WO1998029397A1 - Fused pyrimidine compounds and medicinal use thereof - Google Patents

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WO1998029397A1
WO1998029397A1 PCT/JP1997/004782 JP9704782W WO9829397A1 WO 1998029397 A1 WO1998029397 A1 WO 1998029397A1 JP 9704782 W JP9704782 W JP 9704782W WO 9829397 A1 WO9829397 A1 WO 9829397A1
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WO
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alkyl
methyl
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trimethylphenyl
general formula
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Application number
PCT/JP1997/004782
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Tanaka
Koji Seio
Koreichi Kimura
Masanori Minoguchi
Masayoshi Uehata
Toshiyuki Kohara
Yoshitaka Ohashi
Yasunori Morio
Keiji Yamagami
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has CRF receptor antagonistic activity, and has depression, eating disorder, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, sickness, psychosomatic disease, senile dementia, panic
  • CRF receptor antagonistic activity and has depression, eating disorder, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, sickness, psychosomatic disease, senile dementia, panic
  • immunostimulants, immunosuppressants, ICU (intensive care) Room The present invention relates to a condensed pyrimidine compound which can be used as a medicament useful as a drug for improving the condition of a treated patient.
  • Corticotropin-releasing factor (hereinafter referred to as CRF) is a neuropeptide consisting of 41 amino acids, first of all goats [Science 2 13, 13 9 4 (1 9 8 1)), followed by Rats [Proceedings' in the National Academy of Sciences, USA 80, 485 1 (1983), Biochemistry 2 2, 4 3 4 1 (1 9 8 3)] and th [EMBO journal 2, 775 (1 983)]. CRF is released from the hypothalamus and acts on the CRF receptor present in the pituitary gland.
  • CRF receptors are distributed not only in the pituitary gland but also in the cerebral cortex and subcortex [Journal of Neuroscience 5 , 3189 (1985), Science 22, 1449 (1984), Nayiyah 31, 5993 (19886)], CRF for CRF receptor There are two subtypes, 1 receptor and CRF 2 receptor, each of which is Distributed in different areas [Procedures in the * National Academy 'ob * Science USA 92, 1108 (1995), Annual Report in Medicinal' Chemistry 30, 21 (1995), Psychoneurond clinology 20, 789 (1995)], etc., and the effects of CRF on the central nervous system and the mental nervous system Attention has also been focused on involvement in the disease.
  • CRF central nervous system and other peripheral organs (heart, gastrointestinal, lung, spleen, adrenal glands, gonads, etc.), CRF is a causative agent of many diseases in these areas.
  • CRF central nervous system and other peripheral organs (heart, gastrointestinal, lung, spleen, adrenal glands, gonads, etc.)
  • CRF is a causative agent of many diseases in these areas.
  • disorders in which abnormal secretion of CRF is considered to be involved in the pathology include, for example, depression, eating disorders, Alzheimer's disease, schizophrenia, and Parkinson's disease.
  • CRF receptor antagonist which inhibits the function of CRF by inhibiting the CRF receptor
  • the CRF receptor antagonist is a fundamental therapeutic drug for diseases including these diseases. It is not difficult to imagine that it is effective as an inflammatory drug, a cardiovascular drug, an immunostimulant, an immunosuppressant, an ICU (Intensive Care Unit) for improving the condition of patients treated and for treating the above-mentioned central nervous system diseases [Anal ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl, halogen , Sulfhydryl, or alkylthio,
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or hydroxyalkyl; , Aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 are a bond Represents a group that forms a ring with the adjacent nitrogen atom,
  • Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alcohol Shows xyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or nitrite.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • R 2 and R 3 are the same or different and are alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, Represents acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 combine to form a ring with the adjacent nitrogen atom Represents a group,
  • R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl; R 9 and R '. Is the same or different and represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl or nitro, respectively.
  • the bond represented by the dotted line in the formula indicates a single bond or a double bond.
  • ring A is a group represented by formula (II)
  • R 4 is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dia Represents ruquilaminoalkyl or nitro,
  • Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. It represents aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and di-total, or having no substituent. )
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, alkyl halide, alkyl halide, hydroxy, hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or nitro
  • Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. It represents aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and di-total, or having no substituent. )
  • ring A is a group represented by the formula (IV)
  • R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl,
  • R 9 and R 1Q are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkyl halide, hydroxy, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, Show. )
  • ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
  • R 1 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkyamino, alkyl halide, sulfhydryl or alkylthio;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkylthioalkyl;
  • Ar represents phenyl, pyridyl or pyrimidinyl having 1 to 3 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl and dialkylamino on the aromatic ring,
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are each hydrogen, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbons, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio or alkyl halide;
  • ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
  • R 1 represents methyl, methoxy, hydroxy, amino, trifluoromethyl or sulfhydryl
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is alkyl, cycloalkyl Alkyl, alkoxyalkyl or alkylthioalkyl,
  • Ar represents phenyl, pyridyl, pyrimidinyl having 2 to 3 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl and dialkylamino,
  • R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbons, methoxy or trifluoromethyl,
  • R 5 is hydrogen; the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
  • ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
  • R 1 represents methyl or methoxy
  • R 2 and R 3 is ethyl and butyl, or cyclopropylmethyl and propyl, or R 2 and R 3 together represent 2-methoxethyl, ethyl, propyl or butyl;
  • Ar represents 2,4,6-trisubstituted phenyl having three identical or different substituents selected from chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, methoxy, trifluoromethyl, and dimethylamino;
  • R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, methyl or chlorine, and R 5 is hydrogen; the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hydrates,
  • R 1 represents alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, amino Represents alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 represent a bond to form a ring with an adjacent nitrogen atom;
  • R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl;
  • R 9 and R 1Q are the same or different and are each a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a two-port Indicates that
  • the bond represented by the dotted line in the formula is a single bond or a double bond, the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
  • R 1 represents methyl, ethyl, propyl, phenyl, pyridyl, phenyl or furyl;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl;
  • R 8 represents chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy or halogenated alkyl
  • R 9 and R 1D are the same or different and each represent chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy or alkyl halide;
  • the bond represented by the dotted line in the formula is a single bond or a double bond, the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
  • R 1 represents methyl
  • R 2 and R 3 are ethyl and butyl, or cyclopropylmethyl and propyl, or R 2 and R 3 together represent 2-methoxethyl, ethyl, propyl or butyl;
  • R 8 is chlorine, bromine, methyl, isopropyl, methoxy or trifluoromethy Show
  • R 9 and R 1 Q are the same or different and represent chlorine, bromine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, respectively;
  • the bond represented by the dotted line in the formula is a single bond or a double bond, the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the condensed pyrimidine compound described in (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Cycloalkylalkyl refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc.
  • Cycloalkyl represents a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy means alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy.
  • Alkylamino is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or 3 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. And represents a monoalkylamino group having one to 8 cycloalkyl groups, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino and the like.
  • Dialkylamino is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, The same or different alkyl selected from a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as tyl and isobutyl or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl
  • the alkyl halide refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, and examples thereof include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Aralkyl is a compound in which aryl is substituted with alkyl having 1 to 5 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl and the like. Also, for example, 4-methylbenzyl having a substituent on aryl is included.
  • Alkoxyalkyl refers to alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyl, ethoxymethyl, 2-ethoxylethyl and the like.
  • Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, hydroxyshethyl, and hydroxypropyl.
  • Aryl means phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like which may have a substituent. Examples of the substituent include halogen, alkyl, alkoxy, acyl, hydroxy, amino, and nitro.
  • alkyl and alkoxy have the same meanings as described above, halogen means fluorine, chlorine and bromine, and acetyl means acetyl, propionyl, benzoyl and the like.
  • Heteroaryl is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyrazinyl And so on.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, and bromine.
  • Alkylthio refers to alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
  • alkyl means straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, and methyl. It represents isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc., and is preferably ethyl, propyl, or butyl.
  • Cycloalkylalkyl refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like. . Cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Aryl means phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • Heteroaryl is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, virazinyl And so on.
  • Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, hydroxyshethyl, or hydroxypropyl.
  • Aralkyl is an aryl substituted with an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, and phenylbutyl. Also, 4-methylbenzyl having a substituent on aryl is included.
  • Heteroarylalkyl refers to pyridylmethyl, pyridylethyl, furylethyl, furylmethyl, chenylmethyl, chenylethyl and the like.
  • acyl refers to alkanols having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, and butyryl.
  • Alkoxyalkyl refers to an alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyhexyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyshethyl and the like. preferable.
  • Alkylthioalkyl means alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methylthiomethyl and 2-methylthioethyl.
  • Aminoalkyl refers to alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by amino, and includes 2-aminoethyl, 3-aminopropyl and the like.
  • Alkylaminoalkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. or cyclopropyl, cyclobutyl, Monoalkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, such as pentyl and cyclohexyl, bonded to alkyls having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-methylaminoethyl and 3-methylaminopro. Pill, 3-ethylaminopropyl, etc.
  • Dialkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • a dialkylamino group having two identical or different alkyls selected from cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as pyridino, 1-pyrrolidinyl, etc.
  • a dialkylamino group in which two substituents are bonded to form a ring having 4 to 6 ring members together with an adjacent nitrogen atom is bonded to an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, for example, 2-dimethylaminoethyl, 2- (N-ethyl-N-methylamino) ethyl, 2-piberidinoethyl, etc.
  • the carboxyalkyl means a carboxy group bonded to an alkyl having 1 to 3 carbon atoms such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl and 3-carboxypropyl, and 2-carboxyethyl is preferable.
  • Alkoxycarbonylalkyl has 1 to 3 carbon atoms as its alkyl moiety, and includes methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylmethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylmethyl, and 2-ethoxycarbonyl. Ethyl, 3-ethoxycarbonylpropyl and the like.
  • the ring formed by R 2 and R 3 together with an adjacent nitrogen atom represents 1-aziridino, piperidino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 4-methyl-11-piperazinyl, morpholino, and the like.
  • R 2 and R 3 is preferably propyl and propyl, butyl and butyl, butyl and ethyl, cyclopropylmethyl and propyl, and particularly preferably butyl and ethyl or cyclopropylmethyl and propyl.
  • aryl refers to phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and phenyl is preferable.
  • Heteroaryl is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- Pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, virazinyl, etc.
  • Halogen in the substituent on Ar represents fluorine, chlorine, or bromine.
  • Alkyl represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, and methyl and isopropyl are preferred.
  • Alkoxy refers to alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • Alkyl hydrogenated alkyl refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogens, and includes, for example, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Alkylthio refers to alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
  • Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, hydroxyshethyl, or hydroxypropyl.
  • acyl refers to alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl and butyryl.
  • Alkylamino is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or 3- to 3-carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • a monoalkylamino group having one 8 cycloalkyl groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino and the like;
  • Dialkylamino is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or carbon atoms 3 such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Alkoxyalkyl means alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyquinethyl and the like.
  • Aminoal refers to alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with amino, and includes 2-aminoethyl, 3-aminopropyl and the like.
  • Alkylaminoalkyl is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or carbon number such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Dialkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or carbon such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Ar which combines these substituents with aryl and heteroaryl, includes 2,4,6-trimethylphenyl, 2-methyl-14-isopropylphenyl, 2,6-dimethyl-4-isopropylphenyl, 2,6 —Dimethyl-1-4-dimethylaminophenyl, 2, 6 —Dimethyl-4-phenylclophenyl, 5-acetylthiophene-2-yl, 5 —isopropylthiophene-2-yl, 2,4,6 — Trimethylpyridine-1-yl, 2,4,6—trimethylpyrimidin-5-yl is preferred, and especially 2,4,6-trimethylphenyl, 2,6-dimethyl-14-isopropylphenyl, 2 , 4,6-Trimethylpyridine-1-yl and 2,4,6-trimethylpyrimidin-5-yl are preferred.
  • halogen means fluorine, chlorine, and bromine.
  • Alkyl represents a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • Cycloalkyl is a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Represents a hydroxyl group.
  • Alkoxy refers to alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • acyl refers to alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, and butyryl.
  • a reel refers to phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • Heteroaryl refers to 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl, 2-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, virazinyl, etc. Show.
  • Alkylthio refers to alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
  • the alkyl halide refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, and examples thereof include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxylethyl, or 3-hydroxypropyl.
  • Alkoxyalkyl refers to an alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyethyl and the like.
  • Alkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or carbon number such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Monoalkylamino group having 1 to 3 cycloalkyl groups bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms for example, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 3-ethylaminopropyl, etc. .
  • Dialkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. or carbon number such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, secondary butyl, tertiary The term refers to tert-butyl, pentyl and the like, and is preferably methyl or isopropyl.
  • Alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, and pliers.
  • An alkyl halide is, for example, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and 1 to 3 halogens.
  • the halogen is preferably chlorine or fluorine, and the halogenated alkyl is particularly preferably trifluoromethyl.
  • Alkylthio represents methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio, with methylthio being particularly preferred.
  • Hydroxyalkyl refers to an alkyl having 1'3 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 1-hydroxyl, 2-hydroxyethyl, or 3-hydroxypropyl, to which a hydroxyl group is bonded, and 1- or 2-hydroxyl-ethyl. Is preferred.
  • acyl refers to acetyl, propionyl, benzoyl and the like.
  • Alkylamino is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or 3 to 4 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Indicates a monoalkylamino group having one cycloalkyl of 6. Dialkylamino is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.
  • Alkoxyalkyl has 1 to 3 carbon atoms as its alkyl moiety, and includes methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxypropyl and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts in the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, and fumaric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid
  • organic acids such as acetic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, and fumaric acid.
  • the compound of the present invention can be converted to an oxalate for crystallization. It also includes hydrates (monohydrate, dihydrate, mono-dihydrate, trihydrate, etc.).
  • the compound (I) When the compound (I) contains an asymmetric atom, it can be obtained in the form of a racemic mixture or an optically active compound. When the compound (I) has at least two asymmetric atoms, it can be obtained as an individual diastereomer or a mixture thereof. can get.
  • the present invention also includes these mixtures and individual isomers.
  • the present invention also includes stereoisomers.
  • a method for synthesizing the compound represented by the general formula (I) when the ring A is the formula (II) or (III) will be described.
  • ring A ′ is represented by the formula (2) or (3)
  • a palladium complex (tetrakistriphenyl) Using phosphine palladium, tetrakistributyl phosphine palladium, etc., an inorganic base (lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate or an aqueous solution thereof) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylamine) In a solvent that does not inhibit the reaction (water, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methylene chloride, xylene or any mixed solvent thereof) in the presence of thiamine or the like. 1 hour to 10 days at ° C By keeping, the compound represented by the general formula (I) is obtained.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy , Dialkylamino, alkyl halide, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, and other symbols are as defined above.
  • Solvents that do not inhibit the reaction of the compound represented by or the acid addition salt thereof ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene or any mixture thereof Solvent
  • an inorganic base potassium carbonate, etc.
  • an organic base triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • Method 3 Method for synthesizing compound of general formula (I)
  • the compound wherein R 1 is hydroxyalkyl is represented by the general formula (7)
  • T is acetyl, benzoyl, benzyl, P-methoxybenzyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, tetrahydrovinyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl
  • Trifluoromethyl Trifluoromethyl, etc., and other symbols are as defined above.
  • a suitable solvent ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, water, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, etc.
  • catalytic hydrogenation acid hydrolysis, alkali
  • An appropriate reaction selected from hydrolysis, nucleophilic substitution with fluorine anion, etc.
  • R 3 is alkyl, cycloalkyl, heteroaryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkylaminoalkyl, Compounds that are carboxyalkyl and alkoxycarbonylalkyl have the general formula (9)
  • R 3 is alkyl, cycloalkyl, heteroaryl, hydroxyalkyl, aralkyl , Heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxy Represents a silalkyl or an alkoxycarbonylalkyl.
  • a solvent ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene or any mixed solvent thereof
  • a solvent ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene or any mixed solvent thereof
  • an inorganic base potassium carbonate, etc.
  • an organic base triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, dialkylamino, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylthio in general formula (1) is synthesized according to the following reaction formula 1. In monkey.
  • Y represents hydrogen or alkyl such as methyl or ethyl, and other symbols are as defined above.
  • L represents halogen of fluorine, chlorine, bromine, iodine, or alkoxy such as methoxy, ethoxy, etc.
  • R 1 represents alkyl, cycloalkyl, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl.
  • the compound of the general formula (12) can be prepared by keeping the compound of the general formula (17) in a suitable solvent (ethanol, methanol, water, etc.) at room temperature for 1 to 24 hours at room temperature.
  • a suitable solvent ethanol, methanol, water, etc.
  • the compound of the general formula (12) in which R 1 is hydrogen can be obtained, for example, by adding the compound of the general formula (11) in which Y is hydrogen to 100 ° C. It can be obtained by keeping at 0 ° C for 1-2 hours.
  • V represents methyl, ethyl, propyl, etc. Other symbols are as defined above.
  • the compound represented by is obtained.
  • Solvents that do not inhibit the reaction of alcohol, alcoholate, dialkylamine, alkanethiol, alkanethiolate, etc. ethanol, dimethylformamide, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methylene chloride, water, dimethylsulfoxide, etc.
  • R 1 is alkoxy, dialkylamino or alkylthio in the general formula (12) is obtained.
  • the compound of the general formula (13) can be obtained by subjecting the compound of the general formula (12) to halogenation, alkylthiolation, sulfonylation and the like.
  • Halogenation is carried out using a hapogenizing agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride alone or in combination of two or more, and kept at room temperature at 150 ° C for 1 to 30 hours.
  • a hapogenizing agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride alone or in combination of two or more, and kept at room temperature at 150 ° C for 1 to 30 hours.
  • a suitable sulfurizing reagent such as a mouth reagent, for example, toluene, benzene, tetrahydrofuran, methylene chloride, xylene, or any mixed solvent thereof, from room temperature.
  • solvents that do not hinder the reaction with alkylating reagents methyl iodide, methyl iodide, methyl bromide, etc.
  • solvents that do not hinder the reaction with alkylating reagents methyl iodide, methyl iodide, methyl bromide, etc.
  • toluene, benzene, tetrahydrofuran, chloride Methylene, xylene or a mixed solvent of any of these
  • Sulfonylation is carried out using an appropriate sulfonylating reagent (p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, etc.) using triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, carbonate, and the like.
  • a suitable base such as potassium or sodium carbonate
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as tonolen, benzene, tetrahydrofuran, methylene chloride, xylene, or a mixed solvent of any of these
  • the compound of the general formula (1) is a solvent (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride) which does not inhibit the reaction of the compound of the general formula (13) with the compound of the general formula (6) or an acid addition salt thereof.
  • Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, quinylene, mesitylene, toluene or any mixed solvent of these) Keep at room temperature for 1 to 24 hours at room temperature in the presence of inorganic bases (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.) or organic bases (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.) Can be obtained by inorganic bases (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.) or organic bases (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.) Can be obtained by inorganic bases (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbon
  • the compound represented by the general formula (21) may be, for example, a compound of the general formula (11) and urea, sodium cyanate, potassium cyanate or the like in a suitable solvent (methanol, ethanol, water Acetic acid, hydrochloric acid, or a mixed solvent thereof) or by keeping the mixture at room temperature to 150 ° C. for 1 hour to 1 week without using any solvent.
  • a suitable solvent methanol, ethanol, water Acetic acid, hydrochloric acid, or a mixed solvent thereof
  • the compound represented by the general formula (21) can also be obtained by the method shown below. That is, the compound of the general formula (11) is converted to a compound of the general formula (11) in which Y is methyl, ethyl or the like by using a suitable solvent (ethanol, methanol, water, dioxane, etc.).
  • any mixture thereof by keeping the ammonia and room temperature at 100 for 1 hour to 1 week, or by converting the compound in which Y is hydrogen to a suitable halogenating reagent such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, or the like.
  • a suitable halogenating reagent such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, or the like.
  • a suitable solvent such as thionyl chloride or the like (toluene, benzene, methylene chloride, xylene, etc.) or without solvent for 1 to 24 hours at room temperature to 150 ° C
  • a solvent ethanol, methanol, water, dioxane, benzene, etc., or any mixed solvent thereof
  • the compound of the general formula (2 4) is obtained by keeping the obtained compound of the general formula (24) with ethyl ethyl chloroformate, methyl chloroformate and the like under heating from room temperature to reflux for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by 1) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (22) can be obtained by converting the compound represented by the general formula (21) into a compound similar to the method 6 (4) for synthesizing the compound represented by the general formula (13).
  • conditions, halogenation, alkylthio of, c can be obtained by performing a sulfonyl, etc.
  • the compound represented by the general formula (23) inhibits the reaction of the compound represented by the general formula (22) with the compound of the general formula (6) or an acid addition salt thereof.
  • No solvent ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, etc.
  • any of these mixed solvents in the presence of an inorganic base (potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate) or an organic base (triethylamine, methylamine, disopropylethylamine) It can be obtained by keeping from room temperature to 170 ° C for 1 to 24 hours.
  • a compound in which R 1 is an alkoxy, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, a hydroxy, a sulfhydryl, or an alkylthio is a compound of the general formula (23) Inhibits the reaction with substances such as alcohols, alcoholates, amines, alkylamines, dialkylamines, alkanethiols, alkanethiolates, sodium hydroxide, hydrogen sulfide or sodium sulfide, sodium hydrosulfide, potassium sulfide, potassium hydrosulfide, etc.
  • the compound wherein R 1 is hydroxyalkyl can also be synthesized by the following method.
  • the compound of the general formula (27) can also be obtained by the following method. —The compound of the general formula (24) is combined with the compound of the general formula (25) or (26) and a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, xylene, mesitylene, In toluene or pyridine or any mixed solvent of these), the temperature is maintained at room temperature from 170 ° C. for 1 to 24 hours to obtain the general formula (28)
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, xylene, mesitylene, In toluene or pyridine or any mixed solvent of these
  • the compound of the general formula (28) is pentachloridized in a suitable solvent (acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine, or any mixed solvent thereof) Phosphorus, phosphorus oxychloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, etc. and room temperature to 170. By keeping for 1 to 24 hours, the general formula (29)
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine, etc., or a mixed solvent thereof
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine, etc., or a mixed solvent thereof
  • the compound of the general formula (32) is obtained by keeping at room temperature to 170 ° C. for 1 to 24 hours in the absence or presence of the compound.
  • a compound of the formula (34) in a suitable solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc., or a mixed solvent of any of these
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc., or a mixed solvent of any of these
  • halogenating reagents such as iodine chloride, N-chlorosuccinic acid imid, N-bromosuccinic acid imid, N-iodosuccinic acid imid.
  • Method 8-2 Method for synthesizing compounds of formula (1) wherein ring A 'is of formula (2)
  • a compound of the general formula (33) is dissolved in a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc. or a mixed solvent of any of these) with bromine, Iodine chloride, N-chlorosuccinic imid, N-bromo
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc. or a mixed solvent of any of these
  • bromine Iodine chloride
  • N-chlorosuccinic imid N-bromo
  • the compound represented by the general formula (35) is obtained by keeping the mixture at 0 to 170 ° C for 1 to 24 hours with a halogenating reagent such as succinic acid imid or N-iodosuccinic acid imid.
  • reaction formula 3 The compound of the general formula (5), which is a raw material used in the method 2, can be synthesized according to the following reaction formula 3. Reaction formula 3
  • a coupling reaction between the compound of the general formula (12) and the compound of the general formula (4) is performed under the same conditions as in the method 1 to obtain a compound represented by the general formula (36).
  • the compound of general formula (5) is obtained by subjecting the obtained compound to halogenation, alkylthioation, sulfonylation, etc. under the same conditions as in the synthesis of general formula (13) in method 6 (4). obtain.
  • the compound of the general formula (7) which is the starting material used in Method 3, can be obtained by the following method.
  • Method 6 for synthesizing the compound of the general formula (5) from the compound of the general formula (11) in the reaction formula 1 is carried out by reacting the series of reactions of the general formula (14) or the general formula (15) ) Is replaced with a compound of the general formula (25) or (26),
  • the compound of the general formula (8) which is a raw material used in the method 4, can be synthesized, for example, according to the following reaction formula 4. Si5 expression 4
  • the compound of the general formula (39) synthesized by performing the same reaction as (1) or (2) in the method 7 using the compound of the general formula (37) is converted to the compound of the general formula (4) in the method 6 (4).
  • the compound represented by the general formula (40) is obtained by performing halogenation, alkylthioation, and sulfonylation under the same conditions as in the synthesis of the compound of 13).
  • Solvents that do not inhibit the reaction between the obtained compound and the compound of the above general formula (6) or the acid addition salt thereof ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, xylene, mesitylene, toluene Or any mixed solvent thereof
  • an inorganic base latitude, altitude, altitude, altitude, altitude, altitude, altitude, sodium carbonate, sodium hydroxide, lium carbonate
  • an organic base triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine
  • Method 1 2 Method of synthesizing compound of general formula (9)
  • the compound of the general formula (9), which is a raw material used in the method 5, is composed of the compound of the general formula (5) and the compound of the general formula (4 1)
  • a solvent that does not inhibit the reaction with the compound represented by or the acid addition salt thereof (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, xylene, mesitylene, toluene, or any mixed solvent thereof) Medium) in the presence of an inorganic base (lium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine) from room temperature to 170 ° C in the presence of You can get it by keeping it for 24 hours.
  • Method 13 Method for synthesizing a compound of the general formula (43) in which the portion represented by the dotted line in the general formula (IV) is a single bond
  • R 1 ′ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and other symbols are as defined above.
  • a suitable solvent for example, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene.
  • Inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and calcium carbonate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • Method 14 Method for synthesizing a compound of the general formula (44) in which the portion represented by the dotted line in the general formula (IV) is a double bond
  • the compound represented by the general formula (43) is obtained by heating the compound represented by the general formula (43) in a mixed solvent of monoethanol nitrate (1:30) for 5 to 12 hours, 43)
  • the compound represented by 3) can be synthesized by reacting 5 to 20%, preferably 10%, by weight of palladium-carbon (10%) with 1-methylnaphthalene at the reflux temperature. it can.
  • Method 15 Synthesis method of general formula (4 2)
  • the compound of the general formula (42) can be produced, for example, by a method represented by the following steps.
  • a compound of the general formula (46) and a compound of the general formula (47) or the general formula (48) are combined with a suitable solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, If necessary, use an organic base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine as a deoxidizing agent, and use it as a deoxidizing agent at 110 to 150 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the compound of the general formula (49) can be obtained by the following reaction.
  • the compound of the general formula (50) is heated by heating the compound of the general formula (49) in an aqueous acid solution, usually at 20 to 150 ° C, preferably at 80 to 130 ° C. A compound is obtained.
  • an aqueous acid solution usually at 20 to 150 ° C, preferably at 80 to 130 ° C.
  • the acid aqueous solution 85% phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid is used, and 85% phosphoric acid is preferable.
  • the compound of the general formula (50) wherein R 1 ′ is hydrogen may be synthesized by reacting the compound of the general formula (46) with formic acid at 50 to 150 ° C., preferably at a reflux temperature. Can be.
  • All of the compounds obtained by the above methods can be separated and purified from the reaction mixture using one or more methods selected from crystallization, chromatography, extraction, and filtration.
  • the purified product obtained is a racemic form, it is separated into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization with an optically active acid or by passing through a column filled with an optically active simple substance.
  • Stereoisomers can be isolated by a recrystallization method, a column chromatography method, or the like.
  • the purification is performed as follows. Dissolve the compound represented by the general formula (I) in a suitable solvent (ether acetate, hexane, getyl ether, diisopropyl ether, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, toluene, benzene, etc.)
  • a suitable solvent ether acetate, hexane, getyl ether, diisopropyl ether, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, toluene, benzene, etc.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, or an organic acid such as acetic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, and oxalic acid, or a hydrate thereof is used.
  • the precipitated crystals are recrystallized from a suitable solvent (ethyl acetate, hexane, getyl ether, diisopropyl ether, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, toluene, benzene, etc.).
  • a suitable solvent ethyl acetate, hexane, getyl ether, diisopropyl ether, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, toluene, benzene, etc.
  • salts are converted to the corresponding free bases according to a conventional method, for example, by reaction with an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the compound of the general formula (I) obtained as described above has an excellent CRF receptor antagonistic action and is useful as a CRF receptor antagonist. Therefore, the compound of the present invention is a medicament, especially depression, eating disorder, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, sickness, psychosomatic disease, senile dementia in humans , Panic disorder, stroke, inflammation (autoimmune diseases such as chronic joint Machi), Pain, Obesity, Jill de la Tourette's disease, Alcohol dependence, Menopause, Premenstrual Syndrome, Cardiovascular drugs (antihypertensives, etc.), Immunostimulants, Immunosuppressants, ICU (Intensive care) Room) Can be used as a condition improving drug for treated patients o
  • the compounds of the present invention have excellent oral absorbability, bioavailability, and ability to enter the brain.
  • the compound of the present invention is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier (eg, excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier), diluent, solubilizing agent and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier eg, excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier
  • Tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, solutions, injections, infusions, depots, suppositories, etc. obtained by formulating the pharmaceutical composition obtained in the usual manner. Can be administered orally or parenterally.
  • tablets When tablets are used for oral administration, commonly used carriers include sucrose, lactose, mannitol, maltitol, dextran, corn starch, etc., and usually lubricants such as magnesium stearate and parabens, Preservatives such as sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, tocoprol and cysteine, disintegrants, binders and the like are added. Tablets can also be manufactured by enteric coating.
  • effective diluents are lactose and dried corn starch. Solutions for oral use include syrups, suspensions, solutions, emulsifiers and the like, which may contain inert diluents commonly used in the art, such as water. They may also contain sweetening agents and / or flavoring agents.
  • the active ingredient solution is usually prepared by appropriately adjusting ⁇ , buffering and sterilizing.
  • acceptable vehicles or solvents include distilled water, Ringer's solution, and isotonic saline.
  • Suppositories are drugs and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter It is solid at normal temperature, such as renglycols, but liquid at intestinal tract temperature, and can be manufactured by mixing with substances that melt in the rectum and release drugs.
  • Dosage will be determined according to age, weight, time of administration, mode of administration, combination of drugs, the severity of the condition being treated by the patient at the time, and other factors.
  • the compound of the present invention, its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, etc. For example, about 0.01 mg / day orally, preferably 0.1 to 100 mg / day, and parenterally, subcutaneously, intravenously, or muscle It may be desirable to administer intravenously or rectally about 0.01 to 5 OmgZ people Z days, preferably 0.01 to 10 mgZ people / day.
  • Chloral hydrate (182 g) and sodium sulfate (2500 g) are suspended in water (2.41), and vigorously stirred at room temperature.
  • a suspension of 260 g of 2-methoxy-3-aniline hydrochloride in 260 g of water is added little by little, and then 21.6 g of hydroxylamine hydrochloride.
  • the reaction is heated and stirred under reflux for 5 minutes.
  • the reaction system is ice-cooled, and black form 21 is added, followed by vigorous stirring at room temperature. After drying the organic layer over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • To the residue is added 7500 ml of concentrated sulfuric acid under ice cooling, and the mixture is stirred at 80 ° C for 10 minutes.
  • 6-Chloro-2-ethyl-1 8-Edodo 4 (3H) -quinazolinone 4 g is suspended in phosphorus methylene chloride 45 ml, and 2.8 g of phosphorus pentachloride is added thereto. Heat the reaction system to reflux for 2 hours, then cool to room temperature. After phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is poured into ice-water / ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • 6-Chloro-1-octane-4 (3H) -Quinazolinone 7 g is suspended in phosphorus oxychloride 30 ml, phosphorus pentachloride 4.8 g is added thereto, and the mixture is stirred under heating and reflux for 4 hours.
  • c Pour the reaction mixture into water and neutralize with potassium carbonate. Ethyl acetate was added, and the insoluble material was removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Crystals precipitated by adding isopropyl ether were collected by filtration to obtain 1.7 g of 4,6-dichloro-8-odoquinazoline.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, ethyl acetate is added to the residue, and the organic layer is washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.8 g of 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -18-hydroxy-2-methylquinazoline.
  • the reaction is carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 6 by using 4-1-8-1-methylquinazolimin to obtain 4-dibutylamino 8-1-2-methylquinazoline.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.83 g of a crude product of 7-bromo-12-methyl-13H-thieno [3,4-1d] pyrimidine-14-one.
  • This crude product is dissolved in 15 ml of toluene, and 0.82 g of a mouth reagent is added. The mixture is stirred under heating and reflux for 1 hour. After the reaction system was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 82 g of 7-bromo-12-methyl-3H-cheno [3,4-d] pyrimidine-14-thione.
  • 2-Amino-5-chloro-1-3-odobenzoic acid amide 4.8 g and pyridine 1.6 m 1 are suspended in 50 ml of toluene, and cooled under ice-cooling to acetocetacetyl chloride 2.1 m 1 Of toluene in 20 ml is added dropwise. The reaction system is returned to room temperature, and one hour later, a solution of 2.1 ml of acetoacetyl chloride in 20 ml of toluene and 2 ml of pyridine are added, and the mixture is further stirred for 2 hours. The crystals are collected by filtration and washed with ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate. Recrystallization from ethanol gave 2.8 g of 2-acetoxyacetylamino-5-chloro-3-benzobenzoic acid amide.
  • the residue is crystallized from ethyl acetate-isopropyl alcohol to obtain a crude product of 2-acetoxymethyl-4,6-dichloro-8-iodoquinazoline.
  • This crude product is dissolved in ethanol, 2.5 ml of N-butyl-N-ethylamine is added, and the mixture is stirred at room temperature for 13 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-acetoxymethyl-14- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro mouth_8-odoquinazoline 84 mg. Obtained.
  • 6-chloro-1-octyl-2-methyl-1-piridinoquinazoline 910 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 27 Omg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 500 mg in toluene ( 6 ml)-Ethanol (6 ml)-Dissolve in 2 M sodium carbonate aqueous solution (6 ml), and stir for 30 hours while heating under reflux. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 6-Chloro-8-iodo-1-methyl-4-1-morpholinoquinazoline 600 mg tetrakistriphenylphosphine palladium 180 mg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 350 mg 4 ml)-Ethanol (4 ml)-Dissolve in 2 M aqueous sodium carbonate solution (4 ml) and stir under heating and reflux for 42 hours.
  • the reaction system was diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Dry with pum.
  • 6-Chloro-4-ethylaminoamine 8-nodequinoline 700 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 230 mg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 4330 mg in toluene (5 ml) -ethanol (5 ml) in 2 M aqueous sodium carbonate solution (5 ml), and the mixture is stirred under reflux with heating for 23 hours. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 3 using 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -18-odo-2-2-methylquinazoline-tetrakistriphenylphosphine palladium, getyl (2,4,6-trimethylpyrimidin-5-yl) borane
  • the reaction can be carried out under the same conditions as described above to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12-methyl-18- (2,4,6-trimethylpyrimidin-5-yl) quinazoline.
  • Example 3 The same conditions as in Example 3 were performed using 2-amino-4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -18-odoquinazoline, tetrakistriphenylphosphine palladium, 2,4,6 trimethylphenylboronic acid. By carrying out the reaction, 2-amino-1- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline can be obtained.
  • Example 4 4-bis (2-methoxethyl) amino-5,6,7,8-tetrahide obtained in 4-2-methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H —Pyrimide [4,5—b] Indole lg was dissolved in 20 ml of monoethanol nitrate (1:30) and heated under reflux for 10 hours. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain an oil.
  • Example 46 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-9 __ (2,4,6-trimethylphenyl) -19 obtained in Example 46
  • 1 g of H-pyrimide [4, 5-b] indole was dissolved in 20 ml of monoethanol nitrate (1:30) and heated under reflux for 10 hours. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give an oil.
  • Example 48 4- (N-butyl-N-ethylamino) -1,5,6,7,8-tetrahydro-12-methyl-19-1 (4-bromo-12,6-dimethylphenyl) -19 obtained in Example 8 Reaction with H-pyrimido [4,5-b] indole in the same manner as in Example 43 gave 41- (N-butyl-1N-ethylamino) -12-methyl-1 9 _ (4 —Bromo-1,6-dimethylphenyl-19H-pyrimido [4,5-b] indole.
  • test compound of known concentration, iodinated r / h CRF (0.25 nM final concentration), and Wheatgarm Agg 1 utinin S PA beads (Amersham Co.) were added to the microsomal suspension. Incubated at room temperature for 90 minutes. Thereafter, the plate was allowed to stand still at room temperature for 60 minutes, and the radioactivity was measured using a plate counter (144 Mic0Beta PLUS: Pharmacia Biotech Co., Ltd.).
  • the binding ability of the compound of the present invention to the human CRF1 receptor is evaluated by its ability to displace iodinated r / h CRF from that site, and IC 5 . value ( nM). As a result of the test, the compound of the present invention showed IC so ⁇ 500 nM inhibition on human CRF1 receptor.
  • rZh CRF final concentration: 1 nM
  • rZh CRF final concentration: 1 nM
  • the antagonist activity of the compound of the present invention on mouse CRF1 receptor is evaluated by its ability to suppress cAMP production by rZh CRF, and IC 5 . (NM). The results of the test, IC 5. Showed ⁇ 500 nM inhibition.
  • Rats Performed according to Depression and Mania (From Neurobiology to Treat- ment: Raven Press, NY (1995)). Rats are reared individually after they are received, and only one water bottle is reared. After preliminary breeding, insert two bottles, one water bottle containing sucrose water and one water bottle, into the breeding cage only once a week, and put it on the rattle. Ingest freely. After confirming that the consumption of sucrose water is constant, a saline or test compound is orally administered to the rat once a day, followed by relatively mild stress (swimming, tilting the cage, fasting, etc.). Load). At that time, the stress to be applied is randomized so that the user does not become accustomed to the stress. Drug administration and stress are performed daily, and sucrose water consumption is measured only once a week. When chronic stress is applied to the rat, sucrose water consumption decreases continuously from the first week. The anti-potential effect of the test compound on this decrease in consumption is examined.
  • Rats should be reared under light-dark inverted rearing conditions after arrival. After at least one week, the test compound is orally administered to the rat, and after a certain time, the rat is placed on the elevated plus maze. The behavior of the rat was recorded on a video monitor, and the amount of movement in the elevated plus maze was measured for the open arm (Open arm) and closed arm (C rosedarm). Measure the time spent on the above.
  • Example 6 Experiment using an eating disorder model rat
  • the compound of the general formula (I) has excellent CRF receptor antagonistic activity. Accordingly, the compounds of the present invention are useful in medicine, especially in humans for depression, eating (including anorexia and binge eating) disorders, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, For the treatment of psychosomatic disease, senile dementia, panic disorder, stroke, inflammation (autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis), pain, obesity, zildera Tourette disease, alcohol dependence, menopause, premenstrual syndrome, and cardiovascular It is useful as a systemic drug (antihypertensive, etc.), an immunostimulant, an immunosuppressant, and an ICU (intensive care unit) treatment patient.
  • This application is based on a patent application No. 349,237 / 1996 filed in Japan and a patent application No. 724,100 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. Shall be.

Abstract

Fused pyrimidine compounds represented by general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates of the same, drugs containing the compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates of the same, and medicinal compositions containing the compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates of the same, wherein each symbol is as defined in the specification. Because of having an excellent CRF receptor antagonism, these compounds are useful as drugs, in particular, remedies for human depression, eating disturbance including dietary negativism and overeating, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, mania, psychophysiologic disorder, senile dementia, panic disorder, cerebral attack, inflammation in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, pain, obesity, Gilles de la Tourette's disease, alcohol dependence, climacteric disturbance and premenstrual tension syndrome, cardiac circulatory drugs such as hypotensive drugs, immunopotentiators, immunosuppressors and drugs for improving the conditions of patients in intensive care units (ICU).

Description

明細書  Specification
縮合ピリ ミジン化合物およびその医薬用途  Condensed pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses
技術分野.  Technical field.
本発明は CRF受容体拮抗活性を有し、 うつ病、 摂食障害、 アルツハイマー病、 ***病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側策硬化症、 そう病、 心身症、 老年痴呆、 パニック障害、 脳卒中、 炎症、 疼痛、 肥満、 ジルデラツーレ ッ ト病、 アルコール依存、 更年期障害、 月経前症候群の治療薬として、 また心循 環器系薬、 免疫賦活薬、 免疫抑制薬、 I CU (集中治療室） 治療患者の病態改善 薬として有用な医薬として使用しうる縮合ピリ ミジン化合物に関する。  The present invention has CRF receptor antagonistic activity, and has depression, eating disorder, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, sickness, psychosomatic disease, senile dementia, panic For the treatment of disorders, strokes, inflammation, pain, obesity, zildera-Turette's disease, alcoholism, menopause, premenstrual syndrome, and cardiovascular drugs, immunostimulants, immunosuppressants, ICU (intensive care) Room) The present invention relates to a condensed pyrimidine compound which can be used as a medicament useful as a drug for improving the condition of a treated patient.
背景技術  Background art
副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C o r t i c o t r o p i n— r e l e a s i n g f a c t o r ;以下、 CRFと称する） は 4 1個のアミノ酸からなる神 経べプチドであり、 最初に山羊 〔サイエンス 2 1 3， 1 3 9 4 ( 1 9 8 1 ) 〕 、 次いでラッ ト 〔プロシーディングズ 'イン .ザ .ナショナル ·ァカデミ一 ·ォブ サイエンス U. S. A. 8 0， 4 8 5 1 ( 1 9 8 3) 、 バイオケミストリー 2 2， 4 3 4 1 (1 9 8 3) 〕 、 t h 〔EMBO ジャーナル 2， 7 7 5 (1 9 8 3 ) 〕 等においてその存在が確認された。 CRFは視床下部より放出され脳 下垂体に存在する CRF受容体に作用し、 脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン Corticotropin-releasing factor (hereinafter referred to as CRF) is a neuropeptide consisting of 41 amino acids, first of all goats [Science 2 13, 13 9 4 (1 9 8 1)), followed by Rats [Proceedings' in the National Academy of Sciences, USA 80, 485 1 (1983), Biochemistry 2 2, 4 3 4 1 (1 9 8 3)] and th [EMBO journal 2, 775 (1 983)]. CRF is released from the hypothalamus and acts on the CRF receptor present in the pituitary gland.
(ACTH) の放出を促す 〔サイエンス 2 1 8， 3 7 7 ( 1 9 8 2 ) 〕 。 その 結果として副腎皮質から放出されるダルココルチコィ ドが生殖、 成長、 胃腸機能、 炎症、 免疫系等に対する全身的な作用を示すことから、 CRFはこれらの機能の 制御因子として働くと考えられている。 また CRFが脳内に幅広く分布すること(ACTH) release [Science 218, 377 (1982)]. As a result, darcocorticoids released from the adrenal cortex show systemic effects on reproduction, growth, gastrointestinal function, inflammation, immune system, etc., and CRF is thought to act as a regulator of these functions. And that CRF is widely distributed in the brain
〔ニューロェンドクリノロジー 3 6， 1 6 5 ( 1 9 8 3 ) 〕 、 CRF受容体が 脳下垂体のみならず大脳皮質や皮質下にも分布をすること 〔ジャーナル ·ォブ · ニューロサイエンス 5， 3 1 8 9 ( 1 9 8 5) 、 サイエンス 2 2 4， 1 4 4 9 (1 9 8 4) 、 ネイチヤー 3 1 9， 5 9 3 (1 9 8 6) 〕 、 CRF受容体に は CRF 1受容体と CRF 2受容体の 2つのサブタイプが存在し、 各々が脳内の 異なった領域に分布していること 〔プロシ一ディングズ ·イン ·ザ *ナショナル アカデミー 'ォブ *サイエンス U. S. A. 9 2， 1 1 0 8 ( 1 9 9 5) 、 ァ 二ユアル · レポーッ .イン ·メディシナル 'ケミストリー 3 0， 2 1 ( 1 9 9 5 ) 、 サイコニューロェンドクリノロジー 2 0， 7 8 9 ( 1 9 9 5 ) 〕 等が明 らかになり CRFの中枢神経系における作用や精神神経系疾患への関与について も注目されている。 [Neuroend clinology 36, 16 5 (19893)], that CRF receptors are distributed not only in the pituitary gland but also in the cerebral cortex and subcortex [Journal of Neuroscience 5 , 3189 (1985), Science 22, 1449 (1984), Nayiyah 31, 5993 (19886)], CRF for CRF receptor There are two subtypes, 1 receptor and CRF 2 receptor, each of which is Distributed in different areas [Procedures in the * National Academy 'ob * Science USA 92, 1108 (1995), Annual Report in Medicinal' Chemistry 30, 21 (1995), Psychoneurond clinology 20, 789 (1995)], etc., and the effects of CRF on the central nervous system and the mental nervous system Attention has also been focused on involvement in the disease.
このように CRFが中枢神経系や他の末梢臓器 （心臓、 胃腸、 肺、 脾臓、 副腎、 生殖腺等） に対する幅広い作用をもつことから、 CRFはこれらの部位における 数々の疾患の原因物質であると考えられており、 その研究が盛んに行われている 現在、 CRFの分泌異常がその病態に関わっていると考えられる疾患としては、 たとえばうつ病、 摂食障害、 アルツハイマー病、 ***病、 パーキンソン病、 ハン チントン舞踏病、 筋萎縮性側策硬化症、 そう病、 心身症、 老年痴呆、 パニック障 害、 脳卒中、 炎症、 肥満 〔アナルズ ·ォブ ·ザ ·ニューヨーク ·アカデミー ·ォ ブ 'サイエンス 7 8 0， 9 6 ( 1 9 9 6 ) 、 トレンズ ' イン ' ファーマコロジ カル 'サイエンス 1 7, 1 6 6 ( 1 9 9 6 ) 〕 、 ジルデラッ一レツ ト病 〔バイ ォロジカル 'サイキアトリー 3 9， 7 7 6 ( 1 9 9 6) 〕 、 アルコール依存 〔 ニューロサイコファーマコロジー 1 5， 2 8 8 ( 1 9 9 6 ) 〕 、 更年期障害 〔 メタボリズム 4 5， 3 5 1 ( 1 9 9 6 ) 〕 、 月経前症候群 〔ジャーナル ·ォブ エンドク リ ノ口ジー 'アンド 'メタボリズム 7 1， 1 1 5 8 ( 1 9 9 6 ) 〕 等 が知られている。 これら一連の疾患には CRFの関与が指摘されており、 CRF 受容体を阻害することにより CRFの働きを抑制する C R F受容体アンタゴニス 卜がこれらの疾患を含む疾患の根本的な治療薬、 すなわち抗炎症薬、 心循環器系 薬、 免疫賦活薬、 免疫抑制薬、 I CU (集中治療室） 治療患者の病態改善や上記 中枢神経系疾患に対する治療薬として有効であることは想像に難くない 〔アナル ズ ·ォブ ·ザ ·ニューヨーク ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス 7 8 0， 3 6 ( Because CRF has a wide range of effects on the central nervous system and other peripheral organs (heart, gastrointestinal, lung, spleen, adrenal glands, gonads, etc.), CRF is a causative agent of many diseases in these areas. At present, research is being actively conducted.Currently, disorders in which abnormal secretion of CRF is considered to be involved in the pathology include, for example, depression, eating disorders, Alzheimer's disease, schizophrenia, and Parkinson's disease. , Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, sickness, psychosomatic disease, senile dementia, panic disorder, stroke, inflammation, obesity 0, 9 6 (1996), Trends 'in' Pharmacology 'Science 17, 17, 16 (1996)', Jilldellalet's disease [biological 'psychiatry' 39, 776 (1996)], alcohol dependence [neuropsychopharmacology 15, 2888 (19996)], menopause [metabolism 45, 351 (1996) )], And premenstrual syndrome [Journal of Endocrine Disorders 'and' Metabolism 71, 1158 (1996)] and the like. The involvement of CRF in these series of diseases has been pointed out, and the CRF receptor antagonist, which inhibits the function of CRF by inhibiting the CRF receptor, is a fundamental therapeutic drug for diseases including these diseases, It is not difficult to imagine that it is effective as an inflammatory drug, a cardiovascular drug, an immunostimulant, an immunosuppressant, an ICU (Intensive Care Unit) for improving the condition of patients treated and for treating the above-mentioned central nervous system diseases [Anal · · · ザ · · · · · · ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク ニ ュ ー ヨ ー ク Science
1 9 9 6 ) 〕 。 つまり上記疾患の治療薬開発のためには優れた CRF受容体拮抗 作用を有する化合物の創製が急務である。 これに関し、 既にヒトゃ他の哺乳類の CRFのァミノ酸配列の一部を改変また は省略したぺプチド型の CRF受容体アンタゴニス卜が合成され、 その ACTH 放出抑制作用ゃ抗不安作用 〔サイエンス 2 2 4， 8 8 9 ( 1 9 8 4 ) 、 ジャー ナル 'ォブ 'ファーマコ口ジ一 'アンド .ェクスペリメンタル 'セラピューティ クス 2 6 9， 5 6 4 (1 9 9 4) 、 ブレイン . リサーチ ' レビューズ 1 5， 7 1 ( 1 9 9 0 ) 〕 が報告されていたが、 ペプチド誘導体は生体内での化学的安 定性や経口吸収性、 生体利用率や脳内移行性といった薬物動態学的観点からみて、 医薬品としての利用は望めなかった。 ところが最近、 非ペプチド型の CRF受容 体アンタゴニストがいくつか報告された。 たとえば W09 5 / 1 0 5 0 6号に記 載のァニリノビリミジン化合物、 W09 5Z3 4 5 6 3号に記載のピラゾ口ピリ ジン化合物、 WO 9 4 /1 3 6 6 1号に記載のピラゾール化合物、 W09 4/ 1 3 6 4 3号に記載のピラゾールならびにピラゾ口ピリ ミジン化合物、 WO 9 4 / 1 3 6 4 4号に記載のァミノビラゾ一ル、 WO 9 4 / 1 3 6 7 7号に記載のビラ ゾロピリ ミジン化合物、 WO 9 4 Z 1 3 6 7 6号に記載のピロ口ピリ ミジン化合 物、 E P— 6 5 9 7 4 7、 E P— 6 1 1 7 6 6に記載のチアゾール化合物、 ジャ- ナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー 3 9， 4 3 5 8 ( 1 9 9 6 ) に記載 のァニリノビリミジン化合物、 i b i d. 3 9， 4 3 5 4 ( 1 9 9 6 ) に記載の ァニリノ トリアジン化合物、 WO 9 7 / 2 9 1 1 0号に記載のチエノピリ ミジン 化合物等がそれに該当する。 これらのうちピロ口ピリ ミジン化合物については動 物実験において、 イン · ビボでの ACTH放出抑制作用、 抗不安作用、 解熱作用 等が報告 〔ョ一口ビアン ' ジャーナル 'ォブ ' ファーマコロジ一 3 0 9， 1 9 5 ( 1 9 9 6 ) 、 プロシ一ディングズ 'イン ·ザ ·ナショナル 'アカデミー .ォ ブ 'サイエンス U. S. A 9 3, 1 0 4 7 7 ( 1 9 9 6) ] されており、 非 ぺプチド型 CRF受容体アンタゴニス卜の医薬品としての可能性を示唆するもの となっている。 1 9 9 6)]. In other words, there is an urgent need to create compounds with excellent CRF receptor antagonism to develop therapeutics for the above diseases. In this regard, peptide-type CRF receptor antagonists in which human amino acids have been modified or omitted in part from the CRF of other mammals have already been synthesized, and their ACTH release inhibitory action, anxiolytic action [Science 22] 4, 889 (1994), journal 'ob', pharmacophic and 'experimental' therapeutics 2699, 564 (1994), brain research. Reviews, 15, 71 (1990)] were reported, but peptide derivatives have pharmacokinetic properties such as chemical stability and oral absorption in vivo, bioavailability and brain penetration. From a viewpoint, it could not be used as a pharmaceutical. Recently, however, several non-peptide CRF receptor antagonists have been reported. For example, an anilinobilimidine compound described in W095 / 106506, a pyrazo-opened pyridine compound described in W095Z34564, and a pyrazolipid compound described in WO94 / 13661. Pyrazole compounds, pyrazoles described in W094 / 1363 43 and pyrazole-opened pyrimidine compounds, aminovirazols described in WO94 / 136364, WO94 / 13667 A pyrazolidin pyrimidine compound described in WO94Z13636, and a thiazole compound described in EP-6159747, EP-611976 Anilinobilimidine compounds described in Journal of Medicinal 'Chemistry 39, 4358 (1969), ibid. 39, 4354 (1996). And the thienopyrimidine compound described in WO97 / 219110. Among these, pyrromidine compounds of pyro mouth have been reported in vivo in animal experiments to show an ACTH release inhibitory effect, an anxiolytic effect, antipyretic effect, etc. [Johchi Bian 'Journal' ob 'Pharmakologi 309, 1995 (1996), Procedings' in the National 'Academy of Science' US A 93, 1047 (1976)], non-peptide It has been suggested that the type CRF receptor antagonist may be a drug.
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明者らはその C R F受容体阻害能力においてすぐれた化合物を見出すベく 鋭意研究を重ねた結果、 後記一般式 （I) に示される新規縮合ピリ ミジン化合物 が上記目的を達成できることを見出し、 本発明を完成するに至つた。 We should find compounds with superior ability to inhibit CRF receptors As a result of intensive studies, they have found that a novel condensed pyrimidine compound represented by the following general formula (I) can achieve the above object, and have completed the present invention.
本発明は、 （1)一般式 （I)  The present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 環 Aは式 （ I I ) 、 式 （ I I I ) または式 （ I V) (Wherein ring A is of the formula (II), the formula (III) or the formula (IV)
Figure imgf000006_0002
により表されるチエノピリミジン誘導体、 キナゾリン誘導体およびピリ ミ ドィン ドール誘導体の縮合チオフユン環、 縮合ベンゼン環および縮合ィンドール環部を 表す。
Figure imgf000006_0002
Represents a condensed thiophene ring, a condensed benzene ring and a condensed indole ring part of a thienopyrimidine derivative, a quinazoline derivative and a pyrimidindole derivative represented by
環 Aが式 （I I) または式 （I I I) で示される場合において、  When ring A is represented by the formula (I I) or the formula (I I I),
R1 は水素、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキル、 アルコキ シ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 ァラル キル、 アルコキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 へテ ロアリール、 ハロゲン、 スルフヒドリル、 またはアルキルチオを示し、 R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl, halogen , Sulfhydryl, or alkylthio,
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 シクロアル キルアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシアルキ ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アル キルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミ ノアルキル、 カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルアルキルを示すか、 あ るいは R 2 および R 3 は結合して隣接する窒素原子とともに環を形成する基を示 し、 R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or hydroxyalkyl; , Aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 are a bond Represents a group that forms a ring with the adjacent nitrogen atom,
A rは芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 アミ ノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アミノアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキルおよび二トロから選ばれる 同一または異なる置換基を 1〜 3個有するか、 若しくは置換基を有しないァリ一 ルまたはへテロァリ一ルを示し、  Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. Represents an aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and nitro, or having no substituent,
R 4 、 R 5 、 R 6 および R 7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコ キシアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキルまたはニト 口を示す。 R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alcohol Shows xyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or nitrite.
また、 環 Aが式 （ I V) で示される場合において、  Further, when ring A is represented by the formula (IV),
R 1 は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示 し、 R 2 および R 3 は同一または異なって、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキ ルァミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシアルキルまたはアル コキシカルボニルアルキルを示すか、 あるいは R 2 および R 3 は結合して隣接す る窒素原子とともに環を形成する基を示し、 R 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl; R 2 and R 3 are the same or different and are alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, Represents acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 combine to form a ring with the adjacent nitrogen atom Represents a group,
R 8 はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアル キルァミノ、 アルコキシアルキルまたは二トロを示し、 R 9 および R '。は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアル キル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキ ルまたはニトロを示す。 R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl; R 9 and R '. Is the same or different and represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl or nitro, respectively.
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合であることを示す。 ） により表される縮合ピリミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和 物、  The bond represented by the dotted line in the formula indicates a single bond or a double bond. A) a condensed pyrimidine compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof;
(2)—般式 （ I ) において、 環 Aが式 （ I I )  (2) —In general formula (I), ring A is a group represented by formula (II)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 4 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ァシ ル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキ シ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジァ ルキルァミノアルキルまたは二トロを示し、 (Wherein, R 4 is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dia Represents ruquilaminoalkyl or nitro,
A rは芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 アミ ノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アミノアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキルおよび二ト口から選ばれる 同一または異なる置換基を 1〜 3個有するか、 若しくは置換基を有しないァリ一 ルまたはへテロアリールを示す。 ）  Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. It represents aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and di-total, or having no substituent. )
により表される上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩ま たはその水和物、 A condensed pyrimidine compound according to the above (1), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
(3)—般式 （ I ) において、 環 Aが式 （ I I I ) (3) —In general formula (I), ring A is represented by formula (III)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 5 、 R 6 および R 7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコ キシアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキルまたはニト 口を示し、 (Wherein R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, alkyl halide, alkyl halide, hydroxy, hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or nitro
A rは芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 アミ ノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アミノアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキルおよび二ト口から選ばれる 同一または異なる置換基を 1〜 3個有するか、 若しくは置換基を有しないァリ一 ルまたはへテロアリールを示す。 ）  Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. It represents aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and di-total, or having no substituent. )
により表される上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩ま たはその水和物、 A condensed pyrimidine compound according to the above (1), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
(4)一般式 （ I ) において、 環 Aが式 （ I V)  (4) In the general formula (I), ring A is a group represented by the formula (IV)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R8 はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロ キシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキルまたは二トロを示し、
Figure imgf000009_0002
(In the formula, R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl,
R9 および R1Qは同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアル キル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキ ルまたは二トロを示す。 ） R 9 and R 1Q are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkyl halide, hydroxy, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, Show. )
により表される上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩ま たはその水和物、 A condensed pyrimidine compound according to the above (1), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
(5)—般式 （I) において、 環 Aは式 （I I) または式 （I I I) を示し、  (5) —In the general formula (I), ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
R 1 は炭素数 1〜 3のアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 アルコキシァ ルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキ ルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 スルフヒ ドリルまたはアルキルチオを示し、R 1 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkyamino, alkyl halide, sulfhydryl or alkylthio;
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキ シアルキルまたはアルキルチオアルキルを示し、 R 2 and R 3 are the same or different and each represents alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkylthioalkyl;
A rは芳香環上に、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキルお よびジアルキルァミノから選ばれる同一または異なる置換基を 1〜3個有するフ ェニル、 ピリジルまたはピリ ミジニルを示し、  Ar represents phenyl, pyridyl or pyrimidinyl having 1 to 3 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl and dialkylamino on the aromatic ring,
R4 、 R5 、 R6 および R7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 塩素、 臭 素、 炭素数 1〜3のアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオまた はハロゲン化アルキルである上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許 容される塩またはその水和物、 R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are each hydrogen, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbons, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio or alkyl halide; The condensed pyrimidine compound described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
(6)—般式 （I) において、 環 Aは式 （I I) または式 （I I I) を示し、  (6) In the general formula (I), ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
R1 はメチル、 メ トキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 トリフルォロメチルまたはス ルフヒ ドリルを示し、 R 1 represents methyl, methoxy, hydroxy, amino, trifluoromethyl or sulfhydryl;
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルを示し、 R 2 and R 3 are the same or different and each is alkyl, cycloalkyl Alkyl, alkoxyalkyl or alkylthioalkyl,
A rはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキルおよびジアルキ ルアミノから選ばれる同一または異なる置換基を 2〜 3個有するフヱニル、 ピリ ジル、 ピリ ミジニルを示し、  Ar represents phenyl, pyridyl, pyrimidinyl having 2 to 3 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl and dialkylamino,
R4 、 R6 および R7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 塩素、 臭素、 炭 素数 1〜3のアルキル、 メ トキシまたはトリフルォロメチルを示し、 R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbons, methoxy or trifluoromethyl,
R5 は水素である上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される 塩またはその水和物、 R 5 is hydrogen; the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
(7)—般式 （I) において、 環 Aは式 （I I) または式 （I I I) を示し、  (7) In the general formula (I), ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
R1 はメチルまたはメ トキシを示し、 R 1 represents methyl or methoxy,
R2 および R3 の組み合わせがェチルとプチル、 またはシクロプロピルメチル とプロピルであるか、 あるいは R2 および R3 はともに 2—メ トキシェチル、 ェ チル、 プロピルまたはブチルを示し、 The combination of R 2 and R 3 is ethyl and butyl, or cyclopropylmethyl and propyl, or R 2 and R 3 together represent 2-methoxethyl, ethyl, propyl or butyl;
Arは塩素、 臭素、 炭素数 1〜3のアルキル、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 ジメチルァミノから選ばれる同一または異なる置換基を 3個有する 2， 4， 6— トリ置換フエニルを示し、  Ar represents 2,4,6-trisubstituted phenyl having three identical or different substituents selected from chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, methoxy, trifluoromethyl, and dimethylamino;
R4 、 R6 および R7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 メチル、 塩素を 示し、 R5 は水素である上記 (1)記載の縮合ピリ ミ ジン化合物、 その医薬上許容さ れる塩またはその水和物、 R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, methyl or chlorine, and R 5 is hydrogen; the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hydrates,
(8)—般式 （I) において、 環 Aは式 （I V) を示し、  (8) In the general formula (I), ring A represents the formula (IV),
R1 はアルキル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、 R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキル アミノアルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示 すか、 あるいは R2 および R3 は結合して隣接する窒素原子とともに環を形成す る を示し、 R8 はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアル キルァミノ、 アルコキシアルキルまたは二トロを示し、 R 1 represents alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and R 2 and R 3 are the same or different and each is alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, amino Represents alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 represent a bond to form a ring with an adjacent nitrogen atom; R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl;
R9 および R1Qは同一または異なって、 それぞれハロゲン、 アルキル、 アルコ キシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキルまた は二ト口を示し、 R 9 and R 1Q are the same or different and are each a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a two-port Indicates that
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合である上記 (1)記載の縮合 ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和物、  Wherein the bond represented by the dotted line in the formula is a single bond or a double bond, the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
(9)一般式 （I) において、 環 Aは式 （I V) を示し、  (9) In the general formula (I), ring A represents the formula (IV),
R1 はメチル、 ェチル、 プロピル、 フヱニル、 ピリジル、 チェニルまたはフリ ルを示し、 R 1 represents methyl, ethyl, propyl, phenyl, pyridyl, phenyl or furyl;
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 カルボキシ アルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示し、 R 2 and R 3 are the same or different and each represents alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl;
R8 は塩素、 臭素、 炭素数 1〜3のアルキル、 アルコキシまたはハロゲン化ァ ルキルを示し、 R 8 represents chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy or halogenated alkyl;
R9 および R1Dは同一または異なって、 それぞれ塩素、 臭素、 炭素数 1〜3の アルキル、 アルコキシまたはハロゲン化アルキルを示し、 R 9 and R 1D are the same or different and each represent chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy or alkyl halide;
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合である上記 (1)記載の縮合 ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和物、  Wherein the bond represented by the dotted line in the formula is a single bond or a double bond, the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
(10)—般式 （I) において、 環 Aは式 （I V) を示し、  (10) In the general formula (I), ring A represents the formula (IV),
R1 はメチルを示し、 R 1 represents methyl,
R2 および R3 の組み合わせがェチルとプチル、 またはシクロプロピルメチル とプロピルである力、、 あるいは R2 および R3 はともに 2—メ トキシェチル、 ェ チル、 プロピルまたはブチルを示し、 A combination wherein R 2 and R 3 are ethyl and butyl, or cyclopropylmethyl and propyl, or R 2 and R 3 together represent 2-methoxethyl, ethyl, propyl or butyl;
R8 は塩素、 臭素、 メチル、 イソプロピル、 メ トキシまたはトリフルォロメチ ルを示し、 R 8 is chlorine, bromine, methyl, isopropyl, methoxy or trifluoromethy Show
R9 および R1 Qは同一または異なって、 それぞれ塩素、 臭素、 メチル、 メ トキ シまたはトリフルォロメチルを示し、 R 9 and R 1 Q are the same or different and represent chlorine, bromine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, respectively;
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合である上記 (1)記載の縮合 ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和物、  Wherein the bond represented by the dotted line in the formula is a single bond or a double bond, the condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof,
(11)以下の化合物群から選ばれる上記 (1)記載の縮合ピリミジン化合物、 その医薬上 許容されうる塩またはその水和物。 (11) The condensed pyrimidine compound according to the above (1), which is selected from the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2 , 5—ジメチルー 7— (2， 4， 6—トリメチルフエニル） チエノ [3， 4— d] ピリ ミジン、  4- (N-butyl-1N-ethylamino) 1-2,5-dimethyl-7- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 2， 5—ジメチルー 7— (2， 4， 4-bis (2-methoxethyl) amino-1,2-dimethyl-7- (2,4,
6—トリメチルフエニル） チエノ [3， 4— d] ピリ ミジン、 6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2， 5—ジメチル一 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1,2,5-dimethyl-1
7— (2， 4， 6—トリメチルフヱニル） チエノ [3， 4— d] ピリ ミ ジン、 7— (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4—d] pyrimidine,
4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 7— ( 2， 4， 6—ト リメチルフエニル） チエノ [3， 4— d] ピリ ミジン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 1-2-methyl-1 7— (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2—メチルー 7— ( 2， 4， 6— トリメチルフヱニル） チエノ [ 3， 4— d] ピリ ミジン、  4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-methyl-7- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2 _メチル一 8— (2， 4， 6—トリメチルフエニル） キナゾリン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-methyl-1-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6— ト リメチルフヱニル） キナゾリン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-methyl-1-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 6—クロ口一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリン、  4-bis (2-methoxyhexyl) amino-6-chloro-2-8-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
6—クロ口一 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2— メチル一 8— (2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリン、  6-chloro-1-41- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
6—クロ口一 4ージェチルァミノ一 2 _メチル一 8— ( 2 , 4， 6— トリメチ ルフヱニル） キナゾリン、 4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2—メチル一 8— （ 2 , 4， 6—トリメチルフエニル） キナゾリン、 6-methyl 4--1-ethylamino-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline, 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ビス （2—メ トキシェチル） アミノー 2—メチルー 8 _ (2， 4， 6— ト リメチルフエニル） キナゾリン、  4-bis (2-methoxethyl) amino-2-methyl-8_ (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4ージプロピルァミノ一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6— トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4-dipropylamino-1-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ジブチルァミノ一 2—メチル一 8— （ 2， 4， 6 _トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4-dibutylamino-1-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
6—クロ口一 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2— メ トキシ一 8— (2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン、  6-chloro-1-41- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-2-methoxy-1-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4 - (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メ トキシ一 8— ( 2， 4， 6 _ トリメチルフエニル） キナゾリン、  4-(N-butyl-N-ethylamino) 1-6-1-methoxy 8-(2, 4, 6 _ trimethylphenyl) quinazoline,
4一 （N—シクロプロピルメチル一 N—プロピルァミノ） 一 2—メ トキシ一 8— 2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) 1-2-methoxy-1 8-2,4,6-trimethylphenyl quinazoline,
4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メ トキシ一 8— (2， 4， 6 - トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 1-2-methoxy-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロー 2—メチル一 9一 （2， 4， 6 _トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4, 5 - b] インドール、  4- (N-butyl-N-ethylamino) -1,5,6,7,8-tetrahydr-2-methyl-19-1 (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4, 5-b] Indole,
4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2—メチルー 9 _ ( 2， 4， 6—ト リメチルフエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドール、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-methyl-9 _ (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole,
4—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 5， 6 , 7 , 8—テトラハイ ドロー 2—メチル一 9一 （2， 4， 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドール、  4-bis (2-methoxhetyl) amino-1,5,6,7,8-tetrahydrau 2-methyl-19-1 (2,4,6-trimethylphenyl) 19H-pyrimido [4,5 — B] Indole,
4一ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 2—メチル _ 9 _ ( 2， 4， 6—ト リメチルフエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドール、  4-bis (2-methoxhetyl) amino-2-methyl-9_ (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole,
4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） _ 5， 6， 7 , 8 - テトラハイ ド口一 2—メチル一 9— ( 2， 4， 6 — トリメチルフエ二ル） 一 9 H— ピリ ミ ド [ 4， 5— b ] インドール、 および 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) _ 5, 6, 7, 8- Tetrahide mouth 2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole, and
4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2 _メチル一 9— ( 2， 4， 6 —トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [ 4， 5— b ] インドール (12上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和 物を含有する医薬、  4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -12-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole (12 above A condensed pyrimidine compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament containing the hydrate thereof,
(13)上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和 物を含有する C R F受容体アンタゴニスト、 および  (13) a condensed pyrimidine compound according to the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a CRF receptor antagonist containing a hydrate thereof, and
(^上記 (1)記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和 物と製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物に関する。  (^ A pharmaceutical composition comprising the condensed pyrimidine compound described in (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
以下、 本発明を詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
一般式 （ I ) における各記号の定義は以下の通りである。  The definition of each symbol in the general formula (I) is as follows.
R 1 におけるアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル等の炭素数 1〜 5の直鎖ま たは分枝鎖状のアルキル基を示し、 特にメチルが好ましい。 シクロアルキルアル キルとは炭素数 1〜4のアルキルの末端に炭素数 3〜 8の環状アルキルが置換し たものを示し、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメ チル、 シクロへキシルメチル等が挙げられる。 シクロアルキルとはシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の炭素 数 3〜 8の環状アルキル基を表す。 アルコキシとはメ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ等の炭素数 1〜 4のアルコキシを表す。 アルキ ルァミノとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等 の炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎖状のアルキル基もしくはシクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜 8のシクロアル キル基を 1つ持つモノアルキルアミノ基を示し、 たとえばメチルァミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 シクロプロピルァミノ、 シクロへキシルァミノ等が挙 げられる。 ジアルキルァミノとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 ィソブチル等の炭素数 1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルキル基もしくは シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜8のシクロアルキル基から選ばれる同一または異なるアルキル基を 2つ持つ ジアルキルアミノ基を示し、 たとえばジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N—ェ チルー N—メチルアミノ、 N—シクロへキシル一N—メチルァミノなどが挙げら れる。 ハロゲン化アルキルとは 1〜 3個のハロゲンが置換した炭素数 1〜5のァ ルキル基を示し、 たとえばクロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。 ァ ラルキルとはァリ一ルが炭素数 1〜 5のアルキルに置換したものであって、 たと えばベンジル、 フヱニルェチル、 フヱニルプロピル、 フヱニルブチル等を示す。 またァリールに置換基を有するたとえば 4 一メチルベンジル等も含まれる。 アル コキシアルキルとは炭素数 1〜 4のアルキルに炭素数 1〜 4のアルコキシが置換 したものを示し、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェチル、 エトキシメチル、 2— エトキシェチル等が挙げられる。 ヒ ドロキシアルキルとはヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキシプロピル等、 炭素数 1〜 5のアルキル基に水酸基が 結合したものを示す。 ァリールとは置換基を有してもよいフヱニル、 1—ナフチ ル、 2—ナフチル等を示す。 置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ニトロ等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 アル コキシは前記と同義であり、 ハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素を示し、 ァシルと はァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等を示す。 ヘテロァリールとは 2—ピリ ジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —フリル、 3 —フリル、 2 —ピリ ミジニル、 4 一ピリ ミジニル、 5 —ピリ ミジニル、 ピラジ 二ル等を示す。 ハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素を示す。 アルキルチオとはメチ ルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等の炭素数 1〜 4のアル キルチオを示す。 Methyl alkyl in R 1, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchiru, secondary heptyl, tertiary heptyl, the Chokukusarima others branched alkyl group having a carbon number 1 to 5 of pentyl In particular, methyl is preferred. Cycloalkylalkyl refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc. Can be Cycloalkyl represents a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Alkoxy means alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy. Alkylamino is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or 3 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. And represents a monoalkylamino group having one to 8 cycloalkyl groups, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino and the like. Dialkylamino is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, The same or different alkyl selected from a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as tyl and isobutyl or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl A dialkylamino group having two groups, such as dimethylamino, getylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-cyclohexyl-N-methylamino and the like. The alkyl halide refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, and examples thereof include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like. Aralkyl is a compound in which aryl is substituted with alkyl having 1 to 5 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl and the like. Also, for example, 4-methylbenzyl having a substituent on aryl is included. Alkoxyalkyl refers to alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyl, ethoxymethyl, 2-ethoxylethyl and the like. Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, hydroxyshethyl, and hydroxypropyl. Aryl means phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like which may have a substituent. Examples of the substituent include halogen, alkyl, alkoxy, acyl, hydroxy, amino, and nitro. Here, alkyl and alkoxy have the same meanings as described above, halogen means fluorine, chlorine and bromine, and acetyl means acetyl, propionyl, benzoyl and the like. Heteroaryl is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyrazinyl And so on. Halogen refers to fluorine, chlorine, and bromine. Alkylthio refers to alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
R 2 および R 3 においてアルキルとは炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 5の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等 を表し、 ェチル、 プロピル、 ブチルが好ましい。 シクロアルキルアルキルとは炭 素数 1〜 4のアルキルの末端に炭素数 3〜 8の環状アルキルが置換したものを示 し、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シク 口へキシルメチル等が挙げられる。 シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の炭素数 3〜 8の環状アルキル基を 示す。 ァリールとはフヱニル、 1—ナフチル、 2 —ナフチル等を示す。 ヘテロァ リールとは 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 —ピリジル、 2—チェニル、 3 —チ ェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2 —ピリ ミジニル、 4—ピリ ミ ジニル、 5— ピリ ミジニル、 ビラジニル等を示す。 ヒ ドロキシアルキルとはヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキシプロピル等炭素数 1〜 5のアルキル基に水酸基が 結合したものを表す。 ァラルキルとはァリールが炭素数 1〜 5のアルキルに置換 したものであって、 たとえばベンジル、 フヱニルェチル、 フヱニルプロピル、 フ ヱ二ルブチル等を示す。 またァリールに置換基を有する 4—メチルベンジル等も 含まれる。 ヘテロァリールアルキルとはピリジルメチル、 ピリジルェチル、 フリ ルェチル、 フリルメチル、 チェニルメチル、 チェ二ルェチル等を示す。 ァシルと はァセチル、 プロピオニル、 プチリル等の炭素数 2〜 5のアルカノィルを示す。 アルコキシアルキルとは炭素数 1〜 4のアルキルに炭素数 1〜 4のアルコキシが 置換したものを示し、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェチル、 エトキシメチル、 2—エトキシェチル等が挙げられ、 2—メ トキシェチルが好ましい。 アルキルチ ォアルキルとは炭素数 1〜 4のアルキルに炭素数 1〜 4のアルキルチオが置換し たものを示し、 メチルチオメチル、 2—メチルチオェチル等が挙げられる。 アミ ノアルキルとは炭素数 1〜4のアルキルにァミノが置換したものを示し、 2—ァ ミノェチル、 3—ァミノプロピル等が挙げられる。 アルキルアミノアルキルとは メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等の炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎖状のアルキルもしくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シ ク口ペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3 〜 8のシク口アルキルを 1つ持つ モノアルキルアミノ基が炭素数 1 〜 5のアルキルに結合したもの、 たとえば 2― メチルアミノエチル、 3—メチルァミノプロ.ピル、 3 —ェチルァミノプロピル等 を示す。 ジアルキルアミノアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソブチル等の炭素数 1 〜 5の直鎖または分枝鎖状のアルキル基も しくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの 炭素数 3 〜 8のシクロアルキルから選ばれる同一または異なるアルキルを 2つ持 っジアルキルァミノ基が炭素数 1 〜 5のアルキル基に結合したもの、 またはピぺ リジノ、 1 —ピロリジニル等のように 2つの置換基が結合して隣接する窒素原子 と共に環員数 4 〜 6の環を形成したジアルキルァミノ基が炭素数 2 〜 3のアルキ ル基に結合したもの、 たとえば、 2—ジメチルアミノエチル、 2— ( N—ェチル- N—メチルァミノ） ェチル、 2—ピベリジノエチル等を示す。 カルボキシアルキ ルとはカルボキシメチル、 2 —カルボキシェチル、 3 —カルボキシプロピル等の 炭素数 1 〜 3のアルキルにカルボキシ基が結合したものを表し、 2—カルボキシ ェチルが好ましい。 アルコキシカルボニルアルキルとはそのアルキル部として炭 素数 1 〜 3のアルキルを有するものであってメ トキシカルボニルメチル、 2—メ トキシカルボニルメチル、 3—メ トキシカルボニルプロピル、 エトキシカルボ二 ルメチル、 2 —エトキシカルボニルェチル、 3 —エトキシカルボニルプロピル等 を示す。 In R 2 and R 3 , alkyl means straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, and methyl. It represents isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc., and is preferably ethyl, propyl, or butyl. Cycloalkylalkyl refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like. . Cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Aryl means phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. Heteroaryl is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, virazinyl And so on. Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, hydroxyshethyl, or hydroxypropyl. Aralkyl is an aryl substituted with an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, and phenylbutyl. Also, 4-methylbenzyl having a substituent on aryl is included. Heteroarylalkyl refers to pyridylmethyl, pyridylethyl, furylethyl, furylmethyl, chenylmethyl, chenylethyl and the like. The term "acyl" refers to alkanols having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, and butyryl. Alkoxyalkyl refers to an alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyhexyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyshethyl and the like. preferable. Alkylthioalkyl means alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methylthiomethyl and 2-methylthioethyl. Aminoalkyl refers to alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by amino, and includes 2-aminoethyl, 3-aminopropyl and the like. Alkylaminoalkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. or cyclopropyl, cyclobutyl, Monoalkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, such as pentyl and cyclohexyl, bonded to alkyls having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-methylaminoethyl and 3-methylaminopro. Pill, 3-ethylaminopropyl, etc. Dialkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. A dialkylamino group having two identical or different alkyls selected from cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as pyridino, 1-pyrrolidinyl, etc. A dialkylamino group in which two substituents are bonded to form a ring having 4 to 6 ring members together with an adjacent nitrogen atom is bonded to an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, for example, 2-dimethylaminoethyl, 2- (N-ethyl-N-methylamino) ethyl, 2-piberidinoethyl, etc. The carboxyalkyl means a carboxy group bonded to an alkyl having 1 to 3 carbon atoms such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl and 3-carboxypropyl, and 2-carboxyethyl is preferable. Alkoxycarbonylalkyl has 1 to 3 carbon atoms as its alkyl moiety, and includes methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylmethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylmethyl, and 2-ethoxycarbonyl. Ethyl, 3-ethoxycarbonylpropyl and the like.
また R 2 および R 3 が結合して隣接する窒素原子とともに形成する環とは 1— アジリジノ、 ピペリジノ、 1 一ピロリジニル、 1ーピペラジニル、 4—メチル一 1 —ピペラジニル、 モルホリノ等を表す。 The ring formed by R 2 and R 3 together with an adjacent nitrogen atom represents 1-aziridino, piperidino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 4-methyl-11-piperazinyl, morpholino, and the like.
R 2 および R 3 の組み合わせはプロピルとプロピル、 プチルとブチル、 ブチル とェチル、 シクロプロピルメチルとプロピルが好ましく、 とりわけブチルとェチ ルまたはシクロプロピルメチルとプロピルの組み合わせが特に好ましい。 The combination of R 2 and R 3 is preferably propyl and propyl, butyl and butyl, butyl and ethyl, cyclopropylmethyl and propyl, and particularly preferably butyl and ethyl or cyclopropylmethyl and propyl.
A rにおいてァリールとはフエニル、 1—ナフチル、 2 —ナフチル等を指し、 フエニルが好ましい。 ヘテロァリールとは、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4— ピリジル、 2—チェニル、 3 —チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ピリ ミ ジニル、 4—ピリ ミジニル、 5—ピリ ミジニル、 ビラジニル等を示す。 A r上の 置換基においてハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素を示す。 アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルのように炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎮状ァ ルキルを示し、 メチル、 イソプロピルが好ましい。 アルコキシとはメ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等の炭素数 1〜 4のアルコキシを示す。 ノヽ ロゲン化アルキルとは 1〜 3個のハロゲンが置換した炭素数 1〜 5のアルキル基 を示し、 たとえばクロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 フルォロ メチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。 アルキルチ ォとはメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等の炭素数 1 ' 4のアルキルチオを示す。 ヒ ドロキシアルキルとはヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキ シェチル、 ヒ ドロキシプロピル等炭素数 1〜 5のアルキル基に水酸基が結合した ものを示す。 ァシルとはァセチル、 プロピオニル、 ブチリル等の炭素数 2〜 5の アルカノィルを示す。 アルキルァミノとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 イソブチル等の炭素数 1〜5までの直鎖または分枝鎖状アルキル 基もしくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルな どの炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を 1つ持つモノアルキルァミノ基を示し、 たとえばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 シクロプロピルァミノ、 シクロへキシルァミノ等が挙げられる。 ジアルキルァミノとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の炭素数 1〜 5の直鎖または分 枝鎖状アルキル基もしくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシルなどの炭素数 3〜8のシクロアルキル基から選ばれる同一または異 なるアルキル基を 2つ持つジアルキルァミノ基を示し、 たとえばジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N—ェチル一N—メチルァミノ、 N—シクロへキシル一N—メ チルァミノなどが挙げられる。 アルコキシアルキルとは炭素数 1〜 4のアルキル に炭素数 1〜 4のアルコキシが置換したものを示し、 メ トキシメチル、 2—メ ト キシェチル、 エトキシメチル、 2—エトキンェチル等が挙げられる。 アミノアル キルとは炭素数 1〜 4のアルキルにアミノが置換したものを示し、 2 —アミノエ チル、 3—ァミノプロピル等が挙げられる。 アルキルアミノアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等の炭素数 1〜 5までの 直鎖または分枝鎖状アルキル基もしくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を 1つ持つモ ノアルキルァミノ基が炭素数 1〜 5のアルキル基に結合したもの、 たとえば 2 - メチルアミノエチル、 3—メチルァミノプロピル、 3—ェチルァミノプロピル等 を示す。 ジアルキルアミノアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソブチル等の炭素数 1〜5の直鎖または分枝鎖状アルキル基もし くはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭 素数 3〜 8のシクロアルキル基から選ばれる同一または異なるアルキル基を 2つ 持つジアルキルァミノ基が炭素数 1〜 5のアルキル基に結合したもの、 たとえば 2—ジメチルアミノエチル、 2— ( N—ェチル一N—メチルァミノ） ェチル等を 示す。 In Ar, aryl refers to phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and phenyl is preferable. Heteroaryl is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- Pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, virazinyl, etc. Halogen in the substituent on Ar represents fluorine, chlorine, or bromine. Alkyl represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, and methyl and isopropyl are preferred. Alkoxy refers to alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy. Alkyl hydrogenated alkyl refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogens, and includes, for example, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like. Alkylthio refers to alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio. Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, hydroxyshethyl, or hydroxypropyl. The term "acyl" refers to alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl and butyryl. Alkylamino is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or 3- to 3-carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. A monoalkylamino group having one 8 cycloalkyl groups, such as methylamino, ethylamino, propylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino and the like; Dialkylamino is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or carbon atoms 3 such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. Represents a dialkylamino group having two identical or different alkyl groups selected from the group consisting of 〜8 to シ ク ロ 8 cycloalkyl groups, such as dimethylamino, getylamino, N-ethyl-1-N-methylamino, N-cyclohexyl-1-N-methylamino, etc. Is mentioned. Alkoxyalkyl means alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyquinethyl and the like. Aminoal The term "kill" refers to alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with amino, and includes 2-aminoethyl, 3-aminopropyl and the like. Alkylaminoalkyl is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or carbon number such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Monoalkylamino having 1 to 8 cycloalkyl groups bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 3-ethylaminopropyl, etc. Is shown. Dialkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., or carbon such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. A dialkylamino group having two identical or different alkyl groups selected from cycloalkyl groups having 3 to 8 primes bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, 2-dimethylaminoethyl, 2- (N- Ethyl-N-methylamino) ethyl and the like.
これらの置換基とァリール、 ヘテロァリールを組み合わせた A rとしては 2， 4 , 6— トリメチルフヱニル、 2 —メチル一 4 一イソプロピルフエニル、 2， 6 - ジメチルー 4 —イソプロピルフエニル、 2， 6 —ジメチル一 4 —ジメチルァミノ フエニル、 2， 6 —ジメチル一 4 —クロ口フエニル、 5—ァセチルチオフェン一 2—ィル、 5 —イソプロピルチオフヱン一 2 —ィル、 2， 4， 6 —トリメチルビ リジン一 3 —ィル、 2， 4 , 6 — トリメチルピリ ミジン一 5 —ィルが好ましく、 特に 2， 4， 6 —トリメチルフヱニル、 2， 6—ジメチル一 4 —イソプロピルフ ェニル、 2， 4， 6 —トリメチルピリジン一 3 —ィル、 2， 4， 6 —トリメチル ピリ ミジン一 5—ィルが好ましい。  Ar, which combines these substituents with aryl and heteroaryl, includes 2,4,6-trimethylphenyl, 2-methyl-14-isopropylphenyl, 2,6-dimethyl-4-isopropylphenyl, 2,6 —Dimethyl-1-4-dimethylaminophenyl, 2, 6 —Dimethyl-4-phenylclophenyl, 5-acetylthiophene-2-yl, 5 —isopropylthiophene-2-yl, 2,4,6 — Trimethylpyridine-1-yl, 2,4,6—trimethylpyrimidin-5-yl is preferred, and especially 2,4,6-trimethylphenyl, 2,6-dimethyl-14-isopropylphenyl, 2 , 4,6-Trimethylpyridine-1-yl and 2,4,6-trimethylpyrimidin-5-yl are preferred.
R 4 、 R 5 、 R 6 および R 7 において、 ハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素を示 す。 アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルのように炭素鎖 1〜 5の直鎖または分枝鎖状アルキルを示す。 シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の炭素数 3〜 8の環状アルキ ル基を表す。 アルコキシとはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ 等の炭素数 1〜 4のアルコキシを示す。 ァシルとはァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル等の炭素数 2〜 5のアルカノィルを示す。 ァリールとはフヱニル、 1 —ナ フチル、 2 —ナフチル等を示す。 ヘテロァリールとは 2 —ピリジル、 3 —ピリジ ル、 4—ピリジル、 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —フリル、 3—フリル、 2 · ピリ ミジニル、 4—ピリ ミジニル、 5—ピリ ミジニル、 ビラジニル等を示す。 ァ ルキルチオとはメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等の 炭素数 1〜 4のアルキルチオを示す。 ハロゲン化アルキルとは 1〜 3個のハロゲ ンが置換した炭素数 1〜5のアルキル基を示し、 たとえばクロロメチル、 ジクロ ロメチル、 トリクロロメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォ ロメチルなどが挙げられる。 ヒ ドロキシアルキルとはヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシプロピル等炭素数 1〜 5のアルキル基に水酸基 が結合したものを表す。 アルコキシアルキルとは炭素数 1〜4のアルキルに炭素 数 1〜 4のアルコキシが置換したものを示し、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェ チル、 エトキシメチル、 2—エトキシェチル等が挙げられる。 アルキルアミノア ルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等の 炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎖状アルキル基もしくはシクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜 8のシクロアルキル 基を 1つ持つモノアルキルァミノ基が炭素数 1〜 5のアルキル基に結合したもの たとえば 2 —メチルアミノエチル、 3 —メチルァミノプロピル、 3 —ェチルアミ ノプロピル等を示す。 ジアルキルアミノアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の炭素数 1〜 5の直鎖または分枝鎖状アル キル基もしくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ルなどの炭素数 3〜 8のシク口アルキル基から選ばれる同一または異なるアルキ ル基を 2つ持つジアルキルァミノ基が炭素数 1〜 5のアルキル基に結合したもの、 たとえば 2—ジメチルアミノエチル、 2— ( N—ェチル一 N—メチルァミノ） ェ チル等を示す。 R 8 、 R 9 および におけるハロゲンとは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を示 し、 塩素、 臭素が好ましい。 アルキルとは炭素数 1〜5、 好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖状または分枝鎖状アルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル等を示 し、 メチル、 イソプロピルが好ましい。 アルコキシとは炭素数 1〜6の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルコキシであって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2級ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチ ルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等を示し、 メ トキシが好ましい。 ハロゲン化アルキルとはたとえばクロロメチル、 ジクロロ メチル、 トリクロロメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロ メチル、 2， 2 , 2 —トリフルォロェチルなどのように炭素数 1〜 3のアルキル に 1〜 3個のハロゲンが置換したものであり、 ハロゲンとしては塩素、 フッ素が 好ましく、 ハロゲン化アルキルとしてはトリフルォロメチルが特に好ましい。 ァ ルキルチオとはメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオを表 し、 特にメチルチオが好ましい。 ヒ ドロキシアルキルとはヒ ドロキシメチル、 1 - ヒ ドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 3 —ヒ ドロキシプロピル等炭素数 1 ' 3のアルキルに水酸基が結合したものを表し、 1—または 2—ヒ ドロキシェチル が好ましい。 ァシルとはァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィルなどを表す。 アル キルァミノとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル 等の炭素数 1〜 4の直鎖状または分枝鎖状アルキルもしくはシクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜6のシクロアル キルを 1つ持つモノアルキルアミノ基を示す。 ジアルキルァミノとはメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の炭素数 1〜 4までの直 鎖状または分枝鎖状アルキルもしくはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜 6のシクロアルキルから選ばれる同一 または異なるアルキルを 2つ持つかまたはアジリジノ、 ピペリジノ、 1 一ピロリ ジニル等のように 2つの置換基が結合して隣接する窒素原子と共に環員数 3〜 6 の環を形成したジアルキルァミノを示す。 アルコキシアルキルとはそのアルキル 部として炭素数 1 〜 3のアルキルを有するものであってメ トキシメチル、 メ トキ シェチル、 メ トキシプロピル、 エトキシメチル、 エトキシェチル、 エトキシプロ ピル等を示す。 In R 4 , R 5 , R 6 and R 7 , halogen means fluorine, chlorine, and bromine. Alkyl represents a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl. Cycloalkyl is a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Represents a hydroxyl group. Alkoxy refers to alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy. The term "acyl" refers to alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, and butyryl. A reel refers to phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. Heteroaryl refers to 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-phenyl, 2-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, virazinyl, etc. Show. Alkylthio refers to alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio. The alkyl halide refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, and examples thereof include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like. Hydroxyalkyl refers to a compound in which a hydroxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxylethyl, or 3-hydroxypropyl. Alkoxyalkyl refers to an alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes methoxymethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyethyl and the like. Alkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or carbon number such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Monoalkylamino group having 1 to 3 cycloalkyl groups bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 3-ethylaminopropyl, etc. . Dialkylaminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. or carbon number such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. A dialkylamino group having two identical or different alkyl groups selected from 3 to 8 cycloalkyl groups bonded to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, 2-dimethylaminoethyl, 2- (N —Ethyl-N-methylamino) The halogen in R 8 , R 9 and represents chlorine, bromine, fluorine or iodine, and preferably chlorine or bromine. Alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, secondary butyl, tertiary The term refers to tert-butyl, pentyl and the like, and is preferably methyl or isopropyl. Alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, and pliers. Roxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like are preferred, with methoxy being preferred. An alkyl halide is, for example, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and 1 to 3 halogens. Wherein the halogen is preferably chlorine or fluorine, and the halogenated alkyl is particularly preferably trifluoromethyl. Alkylthio represents methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio, with methylthio being particularly preferred. Hydroxyalkyl refers to an alkyl having 1'3 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 1-hydroxyl, 2-hydroxyethyl, or 3-hydroxypropyl, to which a hydroxyl group is bonded, and 1- or 2-hydroxyl-ethyl. Is preferred. The term "acyl" refers to acetyl, propionyl, benzoyl and the like. Alkylamino is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl, or 3 to 4 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Indicates a monoalkylamino group having one cycloalkyl of 6. Dialkylamino is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. It has two same or different alkyls selected from cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or has two substituents such as aziridino, piperidino, 1-pyrrolidinyl, etc. 6 And dialkylamino forming a ring. Alkoxyalkyl has 1 to 3 carbon atoms as its alkyl moiety, and includes methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxypropyl and the like.
本発明において医薬上許容しうる塩とは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸などの 無機酸との塩、 酢酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 フマル酸などの有機酸と の塩があげられる。 また、 本発明化合物は結晶化を目的としてシユウ酸塩とする こともできる。 さらに、 水和物 （ 1水和物、 2水和物、 1ノ2水和物、 3水和物 など） も含まれる。  Pharmaceutically acceptable salts in the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, and fumaric acid. Can be Further, the compound of the present invention can be converted to an oxalate for crystallization. It also includes hydrates (monohydrate, dihydrate, mono-dihydrate, trihydrate, etc.).
本化合物 （ I ) が不斉原子を含む場合には、 ラセミ混合物または光学活性体の 形で得ることができ、 さらに少なくとも 2個の不斉原子を有する場合には個々の ジァステレオマーまたはそれらの混合物として得られる。 本発明はこれらの混合 物および個々の異性体をも包含する。 また本発明は立体異性体をも包含する。 以下に、 環 Aが式 （I I ) または （I I I ) である場合の一般式 （ I ) で表さ れる化合物の合成方法を記載する。  When the compound (I) contains an asymmetric atom, it can be obtained in the form of a racemic mixture or an optically active compound. When the compound (I) has at least two asymmetric atoms, it can be obtained as an individual diastereomer or a mixture thereof. can get. The present invention also includes these mixtures and individual isomers. The present invention also includes stereoisomers. Hereinafter, a method for synthesizing the compound represented by the general formula (I) when the ring A is the formula (II) or (III) will be described.
方法 1 ：一般式 （ I ) の化合物の合成方法 Method 1: Method for synthesizing compound of general formula (I)
一般式 （ 1 )  General formula (1)
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[式中、 環 A' は式 （2 ) または （3 ) [Wherein, ring A ′ is represented by the formula (2) or (3)
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(2) (3) (twenty three)
で表される縮合チオフヱン環または縮合ベンゼン環を表し、 Jはヨウ素、 臭素を 表す。 その他の各記号は前記と同義である。 ] Represents a condensed thiophene ring or a condensed benzene ring, and J represents iodine or bromine. Other symbols are as defined above. ]
で表される化合物と一般式 （4 ) And a compound represented by the general formula (4)
A r -W ( 4 )  A r -W (4)
(式中、 A rは前記と同義であり、 Wはトリメチルスタニル、 トリプチルスタニ ル、 ジヒ ドロキシボリル、 ジェチルボリル、 カテコールボリル等を表す。 ） で表される化合物とを触媒としてパラジゥム錯体 （テトラキストリフヱニルホス フィンパラジウム、 テトラキストリブチルホスフィンパラジウム等） を用い、 無 機塩基 （炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リウムまた はこれらの水溶液等） または有機塩基 （トリェチルァミン、 ジェチルァミ ン、 ジ イソプロピルェチルァミン等） の存在下、 反応を阻害しない溶媒 （水、 トルエン、 ベンゼン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァミ ド、 塩化メチレン、 キシレ ンまたはこれらの任意の混合溶媒） 中、 室温から 1 7 0 °Cに 1時間から 1 0 日間 保つことにより一般式 （ I ) で表される化合物が得られる。  (Wherein Ar has the same meaning as described above, and W represents trimethylstannyl, triptylstannyl, dihydroxyboryl, getylboryl, catecholboryl, or the like.) A palladium complex (tetrakistriphenyl) Using phosphine palladium, tetrakistributyl phosphine palladium, etc., an inorganic base (lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate or an aqueous solution thereof) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylamine) In a solvent that does not inhibit the reaction (water, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methylene chloride, xylene or any mixed solvent thereof) in the presence of thiamine or the like. 1 hour to 10 days at ° C By keeping, the compound represented by the general formula (I) is obtained.
方法 2 ：一般式 （ I ) の化合物の合成方法 Method 2: Method for synthesizing compound of general formula (I)
—般式 （ I ) 中、 R 1 が水素、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ジァ ルキルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 ァリー ル、 ヘテロァリール、 アルキルチオである化合物は、 一般式 （5 ) In the general formula (I), a compound in which R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, dimethylamino, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl or alkylthio is represented by the general formula (5)
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(式中、 Zは塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルチオ、 ェチルチオ、 パラ トルエンスル ホニルォキシ、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ 等の脱離基を、 R 1 は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ジアルキ ルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオを表し、 他の記号は前記と同義である。 ） で表さ れる化合物と一般式 （6 ) (Where Z is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methylthio, ethylthio, para-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy , Dialkylamino, alkyl halide, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, and other symbols are as defined above.) And a compound represented by the general formula (6)
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(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物またはその酸付加塩を反応を阻害しない溶媒 （エタノール、 メ タノ一ル、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 キシレン、 メシチレン、 トルエンまたはこれらの任意の混合溶 媒等） 中、 無機塩基 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸 カリウム等） または有機塩基 （トリェチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ジイソプロ ピルェチルァミ ン等） の存在下、 室温から 1 9 0 °Cに 1〜 2 4時間反応させるこ とによって得ることができる。 Solvents that do not inhibit the reaction of the compound represented by or the acid addition salt thereof (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene or any mixture thereof Solvent) in the presence of an inorganic base (potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.) at room temperature to 190 ° C It can be obtained by reacting for 1 to 24 hours.
方法 3 ：一般式 （ I ) の化合物の合成方法 一般式 （I ) 中、 R 1 がヒドロキシアルキルである化合物は一般式 （7 ) Method 3: Method for synthesizing compound of general formula (I) In the general formula (I), the compound wherein R 1 is hydroxyalkyl is represented by the general formula (7)
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(式中、 Uは炭素数 1〜 5のアルキルを、 Tはァセチル、 ベンゾィル、 ベンジル、 P —メ トキシベンジル、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 テトラヒ ドロビラ二 ル、 t —ブチルジメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 トリフヱニルメチル 等を表し、 その他の記号については前記と同義である。 ） (Where U is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, T is acetyl, benzoyl, benzyl, P-methoxybenzyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, tetrahydrovinyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl) , Trifluoromethyl, etc., and other symbols are as defined above.)
で表される化合物を適当な溶媒 （エタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 水、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 ジメチルスルホキシド等） 中、 接触水素添加、 酸加水分解、 アルカリ加水分解、 フッ素ァニオンによる求核置換反応等から選ばれる適当な反応を、 室温から 1 9In a suitable solvent (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, water, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, etc.), catalytic hydrogenation, acid hydrolysis, alkali An appropriate reaction selected from hydrolysis, nucleophilic substitution with fluorine anion, etc.
0 °Cで 1〜 2 4時間行って Tを除去することにより得ることができる。 It can be obtained by performing T for 1 to 24 hours at 0 ° C to remove T.
方法 4 ：一般式 （I ) の化合物の合成方法 Method 4: Method for synthesizing compound of general formula (I)
一般式 （ I ) 中、 R 1 がアルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァ ミノ、 ヒドロキシ、 スルフヒドリル、 アルキルチオである化合物は一般式 （8 ) In the general formula (I), a compound in which R 1 is alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, sulfhydryl, or alkylthio is represented by the general formula (8)
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(式中、 各記号は前記と同義である。 ） で表される化合物と、 例えばアルコール、 アルコラ一ト、 アンモニア、 アルキル ァミン、 ジアルキルァミン、 アルカンチオール、 アルカンチォラート、 水酸化ナ トリウム、 硫化水素または硫化ナトリウム、 水硫化ナトリウム、 硫化カリウム、 水硫化カリウム等を反応を阻害しない溶媒 （エタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 水、 ジメチルスルホ キシド等） 中、 一 2 0 °Cから 1 9 0 °Cで反応させることによつても得ることがで きる。 (In the formula, each symbol is as defined above.) And alcohols, alcoholates, ammonia, alkylamines, dialkylamines, alkanethiols, alkanethiolates, sodium hydroxide, hydrogen sulfide or sodium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium sulfide, hydrogen sulfide Reaction in a solvent that does not inhibit the reaction of potassium, etc. (ethanol, dimethylformamide, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methylene chloride, water, dimethylsulfoxide, etc.) at a temperature of 120 ° C to 190 ° C Can also be obtained by
方法 5 ：一般式 （ I ) の化合物の合成方法 Method 5: Method for synthesizing compound of general formula (I)
一般式 （ I ) 中、 R 3 がアルキル、 シクロアルキル、 ヘテロァリール、 ヒ ドロ キシアルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアル キル、 アルキルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジァ ルキルアミノアルキル、 カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルアルキルで ある化合物は、 一般式 （9 ) In the general formula (I), R 3 is alkyl, cycloalkyl, heteroaryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkylaminoalkyl, Compounds that are carboxyalkyl and alkoxycarbonylalkyl have the general formula (9)
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(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物と一般式 （1 0 ) And a compound represented by the general formula (10)
R 3 - X ( 1 0 ) R 3 -X (1 0)
(式中、 Xは塩素、 臭素、 ヨウ素、 パラ トルエンスルホニルォキシ、 メタンスル ホニルォキシ、 トリフォロメタンスルホニルォキシ等の脱離基を、 R 3 はアルキ ル、 シクロアルキル、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシアルキル、 ァラルキル、 へテ ロアリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァ ミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 カルボキ シアルキル、 アルコキシカルボニルアルキルを表す。 ） で表される化合物とを反 応を阻害しない溶媒 （エタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチ レン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 メシチレン、 トルエンまたはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 無機塩基 （炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リウム等） または有機塩基 （トリエチル ァミン、 ジェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン等） の存在下、 室温から(Where X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, paratoluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and R 3 is alkyl, cycloalkyl, heteroaryl, hydroxyalkyl, aralkyl , Heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxy Represents a silalkyl or an alkoxycarbonylalkyl. ) In a solvent (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene or any mixed solvent thereof) that does not inhibit the reaction with the compound represented by From room temperature in the presence of an inorganic base (potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.)
1 7 0 °Cに 1〜2 4時間保つことによって得ることができる。 It can be obtained by keeping at 170 ° C for 1-24 hours.
方法 6 ：一般式 （ 1 ) の化合物の合成方法 Method 6: Method for synthesizing compound of general formula (1)
—般式 （ 1 ) 中、 R 1 が水素、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ジァ ルキルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 ァリー ル、 ヘテロァリール、 アルキルチオである化合物は以下の反応式 1に従い合成で さる。 —A compound in which R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, dialkylamino, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylthio in general formula (1) is synthesized according to the following reaction formula 1. In monkey.
¾δ式 1  ¾δ formula 1
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(11) (12)  (11) (12)
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(13)  (13)
(1) (式中、 Yは水素またはメチル、 ェチル等のアルキルを表し、 他の記号は前記と 同義である。 ） (1) (In the formula, Y represents hydrogen or alkyl such as methyl or ethyl, and other symbols are as defined above.)
(1 ) 反応式 1において R1 がアルキル、 シクロアルキル、 ハロゲン化アルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールである一般式 （1 2) の化合物は次のようにして合成できる。 (1) The compound of the general formula (12) in which R 1 is alkyl, cycloalkyl, alkyl halide, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, or heteroaryl in the reaction formula 1, can be synthesized as follows.
一般式 （ 1 1 ) 中、 Υが水素である化合物と一般式 （1 4)  In the general formula (11), a compound in which Υ is hydrogen and the general formula (14)
0 0
R1— C一し (14) R 1 — C 1 (14)
(式中、 Lはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のハロゲン、 またはメ トキシ、 ェトキ シ等のアルコキシ等を、 R1 はアルキル、 シクロアルキル、 ハロゲン化アルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールを表す。 ） または一般式 （1 5) (In the formula, L represents halogen of fluorine, chlorine, bromine, iodine, or alkoxy such as methoxy, ethoxy, etc., and R 1 represents alkyl, cycloalkyl, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl, heteroaryl. ) Or general formula (15)
0 0
II  II
R1—C— 0— C一 R1 (15) R 1 —C— 0— C-R 1 (15)
(式中、 R1 は前記と同義である。 ） (Wherein, R 1 has the same meaning as described above.)
で表される化合物とを適当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 キシレン、 メ シチレン、 トルエン、 ピ リジンまたはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 もしくは溶媒を用いずに室温から 1 7 0°Cで 1〜2 4時間反応を行うことにより一般式 （1 6) In a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine or any mixed solvent thereof) or a solvent The reaction is carried out from room temperature to 170 ° C for 1 to 24 hours without using the general formula (16)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） で表される化合物を得る。 得られた一般式 （ 1 6) の化合物を無水酢酸等と室温 から 1 7 0°Cで 1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 （1 7) (In the formula, each symbol is as defined above.) Is obtained. The resulting compound of the general formula (16) is reacted with acetic anhydride or the like at room temperature at 170 ° C. for 1 to 24 hours to obtain a compound of the general formula (17)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物を得る。 さらに一般式 （1 7) の化合物を適当な溶媒 （エタノ- ル、 メタノ一ル、 水等） 中、 了ンモニァと室温から 1 0 0 で 1〜 2 4時間保つ ことにより一般式 （1 2) 中、 R1 がアルキル、 シクロアルキル、 ハロゲン化ァ ルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールである化 合物が得られる。 Is obtained. Further, the compound of the general formula (12) can be prepared by keeping the compound of the general formula (17) in a suitable solvent (ethanol, methanol, water, etc.) at room temperature for 1 to 24 hours at room temperature. Wherein a compound in which R 1 is alkyl, cycloalkyl, halogenated alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, aryl or heteroaryl is obtained.
(2) 反応式 1において R1 が水素である一般式 （1 2) の化合物は、 例えば Y が水素である一般式 （1 1) の化合物をホルムアミ ド中、 1 0 0°Cから 2 5 0 °C で 1〜2 4時間保つことによって得ることができる。 (2) In the reaction formula 1, the compound of the general formula (12) in which R 1 is hydrogen can be obtained, for example, by adding the compound of the general formula (11) in which Y is hydrogen to 100 ° C. It can be obtained by keeping at 0 ° C for 1-2 hours.
(3) 反応式 1において R1 がアルコキシ、 ジアルキルァミノ、 アルキルチオで ある一般式 （1 2) の化合物は例えば次の方法によって合成できる。 (3) The compound of the general formula (12) in which R 1 is alkoxy, dialkylamino or alkylthio in the reaction formula 1, can be synthesized, for example, by the following method.
—般式 （1 1 ) 中、 Yがメチル、 ェチルなどのアルキルである化合物に対し、 無機塩基 （炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム等） または有機塩基 （トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン等） の存在下、 適当な溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレ ン、 ジクロロェタン、 クロロェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トノレェン、 酢酸ェチル、 へキサン、 ジェチルエーテル等） 中、 チォホスゲン等を反応させて 一般式 （1 8)
Figure imgf000031_0001
—In the general formula (11), for compounds in which Y is an alkyl such as methyl or ethyl, an inorganic base (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, calcium carbonate, etc.) or an organic base (triethylamine, In the presence of an appropriate solvent (such as getylamine, diisopropylethylamine, etc.) in a suitable solvent (chloroform, methylene chloride, dichloroethane, chloroethane, tetrahydrofuran, benzene, tonolene, ethyl acetate, hexane, getyl ether) , Thiophosgene, etc. to react with the general formula (18)
Figure imgf000031_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物を得る。 得られた一般式 （ 1 8 ) の化合物を適当なアルコール (エタノール、 メタノール、 プロパノール等） 中、 加熱還流下 1〜2 4時間保つ ことにより一般式 （ 1 9) Is obtained. The obtained compound of the general formula (18) is kept in a suitable alcohol (ethanol, methanol, propanol, etc.) for 1 to 24 hours under heating and refluxing to obtain the compound of the general formula (19)
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
(式中、 Vはメチル、 ェチル、 プロピル等を表す。 他の各記号は前記と同義であ る。 ) (In the formula, V represents methyl, ethyl, propyl, etc. Other symbols are as defined above.)
で表される化合物を得る。 得られた一般式 （ 1 9 ) の化合物に対し、 適当な溶媒 (エタノール、 メタノール、 水等） 中、 アンモニアを室温から 1 0 0 °Cで 1時間 から 1週間反応させることにより一般式 （2 0) Is obtained. The obtained compound of the general formula (19) is reacted with ammonia in a suitable solvent (ethanol, methanol, water, etc.) at room temperature to 100 ° C. for 1 hour to 1 week to obtain a compound of the general formula (2) 0)
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物が得られる。 さらに一般式 （2 0) の化合物に対し、 例えばァ ルコール、 アルコラ一ト、 ジアルキルァミン、 アルカンチオール、 アルカンチォ ラート等を反応を阻害しない溶媒 （エタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 トルェ ン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 水、 ジメチルスルホキシド 等） 中、 一 2 0 °Cから 1 9 0 °Cで反応させることにより一般式 （1 2 ) 中、 R 1 がアルコキシ、 ジアルキルァミノ、 アルキルチオである化合物が得られる。 The compound represented by is obtained. Further, for the compound of the general formula (20), for example, Solvents that do not inhibit the reaction of alcohol, alcoholate, dialkylamine, alkanethiol, alkanethiolate, etc. (ethanol, dimethylformamide, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methylene chloride, water, dimethylsulfoxide, etc.) By reacting at 0 ° C. to 190 ° C., a compound in which R 1 is alkoxy, dialkylamino or alkylthio in the general formula (12) is obtained.
( 4 ) 反応式 1において一般式 （ 1 3 ) の化合物は一般式 （1 2 ) の化合物にハ ロゲン化、 アルキルチオ化、 スルホ二ル化等を行うことによって得られる。  (4) In the reaction formula 1, the compound of the general formula (13) can be obtained by subjecting the compound of the general formula (12) to halogenation, alkylthiolation, sulfonylation and the like.
ハロゲン化はォキシ塩化リン、 五塩化リン、 塩化スルフリル、 塩化チォニル、 塩化ォキザリル等のハ口ゲン化試薬を単独もしくは 2つ以上組み合わせて用い、 室温から 1 5 0 °Cに 1〜3 0時間保つことによって行える。 アルキルチオ化は適 当な硫化試薬、 例えば口一ソン試薬などを用いて反応を阻害しない溶媒 （トルェ ン、 ベンゼン、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 キシレンまたはこれらの任 意の混合溶媒等） 中、 室温から 1 7 0 °Cで 1〜2 4時間反応を行った後にアルキ ル化試薬 （ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 臭化メチル等） を反応を阻害しない溶 媒 （トルエン、 ベンゼン、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 キシレンまたは これらの任意の混合溶媒等） 中、 室温から 1 7 0 °Cで 1〜 2 4時間作用させるこ とによって行える。 またスルホ二ル化は適当なスルホニル化試薬 （p—トルエン スルホニルクロライ ド、 メタンスルホニルクロライ ド、 トリフルォロメタンスル ホニルクロライ ド等） を用いてトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの適当な塩基存在化、 反応を阻害 しない溶媒 （トノレェン、 ベンゼン、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 キシレ ンまたはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 室温から 1 5 0 °Cに 1〜2 4時間保つ ことにより行える。  Halogenation is carried out using a hapogenizing agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride alone or in combination of two or more, and kept at room temperature at 150 ° C for 1 to 30 hours. Can be done by Alkyl thiolation is carried out in a solvent that does not interfere with the reaction using a suitable sulfurizing reagent, such as a mouth reagent, for example, toluene, benzene, tetrahydrofuran, methylene chloride, xylene, or any mixed solvent thereof, from room temperature. After performing the reaction at 170 ° C for 1 to 24 hours, solvents that do not hinder the reaction with alkylating reagents (methyl iodide, methyl iodide, methyl bromide, etc.) (toluene, benzene, tetrahydrofuran, chloride) Methylene, xylene or a mixed solvent of any of these) at room temperature to 170 ° C for 1 to 24 hours. Sulfonylation is carried out using an appropriate sulfonylating reagent (p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, etc.) using triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, carbonate, and the like. In the presence of a suitable base such as potassium or sodium carbonate, or in a solvent that does not inhibit the reaction (such as tonolen, benzene, tetrahydrofuran, methylene chloride, xylene, or a mixed solvent of any of these), at room temperature to 150 ° C. This can be done by holding for ~ 24 hours.
( 5 ) 一般式 （1 ) の化合物は、 一般式 （ 1 3 ) の化合物と前記一般式 （6 ) の 化合物またはその酸付加塩を反応を阻害しない溶媒 （エタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 キンレン、 メシチレン、 トルエンまたはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 無機塩基 （炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リウム等） または有機塩基 （トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン等） の存在下、 室温から 1 7 0 に 1〜2 4時間保つことによって得ること ができる。 (5) The compound of the general formula (1) is a solvent (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride) which does not inhibit the reaction of the compound of the general formula (13) with the compound of the general formula (6) or an acid addition salt thereof. , Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, quinylene, mesitylene, toluene or any mixed solvent of these) Keep at room temperature for 1 to 24 hours at room temperature in the presence of inorganic bases (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.) or organic bases (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine, etc.) Can be obtained by
方法 7 ：一般式 （ 1 ) の化合物の合成方法 Method 7: Method for synthesizing compound of general formula (1)
一般式 （ 1 ) 中、 R 1 がアルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァ ミノ、 ヒドロキシ、 スルフヒドリル、 アルキルチオである化合物は以下に示す反 応式 2の方法によっても合成できる。 In the general formula (1), a compound in which R 1 is alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, sulfhydryl, or alkylthio can also be synthesized by the method of reaction formula 2 shown below.
5JC式 2 5JC formula 2
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(23) (1)  (23) (1)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
( 1 ) 反応式 2において一般式 （2 1 ) で表される化合物は、 例えば一般式 （1 1 ) の化合物と尿素、 シアン酸ナトリウム、 シアン酸カリウム等を適当な溶媒 （ メタノール、 エタノール、 水、 酢酸、 塩酸中、 またはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 もしくは溶媒を用いずに室温から 1 5 0 °Cで 1時間から 1週間保つことによ つて得ることができる。 (2) 反応式 2において一般式 （2 1) で表される化合物は以下に示す方法によ つても得ることができる。 すなわち一般式 （ 1 1 ) の化合物から常法を用いて、 例えば一般式 （1 1 ) 中、 Yがメチル、 ェチル等である化合物を適当な溶媒 （ェ タノ一ル、 メタノール、 水、 ジォキサン等もしくはそれらの任意の混合溶媒） 中、 ァンモニァと室温から 1 0 0 で 1時間から 1週間保つことにより、 もしくは Y が水素である化合物を適当なハロゲン化試薬、 例えば五塩化リン、 ォキシ塩化リ ン、 塩化チォニル等と適当な溶媒中 （トルエン、 ベンゼン、 塩化メチレン、 キシ レン等） または無溶媒で室温から 1 5 0°Cに 1〜2 4時間保つことにより得られ た酸ハロゲン化物を適当な溶媒 （エタノール、 メタノール、 水、 ジォキサン、 ベ ンゼン等、 もしくはこれらの任意の混合溶媒） 中アンモニアと室温から 1 0 0 °C に 1時間から 1週間保つことにより一般式 （2 4) (1) In the reaction formula 2, the compound represented by the general formula (21) may be, for example, a compound of the general formula (11) and urea, sodium cyanate, potassium cyanate or the like in a suitable solvent (methanol, ethanol, water Acetic acid, hydrochloric acid, or a mixed solvent thereof) or by keeping the mixture at room temperature to 150 ° C. for 1 hour to 1 week without using any solvent. (2) In the reaction scheme 2, the compound represented by the general formula (21) can also be obtained by the method shown below. That is, the compound of the general formula (11) is converted to a compound of the general formula (11) in which Y is methyl, ethyl or the like by using a suitable solvent (ethanol, methanol, water, dioxane, etc.). Or any mixture thereof), by keeping the ammonia and room temperature at 100 for 1 hour to 1 week, or by converting the compound in which Y is hydrogen to a suitable halogenating reagent such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, or the like. The acid halide obtained by keeping the mixture in a suitable solvent such as thionyl chloride or the like (toluene, benzene, methylene chloride, xylene, etc.) or without solvent for 1 to 24 hours at room temperature to 150 ° C By keeping ammonia in a solvent (ethanol, methanol, water, dioxane, benzene, etc., or any mixed solvent thereof) at 100 ° C from room temperature for 1 hour to 1 week Equation (2 4)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
(式中の各記号は前記と同義である。 ） (Each symbol in the formula is as defined above.)
で表される化合物とし、 得られた一般式 （2 4) の化合物をクロ口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ酸メチル等と室温から加熱還流下、 1〜2 4時間保つことで一般式 （2 1 ) で表される化合物を得る。 The compound of the general formula (2 4) is obtained by keeping the obtained compound of the general formula (24) with ethyl ethyl chloroformate, methyl chloroformate and the like under heating from room temperature to reflux for 1 to 24 hours. The compound represented by 1) is obtained.
(3) 反応式 2において一般式 （2 2) で表される化合物は一般式 （2 1 ) の化 合物を、 一般式 （1 3) の化合物を合成する方法 6 (4) と同様の条件下、 ハロ ゲン化、 アルキルチオ化、 スルホ二ル化等を行うことによって得ることができる c (3) In the reaction formula 2, the compound represented by the general formula (22) can be obtained by converting the compound represented by the general formula (21) into a compound similar to the method 6 (4) for synthesizing the compound represented by the general formula (13). conditions, halogenation, alkylthio of, c can be obtained by performing a sulfonyl, etc.
(4) 反応式 2において一般式 （2 3) で表される化合物は、 一般式 （2 2) で 表される化合物を前記一般式 （6) の化合物またはその酸付加塩を反応を阻害し ない溶媒 （ェタノ一ル、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 メシチレン、 トルエンま たはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 無機塩基 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム） または有機塩基 （トリェチルアミ ン、 ジェチ ルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン） 等の存在下、 室温から 1 7 0 °Cに 1〜 2 4時間保つことによって得ることができる。 (4) In the reaction formula 2, the compound represented by the general formula (23) inhibits the reaction of the compound represented by the general formula (22) with the compound of the general formula (6) or an acid addition salt thereof. No solvent (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, etc.) Or any of these mixed solvents) in the presence of an inorganic base (potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate) or an organic base (triethylamine, methylamine, disopropylethylamine) It can be obtained by keeping from room temperature to 170 ° C for 1 to 24 hours.
(5) 反応式 2において一般式 （1) 中、 R1 がアルコキシ、 ァミノ、 アルキル ァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ oドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオである 化合物は、 一般式 （2 3) の化合 U物と、 例えばアルコール、 アルコラート、 アミ ン、 アルキルァミン、 ジアルキルァミ OCHン、 アルカンチオール、 アルカンチオラ一 ト、 水酸化ナトリウム、 硫化水素または硫化ナトリウム、 水硫化ナトリウム、 硫 化カリウム、 水硫化カリウム等を反応を阻害しない溶媒 （エタノール、 ジメチル ホルムァミ ド、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 水、 ジメチルスルホキシド等） 中、 一 2 0°Cから 1 9 0°Cで反応させることによって 得ることができる。 (5) In the reaction formula 2, in the general formula (1), a compound in which R 1 is an alkoxy, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, a hydroxy, a sulfhydryl, or an alkylthio is a compound of the general formula (23) Inhibits the reaction with substances such as alcohols, alcoholates, amines, alkylamines, dialkylamines, alkanethiols, alkanethiolates, sodium hydroxide, hydrogen sulfide or sodium sulfide, sodium hydrosulfide, potassium sulfide, potassium hydrosulfide, etc. It can be obtained by reacting at 120 ° C to 190 ° C in a solvent (ethanol, dimethylformamide, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methylene chloride, water, dimethylsulfoxide, etc.) which is not used.
方法 8 ：一般式 （ 1 ) の化合物の合成方法 Method 8: Method for synthesizing compound of general formula (1)
一般式 （1 ) 中、 R1 がヒ ドロキシアルキルである化合物は以下に示す方法に よっても合成できる。 In the general formula (1), the compound wherein R 1 is hydroxyalkyl can also be synthesized by the following method.
反応式 1で示した一般式 （1 1) から一般式 （1 ) の化合物を合成する方法 6 (1) の一連の反応を、 一般式 （1 4) または一般式 （1 5) で表される化合物 の代わりに一般式 （2 5)  Method 6 for synthesizing the compound of the general formula (1) from the general formula (11) shown in the reaction formula 1 A series of reactions of the general formula (1) is represented by the general formula (14) or the general formula (15). General formula (25)
(25) (twenty five)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
または一般式 （2 6) Or the general formula (2 6)
0 0 0 0
II II  II II
-0— U— C一 0— C一 U— 0- (26) (式中、 各記号は前記と同義である。 ） -0— U— C-1 0— C-1 U— 0- (26) (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物を用いて行い、 一般式 （2 7 ) Using a compound represented by the general formula (27)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物を得る。 Is obtained.
また一般式 （2 7 ) の化合物は以下の方法によっても得ることができる。 —般式 （2 4 ) の化合物を一般式 （2 5 ) または一般式 （2 6 ) の化合物と適 当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 キシレン、 メシチレン、 トルエン、 ピリジン等もしくはこれら の任意の混合溶媒） 中、 室温から 1 7 0 °Cに 1〜 2 4時間保つことにより、 一般 式 ( 2 8 )  The compound of the general formula (27) can also be obtained by the following method. —The compound of the general formula (24) is combined with the compound of the general formula (25) or (26) and a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, xylene, mesitylene, In toluene or pyridine or any mixed solvent of these), the temperature is maintained at room temperature from 170 ° C. for 1 to 24 hours to obtain the general formula (28)
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物を得る。 一般式 （2 8 ) の化合物を適当な溶媒 （ァセトニトリ ル、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 キシレン、 メシチレン、 トルエン、 ピリジン等もしくはこれらの任意 の混合溶媒） 中で五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 塩酸、 硫酸、 パラトルエンスル ホン酸等と室温から 1 7 0。にで 1〜 2 4時間保つことにより、 一般式 （2 9 )
Figure imgf000037_0001
Is obtained. The compound of the general formula (28) is pentachloridized in a suitable solvent (acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine, or any mixed solvent thereof) Phosphorus, phosphorus oxychloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, etc. and room temperature to 170. By keeping for 1 to 24 hours, the general formula (29)
Figure imgf000037_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
で表される化合物を得る。 一般式 （2 9) の化合物を用いて反応式 1の （ 1 2) から （1 ) を得る反応と同様の反応を行い、 一般式 （2 7) の化合物を得る。 得られた一般式 （2 7) の化合物の Tを方法 3と同様の反応条件を用いて除去 することによって、 一般式 （1 ) 中、 R1 がヒ ドロキシアルキルである化合物が 得られる。 Is obtained. Using the compound of the general formula (29), a reaction similar to the reaction for obtaining (1) from (12) in the reaction formula 1 is performed to obtain a compound of the general formula (27). By removing T of the obtained compound of the general formula (27) under the same reaction conditions as in Method 3, a compound in which R 1 is a hydroxyalkyl in the general formula (1) is obtained.
方法 8— 1 ：一般式 （1) の化合物のうち、 環 A' が式 （2) である化合物の合 成方法 Method 8—1: Method for synthesizing compounds of formula (1) wherein ring A 'is of formula (2)
Figure imgf000037_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
Figure imgf000037_0002
(In the formula, each symbol is as defined above.)
(1 ) 一般式 （3 0) の化合物を適当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチ レン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 メシチレン、 トルエン、 ピリジン等もしくはこれらの任意の混合溶媒） 中、 一般式 （3 1 ) の 化合物またはその酸付加塩と無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸力リウム等） または有機塩基 （トリエチルァミン、 ジィソプ 口ピルェチルァミン、 ピリジン等） の存在下もしくは非存在下、 室温〜 1 7 0 °C に 1〜2 4時間保つことにより、 一般式 （3 2) の化合物を得る。  (1) In a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine, etc., or a mixed solvent thereof) in a suitable solvent Presence of the compound of the formula (31) or an acid addition salt thereof and an inorganic base (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, or potassium carbonate) or an organic base (such as triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, or pyridine). The compound of the general formula (32) is obtained by keeping at room temperature to 170 ° C. for 1 to 24 hours in the absence or presence of the compound.
(2) 一般式 （3 2) の化合物を適当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 メシチレン、 ト ルェン、 ピリジン等もしくはこれらの任意の混合溶媒） 中、 N—クロロコハク酸 ィミ ド、 N—プロモコハク酸ィミ ド、 N—ョードコハク酸ィミ ド、 臭素、 塩素、 一塩化ヨウ素等と 0〜 1 7 0°Cに 1〜2 4時間保つことにより、 一般式 （3 3) の化合物を得る。  (2) In a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, mesitylene, toluene, pyridine or the like or a mixed solvent thereof) By keeping N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinate, N-iodosuccinate, bromine, chlorine, iodine monochloride, etc. at 0 to 170 ° C for 1 to 24 hours, A compound of the general formula (33) is obtained.
(3) 一般式 （3 3) の化合物を反応式 1の式 （1 2) から （ 1 ) を得る反応と 同様の反応を行い、 一般式 （3 4) の化合物を得る。  (3) The compound of the general formula (33) is subjected to the same reaction as the reaction for obtaining the compound (1) from the formula (1 2) of the reaction formula 1 to obtain the compound of the general formula (34).
(4) 一般式 （3 4) の化合物を適当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 酢酸、 水等もしくはこれらの任意 の混合溶媒） 中、 臭素、 一塩化ヨウ素、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—ブロモ コハク酸ィミ ド、 N—ョードコハク酸ィミ ド等のハロゲン化試薬と 0〜 1 7 0。C に 1〜2 4時間保つことにより、 一般式 （1 ) の化合物のうち、 環 A' が式 （2) である化合物を得る。  (4) A compound of the formula (34) in a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc., or a mixed solvent of any of these), 0 to 170 with halogenating reagents such as iodine chloride, N-chlorosuccinic acid imid, N-bromosuccinic acid imid, N-iodosuccinic acid imid. By keeping the compound at C for 1 to 24 hours, a compound of the formula (1) in which the ring A ′ is the formula (2) is obtained.
方法 8— 2 ：—般式 （1) の化合物のうち、 環 A' が式 （2) である化合物の合 成方法 Method 8-2: Method for synthesizing compounds of formula (1) wherein ring A 'is of formula (2)
( 1) 一般式 （3 3) の化合物を適当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 酢酸、 水等もしくはこれらの任意 の混合溶媒） 中、 臭素、 一塩化ヨウ素、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—ブロモ コハク酸ィミ ド、 N—ョ一ドコハク酸ィミ ド等のハロゲン化試薬と 0〜 1 7 0 °C に 1〜2 4時間保つことにより、 一般式 （3 5) の化合物を得る。 (1) A compound of the general formula (33) is dissolved in a suitable solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc. or a mixed solvent of any of these) with bromine, Iodine chloride, N-chlorosuccinic imid, N-bromo The compound represented by the general formula (35) is obtained by keeping the mixture at 0 to 170 ° C for 1 to 24 hours with a halogenating reagent such as succinic acid imid or N-iodosuccinic acid imid.
(2) —般式 （3 5) の化合物を反応式 1の式 （1 2) から （1 ) を得る反応と 同様の反応を行い、 一般式 （1) の化合物のうち、 環 A' が式 （2) である化合 物を得る。  (2) — The compound of the general formula (35) is subjected to the same reaction as the reaction for obtaining the compound (1) from the formula (1 2) of the reaction formula 1 and the ring A ′ in the compound of the general formula (1) is The compound of the formula (2) is obtained.
方法 9 ：一般式 （ 5 ) の化合物の合成方法 Method 9: Method for synthesizing compound of general formula (5)
方法 2で用いる原料である一般式 （5) の化合物は以下の反応式 3に従い合成 できる。 反応式 3
Figure imgf000039_0001
The compound of the general formula (5), which is a raw material used in the method 2, can be synthesized according to the following reaction formula 3. Reaction formula 3
Figure imgf000039_0001
(12) (36) (5)  (12) (36) (5)
I  I
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
(11) (37)  (11) (37)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
(1 ) 一般式 （1 2) の化合物と一般式 （4) の化合物とのカツプリング反応を 方法 1と同様の条件下に行い、 一般式 （3 6) で表される化合物を得る。 得られ た化合物に対し、 方法 6 (4) における一般式 （1 3) の合成と同様の条件下に ハロゲン化、 アルキルチオ化、 スルホ二ル化等を行うことによって一般式 （5) の化合物を得る。  (1) A coupling reaction between the compound of the general formula (12) and the compound of the general formula (4) is performed under the same conditions as in the method 1 to obtain a compound represented by the general formula (36). The compound of general formula (5) is obtained by subjecting the obtained compound to halogenation, alkylthioation, sulfonylation, etc. under the same conditions as in the synthesis of general formula (13) in method 6 (4). obtain.
(2) 一般式 （1 1 ) の化合物と一般式 （4) の化合物とのカップリング反応を 方法 1 と同様の条件下に行い、 一般式 （3 7) で表される化合物を得る。 得られ た化合物を用いて方法 6 (1) における一般式 （1 2) の化合物の合成と同様の 反応を行い、 一般式 （3 6) で表される化合物を得る。 得られた化合物に対し、 方法 6 (4) における一般式 （1 3) の合成と同様の条件下にハロゲン化、 アル キルチオ化、 スルホ二ル化等を行うことによって一般式 （5) の化合物を得る。 方法 1 0 ：—般式 （ 7 ) の化合物の合成方法 (2) The coupling reaction between the compound of the general formula (11) and the compound of the general formula (4) The reaction is carried out under the same conditions as in Method 1 to obtain a compound represented by the general formula (37). Using the obtained compound, a reaction similar to the synthesis of the compound of the general formula (12) in the method 6 (1) is carried out to obtain a compound represented by the general formula (36). The obtained compound is subjected to halogenation, alkylthioation, sulfonylation, etc. under the same conditions as in the synthesis of general formula (13) in method 6 (4), whereby the compound of general formula (5) is obtained. Get. Method 10: Method for synthesizing compound of general formula (7)
方法 3で用いた出発原料である一般式 （7) の化合物は以下に示す方法によつ て得られる。  The compound of the general formula (7), which is the starting material used in Method 3, can be obtained by the following method.
(1) 一般式 （2 7) の化合物と一般式 （4) の化合物とを方法 1と同様の条件 下に縮合を行い、 一般式 （7) で表される化合物を得る。  (1) The compound of the general formula (27) and the compound of the general formula (4) are condensed under the same conditions as in the method 1 to obtain a compound represented by the general formula (7).
(2) 反応式 1における一般式 （1 1) の化合物から一般式 （5) の化合物を合 成する方法 6 (1 ) の一連の反応を、 一般式 （1 4) または一般式 （ 1 5) の代 わりに一般式 （2 5) または一般式 （2 6) の化合物を用いて行い、 一般式 （3 (2) Method 6 for synthesizing the compound of the general formula (5) from the compound of the general formula (11) in the reaction formula 1 is carried out by reacting the series of reactions of the general formula (14) or the general formula (15) ) Is replaced with a compound of the general formula (25) or (26),
8) 8)
Figure imgf000040_0001
で表される化合物を得る。 得られた一般式 （3 8) の化合物と一般式 （6) の化 合物またはその酸付加塩との反応を方法 2と同様の反応条件下に行って一般式 （ 7) で表される化合物を得る。
Figure imgf000040_0001
Is obtained. The obtained compound of the general formula (38) is reacted with the compound of the general formula (6) or an acid addition salt thereof under the same reaction conditions as in Method 2 to give the compound of the general formula (7) Obtain the compound.
方法 1 1 ：一般式 （ 8 ) の化合物の合成方法 Method 11: Method for synthesizing compound of general formula (8)
方法 4で用いる原料である一般式 （8) の化合物は、 たとえば以下の反応式 4 に従い合成できる。 Si5式 4 The compound of the general formula (8), which is a raw material used in the method 4, can be synthesized, for example, according to the following reaction formula 4. Si5 expression 4
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
(37) (39)  (37) (39)
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
一般式 （3 7) の化合物を用いて方法 7の （1 ) または （2) と同様の反応を 行って合成される一般式 （3 9) の化合物を、 方法 6 (4) における一般式 （1 3) の化合物の合成と同様の条件下にハロゲン化、 アルキルチオ化、 スルホニル 化を行うことによって一般式 （4 0) で表される化合物を得る。 得られた化合物 と前記一般式 （6) の化合物またはその酸付加塩とを反応を阻害しない溶媒 （ェ タノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 塩化メチレン、 キシレン、 メシチレン、 トルエンまたはこれらの 任意の混合溶媒等） 中、 無機塩基 （炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナト リウム、 炭酸力リウム） または有機塩基 （トリェチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルアミン） 等の存在下、 室温から 1 7 0°Cに 1〜2 4時間保 つことにより、 一般式 （8) で表される化合物が得られる。  The compound of the general formula (39) synthesized by performing the same reaction as (1) or (2) in the method 7 using the compound of the general formula (37) is converted to the compound of the general formula (4) in the method 6 (4). The compound represented by the general formula (40) is obtained by performing halogenation, alkylthioation, and sulfonylation under the same conditions as in the synthesis of the compound of 13). Solvents that do not inhibit the reaction between the obtained compound and the compound of the above general formula (6) or the acid addition salt thereof (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, xylene, mesitylene, toluene Or any mixed solvent thereof) in the presence of an inorganic base (lium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, lium carbonate) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine), etc. The compound represented by the general formula (8) is obtained by maintaining the temperature at room temperature at 170 ° C. for 1 to 24 hours.
方法 1 2 :—般式 （ 9 ) の化合物の合成方法 方法 5で用いた原料である一般式 （9) の化合物は、 一般式 （5) の化合物と 一般式 （4 1) Method 1 2 : —Method of synthesizing compound of general formula (9) The compound of the general formula (9), which is a raw material used in the method 5, is composed of the compound of the general formula (5) and the compound of the general formula (4 1)
R2 一 NH2 (41) R 2 one NH 2 (41)
(式中、 R2 は前記と同義である。 ） (Wherein, R 2 has the same meaning as described above.)
で表される化合物もしくはその酸付加塩とを反応を阻害しない溶媒 （エタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 塩化メチレン、 キシレン、 メシチレン、 トルエンまたはこれらの任意の混合 溶媒等） 中、 無機塩基 （炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭 酸カリウム） または有機塩基 （トリェチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ジイソプロ ピルェチルァミン） 等の存在下、 室温から 1 7 0 °Cに 1〜 24時間保つことによ つて得ることができる。 A solvent that does not inhibit the reaction with the compound represented by or the acid addition salt thereof (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, xylene, mesitylene, toluene, or any mixed solvent thereof) Medium) in the presence of an inorganic base (lium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate) or an organic base (triethylamine, getylamine, diisopropylethylamine) from room temperature to 170 ° C in the presence of You can get it by keeping it for 24 hours.
以下に、 環 Aが式 （I V) である場合の一般式 （I) で表される化合物の合成 方 ί£を言己載する。  The following describes a method for synthesizing the compound represented by the general formula (I) when the ring A is the formula (IV).
方法 1 3 ：—般式 （IV) において点線で表される部分が単結合である一般式 （ 43 ) の化合物の合成方法 Method 13: Method for synthesizing a compound of the general formula (43) in which the portion represented by the dotted line in the general formula (IV) is a single bond
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
(式中、 R1'は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロァリ ルを表し、 その他の記号は前記と同義である。 ） 一般式 （4 2) の化合物に対し、 過剰量の一般式 （6) で表される化合物ある いはその酸付加塩を適当な溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 メタノール、 ェタノ' ル、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドであり、 ジメチルホルムアミ ドまたはジメチルスルホ キシドが好ましい。 ） 中、 無機塩基 （炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナ トリウム、 炭酸カルシウム等） または有機塩基 （トリェチルアミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン等） の存在下、 あるいは非存在下に室温あるいは加熱条件下、 たとえば 1 0 0°Cで反応させることにより、 一般式 （4 3) により表される化合 物を得ることができる。 (In the formula, R 1 ′ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and other symbols are as defined above.) An excess amount of the compound represented by the general formula (6) or the acid addition salt thereof relative to the compound represented by the general formula (42) is dissolved in a suitable solvent (for example, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene). , Toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide, with dimethylformamide or dimethylsulfoxide being preferred.) Inorganic bases (such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and calcium carbonate) or organic The compound represented by the general formula (43) can be obtained by reacting at room temperature or under heating conditions, for example, at 100 ° C in the presence or absence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.). Can be.
方法 1 4 ：一般式 （ I V) において点線で表される部分が二重結合である一般式 (4 4) の化合物の合成方法 Method 14: Method for synthesizing a compound of the general formula (44) in which the portion represented by the dotted line in the general formula (IV) is a double bond
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表される化合物は、 一般式 （4 3) により表される化合物を、 硝酸一エタ ノール （1 ： 3 0) の混合溶媒中で 5〜1 2時間加熱還流する力、、 あるいは一般 式 （4 3 ) により表される化合物をその重量の 5〜 2 0 %、 好ましくは 1 0 %の パラジウム一炭素 （1 0 %) と 1—メチルナフタレン中、 還流温度で反応させる ことにより合成することができる。 The compound represented by the general formula (43) is obtained by heating the compound represented by the general formula (43) in a mixed solvent of monoethanol nitrate (1:30) for 5 to 12 hours, 43) The compound represented by 3) can be synthesized by reacting 5 to 20%, preferably 10%, by weight of palladium-carbon (10%) with 1-methylnaphthalene at the reflux temperature. it can.
方法 1 5 ：—般式 （4 2) の合成方法 一般式 （4 2) の化合物は、 たとえば下記工程で表される方法によって製造す ることができる。 Method 15: Synthesis method of general formula (4 2) The compound of the general formula (42) can be produced, for example, by a method represented by the following steps.
工程 1 Process 1
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）  (In the formula, each symbol is as defined above.)
一般式 （4 5) の化合物と 2—ヒ ドロキシシクロへキサノンの混合物のベンゼ ンあるいはトルエン溶液に p— トルエンスルホン酸を加え、 D e a n— S t a r k水分除去器を取り付けて 1〜5時間、 好ましくは 2時間還流温度で反応させる c 理論量の水分を除去した後、 マロノ二トリルを加え、 さらに 1〜 1 0時間、 好ま しくは 5時間加熱還流することにより一般式 （4 6) の化合物を合成することが できる。  Add p-toluenesulfonic acid to a benzene or toluene solution of a mixture of the compound of the general formula (45) and 2-hydroxycyclohexanone, and attach a Dean-Stark moisture remover for 1 to 5 hours, preferably Reaction at reflux temperature for 2 hours c After removing the stoichiometric amount of water, add the compound of formula (46) by adding malononitrile and heating to reflux for 1 to 10 hours, preferably for 5 hours. can do.
工程 2 Process 2
Figure imgf000044_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
Figure imgf000044_0002
(In the formula, each symbol is as defined above.)
( i ) 一般式 （5 0) における R1'がアルキル、 シクロアルキル、 ァリールまた はへテロァリールである化合物の合成方法 (i) A method for synthesizing a compound wherein R 1 ′ in the general formula (50) is alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl.
一般式 （4 6) の化合物と一般式 （4 7) または一般式 （4 8) の化合物とを 適当な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） 中、 必要に応じてピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ンなどの 有機塩基を脱酸剤として用いて、 一 1 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 0〜 8 0 °Cで反 応させることにより、 一般式 （4 9) の化合物が得られる。  A compound of the general formula (46) and a compound of the general formula (47) or the general formula (48) are combined with a suitable solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, If necessary, use an organic base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine as a deoxidizing agent, and use it as a deoxidizing agent at 110 to 150 ° C, preferably 0 to 80 ° C. The compound of the general formula (49) can be obtained by the following reaction.
次いで、 一般式 （4 9) の化合物を酸水溶液中で、 通常 2 0〜 1 5 0°C、 好ま しくは 8 0〜1 3 0°Cに加熱することにより、 一般式 （5 0) の化合物が得られ る。 酸水溶液としては 8 5 %リン酸、 塩酸、 硫酸または酢酸が用いられ、 8 5 % リン酸が好ましい。  Next, the compound of the general formula (50) is heated by heating the compound of the general formula (49) in an aqueous acid solution, usually at 20 to 150 ° C, preferably at 80 to 130 ° C. A compound is obtained. As the acid aqueous solution, 85% phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid is used, and 85% phosphoric acid is preferable.
(i i) 一般式 （5 0) における R1'が水素である化合物の合成方法 (ii) Method for synthesizing compound wherein R 1 ′ in general formula (50) is hydrogen
R1'が水素である一般式 （5 0) の化合物は、 一般式 （4 6) の化合物とギ酸 とを 5 0〜 1 5 0°C、 好ましくは還流温度で反応させることにより合成すること ができる。 The compound of the general formula (50) wherein R 1 ′ is hydrogen may be synthesized by reacting the compound of the general formula (46) with formic acid at 50 to 150 ° C., preferably at a reflux temperature. Can be.
工程 3 Process 3
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Figure imgf000045_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） 一般式 （5 0 ) の化合物を過剰量のォキシ塩化リンまたは塩化チォニル等のハ ロゲン化剤と 5 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは還流温度で反応させることにより一般 式 （4 2 ) の化合物を合成することができる.。 (In the formula, each symbol is as defined above.) By reacting the compound of the general formula (50) with an excess of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or thionyl chloride at 50 to 150 ° C., preferably at the reflux temperature, the compound of the general formula (42) is obtained. Compounds can be synthesized.
上記方法によって得られる化合物はすべて結晶化、 クロマトグラフィー、 抽出、 濾過から選択される 1種以上の方法を用いて、 反応混合物から分離、 精製するこ とができる。 得られる精製物がラセミ体であるときは、 たとえば光学活性な酸と の分別再結晶により、 もしくは光学活性な単体を充塡したカラムを通すことによ り、 所望の光学活性体に分離することができる。 また、 立体異性体は再結晶法、 カラムクロマ卜法などにより単離することができる。  All of the compounds obtained by the above methods can be separated and purified from the reaction mixture using one or more methods selected from crystallization, chromatography, extraction, and filtration. When the purified product obtained is a racemic form, it is separated into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization with an optically active acid or by passing through a column filled with an optically active simple substance. Can be. Stereoisomers can be isolated by a recrystallization method, a column chromatography method, or the like.
上記方法によって得られる化合物を無機酸または有機酸の塩として精製する場 合は次のようにして行う。 一般式 （ I ) で表される化合物を適当な溶媒 （酢酸ェ テル、 へキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 トルエン、 ベンゼン等） に溶解し、 ここに塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸などの無機酸、 ま たは酢酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 フマル酸、 シユウ酸などの有機酸も しくはこれらの水和物を加え、 析出する結晶を適当な溶媒 （酢酸ェチル、 へキサ ン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 トルエン、 ベンゼン等） か ら再結晶を行い、 一般式 （ I ) で表される化合物の無機酸、 有機酸との塩または その水和物として得ることができる。  When the compound obtained by the above method is purified as a salt of an inorganic acid or an organic acid, the purification is performed as follows. Dissolve the compound represented by the general formula (I) in a suitable solvent (ether acetate, hexane, getyl ether, diisopropyl ether, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, toluene, benzene, etc.) Here, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, or an organic acid such as acetic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, and oxalic acid, or a hydrate thereof is used. In addition, the precipitated crystals are recrystallized from a suitable solvent (ethyl acetate, hexane, getyl ether, diisopropyl ether, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, toluene, benzene, etc.). A salt of the compound represented by the general formula (I) with an inorganic or organic acid or a hydrate thereof; Can be obtained.
また、 これらの塩は常法に従って、 例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ゥム等のアル力リとの反応によって対応する遊離塩基に転化される。  These salts are converted to the corresponding free bases according to a conventional method, for example, by reaction with an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
以上のようにして得られる一般式 （ I ) の化合物は優れた C R F受容体拮抗作 用を有し、 C R F受容体アンタゴニストとして有用である。 従って、 本発明化合 物は医薬、 特に、 ヒトにおけるうつ病、 摂食障害、 アルツハイマー病、 ***病、 パーキンソン病、 ハンチン トン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 そう病、 心身症、 老年痴呆、 パニック障害、 脳卒中、 炎症 （自己免疫疾患、 例えば慢性関節リュー マチ） 、 疼痛、 肥満、 ジルデラツーレツ ト病、 アルコール依存、 更年期障害、 月 経前症候群の治療薬として、 また心循環器系薬 （降圧剤等） 、 免疫賦活薬、 免疫 抑制薬、 I C U (集中治療室） 治療患者の病態改善薬として使用することができ o The compound of the general formula (I) obtained as described above has an excellent CRF receptor antagonistic action and is useful as a CRF receptor antagonist. Therefore, the compound of the present invention is a medicament, especially depression, eating disorder, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, sickness, psychosomatic disease, senile dementia in humans , Panic disorder, stroke, inflammation (autoimmune diseases such as chronic joint Machi), Pain, Obesity, Jill de la Tourette's disease, Alcohol dependence, Menopause, Premenstrual Syndrome, Cardiovascular drugs (antihypertensives, etc.), Immunostimulants, Immunosuppressants, ICU (Intensive care) Room) Can be used as a condition improving drug for treated patients o
また、 本発明化合物は優れた経口吸収性、 生体利用率、 脳内移行性を有する。 本発明化合物を医薬として用いる場合、 本発明化合物を製剤上許容しうる担体 (陚形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤など） 、 希釈剤、 溶解補助 剤などと配合して得られる医薬組成物を通常の方法に従って製剤化して得られる 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴 剤、 デポー剤あるいは坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与することが できる。  In addition, the compounds of the present invention have excellent oral absorbability, bioavailability, and ability to enter the brain. When the compound of the present invention is used as a medicament, the compound of the present invention is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier (eg, excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier), diluent, solubilizing agent and the like. Tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, solutions, injections, infusions, depots, suppositories, etc. obtained by formulating the pharmaceutical composition obtained in the usual manner. Can be administered orally or parenterally.
経口投与のために錠剤を用いる場合、 通常用いられる担体にはショ糖、 乳糖、 マ二トール、 マルチトール、 デキストラン、 コーンスターチ等があり、 また通常 ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やパラベン類、 ソルビン類などの保存 剤、 ァスコルビン酸、 トコフヱロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合剤などが加えられる。 錠剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造さ れることもできる。 カプセルとして経口投与する場合、 有効な希釈剤は乳糖や乾 燥コーンスターチである。 経口使用のための液剤は、 シロップ剤、 懸濁剤、 溶液 剤、 乳化剤などがあげられ、 それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 たとえば水を含んでいてもよい。 またこれらは甘味付与剤、 およびまたは風味剤 を加えてもよい。  When tablets are used for oral administration, commonly used carriers include sucrose, lactose, mannitol, maltitol, dextran, corn starch, etc., and usually lubricants such as magnesium stearate and parabens, Preservatives such as sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, tocoprol and cysteine, disintegrants, binders and the like are added. Tablets can also be manufactured by enteric coating. For oral administration in a capsule, effective diluents are lactose and dried corn starch. Solutions for oral use include syrups, suspensions, solutions, emulsifiers and the like, which may contain inert diluents commonly used in the art, such as water. They may also contain sweetening agents and / or flavoring agents.
皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは点滴法などの非経口 投与の場合は通常、 活性成分溶液の ρ Ηを適当に調節し、 緩衝させたのち滅菌し て調製する。 使用することのできるべヒクルあるいは溶剤として許されるものと しては、 蒸留水、 リンゲル液、 等張食塩水などがあげられる。 静注使用には溶質 の合計濃度を調節し、 その溶液が等張的であるようにする。  In the case of parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection or infusion, the active ingredient solution is usually prepared by appropriately adjusting ρΗ, buffering and sterilizing. Examples of acceptable vehicles or solvents that can be used include distilled water, Ringer's solution, and isotonic saline. For intravenous use, adjust the total solute concentration to make the solution isotonic.
坐剤は、 薬物と適当な非刺激性の補形剤、 たとえば、 ココアバタ一やポリェチ レングリコール類といった常温では固体であるが、 腸管の温度では液体で、 直腸 内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造することができる。 Suppositories are drugs and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter It is solid at normal temperature, such as renglycols, but liquid at intestinal tract temperature, and can be manufactured by mixing with substances that melt in the rectum and release drugs.
投与量は、 年齢、 体重、 投与時間、 投与方法、 薬物の組み合わせ、 患者のその 時に治療を行っている病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮し て決められる。 本発明化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1 日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって異なるが、 たとえば経口的には約 0. 0 1 ' 3 0 0 mgZ人 日、 好ましくは 0. 1〜 1 0 0 mgZ人 Z日投与され、 また非 経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内に約 0. 0 1〜 5 O mgZ人 Z日、 好ましくは 0. 0 1〜 1 0 mgZ人/日投与されることが望ましい。  Dosage will be determined according to age, weight, time of administration, mode of administration, combination of drugs, the severity of the condition being treated by the patient at the time, and other factors. The compound of the present invention, its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, etc. For example, about 0.01 mg / day orally, preferably 0.1 to 100 mg / day, and parenterally, subcutaneously, intravenously, or muscle It may be desirable to administer intravenously or rectally about 0.01 to 5 OmgZ people Z days, preferably 0.01 to 10 mgZ people / day.
実施例  Example
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 製剤処方例および実験例により詳細に説 明する力 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。  Hereinafter, the ability to explain the present invention in more detail by way of raw material synthesis examples, examples, formulation examples, and experimental examples The present invention is not limited by these.
原料合成例 1 Raw material synthesis example 1
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抱水クロラール 1 8 2 g、 硫酸ナトリウム 2 5 0 0 gを水 2. 4 1に懸濁し、 室温で激しく攪拌する。 ここに 2—ョ一ドー 3—メチルァニリン塩酸塩 2 6 0 g の水 6 9 0 m 1懸濁液を少量ずつ加え、 ついでヒ ドロキシルァミン塩酸塩 2 1 6 gを加える。 反応系を加熱し、 還流下 5分間攪拌する。 反応系を氷冷し、 クロ口 ホルム 2 1を加え、 室温で激しく攪拌する。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した 後に溶媒を減圧留去する。 残渣に氷冷下濃硫酸 7 5 0 m lを加え 8 0 °Cで 1 0分 間攪拌する。 反応液を氷に注ぎ、 析出した結晶を濾取する。 結晶をエタノールで 洗浄して 7—ョ一ド— 4—メチルイザチン 1 0 0 gを得た。 Ή-NMR (DMS 0- d6 ) ： δ 2. 3 9 (3 H， s ) 6. 7 0 ( 1 H, d) ， 7. 7 6 ( 1 H, d) , 1 0. 9 3 ( 1 H， b r) 。
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Chloral hydrate (182 g) and sodium sulfate (2500 g) are suspended in water (2.41), and vigorously stirred at room temperature. To this, a suspension of 260 g of 2-methoxy-3-aniline hydrochloride in 260 g of water is added little by little, and then 21.6 g of hydroxylamine hydrochloride. The reaction is heated and stirred under reflux for 5 minutes. The reaction system is ice-cooled, and black form 21 is added, followed by vigorous stirring at room temperature. After drying the organic layer over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. To the residue is added 7500 ml of concentrated sulfuric acid under ice cooling, and the mixture is stirred at 80 ° C for 10 minutes. The reaction solution is poured onto ice, and the precipitated crystals are collected by filtration. The crystals were washed with ethanol to obtain 100 g of 7-dodo-4-methylizatin. Ή-NMR (DMS 0- d 6 ): δ 2.39 (3 H, s) 6.70 (1 H, d), 7.76 (1 H, d), 10.9 3 ( 1H, br).
原料合成例 2 Raw material synthesis example 2
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7—ョード一 4ーメチルイザチン 6 0 gを 5 %水酸化ナトリウム 3 6 0 m 1に 溶解し、 ここに 3 0 %過酸化水素水 5 4 m 1を 1時間かけて滴下する。 さらに 3. 5時間攪拌した後、 不溶物を瀘去する。 反応液に塩酸を加えて pH 4に調製し、 ^出する結晶を濾取して、 2—アミノー 3—ョードー 6—メチル安息香酸 2 5 g を得た。 Dissolve 60 g of 7-iodo-4-methylisatin in 36% of 5% sodium hydroxide, and add 54 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide dropwise over 1 hour. After stirring for an additional 3.5 hours, the insolubles are removed by filtration. The reaction solution was adjusted to pH 4 by adding hydrochloric acid, and the resulting crystals were collected by filtration to obtain 25 g of 2-amino-3-iodo-6-methylbenzoic acid.
Ή-NMR (DMSO- d e ) : 5= 2. 2 8 (3 H， s) ， 6. 2 9 (1 H， d) ， 7. 5 8 ( 1 H， d) 。  Ή-NMR (DMSO-de): 5 = 2.28 (3 H, s), 6.29 (1 H, d), 7.58 (1 H, d).
原料合成例 3 Raw material synthesis example 3
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2—アミノー 5 _クロロー 3—ョード安息香酸 7 5 gの無水酢酸 3 5 0 m 1溶 液を 1. 5時間加熱還流した。 反応系を室温に冷却後析出した結晶を濾取し、 ィ ソプロピルェ一テルで洗浄し、 6—クロ口一 8—ョード一 2—メチルー 4 H— 3， 1—ベンゾォキサジン一 4一オン 5 2 gを得た。 A solution of 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoic acid (75 g) and acetic anhydride (350 ml) was heated under reflux for 1.5 hours. After the reaction system was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl ether, and then washed with 6-chloro-1-oct-2-iodo-2-methyl-4H-3,1-benzoxazine-14-one 52 g I got
Ή-NMR (CDC 1 ) : 6= 2. 5 1 ( 3 H， s) ， 8. 1 3 ( 1 H， d) ， 8. 2 4 ( 1 H， d) 。 原料合成例 4 Ή-NMR (CDC 1): 6 = 2.51 (3H, s), 8.13 (1H, d), 8.24 (1H, d). Raw material synthesis example 4
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6—クロ口一 8 _ョード一 2—メチル一 4 H— 3， 1—ベンゾォキサジン一 4 オン 5 2 gの 1 1 %アンモニア—エタノール 5 0 0 m l懸濁液を室温で 4 5分間 攪拌する。 濾取した結晶 5 3 gをエタノールで洗浄した後、 ジメチルホルムアミ ドに懸濁させる。 ここに炭酸カリウム 2 2 gを加え 1 0 0°Cで 4 0分間攪拌する c 反応系を室温まで冷却した後に水 1. 5 1中に注ぐ。 塩酸で中和した後、 結晶を 濾取し、 水で洗浄する。 結晶を乾燥後、 6—クロ口— 8—ョ一ド— 2—メチルー 4 (3 H) —キナゾリノン 4 2 gを得た。 Stir a suspension of 52 g of 11-% ammonia-ethanol in 500 ml of 6-chloro-1,8-methyl-2-H-4,3,1-benzoxazine-14-on at room temperature for 45 minutes. After washing 53 g of the filtered crystals with ethanol, the crystals are suspended in dimethylformamide. Add 22 g of potassium carbonate and stir at 100 ° C for 40 minutes. C Cool the reaction system to room temperature and pour into water 1.51. After neutralization with hydrochloric acid, the crystals are collected by filtration and washed with water. After drying the crystals, 42 g of 6-chloro-8-node-2-methyl-4 (3H) -quinazolinone was obtained.
Ή-NMR (DMSO- de ) δ = 2. 3 7 (3 H， s) ， 8. 0 0 (1 H, d) ， 8. 3 3 ( 1 H， d) ， 1 2. 5 0 ( 1 H, b r) 。  Ή-NMR (DMSO-de) δ = 2.37 (3H, s), 8.00 (1H, d), 8.33 (1H, d), 12.50 (1 H, br).
原料合成例 5 Raw material synthesis example 5
Figure imgf000050_0002
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6—クロ口一 8—ョード一 2—メチル一 4 ( 3 H) —キナゾリノ ン 3 7 gをォ キシ塩化リン 4 4 0 m 1に懸濁し、 ここに五塩化リン 2 4 gを加える。 反応系を 3時間加熱還流した後、 室温に冷却する。 ォキシ塩化リンを減圧留去後、 残渣を 水一酢酸ェチルに注ぎ、 有機層を水と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去する。 残渣にイソプロ ピルアルコールを加え、 析出した結晶を濾取して 4， 6—ジクロロ一 8—ョー ド' 2—メチルキナゾリン 1 3 gを得た。 6-Chloro-1-octyl-2-methyl-14 (3H) -37 g of quinazolinone is suspended in phosphorous oxychloride 450 ml, and 24 g of phosphorous pentachloride is added thereto. Heat the reaction system to reflux for 3 hours, then cool to room temperature. After phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is poured into ethyl acetate / water, and the organic layer is washed with water and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. To the residue was added isopropyl alcohol, and the precipitated crystals were collected by filtration. 13 g of 2-methylquinazoline were obtained.
lH-NMR (DMS 0- d6 ) ： 6= 2. 7 8 (3 H, s) ， 8. 2 6 ( 1 H， s) ， 8. 6 7 (1 H， d) 。 lH-NMR (DMS 0-d 6 ): 6 = 2.78 (3 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.67 (1 H, d).
原料合成例 6 Raw material synthesis example 6
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4， 6—ジクロロ一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 4 • 5 gをェタノール 6 0m lに溶解し、 ここに N—ブチル一N—ェチルァミン 6. 4m lを加える。 反応系を 3時間加熱還流した後、 室温まで冷却する。 クロ口ホルムを加え、 有機 層を炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 4 -Dissolve 4 • 5 g of 4, 6-dichloro- 1-8-iodo-2-methylquinazoline in 60 ml of ethanol and add 6.4 ml of N-butyl- 1-N-ethylamine. Heat the reaction system to reflux for 3 hours, then cool to room temperature. Add chloroform and wash the organic layer twice with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dry over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
(N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョード一 2—メチルキナ ゾリン 4. 1 gを油状物として得た。 4.1 g of (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8-iodo-1-methylquinazoline was obtained as an oil.
Ή-NMR (CD C 1 ) : <5= 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) ， Ή-NMR (CD C 1): <5 = 0.96 (3 H, t, J = 7.3 Hz),
1. 3 1 (3 H, t， J = 6. 7 H z) , 1. 3 7 (2 H, m) , 1. 7 1 (2 H， m) , 2. 6 2 (3 H, s) ， 3. 5 8 (2 H， t， J = 7. 8 H ζ) , 3. 6 7 ( 2 H, d d， J= 1 4. 2 Hz, 7. 3 H z) , 7. 7 9 ( 1 H， d, J： 2. 0 H z) ， 8. 1 7 (1 H， d， J = 1. 9 H z) 。 1.31 (3 H, t, J = 6.7 Hz), 1.37 (2 H, m), 1.71 (2 H, m), 2.62 (3 H, s ), 3.58 (2H, t, J = 7.8Hζ), 3.67 (2H, dd, J = 14.2Hz, 7.3Hz), 7.79 (1H, d, J: 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.9Hz).
原料合成例 Ί Raw material synthesis example Ί
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4， 6—ジクロロー 8—ョードー 2—メチルキナゾリン 2. 3 gをエタノール 5 Om lに溶解し、 ここにピぺリジン 2. 0 m 1を加える。 反応系を 1時間加熱 還流した後、 室温まで冷却する。 溶媒を減圧留去し、 析出した結晶を濾取して、 6—クロ口一 8—ョード一 2—メチル一 4—ピペリジノキナゾリン 9 5 0 m gを 得た。
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Dissolve 2.3 g of 4,6-dichloro-8-odo-2-methylquinazoline in 5 Oml of ethanol, and add 2.0 ml of piperidine. Heat the reaction system to reflux for 1 hour, then cool to room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6-chloro-l-8-lodo-2-methyl-14-piperidinoquinazoline (950 mg).
Ή-NMR (CDC 13 ) : (5= 1. 7 6 ( 6 H, m) , 2. 6 8 (3 H， s) ， 3. 6 5 (4 H， m) ， 7. 7 9 ( 1 H， d) ， 8. 2 0 ( 1 H， d) 。 原料合成例 8  Ή-NMR (CDC 13): (5 = 1.76 (6H, m), 2.68 (3H, s), 3.65 (4H, m), 7.79 (1 H, d), 8.20 (1H, d) Raw material synthesis example 8
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4, 6—ジクロロー 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 1. 0 gをジメチルホ ルムアミ ド （1 0m l) に溶解し、 ここに N—シクロプロピルメチル一N—プロ ピルアミ ン塩酸塩 1. 2 gと炭酸カリウム 2. 2 gを加え室温で 1 4時間攪拌す る。 反応系を酢酸ェチルで希釈後、 水で 2回洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、 6—クロ口一 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルアミ ノ） 一 8—ョ一ド一 2—メチルキナゾリン 9 3 0 mgを油状物として得た。 Dissolve 1.0 g of 4,6-dichloro-8-iodo-2-methylquinazoline in dimethylformamide (10 ml), and add 1.2 g of N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamine hydrochloride. Add 2.2 g of potassium carbonate and stir at room temperature for 14 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-chloro-1- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -18-pod-12-methylquinazoline 93 0 mg was obtained as an oil.
Ή-NMR (CDC 1 a ) : (5= 0. 2 7 (2 H, d d) ， 0. 6 0 ( 2 H, q) , 0. 9 6 (3 H, t) ， 1. 1 8 ( 1 Η， m) ， 1. 7 8 ( 2 H, m) , 2. 6 5 (3 H, s) ， 3. 5 4 ( 2 H, d) ， 3. 6 9 (2 H, t) ， 7. 9 0 ( 1 H， s) ， 8. 2 0 ( 1 H, s：) 。  Ή-NMR (CDC 1 a): (5 = 0.27 (2 H, dd), 0.60 (2 H, q), 0.96 (3 H, t), 1.18 ( 1Η, m), 1.78 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.54 (2H, d), 3.69 (2H, t), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, s :).
原料合成例 9 Raw material synthesis example 9
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4, 6—ジクロロー 8—ョ一ド一 2—メチルキナゾリン 1. O gをジメチルホ ルムアミ ド 1 0 m 1に溶解し、 ここに N—ベンジル一 N—プロピルアミン 1. 2 gを加え室温で 1 4時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈後、 水で 2回洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4一 （N—ベンジル一 N—プロピル ァミノ） 一 6—クロ口一 8—ョー ド一 2—メチルキナゾリン 9 0 5 mgを得た。 Dissolve 1.0 g of 4,6-dichloro-8-chloride-2-methylquinazoline in 10 ml of dimethylformamide, add 1.2 g of N-benzyl-1-N-propylamine and add 1 g of it at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 41- (N-benzyl-1-N-propylamino) -16-chloro-1-octano-2-methylquinazoline 905 mg I got
Ή-NMR (CD C 1 a ) : <5= 0. 9 2 (3 H， t , J = 7. 3 Η ζ ) , 1. 8 1 (2 Η， m) ， 2. 6 6 (3 Η， s) ， 3. 5 7 ( 2 Η, t， J = 6. 8 Ηζ) ， 4. 9 2 (2 Η， s) ， 7. 3 5 ( 5 Η， m) ， 7. 8 0 ( 1 Η， s ) 8. 1 9 ( 1 Η, s) 。  Ή-NMR (CD C 1 a): <5 = 0.92 (3 H, t, J = 7.3 Η ζ), 1.81 (2 Η, m), 2.66 (3 Η , S), 3.57 (2Η, t, J = 6.8Ηζ), 4.92 (2Η, s), 7.35 (5Η, m), 7.80 (1 Η, s) 8. 19 (1 Η, s).
原料合成例 1 0 Raw material synthesis example 10
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4， 6—ジクロロ一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 1. O gをジメチルホ ルムァミ ド 3 0 m 1に溶解し、 ここにモルホリ ン 2 8 0 mg、 炭酸力リウム 8 2 O mgを加え 8 0°Cで 2時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩 水で 3回洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後にイソプロピルエーテ ルー酢酸ェチルで再結晶を行い、 6—クロ口— 8—ョード— 2—メチルー 4—モ ルホリノキナゾリン 6 0 0 mgを得た。 融点 1 5 2— 1 5 5 °C 4,6-Dichloro-18-iodine-2-methylquinazoline 1. Og was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and 280 mg of morpholine and 82 Omg of lithium carbonate were added to the solution. Stir at ° C for 2 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed three times with saturated saline, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, The residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from isopropyl ether ethyl acetate to obtain 600 mg of 6-chloro-8-odo-2-methyl-4-morpholinoquinazoline (600 mg). Melting point 1 5 2— 1 5 5 ° C
原料合成例 1 1 Raw material synthesis example 1 1
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4， 6—ジクロロ一 8—ョ一ドー 2—メチルキナゾリン 1. O gをジメチルホ ルムァミ ド 3 0 m 1に溶解し、 ここにビス （ 2—メ トキシェチル） ァミ ン 4 3 0 mg、 炭酸力リウム 8 2 0 mgを加え 8 0 °Cで 3時間攪拌する。 反応系を酢酸ェ チルで希釈後、 飽和食塩水で 5回洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す る。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した 後にイソプロピルエーテル一酢酸ェチルで再結晶を行い、 4—ビス （2—メ トキ シェチル） ァミノ— 6—クロ口一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 1. 0 2 g を得た。 4,6-Dichloro-1-octane 2-methylquinazoline 1. Og is dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and here, 330 mg of bis (2-methoxethyl) amine, carbon dioxide Add 820 mg of lithium and stir at 80 ° C for 3 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline 5 times, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from isopropyl ether monoethyl acetate to give 4-bis (2-methoxyethyl) amino-6-chloro-1-8-dodium —1.02 g of methylquinazoline was obtained.
Ή-NMR (CDC 1 a ) : 5= 2. 6 5 ( 3 H, s) ， 3. 3 7 (6 H， m) ， 3. 7 3 (4 H, t， J = 5. 5 H z) , 3. 8 8 (4 H， t， J = 5. 5 H z) ， 8. 1 8 ( 1 H， s) ， 8. 3 2 ( 1 H， s) 。  Ή-NMR (CDC 1 a): 5 = 2.65 (3H, s), 3.37 (6H, m), 3.73 (4H, t, J = 5.5Hz) ), 3.88 (4H, t, J = 5.5Hz), 8.18 (1H, s), 8.32 (1H, s).
原料合成例 1 2 Raw material synthesis example 1 2
Figure imgf000054_0002
4， 6—ジクロロ一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 1. O gをジメチルホ ルムァミ ド 2 0 m 1に溶解し、 ここにェチルァミ ン塩酸塩 1. 2 g、 炭酸力リゥ ム 2 gを加え室温で 2時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈後、 水で 2回洗 浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 6—クロ口一 4—ェチルァミノー 8 - ョ一ドー 2—メチルキナゾリン 7 4 0 mgを結晶として得た。 融点 1 5 7— 1 6 0°C
Figure imgf000054_0002
Dissolve 1.0 g of 4,6-dichloro-1-octane-2-methylquinazoline in 20 ml of dimethylformamide, add 1.2 g of ethilamin hydrochloride and 2 g of carbonic acid realm, and add room temperature. And stir for 2 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7-mg of 6-chloro-1--4-ethylamino- 8- 2-quinquinazoline as crystals. Melting point 1 5 7—1 6 0 ° C
原料合成例 1 3 Raw material synthesis example 1 3
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
4， 6—ジクロロ一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 1. O gをエタノール 2 0 m lに溶解し、 ここにジェチルァミン 9 2 m lを加え加熱還流下で 1時 間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈後、 水で 2回洗浄し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 6—クロ口一 4一ジェチルァミノ一 8—ョード一 2—メチル キナゾリン 9 0 0 mgを結晶として得た。 融点 5 5— 6 0 °C Dissolve 1.6-g of 4,6-dichloro-1-o-2-methylquinazoline in 20 ml of ethanol, add 92 ml of getylamine, and stir for 1 hour while heating under reflux. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 900 mg of 6-chloro-1-41-ethylethylamino-18-iodo-2-methylquinazoline as crystals. Melting point 5 5— 60 ° C
原料合成例 1 4 Raw material synthesis example 1 4
Figure imgf000055_0002
2—アミノー 3—ョ一ドー 6—メチル安息香酸 2 5 gの無水酢酸 6 0 m l溶液 を 1. 5時間加熱還流した。 室温放冷後、 析出した結晶を濾取し、 イソプロピル エーテルで洗浄し、 8—ョ一ド一 2， 5—ジメチルー 4 H— 3， 1—ベンゾォキ サジン一 4—オン 1 6 gを得た。
Figure imgf000055_0002
A solution of 25 g of 2-amino-3-hydroxy-6-methylbenzoic acid in 60 ml of acetic anhydride was heated under reflux for 1.5 hours. After allowing to cool to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether to obtain 16 g of 8-node-12,5-dimethyl-4H-3,1-benzoxazin-14-one.
Ή-NMR (DMSO- d e ) δ = 2. 3 8 (3 H， s) ， 2. 6 3 (3 H, s) ， 7. 1 5 ( 1 H， d) ， 8. 2 2 ( 1 H， d) 。  Ή-NMR (DMSO-de) δ = 2.38 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 7.15 (1 H, d), 8.22 (1 H , D).
原料合成例 1 5 Raw material synthesis example 1 5
Figure imgf000056_0001
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8—ョード一 2， 5—ジメチルー 4 H— 3， 1—ベンゾォキサジン _ 4—オン 2 1 gの 1 1 %アンモニア一エタノール 5 0 0 m l懸濁液を室温で 3 0分間攪拌 する。 濾取した結晶 1 7 gをエタノールで洗浄した後、 ジメチルホルムアミ ドに 懸濁させる。 ここに炭酸カリウム 7. 4 gを加え 1 0 0 °Cで 2 0分間攪拌する。 反応系を室温まで冷却した後、 水 1. 2 1中に注ぐ。 塩酸で中和した後、 結晶を 濾取し、 水で洗浄する。 結晶を乾燥後 8—ョードー 2， 5—ジメチルー 4 (3 H) キナゾリノン 1 gを得た。 Stir a suspension of 21 g of 8-odo-1,2,5-dimethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one in 500 ml of 11% ammonia-ethanol for 30 minutes at room temperature. After washing 17 g of the filtered crystals with ethanol, the crystals are suspended in dimethylformamide. To this, add 7.4 g of potassium carbonate and stir at 100 ° C for 20 minutes. After cooling the reaction system to room temperature, pour into water 1.21. After neutralization with hydrochloric acid, the crystals are collected by filtration and washed with water. After drying the crystals, 1 g of 8-odo-2,5-dimethyl-4 (3H) quinazolinone was obtained.
Ή-NMR (DMS O-d6 ) : 6= 2. 3 3 ( 3 H, s) ， 2. 6 9 (3 H， s) ， 6. 9 6 ( 1 H， d) ， 8. 1 1 ( 1 H， d) ， 1 2. 1 8 ( 1 H, b r) o Ή-NMR (DMS Od 6 ): 6 = 2.33 (3H, s), 2.69 (3H, s), 6.96 (1H, d), 8.11 (1 H, d), 12.18 (1 H, br) o
原料合成例 1 6 Raw material synthesis example 1 6
Figure imgf000057_0001
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8—ョード一 2， 5—ジメチル一 4 ( 3 H) —キナゾリノン 4 gをベンゼン 1 0 0 m lに溶力、し、 ここに五塩化リン 6. 1 gを加える。 反応系を加熱還流下 1 7時間攪拌する。 反応系を室温まで冷却後、 N—ブチル—N—ェチルァミ ン 2 3 m lを加えさらに 1. 5時間加熱還流下攪拌する。 反応系を室温まで冷却し、 酢 酸ェチルで希釈し、 水と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して、 4一 （N—プチルー N—ェチルァミノ） 一 8—ョード一 2， 5—ジメチルキナゾリン 4 gを得た。 Dissolve 4 g of 8-odo-1,2,5-dimethyl-1 (3H) -quinazolinone in 100 ml of benzene and add 6.1 g of phosphorus pentachloride. The reaction system is stirred for 17 hours while heating under reflux. After cooling the reaction system to room temperature, 23 ml of N-butyl-N-ethylamine is added, and the mixture is further stirred under heating and reflux for 1.5 hours. Cool the reaction to room temperature, dilute with ethyl acetate, and wash with water and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4 g of 4- (N-butyl-N-ethylamino) -18-odo-1,2,5-dimethylquinazoline.
Ή-NMR (CDC 13 ) : 5= 0. 8 0 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 0 9 (3 H, t， 7. 3 H z) , 1. 1 7 (2 H, m) ， 1. 4 8 ( 2 H， m) ， 2. 6 2 (3 H, s) ， 2. 6 6 (3 H， s) ， 3. 2 0 ( 2 H, m) ， 3. 8 0 (2 H， m) ， 6. 8 9 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z) o  Ή-NMR (CDC 13): 5 = 0.80 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (3 H, t, 7.3 Hz), 1.17 (2H, m), 1.48 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.20 (2H, m) , 3.80 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 7.8 Hz) o
原料合成例 1 Ί Raw material synthesis example 1
Figure imgf000057_0002
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2—アミノー 3—ョード安息香酸 6. 7 gの無水酢酸 4 0 m 1溶液を 1. 5時 間加熱還流した。 反応系を室温に冷却後析出した結晶を濾取し、 イソプロピルェ- テルで洗浄し、 8—ョ一ド一 2—メチル一 4 H— 3， 1—ベンゾォキサジン一 4 オン 5. 3 を得た。 A solution of 6.7 g of 2-amino-3-iodobenzoic acid in 40 ml of acetic anhydride was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction system was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The residue was washed with tel to obtain 8-pod-12-methyl-14H-3,1-benzoxazine-14on 5.3.
Ή-NMR (CD C 1 ) : 5= 2. 5 2 ( 3 H, s) ， 7. 2 2 ( 1 H， t) ， 8. 1 7 (1 H, d) ， 8. 2 9 ( 1 H， d) 。  Ή-NMR (CD C 1): 5 = 2.52 (3H, s), 7.22 (1H, t), 8.17 (1H, d), 8.29 (1 H, d).
原料合成例 1 8 Raw material synthesis example 1 8
Figure imgf000058_0001
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8—ョード一 2—メチル一 4 H— 3， 1—ベンゾォキサジン一 4—オン 5. 3 gの 1 1 %アンモニア—エタノール 5 0 0 m l懸濁液を室温で 9 0分間攪拌する。 濾取した結晶 3. 5 gをエタノールで洗浄した後、 ジメチルホルムアミ ドに懸濁 させる。 ここに炭酸カリウム 1. Ί gを加え 1 0 0°Cで 1時間攪拌する。 反応系 を室温まで冷却した後に水 5 0 0 m l中に注ぐ。 塩酸で中和した後、 結晶を濾取 し、 水で洗浄する。 結晶を乾燥後 8—ョード— 2—メチル— 4 (3 H) —キナゾ リノン 3. 0 gを得た。 8-Iodine 2-methyl-14H-3,1-benzoxazin-14-one 5.3 g of a 500 ml suspension of 11% ammonia-ethanol is stirred at room temperature for 90 minutes. After washing 3.5 g of the filtered crystals with ethanol, the crystals are suspended in dimethylformamide. To this, add 1.0 g of potassium carbonate and stir at 100 ° C for 1 hour. After the reaction is cooled to room temperature, it is poured into 500 ml of water. After neutralization with hydrochloric acid, the crystals are collected by filtration and washed with water. After drying the crystals, 3.0 g of 8-iodo-2-methyl-4 (3H) -quinazolinone was obtained.
Ή-NMR (CDC 1 ) : (5= 2. 3 8 (3 H, s) ， 7. 2 0 ( 1 H, t) , 8. 0 7 (1 H， d) ， 8. 3 0 ( 1 H， d) ， 1 2. 3 9 ( 1 H, b r) 原料合成例 1 9  Ή-NMR (CDC 1): (5 = 2.38 (3 H, s), 7.20 (1 H, t), 8.07 (1 H, d), 8.30 (1 H, d), 12.39 (1H, br) Raw material synthesis example 19
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8—ョ一ド一 2—メチル一 4 ( 3 H) ーキナゾリノン 1. O gをォキシ塩化リ ン 2 O m lに溶解する。 ここに五塩化リン 7 7 O mgを加え加熱還流下 2時間攪 拌する。 ォキシ塩化リンを減圧留去し、 残渣を水一酢酸ェチルに注ぐ。 有機層を 炭酸水素ナトリウムで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去す る。 得られた残渣をエタノール 6 0 m 1に溶かし、 ここに N—ブチル一N—ェチ ルァミン 1. 4 m lを加え、 加熱還流下 2時間攪拌する。 反応系を室温まで冷却 し、 ここに酢酸ェチルを加える。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 4— (N- ブチル一N—ェチルァミノ） 一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 9 4 0 mgを 得た。
Figure imgf000058_0002
Dissolve 1-Og in 2-Oml of oxychloride. To this is added 77 O mg of phosphorus pentachloride, and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is poured into water monoethyl acetate. The organic layer is washed with sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 60 ml of ethanol, 1.4 ml of N-butyl-N-ethylamine is added thereto, and the mixture is stirred under heating and reflux for 2 hours. The reaction system is cooled to room temperature, and ethyl acetate is added thereto. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -18-iodo-1-methylquinazoline 940 mg was obtained.
Ή-NMR (CD C 1 3 ) : (5= 0. 9 7 (3 H， t) , 1 3 4 - 1. 3 8 (5 Η， m) ， 1. 7 5 (2 Η, m) ， . 6 6 (3 H, s ) 3. 6 2 (2 H, t) , 3. 7 0 (2 H, d d) ， 7. 0 3 ( 1 H， t) , 7 8 2 ( 1 H, d) ， 8. 2 3 ( 1 H, d) 0 Ή-NMR (CD C 13): (5 = 0.97 (3 H, t), 13 4 -1.38 (5 Η, m), 1.75 (2 Η, m), . 6 6 (3 H, s) 3.6 2 (2 H, t), 3.70 (2 H, dd), 7.03 (1 H, t), 782 (1 H, d ), 8.2 3 (1 H, d) 0
原料合成例 2 0 Raw material synthesis example 20
Figure imgf000059_0001
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8—ョードー 2， 5—ジメチル一 4 ( 3 H) —キナゾリノン 4 gをベンゼン 1 0 0 m lに溶解し、 ここに五塩化リン 5. 7 gを加える。 反応系を加熱還流下 1 3時間攪拌する。 反応系を室温に冷却し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄 する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 4—クロ口一 8—ョ一ド一 2， 5—ジメチルキナゾリン 5 0 0 mgを得た。 Dissolve 4 g of 8-odo-2,5-dimethyl-14 (3H) -quinazolinone in 100 ml of benzene, and add 5.7 g of phosphorus pentachloride. The reaction system is stirred for 13 hours while heating under reflux. The reaction is cooled to room temperature and washed twice with aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to give 4-chloro-1,2-dimethylquinazoline 50 0 mg was obtained.
Ή-NMR (CDC 13 ) : 6 = 2. 8 7 (3 H, s) ， 2. 9 7 (3 H， s) ， 7. 1 7 (1 H， d) ， 8. 3 2 ( 1 H， d) 。 Ή-NMR (CDC 13): 6 = 2.87 (3 H, s), 2.97 (3 H, s), 7.17 (1H, d), 8.32 (1H, d).
原料合成例 2 1 Raw material synthesis example 2 1
Figure imgf000060_0001
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4一クロ口一 8—ョードー 2， 5—ジメチルキナゾリン 5 0 O mgをジメチル ホルムァミ ド 2 0 m 1に溶解し、 ここにビス （ 2—メ トキシェチル） ァミ ン 4 3 Omgを加え 6 0°Cで 3 0分間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し て 8—ョード _ 2， 5一ジメチルー 4一ビス （2—メ トキシェチル） アミノキナ ゾリン 6 0 3 mgを油状物として得た。 4 Dissolve 8 mg of 2,5-dimethylquinazoline 50 O mg in 20 ml of dimethylformamide, add bis (2-methoxethyl) amine 43 Omg, and add 60 mg. Stir at C for 30 minutes. Dilute the reaction with ethyl acetate and wash with aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography, and is purified by silica gel column chromatography to give 8-iodo_2,5-dimethyl-4-bis (2-methoxethyl) aminoquina 603 mg of zoline were obtained as an oil.
Ή-NMR (C D C 1 a ) : 6 = 2. 6 6 ( 6 H, s) ， 3. 1 9 (6 H， s) ， 3. 4 5 (6 H， m) ， 4. 0 7 (2 H， m) ， 6. 9 2 ( 1 H， d) , 8. 0 9 ( 1 H, d) 。  Ή-NMR (CDC 1 a): 6 = 2.66 (6H, s), 3.19 (6H, s), 3.45 (6H, m), 4.07 (2 H, m), 6.92 (1H, d), 8.09 (1H, d).
原料合成例 2 2 Raw material synthesis example 2 2
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
5—クロ口— 2 _アミノー 3—ョード安息香酸 2 0 gの無水プロピオン酸 1 0 01111溶液を 1. 5時間加熱還流下攪拌した。 室温放冷後、 析出した結晶を濾取 し、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 6—クロ口一 2—ェチルー 8—ョード一 4 H— 3, 1一べンゾォキサジン— 4—オン 1 2 gを得た。 融点 1 2 4— 1 2 8 °CA solution of 20 g of 5-glot-2-amino-3-iodobenzoic acid in 100 01111 propionic anhydride was stirred under heating and refluxing for 1.5 hours. After allowing to cool to room temperature, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with isopropyl ether, and then washed with isopropyl ether. H—3,1 Benzoxazine—4-one (12 g) was obtained. Melting point 1 2 4— 1 2 8 ° C
Ή-NMR (CD C 1 ) δ= 1. 3 7 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 2. 7 5 (2 H, q, J = 7. 3 H z) ， 8. 1 2 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z) 8. 2 2 ( 1 H， d， J = 1. 9 H z) 。 Ή-NMR (CD C 1) δ = 1.37 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 8. 1 2 (1H, d, J = 2.5Hz) 8.22 (1H, d, J = 1.9Hz).
原料合成例 2 3 Raw material synthesis example 2 3
Figure imgf000061_0001
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6—クロ口一 2—ェチルー 8—ョード一 4 H— 3， 1—ベンゾォキサジン一 4一 オン 1 2 gの 1 1 %アンモニア—エタノール 1 0 0 m l懸濁液を室温で 4 5分間 攪拌する。 濾取した結晶 1 0 gをエタノールで洗浄した後、 ジメチルホルムアミ ドに懸濁させる。 ここに炭酸カリウム 4. 5 gを加え 1 0 0°Cで 4 0分間攪拌す る。 反応系を室温まで冷却した後に水 3 5 0 m l中に注ぐ。 塩酸で中和した後、 結晶を濾取し、 エタノール、 イソプロピルエーテルで洗浄する。 得られた粗結晶 を酢酸ェチル—ィソプロピルエーテルから再結晶し、 6—クロ口— 2—ェチル一 8—ョード— 4 (3 H) —キナゾリノ ン 7. 8 を得た。 融点 2 7 1— 2 7 3 °C Ή-NMR (DMSO- d e ) : 5= 1. 2 6 (3 H， t， J = 7. 3 H z) ,6-Chloro-2-ethyl 4-H-4,3,1-benzoxazine-14-one A suspension of 12 g of 11 g of 11% ammonia-ethanol in 100 ml is stirred at room temperature for 45 minutes. After washing 10 g of the collected crystals with ethanol, the crystals are suspended in dimethylformamide. Add 4.5 g of potassium carbonate and stir at 100 ° C for 40 minutes. After cooling the reaction to room temperature, it is poured into 350 ml of water. After neutralization with hydrochloric acid, the crystals are collected by filtration and washed with ethanol and isopropyl ether. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 6-chloro-2-ethyl-2-iodo-4 (3H) -quinazolinone 7.8. Melting point 271-127 3 ° C Ή-NMR (DMSO-de): 5 = 1.26 (3 H, t, J = 7.3 Hz),
2. 6 4 (2 H, q, J = 7. 3 H z) 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 2 5 H z ) 8. 3 5 (1 H， d， J = 2. 5 H z) 1 2. 5 ( 1 H， b r. s ) 2.64 (2 H, q, J = 7.3 Hz) 8.01 (1 H, d, J = 25 Hz) 8.35 (1 H, d, J = 2.5 H z) 12.5 (1 H, b r. S)
原料合成例 2 4 Raw material synthesis example 2 4
Figure imgf000061_0002
6—クロ口一 2—ェチル一 8—ョードー 4 ( 3 H) ーキナゾリノン 4 gをォキ シ塩化リン 4 5 m 1に懸濁し、 ここに五塩化リン 2. 8 gを加える。 反応系を 2 時間加熱還流した後、 室温に冷却する。 ォキシ塩化リンを減圧留去後、 残渣を氷 水一酢酸ェチルに注ぎ、 有機層を水と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去する。 残渣にへキサン一 イソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取して 4， 6—ジクロロ— 2— ェチルー 8—ョードキナゾリン 2. 7 gを得た。 融点 9 3. 1 - 9 5. 3 °C
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6-Chloro-2-ethyl-1 8-Edodo 4 (3H) -quinazolinone 4 g is suspended in phosphorus methylene chloride 45 ml, and 2.8 g of phosphorus pentachloride is added thereto. Heat the reaction system to reflux for 2 hours, then cool to room temperature. After phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is poured into ice-water / ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Hexane-isopropyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2.7 g of 4,6-dichloro-2-ethyl-8-odoquinazoline. Melting point 93.1-95.3 ° C
Ή-NMR (DMSO- de ) . δ= 1. 3 7 (3 H, t， J = 7. 2 H z) , Ή-NMR (DMSO-de) .δ = 1.37 (3H, t, J = 7.2Hz),
3. 0 5 ( 2 H, q， J = 7. 4 H z) , 8. 2 4 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z ) ,3.05 (2H, q, J = 7.4Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4Hz),
8. 8 6 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) 。 8.86 (1H, d, J = 2.0Hz).
原料合成例 2 5 Raw material synthesis example 25
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
4， 6—ジクロ口一 2—ェチル一 8—ョードキナゾリン 1. 0 gをエタノール4, 6-Dichloro mouth 2-Ethyl-1 8-Eodoquinazoline 1.0 g ethanol
3 0 m lに溶解し、 ここに N—ブチル一N—ェチルァミン 4 3 0 mgと炭酸力リ ゥム 7 8 O mgを加える。 反応系を 8 0°Cで 2. 5時間攪拌した後、 室温まで冷 却する。 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ' で精製して 4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） — 6—クロ口一 2—ェチル一Dissolve in 30 ml, and add 40 mg of N-butyl-N-ethylamine and 78 O mg of carbon dioxide. After stirring the reaction system at 80 ° C for 2.5 hours, it is cooled to room temperature. Ethyl acetate is added, and the organic layer is washed twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography 'to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -6-chloro-1-ethyl-2-ethyl.
8—ョ一ドキナゾリン 1. 2 gを油状物として得た。 1.2 g of 8-doquinazoline was obtained as an oil.
Ή-NMR (CD C 1 ) : (5= 0. 9 7 ( 3 H， t， J = 7. 3 H z) ， Ή-NMR (CD C 1): (5 = 0.97 (3 H, t, J = 7.3 Hz),
1. 3 1 - 1. 4 1 (8Ή， m) ， 1. 7 5 (2 H, q d, J = 7. 4， 7. 8 H z) , 2. 8 9 (2 H, q, J = 7. 8 H z) ， 3. 5 8 ( 2 H， t， J = 7.1.31-1.41 (8Ή, m), 1.75 (2H, qd, J = 7.4, 7.8Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.
8 H z) ， 3. 6 7 ( 2 H, q， J = 7. 8 H z) ， 7. 7 9 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z) ， 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 1. 9 H z) 8 Hz), 3.67 (2 H, q, J = 7.8 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 1.9 Hz)
原料合成例 2 6 Raw material synthesis example 2 6
Figure imgf000063_0001
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2， 5—ジメチルー 3 H—チエノ 〔3， 4 - d] ピリ ミジン一 4—オン 2. 5 gをトルエンに溶解し、 ここにローソン試薬 3. 3 gを加え 1時間加熱還流する ( 反応系を 0 °Cに冷却して生じた結晶を濾取し、 トルエン次いでィソプロピルエー テルで洗浄して、 2， 5—ジメチル一 3 H—チエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミ ジン一 4—チオン 2. 4 gを得た。 Dissolve 2.5 g of 2,5-dimethyl-3H-thieno [3,4-d] pyrimidin-1-one in toluene, add 3.3 g of Lawesson's reagent and heat to reflux for 1 hour ( reaction system Was cooled to 0 ° C, and the resulting crystals were collected by filtration, washed with toluene and then with isopropyl ether, to give 2,5-dimethyl-13H-thieno [3,4-d] pyrimidine-14-thione2. 4 g were obtained.
Ή-NMR (CDC 1 ) : 5= 2. 4 2 (3 H, s) ， 3. 0 8 (3 H， s) ， 7. 1 7 (1 H， s) ， 9. 8 0 ( 1 H， b r) 。  Ή-NMR (CDC 1): 5 = 2.42 (3 H, s), 3.08 (3 H, s), 7.17 (1 H, s), 9.80 (1 H , Br).
原料合成例 2 7 Raw material synthesis example 2 7
Figure imgf000063_0002
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2， 5—ジメチル一 3 H—チエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン一 4—チオン 2. 4 gをテトラヒ ドロフラン （2 0m l) — 1 0 %水酸化力リウム （2 0 m l ) に 溶解し、 ここにヨウ化メチル 1. 1 m lを加える。 室温で 1時間攪拌した後、 反 応系を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後溶媒を減圧留去し、 2， 5—ジメチルー 4—メチルチオチエノ 〔 3， 4一 d〕 ピリ ミ ジン 2. 2 gを得た。 Dissolve 2.4 g of 2,5-dimethyl-13H-thieno [3,4-d] pyrimidine-14-thione in tetrahydrofuran (20 ml) —10% potassium hydroxide (20 ml) Then add 1.1 ml of methyl iodide. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction system is diluted with ethyl acetate and washed with saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.2 g of 2,5-dimethyl-4-methylthiothieno [3,4-1d] pyrimidine.
Ή-NMR (CDC 1 ) : 5= 2. 6 2 (3 H, s) ， 2. 6 6 (3 H, s) , 3. 0 0 (3 H, s) ， 7. 3 0 ( 1 H, s) 。 原料合成例 2 8 Ή-NMR (CDC 1): 5 = 2.62 (3 H, s), 2.66 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 7.30 (1 H , s). Raw material synthesis example 2 8
Figure imgf000064_0001
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2， 5—ジメチル一 4—メチルチオチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 2. 2 g をキシレン 3 O m lに溶解し、 ここに N—ブチル一N—ェチルアミ ン 1 5 m 1 と 触媒量の酢酸を加え 2 3時間加熱還流下攪拌する。 反応系を室温まで冷却した後 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して、 4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2， 5— ジメチルチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 1. 5 gを得た。 Dissolve 2.2 g of 2,5-dimethyl-14-methylthiothieno [3,4-d] pyrimidine in 3 O ml of xylene, add 15 ml of N-butyl-N-ethylamine and 15 ml of catalyst Add acetic acid and stir under reflux for 23 hours. After the reaction system is cooled to room temperature, it is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1,2,5-dimethylthieno [3,4-d] pyrimidine 1. 5 g were obtained.
Ή-NMR (CD C 13 ) ： δ = 0. 8 8 ( 3 Η, t， J = 6. 8 H z) ， Ή-NMR (CD C 13): δ = 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz),
1. 1 7 (3 H， t , J = 6. 8 H z) , 1. 2 5 - 1. 3 1 (2 H， m) ， 1.1.17 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.25-1.31 (2H, m), 1.
5 7 (2 H, m) ， 2. 5 0 (3 H, s) ， 2. 8 3 ( 3 H, s) ， 3. 5 3 (5 7 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.83 (3 H, s), 3.5 3 (
2 H, t , J = 3. 8) ， 3. 5 8 (2 H, q, J = 6. 8 H z) , 7. 2 6 (2 H, t, J = 3.8), 3.58 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 7.26 (
1 H， s) 。 1 H, s).
原料合成例 2 9 Raw material synthesis example 2 9
Figure imgf000064_0002
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(N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2， 5—ジメチルチエノ 〔3， 4 d〕 ピリ ミジン 1. 5 gを酢酸 1 0 m 1に溶解し、 ここに一塩化ヨウ素 0. 3 4 m 1の酢酸 3 m 1溶液を加え室温で 3 0分間攪拌する。 反応溶液を水に注ぎ、 チ ォ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止した後炭酸力リウムで中和する。 引き続い てクロ口ホルムで抽出し、 有機層は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ—で精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミ ノ） 一 2， 5—ジメチルー 7—ョードチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 1. 7 gを油状物として得た。 (N-butyl-N-ethylamino) 1,2,5-dimethylthieno [3, 4 d] Dissolve 1.5 g of pyrimidine in 10 ml of acetic acid, add 0.34 ml of iodine monochloride in 3 ml of acetic acid, and stir at room temperature for 30 minutes. Pour the reaction solution into water, add sodium thiosulfate to stop the reaction, and neutralize with potassium carbonate. Subsequently, the mixture is extracted with chloroform and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12,5-dimethyl-7-odothieno [3,4-d] 1.7 g of pyrimidine were obtained as an oil.
Ή-NMR (CD C 1 ) : <5= 0. 8 6 (3 H， t , J = 7. 3 Η ζ) ， 1. 1 8 (3 Η， t， J = 7. 3 Η ζ) , 1. 2 2 - 1. 3 0 ( 2 Η， m) ， 1. 5 8— 1. 6 2 ( 2 Η， m) ， 2. 4 5 (3 Η， s) . 2. 8 1 (3 Η， s) ， 3. 6 1 ( 2 Η, t , J = 7. 3 Η ζ) , 3. 6 4 ( 2 Η, q, J = 7. 3 Η ζ) 原料合成例 3 0  Ή-NMR (CD C 1): <5 = 0.86 (3 H, t, J = 7.3 Η), 1.18 (3 Η, t, J = 7.3 ζ), 1.22-1.30 (2 2, m), 1.58-1.62 (2Η, m), 2.45 (3Η, s). 2.81 (3Η) , S), 3.6 1 (2Η, t, J = 7.3Η), 3.64 (2Η, q, J = 7.3Η) Example of raw material synthesis 30
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2， 5—ジメチルー 4—メチルチオチエノ 〔3， 4 _ d〕 ピリ ミジン 4. 0 g をメシチレン （4 0 m l ) —ビス （2—メ トキシェチル） ァミ ン （2 5 m l ) に 溶解し、 ここに酢酸 l m lを加え 2 1時間加熱還流下攪拌する。 反応系を室温ま で冷却した後水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 4—ビス （2—メ トキシェチル） アミ ノ一 2， 5—ジメチルチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 4. 2 gを油状物として 得た。 Dissolve 4.0 g of 2,5-dimethyl-4-methylthiothieno [3,4_d] pyrimidine in mesitylene (40 ml) -bis (2-methoxethyl) amine (25 ml). Lml of acetic acid was added to the mixture, and the mixture was stirred under heating and reflux for 21 hours. The reaction system is cooled to room temperature, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and 4-bis (2-methoxethyl) amino-1,2-dimethylthieno [3,4-d] pyrimidine 4. 2 g were obtained as an oil.
Ή-NMR (CD C 1 ) : 6 = 2. 5 0 (3 H, s) , 2. 8 5 (3 H, s) ， 3. 2 7 (6 H， s) ， 3. 5 7 (4 H, t， J = 7. 3 Hz) ， 3. 8 0 (4 H, t, J = 7. 3 H z) , 7. 2 8 ( 1 H， s) 。 Ή-NMR (CD C 1): 6 = 2.50 (3 H, s), 2.85 (3 H, s), 3.27 (6 H, s), 3.57 (4 H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (4 H, t, J = 7.3 Hz) , 7.28 (1H, s).
原料合成例 3 1 Raw material synthesis example 3 1
Figure imgf000066_0001
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4一ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 2， 5—ジメチルチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 2. 0 gを酢酸 1 2 m 1に溶解し、 ここに一塩化ヨウ素 0. 4 1 m 1の酢酸 4 m 1溶液を加え室温で 4 5分間攪拌する。 反応溶液を水に注ぎ、 チ ォ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止した後炭酸力リウムで中和する。 引き続い てクロ口ホルムで抽出し、 有機層は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製して、 4 _ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 2， 5 -ジメチル' 7—ョ一ドチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 2. 0 gを褐色結晶として得た。 (4) Dissolve 2.0 g of monobis (2-methoxethyl) amino-1,2,5-dimethylthieno [3,4-d] pyrimidine in 12 ml of acetic acid, and add 0.41 m of iodine monochloride. Add 4 ml of acetic acid solution of 1 and stir at room temperature for 45 minutes. Pour the reaction solution into water, add sodium thiosulfate to stop the reaction, and neutralize with potassium carbonate. Subsequently, the mixture is extracted with chloroform and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and 4_bis (2-methoxethyl) amino-1,2,5-dimethyl'7-hydroxythieno [3,4-d Pyrimidine (2.0 g) was obtained as brown crystals.
Ή-NMR (CDC 1 a ) : 5= 2. 4 7 (3 H, s) ， 2. 8 4 (3 H， s) ， 3. 2 3 (6 H， s) ， 3. 5 9 (4 H， t， J = 5. 3 H z) , 3. 8 5 (4 H, t , J = 5. 3 Hz) 。  Ή-NMR (CDC 1 a): 5 = 2.47 (3 H, s), 2.84 (3 H, s), 3.23 (6 H, s), 3.59 (4 H, t, J = 5.3 Hz), 3.85 (4 H, t, J = 5.3 Hz).
原料合成例 3 2 Raw material synthesis example 3 2
Figure imgf000066_0002
2—ァミノ一 5—クロ口一 3—ョード安息香酸 1 7 gをホルムアミ ド 2 O m l に懸濁し、 1 3 0から 1 5 0°Cで 2時間攪拌する。 反応液を氷水 2 0 0 m lに注 ぎ、 結晶を濾取後、 水とエタノールで洗浄して 6—クロ口— 8—ョード一 4 (3 H) —キナゾリノン 1 2 gを得た。
Figure imgf000066_0002
Suspension of 17 g of 2-amino-5-chloro-3,4-iodobenzoic acid in 2 O ml of formamide and stirring at 130 to 150 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into 200 ml of ice water, and the crystals were collected by filtration and washed with water and ethanol to obtain 12 g of 6-chloro-8-8--4 (3H) -quinazolinone.
Ή-NMR (DMSO-ds ) : 5 = 8. 0 5 ( 1 H, d) 8. 2 2 ( 1 H, s) ， 8. 3 9 ( 1 H, d) ， 1 2. 6 1 ( 1 H， b r) 。  Ή-NMR (DMSO-ds): 5 = 8.05 (1H, d) 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, d), 12.61 (1 H, br).
原料合成例 3 3 Raw material synthesis example 3 3
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
6—クロ口一 8—ョ一ド一 4 (3 H) —キナゾリノン 7 gをォキシ塩化リン 3 0 m lに懸濁し、 ここに五塩化リン 4. 8 gを加え、 加熱還流下 4時間攪拌する c 反応液を水に注ぎ、 炭酸カリウムで中和する。 酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去 した後得られた濾液を減圧濃縮する。 ィソプロピルエーテルを加えて析出した結 晶を濾取して、 4, 6—ジクロロー 8—ョードキナゾリン 1. 7 gを得た。 6-Chloro-1-octane-4 (3H) -Quinazolinone 7 g is suspended in phosphorus oxychloride 30 ml, phosphorus pentachloride 4.8 g is added thereto, and the mixture is stirred under heating and reflux for 4 hours. c Pour the reaction mixture into water and neutralize with potassium carbonate. Ethyl acetate was added, and the insoluble material was removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Crystals precipitated by adding isopropyl ether were collected by filtration to obtain 1.7 g of 4,6-dichloro-8-odoquinazoline.
Ή-NMR (DMS O- d6 ) δ = 8. 3 2 ( 1 H， d) ， 8. 7 5 ( 1 H, s) ， 9. 2 0 (1 H， s) 。 Ή-NMR (DMS O-d 6 ) δ = 8.32 (1H, d), 8.75 (1H, s), 9.20 (1H, s).
原料合成例 3 4 Raw material synthesis example 3 4
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4， 6—ジクロ口一 8—ョードキナゾリン 1. 5 gをエタノールに溶解し、 こ こに N—プチルー N—ェチルアミン 1. 4 gを加え加熱還流下 2時間攪拌する。 反応系を室温に冷却した後に、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮する。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して 4 - (N—ブチル一N—ェチルァ ミノ） 一 6—クロロー 8 _ョ一ドキナゾリン 1. 5 gを得た。
Figure imgf000067_0002
Dissolve 1.5 g of 4,6-dichloro-1-octynazoline in ethanol, add 1.4 g of N-butyl-N-ethylamine, and stir for 2 hours while heating under reflux. After the reaction system is cooled to room temperature, insolubles are removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.5 g of 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8-hydroxyquinazoline.
Ή-NMR (CDC 13 ) : <5= 0. 9 9 ( 3 H, t) ， 1. 3 5— 1. 4 4 (5 H, m) ， 1. 7 8 (2 H, m) ， 3. 6 3 (2 H, t ) , 3. 7 3 (2 H， q) ， 7. 8 5 (1 H， d) ， 8. 2 5 ( 1 H， d) ， 8. 7 0 ( 1 H, s ) 原料合成例 3 5  Ή-NMR (CDC 13): <5 = 0.99 (3 H, t), 1.35—1.44 (5 H, m), 1.78 (2 H, m), 3 . 6 3 (2 H, t), 3.73 (2 H, q), 7.85 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.70 (1 H , s) Raw material synthesis example 3 5
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
8—ョードー 2—メチル一 4 (3 H) —キナゾリノン 2. 3 gをォキシ塩化リ ン 1 5 m 1に懸濁し、 ここに五塩化リン 1. 7 gを加え加熱還流下 2. 5時間撹 拌する。 反応系を室温まで冷却し、 酢酸ェチルを加え、 水と炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去す る。 残渣をエタノールに溶解し、 ここに N—シクロプロピルメチル一N—プロピ ルァミン 2. 3 m lを加え室温で 1 6時間撹拌する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 に酢酸ェチルを加え、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピ ルァミノ） 一 8—ョ一ドー 2—メチルキナゾリン 1. 8 gを得た。 2.3 g of 8-odo-2-methyl-14 (3H) -quinazolinone were suspended in 15 ml of phosphorus oxychloride, and 1.7 g of phosphorus pentachloride was added thereto, followed by heating under reflux for 2.5 hours. Mix. Cool the reaction to room temperature, add ethyl acetate and wash with water and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethanol, and thereto is added 2.3 ml of N-cyclopropylmethyl-N-propylamine. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, ethyl acetate is added to the residue, and the organic layer is washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.8 g of 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -18-hydroxy-2-methylquinazoline.
Ή-NMR (C D C 13 ) : <5= 0. 2 5 ( 2 H, d d) ， 0. 5 8 (2 H, d d) ， 0. 9 2 (3 H, t， J = 7. 4 H z) ， 1. 2 6 ( 1 H, m) ， 1. 7 8 (2 H, m) ， 2. 6 7 ( 3 H, s) ， 3. 5 5 ( 2 H, d， J = 6. 4 H z) ， 3. 7 0 (2 H, t， J = 7 8 H z) ， 7 0 5 ( 1 H， t , J = 7 8 H z) , 7. 8 8 ( 1 H， d， J 8. 3 H z) 8. 2 3 ( 1 H, d， J 7. 3 H z) o Ή-NMR (CDC 13): <5 = 0.25 (2H, dd), 0.58 (2H, dd), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz) ), 1.26 (1H, m), 1.78 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.55 (2H, d, J = 6.4 H z), 3.70 (2H, t, J = 78Hz), 705 (1H, t, J = 78Hz), 7.88 (1H, d, J8 .3 Hz) 8.23 (1H, d, J7.3Hz) o
原料合成例 3 6 Raw material synthesis example 3 6
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
4—クロ口一 8—ョ一ド一 2—メチルキナゾリンとビス （2—メ トキシェチル） アミ ンを用いて原料合成例 6と同様の条件下反応を行い、 4—ビス （2—メ トキ シェチル） ァミノ— 8—ョードー 2—メチルキナゾリンを得ることができる。 原料合成例 3 7 The reaction was carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 6 using 4-methyl-2-azoquinone and 4-methylquinazoline and 4-bis (2-methoxyl). ) Amino-8-odo-2-methylquinazoline can be obtained. Raw material synthesis example 3 7
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
4一クロ口一 8—ョードー 2—メチルキナゾリンとジプロピルァミ ンを用いて 原料合成例 6と同様の条件下反応を行い、 4—ジプロピルァミノー 8—ョードー 2—メチルキナゾリンを得ることができる。 The reaction was carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 6 using 4-chloro-1-methylquinazoline and dipropylamine to obtain 4-dipropylamino-8-odo-2-methylquinazoline.
原料合成例 3 8 Raw material synthesis example 3 8
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Figure imgf000070_0001
4 一クロ口一 8 —ョード一 2 —メチルキナゾリ ミ ンを用いて原 料合成例 6と同様の条件下反応を行い、 4 一ジブチルァミノ 8 —ョ一ド一 2— メチルキナゾリ ンを得ることができる。 The reaction is carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 6 by using 4-1-8-1-methylquinazolimin to obtain 4-dibutylamino 8-1-2-methylquinazoline.
原料合成例 3 9 Raw material synthesis example 3 9
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
2， 5 —ジメチル _ 4 —メチルチオチエノ 〔3， 4一 d〕 ピリ ミジン、 N—シ クロプロピルメチル— N—プロピルァミンを用いて原料合成例 2 8と同様の条件 下反応を行い、 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2， 5—ジメチルチエノ 〔3， 4 - d ) ピリ ミジンを得ることができる。 The reaction was carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 28 using 2,5-dimethyl-4-methylthiothieno [3,4-1d] pyrimidine, N-cyclopropylmethyl-N-propylamine, and 4— ( N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1,5-dimethylthieno [3,4-d) pyrimidine can be obtained.
原料合成例 4 0 Raw material synthesis example 40
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4— ( Ν—シクロプロピルメチル一Ν—プロピルァミノ） 一 2， 5—ジメチル チエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン、 一塩化ヨウ素を用いて原料合成例 2 9 と同様 の条件下反応を行い、 4— ( N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） · 2， 5—ジメチル一 7 —ョ一ド一チエノ 〔3， 4 - d ピリ ミ ジンを得ることが できる。 The reaction was carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 29 using 4- (Ν-cyclopropylmethyl-1-propylamino) -1,2,5-dimethylthieno [3,4-d] pyrimidine and iodine monochloride. 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) · 2,5-dimethyl-17-odo-thieno [To obtain 3,4-d pyrimidine it can.
原料合成例 4 1 Raw material synthesis example 4 1
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2—メチル一 3 H—チエノ [3， 4 - d] ピリ ミジン一 4—オン 1. 0 gを酢 酸 2 0 m 1に溶解し、 ここに臭素 0. 3 2 m lの酢酸 5 m 1溶液を加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応系を水に注ぎ、 炭酸カリウムで中和後、 クロ口ホルムで抽 出する。 この有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒 を減圧下留去し、 残渣にジイソプロピルエーテルを加える。 析出した結晶を瀘取 し、 7—ブロモ一 2 _メチル一 3 H—チエノ [3， 4一 d] ピリ ミジン一 4—ォ ンの粗精製物 0. 8 3 gを得た。 この粗精製物をトルエン 1 5m lに溶解し、 口一 ソン試薬 0. 8 2 gを加え加熱還流下 1時間撹拌する。 反応系を室温に冷却後、 析出した結晶を濾取して、 7—ブロモ一 2—メチルー 3 H—チェノ [3， 4 - d] ピリ ミジン一 4ーチオン 0 8 2 gを得た。 Dissolve 1.0 g of 2-methyl-3-H-thieno [3,4-d] pyrimidin-1-one in 20 ml of acetic acid, and add 0.32 ml of bromine to 5 ml of acetic acid in 0.3 ml And stir at room temperature for 1 hour. Pour the reaction system into water, neutralize with potassium carbonate, and extract with black hole form. The organic layer is washed with a saturated saline solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether is added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.83 g of a crude product of 7-bromo-12-methyl-13H-thieno [3,4-1d] pyrimidine-14-one. This crude product is dissolved in 15 ml of toluene, and 0.82 g of a mouth reagent is added. The mixture is stirred under heating and reflux for 1 hour. After the reaction system was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 82 g of 7-bromo-12-methyl-3H-cheno [3,4-d] pyrimidine-14-thione.
Ή-NMR (CD C 1 ) ： (5- 2. 5 2 ( 3 H, s) ， 8 4 5 ( 1 H, s )  Ή-NMR (CD C 1): (5-2.5 2 (3 H, s), 845 (1 H, s)
原料合成例 4 2 Raw material synthesis example 4 2
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7—ブロモ一 2—メチルー 3 H—チエノ [3， 4 - d] ピリ ミジンー 4—チォ ン 0. 8 2 gをテトラヒ ドロフラン 8m lに溶解し、 ここに 1 0 %水酸化力リゥ ム水溶液 8 m l とヨウ化メチル 0. 3 9m lを加え、 室温で 4 5分間撹拌する。 反応系を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、 析出した結晶を濾取して 7—ブロモ— 2—メ チル— 4—メチルチオチエノ [3， 4 -d] ピリ ミジンの粗精製物 0. 7 3 gを 得た。 この粗精製物をメシチレン 1 0 m 1に溶解し、 ここに N—ブチル一N—ェ チルァミン 4 m 1と触媒量の酢酸を加え、 加熱還流下 1 7時間撹拌する。 反応系 を室温に冷却後、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 7—ブロモ一 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メ チルチエノ [3， 4 - d] ピリ ミジン 0. 6 8 gを得た。 0.82 g of 7-bromo-2-methyl-3H-thieno [3,4-d] pyrimidine-4-thione was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and 10% hydroxylation was added thereto. Then add 8 ml of aqueous solution and 0.39 ml of methyl iodide and stir at room temperature for 45 minutes. The reaction system is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.73 g of a crude product of 7-bromo-2-methyl-4-methylthiothieno [3,4-d] pyrimidine. . This crude product is dissolved in 10 ml of mesitylene, 4 ml of N-butyl-N-ethylamine and a catalytic amount of acetic acid are added thereto, and the mixture is stirred for 17 hours under heating and reflux. After cooling the reaction system to room temperature, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.68 g of 7-bromo-14- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12-methylthieno [3,4-d] pyrimidine.
Ή-NMR (CD C 13 ) ： <5= 1. 0 0 (3 H, t) ， 1. 3 7 (3 H， t) ， 1. 4 4 (2 H, m) , 1. 7 7 (2 H， m) ， 2. 6 2 ( 3 H, s) ， 3. 7 7 ( 2 H, t) , 3. 8 6 ( 2 H, d d) ， 7. 8 8 ( 1 H， s) 。  Ή-NMR (CD C 13): <5 = 1.0 0 (3 H, t), 1.37 (3 H, t), 1.44 (2 H, m), 1.77 ( 2H, m), 2.62 (3H, s), 3.77 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 7.88 (1H, s).
原料合成例 4 3 Raw material synthesis example 4 3
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7—ョ一ド一 2—メチル一 4—メチルチオチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン、 N—シクロプロピルメチル一 N—プロピルァミ ンを用い、 原料合成例 2 8と同様 の条件下反応を行い、 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） - 7—ョ一ド一 2—メチルチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジンを得ることができる。 原料合成例 4 4 The reaction was carried out under the same conditions as in Raw Material Synthesis Example 28 using 7-node-12-methyl-14-methylthiothieno [3,4-d] pyrimidine and N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamine. , 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -7-pod-2-methylthieno [3,4-d] pyrimidine can be obtained. Raw material synthesis example 4 4
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2—アミノー 5—クロ口一 3—ョード安息香酸 2 0 をべンゼン 3 0 0 m 1に 溶解し、 ここに五塩化リン 1 7 gを加え、 室温で 4. 5時間撹拌する。 不溶物を 濾別後、 濾液に 1 4 %アンモニア Zェタノール 2 0 0 m 1を滴下する。 沈殿を濾 取し、 水で洗浄して、 2—ァミノ— 5—クロ口一 3—ョード安息香酸ァミ ド 4. 6 gを得た。
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Dissolve 2-amino-5-chloro-1-3-benzoic acid 20 in 300 ml of benzene, add 17 g of phosphorus pentachloride and stir at room temperature for 4.5 hours. After filtering off insolubles, 200 ml of 14% ammonia Z ethanol was added dropwise to the filtrate. The precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain 4.6 g of 2-amino-5-chloro-3-amide benzoic acid amide.
Ή-NMR (DMS O-de ) ： <5 = 6. 6 7 (2 H、 b r) 7. 4 3 ( 1 H, b r) ， 7. 6 5 ( 1 H， s) ， 7. 7 7 ( 1 H， s) ， 8 0 2 ( 1 H， b r) o  Ή-NMR (DMS O-de): <5 = 6.67 (2H, br) 7.43 (1H, br), 7.65 (1H, s), 7.77 ( 1 H, s), 80 2 (1 H, br) o
原料合成例 4 5 Raw material synthesis example 4 5
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2—ァミノ一 5—クロロー 3—ョード安息香酸ァミ ド 2 gをクロ口ギ酸ェチル 2 0 m lに懸濁し、 加熱還流下 2時間撹拌する。 沈殿物を一旦濾取し、 得られた 沈殿物をエタノールに懸濁させ、 水酸化力リウム 5 0 O mgとともに 1時間加熱 還流下撹拌する。 反応系を水に注ぎ、 濃塩酸で中和した後、 結晶を濾取し、 6— クロロー 2， 4—ジヒドロキシ一 8—ョードキナゾリン 1. 3 gを得た。 2 g of 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoic acid amide are suspended in 20 ml of ethyl chloroformate and stirred for 2 hours while heating under reflux. The precipitate is once collected by filtration, the obtained precipitate is suspended in ethanol, and the mixture is stirred under reflux with heating for one hour with 50 mg of potassium hydroxide. After the reaction system was poured into water and neutralized with concentrated hydrochloric acid, the crystals were collected by filtration to obtain 1.3 g of 6-chloro-2,4-dihydroxy-18-odoquinazoline.
Ή-NMR (DMSO-de ) ： <5 = 7. 8 4 ( 1 H, s) ， 8. 2 0 ( 1 H, s) ， 9. 7 4 (1 H， b r) ， 1 1. 6 4 ( 1 H, b r) 。  Ή-NMR (DMSO-de): <5 = 7.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 9.74 (1H, br), 11.64 (1H, br).
原料合成例 4 6 Raw material synthesis example 4 6
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6—クロ口一 2， 4—ジヒ ドロキシ一 8—ョ一ドキナゾリン 1. 6 gをォキシ 塩化リ ン 1 Om lに懸濁し、 五塩化リ ン 3. 4 gとともに加熱還流下 3時間撹拌 する。 ォキシ塩化リンを減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチル—炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぐ。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で 3回洗浄した後無水硫酸ナ トリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をエタノールに溶解する。 ここ に N—ブチル—N—ェチルァミンを加え、 室温で 3 0分間撹拌する。 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4 -
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1.6 g of 6,4-dihydroxy-1,8-hydroxyquinazoline is suspended in 1 Oml of phosphorus oxychloride, and stirred with 3.4 g of phosphorus pentachloride under heating and reflux for 3 hours. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is poured into ethyl acetate-aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is washed three times with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethanol. Add N-butyl-N-ethylamine here and stir at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-
(N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2， 6—ジクロロー 8—ョードキナゾリン(N-butyl-1-N-ethylamino) 1,2,6-dichloro-8-odoquinazoline
7 5 0 mgを得た。 750 mg were obtained.
Ή-NMR (CDC 1 ) ： (5= 1. 0 1 ( 3 H, t， J = 7. 4 Hz) ， 1. 4 0 ( 5 H, m) ， 1. 7 9 (2 H， m) ， 3. 6 5 (2 H, t， J = 7. Ή-NMR (CDC 1): (5 = 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (5H, m), 1.79 (2H, m) , 3.65 (2 H, t, J = 7.
8 H z) , 3. 7 5 (2 H, d d， J = 7. 3 H z, 1 4. 1 H z ) , 7. 8 3 (1 H， s) ， 8. 2 3 (1 H， s) 。 8 Hz), 3.75 (2 H, dd, J = 7.3 Hz, 14.1 Hz), 7.83 (1 H, s), 8.23 (1 H, s).
原料合成例 4 7 Raw material synthesis example 4 7
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4— (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 2， 6—ジクロロー 8—ョードキナ ゾリン 5 5 0111 を1 4 %アンモニア エタノ一ル 4 5 m 1に懸濁し、 1 3 0 °C で 1 0時間撹拌する。 不溶物を濾別し、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2—アミノー 4— (N—ブチル一N—ェ チルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョードキナゾリン 2 4 0 mgを得た。 4- (N-Butyl-N-ethylamino) 1,2,6-dichloro-8-eodoquinazoline 550111 is suspended in 14% ammonia ethanol 45 ml and stirred at 130 ° C for 10 hours. . The insoluble material is separated by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 240 mg of 2-amino-4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8-odoquinazoline.
Ή-NMR (CDC 1 ) : (5= 0. 9 8 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 1. 3 1 (3 H, t, J = 6. 8 Hz) ， 1. 3 8 (2 H, m) , 1. 7 4 (2 H， m) ， 3. 5 4 (2 H， t， J = 7. 9 H z) ， 3. 6 3 (2 H， d d， JΉ-NMR (CDC 1): (5 = 0.98 (3 H, t, J = 7.3 Hz)), 1.31 (3 H, t, J = 6.8 Hz), 1. 3 8 (2 H, m), 1.74 (2 H, m), 3.54 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (2 H, dd, J
7. 3 H z， 1 4. 2 H z) , 4. 9 4 (2 H, b r) ， 7. 7 0 ( 1 H， s )7.3 Hz, 14.2 Hz), 4.94 (2 H, br), 7.70 (1 H, s)
8. 0 6 (1 H, s) o 8.06 (1 H, s) o
原料合成例 4 8 Raw material synthesis example 4 8
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2—アミノー 5—クロ口一 3—ョード安息香酸ァミ ド 4. 8 gとピリジン 1. 6 m 1をトルエン 5 0 m lに懸濁し、 氷冷下、 塩化ァセトキシァセチル 2. 1 m 1のトルエン 2 0 m l溶液を滴下する。 反応系を室温に戻し、 1時間後、 塩化ァ セトキシァセチル 2. 1 m 1のトルエン 2 0 m 1溶液とピリジン 2 m 1を加えさ らに 2時間撹拌する。 結晶を濾取し、 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄する。 エタノールから再結晶して 2—ァセトキシァセチルァミノー 5—クロ 口— 3—ョ一ド安息香酸アミ ド 2. 8 gを得た。 2-Amino-5-chloro-1-3-odobenzoic acid amide 4.8 g and pyridine 1.6 m 1 are suspended in 50 ml of toluene, and cooled under ice-cooling to acetocetacetyl chloride 2.1 m 1 Of toluene in 20 ml is added dropwise. The reaction system is returned to room temperature, and one hour later, a solution of 2.1 ml of acetoacetyl chloride in 20 ml of toluene and 2 ml of pyridine are added, and the mixture is further stirred for 2 hours. The crystals are collected by filtration and washed with ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate. Recrystallization from ethanol gave 2.8 g of 2-acetoxyacetylamino-5-chloro-3-benzobenzoic acid amide.
Ή-NMR (DMS O- de ) ： δ = 2. 0 9 (3 Η, s) ， 4. 5 7 ( 2 H, s) ， 7. 5 0 ( 1 H, b r ) , 7. 5 3 ( 1 H, s) ， 7. 6 7 ( 1 H， b r) ， 8. 0 4 ( 1 H， s) ， 9. 7 6 ( 1 H, b r ) 。  Ή-NMR (DMS O-de): δ = 2.09 (3Η, s), 4.57 (2H, s), 7.50 (1H, br), 7.53 ( 1H, s), 7.67 (1H, br), 8.04 (1H, s), 9.76 (1H, br).
原料合成例 4 9 Raw material synthesis example 4 9
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2 - (ァセトキシァセチルァミノ） 一 5—クロ口— 3—ョ一ド安息香酸アミ ド 3. 0 gとォキシ塩化リン 1. 0 m 1をァセトニトリル 7 0 m 1 に懸濁し、 加熱 還流下撹拌する。 反応系を室温に戻し、 水に注ぎ、 析出した結晶を濾取して 2— ァセトキシメチル一 6—クロ口一 8—ョード一 4 ( 3 H) —キナゾリノン 2 gを 得た。 2-(acetoxyacetylamino) 1-5-chloro-3-benzoic acid amide 3.0 g and phosphorus oxychloride 1.0 m1 are suspended in 70 ml of acetonitrile and heated. Stir under reflux. The reaction system was returned to room temperature, poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2 g of 2-acetoxymethyl-16-chloro-18-odo-4 (3H) -quinazolinone.
Ή-NMR (DMSO-de ) ： δ = 2. 1 8 (3 Η, s) ， 5. 0 0 (2 H, s) ， 8. 0 4 (1 H， s) , 8. 3 9 (1 H, s) ， 1 2. 7 4 ( 1 H， b r) o  Ή-NMR (DMSO-de): δ = 2.18 (3 Η, s), 5.00 (2 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 12.74 (1 H, br) o
原料合成例 5 0 Raw material synthesis example 50
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2—ァセトキシメチル一 6—クロ口一 8—ョード一 4 ( 3 H) ーキナゾリノン 2. 0 gとォキシ塩化リン 1 0 m 1に懸濁し、 五塩化リン 1. 3 gとともに加熱 還流下 7 5分間撹拌する。 反応系を室温に戻し、 溶媒を減圧下留去する。 残渣を 酢酸ェチルに溶解し、 水と炭酸水素ナトリウムで洗浄する。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去する。 残渣を酢酸ェチルーイソプロピルァ ルコールから結晶化し、 2—ァセトキシメチルー 4， 6—ジクロロー 8—ョ一ド キナゾリンの粗精製物を得る。 この粗精製物をエタノールに溶解し、 N—プチル- N—ェチルァミン 2. 5m lを加え、 室温で 1 3時間撹拌する。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 2—ァセトキシ メチル一 4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口 _ 8—ョードキナ ゾリン 8 4 0 mgを得た。 2-Acetoxymethyl-1-6-chloro-1-4- (3H) -quinazolinone 2.0 g and phosphorus oxychloride Suspended in 10 ml, heated with 1.3 g phosphorus pentachloride and stirred under reflux for 7 minutes I do. The reaction system is returned to room temperature, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate and wash with water and sodium bicarbonate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is crystallized from ethyl acetate-isopropyl alcohol to obtain a crude product of 2-acetoxymethyl-4,6-dichloro-8-iodoquinazoline. This crude product is dissolved in ethanol, 2.5 ml of N-butyl-N-ethylamine is added, and the mixture is stirred at room temperature for 13 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-acetoxymethyl-14- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro mouth_8-odoquinazoline 84 mg. Obtained.
Ή-NMR (CDC 13 ) : (5= 0. 9 8 (3 H, t, J = 7. 8 H z) , 1. 3 5 (5 H, m) , 1. 7 5 (2 H, m) , 2. 2 7 (3 H, s) ， 3. 5 8 ( 2 H, t, J = 7. 8 H z) , 3. 6 8 ( 2 H, d d， J = 6. 9 H z) ， 5. 2 2 (2 H, m) , 7. 8 0 ( 1 H， s) ， 8. 1 9 ( 1 H， s) 原料合成例 5 1 Ή-NMR (CDC 13): (5 = 0.98 (3 H, t, J = 7.8 Hz), 1.35 (5 H, m), 1.75 (2 H, m ), 2.27 (3 H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.68 (2 H, dd, J = 6.9 Hz) , 5.2 2 (2 H, m), 7.80 (1 H, s), 8.19 (1 H, s)
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6—クロ口一 2， 4—ジヒ ドロキシ一 8 _ョードキナゾリン 3. 6 gをォキシ 塩化リ ン 1 2 m 1に懸濁し、 N， N—ジメチルァニリ ン 2. 8m lとともに加熱 還流下 2時間撹拌する。 ォキシ塩化リ ンを減圧下留去し、 残渣にクロ口ホルムを 加える。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で 3回洗浄した後無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去する。 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を 濾取して 8—ョードー 2， 4, 6—トリクロ口キナゾリ ンの粗精製物 1. 8 gを 得る。 この粗精製物をエタノール 2 0 m 1に溶解し、 ここに N—シクロプロピル メチルー N—プロピルアミンを加え、 室温で 3 0分間撹拌する。 析出した結晶を 濾取して、 4— (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2， 6— ジクロロ一 8—ョー ドキナゾリ ン 1. 4 gを得た。 3.6 g of 2,4-dihydroxy-18-odoquinazoline (3.6 g) are suspended in 12 ml of oxylin chloride and heated with 2.8 ml of N, N-dimethylaniline, and stirred under reflux for 2 hours. . The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and chloroform is added to the residue. The organic layer is washed three times with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.8 g of crude quinazoline 8-octane 2,4,6-triclomouth. This crude product is dissolved in ethanol (20 ml), N-cyclopropylmethyl-N-propylamine is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.4 g of 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -12,6-dichloro-18-iodoquinazoline.
Ή-NMR (CDC 13 ) : (5= 0. 3 4 ( 2 H, d， J = 4. 8 H z) ， 0. 6 5 (2 H, d, J = 8 H z) , 0. 9 9 ( 3 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 1. 2 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 3 (2 H， m) ， 3. 5 8 (2 H, d， J = 6. 4 Hz) , 3. 7 4 (2 H, t, J = 7. 2 H z) ， 7. 9 0 ( 1 H， s) ， 8. 2 4 ( 1 H， s) 。  Ή-NMR (CDC 13): (5 = 0.34 (2H, d, J = 4.8 Hz)), 0.65 (2H, d, J = 8 Hz), 0.9 9 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (1H, m), 1.83 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 6 4 Hz), 3.74 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (1 H, s), and 8.24 (1 H, s).
原料合成例 5 2 Raw material synthesis example 5 2
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4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2， 6—ジクロロ— 8—ョ一ドキナゾリン 1. 4 gをメタノール 2 0 m 1に溶解し、 ナトリウムメ ト キシド 3 5 O mgとともに加熱還流下 4. 5時間撹拌する。 反応系を室温に冷却 した後、 水を加えて、 生じた沈殿を濾取する。 得られた沈殿をさらにシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製して 6—クロ口 _ 4— (N—シクロプロピルメ チル一 N—プロピルァミノ） 一 2—メ トキシ一 8—ョードキナゾリ ン 4 4 O mg を得た。 Dissolve 1.4 g of 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1,2,6-dichloro-8-iodoquinazoline in 20 ml of methanol and heat to reflux with 35 mg of sodium methoxide. Lower 4. Stir for 5 hours. After cooling the reaction system to room temperature, water is added and the resulting precipitate is collected by filtration. The resulting precipitate was further purified by silica gel column chromatography to obtain 6-chloro-4-N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino-12-methoxy-18-odoquinazoline 44 O mg. .
Ή-NMR (CDC 1 ) : 6= 0. 2 7 (2 H, d， J = 4. 8 H z) ， 0. 6 2 (2 H, d， J = 7. 6 H z) ， 0. 9 6 (3 H, t， J = 7. 6 H z) 1. 2 6 ( 1 H， m) ， 1. 8 0 (2 H, m) ， 3. 5 5 (2 H， d， J = 6. 4 H z) , 3. 7 1 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 4. 0 8 (3 H， s) , 7. 8 7 (1 H， s) ， 8. 1 5 ( 1 H， s) 。  Ή-NMR (CDC 1): 6 = 0.27 (2 H, d, J = 4.8 Hz), 0.62 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 0. 9 6 (3 H, t, J = 7.6 Hz) 1.26 (1 H, m), 1.80 (2 H, m), 3.55 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.71 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.08 (3 H, s), 7.87 (1 H, s), 8. 15 (1H, s).
原料合成例 5 3 Raw material synthesis example 5 3
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2—ヒ ドロキシシクロへキサノン 1 1. 4 gと 2， 4， 6— トリメチルァニリ ン 1 3. 5 gの混合物のベンゼン 1 0 0 m 1溶液に、 p—トルエンスルホン酸 0 1 gを加え、 D e a n— S t a r k水分除去器を取り付けて 2時間加熱還流した。 理論量の水分を除去した後、 5 0°Cに冷却し、 マロノ二トリル 6. 6 gを加え、 さらに 5時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒を留去し、 生じた結晶をろ過し、 エタ ノールで洗浄して 2—アミノー 4， 5, 6， 7—テトラハイド口一 1一 （2， 4， 6— トリメチルフヱニル） 一 1 H—イン ドール一 3—カルボ二ト リノレ 1 7 gを淡 黄色結晶として得た。 To a solution of a mixture of 11.4 g of 2-hydroxycyclohexanone 11.4 g and 2,4,6-trimethylaniline 13.5 g in benzene 100 ml was added p-toluenesulfonic acid 0 1 g was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours with a Dean-Stark water remover attached. After removing the theoretical amount of water, the mixture was cooled to 50 ° C, 6.6 g of malononitrile was added, and the mixture was further heated under reflux for 5 hours. After cooling, the solvent was distilled off, and the resulting crystals were filtered, washed with ethanol, and washed with 2-amino-4,5,6,7-tetrahide (1,2,4,6-trimethylphenyl). ) 17 g of 1H-indole-13-carboline linole were obtained as pale yellow crystals.
Ή-NMR (CDC 1 ) 5= 1. 7 3 (m, 4 H) , 1. 9 6 (m， 2 H) 1. 9 7 (s， 6 H) ， 2. 3 3 (s， 3 H) ， 2. 5 0 (m， 2 H) ， 3. 7 1 (b r s， 2 H) , 6. 9 7 (s， 2 H) 。  Ή-NMR (CDC 1) 5 = 1.73 (m, 4 H), 1.96 (m, 2 H) 1.97 (s, 6 H), 2.33 (s, 3 H ), 2.50 (m, 2H), 3.71 (brs, 2H), 6.97 (s, 2H).
原料合成例 5 4 Raw material synthesis example 5 4
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原料合成例 5 3で得られた 2—ァミノ— 4， 5 , 6， 7—テトラハイ ド口— 1一 (2， 4， 6— トリメチルフヱニル） 一 1 H—イン ド一ル一 3—カルボ二ト リル 1 6 gのジクロロメタン 1 0 0m l溶液に氷冷下にて、 ピリジン 1 0m l と塩化 ァセチル 4. 7 gを加えた。 そのまま氷冷下で 5時間攪拌した後、 反応混合物を 氷水に注ぎ、 ジクロロメタン層を希塩酸、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮して、 2—ァセチルアミノー 4, 5, 6， 7 - テトラハイ ド口一 1— (2， 4, 6— ト リメチルフエニル） 一 1 H—イン ドールー 3—カルボ二トリノレ 1 5 gを黄色結晶として得た。
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Raw material synthesis example 53 2-Amino-4,5,6,7-tetrahide port obtained in 3-11 (2,4,6-trimethylphenyl) 1-1H-indole-3- To a solution of 16 g of carbonitrile in 100 ml of dichloromethane were added 10 ml of pyridine and 4.7 g of acetyl chloride under ice-cooling. After stirring for 5 hours under ice cooling as it was, the reaction mixture was poured into ice water, and the dichloromethane layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated and concentrated to give 2-acetylamino-4,5,6,7-tetrahide 1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-indole-3-carbodiene 15 g of Trinole were obtained as yellow crystals.
Ή-NMR (CDC 1 ) (5= 1. 7 7 (m， 4 H) , 1. 9 2 (s， 6 H) ； 1. 9 5 (s， 3 H) ， 2. 0 3 (m， 2 H) ， 2. 3 2 (s， 3 H) , 2. 6 1 (m, 2 H) ， 6. 4 3 (b r s， 1 H) ， 6. 9 4 (s， 2 H) 原料合成例 5 5 Ή-NMR (CDC 1) (5 = 1.77 (m, 4H), 1.92 (s, 6H); 1.95 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.6 1 (m, 2 H), 6.43 (brs, 1 H), 6.94 (s, 2 H)
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原料合成例 5 4で得られた 2—ァセチルァミノ— 4， 5， 6， 7—テトラハイ ドロー 1ー （2， 4， 6— ト リメチルフエ二ル） 一 1 H—イン ドール一 3—カル ボニトリノレ 1 5 gを 8 5 %リン酸 3 0 m 1に懸濁し、 1 3 0 °Cに加熱した油浴中 で 3 0分間加熱した。 反応混合物を冷却後、 氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 濃縮して 5， 6， 7, 8—テトラハイ ドロー 2—メチル一 9一 （2 , 4， 6— トリメチル フエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] イン ドール一 4 ( 3 H) —オン 9. 2 2 gを黄褐色固体として得た。  2-acetylacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro 1- (2,4,6-trimethylphenyl) obtained in Example 4-4 1-H-indole-13-carbonitrinole 15 g was suspended in 30% 85% phosphoric acid and heated in an oil bath heated to 130 ° C. for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was poured into iced water and extracted with black hole form. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and concentrated to 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -9. H-pyrimido [4,5-b] indole-1 (3H) -one 9.22 g was obtained as a tan solid.
Ή-NMR (CD C 1 ) δ= I . 8 1 (m， 4 H) , 1 8 8 (s， 6 H) 2. 0 9 (m， 2 H) , 2. 3 4 (s， 3 H) ， 2. 4 2 (s 3 H) ， 2. 9 4 (m， 2 H) , 6. 9 8 (s， 2 H) ， 1 2. 1 4 (b r s 1 H) 。  Ή-NMR (CD C 1) δ = I.81 (m, 4H), 188 (s, 6H) 2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H ), 2.42 (s3H), 2.94 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 12.14 (brs1H).
原料合成例 5 6 Raw material synthesis example 5 6
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原料合成例 5 5で得られた 5， 6， 7, 8—テトラハイ ド口— 2—メチル— 9 (2, 4 , 6—トリメチルフェニル） 一 9 Η—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドー ル一 4 (3 H) —オン 9. 2 2 gとォキシ塩化リン 3 O m 1の混合物を 2時間加 熱還流した。 冷却後、 反応混合物を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮して 4一クロ 口一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口一 2—メチル一 9— (2， 4, 6—トリメ チルフヱニル） — 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドールを赤色結晶として得 た。 それをイソプロピルエーテルで洗浄することによって黄色結晶 8. 5 6 gを 得た。
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Raw material synthesis example 5, 5, 6, 7, 8-tetrahide port obtained in 5—2-methyl-9 (2,4,6-trimethylphenyl) -19-pyrimido [4,5-b] indole-4 (3H) -one A mixture of 9.22 g and phosphorus oxychloride 3 Om1 The mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into iced water and extracted with black hole form. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and concentrated to 4-1,5,6,7,8-tetrahide1-2-methyl-1 9- (2,4,6 —Trimethylphenyl) — 9H-pyrimido [4,5-b] Indole was obtained as red crystals. It was washed with isopropyl ether to give 8.56 g of yellow crystals.
Ή-NMR (CD C 1 ) (5= 1. 8 4 ( s, 6 H) , 1. 8 6 (m， 4 Η) 2. 2 5 (m， 2 Η) , 2. 3 6 (s， 3 Η) , 2. 6 2 ( s , 3 Η) ， 2. 9 9 (m, 2 Η) , 7. 0 1 (s， 2 Η) 。  Ή-NMR (CD C 1) (5 = 1.84 (s, 6H), 1.86 (m, 4Η) 2.25 (m, 2Η), 2.36 (s, 3Η), 2.62 (s, 3Η), 2.99 (m, 2Η), 7.01 (s, 2Η).
原料合成例 5 7 Raw material synthesis example 5 7
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2—ヒドロキシシクロへキサノンおよび 4—ブロモ一 2， 6—ジメチルァ二リ ンを用いて原料合成例 5 3と同様に反応処理することにより、 2—アミノー 4， 5， 6， 7—テトラハイ ド口一 1— (4—ブロモ一 2， 6—ジメチルフヱニル） 1 Η—ィンドール— 3—カルボ二トリルを得る。  By reacting with 2-hydroxycyclohexanone and 4-bromo-1,2,6-dimethylaniline in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 53, 2-amino-4,5,6,7-tetrahide 1- (4-Bromo-1,2-dimethylphenyl) 1-indole-3-carbonitrile is obtained.
原料合成例 5 8 Raw material synthesis example 5 8
CN  CN
NHCOCH, 原料合成例 57で得られる 2—ァミノ一 4， 5 , 6， 7—テトラハイ ド口一 1 · (4—ブロモ一2， 6—ジメチルフエニル） 一 1 H—インド一ル一 3—カルボ二 トリルを用いて原料合成例 54と同様に反応処理することにより、 2—ァセチル ァミノ一 4， 5， 6， 7—テトラハイ ドロー 1— (4ーブロモー 2， 6—ジメチ ルフヱニル） 一 1 H—インドール一 3—カルボ二トリルを得る。 NHCOCH, 2-Amino-1,4,5,6,7-tetrahide mouth 1 · (4-bromo-1,2,6-dimethylphenyl) -1 1H-indole-1-3-carbonyl obtained in Synthesis Example 57 By reacting in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 54 using tolyl, 2-acetylamino-1,4,5,6,7-tetrahydr-1- (4-bromo-2,6-dimethylmethyl) 1-1H-indole-1 3—Get carbonitrile.
原料合成例 5 9 Raw material synthesis example 5 9
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原料合成例 5 8で得られる 2—ァセチルァミノ— 4， 5， 6， 7—テトラハイ ドロ一 1 _ (4—ブロモ一2， 6—ジメチルフエニル） 一 1H—インドール一 3 カルボ二トリルを用いて原料合成例 55と同様に反応処理することにより、 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口一 2—メチル _ 9— ( 4—ブロモ一 2， 6—ジメチ ルフエ二ル） 一 9H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドール一 4 ( 3 H) —オンを 得る。
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Starting material synthesis Example 58 Using 2-acetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1-1_ (4-bromo-1,2,6-dimethylphenyl) -1H-indole-13 carbonitrile obtained in 8 By reacting in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 55, the 5,6,7,8-tetrahydrido-1-methyl-9- (4-bromo-12,6-dimethylmethylphenyl) -19H-pyridine [4,5—b] Indole-one 4 (3H) —on.
原料合成例 60 Raw material synthesis example 60
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原料合成例 59で得られる 5， 6， 7, 8—テトラハイ ド口一 2—メチル— 9 (4—ブロモ一 2， 6—ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] ィ ンドール一 4 (3 H) —オンを用いて原料合成例 5 6と同様に反応処理すること により、 4—クロ口一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口一 2—メチル一 9— ( 4 ブロモ一 2， 6—ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドー ルを得る。
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5,6,7,8-tetrahide mouth obtained in Example 59 of raw material synthesis 2-methyl-9 Reaction treatment was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 56 using (4-bromo-1,2,6-dimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole-14 (3H) -one. As a result, 4-chloro-1,5-, 6,7,8-tetrahydrid-2-methyl-19- (4-bromo-12,6-dimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5 — B] Get Indiales.
実施例 1 Example 1
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4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョード一 2—メチ ルキナゾリン 1. 7 g、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジゥム 6 7 0 m g、 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 3. 1 gをベンゼン （2 0m l ) — エタノール （5m l ) - 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4 m l ) に溶解し、 加熱還 流下 9日間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口- 2—メチル一 8— (2， 4, 6—トリメチルフエニル） キナゾリン 5 2 0 mgを 油状物として得た。 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-chloro-8-odo-2-methylquinazoline 1.7 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 670 mg, 2,4,6-trimethylphenylborane Dissolve 3.1 g of acid in benzene (20 ml)-ethanol (5 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (4 ml), and stir for 9 days under reflux with heating. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-2-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl). Enenyl) quinazoline (520 mg) was obtained as an oil.
Ή-NMR (CDC 1 a ) : 5= 1. 0 0 (3 H, t ) ， 1. 3 7 (3 H, t) ， 1. 4 0 (2 H, m) , 1. 7 9 (2 H, m) , 1. 9 2 (6 H, s) ， 2. 3 6 (3 H， s) ， 2. 4 5 (3 H, s) ， 3. 6 2 (2 H, t) ， 3. 7 2 (2 H， d d) ， 6. 9 6 ( 2 H, s) ， 7. 3 7 ( 1 H， d) , 7. 8 2 ( 1 H， d) o 本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより 4一 (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8— (2， 4, 6—トリメチルフエニル） キナゾリン · 2シュゥ酸塩を得た。 融点 1 8 0— 1 8 2°C Ή-NMR (CDC 1 a): 5 = 1.0 0 (3 H, t), 1.37 (3 H, t), 1.40 (2 H, m), 1.79 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.36 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 3.62 (2 H, t), 3 7 2 (2 H, dd), 6.96 (2 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.82 (1 H, d) o This compound was further recrystallized from ethyl acetate as oxalate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-12-2-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) Quinazoline-2 oxalate was obtained. Melting point 180-180 2 ° C
実施例 2 Example 2
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4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョードキナゾリ ン 1. 6 g、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 4 0 0 mg、 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 1. 8 gをベンゼン （2 0 m l ) —ェタノール （ 5 m l ) - 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （4m l ) に溶解し、 加熱還流下 7 日間攪 拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー で精製して、 4一 （N—ブチル—N—ェチルァミノ） — 6—クロ口一 8— (2， 4， 6— トリメチルフヱニル） キナゾリン 5 0 0 mgを油状物として得た。 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-chloro-8-odoquinazoline 1.6 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 400 mg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 1. Dissolve 8 g in benzene (20 ml) -ethanol (5 ml)-2 M sodium carbonate aqueous solution (4 ml) and stir under reflux with heating for 7 days. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel gel chromatography. Then, 4- (N-butyl-N-ethylamino) —6-chloro-1- (2-, 4,6-trimethylphenyl) ) 500 mg of quinazoline were obtained as an oil.
本化合物をさらに塩酸塩としてィソプロピルエーテル—イソプロピルアルコー ルから再結晶することにより 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ ロー 8— （2, 4， 6— トリメチルフヱニル） キナゾリン · 1塩酸塩 · 1水和物 を得た。 融点 1 3 5— 1 3 8 °C  This compound was further recrystallized from isopropyl alcohol-isopropyl alcohol as a hydrochloride to give 4- (N-butyl-N-ethylamino) -16-chloro-8- (2,4,6-trimethylphenyl). ) Quinazoline · monohydrochloride · monohydrate was obtained. Melting point 1 3 5— 1 3 8 ° C
実施例 3 Example 3
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6 —クロロー 2—ェチル一 8—ョー ドキナゾリン 1. 2 g、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジゥム 6 5 0 m g、 2， 4， 6 — トリメチルフエニルホウ酸 6 9 0 mgをトルエン （7 m l ) — エタノール （7 m l ) - 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （7 m l ) に溶解し、 加熱還 流下 2 1時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して、 4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6 —ク ロロ一 2 —ェチル一 8— (2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリン 5 1 0 mgを得た。 本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶すること により、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 2 —ェチルー 8— ( 2， 4， 6 —トリメチルフヱニル） キナゾリン · 3Z2シユウ酸塩を得た。 融 点 1 6 0 _ 1 6 3 °C 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 16-chloro-2-ethyl-1-8-odoquinazoline 1.2 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 6.50 mg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid Dissolve 690 mg in toluene (7 ml)-ethanol (7 ml)-2 M sodium carbonate aqueous solution (7 ml), and stir under heating and reflux for 21 hours. Dilute the reaction system with ethyl acetate, wash twice with water, and dry the organic layer with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1-2-ethyl-1 8— (2, 4, 6— Trimethylphenyl) quinazoline (510 mg) was obtained. This compound was further recrystallized as oxalate from ethyl acetate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-2-ethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline · 3Z2 oxalate was obtained. Melting point 16 0 _ 16 3 ° C
Ή-NMR (DMS O- de ) δ = 0. 9 6 ( 3 H， t , J = 7. 3 H z) , 1. 1 2 (3 H, t， J = 7. 8 H z) , 1. 3 4 (3 H, t， J = 6. 8 H z) ; 1. 3 9 (2 H, q, J = 7. 3 H z) ， 1. 7 7— 1. 8 2 ( 2 H， m) ， 1. 8 2 (6 H, s)， 2. 2 9 ( 3 H, s) ， 2. 5 8 (2 H, q, J = 7. 8 H z) , 3. 6 6 (2 H， t , J = 7. 4 H z) ， 3. 7 5 (2 H， q, J = 6. 8 H z) ， 6. 9 3 (2 H, s) ， 7. 4 9 ( 1 H, d， J = . 4 H z) , 7. 8 7 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z) o Ή-NMR (DMS O-de) δ = 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.8Hz), 1 . 3 4 (3 H, t, J = 6.8 Hz) ; 1.39 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.77—1.82 (2 H, m), 1.82 (6 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.58 (2 H, q, J = 7.8 Hz), 3.66 (2 H, t, J = 7.4 Hz, 3.75 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 6.93 (2 H, s), 7.49 (1 H , d, J =. 4 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 2.4 Hz) o
実施例 4 Example 4
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2， 5—ジメチル一 8—ョ一ドキナ ゾリン 2. 0 g、 テトラキストリフェニルホスフィ ンパラジゥム 6 0 0 mg、 2 , 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 1. 1 gをトルエン （ 1 2 m 1 ) —ェタノ一 ル （ 1 2 m 1 ) _ 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （ 1 2 m l ) に溶解し、 加熱還流下 2日間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して、 4一 （N—プチルー N—ェチルァミノ） 一 2， 5—ジメ チル一 8— (2， 4， 6—トリメチルフエニル） キナゾリン 5 7 0 mgを淡黄色 結晶として得た。 融点 5 8— 6 1 °C 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1,2,5-dimethyl-1-iodoquinazoline 2.0 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 600 mg, 2,4,6-trimethylphenyl 1.1 g of boric acid is dissolved in toluene (12 m 1) -ethanol (12 m 1) _2 M aqueous sodium carbonate solution (12 ml), and the mixture is stirred under heating and reflux for 2 days. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-N-ethylamino) -12,5-dimethyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl). Quinazoline (570 mg) was obtained as pale yellow crystals. Melting point 5 8— 6 1 ° C
Ή-NMR (C D C 1 ) : (5= 0. 7 4 (3 H， t) , 1. 1 1— 1. 1 5 (5 Η, m) , 1. 5 0 (2 Η， m) ， 1. 9 0 (3 Η， s) ， 1. 9 3 (3 Η， s) ， 2. 3 6 (3 Η, s) ， 2. 4 6 (3 Η， s) ， 2. 7 2 ( 3 Η， s ) 3. 2 5 (2 Η, m) , 3. 7 6 ( 1 Η, m) , 3. 8 7 ( 1 Η, m) , 6. 9 7 ( 2 Η, s) ， 7. 1 6 (1 Η， d) ， 7. 2 8 (1 Η， d) 。  Ή-NMR (CDC 1): (5 = 0.74 (3 H, t), 1.1 1—1.15 (5 Η, m), 1.50 (2 Η, m), 1 .90 (3Η, s), 1.93 (3Η, s), 2.36 (3Η, s), 2.46 (3Η, s), 2.72 (3Η) , S) 3.25 (2Η, m), 3.76 (1Η, m), 3.87 (1Η, m), 6.97 (2Η, s), 7.1 6 (1Η, d), 7.28 (1Η, d).
実施例 5
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Example 5
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8—ョードー 4—ビス （ 2—メ トキシェチル） アミノー 2， 5—ジメチルキナ ゾリン 6 0 O mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 1 5 O mg、 2， 4， 6—トリメチルフエニルホウ酸 3 0 0 mgを、 トルエン （3. 2 m l ) - エタノール （3. 2 m l ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （3. 2 m l ) に溶解し、 加熱還流下 1 9時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して、 4—ビス （2—メ トキシェチル） アミノー 2， 5—ジメチル一 8— （2, 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン 1 0 0 mgを得た。 本化合物はさらにィソプロピルエーテルによる再結晶により精製し た。 融点 9 7— 1 0 0 °C 8-Ododo 4-bis (2-methoxethyl) amino-2,5-dimethylquinazoline 60 O mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 150 O mg, 2,4,6-trimethylphenyl boric acid 300 mg , Toluene (3.2 ml)-ethanol (3.2 ml)-dissolved in 2 M aqueous sodium carbonate solution (3.2 ml), and stirred for 19 hours while heating under reflux. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography, and 4-bis (2-methoxethyl) amino-2,5-dimethyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline 100 mg were obtained. This compound was further purified by recrystallization from isopropyl ether. Melting point 9 7—100 ° C
実施例 6 Example 6
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4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 9 2 O mg、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 2 9 0 mg、 2， 4 , 6—トリメチルフヱニルホウ酸 5 3 0 mgをトルエン （6m l ) —エタノール （ 6m l ) 一 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （6m l ) に溶解し、 加熱還流下 4 1時間 攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） — 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン 2 1 0 mgを得た。 本化合物はさ らにイソプロピルアルコールからの再結晶により精製した。 融点 7 0— 7 2 °C 実施例 7
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4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -18-odo-2-methylquinazoline 92 O mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 290 mg, 2,4,6-trimethylphenyl boric acid 5 Dissolve 30 mg in toluene (6 ml) -ethanol (6 ml) -12 M sodium carbonate aqueous solution (6 ml) and stir under heating and reflux for 41 hours. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -2-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl). There was obtained 210 mg of quinazoline. This compound was further purified by recrystallization from isopropyl alcohol. Melting point 70-72 ° C Example 7
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6—クロ口一 8—ョード一 2—メチル一 4 -ピぺリジノキナゾリン 9 1 0 m g、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 2 7 Omg、 2， 4， 6—トリメ チルフエニルホウ酸 5 0 0 m gをトルエン （6 m l ) —エタノール （6 m l ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （6m l ) に溶解し、 加熱還流下 3 0時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して、 6—クロ口一 2—メチルー 4—ピペリジノ一 8— (2， 4， 6—トリメチ ルフヱニル） キナゾリン 1 7 Omgを得た。 本化合物はさらにイソプロピルエー テルによる再結晶により精製した。 融点 1 3 8 1 4 2 °C 6-chloro-1-octyl-2-methyl-1-piridinoquinazoline 910 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 27 Omg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 500 mg in toluene ( 6 ml)-Ethanol (6 ml)-Dissolve in 2 M sodium carbonate aqueous solution (6 ml), and stir for 30 hours while heating under reflux. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 17-Omg of 6-chloro-12-methyl-4-piperidino-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline. This compound is Purified by recrystallization with tel. Melting point 1 3 8 1 4 2 ° C
実施例 8 Example 8
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4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6 _クロ口一 8 _ョード一 2—メチ ルキナゾリン 1. 2 g、 テトラキストリフヱニルホスフィ ンパラジゥム 3 5 0 m g、 フヱニルホウ酸 4 8 0 mgをトルエン （7m l ) —エタノール （7 m l ) - 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （7m l ) に溶解し、 加熱還流下 4. 5時間攪拌する c 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して、 4— (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 2—メチル一 8— フエニルキナゾリン 6 2 Omgを得た。 本化合物はさらにイソプロピルエーテル による再結晶により精製した。 融点 7 4— 7 5 °C 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 16-chloro-1-8-odo-2-methylquinazoline 1.2 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 350 mg, phenylboric acid 480 mg in toluene (7 ml)-Ethanol (7 ml)-Dissolve in 2 M aqueous sodium carbonate solution (7 ml) and stir for 4.5 hours while heating under reflux. C Dilute the reaction system with ethyl acetate and wash twice with water. Dry the layer over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (N-butyl-N-ethylamino) -16-chloro-2-methyl-18-phenylquinazoline 62 Omg. This compound was further purified by recrystallization from isopropyl ether. Melting point 7 4— 7 5 ° C
実施例 9 Example 9
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4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョード一 2—メチ ルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 2 3 0 mg、 2一メチルフエニルホウ酸 3 6 Omgをトルエン （4. 7m l ) —エタノ- ル （4. 7m l ) — 2M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7m l ) に溶解し、 加熱還 流下 5時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ 口一 2—メチル一 8— (2—メチルフエニル） キナゾリン 5 7 Omgを得た。
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4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-chloro-8-odo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 230 mg, 2-methylphenylboric acid 36 Omg Is dissolved in toluene (4.7 ml) —ethanol (4.7 ml) —2M aqueous sodium carbonate solution (4.7 ml) and stirred under reflux for 5 hours. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--2-methyl-18- (2-methylphenyl) quinazoline 57 Omg was obtained.
Ή-NMR (CD C 13 ) : (5= 1. 0 0 (3 H， t) , 1. 3 5 (3 Η, t) ， 1. 4 4 (2 Η, m) , 1. 7 8 ( 2 Η, m) , 2. 2 1 ( 3 Η， s) ， 2. 4 8 (3 Η， s) ， 3. 6 3 ( 2 Η, t) ， 3. 7 2 ( 2 Η, d d) ， 7. 2 9 (4 Η, m) ， 7. 4 8 ( 1 Η, s) ， 7. 8 3 (1 Η， s) 。  Ή-NMR (CD C 13): (5 = 1.00 (3 H, t), 1.35 (3 Η, t), 1.44 (2 Η, m), 1.78 ( 2Η, m), 2.21 (3Η, s), 2.48 (3Η, s), 3.63 (2Η, t), 3.72 (2Η, dd), 7.29 (4 mm, m), 7.48 (1 mm, s), 7.83 (1 mm, s).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチル一エタノールから再結晶するこ とにより、 4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6 _クロ口一 2—メチル一 8— (2—メチルフヱニル） キナゾリン · 3Z2シユウ酸塩を得た。 融点 1 5 9 - 1 6 2°C  This compound was further recrystallized as ethyl oxalate from ethyl acetate-ethanol to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1-2-methyl-18- (2-methylphenyl) quinazoline. 3Z2 oxalate was obtained. Melting point 1 5 9-1 6 2 ° C
実施例 1 0 Example 10
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 8—ョード一 2—メチ ルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 3 5 0 mg、 2， 4ージメチルフヱニルホウ酸 4 9 O mgをトルエン （4. 7m l ) - エタノール （4. 7 m 1 ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7 m l ) に溶解し、 加熱還流下 3. 5時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製して、 4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） - 6—クロ口一 2—メチルー 8— （2， 4ージメチルフエニル） キナゾリン 5 0 0 m gを得た。 4-(N-butyl-N-ethylamino) 1-6-8-1-2-meth 800 mg of quinazoline, 350 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium, 49 Omg of 2,4-dimethylphenylboronic acid in toluene (4.7 ml)-ethanol (4.7 ml) — Dissolve in 2 M sodium carbonate aqueous solution (4.7 ml) and stir under reflux for 3.5 hours. Dilute the reaction system with ethyl acetate, wash twice with water, and dry the organic layer with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -6-chloro-1-methyl-8- (2,4-dimethylphenyl) quinazoline. 500 mg were obtained.
'H— NMR (CD C 1 a ) : (5= 1. 0 0 (3 H, t) ， 1. 3 9 (3 H， t) ， 1. 4 3 (2 H， m) ， 1. 7 8 ( 2 H, m) , 2. 0 5 (3 H, s) ， 2. 3 9 (3 H， s) ， 2. 4 9 ( 3 H， s) ， 3. 6 2 (2 H, t) ， 3. 7 1 (2 H, d d) ， 7. 0 9 (3 H, m) , 7. 4 7 ( 1 H, d) , 7. 8 3 ( 1 H, d) 。  'H—NMR (CD C 1 a): (5 = 1.00 (3 H, t), 1.39 (3 H, t), 1.43 (2 H, m), 1.7 8 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.62 (2H, t ), 3.71 (2H, dd), 7.09 (3H, m), 7.47 (1H, d), 7.83 (1H, d).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6 _クロ口一 2 _メチル一 8— （2， 4一 ジメチルフヱニル） キナゾリン · 3 2シユウ酸塩 · 1Z 2水和物を得た。 融点 1 4 8 - 1 5 1 °C  This compound was further recrystallized from ethyl acetate as oxalate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 16 _ 1-methyl 18-(2, 4-dimethylphenyl) quinazoline. Dioxalate · 1Z dihydrate was obtained. Melting point 1 4 8-15 1 ° C
実施例 1 1 Example 1 1
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4 - (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 8—ョード一 2—メチ ルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 2 3 0 mg、 4—クロロー 2—メチルフエニルホウ酸 4 4 0 m gをトルエン （ 4. 7m 1 ) —エタノール （4. 7 m 1 ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7 m l ) に 溶解し、 加熱還流下 3時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルアミ ノ） 一 6—クロロー 2—メチル一 8— (4—クロ口一 2—メチルフエニル） キナ ゾリン 6 3 0 mgを得た。 4-(N-butyl-N-ethylamino) 1-6-1-8-2-meth 800 mg of quinazoline, 230 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium, 44 mg of 4-chloro-2-methylphenylboric acid in toluene (4.7 m 1) —ethanol (4.7 m 1) — Dissolve in 2 M aqueous sodium carbonate solution (4.7 ml) and stir for 3 hours while heating under reflux. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-2-methyl-18- (4-chloro-2-methylphenyl). 630 mg of quinazoline were obtained.
Ή-NMR (CDC 13 ) : 6= 0. 9 8 (3 H, t) ， 1. 3 4 (3 H, t) ， 1. 4 2 (2 H, m) , 1. 7 7 (2 H, m) , 2. 0 4 ( 3 H, s) ， 2. 4 5 ( 3 H, s) ， 3. 6 0 (2 H， t) , 3. 6 9 ( 2 H， d d) ， 7. 1 4 ( 1 H, d) ， 7. 2 3 (2 H, m) ， 7. 4 2 ( 1 H, s) ， 7. 8 2 ( 1 H, s：) 。  Ή-NMR (CDC 13): 6 = 0.98 (3 H, t), 1.34 (3 H, t), 1.42 (2 H, m), 1.77 (2 H , m), 2.04 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.69 (2H, dd), 7. 14 (1H, d), 7.23 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.82 (1H, s :).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8— (4—クロ 口— 2—メチルフヱニル） キナゾリン · 3Z2シユウ酸塩を得た。 融点 1 4 6— 1 4 9 °C  The compound was further recrystallized from ethyl acetate as oxalate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-12-methyl-18- (4-chloro-2-methylphenyl) Quinazoline · 3Z2 oxalate was obtained. Melting point 1 4 6— 1 4 9 ° C
実施例 1 2 Example 1 2
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 8—ョード _ 2—メチ ルキナゾリ ン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 2 3 0 mg、 2， 6—ジメチルフヱニルホウ酸 3 9 0 mgをトルエン （ 4. 7 m l ) - エタノール （4. 7 m l ) — 2M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7 m l ) に溶解し、 加熱還流下 2日間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6 · クロ口一 2—メチル一 8— (2， 6—ジメチルフエニル） キナゾリ ン 1 4 0 mg を得た。 4-(N-butyl-1N-ethylamino) 1-6 800 mg of quinazoline, 230 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium and 390 mg of 2,6-dimethylphenylboronic acid in toluene (4.7 ml)-ethanol (4.7 ml) — Dissolve in 2M aqueous sodium carbonate solution (4.7 ml) and stir under reflux for 2 days. The reaction system is diluted with ethyl acetate and washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--2-methyl-18- (2,6-dimethylphenyl). ) 140 mg of quinazoline were obtained.
Ή-NMR (CD C 13 ) δ= 1. 0 1 (3 Η, t， J = 7. 3 H z) , 1. 3 8 ( 3 H, t， J = 6. 8 H z) ， 1. 4 4 ( 2 H, m) , 1. 8 7 ( 2 H， m) ， 2. 0 5 ( 6 H, s ) ， 2. 4 4 ( 3 H, s ) ， 3. 6 3 ( 2 H, t， J = 7. 8 H z) , 3. 7 1 (2 H, m) , 7. 1 3 ( 2 H, d) , 7. 2 2 ( 1 H， m) ， 7. 3 8 ( 1 H， d) ， 7. 8 4 ( 1 H， d) 。  Ή-NMR (CD C 13) δ = 1.01 (3 Η, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1. 4 4 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.05 (6H, s), 2.44 (3H, s), 3.63 (2H, m) t, J = 7.8 Hz, 371 (2 H, m), 7.13 (2 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.38 (1 H, d), 7.84 (1H, d).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8— (2， 6 - ジメチルフヱニル） キナゾリン · 3 2シユウ酸塩を得た。 融点 1 5 6— 1 5 8 。C  This compound was further recrystallized from ethyl acetate as oxalate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--2-methyl-18- (2,6-dimethylphenyl) quinazoline. 2 oxalate was obtained. Mp 156--158. C
実施例 1 3 Example 13
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4 - (N—ベンジル一 N—プロピルァミノ） 一 6 _クロ口一 8—ョード一 2 メチルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジゥ厶 2 0 8 mg、 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 3 8 0 mgをトルエン （4. 2m 1 ) —エタノール （4. 2 m 1 ) — 2M炭酸ナトリウム水溶液 （4. m l ) に溶解し、 加熱還流下 3 6時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回 洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4一 （N—ベンジル一 N—プロ ピルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8— (2， 4， 6— トリメチルフエ二 ル） キナゾリン 1 8 0 mgを得た。 本化合物はさらにへキサンより再結晶して精 製した。 融点 1 2 9 _ 1 3 0°C 4-(N-benzyl-1-N-propylamino) 1-6 800 mg of methylquinazoline, 208 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium, 380 mg of 2,4,6-trimethylphenylboronic acid in toluene (4.2 m 1) -ethanol (4.2 m 1) — Dissolve in 2M aqueous sodium carbonate solution (4. ml) and stir for 36 hours while heating under reflux. Dilute the reaction system with ethyl acetate, wash twice with water, and dry the organic layer with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-benzyl-1-N-propylamino) -16-chloro-1-2-methyl-18- (2,4,6- Trimethylphenyl) quinazoline (180 mg) was obtained. This compound was further purified by recrystallization from hexane. Melting point 1 2 9 _ 130 ° C
実施例 1 4 Example 14
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4—ビス （ 2—メ トキシェチル） アミノー 6—クロ口一 8—ョード一 2—メチ ルキナゾリン 1. 0 g、 テトラキストリフヱニルホスフィ ンパラジウム 2 7 0 m g、 2， 4， 6—トリメチルフエニルホウ酸 5 4 0 mgをトルエン （6m l ) — エタノール （6 m l ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （6 m l ) に溶解し、 加熱還 流下 3 8時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製して、 4—ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ ' 6—クロロー 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリン 2 6 0 mgを得た。 Ή-NMR (CD C 1 a ) : 6= 1. 8 9 (6 H， s) ， 2. 3 4 (3 H， s) ， 2. 4 3 (3 H, s) ， 3. 4 0 (6 H， s) , 3. 7 6 (4 H， t， J = 5. 4 H z) ， 3. 9 1 (4 H, t, J= 5. 4 H z) , 6. 9 4 (2 H, s) ， 7. 3 7 ( 1 H， s) ， 8. 2 4 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z) 。 4-bis (2-methoxethyl) amino-6-chloro-1-octyl-2-methylquinazoline 1.0 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 270 mg, 2,4,6-trimethylphenyl Dissolve 540 mg of boric acid in toluene (6 ml)-ethanol (6 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (6 ml), and stir for 38 hours under reflux with heating. The reaction system is diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated saline, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography. 4-bis (2-methoxethyl) amino '6-chloro-2-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline 260 mg were obtained. Ή-NMR (CD C 1 a): 6 = 1.89 (6 H, s), 2.34 (3 H, s), 2.43 (3 H, s), 3.40 ( 6 H, s), 3.76 (4 H, t, J = 5.4 Hz), 3.91 (4 H, t, J = 5.4 Hz), 6.94 (2 H, s), 7.37 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 6 - クロ口一 4—ビス （2—メ トキシェチル） アミノー 6—クロ口一 2—メチル一 8— (2， 4， 6 _ トリメチルフヱニル） キナゾリン · 3ノ2シユウ酸塩を得た。 融 点 1 1 9— 1 2 1 °C  This compound was further recrystallized from ethyl acetate as an oxalate to give 6-chloro-4-bis (2-methoxethyl) amino-6-chloro-1-methyl-8- (2,4,6_ Trimethylphenyl) quinazoline / 3-2 oxalate was obtained. Melting point 1 1 9— 1 2 1 ° C
Ή-NMR (DMS O- d e ) : (5= 1. 8 1 (6 H, s) ， 2. 0 7 (3 H, s) ， 2. 2 9 (3 H， s) ， 2. 3 4 (3 H, s) ， 3. 5 0 (2 H, b r. s) ， 3. 7 1 (4 H, t) , 3. 9 0 (4 H, t) ， 6. 9 2 ( 2 H, s) ， 7. 4 7 ( 1 H, s) ， 8. 4 0 ( 1 H， s) 。  Ή-NMR (DMS O-de): (5 = 1.81 (6 H, s), 2.07 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.34 (3 H, s), 3.50 (2 H, b r.s), 3.71 (4 H, t), 3.90 (4 H, t), 6.92 (2 H , s), 7.47 (1H, s), 8.40 (1H, s).
実施例 1 5 Example 15
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6—クロロー 8—ョ一ド一 2—メチルー 4一モルホリノキナゾリン 6 0 0 mg テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 1 8 0 mg、 2， 4， 6—トリメ チルフェニルホウ酸 3 5 0 mgをトルエン （4 m l ) —エタノール （4m l ) ― 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4m l ) に溶解し、 加熱還流下 4 2時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ で精製して、 6—クロ口一 2—メチルー 4—モルホリノ一 8 _ (2， 4， 6— ト リメチルフヱニル） キナゾリン 1 3 0 m gを得た。 融点 2 0 3— 2 0 5 °C 6-Chloro-8-iodo-1-methyl-4-1-morpholinoquinazoline 600 mg tetrakistriphenylphosphine palladium 180 mg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 350 mg 4 ml)-Ethanol (4 ml)-Dissolve in 2 M aqueous sodium carbonate solution (4 ml) and stir under heating and reflux for 42 hours. The reaction system was diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Dry with pum. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 130 mg of 6-chloro-12-methyl-4-morpholino-18_ (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline. Melting point 203-205 ° C
Ή-NMR (DMSO- d e ) ： δ = 1. 8 9 (6 H, s) ， 2. 3 4 (3 H， s) ， 2. 5 0 (3 H, s) ， 3. 7 0 (4 H, t， J = 4. 2 H z) , 3. 9 1 (4 H, t， J = 4. 1 H z) , 6. 9 5 (2 H， s) ， 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) 0 Ή-NMR (DMSO-de): δ = 1.89 (6 H, s), 2.34 (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 3.70 (4 H, t, J = 4.2 Hz), 3.91 (4 H, t, J = 4.1 Hz), 6.95 (2 H, s), 7.41 (1 H , d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 2.5 Hz) 0
実施例 1 6 Example 16
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6—クロロー 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルアミノ） 一 8— ョード一 2—メチルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィ ン パラジウム 2 2 0 mg、 2， 4， 6— トリメチルフエニルホウ酸 3 1 0 m gをト ルェン （5 m l ) —エタノール （5 m l ) — 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （5 m l ) に溶解し、 加熱還流下 3 6時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回 洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 6—クロ口一 4一 （N—シクロ プロピルメチル一N—プロピルアミノ） 一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6— トリ メチルフヱニル） キナゾリン 1 8 O mgを得た。  6-Chloro-4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -18-Feodo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 220 mg, 2,4,6-trimethyl Dissolve 310 mg of phenylboric acid in toluene (5 ml) -ethanol (5 ml) -2 M aqueous sodium carbonate solution (5 ml), and stir for 36 hours while heating under reflux. Dilute the reaction system with ethyl acetate, wash twice with water, and dry the organic layer with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-chloro-1- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -12-methyl-1- (2, 4, 6-Trimethylphenyl) quinazoline 18 O mg was obtained.
'H-NMR (CDC 13 ) : (5= 0. 2 9 ( H, m) , 0. 6 1 (2 H， m) ， 0. 9 9 ( 3 H， t ) ， 1. 2 6 ( 1 H, m) , 1. 8 4 ( 2 H, m) , 1. 9 2 (6 H， s) ， 2. 3 6 (3 H， s) ， 2. 4 6 ( 3 H, s) ， 3. 5 5 ( 2 H, d) ， 3. 7 0 (2 H， t) ， 6. 9 6 (2 H， s) ， 7. 3 8 ( 1 H, s ) ， 7. 9 9 ( 1 H, s) o 'H-NMR (CDC 13): (5 = 0.29 (H, m), 0.61 (2H, m), 0.99 (3H, t), 1.26 (1 H, m), 1.84 (2H, m), 1.92 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3 . Five 5 (2H, d), 3.70 (2H, t), 6.96 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.99 (1H, s) ) o
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 6 · クロ口一 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2—メチル- 8 - (2, 4, 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン · 3ノ 2シユウ酸塩を得た c 融点 1 7 1— 1 7 2 °C This compound was further recrystallized as oxalate from ethyl acetate to give 6-chloro-1- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -12-methyl-8- (2,4,6-trimethyl (Phenyl) quinazoline · 3 ノ 2 oxalate was obtained. C Melting point 1 7 1— 17 2 ° C
実施例 1 7 Example 17
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6—クロロー 4—ェチルァミノー 8—ョ一ド一 2—メチルキナゾリン 7 0 0 m g、 テトラキストリフヱニルホスフィ ンパラジウム 2 3 0 mg、 2, 4， 6— ト リメチルフエニルホウ酸 4 3 0 mgをトルエン （5 m l ) —エタノール （5 m l ) 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （5m l ) に溶解し、 加熱還流下 2 3時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 した後に、 イソプロピルエーテル一酢酸ェチルから再結晶し、 6—クロロー 4一 ェチルァミノ一 2—メチルー 8— （2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリ ン 6 1 m gを得た。 融点 2 5 1— 2 5 2 °C 6-Chloro-4-ethylaminoamine 8-nodequinoline 700 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 230 mg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 4330 mg in toluene (5 ml) -ethanol (5 ml) in 2 M aqueous sodium carbonate solution (5 ml), and the mixture is stirred under reflux with heating for 23 hours. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from isopropyl ether monoethyl acetate to give 6-chloro-4-ethylamino-12-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl). ) 61 mg of quinazoline were obtained. Melting point 2 5 1— 25 2 ° C
実施例 1 8 Example 18
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6—クロ口一 4一ジェチルァミノ一 8—ョード一 2—メチルキナゾリン 8 7 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 2 7 Omg、 2， 4， 6— トリメチルフヱニルホウ酸 5 0 O mgをトルエン （6 m l ) —エタノール （6 m 1 ) - 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （6 m l ) に溶解し、 加熱還流下 7 0時間攪拌 する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した後に、 イソプロピルエーテルから再結晶し、 6—クロ口— 4—ジェチ ルァミノ一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6—トリメチルフエニル） キナゾリン 2 6 0 mgを得た。 融点 1 3 7— 1 3 8 °C 6-chloro-41-ethylethylamino 8-iodo-2-methylquinazoline 870 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 27 Omg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 50 Omg in toluene ( 6 ml)-Dissolve in ethanol (6 ml)-2 M aqueous sodium carbonate (6 ml) and stir for 70 hours while heating under reflux. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from isopropyl ether to give 6-chloro-4--4-ethylamino-12-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl). Enyl) quinazoline 260 mg was obtained. 1 3 7— 1 3 8 ° C
実施例 1 9 Example 19
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4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョ一ドー 2—メチ ルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフヱニルホスフィンパラジゥム 2 3 0 mg、 2—クロロフヱニルホウ酸 4 0 0 mgを用いトルエン （4. 7 m 1 ) —ェ タノール （4. 7m l ) - 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （ 4. 7 m l ) に溶解し、 加熱還流下 5時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して、 4— (N—プチルー N—ェチルァミノ） 一 6 - クロロー 8— （ 2—クロ口フエニル） 一 2—メチルキナゾリン 7 8 0 mgを得た 本化合物をへキサンから再結晶することによりさらに精製した。 融点 8 7— 8 8 。C 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8-iodo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphinepalladium 230 mg, 2-chlorophenylboric acid 4 Using 0 0 mg of toluene (4.7 m 1) Tanol (4.7 ml)-Dissolve in 2 M aqueous sodium carbonate solution (4.7 ml) and stir for 5 hours while heating under reflux. The reaction system is diluted with ethyl acetate and washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-N-ethylamino) -1-6-chloro-8- (2-chlorophenyl) -12-methylquinazoline 780 The obtained compound was further purified by recrystallization from hexane. Melting point 87-88. C
実施例 2 0 Example 20
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョ一ド一 2—メチ ルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフヱニルホスフィ ンパラジゥム 2 3 0 mg、 4ーメ トキシフェニルホウ酸 3 9 0 mgをトルエン （4. 7 m 1 ) —エタ ノール （4. 7 m 1 ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7m l ) に溶解し、 加 熱還流下 4時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6— クロ口一 2—メチル一 8— (4—メ トキシフェニル） キナゾリン 7 1 4 m を得 た。  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 16-chloro-8-iodo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 230 mg, 4-methoxyphenylborate 3 90 mg is dissolved in toluene (4.7 ml)-ethanol (4.7 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (4.7 ml), and the mixture is stirred under heating and reflux for 4 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate and washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-methyl-1-2-methyl-18- (4-methoxyphenyl) quinazoline 7 14 m was obtained.
Ή-NMR (CD C 1 ) ： δ= 0. 9 9 (3 Η, t) , 1. 3 5 (3 Η, t) ， 1. 4 2 (2 H， m) ， 1. 7 7 (2 H, m) ， 2. 5 6 (3 H, s) ， 3. 6 1 ( 2 H, t) , 3. 6 8 ( 2 H, d d) ， 3. 8 8 ( 3 H, s) ， 7. 0 0 (2 H, d)， 7. 6 2 ( 1 H， s) ， 7. 6 8 (2 H, d) ， 7. 7 7 ( 1 H， s) 。 Ή-NMR (CD C 1): δ = 0.99 (3 Η, t), 1.35 (3 Η, t), 1.42 (2 H, m), 1.77 (2 H, m), 2.56 (3H, s), 3.61 (2H, t), 3.68 (2H, dd), 3.88 (3H, s), 7 . 0 0 (2 H, d), 7.62 (1 H, s), 7.68 (2 H, d), 7.77 (1 H, s).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 4 (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 2—メチル一 8— (4—メ ト キシフェニル） キナゾリン . 3 2シュゥ酸塩を得た。 融点 1 3 9— 1 4 0 °C 実施例 2 1  This compound was further recrystallized as oxalate from ethyl acetate to give 4 (N-butyl-N-ethylamino) -16-chloro-2-methyl-18- (4-methoxyphenyl) quinazoline.32 oxalate. I got Melting point 1 3 9 1 4 0 ° C Example 2 1
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4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8—ョー ドキナゾリン 7 7 0 mg、 テトラキストリフヱニルホスフィンパラジゥム 4 4 0 mg、 2， 4—ジメ トキシフヱニルホウ酸 5 2 0 m gをトルエン （5 m l ) —ェ タノ一ル （5 m l) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （5 m l ) に溶解し、 加熱還流 下 1 4時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ ロー 8— (2， 4ージメ トキシフェニル） 一 2—メチルキナゾリン 7 3 O mgを 得た。  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-methyl-2-iodoquinazoline 770 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 440 mg, 2,4-dimethoxif Dissolve 520 mg of diboronic acid in toluene (5 ml) -ethanol (5 ml) -2 M aqueous sodium carbonate solution (5 ml), and stir for 14 hours while heating under reflux. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8- (2,4-dimethoxyphenyl) 1-2-methylquinazoline 73 O mg was obtained.
Ή-NMR (DMSO- d s ) δ = 0. 9 4 (3 Η, t， J = 7. 3 H z) 1. 2 8 (3 H， t， J = 6. 9 H z) ， 1. 3 0— 1. 4 1 (2 H, m) ， 1. 7 6 ( 2 H, t t, J = 7. 5， 7. 8 H z ) , 2. 3 4 (3 H, s) ， 3. 5 9 (2 H, t， J = 7. 8 H z) ， 3. 6 5 ( 3 H, s) , 3. 6 8 ( 2 H, q, J = 6. 8 H z) ， 3. 8 1 (3 H, s) , 6. 5 9 ( 1 H， d d, J = 6. 3， 1. 9 H z ) ， 6. 6 6 ( 1 H, d, J = 2 0 H z) ， 7 1 3 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 5 4 ( 1 H， d, J 2. 0 H z) 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) 。 Ή-NMR (DMSO- ds) δ = 0.94 (3 Η, t, J = 7.3 Hz) 1.28 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.3 0—1.4 1 (2 H, m), 1.76 (2 H, tt, J = 7.5, 7.8 Hz), 2.34 (3 H, s), 3.5 9 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.65 (3 H, s), 3.68 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 3.81 (3 H, s), 6.59 (1 H, dd, J = 6.3, 1.9 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 20 Hz), 713 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1 H , D, J 2.0 Hz) 7.79 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
実施例 2 2 Example 22
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロロー 8—ョード一 2—メチ ルキナゾリン 8 0 O mg、 テトラキストリフヱニルホスフィ ンパラジウム 2 3 0 mg、 4—イソプロピルフエニルホウ酸 3 9 0 mgを用いトルエン （4. 7 m l ) - エタノール （4. 7 m 1 ) — 2M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7 m l ) に溶解し、 加熱還流下 6時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6— クロ口一 8— (4—イソプロピルフエニル） 一 2—メチルキナゾリン 5 6 5 mg を得た。 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-chloro-8-odo-2-methylquinazoline 80 O mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 230 mg, 4-isopropylphenylborate 39 Using 0 mg, dissolve in toluene (4.7 ml)-ethanol (4.7 ml)-2M aqueous solution of sodium carbonate (4.7 ml) and stir for 6 hours while heating under reflux. The reaction system is diluted with ethyl acetate and washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1- (4-isopropylphenyl) -12-methylquinazoline 565 mg were obtained.
Ή-NMR (CD C 1 a ) δ= I. 0 0 ( 3 Η, t) , 1. 3 5 ( 1 1 Η, m) ， 1. 7 8 ( 2 H， m) ， 2. 5 6 ( 3 H， s ) ， 2. 9 9 ( 1 H， m) ， 3. 6 1 (2 H， t) ， 3. 7 0 ( 2 H, d d) ， 7. 3 2 ( 2 H, d) ， 7. 6 4 ( 1 H， s) ， 7. 6 5 (2 H, d) ， 7. 7 8 ( 1 H, s) 。  Ή-NMR (CD C 1 a) δ = I. 00 (3Η, t), 1.35 (1 1Η, m), 1.78 (2H, m), 2.56 ( 3H, s), 2.99 (1H, m), 3.61 (2H, t), 3.70 (2H, dd), 7.32 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.78 (1H, s).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 4一 (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチルー 8— (4—イソ プロピルフヱニル） キナゾリン · 3Z2シユウ酸塩を得た。 融点 1 1 8— 1 2 0°C (分解） The compound was further recrystallized from ethyl acetate as oxalate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--2-methyl-8- (4-isopropylpropylphenyl) quinazoline-3Z2 oxalic acid Salt was obtained. Melting point 1 1 8— 1 2 0 ° C (Disassembly)
実施例 2 3 Example 23
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 8—ョード _ 2—メチ ルキナゾリン 8 0 0 mg、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジゥム 2 3 0 mg、 4—クロロフヱニルホウ酸 4 0 2 mgをトルエン （4. 7m l ) —エタノー ル （4. 7 m 1 ) — 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 7m l ) に溶解し、 加熱還 流下 8時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ 口一 8— (4—クロ口フエニル） 一 2—メチルキナゾリン 7 1 4mgを得た。  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 16-chloro-8-odo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 230 mg, 4-chlorophenylborate 40 Dissolve 2 mg in toluene (4.7 ml)-ethanol (4.7 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (4.7 ml) and stir for 8 hours under reflux with heating. After diluting the reaction system with ethyl acetate and washing twice with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1- (4-chlorophenyl) -12-methylquinazoline 7-14 mg were obtained.
Ή-NMR (CD C 1 a ) : <5= 1. 0 0 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z) ， 1. 3 6 ( 3 H, t, J = 6. 8 H z) ， 1. 4 1 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z ) , 1. 7 7 (2 H， m) ， 2. 5 4 ( 3 H, s) ， 3. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 9 Hz) , 3. 7 0 ( 2 H, d d, J = 7. 3 H z, J = 1 4. 1 H z) , 7. 4 2 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 6 1 (1 H， d， J = 2. 5 H z) ， 7. 6 5 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 8 1 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z ) < 本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルから再結晶することにより、 4— (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8— （4—クロ ロフヱニル） キナゾリン · 3Z2シユウ酸塩を得た。 融点 1 1 7— 1 1 9°C (分 解） 実施例 2 4 Ή-NMR (CD C 1 a): <5 = 1.0 0 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 6.8 Hz) , 1.41 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.77 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.70 (2 H, dd, J = 7.3 Hz, J = 1 4.1 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.6 1 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.65 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 ( 1 H, d, J = 2.5 Hz) <This compound was further recrystallized from ethyl acetate as oxalate to give 4- (N-butyl-N-ethylamino) 16-chloro-1--2-methyl One 8- (4-chlorophenyl) quinazoline / 3Z2 oxalate was obtained. Melting point 1 1 7—1 1 9 ° C (decomposition) Example 2 4
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4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） ー 2， 5—ジメチル _ 7—ョ一ド一チ エノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 1. 7 g、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパ ラジウム 5 0 0 mg、 2， 4， 6— トリメチルフエニルホウ酸 9 3 0 mgをトル ェン （1 O m l ) —エタノール （1 0m l ) — 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （ 1 0 m l ) に溶解し、 加熱還流下 2 1時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水 で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4一 （N—ブチルーN— ェチルァミノ） 一 2, 5—ジメチルー 7— (2, 4， 6— トリメチルフエニル） - チエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 4 4 0 mgを得た。 本化合物はへキサンから再 結晶することによりさらに精製した。 融点 1 0 5— 1 0 7 °C 4-(N-Butyl-N-ethylamino) -2,5-dimethyl-7-hydrothieno [3,4-d] pyrimidine 1.7 g, tetrakistriphenylphosphine pararadium 500 mg, 2, 4, 6- Trimethylphenylboric acid 930 mg was dissolved in toluene (1 O ml)-ethanol (10 ml)-2 M sodium carbonate aqueous solution (10 ml) and heated to reflux. Stir for lower 21 hours. The reaction system is diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (N-butyl-N-ethylamino) -1,2-dimethyl-7- (2,4,6-trimethylphenyl) -thieno. [3,4-d] Pyrimidine (440 mg) was obtained. This compound was further purified by recrystallization from hexane. Melting point 10 5— 1 0 7 ° C
実施例 2 5 Example 2 5
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4—ビス （ 2—メ トキシェチル） アミノー 2， 5 -ジメチルー 7—ョードチェ ノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 2. 0 g、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラ ジゥム 5 0 0 mg、 2 , 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 9 9 0 mgをトルェ ン （ 1 0 m 1 ) —エタノール （ 1 0 m l ) - 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （1 0 m 1 ) に溶解し、 加熱還流下 3 2時間攪拌する。 反応系を酢酸ェチルで希釈し水で 2回洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4 _ビス （2—メ トキシェ チル） ァミノ一 2， 5—ジメチルー 7— (2， 4, 6—トリメチルフエニル） チ エノ 〔3， 4一 d〕 ピリ ミジン 1 2 0 mgを得た。 本化合物はへキサンから再結 晶することによりさらに精製した。 融点 9 0— 9 1 °C
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4-bis (2-methoxethyl) amino-2,5-dimethyl-7-odocheno [3,4-d] pyrimidine 2.0 g, tetrakistriphenylphosphine palladium 500 mg, 2,4,6 —Dissolve 90 mg of trimethylphenylboric acid in toluene (10 ml) —ethanol (10 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (10 ml) and stir for 32 hours while heating under reflux I do. Dilute the reaction system with ethyl acetate, wash twice with water, and dry the organic layer with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-bis (2-methoxethyl) amino-1,2,5-dimethyl-7- (2,4,6-trimethylphenyl) thienyl. [3,4-1d] Pyrimidine (120 mg) was obtained. This compound was further purified by recrystallization from hexane. Melting point 90-91 ° C
実施例 2 6 Example 26
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4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 8—ョードー 2— メチルキナゾリン 8 0 0 mg， テトラキストリフェニルホスフィ ンパラジゥム 2 4 3 m g, 2， 4， 6—トリメチルフエニルホウ酸 4 4 3 mgをトルエン （ 6 m 1 ) 一エタノール （6 m l ) - 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （6 m l ) に溶解し、 加熱還流下 3 0時間撹拌する。 反応系を室温に戻し、 酢酸ェチルを加え、 有機層 を水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4一 （N—シク 口プロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6—ト リメチルフエニル） キナゾリン 2 0 O mgを得た。 本化合物をイソプロピルアル コールから再結晶することによりさらに精製した。 融点 7 5— 7 7 °C。 4-(N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -18-odo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 240 3 mg, 2,4,6-trimethylphenylboric acid 4 4 3 mg was dissolved in toluene (6 ml) -ethanol (6 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (6 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 30 hours. The reaction system is returned to room temperature, ethyl acetate is added, and the organic layer is washed with water. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 41- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -12-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline 20 O mg. . This compound is Further purification by recrystallization from Coal. Mp 7 5- 7 7 ° C.
Ή-NMR (CDC 13 ) (5= 0. 2 7 ( 1 H， d d, J = 4. 9 H z， 1 0. 8 H z) , 0. 6 0 (1 H， d d， J = 5. 4 H z, 1 3. 2 H z) , 0. 9 8 ( 3 H, t， J = 7. 8 Hz) ， 1. 2 6 ( 1 H， m)， 1. 8 4 ( 2 H, m) ， 1. 9 2 (6 H, s) ， 2. 3 7 (3 H, s) ， 2. 4 8 (3 H, s) ， 3. 5 8 (2 H, d， J = 6. 8 H z) ， 3. 7 2 (2 H, t , J = 7. 4 H z) 6. 9 8 ( 2 H, s) , 7. 3 4— 7. 4 2 ( 2 H, m)， 7. 9 2 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) o  Ή-NMR (CDC 13) (5 = 0.27 (1 H, dd, J = 4.9 Hz, 10.8 Hz)), 0.60 (1 H, dd, J = 5 4 Hz, 13.2 Hz), 0.98 (3 H, t, J = 7.8 Hz), 1.26 (1 H, m), 1.84 (2 H, m ), 1.92 (6 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 3.58 (2 H, d, J = 6.8) Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.4Hz) 6.98 (2H, s), 7.34—7.42 (2H, m), 7 . 9 2 (1 H, d, J = 8.3 H z) o
実施例 2 7 Example 2 7
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Figure imgf000105_0001
4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 8—ョード一 2— メチルキナゾリン、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジェチル （ 2 , 4， 6— トリメチルピリ ミジン一 5—ィル） ボランを用いて実施例 3と同様 の条件下反応を行い、 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） - 2—メチルー 8— (2, 4， 6— トリメチルピリ ミジン一 5—ィル） キナゾリン を得ることができる。 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-octano-2-methylquinazoline, tetrakistriphenylphosphinepalladium, getyl (2,4,6-trimethylpyrimidine-1-yl) borane The reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 to obtain 41- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylpyrimidine-1-5-yl) quinazoline. be able to.
実施例 2 8 Example 2 8
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Figure imgf000106_0001
4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 8 —ョード一 2 —メチルキナゾリン- テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジェチル （2， 4， 6— トリメ チルピリ ミジン— 5—ィル） ボラン用いて実施例 3と同様の条件下反応を行い、 4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2 —メチル一 8— ( 2， 4， 6 — トリ メチルピリ ミジン一 5—ィル） キナゾリンを得ることができる。  Example 3 using 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -18-odo-2-2-methylquinazoline-tetrakistriphenylphosphine palladium, getyl (2,4,6-trimethylpyrimidin-5-yl) borane The reaction can be carried out under the same conditions as described above to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12-methyl-18- (2,4,6-trimethylpyrimidin-5-yl) quinazoline.
実施例 2 9 Example 2 9
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Figure imgf000106_0002
4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 8 —ョ一ド一 2 —メチルキナゾリン、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジェチル （2， 4， 6—トリメ チルピリジン— 3—ィル） ボランを用いて実施例 3と同様の条件下反応を行い、 4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2 —メチル一 8— ( 2， 4， 6 — トリ メチルピリジン一 3—ィル） キナゾリンを得ることができる。 Performed using 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -18-ode-12-methylquinazoline, tetrakistriphenylphosphine palladium, and getyl (2,4,6-trimethylpyridine-3-yl) borane The reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12-methyl-18- (2,4,6—trimethylpyridine-13-yl) quinazoline. it can.
実施例 3 0 Example 30
Figure imgf000107_0001
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4 - ( N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 8—ョード一 2— メチルキナゾリン、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム、 ジェチル （ 2， 4， 6 — トリメチルピリジン一 3 —ィル） ボランを用いて実施例 3と同様の 条件下反応を行い、 4— ( N—シクロプロピルメチル一N—プロピルアミノ） ― 2—メチル一 8— （2， 4， 6 — トリメチルピリジン一 3 —ィル） キナゾリンを 得ることができる。  Using 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-octano-2-methylquinazoline, tetrakistriphenylphosphine palladium, and getyl (2,4,6-trimethylpyridine-13-yl) borane The reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 to give 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -2-methyl-18- (2,4,6-trimethylpyridine-13-yl) quinazoline Can be obtained.
実施例 3 1 Example 3 1
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002
2—ァミノ一 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 8— ョードキナゾリン、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム、 2， 4， 6 トリメチルフ ニルホウ酸を用いて実施例 3と同様の条件下反応を行い、 2—ァ ミノ一 4— (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 8— ( 2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリンを得ることができる。 The same conditions as in Example 3 were performed using 2-amino-4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -18-odoquinazoline, tetrakistriphenylphosphine palladium, 2,4,6 trimethylphenylboronic acid. By carrying out the reaction, 2-amino-1- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline can be obtained.
実施例 3 2
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Example 3 2
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4 —ビス （ 2 —メ トキシェチル） ァミノ一 8 —ョ一ドー 2—メチルキナゾリン. テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム、 2， 4， 6—トリメチルフエ二 ルホウ酸を用いて実施例 3と同様の条件下反応を行い、 4 一ビス （2—メ トキシ ェチル） ァミノ一 2 —メチル一 8— ( 2， 4， 6 — トリメチルフエニル） キナゾ リンを得ることができる。  Similar conditions as in Example 3 using 4-bis (2-methoxethyl) amino-8-hydroxy-2-methylquinazoline.tetrakistriphenylphosphine palladium, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid. By carrying out the following reaction, 4-bis (2-methoxyethoxy) amino-2-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline can be obtained.
実施例 3 3 Example 3 3
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4ージプロピルアミノ一 8—ョ一ド一 2—メチルキナゾリン、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム、 2， 4 , 6— トリメチルフヱニルホウ酸を用い て実施例 3と同様の条件下反応を行い、 4 —ジプロピルァミノ― 2 —メチルー 8The reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 using 4-dipropylamino-18-ode-2-methylquinazoline, tetrakistriphenylphosphine palladium, and 2,4,6-trimethylphenylboronic acid. , 4-dipropylamino-2-methyl-8
( 2， 4， 6 —トリメチルフヱニル） キナゾリンを得ることができる。 (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline can be obtained.
実施例 3 4 Example 3 4
Figure imgf000109_0001
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4—ジブチルァミノ一 8 —ョ一ド一 2—メチルキナゾリン、 テトラキストリフ ェニルホスフィ ンパラジウム、 2， 4， 6 — トリメチルフヱニルホウ酸を用いて 実施例 3 と同様の条件下反応を行い、 4 —ジブチルァミノ— 2 —メチルー 8— ( 2 , 4 , 6 — トリメチルフヱニル） キナゾリンを得ることができる。  The reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 using 4-dibutylamino-18-odo-2-methylquinazoline, tetrakistriphenylphosphine palladium, 2,4,6—trimethylphenylboronic acid, and 4— Dibutylamino-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline can be obtained.
実施例 3 5 Example 3 5
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4— (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2， 5—ジメチルー 7—ョ一ドーチェノ 〔3， 4 - d ] ピリ ミ ジン、 テトラキストリフエニルホスフ インパラジウム、 2， 4 , 6 —トリメチルフヱニルホウ酸を用い、 実施例 3 と同 様の条件下反応を行い、 4— (N—シクロプロピルメチル—N—プロピルァミノ） 2， 5—ジメチル一 7— ( 2 , 4， 6 — トリメチルフエニル） チエノ 〔3， 4 - d〕 ピリ ミジンを得ることができる。 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1,2,5-dimethyl-7-dodocheno [3,4-d] pyrimidine, tetrakistriphenylphosphinepalladium, 2,4,6-trimethylphenyl The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 using benzyl boric acid, and the reaction was carried out using 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) 2,5-dimethyl-17- (2,4,6-trimethylfuran). Enil) Thieno [3,4-d] pyrimidine can be obtained.
実施例 3 6 Example 3 6
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7 _ブロモ一 4 _ (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メチルチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 6 8 Omg、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 2 4 0 mg 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 4 4 0 m gをトルエン （ 5 m l ) —エタノール （5m l ) - 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （5 m l ) に溶解し、 加熱還流下 2 0時間撹拌する。 反応系を室温まで冷却し、 酢酸ェチルを加え、 有 機層を飽和食塩水で洗浄する。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— (N- ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メチルー 7— ( 2， 4， 6— トリメチルフエ ニル） チエノ 〔3， 4 - d] ピリ ミジン 4 5 0 mgを得た。 本化合物をさらにフ マル酸塩として、 酢酸ェチルから再結晶することにより、 4— (N—ブチル— N- ェチルァミノ） _ 2—メチル一 7— (2， 4， 6— トリメチルフヱニル） チエノ 〔 3， 4— d〕 ピリ ミジン · 3 Z 2フマル酸塩を得た。 融点 1 8 4— 1 8 6 °C ( 分解） 。  7_Bromo-14_ (N-butyl-1N-ethylamino) 1-2-methylthieno [3,4-d] pyrimidine 68 Omg, tetrakistriphenylphosphinepalladium 240 mg 2,4,6-trimethyl Dissolve 440 mg of phenylboric acid in toluene (5 ml) -ethanol (5 ml)-2 M aqueous sodium carbonate solution (5 ml), and stir the mixture under heating and reflux for 20 hours. The reaction is cooled to room temperature, ethyl acetate is added, and the organic layer is washed with saturated saline. The organic layer is dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12-methyl-7- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine 45 0 mg was obtained. By recrystallizing this compound as fumarate from ethyl acetate, 4- (N-butyl-N-ethylamino) _2-methyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] Pyrimidine · 3Z2 fumarate was obtained. Melting point 184—186 ° C (decomposition).
実施例 3 7 Example 3 7
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4 - (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 7—ョード一 2— メチルチエノ 〔3, 4— d〕 ピリ ミジン、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパ ラジウム、 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸を用い、 実施例 3と同様の条 件下反応を行い、 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2 - メチル一 7— （2， 4, 6—トリメチルフエニル） ーチエノ 〔3， 4— d〕 ピリ ミジンを得ることができる。
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4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1-7-odo-2-methylthieno [3,4-d] pyrimidine, tetrakistriphenylphosphine pararadium, 2,4,6-trimethylphenylborane Using an acid, the reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 to give 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -12-methyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) -thieno [ 3, 4—d] Pyrimidine can be obtained.
実施例 3 8 Example 3 8
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4 - (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 8—ョード一 2— メチルキナゾリン 8 0 0 mg， テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジゥム 2 4 3 mg, ジェチルー （3—ピリジル） ボラン 4 0 1 mgをトルエン （6 m l ) - エタノール （6 m l ) - 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （6 m l ) に溶解し、 加熱還 流下 5. 5時間撹拌する。 反応系を室温に戻し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水 で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4一 （N—シクロプロ ピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2—メチル一 8— (ピリジン一 3—ィル） キナゾリンを得た。 さらに本化合物を塩酸塩とし、 酢酸ェチルーエタノールから 再結晶することにより、 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 2—メチル _ 8 _ (ピリジン— 3—ィル） キナゾリン ·塩酸塩を得た。 融点 1 7 8—1 8 0 °C。 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1-iodo-2-methylquinazoline 800 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 240 3 mg, Jethyl- (3-pyridyl) borane 401 mg Dissolve in toluene (6 ml)-ethanol (6 ml)-2 M sodium carbonate aqueous solution (6 ml), and stir under heat reflux for 5.5 hours. The reaction system is returned to room temperature, ethyl acetate is added, and the organic layer is washed with water. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 41- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -12-methyl-18- (pyridine-13-yl) quinazoline. The compound was converted to the hydrochloride and recrystallized from ethyl acetate-ethanol to give 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) 2-methyl_8_ (pyridine-3-yl) quinazoline hydrochloride I got Melting point 178-180 ° C.
実施例 3 9 Example 3 9
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2—ァミノ一 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 8—ョー ドキナゾリン 2 3 O mg， テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 6 6 m g, 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 1 2 0 mgをトルエン （ 1. 4 m l ) エタノール （ 1. 4 m 1 ) _ 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 1. 4 m l ) に溶解し、 加熱還流下 1 2時間撹拌する。 反応系を室温に戻し、 酢酸ェチルを加え、 有機層 を水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 する。 残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取して 2—ァミノ— 4— (N— ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 6 _クロ口一 8— ( 2， 4， 6— トリメチルフエ ニル） キナゾリン 8 2 mgを得た。 融点 1 9 2— 1 9 4 °C。 2-amino-1 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8-doquinazoline 23 O mg, tetrakistriphenylphosphinepalladium 66 mg, 2,4,6-trimethylphenylborane 120 mg of the acid is dissolved in toluene (1.4 ml), ethanol (1.4 ml) _2M aqueous solution of sodium carbonate (1.4 ml), and the mixture is stirred under reflux with heating for 12 hours. The reaction system is returned to room temperature, ethyl acetate is added, and the organic layer is washed with water. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and filtered to give 2-amino-4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline 8 2 mg were obtained. Melting point 1992—194 ° C.
Ή-NMR (CDC 1 ) δ= I . 0 0 (3 H, t， J = 7. 2 H z) ， 1. 3 5 (3 H， t， J = 7. 2 H z) ， 1. 4 1 ( 2 H, m) ， 1. 7 8 (6 H, s) ， 2. 3 6 (3 H， s) ， 3. 5 6 ( 2 H， t , J = 7. 6 H z) , 3. 6 5 (2 H, d d, J = 6. 8 H z) , 4. 7 5 (2 H, b r) ， 6. 9 5 (2 H, s) ， 7. 2 3 (1 H， s) ， 7. 7 0 ( 1 H, s) 。  Ή-NMR (CDC 1) δ = I.0.0 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.4 1 (2H, m), 1.78 (6H, s), 2.36 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.6Hz), 3 . 6 5 (2 H, dd, J = 6.8 Hz), 4.75 (2 H, br), 6.95 (2 H, s), 7.23 (1 H, s) , 770 (1H, s).
実施例 4 0 Example 40
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2—ァセトキシメチル一 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口- 8—ョ一ドキナゾリン 8 4 0 mg, テトラキストリフヱニルホスフィ ンパラジゥ ム 2 0 8 mg， 2， 4， 6—トリメチルフヱニルホウ酸 3 7 7 m gをトルエン （ 5 m l ) —エタノール （5m l ) — 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 （5 m l ) に溶解 し、 加熱還流下 4時間撹拌する。 さらにテトラキストリフヱニルホスフィンパラ ジゥム l O Omg, 2， 4, 6— トリメチルフヱニルホウ酸 1 8 0 mg、 2 M炭 酸ナトリウム水溶液 3 m lを加え 1 2. 5時間加熱還流下撹拌する。 反応系を室 温に戻し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して、 4 _ (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2 - ヒ ドロキシメチルー 8— (2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリ ンの粗精 製物 5 8 0 mgを得た。  2-Acetoxymethyl-14- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-8-iodoquinazoline 840 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 210 mg, 2,4,6- Dissolve 377 mg of trimethylphenylboric acid in toluene (5 ml) -ethanol (5 ml) -2 M aqueous sodium carbonate solution (5 ml) and stir under heating to reflux for 4 hours. Further, add tetrakistriphenylphosphine palladium lO Omg, 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 180 mg and 2 M sodium carbonate aqueous solution 3 ml, and stir the mixture under heating and refluxing for 12.5 hours. The reaction system is returned to room temperature, ethyl acetate is added, and the organic layer is washed with water. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4_ (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--2-hydroxymethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline. 580 mg of crude product was obtained.
Ή-NMR (CD C 13 ) : 5= 1. 0 0 (3 H, t) ， 1. 3 8 ( 5 H， m) ， 1. 8 1 ( 2 H， m) ， 1. 8 7 ( 2 H, m) , 2. 3 2 (2 H, s ) ， 3. 6 4 ( 2 H, t) , 3. 7 4 ( 2 H, d d) ， 6. 9 1 ( H, s) , 7. 4 4 ( 1 H， s) ， 7. 8 5 (1 H, s) 。  Ή-NMR (CD C 13): 5 = 1.000 (3 H, t), 1.38 (5 H, m), 1.81 (2 H, m), 1.87 (2 H, m), 2.32 (2 H, s), 3.64 (2 H, t), 3.74 (2 H, dd), 6.91 (H, s), 7. 4 4 (1H, s), 7.85 (1H, s).
本化合物をさらにシユウ酸塩として酢酸ェチルーエタノールより再結晶を行い、 4― (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—ヒ ドロキシメチルー 8— （2， 4, 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン · 2シユウ酸塩を得た。 融 点 1 4 9— 1 5 1 °C。 Ή-NMR (DMSO- d e ) (5= 0. 9 5 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 3 5 (5 H， m) ， 1. 8 2 (8 H， m) ， 3. 6 8 (2 H, t， J = 7. 2 H z) , 3. 7 5 (2 H, d d， J = 6. .8 H z, 1 3. 6 H z) ， 4. 2 9 (2 H， s) ， 6. 9 3 (2 H, s) ， 7. 5 4 ( 1 H， s) ， 7. 9 1 ( 1 H， s ) o This compound was further recrystallized from ethyl acetate-ethanol as an oxalate to give 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -16-chloro-1--2-hydroxymethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl). (Pinyl) quinazoline-2 oxalate was obtained. Melting point 1 4 9—15 1 ° C. Ή-NMR (DMSO- de) (5 = 0.95 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (5 H, m), 1.82 (8 H, m ), 3.68 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (2 H, dd, J = 6..8 Hz, 13.6 Hz), 4. 29 (2 H, s), 6.93 (2 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.91 (1 H, s) o
実施例 4 1 Example 4 1
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6—クロ口一 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2— メ トキシ一 8—ョードキナゾリン 4 4 0mg， テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 1 1 5mg， 2， 4， 6 -トリメチルフエニルホウ酸 2 1 3 m gを トルエン （3 m l ) —エタノール （3m l ) _ 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （3 m 1 ) に溶解し、 加熱還流下 6. 5時間撹拌する。 さらにテトラキストリフエニル ホスフィ ンパラジウム 1 1 5 mg， 2 , 4， 6— トリメチルフエニルホウ酸 2 1 3 m g、 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 3 m 1を加え 1 1. 5時間加熱還流下撹拌す る。 反応系を室温に戻し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水で洗浄する。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製後、 イソプロピルアルコールより再結晶を行い 6 - クロロー 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2—メ トキ シ— 8— （2， 4， 6—トリメチルフエニル） キナゾリンを得た。 融点 9 3— 9 6。C。  6-chloro-1-41- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-2-methoxy-8-odoquinazoline440 mg, tetrakistriphenylphosphinepalladium 115 mg, 2,4,6-trimethylphenyl Dissolve 21 mg of enyl boric acid in toluene (3 ml) -ethanol (3 ml) _2M aqueous sodium carbonate solution (3 ml) and stir for 6.5 hours while heating under reflux. Further, 115 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium, 21 mg of 2,4,6-trimethylphenylboronic acid and 3 ml of a 2 M aqueous solution of sodium carbonate are added, and the mixture is stirred under heating and refluxing for 11.5 hours. The reaction system is returned to room temperature, ethyl acetate is added, and the organic layer is washed with water. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from isopropyl alcohol to give 6-chloro-4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -12-methoxy-8- (2,4,6- Trimethylphenyl) quinazoline was obtained. Melting point 93-96. C.
Ή-NMR (CDC 13 ) (5= 0. 2 8 (2 H, d d， J = 4. 9 H z, 1 0. 2 H z) , 0. 6 3 (2 H, d d, J = 5. 8 H z, 1 3. 2 H z ) , 1. 0 0 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z) ， 1. 2 6 ( 1 H， m) ， 1. 8 5 (2 H, m) ， 1. 9 3 (6 H， s) ， 2. 3 4 (3 H， s ) 3. 5 8 (2 H, d， J = 6. 3 H z) ， 3. 7 4 (5 H, m) , 6. 9 3 (2 H， s) ， 7. 3 7 ( 1 H, s) , 7. 8 8 ( 1 H, s) o Ή-NMR (CDC 13) (5 = 0.28 (2 H, dd, J = 4.9 Hz, 1 0.2 Hz), 0.63 (2 H, dd, J = 5.8 Hz, 13.2 Hz), 1.00 (3 H, t, J = 7.3 Hz) ), 1.26 (1 H, m), 1.85 (2 H, m), 1.93 (6 H, s), 2.34 (3 H, s) 3.58 ( 2 H, d, J = 6.3 Hz, 3.74 (5 H, m), 6.93 (2 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.8 8 (1 H, s) o
実施例 4 2 Example 4 2
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ジメチルスルホキシド 1 5m 1に 4—クロ口一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド ロー 2—メチル一 9— (2， 4， 6 _トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [； 4， 5 - b) イン ドール 2 gを溶解し、 N—ェチルブチルァミ ン 6 gを加え、 1 0 0°Cにて 3時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮して油状 物を得た。 それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 4ー （N— ブチルー N—ェチルァミノ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロー 2—メチルー 9— (2， 4， 6—トリメチルフェニル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4 5— b〕 イン ドール 2. 1 8 gを淡黄色結晶として得た。 融点 9 0— 9 2°C
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Dimethylsulfoxide 15-m1, 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydr-2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimid [; 4 , 5-b) 2 g of indole was dissolved, 6 g of N-ethylbutylamine was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give an oil. It was purified by silica gel column chromatography, and 4- (N-butyl-N-ethylamino) -1,5,6,7,8-tetrahydrate 2-methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H —Pyrimide [45—b] indole 2.18 g was obtained as pale yellow crystals. Melting point 90-92 ° C
Ή-NMR (CDC 1 a ) 5= 0. 9 4 ( t , 3 Η， J = 7 4 Η ζ) , 1 2 3 ( t , 3 Η， J = 7. 4 Η ζ) , 1. 3 5 (m， 2 Η) , 1 6 3 (m, 2 Η) , 1. 8 2 (m， 4 Η) , 1. 8 5 (s， 6 Η) , 2. 2 1 (m， 2 Η) , 2. 3 4 (s， 3 Η) ， 2. 4 4 (s， 3 Η) , 2. 8 4 (m, 2 Η) , 3. 5 8 (t， 2 Η, J = 7. 4 Η ζ) , 3. 6 5 (q, 2 Η, J = 7. 4 Η ζ) , 6 9 7 (s， 2 H) 。 Ή-NMR (CDC 1 a) 5 = 0.94 (t, 3Η, J = 74 =), 1 2 3 (t, 3Η, J = 7.4 4), 1.35 (m, 2Η), 16 3 (m, 2Η), 1.82 (m, 4Η), 1.85 (s, 6Η), 2.21 (m, 2Η), 2.3.4 (s, 3Η), 2.44 (s, 3Η), 2.84 (m, 2Η), 3.58 (t, 2Η, J = 7.4 4 ζ) ), 3.65 (q, 2 Η, J = 7.4 Η ζ), 6 9 7 (s, 2H).
実施例 4 3 Example 4 3
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実施例 4 2で得られた 4— (N—ブチル—N—ェチルァミノ） — 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口一 2 _メチル一 9— (2, 4， 6— トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4, 5— b〕 インドール 0. 6 5 gを硝酸一エタノール （ 1 ： 3 0) 1 5m lに溶解し、 1 0時間加熱還流した。 冷却後、 希塩酸で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 濃縮して油状物を得た。 それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、 4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 9— (2， 4, 6—トリメチルフェニル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドール 1 1 3m gを黄色油状物として得た。
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4- (N-butyl-N-ethylamino) obtained in Example 42—5,6,7,8-tetrahydrid-1-methyl-1-9— (2,4,6-trimethylphenyl) 0.65 g of 1 9 H-pyrimido [4,5-b] indole was dissolved in 15 ml of monoethanol nitrate (1:30), and the mixture was heated under reflux for 10 hours. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give an oil. It was purified by silica gel column chromatography, and 4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -12-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5 — B] 113 mg of indole were obtained as a yellow oil.
Ή-NMR (CDC 1 a ) (5= 0. 9 4 ( t, 3 H， J = 7. 4 H z) , 1. 3 2 (t， 3 H， J = 7. 4 Hz) , 1. 3 9 (m， 2 H) , 1. 7 3 (m， 2 H) ， 1. 8 4 (s， 6 H) , 2. 3 9 (s， 3 H) ， 2. 5 5 (s， 3 H) , Ή-NMR (CDC 1 a) (5 = 0.94 (t, 3H, J = 7.4Hz)), 1.32 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1. 39 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (s, 3 H),
3. 7 7 ( t , 2 H, J = 7. 4 H z) , 3. 8 5 (q, 2 H, J = 7. 4 H z ) 6. 9 0 (m， 1 H) , 7. 0 5 (s， 2 H) , 7. 2 9 (m， 2 H) , 7. 83.77 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3.85 (q, 2H, J = 7.4Hz) 6.90 (m, 1H), 7. 0 5 (s, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7. 8
4 (m， 1 H) 。 4 (m, 1H).
実施例 4 4
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Example 4 4
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ジメチルスルホキシド 2 0 m 1に 4一クロ口一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド 口 _ 2—メチル一 9— (2， 4， 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔 4， 5— b〕 インドール 2 gを溶解し、 ビス （2—メ トキシェチル） ァミ ン 8 g を加え、 1 0 0°Cにて 5時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃 縮して油状物を得た。 それをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 4—ビス （2—メ トキシェチル） アミノー 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口一 2 · メチル一 9— (2， 4, 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4, 5 - b〕 インドール 1. 6 7 gを淡黄色結晶として得た。 融点 1 0 0— 1 0 1 °C。  Dimethylsulfoxide 20 ml per 1,5,6,7,8-tetrahide port _2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimide 4, 5—b] 2 g of indole was dissolved, 8 g of bis (2-methoxethyl) amine was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain an oil. It was purified by silica gel gel chromatography, and 4-bis (2-methoxethyl) amino-5,6,7,8-tetrahide mouth 12-methyl-1 9- (2,4,6-trimethyl Phenyl 2 H-pyrimido [4,5-b] 1.67 g of indole was obtained as pale yellow crystals. Melting point 100-101 ° C.
Ή-NMR (CDC 13 ) (5= 1. 8 0 (m， 4 H) , 1. 8 4 ( s， 6 H) Ή-NMR (CDC 13) (5 = 1.80 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)
2. 2 0 (m， 2 H) ， 2. 3 3 (s， 3 H) ， 2. 4 3 ( s， 3 H) , 2. 8 4 (m， 2 H) , 3. 3 7 (s， 6 H) ， 3. 6 7 (t， 4 H, J = 6. 4 H z)2.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.37 (s , 6 H), 3.67 (t, 4 H, J = 6.4 Hz)
3. 8 8 ( t , 4 H, J = 6. 4 H z) ， 6. 9 6 ( s , 2 H) o 3.88 (t, 4 H, J = 6.4 Hz), 6.96 (s, 2 H) o
実施例 4 5 Example 4 5
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実施例 4 4で得られた 4—ビス （2—メ トキシェチル） アミノー 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口一 2—メチルー 9— (2， 4， 6— トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドール l gを硝酸一エタノール （ 1 ： 3 0 ) 2 0 m lに溶解し、 1 0時間加熱還流した。 冷却後、 希塩酸で中和し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮して油状物を得た。 それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 4—ビス （ 2—メ トキシェチル） アミノー 2—メチル一 9— ( 2， 4， 6— トリ メチルフエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4, 5— b〕 インド一ノレ 2 0 0 mgを黄色 油状物として得た。
Figure imgf000117_0002
Example 4 4-bis (2-methoxethyl) amino-5,6,7,8-tetrahide obtained in 4-2-methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H —Pyrimide [4,5—b] Indole lg was dissolved in 20 ml of monoethanol nitrate (1:30) and heated under reflux for 10 hours. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain an oil. It was purified by silica gel column chromatography to give 4-bis (2-methoxethyl) amino-2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b 200 mg of Indian oil was obtained as a yellow oil.
Ή-NMR (CD C 1 ) δ= 1. 8 3 (s， 6 H) ， 2. 3 7 (s， 3 H) 2. 5 4 (s， 3 H) , 3. 3 7 (s， 6 H) ， 3. 7 4 ( t , 4 H, J = 6. 4 H z) , 4. 0 8 (t， 4 H, J = 6. 4 H z) , 6. 9 0 (m， 1 H) ， 7. 0 8 (s， 2 H) , 7. 2 9 (m, 2 H) , 7. 9 4 (m， 1 H) 。  Ή-NMR (CD C 1) δ = 1.83 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 3.74 (t, 4H, J = 6.4Hz), 4.08 (t, 4H, J = 6.4Hz), 6.90 (m, 1H ), 7.08 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.94 (m, 1H).
実施例 4 6 Example 4 6
Figure imgf000118_0001
ジメチルスルホキシド 2 0 m 1に 4—クロ口一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド 口一 2—メチル一 9— (2， 4, 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔 4， 5— b〕 インドール 2 gを溶解し、 N—シクロプロピルメチルー N—プロピ ルァミン '塩酸塩 1. 8 gおよびトリェチルァミ ン 2 m 1を加え、 1 0 0 °Cにて 8時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮して油状物を得た。 それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 4— (N—シクロプロ ピルメチルー N—プロピルアミノ） 一 5， 6， 7, 8—テトラハイ ド口一 2—メ チル一 9— (2， 4， 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 ィンドール 1. 4 8 gを淡黄色結晶として得た。 融点 1 1 2— 1 1 3°C。
Figure imgf000118_0001
Dimethylsulfoxide 20-m1-in 4-mole 5,6,7,8-tetrahide mouth 2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimide 4, 5-b] 2 g of indole was dissolved, 1.8 g of N-cyclopropylmethyl-N-propylamine 'hydrochloride and 2 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. . The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain an oil. It was purified by silica gel column chromatography, and 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino)-1,5,6,7,8-tetrahide port 2-methyl-1 9- (2,4,6- 1.48 g of trimethylphenyl) 19H-pyrimido [4,5-b] indole was obtained as pale yellow crystals. Melting point 1 1 2—1 13 ° C.
Ή-NMR (CDC 13 ) (5= 0. 2 0 (m， 2 H) , 0. 5 3 (m， 2 H) 0. 9 3 ( t, 3 H, J = 7. 4 Hz) ， 1. 1 0 (m, 1 H) , 1. 6 9 (m， 2 H) , 1. 8 0 (m， 4 H) , 1. 8 6 (s， 6 H) , 2. 2 0 (m, 2 H) ， 2. 3 3 (s， 3 H) , 2. 44 (s， 3 H) , 2. 8 6 (m， 2 H) ， 3. 4 Ή-NMR (CDC 13) (5 = 0.20 (m, 2 H), 0.53 (m, 2 H) 0.93 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 1 10 (m, 1 H), 1.69 (m, 2 H), 1.80 (m, 4 H), 1.86 (s, 6 H), 2.20 (m, 2 H) 2H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 3.4
9 (d， 2 H, J = 6 3 H z) , 3. 6 8 (t， 2 H, J = 7. 4 H z) 6 9 6 (s， 2 H) 。 9 (d, 2H, J = 63 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 696 (s, 2H).
実施例 4 7 Example 4 7
Figure imgf000119_0001
実施例 4 6で得られた 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルアミノ） 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ドロー 2—メチル一 9 _ (2， 4， 6— トリメチル フエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドール 1 gを硝酸一エタノール ( 1 : 3 0 ) 2 0 m lに溶解し、 1 0時間加熱還流した。 冷却後、 希塩酸で中和 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 濃縮して油状物を得た。 それをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2 - メチル一 9— (2， 4, 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5 - b〕 インドール 1 2 0 mgを黄色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC 13 ) δ= 0. 2 0 (m， 2 H) ， 0. 5 5 (m， 2 H) 0. 9 3 (t， 3 H， J = 7. 4 H z) , 1. 1 2 (m， 1 H) , 1. 6 9 (m，
Figure imgf000119_0001
4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-9 __ (2,4,6-trimethylphenyl) -19 obtained in Example 46 1 g of H-pyrimide [4, 5-b] indole was dissolved in 20 ml of monoethanol nitrate (1:30) and heated under reflux for 10 hours. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give an oil. It was purified by silica gel column chromatography to give 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -12-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyri. Mid [4,5-b] indole (120 mg) was obtained as a yellow oil. Ή-NMR (CDC 13) δ = 0.20 (m, 2H), 0.55 (m, 2H) 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1 . 1 2 (m, 1 H), 1.69 (m,
2 H) , 1. 8 4 (s， 6 H) , 2. 3 8 (s， 3 H) , 2. 5 5 (s， 3 H) ,2H), 1.84 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H),
3. 6 8 (d， 2 H， J = 6. 3 H z) , 3. 8 6 ( t , 2 H, J = 7 4 H z) 6. 8 9 (m， 1 H) , 7. 0 5 (s, 2 H) ， 7. 2 9 (m， 2 H) 7. 9 0 (m， 1 H) 。 3.68 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.86 (t, 2 H, J = 74 Hz) 6.89 (m, 1 H), 7.0 5 (s, 2H), 7.29 (m, 2H) 7.90 (m, 1H).
実施例 4 8 Example 4 8
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
4一クロ口一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口一 2—メチノレ一 9— (4「ブロ モ一 2， 6—ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドールを 用いて実施例 4 2と同様に反応処理することにより、 4一 （N—ブチル— N—ェ チルァミ ノ） 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口一 2—メチル一 9— (4ーブロ モ一 2， 6—ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔 4， 5— b〕 イン ドールを 得る。  4 1,5,6,7,8—Tetrahydrid 1—Methinole 9— (4 “Bromo 2,6—dimethylphenyl) 1 9H—Pyrimide [4,5—b By reacting with indole in the same manner as in Example 42, 4- (N-butyl-N-ethylamino) -1,5,6,7,8-tetrahydrofuran-1-methyl-1-9 — (4-Bromo-1,6-dimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole is obtained.
実施例 4 9 Example 4 9
Figure imgf000120_0002
実施例 4 8で得られる 4— ( N—ブチル—N—ェチルァミノ） 一 5， 6， 7 , 8 —テトラハイ ドロ一 2—メチル一 9一 （4 一ブロモ一 2， 6ージメチルフエ二 ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドールを用いて実施例 4 3と同様に反 応処理することにより、 4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 9 _ ( 4—ブロモ一 2， 6 —ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5 - b ] ィンドールを得る。
Figure imgf000120_0002
Example 48 4- (N-butyl-N-ethylamino) -1,5,6,7,8-tetrahydro-12-methyl-19-1 (4-bromo-12,6-dimethylphenyl) -19 obtained in Example 8 Reaction with H-pyrimido [4,5-b] indole in the same manner as in Example 43 gave 41- (N-butyl-1N-ethylamino) -12-methyl-1 9 _ (4 —Bromo-1,6-dimethylphenyl-19H-pyrimido [4,5-b] indole.
実施例 5 0Example 5 0
e  e
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
4 一クロロー 5， 6， 7， 8 —テトラハイ ド口一 2 —メチル一 9— ( 4—ブロ モ一 2， 6 —ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔 4， 5— b〕 イン ドールを 用いて実施例 4 4と同様に反応処理することにより、 4 —ビス （2—メ トキシェ チル） アミノー 5， 6， 7 , 8 —テトラハイ ド口一 2 —メチル一 9一 （ 4ーブロ モ一 2， 6—ジメチルフエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 イン ドールを 得る。  4 1-Chloro-5,6,7,8-Tetrahydrid 1-2-Methyl-9- (4-Bromo-1,6-dimethylphenyl) -19H-Pyrimide [4,5-b] in The reaction was carried out in the same manner as in Example 4 4 using doll, to give 4-bis (2-methoxethyl) amino-5,6,7,8-tetrahide 1-2-methyl-19-1 (4-bromo (1,2,6-dimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole is obtained.
実施例 5 1 Example 5 1
Figure imgf000121_0002
実施例 5 0で得られる 4 一ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 5， 6， 7 ,
Figure imgf000121_0002
Example 4 50 4-bis (2-methoxyxethyl) amino 1,5,6,7,
8 —テトラハイ ド口一 2 —メチルー 9一 （4—ブロモ一 2， 6—ジメチルフエ二 ル） — 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドールを用いて実施例 4 3と同様に反 応処理することにより、 4 一ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ一 2—メチル一8—Tetrahydrid 1—Methyl-91 (4-bromo-1,6-dimethylphenyl) —9H-pyrimido [4,5-b] By reacting, 4-bis (2-methoxyhexyl) amino 2-methyl-1
9一 （4一ブロモ一 2， 6 —ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 ィンドールを得る。 9-1 (4-bromo-12,6-dimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole is obtained.
実施例 5 2 Example 5 2
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Figure imgf000122_0001
4—クロ口一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロー 2 —メチルー 9— ( 4ーブロ モー 2， 6 —ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5— b〕 インドールを 用いて実施例 4 6と同様に反応処理することにより、 4— (N—シクロプロピル メチルー N—プロピルァミノ） 一 5， 6， 7 , 8 —テトラハイ ドロー 2 —メチル— 9ー （4—ブロモ一 2， 6 —ジメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド 〔 4， 5— b〕 ィンドールを得る。  4,6,7,8-tetrahydrau 2-methyl-9- (4-bromo2,6-dimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] using indole The reaction was carried out in the same manner as in Example 46 to give 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1, 6,7,8-tetrahydrau 2-methyl-9- (4-bromo-1, 2,6 —Dimethylphenyl) 1 9 H-pyrimido [4,5-b] Indole is obtained.
実施例 5 3 Example 5 3
' 実施例 5 2で得られる 4― (N—シクロプロピルメチル一 N—プロピルァミノ） 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口一 2—メチル一 9一 （4—ブロモー 2， 6—ジ メチルフヱニル） — 9 H—ピリ ミ ド 〔4, 5 - b] インドールを用いて実施例 4 3と同様に反応処理することにより、 4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プ 口ピルァミノ） 一2—メチル一9— (4—ブロモ一2， 6—ジメチルフエニル） ― 9 H—ピリ ミ ド 〔4， 5—b〕 インドールを得る。 ' 4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) 5,6,7,8-tetrahydrido-1-methyl-19-1 (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) obtained in Example 52-2 Reaction with 9 H-pyrimido [4,5-b] indole in the same manner as in Example 43 gave 41- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylpyramino) 1-2-methyl-1 9- (4-Bromo-1,6-dimethylphenyl) -9H-pyrimido [4,5-b] Indole is obtained.
製剤処方例 1 Formulation example 1
本発明化合物 5 Omgを乳糖 98mgと トウモロコシデンプン 45mg、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース 3 mgと練合機中で十分に練合する。 練合物を 200 メッシュの篩に通し、 50°Cで乾燥し、 さらに 24メ ッシュの篩に通す。 タルク 3 mgおよびステアリン酸マグネシウム 1 mgと混合し、 直径 9 mmの杵を用い て重量 20 Omgの錠剤を得る。 この錠剤は必要に応じ、 糖衣またはフィルムコー ト処理することができる。  5 Omg of the compound of the present invention is sufficiently kneaded with 98 mg of lactose, 45 mg of corn starch, and 3 mg of hydroxypropylcellulose in a kneading machine. The kneaded product is passed through a 200-mesh sieve, dried at 50 ° C, and further passed through a 24-mesh sieve. Mix with 3 mg of talc and 1 mg of magnesium stearate and use a 9 mm diameter punch to obtain a tablet weighing 20 Omg. These tablets can be sugar-coated or film-coated if necessary.
実験例 1 ： CRF受容体に対する置換能 Experimental example 1: Substitution ability for CRF receptor
C 125 I] (Ty r 0 ) r/hCRF (アマシャム株式会社） 結合力試験を C RF受容体高発現細胞を用い、 シンチレーシヨン ·プロキシミティ ' アツセィ （ SPA) 法により行った。 ヒ ト CRF 1受容体高発現細胞より調製したミクロソ一 ム分画をアツセィバッファー （5 OmMT r i s — HCし 2mMEGTA、 1 OmM塩化マグネシウム、 0. 1 %ゥシ血清アルブミ ン、 pH7. 4) に懸濁し て実験に用いた。 次にミクロソーム懸濁液に濃度既知の試験化合物とヨウ ド化チ 口シン r /h C RF (最終濃度 0. 25 nM) および Wh e a t g e r m A g g 1 u t i n i n S PAビーズ （アマシャム株式会社） を加え、 室温で 9 0分 間インキュベー卜した。 その後、 室温に 6 0分間静置し、 プレートカウンター （ 1 45 0 M i c r 0 B e t a P L U S ： フアルマシアバイオテク株式会社） にて放射能活性を測定した。 [C 125 I] (Ty r 0 ) r / hCRF (Amersham Co., Ltd.) A binding test was performed by scintillation proximity 'Atsushi (SPA) method using CRF receptor high expressing cells. The microsomal fraction prepared from human CRF1 receptor-high expressing cells was suspended in Atsushi buffer (5 OmMT ris — HC and 2 mM EEGTA, 1 OmM magnesium chloride, 0.1% serum albumin, pH 7.4). It was turbid and used for the experiment. Next, a test compound of known concentration, iodinated r / h CRF (0.25 nM final concentration), and Wheatgarm Agg 1 utinin S PA beads (Amersham Co.) were added to the microsomal suspension. Incubated at room temperature for 90 minutes. Thereafter, the plate was allowed to stand still at room temperature for 60 minutes, and the radioactivity was measured using a plate counter (144 Mic0Beta PLUS: Pharmacia Biotech Co., Ltd.).
本発明化合物のヒ ト CRF 1受容体に対する結合力はヨウ ド化チ口シン r/h CRFをその部位から置換する能力によって評価されるものであり、 I C5。値 （ nM) で表される。 試験の結果、 本発明化合物はヒ ト CRF 1受容体に対し、 I C so< 5 0 0 nMの阻害を示した。 The binding ability of the compound of the present invention to the human CRF1 receptor is evaluated by its ability to displace iodinated r / h CRF from that site, and IC 5 . value ( nM). As a result of the test, the compound of the present invention showed IC so <500 nM inhibition on human CRF1 receptor.
実験例 2 ：細胞内 c AMP産生を指標とした.アンタゴニスト活性 Experimental Example 2: Intracellular cAMP production was used as an index.
実験はモレキュラー 'ファーマコロジー （Mo l e c u l a r P h a r m a c o l o g y) 第 4 5巻、 8 7 8頁 （1 9 9 4年） に記載の方法に準じて行った c マウス C RF 1受容体高発現細胞をァッセィバッファー [ 2 5 0 mMシュクロー ス、 7 5 mMT r i s—HC 1， p H 7. 4、 1 2. 5 mM塩化マグネシウム、 1. 5 mM EDTA、 1 mMジチオトレイ トール、 0. 2 mM二亜硫酸ナトリ ゥム、 l O O mM I BMX ( 3—イソブチル _ 1—メチルキサンチン） ] に懸 濁して実験に用いた。 次に細胞懸濁液に濃度既知の試験化合物を加え、 3 Ί。Cで 5分間プレインキュベーションした。 引き続き rZh CRF (終濃度 1 nM) を 加え、 3 7°Cで 3分間インキュベーションした。 その後 1 0 0°Cに 3分間加熱し て反応を停止した。 この懸濁液を遠心し、 上清の c AMP濃度をサイクリック A MPキッ ト 「ャマサ」 （ャマサ醤油株式会社） を用いて定量した。 本発明化合物 のマウス CRF 1受容体に対するアンタゴニスト活性は rZh CRFによる c A MP産生を抑制する能力によって評価されるものであり、 I C5。 （nM) で表さ れる。 試験の結果、 I C 5。< 5 0 0 nMの阻害を示した。 Experiments Molecular 'Pharmacology (Mo lecular P harmacology) 4 Volume 5, 8 7 8 pp Assi c mice C RF 1 receptor withers expressing cells was performed according to the method described in (1 9 9 4 years) Buffer [250 mM sucrose, 75 mM Tris-HC1, pH 7.4, 12.5 mM magnesium chloride, 1.5 mM EDTA, 1 mM dithiothreitol, 0.2 mM sodium bisulfite The suspension was suspended in lOOmM I BMX (3-isobutyl_1-methylxanthine). Then add a test compound of known concentration to the cell suspension and add 3 μl. C for 5 minutes. Subsequently, rZh CRF (final concentration: 1 nM) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 3 minutes. Thereafter, the reaction was stopped by heating to 100 ° C. for 3 minutes. This suspension was centrifuged, and the cAMP concentration of the supernatant was quantified using a cyclic AMP kit “Yamasa” (Yamasa Shoyu Co., Ltd.). The antagonist activity of the compound of the present invention on mouse CRF1 receptor is evaluated by its ability to suppress cAMP production by rZh CRF, and IC 5 . (NM). The results of the test, IC 5. Showed <500 nM inhibition.
以上の実験を含む種々の薬理学的研究から、 本発明の一般式 （ I ) の化合物が ヒ ト型の CRF受容体に対し優れた阻害活性をもつことが示された。 また本発明 化合物の種々の疾患の病態モデル動物に対する効果については、 以下に示す実験 により明らかにすることができる。  From various pharmacological studies including the above experiments, it was shown that the compound of the general formula (I) of the present invention has excellent inhibitory activity on human CRF receptor. In addition, the effects of the compounds of the present invention on animal models of various disease states can be clarified by the following experiments.
実験例 3 ： うつ病病態モデルラッ トを用いた実験 Experimental example 3: Experiments using a model rat model for depression
デプレツシヨン 'アンド 'マニア （D e p r e s s i o n a n d Ma n i a ) (F r om Ne u r o b i o l o g y t o T r e a t me n t ： R a v e n P r e s s， NY ( 1 9 9 5 ) ) に準じて行う。 ラッ トは入荷後、 個別 飼育し、 給水瓶は 1個のみとして飼育する。 予備飼育後、 1週間に 1 日だけショ 糖水を入れた給水瓶と水を入れた瓶の 2本を飼育ケージに差し込み、 ラッ トに自 由摂取させる。 ショ糖水の消費量が一定したのを確認後、 ラッ トに生理食塩水ま たは試験化合物を 1日 1回経口投与し、 その後比較的軽度のストレス （水泳、 飼 育ケージを傾ける、 絶食等） を負荷する。 その際、 負荷するストレスはランダマ ィズし、 ストレスに対する慣れが生じないようにする。 薬物の投与とストレスの 負荷は毎日行い、 週に 1度だけショ糖水の消費量を測定する。 ラッ トに慢性スト レスを負荷するとショ糖水の消費量は 1週目より持続的に減少する。 この消費量 の低下に対する試験化合物の掊抗作用を検討する。 Performed according to Depression and Mania (From Neurobiology to Treat- ment: Raven Press, NY (1995)). Rats are reared individually after they are received, and only one water bottle is reared. After preliminary breeding, insert two bottles, one water bottle containing sucrose water and one water bottle, into the breeding cage only once a week, and put it on the rattle. Ingest freely. After confirming that the consumption of sucrose water is constant, a saline or test compound is orally administered to the rat once a day, followed by relatively mild stress (swimming, tilting the cage, fasting, etc.). Load). At that time, the stress to be applied is randomized so that the user does not become accustomed to the stress. Drug administration and stress are performed daily, and sucrose water consumption is measured only once a week. When chronic stress is applied to the rat, sucrose water consumption decreases continuously from the first week. The anti-potential effect of the test compound on this decrease in consumption is examined.
実験例 4 ：不安モデルラッ トを用いた実験 Experimental example 4: Experiment using anxiety model rat
ジャーナル 'ォブ ' ファーマコ口ジー .アンド 'ェクスペリメンタル .セラピ ュ一ァイクス 、 J o u rn a l o f Ph a rma c o l o gy and E xp e r ime n t a l The r a p e u t i c s) 269, 564 ( 1 99 4) に準じて行う。 ラッ トは入荷後明暗逆転飼育条件下に予備飼育を行う。 最低 1週間後にラッ 卜に試験化合物を経口投与し、 一定時間後にラッ トを高架式十字 迷路上にのせる。 ラッ トの行動をビデオモニターにより記録し、 高架式十字迷路 上での運動量をオープンアーム （Op e n a r m) とクローズドアーム （C r o s e d a r m) に分けて測定し、 オープンアームへの進入回数、 オープンア- ム上での滞在時間を測定する。  According to the journal 'Ob' Pharmako K.J. and 'Experimental', Therapeutics, J. rn alof Ph.rma colo gy and Exper ime ntal The rapeutics) 269, 564 (1994). Do. Rats should be reared under light-dark inverted rearing conditions after arrival. After at least one week, the test compound is orally administered to the rat, and after a certain time, the rat is placed on the elevated plus maze. The behavior of the rat was recorded on a video monitor, and the amount of movement in the elevated plus maze was measured for the open arm (Open arm) and closed arm (C rosedarm). Measure the time spent on the above.
実験例 5 ：パニック障害、 広場恐怖モデルラッ トを用いた実験 Experimental example 5: Experiment using panic disorder, square fear model rat
ブレイン · リサーチ （B r a i n Re s e a r c h) 623, 2 29 (1 9 93) に準じて行う。 防音箱内でラッ 卜に電気ショック （2 mA) を 1 0分間負 荷する。 翌日同じ装置の中に再度ラッ トを 1 0分間入れる。 その際の行動をビデ ォモニターにより記録し、 すくみ行動時間を測定する。 試験化合物を 2度目に装 置に入れる前に投与し、 すくみ行動時間に与える影響を測定する。  Brain Research (Branin Res e arch) 623, 229 (1 1993). Load the rat with an electric shock (2 mA) for 10 minutes in the soundproof box. The next day, put the rat in the same device again for 10 minutes. The behavior at that time is recorded by a video monitor, and the freezing time is measured. The test compound is administered a second time before being placed in the device, and its effect on freezing time is measured.
実験例 6 ：摂食障害モデルラッ トを用いた実験 Example 6: Experiment using an eating disorder model rat
バイオロジカル ·サイキアトリー （B i o l o g i c a l P s y c h i a t r y) 27， 1 094 ( 1 990 ) に準じて行う。 ラッ トは入荷後個別飼育する c 毎日の摂餌量を測定し、 摂餌量が安定したところで試験化合物を投与する。 投与 後ラッ トを金網で呼吸が抑制されない程度に 2時間拘束する。 拘束解除後ラッ ト を飼育ケージに戻し、 その後の摂餌量を測定する。 Performed according to Biological Psychiatry 27, 1 094 (1990). Rat was measured daily food consumption c for individually housed after arrival, food consumption to administer the test compound was stable. Administration The rat is then restrained with a wire mesh for 2 hours so that respiration is not suppressed. After release of the restraint, the rat is returned to the rearing cage, and the subsequent food consumption is measured.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
上記実験例から一般式 （I ) の化合物が優れた C R F受容体拮抗作用を有する ことが明らかになった。 従って、 本発明化合物は医薬、 特にヒ 卜におけるうつ病、 摂食 （拒食および過食を含む） 障害、 アルツハイマー病、 ***病、 パーキンソン 病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 そう病、 心身症、 老年痴呆、 パ ニック障害、 脳卒中、 炎症 （自己免疫疾患、 たとえば慢性関節リューマチ） 、 疼 痛、 肥満、 ジルデラツーレツ ト病、 アルコール依存、 更年期障害、 月経前症候群 の治療薬として、 また心循環器系薬 （降圧剤等） 、 免疫賦活薬、 免疫抑制薬、 I C U (集中治療室） 治療患者の病態改善薬として有用である。 本出願は日本で出願された平成 8年特許願第 3 4 9 2 3 7号および平成 9年特 許願第 7 2 4 1 0号を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含する ものとする。  From the above experimental examples, it was revealed that the compound of the general formula (I) has excellent CRF receptor antagonistic activity. Accordingly, the compounds of the present invention are useful in medicine, especially in humans for depression, eating (including anorexia and binge eating) disorders, Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, For the treatment of psychosomatic disease, senile dementia, panic disorder, stroke, inflammation (autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis), pain, obesity, zildera Tourette disease, alcohol dependence, menopause, premenstrual syndrome, and cardiovascular It is useful as a systemic drug (antihypertensive, etc.), an immunostimulant, an immunosuppressant, and an ICU (intensive care unit) treatment patient. This application is based on a patent application No. 349,237 / 1996 filed in Japan and a patent application No. 724,100 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. Shall be.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 一般式 （ I )  1. General formula (I)
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Figure imgf000127_0001
(式中、 環 Aは式 （I I) 、 式 （I I I) または式 （I V) (Wherein ring A is represented by formula (I I), formula (I I I) or formula (I V)
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により表されるチエノピリ ミジン誘導体、 キナゾリン誘導体およびピリ ミ ドィン ドール誘導体の縮合チオフェン環、 縮合ベンゼン環および縮合ィンドール環部を 表す。
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Represents a fused thiophene ring, a fused benzene ring and a fused indole ring portion of a thienopyrimidine derivative, a quinazoline derivative and a pyrimidindole derivative represented by
環 Aが式 （I I) または式 （I I I) で示される場合において、  When ring A is represented by the formula (I I) or the formula (I I I),
R 1 は水素、 アルキル、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキル、 アルコキ シ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 ァラル キル、 アルコキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 へテ ロアリール、 ハロゲン、 スルフヒ ドリル、 またはアルキルチオを示し、 R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl halide, aralkyl, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl, halogen , Sulfhydryl, or alkylthio,
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 シクロアル キルアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシアルキ ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アル キルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミ ノアルキル、 カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルアルキルを示すか、 あ るいは R 2 および R 3 は結合して隣接する窒素原子とともに環を形成する基を示 し、 R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, Represents thiothioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 represent a group which is bonded to form a ring with an adjacent nitrogen atom. ,
A rは芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 アミ ノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アミノアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキルおよび二トロから選ばれる 同一または異なる置換基を 1〜 3個有するか、 若しくは置換基を有しないァリ一 ルまたはへテロァリ一ルを示し、  Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. Represents an aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and nitro, or having no substituent,
R 4 、 R 5 、 R 6 および R 7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコ キシアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキルまたはニト 口を示す。 R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alcohol Shows xyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or nitrite.
また、 環 Aが式 （ I V) で示される場合において、  Further, when ring A is represented by the formula (IV),
R 1 は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示 し、 R 2 および R 3 は同一または異なって、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキ ルァミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシアルキルまたはアル コキシカルボニルアルキルを示すか、 あるいは R 2 および R 3 は結合して隣接す る窒素原子とともに環を形成する基を示し、 R 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl; R 2 and R 3 are the same or different and are alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, Represents acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 combine to form a ring with the adjacent nitrogen atom Represents a group,
R 8 はハロゲン、 アルキル、 アルコキン、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアル キルァミノ、 アルコキシアルキルまたは二トロを示し、 R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxyne, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dialkyl;
R 9 および R ' °は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアル キル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキ ルまたはニトロを示し、 R 9 and R ′ ° are the same or different and are each hydrogen, halogen, alkyl, Alkoxy, alkyl halide, hydroxy, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl or nitro;
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合であることを示す。 ） により表される縮合ピリミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和 物。  The bond represented by the dotted line in the formula indicates a single bond or a double bond. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
2. 一般式 （I) において、 璟 Aが式 （I I)  2. In the general formula (I), 璟 A is the formula (I I)
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001
(式中、 R4 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ァシ ル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキ シ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジァ ルキルァミノアルキルまたは二トロを示し、 (Wherein, R 4 is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dia Represents ruquilaminoalkyl or nitro,
A rは芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ノヽロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 アミ ノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アミノアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキルおよび二ト口から選ばれる 同一または異なる置換基を 1〜3個有するか、 若しくは置換基を有しないァリ一 ルまたはへテロアリールを示す。 ）  Ar is halogen, alkyl, alkoxy, nodogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkyla on the aromatic ring. It represents aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from minoalkyl, dialkylaminoalkyl and di-total, or having no substituent. )
により表される請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容され る塩またはその水和物。 2. The condensed pyrimidine compound according to claim 1, represented by: or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
3. 一般式 （I) において、 環 Aが式 （I I I) 3. In the general formula (I), ring A is a group represented by the formula (III)
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
(式中、 R 5 、 R 6 および R 7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキルチオ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 ヒドロキシアルキル、 アルコ キシアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキルまたはニト 口を示し、 (Wherein, R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are each hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, acyl, aryl, heteroaryl, alkylthio, halogenated alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl , Alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or nitrite
A rは芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 スルフヒ ドリル、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 アミ ノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキ アルキル、 アミノアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキルおよび二ト口から選ばれる 同一または異なる置換基を 1〜 3個有するか、 若しくは置換基を有しないァリ一 ルまたはへテロアリールを示す。 ）  Ar is halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, hydroxy, sulfhydryl, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino on the aromatic ring. It represents aryl or heteroaryl having 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl, dialkylaminoalkyl and di-total, or having no substituent. )
により表される請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容され る塩またはその水和物。 2. The condensed pyrimidine compound according to claim 1, represented by: or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
4 . 一般式 （ I ) において、 環 Aが式 （ I V)  4. In the general formula (I), ring A is a group represented by the formula (IV)
Figure imgf000130_0002
(式中、 R8 はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ノヽロゲン化アルキル、 ヒ ドロ キシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキンアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキルまたは二トロを示し、
Figure imgf000130_0002
(In the formula, R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, a nodogenated alkyl, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyquinalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a dinitro,
R9 および R1Qは同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキン、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアル キル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキ ルまたはニトロを示す。 ） R 9 and R 1Q are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkyl halide, hydroquinine, alkylthio, hydroxyalkyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxyalkyl or nitro . )
により表される請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミ ジン化合物、 その医薬上許容され る塩またはその水和物。 3. The condensed pyrimidine compound according to claim 1, represented by: or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
5. 一般式 （I) において、 環 Aは式 （I I) または式 （I I I) を示し、 5. In the general formula (I), ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
R1 は炭素数 1〜 3のアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 アルコキシァ ルキル、 ヒ ドロキン、 ヒ ドロキシアルキル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキ ルァミノ、 ハロゲン化アルキル、 スルフヒ ドリルまたはアルキルチオを示し、R 1 represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkyamino, halogenated alkyl, sulfhydryl or alkylthio having 1 to 3 carbon atoms;
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキ シアルキルまたはアルキルチオアルキルを示し、 R 2 and R 3 are the same or different and each represents alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkylthioalkyl;
A rは芳香環上に、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキルお よびジアルキルァミノから選ばれる同一または異なる置換基を 1〜 3個有するフ ェニル、 ピリジルまたはピリ ミジニルを示し、  Ar represents phenyl, pyridyl or pyrimidinyl having 1 to 3 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, halogenated alkyl and dialkylamino on the aromatic ring,
R4 、 R5 、 R6 および R7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 塩素、 臭 素、 炭素数 1〜3のアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオまた はハロゲン化アルキルである請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医 薬上許容される塩またはその水和物。 R 1 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio or alkyl halide. The condensed pyrimidine compound described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
6. 一般式 （I) において、 環 Aは式 （I I) または式 （I I I) を示し、 6. In the general formula (I), ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
R1 はメチル、 メ トキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 トリフルォロメチルまたはス ルフヒ ドリルを示し、 R 1 represents methyl, methoxy, hydroxy, amino, trifluoromethyl or sulfhydryl;
R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルを示し、 R 2 and R 3 are the same or different and each is alkyl, cycloalkyl Alkyl, alkoxyalkyl or alkylthioalkyl,
A rはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキルおよびジアルキ ルアミノから選ばれる同一または異なる置換基を 2〜3個有するフヱニル、 ピリ ジル、 ピリ ミジニルを示し、  Ar represents phenyl, pyridyl, pyrimidinyl having 2 to 3 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, alkyl halide and dialkylamino,
R4 、 R6 および R7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 塩素、 臭素、 炭 素数 1〜3のアルキル、 メ トキシまたはトリフルォロメチルを示し、 R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbons, methoxy or trifluoromethyl,
R5 は水素である請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容 される塩またはその水和物。 2. The fused pyrimidine compound according to claim 1, wherein R 5 is hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
7. 一般式 （I) において、 環 Aは式 （I I) または式 （I I I) を示し、  7. In the general formula (I), ring A represents the formula (I I) or the formula (I I I),
R1 はメチルまたはメ トキシを示し、 R 1 represents methyl or methoxy,
R2 および R3 の組み合わせがェチルとプチル、 またはシクロプロピルメチル とプロピルであるか、 あるいは R2 および R3 はともに 2—メ トキシェチル、 ェ チル、 プロピルまたはブチルを示し、 The combination of R 2 and R 3 is ethyl and butyl, or cyclopropylmethyl and propyl, or R 2 and R 3 together represent 2-methoxethyl, ethyl, propyl or butyl;
Arは塩素、 臭素、 炭素数 1〜3のアルキル、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 ジメチルァミノから選ばれる同一または異なる置換基を 3個有する 2， 4， 6— トリ置換フエニルを示し、  Ar represents 2,4,6-trisubstituted phenyl having three identical or different substituents selected from chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, methoxy, trifluoromethyl, and dimethylamino;
R4 、 R6 および R7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 メチル、 塩素を 示し、 R5 は水素である請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上 許容される塩またはその水和物。 R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, methyl or chlorine, and R 5 is hydrogen; the fused pyrimidine compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or water thereof. Japanese food.
8. 一般式 （I) において、 環 Aは式 （I V) を示し、  8. In the general formula (I), ring A represents the formula (IV),
R1 はアルキル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、 R2 および R3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァシル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキル ァミノアルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示 すか、 あるいは R2 および R3 は結合して隣接する窒素原子とともに環を形成す る を示し、 R 8 はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアル キルァミノ、 アルコキシアルキルまたは二卜口を示し、 R 1 represents alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and R 2 and R 3 are the same or different and each is alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, amino Represents alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl, or R 2 and R 3 represent a bond to form a ring with an adjacent nitrogen atom; R 8 represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, an alkyl halide, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a nitrogen atom;
R 9 および は同一または異なって、 それぞれハロゲン、 アルキル、 アルコ キシ、 ハロゲン化アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルコキシアルキルまた は二ト口を示し、 R 9 and R are the same or different and each represents a halogen, an alkyl, an alkoxy, a halogenated alkyl, a hydroxy, an alkylthio, a hydroxyalkyl, an acyl, an amino, an alkylamino, a dialkylamino, an alkoxyalkyl or a double alkyl; ,
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合である請求の範囲 1記載 の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和物。  2. The fused pyrimidine compound according to claim 1, wherein the bond represented by a dotted line in the formula is a single bond or a double bond, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
9 . 一般式 （ I ) において、 環 Aは式 （ I V) を示し、  9. In the general formula (I), ring A represents the formula (IV),
R 1 はメチル、 ェチル、 プロピル、 フヱニル、 ピリジル、 チェニルまたはフリ ルを示し、 R 1 represents methyl, ethyl, propyl, phenyl, pyridyl, phenyl or furyl;
R 2 および R 3 は同一または異なって、 それぞれアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァラルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 カルボキシ アルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示し、 R 2 and R 3 are the same or different and each represents alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl;
R 8 は塩素、 臭素、 炭素数 1〜3のアルキル、 アルコキシまたはハロゲン化ァ ルキルを示し、 R 8 represents chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy or halogenated alkyl;
R 9 および R 1 Dは同一または異なって、 それぞれ塩素、 臭素、 炭素数 1〜3の アルキル、 アルコキシまたはハロゲン化アルキルを示し、 R 9 and R 1 D are the same or different and each represents chlorine, bromine, alkyl having 1 to 3 carbons, alkoxy or alkyl halide;
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合である請求の範囲 1記載 の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和物。  2. The fused pyrimidine compound according to claim 1, wherein the bond represented by a dotted line in the formula is a single bond or a double bond, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
1 0 . —般式 （ I ) において、 環 Aは式 （ I V) を示し、  10. —In the general formula (I), ring A represents the formula (IV),
R 1 はメチルを示し、 R 1 represents methyl,
R 2 および R 3 の組み合わせがェチルとプチル、 またはシクロプロピルメチル とプロピルである力、、 あるいは R 2 および R 3 はともに 2—メ トキシェチル、 ェ チル、 プロピルまたはブチルを示し、 A combination wherein R 2 and R 3 are ethyl and butyl, or cyclopropylmethyl and propyl, or R 2 and R 3 together represent 2-methoxethyl, ethyl, propyl or butyl;
R 8 は塩素、 臭素、 メチル、 イソプロピル、 メ トキシまたはトリフルォロメチ ルを示し、 R 8 is chlorine, bromine, methyl, isopropyl, methoxy or trifluoromethy Show
R9 および R1Qは同一または異なって、 それぞれ塩素、 臭素、 メチル、 メ トキ シまたはトリフルォロメチルを示し、 R 9 and R 1Q are the same or different and represent chlorine, bromine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, respectively;
式中の点線で表される結合は一重結合または二重結合である請求の範囲 1記載 の縮合ピリミジン化合物、 その医薬上許容される塩またはその水和物。  2. The fused pyrimidine compound according to claim 1, wherein the bond represented by a dotted line in the formula is a single bond or a double bond, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
1 1. 以下の化合物群から選ばれる請求の範囲 1記載の縮合ピリ ミジン化合物、 その医薬上許容されうる塩または水和物。 1 1. The fused pyrimidine compound according to claim 1, selected from the following compound group, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2， 5—ジメチル一 7— （2， 4， 6—トリメチルフエニル） チエノ [3， 4 - d] ピリ ミジン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1,2,5-dimethyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4一ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 2， 5—ジメチル一 7— （2， 4， 6— トリメチルフエニル） チエノ [ 3， 4 - d] ピリ ミジン、  4-bis (2-methoxhetyl) amino-1,2,5-dimethyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2， 5—ジメチル一 7— (2， 4， 6 _トリメチルフヱニル） チエノ [3， 4一 d] ピリ ミジン、  4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1,2,5-dimethyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-1d] pyrimidine,
4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 7— ( 2， 4， 6—ト リメチルフヱニル） チエノ [3， 4 - d] ピリ ミ ジン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 1-2-methyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2—メチル一 7— ( 2， 4， 6— トリメチルフエニル） チエノ [ 3， 4一 d] ピリ ミジン、  4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-methyl-17- (2,4,6-trimethylphenyl) thieno [3,4-1d] pyrimidine,
4— (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メチル一 8 _ (2， 4， 6— トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-6-methyl-1-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4 - (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 8— (2， 4， 6— ト リメチルフヱニル） キナゾリン、  4-(N-butyl-N-ethylamino) 1-2-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ビス （ 2—メ トキシェチル） アミノー 6—クロ口一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリン、  4-bis (2-methoxyhexyl) amino-6-chloro-1-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
6—クロ口一 4— (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2— メチルー 8— (2, 4， 6—トリメチルフエニル） キナゾリン、  6-chloro-4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
6—クロ口一 4—ジェチルァミノ一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6—トリメチ ルフヱニル） キナゾリン、 4 - (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン、 6-Chloro-1-4-ethylethylamino 2-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline, 4-(N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) -1-2-methyl-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ一 2—メチル一 8— (2， 4, 6—ト リメチルフエニル） キナゾリン、  4-bis (2-methoxhetyl) amino-1-2-methyl-1 8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ジプロピルアミノー 2—メチル一 8— ( 2， 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4-dipropylamino-2-methyl-1-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4—ジブチルァミノ一 2—メチル一 8— （ 2， 4， 6— トリメチルフエニル） キナゾリン、  4-dibutylamino-1-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
6—クロロー 4— (N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 2— メ トキシ一 8— （2， 4, 6— 卜リメチルフヱニル） キナゾリン、  6-Chloro-4- (N-cyclopropylmethyl-1-N-propylamino) 1-2-Methoxy-18- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4 - (N—ブチルー N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口一 2—メ トキシ一 8— ( 2 , 4， 6—トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4-(N-butyl-N-ethylamino) 1-6-1-methoxy 8-(2, 4, 6-trimethylphenyl) quinazoline
4一 （N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2—メ トキシ一 8— 2， 4 , 6— トリメチルフエニル） キナゾリン、  4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1-2-methoxy-1 8-2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4— (N—ブチル一 N—ェチルァミノ） 一 2—メ トキシ一 8— ( 2， 4， 6— トリメチルフヱニル） キナゾリン、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) 1-2-methoxy-8- (2,4,6-trimethylphenyl) quinazoline,
4一 （N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口一 2—メチル一 9— (2， 4， 6—トリメチルフエ二ル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5 - b] インドール、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -5,6,7,8-tetrahide mouth 2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) 19H-pyrimido [ 4, 5-b] indole,
4 - (N—ブチル一N—ェチルァミノ） 一 2—メチル一 9— (2， 4， 6—ト リメチルフェニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5—b] インドール、  4- (N-butyl-1-N-ethylamino) -1-methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole,
4—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミノ一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口一 2—メチル一 9— (2， 4, 6— トリメチルフエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5—b] インド一ル、  4-bis (2-methoxhetyl) amino-1,5,6,7,8-tetrahide mouth 2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4, 5—b] India,
4—ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ一 2—メチル一 9— (2， 4， 6— ト リメチルフヱニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5—b] インドール、  4-bis (2-methoxethyl) amino-2-methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole,
4一 （N—シクロプロピルメチル一N—プロピルァミノ） 一 5， 6， 7 , 8— テトラハイ ドロー 2 _メチル一 9— (2， 4， 6— トリメチルフエ二ル） 一 9 H— ピリ ミ ド [ 4， 5— b ] インドール、 および 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1,5,6,7,8 Tetrahedro 2-methyl-19- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole, and
4 - (N—シクロプロピルメチルー N—プロピルァミノ） 一 2—メチル一 9— ( 2， 4， 6—トリメチルフエニル） 一 9 H—ピリ ミ ド [4， 5— b] インドール 4- (N-cyclopropylmethyl-N-propylamino) -1-methyl-1-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -19H-pyrimido [4,5-b] indole
1 2. 請求の範囲 1記載の縮合ピリミジン化合物、 その医薬上許容される塩また はその水和物を含有する医薬。 1 2. A medicament comprising the fused pyrimidine compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
1 3. 請求の範囲 1記載の縮合ピリミジン化合物、 その医薬上許容される塩また はその水和物を含有する C R F受容体アンタゴニスト。  1 3. A CRF receptor antagonist comprising the fused pyrimidine compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
1 4. 請求の範囲 1記載の縮合ピリミジン化合物、 その医薬上許容される塩また はその水和物と製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。  1 4. A pharmaceutical composition comprising the fused pyrimidine compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
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Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998047874A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
WO1999012908A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Duphar International Research B.V. Quinoline and quinazoline derivatives having corticotropin releasing factor (crf) antagonist activity
WO1999051597A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
WO1999051598A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO[2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: SELECTIVE NEUROPEPTIDE y RECEPTOR LIGANDS
WO1999062518A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
WO2000066585A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
US6362186B1 (en) * 1998-04-02 2002-03-26 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-phridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
WO2002004453A3 (en) * 2000-07-07 2002-06-13 Du Pont Pharm Co PYRROLO[3,4-d]PYRIMIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
JP2002338467A (en) * 2001-05-23 2002-11-27 Nippon Kayaku Co Ltd Adenylate cyclase type 5 inhibitor
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
WO2005007672A3 (en) * 2003-06-20 2005-09-15 Coley Pharm Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP2008501801A (en) * 2004-06-08 2008-01-24 デコード ケミストリー インコーポレーテッド 2,4-Diaminoquinazoline for spinal muscular atrophy
US7501407B2 (en) 2001-12-20 2009-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
US7504407B2 (en) 2001-11-30 2009-03-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
US7645754B2 (en) 2001-12-20 2010-01-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
CN1809357B (en) * 2003-06-20 2010-12-22 科勒制药有限公司 Small molecule Toll-like receptor (TLR) antagonists
WO2011148922A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 田辺三菱製薬株式会社 Novel quinazoline compound
US20110295002A1 (en) * 2007-08-27 2011-12-01 Aleem Gangjee Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US8188254B2 (en) 2003-10-30 2012-05-29 Coley Pharmaceutical Gmbh C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency
WO2012012712A3 (en) * 2010-07-23 2012-05-31 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds
US8575184B2 (en) 2009-09-03 2013-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US9399647B2 (en) 2012-01-25 2016-07-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds
US9732083B2 (en) 2011-03-15 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
CN107353288A (en) * 2017-06-23 2017-11-17 吉林大学 4 ethamine（2 carboxyls）9H pyrimidos [4,5 b] indoles and preparation method thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Cited By (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610678B2 (en) 1997-04-22 2003-08-26 Charles Huang CRF antagonistic quino-and quinazolines
US6482836B1 (en) 1997-04-22 2002-11-19 Charles Huang CRF antagonistic quino- and quinazolines
WO1998047874A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
US6350750B1 (en) 1997-09-09 2002-02-26 Duphar International Research B.V. Quinoline and quinazoline derivatives having corticotropin releasing factor (CRF) antagonist activity
WO1999012908A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Duphar International Research B.V. Quinoline and quinazoline derivatives having corticotropin releasing factor (crf) antagonist activity
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US6291473B1 (en) 1998-04-02 2001-09-18 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyridino [2, 3-B] indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyrimidino [4, 5-B] indole derivatives: CRF1 specific ligands
US6362186B1 (en) * 1998-04-02 2002-03-26 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-phridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
WO1999051598A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO[2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: SELECTIVE NEUROPEPTIDE y RECEPTOR LIGANDS
WO1999051597A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
WO1999062518A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US7429574B2 (en) 1998-06-02 2008-09-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-heterocyclo-pyrrolo[2,3d] pyrimidine compositions and their use
EP2011499A3 (en) * 1998-06-02 2010-10-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo[2,3d]Pyrimidine compositions and their use
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6284766B1 (en) 1999-04-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 9H-pyrimido [4,5-b] indole derivatives: CRF1 specific ligands
WO2000066585A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
JP2003510327A (en) * 1999-09-30 2003-03-18 ニューロジェン・コーポレーション Heterocycle substituted with specific alkylenediamine
US7074929B2 (en) 1999-09-30 2006-07-11 Neurogen Corp. Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
JP2008007515A (en) * 1999-09-30 2008-01-17 Neurogen Corp Specific alkylene diamine-substituted heterocycle
US6696445B2 (en) 1999-09-30 2004-02-24 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
US6734185B2 (en) 2000-07-07 2004-05-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
WO2002004453A3 (en) * 2000-07-07 2002-06-13 Du Pont Pharm Co PYRROLO[3,4-d]PYRIMIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
US7598252B2 (en) 2000-12-01 2009-10-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A, receptors and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP4723115B2 (en) * 2001-05-23 2011-07-13 日本化薬株式会社 Adenylate cyclase type 5 inhibitor
JP2002338467A (en) * 2001-05-23 2002-11-27 Nippon Kayaku Co Ltd Adenylate cyclase type 5 inhibitor
US7504407B2 (en) 2001-11-30 2009-03-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
US7501407B2 (en) 2001-12-20 2009-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
US7645754B2 (en) 2001-12-20 2010-01-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
WO2005007672A3 (en) * 2003-06-20 2005-09-15 Coley Pharm Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
CN1809357B (en) * 2003-06-20 2010-12-22 科勒制药有限公司 Small molecule Toll-like receptor (TLR) antagonists
US8188254B2 (en) 2003-10-30 2012-05-29 Coley Pharmaceutical Gmbh C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency
JP2008501801A (en) * 2004-06-08 2008-01-24 デコード ケミストリー インコーポレーテッド 2,4-Diaminoquinazoline for spinal muscular atrophy
US9987283B2 (en) 2007-08-27 2018-06-05 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US20110295002A1 (en) * 2007-08-27 2011-12-01 Aleem Gangjee Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US9556198B2 (en) 2007-08-27 2017-01-31 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US11091500B2 (en) 2007-08-27 2021-08-17 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US10414777B2 (en) 2007-08-27 2019-09-17 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and method of use thereof
US10464944B2 (en) 2007-08-27 2019-11-05 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US9802955B2 (en) 2007-08-27 2017-10-31 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US9056869B2 (en) * 2007-08-27 2015-06-16 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US10676483B2 (en) 2007-08-27 2020-06-09 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US9458167B2 (en) 2007-08-27 2016-10-04 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US11008306B2 (en) 2009-09-03 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US9458114B2 (en) 2009-09-03 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US10676460B2 (en) 2009-09-03 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
JP2015057410A (en) * 2009-09-03 2015-03-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US10214511B2 (en) 2009-09-03 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US9822096B2 (en) 2009-09-03 2017-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US8575184B2 (en) 2009-09-03 2013-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
WO2011148922A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 田辺三菱製薬株式会社 Novel quinazoline compound
WO2012012712A3 (en) * 2010-07-23 2012-05-31 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds
US9981981B2 (en) 2010-07-23 2018-05-29 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds
US8933087B2 (en) 2010-07-23 2015-01-13 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds
JP2013532662A (en) * 2010-07-23 2013-08-19 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ Tricyclic compounds that improve proteasome activity
US9732083B2 (en) 2011-03-15 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
US10858360B2 (en) 2011-03-15 2020-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
US9399647B2 (en) 2012-01-25 2016-07-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds
CN107353288A (en) * 2017-06-23 2017-11-17 吉林大学 4 ethamine（2 carboxyls）9H pyrimidos [4,5 b] indoles and preparation method thereof

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AU7890598A (en) 1998-07-31

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