JPH08151377A - Quinazoline derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound useful for protecting cardiac muscle and preventing and treating inflammations such as foot edema, having inhibitory action on intake of adenosine. CONSTITUTION: This compound is shown by formula I [R<2> to R<5> are each H or a lower alkyl; R<6> are R<8> are each H or hydroxy; (n) is 0-2; X-Y is a group of formula II or formula III (R<1> is H or an aryl; R<9> is H or an alkenyl)] or its salt such as N-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)-4-(1,2,3,4 tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4- dioxoquinazol in-3-yl)-1-piperidineacetamide. The compound is obtained by reacting a compound of formula IV with 1-10 equivalent of a compound of formula V (X<a> is Cl or Br) optionally in the presence of a base in a solvent such as methanol at room temperature to the boiling point of the solvent for 10 minutes to 48 hours.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、アデノシン取り込み阻
害作用を有し、心筋保護および足浮腫等の炎症の予防ま
たは治療に有用なキナゾリン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a quinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has an adenosine uptake inhibitory activity and is useful for protection of myocardium and prevention or treatment of inflammation such as foot edema.

【０００２】[0002]

【従来の技術】３位に１−（６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル）−４−ピペリジニル基を有する１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン誘
導体について、ケミカル アンド ファーマシュティカ
ル ブレタン（Chem. Pharm. Bull.）、３８巻、１５９
１−１５９５頁（１９９０年）に、６位が水素、塩素原
子、ニトロ基のものが記載されている。また、国際公開
ＷＯ９４／１９３４２には、アデノシン取り込み阻害作
用を有するキナゾリン誘導体が記載されている。一方、
ある種のＮ−アリール−ピペラジンアルカンアミド誘導
体は、特開平６−２４７９４２にアデノシン取り込み阻
害作用を有する化合物として、特公平４−５０３５２４
でヌクレオシド輸送阻害剤として心臓等の臓器の再灌流
障害の防止剤に関して、また米国特許４７６６１２５で
は虚血等による心筋障害から心臓を保護するのに有用な
薬剤として開示されている。さらにアデノシン取り込み
阻害作用を有する化合物は、心筋保護作用を示すことが
知られている［サーキュレーション（Circul. ）、８０
巻、１４００−１４１１頁（１９８９年）；アメリカン
ジャーナル オブ フィジオロジー（Am. J. Physio
l. ）、Ｈ１５７０−１５７７頁（１９９１年）；ジャ
ーナル オブ カルディオバスキュラー ファーマコロ
ジー（J. Cardiovasc. Pharmacol. ）、２０巻、１７３
−１７８頁（１９９２年）］。2. Description of the Related Art 1- (6,7-dimethoxy-4-) in the 3-position
1,2 having a quinazolinyl) -4-piperidinyl group
Regarding 3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazoline derivatives, Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 38, 159.
Pages 1-1595 (1990) describe that the 6-position is hydrogen, chlorine atom or nitro group. In addition, International Publication WO94 / 19342 describes a quinazoline derivative having an adenosine uptake inhibitory action. on the other hand,
Certain N -aryl-piperazine alkaneamide derivatives are disclosed in Japanese Patent Publication No. 4-503524 as compounds having an adenosine uptake inhibitory action in JP-A-6-247942.
Is disclosed as a nucleoside transport inhibitor for preventing reperfusion injury of organs such as the heart, and in U.S. Pat. No. 4,766,125 as an agent useful for protecting the heart from myocardial injury due to ischemia and the like. Furthermore, compounds having an adenosine uptake inhibitory action are known to exhibit a myocardial protective action [Circul., 80
Vol. 1400-1411 (1989); American Journal of Physiology (Am. J. Physio
L.), pp. 1570-1577 (1991); Journal of Cardiovascular Pharmacology (J. Cardiovasc. Pharmacol.), Volume 20, 173.
-178 (1992)].

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、細胞
内へのヌクレオシド取り込みを阻害し細胞外のアデノシ
ン濃度を増加させることにより虚血、再灌流障害等の無
酸素症または低酸素症による心筋障害からの心筋保護お
よび足浮腫等の炎症の予防または治療に対して有用なキ
ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提
供することにある。The object of the present invention is to prevent anoxia such as ischemia and reperfusion injury or hypoxia by increasing the concentration of extracellular adenosine by inhibiting nucleoside uptake into cells. It is intended to provide a quinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful for protection of myocardium from myocardial damage and prevention or treatment of inflammation such as foot edema.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）The present invention provides a compound of formula (I)

【０００５】[0005]

【化４】 [Chemical 4]

【０００６】｛式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同
一または異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、アミ
ノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル、アラルキルオキシまたは
低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸
は同一または異なって水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノまたは
低級アルカノイルアミノを表し、ｎは０、１または２を
表し、Ｘ−Ｙは、式（ｉ）[In the formula, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each is hydrogen, lower alkyl, halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, nitro, cyano, hydroxy, lower. Represents alkoxy, lower alkylthio, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aralkyloxy or lower alkanoyloxy, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸
Are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, halogen, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino or lower alkanoylamino, n represents 0, 1 or 2, XY Is the formula (i)

【０００７】[0007]

【化５】 Embedded image

【０００８】（式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、アル
ケニル、アリールまたはアラルキルを表す）あるいは式
（ｉｉ）Wherein R ¹ represents hydrogen, lower alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl, or formula (ii)

【０００９】[0009]

【化６】 [Chemical 6]

【００１０】（式中、Ｒ⁹ は水素、低級アルキル、アル
ケニル、アリールまたはアラルキルを表す）を表す｝で
表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩に関する。以下、式（Ｉ）で表される化合物を化
合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様
である。(Wherein R ⁹ represents hydrogen, lower alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl)} or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds having other formula numbers.

【００１１】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルおよびモノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級ア
ルカノイルオキシの低級アルキル部分としては、直鎖ま
たは分岐状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル等があげられ、アルケニルと
しては、直鎖または分枝状の炭素数２〜６の、例えばビ
ニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５
−ヘキセニル等があげられ、アリールとしては、炭素数
６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、
アントリル等があげられ、アラルキルおよびアラルキル
オキシのアラルキル部分としては、炭素数７〜１３の、
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチ
ルメチル等があげられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素の各原子を意味する。In the definition of each group of the formula (I), lower alkyl and mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxy, lower alkylthio,
The lower alkoxycarbonyl, the lower alkanoyl, and the lower alkyl moiety of the lower alkanoyloxy include linear or branched C1 to C8, for example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-
Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like can be mentioned. Examples of the alkenyl include linear or branched C2 to C6, such as vinyl, allyl, methacryl, crotyl and 3-butenyl. ,
2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5
-Hexenyl and the like, and the aryl has 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl,
Anthryl and the like can be mentioned, and the aralkyl part of aralkyl and aralkyloxy has 7 to 13 carbon atoms,
Examples thereof include benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like. Halogen is fluorine, chlorine,
Means each atom of bromine and iodine.

【００１２】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アン
モニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があ
げられる。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加
塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげら
れ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるア
ンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメ
チルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容さ
れる有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジ
ン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ
酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニ
ン等の付加塩があげられる。Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate,
Examples thereof include organic acid salts such as citrate and methanesulfonate. Examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth salts such as magnesium salts and calcium salts. Examples thereof include metal salts, aluminum salts, zinc salts and the like. Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium, tetramethylammonium, etc., and pharmacologically acceptable organic amine addition salts. Examples thereof include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine and phenylalanine.

【００１３】次に、化合物（Ｉ）およびその中間体の製
造法について説明する。 化合物（Ｉ）の製造法：化合物（Ｉ）は、次の反応工程
に従い製造することができる。Next, a method for producing the compound (I) and its intermediate will be described. Method for producing compound (I): Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.

【００１４】[0014]

【化７】 [Chemical 7]

【００１５】（式中、Ｘ^a は塩素、臭素、ヨウ素、メタ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたは
トルエンスルホニルオキシを表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｘ−Ｙ、およびｎは前記と同
意義を表す） 化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と１〜１０当量の化合
物（ＩＩＩ）（例えば、特開昭６３−２９０８９６に開
示されている方法に従い合成することができる）とを、
必要によりトリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属等の塩基存在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の環
状エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等もしくはこれらの
混合溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点で、１０分〜４
８時間反応させることにより得ることができる。さら
に、必要により、反応中にヨウ化カリウム、ヨウ化ナト
リウム等を適宜添加してもよい。(Wherein X ^a represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy, and R ² , R ³ , R ⁴ ,
^{R 5, R 6, R 7} , R 8, X-Y, and n are as defined above) Compound (I), compound (II) and 1 to 10 equivalents of Compound (III) (for example, Japanese Can be synthesized according to the method disclosed in Kaisho 63-290896),
If necessary, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine, a base such as an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, tetrahydrofuran (THF), 1, Cyclic ethers such as 4-dioxane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidinone,
Dimethyl sulfoxide (DMSO) or the like, or a mixed solvent thereof, at room temperature to the boiling point of the solvent used, for 10 minutes to 4 minutes.
It can be obtained by reacting for 8 hours. Further, if necessary, potassium iodide, sodium iodide, etc. may be appropriately added during the reaction.

【００１６】原料化合物（ＩＩ）で、Ｘ−Ｙが式（ｉ）In the starting compound (II), XY is represented by the formula (i)

【００１７】[0017]

【化８】 Embedded image

【００１８】（式中、Ｒ¹ は前記と同意義を表す）で表
される化合物（ＩＩ−ａ）は、前述の国際公開ＷＯ９４
−１９３４２に記載の方法に準じて合成される。また原
料化合物（ＩＩ）で、Ｘ−Ｙが式（ｉｉ）The compound (II-a) represented by the formula (wherein R ¹ has the same meaning as described above) can be prepared by the method described in International Publication WO94.
It is synthesized according to the method described in -19342. In the raw material compound (II), XY is represented by the formula (ii).

【００１９】[0019]

【化９】 [Chemical 9]

【００２０】（式中、Ｒ⁹ は前記と同意義を表す）で表
される化合物（ＩＩ−ｂ）は、次の反応工程に従い製造
することができる。The compound (II-b) represented by the formula (wherein R ⁹ is as defined above) can be produced according to the following reaction step.

【００２１】[0021]

【化１０】 [Chemical 10]

【００２２】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ お
よびｎは前記と同意義を表し、Ｗはエトキシカルボニル
またはベンジルを表す） （工程１）化合物（ＶＩ）は、市販のまたは公知の方法
［例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミスト
リー（Ｊ. Org. Chem.）、５１巻、７０５−７１２頁
（１９８６年）］で得られる化合物（ＩＶ）と化合物
（Ｖ）とを、１〜１０当量の塩基、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の存在
下、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ＴＨＦ
等のエーテル系溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、
１０分〜２４時間反応させたのち、ニトロ基を還元（例
えば接触還元または金属を用いる還元）することによっ
て得ることができる。接触還元は、通常、室温、常圧
で、ラネーニッケル、パラジウム炭素、酸化白金等の触
媒存在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸中で行うこ
とができる。金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、
鉄−酢酸、鉄−塩化第二鉄−エタノール−水、鉄−塩
酸、スズ−塩酸等の条件下、室温から用いた溶媒の沸点
で行われる。 （工程２）化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）をベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素中もしくは無溶媒
で、対応するオルトエステル類、たとえばトリエチルオ
ルトホルメート、トリメチルオルトホルメート、トリエ
チルオルトアセテート、トリエチルオルトプロピオネー
ト、トリエチルオルトベンゾエート等を１当量から溶媒
量を用い、必要に応じて硫酸、塩酸等の鉱酸や、トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸を触媒として用いて室温から溶媒
の沸点程度に加熱して、１〜４８時間反応させることに
より得ることができる。 （工程３）また化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）の
アミノ基を対応するアシル化剤でアシル化したのち、塩
基条件で閉環反応を行うことによっても製造できる。ア
シル化は、対応するアシル化剤（例えば、無水酢酸、無
水プロピオン酸等の酸無水物、アセチルクロライド等の
酸ハライド等）を用い、必要によりピリジン、トリエチ
ルアミン、水酸化アルキル金属、炭酸アルキル金属等の
塩基およびクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、
１，４−ジオキサン等の溶媒存在下、あるいは無溶媒
で、０℃から用いた溶媒の沸点の範囲内で行われる。(In the formula, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁹ and n have the same meanings as described above, and W represents ethoxycarbonyl or benzyl.) (Step 1) Compound (VI) Compound (IV) and compound (V) obtained by a commercially available or known method [for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 51, 705-712 (1986)] In the presence of 10 to 10 equivalents of a base such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, THF.
In an ether solvent such as, at the boiling point of the solvent used from 0 ℃,
After reacting for 10 minutes to 24 hours, it can be obtained by reducing the nitro group (for example, catalytic reduction or reduction using a metal). The catalytic reduction can be carried out usually at room temperature and atmospheric pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium carbon, platinum oxide or the like in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF or acetic acid. Reductions with metals include, for example, zinc-acetic acid,
It is carried out under the conditions of iron-acetic acid, iron-ferric chloride-ethanol-water, iron-hydrochloric acid, tin-hydrochloric acid, etc. from room temperature to the boiling point of the solvent used. (Step 2) The compound (VII) is obtained by converting the compound (VI) into an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene or without a solvent, and a corresponding orthoester such as triethylorthoformate, trimethylorthoformate or triethylorthoacetate. , Triethylorthopropionate, triethylorthobenzoate, etc., from 1 equivalent to a solvent amount, and if necessary, a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or the like, or an organic acid such as trifluoroacetic acid, etc. as a catalyst, from room temperature to the boiling point of the solvent. It can be obtained by heating to a certain degree and reacting for 1 to 48 hours. (Step 3) Compound (VII) can also be produced by acylating the amino group of compound (VI) with a corresponding acylating agent, and then performing a ring-closing reaction under basic conditions. For the acylation, a corresponding acylating agent (eg, acid anhydride such as acetic anhydride and propionic anhydride, acid halide such as acetyl chloride) is used, and if necessary, pyridine, triethylamine, alkyl metal hydroxide, alkyl metal carbonate, etc. Base and chloroform, dichloromethane, THF,
It is carried out in the presence of a solvent such as 1,4-dioxane or in the absence of a solvent within the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent used.

【００２３】塩基による閉環反応は、水酸化アルカリ金
属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）存
在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール、ＴＨＦ、１，４−
ジオキサン等の環状エーテルもしくはこれらの混合溶媒
中、室温から用いた溶媒の沸点で反応させて得られる。
これらの反応は、通常１〜４８時間の範囲で行われる。 （工程４）化合物（ＩＩ−ｂ）は、式（ＶＩＩ）におい
て、Ｗがエトキシカルボニルを表す化合物を硫酸、塩
酸、臭化水素酸等の酸存在下、適当な溶媒、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の環状エーテ
ルもしくはこれらの混合溶媒中、室温から用いた溶媒の
沸点で酸加水分解するか、Ｗがベンジルを表す化合物を
接触水素添加（通常、室温、常圧で、ラネーニッケル、
パラジウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、適当な溶
媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオ
キサン、ＴＨＦ、酢酸中、行うことができる）すること
により導くことができる。The ring closure reaction with a base is carried out in the presence of an alkali metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide etc.) in a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, THF, 1,4-.
It can be obtained by reacting in a cyclic ether such as dioxane or a mixed solvent thereof at room temperature to the boiling point of the solvent used.
These reactions are usually performed for 1 to 48 hours. (Step 4) Compound (II-b) is the compound of formula (VII) in which W represents ethoxycarbonyl in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, and a suitable solvent such as water,
In a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, in a cyclic ether such as THF or 1,4-dioxane or in a mixed solvent thereof, acid hydrolysis is performed at room temperature to the boiling point of the solvent used, or a compound in which W represents benzyl is contacted. Hydrogenation (usually at room temperature and pressure, Raney nickel,
It can be carried out in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide in an appropriate solvent, for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, acetic acid).

【００２４】前述の化合物（ＶＩＩ）は、次の反応工程
に従い製造することもできる。The above compound (VII) can also be produced according to the following reaction steps.

【００２５】[0025]

【化１１】 [Chemical 11]

【００２６】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 、
ｎおよびＷは前記と同意義を表す） ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン
（Chem. Pharm. Bull.）、３３巻、１１１６−１１２
８頁（１９８５年）記載の方法に準じて製造することが
できる化合物（ＶＩＩＩ）を原料として前述の工程２
で、反応温度を溶媒の沸点とし、反応時間を１から６０
時間行う以外は同様の条件で反応させることにより化合
物（ＶＩＩ）を製造することができる。(Wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁹ ,
n and W have the same meanings as above.) Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 33, 1116-112.
Compound (VIII), which can be produced according to the method described on page 8 (1985), is used as the starting material in Step 2 above.
And the reaction temperature is the boiling point of the solvent, and the reaction time is 1 to 60.
Compound (VII) can be produced by reacting under the same conditions except for the time.

【００２７】上記製造法において、定義した基が実施方
法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適
切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入およ
び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン
・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(J
ohn Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］を用いる
ことにより、目的化合物を得ることができる。また、各
置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも
公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック
・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic
Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃ
ｋ）著、（１９８９年）］によっても行うことができ
る。In the above production method, when the defined group is changed under the conditions of the method to be carried out or is not suitable for carrying out the method, a method for introducing and removing a protecting group which is commonly used in synthetic organic chemistry [eg, , Protective Groups in Organic Synthesis
Organic Synthesis), TW Greene, John Wiley and Sons Incorporated (J
Ohn Wiley & Sons Inc.) (1981)] can be used to obtain the target compound. Further, the conversion of the functional group contained in each substituent is carried out by a known method other than the above-mentioned production method [eg, Comprehensive Organic Transformations (Comprehensive Organic Transformations
Transformations), R. C. Laroc
k), (1989)].

【００２８】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、
濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。また、中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したいと
き、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのま
ま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または
塩基を加える方法により塩を形成させればよい。The intermediates and target compounds in the above-mentioned production method are purified by a method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, neutralization,
It can be isolated and purified by subjecting it to filtration, extraction, drying, concentration, recrystallization, various chromatography and the like. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without further purification. When it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is. When it is obtained in a free form, it can be dissolved in a suitable organic solvent. Alternatively, the salt may be formed by suspending and adding an acid or a base.

【００２９】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体
例を第１表に示す。The compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Specific examples of compound (I) obtained by the above production method are shown in Table 1.

【００３０】[0030]

【表１】 [Table 1]

【００３１】[0031]

【表２】 [Table 2]

【００３２】[0032]

【表３】 [Table 3]

【００３３】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて試験例で説明する。Next, the pharmacological action of the representative compound (I) will be described in Test Examples.

【００３４】試験例１ ［³ Ｈ］−アデノシン取り込み
阻害作用 健常成人男子（年齢４０歳未満）の上腕静脈よりクエン
酸ナトリウム採血し、遠心分離操作により洗浄赤血球を
得た。赤血球懸濁液(2.5x10⁹/ml)１００μｌに試験化合
物の２１％ＤＭＳＯ溶液１０μｌを添加後、１時間室温
で放置し、［³Ｈ］−アデノシン溶液１００μｌを添加
した。１０秒後、ジラゼップ溶液(1mg/ml)２００μｌを
添加して反応を停止した。フタル酸ジブチルを滴下し遠
心分離後、上清を除去し、赤血球画分を分離した。Trit
on X-100で赤血球を溶解した後、液体シンチレーション
カウンターで取り込まれた ³Ｈ量を測定した。［³ Ｈ］
−アデノシンの取り込みを５０％阻害する試験化合物の
濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。その結果を第２表に示す。Test Example 1 [ ³ H] -Adenosine Uptake Inhibitory Action Sodium citrate was collected from the brachial vein of a healthy adult male (age less than 40 years old), and washed red blood cells were obtained by centrifugation. After adding 10 μl of a 21% DMSO solution of the test compound to 100 μl of a red blood cell suspension (2.5 × 10 ⁹ / ml), the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour, and 100 μl of [ ³ H] -adenosine solution was added. After 10 seconds, 200 μl of dilazep solution (1 mg / ml) was added to stop the reaction. After dibutyl phthalate was added dropwise and centrifuged, the supernatant was removed and the red blood cell fraction was separated. Trit
After lysing red blood cells with on X-100, the amount of ³ H incorporated was measured with a liquid scintillation counter. [ ³ H]
- was calculated concentration of adenosine uptake 50% inhibition test compound (IC _50). Table 2 shows the results.

【００３５】[0035]

【表４】 [Table 4]

【００３６】試験例２ ［³ Ｈ］−ニトロベンジルチオ
イノシン（ＮＢＩ）結合阻害作用（アデノシン取り込み
阻害作用を見る１つの指標となる） ハートレー系雄性モルモットの大脳皮質に２５倍量（ｗ
／ｖ）の氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４を
加えホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（30
000xg, 4℃, 20分間）、上清を捨て、残りの沈澱に同量
の緩衝液を加えた。再びホモジナイズし、同様に遠心分
離した。残りの沈澱に２０倍量の緩衝液を加え懸濁し、
これを試験に用いた。Test Example 2 [ ³ H] -Nitrobenzylthioinosine (NBI) binding inhibitory action (one index for observing adenosine uptake inhibitory action) A 25-fold dose (w) was applied to the cerebral cortex of Hartley male guinea pigs.
/ V) ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer pH 7.4 was added and homogenized. Centrifuge the homogenate (30
(000xg, 4 ° C, 20 minutes), the supernatant was discarded, and the same amount of buffer solution was added to the remaining precipitate. It was homogenized again and centrifuged in the same manner. 20 times the amount of buffer solution was added to the remaining precipitate to suspend it,
This was used for the test.

【００３７】試験化合物のＤＭＳＯ溶液に［³ Ｈ］−Ｎ
ＢＩ１．５nMおよび組織ホモジネート５mg（湿重量）を
加え、混合物を２５℃で３０分間放置した。次いで、氷
冷した緩衝液４mlを加え、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ
ワットマン社）あるいはレディーフィルター（ベック
マン社）上で急速吸引濾過することにより反応を停止し
た。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、乾
燥後シンチゾルＥＸ−Ｈを加え、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定した。結合阻害作用は、試
験薬物濃度10^-6Ｍにおける阻害率により表した。その結
果を第３表に示す。[ ³ H] -N was added to a DMSO solution of the test compound.
BI 1.5 nM and tissue homogenate 5 mg (wet weight) were added and the mixture was left at 25 ° C. for 30 minutes. Then, 4 ml of ice-cold buffer was added to the glass filter (GF / C
The reaction was stopped by rapid suction filtration on Whatman) or a ready filter (Beckman). The filter was transferred to a scintillation vial, and after drying, scintisol EX-H was added, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The binding inhibitory effect was represented by the inhibition rate at a test drug concentration of 10 ⁻⁶ M. The results are shown in Table 3.

【００３８】[0038]

【表５】 [Table 5]

【００３９】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射
剤、点滴剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して、
経口的に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注
射、点滴、坐剤による直腸内投与のような非経口的投与
で投与することができる。それらの経口的または非経口
的に投与する剤形の製剤化には、通常知られた方法が適
用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよ
い。The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared into a generally applied dosage form such as tablets, capsules, syrups, injections, drops, suppositories, etc.
It can be administered orally or by parenteral administration such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, and rectal administration by suppository. For the formulation of the dosage form for oral or parenteral administration, generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrating agents, suspending agents, It may contain an isotonicity agent, an emulsifier and the like.

【００４０】使用する製剤用担体としては、例えば水、
注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトー
ス、白糖、マンニット、ラクトース、でん粉、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン
樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル等があげられる。The pharmaceutical carrier used is, for example, water,
Distilled water for injection, physiological saline, glucose, fructose, sucrose, mannitol, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose,
Hydroxypropyl cellulose, alginic acid, talc,
Examples thereof include sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like.

【００４１】投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常、経口および非経口いずれ
の場合も１〜900mg ／60kg／日が適当である。以下に、
実施例および参考例によって本発明の態様を説明する。
なお、実施例および参考例において、下記の略号はそれ
ぞれ次の意味を有する。 EtOAc ：酢酸エチル、 Et₂O：ジエチルエーテル、 Et
OH：エタノールDosage depends on dosage form, age, weight of patient,
Generally, 1 to 900 mg / 60 kg / day is suitable for both oral and parenteral, although it depends on symptoms and the like. less than,
The embodiments of the present invention will be described with reference to Examples and Reference Examples.
In the examples and reference examples, the following abbreviations have the following meanings. EtOAc: Ethyl acetate, Et ₂ O: Diethyl ether, Et
OH: ethanol

【００４２】[0042]

【実施例】【Example】

【００４３】実施例１ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−
ニトロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−
３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１） 国際公開ＷＯ９４／１９３４２に記載の方法で合成でき
る１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）キナゾリ
ン・臭化水素酸塩（化合物ａ） 800mg (2.26mmol) をジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、これにトリエチルア
ミン0.9ml(6.8mmol)および特開昭６３−２９０８９６な
どに記載の方法に準じて合成できる２−クロロ−Ｎ−
（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アセトアミ
ド（化合物ｂ）641mg(2.26mmol) を加え、70℃で２時間
加熱した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、
1.1gの標記化合物の粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール＝50／1 ）で精製後、酢酸エチルとエーテル
の混合溶媒より再結晶することにより、標記化合物 78
2.9mg（収率67% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.28(s, 2H), 7.99(d, 1H, J=1.7H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.08(d, 1H, J=8.3H
z), 5.09-5.00(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.28(s, 2H), 3.
20-3.16(br.-d, 2H), 3.03-2.88(m, 2H), 2.56-2.48(b
r.-t, 2H), 2.41(s, 3H), 1.75-1.74(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1703, 1656, 1543, 1480, 1344, 75
4. 融点(EtOAc-Et₂O) 116-118℃Example 1 N- (2,6-dichloro-4-
Nitrophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-
3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 1) 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-which can be synthesized by the method described in International Publication WO94 / 19342.
800 mg (2.26 mmol) of 2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline-hydrobromide (compound a) was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 0.9 ml (6.8 mmol) of triethylamine was added to the solution. 2-chloro- N- which can be synthesized according to the method described in 63-290896 and the like.
642 mg (2.26 mmol) of (2,6-dichloro-4-nitrophenyl) acetamide (compound b) was added, and the mixture was heated at 70 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration,
1.1 g of the crude product of the title compound was obtained. This is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform /
After purification with methanol = 50/1) and recrystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and ether, the title compound 78
2.9 mg (yield 67%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.28 (s, 2H), 7.99 (d, 1H, J = 1.7H
z), 7.48 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.3H
z), 5.09-5.00 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.
20-3.16 (br.-d, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.56-2.48 (b
r.-t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.75-1.74 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1703, 1656, 1543, 1480, 1344, 75
4. Melting point (EtOAc-Et ₂ O) 116-118 ° C

【００４４】実施例２ Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−
３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２） 実施例１で得られた化合物１、 200mg(0.38mmol) をメ
タノール20mlに溶解し、これに酸化白金20mgを加え、水
素雰囲気下、室温で２時間激しく攪拌した。濾過助剤を
用いて反応液を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝50／1 ）で精製後、エーテ
ルより再結晶することにより、標記化合物 143.9mg（収
率76% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.00(d, 1H, J=1.7Hz), 7.47(dd,
1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.07(d, 1H, J=8.3Hz), 6.66(s, 2
H), 5.05-4.99(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.29-3.19(m, 4
H), 3.02-2.86(m, 2H), 2.58-2.44(m, 2H), 2.41(s, 3
H), 1.72-1.71(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1703, 1697, 1647, 1509. 融点(Et₂O) 176-178℃Example 2 N- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-
3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 2) 200 mg (0.38 mmol) of the compound 1 obtained in Example 1 was dissolved in 20 ml of methanol, 20 mg of platinum oxide was added thereto, and the mixture was allowed to stand at room temperature under hydrogen atmosphere at room temperature for 2 Stir vigorously for hours. The reaction mixture was filtered using a filter aid, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent:
After purification with chloroform / methanol = 50/1) and recrystallization from ether, 143.9 mg (yield 76%) of the title compound was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.00 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.47 (dd,
1H, J = 8.3, 1.7Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.66 (s, 2
H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 4
H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3
H), 1.72-1.71 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1703, 1697, 1647, 1509. Melting point (Et ₂ O) 176-178 ℃

【００４５】実施例３ Ｎ−フェニル−４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジ
オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジンアセト
アミド（化合物３） 化合物ａを500mg(1.41mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミドを239mg(1.41mmo
l) 用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物1
30mg （収率23% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.00(d, 1H, J=1.7Hz), 7.67(d, 2
H, J=7.9Hz), 7.48(dd,1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.33(dd, 2
H, J=7.9, 7.9Hz), 7.14-7.06(m, 2H), 5.14-5.01(m, 1
H), 3.57(s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.27-3.17(br.-d, 2
H), 3.14-2.87(m,2H), 2.75-2.59(br.-t, 2H), 2.41(s,
3H), 1.75-1.71(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1700, 1655, 1530, 1422, 1362, 13
17. 融点(EtOH-Et₂O) 172-173 ℃Example 3 N -phenyl-4- (1,2,2
3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 3) 500 mg (1.41 mmol) of the compound a was used instead of the compound b.
239 mg (1.41 mmo) of -chloro- N -phenylacetamide
l) The title compound 1 was prepared according to the method of Example 1 except that it was used.
30 mg (23% yield) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.00 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.67 (d, 2
H, J = 7.9Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.33 (dd, 2
H, J = 7.9, 7.9Hz), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.14-5.01 (m, 1
H), 3.57 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.27-3.17 (br.-d, 2
H), 3.14-2.87 (m, 2H), 2.75-2.59 (br.-t, 2H), 2.41 (s,
3H), 1.75-1.71 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1700, 1655, 1530, 1422, 1362, 13
17. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 172-173 ℃

【００４６】実施例４ Ｎ−（２−クロロフェニル）−
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチ
ル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピ
ペリジンアセトアミド（化合物４） 化合物ａを250mg(0.71mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミドを
144mg(0.71mmol) 用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て標記化合物230mg （収率73% ）を白色結晶として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.36(d, 1H, J=7.3Hz), 8.01(d, 1
H, J=1.7Hz), 7.49-7.39(m, 2H), 7.30-7.25(m, 1H),
7.08-7.03(m, 2H), 5.12-4.99(m, 1H), 3.56(s,3H),
3.38-3.25(m, 4H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.71-2.56(m, 2
H), 2.41(s, 3H),1.74-1.69(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1700, 1650, 1523, 1440, 1365. 融点(EtOH-Et₂O) 187-188 ℃Example 4 N- (2-chlorophenyl)-
4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 4) 250 mg (0.71 mmol) of compound a was used, 2 in place of compound b
-Chloro- N- (2-chlorophenyl) acetamide
230 mg (yield 73%) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1 except that 144 mg (0.71 mmol) was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.36 (d, 1H, J = 7.3Hz), 8.01 (d, 1
H, J = 1.7Hz), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H),
7.08-7.03 (m, 2H), 5.12-4.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H),
3.38-3.25 (m, 4H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 2
H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.69 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1700, 1650, 1523, 1440, 1365. Melting point (EtOH-Et ₂ O ) 187-188 ℃

【００４７】実施例５ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−
１−ピペリジンアセトアミド（化合物５） 化合物ａを1.00g(2.82mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトア
ミドを675mg(2.82mmol) 用いる以外は、実施例１の方法
に準じて標記化合物980mg （収率73% ）を白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.00(d, 1H, J=1.7Hz), 7.48(dd,
1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.39(d, 2H, J=8.3Hz), 7.19(t, 1
H, J=8.3Hz), 7.08(d, 1H, J=8.3Hz), 5.10-5.02(m, 1
H), 3.56(s, 3H), 3.36-3.18(m, 4H), 3.08-2.89(m, 2
H), 2.60-2.44(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.74-1.70(br.-
d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1699, 1567, 1489, 1366. 融点(EtOH-Et₂O) 197-198 ℃Example 5 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-
Dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-
1-piperidineacetamide (compound 5) 1.00 g (2.82 mmol) of compound a was used, and 2 was substituted for compound b.
980 mg (73% yield) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1 except that 675 mg (2.82 mmol) of -chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) acetamide was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.00 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.48 (dd,
1H, J = 8.3, 1.7Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.19 (t, 1
H, J = 8.3Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.3Hz), 5.10-5.02 (m, 1
H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.18 (m, 4H), 3.08-2.89 (m, 2
H), 2.60-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.70 (br.-
d, 2H) .IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1699, 1567, 1489, 1366. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 197-198 ℃

【００４８】実施例６ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−
１−ピペリジンアセトアミド（化合物６） 化合物ａを300mg(0.85mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトア
ミドを167mg(0.85mmol) 用いる以外は、実施例１の方法
に準じて標記化合物220mg （収率60% ）を白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 7.99(d, 1H, J=1.7Hz), 7.48(dd,
1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.09-7.06(m, 4H), 5.14-4.97(m,
1H), 3.56(s, 3H), 3.32-3.13(m, 4H), 3.04-2.88(m,
2H), 2.62-2.48(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.26(s, 6H),
1.75-1.71(br.-d,2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1702, 1657, 1513, 1366, 1315. 融点(EtOH-Et₂O) 140-141 ℃Example 6 N- (2,6-dimethylphenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-
Dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-
1-Piperidineacetamide (Compound 6) 300 mg (0.85 mmol) of compound a was used instead of compound b.
220 mg (yield 60%) of the title compound were obtained as white crystals according to the method of Example 1 except that 167 mg (0.85 mmol) of -chloro- N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.99 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.48 (dd,
1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.09-7.06 (m, 4H), 5.14-4.97 (m,
1H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.13 (m, 4H), 3.04-2.88 (m,
2H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 6H),
1.75-1.71 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1702, 1657, 1513, 1366, 1315. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 140-141 ℃

【００４９】実施例７ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物７） 化合物ａを300mg(0.85mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ア
セトアミドを215mg(0.85mmol) 用いる以外は、実施例１
の方法に準じて標記化合物230mg （収率 58%）を白色結
晶として得た。 ¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 7.99(d, 1H, J=1.7Hz), 7.48(dd,
1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.33-7.26(m, 1H), 7.20-7.17(m,
2H), 7.08(d, 1H, J=8.6Hz), 5.10-5.01(m, 1H), 3.78
-3.67(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.30-2.91(m, 6H), 2.60
-2.48(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.78-1.69(br.-d, 2H),
1.22(d, 12H, J=6.9Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1701, 1661, 1500, 1362. 融点(EtOH-Et₂O) 108-109 ℃Example 7N-(2,6-diisopropyl
Phenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-
1,6-Dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
Yl) -1-piperidineacetamide (compound 7) 300 mg (0.85 mmol) of compound a was used, and 2 was substituted for compound b.
-Chloro-N-(2,6-diisopropylphenyl) a
Example 1 except that 215 mg (0.85 mmol) of cetoamide was used.
230 mg (58% yield) of the title compound in white
Obtained as crystals. ¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.48 (dd,
1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.20-7.17 (m,
2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.10-5.01 (m, 1H), 3.78
-3.67 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.30-2.91 (m, 6H), 2.60
-2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.78-1.69 (br.-d, 2H),
1.22 (d, 12H, J = 6.9Hz). IR (KBr lock) (cm^-1): 1701, 1661, 1500, 1362. Melting point (EtOH-Et₂O) 108-109 ° C

【００５０】実施例８ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−
１−ピペリジンアセトアミド（化合物８） 化合物ａを250mg(0.71mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトア
ミドを169mg(0.71mmol) 用いる以外は、実施例１の方法
に準じて標記化合物220mg （収率65% ）を白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.00(d, 1H, J=1.7Hz), 7.67(d, 2
H, J=1.7Hz), 7.49(dd,1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.10(t, 1
H, J=1.7Hz), 7.08(d, 1H, J=8.6Hz), 5.19-5.07(m, 1
H), 3.57(s, 3H), 3.39-3.26(m, 4H), 3.22-3.03(m, 2
H), 2.88-2.76(m,2H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.76(br.-d,
2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1703, 1655, 1520, 1460, 1362. 融点(EtOH-Et₂O) 238-239 ℃Example 8 N- (3,5-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-
Dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-
1-piperidineacetamide (compound 8) 250 mg (0.71 mmol) of compound a was used, and 2 was substituted for compound b.
220 mg (yield 65%) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1 except that 169 mg (0.71 mmol) of -chloro- N- (3,5-dichlorophenyl) acetamide was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.00 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.67 (d, 2
H, J = 1.7Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.10 (t, 1
H, J = 1.7Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.19-5.07 (m, 1
H), 3.57 (s, 3H), 3.39-3.26 (m, 4H), 3.22-3.03 (m, 2
H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.81-1.76 (br.-d,
IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1703, 1655, 1520, 1460, 1362. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 238-239 ℃

【００５１】実施例９ Ｎ−（２，４，６−トリクロロ
フェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物９） 化合物ａを250mg(0.71mmol) 用い、化合物ｂに代えて２
−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）ア
セトアミドを193mg(0.71mmol) 用いる以外は、実施例１
の方法に準じて標記化合物240mg （収率 66%）を白色結
晶として得た。 ¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 7.99(d, 1H, J=1.7Hz), 7.48(dd,
1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.40(s, 2H), 7.08(d, 1H, J=8.6
Hz), 5.15-5.03(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.42-3.25(m, 4
H), 3.19-2.96(m, 2H), 2.70-2.65(m, 2H), 2.41(s, 3
H), 1.76-1.72(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1693, 1654, 1488, 1362, 1308. 融点(EtOH-Et₂O) 191-192 ℃Example 9N-(2,4,6-trichloro
Phenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-
1,6-Dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
Il) -1-piperidineacetamide (compound 9) 250 mg (0.71 mmol) of compound a was used, and 2 was substituted for compound b.
-Chloro-N-(2,4,6-trichlorophenyl) a
Example 1 except that 193 mg (0.71 mmol) of cetoamide was used.
Prepare 240 mg (66% yield) of the title compound as white
Obtained as crystals. ¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.48 (dd,
1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.40 (s, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.6
Hz), 5.15-5.03 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 4
H), 3.19-2.96 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3
H), 1.76-1.72 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm^-1): 1693, 1654, 1488, 1362, 1308. Melting point (EtOH-Et₂O) 191-192 ° C

【００５２】実施例１０ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１０） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）
キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.59mmol)用いる以
外は、実施例１の方法に準じて標記化合物220mg （収率
74% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.27(s, 2H), 8.21(dd, 1H, J=7.
9, 1.7Hz), 7.72-7.66(m, 1H), 7.30-7.18(m, 2H), 5.2
0-5.04(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.40-3.28(m, 4H), 3.17
-3.00(m, 2H), 2.72-2.60(m, 2H), 1.86-1.74(br.-d,
2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1715, 1657, 1612, 1486, 1342. 融点(EtOH-Et₂O) 124-125 ℃Example 10 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
Yl) -1-piperidineacetamide (compound 10) 1,2,3,4-tetrahydro-1-in place of compound a
Methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl)
220 mg (yield) of the title compound according to the method of Example 1 except that 200 mg (0.59 mmol) of quinazoline / hydrobromide was used.
74%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.27 (s, 2H), 8.21 (dd, 1H, J = 7.
9, 1.7Hz), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 5.2
0-5.04 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 4H), 3.17
-3.00 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 1.86-1.74 (br.-d,
IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1715, 1657, 1612, 1486, 1342. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 124-125 ℃

【００５３】実施例１１ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メ
チル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−
ピペリジンアセトアミド（化合物１１） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）
キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.59mmol)用い、化
合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフ
ェニル）アセトアミドを141mg(0.59mmol) 用いる以外
は、実施例１の方法に準じて標記化合物260mg （収率96
% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.21(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 7.7
1-7.65(m, 1H), 7.38(d,2H, J=8.3Hz), 7.29-7.16(m, 3
H), 5.17-5.05(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.40-3.25(m, 4
H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.75-2.59(m, 2H), 1.84-1.72
(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1703, 1656, 1608, 1486, 1378. 融点(EtOH-Et₂O) 113-114 ℃Example 11 N- (2,6-Dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-
Piperidine acetamide (Compound 11) 1,2,3,4-tetrahydro-1-in place of Compound a
Methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl)
The procedure of Example 1 was repeated except that 200 mg (0.59 mmol) of quinazoline / hydrobromide was used and 141 mg (0.59 mmol) of 2-chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) acetamide was used instead of compound b. Similarly, the title compound 260 mg (yield 96
%) As white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.21 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7Hz), 7.7
1-7.65 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.29-7.16 (m, 3
H), 5.17-5.05 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 4
H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 2H), 1.84-1.72
(br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1703, 1656, 1608, 1486, 1378. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 113-114 ℃

【００５４】実施例１２ Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メ
チル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−
ピペリジンアセトアミド（化合物１２） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）
キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.59mmol)用い、化
合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）アセトアミドを170mg(0.59mmol) 用いる以外
は、実施例１の方法に準じて標記化合物170mg （収率69
% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.21(dd, 1H, J=7.9, 1.3Hz), 7.7
1-7.64(m, 1H), 7.29-7.17(m, 2H), 7.14-7.05(m, 3H),
5.16-5.00(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.41-3.16(m,4H),
3.06-2.89(m, 2H), 2.68-2.52(m, 2H), 2.26(s, 6H),
1.80-1.71(br.-d,2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1700, 1657, 1610, 1485, 1377. 融点(EtOH-Et₂O) 118-119 ℃Example 12 N- (2,6-Dimethylphenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-
Piperidine acetamide (Compound 12) 1,2,3,4-tetrahydro-1-in place of Compound a
Methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl)
The method of Example 1 except that 200 mg (0.59 mmol) of quinazoline / hydrobromide was used and 170 mg (0.59 mmol) of 2-chloro- N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide was used instead of the compound b. 170 mg (yield 69
%) As white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.21 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3Hz), 7.7
1-7.64 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H),
5.16-5.00 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.16 (m, 4H),
3.06-2.89 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.26 (s, 6H),
1.80-1.71 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1700, 1657, 1610, 1485, 1377. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 118-119 ℃

【００５５】実施例１３ Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１３） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）
キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.59mmol)用い、化
合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）アセトアミドを149mg(0.59mmol) 用いる
以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物230mg （収
率82% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.20(dd, 1H, J=7.9, 1.3Hz), 7.7
1-7.64(m, 1H), 7.32-7.17(m, 5H), 5.18-5.01(m, 1H),
3.58(s, 3H), 3.36-2.86(m, 8H), 2.65-2.48(m,2H),
1.82-1.70(br.-d, 2H), 1.22(d, 12H, J=6.6Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1704, 1696, 1655, 1611, 1486, 13
78. 融点(EtOH-Et₂O) 109-110 ℃Example 13 N- (2,6-diisopropylphenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-
1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)
-1-Piperidineacetamide (Compound 13) 1,2,3,4-tetrahydro-1-in place of Compound a
Methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl)
The method of Example 1 except that 200 mg (0.59 mmol) of quinazoline hydrobromide was used and 149 mg (0.59 mmol) of 2-chloro- N- (2,6-diisopropylphenyl) acetamide was used instead of the compound b. According to the above procedure, 230 mg (yield: 82%) of the title compound was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.20 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3Hz), 7.7
1-7.64 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 5.18-5.01 (m, 1H),
3.58 (s, 3H), 3.36-2.86 (m, 8H), 2.65-2.48 (m, 2H),
1.82-1.70 (br.-d, 2H), 1.22 (d, 12H, J = 6.6Hz). IR (KBr lock) (cm ^-1 ): 1704, 1696, 1655, 1611, 1486, 13
78. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 109-110 ℃

【００５６】実施例１４ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（６−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化
合物１４） 化合物ａに代えて６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を210mg(0.56mm
ol) 用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物
240mg （収率79% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.28(s, 2H), 8.16(d, 1H, J=2.6H
z), 7.62(dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.13(d, 1H, J=8.9H
z), 5.07-4.99(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.28(s, 2H), 3.
21-3.16(br.-d, 2H), 3.01-2.87(m, 2H), 2.57-2.49(b
r.-t, 2H), 1.74-1.70(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1701, 1657, 1608, 1480, 1347. 融点(EtOH-Et₂O) 114-115 ℃Example 14 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (6-chloro-1,2,3,
4-Tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 14) 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-in place of compound a Methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide 210 mg (0.56 mm
ol) According to the method of Example 1 except that the title compound is used
240 mg (yield 79%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.28 (s, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 2.6H
z), 7.62 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.9H
z), 5.07-4.99 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.
21-3.16 (br.-d, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.57-2.49 (b
r.-t, 2H), 1.74-1.70 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1701, 1657, 1608, 1480, 1347. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 114 -115 ° C

【００５７】実施例１５ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１５） 化合物ａに代えて６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を210mg(0.56mm
ol) 用い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６
−ジクロロフェニル）アセトアミドを134mg(0.56mmol)
用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物220m
g （収率79% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.17(d, 1H, J=2.6Hz), 7.62(dd,
1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.38(d, 2H, J=8.3Hz), 7.22-7.11
(m, 3H), 5.18-5.05(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.40-3.26
(m, 4H), 3.20-2.99(m, 2H), 2.71-2.60(m, 2H), 1.82-
1.74(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1701, 1655, 1494, 1360. 融点(EtOH-Et₂O) 118-119 ℃Example 15 N- (2,6-Dichlorophenyl) -4- (6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
Yl) -1-piperidineacetamide (Compound 15) 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline / odor instead of compound a 210 mg (0.56 mm) of hydrate
ol) and used in place of the compound b, 2-chloro- N- (2,6
-Dichlorophenyl) acetamide 134 mg (0.56 mmol)
220 m of the title compound according to the method of Example 1 except that the compound is used.
g (79% yield) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.17 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.62 (dd,
1H, J = 8.9, 2.6Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.22-7.11
(m, 3H), 5.18-5.05 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.26
(m, 4H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.82-
IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1701, 1655, 1494, 1360. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 118-119 ℃ 1.74 (br.-d, 2H).

【００５８】実施例１６ Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１６） 化合物ａに代えて６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を220mg(0.59mm
ol) 用い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）アセトアミドを116mg(0.59mmol)
用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物180m
g （収率67% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.16(d, 1H, J=2.6Hz), 7.61(dd,
1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.15-7.10(m, 4H), 5.07-4.98(m,
1H), 3.57(s, 3H), 3.26(s, 2H), 3.19-3.15(br.-d, 2
H), 2.96-2.85(m, 2H), 2.56-2.49(br.-t, 2H), 2.25
(s, 6H), 1.73-1.70(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1702, 1658, 1490, 1360. 融点(EtOH-Et₂O) 168-169 ℃Example 16 N- (2,6-Dimethylphenyl) -4- (6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
Yl) -1-piperidineacetamide (compound 16) 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline / odor instead of compound a 220 mg (0.59 mm) of hydrohydrate
ol) and used in place of the compound b, 2-chloro- N- (2,6
116 mg (0.59 mmol) of -dimethylphenyl) acetamide
180 m of the title compound was prepared according to the method of Example 1 except that it was used.
g (yield 67%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.16 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.61 (dd,
1H, J = 8.9, 2.6Hz), 7.15-7.10 (m, 4H), 5.07-4.98 (m,
1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.19-3.15 (br.-d, 2
H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.56-2.49 (br.-t, 2H), 2.25
(s, 6H), 1.73-1.70 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1702, 1658, 1490, 1360. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 168-169 ℃

【００５９】実施例１７ Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−４−（６−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン
−３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１
７） 化合物ａに代えて６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を220mg(0.59mm
ol) 用い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドを149mg(0.59
mmol) 用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合
物210mg （収率70% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.16(d, 1H, J=2.6Hz), 7.61(dd,
1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.33-7.17(m, 3H), 7.12(d, 1H, J
=8.9Hz), 5.07-4.98(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.27(s, 2
H), 3.18-3.14(br.-d, 2H), 3.09-2.99(m, 2H), 2.96-
2.85(m, 2H), 2.57-2.49(br.-t, 2H), 1.74-1.70(br.-
d, 2H), 1.22(d, 12H, J=6.9Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1705, 1660, 1610, 1496, 1358, 13
09. 融点(EtOH-Et₂O) 109-110 ℃Example 17 N- (2,6-diisopropylphenyl) -4- (6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-Piperidine acetamide (Compound 1
7) 220 mg (0.59 mm) of 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline-hydrobromide instead of compound a
ol) and used in place of the compound b, 2-chloro- N- (2,6
-Diisopropylphenyl) acetamide 149 mg (0.59
210 mg (yield 70%) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1 except that the compound was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.16 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.61 (dd,
1H, J = 8.9, 2.6Hz), 7.33-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J
= 8.9Hz), 5.07-4.98 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 2
H), 3.18-3.14 (br.-d, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.96-
2.85 (m, 2H), 2.57-2.49 (br.-t, 2H), 1.74-1.70 (br.-
d, 2H), 1.22 (d, 12H, J = 6.9Hz). IR (KBr lock) (cm ^-1 ): 1705, 1660, 1610, 1496, 1358, 13
09. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 109-110 ℃

【００６０】実施例１８ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−メチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン−３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化
合物１８） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.52mm
ol) 用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物
160mg （収率56% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 9.07(d, 1H, J=2.6Hz), 8.51(dd,
1H, J=9.2, 2.6Hz), 8.28(s, 2H), 7.31(d, 1H, J=9.2H
z), 5.10-4.99(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.30(s, 2H), 3.
22-3.18(br.-d, 2H), 2.99-2.86(m, 2H), 2.58-2.50(b
r.-t, 2H), 1.76-1.72(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1721, 1670, 1618, 1529, 1477, 13
42. 融点(EtOH-Et₂O) 154-156 ℃Example 18 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-6-nitro-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (compound 18) to compound a Instead 1,2,3,4-tetrahydro-1-
200 mg (0.52 mm) of methyl-6-nitro-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide
ol) According to the method of Example 1 except that the title compound is used
160 mg (yield 56%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.07 (d, 1H, J = 2.6Hz), 8.51 (dd,
1H, J = 9.2, 2.6Hz), 8.28 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 9.2H
z), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.
22-3.18 (br.-d, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.58-2.50 (b
r.-t, 2H), 1.76-1.72 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1721, 1670, 1618, 1529, 1477, 13
42. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 154-156 ℃

【００６１】実施例１９ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メ
チル−６−ニトロ−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物１９） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.52mm
ol) 用い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６
−ジクロロフェニル）アセトアミドを124mg(0.52mmol)
用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物140m
g （収率53% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 9.07(d, 1H, J=3.0Hz), 8.51(dd,
1H, J=8.9, 3.0Hz), 7.39(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 1
H, J=8.9Hz), 7.20(t, 1H, J=8.4Hz), 5.18-5.02(m, 1
H), 3.65(s, 3H), 3.44-3.29(m, 4H), 3.05-2.81(m, 2
H), 2.69-2.65(m, 2H), 1.79-1.69(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1712, 1665, 1616, 1479, 1426, 13
45. 融点(EtOH-Et₂O) 261-262 ℃Example 19 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-6-nitro-2,4-dioxoquinazoline-3-
Yl) -1-piperidineacetamide (compound 19) 1,2,3,4-tetrahydro-1-in place of compound a
200 mg (0.52 mm) of methyl-6-nitro-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide
ol) and used in place of the compound b, 2-chloro- N- (2,6
-Dichlorophenyl) acetamide 124 mg (0.52 mmol)
According to the method of Example 1 except that used,
g (53% yield) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.07 (d, 1H, J = 3.0Hz), 8.51 (dd,
1H, J = 8.9, 3.0Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.31 (d, 1
H, J = 8.9Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.4Hz), 5.18-5.02 (m, 1
H), 3.65 (s, 3H), 3.44-3.29 (m, 4H), 3.05-2.81 (m, 2
H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.79-1.69 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1712, 1665, 1616, 1479, 1426, 13
45. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 261-262 ℃

【００６２】実施例２０ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２０） 化合物ａに代えて６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を260mg(0.62mm
ol) 用い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６
−ジクロロフェニル）アセトアミドを148mg(0.62mmol)
用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物100m
g （収率30% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.75(dd,
1H, J=8.9, 2.3Hz), 7.38(d, 2H, J=8.3Hz), 7.18(t, 1
H, J=8.3Hz), 7.06(d, 1H, J=8.9Hz), 5.08-4.99(m, 1
H), 3.56(s, 3H), 3.49-3.22(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2
H), 2.58-2.50(m, 2H), 1.74-1.70(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1704, 1658, 1493, 1356. 融点(EtOH-Et₂O) 164-165 ℃Example 20 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
Yl) -1-piperidineacetamide (compound 20) 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline-odor instead of compound a 260 mg (0.62 mm) of hydrate
ol) and used in place of the compound b, 2-chloro- N- (2,6
148 mg (0.62 mmol) of -dichlorophenyl) acetamide
According to the method of Example 1 except that used,
g (yield 30%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.31 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.75 (dd,
1H, J = 8.9, 2.3Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.18 (t, 1
H, J = 8.3Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.9Hz), 5.08-4.99 (m, 1
H), 3.56 (s, 3H), 3.49-3.22 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2
H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.74-1.70 (br.-d, 2H) .IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1704, 1658, 1493, 1356. Melting point (EtOH-Et ₂ O ) 164-165 ℃

【００６３】実施例２１ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（６−アセチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３
−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２１） 化合物ａに代えて６−アセチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−
ピペリジニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を300mg(0.78
mmol) 用い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，
６−ジクロロフェニル）アセトアミドを188mg(0.78mmo
l) 用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物2
20mg （収率56% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.75(d, 1H, J=2.0Hz), 8.30(dd,
1H, J=8.9, 2.0Hz), 7.39(d, 2H, J=8.3Hz), 7.26(d, 1
H, J=8.9Hz), 7.19(t, 1H, J=8.3Hz), 5.15-4.99(m, 1
H), 3.62(s, 3H), 3.37-3.25(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2
H), 2.66(s, 3H), 2.62-2.50(m, 2H), 1.82-1.71(br.-
d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1712, 1662, 1612, 1484, 1360. 融点(EtOH-Et₂O) 150-152 ℃Example 21 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (6-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxoquinazoline-3
-Yl) -1-piperidineacetamide (compound 21) 6-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-3- (4-
Piperidinyl) quinazoline hydrobromide 300 mg (0.78
mmol) in place of compound b, 2-chloro- N- (2,
188mg (0.78mmo) of 6-dichlorophenyl) acetamide
l) The title compound 2 was prepared according to the method of Example 1 except that it was used.
20 mg (yield 56%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.75 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.30 (dd,
1H, J = 8.9, 2.0Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.26 (d, 1
H, J = 8.9Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8.3Hz), 5.15-4.99 (m, 1
H), 3.62 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2
H), 2.66 (s, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.82-1.71 (br.-
d, 2H) .IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1712, 1662, 1612, 1484, 1360. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 150-152 ℃

【００６４】実施例２２ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
−３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２
２） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジ
ニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を250mg(0.71mmol) 用
いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物200mg
（収率51% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.27(s, 2H), 7.51(dd, 1H, J=8.
3, 8.3Hz), 7.05(d, 2H,J=8.3Hz), 5.19-5.04(m, 1H),
3.56(s, 3H), 3.54-3.32(m, 4H), 3.21-3.02(m,2H), 2.
82-2.63(m, 2H), 2.80(s, 3H), 1.87-1.74(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1699, 1648, 1600, 1537, 1480, 13
48. 融点(EtOH-Et₂O) 216-217 ℃Example 22 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,5-dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 2
2) 1,2,3,4-tetrahydro-1, in place of the compound a,
200 mg of the title compound was prepared according to the method of Example 1 except that 250 mg (0.71 mmol) of 5-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline.hydrobromide was used.
(Yield 51%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.27 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.
3, 8.3Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.3Hz), 5.19-5.04 (m, 1H),
3.56 (s, 3H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.21-3.02 (m, 2H), 2.
82-2.63 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.87-1.74 (br.-d, 2H). IR (KBr lock) (cm ^-1 ): 1699, 1648, 1600, 1537, 1480, 13
48. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 216-217 ℃

【００６５】実施例２３ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２３） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジ
ニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.56mmol) 用
い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジク
ロロフェニル）アセトアミドを135mg(0.56mmol) 用いる
以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物110mg （収
率41% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 7.50(dd, 1H, J=8.3, 8.3Hz), 7.3
9(d, 2H, J=8.3Hz), 7.19(t, 1H, J=8.3Hz), 7.05(d, 2
H, J=8.3Hz), 5.14-4.98(m, 1H), 3.56(s, 3H),3.40-3.
28(m, 4H), 3.09-2.97(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.64-2.5
2(m, 2H), 1.79-1.70(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1694, 1660, 1602, 1485. 融点(EtOH-Et₂O) 216-218 ℃Example 23 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,5
-Dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)
-1-Piperidineacetamide (Compound 23) 1,2,3,4-tetrahydro-1, in place of Compound a
200 mg (0.56 mmol) of 5-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline / hydrobromide was used, and 2-chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) was used instead of compound b. 110 mg (yield 41%) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1 except that 135 mg (0.56 mmol) of acetamide was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.50 (dd, 1H, J = 8.3, 8.3Hz), 7.3
9 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8.3Hz), 7.05 (d, 2
H, J = 8.3Hz), 5.14-4.98 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.
28 (m, 4H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.64-2.5
2 (m, 2H), 1.79-1.70 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1694, 1660, 1602, 1485. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 216-218 ℃

【００６６】実施例２４ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，８−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
−３−イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２
４） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジ
ニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.56mmol) 用
いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物120mg
（収率41% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.27(s, 2H), 8.04(d, 1H, J=7.9
Hz), 7.45(d, 1H, J=6.6Hz), 7.16(dd, 1H, J=7.9, 6.6
Hz), 5.04-4.89(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.44-3.25(m, 4
H), 3.12-2.97(m, 2H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.60(s, 3
H), 1.87-1.75(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1695, 1657, 1537, 1480, 1377, 13
44. 融点(EtOH-Et₂O) 189-191 ℃Example 24 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,8-dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 2
4) 1,2,3,4-tetrahydro-1, in place of the compound a,
120 mg of the title compound according to the method of Example 1 except that 200 mg (0.56 mmol) of 8-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline.hydrobromide was used.
(Yield 41%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.27 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 7.9
Hz), 7.45 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.9, 6.6
Hz), 5.04-4.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.44-3.25 (m, 4
H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.60 (s, 3
H), 1.87-1.75 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1695, 1657, 1537, 1480, 1377, 13
44. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 189-191 ℃

【００６７】実施例２５ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）
−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２５） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジ
ニル）キナゾリン・臭化水素酸塩を200mg(0.56mmol) 用
い、化合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジク
ロロフェニル）アセトアミドを135mg(0.56mmol) 用いる
以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物130mg （収
率49% ）を白色結晶として得た。Example 25 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,8
-Dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)
-1-Piperidineacetamide (Compound 25) 1,2,3,4-tetrahydro-1, in place of Compound a
200 mg (0.56 mmol) of 8-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline-hydrobromide was used, and 2-chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) was used instead of the compound b. According to the method of Example 1 except that 135 mg (0.56 mmol) of acetamide was used, 130 mg (yield 49%) of the title compound was obtained as white crystals.

【００６８】¹H-NMR(CDCl₃) δ： 8.04(d, 1H, J=7.9H
z), 7.46-7.37(m, 3H), 7.22-7.13(m,2H), 5.02-4.87
(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.34-3.22(m, 4H), 3.14-2.95
(m, 2H),2.64-2.55(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.80-1.77(b
r.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1697, 1650, 1491, 1426, 1378. 融点(EtOH-Et₂O) 201-204 ℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.04 (d, 1H, J = 7.9H
z), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 5.02-4.87
(m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.14-2.95
(m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.80-1.77 (b
IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1697, 1650, 1491, 1426, 1378. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 201-204 ℃

【００６９】実施例２６ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−
イル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物２６） 化合物ａに代えて１−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）
キナゾリン・臭化水素酸塩を220mg(0.60mmol)用い、化
合物ｂに代えて２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフ
ェニル）アセトアミドを146mg(0.60mmol) 用いる以外
は、実施例１の方法に準じて標記化合物170mg （収率58
% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.01(d, 1H, J=1.7Hz), 7.47(dd,
1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.38(d, 2H, J=8.3Hz), 7.18(t, 1
H, J=8.3Hz), 7.08(d, 1H, J=8.6Hz), 5.14-4.99(m, 1
H), 4.15(q, 2H, J=7.3Hz), 3.36-3.24(m, 4H), 3.07-
2.95(m, 2H), 2.60-2.48(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.76-
1.72(br.-d, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1700, 1652, 1487, 1367, 1295. 融点(EtOH-Et₂O) 214-216 ℃Example 26 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxoquinazoline-3-
1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) in place of compound a
The procedure of Example 1 was repeated except that 220 mg (0.60 mmol) of quinazoline hydrobromide was used and 146 mg (0.60 mmol) of 2-chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) acetamide was used instead of the compound b. Similarly, 170 mg of the title compound (yield 58
%) As white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.01 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.47 (dd,
1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.18 (t, 1
H, J = 8.3Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.14-4.99 (m, 1
H), 4.15 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.36-3.24 (m, 4H), 3.07-
2.95 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.76-
1.72 (br.-d, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.3Hz). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1700, 1652, 1487, 1367, 1295. Melting point (EtOH-Et ₂ O ) 214-216 ℃

【００７０】実施例２７ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジンア
セトアミド（化合物２７） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）キナゾリン・
臭化水素酸塩を200mg(0.61mmol) 用い、化合物ｂに代え
て２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセ
トアミドを147mg(0.61mmol) 用いる以外は、実施例１の
方法に準じて標記化合物170mg （収率62% ）を白色結晶
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.11(d, 1H, J=8.9Hz), 7.54(dd,
1H, J=8.9, 8.3Hz), 7.39(d, 2H, J=7.6Hz), 7.27-7.09
(m, 2H), 7.02(d, 1H, J=8.3Hz), 5.05-4.96(m,1H), 3.
28-3.22(m, 4H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.56-2.47(m, 2
H), 1.76-1.72(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1719, 1685, 1656, 1459, 1380. 融点(EtOH-Et₂O) 262-263 ℃Example 27 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4
-Dioxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 27) 1,2,3,4-tetrahydro-2, instead of Compound a
4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline
According to the method of Example 1 except that 200 mg (0.61 mmol) of hydrobromide was used and 147 mg (0.61 mmol) of 2-chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) acetamide was used instead of the compound b. 170 mg (62% yield) of the title compound was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.11 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.54 (dd,
1H, J = 8.9, 8.3Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.27-7.09
(m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.3Hz), 5.05-4.96 (m, 1H), 3.
28-3.22 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 2
H), 1.76-1.72 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1719, 1685, 1656, 1459, 1380. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 262-263 ℃

【００７１】実施例２８ Ｎ−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−
ピペリジンアセトアミド（化合物２８） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）キナゾリン・
臭化水素酸塩を210mg(0.62mmol) 用い、化合物ｂに代え
て２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセ
トアミドを148mg(0.62mmol) 用いる以外は、実施例１の
方法に準じて標記化合物170mg （収率59% ）を白色結晶
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 7.90(d, 1H, J=1.7Hz), 7.40-7.36
(m, 3H), 7.19(t, 1H, J=8.3Hz), 6.92(d, 1H, J=8.6H
z), 5.12-5.03(m, 1H), 3.28-3.22(m, 4H), 2.96-2.84
(m, 2H), 2.79-2.64(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.76-1.69
(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1710, 1658, 1492, 1435. 融点(EtOH-Et₂O) 179-181 ℃Example 28 N- (2,6-dichlorophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) -1-
Piperidine acetamide (Compound 28) 1,2,3,4-tetrahydro-2, instead of Compound a
4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline
According to the method of Example 1 except that 210 mg (0.62 mmol) of hydrobromide was used and 148 mg (0.62 mmol) of 2-chloro- N- (2,6-dichlorophenyl) acetamide was used instead of the compound b. 170 mg (yield 59%) of the title compound was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.90 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.40-7.36
(m, 3H), 7.19 (t, 1H, J = 8.3Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.6H
z), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.96-2.84
(m, 2H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.69
(br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1710, 1658, 1492, 1435. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 179-181 ℃

【００７２】実施例２９ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジンアセトアミド（化合物２９） 参考例３で得られる３−（１−エトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４
−オキソキナゾリン（化合物ｅ）22g(69.8mmol) を48%
臭化水素酸300ml に溶解し、１時間加熱還流した。溶媒
を留去した後、残渣にメタノールを加えて析出した結晶
を濾取することにより、３，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−オキソ−３−（４−ピペリジニル）キナゾリンの
臭化水素酸塩の粗生成物18.3g を得た。Example 29 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 29) 3- (1-ethoxycarbonyl-obtained in Reference Example 3 Four
-Piperidinyl) -3,4-dihydro-6-methyl-4
-Oxoquinazoline (compound e) 22 g (69.8 mmol) 48%
It was dissolved in 300 ml of hydrobromic acid and heated under reflux for 1 hour. After distilling off the solvent, methanol was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromic acid. 18.3 g of crude salt product was obtained.

【００７３】この粗生成物1.0gを用いて、実施例１の方
法に準じて標記化合物1.03g （２段階収率：57% ）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.29(s, 2H), 8.10(d, 1H, J=1.5H
z), 8.08(s, 1H), 7.63-7.60(m, 2H), 4.91-4.83(m, 1
H), 3.33(s, 2H), 3.29-3.25(br.-d, 2H), 2.67-2.58(b
r.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.19-2.06(m, 4H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1684, 1658, 1511, 1494, 1438, 13
36. 融点(Et₂O) 118-120℃Using 1.0 g of this crude product, 1.03 g (two-step yield: 57%) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.29 (s, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 1.5H
z), 8.08 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 4.91-4.83 (m, 1
H), 3.33 (s, 2H), 3.29-3.25 (br.-d, 2H), 2.67-2.58 (b
r.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 4H). IR (KBr lock) (cm ^-1 ): 1684, 1658, 1511, 1494, 1438, 13
36. Melting point (Et ₂ O) 118-120 ° C

【００７４】実施例３０ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
−３−イル）メチル−１−ピペリジンアセトアミド（化
合物３０） 化合物ａに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジ
ニル）メチルキナゾリン・臭化水素酸塩を300mg(0.82mm
ol) 用いる以外は、実施例１の方法に準じて標記化合物
390mg （収率89% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.27(s, 2H), 8.02(d, 1H, J=1.7H
z), 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.12(d, 1H, J=8.6H
z), 4.06(d, 2H, J=6.6Hz), 3.60(s, 3H), 3.29-2.99
(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.31-2.21(m, 2H), 2.08-1.50
(m. 5H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1703, 1664, 1510, 1346. 融点(EtOH-Et₂O) 158-159 ℃Example 30 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl) methyl-1-piperidineacetamide (Compound 30) Instead of Compound a 1,2,3,4-tetrahydro-1,
300 mg (0.82 mm) of 6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) methylquinazoline hydrobromide
ol) According to the method of Example 1 except that the title compound is used
390 mg (yield 89%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.27 (s, 2H), 8.02 (d, 1H, J = 1.7H
z), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.6H
z), 4.06 (d, 2H, J = 6.6Hz), 3.60 (s, 3H), 3.29-2.99
(m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.08-1.50
IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1703, 1664, 1510, 1346. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 158-159 ℃ (m. 5H).

【００７５】実施例３１ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−オキソキナゾリン−３−イル）メチル
−１−ピペリジンアセトアミド（化合物３１） 参考例６で得られる３−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ニル）メチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−オキソキナゾリン（化合物ｈ）2.30g(6.36mmol) を
エタノール25mlに溶解し、２規定塩酸水溶液4ml と10%
Ｐｄ／Ｃ0.50gを加えて、水素雰囲気下、４０℃で７．
５時間激しく攪拌した。放冷後、濾過助剤を用いて反応
液を濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をメタノール
で洗浄し３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−オ
キソ−３−（４−ピペリジニル）メチルキナゾリンの塩
酸塩の粗生成物1.80g を白色結晶として得た。Example 31 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (3,4-dihydro-2,6
-Dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl) methyl-1-piperidineacetamide (Compound 31) 3- (1-benzyl-4-piperidinyl) methyl-3,4-dihydro-2,6 obtained in Reference Example 6 -Dimethyl-
Dissolve 2.30 g (6.36 mmol) of 4-oxoquinazoline (Compound h) in 25 ml of ethanol, and add 4 ml of 2N hydrochloric acid aqueous solution and 10%.
Pd / C 0.50 g was added, and at 40 ° C. under hydrogen atmosphere, 7.
Stir vigorously for 5 hours. After allowing to cool, the reaction solution was filtered off using a filter aid, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was washed with methanol and washed with 3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-3- ( 1.80 g of crude product of 4-piperidinyl) methylquinazoline hydrochloride were obtained as white crystals.

【００７６】この粗生成物300mg を用い、実施例１の方
法に準じて標記化合物340mg （２段階収率：62% ）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.27(s, 2H), 8.03(s, 1H), 7.58-
7.50(m, 2H), 4.08(d, 2H, J=6.9Hz), 3.39(s, 2H), 3.
22-3.07(br.-d, 2H), 2.65(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.33
-2.28(m, 2H), 1.91-1.61(m. 5H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1706, 1648, 1508, 1488, 1344. 融点(EtOH-Et₂O) 243-244 ℃Using 300 mg of this crude product, 340 mg of the title compound (two-step yield: 62%) was obtained as white crystals according to the method of Example 1. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.27 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.58-
7.50 (m, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 6.9Hz), 3.39 (s, 2H), 3.
22-3.07 (br.-d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33
-2.28 (m, 2H), 1.91-1.61 (m. 5H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1706, 1648, 1508, 1488, 1344. Melting point (EtOH-Et ₂ O) 243-244 ℃

【００７７】実施例３２ Ｎ−（２，６−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３−イ
ル）−１−ピペリジンアセトアミド（化合物３２） 参考例７で得られる３−（１−エトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４
−オキソ−２−フェニルキナゾリン（化合物ｉ）380mg
(0.97mmol) を48% 臭化水素酸10mlに溶解し、１時間加
熱還流した。溶媒を留去した後、残渣にエタノールとエ
ーテルの混合溶媒を加えて析出した結晶を濾取すること
により、３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−３−（４−ピペリジニル）キナゾリンの
臭化水素酸塩の粗生成物389mg を得た。この粗生成物38
0mg を用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物300m
g （２段階収率：56% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 8.28(s, 2H), 8.07(d, 1H, J=1.5H
z), 7.64-7.48(m, 7H),4.00-3.85(m, 1H), 3.25-3.08
(m, 6H), 2.50(s, 3H), 2.15-2.07(br.-t, 2H), 1.75-
1.68(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1733, 1677, 1487, 1335. 融点(EtOAc-Et₂O) 264-265℃Example 32 N- (2,6-dichloro-4
-Nitrophenyl) -4- (3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-phenylquinazolin-3-yl) -1-piperidineacetamide (Compound 32) 3- (1 obtained in Reference Example 7 -Ethoxycarbonyl-4
-Piperidinyl) -3,4-dihydro-6-methyl-4
-Oxo-2-phenylquinazoline (Compound i) 380mg
(0.97 mmol) was dissolved in 10 ml of 48% hydrobromic acid and heated under reflux for 1 hour. After the solvent was distilled off, a mixed solvent of ethanol and ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-
389 mg of crude product of 2-phenyl-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide were obtained. This crude product 38
300 mg of the title compound was prepared according to the method of Example 1 using 0 mg.
g (2-step yield: 56%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.28 (s, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 1.5H
z), 7.64-7.48 (m, 7H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.25-3.08
(m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.15-2.07 (br.-t, 2H), 1.75-
1.68 (br.-d, 2H). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1733, 1677, 1487, 1335. Melting point (EtOAc-Et ₂ O) 264-265 ℃

【００７８】参考例１ １−エトキシカルボニル−４−
（５−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）ピペリジ
ン（化合物ｃ） ５−メチル−２−ニトロ安息香酸50.0g(0.28mol)に塩化
チオニル500ml を加えて、80℃で１．５時間加熱した。
溶媒を減圧留去したのち、残渣にトルエンを加えて更に
減圧留去を行い塩化チオニルを完全に除去した。ここに
ジクロロメタン350ml とトリエチルアミン39ml(0.28mmo
l)を加えて0 ℃で攪拌し、さらにジクロロメタン100ml
に溶かした４−アミノ−１−エトキシカルボニルピペリ
ジン47.3ml(0.28mol) を滴下した。30分間かけて反応液
の温度を室温まで昇温し、そのまま１時間放置した。反
応液に水800ml を加えて分液し有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。
有機層を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて得られた
結晶を濾取し、標記化合物84.9g （収率91% ）を白色結
晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.99(d, 1H, J=8.5Hz), 7.34(dd, 1
H, J=8.5, 1.0Hz), 7.27(d, 1H, J=1.0Hz), 5.82-5.79
(br.-d, 1H), 4.18-4.07(m,3H), 4.11(q, 2H, J=7.0H
z), 3.00-2.92(br.-d, 2H), 2.46(s, 3H), 2.10-2.04(b
r.-t, 2H), 1.47-1.32(m, 2H), 1.25(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1696, 1637, 1572, 1524, 1345, 12
34, 1147, 839. 融点(Et₂O) 169-170℃Reference Example 1 1-Ethoxycarbonyl-4-
(5-Methyl-2-nitrobenzoylamino) piperidine (Compound c) 5-methyl-2-nitrobenzoic acid (50.0 g, 0.28 mol) was added with thionyl chloride (500 ml) and heated at 80 ° C for 1.5 hours.
After the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue and further distilled under reduced pressure to completely remove thionyl chloride. Here, 350 ml of dichloromethane and 39 ml of triethylamine (0.28 mmo
l) was added and the mixture was stirred at 0 ° C, and 100 ml of dichloromethane was added.
47.3 ml (0.28 mol) of 4-amino-1-ethoxycarbonylpiperidine dissolved in was added dropwise. The temperature of the reaction solution was raised to room temperature over 30 minutes and left as it was for 1 hour. Water (800 ml) was added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and the organic layer was dried over magnesium sulfate.
The organic layer was concentrated under reduced pressure, ether was added to the residue, and the obtained crystals were collected by filtration to give the title compound (84.9 g, yield 91%) as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.99 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.34 (dd, 1
H, J = 8.5, 1.0Hz), 7.27 (d, 1H, J = 1.0Hz), 5.82-5.79
(br.-d, 1H), 4.18-4.07 (m, 3H), 4.11 (q, 2H, J = 7.0H
z), 3.00-2.92 (br.-d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.04 (b
r.-t, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz). IR (KBr lock) (cm ^-1 ): 1696, 1637, 1572, 1524, 1345, 12
34, 1147, 839. Melting point (Et ₂ O) 169-170 ° C

【００７９】参考例２ ４−（２−アミノ−５−メチル
ベンゾイルアミノ）−１−エトキシカルボニルピペリジ
ン（化合物ｄ） 参考例１で得られた化合物ｃ84.8g(0.25mol)を700ml の
エタノールに溶かし、10%Pd-C8.4g を水20mlに懸濁して
加え、水素雰囲気下、室温で１２時間激しく攪拌した。
反応液は、濾過助剤を用いて濾過し、エタノールで洗浄
し濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出
した結晶を濾取し、標記化合物の粗生成物73.6g （収率
97% ）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.08(d, 1H, J=1.0Hz), 7.03(dd, 1
H, J=8.3, 1.0Hz), 6.61(d, 1H, J=8.3Hz), 5.95-5.93
(br.-d, 1H), 4.14-4.04(m,3H), 4.14(q, 2H, J=7.0H
z), 3.01-2.91(br.-d, 2H), 2.24(s, 3H), 2.05-2.01(b
r.-t, 2H), 1.49-1.41(m, 2H), 1.27(t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 3296, 1702, 1690, 1531, 1233. 融点(EtOH) 153-155℃Reference Example 2 4- (2-amino-5-methylbenzoylamino) -1-ethoxycarbonylpiperidine (Compound d) 84.8 g (0.25 mol) of the compound c obtained in Reference Example 1 was dissolved in 700 ml of ethanol. , 10% Pd-C (8.4 g) was suspended in water (20 ml), and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 12 hours.
The reaction solution was filtered using a filter aid, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 73.6 g of the crude product of the title compound (yield
97%) was obtained as pale yellow crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.08 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.03 (dd, 1
H, J = 8.3, 1.0Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.3Hz), 5.95-5.93
(br.-d, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0H
z), 3.01-2.91 (br.-d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05-2.01 (b
r.-t, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz). IR (KBr lock) (cm ^-1 ): 3296, 1702, 1690, 1531, 1233. Melting point (EtOH) 153-155 ° C

【００８０】参考例３ ３−（１−エトキシカルボニル
−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−オキソキナゾリン（化合物ｅ） 参考例２で得られた化合物ｄ10.0g(23.1mmol) に100ml
のオルトぎ酸エチルと触媒量のトリフルオロ酢酸を加
え、１２０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、減圧濃
縮し、得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルとエー
テルを加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物6.13g
（収率60% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.10(d, 1H, J=1.0Hz), 8.03(s, 1
H), 7.63-7.59(m, 2H), 5.06-4.96(m, 1H), 4.45-4.30
(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 3.02-2.93(br.-
d, 2H), 2.51(s, 3H), 2.01-1.84(m, 4H), 1.30(t, 3H,
J=7.0Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1698, 1662, 1606, 1491, 1235, 83
7. 融点(Et₂O-EtOAc) 131-132℃Reference Example 3 3- (1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl) -3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound e) 10.0 g (23.1 g) of compound d obtained in Reference Example 2 mmol) to 100 ml
Of ethyl orthoformate and a catalytic amount of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried and the solvent was evaporated. Ethyl acetate and ether were added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (6.13 g)
(Yield 60%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.10 (d, 1H, J = 1.0Hz), 8.03 (s, 1
H), 7.63-7.59 (m, 2H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.45-4.30
(br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.02-2.93 (br.-
d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.30 (t, 3H,
J = 7.0Hz) .IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1698, 1662, 1606, 1491, 1235, 83
7. Melting point (Et ₂ O-EtOAc) 131-132 ° C

【００８１】参考例４ １−ベンジル−４−（５−メチ
ル−２−ニトロベンゾイルアミノ）ピペリジン（化合物
ｆ） ５−メチル−２−ニトロ安息香酸10.0g(55.2mmol) を用
い、４−アミノ−１−エトキシカルボニルピペリジンに
代えて４−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン・２
塩酸塩15.3g(55.2mmol) を用いる以外は参考例１の方法
に準じて標記化合物19.3g （収率95% ）を白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.98(d, 1H, J=8.3Hz), 7.35-7.25
(m, 7H), 5.85(br.-s, 1H), 3.52(s, 3H), 3.37-3.32
(m, 2H), 2.95-2.91(br.-d, 2H), 2.45(s, 3H), 2.06-
1.98(br.-t, 2H), 1.78-1.67(m, 3H), 1.43-1.33(m, 2
H).Reference Example 4 1-Benzyl-4- (5-methyl-2-nitrobenzoylamino) piperidine (Compound f) 5-methyl-2-nitrobenzoic acid 10.0 g (55.2 mmol) was used and 4-amino- 4-aminomethyl-1-benzylpiperidine ・ 2 in place of 1-ethoxycarbonylpiperidine
19.3 g (yield 95%) of the title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 1 except that 15.3 g (55.2 mmol) of hydrochloride was used. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.98 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.35-7.25
(m, 7H), 5.85 (br.-s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.37-3.32
(m, 2H), 2.95-2.91 (br.-d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06-
1.98 (br.-t, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 2
H).

【００８２】参考例５ ４−（２−アミノ−５−メチル
ベンゾイルアミノ）メチル−１−ベンジルピペリジン
（化合物ｇ） 参考例４で得られた化合物ｆ 18.2g(49.5mol) をエタノ
ール400ml に溶解し、水100ml 、鉄5gおよび触媒量の無
水塩化第二鉄を加えて８時間加熱還流した。反応液を濾
過助剤を用いて熱時濾過し、濾液を濃縮して得られた残
渣にエーテルを加え析出した結晶を濾取し、標記化合物
15.0g （収率90% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.35-7.30(m, 5H), 7.10(s, 1H),
7.03(d, 1H, J=8.3Hz), 6.61(d, 1H, J=8.3Hz), 6.18(b
r.-s, 1H), 3.60(s, 2H), 3.39-3.29(m, 2H), 2.97-2.6
7(br.-d, 2H), 2.23(s, 3H), 2.11-2.07(br.-t, 2H),
1.79-1.67(m, 3H),1.48-1.44(m, 2H).Reference Example 5 4- (2-amino-5-methylbenzoylamino) methyl-1-benzylpiperidine (Compound g) 18.2 g (49.5 mol) of compound f obtained in Reference Example 4 was dissolved in 400 ml of ethanol. , 100 ml of water, 5 g of iron and a catalytic amount of anhydrous ferric chloride were added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was filtered while hot using a filter aid, the filtrate was concentrated, ether was added to the residue obtained, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound.
15.0 g (yield 90%) was obtained as white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.35-7.30 (m, 5H), 7.10 (s, 1H),
7.03 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.18 (b
r.-s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.97-2.6
7 (br.-d, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11-2.07 (br.-t, 2H),
1.79-1.67 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 2H).

【００８３】参考例６ ３−（１−ベンジル−４−ピペ
リジニル）メチル−３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン（化合物ｈ） 参考例５で得られた化合物ｇ 3.0g(8.89mmol) をピリジ
ン30mlに溶解し、無水酢酸1.68ml(17.8mmol)を加えて室
温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣にエーテルを加えて
析出した結晶を濾取し、４−（２−アセトアミノ−５−
メチルベンゾイルアミノ）メチル−１−ベンジルピペリ
ジンの粗生成物の白色結晶2.5gを得た。これを、エタノ
ール30mlに溶解し、水酸化カリウム1.2gを加え２時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加
えジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧留去し得られた粗結晶にエタノールとエーテ
ルを加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物2.3g（２
段階収率：72% ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03(s, 1H), 7.55-7.48(m, 2H),
7.30-7.21(m, 5H), 4.01(d, 2H, J=6.9Hz), 3.48(s, 2
H), 2.91-2.87(br.-d, 2H), 2.62(s, 3H), 2.47(s,3H),
1.96-1.87(br.-t, 2H), 1.61-1.41(m, 5H).Reference Example 6 3- (1-benzyl-4-piperidinyl) methyl-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxoquinazoline (Compound h) 3.0 g of the compound obtained in Reference Example 5 (8.89 mmol) was dissolved in 30 ml of pyridine, 1.68 ml (17.8 mmol) of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed and dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (2-acetamino-5-5) was obtained.
2.5 g of white crystals of a crude product of methylbenzoylamino) methyl-1-benzylpiperidine were obtained. This was dissolved in 30 ml of ethanol, 1.2 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. After washing and drying the organic layer,
The solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol and ether were added to the obtained crude crystals, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2.3 g of the title compound (2
Step yield: 72%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.03 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H),
7.30-7.21 (m, 5H), 4.01 (d, 2H, J = 6.9Hz), 3.48 (s, 2
H), 2.91-2.87 (br.-d, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),
1.96-1.87 (br.-t, 2H), 1.61-1.41 (m, 5H).

【００８４】参考例７ ３−（１−エトキシカルボニル
−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン（化合物ｉ） ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン(C
hem. Pharm. Bull.)、３３巻、１１１６−１１２８頁
（１９８５年）記載の方法に準じて製造することができ
る１−エトキシカルボニル−４−（２−アミノ−５−メ
チルフェニルメチル）アミノピペリジン2.0g(6.86mmol)
に10mlのオルト安息香酸トリエチルと触媒量のトリフル
オロ酢酸を加え、１７０℃で１０時間加熱する以外は参
考例３で用いた方法に準じて標記化合物387mg （収率14
% ）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.06(d, 1H, J=1.0Hz), 7.63-7.49
(m, 7H), 4.22-4.13(m, 2H), 4.11(q, 2H, J=7.0Hz),
4.08-3.96(m, 1H), 3.02-2.87(m, 2H), 2.50(s, 3H),
2.50-2.40(m, 2H), 1.66-1.61(br.-d, 2H), 1.25(t, 3
H, J=7.0Hz). IR(KBr錠)(cm ^-1): 1699, 1666, 1321. 融点(Et₂O-EtOH) 131-132 ℃Reference Example 7 3- (1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl) -3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-phenylquinazoline (Compound i) Chemical and Pharmaceutical Bretane (C
Chem. Pharm. Bull.), Vol. 33, pages 1116-1128 (1985), and 1-ethoxycarbonyl-4- (2-amino-5-methylphenylmethyl) aminopiperidine. 2.0 g (6.86 mmol)
In accordance with the method used in Reference Example 3 except that 10 ml of triethyl orthobenzoate and a catalytic amount of trifluoroacetic acid are added to and heated at 170 ° C. for 10 hours.
%) As white crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.06 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.63-7.49
(m, 7H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz),
4.08-3.96 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.50 (s, 3H),
2.50-2.40 (m, 2H), 1.66-1.61 (br.-d, 2H), 1.25 (t, 3
H, J = 7.0Hz). IR (KBr tablets) (cm ^-1 ): 1699, 1666, 1321. Melting point (Et ₂ O-EtOH) 131-132 ℃

【００８５】[0085]

【発明の効果】本発明により、アデノシン取り込み阻害
作用を有し、心筋保護および足浮腫等の炎症の予防また
は治療に有用なキナゾリン誘導体またはその薬理学的に
許容される塩が提供される。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a quinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has an adenosine uptake inhibitory activity and is useful for protection of myocardium and prevention or treatment of inflammation such as foot edema.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:26 239:96） (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:26 239:88） (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:26 239:96） (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:26 239:88） (72)発明者 矢尾 幸三 静岡県駿東郡長泉町下土狩586−２ (72)発明者 唐沢 啓 静岡県駿東郡長泉町納米里378−６─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display area C07D 211: 26 239: 96) (C07D 401/04 211: 26 239: 88) (C07D 401/06 (21:26 239: 96) (C07D 401/06 211: 26 239: 88) (72) Inventor Kozo Yao 586-2 Shimochikari, Nagaizumi-cho, Sunto-gun, Shizuoka Prefecture (72) Inventor Kei Kei Karasawa Delivered rice, Nagaizumi-cho, Sunto-gun, Shizuoka Prefecture Village 378-6

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異な
って水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、モノまた
はジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルカノイル、アラルキルオキシまたは低級アルカノ
イルオキシを表し、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は同一または
異なって水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
モノまたはジ低級アルキルアミノまたは低級アルカノイ
ルアミノを表し、ｎは０、１または２を表し、Ｘ−Ｙ
は、式（ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアラルキルを表す）、あるいは式（ｉｉ） 【化３】 （式中、Ｒ⁹ は水素、低級アルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアラルキルを表す）を表す｝で表されるキナ
ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。1. Formula (I): {Wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, nitro, cyano, hydroxy, lower alkoxy, lower Alkylthio, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aralkyloxy or lower alkanoyloxy, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, aralkyloxy, halogen, nitro, amino,
Represents mono- or di-lower alkylamino or lower alkanoylamino, n represents 0, 1 or 2, XY
Is the formula (i) (In the formula, R ¹ represents hydrogen, lower alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl), or a compound represented by the formula (ii): (Wherein R ⁹ represents hydrogen, lower alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl)} or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一また
は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロまた
は低級アルカノイルである請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each is hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro or lower alkanoyl. 【請求項３】 Ｘ−Ｙにおいて、Ｒ¹ が水素または低級
アルキルである請求項１または２記載の化合物。3. The compound according to claim 1 or 2, wherein in X-Y, R ¹ is hydrogen or lower alkyl. 【請求項４】 Ｘ−Ｙにおいて、Ｒ⁹ が低級アルキルま
たはアリールである請求項１または２記載の化合物。4. The compound according to claim 1 or 2, wherein in X-Y, R ⁹ is lower alkyl or aryl. 【請求項５】 Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ が同一または異な
って水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアミ
ノである請求項１〜４いずれかに記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each is hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro or amino. 【請求項６】 ｎが０または１である請求項１〜５いず
れかに記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein n is 0 or 1.