WO1998012175A1 - Derives de prostaglandine fluores et medicaments - Google Patents

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WO1998012175A1
WO1998012175A1 PCT/JP1997/003236 JP9703236W WO9812175A1 WO 1998012175 A1 WO1998012175 A1 WO 1998012175A1 JP 9703236 W JP9703236 W JP 9703236W WO 9812175 A1 WO9812175 A1 WO 9812175A1
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fluoro
unsubstituted
dokishi
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PCT/JP1997/003236
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Eiichi Shirasawa
Masaaki Kageyama
Nobuaki Mori
Kazuhisa Sakata
Takashi Nakano
Yasushi Matsumura
Yoshitomi Morizawa
Original Assignee
Asahi Glass Company Ltd.
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a fluorine-containing prostaglandin derivative having a fluorine atom at the 15-position and a salt thereof, and a drug containing the same as an active ingredient, particularly a drug for preventing or treating eye diseases.
  • Natural prostaglandin is a group of physiologically active substances synthesized in vivo, and regulates the cellular functions of various tissues in the body as local hormones having various physiological activities.
  • PGFs which are a type of natural PG, are used as labor inducers and animal sexual synchronizing agents because they have uterine contraction, anti-pregnancy and estrous cycle control. Therefore, the development of PGF derivatives that are more effective as these drugs and have no side effects is being studied at home and abroad.
  • prostaglandins generally have various biological activities, it is necessary to skillfully utilize the difference in selectivity to receptors due to subtle structural changes in order to obtain derivatives that selectively exhibit the desired action.
  • the present inventors focused on the ⁇ chain of PG and predicted that the position, type and number of substituents of the terminal aryl group or heteroaromatic ring would greatly affect the selectivity. It was also predicted that the lipophilicity of the compound would greatly contribute to the absorption and pharmacological effects in vivo, and that the rate of hydrolysis of the ester in vivo for carboxylic acid derivatives would contribute to the sustainability.
  • PGFs which are a type of natural PG
  • PGFs are known to reduce intraocular pressure when administered locally to the eye, and have been expected to be applied as therapeutics for ocular hypertension and glaucoma ( US P 4, 599, 3 53 etc.).
  • PGF derivatives free of these side effects is being actively conducted inside and outside Japan.
  • PGF derivatives having a ring structure in the ⁇ chain are also known. Schernschand et al.
  • 1 5- Furuoro 1 5 Dokishi PGF 2 prostaglandin F derivatives having a fluorine atom in 1 position 5 in addition to ⁇ is not known at all
  • 1 5 Furuoro 1 having a particularly non-naturally occurring side chains of the 5 Dokishi PGF 2 is not known a synthesis method for derivatives.
  • synthesis of 1 5 Furuoro 1 5 Dokishi PGF 2 Q in the above documents, after fluorination of 1 5 of the native PGA 2, 1 5 Furuoro - 1 5 Dokishi converted into PGE 2, carried out by highly impractical way that by reducing the 9-position of Karuboeru groups leads to 1 5 full Oro 1 5 Dokishi P GF 2 u are (Dokl. Akad.
  • prostaglandins generally have various biological activities
  • the present inventors have focused on the ⁇ chain of prostaglandin, and have predicted that the position, type and number of substituents of the terminal aryl group or heteroaromatic ring will greatly affect the selectivity.
  • the invention predicted that the lipophilicity of the compound greatly contributes to the intraocular transferability and intraocular pressure lowering effect in the case of eye drops, and that in the case of carboxylic acid derivatives, the rate of ester hydrolysis in the living body is involved in the sustainability. Disclosure of
  • the present inventors have developed 15-fluoro-15-deoxy PGF 2 . And its derivatives were measured for physiological activity and their usefulness as pharmaceuticals was examined. Furthermore, as a derivative of 15-fluoro 15-dexoxy PGF 2 ⁇ ⁇ , a compound having an aryloxy group in its ⁇ chain and derivatized with a carboxylic acid or hydroxyl group of prostaglandin was also measured for physiological activity. was examined the utility of its pharmaceutically result, the present inventors have 1 5 -.
  • Furuoro 1 5 Dokishi PGF 2 alpha and derivatives thereof have similar intraocular pressure-lowering effect and natural prostaglandins F such
  • the present inventors have found that eye irritation and effects on the eye tissue such as the cornea, iris, conjunctiva, etc. are further improved and the durability is good.
  • the present invention provides a novel 15-fluoro-15-dexoxy PGF 2 Q derivatives, a medicament for the derivative as an active ingredient, and, the 1 5 full Ruoro 1 5 - is the following invention relating to Dokishi PGF 2 sigma or pharmaceutical use for eye diseases derivatives thereof.
  • a fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the following general formula (1) (however, excluding 15-fluoro-15-dexoxy PGF 2a ) or a salt thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
  • a medicament for preventing or treating eye diseases comprising a fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 substituted or unsubstituted alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkynyl group having 3 to 8 carbon atoms, substituted or unsubstituted A substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted aryloxyalkyl group;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an acyl group, or the following single bond: X: — CH 2 —, — O—, or — S—,
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group;
  • R ′ and R 2 are an acyl group, or Z is —OR 4 (However, R '1 is not a hydrogen atom), single N HCOR 5, -NH S 0 2 R 6 , or - a compound is SR 7 is preferred.
  • lower for an organic group means 1 to 6 carbon atoms. More preferred lower organic groups are organic groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “alkyl group” may be linear or branched, and a lower alkyl group is preferable unless otherwise specified. Suitable examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group and a hexyl group.
  • alkenyl group a lower alkenyl group is preferred unless otherwise specified, and more preferably a C 2-6 unsaturated alkenyl group.
  • alkynyl group is preferably a lower alkynyl group unless otherwise specified, and more preferably a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and one unsaturated group. Examples include 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 3-pentynyl, 4-hexynyl and the like.
  • alkoxy group a wide range of general alkoxy groups is used, but a lower alkoxy group is preferable, and a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable. , Methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Aryl group refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group, which may have a substituent (eg, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, etc.), and is preferably phenyl.
  • a halophenyl group for example, a chlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, etc.
  • a dihalophenyl group for example, a dichlorophenyl group, a difluorophenyl group, a dibromo group.
  • a phenyl group a triphenyl phenyl group (eg, a trichlorophenyl group, a trifluorophenyl group, a tribromophenyl group, etc.), an alkoxyphenyl group (eg, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, etc.).
  • the "aralkyl group” refers to an aryl group-substituted alkyl group, and examples of the aryl group as the substituent include those described above.
  • the alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms. Suitable examples thereof include a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phenethyl group and the like.
  • Cycloalkyl group represents an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered cycloalkyl group.
  • substituent include a lower alkyl group, a halogen atom and an alkoxy group.
  • Halogenated alkyl group means a lower halogenated alkyl group halogenated with one or more halogen atoms. Examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, and a bromomethyl group.
  • acyl group refers to a monovalent or polyvalent group which can be obtained by removing a hydroxyl group from all carboxyl groups of a carboxylic acid.
  • the carboxylic acids include saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acids, carbocyclic carboxylic acids, and heterocyclic carboxylic acids.
  • Carbocyclic rubonic acid refers to saturated or unsaturated cyclic aliphatic carboxylic acids and aromatic rubonic acids.
  • fluorinated prostaglandin derivative (1) represented by the above general formula (1)
  • the following compounds are preferred from the viewpoint of physiological activity and physical properties.
  • A is preferably a vinylene group or an ethylene group, and particularly preferably a vinylene group.
  • the vinylene group includes cis and trans vinylene groups, and among them, a transyl vinylene group is particularly preferred.
  • X is preferably —CH 2 —.
  • the overlap between the solid line and the broken line is a cis double bond.
  • 'As is natural PGF 2 u organic groups corresponding to the omega chain portion (R' R omega chain portion of the case parts of the non-are non-naturally occurring PGF 2 alpha) and various non-natural PGF 2 a class
  • An organic group corresponding to is preferred.
  • Such organic groups include alkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, alkenyl groups having 3 to 8 carbon atoms, alkynyl groups having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms in the ring, aralkyl groups, There are aryloxy groups having aryl such as phenyl group, and these groups having various substituents.
  • the alkyl group may have an organic group having a ring such as a cycloalkyl group as a substituent
  • the alkenyl group or the alkynyl group may have an organic group having a ring such as an aryl group or a cycloalkyl group as a substituent. It may have a group.
  • It may be an alkyl group substituted with an alkyl group, an alkenyl group substituted with a cycloalkyl group, an alkenyl group substituted with an aryl group, or the like.
  • carbon atoms of a chain organic group such as an alkyl group may be substituted with an oxygen atom or a sulfur atom, and an organic group having a ring such as a cycloalkylene group or a arylene group is inserted between carbon atoms of the chain organic group. It may be done.
  • the ring may have a chain organic group such as an alkyl group as a substituent.
  • the substituent for R 1 include the above substituents, a halogen atom, an oxygen atom-containing substituent, a sulfur atom-containing substituent, a nitrogen atom-containing substituent, and the like.
  • a linear alkyl group, alkenyl group and alkynyl group having 5 to 6 carbon atoms, and monomethyl-substituted and dimethyl-substituted forms thereof are particularly preferred.
  • Specific examples of the linear R 1 include the following groups. Among them, n-pentyl, 2-methylhexyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-3-hexynyl, and 1,1-dimethyl-3-hexynyl are particularly preferred.
  • a substituted or unsubstituted cycloalkyl group R 1 a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms and a cycloalkyl group substituted with one or more lower alkyl groups are preferable.
  • an unsubstituted cyclopentyl group, an unsubstituted cyclohexyl group, a cyclopentyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 carbon atom Cyclohexyl groups substituted with alkyl groups of 4 to 4 are preferred.
  • R 1 which is a substituted or unsubstituted aralkyl group, an alkyl group containing a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, a naphthylene ring, etc., substituted with a halogen atom, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, etc. Alkyl groups are preferred.
  • the alkyl portion of the aralkyl group (that is, the alkylene group) preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • a particularly preferred aralkyl group is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having a phenyl group, or an 1 to 2 carbon atom having a phenyl group substituted with 1 to 2 lower alkyl groups or halogen atoms. It is an alkyl group.
  • the aryl group may be replaced by a halogen atom, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, etc., a benzene ring, a furan ring, An aryloxyalkyl group containing a thiophene ring, a naphthylene ring or the like is preferred.
  • the aryl group is preferably a phenyl group, and the phenyl group preferably has 1 to 3 halogen atoms or halogenated alkyl groups.
  • the alkyl group substituted with an aryloxy group preferably has from 1 to 3 carbon atoms.
  • Particularly preferred specific aryloxy groups are phenoxymethyl, 3-chlorophenoxymethyl, 3-fluorophenoxymethyl, 3-trifluoromethylphenoxymethyl, 3,5- Dichlorophenoxymethyl group, 3,4-dichlorophenoxymethyl group, 3,5-difluorophenoxymethyl group, 3,4-difluorophenoxymethyl group, 3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenoxymethyl group and 3,4-bis (trifluoromethyl) phenoxymethyl group.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted with the above-mentioned cycloalkyl group, which is one kind of an alkyl group having a substituent, is preferable.
  • the cycloalkyl group is preferably a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is preferable. Specific examples of this group include a cyclopentylmethyl group, a 2-cyclopentylethyl group, and a cyclohexylmethyl group.
  • R ' is the substituted or unsubstituted aryloxyalkyl groups and substituted or unsubstituted aralkyl groups as described above.
  • substituted phenoxymethyl groups such as 3,5-dichlorophenoxymethyl group, 3,4-dichlorophenoxymethyl group, and 3-chlorophenoxymethyl group, phenylmethyl group, and 3-methylphenylmethyl group
  • substituted phenylmethyl groups such as trifluoromethylphenylmethyl group, 3,5-dichlorophenylmethyl group, and 3,4-dichlorophenylmethyl group are preferred.
  • a halogen atom-substituted phenoxymethyl group such as a 3,5-dichlorophenoxymethyl group, a 3,4-dichlorophenoxymethyl group, a 3-chlorophenoxymethyl group, and a phenoxymethyl group are preferable.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an acyl group, or a single bond described later.
  • both R 2 and R ′ are hydrogen atoms, or one is an acyl group and the other is a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably an acyl group.
  • Compounds in which at least one of R 2 and R 3 is an acyl group are useful as prodrugs because they can be converted to biologically active compounds by hydrolysis in vivo.
  • the acyl group an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, particularly an aliphatic hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms is preferable.
  • a fluorine-containing prostaglandin derivative in which either R 2 or R 3 is an aliphatic linear hydrocarbon-based acyl group having 4 or more carbon atoms is useful as a prodrug having improved fat solubility.
  • Z is one OR 4, -NHCOR 5, - NH S 0 2 R e, - SR 7 , or the R 2 or R 3 and Z represents a single bond jointly.
  • R 2 or R 3 and Z together represent a single bond a compound in which Z is ⁇ H and at least one of R 2 or R 3 is a hydrogen atom (a hydroxyl group at the ⁇ -chain terminal)
  • the compound having a hydroxyl group in at least one of the 9-position and the 11-position), the ⁇ -chain terminal and the 9-position or 11-position are formed by an esterification reaction between the carboxyl group and the hydroxyl group. Represents cyclization by a stele bond.
  • the compound cyclized by the ester bond is useful as a prodrug because it can be converted into a biologically active compound by hydrolysis in a living body.
  • alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, Ariru Alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, and the alkyl group portion of the aralkyl group may be linear or branched, and include various groups such as a halogen atom. Further, the ring of the cycloalkyl group, aryl group and aralkyl group may have an alkyl group or other substituents. for example, a substituent as described in the description of the R 1.
  • the alkyl group as R "to R 7, an alkenyl group, the alkynyl group, their respective number of carbon atoms is 20 or less, particularly 8 or less are preferable.
  • Specific these chain hydrocarbon group a methyl group , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-decyl, 1-methylpentyl, 1, Examples include a 1-dimethylpentyl group, a 1-methylhexyl group, a 2-methylpentyl group, a 2-methylhexyl group, etc.
  • the alkenyl group includes an aryl group, a 2-butenyl group, a 3-pentenyl group, Examples include 1-methyl-3-pentenyl group, 1-methyl-3-hexenyl group, 1,1-dimethyl-3-pentenyl group, 1,1-dimethyl-3-hexenyl group, and the like.
  • Gill group 3-pentynyl group, 1-methyl-3-pentynyl group, 1_methyl-3-hexynyl group, 1,1-dimethyl-3-pentynyl group, 1,1-dimethyl-3-hexynyl group, etc. Is mentioned.
  • Examples of the substituted alkyl group represented by R 4 to R 7 include a halogen atom-substituted alkyl group and a cycloalkyl group-substituted alkyl group.
  • the halogen atom-substituted alkyl group preferably has 6 or less carbon atoms.
  • the alkyl group portion of the substituted alkyl group preferably has 1 to 2 carbon atoms.
  • Examples of the halogen-substituted alkyl group include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group. You.
  • Examples of the cycloalkyl group-substituted alkyl group include a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, and the like.
  • These carbon atoms as cycloalkyl group as to R 7 is 1 0 or less.
  • Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 2,2-dimethylcyclopropyl group, a 3-cyclopentenyl group, a 3-cyclohexynyl group, and a cyclohexyl group.
  • the aryl group as R to R 7 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • an alkyl group preferably having 4 or less carbon atoms
  • a halogenated methyl group preferably having 4 or less carbon atoms
  • a halogen atom preferably having 4 or less carbon atoms
  • an alkoxy group preferably having 4 or less carbon atoms
  • an acyl group preferably having 4 or less carbon atoms
  • the aralkyl group represented by R 4 to R 7 is preferably an aralkyl group comprising a phenyl group and an alkyl group having 4 or less (preferably 1 to 2) carbon atoms.
  • the phenyl group in these groups may have a substituent such as an alkyl group (preferably having 4 or less carbon atoms), a halogenated methyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an acyl group, an acylamino group, and a nitro group.
  • the alkyl group portion of the aralkyl group may have a branch.
  • Each of R 4 to R 7 is preferably an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group which may have a substituent.
  • a substituent a halogen atom or an alkyl group having 4 or less carbon atoms bonded to a ring is preferable.
  • R 4 to R 7 are each an alkyl group, and in addition, R fi is an alkyl group substituted with a halogen atom.
  • Z is particularly preferably a group represented by -OR ".
  • R is a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 20 carbon atoms such as an alkyl group, a cycloalkyl group, and an aralkyl group. It is preferably a hydrogen group.
  • Compounds in which R 4 is a hydrocarbon group or the like are useful as prodrugs because they can be converted into biologically active compounds by hydrolysis in vivo.
  • the type of the hydrocarbon group can be selected to improve the fat solubility of the compound.
  • Most preferred Z is a hydroxyl group, an isopropoxy group, an ethoxy group, a methoxy group, an isobutoxy group, a cyclohexyloxy group, and a benzyloxy group.
  • the fluorinated prostaglandin derivative in the present invention has an acidic group such as a carboxy group
  • the fluorinated prostaglandin derivative may be a salt with a base.
  • the salt with a base include alkaline metal salts such as sodium salt and alkaline earth metal salts, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and ammonium salts such as unsubstituted ammonium salts and alkyl-substituted ammonium salts. And salt.
  • the salt with an acid examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, and organic acid salts such as acetate, oxalate, citrate, succinate, and p-toluenesulfonate. There is.
  • Fluorinated prostaglandin derivative in the present invention by a general prostaglandin F 2 alpha synthesis After synthesis of prostaglandin skeleton, 1 5-position It can be synthesized by converting a hydroxyl group into a fluorine atom by a fluorination reaction.
  • Known methods can be applied as a method for synthesizing brostaglandin F2a. For example, using a C orey lactone as a starting material, an ⁇ chain is first introduced, and converted to a C orey lactone with an ⁇ chain.
  • a prostaglandin F 2 u skeleton can be synthesized to produce prostaglandins, which are raw materials for fluorination.
  • the hydroxyl group at the 15-position of this raw material prostaglandin is fluorinated.
  • fluorination is obtained as a main product of a fluorinated product having a stereochemistry reversed from that of a hydroxyl group. Therefore, in order to efficiently obtain a fluorinated product having the same orientation as a natural type hydroxyl group, a non-natural type hydroxyl group is used. It may be synthesized.
  • Various known fluorination methods can be applied to fluorinate the hydroxyl group and convert it to the fluorinated prostaglandin derivative represented by the general formula (1). For example, a method of reacting in an inert solvent using various nucleophilic fluorinating agents is employed.
  • the raw material prostaglandins have a functional group that may be fluorinated during the fluorination reaction, it is preferable that the functional group is protected by a protecting group in advance.
  • a protecting group for example, when R 2 or R 3 is a hydrogen atom, it is preferable to protect with a protecting group, fluorinate the hydroxyl group at the 15-position, and then deprotect to obtain the fluorine-containing prostaglandin derivative of the present invention.
  • Examples of the protecting group include a triorganosilyl group, an acyl group, an alkyl group, an aralkyl group, and a cyclic ether group.
  • a cyclic acetal, a cyclic ester, a cyclic orthoester, a cyclic silyl ether, a cyclic carbonate, a cyclic boronate, etc. which are general protecting groups for 1,3-diol, can also be used.
  • the acyl group for protecting the hydroxyl group at the 9-position or 11-position may be the same as or different from R 2 or R 3 in the case of an acyl group.
  • Compounds having an acyl group other than those used as protecting groups can be synthesized by removing the protecting group and then introducing a new acyl group.
  • Triorganosilyl groups include alkyl, aryl, aralkyl, It is a group in which three organic groups such as a coxyl group are bonded to a silicon atom, and a triorganosilyl group having at least three groups of at least one selected from a lower alkyl group and an aryl group is particularly preferable.
  • a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, a triethylsilyl group, a triphenylsilyl group, a triisopropylsilyl group and the like are preferable.
  • the acetyl group is preferably an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group or a P-phenylpentyl group
  • the cyclic ether group is preferably a tetrahydroviranyl group ⁇ tetrahydrofuranyl group.
  • the alkyl group and aralkyl group which may have a substituent include an alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a 1-ethoxyxyl group, a 2-methoxyxoxymethyl group, a benzyl group, and a benzyl group.
  • Methyl acetal, ethylidene acetal, isopropylidene acetal, etc. are preferred as the cyclic acetal and cyclic ketone having a toxicoxyl group, a trityl group, etc., and methoxymethylene acetal, dimethoxymethylene as the cyclic orthoester Acetal and the like are preferred.
  • the cyclic silyl ether a 1,3- (1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanilidene) derivative and the like are preferable, and as the cyclic boronate, phenylpolonate and the like are preferable.
  • the protecting group for a hydroxyl group as described above can be converted into a hydroxyl group by a conventional method.
  • a conventional method For example, "New Experimental Chemistry Course 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds (I), (II, (V)” (Maruzen), “Protective Grooves in Organic Synthesis” (T.W.Greene, J.Wiley & S. ons) can be easily converted to a hydroxyl group.
  • a fluorinating agent is used in a method for producing a fluorine-containing prostaglandin derivative by fluorinating a raw material prostaglandin having a hydroxyl group at the 15-position.
  • the fluorination is preferably carried out in an inert solvent. Further, the fluorination may be performed in the presence of a base.
  • the reaction temperature of the fluorination is usually about -150 to 110, preferably 180 to 14 °.
  • Fluorinated prostaglandins obtained by fluorinating raw broths The fluorinating agent used in the method for producing a derivative is not particularly limited, and a known or well-known nucleophilic fluorinating agent can be used.
  • nucleophilic fluorinating agents described in documents such as Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara, and Takeo Taguchi “Fluorine Chemistry” (Kodansha Scientific) can be used.
  • fluoroalkyls such as dialkylaminosulfur trifluoride derivatives, tetrafluorophenylphosphorane, adducts of ethylamine-cloth trifluorothene, and adducts of pentylamine-hexafluorolop pen.
  • Amine reactants hydrogen fluoride amine complexes such as HF-pyridine and HF-triethylamine, metal fluorides such as silicon tetrafluoride, sulfur tetrafluoride, potassium fluoride, cesium fluoride and silver fluoride, Examples thereof include ammonium phosphonium salts such as rabutylammonium fluoride and tetraethylammonium fluoride tetrabutylfluorophosphorane.
  • nucleophilic fluorinating agents in terms of yield and selectivity are dialkylaminosulfur trifluoride derivatives, specifically, morpholinosulfur trifluoride, piberidinosulfur trifluoride, and getylaminosulfur trifluoride. And dimethylaminosulfur fluoride.
  • the hydroxyl group of the raw prostaglandins may be directly fluorinated with these fluorinating agents. Further, in order to increase the reactivity of fluorination or suppress a side reaction, the hydroxyl group may be converted to a derivative such as sulfonatodisilyl ether before fluorination.
  • these sulfonates methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, trifluoromethanesulfonate and the like are preferable, and as the silyl ether, trimethylsilyl ether and the like are preferable.
  • the amount of the fluorinating agent is suitably about 0.5 to 20 parts by weight, preferably about 1 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the raw material prosgin glandins used as a substrate. Good.
  • a halogen-based solvent As the inert solvent, a halogen-based solvent, an ether-based solvent, a hydrocarbon-based solvent, an polar solvent, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the amount of the inert solvent is usually about 5 to 100 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight, per 1 part by weight of the prostaglandins.
  • Preferred examples of the halogen-based solvent include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloromethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichloropentafluoropropane.
  • Ether solvents include getyl ether, tetrahydrofuran
  • THF 1,4-dioxane, dimethyloxetane, diglyme, t-butyl methyl ether and the like are preferred.
  • hydrocarbon solvent hexane, toluene, benzene, pentane, xylene, petroleum ether, and the like are preferable.
  • polar solvents include dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide [HMPA], 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-2 (1H) -pyrimidinone [DMPU], 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone [DM I], N, N, N ', ⁇ '-tetramethylethylenediamine [TMEDA], etc. are preferred.
  • amines such as tertiary amines and aromatic amines, and salts of alkali metal and alkaline earth metal are preferable.
  • Specific examples include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and hydrogencarbonate.
  • fluorine-containing prostaglandin derivative (1) of the present invention has the following general formula:
  • a phosphorane (3) represented by the following general formula (3) can also be produced by allowing a phosphorane (3) represented by the following general formula (3) to act on the fluorinated lactol represented by (2).
  • a fluorinated alcohol represented by the following general formula (4) is obtained by fluorinating an alcohol represented by the following general formula (5) (hereinafter, referred to as an alcohol (5)). Lactones (hereinafter referred to as fluorinated lactones (4)), and then reducing the fluorinated lactones (4) to produce the fluorinated lactones represented by the general formula (2) (
  • fluorinated lactols (2) will be produced.
  • a phospholane represented by the general formula (3) (hereinafter, referred to as a phosphorane (3)) is produced from a phosphonium salt represented by the following general formula (6) (hereinafter, referred to as a phosphonium salt (6)).
  • a phosphonium salt represented by the following general formula (6) (hereinafter, referred to as a phosphonium salt (6)).
  • R IQ in (6) represents a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a dialkylamino group
  • Y represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Represents a halogen atom.
  • Alcohols (5) are basically known compounds and can be produced by known methods.
  • the above-mentioned fluorination method can be basically used. The same applies to the fluorinated hydroxyl group and configuration, the protection of the non-fluorinated hydroxyl group, the fluorinating agent and solvent used, and the fluorination conditions such as the reaction temperature and the use of a base.
  • the fluorinated lactones (4) obtained by the above fluorination reaction are then reduced to produce fluorinated lactols (2).
  • a method of reacting a reducing agent in an inert solvent is usually used.
  • the amount of the reducing agent used in this reduction reaction is usually 0.01 to 50 with respect to 1 equivalent of the fluorinated lactone (4). Equivalents are appropriate, with 5 to 20 equivalents being preferred.
  • the reaction temperature is preferably about ⁇ 150 to about 100 ° C., particularly preferably about 180 to 0 ° C.
  • Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride [DI BAH], dialkylaluminum alkoxide, lithium aluminum hydride, tributyltin hydride, triphenyltin hydride, triethylsilane, trichlorosilane, dimethylphenylsilane, diphenylsilane, and borohydride.
  • DI BAH diisobutylaluminum hydride
  • dialkylaluminum alkoxide lithium aluminum hydride
  • tributyltin hydride triphenyltin hydride
  • triethylsilane triethylsilane
  • trichlorosilane dimethylphenylsilane
  • diphenylsilane diphenylsilane
  • borohydride borohydride
  • Inert solvents used in the reduction reaction include ether solvents and hydrocarbon solvents.
  • a polar solvent, or a mixed solvent thereof is preferred.
  • Specific examples of the ether solvent, the hydrocarbon solvent, and the polar solvent are preferably the ether solvent, the hydrocarbon solvent, and the polar solvent described as specific examples in the description of the fluorination reaction. Of these, getyl ether, THF, t-butyl methyl ether, toluene, and benzene are particularly preferred.
  • the configuration of the hydroxyl group of the fluorinated lactols (2) generated by the reduction reaction is not particularly limited.
  • the phosphoranes (3) are produced from the corresponding phosphonium salts (6) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the generated phosphoranes (3) are usually used in the Wi Uig reaction with fluorinated lactols (2) without isolation.
  • Methods for producing phosphoholanes (3) from the corresponding phosphonium salts (6) are described in, for example, “New Experimental Chemistry Course 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds (I)” (Maruzen), “Fourth Edition Chemistry Course 19 Organic Synthesis I, Hydrocarbons and Halogen Compounds ”(Maruzen), and the method described in Schaaf et al. (J. Med. Chem. 22.1340 (1979)).
  • Z in the phosphoranes (3) and the phosphonium salts (6) may be any of the above, but is usually a hydroxyl group in these compounds (ie, OR 4 in which R 4 is a hydrogen atom).
  • a fluorinated prostaglandin derivative (1) in which Z is a hydroxyl group is obtained.
  • a fluorine-containing prosiglandin derivative (1) in which Z is a group other than a hydroxyl group and Z is a group other than a hydroxyl group can also be produced.
  • Z is - NHCOR 5 or when converting the Hosuhoniumu salts (6) is an NHS_ ⁇ 2 R fi to phosphoranes (3), phosphoranes (3) in an NHC OR 5 or _NHS_ ⁇ 2 nitrogen R 6 Hydrogen atoms bonded to atoms may be converted to metal ions. Eventually, the reaction product obtained by reacting this with the fluorinated lactols (2) by W tig reaction also turns this part into gold ions. This metal ion is used when converting phosphonium salts (6) to phosphoranes (3). Derived from the base metal ions (especially alkali metal ions and alkaline earth metal ions). This metal ion can be converted to a hydrogen atom by a treatment such as hydrolysis if necessary.
  • the amount of the phosphorane (3) to be used is usually about 0.1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, per 1 equivalent of the fluorinated lactol (2). .
  • the reaction of phosphoranes (3) on fluorinated lactols (2) is a reaction generally called a WiUig-type reaction.
  • conditions usually used for this Wittig-type reaction can be employed. In particular, it is preferable to carry out the reaction under basic conditions and further to carry out the reaction in an inert solvent.
  • the reaction temperature is usually about 150 to 1200, and a suitable temperature is usually about -80 to +100.
  • the amount of the base is usually about 0.1 to 20 equivalents, and preferably 1 to 10 equivalents, per 1 equivalent of the fluorinated lactone (2).
  • the type of the base is determined in consideration of the acidity of hydrogen bonded to the carbon at the ⁇ -position of the phosphorus atom of the phosphonium salt (6) as a raw material of the phosphorane (3) and the stability of the generated phosphorane (3). Use the appropriate type of base.
  • Such a base can be selected, for example, from the following bases.
  • an ether solvent, a hydrocarbon solvent, a polar solvent, an aqueous solvent, an alcohol solvent, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the amount of the inert solvent to be used is usually about 5 to 100 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight, per 1 part by weight of the fluorinated lactose (2). Is preferred.
  • Specific examples of the ether-based solvent, the hydrocarbon-based solvent, and the polar solvent are preferably the ether-based solvent, the hydrocarbon-based solvent, and the polar solvent described as specific examples in the description of the fluorination reaction.
  • As the aqueous solvent water or a mixed solvent of water and an alcohol solvent is preferable.
  • alcohol solvent methanol, ethanol, toluene, t-amyl alcohol and the like are preferable.
  • Particularly preferred solvents include getyl ether, THF, 1,2-dimethoxetane, t-butyl methyl ether, toluene, and benzene.
  • the obtained fluorinated prostaglandin derivative (1) can convert its Z to another Z if necessary.
  • Z is a hydroxyl group
  • esterification Z an ordinary method, for example, a method described in a companion book such as “New Experimental Chemistry Course 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds (11)” (Maruzen) can be adopted.
  • esterification by condensation with alcohols or phenols esterification with 0-alkylating agent, esterification with alkenes and alkynes
  • a method such as esterification with dialkyl sulfates or halogenated hydrocarbons is used.
  • Trinor prostaglandin F 2 Isopropyl ester.
  • N-methanesulfonyl- 1 6 (3-chlorophenoxy) 1 15-deoxy 1 15 1-fluoro-17,1 8 19,20-tetranorprostaglandin
  • the physiological activity of the compounds of the present invention as compared to the native PGF 2 u have nearly equal or higher intraocular pressure activity, yet eye irritation and corneal, iris, the impact on the eye tissue of the conjunctiva, etc. It has been improved. In vivo, it is extremely resistant to degradation by metabolism such as hydrolysis and oxidation, and is very useful as a pharmaceutical because of its high corneal permeability and high intraocular absorption. Therefore, the medicament of the present invention is particularly effective as a therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
  • the medicament for an eye disease of the present invention is used by topically administering a preparation containing the above-mentioned compound of the present invention as an active ingredient to the eye by a method such as eye dropping.
  • a method such as eye dropping.
  • the dosage form include eye drops such as eye drops and eye ointments, injections, and the like, and the compound of the present invention can be formulated using commonly used techniques.
  • isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbin monoester (hereinafter referred to as polysorbate 80)
  • Surfactants such as polyoxyl stearate 40, polyoxyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizing agents such as sodium citrate and sodium edetate, and preservatives such as benzalkonium chloride and paraben, as required.
  • the pH can be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4 to 8.
  • the dose can be appropriately selected depending on the symptom, age, and dosage form.
  • 0.01 to 5% (w / v), preferably 0.01 to 0.5% (wZv ) Can be applied once to several times a day.
  • Examples 1 to 18 are synthesis examples of the fluorine-containing prostaglandin derivative of the present invention and an intermediate for synthesizing the same.
  • Examples 16 to 20 are examples in which a fluorinated prostaglandin derivative represented by the formula (1) was obtained.
  • Example 21 is an example of preparation of a pharmaceutical preparation of the present invention.
  • Example 22 is an example in which the fluorinated prostaglandin derivative represented by the formula (1) was evaluated as a drug for ophthalmic diseases.
  • THF refers to tetrahydrofuran.
  • ⁇ NR (CDC1 3): ⁇ 1.5-2, 4 (m, 18H), 2.04 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 3H) , 4.55-4.71 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.37 (m, 2H).
  • Example 7 7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -1- [2-formyl-1-5-acetoxy-3- (2-tetrahydroviranyloxy)] cyclopentyl] hexene 5-ene synthesized in Example 3
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 4, Example 5, Example 6, Example 7, and Example 8 from methyl methacrylate and dimethyl 2-oxo-3- (3-trifluoromethyl) phenylpropylphosphonate.
  • Example 11 53.3 g of the enone synthesized in 1 was dissolved in a mixed solvent of methylene chloride (250 ml) and methanol (500 ml), and cerium trichloride heptahydrate 16.8 was dissolved. 5 g were added. After cooling to 178 t :, add 3.41 g of sodium borohydride, stir for 2.5 hours, add 1N hydrochloric acid to adjust the pH to about 3, then concentrate, and concentrate ethyl acetate. And washed with saturated saline and a 3% aqueous solution of citric acid. After drying, the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (ethyl hexanoacetate 3/2) to obtain 26.2 g of the title compound.
  • silica gel column chromatography ethyl hexanoacetate 3/2
  • Example 3 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3- (2-tetrahydrobiranyloxy)] cyclopentyl] hexa synthesized in Example 3
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Examples 11 to 16 from methyl 5-enoate and dimethyl [3-phenoxy-12-oxopropyl] phosphonate.
  • the enone synthesized in the same manner as in Example 11 was reduced to an allylic alcohol form, then hydrogenated in the presence of a palladium catalyst, and the obtained alcohol form was used in the reactions of Examples 12 and below.
  • Compound A 1 6-(3,5-dichlorophenoxy) 1 15 -deoxy 1 15 -fluoro- 17,7,8,1 9,20-tetranorprostaglandin F 2u isopropyl ester (hereinafter referred to as Compound A)
  • Compound A The following are typical formulation examples of ophthalmic solutions and eye ointments using
  • Compound A 50 mg concentrated glycerin 250 mg polysorbate 800 500 mg sodium dihydrogen phosphate hydrate 20 mg sterile purified water
  • the intraocular pressure decreased from 2 hours after instillation of Compound A, and a marked decrease in intraocular pressure was observed 6 hours after instillation. Also, the degree of intraocular pressure reduction was about 1.5 times 6 hours after instillation of Compound A compared to rattanobrost. This supports that the compound of the present invention has an intraocular pressure lowering action with excellent durability.
  • test compound was instilled 10 times into the conjunctival sac of the right eye at 30 minute intervals. Anterior segment symptoms and anterior chamber symptoms were observed immediately before and 1, 2, and 4 hours after the last instillation, and corneal damage was observed 4 hours after the last instillation. In the left conjunctival sac, only a base containing no test compound was instilled.
  • a scoring was performed according to the scoring criteria for eye disorders according to the modified Draize method shown below. [Scoring criteria for eye disorders]
  • the mucous membrane is very light reddish, with slight dilation of the blood vessels on the face; 0.5
  • Table 2 shows an example of the experimental results.
  • Table 3 shows the results obtained when 0.1% (wZV) ophthalmic solution (reference formulation 1) of rayunoprost, which is known as a therapeutic agent for glaucoma, was instilled. Furthermore, in order to comprehensively evaluate the degree of disability of the anterior eye, a total value of each score was calculated and shown as a comprehensive evaluation.
  • the prostaglandin derivative having a fluorine atom at the 15-position of the present invention is useful as an active ingredient of a drug.
  • the medicament containing this compound as an active ingredient is particularly useful as a medicament for preventing or treating eye diseases.
  • This drug is excellent as a drug for ophthalmic diseases that has high pharmacological action and low side effects.

Landscapes

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Description

m 糸田 β 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬 技術分野
本発明は 1 5位にフッ素原子を有する含フッ素プロス夕グランジン誘導体お よびその塩、 並びにそれらを有効成分とする医薬、 特に眼疾患の予防または治 療のための医薬に関する。
背景技術
天然のプロス夕グランジン （P G) は生体内において合成される一群の生理 活性物質で， 種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機 能を調節している。 .天然型 PGの一種である P GF類は、 子宮収縮作用、 抗妊 娠作用や性周期調節作用を有することから、 分娩誘発剤や、 動物の性周期同調 剤として用いられている。 そこで、 これら医薬品としてより効果が高く、 副作 用のない P G F誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。
プロスタグランジン類は一般に多様な生理活性を有するため目的とする作用 を選択的に示す誘導体を得るには、 微妙な構造の変化による受容体への選択性 の差異を巧みに利用する必要がある。 本発明者は P Gの ω鎖に着目し、 末端の ァリール基またはへテロ芳香環の置換基の位置、 種類および置換数が選択性に 大きく影響すると予測した。 また、 化合物の脂溶性が生体内での吸収性と薬理 作用に大きく寄与すること、 カルボン酸誘導体の場合生体内でのエステルの加 水分解速度が持続性に関与することを予測した。
一方、 天然型 PGの一種である PGF類は、 局所的に眼に投与すると眼内圧 を低下することが知られており、 高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用が期 待されてきた （US P 4, 599, 3 53など） 。 しかし、 眼に対する刺激性 を有し充血、 角膜傷害など炎症性の副作用を伴うことが問題となっている。 こ のため、 これらの副作用のない P G F誘導体の開発研究が内外で活発に行われ ている。 ω鎖に環構造を有する PGF誘導体も知られている。 シェルンシャン ッらは環構造を有するように変性した PGA、 PGB、 PGD、 P GE、 およ び P G Fの特定の誘導体が眼に対する刺激作用および充血作用が弱いことを報 告した （特開平 8— 1 0 9 1 3 2 ) 。 しかし、 これらはまだ眼に対する刺激性 の低減は十分果たされているとはいえない。
また、 クロプロステノールやフルプロステノールの類似体を用いた緑内障お よび高眼圧症の治療用局所眼薬組成物 （特開平 7 - 1 6 5 7 0 3 ) も報告され ている。 この文献記載の代表的化合物である 1 3 , 1 4—ジヒドロー 1 7—フ ェニルー 1 8, 1 9, 2 0— トリノル？ 0 ? 2 <1 イソプロピルエステル （ラ夕 ノプロスト） は強い眼圧下降作用を示し、 結膜充血も低いと報告されている。 しかし、 まだまだ改良の余地が大きい。
天然型の骨格を有する P G F 2 αの 1 5位にフッ素を導入した誘導体である 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2„は、 B e z g 1 ο Vらによって報告さ れている。 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2„は、 呼吸器系の平滑筋に 対し天然の P GF 2 uの 1 0 0倍の収縮活性と 1 0 0 0倍の弛緩活性を示し、 消 化器系および循環器系の平滑筋に対しては天然 P G F 2„と同様の作用を示すと いう注目すべき薬理作用が報告されている (lzv. Akad. Nauk SSSR, Scr. Biol. , 6, 831 (1989)) 。 しかし、 眼疾患、 特に緑内障、 にかかわる薬理作用については知 られていない。
また、 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2 α以外に 1 5位にフッ素原子 を有するプロスタグランジン F誘導体は全く知られておらず、 特に非天然型の 側鎖を有する 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2„誘導体についてはその 合成法も知られていない。 上記文献における 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2 Qの合成は、 天然 P G A2の 1 5位をフッ素化したのち、 1 5—フルォロ - 1 5—デォキシ PGE2に変換し、 9位のカルボエル基を還元して 1 5—フル オロー 1 5—デォキシ P GF2 uへと導くというきわめて非実用的な方法により 行われている (Dokl. Akad. Nauk SSSR, 250, 468 (1980))。 本発明者らは新たな方 法により非天然型の側鎖を有する 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ PGF 2 α誘 導体を合成し、 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ PGF 2 (,とともにその眼疾患 にかかわる薬理作用について検討した。
さらに、 プロスタグランジン類は一般に多様な生理活性を有するため目的と する作用を選択的に表す誘導体を得るには、 微妙な構造の変化による受容体へ の選択性の差異を巧みに利用する必要がある。 本発明者はプロスタグランジン の ω鎖に着目し、 末端のァリール基またはへテロ芳香環の置換基の位置、 種類 および置換数が選択性に大きく影響すると予測した。 また、 化合物の脂溶性が 点眼での眼内移行性と眼圧下降作用に大きく寄与すること、 カルボン酸誘導体 の場合生体内でのエステルの加水分解速度が持続性に関与することを予測した 発明の開示
本発明者は 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2。やその誘導体について 生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。 さらに、 1 5 —フルォ ロー 1 5—デォキシ P G F 2„の誘導体としてその ω鎖にァリールォキシ基を有 し、 プロスタグランジンのカルボン酸部分または水酸基部分が誘導体化された 化合物についても生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。 その 結果， 本発明者は 1 5 —フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2 αやその誘導体が、 天然型プロスタグランジン F類と同様の眼圧下降作用を有し、 なおかつ眼刺激 性や角膜、 虹彩、 結膜等の眼組織への影響がより改善されるとともに持続性も よいことを見い出した。 本発明はこの新規な 1 5 —フルオロー 1 5—デォキシ P G F 2 Qの誘導体、 この誘導体を有効成分とする医薬、 並びに、 この 1 5—フ ルオロー 1 5 —デォキシ P G F 2 σやその誘導体の眼疾患に対する医薬用途に関 する下記発明である。
下記一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体 （ただし、 1 5 —フルオロー 1 5 —デォキシ P G F 2 aを除く） またはその塩、 並びにそれ らを有効成分とする医薬。
下記一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその 塩を有効成分とする眼疾患の予防または治療のための医薬。
Figure imgf000005_0001
(一般式 （ 1 ) において、
A :エチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 一〇CH2 ―、 または— S C H2 ―、
R 1 ： 置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアルキル基、 置換あるいは非置 換の炭素数 3〜8のアルケニル基、 置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアル キニル基、 置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 置換ある いは非置換のアルアルキル基、 または、 置換あるいは非置換のァリールォキシ アルキル基、
R2 、 R3 ：それぞれ独立に、 水素原子、 ァシル基、 または下記の単結合、 X : — CH2 —、 ― O—、 または— S—、
Z ： -OR 、 -NHCORs 、 -NH S O, R'; 、 - S R 7 、 または、 R2 あるいは R3 と Zとが共同して単結合、
R4 、 R5 、 R6 、 R7 ：それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 またはアルアルキル 基、
実線と破線の重複部分： 単結合、 シス二重結合、 またはトランス二重結合、 を表す。 ）
上記一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体のうち眼疾 患に対する生理活性や物性からみて、 R ' 、 R2 の少なくとも一方がァシル基 であるか、 または、 Zが― OR4 (ただし、 R'1 は水素原子ではない） 、 一 N HCOR5 、 -NH S 02 R6 または— S R7 である化合物が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本明細書の以下の説明において、 有機基が 「低級」 とは炭素原子 1〜 6個を 意味する。 より好ましい低級の有機基は炭素数 1〜4の有機基である。 「アル キル基」 は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、 特に言及しない限り低級ァ ルキル基が好ましい。 その適当な例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。 また、 「アルケニル基」 としては、 特に言及しな い限り低級アルケニル基が好ましく、 さらに好ましくは炭素数 2〜6、 不飽和 基 1個の直鎖状または分岐状のアルケニル基であり、 その適当な例としては、 ビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 3—ブテニル基 、 3—ペンテニル基、 4一へキセニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 特に言及しない限り低級アルキニル基が好まし く、 さらに好ましくは炭素数 2〜 6、 不飽和基 1個の直鎖状または分岐状のァ ルキニル基であり、 その適当な例としては、 1—プロピニル基、 2—プロピニ ル基、 3—プチ二ル基、 3 -ペンチニル基、 4一へキシニル基等が挙げられる 。 「アルコキシ基」 としては、 広く一般のアルコキシ基が用いられるが、 低級 アルコキシ基が好ましく、 さらに好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐 状のアルコキシ基であり、 その適当な例としては， メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意 味する。 「ァリール基」 とは 1価の芳香族炭化水素基をいい、 置換基 （例えば 、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 など） を有していてもよく、 好ましくはフエニル基やその誘導体であり、 例え ばフエニル基、 トリル基、 ハロフエニル基 （例えば、 クロ口フエ二ル基、 フル オロフェニル基、 ブロモフエニル基など） 、 ジハロフエニル基 （例えば、 ジク ロロフェニル基、 ジフルオロフェニル基、 ジブロモフエニル基など） 、 トリハ 口フエニル基 （例えば、 卜リクロロフェニル基、 トリフルオロフェニル基、 卜 リブロモフエニル基など） 、 アルコキシフエニル基 （例えばメ トキシフエニル 基、 エトキシフエニル基など） などが挙げられる。 また 「アルアルキル基」 と はァリール基置換アルキル基をいい、 置換基としてのァリール基としては上記 のものが挙げられ、 またアルキル基の炭素数は 1〜4が好ましい。 その適当な 例としては、 ベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 フエネチル基など が挙げられる。
「シクロアルキル基」 は非置換または置換の 3〜 8員環のシクロアルキル基 を表す。 置換されている場合、 置換基としては低級アルキル基、 ハロゲン原子 、 アルコキシ基などが挙げられる。 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基 、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 メチルシクロへ キシル基、 ジメチルシクロペンチル基、 ジメチルシクロへキシル基、 クロロシ クロへキシル基、 ジクロロシクロへキシル基などが挙げられる。
「ハロゲン化アルキル基」 としては 1個以上のハロゲン原子でハロゲン化さ れた低級のハロゲン化アルキル基を表す。 フルォロメチル基、 ジフルォロメチ ル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基、 ペン夕フルォ口ェチル 基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 ブロモメチル 基などが挙げられる。
「ァシル基」 とはカルボン酸の全てのカルボキシル基から水酸基を除いてで きる 1価または多価の基を表す。 上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和 の脂肪族カルボン酸、 炭素環カルボン酸、 複素環カルボン酸を含む。 炭素環力 ルボン酸としては飽和あるいは不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族力 ルボン酸を表す。
上記一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体 （以下、 含 フッ素プロスタグランジン誘導体 （ 1 ) ともいう） としては、 生理活性や物性 の観点より以下のような化合物が好ましい。
Aとしてはビニレン基またはエチレン基が好ましく、 特にビニレン基が好ま しい。 ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン基を包含し、 そのうちでも 特に卜ランスのビニレン基が好ましい。
Xとしては— C H 2 —が特に好ましい。
実線と破線の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。
R ' としては、 天然型 P G F 2 uの ω鎖部分に対応する有機基 （R ' 以外の部 分が非天然型 P G F 2 αの場合） や種々の非天然型 P G F 2 a類の ω鎖部分に対応 する有機基が好ましい。 このような有機基としては炭素数 3〜 8のアルキル基 、 炭素数 3〜 8のアルケニル基、 炭素数 3〜 8のアルキニル基、 環の炭素数 3 〜 8のシクロアルキル基、 アルアルキル基、 フエニル基などのァリールを有す るァリールォキシ基、 および種々の置換基を有するこれらの基がある。
アルキル基には置換基としてシクロアルキル基などの環を有する有機基を有 していてもよく、 アルケニル基やアルキニル基には置換基としてァリ一ル基ゃ シクロアルキル基などの環を有する有機基を有していてもよい。 例えば、 シク 口アルキル基置換アルキル基、 シクロアルキル基置換アルケニル基、 ァリール 基置換アルケニル基などであってもよい。 また、 アルキル基などの鎖状有機基 の炭素原子は酸素原子や硫黄原子に置換されてもよく、 鎖状有機基の炭素原子 間にシクロアルキレン基ゃァリーレン基などの環を有する有機基が挿入されて もよい。 さらに、 シクロアルキル基、 アルアルキル基、 ァリールォキシ基、 お よび置換基としてのこれら環を有する有機基において、 その環はアルキル基な どの鎖状有機基を置換基として有していてもよい。 R 1 における置換基として は上記の置換基のほかハロゲン原子、 酸素原子含有置換基、 硫黄原子含有置換 基、 窒素原子含有置換基、 その他のものがある。
置換あるいは非置換の鎖状の R 1 としては、 特に炭素数 5〜 6の直鎖状のァ ルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基、 ならびに， それらのモノメチル 置換体およびジメチル置換体が好ましい。 具体的な鎖状の R 1 としては、 下記 の基がある。 そのうちでも， n —ペンチル基、 2—メチルへキシル基、 1 ーメ チルー 3—ペンチニル基、 1 ーメチルー 3—へキシニル基、 1， 1ージメチル ― 3—へキシニル基が特に好ましい。
n —プロピル基、 n —ブチル基、 n —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へ プチル基、 n—才クチル基、 n —デシル基、 1ーメチルペンチル基、 1， 1 一 ジメチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルペンチル基、 2—メ チルへキシル基、 3—ペンテニル基、 1 ーメチルー 3 _ペンテニル基、 1ーメ チル— 3 -へキセニル基、 1 , 1ージメチル— 3 —ペンテニル基、 1， 1 ージ メチル— 3—へキセニル基、 2 —メチル— 3 —ペンテニル基、 2 —メチル— 3 一へキセニル基、 3 —ペンチニル基， 1 —メチル— 3 —ペンチニル基、 1ーメ チル— 3—へキシニル基、 2—メチルー 3 —ペンチニル基、 2 —メチル— 3— へキシニル基、 1， 1 一ジメチルー 3 —ペンチニル基、 1 , 1 一ジメチルー 3 一へキシニル基。
置換あるいは非置換のシクロアルキル基である R 1 としては、 炭素数 3〜8 のシクロアルキル基、 および 1個以上の低級アルキル基で置換されたそのシク 口アルキル基が好ましい。 特に、 非置換シクロペンチル基、 非置換シクロへキ シル基、 炭素数 1〜4のアルキル基で置換されたシクロペンチル基、 炭素数 1 〜 4のアルキル基で置換されたシクロへキシル基が好ましい。
置換あるいは非置換のアルアルキル基である R 1 としては、 ハロゲン原子、 ハロゲン化アルキル基、 アルコキシ基、 水酸基等で置換された、 ベンゼン環、 フラン環、 チォフェン環、 ナフ夕レン環等を含むアルアルキル基が好ましい。 アルアルキル基のアルキル部分 （すなわち、 アルキレン基） の炭素数は 1〜 4 が好ましい。 特に好ましいアルアルキル基は、 フエ二ル基を有する炭素数 1 〜 2のアルキル基、 または 1〜 2個の低級アルキル基やハロゲン原子で置換され たフエ二ル基を有する炭素数 1〜 2のアルキル基である。 具体的には、 フエ二 ルメチル基、 2 —フエニルェチル基、 3 —メチルフエニルメチル基、 2— ( 3 —メチルフエニル） ェチル基、 3 —トリフルォロメチルフエニルメチル基、 2 一 （ 3— トリフルォロメチルフエニル） ェチル基、 3—クロ口フエニルメチル 基、 2— ( 3 —クロ口フエニル） ェチル基、 2— （ 3， 5—ジクロロフェニル ) ェチル基、 2— （3， 4ージクロ口フエニル） ェチル基などが好ましい。 置換あるいは非置換のァリールォキシアルキル基である R ' としては、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン化アルキル基、 アルコキシ基、 水酸基等でァリール基が置 換されていてもよい、 ベンゼン環、 フラン環、 チォフェン環、 ナフ夕レン環等 を含むァリールォキシアルキル基が好ましい。 ァリール基としてはフエニル基 が好ましく、 このフエ二ル基はハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基を 1 〜 3個有していることが好ましい。 ァリ一ルォキシ基で置換されたアルキル基 部分の炭素数は 1 〜 3が好ましい。 特に好ましい具体的なァリールォキシアル キル基としては、 フエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基、 3— フルオロフエノキシメチル基、 3— トリフルォロメチルフエノキシメチル基、 3， 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3 , 4—ジクロロフエノキシメチル基 、 3 , 5—ジフルオロフエノキシメチル基、 3 , 4—ジフルオロフエノキシメ チル基、 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシメチル基、 3 , 4— ビス （トリフルォロメチル） フエノキシメチル基などがある。
上記以外の R ' としては、 置換基を有するアルキル基の 1種である前記シク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 4のアルキル基が好ましい。 このシクロ アルキル基としてはシクロペンチル基とシクロへキシル基が好ましく、 このァ ルキル基としては炭素数 1〜 2のアルキル基が好ましい。 具体的なこの基とし ては、 シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキシ ルメチル基などがある。
上記 R' としてさらに好ましい基は、 上記したような置換あるいは非置換の ァリールォキシアルキル基および置換あるいは非置換のアルアルキル基である 。 そのうちでも、 3, 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3， 4ージクロロフ エノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基などの置換フエノキシメチ ル基、 フエニルメチル基、 および、 3—メチルフエニルメチル基、 3— トリフ ルォロメチルフエニルメチル基、 3, 5—ジクロロフェニルメチル基、 3， 4 —ジクロロフェニルメチル基などの置換フエニルメチル基が好ましい。 特に 3 , 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3, 4—ジクロロフエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基などのハロゲン原子置換フエノキシメチル基、 およびフエノキシメチル基が好ましい。
R2 、 R3 は、 それぞれ独立に水素原子あるいはァシル基であるか、 または 後述する単結合である。 好ましくは R2 、 R ' のいずれも水素原子であるか、 一方がァシル基で他方が水素原子である場合である。 一方がァシル基である場 合は R2 がァシル基であることが好ましい。 R2 、 R3 の少なくとも一方がァ シル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換 されうることよりプロドラッグとして有用である。 ァシル基としては、 炭素数 2〜 20のァシル基、 特に 2〜 2 0の脂肪族炭化水素系のァシル基が好ましい 。 特に、 R2 、 R3 のいずれかが炭素数 4以上の脂肪族直鎖状炭化水素系のァ シル基である含フッ素プロス夕グランジン誘導体は、 脂溶性が向上したプロド ラッグとして有用である。
Zは、 一 OR4 、 -NHCOR5 、 - NH S 02 Re 、 - S R 7 、 または、 R2 あるいは R3 と Zとが共同して単結合を表す。 R2 あるいは R3 と Zとが 共同して単結合を表すとは、 Zが〇Hであり、 かつ R2 あるいは R3 の少なく とも一方が水素原子である化合物 （α鎖末端に力ルポキシル基、 9位あるいは 1 1位の少なくとも一方に水酸基を有する化合物） のカルボキシル基と水酸基 とがエステル化反応して生じるような、 α鎖末端と 9位あるいは 1 1位とがェ ステル結合で環化していることを表す。 このエステル結合で環化した化合物は 、 生体内で加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることより、 プ ロ ドラッグとして有用である。
-OR" 、 -NHCOR5 、 一 NHS〇2 Rfi 、 または一 S R7 で表される 基における R4 〜R7 としては水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 アルアルキル基を用いうる。 アルキ ル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 およびアルアルキル基のアルキル基部分 は直鎖状であっても分岐状を有していてもよく、 ハロゲン原子などの種々の置 換基を有していてもよい。 また、 シクロアルキル基、 ァリール基、 およびアル アルキル基の環にはアルキル基その他の置換基を有していてもよい。 これら置 換基としては、 例えば前記 R 1 の説明の項で記載した置換基がある。
R" 〜R7 としてのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基としては、 そ れぞれ炭素数が 20以下、 特に 8以下のものが好ましい。 具体的なこれら鎖状 炭化水素基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基 、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォ クチル基、 n—デシル基、 1ーメチルペンチル基、 1， 1—ジメチルペンチル 基、 1 _メチルへキシル基、 2—メチルペンチル基、 2—メチルへキシル基な どが挙げられる。 アルケニル基としては、 ァリル基、 2—ブテニル基、 3—べ ンテニル基、 1一メチル— 3—ペンテニル基、 1—メチルー 3—へキセニル基 、 1 , 1一ジメチルー 3—ペンテニル基、 1， 1—ジメチルー 3—へキセニル 基などが挙げられる。 アルキニル基としては、 プロパルギル基、 3—ペンチ二 ル基、 1—メチル— 3—ペンチニル基、 1 _メチル— 3—へキシニル基、 1 , 1一ジメチルー 3—ペンチニル基、 1， 1一ジメチルー 3—へキシニル基など が挙げられる。
また、 R 4 〜R7 としての置換アルキル基としては、 例えばハロゲン原子置 換アルキル基ゃシクロアルキル基置換アルキル基があり、 ハロゲン原子置換ァ ルキル基の炭素数は 6以下が好ましく、 シクロアルキル基置換アルキル基のァ ルキル基部分の炭素数は 1〜 2が好ましい。 ハロゲン原子置換アルキル基とし ては、 例えばトリフルォロメチル基やペン夕フルォロェチル基などが挙げられ る。 シクロアルキル基置換アルキル基としては、 例えばシクロブチルメチル基 、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基などが挙げられる。
〜R 7 としてのシクロアルキル基としてはそれらの炭素数は 1 0以下が 好ましい。 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基 、 シクロへキシル基、 2 , 2 —ジメチルシクロプロピル基、 3—シクロペンテ ニル基、 3—シクロへキシニル基、 シクロォク夕ニル基などが挙げられる。
R 〜R 7 としてのァリール基としては置換または非置換のフエニル基が好 ましい。 置換基としては， アルキル基 （炭素数 4以下が好ましい） 、 ハロゲン 化メチル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基， ァシル基、 ァシルァミノ基、 二卜 口基などが好ましい。 具体的には、 フエニル基、 4 一メチルフエニル基、 4— ( t—プチル） フエニル基、 3— 卜リフルォロメチルフエニル基、 4 一 トリフ ルォロメチルフエニル基、 4 一クロ口フエ二ル基、 4—ァセチルフエニル基、 4 一ベンゾィルフエニル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4—ベンゾィル ァミノフエ二ル基、 3—二卜口フエニル基、 4—ニトロフエニル基， などが挙 げられる。
R 4 〜R 7 としてのアルアルキル基としてはフエ二ル基を有する炭素数 4以 下 （好ましくは 1〜 2 ) のアルキル基からなるアルアルキル基が好ましい。 そ れらにおけるフエニル基にはアルキル基 （炭素数 4以下が好ましい） 、 ハロゲ ン化メチル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 二 トロ基などの置換基を有していてもよい。 また、 アルアルキル基のアルキル基 部分は分岐を有していてもよい。
具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 ジフエニルメチル基、 （3—メチ ルフエニル） メチル基、 （3—クロ口フエニル） メチル基、 （3—フルオロフ ェニル） メチル基， （3—ブロモフエニル） メチル基、 { ( 3— トリフルォロ メチル） フエ二ル} メチル基、 1 — ( 3—メチルフエニル） ェチル基、 1 — ( 3 —クロ口フエニル） ェチル基、 1 — { ( 3— 卜リフルォロメチル） フエニル } ェチル基、 1— ( 3—フルオロフェニル） ェチル基、 1一'（3 —ブロモフエ ニル） ェチル基、 2— （3 —メチルフエニル） ェチル基、 2 — ( 3—クロロフ ェニル） ェチル基、 2— { ( 3— トリフルォロメチル） フエ二ル} ェチル基、 2 - ( 3—フルオロフェニル） ェチル基、 2— （3—ブロモフエニル） ェチル 基、 1ーメチルー 2— （3—メチルフエニル） ェチル基、 1 ーメチルー 2— ( 3—クロ口フエニル） ェチル基、 1ーメチルー 2— { ( 3— トリフルォロメチ ル） フエ二ル} ェチル基、 1 一メチル— 2— ( 3—フルオロフェニル） ェチル 基、 1ーメチルー 2— （3 —ブロモフエニル） ェチル基、 などが挙げられる。
R 4 〜R 7 としては、 それぞれ、 置換基を有していてもよい、 アルキル基、 シクロアルキル基、 およびアルアルキル基であることが好ましい。 置換基とし てはハロゲン原子または環に結合した炭素数 4以下のアルキル基が好ましい。 さらに好ましい R 4 〜R 7 はそれぞれアルキル基であり、 加えて R fi はハロゲ ン原子で置換されたアルキル基である。
Zとしては、 特に— O R " で表される基であることが好ましい。 この場合の R " は水素原子であるかアルキル基、 シクロアルキル基、 アルアルキル基など の炭素数 1〜 2 0の炭化水素基であることが好ましい。 R 4 が炭化水素基など である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されう ることよりプロドラッグとして有用である。 また、 炭化水素基の種類を選択し て化合物の脂溶性を向上することもできる。 最も好ましい Zは水酸基、 イソプ 口ポキシ基、 エトキシ基、 メ トキシ基、 イソブトキシ基、 シクロへキシルォキ シ基、 およびべンジルォキシ基である。
本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体がカルボキシ基などの酸 性基を有する場合、 例えば Zが水酸基である場合、 この含フッ素プロスタグラ ンジン誘導体は塩基との塩であってもよい。 同様にアミノ基などの塩基性基を 有する場合、 酸との塩であってもよい。 塩基との塩としては、 例えばナトリウ ム塩ゃ力リゥム塩などのアル力リ金属塩、 カルシウム塩やマグネシウム塩など のアル力リ土類金属塩、 無置換ァンモニゥム塩やアルキル置換アンモニゥム塩 などのアンモニゥム塩などがある。 酸との塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩 、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 コハク酸塩、 p一トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などがある。
本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体は、 一般的なプロスタグ ランジン F 2 α合成法によりプロスタグランジン骨格を合成したのち、 1 5位の 水酸基をフッ素化反応によりフッ素原子に変換する方法で合成できる。 ブロス タグランジン F 2 a合成法としては公知の方法を適用できる。 例えば、 C o r e yラク トンを出発原料として、 ω鎖をまず導入し、 ω鎖付 C o r e yラク トン に変換する。 次いで、 ラク トンをラク トールに還元し W i t t i g反応で a鎖 ユニッ トを導入したのちに、 カルボン酸部分をエステル、 ァシルアミ ド、 スル ホンアミ ド、 チォエステルなどに変換し、 所望により水酸基の脱保護、 または ァシル化を行い、 プロスタグランジン F 2 u骨格を合成してフッ素化原料である プロスタグランジン類となしうる。
この後、 この原料プロスタグランジン類の 1 5位の水酸基をフッ素化する。 フッ素化は通常、 水酸基と立体化学が反転したフッ素化体が主生成物として得 られるので、 天然型の水酸基と同じ向きのフッ素化体を効率的に得る場合には 、 非天然型の水酸基を合成すればよい。 この水酸基をフッ素化せしめて一般式 ( 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体に変換するには、 種々の 公知のフッ素化法が適用できる。 例えば、 種々の求核的フッ素化剤を用い不活 性溶媒中で反応させる方法が採用される。
原料プロスタグランジン類がフッ素化反応時においてフッ素化されるおそれ のある官能基を有している場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護してお くことが好ましい。 例えば R 2 や R 3 が水素原子である場合は保護基で保護し て 1 5位の水酸基をフッ素化し、 その後脱保護を行い本発明含フッ素プロス夕 グランジン誘導体とすることが好ましい。
保護基としては、 例えば、 トリオルガノシリル基、 ァシル基、 アルキル基、 アルアルキル基、 環状エーテル基などがある。 また、 1， 3—ジオールの一般 的な保護基である環状ァセタール、 環状ケ夕一ル、 環状オルトエステル、 環状 シリルエーテル、 環状カーボナート、 環状ボロナ一トなどを用いることもでき る。 なお、 9位や 1 1位の水酸基を保護するァシル基は、 ァシル基である場合 の R 2 や R 3 と同じものであっても異なるものであってもよい。 保護基として 用いたもの以外のァシル基を有する化合物は、 保護基を脱保護した後新たなァ シル基を導入することで合成できる。
トリオルガノシリル基は、 アルキル基、 ァリール基、 アルアルキル基、 アル コキシル基などの有機基がケィ素原子に 3個結合した基であり、 特に低級アル キル基あるいはァリール基から選ばれる少なくとも 1種の基を 3個有する卜リ オルガノシリル基が好ましい。 具体的には、 例えば t—プチルジメチルシリル 基、 t—ブチルジフエニルシリル基、 卜リエチルシリル基、 トリフエ二ルシリ ル基、 トリイソプロビルシリル基などが好ましい。
ァシル基としては、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基や P—フエ二ルペンゾィル基が好ましく、 環状エーテル基として はテトラヒドロビラニル基ゃテトラヒドロフラニル基が好ましい。 また、 置換 基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、 メ 卜キシメチル 基、 1 _エトキシェチル基、 2—メ 卜キシェ卜キシメチル基などのアルコキシ アルキル基、 およびべンジル基、 メ トキシベンジル基、 卜リチル基などがある 環状ァセタール、 環状ケ夕一ルとしてはメチレンァセタール、 ェチリデンァ セタール、 イソプロピリデンァセタールなどが好ましく、 環状オル卜エステル としてはメ トキシメチレンァセタール、 ジメ トキシメチレンァセタールなどが 好ましい。 環状シリルエーテルとしては、 1， 3— ( 1， 1 , 3, 3—テトラ イソプロピルジシロキサニリデン） 誘導体などが好ましく、 環状ボロナ一卜と してはフエ二ルポロナートなどが好ましい。
上記のような水酸基の保護基は常法により水酸基へ変換できる。 例えば、 「 新実験化学講座 14有機化合物の合成と反応 （ I ) 、 （ΙΠ 、 (V) 」 （丸善 ) 、 「プロテクティブ グルーブス イン オーガニック シンセシス」 (T . W. G r e e n e著、 J . W i l e y&S o n s ) 等の成書に記載の方法に より、 容易に水酸基へ変換できる。
1 5位に水酸基を有する原料プロスタグランジン類をフッ素化せしめて含フ ッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法においてはフッ素化剤が使用さ れる。 また、 フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。 さらに、 フッ 素化は塩基の存在下に行ってもよい。 フッ素化の反応温度は、 通常の場合、 - 1 50〜十 1 00で程度であり、 一 80〜十 4◦でが好ましい。
原料ブロス夕グランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン 誘導体を製造する方法において使用するフッ素化剤としては、 特に限定されず 、 公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用できる。 例えば、 北爪智也、 石 原孝、 田口武夫著 「フッ素の化学」 （講談社サイエンティフィック） などの成 書に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。 具体的には、 例えば、 三フッ化ジ アルキルアミノ硫黄誘導体、 テ卜ラフルオロフェニルホスホラン、 ジェチルァ ミン—クロ口トリフルォロェテン付加物ゃジェチルアミン一へキサフルォロプ 口ペン付加物などのフルォロアルキルアミン反応剤、 H F—ピリジンや H F— 卜リェチルァミンなどのフッ化水素アミン錯体類、 四フッ化ケィ素や四フッ化 硫黄、 フッ化カリウム、 フッ化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、 テト ラブチルアンモニゥムフルオリ ド、 テ卜ラエチルアンモニゥムフルオリ ドゃテ トラブチルフルォロホスホランなどのアンモニゥムゃホスホニゥム塩類などが 挙げられる。
収率や選択性の点において、 特に好ましい求核的フッ素化剤は三フッ化ジァ ルキルアミノ硫黄誘導体で、 具体的には、 モルホリノサルファ トリフルオリ ド 、 ピベリジノサルファ トリフルオリ ド、 ジェチルアミノサルファ トリフルオリ ド、 ジメチルアミノサルファ 卜リフルオリ ドなどが好ましい。
これらフッ素化剤によって原料プロスタグランジン類の水酸基を直接フッ素 化してもよい。 また、 フッ素化の反応性を高めたり副反応を抑制するために、 水酸基をスルホナートゃシリルエーテルなどの誘導体に変換してからフッ素化 してもよい。 これらのスルホナートとしては、 メタンスルホナー卜、 p— トル エンスルホナ一卜、 ベンゼンスルホナート、 トリフルォロメタンスルホナート などが、 シリルエーテルとしては卜リメチルシリルエーテルなどが好ましい。 フッ素化剤の量としては、 通常の場合、 基質となる原料プロス夕グランジン 類の 1重量部に対して 0 . 5〜2 0重量部程度が適当であり、 好ましくは 1〜 5重量部程度がよい。
不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、 エーテル系溶媒、 炭化水素系溶媒、 極 性溶媒、 またはこれらの混合溶媒が好ましい。 不活性溶媒の量としては、 通常 の場合、 プロスタグランジン類の 1重量部に対して 5〜 1 0 0 0重量部程度が 適当で、 好ましくは 1 0〜 1 0 0重量部がよい。 ハロゲン系溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口 ェタン、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロペン夕フルォロプロパン等が 好ましい。 エーテル系溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン
[THF] 、 1 , 4一ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジグライム、 t一プチ ルメチルエーテル等が好ましい。 炭化水素系溶媒としては、 へキサン、 トルェ ン、 ベンゼン、 ペンタン、 キシレン、 石油エーテル等が好ましい。 極性溶媒と しては、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホルアミ ド [HMPA] 、 1， 3—ジメチルー 3, 4, 5 , 6—テ卜ラヒドロ一 2 ( 1 H) 一ピリミジノ ン [DMPU] 、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン [DM I ] 、 N, N, N ' ， Ν' ーテ卜ラメチルエチレンジァミン [TMEDA] 等が好ましい
( [ ] 内は略称を表す） 。
また、 フッ素化反応に使用できる塩基としては、 第三級ァミンや芳香族アミ ンなどのアミン類、 およびアル力リ金属やアル力リ土類金属の塩が好ましい。 具体的には、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 ジメチルァミノピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどが挙げられる。
さらに、 本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体 （ 1 ) は、 下記一般式
(2) で表される含フッ素ラク トール類に下記一般式 （3) で表されるホスホ ラン類 （3) を作用させることによつても製造することができる。 より具体的 には、 たとえば、 下記一般式 （5) で表されるアルコール類 （以下、 アルコ一 ル類 （5) という） をフッ素化することにより下記一般式 （4) で表される含 フッ素ラク トン類 （以下、 含フッ素ラク トン類 （4) という） を製造し、 次い で含フッ素ラク トン類 （4) を還元して一般式 （2) で表される含フッ素ラク トール類 （以下、 含フッ素ラク トール類 （2) という） を製造する。 一方、 下 記一般式 （6) で表されるホスホニゥム塩類 （以下、 ホスホニゥム塩類 （6) という） より一般式 （3) で表されるホスホラン類 （以下、 ホスホラン類 （3 ) という） を製造し、 このホスホラン類 （3) を含フッ素ラク トール類 （2) に作用させることにより本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体 （ 1 ) を 製造できる。 以下これらの方法について説明する。 なお、 下記一般式 （ 3) お よび （6 ) における R I Qは置換あるいは非置換のァリール基、 置換あるいは非 置換のアルキル基、 置換あるいは非置換のアルアルキル基、 またはジアルキル アミノ基を表し、 Yは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子を 表す。
Figure imgf000019_0001
へ COZ (3)
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
R
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0005
アルコール類 （ 5) は基本的に公知の化合物であり、 公知の方法で製造でき る。 アルコール類 （5) のフッ素化は、 基本的に前記のフッ素化方法を用いる ことができる。 フッ素化される水酸基と立体配置、 フッ素化されない水酸基の 保護、 用いるフッ素化剤や溶媒、 および反応温度や塩基の使用などのフッ素化 の条件などについても前記と同様である。
上記フッ素化反応で得られた含フッ素ラク 卜ン類 （4) を次に還元して含フ ッ素ラク トール類 （2) を製造する。 この方法としては不活性溶媒中で還元剤 を作用させる方法が通常用いられる。 例えば、 「新実験化学講座 1 5酸化と還 元 （II) 」 （丸善） 、 「第 4版実験化学講座 26有機合成 VIII、 不斉合成 ·還 元 ·糖 ·標識化合物」 （九善） などの成書に記載されている方法を使用できる この還元反応で用いられる還元剤の量としては、 通常の場合、 含フッ素ラク トン類 （4) の 1当量に対して通常 0. 0 1〜 50当量が適当であり、 5〜 2 0当量が好ましい。 反応温度は— 1 50〜十 1 00 °C程度が好ましく、 特に一 80〜 0 が好ましい。
還元剤としては、 水素化ジイソブチルアルミニウム [D I BAH] 、 ジアル キルアルミニウムアルコキシド、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化卜リブ チルスズ、 水素化卜リフエニルスズ、 トリェチルシラン、 トリクロロシラン、 ジメチルフエニルシラン、 ジフエニルシラン、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリ メ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化トリ （ s ブチル） ホウ素リチウム 、 水素化卜り （s—プチル） ホウ素カリウム、 水素化トリェチルホウ素リチウ ム、 水素化トリシアミルホウ素リチウム、 水素化トリシアミルホウ素カリウム 、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化ホウ素カルシウム、 水素化卜リアルコキシアルミ ニゥムリチウム、 水素化ビス （2—メトキシェトキシ） アルミニウムナトリウ ム、 ジボラン、 ジシァミルボラン、 テキシルボラン、 9—ボラビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナンなどが挙げられ、 水素化ジイソブチルアルミニウム [D I BA H] 、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウムが好まし い。
還元反応に使用される不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、 炭化水素系溶媒 、 極性溶媒、 またはこれらの混合溶媒が好ましい。 エーテル系溶媒、 炭化水素 系溶媒、 極性溶媒の具体例としては、 前記フッ素化反応の説明中に具体例とし て記載したエーテル系溶媒、 炭化水素系溶媒、 極性溶媒が好ましい。 なかでも 、 ジェチルェ一テル、 THF、 t 一ブチルメチルエーテル、 トルエン、 および ベンゼンが特に好ましい。 なお、 還元反応で生成する含フッ素ラク トール類 （ 2) の水酸基の立体配置は特に限定されない。
前記のようにホスホラン類 （3) は対応するホスホニゥム塩類 （6) より、 不活性溶媒中、 塩基の存在下に製造される。 生成ホスホラン類 （3) は通常単 離せずそのまま含フッ素ラク トール類 （2) との Wi Uig反応に用いられる。 ホ スホラン類 （ 3) を対応するホスホニゥム塩類 （6) より製造する方法につい ては、 例えば、 「新実験化学講座 1 4有機化合物の合成と反応 （ I ) 」 （丸善 ) 、 「第 4版実験化学講座 1 9有機合成 I、 炭化水素 ·ハロゲン化合物」 （丸 善） などの成書に記載の方法、 Schaaf らの方法 （J. Med. Chem.22.1340 ( 1979) ) などを採用できる。
ホスホラン類 （3) やホスホニゥム塩類 （6) における Zとしては前記 の いずれであってもよいが、 通常はこれらの化合物における水酸基 （すなわち、 R4 が水素原子である OR4 ) である。 このホスホラン類 （3) に含フッ素ラ ク トール類 （2) を作用させて Zが水酸基である含フッ素プロスタグランジン 誘導体 （ 1 ) が得られる。 Zが水酸基以外の基である含フッ素ブロスタグラン ジン誘導体 （ 1 ) を製造する場合は、 この含フッ素ブロスタグランジン綉導体 ( 1 ) の Zを水酸基以外の Zに変換する方法を用いることが好ましい。 ホスホ ラン類 （3) の段階以前で Zを水酸基以外の基とし、 Zが水酸基以外の基であ る含フッ素プロス夕グランジン誘導体 （ 1 ) を製造することもできる。
なお、 Zが— NHCOR5 や一 NHS〇2 Rfi であるホスホニゥム塩類 （6 ) をホスホラン類 （3) に変換した際、 ホスホラン類 （3) における一 NHC OR5 や _NHS〇2 R6 の窒素原子に結合した水素原子は金属イオンに変換 されることがある。 ひいてはこれと含フッ素ラク トール類 （2) とを W tig反 応で反応させて得られる反応生成物もこの部分が金厲イオンとなる。 この金属 イオンは、 ホスホニゥム塩類 （6) をホスホラン類 （3 ) に変換する際に用い た塩基の金属イオン （特にアルカリ金属イオンやアルカリ土類金属イオン） に 由来する。 この金属イオンは、 必要であれば加水分解等の処理により水素原子 に変換することができる。
ホスホラン類 （3) の使用量は、 通常の場合、 含フッ素ラク トール類 （2) の 1当量に対して 0. 1〜2 0当量程度が適当であり、 1〜 1 0当量が好まし い。 含フッ素ラク トール類 （2) にホスホラン類 （3) を作用させる反応は一 般に WiUig型反応と呼ばれている反応である。 本発明における含フッ素ラク ト —ル類 （2) とホスホラン類 （3) の反応にはこの Wittig型反応に通常使用さ れる条件を採用できる。 特に、 反応を塩基性条件下で行い、 さらに不活性溶媒 中で実施することが好ましい。 反応温度は、 通常の場合、 一 1 5 0〜十 2 0 0 で程度が適当であり、 — 80〜+ 1 00 が好ましい。
塩基の量としては、 通常の場合、 含フッ素ラク 卜一ル類 （2) の 1当量に対 して 0. 1〜 20当量程度が適当であり、 1〜 1 0当量が好ましい。 塩基の種 類としては、 ホスホラン類 （3) の原料のホスホニゥム塩類 （6) のリン原子 の α位の炭素に結合した水素の酸性度や生成ホスホラン類 （3) の安定性など を考慮して適切な種類の塩基を使用する。 そのような塩基としては、 例えば下 記のような塩基のなかから選択できる。
水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナト リウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、 ジァザビシクロノネン、 ジァザビシクロウンデセン、 カリウム tーブトキシド、 リチウムアミ ド、 ナ トリウムアミ ド、 カリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウム ジェチルアミ ド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド、 リチウムイソプロビルシ クロへキシルアミ ド、 リチウム一 2, 2， 6 , 6—テトラメチルピペリジン、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムジェチルアミ ド、 ナトリウムへ キサメチルジシラジド、 カリウム一 3—ァミノプロピルアミ ド、 カリウムへキ サメチルジシラジド、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ジムシルナトリウム、 n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t一ブチル リチウム、 メチルリチウム、 フエニルリチウム、 リチウムナフタレニド、 リチ ゥムビフエ二リ ド、 卜リチルナトリウム。
これら塩基のうち、 炭酸カリウム、 カリウム t ーブトキシド、 リチウムァ ミ ド、 ナトリウムアミ ド、 カリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジェチルアミ ド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド、 リチウムイソプ 口ビルシクロへキシルアミ ド、 リチウム一 2， 2， 6 , 6—テトラメチルピぺ リジン、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムジェチルアミ ド、 ナト リウムへキサメチルジシラジド、 カリウム一 3—ァミノプロピルアミ ド、 カリ ゥムへキサメチルジシラジド、 ジムシルナトリウムが好ましく、 カリウム t ーブトキシド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 カリウムへキサメチルジ シラジド、 およびジムシルナトリゥムが特に好ましい。
不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、 炭化水素系溶媒、 極性溶 ½、 水系溶媒 、 アルコール系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が好ましい。 不活性溶媒の使用 量としては、 通常の場合、 含フッ素ラク トール類 （2 ) の 1重量部に対して 5 〜 1 0 0 0重量部程度が適当であり、 1 0〜 1 0 0重量部が好ましい。 ェ一テ ル系溶媒、 炭化水素系溶媒、 極性溶媒の具体例としては、 前記フッ素化反応の 説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒， 炭化水素系溶媒、 極性溶媒が 好ましい。 水系溶媒としては、 水や水とアルコール系溶媒との混合溶媒が好ま しい。 アルコール系溶媒としてはメタノール、 エタノール、 t ーブ夕ノール、 t ^ァミルアルコールなどが好ましい。 特に好ましい溶媒としては、 ジェチル エーテル、 T H F , 1， 2—ジメ トキシェタン、 t 一ブチルメチルエーテル、 トルエン、 およびベンゼンがある。
得られた含フッ素プロスタグランジン誘導体 （ 1 ) は必要により、 その Zを 他の Zに変換できる。 例えば Zが水酸基である場合、 適宜常法によりエステル
、 カルボン酸の塩、 ァシルアミ ド、 スルホンアミ ド、 チォエステル等に変換で さる。
Zをエステル化するには、 通常の方法、 例えば、 「新実験化学講座 1 4有機 化合物の合成と反応（1 1 )」 （丸善） などの成書に記載の方法などを採用できる 。 例えば、 アルコール類やフエノール類との縮合によるエステル化、 0—アル キル化剤によるエステル化、 アルケン類およびアルキン類を用いるエステル化 、 硫酸ジアルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化などの方法が用 いられる。
ァシルアミ ド類ゃスルホンアミ ド類に変換するには、 例えば、 Ti thereleyら の方法 （ J. Chem. So 85, 1673 (1904) ) 、 Lynch ら の方法 （ Can. J. Chem.50, 2143 (1972)) 、 Davidsonらの方法 (J. Am. Chem. Soc. 80, 376 (1958) ) などを採用できる。 また、 カルボン酸を酸ハライ ドや活性エステルに変換した のちに、 直接アミ ド類ゃスルホンアミ ド類と縮合反応を行うか、 あるいはアミ ン類と反応させ、 一旦アミ ド類に変換したのちに、 ァシル化またはスルホニル 化する方法などが用いられる。
Zをチォエステル類に変換するには、 「新実験化学講座 1 4有機化合物の合 成と反応（111) 」 （丸善） 、 「プロテクティブ グループス イン オーガ二 ック シンセシス J (T. W. G r e e n e著、 J . W i l e y & S o n s ) などの成書に記載の方法などを採用できる。 例えば、 カルボン酸を酸ハライ ド や活性エステルに変換したのち、 チオール類と反応する方法などが用いられる 一般式 （ 1 ) で表される化合物の具体例を下記に示すが、 これらに限定され ない。
1 6 — （ 3 , 5 —ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2„ メチルエス テル。
1 6— （ 3 , 5 —ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ - 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テトラノルプロスタグランジン F 2 a ェチルエス テル。
1 6— ( 3 , 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロ 一 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0 —テトラノルプロス夕グランジン F 2 α イソプロピ ルエステル。
1 6 - ( 3 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5 —フルォロ 一 1 7， 1 8. 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2 u メチルエス テル。 1 6 - （ 3， 4ージクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ口 - 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a ェチルエス テル。
1 6 - ( 3 , 4ージクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ - 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2„ イソプロピ ルエステル。
1 6 - （ 3 - クロ口フエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ□— 1 7 ， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2。 メチルエステル。
1 6 - ( 3 -クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2。 ェチルエステル。
1 6 - ( 3 -クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α ィソプロピルエス テル。
1 6 - (3 , 5 -ジフルオロフエノキシ） 一 1 5ーデォキシー 1 5—フルォ
□ - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a メチルェ ステル。
1 6 - ( 3 , 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ
□ - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2„ ェチルェ ステル。
1 6 - ( 3， 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ 口— 1 7， 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a イソプロ ピルエステル。
1 6 - ( 3 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ
□— 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2a メチルェ ステル。
1 6 - （ 3 , 4一ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ
□ - 1 7, 1 8 , 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 u ェチルェ ステル。
1 6 (3, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—テオキシ一 1 5—フルォ □ - 1 7, 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2a イソプロ ピルエステル。
1 6 - ( 3一フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 Q メチルエステル
1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 (, ェチルエステル
1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 u イソプロピルェ ステル。
1 6— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2a メチルエステル。
1 6 - [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジ ン F2 a ェチルエステル。
1 6— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2 a イソプロピルエステル。
1 6— [ 3， 4一ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2 a メチルエステル。
1 6— [ 3， 4—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5 -デォキ シー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2 a ェチルエステル。
1 6 - [ 3， 4—ビス （卜リフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7. 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2a イソプロピルエステル。 1 6— [ 3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルオロー 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a メ チルエステル。
1 6 - [ 3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシ— 1 5 一フルオロー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 ェ チルエステル。
1 6 - [ 3 - (トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルオロー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 ィ ソプロピルエステル。
1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 a メチルエステル。
1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a ェチルエステル。
1 6—フエノキシ— 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20ーテトラノルプロスタグランジン F 2 u ィソプロピルエステル。
1 6— （3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 a メチルエステル。
1 6— (3—メチルフエニル） — 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a ェチルエステル。
1 6— (3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2。 イソヅロピルエステ ル。
1 6 - [ 3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2。 メ チルエステル。
1 6 - [ 3 - (トリフルォロメチル） フエニル] — 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 a ェ チルエステル。
1 6— [ 3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F ィ ソプロピルエステル。
1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2 (,
1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5一フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2 α
1 6—フエニル— 1 5—デォキシ— 1 5 ―フルオロー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F2a イソプロピルエステル。
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5一フルオロー 1 8, 1 9, 20— ト リノルプロス夕グランジン F 2u
1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 8, 1 9, 20— ト リノルプロスタグランジン F 2 a
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5 —フルオロー 1 8, 1 9, 20— ト リノルプロスタグランジン F 2 u イソプロピルエステル。
1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 1 3 , 1 4—ジヒドロプロスタグランジ ン F メチルエステル t
1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3 , 1 4ージヒドロプロスタグランジ ン F2a ェチルエステル。
1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 1 3 ， 1 4—ジヒドロプロスタグランジ ン F ィソプロピルエステル。
1 6 - (3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5ーデォキシ— 1 5—フルォロ — 1 3, 14—ジヒドロ一 1 7， 1 8， 1 9 , 20—テトラノルプロス夕ダラ ンジン F2u メチルエステル。
1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 一 1 3， 1 4—ジヒド 1 7， 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロス夕グラ ンジン F ェチルエステル <
1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5ーデォキシー 1 5—フルォロ - 1 3, 1 4ージヒドロ一 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グラ ノンノ 2 u ィソプロピルエステル < 1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 一 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グラ ンジン F2 (, メチルエステル。
1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ
— 1 3， 1 4ージヒドロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕ダラ ンジン F2u ェチルエステル。
1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 1 3, 14—ジヒドロー 1 7， 1 8, 1 9 , 2 0—テトラノルプロス夕グラ ンジン F2u イソプロピルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3 ， 1 4—ジヒ ドロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F 2 α メチルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ□一 1 3 ， 1 4ージヒドロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 α ェチルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3 ， 1 4ージヒドロ一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2。 イソプロピルエステル。
1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒ ド ロー 1 7. 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2a メチルェ ステル。
1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒド ロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 α ェチルェ ステル。
1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ _ 1 5—フルォロ一 1 3， 1 4—ジヒド 口一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F 2u イソプロ ピルエステル。
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3, 14—ジヒドロ
— 1 8， 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F 2 u メチルエステル。 1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒドロ 一 1 8, 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F2u ェチルエステル。
1 7—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3, 14—ジヒ ドロ 一 1 8, 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F2 u イソプロピルエステ ル。
1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 】. 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a メチルエステル。
1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a ェチルエステル。
1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F ひ ィソプロピルエステル。
1 6— (3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 一 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2。 メチルエステル。
1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 3—ォキサ一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a ェチルエステル。
1 6— (3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロ 一 3—ォキサ一 1 7, 1 8， 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a ィソプロピルエステル。
1 6— (3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 3— ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2。 メチ ルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 3— ォキサ一 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 u ェチ ルエステル。 1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 3— ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 <, イソ プロピルエステル。
1 5一デォキシー 1 5—フルォロー 9—ビバロイルプロスタグランジン F 2 u メチルエステル。
1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 9―ビバロイルプロスタグランジン F 2 α ェチルエステル。
1 5 -デォキシ一 1 5 _フルォ□— 9—ビバロイルプロスタグランジン F 2 イソプロピルエステル。
1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口 — 9一ビバロイルー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a メチルエステル。
1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 9一ビバロイルー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 o ェチルエステル。
1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 9—ビバロイルー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α イソプロピルエステル。
1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ 一 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α メチルエステル。
1 6— (3， 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 9一ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2„ ェチルエステル。
1 6— （3 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ 一 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 u イソプロピルエステル。
1 6 - (3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9一 ビバロイル一 1 7 , 1 8 , 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α メ チルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ— 9― ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 u ェ チルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9一 ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2。 ィ ソプロピルエステル。
1 6— (3， 5ージフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ 口一 9一ビバロイルー ： 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジ ン F2a メチルエステル。
1 6— ( 3 , 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ 口一 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0—テトラノルプロス夕グランジ ン F2a ェチルエステル。
1 6— （3， 5—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ 口一 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジ ン F2a イソプロピルエステル。
1 6— （3, 4—ジフルオロフエノキシ） ― 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ ロー 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジ ン F2(I メチルエステル。
1 6— （ 3， 4ージフルオロフェノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ ロー 9一ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジ ン F2u ェチルエステル。
1 6— （3， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ ロー 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2a イソプロピルエステル。
1 6— （3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9 —ビバロイル一 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 c, メチルエステル。
1 6 - ( 3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 9 一ビバロイルー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 a ェチルエステル。
1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9 —ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F2 a ィソプロピルエステル。
1 6— [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 9—ビバロイルー 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テトラノル プロスタグランジン F2u メチルエステル。
1 6— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルォロ一 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テトラノル プロスタグランジン F2 u ェチルエステル。
1 6 - [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノル プロスタグランジン F 2 α ィソプロピルエステル。
1 6— [ 3, 4—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 9—ビバロイル一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノル プロスタグランジン F2。 メチルエステル。
1 6— [ 3， 4一ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 9—ピバロィル一 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノル プロスタグランジン F2u ェチルエステル。
1 6— [3， 4一ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノル プロス夕グランジン F 2 u ィソプロピルエステル。
1 6— [ 3 - (トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5 —フルォロ一 9ーピバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロス夕 グランジン F2 u メチルエステル。
1 6 - [3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタ グランジン F2 u ェチルエステル。 1 6— [3— (トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 9一ビバロイルー 1 7 , 1 8 , 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕 グランジン F2u イソプロピルエステル。
1 6— (3—メチルフエニル） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ— 9—ビ バロィル一 1 7, 1 8 , 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 u メ チルエステル。
1 6— （3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9ーピ バロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α ェ チルエステル。
1 6 - (3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ピ バロィル一 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F2„ ィ ソプロピルエステル。
1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル） フエニル] ― 1 5—デォキシー 1 5― フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグ ランジン F2a メチルエステル。
1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 9一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグ ランジン F2 a ェチルエステル。
1 6 - [ 3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 9—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグ ランジン F2 a イソプロピルエステル。
1 6—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a メチルエステル。
1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9一ビバロイルー 1 7 ， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F 2。 ェチルエステル。
1 6一フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9―ピバロイルー 1 7 ， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F 2。 イソプロピルエス テル。
1 7—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9—ビバロイル— 1 8 , 1 9, 20— トリノルプロスタグランジン F2 u メチルエステル。
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9 -ビバロイルー 1 8
, 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F 2 u ェチルエステル。
1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 9一ビバロイル— 1 8
， 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F2。 イソプロピルエステル。
1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルプロスタグランジン F
2 α メチルエステル。
1 5 -デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルプロスタグランジン F 2 α ェチルエステル。
1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルプロスタグランジン F 2 α イソプロピルエステル。
1 6— (3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 1 1—ビバロイル— 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2。 メチルエステル。
1 6— （3 , 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジ ン F 2 u ェチルエステル。
1 6— (3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ 一 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2a イソプロピルエステル。
1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ〉 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ — 1 1—ビバロイル一 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2。 メチルエステル。
1 6— （3， 4ージクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口 一 1 1ーピバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジ ン F2„ ェチルエステル。
1 6— （3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ口 — 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジ ン F2。 イソプロピルエステル。 1 6— (3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1 一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2„ メチルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1 一ビバロイル一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a ェチルエステル。
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1 —ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 u ィソプロピルエステル。
1 6— （3, 5—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォ ロー 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロス夕グラン ジン F2 u メチルエステル。
1 6— （3， 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ 口一 1 1ーピバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグラン ジン F2 a ェチルエステル。
1 6— (3， 5—ジフルオロフエノキシ） _ 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ 口一 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグラン ジン F2。 イソプロピルエステル。
1 6— (3， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ □— 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグラン ジン F2 a メチルエステル。
1 6— （3, 4—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォ ロー 1 1—ビバロイル一 1 7 , 1 8. 1 9, 20—テトラノルプロスタグラン ジン F2 u ェチルエステル。
1 6— （3， 4—ジフルオロフエノキシ） _ 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ ロー 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグラン ジン F2 u イソプロピルエステル。
1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F 2 a メチルエステル。
1 6— (3—フルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1ーピバロイルー 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 0 ェチルエステル。
1 6— （3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 a イソプロピルエステル。
1 6— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル一 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テ卜ラノ ルプロスタグランジン F 2„ メチルエステル。
1 6— [ 3， 5—ビス （卜リフル才ロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テ卜ラノ ルプロスタグランジン F 2 u ェチルエステル。
1 6— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9, 2 0—テトラノ ルプロスタグランジン F 2 u ィソプロピルエステル。
1 6— [ 3 , 4—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 1ーピバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノ ルプロスタグランジン F2a メチルエステル。
1 6— [ 3， 4一ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノ ルプロスタグランジン F2a ェチルエステル。
1 6 - [ 3 , 4一ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイル一 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テトラノ ルプロスタグランジン F 2„ ィソプロピルエステル。
1 6— [3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシ— 1 5 一フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロス タグランジン F2u メチルエステル。
1 6— [3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5 一フルオロー 1 l—ビバロイルー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロス タグランジン F2。 ェチルエステル。
1 6— [ 3— (トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 —フルォロ _ 1 1—ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロス タグランジン F2a イソプロピルエステル。
1 6— (3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1 一 ビバロイル一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a メ チルエステル。
1 6 - ( 3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1 一 ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン F 2„ ェ チルエステル。
1 6 - ( 3—メチルフエニル） ― 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1一 ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a ィ ソプロピルエステル。
1 6— [ 3— （トリフルォロメチル） フエニル] — 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロス夕 グランジン F2 a メチルエステル。
1 6— [ 3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルオロー 1 1—ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕 グランジン F2a ェチルエステル。
1 6— [3— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デ刁'キシ— 1 5— フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕 グランジン F2„ イソプロピルエステル。
1 6一フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1—ビバロイル— 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジン F 2 u メチルエステル
1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2u ェチルエステル 1 6—フエニル— 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 u イソプロピルェ ステル。
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 8, 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F 2 <, メチルエステル。
1 7—フエニル— 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイル— 1 8， 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F 2 u ェチルエステル。
1 7一フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 1一ビバロイルー 1 8, 1 9， 20— トリノルプロスタグランジン F 2 α イソプロピルエステル。
1 5—デォキシー 1 5—フルォロプロスタグランジン F 2 (, 1， 9—ラク ト ン。
1 5—デォキシ— 1 5—フルォロブロスタグランジン F 2 α 1， 1 1—ラク 卜ン。
1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2u 1 , 9—ラ ク 卜ン。
1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グランジン F2n 1 , 1 1— ラク 卜ン。
1 6— (3, 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ
— 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2a 1 , 9—ラ ク 卜ン。
1 6 - (3, 4—ジクロロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ
— 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2u 1 , 1 1— ラク 卜ン。
1 6— ( 3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2„ 1 , 9—ラク トン
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2„ 1， 1 1一ラク 卜
1 6— （3， 5ージフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォ 口一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 (, 1， 9 - ラク卜ン。
1 6— （3, 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ 口一 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2(I 1， 1 1 ーラク卜ン。
1 6— (3， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ 口一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2<1 1 , 9— ラク 卜ン。
1 6— (3, 4—ジフルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシー 1 5—フルォ ロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a 1， 1 1 ーラク 卜ン。
1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） — 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ一 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 u 1 , 9—ラク ト ン。
1 6— （ 3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2。 1 , 1 1—ラク 卜ン。
1 6— [ 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジ ン F2a 1 , 9—ラク トン。
1 6— [ 3， 5—ビス （卜りフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジ ン F2 a 1， 1 1ーラク トン。
1 6— [ 3， 4一ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジ ン F2 a 1 , 9—ラク トン。 1 6 - [ 3， 4—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シ一 1 5—フルォロ— 1 7 , 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジ ン F2a 1， 1 1ーラク トン。
1 6— [3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 一フルォロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2Q 1 ， 9—ラク 卜ン。
1 6— [ 3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 7， 1 8 , 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a 1 ， 1 1—ラク トン。
1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 1 7, 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F2。 1 ， 9ーラク 卜ン。
1 6— [3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシー 1 5— フルォロ— 1 7， 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2。 1 ， 1 1—ラク 卜ン。
1 6 _フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9 , 2 0—テトラノルプロス夕グランジン F 2 u 1， 9ーラク トン。
1 6—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F2„ 1 , 1 1—ラク トン。
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 8 , 1 9, 20— 卜 リノルプロスタグランジン F 2a 1 , 9—ラク トン。
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ _ 1 5—フルオロー 1 8， 1 9, 20— 卜 リノルプロスタグランジン F2 a 1， 1 1ーラク トン。
1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルォロ 一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a。
1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a。
1 6 - (3—クロ口フエノキシ） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 ， 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F2a。 1 6— (3, 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デ才キシー 1 5—フルォ 口一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルブロスタグランジン F2 a。
1 6— (3， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォ ロー 1 7. 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a。
1 6— （3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a。
1 6— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] — 1 5—デォキ シ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジ ン F 2 a。
1 6 - [ 3 , 4—ビス （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキ シー 1 5—フルォ□— 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジ ン F2a。
1 6— [ 3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5 —フルオロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2。。
1 6 - (3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン F2 (,。
1 6 - [ 3— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 1 5—デォキシ— 1 5— フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2 a。
1 6—フエニル— 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2。。
1 7—フエニル— 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 8， 1 9, 20— ト リノルブロスタグランジン F 2 a。
1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ— 1 3， 14ージヒドロプロスタグランジ ン F2a。
1 6— （3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 一 1 3， 14—ジヒドロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロス夕グラ ンジン F 2 a。
1 6— （3 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 3， 1 4ージヒドロー 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグラ ンンノ F
6 - (3—クロ口フエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 3 4—ジヒドロー 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスタグランジン
F 2ひ 1
1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 3, 1 4—ジヒドロ 1 8, 1 9, 20— トリノルプロスタグランジン F 2„。
1 6 - (3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォ口 3—ォキサ一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 u
1 6— （3， 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ 3—ォキサ— 1 7 , 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F,„
1 6— （3—クロロフエノキシ） 一 1 5ーデォキシー 1 5—フルオロー 3— ォキサ— 1 7， 1 8， 1 9， 20 -テトラノルプロスタグランジン F 2 a。
N—メタンスルホ二ルー 1 6— （3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デ ォキシ— 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロス夕グラ ンシン F 2 α カルボキサミ ド
Ν—メタンスルホ二ルー 1 6 (3 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デ ォキシ— 1 5 -フルオロー 1 7 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロスタグラ ンジン F 2 u カルボキサミ ド。
N—メタンスルホニルー 1 6 (3ークロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ 一 1 5一フルオロー 1 7, 1 8 1 9 , 20—テトラノルプロスタグランジン
F2„ カルポキサミ ド。
N—メタンスルホ二ルー 1 6— （3 , 5—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5— デォキシ— 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグ ランジン F 2„ カルボキサミ ド。
N—メタンスルホ二ルー 1 6— ( 3 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 5— デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグ ランジン F 2 u カルボキサミ ド。 / P97/03236
42
N _メタンスルホ二ルー 1 6— (3—フルオロフエノキシ） 一 1 5—デォキ シー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8 , 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロス夕グランジ ン F2Q カルボキサミ ド。
N—メタンスルホ二ルー 1 6— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ ノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テト ラノルプロスタグランジン F2u カルポキサミ ド。
N—メタンスルホ二ルー 1 6— [ 3， 4一ビス （トリフルォロメチル） フエ ノキシ] — 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7 , 1 8， 1 9, 20—テト ラノルプロスタグランジン F 2 a カルボキサミ ド。
N—メタンスルホニル— 1 6— [3— （トリフルォロメチル） フエノキシ] 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノルブ ロスタグランジン F 2 a カルボキサミ ド。
N—メタンスルホ二ルー 1 6—フエノキシ— 1 5—デォキシー 1 5—フルォ ロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α カルボキ サミ ド。
Ν—メタンスルホニル— 1 6— （3—メチルフエニル） — 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロスタグランジン F2 a カルボキサミ ド。
N—メタンスルホ二ルー 1 6— [3— （トリフルォロメチル） フエニル] ― 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロ ス夕グランジン F2a カルボキサミ ド。
N—メタンスルホニルー 1 6 -フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テ卜ラノルプロス夕グランジン F 2 a カルボキサ ミ ド。
N -メタンスルホ二ルー 1 7—フエ二ルー 1 5—デォキシー 1 5—フルォロ - 1 8, 1 9， 20—トリノルプロスタグランジン F2a カルポキサミ ド。 なお、 一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体はその構 造中に不斉炭素を有するため、 各種の立体異性体、 光学異性体が存在するが、 本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらすベての立体異性体、 光 学異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記本発明の化合物の生理活性については、 天然型 P G F 2 uに比較してほぼ 同等以上の眼圧下降活性を有し、 なおかつ眼刺激性や角膜、 虹彩、 結膜等の眼 組織への影響がより改善されている。 生体内においては加水分解や酸化などの 代謝による分解を受けにくく安定で、 角膜透過性、 眼内吸収性が高いことなど から医薬としての有用性が非常に高い。 したがって、 本発明の医薬は特に緑内 障または高眼圧症の治療剤として有効である。
本発明の眼疾患のための医薬は、 上記本発明の化合物を有効成分として含有 する製剤を点眼などの方法により眼に局所投与して用いる。 投与剤型としては 点眼液や眼軟膏等の点眼剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用される技術を用いて本 発明における化合物を製剤化できる。 例えば、 点眼液であれば塩化ナトリウム 、 濃グリセリン等の等張化剤、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の緩衝化 剤、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノォレ一卜 （以下、 ポリソルべ一卜 8 0 とする） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシォキシエチレン硬化ヒ マシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等の安定化 剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤 化でき、 p Hは眼科製剤には許容される範囲内にあればよいが、 4〜 8の範囲 が好ましい。
投与量は、 症状、 年令、 剤型によって適宜選択できるが、 点眼液であれば◦ . 0 0 1〜 5 % (w/ v ) 、 好ましくは 0 . 0 1〜 0 . 5 % ( wZ v ) のもの を 1 日 1回〜数回点眼すればよい。
実施例
以下に例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの例に 限定されない。 例 1〜 1 8は本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体およ びそれを合成するための中間体の合成例であり、 例？〜 1 0および例 1 6〜 2 0は式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を得た例である。 また、 例 2 1は本発明医薬の製剤製造例である。 例 2 2は式'（ 1 ) で表される 含フッ素プロスタグランジン誘導体を眼疾患用の医薬として評価した例である 。 なお、 以下において T H Fはテトラヒドロフランをいう。 [例 1 ]
7— [ ( 1 R, 2 S , 3 R, 5 S) 一 [ 2 - ( t —プチルジメチルシリルォ キシ） メチルー 5—ヒドロキシ一 3— （ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル〕 へキサ— 5—ェン酸メチルの合成。
( 1 S, 5 R, 6 S , 7 R) 一 2—ォキサ一 7— （2—テ卜ラヒドロビラ二 ルォキシ） 一 6— （ t 一プチルジメチルシリル才キシ） ビシクロ [ 3. 3. 0 ] オクタン一 3—オン （3. 7 1 g) のトルエン （ 3 0m l ) 溶液に一 7 8 でジイソブチルアルミニウムヒドリ ドのトルエン溶液 （ 1 M， 1 2m l ) を加 え、 3 0分間撹拌したのち、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を 留去しラクトールの粗製物を得た。
4—カルボキシブチル卜リフエニルホスホニゥ厶ブロミ ド （ 1 7. 7 g) の TH F ( 1 6 0m l ) 懸濁液に力リウム t 一ブトキシド 8. 9 8 gを加え室温 で 1時間撹拌した。 これに上記ラク ト一ル粗製物の THF (2 0m l ) 溶液を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 水層を酸性としたの ち、 t 一ブチルメチルエーテルで抽出し、 溶媒を留去しカルボン酸粗製物 8. 1 1 gを得た。
得られたカルボン酸 8. 1 1 gのジメチルスルホキシド （ 1 0 0m l ) 溶液 にジィソプロピルェチルアミン 1 5m l 、 ョ一ドメタン 1 0m l を加え 1時間 撹拌した。 水を加えへキサン ： 酢酸ェチル （ 1 : 1 ) で抽出し、 シリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィ （へキサンノ酢酸ェチル 3 0 Z 1— 5 / 1 ) で精製し、 標題化合物 7. 3 1 g (収率 4 3 %) を得た。
Ή NMR(CDC13)： δ 0.03(s, 6H), 0.88(s, 9H).1.5-2.5 (m.1811), 3.5-3.6 (m, 2H), 3 .66(s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4. 1-4.2 (m.2H), 4.69 (m, 1H), 5.3-5.4 (m, 2H).
[例 2]
7— [ ( 1 R, 2 S, 3 R, 5 S ) - [ 2—ヒドロキシメチル一 5—ァセ卜 キシー 3— （ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル] へキサー 5一ェン酸メチルの合成。
例 1で合成したシリルエーテル 2. 0 1 gをピリジン 8 m 1 に溶解し、 無水 酢酸 8 m 1 とジメチルアミノビリジン 5m gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 飽和重曹水を加えへキサン—酢酸ェチル （ 1 : 1 ) で抽出したのち、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 2. 4 1 gのアセテートを得た。 THF 1 5m l に溶解し、 テ卜ラブチルアンモニゥムフルオリ ド （ 1 M TH F溶液、 9. 54m l ) を加え室温で 1 8時間撹拌した。 濃縮後、 カラムクロ マトグラフィ （へキサン Z酢酸ェチル 5/ 1 — 1 1 ) で精製し、 標題化合物 1. 54 g (収率 9 1 %) を得た。
Ή N R(CDC13)： δ 1.5-2, 4 (m, 18H), 2.04 (s, 3H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.8-4.2(m, 3H), 4.55-4.71 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.37 (m, 2H).
[例 3]
7— [ ( 1 R， 2 R， 3 R, 5 S) 一 [ 2—ホルミル— 5—ァセ卜キシ— 3 一 （ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル] へキサ一 5—ェン 酸メチルの合成。
例 2で合成したアルコール 1. 5 2 gにベンゼン 3 0mし ピリジン 0. 6 8m 1 、 トリフルォロ酢酸 0. 0 8 8 m l 、 ジメチルスルホキシド 9 mし ジ シクロへキシルカルポジイミ ド 3. 3 7 gを加えた。 室温で 3時間撹拌し、 濾 過して不要物を除いたのち酢酸ェチルで洗った。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 乾燥濃縮してアルデヒド粗製物 2 gを得た。
[例 4]
1 6— （ 3—メチルフエニル） 一 1 5—デォキシ— 1 5—ォキソ一 9—ァセ チルー 1 1— ( 2—テトラヒドロビラニル） — 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テト ラノルブロスタグランジン F 2。 メチルエステルの合成。
水素化ナトリウム （6 0 %鉱油中分散、 8 5mg) の 1 , 2—ジメ トキシェ タン （8 5m l ) 懸濁液に氷冷下 2—ォキソ一 3— （3—メチルフエニル） ブ 口ピルホスホン酸ジメチル （ 54 8mg) の 1， 2—ジメトキシェタン （3 6 m l ) 溶液を加えた。 1時間撹拌したのち、 例 3で合成したアルデヒド （2 g ) の 1， 2—ジメトキシェ夕ン （ 3 6m l ) 溶液を加えた。 室温で 1 2時間撹 拌し、 飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後乾燥濃縮した。 シリカゲルカラ ムクロマ卜グラフィ （へキサン Z酢酸ェチル 3/ 1 ) で精製し、 標題化合物 0 . 9 6 gを得た。 Ή N R(CDCI3)： δ I.3-2.8(m, 24H), 3.2-4.1 (m, 5H), 3.66(s, 3H), 4.45 (m. IH), 5.06 (m, IH), 5.19-5.36 (m, 2H), 6.26 (m, IH), 6.78 (m, IH), 7.0-7.2 (m, 4H).
[例 5]
( 1 5 R S) - 1 6 - ( 3—メチルフエニル） — 9—ァセチル— 1 1— (2 —テトラヒドロビラニル） 一 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスタグ ランジン F2„ メチルエステルの合成。
例 4で合成したェノン （8 1 5 m g) のメタノール （3 0m l ) 溶液に、 三 塩化セリウム 7水和物 8 6 8mgを加えた。 — 7 8 :に冷却したのち、 水素化 ホウ素ナトリウム 8 8 mgを加え 3 0分間撹拌したのち、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ （へキサンノ酢酸 ェチル 3Z 1 ) で精製し、 標題化合物 0. 8 0 gを得た。
Ή NMR(CDC13)： (5 1.4-2.6 (m, 25H), 2.70-2.88 (m, 211), 3.34-4.04 (m, 3H).3.66 (s, 3H), 4.35 (m, IH), 4.59 (m, IH), 5.04 (m, IH), 5.26-5.38 (m, 2H), 5.49—5.78(m， 2H ), 7.0-7.2(m, 4H).
[例 6]
( 1 5 R S) — 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 6— （3—メチルフエ ニル） 一 9—ァセチルー 1 1 一 （ 2—テトラヒドロビラニル） — 1 7 , 1 8 , 1 9, 2 0—テ卜ラノルプロスタグランジン F 2 α メチルエステルの合成。 例 5で合成したアルコール （ 1 0 3 mg) の塩化メチレン （ 1 0m l ) 溶液 に、 モルホリノサルファ トリフルオリ ド 1 3 2mgを— 7 8でで加えた。 1時 間撹拌したのち、 飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ （へキサン Z酢酸ェチル 5Z 1 ) で精製し、 標題化合物 8 9 mgを得た。
Ή NMR(CDC13)： (5 1.4-2.6 (m, 24H), 2.8-3. 1 (m.2H), 3.3- 4. Οθη, 3Η), 3.65 (s, 3 H), 4.55 On, IH), 4.9-5.4 (m, 4H), 5.56-5.78 (m, 2H), 7.0-7.2(m, 4H).
, 9F NMR(CDC13) :-171.4(m). -170.4(m).
[例 7 ]
( 1 5 R S) 一 1 5—デォキシ— 1 5—フルオロー 1 6— （ 3—メチルフエ ニル） — 9一ァセチルー 1 7 , 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロスタグラン ジン F 2 a メチルエステルの合成。
例 6で合成したフルオリ ド 7 2 mgをメタノール 2 m l に溶解し、 p— トル エンスルホン酸一水和物 3 mgを加え、 室温で 2時間撹拌した。 飽和重曹水を 加え反応を停止し酢酸ェチルで抽出、 水洗したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して標題化合物 6 5mgを得た。
Ή NMR(CDCし）： δ 1. 5-2.5 (m, 19H), 2.83-3. 12 On, 2H), 3.65(s, 3H), 3.79 (m, IH ), 4.9-5.8(m, 6H), 6.9-7.2(m, 4H).
, 9F NMR(CDCI3) :-171.6(m), -170.9(m).
[例 8 ]
( 1 5 R S) — 1 5 —デォキシ— 1 5 —フルオロー 1 6— ( 3 —メチルフエ ニル） 一 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0—テトラノルプロスタグランジン F 2 a メチ ルエステルの合成。
例 7で合成したァセテ一卜 （6 5 m g) のメタノール （ 1. 7 m l ) 溶液に 2 8 %ナトリウムメ トキシド/メタノール溶液 0. 0 7 4m l を氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌した。 飽和重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。 乾燥濃縮 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサンノ酢酸ェチル 2ノ 1 ) で精 製し標題化合物 4 9 mgを得た。
Ή NMR(CDC )： 6 1.4-2.5 (m, 17H), 2.84-3.07 (m, 2H).3.66 (s, 3H), 3.90 (m, IH ) , 4. 17 (m, IH), 5.06 (m, IH), 5.37 (m, 2H), 5.50-5.68 (m, 2H), 6.97-7.30 (m, 4H).
I 9F NMR(CDCi3) :-171.0(m), -170.6(m).
[例 9 ]
( 1 5 R S) 一 1 5—デォキシー 1 5—フルオロー 1 6— [ 3— （トリフル ォロメチル） フエニル] — 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロス夕グラ ンジン F 2 a メチルエステルの合成。
例 3で合成した 7 — [ ( 1 R, 2 R, 3 R, 5 S) 一 [ 2—ホルミル一 5 — ァセトキシー 3— ( 2 —テトラヒドロビラニルォキシ） ] シクロペンチル] へ キサー 5—ェン酸メチルと 2 —ォキソ— 3— （3—トリフルォロメチル） フエ ニルプロピルホスホン酸ジメチルより、 例 4、 例 5、 例 6、 例 7および例 8と 同様にして標題化合物を合成した。 、
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CDCl 5 2. 4 g) の TH F ( 7 5 0 m l ) 溶液を加えた。 0でで 1時間、 室温で 1 時間撹拌し、 酢酸を加えて pHを 5〜6に調整した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後乾燥濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト グラフィ （へキサンノ酢酸ェチル 2/ 1 - 3Z2) で精製し、 標題化合物 5 3. 4を得た。
Ή N R(CDC13) ： δ 2.31 (ddd, J = 2.0, 4.9, 15.6Hz, IH), 2.51 (m. IH), 2.65(dt. J =6.5, 15.6Hz, IH), 2.87-2.98 (m, 3H), 4.67(s, 2H), 5.11 (dt, J = 2.0, 6.5Hz, iH), 5.3 5(m, IH), 6.54 (d, 1 = 16. 1Hz, IH), 6.77 (d, J = 2. OHz, 2H), 6.92(dd, 7.8, 16. 1Hz, IH ), 6.99(t, J = 2. OHz, IH), 7.45 (m, 2H), 7.60 (m, IH), 7.98 (m, 2H).
[例 1 2]
( I S, 5 R, 6 R， 7 R) 一 2—才キサ一 7—ベンゾィルォキシ一 6— [ ( 1 E, 3 S ) — 3—ヒドロキシー 4— (3 , 5—ジクロロフエノキシ） _ 1 ーブテニル] —ビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—オンの合成
例 1 1で合成したエノン 5 3. 3 gを塩化メチレン （2 5 0m l ) —メ夕ノ —ル （ 5 0 0 m l ) 混合溶媒に溶解し、 三塩化セリウム 7水和物 1 6. 8 5 g を加えた。 一 7 8 t:に冷却したのち、 水素化ホウ素ナトリウム 3. 4 1 gを加 え 2. 5時間撹拌したのち、 1 N塩酸を加えて pHを 3程度にした後、 一旦濃 縮し酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水と 3 %クェン酸水溶液で洗浄した。 乾燥後 濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサンノ酢酸ェチル 3/ 2 ) で精製し標題化合物 2 6. 2 gを得た。
Ή NMR(CDC!3) ： δ 2.27 (ddd, J = 2.0.5.9, 15.1Hz, IH), 2.52(d, J = 16. I Hz, IH), 2.63(dt, J = 6.8， 15. IHz, iH), 2.7-2.9 (m, 3H), 3.76(dd, J=7.3, 9.3Hz, IH), 3.90(dd , J=3.4, 9.3Hz, IH), 4.50 (m, IH), 5.07(dt, J = 2.0, 6.3Hz. IH), 5.28(dd, J = 5.9. 12.2 Hz, IH), 5.70(dd, 5.4, 15.6Hz, IH), 5.80 (ddd, J=0.97, 7.8, 15.6Hz, IH), 6.74(d, J = 2. OHz. IH), 6.97(t, J-2. OHz, IH), 7.44 (m, 2H), 7.57 (m, IH), 7.99 (m, 2H).
[例 1 3 ]
( I S, 5 R, 6 R， 7 R) — 2—ォキサ— 7—ベンゾィルォキシ一 6— [ ( 1 E, 3 R) — 3—フルオロー 4一 （3， 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 — ブテニル] —ビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—オンの合成 T ) 氺 、 0) つ
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19F NMR(CDC13) ： -180.5(m), -180.9(m).
[例 20]
1 6—フエノキシ一 1 5—デォキシ一 1 5—フルオロー 1 3 , 14—ジヒ ド 口一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ卜ラノルブロスタグランジン F 2 α メチルェ ステル
例 3で合成した 7— [ ( 1 R, 2 R, 3 R, 5 S) — [2—ホルミル— 5—ァ セ卜キシー 3— (2—テトラヒドロビラニルォキシ） ]シクロペンチル]へキサ — 5—ェン酸メチルとジメチル [3—フエノキシ一 2—ォキソプロピル]ホスホ ナ一卜より例 1 1〜例 1 6と同様にして標題化合物を合成した。 ただし、 例 1 1と同様に合成したエノンを還元してァリルアルコール体にした後パラジウム 触媒存在下に水素化を行い、 得られたアルコール体を例 1 2以下の反応に使用 した。
Ή NMR(CDC13) ： δ 1.40-1.47 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.85-2.09 (m, 4H), 2 .11-2.23 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 3H) , 3.66(s， 3H) .3.95(br s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H ), 4.17(br s, 1H), 4.79-4.93 (m, 1H), 5.35-5.47 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.9 6(1, J = 7.3Hz, IH), 7.28(1, J = 8.1Hz, 2H).
,9F NMR(CDC13) ： -188.1 (m).
[例 2 1 ] (製剤例）
1 6 - (3, 5—ジクロロフエノキシ） 一 1 5—デォキシ一 1 5—フルォロ — 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノルプロスタグランジン F2u イソプロピ ルエステル （以下、 化合物 Aとする） を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的 な製剤処方例を示す。
1) 点眼液
処方 1 (製剤 1 ) 1 Om 1中
化合物 A l mg、
濃グリセリン 2 5 Omg、
ポリソルべ一卜 80 200 m g ,
リン酸二水素ナトリウム二水和物 20mg、 滅菌精製水 適量、
1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム 適量、 H 6 . 0 処方 2 (製剤 2 ) 1 0 m 1 中
化合物 A 5 m g 濃グリセリン 2 5 0 m g ポリソルベート 8 0 2 0 0 m g リン酸二水素ナトリゥムニ水和物 2 0 m g 滅菌精製水 適量、 1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリゥム
P H 6 . 0 処方 3 (製剤 3 ) 1 0 m 1 中
化合物 A 1 0 m g 濃グリセリン 2 5 0 m g ポリソルベート 8 0 2 0 0 m g リン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 2 0 m g 滅菌精製水 適量、 1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム 適量、 H 6 - 0 処方 4 (製剤 4 ) 1 0 m 1中
化合物 A 5 0 m g 濃グリセリン 2 5 0 m g ポリソルベー卜 8 0 5 0 0 m g リン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 2 0 m g 滅菌精製水
1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム 適量、 P H 6 . 0) 眼軟耷
処方 1 (製剤 5 ) 1 0 0 g中 化合物 A 0. 1 g、
流動パラフィン 20 g、
白色ワセリン 7 7. 9 g、
精製ラノリン 2 g。
また、 薬理試験の項で比較薬物として用いたラ夕ノプロス卜の点眼液の処方 例についても示す。
処方 1 (参考製剤 1) 1 Om 1 中
ラ夕ノプロスト 1 0mg、
濃グリセリン 2 50 m g、
ポリソルべ一ト 80 200mg、
リン酸二水素ナトリウム二水和物 20mg、
滅菌精製水 適量、
1 N塩酸または 1 N水酸化ナトリウム 適量、
P H 6. 0。
[例 22] (薬理試験）
本発明の化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、 眼 圧への影響ならびに眼刺激性を検討した。
1) 眼圧への影響
PGF2aの卜ロメタミン塩ゃィソプロピルエステルについての眼圧への作用 を検討した例と して、 力二クイザルを用いての報告がある （Exp. Eye Res. , 61.677-683 (1995) ) 。 そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明 の化合物の眼圧への影響を検討した。
(実験方法）
体重 5〜7. 5 k g (5〜 1 0才齢） の雄性力二クイザルを実験に供した。 被験化合物投与直前および投与後 2、 4、 6時間の眼圧をそれぞれ測定した。 眼圧測定は、 ケタミン （5〜 1 OmgZk g、 筋肉内投与） 麻酔下で、 空圧圧 平式眼圧計を用いて行った。
(結果）
表 1に実験結果の一例として、 化合物 Aの 0. 0 1 % (w/ v) 点眼液 （製 剤 1 ) および 0 . 1 % ( w / v ) 点眼液 （製剤 3 ) を 2 0 w し、眼したときの 、 初期眼圧 （点眼直前の眼圧） に対する眼圧の経時変化 （8例の平均値） を示 す。 また、 緑内障治療薬として知られているラタノプロストの 0 . 1 % ( w / V ) 点眼液 （参考製剤 1 ) を点眼したときの結果も併せて示す。
表 1
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表 1に示したように、 眼圧は化合物 A点眼後 2時間から低下しており、 点眼 後 6時間では顕著な眼圧低下が認められた。 また、 眼圧下降の程度はラタノブ ロストと比較して化合物 A点眼後 6時間では約 1 . 5倍となった。 このことは 、 本発明の化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けて いる。
2 ) 眼刺激性試験
福井らの方法 （現代の臨床、 4277-89 (1970) ) に準じて、 本発明の化合物の 眼刺激性を検討した。
(実験方法）
体重 2 . 5 k g前後の日本白色雄性ゥサギを実験に供した。 被験化合物を 3 0分間隔で右眼結膜嚢内に 1 0回点眼した。 点眼直前および最終点眼後 1 、 2 、 4時間に前眼部症状および前房内症状の観察を、 最終点眼後 4時間に角膜障 害性の観察を行った。 なお、 左眼結膜嚢内には被験化合物を含有しない基剤の みを点眼した。
A ) 前眼部症状： 以下に示す改良 D r a i z e法の眼障害の採点基準に従い 、 スコア付けを行った。 [眼障害の採点基準]
角膜
a ) 不透明さ
• くもりがない （正常） ； 0
•彌慢性の領域に散在する （虹彩の細部は明瞭に見える） ； 1
-容易に見分けられる半透明な領域 （虹彩の細部はやや不明瞭） ； 2 -不透明領域、 虹彩の細部は見えなく、 辛うじて瞳孔の大きさが識別され る ； 3
-不明瞭、 虹彩は見えない ； 4
b ) 上記に該当する角膜領域の大きさ
- 該当する領域なし ； 0
- 1 Z 4以下であり、 0ではない ； 1
- 1 4より大きく 1 / 2より小さレゝ ； 2
• 1ノ2より大きく 3 Z 4より小さい ； 3
• 3 / 4以上であり全体にいたる ； 4
虹彩
'正常； 0
•正常以上の襞、 うつ血、 膨潤、 角膜周辺の充血 （その何れかもしくはそ れらの組み合わせ） 、 虹彩はまだ光に反応する （緩徐の反応陽性） ； 1 -光に反応しない、 出血、 著しい破壊 （その何れかもしくは全部） ； 2 結膜
a ) 眼瞼結膜発赤度
•充血なし ； 0
•粘膜はきわめて軽度の赤味を帯び臉緣の血管の軽度の拡張が認められる 程度； 0 . 5
•正常をこえて明らかに充血、 粘膜の赤味の度合いは明瞭となり怒張著し いもの ； 1
- 眼粘膜の赤味非常に著しくなり末端の血管の走行やや不明瞭； 2
• 2のさらに強くなつたもので彌慢性の牛肉様発赤を示す； 3 b ) 眼瞼結膜浮腫
•膨潤なし ； 0
-わずかに浮腫の傾向が認められる程度： 0 . 5
-正常以上にいくらかの膨潤 ； 1
-明らかに膨潤して眼瞼の一部の外皮をともなう ； 2
•膨潤して眼瞼の約半分を閉じている ： 3
•膨潤して眼瞼の約半分から完全に閉じている ； 4
c ) 眼球結膜発赤度
•充血なし ； 0
•角膜周囲の血管のやや拡張せる程度 ； 0 . 5
• さらに著名な血管拡張をきたした場合； 1
•眼瞼縁に向かって走る結果の拡張が著名な場合、 もしくは著しい赤色を 帯びた場合； 2
d ) 瞬膜の状態
•充血なし ； 0
•血管の拡張および浮腫の傾向が認められる程度； 0 . 5
-血管の拡張がさらに著名となり、 臉緣部が赤色を呈する場合； 1 •血管怒張著しく、 瞬膜全体が著しく赤味を帯びる場合 ； 2
e ) 分泌物
•分泌物なし ； 0
•正常と異なる多少の量 （正常動物の内眼角に見られる少量のものを除く ) ； 1
-分泌物があり、 眼瞼と眼瞼に接する毛を灞らしている ； 2
•分泌物があり、 眼瞼と毛と眼の周囲のかなりの区域を濡らしている ； 3
B ) 前房内症状： 前眼部症状観察後， スリッ トランプを用いて前房内のフレ ァ一の有無を観察した。
C ) 角膜障害性： 最終点眼後 4時間の前眼部症状および前房内症状の観察終 了後、 フルォレセインで角膜を染色し、 スリッ トランプを用いて角膜 上の染色液の貯留状態を観察した。 (結果）
表 2に実験結果の一例として、 化合物 Aの 0. 0 1 % (w/ V ) 点眼液 （製 剤 3) を 5 0 し 眼したときの、 前眼部症状のスコア （3例の平均値） を示 す。 また、 緑内障治療薬として知られているラ夕ノプロストの 0. 1 % (wZ V ) 点眼液 （参考製剤 1 ) を点眼したときの結果を表 3に示す。 さらに、 前眼 部の障害の程度について、 総合的に評価するため、 各スコアの台計値を算出し 、 総合評価として示した。
表 2
点眼後 1時間 眼後 2時間 Β艮後 4時問 角膜の不透明さ 0 0 0 0 角膜の不透明領域 0 0 0 0 虹彩充血 0 0 0 0 眼瞼結膜発赤 0 0 0. 2 0
眼瞼結膜浮腫 0 0 0 0
眼球結膜発赤 0 0 - 2 0. 5 0. 2 瞬膜の状態 0 0 - 2 0. 2 0
分泌物 0 0 0 0
総合評価 0 0. 4 0. 9 0. 2
表 3
Figure imgf000062_0001
表 2に示したように、 結膜部でわずかに充血が認められた程度で、 化合物 A 点眼による前眼部症状における眼刺激性はほとんど認められなかった。 また、 表 2および表 3に示したように、 前眼部症状における眼刺激性の程度はラ夕ノ プロス卜と比較して化合物 Aが弱いことは明らかであり、 総合評価においても ラ夕ノプロス卜と比較して化合物 A点眼後 1時問で約 1 Z 5 、 2時間で約 1 / 2 、 4時間で 1 3とつねにラタノブロストより低いことが認められた。 一方 、 基剤のみの点眼では、 すべての前眼部症状でスコア値は 0を示した。
なお、 前房内のフレア一および角膜障害はすべての場合で認められなかった 。 このことから、 本発明の化合物は眼刺激性をほとんど示さないことが明らか となった。
産業上の利用可能性
本発明の 1 5位にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体、 特にその カルボン酸部分または水酸基部分がエステル化されている誘導体、 は医薬の有 効成分として有用である。 この化合物を有効成分とする医薬は、 特に眼疾患の 予防または治療のための医薬として有用である。 この医薬は薬理作用が高くか つ副作用の低い眼疾患用の医薬として優れている。

Claims

言青求の範囲
1. 下記一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体 （ただし 、 1 5—フルオロー 1 5—デォキシ P G F 9 uを除く） またはその塩。
Xへ coz )
Figure imgf000063_0001
(一般式 （ 1 ) において、
A :エチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 一 OCH2 —、 または— S C H2 一、
R 1 ： 置換あるいは非置換の炭素数 3 ~ 8のアルキル基、 置換あるいは非置 換の炭素数 3〜 8のアルケニル基、 置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアル キニル基、 置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 置換ある いは非置換のアルアルキル基， または、 置換あるいは非置換のァリールォキシ アルキル基、
R2 、 R3 ： それぞれ独立に、 水素原子、 ァシル基， または下記の単結合、 X ： - C H 2 ―、 一〇一、 または一 S—，
Z ： -OR4 、 -NHCOR5 、 -NHS02 R 6 、 - S R 7 、 または， R2 あるいは R3 と Zとが共同して単結合、
R4 、 R5 、 R6 、 R 7 ： それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 またはアルアルキル 基、
実線と破線の重複部分：単結合、 シス二重結合、 または卜ランス二重結合、 を表す。 ）
2. Aがビニレン基またはエチレン基であることを特徴とする請求の範囲第 1 項記載のの化合物。
3. Xがー CH2 —であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記 載の化合物。
4. R2 、 R3 力 ともに水素原子であることを特徴とする請求の範囲第 1項 、 第 2項または第 3項記載の化合物。
5. Zがー OR4 であることを特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 3項 または第 4項記載の化合物。
6 - R 1 力 置換基を有していてもよいァリールォキシアルキル基であること を特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 3項、 第 4項または第 5項記載の 化合物。
7. R' 力 3， 5—ジクロロフエノキシメチル基、 3 , 4—ジクロロフエノ キシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基、 またはフエノキシメチル基で あることを特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 3項、 第 4項、 第 5項ま たは第 6項記載の化合物。
8. 請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 3項、 第 4項、 第 5項、 第 6項または第 7 項記載の化合物を有効成分とする医薬。
9. 下記一般式 （ 1 ) で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはそ の塩を有効成分とする眼疾患の予防または治療のための医薬。
R20 '^ ?へ coz (i)
R30 F
(一般式 （ l ) において、
A :エチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 一〇CH2 —、 または— S C H2 一、
R ' ：置換あるいは非置換の炭素数 3〜8のアルキル基、 置換あるいは非置 換の炭素数 3〜 8のアルケニル基、 置換あるいは非置換の炭素数 3〜 8のアル キニル基、 置換あるいは非置換の炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 置換ある いは非置換のアルアルキル基、 または、 置換あるいは非置換のァリールォキシ アルキル基、
R2 、 R3 ： それぞれ独立に、 水素原子、 ァシル基、 または下記の単結合、 X ： — CH2 —、 一 O—、 または— S—、
Z ： - OR4 、 -NHCOR5 、 一 NHS02 R6 、 - S R 7 、 または、 R ' あるいは R3 と Zとが共同して単結合、
R4 、 R5 、 Rfi 、 R7 ：それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 またはアルアルキル 基、
実線と破線の重複部分：単結合、 シス二重結合、 またはトランス二重結合、 を表す。 ）
1 0. 眼疾患が緑内障または高眼圧症であることを特徴とする請求の範囲第 9 項記載の医薬。
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