WO1997043283A1 - Neues verfahren zur herstellung von troglitazone - Google Patents
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- WO1997043283A1 WO1997043283A1 PCT/EP1997/002519 EP9702519W WO9743283A1 WO 1997043283 A1 WO1997043283 A1 WO 1997043283A1 EP 9702519 W EP9702519 W EP 9702519W WO 9743283 A1 WO9743283 A1 WO 9743283A1
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Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of troglitazones, the compound of the formula (I)
- the compound of formula (I) is described in EP-139421 and known under the name TROGLITAZONE as an antidiabetic agent for the oral treatment of diabetes mellitus, especially in the case of type II or type IIb. But also in type I, the substance proves to be effective because according to more recent knowledge, it lowers the need for exogenous insulin. It also has a positive influence on elevated blood pressure values and brings about a reduction in the levels of T ⁇ glyce ⁇ d and cholesterol. It is therefore also suitable for the prophylaxis of atherosclerotic diseases. The substance is therefore a valuable substance Medicines for the treatment of diabetic metabolic diseases, the effectiveness of which has been demonstrated in numerous clinical studies
- Patent EP-139421 describes a production process for the compound (I), according to which the compound of the formula (VIII)
- the MOM protective group used is also introduced via condensation with chloromethyl methyl ether. This chloromethyl ether is classified as clearly carcinogenic and therefore requires special protective and monitoring measures when handling
- the process according to the invention thus consists of a reaction sequence, which is characterized in that one first starts from a compound of the general formula (II)
- R4 is a reductively stable protective group for phenolic OH.
- protective groups are known for example from biotechnology, e.g. As benzyl or MOM, benzyl is preferred.
- Compounds of the general formula II are reacted with a trifluoromethanesulfonylating agent, preferably trifluoromethanesulfonic acid anhydride or trifluoromethylsulfonyl chloride, to give a compound of the general formula (III)
- the main advantage of the process according to the invention consists in the process step of the gentle reduction of compounds of the general formula (V) with magnesium or preferably activated aluminum to compounds of the general formula (VI), which is easy to carry out in high yields, by using the mild reducing agents, in particular when used of aluminum, can reduce sensitivity Protective groups R 4 are used and the contamination of the compounds (VI) by partial gradual reductions in the aromatic ring systems, such as those which take place, for example, in the long-term catalytic hydrogenations, are largely prevented
- the reaction can also be carried out in aprotic, polar solvents which are miscible with small amounts of water, such as dioxane or tetrahydrofuran, with the addition of small amounts of water as a proton donor.
- This variant is a particularly gentle method of reduction.
- the reaction is carried out at room temperature or elevated temperature preferably carried out at 40 ° C.
- the activation of the aluminum is preferably carried out by treatment with a dilute mercury salt solution
- the extracts are dried and evaporated.
- the residue is suspended in 500 ml of water, stirred for 2 hours and the precipitate is filtered off with suction.
- the precipitate is mixed 1 part of isohexane and 1 part of ethyl acetate were dissolved and filtered with this mixture as eluans over a short column of silica gel (control of the eluate using a thin layer chromatogram).
- the eluate is evaporated and the residue after streaking through n dried at 50 ° C in a circulating air dryer.
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Abstract
Verfahren zur ökonomischen Herstellung von Troglitazone (I) unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III).
Description
Neues Verfahren zur Herstellung von Troglitazone
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstel¬ lung von Troglitazone, der Verbindung der Formel (I)
Die Verbindung der Formel (I) ist in EP-139421 beschrieben und unter der Bezeichnung TROGLITAZONE als Antidiabetikum zur oralen Behandlung des Diabetes Mellitus, vor allem bei Typ II bzw Typ llb, bekannt Aber auch beim Typ I erweist sich die Substanz als wirksam, da sie nach neueren Erkenntnis¬ sen den Bedarf an exogenem Insulin senkt Außerdem besitzt sie einen positi¬ ven Einfluss auf erhöhte Blutdruckwerte und bewirkt eine Senkung der Tπgly- ceπd- und Cholestermspiegel Sie eignet sich daher auch zur Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen Die Substanz stellt somit ein wertvolles Arzneimittel zur Behandlung von diabetischen Stoffwechselerkrankungen dar, dessen Wirksamkeit am Menschen durch zahlreiche klinische Studien nach¬ gewiesen worden ist
In der Patentschrift EP-139421 ist ein Herstellungsverfahren für die Verbindung (I) beschrieben, wonach man die Verbindung der Formel (VIII)
ORIGINAL UNTERLAGEN
mit einem Fluornitrobenzol umsetzt und die erhaltene Nitroverbindung der Formel (IX)
in 6 weiteren Stufen in die gewünschten Verbindung (I) überfuhrt
Dieses beschriebene Verfahren besitzt für die Herstellung von Mengen im Multi-kg-Maßstab einige Nachteile in Bezug auf Sicherheit, Upscalmg, Hand- hng und Synthese-aufwand Unter anderem muß bei der Umsetzung der Ver¬ bindung der Formel (XII)
zur Verbindung der Formel (XIII)
Die vorstehend genannte Reaktionsfolge war trotz der geschilderten Nachteile bisher zur Herstellung der Verbindung (I) erforderlich, weil keine andere wirt¬ schaftlich geeignete Methode zur Alkyherung von phenolischen OH-Gruppen mit steπsch gehinderten Alkylgruppen, die sich von den Alkoholen der allge¬ meinen Formel (II)
ableiten, bekannt war (z B Takao Yoshioka et al J Med Chem , Band 32, Seite 421 [1989], aus Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, Berlin 1982, und aus der Datenbank 'BS 9503', Beilstein Chemiedaten und Software GmbH, 1995) In der Patentanmeldung EP-454501 ist zwar die Alkyherung von p-Hydroxy-benzaldehyd mit einem ähnlichen Verbinduπgstyp beschrieben Hierzu wird als aktivierende Gruppe das Jod verwendet, das über die Stufe des Mesylats hergestellt wird Diese Umsetzung über das Mesylat ist unwirtschaftlich, da sie schlechtere Ausbeuten liefert und bei höheren Tempe- raturen durchgeführt werden muß
Die Aufgabe der Erfindung ist darin zu sehen, ein Verfahren zur Herstellung von Troglitazone zur Verfugung zu stellen, das die ökonomische Synthese er¬ möglicht.
Er wurde überraschend gefunden, daß man mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) Phenole und deren Derivate, insbesondere 4-Hydroxybenzaldehyd, unter milden Bedingungen und in hoher Ausbeute und Reinheit alkylieren kann, indem man sie zunächst in die entsprechenden Tnfluormethylsulfonate der allgemeinen Formel (III)
überfuhrt und diese mit den entsprechend substituierten Phenolen umsetzt
Im Rahmen dieser Alternativsynthese war auch das Problem zu losen, daß beim Aufbau des Thiazolidmdionπngs durch Kondensation des unsubstituierten Thiazolidindions mit einem Arylaldehyd, wie er sich an die oben genannte Alkyherung anschhessen muss, die katalytische Hydrierung der Doppelbindung in den Aryhden-Verbindungeπ der allgemeinen Formel (V),
wie sie z.B in EP-454501 beschrieben ist, nur zu unbefriedigenden Ergebnis¬ sen führt, da der Katalysator durch den Schwefel im Thiazohdinπng desaktiviert
wird und eine quantitative Umsetzung in wirtschaftlich angemessener Zeit und unter ökonomischem Einsatz des Katalysators nicht möglich ist
Es wurde nun weiterhin gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nach der an sich bekannten Elektronentransfer-Technik von Watt et al (J Org Chem , Band 40, S 127 [1975]) mit Magnesium oder aktiviertem Aluminium in Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in hohen Ausbeuten und unter wirtschaftlich vorteilhaften Bedingungen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
reduziert werden können
Überraschend hat es sich zum Vorteil erwiesen, zum Abspalten der Schutz¬ gruppe R4 starke Sauren, z B geschmolzenes Pyπdinhydrochloπd zu verwen¬ den
Das erfindungsgemasse Verfahren besteht somit aus einer Reaktionsfolge, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht,
und das erhaltene Triflat bevorzugt ohne weitere Reinigung mit 4-Hydroxy- benzaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) alkyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden dann mit Thiazolidin- dion in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kondensiert
(V)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden durch Behandeln mit starken Sauren, beispielsweise mit geschmolzenen Pyridiπhydrochloπd oder im Falle von R4 = Benzyl gegebenenfalls auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff unter Abspaltung der Schutzgruppe R4 in guten Ausbeuten in die gewünschte Verbindung der Formel (I) überfuhrt
Dadurch werden für die Herstellung der Verbindung (I) 2 Stufen weniger beno¬ tigt als nach dem bisher verwendeten Verfahren aus EP 139 421 Ausserdem bietet die hohe Gesamt-ausbeute von 40% einen weiteren, zusätzlichen Vorteil im Vergleich zu dem bekannten Verfahren aus EP 139 421 , das nur eine Gesamtausbeute von 24,6% liefert Daher stellt das neue Herstellungsverfah- ren einen wesentlichen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik dar
Der Hauptvorteil des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht in dem Verfahrensschritt der schonenden und in hohen Ausbeuten einfach durchzuführenden Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Magnesium oder vorzugsweise aktiviertem Aluminium zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) Durch die Verwendung der milden Reduktionsmittel, insbesondere beim Einsatz von Aluminium, können reduktionsempfindhche
Schutzgruppen R4 verwendet werden und die Verunreinigung der Verbindungen (VI) durch partiell staffindende Reduktionen an den aromatischen Ringsystemen, wie sie z B bei den langdauernden katalytischen Hydrierungen stattfinden, weitgehend verhindert werden
Die Reaktion kann auch in aprotischen, polaren Losungsmitteln, die mit geringen Mengen Wasser mischbar sind, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, unter Zusatz geringer Mengen Wasser als Protonendonator durchgeführt werden Diese Variante stellt eine besonders schonende Methoder der Reduktion dar Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur vorzugsweise bei 40 °C durchgeführt Die Aktivierung des Aluminiums erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einer verdünnten Quecksilbersalz-Losung
Die nachfolgenden Beispiele sollen die neue Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) erläutern Die verwendeten Losungsmittel, Reak¬ tionsbedingungen, Katalysatoren und Reaktanten verdeutlichen die Erfindung nur beispielhaft und können in bekannter Weise variiert werden
Beispiel 1
6-Benzyloxy-2-hvdroxymethyl-2 5 7 8-tetramethyl-chroman
Man versetzt unter einer Stickstoffatmosphare eine Losung von 940 g (3.98 Mol) 6-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2 5 7 8-tetramethyl-chroman in 3 5 Liter DMF unter Ruhren bei Eiskuhlung portionsweise mit 96 g 95-proz Natriumhydrid Dann rührt man 1 h nach und versetzt unter erneuter Eiskuhlung mit einer Losung von 460 ml (4 Mol) Benzylchlond in 2 0 Liter Toluol Anschließend wird das Eisbad entfernt und das Gemisch über Nacht gerührt Dann gießt man auf 5 kg Eis, extrahiert dreimal mit 1 5 Liter Essigsaureethylester, trocknet die Ex¬ trakte und dampft sie ein Der Ruckstand wird mit 200 ml Essigsaureethylester aπgeschlemmt, mit 4 Liter Isohexan versetzt und 4 h bei Raumtemperatur ge¬ rührt Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isohexan gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet Man erhalt 1167 g (90%) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetra- methyl-2-(tπfluormethylsulfonyl- oxymethyl)-chroman, Fp 73-74°C
Beispiel 2
β-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman
Zu einer Losung von 326 4 g (1 0 mol) 6-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2 5 7 8- tetramethyi-chroman in 1 6 Liter wasserfreiem Pyridin werden unter Ruhren und Eiskuhlung 164 1 ml (1 0 mol) Tnfluormethansulfonsaureanhydπd zuge¬ tropft und 1 h unter Eiskuhlung nachgeruhrt Dann gießt man auf 1 5 kg Eis, säuert mit verdünnter Salzsaure auf pH 3 an und extrahiert zweimal mit 1 5 Liter Essigsaureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wird mit 2 Liter Isohexan verrieben und die Kristalle werden ab- gesaugt Man erhalt 320 1 g (70% d Th ) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2- (tπfluormethyl- sulfonyloxy)-chroman, Fp 89-90°C
Beispiel 3
4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmetvhloxy)-benzaldehvd
Eine Losung von 91 7 g (0 2 mol) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-(tπfluor- methylsulfonyl-oxy)-chroman und 244 g (0 2 mol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 200 ml Dimethylformamid wird mit 54 g Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Dann giesst man auf 1 kg Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Essigsaureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Ausbeute 83 5 g (97%), farbloses öl
Beispiel 4
5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzylιden>-2 4- thiazohdindion
Ein Gemisch aus 121 g (0 2 mol) 4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman- 2-ylmetyhioxy)-benzaldehyd, 39 5 g (0 34 mol) 2 4-Thιazolιdιndιon und 86 1 g (1 05 mol) wasserfreiem Natriumacetat wird bei 150°C Außentemperatur ge¬ schmolzen und 2 h bei dieser Temperatur belassen Nach dem Erkalten wird mit 500 ml Wasser versetzt und zweimal mit 1 Liter Essigsaureethylester extrahiert Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wird mit 200 ml Methanol ausgekocht, auf 0°C abgekühlt und abgesaugt Der Niederschlag wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet Man erhalt 136 g (91 %) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethy!-chroman-2-ylmethoxy)-ben- zylιden}-2 4-thιazolιdιndιon, Fp 145-147°C
Beispiel 5
544-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzyl)-2 4- thiazohdindion
Eine Losung von 119 g (0 22 mol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzyhden}-2.4-thιazohdιndιon in einem Gemisch von 1 Liter Tetrahydro-furan und 1 Liter Methanol wird bei Raumtemperatur mit 53 5 g (2 2 mol) Magnesium-spanen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkristalle initiiert Man rührt noch 2 Stunden bei 35°C nach und erhitzt im Ölbad 1 h zum Ruck-fluß Dann dampft man ein versetzt den Ruckstand mit 500 ml Wasser, säuert an und extrahiert zweimal mit 300 ml Essigsaureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wird in 500 ml Wasser suspendiert, 2 h ausgeruhrt und der Nieder- schlag abgesaugt Der Niederschlag wird in einem Gemisch von 1 Teil Iso¬ hexan und 1 Teil Essigsaureethylester gelost und mit diesem Gemisch als Eluans über eine kurze Kieselgelsaule filtriert (Kontrolle des Eluats mittels Dunnschicht-Chromatogramm) Das Eluat wird eingedampft und der Ruckstand nach dem Durchkπstalhsieren bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrocknet Man erhalt 99 6 g (83%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-yl- methoxy)-benzyl}-2 4-thιazohdιndιon, Fp 97-100°C
Beispiel 6
5-{4-(6-Hvdroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzyl)-2 4- thiazolidindion
Man erhitzt ein Gemisch von 53 g (0 1 mol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetra- methyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzyl}-2 4-thιazolιdιndιon und 265 g Pyπdin- hydrochloπd 60 min auf 150°C zur homogenen Schmelze Nach dem Erkalten
nimmt man in 100 ml Wasser auf und stellt mit 50 ml 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man dreimal mit 100 ml Essigsaureethylester, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Isohexan um Aus¬ beute 38 4 g (87%) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7 8-tetra-methyl-chroman-2-ylmeth- oxy)-benzyl}-2 4-thιazolιdιndιon, Fp 183-186°C
Die Gesamtausbeute von (I), bezogen auf eingesetztes (II), R4 = H, betragt somit nach dem erfindungsgemaßen Verfahren 40%
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Troglitazone der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R4 eine übliche Schutzgruppe für phenolisches OH bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,
diese Verbindung mit p-Hydroxybenzaldehyd zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt, 
diese mit 2,4-Thιazolιdιndιon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
umsetzt,
reduziert wird und anschließend die Schutzgruppe R4 abspaltet
2 Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem R4 einen Benzyl-Rest bedeutet
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Triflatderivat III durch Um¬ setzung mit Tπfluormethansulfonsaureanhydrid oder Trifluormethylsul¬ fonylchlorid hergestellt wird 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung III ohne weitere Reinigung zur Verbindung IV umgesetzt wird.
5 Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Doppelbindung in der Verbindung der allgemeinen For¬ mel V mit Alkali- oder Erdalkalimetall durchgeführt wird.
6 Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Magnesium durchgeführt wird.
7 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -5, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Schutzgruppe R4 in geschmolzenem Pyridinhydro- chloπd geschieht
8 Verfahren zur schonenden Reduktion von Verbindungen der Formel (V), wobei als Reduktionsmittel Magnesium oder aktiviertes Aluminium in polaren, aprotischen oder protischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran unter Zusatz geringer Mengen Wasser verwendet wird
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|---|---|---|---|
| AU30911/97A AU3091197A (en) | 1996-05-16 | 1997-05-16 | New process for preparing troglitazone |
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|---|---|
| WO1997043283A1 true WO1997043283A1 (de) | 1997-11-20 |
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| PCT/EP1997/002519 WO1997043283A1 (de) | 1996-05-16 | 1997-05-16 | Neues verfahren zur herstellung von troglitazone |
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| Country | Link |
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| AU (1) | AU3091197A (de) |
| WO (1) | WO1997043283A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000076488A2 (en) * | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of a ppar agonist for treating type 1 diabetes |
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| EP0139421A1 (de) * | 1983-08-30 | 1985-05-02 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen |
| EP0306228A1 (de) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| EP0454501A2 (de) * | 1990-04-27 | 1991-10-30 | Sankyo Company Limited | Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als lipidperoxide Inhibitoren |
-
1997
- 1997-05-16 AU AU30911/97A patent/AU3091197A/en not_active Abandoned
- 1997-05-16 WO PCT/EP1997/002519 patent/WO1997043283A1/de active Application Filing
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| WO2000076488A3 (en) * | 1999-06-14 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Use of a ppar agonist for treating type 1 diabetes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3091197A (en) | 1997-12-05 |
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