DE69925472T2 - Benzoheterocyclische distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel - Google Patents

Benzoheterocyclische distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue alkylierende Antitumorwirkstoffe, analog zu Distamycin A, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe. Distamycin A, dessen Formel unten gezeigt ist,
    Figure 00010001
    gehört zu der Familie der Pyrrolamidin-Antibiotika, und es wird berichtet, daß es reversibel und selektiv mit DNA-AT Sequenzen wechselwirkt, und somit sowohl in die Replikation als auch in die Transkription eingreift. Siehe, als eine Referenz, Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (19070) 90; Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol, 15, 285 (1975).
  • Verschiedene Analoge zu Distamycin sind im Fachgebiet bekannt. Die internationale Patentanmeldung WO 97/28123, im Namen des Anmelders, beschreibt Distamycinderivate, in welchen die Distamycinformylgruppe substituiert ist durch aromatische Anteile, die alkylierende Gruppen tragen, und der Amidinoanteil ist ersetzt mit anderen basischen und nicht basischen Stickstoff enthaltenden Endgruppen. Benzoheterozyklische Distamycinderivate, die einen terminalen Amidinoanteil tragen, sind auch in WO 98/21202 offenbart.
  • Es wurde nun herausgefunden, daß eine neue Klasse von Distamycinderivaten, wie hiernach definiert, worin die Distamycinformylgruppe durch benzoheterocyclische Ringe substituiert ist, welche alkylierende Gruppen tragen, und der Amidinoanteil durch unterschiedliche Stickstoff enthaltende Endgruppen substituiert ist, wertvolle biologische Eigenschaften zeigt.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, welche Distamycinderivate mit der folgenden Formel sind:
    Figure 00020001
    worin:
    n 2, 3 oder 4 ist;
    A ist eine Heteroatom gewählt aus O und S oder ist eine Gruppe NR, worin R Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl ist;
    B ist CH oder N;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl;
    G ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00020002
    und
    worin R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12, unabhänig voneinander, Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind;
    T ist eine Gruppe der Formel (II) oder (III), wie unten definiert
    Figure 00030001
    worin p 0 oder 1 ist; R2 und R3 sind, unabhängig voneinander, Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, oder C1-C4 Alkoxy; R4 ist C1-C4 Alkyl oder C1-C3 Haloalkyl; X1 und X2 sind Halogenatome;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
    vorausgesetzt daß mindestens eins von R5, R6 und R7 Alkyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Schutzumfangs auch alle möglichen Isomere ein, die durch die Verbindungen der Formel (I) abgedeckt sind, sowohl einzeln als auch in Mischung, ebenso wie die Metaboliten und die pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer (anderweitig bekannt als Pro-drugs) der Verbindungen von Formel (I).
  • In der vorliegenden Beschreibung, so lange nicht anderweitig angegeben, schließt der Ausdruck Alkyl gerades oder verzweigtes Alkyl ein, zum Beispiel C1-C4 Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl; der Ausdruck C1-C4 Alkoxy schließt gerades oder verzweigtes C1-C4 Alkoxy ein, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Bevorzugte C1-C4 Alkyl- oder Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Ethoxygruppen.
  • Der Ausdruck C1-C3 Haloalkyl umfaßt gerades oder verzweigtes C1-C3 Alkyl, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; der Ausdruck Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor oder Brom, während bevorzugte C1-C3 Haloalkylgruppen 2-Chlorethyl oder 2-Bromethyl sind. Wenn mit Fluoratomen substituiert, sind die C1-4 Alkylgruppen vorzugsweise C1-C4 Perfluoralkylgruppen, d.h. Trifluormethyl.
  • Innerhalb der Verbindungen von Formel (I), worin T eine Gruppe von Formel (II) ist, wie oben definiert, und p ist 1, sind die Carboxamido und Aminogruppen auf dem Phenylring in ortho-, meta- oder para-Position in Bezug aufeinander; vorzugsweise sind die Carboxamido- und die Aminogruppen in meta- oder para-Position.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) sind ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen entweder anorganischen oder organischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Malon-, Zitronen-, Wein-, Methansulfon- und p-Toluensulfonsäure.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die worin, in Formel (I):
    n 2 oder 3 ist;
    A O, S, NH oder NCH3 ist;
    R1 Wasserstoff ist;
    G gewählt ist aus:
    Figure 00040001
    worin R5, R6 und R7, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Methyl sind; R8, R9 und R12 sind Wasserstoff; T ist eine Gruppe von Formel (II) wie oben, worin p 0 ist, X1 ist ein Chloratom und R4 ist 2-Chlorethyl oder T ist eine Gruppe von Formel (III) wie oben, worin X2 Chlor oder Brom ist.
  • Beispiele von spezifischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Form von Salzen, vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure, sind die folgenden:
    • 1) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propioncyanamidin;
    • 3) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 4) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 5) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 6) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 7) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 8) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 9) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 10) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 11) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α- bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 12) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 14) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 16) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 17) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 18) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 20) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    • 21) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    • 22) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    • 23) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α- bromacrylamido)indol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    • 24) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin;
    • 27) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 28) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 29) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 30) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    • 31) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen von Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei das Verfahren folgendes umfasst:
    • (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel:
      Figure 00070001
      worin n und G wie oben definiert sind; mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00080001
      worin A, B, T und R1 wie oben definiert sind; Y ist Hydroxy oder eine geeignete Ausgangsgruppe; um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, wie oben definiert; oder
    • (b) Reagieren einer Verbindung mit der Formel;
      Figure 00080002
      worin n, A, B, G und R1 wie oben definiert sind; mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00080003
      worin X1, R2, R3, R4 und Y wie oben definiert sind; oder, alternativ, mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00080004
      worin X2 und Y wie oben definiert sind; um eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, worin T eine Gruppe der Formel (II) ist mit p gleich zu 1 oder einer Gruppe der Formel (II); oder
    • (c) Reagieren einer Verbindung mit der Formel (VIII)
      Figure 00080005
      worin n, A, B, R1 und T wie oben definiert sind; mit EMBEDEMBEDBersteinsäureanhydrid, um so eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, die G gleich -C≡N hat; oder
    • (d) Reagieren einer Verbindung mit der Formel (IX):
      Figure 00090001
      worin n, A, B, R1, R2, R3, R4 und X1 wie oben definiert sind; mit
    • (i) H2N-(CH2)m-NH2, worin m 2 oder 3 ist, um eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, worin G folgendes ist:
      Figure 00090002
    • (ii) H2N-CH2-CHO, um eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, worin G folgendes ist:
      Figure 00090003
    • (iii) H2N-CN, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich folgendes ist:
      Figure 00090004
    • (iv) H2N-OR12, worin R12 wie oben definiert ist, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich folgendes ist:
      Figure 00090005
    • (v) H2N-NH2, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich folgendes ist:
      Figure 00100001
    • (vi) HNR5R6, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich folgendes ist:
      Figure 00100002
      und dann wahlweise mit H2NR7, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich folgendes ist:
      Figure 00100003
      worin R5, R6 und R7, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind;
    • (vii) HNR8R9, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich folgendes ist:
      Figure 00100004
      und dann mit Wasser in einem alkalischen Medium, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich -CONR8R9 ist, worin R8 und R9, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind; oder
    • (viii) Wasser in einem alkalischen Medium, um so eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, in der G gleich -CONH2 ist; und, wenn gewünscht,
    • (e) Umwandeln einer Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In den Verbindungen von Formel (V), (VIIa) und (VIIb), ist Y Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise zum Beispiel eine Chlor-, 2,4,5-Trichlorphenoxy-, 2,4-Dinitrophenoxy-, Succinimido-N-oxy-, Imidazolylgruppe und dergleichen.
  • Die Kondensationsreaktionen, wie oben unter den Verfahren (a) und (b) bekannt gemacht, können gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden, zum Beispiel denjenigen, die in EP-A-246,868 und in der zuvor genannten WO 97/28123 beschrieben sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung von Formel (IV) mit einer Verbindung von Formel (V), worin Y Hydroxy ist, wird vorzugsweise ausgeführt mit einem molarem Verhältnis (IV):(V) von 1:1 bis 1:2, in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulphoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Ethanol, Benzen oder Pyridin, in der Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N'-Diisopropylethylamin oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Bicarbonat, und einem Kondensationsmittel, wie zum Beispiel N-Ethyl-N'-(3-dimethyl-aminopropyl)carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder 1-Hydroxybenzotriazolhydrat. Die Reaktionstemperatur kann von ungefähr –10°C bis ungefähr 100°C variieren, und die Reaktionszeit von ungefähr 1 bis ungefähr 24 Stunden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung von Formel (IV) und einer Verbindung von Formel (V), worin Y eine Abgangsgruppe ist, wie oben definiert, kann ausgeführt werden mit einem molaren Verhältnis (IV):(V) von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:2, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran, oder Mischungen davon mit Wasser, wahlweise in der Anwesenheit einer organischen Base, z.B., N,N'-Diisopropylethylamin, Triethylamin oder einer anorganischen Base, z.B., Natrium- oder Kaliumbicarbonat, bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C, und für eine Zeit, die von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 48 Stunden variiert.
  • Die Verbindungen von Formel (IV) sind bekannte Verbindungen, oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel wie in WO 97/28123 beschrieben.
  • Die Verbindungen von Formel (V), worin Y Hydroxy ist und T ist eine Gruppe der Formel (II) mit p gleich 1, oder eine Gruppe der Formel (III), können hergestellt werden durch Reagieren einer Aminoverbindung der Formel:
    Figure 00120001
    worin A, B und R1 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIIa) oder (VIIb), wie oben definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (V), worin Y Hydroxy ist und T ist eine Gruppe der Formel (II) mit p gleich 0, können hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00120002
    worin A, B, R1 und R4 wie oben definiert sind, mit Ethylenoxid und dann mit einem Halogenierungsmittel. Vor dem Ausführen der Reaktion wird die Carboxylgruppe vorzugsweise mit einer geeigneten Schutzgruppe gemäß bekannten Techniken geschützt. Die Verbindungen der Formel (V), worin Y eine Abgangsgruppe ist, können ausgehend von den entsprechenden Säuren durch wohl bekannte Reaktionen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind kommerzielle Produkte, oder sie können durch bekannte Verfahren erhalten werden. Siehe, als eine Referenz, J.Am.Chem.Soc. 80, 4621 (1958); Helv.Chim.Acta. 31, 75 (1948); Synth.Commun. 21, 959 (1991); Anti-cancer Drug Design 10, 25 (1995); J.Org.Chem. 26, 4996–97 (1961); oder Synth.Commun. 24, 3129–3134 (1994).
  • Die Carbonsäuren der Formel (VIIa) und (VIIb) oder die Derivate davon, sind kommerziell erhältliche Produkte, oder können durch Reaktionen hergestellt werden, die in der organischen Chemie wohl bekannt sind. Siehe, als eine Referenz, Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990); Anti-cancer Drug Design 9, 511 (1994); JACS 62 3495 (1940); J.Org.Chem. 26 4996–97 (1961); oder Synth.Commun. 24 3129–3134 (1994).
  • Die Verbindungen der Formel (VI) können erhalten werden durch Reduktion der Stickstoffgruppe, gemäß bekannten Verfahren, von den Verbindungen der Formel:
    Figure 00130001
    worin n, A, B, R1 und G wie oben definiert sind.
  • Umgekehrt können die Nitro-Derivate von Formel (XII) wiederum erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00130002
    worin A, B, R1 und Y wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren erhalten werden. Siehe, als eine Referenz, Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990; Anti-cancer Drug Design 9, 511 (1994); JACS 62, 3495 (1940); J.Org.Chem. 26, 4996–97 (1963); oder Synth. Commun. 24, 3129–3134 (1994).
  • Die Reaktion gemäß Verfahren (c) kann ausgeführt werden analog zu dem, was in U.S. Patent Nr. 4,738,980 beschrieben ist. Das Halogenierungsmittel kann zum Beispiel ein elementares Halogen, wie zum Beispiel Chlor oder Brom sein, oder ein Thionylhalogenid, wie zum Beispiel Thionylchlorid.
  • Die Reaktion einer Verbindung von Formel (VIII) mit Bernsteinsäureanhydrid wird vorzugsweise ausgeführt mit einem molaren Verhältnis (VIII):Bernsteinsäureanhydrid von 1:1 bis 1:3 in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulphoxid, in der Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natrium- oder Kaliumcarbonat und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur kann von ungefähr 25°C bis ungefähr 100° C variieren, und für einen Zeitraum variierend von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 12 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen hergestellt werden durch in der organischen Chemie wohl bekannte Reaktionen, wie zum Beispiel beschrieben in J.Med.Chem. 9, 882, (1996); J.Med.Chem. 25, 178, (1982); J.Org.Chem. 26, 4996 (1961); J.Heterocyclic Chem. 32, 1063, (1995); oder Synth.Commun. 24, 3129–3134, (1994).
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung von Formel (IX) und einer der Reaktanden wie unter Punkten (i–vi) beschrieben, gemäß Verfahren (d), kann gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden, zum Beispiel denjenigen, die in US Patent Nr. 4,766,142; Chem.revs. (1961), 155; J.Med.Chem. (1984), 27, 849–857; Chem.Revs. (1970), 151; und "The Chemistry of amidines and imidates", herausgegeben durch S.Patai, John Wiley & Sons, N.y. (1994) beschrieben sind.
  • Die Reaktion in Wasser in einem alkalischen Medium, wie unter Punkten (vii–viii) bekannt gemacht, kann gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden, die üblicherweise für die alkalische Hydrolyse verwendet werden, zum Beispiel durch Behandeln des Substrats mit einem Überschuß an Natrium- oder Kaliumhydroxid, aufgelöst in Wasser oder in einer Wasser/organisches Lösungsmittel Mischung, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von 50°C bis ungefähr 100°C, für eine Zeit, die von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 48 Stunden variiert.
  • Angesichts dessen was oben berichtet wurde, ist es für einen Fachmann klar, daß, wenn die Verbindungen der Formel (I) gemäß den Verfahren (a)–(d) wie oben bekannt gemacht hergestellt werden, optionale Aminogruppen, d.h. R10 und/oder R11 der Verbindungen von Formel (IV) und (VI) gleich wie Wasserstoff, geeignet geschützt werden müssen gemäß konventionellen Techniken, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
  • Ebenso kann die Umwandlung der geschützten Aminogruppen in die freien Amine gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden. Siehe, als eine allgemeine Referenz, J. Org. Chem. 43, 2285, (1978); J. Org. Chem. 44, 811 (1979); J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956); Ber. 65, 1192 (1932); und J. Am Chem. Soc. 80, 1154, (1958).
  • Die Salzbildung einer Verbindung von Formel (I), ebenso wie die Herstellung einer freien Verbindung beginnend von einem Salz, kann durch bekannte Standardverfahren ausgeführt werden. Wohl bekannte Verfahren wie z.B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, können auch befolgt werden zur Trennung einer Mischung von Isomeren von Formel (I) in die einzelnen Isomere. Die Verbindungen der Formel (I) können durch konventionelle Techniken gereinigt werden, wie zum Beispiel Silikagel- oder Aluminiumoxid-Säulenchromatographie, und/oder durch Rekristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem niedrigeren aliphatischen Alkohol, z.B., Methyl, Ethyl oder Isopropylalkohol, oder Dimethylformamid.
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind nützlich als antineoplastische Wirkstoffe. Insbesondere zeigen sie zytostatische Eigenschaften gegenüber Tumorzellen, so daß sie nützlich sein können, um das Wachstum von verschiedenen Tumoren in Säugetieren, einschließlich Menschen, zu hemmen, wie z.B. Karzinomen, z.B. Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Colonkarzinom, Eierstock- und Endometrialtumoren. Andere Neoplasien, in welchen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Anwendung finden können, sind z.B. Sarkome, z.B. Weichteil- und Knochensarkome, und die hämatologischen Malignitäten, wie z.B. Leukämien.
  • Die in vitro Antitumor-Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde durch Cytotoxizitätsstudien bewertet, die an Ratten L1210 Leukämiezellen durchgeführt wurden. Die Zellen wurden aus in vivo Tumoren erhalten und in Zellkultur gezüchtet. Die Zellen wurden bis zum zehnten Durchgang verwendet. Die Cytotoxizität wurde durch Zählen der überlebenden Zellen nach 48 stündiger Behandlung bestimmt.
  • Der Prozentsatz an Zellwachstum in den behandelten Kulturen wurde mit dem der Kontrollen verglichen. IC50 Werte (Konzentration, welche 50% des zellulären Wachstums in Bezug auf die Kontrollen hemmt) wurden nach Dosis-Antwort berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auch in vivo getestet an L1210 Ratten Leukämie und an Ratten Reticulosarkom M 5076, wobei sie eine sehr gute Antitumorwirksamkeit zeigten, mit dem folgenden Verfahren.1
  • L1210 Ratten Leukämie wurde in vivo aufrecht erhalten durch i.v. serielle Transplantation. Für Experimente wurden 105 Zellen i.p. in CD2F1 weibliche Mäuse injiziert, erhalten von Charles River Italy. Die Tiere waren 8 bis 10 Wochen alt am Beginn der Experimente. Die Verbindungen wurden i.v. am Tag +1 nach den Tumorzellinjektionen verabreicht.
  • M5076 Reticulosarkom wurde in vivo aufrecht erhalten durch i.m. serielle Transplantation. Für Experimente wurden 5 × 105 Zellen i.m. in C57B16 weibliche Mäuse injiziert, erhalten von Charles River Italy. Die Tiere waren 8 bis 10 Wochen alt am Beginn der Experimente. Die Verbindungen wurden i.v. am Tag 3, 7 und 11 nach der Tumorinjektion verabreicht.
  • Die Überlebenszeit der Mäuse und das Tumorwachstum wurden berechnet und die Wirksamkeit wurde ausgedrückt als T/C% und T.I.%.
    Figure 00160001
    T.I. = % Hemmung des Tumorwachstums in Bezug auf die Kontrolle
    Tox = Anzahl der Mäuse, die aufgrund Toxizität starben.
  • Die Tox-Bestimmung wurde gemacht, wenn die Mäuse vor der Kontrolle starben und/oder einen signifikanten Gewichtsverlust zeigten und/oder eine Milz- und/oder Lebergrößenreduktion beobachtet wurde.
  • Die Verbindungen der Erfindung können Säugetieren, einschließlich Menschen, durch die üblichen Wege verabreicht werden, zum Beispiel parenteral, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral. Die Dosis hängt ab vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten und von dem Verabreichungsweg. Zum Beispiel kann eine geeignete Dosis für die Verabreichung an Erwachsene Menschen im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 150–200 mg pro Dosis 1–4 mal täglich liegen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) als einen aktiven Inhaltsstoff umfassen, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt und sie werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Zum Beispiel können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als einen Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise, können sie in der Form von sterilen wässerigen isotonischen Salzlösungen vorliegen.
  • Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
  • In den Formen für die topische Anwendung, z.B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung in der dermatologischen Behandlung, kann der aktive Inhaltsstoff mit konventionellen öligen oder emulgierenden Bindemitteln gemischt sein.
  • Die festen oralen Formen, z.B. Tabletten und Kapseln, können, zusammen mit der aktiven Verbindung, Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Schmiermittel, z.B. Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, arabisches Gummi, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolate; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in der pharmazeutischen Formulierung verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können durch bekannte Techniken hergestellt werden, zum Beispiel durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen von Formel (I) für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  • Desweiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit für die Behandlung von Tumoren in einem Patienten, der dies benötigt, welches das Verabreichen einer Zusammensetzung der Erfindung an den Patienten umfaßt.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kombiniertes Verfahren zur Behandlung von Krebs oder zur Verbesserung der Zustände von Säugetieren, einschließlich Menschen, die an Krebs leiden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung von Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und eines zusätzlichen Antitumorwirkstoffs umfaßt, zeitlich nah genug und in Mengen, die ausreichend sind, um einen therapeutisch nützlichen Effekt zu erzielen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Produkte bereit, die eine Verbindung von Formel (I) enthalten, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und einen zusätzlichen Antitumorwirkstoff als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antikrebstherapie.
  • Der Ausdruck "Antitumorwirkstoff" soll sowohl einen einzelnen Antitumorarzneistoff als auch "Cocktails" umfassen, d.h. eine Mischung aus solchen Arzneistoffen, gemäß der klinischen Praxis. Beispiele für Antitumorwirkstoffe, die mit einer Verbindung von Formel (I) formuliert werden können, oder die alterantiv in einem kombinierten Behandlungsverfahren verabreicht werden können, schließen Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluorouracil, Melphalan, Cyclophosphamid, 4-Demethoxydaunorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin oder Mischungen davon ein.
  • Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die vorliegende Erfindung besser zu veranschaulichen, aber sie schränken den Schutzumfang der Erfindung selbst nicht ein.
  • BEISPIEL 1
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin Hydrochlorid (11)
  • Schritt I: Das Intermediat 5-α-Bromacrylamidobenzofuran-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 500 mg handelsüblicher α-Bromacrylsäure in 5 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 343 mg N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Acetonitril langsam hinzugefügt. Nach einer Stunde wurde die Lösung, die nach Filtration des Präzipitats erhalten wurde, zu einer Lösung von 294 mg 5-Amino-2-benzofuransäure, hergestellt wie berichtet in Helv.Chim.Acta 31, 75 (1948), und 229 mg Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, dann wurde 2N Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH = 4 hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne in vakuo eingedampft, und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung gereinigt, um 500 mg des Intermediats als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben.
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können folgende Produkte erhalten werden:
    5-α-Bromacrylamidobenzothiophen-2-carbonsäure;
    5-α-Bromacrylamidoindol-2-carbonsäure;
    1-Methyl-5-α-bromacrylamidoindol-2-carbonsäure;
    5-α-Bromacrylamidoindazol-2-carbonsäure;
    1-Methyl-5-α-bromacrylamidoindazol-2-carbonsäure;
    5-α-Chloracrylamidoindol-2-carbonsäure;
    1-Methyl-5-α-chloracetylamidoindol-2-carbonsäure.
  • Schritt II: Die Titelverbindung
  • Eine Lösung von 250 mg N-Deformyldistamycin A N,N'-Dimethyldihydrochlorid, hergestellt wie berichtet in WO 97/28123 in 5 ml trockenem DMF wurde auf 5°C gekühlt und mit 0,086 ml N,N'-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 10 Min. wurden 180 mg des Intermediats, das aus Schritt I erhalten wurde, und 192 mg N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, dann wurde 2N Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH = 4 hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo verdampft und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um ein gelbes Öl zu ergeben, welches aus Methanol/Diethylether ausgefällt wurde, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde.
    FAB-MS: m/z, 775(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.69 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.41 (q, J = 5.1Hz, 1H), 8.66 (q, J = 4.8Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); 7.66 (m, 3H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.77 (d, J = 5.1Hz, 3H), 2.71 (t, J = 6.3Hz, 2H).
  • Durch analoges Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin (1);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin (2);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin (3)
    FAB-MS: m/z, 760(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    11.68 (d, J = 1.9Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.50 (b.s., 1H), 9.10 (b.s., 1H), 8.55 (b.s., 1H), 8.21 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.28 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.0Hz, 3H), 2.60 (m, 2H);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin (4)
    FAB-MS: m/z 774(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.44 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.54 (b.s., 1H), 9.13 (b.s., 1H), 8.57 (b.s., 1H), 8.22 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0Hz and 1.7Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.78 (d, J = 5.0Hz, 3H), 2.60 (t, J = 6.3Hz, 2H);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin (5);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin (6)
    FAB-MS: m/z, 761(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.69 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.50 (b.s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.1Hz, 3H), 2,59 (t, J = 6.4Hz, 2H);
    3-[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin (7)
    FAB-MS: m/z, 777(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.67 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.48 (b.s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5.9Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0 and 2.1HZ, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.78 (d, J = 5.1Hz, 3H), 2.58 (t, J = 6.4Hz, 2H);
    3-[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin (8)
    FAB-MS: m/z, 774(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    11.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.48 (q, J = 4.7Hz, 1H), 8.73 (q, J = 4.7Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.7Hz, 3H), 2.78 (t, J = 4.7Hz, 2H);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin (9);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin (10)
    FAB-MS: m/z, 788(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.43 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.46 (q, J = 4.7Hz, 1H), 8.70 (q, J = 5.0Hz, 1H), 8.30 (t, J = 5.7Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2 and 1.9Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.7Hz, 3H), 2.79 (d, J = 5.0Hz, 3H), 2.70 (t, J = 6.3Hz, 2H);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin (12)
    FAB-MS: m/z, 789(100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.64 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.38 (q, J = 4.8Hz, 1H), 8.63 (q, J = 4.6Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.0Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8 and 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.6Hz, 3H), 2.77 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.71 (m, 2H);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin (13);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim (14);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim (15);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid (16);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid (17);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamid (18);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-chloracrylamido)indazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid (19);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid (29);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin (24).
  • BEISPIEL 2
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril (23)
  • Schritt I: Das Intermediat 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin Hydrochlorid.
  • Eine Lösung von 260 mg N-Deformyldistamycin A Dihydrochlorid, hergestellt wie berichtet in J.Med.Chem. 32, 774–778 (1989), in 5 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) wurde auf 5°C gekühlt und mit 0,086 ml N,N'-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 10 Min. wurden 180 mg 5-α-Bromacrylamidoindol-2-carbonsäure und 190 mg N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt, dann wurde 2N Chlorwasserstoffsäure bis zu pH = 4 hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um 240 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 760, (100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.44 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.97 (b.s., 2H), 8.60 (b.s., 2H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9 Hz and J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.61 (m, 2H).
  • Schritt II: Die Titelverbindung
  • Zu einer Lösung von 150 mg 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin Hydrochlorid, hergestellt wie beschrieben in Schritt I oben, in 10 ml DMF, wurden 25 mg Kaliumcarbonat und 20 mg Bernsteinsäureanhydrid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um 100 mg der Titelverbindung als ein gelbes Pulver zu ergeben.
    FAB-MS: m/z, 741(8, [M + H]+);
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.44 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.22 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0Hz and 1.7Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.4Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α- bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril (22);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril (32).
  • BEISPIEL 3
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim (27)
  • Schritt I: Das Intermediat 5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 200 mg Ethyl 5-Aminoindol-2-carboxylat, hergestellt wie berichtet in J.Am.Chem.Soc. 80, 4621 (1958), in 10 ml Methanol, auf –10°C gekühlt, wurde kaltes Ethylenoxid (2,5 ml) hinzugefügt. Der Reaktionskolben wurde verschlossen und man ließ ihn über Nacht Raumtemperatur erreichen. Methanol und überschüssiges Ethylenoxid wurden durch Verdampfen entfernt und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 230 mg Ethyl 5-N,N-bis(2-Hydroxyethyl)aminoindol-2-carboxylat erhalten wurden, was in Eis gekühlt wurde und 2 ml Phosphoroxychlorid wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 100°C für eine Stunde erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in 7 ml 23% Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und für zwei Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden in vakuo verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanolmischung gereinigt, was 220 mg des Intermediats ergab.
  • Durch analoges Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    5-N,N-bis(2-Chlorethyl)aminobenzofuran-2-carbonsäure;
    1-Methyl-5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carbonsäure;
    5-N,N-bis(2-Chlorethyl)aminobenzothiophen-2-carbonsäure;
    5-N,N-bis(2-Chlorethyl)aminoindazol-2-carbonsäure;
    1-Methyl-5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindazol-2-carbonsäure.
  • Schritt II: Das Intermediat 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim Hydrochlorid
  • 1,2 g 3-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril, hergestellt wie berichtet in J.Med.Chem 22, 1296–1301, (1979), wurde in trockenem Ethanol suspendiert und die Lösung wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuo verdampft und der Rückstand wurde mit zwei Äquivalenten der Lösung von Hydroxylamin in trockenem Ethanol behandelt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vakuo verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, was 500 mg 3-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim ergab, was in einer Mischung aus Methanol-Dioxan-10% Chlorwasserstoffsäure (4:1:1) aufgelöst wurde und über Pd-Katalysator (10% auf Kohle) unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) in einem Parr-Apparat reduziert wurde.
  • Die Lösung, die nach Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde, wurde in vakuo verdampft und der feste Rückstand wurde in trockenem Ethanol suspendiert und filtriert, um 500 mg des Intermediats zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 480 (20, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.18 (b.s., 6H), 9.98 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (b.s., 7H), 3.50 (m, 2H), 2.72 (m, 2H).
  • Durch analoges Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin Hydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin Dihydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin Dihydrochlorid.
  • Schritt III: Die Titelverbindung
  • Eine Lösung von 210 mg 5-N,N-bis(2-Chlorethyl)aminoindol-2-carbonsäure, hergestellt wie in Schritt I berichtet, und 106 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 10 ml DMF wurden bei 70°C für vier Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 310 mg des Intermediats, das aus Schritt I erhalten wurde, und 118 mg Kaliumbicarbonat in 20 ml Wasser hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wurde in vakuo verdampft und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um 180 mg der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 752 (20, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    11.35 (d, J = 1.8Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.10 (b.s., 1H), 8,18 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2,3Hz and J = 9.0Hz, 1H), 5.90 (b.s., 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (m, 8H), 3.01 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
  • Durch analoges Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin (24);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin (25);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-[1-methyl-5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin (26);
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim (28).
  • BEISPIEL 4
  • 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin (21)
  • Schritt I: Das Intermediat 2-Aminoethylguanidindihydrochlorid
  • Eine Lösung von kommerziellem N-BOC-Ethylendiamin (1 g) in trockenem Ethanol (100 ml) und 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff Hydrojodid (1,5 g) wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:9/1) gereinigt, um 1,5 g N-BOC-2-Aminoethylguanidinhydrojodid als ein gelbes Öl zu ergeben, welches in methanolischer Salzsäurelösung 5N (20 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt wurde. Das weiße Präzipitat wurde gesammelt und mit trockenem Ethanol gewaschen, was 700 mg des Intermediats lieferte.
    FAB-MS: m/z 103(20, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (b.s., 3H), 7.97 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (b.s., 4H), 3.45 (m, 2H), 2.92 (m, 2H).
  • Schritt II: Das Intermediat 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carbonsäure (590 mg), hergestellt wie berichtet in Tetrahedron 34, 2389–2391, (1978), in 20 ml DMF, 2-Aminoethylguanidindihydrochlorid (500 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (350 mg), Dicycloexylcarbodiimid (80 mg) und Natriumbicarbonat (385 mg) wurden bei 70°C für 4 Stunden gerührt. Die Lösung, die nach Filtration erhalten wurde, wurde in vakuo verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um 800 mg 2-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin Hydrochlorid zu erhalten, welches in Methanol (100 ml) aufgelöst wurde, mit 1N Salzsäurelösung (2 ml) hinzugefügt und über Pd-Katalysator (10% auf Kohle) unter Wasserstoffatomosphäre (50 psi) in einem Parr-Apparat reduziert. Die Lösung, die nach Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde, wurde in vakuo verdampft und der feste Rückstand wurde mit trockenem Ethanol gewaschen, um 750 mg des Intermediats als ein braunes Pulver zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 469(15, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ: 10.38–10.11 (b.s., 4H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (b.s., 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73, (b.s., 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60–7.00 (b.s., 4H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (m, 4H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin Hydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin Dihydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin Dihydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim Hydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid Hydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril Hydrochlorid.
  • Schritt III: Das Intermediat 2-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4[4-nitrobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidindihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 156 mg 4-Nitrobenzofuran-2-carbonsäure, hergestellt wie berichtet in Synth.Commun. 21, 959, (1991), in 10 ml Benzen, wurden 0,5 ml Thionylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde für zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, der rohe feste Rückstand wurde in 15 ml Dioxan aufgelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 220 mg des Intermediats, das aus Schritt II erhalten wurde, und 95 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt und dann wurde 2N Chlorwasserstoffsäure bis pH = 4 hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol gereinigt, um 230 mg der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
  • Durch analoges Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4[4-nitrobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidindihydrochlorid;
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4[4-nitroindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidinhydrochlorid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[4-nitroindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidindihydrochlorid;
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-nitroindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'didethylamidindihydrochlorid;
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4-nitroindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidoximhydrochlorid;
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4[4-nitroindazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidhydrochlorid;
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[4-nitroindazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitrilhydrochlorid;
    3-[1-Methyl-[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-nitroindazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamiddihydrochlorid.
  • Schritt III: Die Titelverbindung
  • Das Derivat (220 mg), das aus Schritt I erhalten wurde, wurde in 10 ml DMF aufgelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Kohle) unter vermindertem Druck (50 psi) in einem Parr-Apparat reduziert. Die Lösung, die nach Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde, wurde in vakuo verdampft und der feste Rückstand wurde in einer Lösung von Dioxan (10 ml) und Wasser (3 ml) aufgelöst und mit 110 mg 2-Bromacryloylchlorid in 5 ml Dioxan hinzugefügt. Die Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 2N Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH = 4 hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um 180 mg der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    FAB-MS: m/z, 751(20, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) δ:
    10.60 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (b.s., 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (b.s., 4H), 6.9–7.4 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 8H), 3.30 (m, 4H);
  • Durch analoges Verfahren und durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Produkte erhalten werden:
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin (31);
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin (20);
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin (30).
  • BEISPIEL 5
  • Tabletten, im Gewicht jeweils 0,250 g und 50 mg der aktiven Verbindung von Formel (I) enthaltend, können wie folgt hergestellt werden:
  • Figure 00350001
  • Die Verbindung von Formel (I), Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt und die Mischung wurde dann durch ein Sieb von 0,5 mm Maschengröße gedrückt.
  • Maisstärke (10 g) wurde in warmen Wasser (90 ml) suspendiert und die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet, auf einem Sieb von 1,4 mm Maschengröße zerkleinert, dann wurde die zurückbleibende Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat hinzugefügt, vorsichtig gemischt und in Tabletten verarbeitet.
  • BEISPIEL 6
  • Kapseln, jeweils dosiert bei 0,200 g und 20 mg der aktiven Verbindung von Formel (I) enthaltend, können wie folgt hergestellt werden:
  • Figure 00350002
  • Diese Formulierung kann in zweistückige harte Gelatinekapseln eingekapselt und bei 0,200 g für jede Kapsel dosiert werden.
  • BEISPIEL 7
  • Intramuskuläre Injektion 25 mg/ml
  • Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Auflösen von 25 g 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboamido]propion-N-methylamidinhydrochlorid in sterilem Propylenglykol (1000 ml) und Einschließen in Ampullen von 1,5 ml.

Claims (9)

  1. Eine Verbindung, welche ein benzoheterocyclisches Distamycinderivat von folgender Formel ist:
    Figure 00370001
    worin: n 2, 3 oder 4 ist; A ist ein Heteroatom, gewählt aus O und S oder es ist eine Gruppe von NR, worin R Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl ist; B CH oder N ist; R1 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl ist; G ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00370002
    und -C≡N worin R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 sind, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl; T ist eine Gruppe von Formel (II) oder (III) wie unten definiert
    Figure 00380001
    worin p 0 oder 1 ist; R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, oder C1-C4 Alkoxy; R4 ist C1-C4 Alkyl oder C1-C3 Haloalkyl; X1 und X2 sind Halogenatome; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; vorausgesetzt, dass mindestens eins von R5, R6 und R7 Alkyl ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: B wie in Anspruch 1 definiert ist; n ist 2 oder 3; A ist O, S, NH oder NCH3; R1 ist Wasserstoff; G ist gewählt aus:
    Figure 00380002
    worin R5, R6 und R7, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; R8, R9 und R12 sind Wasserstoff T ist eine Gruppe von Formel (II) wie in Anspruch 1 definiert, worin p 0 ist, X1 ist ein Chloratom und R4 ist 2-Chlorethyl, oder T ist eine Gruppe von Formel (III) wie in Anspruch 1 definiert, worin X2 Chlor oder Brom ist.
  3. Eine Verbindung von Formel (I) gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4 [5(α-bromoacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido)propioncyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamid]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-(α-bromacrylamidobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α- bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-chloracrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)benzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5(α-bromacrylamido)indol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propioncyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzofuran-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzothiophen-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[5-N,N-bis(2-chlorethyl) aminoindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-5-N,N-bis(2-chlorethyl)aminoindol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; verträgliche Salze davon.
  4. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, welches folgende Verfahren umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung von Formel:
    Figure 00410001
    worin n und G wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung von Formel:
    Figure 00410002
    worin A, B, T und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, Y ist Hydroxy oder eine geeignete Ausgangsgruppe; um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, wie oben definiert; oder (b) Reagieren einer Verbindung von Formel:
    Figure 00410003
    worin n, A, B, G und R1 wie oben definiert sind; mit einer Verbindung von folgender Formel:
    Figure 00420001
    worin Y wie oben definiert ist; X1, R2, R3 und R4 sind wie in Anspruch 1 definiert; oder alternativ mit einer Verbindung von folgender Formel:
    Figure 00420002
    worin X2 wie in Anspruch 1 definiert ist; um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, worin T eine Gruppe von Formel (II) ist mit p gleich 1 oder einer Gruppe von Formel (III); oder (c) Reagieren einer Verbindung von Formel (VIII)
    Figure 00420003
    worin n, A, B, R1 und T wie oben definiert sind; mit Bernsteinsäureanhydrid, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, bei welcher G gleich -C≡N ist; oder (d) Reagieren einer Verbindung von Formel (IX):
    Figure 00420004
    worin n, A, B, R1, R2, R3, R4 und X1 wie oben definiert sind; mit (i) H2N-(CH2)m-NH2, worin m 2 oder 3 ist, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, worin G folgendes ist:
    Figure 00430001
    (ii) H2N-CH2-CHO, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, worin G folgendes ist:
    Figure 00430002
    (iii) H2N-CN, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich zu:
    Figure 00430003
    (iv) H2N-OR12, worin R12 wie oben definiert ist, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich:
    Figure 00430004
    (v) H2N-NH2, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich:
    Figure 00430005
    (vi) HNR5R6, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich:
    Figure 00430006
    und dann wahlweise mit H2NR7, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich:
    Figure 00430007
    worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind; (vii) HNR8R9, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich:
    Figure 00440001
    und dann mit Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich -CO-R8R9, worin R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind; oder (viii) Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, mit G gleich -CONH2; und wenn gewünscht, (e) Umwandeln der Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, 2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Succinimido-N-oxy und Imidazolyl.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Wirkstoff, eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert.
  7. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  8. Eine Verbindung wie in Anspruch 7 beansprucht, für die Verwendung als ein Antitumorwirkstoff.
  9. Die Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Anwendung als ein Antitumorwirkstoff.
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