WO1997028166A1 - Thienochinoline - Google Patents

Thienochinoline

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Publication number
WO1997028166A1
WO1997028166A1 PCT/EP1997/000404 EP9700404W WO9728166A1 WO 1997028166 A1 WO1997028166 A1 WO 1997028166A1 EP 9700404 W EP9700404 W EP 9700404W WO 9728166 A1 WO9728166 A1 WO 9728166A1
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WO
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alkyl
hydrogen
substituted
phenyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/000404
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wolf-Rüdiger Ulrich
Thomas Bär
Peter Zimmermann
Rainer Boer
Volker Gekeler
Wolfgang Ise
Hildegard Boss
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority to AU15971/97A priority Critical patent/AU1597197A/en
Publication of WO1997028166A1 publication Critical patent/WO1997028166A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new thienoquinolines, processes for their preparation and their use in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • the invention thus relates to compounds of the formula (I) (see attached formula sheet), in which the partial structure designated below (A) has the meanings (B), (C) or (D),
  • R1 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R2 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl, nitro or 1-4C-alkoxy
  • D is oxygen, sulfur, the group -N (Z) - or a bond, where Z is hydrogen or 1-4C-alkyl,
  • E means 1-4C-alkylene
  • R3 denotes hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R4 means aryl-1-4C-alkyl, where aryl means phenyl substituted by R41, R42 and R43 and R41, R42 and R43 independently of one another mean hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, or
  • R3 and R4 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent an unsubstituted or substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue
  • a substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue at positions 1, 3 and / or 4 can be substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, carboxy, phenyl, phenyl substituted by R31 and R32, phenyl-1-4C-alkyl and by R31 and R32 in the phenyl radical is substituted phenyl-1-4C-alkyl and can be substituted on the benzo part with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of hydroxy, 1-4C-alkoxy and di-1-4C-alkylamino, in which
  • R31 and R32 independently of one another are hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or 1-4C-alkylamino
  • R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy, nitro, di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-alkylaminocarbonyi.
  • Carbamoyl, carboxy, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, cyano, phenyl, phenyl substituted by R7 or 1-4C-alkylthio, or, if they are adjacent, R5 and R6 together and including the carbon atom ⁇ me to which they are bound can also represent a cyclohexene ring,
  • R7 means halogen, and their salts.
  • One embodiment of the invention is compounds of the formula (I) in which the partial structure denoted by (A) has the meaning (C) and the other substituents and symbols have the meanings mentioned above.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-Aikoxy stands for a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned, for example.
  • 1-4C-alkylene stands for straight-chain or branched 1-4C-alkylene radicals, for example for the methylene (-CH r ). Ethylene- (-CH 2 -CH r ), trimethylene- (-CH r CH r CHr), tetramethylene- (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -).
  • Aryl-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by R41, R42 and R43 substituted phenyl.
  • Examples include benzyl, phenethyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylphenyl and 2-methoxybenzyl -, the 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, the 2- (4-methylphenyl) ethyl, the 3-methoxybenzyl and the 3,4,5-trimethoxybenzyl radical.
  • Exemplary phenyl radicals substituted by R31 and R32 are the 3,4-dihydroxy, 3-hydroxy-4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 2-methoxy, 2-ethoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 2-hydroxy, 3-hydroxy, 4-hydroxy, 4-fluoro, 4-chloro, 2-chloro, 3-chloro, 3,4-dichloro, 2- Methyl-, 3-methyl, 4-methyl, 2,3-dimethyl, 2,4-dimethyl, 3,4-dimethyl, 2,5-dimethyl, and 5-chloro-2-methylaminophenyl.
  • Phenyl-1-4C-alkyl stands for one of the abovementioned phenyl-substituted 1-4C-alkyl radicals. Examples include the phenethyl and benzyl radicals.
  • Phenyl-1-4C-alkyl substituted by R31 and R32 in the phenyl radical represents one of the abovementioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by R31 and R32 substituted phenyl. Examples include the 3,4-dihydroxybenzyl, 3-hydroxy-4-methoxybenzyl and the 3,4-dimethoxybenzyl radical.
  • Di-1-4C-alkylamino represents an amino radical which is substituted by two identical or different of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. Examples include the dimethylamino, the diethylamino and the di-isopropylamino radical.
  • substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residues are 1-methyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-1 - (3,4-dihydroxybenzyl) -6 , 7-dihydroxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 3-carboxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 6,7-dimethoxy-1,2 , 3,4-tetra-hydro-2-isoquinolinyl-, 1-benzyl-1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 1- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -6-dimethylamino -1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 3-tert-butyl-6-methoxy-4-phenyl-1,2,3 t 3,4-tetrahydr
  • 1-4C-alkoxycarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals is attached.
  • the methoxycarbonyl (CH 3 0-CO-) and the ethoxycarbonyl (CH 3 CH 2 0-CO-) may be mentioned.
  • 1-4C-alkylthio stands for a radical which, in addition to the sulfur atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methylthio and the ethylthio radical may be mentioned.
  • Di-1-4C-alkylamino-carbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the above-mentioned di-1-4C-alkylamino groups.
  • the dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl radicals may be mentioned.
  • 1-4C-alkylaminocarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkylamino radicals mentioned below.
  • the methyl carbamoyl and ethyl carbamoyl radicals may be mentioned, for example.
  • 1-4C-alkylamino represents an amino radical which is substituted by one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals.
  • Exemplary phenyl radicals substituted by R7 are the 4-chlorophenyf, the 3-chlorophenyl, the 2-chlorophenyl, the 4-fluorophenyl, the 3-fluorophenyl and the 2-fluorophenyl radical.
  • Suitable as such are, on the one hand, water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid , Sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids in the salt production - depending on whether it is is a mono- or polybasic acid and, depending on which salt is desired, can be used in an equimolar or a quantity ratio deviating therefrom.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid,
  • salts with bases can also be used.
  • examples of salts with bases include alkali (lithium, sodium, potassium) or calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts, with the here too Salt production, the bases are used in an equimolar or a quantity ratio deviating therefrom.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the production of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • E means 1-4C-alkylene
  • R3 denotes hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R4 means aryl-1-4C-alkyl, where aryl means phenyl substituted by R41, R42 and R43 and R41, R42 and R43 independently of one another mean hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, or
  • R3 and R4 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent an unsubstituted or substituted 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue, with a substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinotine residue at positions 1, 3 and / or 4 can be substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1 -4 C-alkyl, phenyl, phenyl substituted by R31 and R32, phenyl-1-4C-alkyl and by R31 and R32 in the phenyl radical is substituted phenyl-1-4C-alkyl, and can be substituted on the benzo part with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of hydroxy and 1-4C-alkoxy, where
  • R31 and R32 independently of one another are hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or 1-4C-alkylamino,
  • R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy, carbamoyl, 1-4C-alkyl, cyano, phenyl, phenyl substituted by R7 or 1-4C-alkylthio, or, if they are adjacent, R5 and R6 together and including the carbon atoms to which they are attached can also represent a cyclohexene ring,
  • R7 means halogen, and their salts.
  • R1 is hydrogen or 1 -4C-alkyl
  • R2 means hydrogen
  • E means 1-4C-alkylene
  • R3 denotes 1 -4 C alkyl
  • R4 means aryl-1-4C-alkyl, where aryl means phenyl substituted by R41, R42 and R43 and R41, R42 and R43 independently of one another mean hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, or R3 and R4 together and including the nitrogen atom, to which both are bound, represent an unsubstituted or substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue, where a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue can be substituted on the benzo part with one or two identical or different 1-4C alkoxy substituents,
  • R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl, cyano, phenyl, phenyl substituted by R7 or 1-4C-alkylthio, or, if they are adjacent, R5 and R6 together and including the carbon atoms which are bound can also represent a cyclohexene ring,
  • R7 means halogen, and their salts.
  • Preferred compounds of the formula (I) are those in which the partial structure (A) has the abovementioned meanings (B), (C) or (D),
  • R1 and R2 are hydrogen
  • E means 1-4C-alkylene
  • R3 denotes 1-4C-alkyl
  • R4 means aryl-1-4C-alkyl, where aryl means phenyl substituted by R41, R42 and R43 and R41, R42 and R43 independently of one another mean hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, or
  • R3 and R4 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue, where a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue on the benzo part can be substituted with one or two same or different 1-4C alkoxy substituents,
  • R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl, phenyl, phenyl substituted by R7 or 1-4C-alkylthio, or, if they are adjacent, R5 and R6 together and including the carbon atoms which are bound can also represent a cyclohexene ring,
  • R7 means halogen, and their salts.
  • One embodiment of the preferred compounds of the formula (I) are those compounds of the formula (I) in which the partial structure (A) has the meanings given above (B), (C) or (D),
  • R1 and R2 are hydrogen, D is a bond, E means 1-4C-alkylene,
  • R3 means 1-4C-alkyl
  • R4 is benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl, 4-methylbenzyl or 4-methoxybenzyl, or
  • R3 and R4 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent the 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical
  • R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl, phenyl, phenyl substituted by R7 or 1-4C-alkylthio, or, if they are adjacent, R5 and R6 together and including the carbon atoms which are bound can also represent a cyclohexene ring,
  • R7 means halogen, and their salts.
  • Particularly preferred compounds of the formula (I) are those in which the partial structure (A) has the abovementioned meanings (C) or (D),
  • R1 and R2 are hydrogen
  • E means 1-2C-alkylene
  • R3 and R4 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent the 6,7-dimethoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical
  • R5 and R6 independently of one another are hydrogen or 1-4C-alkyl mean and their salts.
  • Substructure (A) has the meaning given above (C),
  • R1 and R2 are hydrogen
  • E means 1-2C-alkylene
  • R3 and R4 together and including the nitrogen atom to which both are bonded represent the 6,7-dimethoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical, R5 and R6 independently of one another are hydrogen or 1-4C-alkyl mean and their salts.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) (see attached formula sheet), in which R1, R2, D, E, R3 and R4 correspond to the abovementioned have meanings and the partial structure (A) has the meanings (B), (C) or (D) and their salts.
  • the compounds of the formulas (II) and (III) are reacted in a manner known per se to the person skilled in the art, preferably using a coupling reagent.
  • Suitable coupling reagents are, for example, N.N'-carbonyldiimidazole, phosphoric acid diphenyl ester azide or 1-benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), but N.N-dicyciohexylcarbodiimide (DCC) is preferred.
  • the reaction can be promoted by adding 1-hydroxy-1-H-benzotriazole.
  • the reaction is preferably carried out in polar, aprotic or protic solvents (for example in dimethylformamide) with the addition or in the absence of water and at reaction temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, but preferably at room temperature.
  • polar, aprotic or protic solvents for example in dimethylformamide
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid or base, or which contains the desired acid or Base is then added.
  • a suitable solvent e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid or base, or which contains the desired acid or Base is then added.
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be converted into the free compounds by alkalization or by acidification, which in turn can be converted into salts. In this way, pharmacologically unacceptable salts can be converted into pharmacologically acceptable salts.
  • reaction can be carried out in a manner known to those skilled in the art (for example analogously as described by RO Sche ⁇ rer and HR Beatty in J. Org. Chem. 1980, 45, 2127-2131 or by GW Rewcastle and WA Denny in Synthesis 1985, 220-222 ) are carried out.
  • RT room temperature
  • h hour (s)
  • min minute
  • dec. decomposition
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the reaction solution is concentrated, treated with 2 l of boiling THF and suction filtered.
  • the filtrate is concentrated, 1 l of dichloromethane and 500 ml of water are added, and the phases are separated.
  • the water phase is saturated with sodium chloride, the precipitated substance is suctioned off and the residue is washed three times with 50 ml of water.
  • After recrystallization in 30 ml of isopropanol 1.1 g of the titanium compound with a melting point of> 300 ° C. are obtained.
  • reaction solution is concentrated and chromatographed on silica gel [ethyl acetate / triethylamine (100: 1)]. Soak up in 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution and suction. Separate the phases and dry the organic phase over magnesium sulfate. After concentration, the product is recrystallized from 15 ml of ethanol. The title compound is obtained with mp. 215-218'C.
  • reaction solution is concentrated and chromatographed on silica gel (ethyl acetate / triethylamine (100: 1)]. Take up in 30 ml of dichloromethane and suction. After concentration of the mother liquor, it is recrystallized from 50 ml of ethanol. The title compound is obtained with mp. 219-222'C .
  • the compounds of the formula (I) and their salts have valuable properties which make them commercially viable. They improve the effect of antibiotics and / or cytostatics in a synergistic manner, and they are also able to overcome resistance to antibiotics and / or cytostatics that already exist or that arise during the course of therapy. They can not only be used in combination with other cytostatics or antibiotics to overcome the so-called "drug resistance” or "multidrug resistance”. Rather, because of their antineoplastic properties, they are suitable per se for the treatment of tumor diseases, for example for reducing or preventing the formation of metastases and tumor growth in mammals, and because of their antiproliferative properties, for example for the treatment of dermatoses.
  • the compounds according to the invention are furthermore not only suitable for overcoming resistance to antibiotics. Rather, due to their antiparasitic properties, they can be used to treat parasitic, in particular tropical, parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, filariasis or onchocerciasis.
  • the dose of the cytostatics administered can be reduced, which leads to a significant reduction in the toxic side effects, and that the number of cytostatics that can be used increases , so that the cytostatic agent optimally suitable for the particular tumor and the particular patient can be selected.
  • the compounds of the formula (I) and / or their pharmacologically acceptable salts are administered as resistance modulators in antibiotic and cytostatic therapy
  • the compounds of the formula (I) can be administered together with the antibiotics or cytostatics in a fixed dose in the form of Combination preparations are administered, or the compounds of the formula (I) can be used separately in any dosage and in a suitable dosage form as accompanying and supporting active substances in antibiotic or cytostatic therapy.
  • the ratio of compounds of formula (I) to antibiotic or cytostatic agent depends on the disease to be treated, the patient's condition and the antibiotic or cytostatic agent used. It has generally proven to be advantageous here to use the compounds of the formula (I) in a daily dose of about 0.5 to 30 mg / kg of body weight when given orally, and in a daily dose of about 0.1 to 10 mg / kg in the case of intravenous administration. kg body weight, if necessary in the form of several single doses or as a continuous infusion to achieve the desired result.
  • the antibiotics or cytostatics are administered in the usual, but preferably in lower, doses.
  • the invention also relates to the compounds of the formula (I) and their pharmacologically compatible salts for use in the treatment of tumor diseases.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula (I) and their pharmacologically acceptable salts in the production of medicaments which are used to combat tumor diseases.
  • Another object of the invention is the use of compounds of formula (I) in combination with antibiotics or cytostatics in antibiotic and / or cytostatic therapy.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula (I) for the production of medicaments which are to be used in combination with antibiotics or cytostatics in antibiotic and / or cytostatic therapy.
  • the invention further relates to medicaments which receive one or more compounds of the general formula (I) and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the pharmaceuticals are manufactured according to methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example anti-oxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, dyes or in particular permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can be administered rectally, by inhalation, parenterally (perlingually, intravenously, percutaneously) or orally.
  • the activity of cells can be reduced via the mitochondrial succinate dehydrogenase by reducing the tetrazolium salt to blue Determine Fo ⁇ maza ⁇ (Mosmann, Br. J. Cancer, 52: 205-214, 1983). The respective cell number can then be concluded from the metabolic activity.
  • Rows were plated in 80 ⁇ l medium (RPM1 1640, 50% human serum) using an automatic pipette (Elektrapette, Tec ⁇ omara).
  • the modulators to be examined were dissolved in 100% DMSO and then further diluted with medium. The final DMSO concentration was 0.1% in all batches. 10 ⁇ l cytostatics solution and 10 ⁇ l modulator solution were added to the cell therapy. In the control, 20 ⁇ l of medium were pipetted accordingly.
  • the formazan formed was quantified using an automatic microtiter plate reader (EL 311, Bio-Tea Instruments) at 540 nm.
  • the reference wavelength was 690 nm.
  • the absorption data were given as mean values of a triple determination + -SEM. Dose-effect curves were obtained by plotting the formation of formazan as a percentage of the control against the respective cytostatic concentration.
  • Table 1 below shows the test results obtained.
  • CCRF-VCR 1000 was used as the cell line and vincristine as the cytostatic agent.
  • the concentration of the corresponding compounds was 3 ⁇ M and 10 ⁇ M, respectively.
  • the numbers of the compounds examined correspond to the numbers in the examples.
  • the RMF value resistance modulation factor
  • the RMF value is the quotient of the ICs value (ng / ml) cytostatic agent alone and the IC50 value cytostatic agent + compound tested.
  • RMF value IC50 (ng / ml) cytostatic / 1C50 (ng / ml) cytostatic + respective compound.
  • Multidrug resistant and sensitive cells of the t-lymphoblastoid leukemia cell lines CCRF-VCR1000 and CCRF-CEM are removed from the cell culture and harvested by centrifugation.
  • Rhodamine 123 is then added (final concentration 0.8 mg / l) and incubated for a further hour at 37 ° C.
  • the cellular Rhodamine 123 fluorescence is measured using a fluorescence activated cell sorter.
  • the excitation wavelength is 488 nm.
  • Rhodamine 123 fluorescence is measured at 520 nm. Dose-effect curves are generated from the old data, and their ECso value is used as a measure of the potency of a modulator Elimination of the P-glycoprotein-mediated rhodamine 123 reduced accumulation is used.
  • Table 2 shows the ECs ⁇ values determined for some of the compounds examined.
  • the numbers of the compounds examined correspond to the numbers in the examples.

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und die Symbole die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sind interessante Resistenzmodulatoren.

Description

Thienochinoline
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Thienochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen¬ dung in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen Thienochinoline überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (I) (siehe beigefügtes Formel¬ blatt), worin die nachfolgend mit (A) bezeichnete Teilstruktur die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, Nitro oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
D Sauerstoff, Schwefel, die Gruppe -N(Z)- oder eine Bindung bedeutet, wobei Z Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet,
R4 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet und R41, R42 und R43 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen, wo¬ bei ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoiinrest an den Positionen 1, 3 und/oder 4 substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy, Phenyl, durch R31 und R32 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl und durch R31 und R32 im Phenylrest sub¬ stituiertes Phenyl-1-4C-alkyl, und am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, 1-4C-Alkoxy und Di-1-4C-alkylamino, wobei
R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder 1-4C-Alkylamino bedeuten, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Di-1-4C-alkyl- aminocarbonyl, 1-4C-Alkylaminocarbonyi. Carbamoyl, Carboxy, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, Phenyl, durch R7 substituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffato¬ me an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin die mit (A) bezeich¬ nete Teilstruktur die Bedeutung (C) hat und die anderen Substituenten und Symbole die oben¬ genannten Bedeutungen haben.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei¬ spielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Aikoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genann¬ ten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
1-4C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-4C-Alkylenreste, beispielsweise für den Methylen- (-CHr). Ethylen- (-CH2-CHr), Trimethylen- (-CHrCHrCHr), Tetramethylen- (-CH2-CH2-CH2-CH2-). 1 ,2-Dimethylethylen- [-CH(CH3)-CH(CH3R 1,1-Dimethylethylen- [-C(CH3)rCHr], 2,2-Dimethylethylen- [-CHrC(CH3)rl, Isopropyliden- [-C(CH3)2-], 1-Methyl- ethylen- [-CH(CH3)-CH2-] und den 2-Methylethylenrest [-CH2-CH(CH3)-].
Aryl-1-4C-alkyl steht für einen der obengenannten 1-4C-Alkylreste, der durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl substituiert ist. Beispielsweise genannt seien der Benzyl-, der Phen- ethyl-, der 3,4-Dimethoxybenzyl-, der 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-, der 4-Methoxybenzyl-, der 4-Methylphenyl-, der 2-Methoxybenzyl-, der 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, der 2-(4-Methylphenyl)- ethyl-, der 3-Methoxybenzyl- und der 3,4,5-Trimethoxybenzylrest.
Als beispielhafte, durch R31 und R32 substituierte Phenylreste seien die Reste 3,4-Dihydroxy-, 3-Hydroxy-4-methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Hy- droxy-, 3-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 4-Fluor-, 4-Chlor, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 3,4-Dichlor-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, und 5-Chlor-2- methylaminophenyl genannt.
Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der obengenannten, durch Phenyl substituierten 1-4C-Alkyl- reste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Benzylrest genannt.
Durch R31 und R32 im Phenylrest substituiertes Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der obenge¬ nannten 1-4C-Alkylreste, der durch R31 und R32 substituiertes Phenyl substituiert ist. Bei¬ spielsweise genannt seien der 3,4-Dihydroxybenzyl-, 3-Hydroxy-4-methoxybenzyl- und der 3,4-Dimethoxybenzylrest.
Di-1-4C-alkylamino steht für einen Aminorest, der durch zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Dimethylami¬ no-, der Diethylamino- und der Di-isopropylaminorest genannt.
Als substituierte 1.2,3,4-Tetrahydroisochinolinreste seien beispielsweise der 1-Methyl-6,7-dihy- droxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 1 -(3,4-Dihydroxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4-tetrahy- dro-2-isochinolinyl-, 3-Carboxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetra- hydro-2-isochinolinyl-, 1-Benzyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochiπolinyl-, 1-(3-Hydroxy-4-methoxy- benzyl)-6-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 3-tert.-Butyl-6-methoxy-4-phenyl- 1 ,2t3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 1 -(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro- 2-isochinolinyl-, 1-(3,4-Dihydroxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-,
6,7-Dihydroxy-1 ,2,3.4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6,7-Dimethoxy-1 -methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- isochinolinyl-, 6,7-Dihydroxy-1 -methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6-Hydroxy-7-methoxy- 1 -methyH ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl- und der 1-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-2-isochinolinylrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH30-CO-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH20-CO-) genannt.
1-4C-Alkylthio steht für einen Rest, der neben dem Schwefelatom einen der vorstehend ge¬ nannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methylthio- und der Ethylthiorest ge¬ nannt.
Di-1-4C-alkylamiπocarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe eine der vor¬ stehend genannten Di-1-4C-alkylaminogruppen enthält. Beispielsweise seien der Dime- thylcarbamoyl- und der Diethylcarbamoylrest genannt. 1-4C-Alkylaminocarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der unten¬ genannten 1-4C-Alkylaminoreste enthält. Beispielsweise seien der Methyicarbamoyl- und der Ethylcarbamoylrest genannt.
1-4C-Alkylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der obengenannten 1-4C-Alkylreste substituiert ist.
Beispielhafte durch R7 substituierte Phenylreste sind der 4-Chlorphenyf-, der 3-Chlorphenyl-, der 2-Chlorphenyl-, der4-Fluoφhenyl-, der 3-Fluoφhenyl- und der 2-Fluorphenylrest.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel (I) - je nach Substitution • alle Säureadditions¬ satze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organi¬ schen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlöslich- e Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos¬ phorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoe¬ säure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin¬ säure, Äpfelsäure, Fumarsaure, Bemsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stea¬ rinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon ab¬ weichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen sei¬ en Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Am¬ monium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer¬ den.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Teilstruktur (A) die oben¬ genannten Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet,
D Sauerstoff oder eine Bindung bedeutet,
E 1-4C- Alkylen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet und R41 , R42 und R43 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen, wo¬ bei ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinotinrest an den Positionen 1 , 3 und/oder 4 substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 -4 C- Alkyl, Phenyl, durch R31 und R32 substi¬ tuiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl und durch R31 und R32 im Phenylrest substituiertes Phenyl-1-4C-alkyl, und am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und 1-4C-Alkoxy, wobei
R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder 1-4C-Alkylamino bedeuten,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Carbamoyl, 1-4C-Alkyl, Cyano, Phenyl, durch R7 substituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffa¬ tome an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Teilstruktur (A) die obengenannten Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
R1 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
D Sauerstoff oder eine Bindung bedeutet,
E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 1 -4 C- Alkyl bedeutet,
R4 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet und R41, R42 und R43 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, oder R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen, wo¬ bei ein substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkoxysubstituenten,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyi, Cyano, Phenyl, durch R7 substituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffa¬ tome an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Teilstruktur (A) die obengenann¬ ten Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
D eine Bindung bedeutet,
E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 1-4C- Alkyl bedeutet,
R4 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet und R41 , R42 und R43 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen, wobei ein substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkoxysubstituenten,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, Phenyl, durch R7 sub¬ stituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffa¬ tome an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
Eine Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind solche Verbindungen der Formel (I), worin die Teilstruktur (A) die obengenannten Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, D eine Bindung bedeutet, E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 Benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl, 4-Methylbenzyl oder 4-Meth- oxybeπzyl bedeutet, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, den 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest darstellen,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, Phenyl, durch R7 sub¬ stituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffato¬ me an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Teilstruktur (A) die obengenannten Bedeutungen (C) oder (D) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
D eine Bindung bedeutet,
E 1-2C-Alkylen bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, den 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest darstellen, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und ihre Salze.
Hervorzuhebende besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die
Teilstruktur (A) die obengenannte Bedeutung (C) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
D eine Bindung bedeutet,
E 1-2C-Alkylen bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, den 6,7-Dimethoxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoiinylrest darstellen, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C- Alkyl bedeuten, und ihre Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 , R2, D, E, R3 und R4 die oben angegebe- nen Bedeutungen haben und die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, und ih¬ rer Salze.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II) (siehe bei¬ gefügtes Formelblatt) in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, mit Verbindungen der Formel (III) (siehe beigefügtes Fonmelblatt), in denen D, E, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen ha¬ ben, umsetzt. Dabei erhaltene Verbindungen der Formel (I) werden gewünschtenfalls an¬ schließend in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der Formel (I) gewünschten¬ falls in die freien Verbindungen überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) erfolgt in einer dem Fachmann an sich bekannten Weise, vorzugsweise unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes. Als geeig¬ nete Kupplungsreagenzien seien beispielsweise N.N'-Carbonyldiimidazol, Phosphorsäure- diphenylester-azid oder 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro- phosphat (BOP) genannt, bevorzugt jedoch N.N-Dicyciohexylcarbodiimid (DCC). Gewünsch¬ tenfalls kann durch Zusatz von 1-Hydroxy-1-H-benzotriazol die Reaktionsführung begünstigt werden.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in polaren, aprotischen oder protischen Lösungsmitteln (z.B. in Dimethylformamid) unter Zusatz oder in Abwesenheit von Wasser und bei Reaktions¬ temperaturen zwischen 0" C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reini¬ gungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermateri¬ al, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze kön¬ nen durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmako¬ logisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Verbindungen der Formel (III) sind an sich bekannt, z.B. aus der internationalen Patentanmel¬ dung WO 92/12132 oder aus J. Med. Chem. 1995, 38, 2418-2426 oder können auf analoge Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (ll) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat und X zweckmäßigerweise Hydroxy (OH) bedeutet, erhalten werden. Dazu werden Verbindungen der Formel (IV) beispielsweise analog einer dem Fachmann aus A. Albert, The Acridines, S. 29-56, Second Edition, Edward Arnold (Pubiishers) LTD London 1966 bekannten Methode, vorzugsweise so wie in den Beispielen be¬ schrieben, umgesetzt.
Verbindungen der Formel (IV), in denen R1, R2 und X die obengenannten Bedeutungen haben und die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, lassen sich durch Verseifung der entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in denen X zweckmäßigerweise die Bedeutung Alkoxy (bevorzugt Methoxy) hat, darstellen. Die Reaktion kann analog einer dem Fachmann bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. wie in S.R. Sandler, W. Caro, Organic Functio¬ nal Group Preparations, Volume I, S. 230-232, Academic Press 1968 beschrieben.
Verbindungen der Formel (IV), in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen ha¬ ben, X die Bedeutung Alkoxy hat und die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, können durch Umsetzung der entsprechend substituierten Verbindungen der Formel (V) (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, mit den entsprechend substituierten Dipheπyiiodonium-2-carboxylaten der Formel (VI) (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R2 die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einer dem Fach¬ mann bekannten Weise (z.B. analog wie von R. O. Scheπrer und H. R. Beatty in J. Org. Chem. 1980, 45, 2127-2131 oder von G. W. Rewcastle und W. A. Denny in Synthesis 1985, 220-222 beschrieben) ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel (V), in denen R1 und X die obengenannten Bedeutungen haben und die Teilstruktur (A) die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat, sind bekannt, z.B. aus Chem. Ber. 1965, 98, 3571-3577 und dem EP-B-0 298 542 oder können auf analoge Weise hergestellt werden. Diphenyliodonium-2-carboxylate der Formel (VI), in denen R2 die oben angeführten Bedeutun¬ gen hat, sind entweder bekannt, z.B. aus LF. Fieser, M. J. Haddadin, Org. Syn. Collect. Vol. V, 1037 (1973), R. A. Scherrer, H. R. Beatty, J. Org. Chem. 1980, 45, 2127-2131 oder G. W. Re¬ wcastle, W. A. Denny, Synthesis 1985, 220-222 oder können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele eriäutem die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfin¬ dung. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Ausb. für Ausbeute, Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung, DMF für Dimethylforma¬ mid und THF für Tetrahydrofuran und DMSO für Dimethylsulfoxid.
Beispiele
Endprodukte
1. 4-Oxo-4.9-dihvdro-thienor2.3-b1chinolin-8-carbonsäure-f4-f2-f6.7-dimethoxy-3.4-di- hvdro-1H-ιsochιnolin-2-viι-ethvπ-phenylι-am8d
2,88 g (11,8 mmol) 4-Oxo-4,9-dihydro-thieno[2,3-b]chinolin-8-carbonsäure, 1 ,8 g (11,8 mmol) Hydroxy benzotriazol und 3,15 g (15,2 mmol) Dicyciohexylcarbodiimid werden in 130 ml trocke¬ nem DMF 3 h bei RT gerührt. Dann werden 3,8 g (11,8 mmol) 4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-anilin zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, mit 2 I siedendem THF behandelt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt, mit 1 I Dichlormethan und 500 ml Wasser versetzt, und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit Kochsalz gesättigt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und der Rückstand mit dreimal 50 ml Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation in 30 ml Isopropanol erhält man 1,1 g der Titeiverbindung mit Schmp. >300°C.
2. 3-Methyl-9-oxo-4.9-dihvdro-thienor3.4-b1chinolin-5-carbonsäure-f4-r2-(6.7-dimeth- oxy-3.4-dihvdro-1H-isochinolin-2-ylι-ethvn-Phenyl>-amid
1,27 g (4,8 mmol) 3-Methyl-9-oxo-4,9-dihydro-thieno[3,4-b]chinolin-5-carbonsäure, 0,73 g (4,8 mmol) Hydroxybenzotriazol und 1 ,28 g (6,2 mmol) Dicyciohexylcarbodiimid werden in 50 ml getrocknetem DMF 1 h bei RT gerührt. Dann werden 1,53 g (4,8 mmol) 4-[2-(6,7-Dimeth- oxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-anilin zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reak¬ tionslösung wird eingeengt und über Kieselgel chromatographiert [Ethylacetat/Triethylamin (100:1)]. In 200 ml Ethylacetat und 100 ml 0,1-n-Natroniauge aufnehmen und absaugen. Die Phasen trennen und die organische Phase über Magnesiumsulfat trocknen. Nach dem Einen¬ gen wird aus 15 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung mit Schmp. 215-218'C.
3. 1.3-Dimethvi-9-oxo-4.9-dihvdro-thienor3.4-b1chinoiin-5-carbonsäure-f4-r2-(6.7-di- methoxy-3.4-dihvdro-1H-isochinolin-2-vh-ethvπ-phenvπ-amid
1 ,09 g (4 mmol) 1t3-Dimethyl-9-oxo-4,9-dihydro-thieno[3,4-b]chinolin-5-carbonsäure, 0,61 g (4 mmoi) Hydroxybenzotriazol und 1,03 g (5 mmol) Dicyciohexylcarbodiimid werden in 40 ml getrocknetem DMF 2 h bei RT gerührt. Dann werden 1 ,29 g (4 mmol) 4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2yl)-ethyl]-anilin zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktions- lösung wird eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Triethylamin (100:1)]. In 30 ml Dichlormethan aufnehmen und absaugen. Nach dem Einengen der Mutterlauge wird aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung mit Schmp. 219-222'C.
Ausgangsverbindungen
A1. 4-Oxo~4.9-dihvdro-thienor2.3-b1chinolin-8 -carbonsäure
4,35 g (16,5 mmol) 2-(2-Carboxy-phenylamino)-thiophen-3-carbonsäure werden in 116 g Poly- phosphorsäure 4 h bei 55°C gerührt. Unter Kühlen werden zur Reaktionslösung 200 ml Wasser so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 60βC steigt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Man erhält 2,88 g (71 %) der Titelver¬ bindung als amoφhen Feststoff.
B1. 3-Methyl-9-oxo-4,9-dihvdro-thienor3.4-b1chinolin-5-carbonsaure
7,9 g (28,5 mmol) 3-(2-Carboxy-phenylamino)-2-methylthiophen-4-carboπsäure werden in 200 g Polyphosphorsäure 3 h bei 65'C gerührt. Unter Kühlen werden zur Reaktionslösung 400 ml Wasser so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 35*C steigt. Der entstehende Nie¬ derschlag wird abgesaugt und über Kieselgel chromatographiert [Ethanol/Triethylamin (50:1)]. In 40 ml Wasser aufnehmen, bei RT mit 2-n-Salzsäure ansäuern und mit 100 ml 50 %igem Et¬ hanol verdünnen. Mit Kochsalz sättigen, absaugen und mit zweimal 10 ml Wasser nach¬ waschen. Man erhält 1 ,4 g (19 %) der Titelverbindung mit Schmp. 286° C (Zers.).
C1. 1.3-Dimethyl-9-oxo-4.9-dihvdro-thienor3.4-b1chinolin-5 -carbonsäure
4,4 g (15 mmol) 3-(2-Carboxyphenylamino)-2,5-dimethylthiophen-4-carbonsäure werden in 150 g Polyphosphorsäure 3 h bei 60°C gerührt. Unter Kühlen werden zur Reaktionslösung 200 ml Wasser so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 40βC steigt. Der entstehende Nie¬ derschlag wird abgesaugt, in 200 ml 2-n-Natronlauge gelöst, filtriert und auf 50*C erwärmt. Mit konz. Salzsäure ansäuern, erneut absaugen und mit zweimal 30 ml Wasser waschen. Man er¬ hält 3,5 g (85 %) der Titelverbindung mit Schmp. 246' C (Zers.).
DI. 2-i2-Carfaoxy-Dhenylamino)-thiophen-3-carbonsäure
4,4 g (15,9 mmol) 2-(2-Carboxy-pheπylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 70 ml 2-n-Natronlauge 15 Min. unter Rückfluß erhitzt. Die noch warme Reaktionslösung wird mit 6-n-Salzsäure angesäuert, der entstehende Niederschlag abgesaugt und mit zweimal 30 ml Wasser gewaschen. Man erhält 4,2 g (quantitativ) der Titelverbindung als amoψhen Feststoff.
E1. 3-/2-Carboxy-phenylaminoi-2-methvithiophen-4-carbonsäure
8.5 g (29 mmol) 3-(2-Carboxy-phenylamino)-2-methylthiophen-4-caΦonsäuremethyiester wer¬ den in 100 ml 2-n-Natronlauge 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die noch warme Reaktionslösung wird mit 6-n-Satzsäure angesäuert, der entstehende Niederschlag abgesaugt und mK zweimal 50 ml Wasser gewaschen. Man erhält 7,9 g (98 %) der Titelverbindung mit Schmp. 270" C (Zers.).
F1. 3-f2-Carboxy-phenylamino)-2.S-dimethylthiophen-4-carbonsäure
9,3 g (30 mmol) 3-(2-CaΦoxy-phenylamino)-2,5-dimethylthiophen-4-caΦonsäuremethylester werden in 100 ml 2-n-Natronlauge 45 Min. unter Rückfluß erhitzt. Die noch warme Reaktions¬ lösung wird mit 6-n-Salzsäure angesäuert, der entstehende Niederschlag abgesaugt und mit zweimal 30 ml Wasser gewaschen. Man erhält 7,9 g (89 %) der Titelverbindung als amoφhen Feststoff.
G1. 2-(2-Carboxy-phenylaminoMhiophen-3-carbonsäuremethylester
6 g (38 mmol) 2-Aminothiophen-3-carbonsäuremethylester, 11,8 g (34 mmol) Diphenyliodoni- umcarboxylat und 0,28 g (1,4 mmol) Kupfer(ll)-acetat-hydrat werden in 100 ml Isopropanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 1 I 0,1-n-Natronlauge aufgenom¬ men, mit zweimal 200 ml Diethylether gewaschen und mit 6-n-Salzsäure angesäuert. Der amor¬ phe Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 4,8 g (50 %) der Titelverbindung als amoφhen Feststoff.
H1. 3-l2-Carboxy-phenylaminol-2-methylthiophen-4-carbonsäuremethylester
5.6 g (33 mmol) 3-Amino-2-methylthiophen-4-caΦonsäuremethylester, 10,3 g (30 mmol) Diphe- nyliodoniumcarboxylat und 0,25 g (1,25 mmol) Kupfer(ll)-acetat-hydrat werden in 100 ml Iso¬ propanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 150 ml 1-n-Natron- lauge aufgenommen, mit zweimal 50 ml Diethylether gewaschen und mit 6-n-Salzsäure ange¬ säuert. Den amoφhen Niederschlag absaugen und mit zweimal 50 ml Wasser waschen. Man erhält 8,5 g (97 %) der TitelveΦindung vom Schmp. 185"C (Zers.). 11. 3-J2-Carboxy-phenylaminoι-2.5-dimethylthiophen-4-carbonsäuremethylester
6,2 g (34 mmol) 3-Amino-2,5-dimethyKhiophen-4-carϋonsäuremethylester, 13,4 g (39 mmol) Di- phenyliodoniumcarboxylat und 0,4 g (2 mmol) Kupfer(ll)-acetat-hydrat werden in 80 ml Isopro¬ panol 90 Min. unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 100 ml 1-n-Natron- lauge aufgenommen, mK zweimal 50 ml Diethylether gewaschen und mK 6-n-Salzsäure ange¬ säuert. Den amoφhen Niederschlag absaugen und mit zweimal 50 ml Wasser waschen. Man erhält 9,3 g (91 %) der Titelverbindung mit Schmp. 176-177* C.
K1. 2-Aminothiophen-3-carbonsäuremethylester
Die Darstellung der Titelverbindung ist literaturbekannt.
Ll. 3-Amino-2-methylthiophen-4-carbonsäuremethylester
Die Darstellung der Titelverbindung ist literaturbekannt.
MI. 3-Amino-2.5-dimethylthiophen-4-carbonsäuremethylester
Die Darstellung der Titelverbindung ist HteratuΦekannt.
I
N1. 4-T2-(6.7-Dimethoxy-3.4-dihvdro-1H-isochinolin-2-vπ-ethvn-aniiin
Die Darstellung der Titelverbindung ist literaturbekannt.
01. Diphenyliodonium-2-carboxylat
Die Darstellung der Titelverbindung ist literaturbekannt.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die VeΦindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie ge¬ werblich verwertbar machen. Sie veΦessem die Wirkung von Antibiotika und/oder Zytostatika in synergistischer Weise, und sie sind darüber hinaus in der Lage, bereits vorhandene oder im Verlauf der Therapie auftretende Resistenzen gegen Antibiotika und/oder Zytostatika zu über¬ winden. Dabei können sie nicht nur in Kombination mit anderen Zytostatika oder Antibiotika zur Überwindung des sogenannten "drug resistance" oder "multidrug resistance" eingesetzt werden. Vielmehr eignen sie sich aufgrund ihrer antineoplastischen Eigenschaften per se zur Behand¬ lung von Tumorerkrankungen, beispielsweise zur Verringerung oder Verhinderung der Metasta¬ senbildung und des Tumorwachstums bei Säugern, und aufgrund ihrer antiproliferativen Eigen¬ schaften beispielsweise zur Behandlung von Dermatosen.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die sich in einer ausgeprägten Resistenzüberwindung zeigt und die gepaart ist mit geringer Toxizität, einer guten Bioverfügbarkeit und dem Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen, unterscheiden sich VeΦindungen der Formel (I) und ihre Sal¬ ze in überraschender und vorteilhafter Weise von bekannten Resistenzmodulatoren und Krebs- chemotherapeutika.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von VeΦindungen der Formel (I) und ihren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als alleinige oder begleitende Chemotherapeutika für die Behandlung von Tumoren, z.B. Leukämie, Ovarialkarzinomen, Hodentumoren, Prostatakarzi¬ nomen, Blasentumoren, Nierentumoren, ösophaguskarziπomen und anderen bösartigen Ge- websneubildungen, insbesondere von Darmkrebs, Brustkrebs, Bronchialkarzinomen und Lun¬ genkarzinomen. In gleicher Weise, wie die erfindungsgemäßen VeΦindungen die "drυg resi¬ stance" von Tumorzellen überwinden können, kann auch die Resistenz gegen bestimmte Mala¬ riamittel, wie z.B. Chloroquin, durch die erfindungsgemäßen VeΦindungen aufgehoben werden. Bei der Überwindung der Resistenz gegen Antibiotika ist die Überwindung der Resistenz gegen Chloroquin deshalb von besonderer Bedeutung, da die in einigen Teilen der Erde zunehmende Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum (dem Erreger der Malaria tropica) gegen dieses bewährte Malariamittel zunehmende Schwierigkeiten bei der Malariabekämpfung berei¬ tet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin nicht nur zur Überwindung der Resistenz gegen Antibiotika. Vielmehr können sie aufgrund ihrer antiparasitären Eigenschaften zur Behandlung parasitärer, insbesondere tropischer parasitärer Erkrankungen wie beispiels¬ weise Malaria, Schlafkrankheit, Filariose oder Onchozerkose, eingesetzt werden. Bei der Verbesserung der Wirkung von bzw. der Überwindung der Resistenzentwicklung gegen¬ über Zytostatika ist von besonderer Bedeutung, daß die Dosis der verabreichten Zytostatika verringert werden kann, was zu einer deutlichen Vemngerung der toxischen Nebenwirkungen führt, und daß sich die Zahl der einsetzbaren Zytostatika erhöht, so daß gezielt das für den be¬ stimmten Tumor und den bestimmten Patienten optimal geeignete Zytostatikum ausgewähH werden kann.
Es soll in diesem Zusammenhang auch darauf hingewiesen werden, daß aufgrund des geringen Einflusses der Verbindungen der Formel (I) auf das cardiovaskuläre System, z.B. auf den Blut¬ druck und die Herzfrequenz, diese Verbindungen in therapeutisch wirksamen Dosen ohne Ge¬ fahr unerwünschter Nebenwirkungen auf das cardiovaskuläre System verabfolgt werden kön¬ nen.
Werden die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze als Resistenzmodulatoren bei der Antibiotika- und Zytostatikatherapie verabreicht, so können die Verbindungen der Formel (I) gemeinsam mit den Antibiotika bzw. Zytostatika in einer festgeleg¬ ten Dosis in Form von Kombinationspräparateπ verabfolgt werden, oder die VeΦindungen der Formel (I) können separat in einer beliebigen Dosierung und einer geeigneten Darreichungs¬ form als begleitende und unterstützende Wirkstoffe in der Antibiotika- bzw. Zytostatikatherapie eingesetzt werden.
Das Verhältnis von Verbindungen der Formel (I) zu Antibiotikum bzw. Zytostatikum hängt von der zu behandelnden Krankheit, dem Krankheitszustand des Patienten und dem verwendeten Antibiotikum bzw. Zytostatikum ab. Hierbei hat es sich im allgemeinen als vorteilhaft erwiesen, die VeΦindungen der Formel (I) bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg Köφergewicht, bei intravenöser Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 10 mg/kg Köφerge- wicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer Einzelgaben oder als Dauerinfusion zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Die Antibiotika bzw. Zytostatika werden in den für sie üblichen, vorzugsweise jedoch in niedrigeren Dosen verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die VeΦindungen der Formel (I) und ihre pharmako¬ logisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Tumorerkrankungen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von VeΦindungen der Formel (I) und ihrer phar¬ makologisch verträglichen Salze bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) In Kombination mit Antibiotika oder Zytostatika in der Antibiotika- und/oder Zytostatikatherapie.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung von VeΦindungen der Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln, die in Kombination mit Antibiotika oder Zytostatika in der Anti¬ biotika- und/oder Zytostatikatherapie eingesetzt werden sollen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere VeΦindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze erhalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren herge- stellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen VeΦindungen der Formel (I) und ihre Salze (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pfla¬ stern (zur transdermalen Arzneiapplikation), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoff gehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbiidnem, Supposito- riengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Anti¬ oxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservie¬ rungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können rektal, per inhalationem, parenteral (perlingual, intravenös, percutan) oder oral appliziert werden.
Pharmakologie
Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel (I), die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Zytostatika zu überwinden, wurde in verschiedenen Tests nachgewiesen.
1. Messung der Resistenzüberwindunα gegenüber Chemotherapeutika
Die Messung der Resistenzüberwindung erfolgte an der menschlichen T-lymphoblastoiden Zel- linie CCRF-CEM und davon abgeleiteten residenten Linien (Niethammer et al., Advances in enzyme regulation, Weber G. (ed.) 29, 231-245, Pergamon Press: Oxford, New York, 1989) im 3-Tage MTT-Test.
Mit Hilfe des Tetrazolium-Salzes MTT (3-(4,5)-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5Diphenyltetrazoliumbro- mid) läßt sich die Aktivität von Zellen über die mitochondriale Succinat-Dehydrogenase durch die Reduktion des Tetrazolium-Salzes zum blauen Foπmazaπ bestimmen (Mosmann, Br. J. Cancer, 52: 205-214, 1983). Über die Stoffwechselaktivität kann dann auf die jeweilige Zellzahl geschlossen werden.
Zum "Screening" wurden exponentiell wachsende Kulturen nach Trypanblau-Zählung in 96-well Microtiteφlatten (Flachboden) ausgesät. Die optimale Einsaatdichte wurde für jede Zellinie in vorgeschalteten Wachstumsexperimenten bestimmt, um ein exponentielies Wachstum wäh¬ rend der 3-Tage Inkubation zu gewährfeisten.
Zeilen wurden in 80 μl Medium (RPM1 1640, 50 % Humanserum) mit Hilfe einer automatischen Pipette (Elektrapette, Tecπomara) ausplattiert. Die zu untersuchenden Modulatoren wurden in 100 % DMSO gelöst und anschließend mit Medium weiter verdünnt. Die DMSO-Endkonzen- tration betrug in allen Ansätzen 0,1 %. 10 μl Zytostatika-Lösung und 10 μl Modulator-Lösung wurden der ZellkuKur zugefügt. Bei der Kontrolle wurden entsprechend 20 μl Medium pipettiert.
Nach einer 3-Tage Inkubation im Brutschrank bei 37*C und 5 % COrAtmosphäre wurden 10 μl MTT (Endkonzentration 0,5 mg/ml) pipettiert. Anschließend wurden die Platten weitere 4 h in¬ kubiert. Nach 5 min Zentrifugation bei 200 x g (Labofuge 6000, Heraeus) wurden 60 μl des Überstandes entfernt und 150 μl DMSO zugegeben. Die Platten wurden zur Solubilisieruπg des gebildeten Formazans 1 h auf einem Mikrotitβφlattenschüttler (Vibrax-VXR, Ika) geschüttelt.
Die Quantifizierung des gebildeten Formazans erfolgte mit Hilfe eines automatischen Mikroti- teφlatteπ-Reader (EL 311, Bio-Tee Instruments) bei 540 nm. Die Referenz-Wellenlänge betrug 690 nm. Die Absoφtionsdaten wurden als Mittelwerte einer 3fach-Bestimmung +-SEM angege¬ ben. Dosis-Wirkungskurven wurden durch Plotten der Formazanbildung in Prozent der Kontrol¬ le gegen die jeweilige Zytostatikumkonzentration erhalten.
In der folgenden Tabelle 1 sind die ermitterten Untersuchungsergebnisse wiedergegeben. Als Zeliinie wurde jeweils CCRF-VCR 1000, als Zytostatikum Vincristin eingesetzt. Die Konzentrati¬ on der entsprechenden VeΦindungen betrug jeweils 3 μM bzw. 10 μM. Die Nummern der un¬ tersuchten Verbindungen entsprechen den Nummern in den Beispielen. Als Untersuchungser¬ gebnis ist der RMF-Wert (Resistenzmoduiationsfaktor) angegeben. Der RMF-Wert ist der Quo¬ tient aus ICs-rWert (ng/ml) Zytostatikum allein und IC50-Wert Zytostatikum + untersuchte Ver¬ bindung.
Tabelle 1
Ermittlung des Resistenzmodulationsfaktors
Figure imgf000021_0001
RMF-Wert = IC50 (ng/ml) Zytostatikum / 1C50 (ng/ml) Zytostatikum + jeweilige Verbindung.
2. Messung der P-Glvkoprotein-Hemmunα
"Multidrug" resistente und sensible Zellen der t-lymphoblastoiden Leukaemiezellinien CCRF-VCR1000 und CCRF-CEM werden aus der Zellkultur entnommen und durch Zentrifuga¬ tion geemtet. Die Zellen werden in RPMI-Medium (pH= 7,3 bzw. 7,8) ohne fötales Kälberserum aufgenommen und für 30 min mit den steigenden Konzentrationen von Resistenzmodulatoren bei 37*C inkubiert. Anschließend wird Rhodamin 123 zugegeben (Endkonzentration 0,8 mg/I) und eine weitere h bei 37*C inkubiert. Die zelluläre Rhodamin 123 Fluoreszenz wird mit Hilfe eines fluoreszenzaktivierten Zellsorters gemessen. Die Anregungswellenlänge beträgt 488 nm. Die Rhodamin 123 Fluoreszenz wird bei 520 nm gemessen. Aus den eΦaltenen Daten werden Dosis-Wirkungskurven erstellt, deren ECso-Wert als Maß für die Potenz eines Modulators zur Aufhebung der P-Glykoprotein vermittelten Rhodamin 123 Minderakkumulation herangezogen wird.
In der folgenden Tabelle 2 sind die ermittelten ECsσ-Werte für einige untersuchte VeΦindungen wiedergegeben. Die Nummem der untersuchten Verbindungen entsprechen den Nummem in den Beispielen.
Tabelle 2
Messung der P-Glykoproteiπ-Hemmung
Figure imgf000022_0001

Claims

Patentansprüche
1. VeΦindungen der Formel (I)
^
Figure imgf000023_0001
worin die nachfolgend mit (A) bezeichnete Teilstruktur die Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
Figure imgf000023_0002
c
R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, 1 -4C-Alkyl, Nitro oder 1 -4C-Alkoxy bedeutet,
D Sauerstoff, Schwefel, die Gruppe -N(Z)- oder eine Bindung bedeutet, wobei Z Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet und R41 , R42 und R43 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C- Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen, wo- bei ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoiinrest an den Positionen 1 , 3 und/oder 4 substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy, Phenyl, durch R31 und R32 substituiertes Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl und durch R31 und R32 im Phenylrest sub¬ stKuiertes Phenyl-1-4C-alkyl, und am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen SubstKuenten ausgewähK aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, 1-4C-Alkoxy und Di-1-4C-alkylamino, wobei
R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder 1-4C-Alkylamino bedeuten,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Di-1-4C-alkyl- aminocarbonyl, 1-4C-AlkylaminocaΦonyl, CaΦamoyl, CaΦoxy, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C- Alkoxycarbonyl, Cyano, Phenyl, durch R7 substituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkytthio bedeu¬ ten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffa¬ tome an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
2. VeΦindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , worin die Teilstruktur (A) die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
R1 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
D Sauerstoff oder eine Bindung bedeutet,
E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 1-4C- Alkyl bedeutet,
R4 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl durch R41 , R42 und R43 substituiertes Phenyl bedeu¬ tet und R41, R42 und R43 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C- Alkoxy bedeuten, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoiinrest darstellen, wo¬ bei ein substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinoliπrest am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkoxysubstituenten,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, Cyano, Phenyl, durch R7 substituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffa¬ tome an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
3. VeΦindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Teilstruktur (A) die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen (B), (C) oder (D) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
D eine Bindung bedeutet,
E 1-4C-Alkylen bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 Benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl, 4-Methylbenzyl oder 4-Meth- oxybenzyl bedeutet, oder
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, den 6.7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest darstellen,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, Phenyl, durch R7 sub¬ stituiertes Phenyl oder 1-4C-Alkylthio bedeuten, oder, falls sie benachbart sind, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß der Kohlenstoffato¬ me an die sie gebunden sind auch einen Cyclohexenring darstellen können,
R7 Halogen bedeutet, und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Teilstruktur (A) die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen (C) oder (D) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
D eine Bindung bedeutet,
E 1-2C-Aikylen bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, den 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest darstellen, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und ihre Salze.
5. VeΦindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , worin die Teilstruktur (A) die in Anspruch 1 genannte Bedeutung (C) hat,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
D eine Bindung bedeutet,
E 1-2C-Alkylen bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, den 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest darstellen, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und ihre Salze.
6. Verwendung von VeΦindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arz¬ neimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze, zusammen mK üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Arzneimittel zur Verbesserung der Wirkung von Antibiotika und/oder Zytostatika und/oder zur Überwindung der Resistenz gegenüber Antibiotika und/oder Zytostatika enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
9. Arzneimittel enthaKend eine oder mehrere VeΦindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem Zytostatikum.
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere VeΦindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem Antibiotikum.
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