WO1997044124A1

WO1997044124A1 - Microemulsion

Info

Publication number: WO1997044124A1
Application number: PCT/JP1997/001736
Authority: WO
Inventors: Tohru Nagahama; Kazuo Hasegawa; Toshiaki Nakajima; Yuji Ito
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-23
Publication date: 1997-11-27
Also published as: JP4142742B2; US6140375A; CN1098120C; EP0913191A4; EP0913191A1; AU2792197A; CN1219891A

Description

明細書マイクロエマルション技術分野

本発明は、脂溶性成分含有マイクロエマルシヨンに関し、更に詳しくは医薬品、食品、ィヒ粧品等の分野に利用され、微細な粒子径を有し、水溶液中で安定な脂溶性成分含有マイクロエマルシヨンに関する。背景技術

一般に、エマルシヨンの粒子径力 j、さくなるほど、水溶液中での安定性は高くなるといわれている。これまで、油相と非イオン性界面活性剤とを溶解させたものに、多価アルコールを添加し乳ィヒすることにより、粒子径の小さいエマルションを得る方法が幾つか知られている（特開昭 6 2— 2 5 0 9 4 1号、特公昭 6 3 - 6 1 0 5 0号、特開昭 6 3— 1 0 7 7 4 0号）。し；^し、これらの方法では、エマルシヨンの粒子径が充分に小さいとはいえず、低粘度水溶液中での安定性を確保するのは難しかった。また、粒子径を小さくする方法として、高圧ホモジナィザーを用い、物理的に大きな力を強制的に乳化物に加える方法があるカ^ 製造設備がかなり大がかりになり、かなりのコストアップの要因となっていた。更に、これらの方法により得られたエマルシヨンは、中性付近やイオン性物質濃度の低い水溶液中では比較的安定であるが、医薬品のドリンク剤や食品の清涼飲料水等でよく用いられる P H 2 . 5〜5 . 0の水溶液中や、無機塩 ·有機酸塩等を多く含有しィォン'性物質濃度が 0 . 1〜 5重量％と高い水溶液中では不安定であり、クリ一ミングゃ沈澱等を生じやすいという問題があった。発明の開示

本発明の目的は、 2 0 0 n m以下の微細な粒子径を有し、水溶液中で、特に P Hが 2 . 5〜5 . 0あるいはイオン性物質濃度が 0 . 1〜5重量％の高イオン濃度水溶液中でも長期間安定な脂溶性成分含有マイクロエマルシヨンを提供することにある。

本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の非イオン性界面活性剤を特定の割合で組み合わせて用いることによって、粒子径が 10〜 150 n mと非常に小さな脂溶性成分含有マィクロエマルシヨンが得られること、このマイクロエマルシヨンが ρΗ2· 5〜5. 0あるいはイオン性物質濃度が 0. 1〜 5重量％の高ィォン濃度水溶液中においても長期間にわたり非常に安定であることを見い出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、（1) HLB 14以上のデカグリセリンステアリン酸エステル及び HLB 18以上のショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種、 (2) HLB 13以上のデカグリセリンミリスチン酸エステル及び HLB 14以上のデカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種、（3) 脂溶性成分及び (4) 水溶性多価アルコールを含有し、かつ（1) と（2) の重量比が 1 ： 0. 5〜1 ： 6であることを特徴とするマイクロエマルシヨンである。

本発明においては、特定の非ィォン性界面活性剤を特定の割合で組み合わせること力 s特徴であり、これにより、粒子径が 200 nm以下であり、 pHが 2. 5 〜5. 0あるいはイオン性物質濃度が 0. 1〜 5重量％の高イオン濃度水溶液中であつても極めて長期間安定なマイクロエマルシヨンとなる。

低粘度水溶液中でマイクロエマルシヨン系の安定性を確保する'には、粒子径を 200 nm以下にする必要がある。特に、粒子径を 10〜 150 nmにすること力好ましい。

本発明で用いる非イオン性界面活性剤であるデカグリセリンステアリン酸エステルの HLBは 14以上で、好ましくは 15以上である。 HLB 14以上のデカグリセリンステアリン酸エステルとは、モノステアリン酸エステル含量が 45% 以上のデカグリセリンステアリン酸エステルを意味する。ショ糖ステアリン酸ェステルはショ糖とステアリン酸とのエステルであり、ショ糖ステアリン酸エステルの HLBは 18以上で、好ましくは 19以上である。 HLB 18以上のショ糖ステアリン酸エステルとは、モノステアリン酸エステル含量が 90%以上のショ糖ステアリン酸エステルを意味する。デカグリセリンミリスチン酸エステルの HLBは 13以上で、好ましくは 14以上である。 HLB 13以上のデカグリセリンミリスチン酸エステルとは、モノミリスチン酸エステル含量が 45%以上のデカグリセリンミリスチン酸エステルを意味する。デカグリセリンラウリン酸ェステルの HLBは 14以上で、好ましくは 15以上である。 HLB 14以上のデカグリセリンラウリン酸エステルとは、モノラウリン酸エステル含量が 45%以上のデカグリセリンラウリン酸エステルを意味する。

即ち、本発明で闬いるデカグリセリンステアリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、デカグリセリンミリスチン酸エステル及びデカグリセリンラウリン酸エステルは、モノエステル含量力一定以上のものであり、純度 100%のモノエステルを用いることもできる。

HLB 14以上のデカグリセリンステアリン酸エステル及び HLB 18以上のショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種と HLB 13以上のデカグリセリンミリスチン酸エステル及び HLB 14以上のデカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種との重量比は、 1 ： 0. 5〜1 ： 6であり、好ましくは 1 ： 0. 6〜1 ： 5、更に好ましくは 1 ： 0. 7〜1 ： 4である。

HLB 12以上の非ィォン性界面活性剤であつても、前記の特定の組み合わせでなければ、粒子径が 200 nm以下のマイクロエマルションを得ることはできず、あるいは、このようなマイクロエマルシヨンを得ることができたとしても低温下（5°C) での安定性を確保することはできない。

本発明で用いる脂溶性成分としては、ビタミン A、 D、 E、 F、 K及び Uや力口チノィド等の脂溶性ビタミン類、及びそれらの誘導体ゃ丫ーオリザノール等の脂溶性薬物がある。これらのうち、ビタミン D類（例えば、ビタミン D₂ 、ビ夕ミン D₃ 、活性型ビタミン D並びにこれらの代謝物及び誘導体）、ビタミン Eに対して特に有効である。

また、本発明における脂溶性成分に各種油性物質、例えば、アポガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリ一ブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、小麦呸芽油、サザン力油、ヒマシ油、サフラヮー油、綿実油、大豆油、落花生油、カカオ脂、ラノリン等の植物、動物油、更には卜リカプリン酸グリセリド、卜リカプリル酸グリセリド等の中鎖脂肪酸卜リグリセリドのような油性物質を添加することができる。

非ィォン性界面活性剤と脂溶性成分（又は脂溶性成分及び油性物質の合計量）との重量比は、通常 1 ： 0. 1〜1 ： 3、好ましくは 1 ： 0. 4〜1 ： 3、更に好ましくは 1 ： 0. 2〜1 ： 2の範囲である。非イオン性界面活性剤に対する脂溶性成分の重量比が 3を超えると粒子径が 200 nm以下のマイクロエマルションを得ることはできない。

水溶性多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール、 1， 4—ブチレングリコ一ル、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、エリスリトール、キシリトール、ソルビ卜一ル、マルチ卜一ル、ラクチトール、マンニトール、トレハロース、澱粉分解糖還元アルコール等が挙げられる。これらの水溶性多価アルコールの中で、特にグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトールカ s好ましい。本発明のェマルシヨンを製造するにあたっては、通常これらの水溶性多価アルコールは含水物として用いられる。この場合の水溶性多価アルコールと水の重量比は、 95 : 5〜50 ： 50力'好ましく、 90 : 10〜55： 45の範囲力特に好ましい。本発明で用いる脂溶性成分及び非ィォン性界面活性剤の合計量と、水溶性多価アルコールの含水物（水溶性多価アルコール及び水の混合溶液）との重量比は、 1 : 0. 05-1 ： 10が好ましく、 1 : 0. 1〜 1 ： 8の範囲が特に好ましい。

水溶性多価アルコールとして 85%グリセリン水溶液を用いる場合、 85%グリセリン水溶液と非イオン性界面活性剤の合計量との重量比は、 1 : 0. 5〜 1 ： 1. 45力 s好ましく、 85%グリセリン水溶液と脂溶性成分（又は脂溶性成分及び油性物質の合計量）との重量比は、 1 : 0. 37〜1 ： 3. 7が好ましい。

本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルションはエマルションを得るため通常用いられる方法によって得ることができる。即ち、前記デカグリセリンステアリン酸エステル及び前記ショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種、前記デカグリセリンミリスチン酸エステル及び前記デカグリセリンラウリン酸ェステルから選ばれる 1種又は 2種及び脂溶性成分を場合により加熱して混合し、次いで、これに水溶性多価アルコールを撹拌下少量ずつ加えることによって、本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルションを得ることができる。

このようにして得られた脂溶性成分含有マイクロエマルションは水で任意に希釈され、医薬品、食品、化粧品等の用途に使用される。この場合の希釈倍率は、特に制限はないが、一般には 1 0〜 1 0 0 0 0 0倍である。

水で任意に希釈されたマイクロエマルションの粒子径は 2 0 0 nm以下であり、 p Hが 2 . 5〜5 . 0あるいはイオン性物質濃度が 0 . 1 ~ 5重量％の高ィオン濃度水溶液中であっても極めて長期間安定である。

ここでいうイオン性物質とは、水溶液中でイオンを形成する物質である。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ卜リウム等の無機塩類、クェン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、ァスコルビン酸、エリソルビン酸、ァスパラギン酸等の有機酸のアル力リ金厲塩（例えばナ卜リウム塩、力リウム塩）又はアル力リ土類金属塩 (例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）等であり、これらを 1種又は 2種以上含んでもよい。

本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルシヨンを医薬の用途に用いる場合、本発明に影響を及ぼさない他の成分を配合することができる。それらは、例えばビタミン8 , 、 B ₂ 、 B ₆ 、 B _{1 2}、ビタミン (：、パントテン酸、ナイァシン、ビ才チン、葉酸、塩化カルニチン等の水溶性ビタミン類及びその塩類や誘導体、タウリン、イノシトール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カフェイン、生薬エキス等である。更には、薬学的に許容される、甘味剤、 p H調整剤、保存剤、香料、着色剤、増粘剤、キレート剤、エタノール等を必要に応じて添加することができる。甘味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、果糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、卜レハロース、グリセリン、ラクチトール、ステビア抽出物等が挙げられる。 p H調整剤としては、例えば、乳酸、クェン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リン酸及びそれらの塩等が挙げられる。保存剤としては、例えば、メチルパラベン、ェチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸又はその塩類を挙げることができる。香料としては、例えば、オレンジ、グレープフルーツ、アツブル、レモン、ライム、タンジエリン、ュズ、ゥンシユウミカン、ナツミカン、ブドウ、イチゴ、パイナップル、バナナ、モモ、メロン、スイカ、プラム、チェリー、ペア、アプリコット、カーラント、ウメ、マンゴ、マンゴスチン、グァバ、ラズベリー、ブルーベリ一等の果実系フレーバー、紅茶、緑茶、ココア、チョコレー卜、コーヒー、アーモンド、メイプル、バニラ、ウィスキー、ブランデー、ラム、ワイン、リキュール、カクテル、ミン卜等のフレーバーが挙げられ、これらは単独あるいは 2種類以上のミックスフレーバーにして用いることができる。発明を実施するための最良の形態

次に、実施例及び試験例によって、本発明を詳細に説明する。

なお、本明細書に記載される粒子径は全て動的光散乱法により測定された平均粒子径であり、具体的には、 N I COM P Mode l 370 (H I AC/ ROYCO社製）によって測定されたものである。

(実施例 1 )

(1) 酢酸トコフユロール 50 g

(2) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 25 g

(3) ショ糖ステアリン酸エステル（HLB 19) 8 g

(4) 70%グリセリン水溶液 50 g

(1) 、 (2) 及び (3) を 60〜70 Cで混合し、室温に戻した後、（4) を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 90 nmの均一なマイクロエマルションを得た。

(実施例 2)

(1) 酢酸トコフヱロール 50 g

(2) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 15 g

(3) デカグリセリンステアリン酸エステル（HLB 15) 15 g

(4) 80%グリセリン水溶液 30 g (1) 、（2) 及び (3) を 60〜70°Cで混合し、室温に戻した後、（4) を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 60 nmの均一なマイクロエマルションを得た。

(実施例 3)

(1) 酢酸トコフヱロール 50 g

(2} デカグリセリンラウリン酸エステル（HLB 15. 5) 15 g

(3) デカグリセリンミリスチン酸エステル（H LB 14) 15 g

(4) デカグリセリンステアリン酸エステル（H LB 15) 1 5 g

(5) ショ糖ステアリン酸エステル（HLB 19) 8 g

(6) 70 %ソルビトール水溶液 70 g

(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) 及び (5) を 60~70^eCで混合し、室温に戻した後、 (6) を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で 50倍に希釈し、粒子怪が 1 1 Onmの均一なマイクロエマルシヨンを得た。

(実施例 4)

(1) 酢酸レチノール 1 g

(2) トコフヱロール 5 g

(3) ェルゴカルシフェロール l g

(4) 大豆油 2Ό g

(5) 卜リカプリン酸グリセリド 10 g

(6) デカグリセリンラウリン酸エステル（HLB 15. 5) 9 g

(7) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 21 g

(8) ショ糖ステアリン酸エステル（HLB 19) 8 g

(9) 85%プロピレングリコール水溶液 100 g

(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) 、 (5) 、 (6) 、 (7) 及び (8) を 60〜70°Cで混合し、室温に戻した後、（9) を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 1 30 nmの均一なマイクロエマルシヨンを得 i

(実施例 5 )

(1) 酢酸トコフエロール 50 g (2) 丫一オリザノール 5 g

(3) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 12 g

(4) デカグリセリンステアリン酸エステル（HLB 15) 16 g

(5) 80%グリセリン水溶液 40 g

(1) 、（2) 、 (3) 及び (4) を 60〜70°Cで混合し、室温に戻した後、（5) を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で 50倍に希釈し、粒子径力 >'80 nmの均一なマイクロエマルションを得た。

(実施例 6)

(1) /3—力ロチン 1 g

(2) トコフヱロール 5 g

(3) コレカルシフヱロール 1 g

(4) ォリーブ油 10 g

(5) 卜リカプリル酸グリセリド 10 g

(6) デカグリセリンラウリン酸エステル（HLB 15. 5) 3 g

(7) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 10 g

(8) デカグリセリンステアリン酸エステル（HLB 15) 1 3 g

(9) ショ糖ステアリン酸エステル（HLB 19) 5 g

(10) 65%グリセリン水溶液 75 g

(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) 、 (5) 、 (6) 、 (7) 、 (8) 及び (9) を 60〜70。Cで混合し、室温に戻した後、（10)を少量ずつ加え、ゲル状物を得た。この生成物を精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 105 nmの均一なマイクロエマルシヨンを得た。

隱例 1 )

(1) 酢酸卜コフヱロール 50 g

(2) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 50 g

(3) 70%グリセリン水溶液 50 g

(1) 及び (2) を 60〜70°Cで混合し、室温に戻した後、（3) を少量ずつ加えていき、精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 270 nmのエマルシヨンを得た。 (比較例 2) (1) 酢酸トコフヱロール 50 g

(2) デカグリセリンステアリン酸エステル（HLB 12) 50 g

(3) 70%グリセリン水溶液 50 g

(1) 及び (2) を 60〜70°Cで混合し、室温に戻した後、（3) を少量ずつ加えていき、精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 350 nmのエマルシヨンを得た。 (比較例 3)

(1) 酢酸卜コフヱロール 50 g

(2) ショ糖ステアリン酸エステル（HLB 19) 50 g

(3) 70%グリセリン水溶液 50 g

(1) 及び (2) を 60〜70でで混合し、室温に戻した後、（3) を少量ずつ加えていき、精製水で 50倍に希釈し、粒子怪が 400 nmのエマルションを得た。 (比較例 4)

(1) 酢酸トコフェロール 50 g

(2) 丫—オリザノール 5 g

(3) デカグリセリンミリスチン酸エステル（HLB 14) 7 g

(4) ショ糖ステアリン酸エステル（HLB 19) 50 g

(5) 70%ソルビ卜一ル水溶液 80 g

(1) 、 (2) 、 (3) 及び (4) を 60〜70°Cで混合し、室温に戻した後、（5) を少量ずつ加えていき、精製水で 50倍に希釈し、粒子径が 41 Onmのェマルシヨンを得た。

(試験例）

実施例のマイクロエマルション及び比較例のエマルションについて、比較実験を行った。 PHは、 0. 1%リンゴ酸水溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を添加して pH2. 5〜6. 0の範囲に調整した。またイオン濃度は、 pH6. 0の 0. 1 %リンゴ酸水溶液に塩ィヒナトリゥムを添加し、食塩濃度として調整した。これらのサンプルを 5m 1アンブルに充填密封し、 5°Cと 4 CTCにおける乳ィ匕物の性状を経時的に観察した。その結果を表 1及び 2に示した。

実施例 1〜6の脂溶性成分含有マイクロエマルシヨンは、比較例 1~4の乳化物に比較して、低 PH下での安定性及び高イオン濃度下での安定性に優れていた

表 1 水溶液の p Hと乳化安定性（性状）

〇：変化なし ▲：クリーミング

▼ :沈澱 X ：完全分離

表 2 水溶液の食塩濃度と乳化安定性（性状）

〇：変化なし ▲：クリーミング

T：沈澱 X ：完全分離

産業上の利用の可能性

本発明のマイクロエマルシヨンは、粒子径が 200 nm以下と極めて微細で、水に希釈しても長期間安定である。更に、従来乳化安定性を確保することが困難とされていた pHが 2. 5〜5. 0あるいはイオン性物質濃度が 0· 1~5重量 %の高イオン濃度水溶液中であっても極めて長期間安定である。このことから、本発明の脂溶性成分含有マイクロエマルシヨンは、医薬品を初め、食品や化粧品分野の各種製品への巾広い利用が可能である。

Claims

請求の範囲

1. (1) HLB 14以上のデカグリセリンステアリン酸エステル及び HLB 18 以上のショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種、（2) HLB 13 以上のデカグリセリンミリスチン酸エステル及び HLB 14以上のデカグリセリンラウリン酸エステルから選ばれる 1種又は 2種、（3) 脂溶性成分及び (4} 水溶性多価アルコールを含有し、かつ（1) と（2) の重量比が 1 : 0. 5〜1 ： 6であることを特徴とするマイクロエマルション。

2. 水溶性多価アルコールとして、水溶性多価アルコールと水との重量比が 95 ： 5〜50 ： 50の含水物を用いる請求の範囲第 1項記載のマイクロエマルション。

3. (1) 及び (2) の合計量と（3) 脂溶性成分との重量比は、 1 : 0. 1〜1 _: 3 である請求の範囲第 1項記載のマイクロエマルシヨン。

4. 粒子径が 200 nm以下である請求の範囲第 1項記載のマイクロエマルション。

5. pHが 2. 5〜5. 0あるいはイオン性物質濃度が 0. 1〜5重量％の高ィ才ン濃度水溶液中でも安定である請求の範囲第 1項記載のマイクロエマルション。 '、