WO1997003986A1

WO1997003986A1 - Fused triazole compounds

Info

Publication number: WO1997003986A1
Application number: PCT/JP1996/002004
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Tanaka; Takanobu Kuroita; Seigo Ishibuchi; Hiroyuki Ushio; Takashi Futamura; Yoshitaka Ohashi; Kazuhiro Yano
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-07-19
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 1997-02-06
Also published as: AU6470096A

Abstract

Fused triazole compounds represented by general formula (1), optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, medicinal compositions comprising the same, and radioactive fused triazole optical isomers thereof and salts thereof, wherein each symbol is as defined in the specification. The fused triazole compounds, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof are D4 receptor antagonists having a selective and potent blocking effect on the D4 receptor. Thus, they are a useful antipsychotic agent which is efficacious against not only positive symptoms typified by hallucination, delusion, etc., characteristic to the acute state of schizophrenia but also negative symptoms such as apathy, autism, etc. Also, they are expected as an antipsychotic agent with relieved side effects, for example, extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities accompanying the administration of conventional antipsychotic agents having D2 receptor antagonism. Thus the compounds are usable as a remedy for diseases such as schizophrenia. Further, the radioactive fused triazole compounds are useful as a radioligand having an affinity for the human or animal D4 receptor.

Description

明細書 Specification

縮合トリアゾール化合物 condensed triazole compound

技術分野 Technical field

本発明はドパミン D₄ (以下、 D₄ という。以降に述べるドパミン受容体サブタイプについてもこの略法に準ずる。）受容体に親和性を有する新規な縮合トリァゾール化合物およびその放射性活性物質に関する。 D₄ 受容体遮断薬は中枢用剤、特に抗精神病薬として医療の分野で用いられる。 The present invention relates to novel condensed triazole compounds having affinity for dopamine _D4 (hereinafter referred to as _D4 ; the dopamine receptor subtypes described below also conform to this abbreviated method) receptor and their radioactive substances. _D4 receptor blockers are used in the medical field as central nervous system agents, especially antipsychotics.

背景技術 Background technology

D₄ 受容体に親和性を有する中枢用剤について、たとえば以下のような特許出願が公開されている。国際特許出願公開 WO 9 4 1 0 1 6 2号、 WO 9 4 2 1 6 3 0号、 WO 9 4Z2 1 6.2 6号には、 D₄ 受容体に親和性を有する三環系ヘテロ芳香族化合物類が開示され、国際特許出願公開 WO 9 4/2 1 6 2 7号、 WO 9 4/2 1 6 2 8号、 W09 4 2 4 1 0 5号には、 D₄ 受容体に親和性を有するインドール誘導体などが開示され、国際特許出願公開 WO 9 4 / 2 0 4 5 9号、 "WO 94Z20 4 9 7号には、 D₄ 受容体に親和性を有するピロピリジン誘導体などが開示され、国際特許出願公開 WO 9 4/2 1 6 1 5号、 WO 9 4 2 2 8 3 9号には、 D₄ 受容体に親和性を有するベンズイミダブール誘導体などが開示されている。また、国際特許出願公開 WO 9 4 /1 0 1 4 5号、 WO 9 4 /2 0 4 7 1号には、それぞれ D₄ 受容体に親和性を有するピラゾール誘導体およびキノロン誘導体などが開示されている。 For example, the following patent applications have been published regarding central nervous system agents that have affinity for _D4 receptors. International Patent Application Publication Nos. WO9410162, WO9421630 and WO94Z216.26 disclose tricyclic heteroaromatic compounds having affinity for the _D4 receptor International Patent Application Publication Nos. WO 94/21627, WO 94/21628, WO9424105 have disclosed an affinity for the _D4 receptor. International Patent Application Publication Nos. WO 94/20459 and WO 94Z20497 disclose pyropyridine derivatives and the like having affinity for the _D4 receptor. Patent application publication Nos. WO 94/21615 and WO 94222839 disclose benzimidabour derivatives having affinity for the _D4 receptor. Patent application publications WO 94/10145 and WO 94/20471 each disclose pyrazole derivatives and quinolone derivatives that have affinity for _D4 receptors.

精神***病を適応疾患とする抗精神病薬は、そのほとんどが脳内神経伝達物質の一つであるドパミンの受容体遮断という共通の薬理作用を有し、特に強力な D₂ 受容体遮断作用を示している。これらの薬物（定型抗精神病薬）は、精神***病の急性期に特徴的な幻覚、妄想などを中心とした陽性症状に対しては有効性を示すが、感情鈍麻や無為、自閉などの陰性症状にはほとんど効果を示さないことが指摘されている。また、急性的な投与および長期連用したときに発現する維体外路症状（遅発性ジスキネジァ、急性ジストニア、ァカシジァなど）や内分泌異常 / Most of the antipsychotic drugs indicated for schizophrenia have a common pharmacological action of _dopamine receptor blockade, which is one of the neurotransmitters in the brain. showing. These drugs (typical antipsychotics) are effective against positive symptoms such as hallucinations and delusions that are characteristic of the acute phase of schizophrenia, but they are also effective against emotional blunting, apathy, and autism. It has been pointed out that it has almost no effect on the negative symptoms of In addition, extracorporeal symptoms (tardive dyskinesia, acute dystonia, akathisia, etc.) and endocrine abnormalities that occur during acute administration and long-term administration /

(高プロラクチン血症など）などの副作用は重大な問題となっている。 Side effects such as hyperprolactinemia have become a serious problem.

ドパミン受容体は、従来薬理学的手法によりリガンド結合の性質、アデニル酸シクラ一ゼへの連関形態から 2つの受容体サブタイプに分類されることが認められていた [ネイチヤー（Na t u r e) 第 227巻、 93頁（1 979) ] 。すなわち、促進性 Gタンパク質を介してアデ二ル酸シクラーゼを賦活してサイクリック AMPを産生する D, 受容体型と、抑制性 Gタンパク質を介してアデニル酸シクラ一ゼを抑制し、サイクリック AMPの産生を抑制する D₂ 受容体型である。しかし、近年の分子生物学の革命的な発展に伴って、ドパミン受容体は 5つの異なる遺伝子がクローニングされ、ファミリーに属する D, 、 D₅ 受容体と、 D₂ ファミリーに属する D₂ 、 D₃ 、 D₄ 受容体に分類されることが明らかになつた [トレンズ .イン . ファーマコロジカル ·サイェンシズ（Tr end s i n Pha rma c o l Sc i. ) 第 1 5巻、 264頁（1 994) ] 。 It has been recognized by pharmacological methods that dopamine receptors can be classified into two receptor subtypes according to their ligand-binding properties and their relationship to adenylate cyclase [Nature 2003]. Vol. 227, p. 93 (1979)]. One is the D, receptor type, which activates adenylate cyclase via a stimulatory G protein to produce cyclic AMP, and the other is the D, receptor type, which suppresses adenylate cyclase via an inhibitory G protein, resulting in cytotoxicity. It is a _D2 receptor type that suppresses the production of click AMP. However, with the revolutionary development of molecular biology in recent years, five different genes for dopamine receptors have been cloned, D, _D5 receptors belonging to the D2 family, and D2, _D2 belonging to the _D2 family. It has been clarified that it is classified into _D3 and _D4 receptors [Trendsin Pharmacol Sci., Vol. 15, p.264 (1994)].

定型抗精神病薬であるハロペリドールは D₄ 受容体より D₂ 受容体に高い親和性を示すが、錐体外路系副作用が少なく陰性症状にも有効なクロザピンは D₂ 受容体より D₄ 受容体に 1 0倍高い親和性を示すことが報告されている [ネィチヤ一（Na t u r e) 第 350巻、 6 1 0頁（1 99 1) 、トレンズ ·イン ' ファ一マコロジカル ·サイエンシズ（T r e n d s i n Pha rma c o l Sc i. ) 第 1 5巻、 264頁（1 994) ] 。しかも、クロザピンの有効治療血漿中濃度は D₄ 受容体への親和性定数と相関することも報告されている [トレンズ ·イン ' ファーマコロジカル ·サイェンシズ（Tr en d s i n Haloperidol, a typical antipsychotic _, shows _higher affinity for _D2 receptors than for _D4 receptors. [Nature, Vol. 350, p. 610 (1991), Trends in Pharmacological Sciences]. col Sc i.) Vol. 15, p. 264 (1994)]. Moreover, it has also been reported that the effective therapeutic plasma concentration of clozapine correlates with the affinity constant for the _D4 receptor [Trends in Pharmacological Sciences]

Pha rma c o l Sc i. ：) 第 1 5巻、 264頁（1 994) ] 。また、精神***病患者の死後脳を用いた結合試験の結果、 D₄ 受容体が正常人に比べ 6倍も増加していたとの報告もある [ネイチヤー（Na t u r e) 第 365巻、 44 1頁（1 993 ) ] 。したがって、 D₄ 受容体が精神***病の病因、あるいは治療薬の作用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。さらに、ドパミン受容体の脳内分布にもサブタイプ間で差が認められ、 D₂ 受容体は線条体に最も多いのに対して、 D₄ 受容体は情動機能を司る大脳皮質前頭葉に最も多く存在することが明らかになつている。これらのことから、選択的な D ₄ 受容体アン夕ゴニストは維体外路系副作用が少なく陽性および陰性症状にも有効な抗精神病薬として期待できる。また、 D ₄ 受容体と***病などの疾患の病因との関連を解明するためにも D ₄ 受容体を標的とする放射性活性物質の出現が望まれているが、これまでにそのような物質は知られていない。 Pharmacol Sci.:) Vol. 15, p. 264 (1994) ]. There is also a report that a binding test using postmortem brains of schizophrenic patients showed that _D4 receptors increased sixfold compared to normal subjects [Nature vol.365, 441]. Page (1993)]. Therefore, it is highly likely that the _D4 receptor is involved in the etiology of schizophrenia or the site of action of therapeutic drugs. Furthermore, differences in the distribution of dopamine receptors in the brain are also observed among the subtypes. _D2 receptors are most abundant in the striatum, while _D4 receptors are located in the cortical frontal lobe, which controls emotional functions. present most It is becoming clear. Based on these findings, selective D ₄ receptor antagonists can be expected as antipsychotic drugs that have few extracorporeal side effects and are effective against both positive and negative symptoms. In addition, in order to elucidate the relationship between the _D4 receptor and the pathogenesis of diseases such as schizophrenia, it is desired to develop a radioactive substance that targets the _D4 receptor. is not known.

発明の開示 Invention disclosure

本発明は、 D ₄ 受容体に対して選択的で強い遮断作用を示し、従来の化合物に比べて陰性症状および陽性症状に対してより有効であり、副作用の少ない化合物を提供することおよび D ₄ 受容体に選択的な親和性を有する放射性活性物質（ラジォリガンド）を提供することを目的とする。 The present invention provides a compound that exhibits selective and strong blocking action against _D4 receptors, is more effective against negative symptoms and positive symptoms than conventional compounds, and has fewer side effects, and _D4 . The object is to provide radioactive substances (radioligands) with selective affinity for receptors.

本発明者等は鋭意検討を行った結果、下記の一般式（ 1 ) により表される新規縮合トリアゾール化合物、光学異性体またはその医薬上許容しうる塩が、 D ₂ 受容体よりも D ₄ 受容体に対し選択的かつ強い遮断作用を有することを見出し、さらに、該化合物（ 1 ) が急性期に特徵的な幻覚、妄想などを中心とした陽性症伏のみならず、感情鈍麻や無為、自閉などの陰性症状に対しても効果を発揮する一方、 D ₂ 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が柽減された有用な抗精神病薬になり得ることを見出して、本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies by the present inventors, a novel condensed triazole compound represented by the following general formula (1), an optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a _higher D4 receptor than a _D2 receptor. It was found that the compound (1) has a selective and strong blocking effect on the body, and furthermore, the compound (1) shows not only positive symptoms such as hallucinations and delusions that are characteristic in the acute phase, but also emotional numbness and apathy. While it is effective against negative symptoms such as autism, it also reduces side effects such as extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities seen when conventional antipsychotics with _D2 receptor antagonists are administered. The present inventors have completed the present invention by finding that it can be a useful antipsychotic drug.

すなわち、本発明は以下に示す縮合トリァゾ一ル化合物、それを含む医薬組成物およびその用途に関する。 That is, the present invention relates to the following condensed triazol compounds, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof.

①一般式 ( 1 ) (1) General formula (1)

( 1 )( 1 )

で表されるチオフヱンまたはベンゼンを示し、 represents a thiophene or benzene represented by

R ¹ および R ² は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、シァノ、ニトロ、ァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルコキシカルボニル、ァシル、アルキルァミノ、アミノアルキル、アルキルァミノアルキル、ヒドロキシ、ァシルォキシ、ヒドロキシアルキル、ァシルォキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを示し、R ¹ and R ² may be the same or different, and each is hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, acylamino, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydroxy, acyloxy , hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl;

Wはメチレン、硫黄原子、 S O、 S 0₂ 、酸素原子または N— R ³ (式中、 R ³ は水素、アルキル、フエナシル、または置換基を有してもよいァリールアルキルもしくはヘテロァリールアルキルを示す。）を示し、 W is methylene, a sulfur atom, SO, _S02 , an oxygen atom or N— ^R3 (wherein ^R3 is hydrogen, alkyl, phenacyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl ) and

Xはメチレン、エチレンまたはビニレンを示し、 X represents methylene, ethylene or vinylene,

Yは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状ァルキレン鎖を示し、 Y is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms;

Zは一 NH ₂、 - NH R ⁴ (式中、 R ⁴ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロアリールを示す。）、一 N (R ⁴ ) (R ⁵ ) (式中、 R ⁵ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 R ⁴ は前記と同義。）、または式（a ) 、（b ) もしくは（c ) の環状アミン Z is _-NH2 , ^-NHR4 (wherein ^R4 is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or a substituent; represents aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl which may be substituted), -N( ^R4 )( ^R5 ) (wherein ^R5 is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, and ^R4 is as defined above. ), or cyclic amines of formula (a), (b) or (c)

(a) (b) (c) (a) (b) (c)

(式中、式（a ) 中の環状アミンは環中にさらに酸素原子を有し

(Wherein, the cyclic amine in formula (a) further has an oxygen atom in the ring

ていてもよく、ピロリジン、ピぺリジンまたはモルホリンを示し、式（b ) 中の環状アミン一 N N はピペラジンまたはホモピぺラジンを示し、式 may be represented by pyrrolidine, piperidine or morpholine, the cyclic amine -NN in formula (b) represents piperazine or homopiperazine, and the formula

( c ) 中の環状ァミンは環中にさらに酸素原子を有していてもよ

The cyclic amine in (c) may have an additional oxygen atom in the ring.

く、ピロリジン、ピぺリジン、 3 , 6—ジヒドロー 2 H—ピリジンまたはモルホリンを示し、実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Aは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖を示し、 Bは存在しないか、または硫黄原子、酸素原子、カルボニルもしくはヒドロキシメチルを示し、 R ^e は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシを示し、 R ⁷ は水素、置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリール、シクロアルキル、または置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。）を示す。〕 are pyrrolidine, piperidine, 3,6-dihydro-2H-pyridine or morpholine, the bonds represented by solid and dotted lines are single or double bonds, A is absent or carbon represents a straight or branched alkylene chain having a number of 1 to 8, B is absent or represents a sulfur atom, an oxygen atom, carbonyl or hydroxymethyl, ^Re represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy; and ^R7 is hydrogen, optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, cycloalkyl, or optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl. show. ). ]

により表される縮合トリアゾ一ル化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 a condensed triazolyl compound represented by, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable Soluble salt.

②一般式（1) の Zにおいて、環状アミン（a) が、下記式（2) （3) 、 ( 4) （5) (6) または（7) で表される環状アミンである①記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 (2) In Z of general formula (1), cyclic amine (a) is a cyclic amine represented by the following formula (2) (3), (4) (5) (6) or (7). A condensed triazole compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(式中の各記号は前記と同義） (each symbol in the formula has the same meaning as above)

③一般式（1) の Ζにおいて、環状アミン（b) が、下記式（8) または（9) で表される環状ァミンである①記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 (3) The condensed triazole compound according to (1), wherein in Z of general formula (1), cyclic amine (b) is a cyclic amine represented by formula (8) or (9) below, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Soluble salt.

(8) (9) (8) (9)

④一般式（1) の Zにおいて、環状アミン（c) が、下記式（1 0) 、（1 1) または（1 2) で表される環状ァミンである①記載の縮合トリアブール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩 _c (4) A condensed triabole compound according to (1), wherein in Z of general formula (1), cyclic amine (c) is a cyclic amine represented by the following formula (10), (11) or (12); an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt _thereofc

Ά 'Λ'' 、 •Rt>7

Ά 'Λ'' , Rt>7

(10) (11) (12) (10) (11) (12)

⑤一般式（1) において、 ⑤ In general formula (1),

R¹ は水素、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、ァシル、アルキルァミノ、アルキルまたはアルコキシを示し； R ¹ represents hydrogen, halogen, nitro, amino, acyl, alkylamino, alkyl or alkoxy;

R² は水素、ハロゲンまたはアルコキシを示し R ² represents hydrogen, halogen or alkoxy

Wはメチレン、硫黄原子または酸素原子を示し W represents methylene, sulfur atom or oxygen atom

Xはメチレン、エチレンまたはビニレンを示し X represents methylene, ethylene or vinylene

Yは存在しな、か、または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖状ァルキレン鏆を示し； Y is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 3 carbon chains;

Zは式（a) 、（b) または（c) により表される環状アミンを示す；縮合トリアゾ一ル化合物である①記載の縮合トリアブール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 Z represents a cyclic amine represented by formula (a), (b) or (c); the condensed triabole compound according to (1), which is a condensed triazol compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

⑥一般式（ 1 ) において、 ⑥ In general formula (1),

R¹ および R² はそれぞれ水素を示し； R ¹ and R ² each represent hydrogen;

Wはメチレン、硫黄原子または酸素原子を示し； W represents a methylene, sulfur or oxygen atom;

Xはメチレン、エチレンまたはビニレンを示し； X represents methylene, ethylene or vinylene;

Yは存在しないか、または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖状ァルキレン鎖を示し； Y is absent or represents a linear alkylene chain with 1 to 3 carbon chains;

Zは式（2' ) または式（8' ) P T/JP96/02004 Z is expressed by formula (2' ) or formula (8' ) PT/JP96/02004

、量， ,B, amount, ,B

A 、R⁷,

A, ^R7 ,

(2¾ (2¾

(式中、 A' は存在しないか、または炭素数 1〜4個を有する直鎖アルキレン鎖を示し、 B' は存在しないか、またはカルボニルを示し、 R⁶ ' は水素を示し、 R⁷ ' は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示す。）により表される基を示す； (Wherein, A' is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, B' is absent or represents carbonyl, ^R6 ' represents hydrogen, ^R7 ' represents optionally substituted aryl or heteroaryl.) represents a group represented by;

縮合トリアゾール化合物である①記載の縮合トリアゾ一ル化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 A condensed triazole compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), which is a condensed triazole compound.

⑦ 3— （ 1一（ 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 6, 7—ジヒドロー 5H— 1 , 2， 4—トリァゾロ〔3, 4— a〕〔2〕ベンゾァゼピン、 (7) 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo [3,4-a] [2] Benzazepines,

3 - ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4—ィル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzo quisazepine,

3 - (2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1， 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] benzoxazepine,

3— （2— （4一（3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1， 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(2-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] benzoxazepine,

3— （3— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(3-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)propyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d)[1,4 ] Benzo oxazepine,

3 - ( 1— (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 1， 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1， 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-( 1— (2— (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl)-1, 2, 4-triazolo [4, 3-d) [ 1, 4] benzoxazepine,

3— ( 1 — （2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾチァゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothi azepine,

3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— a〕イソキノリン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]isoquinoline,

3 - ( 1一 (2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾチァゼピン 7， 7—ジォキシド、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothi azepine 7, 7—geoxide,

5, 6 -ジヒドロー 3— （2— （4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 5,6-dihydro-3-(2-(4-phenylbiperidin-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine,

3 - (2— （4一（6—フルォロベンゾ〔d〕イソキサゾ一ルー 3—ィル）ピペリジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾ口！： 4, 3 - d) 〔 1， 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazo! : 4, 3-d) [1, 4] benzoxazepine,

5, 6—ジヒドロ一 3— （2— （3, 6—ジヒドロー 4一（2—ナフチル）一 5, 6-dihydro-3- (2- (3, 6-dihydro-4- (2-naphthyl)-

2 H-ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1， 4〕ベンゾォキサゼピン、および 2H-pyridine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine, and

3— (2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 -ィル）ェチル）一 1， 2， 4一トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1， 4〕ベンゾォキサゼピンから選ばれる①記載の縮合トリアゾール化合物またはその医薬上許容しうる塩。 3— (2— (4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-1, 2, 4-triazolo [4, 3-d) [1, 4] benzoxase A condensed triazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) selected from pins.

⑧ 6, 7—ジヒドロ一 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕一 1, 2, 4—トリァゾロ〔4,(8) 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4 —Triazolo [4,

3— a〕ァゼピン、 3—a] azepine,

9 -クロロー 6, 7—ジヒドロ一 3— （ 1 — (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一5H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2, 4—トリアゾロ〔4, 3— a〕ァゼピン、 9-Chloro-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1, 2, 4—T Riazolo [4, 3-a] azepine,

6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2， 4一トリァゾロ〔4, 3 - a〕ァゼピン、 6, 7-dihydro 3- (1- (2- (2-naphthyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5H-thieno [3, 2-c]-1, 2, 4-triazolo [4 , 3-a] azepine,

3— （ 1 一（ 2— ( 2一ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5， 6 ージヒドロチエノ〔3, 2 - f ) 一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1， 4〕チアゼピン、 3- (1-(2-(2-naphthyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-dihydrothieno [3,2-f)-1,2,4-triazolo [4,3-d) [1, 4] thiazepine,

3— ( 1— （ 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロチエノ〔3, 2 - f 〕一 1， 2， 4一トリァゾロ U, 3 - d〕〔 1 , 4〕チアゼピン、 3- ( 1- ( 2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) - 5, 6-dihydrothieno [3, 2 - f ] - 1, 2, 4-triazolo U, 3 - d ] [1, 4] thiazepine,

6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4一ォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕ー 1, 2, 4— トリアゾロ〔4， 3— a〕ァゼピン、 6,7-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2 , 4— triazolo [4, 3— a] azepine,

3— ( 1 - ( - (4一フルオロフェニル）一 4一才キソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一5, 6 -ジヒドロチエノ〔3, 2— f 〕一 l， 2, 4—トリァゾ口〔4， 3— d〕〔 1， 4〕チアゼピン、 3- (1-(-(4-fluorophenyl)-4-xobutyl)-piperidine-4-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-f]-1,2,4-triazo [4, 3-d] [1, 4] thiazepine,

5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ〔2， 3— f 〕一 l , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン、 5, 6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[2,3-f]-l,2,4-triazolo[4,3 —d][1,4]oxazepine,

5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ〔2, 3 - f ) 一 1 , 2, 4一トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔1， 4〕ォキサゼピン、 5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno [2,3-f)-1,2,4-triazolo [4,3-d) [1, 4] oxazepine,

5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4一ォキソプチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ〔2， 3— f 〕一 l， 2, 4—トリァゾ口〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ォキサゼピン 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4-yl)thieno[2,3-f]-l,2,4-thriazo mouth [4, 3-d) [1, 4] oxazepine

6, 7—ジヒドロー 3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 一ィル）ェチル）一 5H—チエノ〔3, 2— c〕一 1, 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— a〕ァゼピン、 6, 7-dihydro-3- (2- (4-(4-chloro-phenyl)-piperazine-1-yl)-ethyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo 〔Four, 3—a] azepine,

6, 7—ジヒドロ一 3— （3— （4一（4 -クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 一ィル）プロピル） — 5 H—チエノ〔3, 2— c〕 — l, 2, 4—トリァゾロ（： 4， 3— a〕ァゼピン、および 6, 7-dihydro-3- (3- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) propyl) — 5 H-thieno [3, 2- c] — l, 2, 4 — Triazolo (: 4, 3 — a) azepin, and

3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロチエノ〔3, 2— f 〕一 1, 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 -d) 〔1, 4〕チアゼピンから選ばれる①記載の縮合トリアゾール化合物またはその医薬上許容しうる塩。 3- (2- (4-(4-chlorophenyl)-piperazine-1-yl) ethyl)-5, 6-dihydrothieno [3, 2-f]- 1, 2, 4-triazolo [4, 3-d) [1, 4] The condensed triazole compound according to (1) selected from thiazepines or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

⑨①記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。 (9) A pharmaceutical composition comprising the condensed triazole compound described in (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

⑩①記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩を含む医薬。 (10) A pharmaceutical containing the condensed triazole compound described in (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

⑪抗精神病薬である⑩記載の医薬。 (11) The drug described in (10), which is an antipsychotic drug.

また、本発明は一般式（Γ)で表される放射性縮合トリアゾール化合物およびその用途に関する。 The present invention also relates to a radioactive condensed triazole compound represented by general formula (Γ) and uses thereof.

⑫一般式（ 1 ' ) (12) General formula (1')

〔式中、 R¹ ' および R² ' は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、シァノ、ニトロ、ァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルコキシカルボニル、ァシル、アルキルァミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ァシルォキシ、ヒドロキシアルキル、ァシルォキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシを示し、 [In the formula, R ¹ ' and R ² ' may be the same or different and are each hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, acylamino, carbamoyl, alkyl carbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydroxy, acyloxy, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy,

Wはメチレン、酸素原子または N— R³ (式中、 R³ は水素、アルキル、フエナシル、または置換基を有してもよいァリールアルキルもしくはヘテロァリールアルキルを示す。）を示し、 W is methylene, oxygen atom or N—R ³ (wherein R ³ is hydrogen, alkyl, Nasyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl. ) and

Tはトリチウムを示し、 T indicates tritium,

Yは存在しないか、または炭素数 1力、ら 8個を有する直鎖または分技鎖状ァルキレン鎖を示し、 Y is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms;

Zは— NH₂、 -NHR⁴ (式中、 R⁴ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロアリールを示す。）、一 N (R⁴ ) (R⁵ ) (式中、 R⁵ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、は前記と同義。）、または式（a)、（b) もしくは式（c) の環状ァミン Z is —NH ₂ , —NHR ⁴ (wherein R ⁴ is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or substituted may be aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl), -N( ^R4 )( ^R5 ) (wherein ^R5 is alkyl, cycloalkyl, or may have a substituent; arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl as defined above), or formula (a), (b) or formula (c) cyclic amine

(a) (b) (O (a) (b) (O

(式中、式（a) 中の環状アミンは環中にさらに酸素原子を有し

ていてもよく、ピロリジン、ピぺリジンまたはモルホリンを示し、式（b) 中の環状アミン一 N N はピペラジンまたはホモピぺラジンを示し、式（c) 中の環状アミンは環中にさらに酸素原子を有していてもよく、ピ

口リジン、ピぺリジン、 3， 6—ジヒドロー 2 Η—ピリジンまたはモルホリンを示し、実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Αは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖を示し、 Bは存在しないか、または硫黄原子、酸素原子、カルボニルもしくはヒドロキンメチルを示し、 R ⁶ は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシを示し、 R ⁷ は水素、置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリール、シクロアルキル、または置換基を有してもよいァリールアルキル、へテロアリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。）を示す。〕により表される放射性縮合トリァゾール化合物、その光学異性体またはその塩。 ⑬ 3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5， 6—ジトリチウム一 1 , 2 , 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔1 , 4〕ベンゾォキサゼピンである⑫記載の放射性縮合トリアブール化合物またはその塩。 ⑭⑫記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩からなる D ₄ 受容体リガンド may be represented by pyrrolidine, piperidine or morpholine, cyclic amine -NN in formula (b) represents piperazine or homopiperazine, represented by formula (c) The cyclic amine in may further have an oxygen atom in the ring,

Orolysine, piperidine, 3,6-dihydro-2Η-pyridine or morpholine, solid and dotted lines indicate single or double bonds, and α is absent or has 1 carbon represents a straight or branched alkylene chain having 8 from , B is absent or represents a sulfur atom, an oxygen atom, carbonyl or hydroxy methyl, R ⁶ represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy, ^R7 is hydrogen, optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, cycloalkyl, or optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl; show. ). ], an optical isomer thereof, or a salt thereof. (13) 3- (2- (4-(4-chlorophenyl)-piperazine-1-yl) ethyl)-5, 6-ditritium-1, 2, 4-triazolo [4, 3-d] [ 1, 4] The radioactive condensed triabole compound or a salt thereof according to ⑫, which is a benzoxazepine. (14) A _D4 receptor ligand comprising the radioactive condensed triazole compound or a salt thereof according to (12)

⑩⑫記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩を用いることを特徴とするヒトまたは動物の D ₄ 受容体を標識する方法。 (10) A method for labeling a human or animal _D4 receptor, which comprises using the radioactive condensed triazole compound or a salt thereof according to (12).

本明細書で使用する各記号を以下に説明する。 Each symbol used in this specification is explained below.

上記一般式（ 1 ) および（ 1 ' ) に関し、 R ¹ 、 R ²、 R ¹'および R ²'におけるハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意味する。ァシルァミノとはァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ、シクロブ αピルカルボニルァミノなどを示し、ァシル部位としては炭素数 2〜 5のアル力ノィル、ベンゾィル、ナフトイルなどのァロイル、炭素数 3〜6のシクロへキシルカルポニルが好ましい。アルキル力ルバモイルとはメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイルなど、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましく、該アルキル基が窒素原子に 1〜2個置換している。アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキンカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどを示し、アルコキシ部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。ァシルとはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、へキサノィル、ォクタノィルなどを示し、炭素数 1〜8個のアルカノィル、ベンゾィル、ナフトイルなどのァロイルおよびニコチノィル、テノィル、フロイルなどのへテロアリール力ルポニルが好ましい。アルキルァミノとはメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、プロピルァミノ、ジプロピルァミノなどを示し、ァルキル部位の炭素数は 1〜 4個が好ましく、該アルキル基がァミノ基に 1〜 2個置換している。アミノアルキルとはアミノメチル、 2—アミノエチル、 3 —アミノブ口ピル、 4一アミノブチルなどを示し、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。アルキルアミノアルキルとはメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、 2— （メチルァミノ）ェチル、 2— （ジメチルァミノ）ェチルなどを示し、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。ァシルォキシとはァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、ベンゾィルォキシなどを示し、ァシル部位は炭素数 2〜5のアルカノィル、が好ましい。ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、 1一または 2 —ヒドロキシェチル、 1一、 2—または 3 —ヒドロキシプロピルなどを示し、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。ァシルォキシアルキルとはァセトキシメチル、 2—ァセトキシェチル、 3—ァセトキシブ口ピル、プロピオニルォキシメチルなどを示し、ァシル部位は炭素数 2〜5のァルカノィル、が好ましい。アルコキシアルキルとはメトキシメチル、エトキシメチル、プロボキシメチル、イソプロボキシメチル、ブトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2 —エトキシェチル、 3—メトキシプロピルなどを示し、炭素数 1〜 4個のアルコキシが置換している炭素数 1〜4個のアルキルが好ましい。アルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 3級ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、デシル、へキサデシル、ォクタデシルなどを示し、炭素数 1〜4個の了ルキルが好ましい。アルケニルとはビニル、 1一プロぺニル、イソプロぺニルなどを示し、炭素数 2〜3個が好ましい。アルキニルとはェチュルなどを示し、炭素数 2〜3個が好ましい。アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキン、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシなどを示し、炭素数 1〜4個のアルコキシが好ましい。 Regarding the general formulas (1) and (1') above, halogen in ^R1 , ^R2 , ^R1 ' and ^R2 ' means chlorine, bromine, fluorine and iodine. Acylamino means acetylamino, benzoylamino, cyclohexylcarbonylamino, cyclob-α-pyrcarbonylamino and the like, and the acyl moiety includes alroyl having 2 to 5 carbon atoms, benzoyl, naphthoyl and the like, and 3 to 3 carbon atoms. Cyclohexylcarbonyl of 6 is preferred. Alkylcarbamoyl means methylcarbamoyl, cetylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl The alkyl moiety, such as moyl and diethylcarbamoyl, preferably has 1 to 4 carbon atoms, and the nitrogen atom is substituted with 1 to 2 alkyl groups. Alkoxycarbonyl means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like, and the alkoxy moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Acyl means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, octanoyl, etc., and includes alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, benzoyl, naphthoyl, and other valroyl, and nicotinoyl, thenoyl, furoyl, and other heteroaryl compounds. Luponyl is preferred. Alkylamino means methylamino, dimethylamino, cechilamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, etc. The alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms, and the amino group is substituted with 1 to 2 alkyl groups. Aminoalkyl means aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminobutyryl, 4-aminobutyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Alkylaminoalkyl means methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(methylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Acyloxy means acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy and the like, and the acyl moiety is preferably an alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms. Hydroxyalkyl means hydroxymethyl, 1- or 2-hydroxyethyl, 1-, 2- or 3-hydroxypropyl and the like, and the alkyl portion preferably has 1 to 4 carbon atoms. Acyloxyalkyl means acetoxymethyl, 2-acetoxyhetyl, 3-acetoxybutyryl, propionyloxymethyl and the like, and the acyl moiety is preferably alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms. Alkoxyalkyl means methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, 2-methoxychetyl, 2-ethoxychetyl, 3-methoxypropyl, etc., and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is Substituted alkyl of 1 to 4 carbon atoms is preferred. Alkyl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, tertiary It represents butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, hexadecyl, octadecyl, etc., and ryukyl having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Alkenyl means vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, etc., and preferably has 2 to 3 carbon atoms. Alkynyl means echul and the like, and preferably has 2 to 3 carbon atoms. Alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxyne, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like, preferably alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.

R ¹ 、 R ² 中のアルキルチオとは、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオなどを示し、アルキル部位は炭素数 1〜4個が好ましい。アルキルスルフィニルとはメチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどを示し、アルキル部位は炭素数 1〜4個が好ましい。アルキルスルホニルとはメチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ二ル、プチルスルホニルなどを示し、アルキル部位は炭素数 1〜4個が好ましい。 Alkylthio in R ¹ and R ² means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Alkylsulfinyl means methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Alkylsulfonyl means methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.

R ³ におけるアルキルとしては R ¹ 、 R ² 、 R ¹ 'および R ²'におけるアルキルと同様なものを挙げることができる。ァリールアルキルとはベンジル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 3—ナフチルプロピル、 4一ナフチルブチル、ジフエニルメチルなどを示し、ァリール部位としてはフエニル、ナフチルが、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。ヘテロァリールアルキルとはピリジルメチル、ピリジルェチル、フリルメチル、フリルェチル、チェ二ルメチル、チェニルェチルなどを示し、ヘテロァリールはピリジル、フリル、チェニルが、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。ァリールアルキルおよびへテロアリールアルキルの置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、トリフルォロメチルなどのハロアルキル、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソプチル、第 3級ブチルなどのアルキル、メトキシ、ェトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシなどのアルコキシが示される。 Examples of alkyl for R ³ include those similar to alkyl for R ¹ , R ² , R ¹ ' and R ² '. Phalylalkyl means benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl, diphenylmethyl, etc. The moiety is preferably phenyl or naphthyl, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Heteroarylalkyl means pyridylmethyl, pyridylethyl, furylmethyl, furylmethyl, furilethyl, thienylmethyl, thienylethyl, etc. Heteroaryl is preferably pyridyl, furyl, or thenyl, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Substituents for arylalkyl and heteroarylalkyl include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; haloalkyl such as trifluoromethyl; Alkyl such as butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy Alkoxy such as di, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy are exemplified.

Yにおける炭素数 1力、ら 8個を有する直鎖または分技鏆状ァルキレン鎖とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 2 , 2—ジメチルエチレン、ェチルメチレン、ジェチルメチレン、 1ーェチルェチレン、 2—ェチルエチレン、 1 ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレンなどが挙げられ、メチレンまたはエチレンが好ましい。 Linear or branched alkylene chains having 1 to 8 carbon atoms in Y are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene. 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, ethylmethylene, diethylmethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene Methylene, 3-methyltrimethylene and the like can be mentioned, with methylene or ethylene being preferred.

R ⁴ および R ⁵ におけるアルキルとは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、第 3級プチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、デシル、へキサデシル、ォクタデシルなどを示し、好ましい炭素数は 1 〜 4個である。シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどを示し、好ましい炭素数は 3〜6個である。ァリールアルキルとはべンジル、 1ーフヱニルェチル、 2—フヱニルェチル、 3—フエ二ルブロピル、 4 ーフヱニルブチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 3—ナフチルプ口ピル、 4一ナフチルブチル、ジフエニルメチルなどを示し、ァリール部位としてはフエニル、ナフチルが、アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。へテロアリールアルキルとはピリジルメチル、 2—ピリジルェチル、フリルメチル、 2—フリルェチル、チェニルメチル、 2—チェニルェチルなどを示し、ヘテロァリールはピリジル、フリル、チェニルが、アルキル部位の炭素数は 1〜 4個が好ましい。ァリールとはフエニル、ナフチル、 2—インダニルなどを示し、フエ二ルが好ましい。ヘテロァリールとはピリジル、フリル、チェニル、ピリミジルなどを示し、ピリジル、ピリミジニルが好ましい。縮合へテロァリールとは、 1， 4一べンゾジォキサン一 2—ィル、 6—ァセチルー 3—ェチルー 4 , 5 , 6 , 7 ーテトラヒドロチェノ [ 2 , 3 - c ] ピリジン一 2—ィル、 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル、 1 , 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3—ィル、インドール一 3—ィル、ベンゾ [b] フラン一 3—ィル、ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルなどを示し、 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィルが好ましい。縮合へテロアリールアルキルとは、インドールー 3—ィルメチル、 2— （インドールー 3 一ィル）ェチル、 3— （インドールー 3—ィル）プロピル、ベンゾ [b] フランー3—ィルメチル、 2- (ベンゾ [b] フラン一 3—ィル）ェチル、ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルメチル、 2— （ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ェチルなどを示し、ベンゾ [b] フラン一 3—ィルメチル、ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルメチルが好ましい。これらの置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン、トリフルォロメチルなどのハロアルキル、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 3級ブチルなどのアルキル、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキン、イソブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシなどのアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノなどが挙げられる。 Alkyl for R ⁴ and R ⁵ means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, hexadecyl, octadecyl, etc. Preferred carbon atoms are The number is 1-4. Cycloalkyl means cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, and preferably has 3 to 6 carbon atoms. Farylalkyl means benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylbutyl, diphenylmethyl, etc. The aryl moiety is preferably phenyl or naphthyl, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms. Heteroarylalkyl means pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, furylmethyl, 2-furylethyl, thienylmethyl, 2-thienylethyl, etc. Heteroaryl means pyridyl, furyl, and thenyl, and the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms. is preferred. Paryl means phenyl, naphthyl, 2-indanyl and the like, with phenyl being preferred. Heteroaryl means pyridyl, furyl, thienyl, pyrimidyl and the like, preferably pyridyl and pyrimidinyl. Fused heteroaryl includes 1,4-benzodioxane-2-yl, 6-acetyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrocheno[2,3-c]pyridine-2-yl, 1 , 2-benzoisothiazol-3-yl, 1, 2-benzoisothiazol-3-yl, indole benzo[b]furan-3-yl, benzo[b]thiophen-3-yl and the like, with 1,2-benzoisoxazol-3-yl being preferred. Condensed heteroarylalkyl means indol-3-ylmethyl, 2-(indol-3-yl)ethyl, 3-(indol-3-yl)propyl, benzo[b]furan-3-ylmethyl, 2-(benzo [b]furan-3-yl)ethyl, benzo[b]thiophene-3-ylmethyl, 2-(benzo[b]thiophene-3-yl)ethyl, etc., and benzo[b]furan-3 -ylmethyl, benzo[b]thiophene-3-ylmethyl are preferred. These substituents include halogens of fluorine, chlorine, bromine and iodine, haloalkyl such as trifluoromethyl, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, isobutyl and tertiary butyl, methoxy, ethoxy, Alkoxy such as propoxy, isopropoxy, butoquine, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy, hydroxy, nitro, amino, methylamino and dimethylamino.

Zにおける式（a) の環状ァミンとしては次のものが挙げられる。 Cyclic amines of formula (a) in Z include the following.

、 R'

, R'

(5) (6) (7) 式（b) の環伏ァミンとしては次のものが挙げられる, ■N 、日、 (5) (6) (7) Examples of ring-fused amines of formula (b) include: ■ N , day,

A 、R' A, R'

リ

Li

(8) (9) (8) (9)

式（c ) の環状ァミンとしては次のものが挙げられる < Cyclic amines of formula (c) include <

R⁶ ¾A - _R,

R ⁶ ¾A - _R ,

(10) (1 1 ) (12) (10) (1 1 ) (12)

Aにおける炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状ァルキレン鎖とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 2 ,The linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms in A includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1, 1-dimethylethylene, 2,

2—ジメチルエチレン、ェチルメチレン、ジェチルメチレン、 1ーェチルェチレン、 2—ェチルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、2-dimethylethylene, ethylmethylene, diethylmethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene,

3—メチルトリメチレンなどが挙げられ、メチレンまたはエチレンが好ましい。 3-methyltrimethylene and the like can be mentioned, with methylene or ethylene being preferred.

R ⁶ におけるアルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、第 3級ブチルなどが挙げられ、炭素数 1〜4のアルキルが好ましい。アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシなどが挙げられ、炭素数 1〜4のアルコキシが好ましい。 Alkyl for ^R6 includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl and the like, preferably alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy and the like, with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms being preferred.

R ⁷ における置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロアリール、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、へテロアリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルとは、 R ⁴ および R ⁵ の場合と同様なものを挙げることができる。これらは置換基を有していても良く、置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン、トリフルォロメチルなどのハロアルキル、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、第 3級ブチルなどのアルキル、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキン、イソブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキン、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシなどのアルコキシ、ヒドロキン、ニトロ、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、アルキルスルホニル（メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなど）、optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed ^heteroaryl , cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroaryl Examples of roarylalkyl or condensed heteroarylalkyl include the same as those for R ⁴ and R ⁵ . These may have a substituent, and the substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine halogen, haloalkyl such as trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, tertiary Alkyl such as butyl, alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoquine, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloquine, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy, hydroquine, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, alkylsulfonyl (methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.),

-S0₂N(R.)(R_b)¾ (式中、 R,、 R_bは同一または異なって、水素、またはメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソプロピル、イソブチルなどのアルキルを示す）' などが挙げられる。 -S0 ₂ N(R.)(R _b )¾ (wherein R, and R _b are the same or different and represent hydrogen or alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl and isobutyl)' etc. is mentioned.

また、一般式（ 1 ) において、環 Eとしてはベンゼン環および

Further, in the general formula (1), the ring E is a benzene ring and

で表されるチオフヱン環が好ましく、チオフヱン環としては特に前者が好ましい。A thiophene ring represented by is preferred, and the former is particularly preferred as the thiophene ring.

—般式（ 1 ) 、（ 1 ' ) において、 R ¹ および R ¹' としては水素、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、ァシル（ァセチル、プロピオニルなど）、アルキルアミノ（メチルァミノ、ェチルァミノなど）、アルキル（メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）またはアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシなど）が好ましく、 R ² は水素、ハロゲンまたはアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシなど）が好ましい。特に好ましくは、 R ¹ および R ² 、 R ¹'および R ²'がともに水素である。 Wはメチレン、硫黄原子または酸素原子が好ましく、特に酸素原子が好ましレ、。一 Y— Zとしては、 Yは存在しないかまたは炭素数 1〜4個の直鎖アルキレン鎖で、 Zは式（a ) 、 ( b ) または（c ) により表される環状アミンが好ましい。また、式（a) の環状ァミンのうち式（2')、式（b) の環状ァミンのうち式（8')、式（c) の環状ァミンのうち式（1 0') —In general formulas (1) and ( ¹ '), R1 and ^R1 ' are hydrogen, halogen, nitro, amino, acyl (acetyl, propionyl, etc.), alkylamino (methylamino, ethylamino, etc.), alkyl (methyl , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) or alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.) are preferred, and ^R2 is hydrogen, halogen or alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.). ) is preferred. Particularly preferably, both R ¹ and R ² , R ¹ ′ and R ² ′ are hydrogen. W is preferably methylene, a sulfur atom or an oxygen atom, particularly preferably an oxygen atom. As one Y-Z, Y is preferably absent or a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, and Z is preferably a cyclic amine represented by formula (a), (b) or (c). Better stomach. Further, among the cyclic amines of formula (a), formula (2'), among the cyclic amines of formula (b), formula (8'), and among the cyclic amines of formula (c), formula (10')

R ，β， >β， R , β, >β,

(2，) (10，) (2,) (10,)

(式中、実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 A' は存在しないか、または炭素鎖 1〜4個を有する直鎖アルキレン鎖を示し、 B' は存在しないか、またはカルボニルを示し、 R^e 'は水素を示し、 R⁷'は置換基を有してもよぃァリール、ヘテロァリールまたは縮合へテロァリールを示す。）で表される基が特に好ましい。ここで、 R⁷' におけるァリールとしてはフエニル、ナフチル、あるいはハロゲン、メチル、トリフルォロメチル、メトキシ、ニトロ、ァミノ、メチルァミノなどの置換基 1〜2個を有するフヱニルが挙げられ、ヘテロァリールとしてはチェニルなどが挙げられる。縮合へテロァリールとしてはハロゲン、メチル、トリフルォロメチル、メトキシなどの置換基を〜 3個有する 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル、ベンゾ [b] フラン一 3—ィル、 1 , 4 一べンゾジォキサン一 2—ィル、 6—ァセチルー 2—ェチル— 4， 5, 6， 7— テトラヒドロチェノ [2， 3— c] ピリジン一 3—ィルなどが挙げられる。 (Wherein, the bonds represented by solid and dotted lines represent single or double bonds, A' is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon chains, and B' is absent. or represents carbonyl, R ^e ' represents hydrogen, and R ⁷ ' represents optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl.) is particularly preferred. Here, aryl for ^R7 ' includes phenyl, naphthyl, or phenyl having 1 to 2 substituents such as halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, nitro, amino and methylamino, and heteroaryl Examples include chenyl and the like. Condensed heteroaryls include 1,2-benzoisoxazol-3-yl, benzo[b]furan-3-yl, having up to 3 substituents such as halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, etc. 1,4-benzodioxane-2-yl, 6-acetyl-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrocheno[2,3-c]pyridin-3-yl and the like.

なお一般式（ 1 ) は Xの定義に応じて下記の 3態様の化合物を包含する。 The general formula (1) includes the following three modes of compound according to the definition of X.

一般式（ 1) の好ましい化合物として、 3 - ( 1 一（2— （4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 6, 7—ジヒドロー 5 H— 1 , 2, 4—トリァゾロ〔3, 4— a〕〔2〕ベンゾァゼピン、 Preferred compounds of general formula (1) are 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo [3,4-a] [2] Benzazepines,

3 - ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3 - d) 〔1， 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo [4, 3-d) [1, 4] benzo quisazepine,

3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d] 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] benzoxazepine,

3 - (2— （4一 ( 3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル） ― 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(2-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d)[1,4 ] benzoxazepine,

3— （3— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピル） - 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4 -トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(3-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)propyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d)[1,4 ] benzoxazepines,

3 - ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1， 2， 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo [4,3-d)[1,4] benzoxase pin,

3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾチァゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothi azepine,

3 - ( 1一（ 2— ( 4 -クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4—ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ〔4, 3— a〕イソキノリン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]isoquinoline,

3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5， 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾチァゼピン 7, 7—ジォキシド、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d)[1,4]benzothi azepines 7, 7—geoxides,

5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル）ェチル）一 1， 2， 4一トリァゾロ〔4, 3— d〕〔1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3 - (2— (4— （6—フルォロベンゾ〔d〕イソキサゾ一ルー 3—ィル）ピペリジン一 1 -ィル）ェチル）一 5， 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアブロー〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼビン、 5,6-dihydro-3-(2-(4-phenylbiperidin-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine, 3-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triaburo[4,3 — d] [1, 4] benzoxazebin,

5, 6—ジヒドロー 3— （2— （3， 6—ジヒドロー 4一（2—ナフチル）一 2H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、および 5, 6-dihydro-3- (2- (3, 6-dihydro-4-(2-naphthyl)-2H-pyridine-1-yl) ethyl)-1, 2, 4-triazolo [4, 3- d] [1, 4] benzoxazepines, and

3 - (2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 -ィル）ェチル）一 1， 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔1， 4〕ベンゾォキサゼピン 3-(2- (4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo [4,3-d] [1,4] benzoxase pin

から選ばれる化合物またはその医薬上許容しうる塩が挙げられる。 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一般式（ 1 ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）または有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ァスコルビン酸など）との酸付加塩が挙げられる。 Pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula (1) include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid). , lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, ascorbic acid, etc.).

一般式（ 1 ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般式（ 1 ) の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも 2 種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明に包含される。 Since the compounds of general formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also included in the present invention. be. In addition, when the compound of general formula (1) has an asymmetric atom, it has at least two optical isomers. These optical isomers and their racemates are included in the present invention.

一般式（ 1 ) の化合物および一般式（ 1 ) に含まれる本発明化合物は次の方法 ( 1 ) 〜（ 1 8) によって合成することができる。 The compound of general formula (1) and the compound of the present invention included in general formula (1) can be synthesized by the following methods (1) to (18).

方法（ 1 ) Method (1)

日本化学雑誌第 8 3巻第 3号 34 3 - 3 4 7頁（ 1 9 6 2年）、ケミカルァブストラクッ第 6 9巻 1 8 5 6 5 x ( 1 9 6 8年）、米国特許第 4 , 7 3 5, 9 4 0号、国際特許出願公開 WO 9 3/ 1 3 1 0 5号公報などに記載の方法によつて得られる一般式（ 1 3)

Nihon Kagaku Zasshi, Vol. 83, No. 3, pp. 343-347 (1962), Chemical Fabrics, Vol. 69, 18565x (1968), U.S. Patent No. 4, General formula (13) obtained by the method described in 735, 940, International Patent Application Publication WO93/13105, etc.

(式中、各記号は前記と同義である。） (In the formula, each symbol has the same meaning as above.)

により表される化合物を適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、塩素化剤（五塩化リン、三塩化リン、ォキシ塩化リンなど）と室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、一般式（ 1 4) in a suitable solvent (benzene, toluene, xylene, or any mixed solvent thereof) with a chlorinating agent (phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, etc.) at room temperature or at reflux of the solvent. By reacting at temperature for 1 to 24 hours, the general formula (14)

により示される化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（ 1 5) A compound represented by is obtained. This compound is represented by the general formula (15)

H₂ NHNOC-Y-Z ( 1 5) _H2NHNOC -YZ (15)

により表される化合物の存在下、室温から 20 0てで 1〜24時間反応させることにより、一般式（ 1) の化合物が得られる。 A compound of general formula (1) is obtained by reacting at room temperature to 200°C for 1 to 24 hours in the presence of a compound represented by:

方法（2) method (2)

一般式（ 1 3) の化合物を適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、チオン化剤、たとえば五硫化リン、 L awe s s o n試薬〔2, 4—ビス（4ーメトキシフエ二ル）一 1， 3—ジチア一 2， 4ージホスフエタン一 2， 4一ジスルフィド〕などと、室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより一般式（ 1 6) A compound of general formula (13) is treated with a thionating agent such as phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent [2,4-bis(4 -methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphethane-2,4-disulfide] and the like, at room temperature or at the reflux temperature of the solvent general formula (16)

により表される化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、 1 , 3—ジメチルー 2—ィミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、 —般式（ 1 5) により表される化合物の存在下、室温から 20 0 ^eCで 1〜24時間反応させることにより、一般式（ 1 ) の化合物が得られる。 A compound represented by is obtained. This compound is represented by the general formula ( A compound of general formula (1) is obtained by reacting at room temperature to 200 ^eC for 1 to 24 hours in the presence of the compound represented by 15).

方法（3) method (3)

—般式（ 1 6) の化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、水またはこれらの混合溶媒など）中、塩化ベンジル、塩化 p—二トロベンジル、ヨウ化メチルなどと、水酸化カリウム、力リゥム第 3級ブトキシドなどの塩基の存在下、室温または溶媒の還流温度で ί〜 24時間反応させることにより、一般式（ 1 7) —The compound of general formula (16) is treated with benzyl chloride, p-nitrobenzyl chloride, methyl iodide in a suitable solvent that does not inhibit the reaction (tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, water or a mixed solvent thereof, etc.) etc., in the presence of a base such as potassium hydroxide or lithium tertiary butoxide at room temperature or the reflux temperature of the solvent for ί ~ 24 hours to give the general formula (17)

(式中、 R⁸ はメチル、ベンジル、 ρ—二トロべンジルなどを示し、他の各記号は前記と同義である。）により表される化合物が得られる。この化合物を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコール、 N—メチル一2—ピロリドン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（1 5) で表される化合物と室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、一般式（1) の化合物が得られる。 (Wherein, ^R8 represents methyl, benzyl, ρ-nitrobenzyl, etc., and other symbols are as defined above.) A compound represented by is obtained. This compound is dissolved in a suitable solvent (methanol, ethanol, butanol, ethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, or any mixed solvent thereof). The compound of general formula (1) is obtained by reacting it with the compound of formula (15) at room temperature or at the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours.

方法（4) method (4)

一般式（1 8) General formula (1 8)

により表される化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などを、反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（1 9) or an acid addition salt thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, N,N-dimethylformamide, or any mixed solvent thereof), in the general formula (19)

G -R (1 9) G-R (1 9)

(式中、 G¹ は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R⁴ は前記と同義である。）により表される化合物と、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、氷冷下または室温で 1〜24時間反応させることにより、一般式（20) 0》(Wherein, ^G1 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and ^R4 has the same definition as above); In the presence of a base such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, or the like, under ice-cooling or at room temperature for 1 to 24 hours, a reaction of the general formula (20) 0》

により表される化合物が得られる。 A compound represented by is obtained.

方法（5) method (5)

—般式（20) の化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などを、反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、ジェチルエーテルまたはこれら任意の混合溶媒など）中、一般式（21) —The compound of general formula (20) or its acid addition salt, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., is dissolved in a suitable solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, dichloroethane, diethyl ether or any mixed solvent thereof), general formula (21)

G² 一 R (21) ^G2 -R (21)

(式中、 G² は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R⁵ は前記と同義である。）により表される化合物と、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、氷冷下または室温で 1〜 24時間反応させることにより、一般式（22)

(式中、各記号は前記と同義である。） (Wherein, ^G2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and ^R5 has the same definition as above.) and a compound represented by In the presence of a base such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, or the like, under ice-cooling or at room temperature for 1 to 24 hours, the compound represented by the general formula (22)

(In the formula, each symbol has the same meaning as above.)

方法 6 Method 6

—般式（23)

— General formula (23)

により表される化合物または一般式（24)

A compound represented by or the general formula (24)

により表される化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などを、反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（25) or an acid addition salt thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, N,N-dimethylformamide, or any mixed solvent thereof), general formula (25)

G³ -A-B-R' (25) ^G3 -ABR' (25)

(式中、 G³ は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、他の各記号は前記と同義である。） (In the formula, G ³ is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluene Rulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like are shown, and other symbols are as defined above. )

により表される化合物と、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリェチルアミン、ピリジンあるいはジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、氷冷下または室温で 1〜24時間反応させることにより、一般式（26) with a compound represented by the general formula (26) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.

(26)

(26)

により表される化合物、または一般式（27) or a compound represented by the general formula (27)

方法（7) method (7)

—般式（23) または一般式（24) の化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（28) —A suitable solvent (tetrahydrofuran, (dichloromethane, dimethylformamide, or any mixed solvent thereof), general formula (28)

HOOC (CH₂ ) _m R (28) HOOC( _CH2 ) _mR (28)

(式中、 R¹¹は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示し、 m は 1〜7の数字を示す。）により表される化合物とトリエチルァミンなどの第 3 級ァミンの存在下、 1 , 3 -ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルアミノブ口ピル）カルボジイミド、シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下または室温で 1〜 2 4時間反応させることにより、一般式（2 9 ) (Wherein, R ¹¹ represents optionally substituted aryl or heteroaryl, m indicates a number from 1 to 7. ) and a tertiary amine such as triethylamine, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminobutopyl)carbodiimide, cyanophosphonic acid By reacting with a condensing agent such as a diester under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours, the general formula (29)

により表される化合物、または一般式（3 0 ) or a compound represented by the general formula (30)

により表される化合物が得られる。なお、一般式（2 8 ) の化合物の反応性誘導体（酸クロリド、ァシルイミダゾールなど）を用いた場合、反応は、反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒など）中、トリェチルァミンなどの第 3級アミンあるいはピリジンなどの存在下、氷冷下または室温で 1〜 2 4時間反応させることにより、反応が進行する。 A compound represented by is obtained. When a reactive derivative (acid chloride, acylimidazole, etc.) of the compound of general formula (28) is used, the reaction is carried out in an appropriate solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, etc.) that does not inhibit the reaction. The reaction proceeds under ice-cooling or at room temperature for 1 to 24 hours in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine in a solvent such as benzene or any mixed solvent thereof.

このようにして得られた一般式（2 9 ) または一般式（3 0 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、水素化アルミニウムリチウム、ボランなどの還元剤を用いて一 78 から室温で 1〜 24時間還元反応を行うことにより, 一般式（3 1 ) A suitable solvent (tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene or or any mixed solvent thereof), using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or borane, a reduction reaction is carried out at room temperature for 1 to 24 hours from -78 to obtain the general formula (31)

R^e

^Re

により表される化合物、または一般式（32) or a compound represented by the general formula (32)

方法 8 Method 8

一般式（3 3) General formula (3 3)

(式中、各記号は前記と同義である。）

(In the formula, each symbol has the same meaning as above.)

により表される化合物を常法に従い、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素、トリフルォロ酢酸などを作用させることにより脱保護を行うと、一般式（34) Deprotecting the compound represented by the general formula (34) according to a conventional method by reacting with an appropriate acid such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, trifluoroacetic acid, etc.

により表される化合物が得られる。これを反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタンなど）中、トリェチルァミンなどの塩基存在下、 p—トルエンスルホニルクロリドあるいはメタンスルホユルクロリドなどを作用させ脱離基を導入した後、反応を阻害しない溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、炭酸カリウム、ピリジン、トリェチルァミンなどの適当な脱水素剤の存在下、一般式（35) 、 (36) または（37) A compound represented by is obtained. In an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.) that does not inhibit the reaction, in the presence of a base such as triethylamine, p-toluenesulfonyl chloride or methanesulfoyl chloride is reacted to form a leaving group. is introduced, followed by a suitable dehydrogenating agent such as potassium carbonate, pyridine, or triethylamine in a solvent that does not inhibit the reaction (such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, or any mixed solvent thereof). in the presence of the general formula (35) , (36) or (37)

(35) (36) (37) (35) (36) (37)

により表される化合物あるいはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などと室温から溶媒の還流で 1〜24時間反応させることにより、一般式（22) 、（27) の化合物または一般式（3 8) (38)

or an acid addition salt thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., represented by the general formula (22) by reacting at room temperature to reflux of the solvent for 1 to 24 hours , the compound of (27) or the general formula (3 8) (38)

により表される化合物がそれぞれ得られる。 are obtained respectively.

方法（9 ) Method (9)

上記方法のいずれかによつて製造される Wが硫黄原子である一般式（3 9 ) General formula (39) in which W is a sulfur atom produced by any of the above methods

により表される化合物あるいはその酸付加体、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などに塩化メチレン中、氷冷下、 m—クロ口過安息香酸を作用させることにより、あるいは蟻酸または酢酸中、過酸化水素水などを作用させることにより、一般式（4 0— a ) または一般式（4 0— b ) By reacting a compound represented by or an acid adduct thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride under ice cooling , or by reacting hydrogen peroxide water in formic acid or acetic acid, general formula (40-a) or general formula (40-b)

(40-a) (40-b) (式中、各記号は前記と同義である。） (40-a) (40-b) (In the formula, each symbol has the same meaning as above.)

により示される化合物が得られる。 A compound represented by is obtained.

上記方法において用いられた出発化合物は、次の方法によって合成することができる。 The starting compounds used in the above methods can be synthesized by the following method.

方法（1 0) Method (1 0)

一般式（1 4) 、（1 6) または（1 7) の化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブタノール、エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（4 1) A compound of general formula (14), (16) or (17) was dissolved in an appropriate solvent (methanol, ethanol, butanol, ethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3- dimethyl-2-imidazolidinone or any mixed solvent thereof), general formula (4 1)

H₂ NHNOC-Y-NHR⁹ (4 1) _H2NHNOC -Y- ^NHR9 (4 1)

(式中、 R⁹ は第 3級ブトキシカルボニル基あるはべンジルォキシカルボニル基などの反応に影響されない保護基を示す。他の記号は前記と同義である。）により表される化合物の存在下、室温から 20 (TCで 1〜24時間反応させることによって、一般式（42)

(In the formula, R ⁹ represents a protecting group that is not affected by the reaction, such as a tertiary butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. Other symbols are as defined above.) Existence of a compound represented by By reacting from room temperature to 20 (TC) for 1 to 24 hours, the general formula (42)

一般式（1 8〉の化合物は、上記一般式（42) の化合物を常法に従い、適当な酸たとえば塩酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸などを作用させて脱保護を行うことによって得られる。方法（ 1 1 ) The compound of general formula (18) can be obtained by deprotecting the compound of general formula (42) according to a conventional method by reacting with a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, etc. . Method (11)

一般式（ 1 4) 、（ 1 6) または（ 1 7) の化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（4 3) または（44) A compound of general formula (14), (16) or (17) is dissolved in an appropriate solvent (methanol, ethanol, butanol, ethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone or any mixed solvent thereof), general formula (43) or (44)

(式中、 R⁹ は第 3級ブトキシカルボニル基あるいはベンジルォキシカルボニル基などの反応に影響しない保護基を示す。他の各記号は前記と同義である。）により表される化合物の存在下、室温から 20 0 °Cで 1〜24時間反応させることによって、一般式（4 5) (In the formula, R ⁹ represents a protective group that does not affect the reaction, such as a tertiary butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. Other symbols are as defined above.) In the presence of a compound represented by , by reacting at room temperature to 200 ° C for 1 to 24 hours to give the general formula (45)

により表される化合物、または一般式（4 6) 《46)

or a compound represented by the general formula (4 6) 《46)

—般式（23) または一般式（24) の化合物は、上記一般式（4 5) または —般式（4 6) の化合物を常法に従い、適当な酸たとえば塩酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸などを作用させて脱保護をおこなうことによって得られる。方法（ 1 2) The compound of general formula (23) or general formula (24) is prepared by treating the compound of general formula (45) or (46) with an appropriate acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, It can be obtained by deprotecting with the action of refluoroacetic acid or the like. Method (1 2)

—般式（ 1 4) 、（ 1 6) あるいは（ 1 7) の化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブ夕ノール、エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（4 7) - a compound of general formula (14), (16) or (17) in an appropriate solvent (methanol, ethanol, butanol, ethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or any mixed solvent thereof), in the general formula (4 7)

H₂ NHNOC-Y-OR 10 (4 7) _H2NHNOC -Y-OR10 (4 7)

(式中、 R¹⁰はメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、トリェチルシリル基などの反応に影響しない保護基を示す。他の記号は前記と同義である。）により表される化合物の存在下、室温から 20 (TCで 1〜24時間反応させる事のより、一般式（33) の化合物が得られる。 (In the formula, R ¹⁰ represents a protective group that does not affect the reaction, such as a methoxymethyl group, a tetrahydrovilanyl group, and a triethylsilyl group. Other symbols are as defined above.) in the presence of a compound represented by The compound of general formula (33) is obtained by reacting with 20(TC for 1 to 24 hours.

次に放射性縮合トリアゾ一ル化合物の製法について説明する。 Next, a method for producing the radioactive condensed triazol compound will be described.

方法（ 1 3 ) Method (13)

—般式（4 8)

—General formula (4 8)

〔式中、 R ' '、 R ²'は同一または異なって水素、ハロゲン、シァノ、ニトロ、ァミノ、アジルァミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルコキシカルボニル、ァシル、アルキルァミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ァシルォキシ、ヒドロキシアルキル、ァシルォキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシを示し、 W はメチレン、酸素原子または N— R ³ (式中、 R ³ は水素、アルキル、フエナシル、または置換基を有してもよいァリールアルキルもしくはヘテロァリールアルキルを示す。）を示し、他の各記号は前記と同義である。〕 [In the formula, R'' and ^R2 ' are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, azilamino, carbamoyl, alkyl carbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , hydroxy, acyloxy, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy, W is methylene, an oxygen atom or N— ^R3 (wherein ^R3 is hydrogen, alkyl, phenacyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl), and other symbols are as defined above. ]

により表される化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸ェチル、水、酢酸、水酸化ナトリウム水溶液、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、適当な還元触媒（白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、およびこれら触媒を担体に吸着させたものなど）の存在下、トリチウ厶ガスを通じつつ、室温または溶媒の還流温度で 1〜2 4時間、攪拌または振盪して接触還元することによって、一般式（4 9 ) in a suitable solvent that does not inhibit the reaction (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate, water, acetic acid, sodium hydroxide aqueous solution, or any mixed solvent thereof), a suitable reduction catalyst (Platinum, palladium, nickel, rhodium, ruthenium, and catalysts adsorbed on carriers, etc.) in the presence of tritium gas while stirring or shaking at room temperature or the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours. by catalytically reducing the general formula (49)

の化合物が得られる。 is obtained.

方法（ 1 4 ) 一般式（ 1 8 ' )

Method (14) General formula (18')

により表される化合物を方法（1 3) と同様の条件下、還元することによって，一般式（50)

By reducing the compound represented by the general formula (50) under the same conditions as in method (13)

の化合物が得られる。一般式（50) の化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒 (塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N, N—ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（1 9) is obtained. The compound of general formula (50) is added to a suitable solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethylether, N,N-dimethylformamide or any mixed solvent thereof) that does not inhibit the reaction. General formula (1 9)

G¹ 一 R (1 9) G ¹ -R (1 9)

(式中、 G¹ は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R⁴ は前記と同義である。） (In the formula, ^G1 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and ^R4 is as defined above.)

により表される化合物と、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、氷冷下または室温で〜 24時間反応させることにより一般式（5 1 ) with a compound represented by triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine General formula (51) is obtained by reacting for ~24 hours at room temperature or under ice cooling in the presence of a base such as

方法（ 1 5 ) Method (15)

一般式（5 1 ) の化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などを、反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ジェチルエーテルまたはこれら任意の混合溶媒など）中、一般式（2 1 ) A compound of general formula (51) or an acid addition salt thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., is dissolved in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, diethyl ether or any mixed solvent thereof), general formula (21)

G -R (2 1 ) G-R (2 1 )

(式中、 G² は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 ρ—トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R⁵ は前記と同義である。） (In the formula, ^G2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, ρ-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and ^R5 is as defined above.)

により表される化合物と、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、氷冷下または室温で 1〜 24時間反応させることにより、一般式（52)

with a compound represented by the general formula (52) in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.

方法（ 1 6 ) Method (16)

一般式（ 23 ' ) General formula ( 23 ' )

により表される化合物または一般式（24') A compound represented by or the general formula (24')

により表される化合物を方法（ 1 3) と同様の条件下、還元することによって，一般式（5 3) 20

By reducing the compound represented by the general formula (5 3) under the same conditions as in method (1 3) 20

の化合物、または一般式（54)

or a compound of the general formula (54)

一般式（53) または一般式（54) により表される化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などを、反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（25) A compound represented by general formula (53) or general formula (54) or an acid addition salt thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., is dissolved in an appropriate solvent that does not inhibit the reaction ( methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, Ν, Ν-dimethylformamide, or any mixed solvent thereof, etc.), general formula (25)

G³ -A-B-R' (25) ^G3 -ABR' (25)

(式中、 G³ は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルォキシ、 ρ—トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、他の各記号は前記と同義である。） (In the formula, ^G3 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, ρ-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and other symbols are as defined above.)

により表される化合物と、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジンあるいはジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、氷冷下または室温で 1〜24時間反応させることにより、一般式（55)

with a compound represented by the general formula (55) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.

により表される化合物、または一般式（5 6) or a compound represented by the general formula (5 6)

方法（ 1 7 ) Method (17)

一般式（5 3) または一般式（54) の化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（28) A suitable solvent (tetrahydrofuran, (dichloromethane, dimethylformamide, or any mixed solvent thereof), general formula (28)

HOOC (CH₂)m R (28) HOOC( _CH2 )mR(28)

(式中、 R¹¹は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示し、 m は 1〜 7の数字を示す。） (Wherein, R ¹¹ represents optionally substituted aryl or heteroaryl, and m represents a number from 1 to 7.)

により表される化合物とトリェチルァミンなどの第 3級ァミンの存在下、 1 , 3 CT/JP96/02004 ージシクロへキシルカルポジイミド、 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミド、シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下または室温で 1 〜 2 4時間反応させることにより、一般式（5 7 ) in the presence of a compound represented by and a tertiary amine such as triethylamine, 1, 3 CT/JP96/02004 -dicyclohexylcarposiimide, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminobu-pentyl) carposiimide, condensing agent such as cyanophosphonate diester, under ice-cooling or at room temperature for 1-24 hours By reacting the general formula (57)

により表される化合物、または一般式（5 8 ) or a compound represented by the general formula (58)

なお、一般式（2 8 ) の化合物の反応性誘導体（酸クロリド、ァシルイミダゾールなど）を用いた場合、反応は、反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒など）中、トリェチルァミンなどの第 3級ァミンあるはピリジンなどの存在下、氷冷下または室温で 1 〜 2 4時間反応させることにより、進行する。 When a reactive derivative (acid chloride, acylimidazole, etc.) of the compound of general formula (28) is used, the reaction is carried out in an appropriate solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, etc.) that does not inhibit the reaction. or any mixed solvent thereof) in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.

このようにして得られた一般式（5 7 ) または一般式（5 8 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、水素化アルミニウムリチウム、ボランなどの還元剤を用いて一 7 8 °Cから室温で 1〜2 4時間還元反応を行うことにより一般式（5 9 ) The compound of general formula (57) or general formula (58) thus obtained is dissolved in a suitable solvent (tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, or any mixed solvent thereof) that does not inhibit the reaction. , lithium aluminum hydride, borane General formula (59) is obtained by performing a reduction reaction using any reducing agent at -78°C to room temperature for 1 to 24 hours.

により表される化合物、または一般式（6 0 ) or a compound represented by the general formula (60)

方法（ 1 8 ) Method (18)

一般式（ 3 4 ' ) General formula (34')

(34，）(34,)

(式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物を方法（ 1 3) と同様の条件下、還元することによって、一般式（ 6 1 ) (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) By reducing the compound represented by the general formula (61) under the same conditions as in method (13)

により表される化合物が得られる。一般式（6 1 ) の化合物を、反応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタンなど）中、トリエチルァミンなどの塩基存在下、 p—トルエンスルホニルクロリドあるいはメタンスルホニルクロリドなどを作用させ脱離基を導入した後、反応を阻害しない溶媒 (塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、炭酸カリウム、ピリジン、トリェチルアミンなどの適当な脱水素剤の存在下、一般式（35) 、（3 6) または（3 7)

A compound represented by is obtained. The compound of general formula (61) is treated with p-toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in a suitable solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.) that does not inhibit the reaction. After introduction of a leaving group by the action of a compound such as potassium carbonate, pyridine, triethylamine, etc. in a solvent that does not inhibit the reaction (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, or any mixed solvent thereof) in the presence of a suitable dehydrogenating agent of general formula (35), (36) or (37)

により表される化合物あるいはその酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩などと室温から溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、一般式（52) 、 (5 6) の化合物または一般式（62)

or an acid addition salt thereof, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc., at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours to obtain the compound represented by the general formula (52 ) , compounds of (5 6) or general formula (62)

一般式（ 1 ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられ、一般式（ I ) の化合物を常法により無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ァスコルビン酸など）と処理することにより塩とすることができる。このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムグロマト法などの常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。個々のジァステレオマ一は分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段によって分離することができる。これらは光学活性な原料化合物などを用いることによっても得られる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単離することができる。 Pharmaceutically acceptable salts of the compound of general formula (1) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids. acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, ascorbic acid, etc.) can be treated to form a salt. The compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by conventional methods such as recrystallization and column chromatography. When the resulting product is a racemate, it can be resolved into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid, or by passing through a column filled with an optically active carrier. can be done. Individual diastereomers can be separated by means of fractional crystallization, chromatography and the like. These can also be obtained by using optically active starting compounds. Stereoisomers can also be isolated by recrystallization, column chromatography, and the like.

本発明の化合物、光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 D ₄ 受容体に対し選択的かつ強い遮断作用を有する D ₄ 受容体アン夕ゴニストであるため、陽性症状のみならず陰性症状に対しても効果を示す有用な抗精神病薬である。また D ₂ 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる維体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された抗精神病薬として期待される。また、一般式（ 1 ) の化合物は D ₄ 受容体に高い親和性と選択性を有するため、これらの化合物の放射性活性物質（ラジオリガンド）は、 D ₄ 受容体の選択的なラジオリガンドとして産業上有用な化合物である。すなわち、一般式（ Γ )のラジォリガンドはヒトまたは動物（マウス、ラット、モルモット、ィヌ、サルなど）の生体各部位（大脳皮質、海馬、線状体など）から調製した膜画分を用いた D ₄ 受容体結合試験に用いることができ、またヒトおよびその他の動物よりクロー二ングされた D ₄ 受容体発現細胞あるいは生体各部位から調製した膜画分を用いた D ₄ 受容体結合試験法によって、 D ₄ 受容体に親和性を有する化合物のスクリ一ニングに用いることができる。さらに、 D ₄ 受容体を標識したオートラジオグラフィ一によってヒトまたは動物における D ₄ 受容体の分布、受容体数あるいは分裂病患者の脳における D ₄ 受容体数の変化を知ることができる。 The compounds, optical isomers, or _{pharmaceutically} acceptable salts thereof of the present invention are D4 receptor antagonists that have a selective and strong blocking action on _D4 receptors, and thus can reduce not only positive symptoms but also negative symptoms. It is a useful antipsychotic drug that also shows effects on symptoms. In addition, it is expected as an antipsychotic drug that alleviates the side effects such as extraphysical symptoms and endocrine abnormalities seen when conventional antipsychotic drugs with _D2 receptor antagonism are administered. In addition, since the compounds of general formula (1) have high affinity and selectivity for _D4 receptors, radioactive substances (radioligands) of these compounds are industrially used as selective radioligands for _D4 receptors. It is a highly useful compound. That is, the radioligands of the general formula (Γ) are prepared from membrane fractions (cerebral cortex, hippocampus, striatum, etc.) of human or animals (mouse, rat, guinea pig, dog, monkey, etc.). _D4 receptor binding using _D4 receptor-expressing cells cloned from humans _and other animals or membrane fractions prepared from various parts of the body. The test method can be used to screen for compounds that have affinity for the _D4 receptor. In addition, autoradiography labeled with _D4 receptors enables us to know the distribution and number of _D4 receptors in humans or animals, or changes in the number of _D4 receptors in the brains of schizophrenic patients.

本発明の縮合トリァゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ェマルジヨン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、たとえば無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製することができる。その無菌注射用調剤は、また、たとえば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができる。このためには、いかなる不揮発性油も脂防酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえば、ココアバターやポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、力ブセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型において、活性成分化合物は少なくとも一つの添加物、たとえばショ糖、乳糖、セルロース糖、マ二トール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ぺクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマー類またはグリセリド類と混合することができる。そのような剤型物は、また、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、たとえば不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、ァスコルビン酸、一トコフユロール、システィンなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤およびピル剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるェマルジヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、たとえば水を含んでいてもよい。 When the condensed triazole compound of the present invention, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical, the compound of the present invention is combined with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizers, etc.) and pharmaceutical compositions or preparations (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions) , solutions, injections, drops, suppositories, etc.) can be administered orally or parenterally. Pharmaceutical compositions can be formulated according to conventional methods. As used herein, parenteral administration includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, drip infusion, and the like. Injectable preparations, such as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, can be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. can. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally administrable diluent or solvent such as an aqueous solution. Vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution, and the like. In addition, sterile non-volatile oils can also be used as a normal solvent or suspending medium. For this purpose, any non-volatile oil or anti-fat can be used, Also included are natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides. Suppositories for rectal administration consist of the drug and suitable non-irritating excipients, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at normal temperature but liquid at the temperature of the intestinal tract. It can be produced by mixing with something that melts and releases the drug. Solid dosage forms for oral administration include those described above, such as powders, granules, tablets, pills, and capsules. In such dosage forms, the active ingredient compound is combined with at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginates, chitins, chitosans, It can be mixed with pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. Such dosage forms can also contain further additives as usual, for example inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, etc., ascorbine. Antioxidants such as acids, monotocofurol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffers, sweetening agents, flavoring agents, perfumes and the like. Tablets and pills can also be manufactured with an enteric coating. Liquid formulations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which contain inert diluents commonly used in the art, such as water. You can stay.

投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、 ***速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ，その 1 日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約 0 . Dosage may vary depending on age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion, combination of drugs, degree of medical condition being treated in the patient at the time, or other factors. It can be determined in consideration of factors. The compound of the present invention, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and body weight of the patient, the type of compound, and the route of administration. For example, parenterally subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intrarectally, about 0.

0 1〜5 0 m g AZB、好ましくは 0 . 0 1〜2 O m g Z人 Z日投与され、また経口的には約 0. 0 1〜1 5 OmgZ人ノ日、好ましくは 0. l〜1 0 0mg01-50 mg AZB, preferably 0.01-20 mg Z people administered on Z days, or orally about 0.01 to 15 mg/day, preferably 0.1 to 100 mg

Z人 "日投与されることが望ましい。 It is desirable to administer Z person "days.

図面の簡単な説明 Brief description of the drawing

図 1は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図である。 FIG. 1 shows part of the DNA sequences of D4.2 and D4.5.

図 2は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、図 1に続く部分を示す。 FIG. 2 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.

図 3は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、図 2に続く部分を示す。 FIG. 3 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.

図 4は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、図 3に続く部分を示す。 FIG. 4 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.

図 5は、 D4.2と D4.5の DN Aの塩基配列の一部を示す図であって、図 4に続く部分を示す。 FIG. 5 shows part of the DNA base sequences of D4.2 and D4.5, and shows the part following FIG.

図 6は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、図 5に続く部分を示す。 FIG. 6 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.

図 7は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、図 6に続く部分を示す。 FIG. 7 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.

以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Raw Material Synthesis Examples, Examples, Formulation Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited to these.

原料合成例 1 Raw material synthesis example 1

ベンツエ（W. L. B e n c z e) らの方法 [ジャーナル ·ォブ · メディシナルケミストリー（J. Me d. Ch em. ：) 第 1 4巻、 4 0頁（ 1 9 7 1 ) ] に従い合成を行った。 Synthesis was carried out according to the method of W. L. Bencze et al. [J. Med. .

α—テトラロン 2 O gおよびアジ化ナトリウム 1 O gを含む 30 Om l酢酸溶液に、 5 0° (：〜 5 5でにて濃硫酸 3 0 m 1を 2〜 3時間かけて滴下した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、反応液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルのみ）にて分離精製することにより 2, 3, 4, 5—テトドロー 1 H— 2— ベンゾァゼピン一 1一オン 1. 1 2 gを得た。 To a 30 ml acetic acid solution containing 2 O g of α-tetralone and 1 O g of sodium azide, 30 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise at 50° (~55°C) over a period of 2-3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with an aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. , The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate ) to obtain 1.12 g of 2,3,4,5-tetodor 1H-2-benzazepine-1-one.

•H-NMR ( 2 70 MHz, CDC " ) (5 = 2. 1 2 (2H, d t, J = 6. 6, 7. 3Hz) , 2. 78 (2H, d d, J= 6. 6, 7. 3Hz) , 3H-NMR (270 MHz, CDC") (5 = 2.12 (2H, dt, J = 6.6, 7.3Hz), 2.78 (2H, dd, J = 6.6, 7 .3Hz) , 3

¾ 。 ¾.

. 1 8 - 3. 28 (2H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d d, J= 1. 3, 7. 3H z) ， 7. 27 - 7. 4 0 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 93 ( 1 H, m) 9. 3 6 ( 1 H, m) 1 8 - 3. 28 (2H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d d, J = 1. 3, 7. 3 Hz) , 7. 27 - 7. 4 0 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 93 (1 H, m) 9. 3 6 (1 H, m)

また、本化合物はひーテトラロンとヒドロキシルアミンとを作用させ、得られるォキシム体に対しべックマン転位反応を行うことによっても得られる。 The present compound can also be obtained by reacting hetetralone with hydroxylamine and subjecting the resulting oxime compound to a Beckmann rearrangement reaction.

原料合成例 2 Raw material synthesis example 2

クロマノン 1 35 gおよびアジ化ナトリウム 77 gを加えた 1 000 m 1酢酸溶液に、 5 0で〜 55でにて濃硫酸 220 m lを 2〜 3時間かけて滴下した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、反応液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、 2, 3 ージヒドロー 4 H— 1，一べンゾォキサゼピン一 5—オン 1 23 gを得た。 To 1000 ml of acetic acid solution containing 135 g of chromanone and 77 g of sodium azide, 220 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise at 50-55 over 2-3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with an aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 123 g of 2,3-dihydro-4H-1,-benzoxazepin-5-one.

Ή-N R (270 MHz, CDC l s ) (5=3. 49 (2H, dd, J = 5. 3, 9. 5 Hz) , 4. 3 9 ( 2 H, d d， J= 5. 6, 9. 5 H z) , 7 . 00 ( 1 H， d d, J= 1. 3, 7. 9Hz) ， 7， 1 3 ( 1 H, d d d, J = 1. 3， 7. 9, 8. 6 H z) , 7. 4 2 ( 1 H, d d d, J= 2. 0, 7. 9, 8. 6Hz) , 7. 9 5 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 7. 9 Hz) , 8. 0 9 ( 1 H， b r) Ή-NR (270 MHz, CDC ls ) (5=3.49 (2H, dd, J = 5.3, 9.5 Hz), 4.39 (2H, dd, J= 5.6, 9 5Hz), 7.00 (1H, dd, J = 1.3, 7.9Hz), 7, 13 (1H, ddd, J = 1. 3, 7. 9, 8. 6 Hz) , 7. 4 2 ( 1 H, ddd, J = 2. 0, 7. 9, 8. 6 Hz) , 7. 9 5 ( 1 H, dd , J = 2. 0, 7. 9 Hz) , 8. 0 9 (1 H, br)

原料合成例 3 Raw material synthesis example 3

原料合成例 2で得られた 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一ベンゾォキサゼピンー 5—オン 5 gの N， N—ジメチルホルムァミド溶液 5 0m 1に N—クロロサクシンイミド 4. 5 gを加えた後、 80でで 3〜4時間加熱撹拌を行った。反応終了後、反応液を水洗し、有機層 5を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。。。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー The 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 2 was added to 50 ml of N,N-dimethylformamide solution of 5 g of N-chlorosuccinimide. After adding g, the mixture was heated and stirred at 80 for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water, and the organic layer 5 was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. . . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to give 7-chloro-2,3-dihydro-

? H ?H

一 1, 4一べンゾォキサゼピン— 5—オン 5. 0 gを得た。 -1,4-benzoxazepine-5-on 5.0 g was obtained.

融点 1 0 5〜 1 0 6で Melting point at 105-106

原料合成例 4 Raw material synthesis example 4

原料合成例 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一ベンゾォキサゼピンー 5—オン 5 gの N, N—ジメチルホルムァミド溶液 5 0m 1に N—プロモサクシンイミド 6. O gを加え、 8 0でで 3〜4時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、 7一ブロモ— 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 5. 2 gを得た。

02 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 2 was added to 50 ml of N,N-dimethylformamide solution of 5 g, and N-bromosuccinimide was added to 6.0 g. was added, and the mixture was heated and stirred at 80 for 3 to 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to give 5.2 g of 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepin-5-one. got

02

融点 1 0 1〜 1 0 3て Melting point 101~103

原料合成例 5 Raw material synthesis example 5

酢酸 1 Om l と硫酸 1 Om 1の混合溶液に氷冷下、原料合成例 2で得られた 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 3 gを加えた後、発煙硝酸 0. 8 3m lを滴下し、 3 0分間撹拌した後、室温にてさらに 1時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応液を処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、、 3—ジヒドロー 7—二トロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5 一オン 4. 8 gを得た。

After adding 3 g of 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 2 to a mixed solution of 1 Oml of acetic acid and 1 Oml of sulfuric acid under ice-cooling, 0.83 ml of fuming nitric acid was added dropwise, and after stirring for 30 minutes, the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 4.8 g of 3-dihydro-7-nitro-4H-1,4-benzoxazepine-5-one. rice field.

融点 2 1 0〜 2 1 2で Melting point at 210 to 212

原料合成例 6 Raw material synthesis example 6

ホフマン（H. Ho f ma nn) らの方法 [リービッヒ ■アナ一レン 'ダ一' ケミ一（L i e b i g s. Ann. Ch em. ) 9 1 6頁（ 1 9 9 0) ] に従い合成を行った。 Synthesis was carried out according to the method of H. Hofmann et al. rice field.

2— （2， 2—ジエトキシエトキシ）ベンズアミド 3. 0 gおよび ρ—トルェンスルホン酸 0. 2 gを含む 1 0 0m 1のトルエン溶液を溶媒還流温度で 1 2時間加熱撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムにて反応液を処理し、酢酸ェチルにて有機層を抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 1, 4一ベンゾォキサゼピン一 5 (4H) 一オン 1. 2 gを得た。

融点 1 24〜 1 26で A 100 ml toluene solution containing 3.0 g of 2-(2,2-diethoxyethoxy)benzamide and 0.2 g of ρ-toluenesulfonic acid was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with saturated sodium bicarbonate, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to obtain 1.2 g of 1,4-benzoxazepine-5(4H)-one. Obtained.

Melting point at 124-126

原料合成例 7 Raw material synthesis example 7

チォクロマノン 20 gおよびアジ化ナトリウム 8. 6 gを含む 1 60m 1の酢酸溶液に、 50で〜 55でにて濃硫酸 35m 1を 2〜3時間かけて滴下した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、反応液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール =20 ： 1) にて分離精製を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—オン 5. 4 gを得た。 To 160 ml of acetic acid solution containing 20 g of thiochromanone and 8.6 g of sodium azide was added dropwise 35 ml of concentrated sulfuric acid at 50-55 over 2-3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with an aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=20:1) to give 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine. One 5—on 5.4 g was obtained.

融点 1 87〜1 88で

Melting point at 187-188

原料合成例 8 Raw material synthesis example 8

ィドン（B. I ddon) らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·ケミカルフサエチイ一 -パーキントランスアクションズ I (J. C. S. Pe r k i n l) 1 80頁 ( 1 978 ) ] に従い合成した。 It was synthesized according to the method of B. Iddon et al.

(2—フエニルェチル）ァミン 24 gおよびトリェチルアミン 20 gを含む 1 50mlクロ口ホルム溶液に、氷冷下撹拌しながらクロル蟻酸ェチルのクロロホル厶溶液 1 00mlを滴下した。滴下終了後、室温にてさらに 2時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジェチルエーテルを加え不溶物を濾過し、濾液を蒸留することによりェチル N— （2—フエニルェチル）力ルバメート 27. 5 gを得た。沸点 1 1 4°C (0. 6mmHg) 次に、ェチル N— （2—フエニルェチル）力ルバメート 27, 5 gを 1 2 0 °Cのポリリン酸に添加し、さらに 1時間加熱撹拌の後、反応液を水で処理した。クロ口ホルムにて有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を蒸留することにより 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1一オン 1 1. 2 gを得た。 To a 150 ml chloroform solution containing 24 g of (2-phenylethyl)amine and 20 g of triethylamine was added dropwise 100 ml of a chloroform solution of ethyl chloroformate while stirring under ice-cooling. After the dropwise addition was completed, the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the resulting residue, insolubles were filtered, and the filtrate was distilled to obtain ethyl N-(2-phenylethyl). 27.5 g of rubamate were obtained. Boiling point 114°C (0.6mmHg) Next, 27.5 g of ethyl N- (2-phenylethyl) rubamate was added to polyphosphoric acid at 120°C, and after heating and stirring for an additional hour, the reaction was allowed to proceed. The liquid was treated with water. The organic layer was extracted with chloroform, washed with saturated sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was distilled to obtain 3,4-dihydroisoquinoline-1-one 11.2 g.

沸点 1 5 0°C (0. 4mmHg)

Boiling point 150°C (0.4mmHg)

原料合成例 9 Raw material synthesis example 9

原料合成例 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 4 H—し 4一ベンゾォキサゼピンー 5—オン 1 0 gのジクロロェタン溶液 1 0 0m lに氷冷下、無水酢酸 1 7. 3 gおよび塩化アルミニウム 1 33 gを加えた後、室温において 1時間、さらに溶媒環流温度で 1時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷水にあけ、濃塩酸にて酸性にした後、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。次に減圧下溶媒を留去し得られた固体をイソプロピルアルコールにて再結晶することにより 1ーァセチル— 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 9. 8 gを得た。 To 100 ml of a solution of 10 g of 2,3-dihydro-4H-4-benzoxazepine-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 2 in dichloroethane was added 17.3 g of acetic anhydride and 1 g of aluminum chloride under ice cooling. After adding 33 g, the mixture was heated and stirred at room temperature for 1 hour and then at the solvent reflux temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold water, acidified with concentrated hydrochloric acid, the organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 9.8 g of 1-acetyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepin-5-one. Obtained.

上記化合物 5. 5 gのトリフルォロ酢酸 1 0 0m l溶液にトリェチルシラン 2 1. 3m lを加え、室温において 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を炭酸力リウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1 ) にて分離精製することにより 2， 3—ジヒドロー 7—ェチルー 4H— 1 ' 4 -ベンゾォキサゼピン一 5—オン 4. 5 gを得た。

1.3 ml of triethylsilane 2 was added to a solution of 5.5 g of the above compound in 100 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium carbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 20:1) to give 2,3-dihydro-7-ethyl acetate 4H. — 4.5 g of 1'4-benzoxazepin-5-one were obtained.

'H -匪 R ( 270 MHz, CDC " ) 5= 1 22 ( t, 3H)、 2. 65 (q, 2H) 、 3. 4 1 - 3. 50 (m, 2H) 4. 3 3 (s, 2H)、 6. 9 3 (d， 1 H)、 7. 25 (d d， 1 H) 、 7 7 6 (d, 1 H) . 7. 98 - 8. 1 3 (b r, 1 H) 'H -R ( 270 MHz, CDC " ) 5= 1 22 ( t, 3H), 2. 65 (q, 2H) , 3. 4 1 - 3. 50 (m, 2H) 4. 3 3 (s , 2H), 6. 9 3 (d, 1 H), 7. 25 (d d, 1 H), 7 7 6 (d, 1 H) . 7. 98 - 8. 1 3 (b r, 1 H)

原料合成例 1 0 Raw material synthesis example 1 0

クロ口プロピオン酸 1 9 0 g、炭酸水素ナトリウム 1 4 5 gの水溶液 6 00 m 1にハイドロキノンモノメチルエーテル 2 1 0 g、水酸化力リウム 1 20 gの水溶液 6 0 0 m lを加え、 8 5〜 95°Cで 3日間撹拌した。反応終了後、 1 0 %塩酸にて pH 5に調整し、ェチルエーテルにて有機層を抽出し、更に水層をェチルエーテルにて抽出した。次に、エーテル層を 1 0 %炭酸水素ナトリウム水にて洗浄した。洗浄液を再び 1 0%塩酸にて pH 5に戻すことにより白色結晶を得た。これをクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をベンゼンにて再結晶することにより 3— （4ーメトキシフエニル）プロピオン酸 5 6. 7 gを得た。融点 1 0 6〜1 07°C To 600 ml of an aqueous solution of 190 g of chloropropionic acid and 145 g of sodium bicarbonate was added 600 ml of an aqueous solution of 210 g of hydroquinone monomethyl ether and 120 g of potassium hydroxide. Stirred at ~95°C for 3 days. After completion of the reaction, the pH was adjusted to 5 with 10% hydrochloric acid, the organic layer was extracted with ethyl ether, and the aqueous layer was further extracted with ethyl ether. Next, the ether layer was washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate. White crystals were obtained by returning the washing solution to pH 5 with 10% hydrochloric acid. This was extracted with black form and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from benzene to obtain 56.7 g of 3-(4-methoxyphenyl)propionic acid. Melting point 106-107°C

次に、無水酢酸 20 0 m lに対し、上記の 3— （4ーメトキシフエニル）プロピオン酸 5 6. 7 g、リン酸 l m lを加え、 1 3 8〜1 4 0でで 7時間加熱環流した。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロ口ホルムにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を減圧下蒸留することにより 6—メトキシクロマノン 4 1 gを得た。沸点 6 5〜75Z0. 1 4mmHg Next, 56.7 g of the above 3-(4-methoxyphenyl)propionic acid and 1 ml of phosphoric acid were added to 200 ml of acetic anhydride, and the mixture was heated to reflux at 138 to 140 for 7 hours. . After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was distilled under reduced pressure to obtain 41 g of 6-methoxychromanone. Boiling point 6 5-75Z0.1 4mmHg

上記の 6—メトキシクロマノン 3 0 g、アジ化ナトリウム 1 4. 2 gを氷酢酸 20 0 m lに溶解させ 5 0〜5 5てを維持しながら濃硫酸 4 0 m 1を 1〜 2時間かけて滴下した。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルエンにて再結晶することにより 2 , 3—ジヒドロ一 7—メトキシー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 1 9 gを得た 30 g of the above 6-methoxychromanone and 14.2 g of sodium azide were dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, and 40 ml of concentrated sulfuric acid was added for 1 to 2 hours while maintaining the temperature. dripped. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous potassium carbonate solution, The organic layer was extracted with form, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was recrystallized from toluene to obtain 19 g of 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzoxazepin-5-one.

0 _u ₀ 0 _u ₀

融点 8 5〜 8 6て Melting point 85-86

原料合成例 1 1 Raw material synthesis example 1 1

6， 7—ジメトキシクロマノン、アジ化ナトリウムおよび濃硫酸を用いて原料合成例 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7 , 8 ージメトキシー 4 H— 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—オンが得られる。 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy4H-1,4-4H-1,4- was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Synthesis Example 2 using 6,7-dimethoxychromanone, sodium azide and concentrated sulfuric acid. Benzoxazepine-5-one is obtained.

原料合成例 1 2

Raw material synthesis example 1 2

7—メチルクロマノン、ァジ化ナトリウムおよび濃硫酸を用いて原料合成例 2 と同様な反応および処理を行うことにより、 2 , 3—ジヒドロー 7—メチル— 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オンが得られる。 2,3-dihydro-7-methyl-4H-1,4-benzoxazepine- was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 2 using 7-methylchromanone, sodium azide and concentrated sulfuric acid. 5—On is obtained.

原料合成例 1 3

Raw material synthesis example 1 3

7—メトキシチォクロマノン、アジ化ナトリウムおよび濃硫酸を用いて原料合成例 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7—メトキシ一 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—オンが得られる。 7-Methoxythiochromanone, sodium azide and concentrated sulfuric acid were used to combine the raw materials. By reaction and workup similar to Example 2, 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzothiazepin-5-one is obtained.

原料合成例 1 4

Raw material synthesis example 1 4

原料合成例 1で得られた 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンゾァゼピン一 1一オンと N—クロロザクシンィミドを用いて原料合成例 3と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クJロ „ロー 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロー Using 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzozepine-1-one obtained in Starting Material Synthesis Example 1 and N-chlorosuccinimide, the same reaction as in Starting Material Synthesis Example 3 was carried out. and treatment, the

ノ HN、 No HN,

1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1一オンが得られる。 1H-2-Benzazepine-1-one is obtained.

0 0

原料合成例 1 5 Raw material synthesis example 1 5

原料合成例 7で得られた 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン - 5一オンと N—クロロザクシンィミドを用いて原料合成例 3と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 2， 3—ジヒドロ— 4 H— 1 , 4一ベンゾチアゼピン一 5—オンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 7 and N-chlorosuccinimide, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 3 7-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepin-5-one is obtained.

0 0

Cに to C

原料合成例 1 6 Raw material synthesis example 1 6

原料合成例 8で得られた 3 , 4—ジヒドロイソキノリン— 1一オンと N—クロロザクシンィミドを用いて原料合成例 3と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1一オンが得られる,

原料合成例 1 7 Using the 3,4-dihydroisoquinoline-1-one obtained in Starting Material Synthesis Example 8 and N-chlorosuccinimide, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 3 were carried out to give to give 7-chloro-3,4-dihydroisoquinoline-1-one,

Raw Material Synthesis Example 1 7

原料合成例 1で得られた 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1一オンと N—プロモサクシンイミドを用いて原料合成例 4と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2一ベンゾァゼピン一 1一オンが得られる。

Using the 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one obtained in Starting Material Synthesis Example 1 and N-bromosuccinimide, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 4 were carried out. By doing so, 7-promo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-one is obtained.

原料合成例 1 8 Raw material synthesis example 1 8

原料合成例 7で得られた 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン - 5一オンと N—プロ乇サクシンィミドを用いて原料合成例 4と同様な反応および処理を行うことにより、 7—ブロモー 2, 3 -ジヒドロ— 4 H— 1 , 4一ベンゾチアゼピン一 5—オンが得られる。

Using the 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 7 and N-prosuccinimide, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 4 are carried out. Thus, 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepin-5-one is obtained.

原料合成例 1 9 Raw material synthesis example 1 9

2— （2, 2—ジェトキシェチルスルファニル）ベンズアミドを用いて、原料合成例 6と同様な反応および処理を行うことにより、 1， 4一べンゾチアゼピン - 5 ( 4 H) —オンが得られる。

Using 2-(2,2-jetoxychetylsulfanyl)benzamide, 1,4-benzothiazepine-5(4H)-one was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Synthesis Example 6 of the starting material. be done.

原料合成例 20 Raw material synthesis example 20

コラル（C. Co r r a l) らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック *ケミストリー（J. He t e r o cyc l i c. Chem. ) 第 99巻、 9 9頁（ 1 977 ) ] に従って、 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4 一べンゾジァゼピン一 5—オンが得られる。 According to the method of C. Corral et al. [J. Benzyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzodiazepin-5-one is obtained.

ベンゼン 1 0m l中 0. 075モル量の塩化アルミニウムに、 0. 1モル量の N—べンジルアントラニル酸メチルおよび 0. 075モル量のアジリジンを添加して 90°Cで 45分間加熱攪拌し、次いで反応液を氷冷水に加えることにより、 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 5—オンの結晶が得られる。 0.1 mol of methyl N-benzylanthranilate and 0.075 mol of aziridine were added to 0.075 mol of aluminum chloride in 10 ml of benzene, and the mixture was heated and stirred at 90°C for 45 minutes. Then, the reaction solution is added to ice-cold water to obtain crystals of 1-benzyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzodiazepin-5-one.

原料合成例 21

Raw Material Synthesis Example 21

塩化アルミニウム、 N—メチルアントラニル酸メチルおよびアジリジンを用いて原料合成例 20と同様な反応および処理を行うことにより、 2, 3—ジヒドロ一 1—メチルー 4 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 5—オンが得られる。 2,3-dihydro-1-methyl-4H-1,4-benzodiazepine-5- was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 20 using aluminum chloride, methyl N-methylanthranilate and aziridine. On is obtained.

原料合成例 22 原料合成例 1で得られた 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンゾァゼピン— 1一オン 0. 97 gおよび L a we s s 0 n試薬 1. 33 gを加えた 3 0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶液にて処理し有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H — 2—ベンゾァゼピン一 1ーチオン 1. 1 gを得た。 Raw Material Synthesis Example 22 0.97 g of the 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzozepine-1-one obtained in Raw Material Synthesis Example 1 and 1.33 g of the Lawess0n reagent were added to a 30 mL solution. The l toluene solution was heated to reflux for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 1.1 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-thione.

^!H-NMR (270 MHz, CDC " ) 5 = 3. 1 6 (2 H, t， J= 5 . 9Hz) , 3. 38 (2H， d d, J= 5. 9, 6. 6 Hz) , 7. 39 (2 H, m)， 7. 5 1 -7. 54 ( 1 H, m) , 7. 67-7. 71 ( 1 H, m) 8. 1 4 ( 1 H, b r) ^! H-NMR (270 MHz, CDC") 5 = 3.16 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.9, 6.6 Hz), 7. 39 (2 H, m), 7. 5 1 -7. 54 ( 1 H, m) , 7. 67 - 7. 71 ( 1 H, m) 8. 1 4 ( 1 H, br)

原料合成例 23 Raw Material Synthesis Example 23

原料合成例 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4—ベンゾォキサゼピンー 5—オン 44 gおよび Lawe s s o n試薬 55 gを加えた 300 m l 卜ルェン溶液を 3〜 4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一べンゾォキサゼピン— 5—チオン 48 gを得た。 44 g of the 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 2 and 55 g of Lawesson's reagent were added to a 300 ml toluene solution and heated under reflux for 3 to 4 hours. . After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 48 g of 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione.

^]H-NMR ( 270 MHz, CDC 1₃ ) 5= 3. 50 (2H, d d, J = 5. 9, 1 1. 2Hz) , 4. 42 ( 2 H, d d， J = 5. 9, 1 1. 2Hz) ， 7. 04 ( 1 H, d d, J= 1. 3， 7. 9Hz) , 7. 1 9 ( 1 H, d d d , J= 1. 3， 7. 2, 8. 4Hz) , 7. 4 2 ( 1 H, d d d, J = 2. 0， 7. 9, 8. 4 Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J= 2. 0， 7. 2Hz) , 9 . 8 3 ( 1 H, b r)

^] H-NMR ( 270 MHz, CDC 1 ₃ ) 5 = 3. 50 (2H, dd, J = 5. 9, 1 1. 2 Hz), 4. 42 ( 2 H, dd, J = 5. 9, 1 1.2Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.3, 7.9Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 1.3, 7.2, 8.4Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 2.0, 7.9, 8.4Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.0, 7.2Hz), 9.8 3 (1H, br)

原料合成例 24 Raw Material Synthesis Example 24

原料合成例 3で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一ベンゾォキサゼピン一 5—オン 5 gおよび L awe s s o n試薬 5. 3 gを加えた 5 5 g of 7-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 3 and 5.3 g of Lawesson reagent were added.

0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルエンから再結晶することにより、 7—クロロー 2， 3—ジヒドロー 4H—The 0 ml toluene solution was heated to reflux for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to give 7-chloro-2,3-dihydro-4H-

1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. 2 gを得た。 4.2 g of 1,4-benzoxazepine-5-thione was obtained.

融点 1 27〜 1 28で

Melting point at 127-128

原料合成例 25 Raw Material Synthesis Example 25

原料合成例 4で得られた 7—プロモー 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一ベンゾォキサゼピン一 5—オン 5. 2 gおよび L a we s s 0 n試薬 4. 5 gを加えた 5 0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルエンから再結晶することにより、 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 4 H 一 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. 8 gを得た。

融点 1 3 9〜 1 4 1 ^eC 5.2 g of 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 4 and 4.5 g of Lawess 0n reagent were added to 50 ml. The l toluene solution was heated to reflux for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 4.8 g of 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione.

Melting point ^139-141eC

原料合成例 2 6 Raw Material Synthesis Example 2 6

原料合成例 5で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—二トロー 4 H— 1， 4一ベンゾォキサゼピン一 5—オン 2. O gおよび L awe s s o n試薬 1. 0 gを加えた 3 Om l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 '减圧下溶媒を留去し得られた固体をトルエンから再結晶することにより、 2， 3—ジヒドロ— 7—ニトロ一 4 H 一 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 1. 8 gを得た。 2.0 g of 2,3-dihydro-7-nitro-4H-1,4-benzoxazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 5 and 1.0 g of Lawesson reagent were added to 30 ml of toluene. The solution was heated to reflux for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. By removing the solvent under reduced pressure and recrystallizing the obtained solid from toluene, 1.8 g of 2,3-dihydro-7-nitro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione was obtained. Obtained.

融点 2 3 1〜2 32^eC

Melting point 231~ ^232eC

原料合成例 27 Raw Material Synthesis Example 27

原料合成例 6で得られた 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5 (4H) —オン 5 g および L awe s s o n試薬 6. 5 gを加えた 6 0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルェンから再結晶することにより、 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5 (4H) —チオン 3. 4 gを得た。

融点 1 1 0〜 1 1 2 °C A 60 ml toluene solution containing 5 g of the 1,4-benzoxazepine-5(4H)-one obtained in Starting Material Synthesis Example 6 and 6.5 g of Lawesson's reagent was added and heated under reflux for 3 to 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 3.4 g of 1,4-benzoxazepine-5(4H)-thione.

Melting point 110 to 112 °C

原料合成例 28 Raw Material Synthesis Example 28

原料合成例 7で得られた 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—オン 5. 4 gおよび L awe s s 0 n試薬 6. 7 gを加えた 1 2 Om l トルェン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルェンから再結晶することにより、 2， 3—ジヒドロー 4H— 1 , 4一べンゾチアゼピンー 5—チオン 3. 8 gを得た。 5.4 g of the 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 7 and 6.7 g of the Lawess0n reagent were added to 12 Oml toluene. The solution was heated to reflux for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 3.8 g of 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione.

融点 1 4 2〜 1 4 5で

Melting point at 142~145

原料合成例 2 9 Raw Material Synthesis Example 2 9

原料合成例 8で得られた 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1一オン 1 1. 2 g および L awe s s on試薬 1 7 gを加えた 20 0 m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルェンから再結晶することにより、 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1ーチオン 1 0. 2 gを得た。

融点 9 5〜 9 8。C A 200 ml toluene solution containing 11.2 g of 3,4-dihydroisoquinolinone 11.2 g obtained in Starting Material Synthesis Example 8 and 17 g of Lawesson's reagent was heated under reflux for 3 to 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 10.2 g of 3,4-dihydroisoquinoline-1-thione.

Melting point 95-98. C.

原料合成例 3 0 Raw material synthesis example 3 0

原料合成例 9で得られた 2, 3—ジヒドロ— 7—ェチルー 4 H— 1， 4一ベンゾチアゼピン一 5—オン 4. 5 g、 L a we s s 0 n試薬 4. 8 gのトルエン溶液 5 Om 1を溶媒環流温度で 6時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を炭酸力リウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1 ) にて分離精製することにより 2, 3—ジヒドロー 7—ェチルー 4 H— 1， 4 一べンゾチアゼピン一 5—チオン 4. 5 gを得た。 A toluene solution of 4.5 g of 2,3-dihydro-7-ethyl-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 9 and 4.8 g of Lawess0n reagent 5 Om 1 was heated and stirred at solvent reflux temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium carbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 2,3-dihydro-7-ethyl-4H-1. 4.5 g of 4-benzothiazepine-5-thione was obtained.

融点 8 1〜 8 2 °C

Melting point 81-82 °C

原料合成例 3 1 Raw material synthesis example 3 1

原料合成例 1 0で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4 H— 1, 4一ベンゾチアゼピン一 5—オン 3. 9 g、； L awe s s 0 n試薬 4. l gのトルェン溶液 5 Om 1を溶媒環流温度で 6時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にトルェンを加え結晶化させた後、トルェンにて再結晶することにより 2 , 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4H— 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—チオン、 4. 5 gを得た。

Toluene solution of 3.9 g of 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 10; 5 Om 1 was heated and stirred at solvent reflux temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous potassium carbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the resulting residue to crystallize it. 5—Thion, 4. Got 5 g.

融点 1 1 1〜 1 1 2 'C Melting point 111~112'C

原料合成例 3 2 Raw material synthesis example 3 2

原料合成例 1 1で得られる 2， 3—ジヒドロー 7, 8—ジメトキシー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—オン、 L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2と同様な反応操作を行うことにより 2, 3—ジヒドロー 7, 8—ジメトキシー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 11 and the Lawesson reagent, the same reaction procedure as in Starting Material Synthesis Example 22 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy 4H-1,4-benzothiazepine-5-thione is obtained.

原料合成例 3 3

Raw material synthesis example 3 3

原料合成例 1 2で得られる 2, 3—ジヒドロー 7—メチルー 4 H— 1， 4—ベンゾォキサゼピン一 5—オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7—メチルー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—チォ,ンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-7-methyl-4H-1,4-benzoxazepine-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 12 and the Lawesson reagent, carry out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22. Thus, 2,3-dihydro-7-methyl-4H-1,4-benzoxazepine-5-thio,n is obtained.

原料合成例 3 4

Raw material synthesis example 3 4

原料合成例 1 3で得られる 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4 H— 1 , 4一ベンゾチアゼピン一 5—オンおよび L aw'e s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7—メトキシ — 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Example 13 and Law'esson's reagent, Example 2 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione is obtained by the same reaction and treatment as in 2.

原料合成例 35

Raw Material Synthesis Example 35

原料合成例 1 4で得られた 7—クロロー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1一オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 22と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 2， 3, 4, 5 —テトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1—チオンが得られる。 Using the 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-one obtained in Starting Material Synthesis Example 14 and the Lawesson reagent, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22 were carried out. By doing so, 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-thione is obtained.

原料合成例 3 6

Raw Material Synthesis Example 3 6

原料合成例 1 5で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 4 Η— 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—オンおよび L awe s s 0 n試薬を用いて原料合成例 22 と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。 Using the 7-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 15 and the Lawess0n reagent, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22 were carried out. 7-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione is obtained.

SS.

CI NHCI NH

- 原料合成例 37 - Raw Material Synthesis Example 37

原料合成例 1 6で得られる 7—クロロー 3， 4ージヒドロイソキノリン一 1 —オンおよび L a we s s o n試薬を用いて原料合成例 22と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1ーチォンが得られる。

Using 7-chloro-3,4-dihydroisoquinolin-1-one obtained in Starting Material Synthesis Example 16 and Lawesson's reagent, the same reaction as in Starting Material Synthesis Example 22 and Work-up affords 7-chloro-3,4-dihydroisoquinoline-1-thione.

原料合成例 38 Raw Material Synthesis Example 38

原料合成例 1 7で得られる 7一プロモー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1一オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 22と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1ーチオンが得られる。 Using the 7-promo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-one obtained in Example 17 and the Lawesson reagent, react and treat in the same manner as in Example 22. 7-promo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-thione is thereby obtained.

原料合成例 3 9

Raw material synthesis example 3 9

原料合成例 1 8で得られる 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 22 と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4—べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。 Using the 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 18 and the Lawesson reagent, carry out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22. 7-promo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione is obtained.

原料合成例 4 0

Raw material synthesis example 4 0

原料合成例 1 9で得られる 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—オンおよび L awe s s ο n試薬を用いて原料合成例 22と同様な反応および処理を行うとにより、 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる, Using the 1,4-benzothiazepin-5-one obtained in Raw Material Synthesis Example 19 and the Lawe ss n reagent, the same reaction and treatment as in Raw Material Synthesis Example 22 are carried out. gives 1,4-benzothiazepine-5-thione,

原料合成例 4 1

Raw material synthesis example 4 1

原料合成例 2 0で得られる 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一ベンゾジァゼピン一 5—オンおよび L a we s s o n試薬を用いて原料合成例 2 8と同様な反応および処理を行うことにより、 1 一べンジルー 2， 3—ジヒドロ — 4 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 5—チオンが得られる Using the 1-benzyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzodiazepin-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 20 and Lawesson reagent, the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 28 were carried out. 1-benzyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzodiazepine-5-thione is obtained by

原料合成例 4 2 Raw material synthesis example 4 2

原料合成例 2 1で得られる 2, 3—ジヒドロー 1 ーメチルー 4 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 5—オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2 と同様な反応および処理を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 1—メチルー 4 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 5—チオンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-1-methyl-4H-1,4-benzodiazepin-5-one obtained in Starting Material Synthesis Example 21 and the Lawesson reagent, carry out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22. gives 2,3-dihydro-1-methyl-4H-1,4-benzodiazepine-5-thione.

原料合成例 4 3

Raw material synthesis example 4 3

原料合成例 2 2で得られた 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンゾァゼピン一 1ーチオン 1. 1 gを水 2 Om l とテトラヒドロフラン 2 0m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 0. 7 gおよびヨウ化メチル 1 g を加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣に n—へキサンを加えることにより結晶として 4, 5 ージヒドロー 1ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン 0. 6 gを得た。 s.Me 1.1 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepine-1-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 22 was dissolved in a mixed solvent consisting of 20 ml of water and 20 ml of tetrahydrofuran. 0.7 g potassium hydroxide and 1 g methyl iodide was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue to obtain 0.6 g of 4,5-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzazepine as crystals. s.Me

融点 64〜 6 5。C Melting point 64-65. C.

原料合成例 44 Raw material synthesis example 44

原料合成例 23で得られた 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4 8. 0 gを水 20 Om 1 とテトラヒドロフラン 20 Om 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 30 gおよびヨウ化メチル 1 6 2 gを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピン 4 1. O gを得た。 8.0 g of 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione4 obtained in Raw Material Synthesis Example 23 was dissolved in a mixed solvent consisting of 20 Om1 of water and 20 Om1 of tetrahydrofuran. After that, 30 g of potassium hydroxide and 162 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to give 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine 41. Og was obtained.

'Η - NMR ( 270 MHz, CDC 1₃ ) 6 = 2. 5 8 ( 3 H, s) , 3 74 (2H， t, J= 5. 3Hz) , 4. 54 ( 2 H, t, J = 5. 3Hz) : 7. 0 3 ( 1 H, d d, J= 1. 3， 7. 9Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, d d d: J= 2. 0, 7. 3, 7. 9Hz) , 7. 37 ( 1 H， d d d, J= 1. 3, . 3, 7. 9Hz) , 7. 57 ( 1 H, d d, 2. 0, 7. 9Hz) 原料合成例 4 5 'Η-NMR (270 MHz, _CDC13 ) 6 = 2.58 (3H, s), 374 (2H, t, J = 5.3Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.3Hz) : 7.03 (1H, dd, J=1.3, 7.9Hz), 7.11 (1H, ddd: J=2.0, 7.3, 7.9Hz) , 7.37 (1H, ddd, J= 1.3, .3, 7.9Hz) , 7.57 (1H, dd, 2.0, 7.9Hz) Raw material synthesis example 4 5

原料合成例 24で得られた 7—クロロー 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. O gを水 4 Om l とテトラヒドロフラン 4 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 2. l gおよびヨウ化メチル 2. 3 gを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 7—クロロー 2, 3 ージヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 4 4. 2 gを得た。 7-Chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione 4.0 g obtained in Raw Material Synthesis Example 24 was dissolved in a mixed solvent consisting of 40 ml of water and 40 ml of tetrahydrofuran. After allowing to cool, 2.1 g of potassium hydroxide and 2.3 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to give 7-chloro-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine 4 4. Got 2 g.

原料合成例 4 6

Raw material synthesis example 4 6

原料合成例 25で得られた 7—ブロモー 2， 3—ジヒドロー 4H— 1, 4—べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. 8 gを水 50m 1 とテトラヒドロフラン 50 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 2. l gおよびヨウ化メチル 3 gを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 5. 2 gを得た。 After dissolving 4.8 g of 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 25 in a mixed solvent consisting of 50 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran, , 2.1 g of potassium hydroxide and 3 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to give 7-bromo-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine. 5. Got 2 g.

原料合成例 47 原料合成例 2 6で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—二トロー 4 H— 1， 4—ベンゾォキサゼピン一 5—チオン 1. 8 gを水 2 Om 1 とテトラヒドロフラン 2 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 0. 9 gおよびヨウ化メチル 0. 5 5m lを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒドロー 7—二トロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 1. 3 gを得た。 Raw Material Synthesis Example 47 1.8 g of the 2,3-dihydro-7-nitro-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione obtained in Synthesis Example 26 was dissolved in a mixed solvent consisting of 20 ml of water and 20 ml of tetrahydrofuran. , 0.9 g of potassium hydroxide and 0.55 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to give 2,3-dihydro-7-ditro-5-methylthio-1,4- 1.3 g of benzoxazepine was obtained.

原料合成例 4 8

Raw material synthesis example 4 8

原料合成例 2 7で得られた 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5 (4H) ーチオン 3. 2 gを水 3 0m 1 とテトラヒドロフラン 3 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 2. O gおよびヨウ化メチル 2 6m lを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 2. 8 gを得た。 After dissolving 3.2 g of 1,4-benzoxazepine-5(4H)-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 27 in a mixed solvent consisting of 30 ml of water and 30 ml of tetrahydrofuran, potassium hydroxide was dissolved. 2. O g and 26 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to obtain 2.8 g of 5-methylthio-1,4-benzoxazepine.

Me Me

S' S'

原料合成例 4 9 原料合成例 28で得られた 2, 3—ジヒドロ— 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピンー 5—チオン 3. 8 gを水 30m l とテトラヒドロフラン 3 0m lから成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 2. 1 gおよびヨウ化メチル 3. 4 gを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 2， 3—ジヒドロ— 5—メチルチォー 1, 4一べンゾチアゼピン 2. 1 gを得た。 Raw material synthesis example 4 9 After dissolving 3.8 g of 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 28 in a mixed solvent consisting of 30 ml of water and 30 ml of tetrahydrofuran, , 2.1 g of potassium hydroxide and 3.4 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (only chloroform) to give 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine 2. Got 1 g.

'Η -丽 R ( 270 MHz, CDC 13 ) 5= 2. 4 9 (3 H, s) , 3. 54 (2H, d d, J= 5. 3, 6. 9Hz) ， 3. 6 9 ( 2 H, d d, J = 4 . 0, 6. 9Hz) , 7. 33 - 7. 3 9 ( 3 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d d , 7. 3, 9. 2Hz) 'Η-丽R (270 MHz, CDC13) 5 = 2.49 (3H, s), 3.54 (2H, dd, J = 5.3, 6.9Hz), 3.69 (2 H, d d, J = 4. 0, 6. 9 Hz), 7. 33 - 7. 3 9 (3 H, m), 7. 52 (1 H, d d, 7. 3, 9. 2 Hz)

原料合成例 5 0 Raw material synthesis example 5 0

原料合成例 2 9で得られた 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1ーチオン 1 0. 2 gを水 30m l とテトラヒドロフラン 3 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 7 gおよびヨウ化メチル 1 4 gを加え、室温下 1時間撹捽した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 3， 4—ジヒドロー 1—メチルチオ一イソキノリン 9. 0 g を得た。

After dissolving 10.2 g of 3,4-dihydroisoquinoline-1-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 29 in a mixed solvent consisting of 30 ml of water and 30 ml of tetrahydrofuran, 7 g of potassium hydroxide and iodine 14 g of methyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to obtain 9.0 g of 3,4-dihydro-1-methylthiomonoisoquinoline. .

^!H-NMR ( 270 MHz, CDC " ) (5 = 2. 44 (3 H, s) , 2. 73 (2H, t, J= 7. 3Hz) , 3. 75 ( 2 H, t, J= 7. 3Hz) , 7. 1 7 (1 H, d, J=7. 3Hz) , 7. 27 - 7. 35 (2 H, m) , 7 . 64 ( 1 H, d d, 1. 3, 8. 4Hz) ^! H-NMR ( 270 MHz, CDC " ) (5 = 2. 44 (3 H, s) , 2. 73 (2 H, t, J = 7. 3 Hz) , 3. 75 ( 2 H, t, J = 7.3Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3Hz), 7.27 - 7.35 (2H, m), 7.64 (1H, dd, 1.3, 8 .4Hz)

原料合成例 5 1 Raw material synthesis example 5 1

原料合成例 30で得られた 2， 3—ジヒドロー 7—ェチルー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオン 3. 5 gを水 30mlとテトラヒドロフラン 30m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 1. 9 gおよびヨウ化メチル 2. 3 gを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 3. 5 gを得た。 After dissolving 3.5 g of 2,3-dihydro-7-ethyl-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 30 in a mixed solvent consisting of 30 ml of water and 30 ml of tetrahydrofuran, 1.9 g of potassium hydroxide and 2.3 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to give 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine 3.5. got g.

原料合成例 52 Raw material synthesis example 52

原料合成例 3 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4 H— 1 , 4一ベンゾォキサゼピン一 5—チオン 3. 7 gを水 30mlとテトラヒドロフラン 3 0m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム 1. 9 gおよびヨウ化メチル 2. 3 gを加え、室温下 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピン 1 . 7 2 gを得た。 .Me 3.7 g of 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 31 was added to a mixed solvent consisting of 30 ml of water and 30 ml of tetrahydrofuran. After dissolving, 1.9 g of potassium hydroxide and 2.3 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (only chloroform) to give 2,3-dihyde 1.72 g of rho-7-methoxy-5-methylthio-1,4-benzoxazepine was obtained. .Me

S 。 S.

融点 4 6〜 4 8 "C Melting point 46-48"C

原料合成例 5 3 Raw material synthesis example 5 3

原料合成例 3 2で得られる 2， 3—ジヒドロー 7 , 8—ジメトキシー 4 H— 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リウムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2 , 3—ジヒドロー 7 , 8—ジメトキシー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンが得られる。

原料合成例 5 4 The 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 32, methyl iodide, and lithium hydroxide were used to prepare Raw Material Synthesis Example 22 and 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-methylthio-1,4-benzoxazepine is obtained by similar reaction and treatment.

Raw material synthesis example 5 4

原料合成例 3 3で得られる 2 , 3—ジヒドロー 7—メチル— 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リウ厶を用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7 —メチル一 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンが得られる。 The 2,3-dihydro-7-methyl-4H-1,4-benzoxazepine-5-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 33, methyl iodide, and lithium hydroxide were used to synthesize Raw Material Synthesis Example 22 and Similar reaction and work-up gives 2,3-dihydro-7-methyl-5-methylthio-1,4-benzoxazepine.

原料合成例 5 5

Raw material synthesis example 5 5

原料合成例 3 4で得られる 2， 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4 H— 1， 4一ベンゾチアゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酵化カリウムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2 , 3—ジヒドロー 7 一メトキシー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 34, methyl iodide, and water-fermented potassium, Raw Material Synthesis Example 22 and By carrying out similar reactions and work-ups, 2,3-dihydro-7 Monomethoxy-5-methylthio-1,4-benzothiazepine is obtained.

原料合成例 5 6

Raw material synthesis example 5 6

原料合成例 3 5で得られる 7—クロロー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1ーチオン、およびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 8—クロロー 4 , 5—ジヒドロー 1 ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピンが得られる。 Using 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 35, methyl iodide, and potassium hydroxide, the same reaction as in Starting Material Synthesis Example 22 was carried out. 8-chloro-4,5-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzazepine is obtained by treating with

原料合成例 5 7 Raw Material Synthesis Example 5 7

原料合成例 3 6で得られる 7—クロロー 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リウムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより 7—クロロー 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンが得られる。 Using the 7-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione obtained in Synthesis Example 36, methyl iodide, and lithium hydroxide, the same reaction as in Synthesis Example 22 was carried out. 7-Chloro-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine can be obtained by the treatment.

原料合成例 5 8 Raw material synthesis example 5 8

原料合成例 3 7で得られる 7—クロロー 3 , 4—ジヒドロイソキノリン一 1 チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リゥムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 3 , 4—ジヒドロー 1 —メチルチォイソキノリンが得られる。

原料合成例 5 9 7-Chloro-3,4-dihydroisoquinoline-1 obtained in Raw Material Synthesis Example 37 7-Chloro-3,4-dihydro-1-methylthioisoquinoline is obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22 using thione, methyl iodide, and lithium hydroxide.

Raw Material Synthesis Example 5 9

原料合成例 3 8で得られる. 8—プロモー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1 ーチオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リゥムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 3 , 4ージヒドロー 1 ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピンが得られる。 Obtained in Starting Material Synthesis Example 38. Using 8-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-thione, methyl iodide, and lithium hydroxide, the same procedure as in Starting Material Synthesis Example 22 was performed. Reaction and workup yields 7-promo-3,4-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzazepine.

原料合成例 6 0

Raw material synthesis example 6 0

原料合成例 3 9で得られる 7—プロモー 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リゥムを用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2， 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンが得られる。 Using the 7-bromo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione obtained in Synthesis Example 39, methyl iodide, and lithium hydroxide, the same reaction as in Synthesis Example 22 was carried out. 7-bromo-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine can be obtained by treating with

原料合成例 6 1

Raw material synthesis example 6 1

原料合成例 4 0で得られる 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン— 5—チオンおよ P T/ 4H-1,4-benzothiazepine-5-thione and PT/

びヨウ化メチル、水酸化力リゥムを用いて原料合成例 22と同様な反応および処理を行うことにより、 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾチアゼピンが得られる。 5-Methylthio-1,4-benzothiazepine is obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22 using methyl iodide and lithium hydroxide.

原料合成例 62

Raw Material Synthesis Example 62

原料合成例 4 1で得られる 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4H— 1， 4— ベンゾジァゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リゥムを用いて原料合成例 4 3と同様な反応および処理を行うことにより、 1一べンジルー 2, 3 —ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾジァゼピンが得られる。 Using the 1-benzyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzodiazepine-5-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 41, methyl iodide, and lithium hydroxide, the same reaction as in Raw Material Synthesis Example 43 Then, 1-benzyl-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzodiazepine is obtained.

原料合成例 6 3 Raw material synthesis example 6 3

原料合成例 4 2で得られる 2, 3—ジヒドロー 1ーメチルー 4 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、水酸化力リゥムを用いて原料合成例 4 3と同様な反応および処理を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 1一メチルー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾジァゼピンが得られる。 Using 2,3-dihydro-1-methyl-4H-1,4-benzodiazepine-5-thione obtained in Synthesis Example 42, methyl iodide, and lithium hydroxide, the same reaction as in Synthesis Example 43 and After treatment, 2,3-dihydro-1-methyl-5-methylthio-1,4-benzodiazepine is obtained.

原料合成例 64

Raw Material Synthesis Example 64

ョ一口ピアン · ジャーナル ·ォブ · メディシナル，ケミストリ一（Eu r. J. Me d. Ch e m. ) 1 1巻， 22 1頁（ 1 9 76) に記載の方法に従い、 6, 7—ジヒドロー 5 H—べンゾ〔b〕チォフェン一 4一オンを出発原料としてォキシム化およびベックマン転位反応を利用することにより 5, 6, 7， 8 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3， 2— c〕ァゼピン一 4一オンを得た。 According to the method described in Eur. J. Med. Chem., Vol. 11, p. 221 (1976). 6,7-dihydro-5H-benzo[b]thiophene-4-one was used as a starting material to give 5,6,7,8-tetrahydro-4H- by oximation and Beckmann rearrangement reaction. Thieno[3,2-c]azepin-4-one was obtained.

以下、原料合成例 6 4と同様な方法を用いることにより、対応するケトンを出発原料として以下の原料合成例 6 5〜7 8に記載のラクタム体が得られる。原料合成例 6 5

By using the same method as in Starting Material Synthesis Example 64, the lactams described in Starting Material Synthesis Examples 65 to 78 below are obtained using the corresponding ketones as starting materials. Raw material synthesis example 6 5

5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H-チエノ〔3, 4— c〕ァゼピン一 4一オン 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,4-c]azepin-4-one

原料合成例 6 6

Raw Material Synthesis Example 6 6

4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 8 H—チエノ〔2, 3— c〕ァゼピン一 8 オン 4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[2,3-c]azepine-8one

原料合成例 6 7

Raw material synthesis example 6 7

3, 4ージヒドロチエノ〔3, 2 - f — 1, 4一チアゼピン一 5 (2H) 一オン

原料合成例 6 8 3,4-dihydrothieno [3,2-f-1,4-thiazepine-5(2H)-one

Raw Material Synthesis Example 6 8

3, 4—ジヒドロチエノ〔3， 4 - f ) 一 1, 4一チアゼピン一 5 (2H) オン 3,4-dihydrothieno[3,4-f)-1,4-thiazepine-5(2H)one

原料合成例 6 9

Raw Material Synthesis Example 6 9

3, 4—ジヒドロチェノ〔2, 3— f 〕一 1， 4一チアゼピン一 5 (2H) オン 3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-thiazepine-5(2H)one

原料合成例 70

Raw material synthesis example 70

3, 4—ジヒドロチエノ〔3, 2—： f 〕一 1 , 4ーォキサゼピンー 5 (2H) 一オン 3,4-dihydrothieno[3,2-:f]-1,4-oxazepine-5(2H)-one

原料合成例 7 1

Raw material synthesis example 7 1

3， 4ージヒドロチェノ〔3, 4 - f ) — 1, 4一才キサゼピン一 5 (2H) 一オン

原料合成例 Ί 2 3, 4-dihydrocheno [3, 4-f) — 1, 4-year-old quisazepine-5(2H)-one

Raw material synthesis example Ί 2

3， 4ージヒドロチエノ〔2， 3— f 〕 — 1 , 4一才キサゼピン一 5 ( 2 H) 一オン 3, 4-dihydrothieno [2, 3- f ] — 1, 4-year-old quisazepine-5(2H)-one

原料合成例 73

Raw Material Synthesis Example 73

7—メチルー 3, 4—ジヒドロチエノ〔2, 3— f 〕一 1, 4一才キサゼピン - 5 (2H) 一オン

原料合成例 74 7-methyl-3,4-dihydrothieno [2,3-f]-1,4-1-xazepine-5(2H)-one

Raw Material Synthesis Example 74

6， 7—ジヒドロチェノ〔3, 2— c〕ピリジン一 4 (5 H) 一オン 6, 7-dihydrocheno[3,2-c]pyridine-4(5H)-one

原料合成例 75

Raw Material Synthesis Example 75

2， 3—ジヒドロー 4H—チエノ〔3， 2— e〕一 1, 3—チアジン一 4ーォン

原料合成例 7 6 2,3-dihydro-4H-thieno[3,2-e]-1,3-thiazin-4-one

Raw Material Synthesis Example 7 6

2, 3—ジヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— e〕一 1， 3—ォキサジン一 4 オン 2, 3-dihydro 4 H-thieno [3, 2- e]- 1, 3-oxazine- 4 on

原料合成例 7 7

Raw Material Synthesis Example 7 7

1ーメチルー 1 , 2, 3， 4 ドロー 5 H—チエノ〔2, 3— e〕一 1 , 4一ジァゼピン一 5—オン 1-methyl-1,2,3,4 draw 5H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepin-5-one

原料合成例 7 8

Raw Material Synthesis Example 7 8

1一べンジルー 1 , 2， 3, 4ーテトラヒド口一 5H—チエノ〔2, 3— e〕 - 1 , 4 -ジァゼピン一 5—オン 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroxyl-5H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepin-5-one

上記原料合成例で得られたラクタム体を出発原料として、有機化学上よく知られた化学反応、例えば、ハロゲン化反応、マンニッヒ反応、フリーデルクラフツ反応などによってチォフェン環を化学修飾することにより原料合成例 7 9〜9 1 に記載のラクタム誘導体が得られる。 Using the lactam form obtained in the above raw material synthesis example as a starting material, it is well known in organic chemistry. The lactam derivatives described in Starting Material Synthesis Examples 79-91 are obtained by chemically modifying the thiophene ring by chemical reactions such as halogenation, Mannich reaction, Friedel-Crafts reaction, and the like.

原料合成例 7 9 Raw Material Synthesis Example 7 9

2—プロモー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4—オン 2-promo 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-one

原料合成例 8 0

Raw material synthesis example 8 0

2—ジメチルァミノメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒド口一 4 H—チエノ〔 3, 2— c〕ァゼピン一 4一オン 2-dimethylaminomethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydromethyl-4H-thieno[3,2-c]azepine-4-one

原料合成例 8 1

Raw material synthesis example 8 1

2—メチルアミノメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3 2— c〕ァゼピン一 4一オン 2-methylaminomethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thieno [3 2-c] azepin-4-one

原料合成例 8 2

Raw material synthesis example 8 2

2—シクロブ口ピルアミノメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4一オン 2-cyclobutylaminomethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thio Eno [3, 2— c] azepin- 4-on

原料合成例 8 3 Raw material synthesis example 8 3

2—ァセチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4一オン 2-acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-one

原料合成例 8 4 Raw material synthesis example 8 4

2ーェチルー 5 , 6 , 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4一オン 2-ethyl-5,6,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-one

原料合成例 8 5

Raw material synthesis example 8 5

2—ヒドロキシメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3 2— c〕ァゼピン一 4一オン 2-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[32-c]azepin-4-one

原料合成例 8 6

Raw Material Synthesis Example 8 6

2— （ 1ーヒドロキシェチル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チェノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4—オン 2-(1-hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cheno[3,2-c]azepin-4-one

原料合成例 8 7 Raw Material Synthesis Example 8 7

3—ェチルー 5, 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4一オン 3-Chetyl-5,6,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-one

原料合成例 8 8

Raw Material Synthesis Example 8 8

2—メチルチオ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3 2— c〕ァゼピン一 4一オン

2-methylthio-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thieno [3 2-c] azepine-4-one

原料合成例 8 9 Raw Material Synthesis Example 8 9

8—ァセチルー 7—メチルー 3， 4ージヒドロチエノ〔2, 3 - f ) - 1 , 4 一才キサゼピン一 5 (2H) 一オン 8-acetyl-7-methyl-3,4-dihydrothieno [2,3-f)-1,4 quinazepine-5(2H)-one

原料合成例 9 0

Raw material synthesis example 9 0

8—ェチルー 7—メチルー 3， 4ージヒドロチエノ〔2, 3— f 〕一 1 , 4 ォキサゼピン— 5 (2H) 一オン 8-ethyl-7-methyl-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-oxazepine-5(2H)-one

原料合成例 9 1

Raw material synthesis example 9 1

8—ブロモー 7—メチルー 3， 4ージヒドロチエノ〔2， 3— f 〕一 1 , 4 ォキサゼピン一 5 (2H) —オン 8-bromo-7-methyl-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-oxazepine-5(2H)-one

原料合成例 9 2 Raw material synthesis example 9 2

原料合成例 6 4で得られた 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン— 4一オン 5 0 gのトルエン 5 0 0m l溶液へ撹拌しながら、 L awe s s o n試薬 6 0 gを加え、 1 1 0 °C〜 1 2 0 ^eCにて 1〜 2 4時間反応させる。冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付すことにより、淡黄色結晶の 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 4 7 gを得た。 To a solution of 50 g of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-one obtained in Starting Material Synthesis Example 64 in 500 ml of toluene, L Add 60 g of Awesson's reagent and react at 110°C to 120 ^° C for 1 to 24 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography to give 47 g of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-thione as pale yellow crystals. Obtained.

融点 9 4〜 9 6て以下、原料合成例 9 2と同様な方法を用いることにより、対応するラクタム体を出発原料として以下の原料合成例 9 3〜1 1 9に記載のチオン体が得られる。原料合成例 9 3

Melting point 94~96 Thereafter, by using the same method as in Starting Material Synthesis Example 92, the thione bodies described in Starting Material Synthesis Examples 93 to 119 below are obtained using the corresponding lactam body as a starting material. Raw material synthesis example 9 3

5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3， 4一 c〕ァゼピン一 4 - チオン 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,4-c]azepin-4-thione

原料合成例 9 4

Raw Material Synthesis Example 9 4

4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 8 H—チエノ〔2, 3— c〕ァゼピン一 8 チオン 4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno[2,3-c]azepin-8thione

原料合成例 9 5

Raw material synthesis example 9 5

3, 4—ジヒドロチエノ〔3， 2 - f ] — 1， 4一チアゼピン一 5 (2H) チオン 3, 4-dihydrothieno[3, 2-f] — 1, 4-thiazepine-5(2H)thione

原料合成例 9 6

Raw Material Synthesis Example 9 6

3, 4—ジヒドロチエノ〔3, 4— f 〕一 1, 4一チアゼピン一 5 ( 2 H) チオン

原料合成例 9 7 3,4-dihydrothieno[3,4-f]-1,4-thiazepine-5(2H)thione

Raw Material Synthesis Example 9 7

3, 4—ジヒドロチェノ〔2, 3— f 〕一 1 , 4一チアゼピン一 5 (2H) チオン 3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-thiazepine-5(2H)thione

原料合成例 9 8

Raw material synthesis example 9 8

3, 4ージヒドロチエノ〔3, 2— f 〕一 1 , 4一才キサゼピン一 5 (2H) ーチオン 3,4-dihydrothieno [3,2-f]-1,4-year-old quisazepine-5(2H)-thione

原料合成例 9 9

Raw material synthesis example 9 9

3, 4—ジヒドロチエノ〔3, 4— f 〕一 1 , 4一才キサゼピン一 5 (2H) ーチオン

3,4-dihydrothieno [3,4-f]-1,4-year-old quisazepine-5(2H)-thione

原料合成例 1 0 0 Raw material synthesis example 1 0 0

3, 4ージヒドロチエノ〔2, 3 - f ) 一 1， 4一才キサゼピン一 5 (2H) ーチオン

3,4-dihydrothieno [2,3-f)-1,4-kisazepine-5(2H)-thione

原料合成例 1 0 1 Raw material synthesis example 1 0 1

7—メチルー 3, 4—ジヒドロチエノ〔2, 3— f 〕一 l， 4一才キサゼピン - 5 (2H) ーチオン 7-methyl-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-l, 4-xazepine-5(2H)-thione

原料合成例 1 02

Raw material synthesis example 1 02

6, 7—ジヒドロチエノ〔3, 2— c〕ピリジン一 4 ( 5 H) —チオン 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-thione

原料合成例 1 0 3 Raw material synthesis example 1 0 3

2, 3—ジヒドロー 4 H—チェ'ノ〔3, 2— e〕一 l, 3—チアジン一 4ーチオン 2,3-dihydro-4H-che'no[3,2-e]-l,3-thiazine-4-thione

原料合成例 1 0 4

Raw material synthesis example 1 0 4

2， 3—ジヒドロー 4H—チエノ〔3, 2— e〕一 1, 3—ォキサジン一 4 チオン

原料合成例 1 0 5 2, 3-dihydro-4H-thieno[3,2-e]-1,3-oxazine-4-thione

Raw material synthesis example 1 0 5

2—ブロモー 5, 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 2-bromo-5,6,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-thione

原料合成例 1 0 6

Raw material synthesis example 1 0 6

2—ジメチルァミノメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 2-dimethylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 0 7 Raw material synthesis example 1 0 7

2—メチルアミノメチルー 5, 6， , 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 2-methylaminomethyl-5,6, ,8-tetrahydro-4H-thieno[32-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 0 8 Raw material synthesis example 1 0 8

2—シクロプロピルアミノメチルー 5, 6， 7, 8—テトラピドロー 4H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン

2-cyclopropylaminomethyl-5,6,7,8-tetrapidro-4H-thieno[3,2-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 0 9 Raw material synthesis example 1 0 9

2—ァセチルー 5， 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 2-acetyl-5,6,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 1 0 Raw material synthesis example 1 1 0

2—ェチルー 5, 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 2-Chetyl-5,6,8-Tetrahydro-4H-Thieno[3,2-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 1 1

Raw material synthesis example 1 1 1

2—ヒドロキシメチルー 5, 6 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔3 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン

2-hydroxymethyl-5,68-tetrahydro-4H-thieno[32-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 1 2 Raw material synthesis example 1 1 2

2— （ 1 ーヒドロキシェチル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チェノ〔3， 2 - c ) ァゼピン一 4ーチオン 2-(1-hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cheno [3, 2-c) azepine-4-thione

8 g P T/

8 grams PT/

原料合成例 1 1 3 Raw material synthesis example 1 1 3

3—ェチルー 5, 6 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 3-Chetyl-5,6 8-Tetrahydro-4H-Thieno [3,2-c]Azepine-4-thione

原料合成例 1 1 4 Raw material synthesis example 1 1 4

2—メチルチオ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオン 2-methylthio-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepine-4-thione

原料合成例 1 1 5 Raw material synthesis example 1 1 5

8—ァセチルー 7—メチルー 3, 4—ジヒドロチェノ〔2, 3— f 〕一 1 , 4 ーォキサゼピン一 5 (2 H) ーチオン 8-acetyl-7-methyl-3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-oxazepine-5(2H)-thione

原料合成例

Raw material synthesis example

1 1 6 1 1 6

8—ェチルー 7—メチルー 3, 4—ジヒドロチエノ〔2, 3 - f ) 一 1 , 4一ォキサゼピン一 5 (2H) ーチオン

8-ethyl-7-methyl-3,4-dihydrothieno[2,3-f)-1,4-oxazepine-5(2H)-thione

原料合成例 1 1 7 Raw material synthesis example 1 1 7

8—ブロモ一 7—メチルー 3， 4—ジヒドロチエノ〔2, 3— f 〕一 1 , 4一ォキサゼピン— 5 (2H) —チオン 8-bromo-7-methyl-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-oxazepine-5(2H)-thione

原料合成例 1 1 8 Raw material synthesis example 1 1 8

1一メチル一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 5 H—チエノ〔2, 3— e〕一 1 , 4一ジァゼピン一 5—チオン 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepine-5-thione

原料合成例 1 1 9 Raw material synthesis example 1 1 9

1一べンジルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 5H—チエノ〔2， 3— e〕 - 1 , 4—ジァゼピン一 5—チオン 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepine-5-thione

原料合成例 1 2 0

Raw material synthesis example 1 2 0

原料合成例 9 2で得られた 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ（3, 2— c) ァゼピン一 4ーチオン 4 6 gのテトラヒドロフラン 4 0 0 m l と水 4 0 0m l混合溶液へ氷冷下、撹拌しながら、水酸化カリウム 2 8 g、ヨウ化メチル 1 7m lを加え、室温下に 2時間撹拌する。反応終了後、酢酸ェチルにて抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒より再結晶を行うことにより、淡黄色結晶の 4一メチルチォー 7, 8—ジヒドロ一 6 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン 4 2 gを得た。 A mixed solution of 46 g of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno (3,2-c)azepin-4-thione obtained in Raw Material Synthesis Example 92 in 400 ml of tetrahydrofuran and 400 ml of water Under ice-cooling, while stirring, 28 g of potassium hydroxide, methyl iodide Add 17 ml and stir at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the extract is extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give pale yellow crystals of 4-methyl thio7,8-dihydro-6H-thieno[3,2- c] 42 g of azepine was obtained.

融点 6 4〜 6 5 ^eC

Melting point ^64-65eC

以下、原料合成例 1 2 0と同様な方法を用いることにより、対応するチオン体を出発原料として以下の原料合成例 1 2 1〜1 4 7に記載のメチルチオ体が得られる。 Thereafter, by using the same method as in Raw Material Synthesis Example 120, the methylthio isomers described in the following Raw Material Synthesis Examples 121 to 147 are obtained using the corresponding thione bodies as starting materials.

原料合成例 1 2 1 Raw material synthesis example 1 2 1

4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6H—チエノ〔3, 4— c〕ァゼピン

4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,4-c]azepine

原料合成例 1 2 2 Raw material synthesis example 1 2 2

8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チエノ〔2， 3— c〕ァゼピン 8-methylthio-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]azepine

原料合成例 1 2 3 Raw material synthesis example 1 2 3

5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチエノ〔3, 2— f 〕 1， 4—チアゼピン

5-methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f]1,4-thiazepine

原料合成例 1 2 4 Raw material synthesis example 1 2 4

5ーメチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ〔3, 4 - f ) - 1 , 4一チアゼピン 5-methylthio-3,4-dihydrothieno[3,4-f)-1,4-thiazepine

原料合成例 1 2 5

Raw material synthesis example 1 2 5

5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ〔2, 3— f〕一 1， 4一チアゼピン 5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-thiazepine

原料合成例 1 2 6

Raw material synthesis example 1 2 6

5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチエノ〔3， 2 - f 一 1 , 4ーォキサゼピン 5-methylthio-2,3-dihydrothieno [3,2-f-1,4-oxazepine

原料合成例 1 2 7

Raw material synthesis example 1 2 7

5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ〔3， 4 - f ) 一 1， 4—ォキサゼピン

原料合成例 1 2 8 5-methylthio-3,4-dihydrothieno [3,4-f)-1,4-oxazepine

Raw material synthesis example 1 2 8

5ーメチルチオ一 3， 4ージヒドロチエノ〔2, 3—： f 〕一 1 , 4一才キサゼピン 5-methylthio-3,4-dihydrothieno [2,3-:f]-1,4-year-old quisazepine

原料合成例 1 2 9

Raw material synthesis example 1 2 9

7—メチルー 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチエノ〔2, 3— ί〕一 1 4ーォキサゼピン 7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-ί]-14-oxazepine

原料合成例 1 3 0 Raw material synthesis example 1 3 0

4ーメチルチオ一 6，ージヒドロチエノ〔3， 2— c〕ピリジン 4-methylthio-6,-dihydrothieno [3, 2- c] pyridine

原料合成例 1 3 1 Raw material synthesis example 1 3 1

4ーメチルチオ一 2H—チエノ〔3, 2— e〕一 1， 3—チアジン

4-methylthio-2H-thieno[3,2-e]-1,3-thiazine

原料合成例 1 3 2 Raw material synthesis example 1 3 2

4—メチルチオ一 2 H—チエノ〔3， 2— e〕一 1 , 3—ォキサジン 4-methylthio-2H-thieno[3, 2-e]-1,3-oxazine

原料合成例 1 3 3 Raw material synthesis example 1 3 3

2—ブロモー 4ーメチルチオ一 , 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン 2-bromo-4-methylthio-,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 3 4

Raw material synthesis example 1 3 4

2―ジメチルァミノメチル一 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロ一 6 H—チェノ〔3, 2— c〕ァゼピン 2-dimethylaminomethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 3 5 Raw material synthesis example 1 3 5

2—メチルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン

原料合成例 1 3 6 2-methylaminomethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

Raw material synthesis example 1 3 6

2—シクロプロピルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H ーチエノ〔3， 2— c〕ァゼピン 2-cyclopropylaminomethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 3 7

Raw material synthesis example 1 3 7

2—ァセチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔3， 2— c〕ァゼピン 2-acetyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 3 8 Raw material synthesis example 1 3 8

2—ェチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6H—チエノ〔3， 2— c〕ァゼピン

原料合成例 1 3 9 2-ethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

Raw material synthesis example 1 3 9

2—ヒドロキシメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔 3， 2— c〕ァゼピン

原料合成例 1 4 0 2-hydroxymethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

Raw material synthesis example 1 4 0

2 - ( 1ーヒドロキシェチル）一 4—メチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H— チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン 2-(1-hydroxyethyl)-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 4 1 Raw material synthesis example 1 4 1

3ーェチルー 4 メチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン 3-ethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 4 2

Raw material synthesis example 1 4 2

3, 4一ジメチルチオ一 , 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン 3,4-dimethylthio-,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine

原料合成例 1 4 3

Raw material synthesis example 1 4 3

8—ァセチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ〔2, 3 - f ) 一 1 , 4一才キサゼピン

8-acetyl-7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno [2,3-f)-1,4 quisazepine

原料合成例 1 4 4 Raw material synthesis example 1 4 4

8ーェチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4ージヒドロチエノ〔2, 3 一 f 〕一 1, 4一才キサゼピン 8-methyl-7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno [2,3-f] -1,4-year-old quisazepine

原料合成例 1 4 5

Raw material synthesis example 1 4 5

8—ブロモー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ〔2， 3 一 f 〕一 1， 4ーォキサゼピン 8-bromo-7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-oxazepine

原料合成例 1 4 6

Raw material synthesis example 1 4 6

1 -メチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—チエノ〔2, 3— e〕一 1， 4一ジァゼピン 1-methyl-5-methylthio-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepine

原料合成例 1 4 7 Raw material synthesis example 1 4 7

1 一べンジルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 1 Η-チエノ〔2, 3— e〕一 1 , 4一ジァゼピン

1-benzyl-5-methylthio-2, 3-dihydro-1 Η-thieno [2, 3- e) -1,4-Jazepine

原料合成例 1 4 8 Raw material synthesis example 1 4 8

原料合成例 6 4で得られた 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 Η—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4一オン 4 gのジメチルホルムアミド 5 Om l溶液へ撹拌しながら、 1一クロロコハク酸イミド 3. 5 gを加え、 8 0°Cにて 1〜2 4時間反応させる。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン 5 0m l に溶解し、撹拌しながら L awe s s 0 n試薬 6 0 gを加え、 1 1 0 ^eC〜 1 2 0 °Cにて 1〜2 4時間反応させる。冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた残查をシリカゲルカラムクロマトに付すことにより、淡黄色結晶の 2—クロロー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4—チオン 2. 2 gを得た。 To a solution of 4 g of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-one obtained in Raw Material Synthesis Example 64 in 50 ml of dimethylformamide, Add 3.5 g of 1-chlorosuccinimide and react at 80°C for 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, dissolve the resulting residue in 50 ml of toluene, add 60 g of Lawesss0n reagent with stirring, and incubate at 110 ^° C to 120°C for 1 to 24 hours. react. After cooling, the reaction mixture is poured into a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography to give pale yellow crystals of 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-. 2.2 g of thione were obtained.

原料合成例 1 4 9

Raw material synthesis example 1 4 9

原料合成例 1 4 8で得られた 2—クロロー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピン一 4ーチオンを用いて原料合成例 1 1 6と同様の反応及び処理を行うことにより 2—クロロー 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ〔3, 2— c〕ァゼピンを得た。

原料合成例 1 5 0 Using the 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-4-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 148, the same procedure as in Starting Material Synthesis Example 116 was carried out. Reaction and workup gave 2-chloro-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine.

Raw material synthesis example 1 5 0

7—ェチルー 3, 4—ジヒドロチェノ〔3， 2一 "M — 1 , 4一チアゼピン 7-Chetyl 3,4-Dihydrocheno [3,2-"M-1,4-Thiazepine

5 (2H) —オン

原料合成例 1 5 1 5 (2H) — ON

Raw material synthesis example 1 5 1

7—ェチルー 3, 4—ジヒドロチェノ〔3， 2— : Π - 1. 4一チアゼピン 5 (2H) —チオン 7-Chetyl 3, 4-Dihydrocheno [3, 2- : Π-1. 4-Thiazepine 5(2H)-Thion

原料合成例 1 5 2

Raw material synthesis example 1 5 2

₇—ェチル一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチェノ〔3， 2- f ) U 4〕チアゼピン

実施例 1 ₇ -ethyl-5-methylthio-2,3-dihydrocheno[3,2-f)U4] thiazepine

Example 1

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ— し 4一べノゾォキサゼピン 1 0 と 1 _ (第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4一ルボヒドラジド 1 6. 4 gを加えたブ夕ノール溶液 2 0 0 m lを還流温度で 3〜 4時間加熱撹拌を行った。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、これに水、および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製を行うことにより、 3— ( 1 - (第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4 -ィル） — 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— d]. [し 4] ベンゾォキサゼピン 8. 1 gを得た。融点 1 8 1〜1 8 3°C。 The 2,3-dihydro-5-methylthio-4-benozoxazepine 10 and 1_(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-dihydro-5-methylthio-benozoxazepines obtained in Starting Material Synthesis Example 44 200 ml of a butanol solution containing 16.4 g of rubohydrazide was heated and stirred at reflux temperature for 3 to 4 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added thereto, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 30:1) to give 3-(1-(tertiary butoxycarbonyl ) piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d].[4]benzoxazepine 8.1 g was obtained. Melting point 181-183°C.

上記化合物 8. 1 gを氷冷下トリフルォロ酢酸 8 0m lに加えた。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸ェチルで有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和塩化水素一イソプロピルアルコール 1 0m 1を加えることにより固体を得た。これをメタノールから再結晶を行うことにより、 5, 6—ジヒドロ一 3— （ピペリジン一 4 一ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸塩 1水和物 5. 2 gを得た。 8.1 g of the above compound was added to 80 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous potassium carbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 10 ml of saturated hydrogen chloride-isopropyl alcohol was added to the obtained residue to obtain a solid. By recrystallizing this from methanol, 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine · Dihydrochloride monohydrate 5.2 g was obtained.

融点 2 9 3〜 2 9 5 °C

Melting point 293~295 °C

実施例 2 Example 2

原料合成例 3 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一（第 3級ブトキジカルボニル）ピペリジン— 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 1 0—メトキシー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる, Starting Material Synthesis Example 3 Using the 2,3-dihydro-7-methoxy-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 1-(tertiary-butoxydicarbonyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in 1, 5,6-Dihydro-10-methoxy-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1, 4] Benzoxazepine is obtained to be,

実施例 3

Example 3

原料合成例 4 8で得られた 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ピペリジン一 4一ィル）一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 The same reaction as in Example 1 and Work-up affords 3-(piperidine-4-yl)-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine.

実施例 4

Example 4

原料合成例 4 9で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾチアゼピンおよび 1一（第 3級ブトキンカルボニル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ピぺリジン一 4一ィル）一 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(tertiary-butoquincarbonyl)-piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 49, Example 1 and 3-(Piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine can be obtained by similar reaction and treatment.

実施例 5 Example 5

0 2 原料合成例 5 5で得られる 2, 3—ジヒドロ- 1 0—メトキシー 5—メチルチォー 1， 4一べンゾチアゼピンおよび 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピペリジン— 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 1 0—メトキシ一 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピンが得られる 00 2 Using the 2,3-dihydro-10-methoxy-5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 55, By carrying out the same reaction and treatment as in Example 1, 5,6-dihydro-10-methoxy-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d ] [ 1 , 4] gives benzothiazepine 0

実施例 6

Example 6

原料合成例 6 1で得られる 5—メチルチオ— 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1 — (第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4—カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ピペリジン一 4ーィル）一 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピンが得られる。 Using 5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(tertiary-butoxycarbonyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Synthetic Example 6-1, the same reaction and treatment as in Example 1 are carried out. Thus, 3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine is obtained.

実施例 7

Example 7

原料合成例 5 0で得られた 1—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロイソキノリンぉよび 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4—カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3 — (ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] イソキノリンが得られる。

実施例 8 Using 1-methylthio-3,4-dihydroisoquinoline and 1-(tert-butoxycarbonyl)-piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 50, the same reaction and treatment as in Example 1 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]isoquinoline is obtained.

Example 8

原料合成例 6 2で得られる 1 一べンジルー 2， 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾジァゼピンおよび 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピベリジンー 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 7—ベンジルー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピンが得られる。 Starting Material Synthesis Example 6 Using 1-benzyl-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzodiazepine and 1-(tertiary-butoxycarbonyl)piveridine-4-carbohydrazide obtained in 2, Example 1 7-Benzyl-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazo[4,3-d][1,4]benzodiazepine is obtained by the same reaction and treatment as in .

実施例 9

Example 9

原料合成例 4 3で得られた 4， 5—ジヒドロー 1 —メチルチオ一 3 Η— 2—べンゾァゼピンおよび 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ピぺリジン一 4一ィル）一 6, 7—ジヒドロー 5 Η— 1, 2, 4—トリァゾロ [ 3, 4一 a] [2] ベンゾァゼピンが得られる。 Using the 4,5-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzoazepine and 1-(tertiary-butoxycarbonyl)-piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 43, Example 1 and By carrying out similar reactions and treatments, 3-(piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5Η-1,2,4-triazolo[3,4-a][2]benzazepine was obtained. can get.

実施例 1 0

Example 1 0

原料合成例 5 7で得られる 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン - 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 1 0—クロロー 5, 6 -ジヒドロー 3— (ピペリジン一 4一ィル）一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾチアゼピンが得られる。 Using 7-chloro-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 5 7, Example 1 10-Chloro-5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] Benzothiazepines are obtained.

実施例 1 1 Example 1 1

原料合成例 4 3で得られた 4， 5—ジヒドロー 1ーメチルチオ一 3 H— 2—べンゾァゼピン 0. 6 gおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 1. 0 gを 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 1 0 0 m 1に加え、 2 8 0てで 3〜 4時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3 - ( 1 — ( 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 6， 7—ジヒドロー 5 H— 1 , 2， 4一トリァゾロ [3, 4— a] [2] ベンゾァゼピン， 1 /2水和物 0. 32 gを得た。 0.6 g of 4,5-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzoazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 43 and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide 1.0 g was added to 100 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and stirred at 280 for 3-4 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 30:1) to give 3-(1-(2-(4-chromium) phenyl) ethyl) piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo[3,4-a][2]benzazepine, hemihydrate 0.32 got g.

2 0 4で分解 Disassembled at 2 0 4

実施例 1 2 原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 2. 4 gおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 3. 8 gを 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 1 0 Om 1に加え、 2 8 0でで2〜3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— ( 1 - ( 2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピべリジン一 4一ィル）一 5, 6 ージヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンし 8 gを得た。 Example 1 2 2.4 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrate 3.8 g of hydrazide was added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 10 Om 1 and stirred at 280 for 2-3 hours. The reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 30:1) to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl ) ethyl)piveridine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine yielded 8 g.

融点 1 9 8 ^eC Melting point ^198eC

実施例 1 3 Example 1 3

原料合成例 4 7で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 7—二トロー 1， 4一べンゾォキサゼピン 1. 3 gおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 3 1. 6 gを n—ブ夕ノール 6 0m 1に加え、 1 2 0〜1 3 (TCで 2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 0—二トロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1 · l gを得た。

融点 1 6 9〜 1 7 0 ^eC 1.3 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-7-ditro-1,4-benzoxazepine obtained in Synthetic Example 4-7 and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4 1.6 g of monocarbohydrazide 3 was added to 60 ml of n-butanol and stirred at 120-13 (TC) for 2 days. Ethyl was added, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform:methanol = 30:1) to obtain 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-10-dichloro-1, 1 lg of 2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

Melting point ^169-170eC

実施例 1 4 Example 1 4

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベンゾォキサゼピン 1. 2 gおよび 1一（2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 5 gを 1， 3—ジメチルー 2— ィミダゾリジノン 1 5 Om 1に加え、 2 8 0でで 2〜 3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] 1.2 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 1-(2-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl)piperidine- 4-Carbohydrazide 2.5 g was added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 15 Om 1 and stirred at 280 for 2-3 hours. The reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 30:1) to yield 5,6-dihydro-3-(11( 2—(4-trifluoromethylphenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d]

[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. O gを得た。 [ 1 , 4] Benzoxazepine 1. O g was obtained.

融点 2 1 5〜 2 1 7 'C

Melting point 215~217'C

実施例 1 5 Example 1 5

原料合成例 4 5で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 2. 0 gおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 4 gを n—ブ夕ノール 5 Om 1 に加え、 1 2 0〜1 3 0でで 2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 1 0—クロロー 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5， 6 -ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 7 gを得た。 2.0 g of 7-chloro-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 45 and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine- 2.4 g of 4-carbohydrazide was added to n-butanol 5 Om 1 and stirred at 120-130 for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the resulting residue, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, Dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to obtain 10-chloro3-(1-(2-( 4-Chromophenyl)-ethyl)-piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0 I got .7 g.

融点 1 8 2〜 1 8 4て

Melting point 182~184

実施例 1 6 Example 1 6

原料合成例 4 6で得られた 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 2. 0 gおよび 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一力ルボヒドラジド 2. 0 gを n—ブ夕ノール 5 0m l に加え、還流温度で 2日間還流した。減圧下溶媒を留去し、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 1 0— ブロモー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4ーィル）一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 gを得た。 2.0 g of 7-bromo-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 46 and 1-(2-(4-clophenyl)ethyl)piperidine- 4. 2.0 g of rubohydrazide was added to 50 ml of n-butanol and refluxed at the reflux temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=20:1) to give 10-bromo-3-(1-(2-(4 0.8 g of monochlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained. .

融点 1 9 0〜 1 9 2で Melting point at 190 to 192

実施例 1 7 Example 1 7

原料合成例 4 4で得られた 2, 3 ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （N—べンジルー N—メチルァミノ）ェチルカルボヒドラジド 0. 6 2 gを n—ブ夕ノール 1 0m 1に加え、 1 2 0〜1 3 0でで 2 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ一（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製後、溶出液にシユウ酸 7 3mgを含むィソプロピルアルコール溶液を加えることにより固体を得た。これをメタノールから再結晶することにより、 3— （2— （N—べンジルー N—メチルァミノ）ェチル）一 5， 6—ジヒドロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3— d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン · 3/2シユウ酸塩 0. 1 7 gを得た。 The 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-bene obtained in Raw Material Synthesis Example 44 Add 0.58 g of zoxazepine and 0.62 g of 2-(N-benzyl-N-methylamino)methylcarbohydrazide to 10 ml of n-butanol and mix at 120-130 Stirred for 4 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the resulting residue, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1). Addition gave a solid. By recrystallization from methanol, 3-(2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1 4] Benzoxazepine · 3/2 oxalate 0.17 g was obtained.

融点 1 8 3 ^eC Melting point ^183eC

実施例 1 8 Example 1 8

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （4一（4—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを n—ブ夕ノール 1 0m 1に加え、 1 2 0〜1 3 (TCで 2 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると固体が得られ、これをイソプロピルアルコールから再結晶することにより、 3— (2 - (4一（4ークロロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロ一 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 82を得た(

融点 2 3 0 °C 0.58 g of the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl ) 0.85 g of ethylcarbohydrazide was added to 10 ml of n-butanol and stirred at 120-13 (TC) for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the mixture, and the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a solid, which was recrystallized from isopropyl alcohol. 3-(2-(4-(4-Chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d] [1,4]benzoxazepine 0.3 82 was obtained (

Melting point 2 3 0 °C

実施例 1 9 Example 1 9

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （N— （2—フエニルェチル）一 N—メチルァミノ）ェチルカルボヒドラジド 0. 6 7 gを n—ブタノール 1 Om 1に加え、 1 2 0〜1 3 0でで 2 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製後、溶出液にシユウ酸 0. 0.58 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 2-(N-(2-phenylethyl)-N-methylamino)ethylcarbohydrazide 0.67 g was added to n-butanol 1 Om 1 and stirred at 120-130 for 24 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the resulting residue, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform only).

1 0 gを含むイソプロピルアルコール溶液を加えることにより固体を得た。これをエタノールから再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （2— （N—A solid was obtained by adding an isopropyl alcohol solution containing 10 g. By recrystallizing this from ethanol, 5,6-dihydro-3-(2-(N-

(2—フエニルェチル）一 N—メチルァミノ）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾ α [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン · 1シユウ酸塩 0. 1 3 gを得 (2-phenylethyl)-N-methylamino)ethyl)-1,2,4-triazo α[4,3-d][1,4]benzoxazepine monooxalate 0.13 g was obtained.

融点 1 8 3 ^eC

Melting point ^183eC

実施例 2 0 Example 2 0

原料合成例 4 4で得られた 2, 3 ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4—ベンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 3 (N—べンジルー N—メチルァミノ）プロピルカルボヒドラジド 0. 6 7 gを n—エチレングリコール 1 0m 1に加え、 1 8 0°Cで 24時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ）にて分離精製後、溶出液にシユウ酸 0. 2 1 gを含むイソプロピルアルコール溶液を加えることにより固体を得た。これをエタノールから再結晶することにより、 3 - (3— （N—べンジルー N—メチルァミノ）プロピル）一 5, 6—ジヒドロ一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2シユウ酸塩 0. 1 0 gを得た。 0.58 g of the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 3(N-benzyl-N-methylamino) 0.67 g of pyrcarbohydrazide was added to 10 ml of n-ethylene glycol and stirred at 180° C. for 24 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform only). Obtained. This was recrystallized from ethanol to give 3-(3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triab[4,3-d][1]. , 4] 0.10 g of benzoxazepine bisoxalate was obtained.

融点 1 9 4 ^eC

Melting point ^194eC

実施例 2 1 Example 2 1

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベンゾォキサゼピン 2. 3 gおよび 2— (4 - (3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 4. 4 ^を 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 6 0m 1に加え、 2 8 0てで 2〜 3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一（3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 -ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 3 gを得た。 2.3 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 2-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-yl) Ethylcarbohydrazide 4.4^ was added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 60ml and stirred at 280°C for 2-3 hours. The reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to yield 3-(2-(4-(3-chloro 0.13 g of phenyl)-piperazine-1-yl)-ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

1 1

融点 1 6 7〜 1 6 8 ^eC 1 1

Melting point ^167-168eC

実施例 2 2 Example 2 2

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 3— （4一（4一クロ口フエニル）ピペラジンー 1一ィル）プロピルカルボヒドラジド 0. 8 9 gを n—ブタノール 1 0m 1 に加え、 1 2 0〜1 3 0^eCで 24時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると固体が得られ、これをイソプロピルアルコールから再結晶することにより、 3— （3— （4一（4一クロ口フエニル）ピペラジンー 1一ィル）プロピル）一 5, 6—ジヒドロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 5 gを得た。 0.58 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 3-(4-(4-clophenyl)piperazine-1-yl) 0.89 g of propylcarbohydrazide was added to 10 ml of n-butanol and stirred at 120-130 ^eC for 24 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a solid, which was recrystallized from isopropyl alcohol to give 3-(3-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)propyl)-5, 0.35 g of 6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 8 3 °C Melting point 1 8 3 °C

実施例 2 3 Example 2 3

原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィルメチルカルボヒドラジド 0. 8 1 gを n—ブタノール 1 5m 1に加え、 1 2 0〜1 3 0°Cで 2 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）メチルー 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 4 gを得た。 0.58 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-ylmethylcarbohydrazide 0.81 g was added to 15 ml of n-butanol and stirred at 120-130°C for 24 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the resulting residue, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine, and treated with anhydrous magnesium sulfate. Dried in Gnesium. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(4-(4-closure) 0.24 g of phenyl)piperazine-1-yl)methyl-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 2 0 0で Melting point at 200

実施例 24 Example 24

原料合成例 4 8で得られた 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピン 2. 8 gおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 3. 0 gを n—ブタノール 5 0m lに加え、還流温度で 2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水および酢酸ェチルを加えた後、有機層を分離抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム 2.8 g of 5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 3.0 g of 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 48 were added to n —Added to 50 ml of butanol and stirred at reflux temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and then the organic layer was separated and extracted. After the organic layer was washed with saturated brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform

：メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （ 1一（2— （4 一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1, 2, 4—トリァゾロ 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)-ethyl)-piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo

[4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン 0. 4 2 gを得た。 0.42 g of [4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 2 0 7〜2 0 9 °C

Melting point 207-209 °C

実施例 2 5 Example 2 5

原料合成例 4 9で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4—ベンゾチアゼピン 1. 9 gおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 3. 0 £を1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 8 0 m 1に加え、 2 8 0 °Cで 2〜 3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6— ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾチアゼピン 0. 3 6 gを得た。 1.9 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 49 and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide 3.0 £ was added to 80 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and stirred at 280°C for 2-3 hours. The reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl ) ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine 0.36 g was obtained.

融点 2 0 4〜2 0 6て Melting point 204-206

実施例 2 6 Example 2 6

原料合成例 4 5で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 2. 0 gおよび 1一（ 2— （ 4一トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 4 gを n—ブタノール 5 0m lに加え、 1 2 0〜 1 3 0^eCで 2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 1 0—クロロー 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（ 2— （ 4一トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 4 gを得た。 2.0 g of 7-chloro-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 45 and 1-(2-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl)piperidine-4 2.4 g of monocarbohydrazide was added to 50 ml of n-butanol and stirred at 120-130 ^eC for 2 days. The solvent was evaporated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the resulting residue, the organic layer was separated and extracted, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 10-chloro-5,6-dihydro-3-(1- ( 2- (4-trifluoromethylphenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0. 54 g was obtained.

融点 2 1 5〜 2 1 7 ^eC

Melting point ^215-217eC

実施例 2 7 Example 2 7

原料合成例 5 0で得られた 3, 4—ジヒドロ— 1 ーメチルチオイソキノリン 1. 3 gおよび 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 2 gを 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 8 Om 1に加え、 2 8 0 °Cで 2〜3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた固体をトルエンから再結晶することにより、 3— （ 1 一（ 2— （4一クロロフェニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 , 6—ジヒドロー 1， 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3— a ] イソキノリン · 3 2水和物 0. 6 gを得た。 1.3 g of 3,4-dihydro-1-methylthioisoquinoline obtained in Starting Material Synthesis Example 50 and 2.2 g of 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)-piperidine-4-carbohydrazide was added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 8 Om 1 and stirred at 280°C for 2-3 hours. The reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting solid was recrystallized from toluene to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6 0.6 g of dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]isoquinoline 3-dihydrate was obtained.

融点 1 9 4〜 1 9 5 ^eC

Melting point ^194-195eC

実施例 2 8 Example 2 8

原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5 メチルチオ一 1 , 4—ベンゾォキサゼピン 0. 64 gおよび 1一（2— （ 4一ブロモフエニル）ェチル）ピペリジン— 4—カルボヒドラジド 0. 9 8 gを n—ブ夕ノール 20 m 1に加え、還流温度で 2日間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1 ) にて精製することにより 3— （ 1— ( 2— （4—ブロモフヱニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 5 gを得た。 The 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-bene obtained in Raw Material Synthesis Example 44 0.64 g of zoxazepine and 0.98 g of 1-(2-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide were added to 20 ml of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at reflux temperature for 2 days. . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to yield 3-(1-(2-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine. 0.45 g of 5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 94〜 1 9 6で。

Melting point at 194-196.

実施例 29 Example 29

原料合成例 44で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 3 0 gおよびエトキシカルボ二ルメチルカルポヒドラジド 22. 7 gをトルエン溶液 30 0 m 1に加え、還流温度で 2日間加熱撹拌した。反応終了後、減 E下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) にて分離精製することにより（5, 6 ージヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）酢酸ェチルエステル 1 8 gを得た。 30 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 44 and 22.7 g of ethoxycarbonylmethylcarpohydrazide were added to 300 ml of a toluene solution and heated to reflux temperature. It was heated and stirred for 2 days at . After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced E, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 10:1) to obtain (5,6-dihydro-1, 18 g of 2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)acetic acid ethyl ester were obtained.

'Η— NMR ： 1. 25 - 1. 72 (m, 2H) , 1. 8 8 - 2. 0 0 (m, 2 H) , 2. 64 - 2. 8 1 (m, 2 Η) , 3. 28 (d t, 1 Η) , 4. 0 5 ( s, 2Η) , 4. 38 - 5. 54 (m, 5Η) ， 4. 6 6 - 4. 73 (m, 1 Η ) , 7. 0 3 - 7. 37 (m, 8 Η) , 8. 6 6 (d d， 1 Η) 'Η— NMR: 1.25 - 1.72 (m, 2H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 2.64 - 2.81 (m, 2H), 3 28 (dt, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 4.38 - 5.54 (m, 5 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 7.0 3 - 7.37 (m, 8 Η) , 8. 6 6 (d d, 1 Η)

上記化合物 1 0 gを 1. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 5 0m lに加え、 8 5 てで 1〜2時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液に塩酸を加え PH 2に調整し、水層を濾過することにより（5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）酢酸 7. 3 gを得た。融点 2 1 5〜2 1 7。C。 10 g of the above compound was added to 50 ml of a 1.5N sodium hydroxide aqueous solution, and the mixture was heated with stirring for 1 to 2 hours. After completion of the reaction, add hydrochloric acid to the reaction solution to adjust the pH to 2, 7.3 g of (5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)acetic acid was obtained by filtering the aqueous layer. rice field. Melting point 215-217. C.

次に、得られた（5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] Next, the resulting (5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d]

[ 1， 4」ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）酢酸 1. 0 g、 4一フエ二ルビペリジン 0. 5 9 gおよびトリェチルァミン 1. 1 5m 1をジメチルホルム了ミド 1 Om 1に加え、氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 1 5m lを加え、さらに室温で 1時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し得られた固体をァセトニトリルにて再結晶することにより 5, 6—ジヒドロー 3— (2—ォキソ一 2— ( 4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2， 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。 [1, 4] Benzoxazepin-3-yl)acetic acid 1.0 g, 4-phenylbiperidine 0.59 g and triethylamine 1.15 ml in dimethylformamide 1 Om 1. In addition, 0.15 ml of diethyl cyanophosphonate was added under ice-cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from acetonitrile to obtain 5,6-dihydro-3-(2-oxo-2-(4-phenylbiperidine-1-yl). ) ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.5 g was obtained.

融点 2 1 5〜 2 1 6 °C

Melting point 215~216 °C

実施例 3 0 Example 3 0

実施例 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンおよび 2— （ 3—クロ口プロピル）一 2— (4—フルオロフェニル）一 [ 1， 3] ジォキソラン 0. 7 1 gおよび炭酸カリウム 2. 0 gをジメチルホルムアミド 3 Om 1に加え、 7 0でで 2〜 3時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に 2規定塩化水素一エタノール溶液 2 Om lを加えて 3時間加熱撹拌した。反応終了後、炭酸カリウム水溶液にて反応液を処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メ夕ノール = 1 0 : 1 ) にて分離精製することにより 3— （ 1一（4一（4一フルォ口フエニル）一 4一才キソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロ一 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 5 gを得た。 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Example 1 and 2- (3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-[1,3]dioxolane 0.71 g and potassium carbonate 2.0 g were added to dimethylformamide 3 Om 1 and The mixture was heated and stirred at room temperature for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 20 ml of 2N hydrogen chloride-ethanol solution was added to the resulting residue. The mixture was heated and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with an aqueous potassium carbonate solution, the organic layer was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, evaporate the solvent under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 10:1) to give 3-(1-(4-(4-fluoro-phenyl)-4- xobutyl)-piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.35 g rice field.

融点 1 6 1〜 1 6 2で

Melting point at 161 to 162

実施例 3 1 Example 3 1

実施例 1で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 7 5 g、トリェチルァミン 0. 9 2 gおよび（ナフタレン一 1一ィル）酢酸 0. 4 1を含むジメチルホルムアミド溶液 3 0m lに対し、氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 4m lを加え、さらに室温において 1時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン 3 0m 1に加え、氷冷下水素化リチウムアルミニウム 0. 2 5 gを加えた後、 5 0°Cで 3 0分間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液にて処理し、析出する固体を濾過し、熱ィソプロピルアルコールにて洗浄後、濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2 一（ 1一ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1， 2， 4一トリァゾロ 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Example 1 0.7 To 30 ml of a dimethylformamide solution containing 5 g, 0.92 g of triethylamine and 0.41 of (naphthalene-1-1-yl)acetic acid, 0.4 ml of diethyl cyanophosphonate was added under ice-cooling, Further, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was added to 30 ml of tetrahydrofuran, 0.25 g of lithium aluminum hydride was added under ice cooling, and the mixture was heated at 50°C for 30 minutes. Stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with a saturated aqueous sodium sulfate solution, the precipitated solid was filtered, washed with hot isopropyl alcohol, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=10:1) to give 5,6-dihydro-3-(1-(2-(1-naphthyl)ethyl)py peridin-4-il)-1, 2, 4-triazolo

[4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 6 gを得た。 0.26 g of [4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 5 9〜 1 6 1 °C

Melting point 159 to 161 °C

実施例 3 2 Example 3 2

実施例 1で得られた 5 , 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 7 5 g、トリェチルァミン 0. 9 2 gおよび（ナフタレン一 2—ィル）酢酸 0. 4 1をジメチルホルムアミド 3 0m 1に加えたものに、氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 4m lを加え、さらに室温において 1時間撹拌した。反^終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン 3 Om 1を加え、氷冷下水素化リチウムアルミニウム 0. 2 5 gを加えた後、 5 0でで 3 0分撹拌した。反応終了後、反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液にて処理し、析出する固体を濾過し、熱ィつづ。ピルアルコールにて洗浄後、濾液と洗浄液とを合わせて減圧濃縮した _c 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2 一（2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 0 5 gを得た。 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Example 1 0.7 5 g, 0.92 g of triethylamine and 0.41 g of (naphthalene-2-yl)acetic acid were added to 30 ml of dimethylformamide, and 0.4 ml of diethyl cyanophosphonate was added under ice cooling. The mixture was added and further stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, tetrahydrofuran 3 Om 1 was added to the resulting residue, and after adding 0.25 g of lithium aluminum hydride under ice-cooling, the mixture was heated at 50°C for 30 minutes. Stirred. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with a saturated sodium sulfate aqueous solution, the precipitated solid was filtered and heated. After washing with pyralcohol, the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced _pressure . , 6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triab[4,3-d][1,4]benzo Oxazepine 0.05 g was obtained.

融点 2 2 6〜 2 2 8で

Melting point at 226-228

実施例 3 3 Example 3 3

原料合成例 5 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—ェチル— 5—メチルチオ一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g 及び 2— （ 4一 ( 4 -クロ口フエニル）ピペラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 1. 1 gを n—ブタノール 3 Om lに加え、還流温度で 2日間加熱撹拌した。反応終了後、得られた残渣に 1規定塩化水素一イソプロピルアルコール溶液を加え結晶化させ、イソプロピルアルコール一トルエン（5 : 1 ) 溶液にて再結晶することにより 3— （2— (4 - (4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 0—ェチルー 1 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸塩 1水和物 0. 7 3 gを得た。 2,3-dihydro-7-ethyl-5-methylthio-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 51 0.8 g and 2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethylcarbohydrazide (1.1 g) was added to 30 ml of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at reflux temperature for 2 days. After completion of the reaction, 1N hydrogen chloride-isopropyl alcohol solution was added to the resulting residue. 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl) 0.73 g of -5,6-dihydro-10-ethyl-12,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine dihydrochloride monohydrate was obtained.

融点 1 8 9 1 9 0 °C

Melting point 1 8 9 1 9 0 °C

実施例 3 4 Example 3 4

原料合成例 5 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—ェチルー 5—メチルチオ一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g および 1一（2— （4一ブロモフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 1. 1 gを n—ブ夕ノール 3 0m lに加え、還流温度で 2日間加熱撹拌しす反応終了後、減圧下溶媒を留去し得られた固体をエタノール一トルエン（3 ： 1 ) 溶液にて再結晶することにより 3— （ 1一（4一ブロモフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 0—ェチルー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 1 /5水和物 0. 5 1 g を得た。

融点 1 7 0 1 7 1 ^eC 0.8 g of 2,3-dihydro-7-ethyl-5-methylthio-1,2,4-triazolo[4,3-d][14]benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 51 and 1 Add 1.1 g of -(2-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide to 30 ml of n-butanol and heat and stir at reflux temperature for 2 days. The solid obtained by distilling off the solvent was recrystallized from an ethanol-toluene (3:1) solution to give 3-(1-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5, 0.51 g of 6-dihydro-10-ethyl-1,2,4-triazolo[43-d][1,4]benzoxazepine pentahydrate was obtained.

Melting point 1 7 0 1 7 1 ^e C

実施例 3 5 Example 3 5

原料合成例 5 1で得られた 2 3—ジヒドローェチルー 5—メチルチオ一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g および 3— （4一 ( 一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピルカルポヒドラジド 1. 1. gを n—ブタノールに加え、還流温度で 2日間加熱撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、これに 1規定塩酸—エタノール溶液を加え結晶化した後、エタノールにて再結晶することにより 3— （3— (4— (4—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピル）一 5, 6—ジヒドロー 1 0—ェチル一 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸塩 1水和物 0. 7 3 gを得た。 The 23-dihydro-ethyl-5-methylthio-methylthio- 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.8 g and 3-(4-(monochlorophenyl)piperazine-1-yl)propyl 1.1 g of carpohydrazide was added to n-butanol, and the mixture was heated and stirred at reflux temperature for 2 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography. — (3— (4— (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) propyl)-5,6-dihydro-10-ethyl-1,2,4-triazolo[4,3-d ][1,4] 0.73 g of benzoxazepine dihydrochloride monohydrate was obtained.

融点 2 6 3〜 2 6 5 'C Melting point 263~265'C

実施例 3 6 Example 3 6

;5—プロピオラクトン 2 0 g、ヒドラジン · 1水和物 1 0 0m lをエタノール 2 0 0 m lに加え、 6時間加熱撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエンを加え結晶化させることにより 2—ヒドロキシェチルカルボヒドラジド 2 7 gを得た。上記化合物 1 0. 4 gと原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 1 9. 3 gをイソプロピルアルコール 3 0 0 m lに加え、還流温度で 2 4時間加熱撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 5 : 1 ) にて精製することにより 2— ( 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）エタノール 1 1. 3 gを得た。融点 1 3 7〜1 3 8 °C さらに上記化合物 7. 8 gとトリエチルァミン 9. 4m lをジクロロメタン 2 0 0m lに加え、これに対し氷冷下メシルク口ライド 5. 2m lを加えた。滴下終了後、さらに室温において 4時間撹拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール- 30 : 1 ) にて精製することによりメタンスルホン酸 ' 2— （5, 6—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3— ィル）ェチルエステル 6. 5 gを得た。融点 1 4 1〜1 42。C。 5—20 g of propiolactone and 100 ml of hydrazine monohydrate were added to 200 ml of ethanol, and the mixture was heated and stirred for 6 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the resulting residue for crystallization to obtain 27 g of 2-hydroxyethylcarbohydrazide. 0.4 g of the above compound 1 and 9.3 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 were added to 300 ml of isopropyl alcohol and stirred at reflux temperature. The mixture was heated and stirred for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 15:1) to give 2-(5,6-dihydro-1,2 , 4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl) ethanol 11.3 g was obtained. Melting point 137-138 °C Further, 7.8 g of the above compound and 9.4 ml of triethylamine were added to 200 ml of dichloromethane, to which 5.2 ml of mesyl oral chloride was added under ice-cooling. After the dropwise addition was completed, the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol-30:1) to give methanesulfonic acid'2-(5,6-dihydrogen 6.5 g of 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-ethyl ester were obtained. Melting point 141-142. C.

上記のメタンスルホン酸 · 2— （5， 6—ジヒドロ- 1, 2, 4 _トリァゾロ The above methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4_triazolo

[4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 2— （ピペラジン一 1一ィル）ピリミジン · 2塩酸塩 1. 0 g、炭酸力リゥム 2 gおよびヨウ化力リウム 1 gをジメチルホルムァミド 20m 1に加え、 7 0でで 2〜 3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— (2— (4— （2—ピリミジニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [4, 3-d] [ 1, 4] benzoxazepin-3-yl) ethyl ester 0.7 g, 2- (piperazine-1-yl) pyrimidine dihydrochloride 1.0 g, carbonate 2 g of potassium and 1 g of potassium iodide were added to 20 ml of dimethylformamide and heated and stirred at 70 for 2-3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to obtain 5,6-dihydro-3-(2- (4-(2-pyrimidinyl)piperazine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d]

[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 4 gを得た。 0.14 g of [1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 23 8〜 23 9 °C

Melting point 238~239 °C

実施例 3 7 Example 3 7

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5， 6—ジヒドロー 1, 2 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一（ 3—トリフルォロメチルフエニル）ピペラジン . 1 シユウ化水素酸塩 1. 0 g、炭酸カリウム 2 gおよびヨウ化カリウム 1 gをジメチルホルムアミド 2 Om lに加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホル厶にて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4一（3—トリフルォロメチルフエニル）ピぺラジン一 1—ィル）ェチル）ー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 4 gを得た。 Methanesulfonic acid obtained in Example 36 2-(5,6-dihydro-1,2 4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)ethyl ester 0.7 g, 4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazine.1 1.0 g of hydrochloride, 2 g of potassium carbonate and 1 g of potassium iodide were added to 20 ml of dimethylformamide and heated with stirring at 70° C. for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to obtain 5,6-dihydro 3- (2 — (4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.1 Got 4 g.

融点 1 6 7〜 1 6 8 °C

Melting point 167-168 °C

実施例 3 8 Example 3 8

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一べンズヒドリルピぺラジン 0. 5 g、炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムアミド 2 0m lに加え、 7 0°Cで 2〜3畤間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアルコールにて再結晶することにより 3— （2— （4一べンズヒドリルピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.5 g of 4-benzhydrylpiperazine and 1 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, isopropyl ether was added to crystallize, and then recrystallized with isopropyl alcohol to give 3-(2-(4-benzhydryl-piperazine-1-yl) ethyl) -5,6-dihydro-1,2,4-triazolo

2 3 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 3 gを得た _{ twenty three [4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.13 g was obtained _{

融点 1 8 8〜 1 8 9て Melting point 188~189

実施例 3 9 Example 3 9

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4一トリアブ口 [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 6—フルオロー 3— （ピペリジン一 4一ィル）ベンゾ [d ] イソキサゾ一ル ' 1塩酸塩 0. 5 gおよび炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムアミド 2 0m lに加え、 7 0"Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸力リウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアルコールにて再結晶することにより 3— （2— （4一（6—フルオローべンゾ [d] イソキサゾ一ルー 3—ィル）ピぺリジン一 1一ィル）ェチル）一 5， 6—ジヒド口一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 2 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triab[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl )-ethyl ester 0.7 g, 6-fluoro-3-(piperidine-4-yl)benzo[d]isoxazol-1 hydrochloride 0.5 g and potassium carbonate 1 g were dissolved in 20 ml of dimethylformamide. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous solution of sodium carbonate was added to the resulting residue, and the organic layer was extracted with chloroform. After washing with water, the residue was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it, followed by recrystallization with isopropyl alcohol to give 3-(2 — (4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-1-yl) ethyl) - 5, 6-dihyde 1 , 2, 4-triazolo [4 , 3-d][1,4]benzoxazepine 0.12 g was obtained.

融点 2 1 2〜 2 1 4て Melting point 212~214

実施例 4 0 Example 4 0

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4 一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一（4ーメトキシフエ二ル）ピペラジン 'コハク酸塩 0. 6 gおよび炭酸力リゥム 1 gをジメチルホルムァミド 2 0m 1に加え、 7 0 °Cで 2〜 3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を'减圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピルェ一テルを加え結晶化させた後、ィソプロピルアルコール一メタノール溶液にて再結晶することにより 5, 6 -ジヒドロー 3— （2 - (4— （4ーメトキシフエ二ル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] Methanesulfonic acid obtained in Example 36 2-(5,6-dihydro-1,2,4 monotriazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)ethyl ester 0.7 g, 4-(4-methoxyphenyl)piperazine'succinate 0.6 g and 1 g of lithium carbonate was added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. 4— (4-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) ethyl)- 1, 2, 4—triazolo [4, 3-d]

[ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 gを得た。 0.3 g of [1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 2 1 8〜 2 1 9で

Melting point 2 1 8 to 2 1 9

実施例 4 1 Example 4 1

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一フエ二ルビペラジン 0. 3 g、炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムアミド 20m lに加え、 7 0てで 2〜 3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、ィソプロピルアルコールにて再結晶することにより 5, 6—ジヒドロー 3 - (2— Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.3 g of 4-phenylbiperazine and 1 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it.

( 4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ェチル）一 1， 2， 4一トリァゾロ [4,(4-phenylbiperazine-1-yl) ethyl)-1, 2, 4-triazolo [4,

3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。

0.2 g of 3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 9 7〜 1 9 9 °C Melting point 197-199 °C

実施例 4 2 Example 4 2

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンー 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一（2—メトキシフエ二ル）ピぺラジン 0. 4 g、炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムァミド 2 0m 1に加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 5, 6 -ジヒドロー 3— (2 - (4 - (2 -メトキシフエ二ル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triab[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 Add 0.7 g of ethyl ester, 0.4 g of 4-(2-methoxyphenyl)piperazine and 1 g of potassium carbonate to 20 ml of dimethylformamide and stir at 70°C for 2-3 hours. Time heating Stirred. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 5,6-dihydro-3-(2 - (4-(2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) ethyl)-1,2,4-triab [4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.2 g got

融点 1 2 0〜 1 2 C

Melting point 120~12C

実施例 4 3 Example 4 3

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一ベンジルピペラジン 0. 5 g、炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムアミド 2 0m lに加え、 7 0。Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアルコール一メタノール溶液にて再結晶することにより 5, 6 ージヒドロ一 3— (2— （4一ベンジルピペラジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 Dimethyl ester 0.7 g, 4-benzylpiperazine 0.5 g, potassium carbonate 1 g Add 20 ml of methylformamide and 70. The mixture was heated and stirred at C for 2-3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. 0.4 g of (4-benzylpiperazine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 4 9〜 1 5 0で Melting point at 149-150

実施例 4 4 Example 4 4

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロ— 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 1一フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4 -オン 0. 5 g、炭酸力リウム 1 gをジメチルホルムァミド 2 0m 1に加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアルコール一メタノール溶液にて再結晶することにより 5， 6—ジヒドロー 3— （2— （4一ォキソ一 1一フエ二ルー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 8—ィル）ェチル）一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン · 1 2水和物 0. 4 8 gを得た。

Methanesulfonic acid obtained in Example 36 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl ) 0.7 g of ethyl ester, 0.5 g of 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one, 1 g of lium carbonate and 20 mL of dimethylformamide. 1, and heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. (1) foxo (1)-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-8-yl) ethyl) (1),2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxa Zepin 1 dihydrate 0.48 g was obtained.

融点 1 4 9〜 1 5 0 ^eC Melting point ^149-150eC

実施例 4 5 Example 4 5

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （ 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 6 g、 4一（4一フルオロフェニル）ピぺラジン 0. 4 g、炭酸カリウム 1. 0 gを含むジメチルホル厶ァミド溶液 2 0m 1を 7 0。Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアルコール一トルエン溶液にて再結晶することにより 3— （2— （4一（4一フルオロフェニル）ピぺラジン一 1ーィル）ェチル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 20 ml of a dimethylformamide solution containing 0.6 g of ethyl ester, 0.4 g of 4-(4-fluorophenyl)piperazine and 1.0 g of potassium carbonate. The mixture was heated and stirred at C for 2-3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. 0.4 g of fluorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained. rice field.

融点 1 4 9〜 1 5 0 ^eC

Melting point ^149-150eC

実施例 4 6 Example 4 6

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 1一（ピペリジン一 4—ィル）一し 3—ジヒドロべンゾィミダゾ一ルー 2—オン 0. 4 g、炭酸力リウム 1 gをジメチルホルムァミド 2 0m lに加え、 7 0^eCで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸力リゥム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に 1規定塩化水素一イソプロピルアルコール 0 , 7 m 1を加え結晶化させた後、メタノールにて再結晶することにより 3— （2—.（4一（2—ォキソー 1 , 3—ジヒドロべンゾイミダゾールー 1一ィル）ピぺリジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸塩 0. 1 7 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 Chech 0.7 g of 1-(piperidin-4-yl)-3-dihydrobenzimidazol-2-one, 0.4 g of dihydrobenzimidazol-2-one, 1 g of potassium carbonate in 20 ml of dimethylformamide. The mixture was added and heated with stirring at 70 ^eC for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous solution of lithium carbonate was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 0.7 ml of 1N hydrogen chloride-isopropyl alcohol was added to the resulting residue for crystallization, followed by recrystallization with methanol to obtain 3-(2-. (4-(2-oxo-1,3-dihydrobenzimidazole-1-yl)piperidine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo [4 , 3-d][1,4]benzoxazepine dihydrochloride 0.17 g was obtained.

融点 2 6 0〜2 6 2^eC

Melting point ^260-262eC

実施例 4 7 Example 4 7

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4 _トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一フエ二ルビペリジン 0. 3 g、炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムアミド 2 0m lに加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にィソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、イソプロピルアルコールにて再結晶することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （2 一（4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ェチル）一 1， 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 gを得た。

融点 1 9 3〜 1 9 5 ^eC Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.3 g of 4-phenylbiperidine and 1 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the obtained residue to crystallize it. 0.3 g of dirubiperidine-1-ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

Melting point ^193-195eC

実施例 4 8 Example 4 8

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— (5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 7 g、 4一（2, 3—ジクロ口フエニル）ピぺラジン 0. 4 5 g、炭酸力リウム 1 gをジメチルホルムァミド 2 0m 1に加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残澄に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、トルエンにて再結晶することにより 3— （2— （4一（ 2, 3—ジクロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒド口一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 0 7 gを得た。 N N CI Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.45 g of 4-(2,3-dichlorophenyl)piperazine, 1 g of sodium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide and stirred at 70°C. Heated and stirred for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. ) piperazine-1-yl) ethyl)-5,6-dihyde 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.07 g Obtained. N N CI

融点 2 3 4〜 2 3 5 ^eC Melting point ^234-235eC

実施例 4 9 Example 4 9

原料合成例 5 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—ェチルー 5—メチルチオ一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g 1 - (2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 1. 1 gを n—ブ夕ノール 5 Om lに加え、還流温度で 2日間加熱撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 3 一（ 1 一（2— （4—クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロ一 1 0—ェチルー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 4 gを得た。 2,3-dihydro-7-ethyl-5-methylthio-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 51 0.8 g To 50 ml of n-butanol was added 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide (1.1 g), and the mixture was heated and stirred at reflux temperature for 2 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(1-(2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-10-ethyl 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzo 0.34 g of quisazepine was obtained.

融点 1 7 7〜 1 7 8で Melting point at 177~178

実施例 5 0 Example 5 0

原料合成例 5 2で得られた 2， 3—ジヒドロー 7—メトキシー 5—メチルチオ一 1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g、 1 一（2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 1. 1 2を 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 3 0m 1に加え、 2 2 0〜2 3 0 °Cで 6時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水にて処理し、酢酸ェチルにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 3— （ 1 一（2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4—ィル）一 5， 6—ジヒドロー 1 0—メトキシー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。

融点 1 6 8 °C 2,3-dihydro-7-methoxy-5-methylthio-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 52 0.8 g , 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide 1.12 was added to 30 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and stirred at 220-230°. The mixture was heated and stirred at C for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl ) ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-10-methoxy 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.2 g rice field.

Melting point 1 6 8 °C

実施例 5 1 Example 5 1

原料合成例 5 6で得られる 8—クロロー 4, 5—ジヒドロー 1ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピンおよび 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 1 0—クロロー 3— （ 1 一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 6， 7—ジヒドロー 5 H— 1 , 2, 4—トリァゾロ [3, 4 - a] [2] ベンゾァゼピンが得られる。 Using 8-chloro-4,5-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzazepine and 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 56, the procedure of Example 11 was repeated. 10-chloro-3-(1-(2-phenylethyl)piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo [3 , 4-a][2]benzazepines are obtained.

実施例 5 2

Example 5 2

原料合成例 5 9で得られる 8—プロモー 4, 5—ジヒドロー 1 ーメチルチオ一 3 Η— 2—ベンゾァゼピンおよび 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより， 1 0ーブロモー 6, 7—ジヒドロー 3 - ( 1一（2—フエニルェチル）ピペリジンー 4ーィル）一 5 Η— 1 , 2, 4一トリァゾロ [3， 4一 a] [2] ベンゾァゼピンが得られる。 Using 8-bromo-4,5-dihydro-1-methylthio-3H-2-benzazepine and 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 59, the procedure of Example 11 was repeated. 10-bromo-6,7-dihydro-3-(1-(2-phenylethyl)piperidine-4-yl)-5H-1,2,4-triazolo [3, 4-a] [2] Benzazepines are obtained.

実施例 5 3

Example 5 3

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピンおよび 1 一（2— （4一二トロフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4—ニトロフエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られ。 Using the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 1-(2-(4-2-2-throphenyl)-ethyl)-piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 44, By carrying out the same reaction and treatment as in Example 11, 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4 Monotriazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

実施例 5 4

Example 5 4

原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピンおよび 1一（2— （4一フルオロフェニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 1 - (2— (4—フルオロフェニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）ー 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 Using 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 44. 3-(1-(2-(4-Fluorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo-1,2,4-triazolo [4,3-d][1,4]benzoxazepines are obtained.

実施例 5 5

Example 5 5

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピンおよび（4一べンジルホモピぺラジン一 1一ィル）メチルカルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (4—ベンジルホモピぺラジン一 1一ィル）メチルー 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピンを得た _c Using the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and (4-benzylhomopiperazine-1-yl)methylcarbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 44, the same procedure as in Example 11 was carried out. By carrying out the reaction and work-up, 3-(4-benzylhomopiperazine-1-yl)methyl-5,6-dihydro-1,2, 4—triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was _obtainedc

実施例 5 6 Example 5 6

原料合成例 5 3で得られる 2, 3—ジヒドロー 7， 8—ジメトキシー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一（2— （4ークロロフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4—ィル）一 5, 6—ジヒドロー 9, 1 0—ジメトキシー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Synthesis Example 5-3 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-5 ,6-dihydro-9,10-dimethoxy 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine is obtained.

実施例 5 7

Example 5 7

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4 _ベンゾォキサゼピンおよび 1一（2— （4ーメチルァミノフエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4ーメチルァミノフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4—ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 1-(2-(4-methylaminophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 44, By carrying out the same reaction and treatment as in Example 11, 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-methylaminophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-1, A 2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine is obtained.

実施例 5 8

Example 5 8

原料合成例 5 4で得られる 2, 3—ジヒドロー 5—メチルー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一（ 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ 1一（ 2— （4ークロロフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 0—メチルー 1 , 2， 4一トリアブ口 [4， 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 The 2,3-dihydro-5-methyl-5-methylthio-1,4-benzoxazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-lpohydrazide obtained in Synthesis Example 54 were 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-10- Methyl-1,2,4-triab-[4,3-d][1,4]benzoxazepine is obtained.

実施例 5 9

Example 5 9

原料合成例 5 5で得られる 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 5と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ 1 一（ 2— （4ークロロフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一5, 6—ジヒドロー 1 0—メトキシー 1， 2， 4ートリアゾロ [4, 3— d] [1 , 4] ベンゾチアゼピンが得られる。 Using the 2,3-dihydro-7-methoxy-5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Synthesis Example 55, 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-10-methyl)-5,6-dihydro-10-methyl Toxy 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine is obtained.

実施例 6 0 Example 6 0

原料合成例 6 0で得られる 7—プロモー 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1一（2— （4一ブロモフエニル）ェチル）ピペリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 1 0—ブロモー 3— ( 1 - (2— （4一プロモフエ二ル） Using 7-bromo-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(2-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine-4-lpohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 60, 10-bromo-3-(1-(2-(4-bromophenyl)

3 5 ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 , 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ 3 5 ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo

[4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾチアゼピンが得られる。 [4,3-d][1,4]benzothiazepines are obtained.

実施例 6 1

Example 6 1

原料合成例 6 1で得られる 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1 一（2— （4—クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ 1一 (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3 - d] [1, 4] ベンゾチアゼピンが得られる。 Using 5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-lpohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 61, Starting Material Synthesis Example 11 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3- d][1,4]benzothiazepines are obtained.

実施例 6 2 Example 6 2

原料合成例 6 2で得られる 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾジァゼピンおよび 1 一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4 一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 7—べンジルー 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾジァゼピンが得られる。 Starting material synthesis example 6 Using 1-benzyl-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzodiazepine and 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in 2, starting material synthesis example 1 7-benzyl-5,6-dihydro-3-(1-(2-phenylethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo [4 , 3-d][1, 4] benzodiazepines are obtained.

実施例 6 3

Example 6 3

原料合成例 6 3で得られる 2, 3—ジヒドロー 1ーメチルー 5—メチルチオ一一 1 , 4一べンゾジァゼピンおよび 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4 一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 7—メチルー 3— （ 1一（2—フエニルェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾジァゼピンが得られる。 Starting Material Synthesis Example 11 Using 2,3-dihydro-1-methyl-5-methylthio-1,4-benzodiazepine and 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Example 6-3. 5,6-dihydro-7-methyl-3-(1-(2-phenylethyl)piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3- d][1,4]benzodiazepines are obtained.

実施例 6 4

Example 6 4

原料合成例 5 8で得られる 7—クロロー 3, 4—ジヒドロー 1ーメチルチオィソキノリンおよび 2— （4一（3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 9一クロロー 3— （2— （4一（3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ィソキノリンが得られる。 Using 7-chloro-3,4-dihydro-1-methylthiosoquinoline and 2-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethylcarbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 58. By carrying out the same reaction and work-up as in Example 11, 9-chloro-3-(2-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro- A 1,2,4-triazolo[4,3-a]isoquinoline is obtained.

実施例 6 5 Example 6 5

実施例 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン、 1， 4一べンゾジォキサン一 2—ィル）メチル ρ—トルエンスルホネートを用い通常用いられるアルキル化法によって、 3— （ 1一（ 1, 4一べンゾジォキサン一 2—ィル）メチルビペリジン一 4一ィル）一 5， 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Example 1, 1, 4-benzodioxane-2-yl) methyl ρ-toluenesulfonate 3-(1-(1,4-benzodioxane-2-yl)methylbiperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazo-[4,3- d] [ 1, 4] benzoxazepines are obtained.

実施例 6 6

Example 6 6

実施例 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル）一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピンおよび 6—ァセチルー 3— （ 2—クロロェチル）一 2—ェチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチエノ [2, 3— c] ピリジンを用い通常用いられるアルキル化法によって、 3— （ 1一（2— （ 6—ァセチルー 2—ェチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [2, 3— c] ピリジン一 3—ィル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。 5,6-dihydro-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine obtained in Example 1 and 6- Acetyl-3-(2-chloroethyl)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine yields 3-(1-(2-( 6-acetyl 2-ethyl 4, 5, 6, 7-tetrahydro thieno[2, 3-c] pyridine-3-yl) ethyl) piperidine-4-yl)-5, 6-dihydro-1, 2 ,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepines are obtained.

実施例 6 7

Example 6 7

実施例 2 5で得られた 3— （ 1一 (2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] The 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4, 3-d]

[ 1 , 4] ベンゾチアゼピンを酢酸溶液に溶解し、氷冷下、過酸化水素水を作用させることにより、 3— ( 1 - (2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピベリジンー 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピン 7—才キシドが得られる。

[1, 4] Benzothiazepine was dissolved in an acetic acid solution and treated with hydrogen peroxide under ice-cooling to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piveridine-4- 5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine 7-oxide is obtained.

o 実施例 6 8 o Example 6 8

実施例 2 5で得られた 3— （ 1一 (2 - (4ークロロフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] The 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d ]

[ 1 , 4] ベンゾチアゼピンを蟻酸溶液に溶解し、室温において過酸化水素水を作用させることにより、 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] By dissolving [1,4]benzothiazepine in a formic acid solution and reacting with hydrogen peroxide solution at room temperature, 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4- -5,6-dihydro-1,2,4-triazolo [4,3-d]

[ 1, 4] ベンゾチアゼピン 7, 7—ジォキシドが得られる。 The [1,4]benzothiazepine 7,7-dioxide is obtained.

実施例 6 9 Example 6 9

7—ブチロラクトン 1 2 0 g、ヒドラジン ' 1水和物 2 5 0 m lをエタノール 1 1に加え、室温にて 3 0分攪拌の後、溶媒還流温度で 2時間加熱攪拌した。反応終了後、冷却することにより 4ーヒドロキシプチルカルポヒドラジド 1 3 6 g を得た。この化合物 2. 3 gと原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5 ーメチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 3. 8 gを n—ブタノール ·2 Om 1 に加え、還流温度で 24時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて精製することにより、 3— （5, 6—ジヒドロ一 1 , 2, 4 -トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）プロパノール 2. 8 gを得た。上記化合物 0. 7 g、トリェチルァミン 0. 8 4m 1をジメチルホルムアミド 1 0m lに加え、これに氷冷下メシルク口ライド 0. 4m lを滴下し、さらに室温において 4時間撹拌した。反応終了後、 4— (4ークロロフヱニル）一 1 , 2, 3, 6—テトラハイド口ピリジン 0. 4 5 g、炭酸カリウム 1. O gを加え、 7 0°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （3— (4 - (4一クロ口フエニル）一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル）プロピル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 4 gを得た。 120 g of 7-butyrolactone and 250 ml of hydrazine' monohydrate were added to 11 ethanol, and after stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to obtain 136 g of 4-hydroxybutylcarpohydrazide. 2.3 g of this compound and 3.8 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 were added to n-butanol 2 Om 1 and heated at reflux temperature for 24 hours. It was heated and stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(5,6-dihydro-1,2,4- 2.8 g of triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)propanol were obtained. 0.7 g of the above compound and 0.84 ml of triethylamine were added to 10 ml of dimethylformamide, and 0.4 ml of mesyl oral chloride was added dropwise thereto under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, 0.45 g of 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 1.0 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 1 hour. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(3-(4-(4-chloroform) phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-yl) propyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.14 g was obtained.

融点 1 7 8 - 1 8 0 ^eC

Melting point ^178-180eC

実施例 7 0 Example 7 0

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 1. 9 g、 2— （4— (4一クロ口フエニル）一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 2. 0 gを n—ブ夕ノール 3 5 m lに加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え結晶化させた後、エタノールにて再結晶することにより、 3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。 1.9 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44, ) 2.0 g of ethylcarbohydrazide was added to 35 ml of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 2 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethanol was added to the residue to crystallize it. Hydroxypiperidine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.5 g was obtained.

融点 2 3 2 °C

Melting point 2 3 2 °C

実施例 7 1 Example 7 1

実施例 1 3で得られた 3— （ 1一（2— （4ークロロフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 0—二トロー 1， 2， 4一トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gをラネーニッケル 0. 2 gを触媒としエタノール中室温において 2時間水素添加した。反応終了後、触媒を除去した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に塩化水素一エタノール溶液を加え結晶化させ、エタノールにて再結晶することにより、 1 0—アミノー 3 一（ 1一（ 2— （ 4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 2塩酸塩 1 / 4水和物 0. 2 5 gを得た。 3-(1-(2-(4-Chlorophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-5,6-dihydro-10-dithro-1,2,4-triazo-methyl)-1-(2-(4-chlorophenyl)-ethyl)-piperidine-4-yl)-dihydro-1,2,4-triazyl)-obtained in Example 13 0.5 g of [4,3-d][1,4]benzoxazepine was hydrogenated with 0.2 g of Raney nickel as a catalyst in ethanol at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, after removing the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a hydrogen chloride-ethanol solution was added to the resulting residue to crystallize it. -(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4] 0.25 g of benzoxazepine dihydrochloride tetrahydrate was obtained.

融点 2 5 0— 2 5 2 °C

Melting point 2 5 0— 2 5 2 °C

実施例 7 2 Example 7 2

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 6 g、 4一（ 1一ナフチル）ピぺラジン 0. 4 g、炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムァミド 2 0m 1に加え 7 0てで 1時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4一（ 1一ナフチル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 1 4水和物 0. 2 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.6 g of ethyl ester, 0.4 g of 4-(1-naphthyl)piperazine and 1.0 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide and heated with stirring at 70°C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 5,6-dihydro-3-(2-(4-( 1-naphthyl) piperazine 1-yl) ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxy 0.2 g of sazepine 1 tetrahydrate was obtained.

融点 1 9 4一 1 9 7 'C

Melting point 1 9 4-1 9 7 'C

実施例 7 3 Example 7 3

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 6 g、 4一（4一クロ口フエニル）一 1 , 2, 3, 6—テトラハイド口ピリジン 0. 4 g、炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムアミド 2 0 m 1に加え 7 0てで 7時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一（4 -クロ口フヱニル）一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.6 g of ethyl ester, 0.6 g of 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1.0 g of potassium carbonate and 20 mL of dimethylformamide. The mixture was added to 1 and heated and stirred at 70°C for 7 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 3-(2-(4-(4-chloroform) phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-yl) ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxa 0.2 g of Zepin was obtained.

融点 1 7 9 - 1 8 0 °C

Melting point 179 - 180 °C

実施例 7 4 Example 7 4

原料合成例 5 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシ— 5—メチルチオ一 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 1. 0 g、 2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 1. 3 gを n—ブ夕ノール 1 0 Om 1に加え、溶媒還流温度で 2日間加熱攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にエタノールを加え得られた固体を濾取した。これをマレイン酸のエタノール溶液に加え、得られた固体をメタノール水溶液にて再結晶することにより 3— （2— （4一（4ークロロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5， 6—ジヒドロー 1 0—メトキシー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンマレイン酸塩 0. 5 gを得た。 The 2,3-dihydro-7-methoxy-5-methylthio obtained in Raw Material Synthesis Example 5-2 -1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 1.0 g, 2-(4-(4-clophenyl)piperazine-1-yl ) 1.3 g of ethylcarbohydrazide was added to 10 Om 1 of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 2 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol was added to the resulting residue, and the obtained solid was collected by filtration. This was added to an ethanol solution of maleic acid, and the resulting solid was recrystallized from an aqueous methanol solution to give 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)- 0.5 g of 5,6-dihydro-10-methoxy 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine maleate was obtained.

融点 1 9 8で（分解）

Melting point at 1 9 8 (decomposition)

実施例 7 5 Example 7 5

実施例 6 9で得られた 3— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）プロパノール 0. 7 g、トリエチルァミン 0. 8 4m lのジメチルホルムァミド 1 0m 1溶液に、氷冷下メシルク口ライド 0. 4m lを加え、室温にて 4時間攪拌した。次いで 4一（2, 3—ジクロ口フエニル）ピぺラジン 0. 8 5 g、炭酸カリウム 1 gを加え、 70 でで 1時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて精製することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （3— （4一（ 2, 3—ジクロロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1ノ 5水和物 0. 1 7 gを得た。 CI CI 3-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)propanol obtained in Example 69 0.7 To a solution of 0.84 ml of g, triethylamine in 10 ml of dimethylformamide, 0.4 ml of mesyl oralide was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, 0.85 g of 4-(2,3-dichlorophenyl)piperazine and 1 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated and stirred at 70° C. for 1 hour. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to give 5,6-dihydro-3-(3-(4-( 2,3-dichlorophenyl) piperazine-1-yl) propyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 1-pentahydrate 0 .17 g was obtained. CI CI

1/5H₂0 融点 1 2 3— 1 2 6 ^eC 1/5H ₂ 0 Melting point 1 2 3— 1 2 6 ^e C

実施例 7 6 Example 7 6

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 2. 9 g、 2— （4一（3—クロ口フエニル）一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 1. 9 gを n—ブタノール 3 5 m lに加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後ィソブロピルアルコールにて再結晶することにより、 3— （2— （4一（3—クロ口フエニル）一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4ートリアゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. 3 gを得た。 2.9 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44, 2-(4-(3-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine-1-yl ) 1.9 g of ethylcarbohydrazide was added to 35 ml of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. Phenyl)-4-hydroxypiperidine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 1. Got 3 g.

融点 1 3 7— 1 3 8 °C

Melting point 1 3 7— 1 3 8 °C

実施例 7 7 Example 7 7

実施例 7 6で得られた 3— （2— （4一（3—クロロフヱニル）一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン 1. O gを濃硫酸 1 0m lに加え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。生成した固体を濾取し、これを炭酸力リウム水溶液に加え、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィThe 3-(2-(4-(3-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4 ,3-d][1,4]benzoxazepine 1.0 g was added to 10 ml of concentrated sulfuric acid, and the mixture was heated and stirred at 80°C for 3 hours. The resulting solid was collected by filtration, added to an aqueous solution of sodium carbonate, the organic layer was extracted with chloroform, and extracted with anhydrous magnesium sulfate. Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography.

― (クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3— (2— ( 4 - ( 3—クロロフェニル）一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1― By separating and purifying with (chloroform:methanol = 40:1), 3-(2-(4-(3-chlorophenyl)-3, 6-dihydro-2H-pyridine-1

—ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] — yl) ethyl) - 5, 6 — dihydro- 1 , 2, 4 — triazolo [4, 3 - d]

[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。 0.5 g of [1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 4 9一 1 5 0 ^eC Melting point 149-150 ^eC

実施例 7 8 Example 7 8

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 9 g、 4一（2, 3—ジクロロフエニル）一 1 , 2， 3, 6—テトラハイドロピリジン 0. 8 g、炭酸力リウム 2 gをジメチルホルムァミド 2 0 m lに加え 6 0°Cで 7時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル = 4 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一（2, 3—ジクロロフエニル）一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.9 g of ethyl ester, 0.8 g of 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 2 g of lium carbonate in 20 ml of dimethylformamide. The mixture was added and heated with stirring at 60°C for 7 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 40:1) to yield 3-(2-(4-(2,3 —dichlorophenyl)- 3,6-dihydro-2H-pyridine-1-yl)ethyl)- 5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0 I got .3 g.

融点 1 7 8 °C (分解）

Melting point 1 7 8 °C (decomposition)

実施例 7 9 Example 7 9

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 9 g、 4一（4一ブロモフエニル）一 1 , 2， 3， 6—テトラハィドロピリジン 0. 7 g、炭酸力リゥム 1 gをジメチルホル厶ァミド 2 0m 1に加え 6 0°Cで 7時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一（4一プロモフヱニル） - 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル）ェチル）一 5， 6—ジヒドロ一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.9 g of ethyl ester, 0.7 g of 4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 1 g of lithium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide at 60°C. The mixture was heated and stirred at rt for 7 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 40:1) to give 3-(2-(4-(4-bromophenyl)- 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0. Got 4 g.

融点 1 9 5— 1 9 7で

Melting point at 1 9 5—1 9 7

実施例 8 0 Example 8 0

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0, 7 g、 4一（4一クロロー 2—メチルフエニル）一 1， 2, 3, 6—テトラハイド口ピリジン 0. 8 g、炭酸カリウム 0. 4 gをジメチルホルムアミド 2 Om lに加え 6 0てで 1時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にトルェンを加えて結晶化させた後、イソプロピルアルコールにて再結晶することにより、 3— （2— （4一（4一クロロー 2—メチルフエニル）一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.8 g of 4-(4-chloro-2-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 0.4 g of potassium carbonate in 20 ml of dimethylformamide. The mixture was added and heated with stirring at 60°C for 1 hour. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the resulting residue for crystallization. 3-(2-(4-(4-chloro-2-methylphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro Hydro-1,2,4-triab[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.2 g was obtained.

融点 1 6 9 °C (分解）

Melting point 1 6 9 °C (decomposition)

実施例 8 1 Example 8 1

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 9 g、 4一（2—ナフチル） _ 1， 2, 3, 6—テトラハイド口ピリジン 1 2硫酸塩 1. 0 g、炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムアミド 1 0 0m lに加え 6 0でで 3時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にトルエンを加えて結晶化させた後、エタノールにて再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロー 3— (2— （3, 6—ジヒドロー 4— (2—ナフチル）一 2 H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。 Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 Tyl ester 0.9 g, 4-(2-naphthyl)_1,2,3,6-tetrahydride pyridine 12 sulfate 1.0 g, potassium carbonate 1.0 g, dimethylformamide 100 ml 1, and the mixture was heated and stirred at 60 for 3 hours. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the resulting residue to crystallize it. 2-naphthyl)-2H-pyridine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.2 g was obtained. .

融点 1 7 8て（分解）

Melting point 1 7 8 (decomposition)

実施例 8 2 Example 8 2

実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, The methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,

4 7 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル）ェチルエステル 0. 9 g、 4一（4ーメトキシフエニル）一 1 , 2， 3, 6—テトラハイド口ピリジン 0. 6 g、炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムアミド 2 0 m lに加え 6 0°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にトルエンを加えて結晶化させた後、イソプロピルアルコールにて再結晶することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— (2 - ( 3, 6—ジヒドロ一 4— ( 4ーメトキシフエ二ル）一 2 H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。 4 7 4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-ethyl ester 0.9 g, 4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6 — 0.6 g of tetrahydride pyridine and 1.0 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide and heated with stirring at 60°C for 1 hour. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the resulting residue to crystallize it. - 4- (4-methoxyphenyl) - 2 H-pyridine-1-yl) ethyl) - 1 , 2, 4- triazolo [4, 3-d] [ 1, 4] benzoxazepine 0 Got .2 g.

融点 1 9 7— 1 9 9て

Melting point 1 9 7— 1 9 9

実施例 8 3 Example 8 3

原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 2. 7 g、 2— (4—ヒドロキシ一 4一（ 4—メチルフエニル）ピペリジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 1 , 9 gを n—ブ夕ノール 3 5 m lに加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後ィソプロピルアルコールにて再結晶することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4ーヒドロキシ一 4一（ 4一メチルフエニル）ピぺリジン一 1一ィル）ェチルー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. 7 gを得た。 2.7 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Raw Material Synthesis Example 44, 2-(4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidine-1-yl) 1.9 g of ethylcarbohydrazide was added to 35 ml of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. 1.7 g of 4-(4-methylphenyl)piperidine-1-yl)ethyl-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 1 9 7— 2 0 1 °C

Melting point 1 9 7— 2 0 1 °C

実施例 8 4 Example 8 4

実施例 8 3で得られた 5， 6—ジヒドロ— 3— (2 - (4—ヒドロキシー 4一 ( 4一メチルフエニル）ピぺリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2， 4ートリアゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. O gを濃硫酸に加え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。生成した固体を濾取し、これを炭酸カリウム水溶液に加え、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した _c 減 E下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 4 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （2 一（3, 6—ジヒドロー 4一（4一メチルフエニル）一 2H—ピリジン一 1 -ィル）ェチル）一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。 The 5,6-dihydro-3-(2-(4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)piperidine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[ 4,3-d][1,4]benzoxazepine 1.0 g was added to concentrated sulfuric acid, and the mixture was heated and stirred at 80°C for 3 hours. The resulting solid was collected by filtration, added to an aqueous solution of potassium carbonate, the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the _solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform). Form:methanol = 40:1) to give 5,6-dihydro-3-(2-(3,6-dihydro-4-(4-methylphenyl)-2H-pyridine-1-). L) ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 0.5 g was obtained.

融点 1 8 2— 1 8 3 'C Melting point 1 8 2— 1 8 3 'C

実施例 8 5 Example 8 5

原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ— 1 , 4一ベンゾォキサゼピン 7. 5 g、 2— （4ーヒドロキシー 4一（2—チェニル）ピペリジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 5. 4 gを n—ブタノール 1 0 0m l に加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後ィソプロピルアルコールにて再結晶することにより、 5, 6—ジヒドロ一 3— (2 - (4ーヒドロキシー 4一 ( 2—チェニル）ピぺリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 5. 7 gを得た。

融点 1 9 5〜 1 9 7 'C 7.5 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44, 2-(4-hydroxy-4-(2-chenyl)piperidine-1-yl) 5.4 g of ethylcarbohydrazide was added to 100 ml of n-butanol, and the mixture was heated and stirred at the solvent reflux temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it. hydroxy-4-(2-chenyl)piperidine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine 5.7 g. rice field.

Melting point 195-197'C

実施例 8 6 Example 8 6

実施例 8 5で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— (2 - (4ーヒドロキシー 4一 ( 2—チェニル）ピぺリジン一 1—ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 1. O gを濃硫酸に加え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。生成した固体を濾取し、これを炭酸カリウム水溶液に加え、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にマレイン酸のエタノール溶液を加え結晶化させた後、エタノールにて再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （2— （ 3, 6 ージヒドロー 4一（2—チェニル）一 2 H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンマレイン酸塩 0. 1 gを得た。 5,6-Dihydro-3-(2-(4-hydroxy-4-(2-chenyl)piperidin-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo [4, 3-d][1,4]benzoxazepine 1.0 g was added to concentrated sulfuric acid, and the mixture was heated and stirred at 80°C for 3 hours. The resulting solid was collected by filtration, added to an aqueous potassium carbonate solution, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and an ethanol solution of maleic acid was added to the resulting residue to crystallize it. - (2-chenyl) - 2 H-pyridine-1-yl) ethyl) - 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine maleate 0.1 got g.

N N.

め mmaaieate she mmaaieate

融点 1 7 8〜 1 8 0°C Melting point 178-180°C

実施例 8 7 Example 8 7

実施例 8 5で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4ーヒドロキシー 4一 (2—チェニル）ピぺリジン一 1一ィル）ェチル）一 1， 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 1. 0 £、トリメチルシリルクロリド 1. 9m 1、ヨウ化ナトリウム 2. 2 gをァセトニトリル 2 5m 1に加え、溶媒還流温度で 1時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液および炭酸力リゥム水溶液にて処理し有機層をグロ口ホルムにて抽出し無水硫酸マグネシゥ厶にて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣にマレイン酸のエタノール溶液を加え結晶化させた後、エタノールにて再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロ - 3 - ( 2— (4 - (2—チェニル）ピペリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンマレイン酸塩 0. 3 gを得た。 5,6-dihydro-3-(2-(4-hydroxy-4-(2-chenyl)piperidine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4, 3-d][1,4]benzoxazepine 1.0 £, trimethylsilyl chloride 1.9 ml of sodium iodide and 2.2 g of sodium iodide were added to 25 ml of acetonitrile and stirred for 1 hour at the solvent reflux temperature. The reaction solution was treated with an aqueous solution of sodium sulfite and an aqueous solution of lithium carbonate, and the organic layer was extracted with glokoform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and an ethanol solution of maleic acid was added to the resulting residue to crystallize it. —Chenyl)-piperidine-1-yl)-ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine maleate 0.3 g was obtained.

融点 1 8 3〜 1 8 4 °C

Melting point 183-184 °C

実施例 8 8 Example 8 8

実施例 6 9で得られた 3— （5， 6—ジヒドロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル）プロパノール 0. 7 g、トリェチルァミン 8 4 m lのジメチルホルムァミド 1 0m l溶液に、氷冷下メシルク口ライド 0. 4m 1を加え、室温にて 4時間攪拌した。次いで、 4一（2， 3—ジメチルフエニル）ピぺラジン 0. 8 5 g、炭酸カリウム 1 gを加え、 7 0 °Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を水にて処理し、有機層をクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （3— （4一（2, 3—ジメチルフエニル）ピぺラジン一 1—ィル）プロピル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1 Z5水和物 0. 1 7 gを得た。

融点 1 2 1〜 1 2 2 3-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)propanol obtained in Example 69 0.7 To a solution of 84 ml of g. triethylamine in 10 ml of dimethylformamide, 0.4 ml of mesyl oralide was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, 0.85 g of 4-(2,3-dimethylphenyl)piperazine and 1 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 1 hour. The reaction solution was treated with water, and the organic layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 20:1) to yield 3-(3-(4-(2,3-dimethyl phenyl) piperazin-1-yl) propyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo [4,3-d][1,4]benzoxazepine 1 Z5-hydrate 0 .17 g was obtained.

Melting point 1 2 1 to 1 2 2

実施例 8 9 Example 8 9

原料合成例 4 8で得られた 5—メチルチオ一 1 , 4一べンズォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを n—ブタノール 1 Om 1に加え、 1 2 0〜1 3 0 °Cで 2 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製後、イソプ口ピルアルコールから再結晶することにより、 3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] 0.58 g of 5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 48 and 2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl carbohydrazide 0 85 g was added to n-butanol 1 Om 1 and stirred at 120-130°C for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 20:1), and recrystallized from isopropyl alcohol to give 3-(2 — (4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d]

[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 5 gを得た。 0.45 g of [1,4]benzoxazepine was obtained.

融点 2 2 1〜 2 2 2 ^eC

Melting point 221~ ^222eC

実施例 9 0 Example 9 0

3 - (2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル） ― 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 3 Omg をクロ口ホルム：メタノール = 4 ： 1溶液 5m 1に 1 0 %パラジウム炭素 1 2 0 mgを加え、 4 0〜4 2でで、放射性活性なトリチウム水素ガスを吹き流しながら 2時間接触還元を行った。反応終了後、触媒を濾過し炉液を濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（0. 1 M酢酸アンモニゥム：ァセトニトリル = 1 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （2— （4一（4一クロ口フエ二ル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5， 6—ジトリチウム一 1 , 2, 4—トリアゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン（2 6キユウリーノ mm 0 1 ) を得た。 3-(2- (4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxase Add 120 mg of 10% palladium on carbon to 5 ml of a 4:1 solution of 30 mg of pin in chloroform:methanol = 4:1, and incubate at 40 to 42 for 2 hours while blowing radioactive tritiated hydrogen gas. Catalytic reduction was performed. After completion of the reaction, the catalyst was filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was subjected to high-performance liquid chromatography (0.1 M ammonium acetate: acetonitrile 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-ditritium-1 , 2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine (26 cuurino mm 01 ) was obtained.

実施例 9 1

Example 9 1

3— （ 1 — (2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 3 Omg をクロ口ホルム：メタノール = 4 ： 1溶液 5m 1に 1 0 %パラジウム炭素 1 2 0 mgを加え、 4 0〜4 2でで、放射性活性なトリチウム水素ガスを吹き流しながら 2時間接触還元を行った。反応終了後、触媒を濾過し炉液を濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（0. 1 M酢酸アンモニゥム：ァセトニトリル = 1 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （ 1 — (2— (4—クロ口フエ二ル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジトリチウム一 1 , 2, 4—トリアゾロ [4， 3-d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン（2 6キユウリー Zmm o 1 ) を得た。 3— ( 1 — (2— (4—chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) — 1 , 2, 4 — triazolo [4, 3 -d] [ 1, 4] benzoxazepine 3 Add 120 mg of 10% palladium on carbon to 5 ml of a 4:1 solution of chloroform:methanol, and catalytically reduce at 40 to 42 for 2 hours while blowing radioactive tritiated hydrogen gas. did After completion of the reaction, the catalyst was filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by high-performance liquid chromatography (0.1 M ammonium acetate:acetonitrile = 1:1) to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-ditritium-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine (26-kiewry Zmmo1) got

実施例 9 2

Example 9 2

原料合成例 1 2 0で得られた 4—メチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 2— c ] ァゼピン 3 0 gの n—ブ夕ノール 3 0 Om 1溶液へ撹拌しながら、（ 1一（第 3級ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4—ィル）カルボヒドラジド 3 1 gを加え、 1〜24時間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残査にトリフルォロ酢酸 1 5 Om lを加え、室温で 1〜2 4時間撹拌する。反応終了後、トリフルォロ酢酸を減圧留去する。得られた残渣をエタノールに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加え、塩酸塩を形成後、濾取し、エタノールにて再結晶することにより、無色結晶の 6， 7—ジヒドロー 3— （4ーピベリジル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 2 0 gを得た。 The 4-methylthio-7,8-dihydro-6H-chelate obtained in Raw Material Synthesis Example 120 (1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)carbohydrin was added to a solution of 30 g of n-[3,2-c]azepine in 30 g of n-butanol 30Om1 with stirring. Add 31 g of dorazide and heat to reflux for 1-24 hours. After completion of the reaction, the mixture is concentrated under reduced pressure, 150 ml of trifluoroacetic acid is added to the resulting residue, and the mixture is stirred at room temperature for 1 to 24 hours. After completion of the reaction, trifluoroacetic acid is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol, and an ethanol solution of hydrogen chloride was added to form a hydrochloride. 20 g of 5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride were obtained.

2HCI 2HCI

融点 2 8 0 °C以上 Melting point 280 °C or higher

実施例 9 3 Example 9 3

実施例 9 2の 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2 - c ] ァゼピンの代わりに 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] [ 1 , ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、黄色結晶の 5, 6—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）ーチエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピンを得た。 5-Methylthio-2,3-dihydrocheno[3,2-f][1,]thiazepine in place of 4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine in Example 92 5,6-dihydro-3-(4-piperidyl)-thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][4,3-d][ 1, 4] thiazepine was obtained.

融点 1 7 9〜 1 8 1 °C Melting point 179-181 °C

実施例 9 4 Example 9 4

4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン 0 8 gのブタノ一ル 2 Om 1溶液に撹拌しながら、 1 — (2—フエニルェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 1 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後、ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2—フヱニルェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [ 3, 2 - c ] - 1 , 2, 4一トリ了ゾロ [ 4, 3— a] ァゼピン 0. 7 gを得た。

4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine 0 1 g of 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide is added to 8 g of butanol 2 Om 1 solution while stirring, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. After allowing to cool, the butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 6,7-dihydro-3-(1-(2-phenylethyl)pipe as colorless powder crystals. 0.7 g of lysine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-trizylo[4,3-a]azepine was obtained.

融点 1 7 7〜 1 7 8 °C Melting point 177-178 °C

実施例 9 5 Example 9 5

実施例 9 4の 1 一（ 2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドの代わりに 1一ベンジルピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピンを得た。 By carrying out the same reaction and treatment using 1-benzylpiperidine-4-carbohydrazide instead of 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide in Example 94, 6 was obtained as a colorless powder crystal. ,7-dihydro-3-(1-benzylpiperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained. .

融点 1 7 7〜 1 7 9て Melting point 177~179

実施例 9 6 Example 9 6

実施例 9 4の 1 一（2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4一カルボヒドラジドの代わりに 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6 , 7—ジヒドロ一 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - a] ァゼピンを得た。

融点 1 9 2〜 1 9 3 °C Example 9 4-1 Using 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide instead of 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide, the reaction and 6,7-Dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-yl)-5H-thieno[3,2- c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained.

Melting point 192-193 °C

実施例 9 7 Example 9 7

実施例 9 4の 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドの代わりに 2— （ 4一（ピリミジン一 2—ィル）ピペラジン一 1一ィル）ァセトヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行った後、塩酸塩を形成させることにより、無色粉末結晶の 3— （4一（ピリミジン一 2—ィル）ピぺラジン一 1ーィルメチル）一 6， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2 - c ] 一 1, 2， 4ートリアゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 3塩酸塩 · 1水和物 0. 7 gを得た。

Example 9 4-1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide is replaced with 2-(4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-1-yl)acetohydrazide 3-(4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-1-ylmethyl)-6, 7-(4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-1-ylmethyl)-6, 7-, colorless powder crystals by forming the hydrochloride salt. 0.7 g of dihydro-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine trihydrochloride monohydrate was obtained.

3HCI Η₂0 _3HCIΗ20

融点 2 2 7〜 2 2 9 °C Melting point 227 - 229 °C

実施例 9 8 Example 9 8

実施例 9 4の 1一（ 2—フェニルェチル）ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジドの代わりに 2— （N—べンジルー N—メチルァミノ）ァセトヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 3— （N—べンジルー N —メチルアミノメチル）一 6, 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン 0. 2 gを得た。 By carrying out the same reaction and treatment using 2-(N-benzyl-N-methylamino)acetohydrazide instead of 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-lpohydrazide in Example 94 3-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] as colorless powder crystals. 0.2 g of azepine was obtained.

融点 1 4 0〜 1 4 2 ^eC

Melting point ^140-142eC

実施例 9 9 Example 9 9

実施例 9 4の 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドの代わりに 3— ( 1 —ベンジルピペリジン一 4一ィル）プロピオノヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行った後、塩酸塩を形成させることにより、無色粉末結晶の 3— （ 2— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル）ェチル）一 6， 7— ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 · 1 Z2水和物 0. 1 5 gを得た。 The same reaction and treatment were carried out using 3-(1-benzylpiperidine-4-yl)propionohydrazide instead of 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide in Example 94. After that, the hydrochloride is formed to give 3-(2-(1-benzylpiperidine-4-yl)ethyl)-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-c] as colorless powder crystals. - 1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 1Z dihydrate 0.15 g was obtained.

2HCI 1/2H₂0 2HCI 1/2H ₂ 0

融点 24 7〜 2 5 0 °C Melting point 247 to 250°C

実施例 1 0 0 Example 1 0 0

原料合成例 1 4 9で得られた 2—クロロー 4ーメチルチオ一 7, 8ージヒドロ The 2-chloro-4-methylthio-7,8-dihydro

— 6H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン 0. 7 gをブ夕ノール 2 0m 1に溶解し、 1一（ 2— ( 4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 1 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後、ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をイソプロピルアルコールにより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 9一クロロー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c] — 1， 2, 4—トリァゾロ , 3— a]ァゼピン 0. 2 3 gを得た。 0.7 g of 6H-thieno[3,2-c]azepine was dissolved in 20 ml of butanol and 1 g of 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide was added. Add and heat to reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give colorless powdery crystals of 9-chloro-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4) 1,2,4-triazolo,3-a]azepine 0.23 g got

融点 1 8 5て実施例 1 0 1

Melting point 1 8 5 Example 1 0 1

6， 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 5 gのジメチルホルムアミド 1 Om l溶液へ氷冷下、撹拌しながら、 2—ナフチル酢酸 0. 3 8 g、トリェチルァミン 0. 5 1 m 1、シァノホスホン酸ジェチル 0. 3 1 m lを加え、室温下 2時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をィソプロピルアルコールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6 , 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル）一 1一才キツエチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5H—チエノ [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 7 gを得た。融点 2 0 4。C 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 0.5 g of dimethylformamide 0.38 g of 2-naphthylacetic acid, 0.51 ml of triethylamine and 0.31 ml of diethyl cyanophosphonate are added to a 10 ml solution of sodium under ice-cooling with stirring, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give colorless powdery crystals of 6,7-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)-1-1-1-ethyl). Piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine 0.7 g was obtained. Melting point 2 0 4. C.

6， 7—ジヒドロー 3— （ 1— (2— （2—ナフチル）一 1一才キソェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c ] 一し 2, 4—トリァゾ口 [4, 3— a] ァゼピン 0. 5 5 gのテトラヒドロフラン 1 0m 1溶液に氷冷下、撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウム 0. 1 5 gを加え、室温下に 1 時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をイソプロピルアルコールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3 - ( 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. l g を得た。 6, 7-dihydro-3- (1- (2- (2-naphthyl)-11 xoethyl) piperidine-4-yl)-5 H-thieno[3, 2-c]-2, 4 To a solution of 0.55 g of tetrahydrofuran containing 0.55 g of azepine in 10 mL of 1 solution of tetrahydrofuran, 0.15 g of lithium aluminum hydride is added while stirring under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. . After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 6,7-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-1 as colorless powder crystals. -5H--thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine 0.1 g was obtained.

融点 2 2 0て

Melting point 2 2 0

実施例 1 0 2 実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 1一ナフチル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - ( 2 - ( 1一ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ（4, 3— a] ァゼピンを得た _n Example 1 0 2 By carrying out the same reaction and treatment using 1-naphthylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(1- naphthyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo (4,3-a]fazepine was obtained _n

融点 1 7 7〜 1 8 0で

Melting point at 177-180

実施例 1 0 3 Example 1 0 3

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 4一フルオロフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3 一（ 1一（2— （4一フルオロフェニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3， 2— c] 一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3— a] ァゼピンを得た。 By carrying out the same reaction and treatment using 4-fluorophenylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4- Fluorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triab[4,3-a]azepine was obtained.

融点 1 7 4 ^eC

Melting point ^174eC

実施例 1 0 4 Example 1 0 4

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 2—クロロフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - ( 2— （ 2—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H— チエノ [ 3, 2— c ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た _c

By carrying out the same reaction and treatment using 2-chlorophenylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(2- Chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] _fazepine was obtainedc

融点 1 6 4 °C Melting point 1 6 4 °C

実施例 1 0 5 Example 1 0 5

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 4一メチルフエニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6 , 7—ジヒドロ— 3— ( 1 - (2— (4一メチルフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H— チエノ [3， 2 - c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た ₍ By carrying out the same reaction and treatment using 4-methylphenylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4 (-methylphenyl)-ethyl)-piperidine--4-yl)--5H--thieno[3,2-c]--1,2,4-triazolo[4,3--a]azepine was obtained ₍

融点 1 8 8て Melting point 1 8 8

実施例 1 0 6 Example 1 0 6

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3—クロロフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ— 3— ( 1 - ( 2 - (3—クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4—ィル）一 5 H— チエノ [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た < By carrying out the same reaction and treatment using 3-chlorophenylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(3) was obtained as colorless powder crystals. —Chromophenyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5H—thieno[3,2—c]—1,2,4-triazolo[4,3—a]azepine

融点 1 3 8〜 1 4 (TC

Melting point 1 3 8 - 1 4 (TC

実施例 1 0 7 Example 1 0 7

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3, 4—ジクロロフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロ — 3— （ 1— (2— (3, 4ージクロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4ーィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 By carrying out the same reaction and treatment using 3,4-dichlorophenylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydroxylacetic acid was obtained as colorless powder crystals. — 3— ( 1— (2— (3,4-dichlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) — 5 H — thieno [3, 2 — c] — 1, 2, 4 — triazolo [4 , 3— a] azepine was obtained.

融点 1 3 8〜 1 4 0で

Melting point at 138~140

実施例 1 0 8 Example 1 0 8

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 2, 4—ジクロロフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ一 3— （ 1 一（2— (2，ージクロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4ーィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 6,7-dihydro-3-(1-(2- (2,-dichlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained. .

融点 2 9 1〜 2 9 3て

Melting point 291~293

実施例 1 0 9 Example 1 0 9

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 2, 6ージクロロフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ一 3— （ 1一（2— （2， 6ージクロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4ーィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] — 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] Ύ ゼピンを得た。

融点 2 74〜 2 By carrying out the same reaction and treatment using 2,6-dichlorophenylacetic acid instead of 2-naphthylacetic acid in Example 101, 6,7-dihydro-3-(11) was obtained as colorless powder crystals. (2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]Ύ I got Zepin.

Melting point 2 74-2

実施例 1 1 0 Example 1 1 0

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 4一トリフルォロメチルフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロ一 3— （ 1 一（2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a ] ァゼピンを得た。 6,7-dihydro-3- ( 1 - (2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl) piperidine-4-yl) - 5 H-thieno [3, 2- c] - 1, 2, 4- triazolo [4, 3- a] Azepine was obtained.

融点 1 9 4で

Melting point 1 9 4

実施例 1 1 1 Example 1 1 1

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3—トリフルォロメチルフヱニル酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （3—トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a ] ァゼピンを得た。 6,7-dihydro-3-(1 - (2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl) piperidine-4-yl) -5 H-thieno[3, 2- c] - 1, 2, 4-triazolo[4, 3- a ] I got azepine.

融点 1 1 7 ^eC Melting point 1 1 7 ^eC

実施例 1 1 2 実施例 1 0 1の 6， 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン ' 2塩酸塩の代わりに 5, 6—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 3— （ 1 一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5， 6—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを得た。 Example 1 1 2 Example 101 of 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine' dihydrochloride Instead, 5,6-dihydro-3-(4-piperidyl)-thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine was used in the same reaction and reaction. 3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine was obtained.

融点 1 8 6〜 1 8 8 ^eC

Melting point ^186-188eC

実施例 1 1 3 Example 1 1 3

実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3—フヱニルプロピオン酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3 - ( 1 - (3—フエニルプロピル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3 2 - c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - a ] ァゼピンを得た。 6,7-dihydro-3-(1-(3- Phenylpropyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[32-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]fazepine was obtained.

融点 1 3 2〜 1 3 3で

Melting point 1 3 2 to 1 3 3

実施例 1 1 4 Example 1 1 4

5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピンと 1一（ 2— （ 4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 3— （ 1一（2— C4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3— d ] Example 9 using 5-methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f][1,4]thiazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide 3-(1-(2-C4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-piperidine-4-yl)- 5, 6—dihydrotieno [3, 2 - f] - 1, 2, 4—triazolo [4, 3— d]

[ 1 , 4 ] チアゼピン . 2塩酸塩を得た。 [ 1 , 4 ] thiazepine dihydrochloride was obtained.

融点 1 4 1〜 1 4 3 °C Melting point 141 to 143 °C

実施例 1 1 5 Example 1 1 5

3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロチエノ [3, 2— b] — 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] 3- ( 1- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) - 5, 6-dihydrothieno [3, 2- b] - 1, 2, 4-triazolo [4, 3 - d]

[ 1， 4 ] チアゼピン 0, 5 gの議酸溶液を氷冷下、撹拌しながら、 3 0 %過酸化水素溶液 0. 3 2m lを加え、室温下に 1〜24時間反応させる。反応終了後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をイソプロピルアルコ一ルにて再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロチェノ [3, 2 — f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピン 7, 7 ージォキシド · 1 Z4水和物を得た。 0.32 ml of 30% hydrogen peroxide solution is added to a solution of 0.5 g of [1, 4] thiazepine under ice-cooling with stirring, and the mixture is allowed to react at room temperature for 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into a saturated aqueous potassium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 3-(1-(2-(4-phenyl)ethyl)piperidine-4-1 as colorless powder crystals. k) -5,6-dihydrocheno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine 7,7-dioxide 1Z4 hydrate was obtained.

融点 1 7 6〜 1 7 7で

Melting point at 176-177

実施例 1 1 6 Example 1 1 6

6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 H—チエノ [3, 2— c 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - a] ァゼピン · 2塩酸塩 1. 24 gのジメチルホルムアミド 1 Om l とトルエン 1 0m 1の混合溶液へ氷冷下、撹拌しながら、 2 _ (4—メトキシフエ二ル）ェチル ρ—トルエンスルホネート 1. 4 7 g、炭酸カリウム 2. 2 1 gを加え、 7 0てにて 2時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をイソプロピルアルコールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4ーメトキシフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 8 5 gを得た。 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c 1,2,4-Triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 1.24 g of dimethylformamide (10 ml) and toluene (10 ml) were added to a mixed solution of 2 ( Add 1.47 g of 4-methoxyphenyl)ethyl ρ-toluenesulfonate and 2.21 g of potassium carbonate, and stir at 70°C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)piperidine-piperidine- 4-fil)-5H-thieno[3,2-c]-1,2-4-triazolo[4,3-a]azepine 0.85 g was obtained.

融点 1 9 3で Melting point 1 9 3

実施例 1 1 7 Example 1 1 7

実施例 1 1 6の 2— （4ーメトキシフエ二ル）ェチル p—トルエンスルホネ一トの代わりに 2—シクロへキシルェチル p—トルエンスルホネートを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 — ( 2—シクロへキシルェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl p-toluenesulfonate in Example 116 was replaced with 2-cyclohexylethyl p-toluenesulfonate to carry out the same reaction and treatment to obtain a colorless 6,7-dihydro-3-(1-(2-cyclohexylethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[3,2-c]-1,2,4-triazolo[ 4, 3— a]azepine was obtained.

融点 2 1 5 °C

Melting point 2 1 5 °C

実施例 1 1 8 Example 1 1 8

実施例 1 1 6の 2— （4ーメトキシフエ二ル）ェチル ρ—トルエンスルホネ Example 1 1 6 2-(4-methoxyphenyl)ethyl ρ-toluenesulfone

―トの代わりにインダニル Ό一トルエンスルホネートを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（2—ィンダニル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4 一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 - using indanyl Ό-toluenesulfonate in place of By carrying out the treatment, 6,7-dihydro-3-(1-(2-indanyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1 of colorless powder crystals, 2, 4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained.

融点 2 6 2て Melting point 2 6 2

実施例 1 1 9 Example 1 1 9

実施例 1 1 6の 2— （4ーメトキシフエニル）ェチル p—トルエンスルホネートの代わりに 1 , 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメチル ρ—トルエンスルホネートを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7 ージヒドロー 3— （ 1一（ 1, 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 1,4-benzodioxane-2-ylmethyl ρ-toluenesulfonate was used instead of 2-(4-methoxyphenyl)ethyl p-toluenesulfonate in Example 116, and the reaction and treatment were carried out in the same manner. As a result, 6,7-dihydro-3-(1-(1,4-benzodioxane-2-ylmethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1 of colorless powdery crystals, 2,4-Triazolo[4,3-a]azepine was obtained.

融点 1 4 4〜 1 4 5で

Melting point at 144-145

実施例 1 2 0 Example 1 2 0

実施例 1 1 6の 2— （4ーメトキシフヱニル）ェチル p—トルエンスルホネートの代わりに 6—ァセチル— 2— （2—クロロェチル）一 3—ェチルー 5, 7 ージヒドロチェノ [2, 3— c] ピリジンを用いて同様に反応及び処理を行った後、塩酸塩を形成させることにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（ 2— （ 6—ァセチルー 3—ェチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ 6-acetyl-2-(2-chloroethyl)-3-ethyl-5,7-dihydrocheno[2,3-c ] After the same reaction and treatment with pyridine, the hydrochloride is formed to give 6,7-dihydro-3-(1-(2-(6-acetyl-3-ethyl-4,5) as colorless powder crystals. , 6, 7—tetrahydrocheno

[2, 3 - c 1 ピリジン一 2—ィル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H— チエノ [ 3, 2 - c ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 · 2水和物を得た。 [2, 3-c 1 pyridine-2-yl) ethyl) piperidine-4-yl)-5 H- Thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride dihydrate was obtained.

2HCJ2H₉0 融点 2 2 3 ^eC 2HCJ2H ₉ 0 Melting point 2 2 3 ^e C

実施例 1 2 1 Example 1 2 1

実施例 1 1 6の 2— （4ーメトキシフエ二ル）ェチル p—トルエンスルホネ一トの代わりに 2—クロロェトキシベンゼンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（2—フヱノキシェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4ートリアゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 In place of 2-(4-methoxyphenyl)ethyl p-toluenesulfonate in Example 116, 2-chloroethoxybenzene was used for the same reaction and treatment to obtain colorless powder crystals. 6,7-dihydro-3-(1-(2-phenoxetyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3 — a] got azepine.

融点 1 3 4〜 1 3 6で Melting point at 134-136

実施例 1 2 2 Example 1 2 2

実施例 1 1 6の 2— （4ーメトキシフエ二ル）ェチル p—トルエンスルホネ一トの代わり 4一フルオロフェニル · 2—クロロェチルケトンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（ 3— （4一フルオロフェニル）一 3—ォキソプロピル）ピぺリジン一 4一ィル） — 5 H—チエノ [3， 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - a ] ァゼピンを得た。 By carrying out the same reaction and treatment using 4-fluorophenyl 2-chloroethyl ketone instead of 2-(4-methoxyphenyl)ethyl p-toluenesulfonate in Example 116, , 6,7-dihydro-3-(1-(3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c] as colorless powder crystals; -1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained.

1 6

融点 1 8 7 °C 1 6

Melting point 1 8 7 °C

実施例 1 2 3 Example 1 2 3

6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 H—チエノ [3, 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a〗ァゼピン · 2塩酸塩 0. 3 gのァセトニトリル 5 0m 1溶液に撹拌しながら、 2— （3—クロ口プロピル）一 2— （4一フルオロフェニル） [ 1, 3 ] ジォキソラン、炭酸カリウム 1 g、ヨウ化力リウム 1 gを加え、 7 0°Cで 2時間撹拌する。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた残渣をエタノール 3 Om lに溶解し、濃塩酸 5 m lを加えて、 1 0 0てで 1 時間撹拌する。反応終了後、アルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をエタノールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 (4 - ( 4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H— チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た _c 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] azepine dihydrochloride 0.3 g of acetonitrile 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)[1,3]dioxolane, 1 g of potassium carbonate and 1 g of lithium iodide were added to the 50m1 solution while stirring. Stir at 0°C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in 30 ml of ethanol, 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour. After completion of the reaction, alkalinize, extract with chloroform, wash with water, and dry over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 6,7-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4 as colorless powder crystals. 1 5 H— Thieno [3, 2— c] 1 , 2, 4— Triazolo [4, 3— a] Azepine obtained _c

融点 1 5 5〜 1 5 7 °C Melting point 155 to 157 °C

実施例 1 2 4 Example 1 2 4

実施例 1 2 3の 6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] — 1 , 2, 4一トリアブ口 [4, 3— a] ァゼピン ' 2塩酸塩の代わりに 5, 6—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）ーチエノ [3, 2 - f ] 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行った後、塩酸塩を形成させることにより、無色粉末結晶の 3— ( 1 - (4— (4一フルオロフェニル）一4一才キソブチル）ピぺリジン一 4—ィル）一 5, 6—ジヒドロチエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピン · 3Z2塩酸塩 · 1 2水和物を得た。 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triab[4,3-a]azepine' dihydrochloride of Example 123 Using 5,6-dihydro-3-(4-piperidyl)-thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine in place of 3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-xobutyl)-piperidin-4-yl)-5 as colorless powder crystals by forming the hydrochloride salt. ,6-dihydrothieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine 3Z2 hydrochloride docahydrate was obtained.

融点 1 72 °C

Melting point 1 72 °C

実施例 1 2 5 Example 1 2 5

実施例 1 1 6の 2— (4—メトキシフエ二ル）ェチル p—トルエンスルホネ一トの代わりに 4ーフヱニルブチル ρ—トルエンスルホネートを用いて同様に反応及び処理を行った後、塩酸塩を形成させることにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（4一フエニルブチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン ' 2塩酸塩 · 3 2水和物を得た。 After carrying out the same reaction and treatment using 4-phenylbutyl ρ-toluenesulfonate instead of 2-(4-methoxyphenyl)ethyl p-toluenesulfonate in Example 116, the hydrochloride is formed. 6,7-dihydro-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo crystals were obtained as colorless powder crystals. [4,3-a]azepine' dihydrochloride 3-dihydrate was obtained.

2HCI 3/2H₂0 融点 2 2 5で 2HCI 3/ _2H20 Melting point at 225

実施例 1 2 6 Example 1 2 6

実施例 9 4の 1 一（ 2—フェニルェチル）ピぺリジン一 4一力ルボヒドラジドの代わりに 1一（2—フエニルェチル）ピロリジン一 3—カルボヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、黄色油状物として 6, 7—ジヒドロ - 3 - ( 1一（2—フエニルェチル）ピロリジン一 3—ィル）一 5 H—チエノ 3, 2 - c ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。 By performing the same reaction and treatment using 1-(2-phenylethyl)pyrrolidine-3-carbohydrazide instead of 1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbohydrazide in Example 94, 6,7-dihydro as a yellow oil -3-(1-(2-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl)-5H-thieno3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained.

^!H-NMR (CDC 1₃ ) 5 : 7. 37 ( 1 H, d) 、 7, 4 8 - 7. 1 8 ( 5H， m) , 7. 1 3 (1 H, d)、 4. 1 0 ( 2 H, t)、 ^! H-NMR ( _CDC13 ) 5: 7.37 (1H, d), 7, 48-7.18 (5H, m), 7.13 (1H, d), 4.1 0 (2H, t),

3. 72 - 3. 4 9 (2 H, m) , 3. 22 (2H, t) 、 3. 05 - 2. 673. 72 - 3. 4 9 (2H, m) , 3. 22 (2H, t) , 3. 05 - 2. 67

(5H, m)、 2. 4 3 - 2. 02 ( 6 H, m) (5H, m), 2.43 - 2.02 (6H, m)

実施例 1 27 Example 1 27

原料合成例 1 2 1で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 4— c ] ァゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 94と同様に反応及び処理を行うことにより、 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5H—チエノ [3, 4— c] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。 The 4-methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,4-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine- By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using 4-carbohydrazide, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4 (1)-5H-thieno[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 2 8

Example 1 2 8

原料合成例 1 22で得られた 8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チェノ [2, 3— c] ァゼピン及び 1— (2— （4—クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （.4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [2, 3— c ] — 1 , 2, 4 卜リァゾロ [4, 3 - a ] ァゼピンが得られる。 8-Methylthio-5,6-dihydro-4H-cheno[2,3-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine obtained in Starting Material Synthesis Example 122 Using 4-carbohydrazide, 6,7-dihydro-3-(1-(2-(.4-chlorophenyl)chetti) was obtained by the same reaction and work-up as in Example 94. l) piperidine-4-yl)-5H-thieno[2,3-c]-1,2,4-turiazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 2 9

Example 1 2 9

原料合成例 1 2 4で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4 - f ] 一 1 , 4一チアゼピン及び 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4 -ィル）チエノ [4, 3 - f 3 - 1 , 2， 4一トリァゾ口 [4， 3— d] [ l , 4 ] チアゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[3,4-f]-1,4-thiazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4 obtained in Starting Material Synthesis Example 124 5,6-Dihydro-3-(1-(2-(4-chloro-phenyl)ethyl)piperidine-4-i was obtained by the same reaction and treatment as in Example 94 using monocarbohydrazide. l) Thieno[4,3-f3-1,2,4-triazo[4,3-d][l,4]thiazepine is obtained.

実施例 1 3 0 Example 1 3 0

原料合成例 1 2 5で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [2, 3 - f ] 一 1 , 4一チアゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロ一 3— ( 1 - (2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2， 3 - f ] - 1, 2， 4一トリァゾ口 [4， 3 - d] [ 1 , 4] チアゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-thiazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4 obtained in Starting Material Synthesis Example 125 5,6-Dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4- was obtained by the same reaction and treatment as in Example 94 using monocarbohydrazide. Thieno[2,3-f]-1,2,4-triazo[4,3-d][1,4]thiazepine is obtained.

実施例 1 3 1

Example 1 3 1

原料合成例 1 2 7で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4 - f ] - 1 , 4一才キサゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾ口 [4， 3 - d] [ 1， 4 ] ォキサゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[3,4-f]-1,4-xazepine and 1-(2-(4-clophenyl)ethyl)piperidine-1-(2-(4-clophenyl)ethyl)-piperidine- 5,6-Dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-4- was obtained by carrying out the reaction and work-up in the same manner as in Example 94 using 4-carbohydrazide. Thieno[4,3-f]-1,2,4-triazo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 3 2

Example 1 3 2

原料合成例 1 2 8で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ（2, 3— f ) 一 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno(2,3-f)-1,4-foxazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-1 obtained in Starting Material Synthesis Example 128 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-phenylphenyl)ethyl)piperidine-4-yl ) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 3 3 Example 1 3 3

原料合成例 1 2 1で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 4— c ] ァゼピン及び 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジンー 4一ィル）一 5 H—チエノ [4, 3— c 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4 3 - a] ァゼピンが得られる- 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,4-c]azepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4- 6,7-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine was obtained by reacting and working up in the same manner as in Example 94 using dihydropohydrazide. (n-4-il)-5H-thieno[4,3-c-1,2,4-triazolo[43-a]azepine is obtained-

実施例 1 3 4 Example 1 3 4

原料合成例 1 2 2で得られた 8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チェノ [2, 3— c] ァゼピン及び 1 一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジンー 4一ィル）一5 H—チエノ [2, 3— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。 8-methylthio-5,6-dihydro-4H-cheno[2,3-c]azepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4 obtained in Raw Material Synthesis Example 122 6,7-Dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)- 5 H-thieno[2,3-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 3 5 Example 1 3 5

原料合成例 1 2 4で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3， 4 - f ] 一 1， 4一チアゼピン及び 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[3,4-f]-1,4-thiazepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)-piperidine-4-obtained in Starting Material Synthesis Example 124 5,6-Dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl) Thieno[4,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine is obtained.

実施例 1 3 6

Example 1 3 6

原料合成例 1 2 5で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [2， 3 - f ] — 1 , 4一チアゼピン及び 1一（2— (2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [ 2 , 3 - f ] — 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4， 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-thiazepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4 obtained in Raw Material Synthesis Example 125 5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl ) thieno[2,3-f]—1,2,4—triazolo[4,3—d][1,4]thiazepine is obtained.

実施例 1 3 7

Example 1 3 7

原料合成例 1 2 7で得られた 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチェノ [3, 4 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一（ 2— ( 2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4—カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4—ィル）チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 一 d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[3,4-f]-1,4-foxazepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrate obtained in Synthesis Example 127 5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidin-4-yl)thieno[4 ,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 3 8 Example 1 3 8

原料合成例 1 2 8で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [2， 3 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [ 2 , 3— f ] — 1 , 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3 — d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-foxazepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-1 obtained in Starting Material Synthesis Example 128 5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)pyrrolidone was obtained by the same reaction and treatment as in Example 94 using carbohydrazide. Peridine-4-yl) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 3 9

Example 1 3 9

原料合成例 1 2 1で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 4— c ] ァゼピン及び 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（4一（4一フルォ口フエニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5H—チエノ [4, 3 - c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,4-c]azepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)pipe obtained in Raw Material Synthesis Example 121 6,7-dihydro-3-(1-(4-(4-fluoro-phenyl)-4-foxobutyl)pipe was obtained by the same reaction and treatment as in Example 94 using lysine-4-carbohydrazide. Lysine-4-yl)-5H-thieno[4,3-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 4 0 Example 1 4 0

原料合成例 1 2 0で得られた 8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チェノ [2, 3— c ] ァゼピン及び 1 一（4一（4一フルオロフェニル）一 4—ォキソブチル）ピペリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（4一（4一フルォ口フエニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [2, 3— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。 8-Methylthio-5,6-dihydro-4H-cheno[2,3-c]azepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl obtained in Raw Material Synthesis Example 120 6,7-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-foxobutyl) was obtained by reaction and treatment in the same manner as in Example 94 using piperidine-4-lpohydrazide. Piperidine-4-yl)-5H-thieno[2,3-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 4 1

Example 1 4 1

原料合成例 1 2 4で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4一 f ] 一 1 , 4一チアゼピン及び 1— (4一（4一フルオロフェニル）一 4一ォキソプチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4ーフルオロフェニル）一4一ォキソプチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [4, 3 - f ] 一 1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンが得られる。

実施例 1 4 2 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[3,4-f]-1,4-thiazepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxoptyl)piperidine obtained in Starting Material Synthesis Example 124 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-foxoptyl)piperidine was obtained by carrying out the reaction and work-up in the same manner as in Example 94 using 1-4-carbohydrazide. -4-yl) thieno[4,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine is obtained.

Example 1 4 2

原料合成例 1 2 5で得られた 5—メチルチオ一 3 4ージヒドロチエノ [2, 3 - f ] 一 1, 4一チアゼピン及び 1 — (4一（4 フルオロフヱニル）一 4一ォキソブチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4ーフルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3— d] [ l， 4 ] チアゼピンが得られる。

実施例 1 4 3 5-Methylthio-34-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-thiazepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)-piperidine-4-carbohydrate obtained in Starting Material Synthesis Example 125 By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using hydrazide, 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4-yl ) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][l,4]thiazepine.

Example 1 4 3

原料合成例 1 2 7で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4 - f ] 一 1， 4ーォキサゼピン及び 1 一（4一（4一フルオロフェニル）一 4 一才キソブチル）ピぺリジンー 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [4, 3 - f ] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンを得りれ o5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[3,4-f]-1,4-oxazepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-1-xobutyl)pi By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using peridine-4-carbohydrazide, 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4- fluorophenyl)-4-oxobutyl)-piperidine-4-yl)-thieno[4,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]-oxazepine

実施例 1 4 4

Example 1 4 4

原料合成例 1 2 8で得られた 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチェノ [2, 3 - f ] — 1 , 4一才キサゼピン及び 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4 —ォキソブチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一 (4 - フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンを得りれる。 5-Methylthio-3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-xazepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)pi 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)pipe was obtained by reacting and working up in the same manner as in Example 94 using peridine-4-carbohydrazide. lysine-4-yl) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine.

実施例 1 4 5

Example 1 4 5

実施例 1 1 4で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一クロロフェニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4 ] チアゼピンの酢酸溶液に撹拌しながら、 3 0 %過酸化水素水を加え、室温で 6時間撹拌する。反応終了後、反応液を中和し，クロ口ホルムで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付すことにより、 5, 6—ジヒドロ一 3— ( 1 — ( 2 - (4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）千エノ [3, 2 - f ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピン 7—才キシドを得た。 The 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1, obtained in Example 114, 2, 4-Triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine in acetic acid solution is added with 30% hydrogen peroxide while stirring, and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized, extracted with chloroform, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography to give 5,6-dihydrogen. - 3- ( 1 - ( 2 - (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine - 4-yl) thousand eno [3, 2 - f ] - 1 , 2, 4 - triazolo [4, 3 - d] [ 1, 4] thiazepine 7-oxide was obtained.

実施例 1 4 6 Example 1 4 6

実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4 -クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾ口 [4, 3 -d] [ 1， 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 2 9で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 — (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [4， 3— c] 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 (2 - (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ , 3 - c ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4】チアゼピン 7—ォキシドが得られる。 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2, of Example 145, The 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) obtained in Example 129 was substituted for the 4-triazo[4,3-d][1,4]thiazepine. ) piperidine-4-yl) thieno[4,3-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4] thiazepine 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno,3-c]-1,2,4-triazolo[4 , 3-a] [ 1 , 4] thiazepine 7-oxide is obtained.

実施例 1 4 7 Example 1 4 7

実施例 1 4 5の 5, 6 -ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4 -クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4—ィル）チエノ [3, 2— f ] 一 1， 2, 4一トリァゾ口 [4， 3 - d] [ 1 , 4] チアゼピンの代わりに実施例 1 3 0で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4—ィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリアブ口 [4， 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピン 7—ォキシドが得られる。 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-thieno[3,2-f]-1,2-, of Example 145 The 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) obtained in Example 130 was substituted for the 4-triazo[4,3-d][1,4]thiazepine. ) piperidine-4-yl) thieno [2, 3 - f ] — 1 , 2, 4 — triazolo [4, 3 - d] [ 1 , 4] By the same reaction and treatment with thiazepine, 5, 6-dihydro-3-( 1-(2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) thieno [2, 3-f]-1, 2, 4-triab mouth[4, 3-d][1, 4] thiazepine 7-oxide is obtained.

実施例 1 4 8 Example 1 4 8

実施例 1 4 5の 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾ口 [4， 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 1 2で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4ーィル）チエノ [3， 2 - f ] - 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2 -ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7— ォキシドが得られる。 Example 1 45 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2, 5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine obtained in Example 112 in place of 4-triazo[4,3-d][1,4]thiazepine -4-yl) Thieno[3, 2-f]-1, 2, 4-Triazolo[4, 3-d][1, 4] thiazepine, 5, 6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1 , 4] to give thiazepine 7-oxide.

実施例 1 4 9

Example 1 4 9

実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 3 5で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4ーィル）チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3 - ( 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4] チアゼピン 7— ォキシドが得られる。 Example 1 45-5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2, 4-Triazo Oro[4,3-d][1,4] 5 obtained in Example 135 instead of thiazepine 6-dihydro-3- (1-(2- (2-naphthyl) ethyl) piperidine-4-yl) thieno[4,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1 , 4] A similar reaction and treatment with thiazepine gave 5, 6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[4, 3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine 7-oxide is obtained.

実施例 1 5 0

Example 1 5 0

実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2 - (4—クロロフェニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3, 2 - f ] - 1, 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1, 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 3 6で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4ーィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2 -ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] チアゼピン 7— ォキシドが得られる。 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2,4- of Example 145 5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine obtained in Example 136 instead of triazo[4,3-d][1,4]thiazepine -4-yl) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine, 5, 6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d] [ 1, 4 ] Thiazepine 7-oxide is obtained.

実施例 1 5 1

Example 1 5 1

実施例 1 4 5の 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— (4—クロ口フユニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [ 3, 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 2 4で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一（4一フルオロフェニル）一 4一ォキソブチル ) ピペリジン一 4一ィル）チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— d] [ 1， 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [3， 2 - f ] 一し 2, 4—トリアブ口 5, 6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorofuunyl) ethyl) piperidine-4-yl) thieno[3,2-f]-1,2, of Example 145 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-(1-(4-fluorophenyl)-4) obtained in Example 124 in place of 4-triazo[4,3-d][1,4]thiazepine -oxobutyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4] thiazepine 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-2,4-triab

[4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7—ォキシドが得られる。 [4,3-d][1,4]thiazepine 7-oxide is obtained.

実施例 1 5 2 Example 1 5 2

実施例 1 4 5の 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3， 2— f ] — 1， 2， 4一トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 4 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一（4一フルオロフェニル）一 4一才キソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [ 4 , 3 - f ] - 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3 - d] [ 1 , 43 チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4一才キソブチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [4, 3— f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f] of Example 145-1, 2, 4-Triazo-[4,3-d][1,4]thiazepine was replaced with 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-(4-fluorophenyl)-4-dihydro-3-(1-(4-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-4-dihydro-3-(1-(4-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-4-( 1xobutyl) piperidine-4-yl) thieno[4,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,43 Using thiazepine, the reaction and treatment were carried out in the same manner. 5,6-Dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-1-xobutyl)-piperidine-4-yl)-thieno[4,3-f]-1, 2, 4—Triazolo

実施例 1 5 3

Example 1 5 3

実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジンー 4一ィル）チエノ [3， 2— f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 4 2で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一（4一フルオロフェニル）一 4一才キソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2， 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一（4一フルオロフェニル）一 4一才キソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ Example 1 45 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3,2-f]-1,2,4 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-) obtained in Example 142 instead of triazo[4,3-d][1,4]thiazepine xobutyl) piperidine-4-yl) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4] thiazepine 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-41-xobutyl)piperidine-4-yl)thieno[2,3-f]-1, 2, 4 - Triazolo

[4， 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7—才キシドが得られる。 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] thiazepine 7—gives oxide.

実施例 1 5 4 Example 1 5 4

原料合成例 1 2 6で得られた 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一（2— ( 4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3， 2— f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾ π [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。 5-Methylthio-2,3-dihydrocheno[3,2-f]-1,4-foxazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-1 obtained in Synthesis Example 126 5,6-Dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl ) thieno[3,2—f]-1,2,4-triazoπ[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 5 5

Example 1 5 5

原料合成例 1 2 6で得られた 5—メチルチオ— 2, 3—ジヒドロチェノ [3 2 - f ] 一 1, 4ーォキサゼピン及び 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 3— ( 1 - (2— (2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル） - 5, 6—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピン,が得られる。 The 5-methylthio-2,3-dihydrocheno[3 2-f]-1,4-oxazepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide were reacted and treated in the same manner as in Example 94 to obtain 3- (1-(2— (2—naphthyl) ethyl) piperidine-4-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1 , 4] to give oxazepine.

実施例 1 5 6 Example 1 5 6

原料合成例 1 2 6で得られた 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] — 1， 4ーォキサゼピン及び 1 一（4一（4一フルオロフェニル）一 4 一ォキソプチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一（4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ォキサゼピンが得られる。 5-methylthio-2,3-dihydrocheno[3,2-f]-1,4-oxazepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)-piperidine- 5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4 was obtained by reaction and work-up in the same manner as in Example 94 using 4-carbohydrazide. thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine.

実施例 1 5 7

Example 1 5 7

原料合成例 1 2 9で得られた 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ [2, 3 - f ] — 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーメチルー 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - ( 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2， 3— ] — 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる <

実施例 1 5 8 7-Methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-xazepine and 1-(2-(4-clomophenyl 9-Methyl-5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)-ethyl)-ethyl)-piperidine-4-carbohydrazide was reacted and treated in the same manner as in Example 94 to give ) piperidine-4-yl) thieno [2, 3— ] — 1 , 2, 4—triab mouth [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] gives oxazepine <

Example 1 5 8

原料合成例 1 2 9で得られた 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ [2， 3 - f ] 一 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9—メチルー 5, 6—ジヒドロ— 3— ( 1 - (2— （ 2—ナフチル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンが得られる。 7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-xazepine and 1-(2-(2-naphthyl)ethyl) obtained in Raw Material Synthesis Example 129 By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using piperidine-4-carbohydrazide, 9-methyl-5,6-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)pi Peridine-4-yl)thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 5 9 Example 1 5 9

原料合成例 1 2 9で得られた 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ [2， 3 - f ] 一 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一（4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーメチルー 5, 6—ジヒドロ - 3 - ( 1— (4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4' 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンが得られる。 7-Methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-xazepine and 1-(4-(4-fluorophenyl)- 9-Methyl-5,6-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl )-4-oxobutyl)-piperidine-4-yl)-thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4'3-d][1,4]-oxazepine is obtained.

実施例 1 6 0

Example 1 6 0

原料合成例 1 3 0で得られた 4ーメチルチオ一 6, 7—ジヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）チエノ [ 3, 2— c ] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3— a ] ピリジンが得られる。 Using 4-methylthio-6,7-dihydrocheno[3,2-c]pyridine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide obtained in Synthesis Example 130, By carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Example 94, 5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno [3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine is obtained.

実施例 1 6 1

Example 1 6 1

原料合成例 1 3 1で得られた 4ーメチルチオ一 2 H—チエノ [ 3, 2— e ] — 1， 3一チアジン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 と同様に反応及び処理を行うことにより、 5 H— 3— ( 1 - ( 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [ 3, 2— e ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - c ] [ 1 , 3 ] チアジンが得られる。 4-Methylthio-2H-thieno[3,2-e]-1,3-thiazine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrate obtained in Synthesis Example 131 5H-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[3 , 2—e]—1, 2, 4—triazolo[4,3-c][1,3]thiazine is obtained.

実施例 1 6 2

Example 1 6 2

原料合成例 1 3 2で得られた 4ーメチルチオ一 2 H—チエノ [ 3, 2— e ] — 1 , 3一ォキサジン及び 1一（ 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 5 H- 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4 一ィル）チエノ [3, 2— e 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— c ] [ 1 , 3 ] ォキサジンが得られる。 4-Methylthio-2H-thieno[3,2-e]-1,3-foxazine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrate obtained in Starting Material Synthesis Example 132 By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using hydrazide, 5H-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4 thieno[3,2-e1,2,4-triazolo[4,3-c][1,3]oxazine is obtained.

実施例 1 6 3

Example 1 6 3

原料合成例 1 3 3で得られた 2—プロモー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロ一 6H—チエノ [3, 2 - c 3ァゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9一プロモー 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— ( 4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3， 2 一 c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -a] ァゼピンが得られる。 2-bromo-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c3azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine- By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using 4-carbohydrazide, 9-bromo-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)pipe Lysine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 6 4

Example 1 6 4

原料合成例 1 3 4で得られた 2—ジメチルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ージメチルアミノメチルー 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4ーィル）一5 H—チエノ [3， 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。

実施例 1 6 5 The 2-dimethylaminomethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl) 9-Dimethylaminomethyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4 A monochlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

Example 1 6 5

原料合成例 1 3 5で得られた 2—メチルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9一メチルアミノメチルー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。 2-Methylaminomethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)phenyl) obtained in Starting Material Synthesis Example 135 9-methylaminomethyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-methyl)-piperidine-4-carbohydrazide was reacted and treated in the same manner as in Example 94 to give 9-methylaminomethyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chloro phenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 6 6

Example 1 6 6

原料合成例 1 3 6で得られた 2—シクロプロピルァミノメチルー 4ーメチルチォー 7， 8—ジヒドロー 6H—チエノ [3, 2— c ] ァゼピン及び 1一（2— ( 4ークロロフヱニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4 と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーシクロプロピルアミノメチルー 6， 7—ジヒドロ一 3— （ 1一（ 2— （ 4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] 一 1， 2, 4一トリァゾロ [ 4, 3— a ] ァゼピンが得られ—る。

実施例 1 6 7 2-Cyclopropylaminomethyl-4-methylthio7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) obtained in Raw Material Synthesis Example 136 By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using piperidine-4-carbohydrazide, 9-cyclopropylaminomethyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4)- Phenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]fazepine is obtained.

Example 1 6 7

原料合成例 1 3 7で得られた 2—ァセチルー 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒド口一 6 H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン及び 1— (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9一ァセチルー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1ー（2— (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3， 2— c ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピンが得られる。 2-acetyl-4-methylthio-7,8-dihyde-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-methylphenyl)ethyl) obtained in Raw Material Synthesis Example 137 By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using piperidine-4-carbohydrazide, 9-acetyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) Piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 6 8

Example 1 6 8

原料合成例 1 3 8で得られた 2—ェチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロ一 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーェチルー 6, 7 -ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （ 4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2 一 c] — 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -a] ァゼピンが得られる。 2-Ethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine obtained in Starting Material Synthesis Example 138 9-ethyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)pipe was obtained by the same reaction and treatment as in Example 94 using 4-carbohydrazide. Lysine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 6 9

Example 1 6 9

原料合成例 1 3 9で得られた 2—ヒドロキシメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8 ージヒドロー 6H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーヒドロキシメチルー 6， 7—ジヒドロ - 3 - ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [ 3, 2— c ] ー 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピンが得られる。 2-Hydroxymethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)pipe obtained in Synthesis Example 139 Using lysine-4-carbohydrazide and carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Example 94, 9-hydroxymethyl-6,7-dihydro - 3 - ( 1 - (2— (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) - 5 H-thieno [3, 2- c ] - 1, 2, 4- triazolo [4, 3- a] Azepine is obtained.

実施例 1 7 0

Example 1 7 0

原料合成例 1 4 0で得られた 2— （ 1 ーヒドロキシェチル）一 4ーメチルチオ - 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [ 3, 2— c ] ァゼピン及び 1一（2— （4 —クロロフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9一（ 1ーヒドロキシェチル）一 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジンー 4一ィル）一 5H—チエノ [3， 2 - c ] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl 9-(1-Hydroxyethyl)-6,7-dihydro-3-(1-(1-( 2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained. .

実施例 1 7 1

Example 1 7 1

原料合成例 1 4 1で得られた 3—ェチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロ一 6 H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン及び 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 1 0—ェチルー 6, 7—ジヒドロ— 3— （ 1一（2— (4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2 - c 1 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。

実施例 1 7 2 3-Ethyl-4-methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine obtained in Raw Material Synthesis Example 141 10-ethyl-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)ethyl ) piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c1-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

Example 1 7 2

原料合成例 1 4 3で得られた 8—ァセチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチエノ [2, 3 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一（2— （4 ークロロフヱニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 8—ァセチルー 9ーメチルー 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— ( 一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ [2, 3— f ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ォキサゼピンが得られる。 8-acetyl-7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-oxazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine- 8-acetyl-9-methyl-5,6-dihydro-3-(1-(2-(monochlorophenyl)ethyl)piperidine-piperidine- 4-yl) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 7 3

Example 1 7 3

原料合成例 1 4 4で得られた 8—ェチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4ージヒドロチエノ [2, 3 - f ] 一 1 , 4ーォキサゼピン及び 1 一（2— （4 —クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 8—ェチルー 9ーメチルー 5, 6 ージヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4 —ィル）チエノ [2， 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンが得られる。

8-ethyl-7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrothieno[2,3-f]-1,4-oxazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl ) using piperidine-4-carbohydrazide and reacting and working up in the same manner as in Example 94 to give 8-ethyl-9-methyl-5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl ) ethyl) piperidine-4-yl) thieno[2,3-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 7 4 Example 1 7 4

原料合成例 1 4 5で得られた 8—プロモー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチェノ [2, 3 - f ] 一 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一（2— （4 ークロロフヱニル）ェチル）ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4 と同様に反応及び処理を行うことにより、 8—プロモー 9ーメチルー 5， 6 ージヒドロー 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4 一ィル）チエノ [ 2, 3 - f ] 一し 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼ.ピンが得られる。 8-bromo-7-methyl-5-methylthio-3,4-dihydrocheno[2,3-f]-1,4-xazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) obtained in Synthesis Example 145 By reacting and working up in the same manner as in Example 94 using piperidine-4-carbohydrazide, 8-bromo-9-methyl-5,6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl) Piperidine-4-yl)thieno[2,3-f]-2,4-triazolo[4,3-d][1,4]oxazepine is obtained.

実施例 1 7 5

Example 1 7 5

原料合成例 1 4 2で得られた 2, 4—ジメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H —チエノ [ 3， 2— c ] ァゼピン及び 1 一（2— （4一クロロフヱニル）ェチル）ピペリジン一 ₄一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9—メチルチオ一 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（ 2— (4— クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [ 3， 2 - c ] 一し 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3— a ] ァゼピンが得られる。 2,4-Dimethylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine- _4-1 obtained in Synthesis Example 142 Using carbohydrazide, 9-methylthio-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-piperidine- was obtained by the same reaction and treatment as in Example 94. 4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 7 6

Example 1 7 6

原料合成例 1 2 0で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 2— c ] ァゼピン及び 2— （N—メチルー N— （2—フエニルェチル）ァミノ）ァセトヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 6， 7—ジヒドロー 3— （N—メチルー N— （2—フエニルェチル）ァミノメチル）一 5 H—チェノ [3, 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 一 a] ァゼピンが得られる。 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,2-c]azepine and 2-(N-methyl-N-(2-phenylethyl)amino)acetohydrazide obtained in Raw Material Synthesis Example 120 6,7-dihydro-3-(N-methyl-N-(2-phenylethyl)aminomethyl)-5H-cheno[3,2-c ] - 1, 2, 4 - Triazolo [4, 3 - a] Azepine is obtained.

実施例 1 7 7

Example 1 7 7

原料合成例 1 4 6で得られた 1ーメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロ — 1 H—チエノ [2, 3— e] — 1 , 4一ジァゼピンおよび 1一（2— （4ークロロフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4 と同様の反応および処理を行うことにより、 3— （（2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 7—メチルー 6, 7—ジヒドロー 5 H—チェノ [3, 2 - f ] 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ジァゼピンが得られる。 1-Methyl-5-methylthio-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepine and 1-(2-(4-chlorophenyl ) ethyl) piperidine-4-carbohydrazide, 3-((2-(4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl ) -7-methyl-6,7-dihydro-5H-cheno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]diazepine is obtained.

実施例 1 7 8

Example 1 7 8

原料合成例 1 4 7で得られた 1 一べンジルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒド口一 1 H—チエノ [2, 3 - e ] 一 1 , 4一ジァゼピンおよび 1一（2— (4 - クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 2と同様の反応および処理を行うことにより、 7—べンジルー 3— ( 1 - (2— (4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 6， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3， 2 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ジァゼピンが得られる。 1-benzyl-5-methylthio-2,3-dihyde-1H-thieno[2,3-e]-1,4-jazepine and 1-(2-(4 - By carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Example 92 using chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrazide, 7-benzyl-3-(1-(2-(4-chlorophenyl) ) ethyl) piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4] be done.

実施例 1 7 9 Example 1 7 9

原料合成例 1 2 0で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 2 - c ] ァゼピンおよび 2— （4一 .（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 1一ィル）ァセトヒドラジドを用いて実施例 9 2と同様の反応および処理を行うことにより、 3— ( 4 - (2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 1一ィルメチル）一 6, 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2— c] — 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a ] ァゼピンが得られる。 The 4-methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,2-c]azepine and 2-(4-. Using piperidine-1-yl)acetohydrazide, 3-(4-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)pyridine was obtained by the same reaction and treatment as in Example 92. Peridine-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine is obtained.

実施例 1 8 0

Example 1 8 0

原料合成例 1 2 0で得られた 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チェノ [3, 2— c ] ァゼピンおよび 4一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）モルホリンー 2—カルボヒドラジドを用いて実施例 9 2と同様の反応および処理を行うことにより、 3— （4一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）モルホリン一 2—ィル）一 6， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2— c】一 l， 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる < 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-cheno[3,2-c]azepine and 4-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)morpholine-2- obtained in Starting Material Synthesis Example 120 By carrying out the same reaction and treatment as in Example 92 using carbohydrazide, 3-(4-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)morpholine-2-yl)-6,7-dihydro- 5 H—thieno [3, 2— c] - l, 2, 4 - Triazolo[4,3— a]azepine is obtained <

実施例 1 8 1 Example 1 8 1

6, 7—ジヒドロー 3— （4 -ピペリジル）一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 6 2 gのジメチルホルムアミド 5m 1 とトルエン 5m 1の混合溶液へ氷冷下、撹拌しながら、 2 一（ 4一ブロモフエニル）ェチル ρ—トルエンスルホネート 0. 7 1 g、炭酸カリウム 1. l gを加え、 7 0°Cにて 2時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をィソプロピルアルコールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一プロモフヱニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4 - トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 4 2 βを得た。 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 0.6 2 g 0.71 g of 2-(4-bromophenyl)ethyl ρ-toluenesulfonate and 1.1 g of potassium carbonate were added to a mixed solution of 5m1 of dimethylformamide and 5m1 of toluene under ice-cooling with stirring, and the mixture was stirred at 70°C. Stir at C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine as colorless powder crystals. -4-yl) -5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine 0.42β was obtained.

融点 1 9 7 °C

Melting point 1 9 7 °C

実施例 1 8 2 Example 1 8 2

6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 1. 24 gのジメチルホルムアミド 1 Om 1 とトルエン 1 Om 1の混合溶液へ氷冷下、撹拌しながら、 2— （4一二トロフエニル）ェチル ρ—トルエンスルホネート 0. 9 2 g、炭酸カリウム 2. 2 gを加え、 7 0°Cにて 2時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する _c 減圧濃縮後、得られた結晶をエタノールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一二トロフヱニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 1. 24 g of dimethylformamide 0.92 g of 2-(4-nitrophenyl)ethyl ρ-toluenesulfonate and 2.2 g of potassium carbonate were added to a mixed solution of 1Om1 and toluene 1Om1 under ice-cooling with stirring, Stir at 70°C for 2 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is The mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, _and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give colorless powder crystals of 6,7-dihydro-3. — ( 1 - (2— (4-2-trophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) - 5 H—thieno [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—triazolo

[4, 3— a] ァゼピン 0. 6 2 gを得た。 [4,3-a]azepine 0.62 g was obtained.

融点 2 2 5で

Melting point at 2 2 5

実施例 1 8 3 Example 1 8 3

4—メチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— C ] ァゼピン 0. 5 9 gのブタノール 2 0m l溶液に撹拌しながら、 2— （N—べンジルー N—メチルァミノ）ェチルカルボヒドラジド 0. 6 2 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後ブタノールを減圧留去し、得られた残渣をエタノールに溶解し、塩化水素のイソプロピルアルコール溶液を加え、塩酸塩を形成後、濾取し、エタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— (2 - (N— ベンジルー N—メチルァミノ）ェチル）一 5 H—チエノ [ 3, 2 - c ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 4 5 gを得た。 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-C]azepine was added to a solution of 0.59 g of 2-(N-benzyl-N-methylamino)dihydro-6H-thieno[3,2-C]azepine in 20 ml of butanol with stirring. 0.62 g of ethylcarbohydrazide is added, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in ethanol, and an isopropyl alcohol solution of hydrogen chloride was added to form a hydrochloride, which was collected by filtration and recrystallized with ethanol to give a colorless powder. Crystalline 6,7-dihydro-3-(2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine · Dihydrochloride 0.45 g was obtained.

融点 1 9 7〜 1 9 8 °C

Melting point 197-198 °C

実施例 1 8 4 Example 1 8 4

4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン 0 5 9 gのブ夕ノール 2 0m 1溶液に撹拌しながら、 2— （N—メチルー N— （2 一フエニルェチル）ァミノ）ェチルカルボヒドラジド 0. 6 6 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、得られた残渣をエタノールに溶解し、塩化水素のイソプロピルアルコール溶液を加え、塩酸塩を形成後、濾取し, エタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3— (2— (N—メチル一 N— （2—フエニルェチル）ァミノ）ェチル）一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] - 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 1 4水和物 0. 4 5 gを得た。 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine 059 g of butanol 20 ml 2-(N-methyl-N-(2 Add 0.66 g of monophenylethyl)amino)ethylcarbohydrazide and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, the butanol was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in ethanol, and an isopropyl alcohol solution of hydrogen chloride was added to form a hydrochloride, which was collected by filtration and recrystallized with ethanol. 6,7-dihydro-3-(2-(N-methyl-N-(2-phenylethyl)amino)ethyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2, 0.45 g of 4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 1-tetrahydrate was obtained.

融点 2 0 9〜 2 1 0 ^eC

Melting point ^209-210eC

実施例 1 8 5 Example 1 8 5

4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2— c] ァゼピン 0. 5 9 gのブ夕ノール 2 0m 1溶液に撹拌しながら、 3— （N—べンジルー N—メチルァミノ）プロピルカルボヒドラジド 0. 6 6 gを加え、 5時間加熱還流する c 放冷後ブタノールを減圧留去し、得られた残渣をエタノールに溶解し、塩化水素のイソプロピルアルコール溶液を加え、塩酸塩を形成後、濾取し、エタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3— （3— （N— ベンジルー N—メチルァミノ）プロピル）一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 1 / 4水和物 0. 3 6 g を得た。

融点 1 9 8〜 2 0 C 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine 3-(N-benzyl-N-methylamino) was added to a solution of 0.59 g of butanol in 20 mL while stirring. Add 0.66 g of propylcarbohydrazide and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in ethanol, and an isopropyl alcohol solution of hydrogen chloride is added to form a hydrochloride. Thereafter, the crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 6,7-dihydro-3-(3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl)-5H-thieno[3,2-c as colorless powder crystals. ]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride tetrahydrate 0.36 g was obtained.

Melting point 198-20C

実施例 1 8 6 Example 1 8 6

4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン 0. 5 9 gのブ夕ノール 2 Om 1溶液に撹拌しながら、 4一（4ークロロフヱニル）ピぺラジン一 1 ーィルァセトヒドラジド 0. 8 1 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後、ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （4一（4一クロロフヱニル）ピぺラジン一 1一ィルメチル）一 5H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4—トリアゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0, 5 gを得た。 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine 0.59 g of butanol 2 Om 1 was added with stirring to 4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-1-. Add 0.81 g of iluacetohydrazide and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, the butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 6,7-dihydro-3-(4-(4-chlorophenyl)piperazine as colorless powder crystals. 0.5 g of -1-ethylmethyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine was obtained.

融点 2 2 6〜 2 2 7で

Melting point at 226-227

実施例 1 8 7 Example 1 8 7

4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン 5 9 gのブタノール 2 Om 1溶液に撹拌しながら、 2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後、ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— (2 - (4 一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン 0. 8 7 gを得た。 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine 59 g of butanol 2 Om 1 was added with stirring to a solution of 2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine. Add 0.85 g of ethylcarbohydrazide and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, the butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 6,7-dihydro-3-(2-(4-(4-clophenylphenyl) as colorless powder crystals. ) piperazine-1-yl) ethyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine 0.87 g was obtained.

融点 2 0 2〜2 0 3 ^eC

Melting point ^202-203eC

実施例 1 8 8 Example 1 8 8

4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2— c] ァゼピン 0. 5 9 gのブタノ一ル 2 0 m 1溶液に撹拌しながら、 3— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピルカルボヒドラジド 0. 8 9 gを加え、 5 時間加熱還流する。放冷後、ブタノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （3— ( 4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピル）一 5 H—チエノ 4-Methylthio-7,8-dihydro-6H-thieno[3,2-c]azepine 0.59 g of 3-(4-(4-clomophenyl) was added to a solution of 20 ml of butanol with stirring. Add 0.89 g of nyl)piperazine-1-yl)propylcarbohydrazide, and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give colorless powdery crystals of 6,7-dihydro-3-(3-(4-(4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) propyl)-5 H-thieno

[3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 5 7 gを得た。 0 N [3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine 0.57 g was obtained. 0N

融点 1 6 9〜 1 7 0 'C Melting point 169-170'C

実施例 1 8 9 Example 1 8 9

6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル）一 5 Η—チエノ [3， 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a ] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 6 2 gのェ夕ノール 1 Om 1の混合溶液へ室温下、撹拌しながら、トリェチルァミン 1. l m l、 4一プロモフヱナシルブロマイド 0. 5 6 gを加えて 2時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出後、水洗し、硫酸マグネシゥムにて乾燥する。減圧濃縮後、得られた結晶をイソプロピルアルコールより再結晶を行うことにより、無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ— 3— ( 1 - (2 - (4 一ブロモフエニル）一 2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン一 4一ィル）二 5 H— チエノ [3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン 0. 1 5 gを得た。

融点 2 0 5 ^eC 6,7-dihydro-3-(4-piperidyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine dihydrochloride 0.62 g 1.1 ml of triethylamine and 0.56 g of 4-bromophenacyl bromide are added to the mixed solution of ethanol 10m1 at room temperature while stirring, and the mixture is stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is poured into ice water, extracted with chloroform, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethyl) as colorless powder crystals. Piperidine-4-yl)25H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepine 0.15 g was obtained.

Melting point ^205eC

実施例 1 9 0 Example 1 9 0

5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 6 5 gのブタノール 2 0m 1溶液に撹拌しながら、 1 一（2— （4—プロモフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 0. 9 8 gを加え、 5 時間加熱還流する。放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 3— （ 1 一（2— （4一ブロモフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] 一 1， 2, 4一トリァゾロ [ 4 , 3 -d] [ I , 4 ] チアゼピン 0. 3 3 gを得た _c

5-Methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f][1,4]thiazepine 0.65 g of butanol was added to a solution of 1-(2-(4-bromophenyl) Add 0.98 g of ethyl)piperidine-4-carbohydrazide, and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, the butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 3-(1-(2-(4-bromophenyl)ethyl)piperidine-piperidine- 4-yl) -5,6-dihydrocheno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][I,4] _thiazepine 0.33 g was obtainedc

融点 1 7 5〜 1 7 6で Melting point at 175-176

実施例 1 9 1 Example 1 9 1

5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4〗チアゼピン 0. 6 5 gのブ夕ノール 2 0m l溶液に撹拌しながら、 2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後ブタノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロチエノ [ 3， 2 - f ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 4 gを得た。 5-Methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f][1,4-thiazepine 0.65 g of butanol was added to a solution of 20 ml with stirring while adding 2-(4-(4-chloride). Add 0.85 g of phenyl)piperazine-1-yl)ethylcarbohydrazide, and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give colorless powdery crystals of 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1). 0.4 g of 5,6-dihydrothieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine was obtained.

融点 1 7 1〜 1 74 °C Melting point 171 to 174 °C

実施例 1 9 2 Example 1 9 2

7—ェチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 4 9 gのブタノール 1 0m 1溶液に撹拌しながら、 1一（2 一（ 4ークロロフェニル）ェチル）ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジド 0. 5 6 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後ブタノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 3— （ 1一（2— （4 一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 47ィル）一 9ーェチルー 5, 6—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4：チアゼピン 0. 2 gを得た。 7-ethyl-5-methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f][1,4]thiazepine 0.49 g of 1-(2-(4-chlorophenyl ) Ethyl) Piperidine-4-lpohydrazide 0.56 g is added, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-47 as colorless powder crystals. 1,4-triazolo[4,3-d][1,4: 0.2 g of thiazepine was obtained.

融点 1 6 5で

melting point 1 6 5

実施例 1 9 3 Example 1 9 3

7—ェチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2- f ] [ 1 , 4 ] チアザピン 0. 4 9 gのブタノール 1 0m 1溶液に撹拌しながら、 1一（2 - (4一ブロモフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 0. 6 5 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 3— （ 1 一（2— (4 一ブロモフエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 9ーェチルー 5， 6—ジヒドロチエノ [3， 2 - f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピン 0. 2 5 gを得た。 7-ethyl-5-methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f][1,4]thiazapine 0.49 g of butanol 10 ml 1-(2-(4-bromophenyl ) ethyl) piperidine-4-carbohydrazide 0.65 g is added, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. After standing to cool, the butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain colorless powdery crystals of 3-(1-(2-(4) -bromophenyl)-ethyl)-piperidine-4-yl)-9-ethyl-5,6-dihydrothieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] 0.25 g of thiazepine was obtained.

融点 1 6 0 "C Melting point 160"C

実施例 1 9 4 Example 1 9 4

7—ェチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 4 9 gのブ夕ノール 1 Om 1溶液に撹拌しながら、 2— （4 一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチルカルボヒドラジド 0, 5 7 gを加え、 5時間加熱還流する。放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノールにて再結晶することにより、無色粉末結晶の 3— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィルェチル）一 9ーェチルー 5, 6—ジヒドロチエノ [ 3, 2— f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チァゼピン 0. 2 gを得た。 7-ethyl-5-methylthio-2,3-dihydrothieno[3,2-f][1,4]thiazepine 0.49 g of butanol 1 Om 1 was added with stirring to a solution of 2-(4-(4 Add 0.57 g of monochlorophenyl)piperazine-1-yl)ethylcarbohydrazide, and heat under reflux for 5 hours. After allowing to cool, butanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 3-(4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-ylethyl) as colorless powder crystals. 9-Chetyl 5,6-Dihydrotieno[3,2-f]-1,2,4-Triazolo[4,3-d][1,4] Chazepine 0.2 g was obtained.

融点 1 7 8て

Melting point 1 7 8

さらに、上記実施例化合物に加え、下記 [表 1 [表 4 8] に示す化合物も本発明に含まれる。 Z 0 z Furthermore, in addition to the above example compounds, the compounds shown in [Table 1 [Table 48] below are also included in the present invention. Z0z

10 ID10 IDs

Η ) ^fH0 Η ) ^fH0

10 Ten

^ >{ Η ) 'HO £1 ^ >{ Η ) 'HO £1

'HO 21 'HO 21

HO HO

β ¾ HD ⁵HO β ¾ HD ⁵ HO

aWO-^-¥HO)- ^ - aWO-^-¥HO)-^-

'HO 'HO

M

i tO0r0/96df/XDd M.

i tO0r0/96df/XDd

986£0/Z,6 OM 986£0/Z,6OM

/卜 6 o一 / 6 o one

表 6 Table 6

化合物番号 R^{1 2} W Y Z

Compound number R ^{1 2} WYZ

7フ 7 fu

CH₂ f \ f

_CH2f \f

74 (10-)F CH₂ ^*^N-(CH₂)₂-^-CI

74 (10-) _FCH2 ^* ^N- ( _CH2 ) ₂ -^-CI

76 (10-)F CH₂ CH₂ 76 ₍ 10-) _FCH2CH2

77 (10-)F CH₂ CH₂ - 八 77 (10-) _F _CH2CH2-8

78 (10-)F CH₂ CH₂ 1 八

78 (10-)F CH ₂ CH ₂ 1 eight

80 (10-)F CH₂ 80 (10-)F _CH2

81 (10-)F CH₂ 81 (10-)F _CH2

82 (10-)F CH₂ (CH₂)₂

82 (10-) _FCH2 ( _CH2 ) ₂

84 (10-)F CH₂ (CH ₂)₃ - -Q 84 (10-) _FCH2 ( _CH2 ) ₃ --Q

CI CI CI CI

s /卜 i- s /b i-

卜 Bok

o o

0_ 0_

z一 «

z1 «

0i S, 0。i。j 0iS, 0. i. j

¾ί- 0()ώ：τ ί。一 ¾ί- 0()ώ: τί. one

0()¾w8 Zll一 5}- Ud fcyJL §/ 0()¾w8 Zll-5}- Ud fcy JL §/

表 1 o Table 1 o

化合物番号 f^R² w Compound number f^R ² w

127 127

130 、 (CH2)₂"0~^C'

130, (CH2) ₂ " 0~ ^C '

132 CH, ~C^N_CH2" "^CI 132 CH, ~C ^N_CH2 "" ^CI

133 CH,133 CH,

134 CH 134CH

139 (CH₂₎₂ - ^^-Q 139 (CH2 ₎₂ -^^-Q

140 (CH 140 (CH

CI CI

CI CI

表 1 2 Table 1 2

化合物番号，1¾² W Y Z

Compound number, 1¾ ² WYZ

158 (10-)Br S ^N、(CH₂)₂" "CI

158 (10-) ^BrSN , ( _CH2 ) _2''CI

160 (10-)Br S CH₂ -CN-CH₂-Q-CI 160 (10-) _BrSCH2 -CN-CH2- _Q -CI

161 (10-)Br S CH₂ • 八 CI 161 (10-)Br S CH ₂ • 8 CI

162 (10-)Br s CH₂ 162 (10-) _BrsCH2

- ^ -CHa-^-CI -^-CHa-^-CI

163 (10-)Br s CH₂ 163 (10-) _BrsCH2

166 (10-)Br s (CH₂)₂

166 (10-)Brs( _CH2 ) ₂

168 (10-)Br s (CH₂)₃ 168 (10-)Brs( _CH2 ) ₃

CI CI s /869s so CI CI s/869s so

o

o

〇〇

。} 2《}CH . } 2 << } CH

86εο/卜 - §/96d 86εο/卜 - §/96d

( Nio，(Nio,

> - X X X > - X X X

o o o o

o o

o o o o o o o o o o o o o o o o

o o

(H0》"

(H0》"

(¾o Nw- 表 1 7

化合物番号 R¹,R² W (¾o Nw- Table 17

Compound number R ¹ ,R ² W

225 (10-)MeO ~CN-(CH₂)₂-Q 225(10-)MeO~CN-( _CH2 ) ₂ -Q

226 (10-)MeO - -(CH2)₂-^-OMe 226 (10-)MeO--(CH2) ₂ -^-OMe

227 (10-)MeO 227 (10-)MeO

228 (10-) eO 228 (10-)eO

0N、 (CH₂)₂~Q~CI 0N, ( _CH2 ) ₂ ~Q~CI

229 (!O-) eO 229 (!O-)eO

230 (10-)MeO S CH, -C-CHJ-Q-CI 230 (10-)MeO S CH,-C-CHJ-Q-CI

231 (!O-)MeO S CH, ~ 231 (!O-)MeO S CH, ~

232 (!O-)MeO S CH, 232 (!O-)MeO S CH,

、CH^ CI

, CH^CI

234 (TO-)MeO -T -(CH₂)₂-Q 234 (TO-)MeO-T-( _CH2 ) ₂ -Q

o o

235 (!O-)MeO 235 (!O-)MeO

236 (10-)MeO S (CH₂)₂ -N_N-CH₂-Q-CI

236 (10-)MeOs( _CH2 ) _2- N_N-CH2 _- Q-CI

238 (10-)MeO S (CH₂ 238 (10-)MeOs( _CH2

CI CI CI CI

2一)H CMeo- ) ttMeo-

2) H CMeo- ) ttMeo-

表 1 9 Table 19

化合物番号 R¹,!?² W Compound number R ¹ ,!? ² W

253 (10-) eO SO -CN-(CH₂)₂-Q253 (10-)eOSO-CN-( _CH2 ) ₂ -Q

254 (!O-)MeO SO ~C^N_《^CH2)2" )"^OMe 254 (!O-)MeO SO ~C ^N_ << ^CH2)2 ")" ^OMe

255 (10-)MeO SO

255 (10-)MeOSO

257 (10-) eO SO ~Q*-(^CH2)3"2"0"F 257 (10-)eO SO~Q*-( ^CH2 )3"2"0"F

258 (10-)MeO SO CH, -CN-CH₂-Q-CI 258 (10-)MeOSOCH,-CN-CH2- _Q -CI

265 (10-) eO SO (CH₂₎₂ -C^N-^C¾-Q 265 (10-)eOSO(CH2 ₎₂ - ^CN - ^C¾ -Q

CI CIs

266 (!O-)MeO SO (CH₂) リ" Q 266 (!O-)MeOSO( _CH2 )Li"Q

CI CI CI CI

6 o/卜 _ 6 o/b _

o o

表 2 1 Table 2 1

1 1

化合物番号 R",R o2 w

Compound number R",R o2 w

282 (10-) eO SO ~C^N_(CH2)2"O"^0ME

282 (10-) eO SO ~C ^N_(CH2) 2"O" ^0ME

284 (!O-) eO SO ^N、(CH₂)₂" "CI 284 (!O-) ^eOSON , ( _CH2 ) ₂ ""CI

285 (!O-) eO SO 285 (!O-) eO SO

286 (10-)MeO SO CH₂ -CN-CH₂-Q-CI 286 (10-) _MeOSOCH2 -CN-CH2- _Q -CI

287 (!O-)MeO SO -T) 287 (!O-)MeOSO-T)

CH, - CH₂ CICH, _-CH2CI

288 (TO-)MeO SO CH, 288 (TO-)MeOSOCH,

289 (lO-)MeO SO CH, -NQJ-CH₂-Q-CI

289 (lO-)MeOSOCH,-NQJ-CH2- _Q -CI

291 (10-) eO SO -CN-(CH₂₎₂ 291 (10-)eOSO-CN-(CH2 ₎₂

292 (TO-)MeO SO (CH₂)₂ -N N-CH₂-^-CI 292 (TO-)MeOSO( _CH2 ) ₂ -NN- _CH2 -^-CI

293 (!O-) eO SO (CH₂)₂ " ^-Q CI

293 (!O-)eOSO( _CH2 ) ₂ "^-QCI

5? o o o o o5? o o o o o

(w一- (w-

Ηϋ} 表 24 Ηϋ} Table 24

H H.

332 (8-)MeO S02 -C-(C ₂)₂-g 332 (8-)MeO S02-C-( _C2 ) ₂ -g

表 2 5

化合物番号 R，， R² W

Table 2 5

Compound number R,, R ² W

338 (8-)F -CN-(CH₂)₂-Q-O e

338 (8-)F-CN-( _CH2 ) ₂ -QOe

340 (8-)F 、 (CH₂)₂"^>"CI 340 (8-)F, ( _CH2 ) ₂ "^>"CI

341 (8-)F -( N-(CH₂)₃-g- -F 341 (8-)F-(N-( _CH2 ) ₃ -g--F

342 (8-)F C , -(^ -CH₂-^-CI 342 (8-)FC, -(^- _CH2 -^-CI

345 (8-)F CH, -NJJ-CH₂-Q-CI 345 (8-)FCH, -NJJ-CH2 _- Q-CI

346 (8-)F 346 (8-)F

347 (8-)F 347 (8-)F

348 (8-)F (CH₂)₂ -N N-CH₂-Q-CI 348 (8-)F( _CH2 ) ₂ -NN-CH2 _- Q-CI

349 (8-)F (CH₂)₂ ~N N-CH₂-Q 349 (8-)F( _CH2 ) ₂ ~NN-CH2 _- Q

CI■ CI ■

350 (8-)F (CH₂,₃ - " Q 350 ( _8- )F ( _CH2,3- "Q

CI CI 2 6 CI CI 2 6

化合物番号

w compound number

w

351 (10-)F 351 (10-)F

352 (10-)F ~C^N一 ^(CH2)2" "^0ME

352 (10-)F ~C ^N- ^(CH2 )2"" ^0ME

354 (10-)F 、 (CH₂)₂"Q"CI

354 (10-)F, ( _CH2 ) ₂ "Q"CI

356 (10-)F CH, -CN-CH₂-Q-CI 356 (10-)FCH, -CN-CH2- _Q -CI

357 (10-)F CH, 357 (10-)F CH,

358 (10-)F H₂~Q"CI

358 (10-) _FH2 ~Q"CI

360 (10-)F S

360 (10-)FS

362 (10-)F S (CH₂)₂ - N二 N"CH2 CI 362 (10-)FS (CH ₂ ) ₂ - N2N"CH2 CI

363 (10-)F S (CH₂)₂ -N N-CH₂-Q

表 2 7 363 (10-)FS( _CH2 ) ₂ -NN-CH2 _- Q

Table 27

化合物番号 R¹, !?² W

Compound number R ¹ , !? ² W

366 (8-)F SO ~ ^N-^(CH2)2~ "^0Me 366 (8-)FSO~ ^N- ^(CH2)2 ~" ^0Me

3G7 (8-)F SO ~Ci-(CH2)₂-Q

3G7(8-)FSO~Ci-(CH2) ₂ -Q

370 (8-)F SO CH, -C-CHJ-Q-CI 370 (8-)F SO CH, -C-CHJ-Q-CI

371 (8-)F SO CH, 371 (8-)F SO CH,

⁰飞 ⁰ flight

372 (8-)F SO CH 372 (8-)F SO CH

N、CH₂"Q~CI N, _CH2 "Q~CI

376 (8-)F SO (CH₂)₂ -N N-CH₂-Q-CI

376 (8-)FSO( _CH2 ) ₂ -NN-CH2 _- Q-CI

378 (8-)F SO (CH₂,₃ 378 (8-)F SO ₍ _CH2,3

CI CI 表 2 8

CI CI Table 28

化合物悉号 R¹, R² W Compound number R ¹ , R ² W

379 (10-)F SO 379 (10-)F SO

380 (10-)F SO -( N-(CHj)₂-Q- 0Mi 380 (10-)F SO-(N-(CHj) ₂ -Q-0Mi

381 (10-)F SO ~ (CH2)₂

381 (10-)F SO ~ (CH2) ₂

384 (10-)F SO CH₂ -CN-CH₂-Q-CI 384 (10-) _FSOCH2 -CN-CH2- _Q -CI

385 (10-)F SO CH₂ - 385 (10-)F SO _CH2-

386 (10-)F SO CH₂ 386 (10-)F SO _CH2

387 (10-)F SO CH, -N N-CHz-^-CI 387 (10-)F SO CH, -N N-CHz-^-CI

388 (10-)F SO -T}j-(CH₂)₂-

388 (10-)FSO-T}j-( _CH2 ) _2-

390 (10-)F SO (CH₂)₂ -N_wN-CH₂-Q-CI 390 (10-)FSO( _CH2 ) ₂ - _NwN - _CH2 -Q-CI

391 (10-)F SO (CH₂,₂ -C^^-Q 391 (10-)FSO( _CH2,2 _- C^^-Q

392 (10-)F SO (CH .)3 一 ^N二 CI CI 表 2 9

392 (10-)F SO (CH .)3 ^-N2 CI CI Table 29

化合物番号 R'.R² R³ Compound ^number ^R'.R2R3

393 (8-)F 393 (8-)F

394 (8-)F -< N-(CH₂)₂-Q-OMe

394 (8-)F-<N-( _CH2 ) ₂ -Q-OMe

396 (8-)F

398 (8-)F CH, - n-CH₂-Q-a398 (8-)FCH,-n-CH2 _- Qa

399 (8-)F CH, ^八

399 (8-)F CH, ^8

403 (8-)F 403 (8-)F

404 (8-)F (CH₂)₂ -N_N-CH₂-Q-CI

表 30 404 (8-)F( _CH2 ) ₂ -N_N-CH2 _- Q-CI

Table 30

化合物番号 R R²

Compound number RR ²

408 00-)F -CN-(CH₂)₂-Q-OMe

408 00-)F-CN-( _CH2 ) _2- Q-OMe

410 (10-)F 、 (CH₂)₂"^"CI

410 (10-)F, ( _CH2 ) ₂ "^"CI

412 (10-)F CH, -C-CH₂ Q-CI 412 (10-)FCH, -C- _CH2Q -CI

413 (10-)F CH, 413 (10-)F CH,

414 (10-)F CH- 414 (10-)F CH-

417 (10-)F -(j-(CH₂)₂-^-^

417 (10-)F-(j-( _CH2 ) ₂ -^-^

419 (10-)F (CH₂)₂ 419 (10-)F( _CH2 ) ₂

CI CIs

420 (10-)F (CH₂)₃ 420 (10-)F( _CH2 ) ₃

CI CI CI CI

2 3 twenty three

) ocl《. ) ocl<.

表 32 Table 32

化合物番号 R'，R² R³

Compound ^number R', ^R2R3

436 (10-)Br Me ~C^N_(CH2》2" "^0Me 436 (10-)BrMe~ ^CN_(CH2 >>2"" ^0Me

437 (10-)Br Me N-(CH₂)₂"Q

437 (10-)BrMeN-( _CH2 ) ₂ "Q

439 (10-)Br Me ~C^N_(CH2)3 O"^F 439 (10-)Br Me~C ^N_(CH2)3 O" ^F

440 (10-)Br Me CH₂ -{^ -CHa-^-CI

440 (10-) _BrMeCH2 -{^-CHa-^-CI

442 (10-)Br Me CH, 442 (10-)Br Me CH,

、CH₂"Q"CI, _CH2 "Q"CI

443 (10-)Br Me CH₂ - JJ-CH₂-Q-CI 443 (10-) _BrMeCH2 -JJ- _CH2 -Q-CI

444 (10-)Br Me " -(CH₂)₂-

444 (10-)BrMe"-( _CH2 ) _2-

446 (10-)Br Me (CH₂)₂ -N N-CH₂-Q-CI 446 (10-)BrMe( _CH2 ) ₂ -NN- _CH2 -Q-CI

447 (10-)Br Me (CH₂)₂ ~CN-CH₂-Q 447 (10-)BrMe( _CH2 ) ₂ ~CN-CH2 _- Q

448 (10-)Br Me (CH₂)₃ 448 (10-)BrMe( _CH2 ) ₃

CI CI 表 3 3 CI CI Table 3 3

化合物番号 R¹，R² Compound number ^R1 , ^R2

449 (10-)CI PhCH2 ~C^N 2"0

449 (10-)CI PhCH2 ~ ^CN2 "0

451 (10-)CI PhCH2 ~ (CH₂)₂-Q

451 (10-)CI PhCH2~( _CH2 ) ₂ -Q

454 (10-)CI PhCH2 CH, -CN-CH₂HQ-CI 454 (10-)CI PhCH2CH, -CN- _CH2HQ -CI

455 (10-)CI PhCH2 CH, :H₂-Q-ci 455 (10-)CI PhCH2CH, : _H2 -Q-ci

459 (10-)CI PhCH2 -CN-(CH₂)₂ 459 (10-)CI PhCH2-CN-( _CH2 ) ₂

460 (id-)ci PhCH2 (CH₂)₂ 460 (id-)ci PhCH2( _CH2 ) ₂

461 (10-)CI PhCH2 (CH₂)₂ - _N-CH₂-Q 461 (10-)CI PhCH2( _CH2 ) ₂ -_N-CH2 _- Q

CI CIs

462 (10-)CI PhCH2 (CH₂)₃ 462 (10-)CI PhCH2( _CH2 ) ₃

CI CI

CI CI

8H0>W3

8H0>W3

wす

w

表 3 7

化合物番号 R^R² W Table 37

Compound number R^R ² W

505 0 ~CN- (cw 505 0 ~CN- (cw

CI CIs

506 506

I I

507 507

-C«- (CH^H^ -C«- (CH^H^

508 508

CH₃0 _CH30

509 509

, cOCH₃ , _cOCH3

510 510

- *- "^ - *- "^

G Br GBr

511 -^,Ν- (CH^j 511 -^,N- (CH^j

CI CIs

512 ~ ^N -（^CH2>2~_^"CI 512~ ^N- ( ^CH2 >2~_^"CI

513 - ^N- Wz-^-CI 513-^N-Wz-^-CI

514 - ^N- (CH2)₂-^-CI 514- ^N- (CH2) ₂ -^-CI

CI CIs

515 515

CI CIs

,CF₃ , _CF3

516 516

, cCF₃ , cCF ₃

517 517

518 -( i- (CH2)₂-^ 6 ε z

518-(i-(CH2) _2- ^ 6εz

ezs ezs

^CH303HN "^^·^ΖΡΗ3> -Ν^— 8ZS

^C H303HN "^^ ^Ζ ΡΗ3> -Ν^— 8ZS

<Μ¾«0 "^^~^S H:)> - Ν )― 9ZS <Μ¾«0 "^^~ ^S H:)> - Ν )― 9ZS

0 S2S 0 S2S

HO -^-^HO) -Ν > - HO -^-^HO) -Ν > -

^C(^CHO)00 -^-^Z<^ZHO) - Ν > - 0 £ZS

^C ( ^C HO)00 -^- ^Z < ^Z HO) - Ν > - 0 £ZS

0 IZS 0 IZSMore

0 OZS

M

M.

8 ε f00Z0/96dr/13d 986£0 6 OAV

8ε f00Z0/96dr/13d 986£0 6 OAV

表 4 1 Table 4 1

化合物番号 R R² W Compound number RR ² W

561 ~ *- (cw 561 ~ *- (cw

CI CIs

562 562

~ _}*- (CH2)₂-^

~ _}*- (CH2) ₂ -^

CH3O CH3O

565 565

C CF₃ _CCF3

573 573

CH₃ _CH3

574 4 2

574 4 2

化合物番号， W Compound number , W

578 578

582 ~L N- (CH^-^^- OCHjPh

582 ~L N- (CH^-^^-OCHjPh

584 ~^N- (CH2)₂-^- 0₂ 584 ~^N- (CH2) ₂ -^- 0 ₂

585

587 — ^N- (CH2)₂-^- N(CH3)₂

6/02004 表 4 3 587 — ^N-(CH2) ₂ -^-N(CH3) ₂

6/02004 Table 4 3

化合物番号 R',R² W

Compound number R',R ² W

590 CH2 " O 590 CH2"O

Βι Βι

591 CH2 591 CH2

592 CH2 Br 592 CH2 Br

593 CH2 593 CH2

1 1

594 CH2 - 594 CH2-

595 CH2 •^N -Q"¹ 595 CH2 • ^N -Q" ¹

ci ci

596 CH2 596 CH2

596 CH2 ^C,)=v 596 CH2 ^C, )=v

c CI c CI

598 CH2 598 CH2

CI

CIs

600 CH2 ->C^N ' 600 CH2-> ^CN '

601 CH2 601 CH2

- "O - "O

CH₃ _CH3

602 0 CH2 602 0 CH2

603 CH2 表 44 603 CH2 Table 44

化合物番号 R'，R² W

Compound number R', ^R2W

CH₃0 _CH30

605 CH2 605 CH2

606 0 CH2 "^N^^NO"^OCH3 606 0 CH2 " ^N ^ ^NO " ^OCH3

607 O CH2 •OH 607 O CH2 OH

608 O CH2 -OPh

608 OCH2-OPh

610 0 CH2 -N -^^-OCHa h 610 0 CH2-N-^^-OCHa h

611 CH2 •C^N"Q"^CN 611 CH2 ^CN "Q" ^CN

N0₂ N0 ₂

612 CH2 612 CH2

613 CH2

615 CH2 615 CH2

_ⁿ " "^NH2 ^_n "" ^NH2

(CH3>₂ (CH3 > ₂

616 CH2 616 CH2

- -

617 0 CH2 -N -^-NHCH₃ 617 0 CH2-N-^- _NHCH3

618 CH2 - ^N-^-N(CH3)₂

618 CH2 - ^N-^-N(CH3) ₂

/S 86一f/l6d/9 s一 /S 86-f/l6d/9 s-

O O

寸 dimensions

〇〇

o o

卜寸Dimensions

/ 6〇卜 _ / 60 _

CO CO

製剤処方例 1 Formulation example 1

実施例 1 1の化合物 0. 5部、乳糖 2 5部、結晶セルロース 3 5部およびコ— ンスターチ 3部とをよく混和したのち、コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく練合した。この練合物を 1 6メッシュで篩過し、オーブン中 5 0。Cで乾燥後、 2 4メッシュで篩過した。ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、結晶セルロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、圧搾打錠して 1錠当たり有効成分 0. 5 mg含有の錠剤を得た。 0.5 part of the compound of Example 11, 25 parts of lactose, 35 parts of crystalline cellulose and 3 parts of cornstarch were well mixed, and then well kneaded with a binder made of 2 parts of cornstarch. Sieve this mixture through 16 mesh and 50 in oven. After drying with C, it was sieved with 24 mesh. The kneaded powder thus obtained was thoroughly mixed with 8 parts of cornstarch, 11 parts of crystalline cellulose and 9 parts of talc, and then compressed into tablets to obtain tablets containing 0.5 mg of the active ingredient per tablet. .

製剤処方例 2 Formulation example 2

実施例 1 1の化合物に Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌下にアンブルに移し、殺菌後、溶融密封することにより有効成分 1. Omg含有注射剤を得た。 9. Omg of the compound of Example 11 and sodium chloride were dissolved in water for injection, filtered to remove pyrogens, the filtrate was aseptically transferred to an amble, sterilized, and melt-sealed. An injection containing active ingredient 1. Omg was obtained.

製剤処方例 3 Formulation example 3

実施例 1 0 2の化合物 0. 5部、乳糖 2 5部、結晶セルロース 3 5部およびコーンスターチ 3部とをよく混和したのち、コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく練合した。この練合物を 1 6メッシュで篩過し、オーブン中 5 0でで乾燥後、 24メッシュで篩過した。ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、結晶セルロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、圧搾打錠して 1錠当たり有効成分ひ. 5 mg含有の錠剤を得た。 0.5 parts of the compound of Example 102, 25 parts of lactose, 35 parts of crystalline cellulose and 3 parts of cornstarch were well mixed, and then well kneaded with a binder made of 2 parts of cornstarch. The kneaded material was sieved through 16 mesh, dried in an oven at 50, and then sieved through 24 mesh. The kneaded powder thus obtained was thoroughly mixed with 8 parts of cornstarch, 11 parts of crystalline cellulose and 9 parts of talc, and then compressed into tablets to obtain tablets containing 5 mg of the active ingredient per tablet. .

製剤処方例 4 Formulation example 4

実施例 1 0 2の化合物 1. Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封することにより有効成分 1. 0 m g含有注射剤を得た。 Compound of Example 102 1. Omg and Sodium Chloride 9. Omg is dissolved in water for injection, filtered to remove pyrogens, the filtrate is aseptically transferred into an ampoule, sterilized and melt-sealed. An injection containing 1.0 mg of the active ingredient was obtained.

—股式（ 1 ) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明される。 —The excellent pharmacological activity of the compound of formula (1) is demonstrated by the following series of tests.

実験例 1 ： D₂ 受容体に対する親和性； ³H—スピペロン結合 Experimental example 1: Affinity for _D2 receptor; ^3H -spiperone binding

粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（ I . C r e e s e) らの方法 [ョ一口ビアン ' ジャーナル ·ォブ · ファーマコ口ジ一、第 4 6巻、 3 7 7頁（ 1 977) ] に準じて行った。凍結保存したラット線条体から粗シナプス膜を調製し、膜標本と ³H—スピペロンを被験化合物存在下で 37°Cで 20分反応させた。反応終了後、ただちにヮットマン GFZBフィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルタ一上の放射能活性を液体シンチレーションカウンタ一で測定した。非特異的結合量は 1 0 O zM (土）ースルピリド存在下で求めた。試験化合物の 50%抑制濃度（I C₅。）を非線形回帰より算出し、阻害定数（K i値）を求めた。 Crude synaptic membrane preparation and binding experiments were carried out according to the method of I. Creese et al. 1977) ]. Crude synaptic membranes were prepared from cryopreserved rat striatum, and membrane preparations and ³ H-spiperone were reacted in the presence of test compounds at 37°C for 20 minutes. Immediately after completion of the reaction, suction filtration was performed using a Wittman GFZB filter (trade name), and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter. The amount of non-specific binding was determined in the presence of 10 O zM (Sat)-sulpiride. The 50% inhibitory concentration ( _IC5 .) of the test compound was calculated by nonlinear regression to obtain the inhibition constant (Ki value).

実験例 2 ： D₄ 受容体発現細胞の作製 Experimental example 2: Preparation of _D4 receptor-expressing cells

( 1) D₄ 受容体 cDNAの PCR (polymerase chain reaction)法による増幅鐯型としてはヒト下垂体 cDNA 〔クローンテック（Clontech) 社〕を使用した。また 2つの断片に分けて増幅するため、プライマーは、 (1) Amplification of _D4 Receptor cDNA by PCR (Polymerase Chain Reaction) Method Human pituitary cDNA (Clontech) was used as the bell shape. In addition, since it is divided into two fragments and amplified, the primers are

D4S1； 5' -GCCATGGGGAACCGCAGCACCGCGGACGCGGA-3' D4S1; 5'-GCCATGGGGAACCGCAGCACCGCGGACCGCGGA-3'

D4A1； 5' -GCACGGCCACGGCCACGAACCTGTCCACGCT-3' D4A1; 5'-GCACGGCCACGGCCACGAACCTGTCCACGCT-3'

および、 and,

D4S2； 5' -GTCATGCTGTGCACCGCCTCCATCTTCAAC-3' D4S2; 5'-GTCATGCTGTGGCACCGCCTCCATCTTCAAC-3'

D4A2； 5* -ATCTCCTTGGTCCCTGAGGCCTGGCCATCA-3' D4A2; 5*-ATCTCCTTGGTCCCTGAGGGCCTGGCCATCA-3'

を用いた。 was used.

PCR法による増幅は、 PCR反応装置 CGeneAmp PCR System 9600 (パーキン ·エルマ一 · シ一タス（PERKIN ELMER CETUS)社〕を用いて、 98°C 2分で前処理し、熱変性（98°C、 2分）、アニーリングおよび伸長反応（77°C、 5分）を 50サィクル行い、更に 77°C 10分で後処理することにより行った。酵素は耐熱性の Pfu DNA ボリメラーゼ〔ストラタジーン（STRATAGENE) 社〕を用いた。 PCR反応終了後、ァガロースゲル電気泳動でプライマー D4S1、 D4A1により増幅された約 4 00 b. p.とプライマー D4S2、 D4A2により増幅された約 900 b.p.の目的のDNA バンドを確認し、 QIA quick Gel Extraction Kits 〔キアゲン（QIAGENE) 社〕を用い、ゲルから DNAを抽出した。ここで得られた約 40 Ob.p.の DN Aを D 4 S と、約 90 Ob.p.の DNAを D 4 Lと称する。また、 D4 Lのバンドは若干プロ一ドであり数種のサブタイプの存在が示唆された。 Amplification by the PCR method was performed using a PCR reaction apparatus CGeneAmp PCR System 9600 (PERKIN ELMER CETUS) for pretreatment at 98°C for 2 minutes, followed by heat denaturation (98°C). , 2 min), 50 cycles of annealing and extension reaction (77°C, 5 min), followed by post-treatment at 77°C for 10 min.The enzyme is thermostable Pfu DNA polymerase [Stratagene ( After the PCR reaction was completed, a target DNA band of about 400 bp amplified by primers D4S1 and D4A1 and about 900 bp amplified by primers D4S2 and D4A2 was confirmed by agarose gel electrophoresis. DNA was extracted from the gel using QIA quick Gel Extraction Kits (QIAGENE), and about 40 Ob.p. is called the D4 L. Also, the D4 L band is slightly professional. The existence of several subtypes was suggested.

(2) クローニングベクターへの挿入 (2) Insertion into a cloning vector

ゲルより抽出した DNA断片（D4S または D4L) は SureClone Ligation Kit 〔フアルマシア（Pharmacia)社〕を用いてリガーゼ反応を行うことによりクローニングベクタ一 pUC18 に組み込んだ。得られたベクタ一でコンビテント大腸菌 JM10 9 (東洋紡）を形質転換した。出現したアンピシリン耐性コロニーからプラスミドを抽出し、種々の制限酵素による消化を行い、 D₄ 受容体 DNA (D4S または D4L) の挿入を確認した。次に、 D4S または D4L含有の pUC18クローン（D4S/pU C18 または D4L/PUC18) を D4S と D4しの D₄ 受容体 DNAの重複した領域を切 f する制限酵素 BstXI とベクター部分を切断する制限酵素 Xbalで消化し、ァガロースゲル電気泳動を行った。目的の DNA C D4S(BstXI-XbaI)または D4L(XbaI-Bs tXI)〕のバンドを確認し抽出を行った。得られた D4S(BstXI-XbaI)と D4L(XbaI- BstXi)をリガーゼにより結合した後、このべクタ一にて大腸菌 JM109 を形質転換した。出現したアンピシリン耐性コロニーからブラスミドを抽出し、種々の制限酵素による消化を行い全ァミノ酸をコードする D₄ 受容体 DNAの挿入を確認した。また、この時点で分子量の異なる 2種類の D ₄ 受容体 DNAを有するベクタ一が確認された。 The DNA fragment (D4S or D4L) extracted from the gel was incorporated into the cloning vector pUC18 by ligase reaction using SureClone Ligation Kit (Pharmacia). The resulting vector was used to transform competent Escherichia coli JM109 (Toyobo). Plasmids were extracted from ampicillin-resistant colonies that emerged, digested with various restriction enzymes, and insertion of _D4 receptor DNA (D4S or D4L) was confirmed. Next, pUC18 clones containing D4S or D4L (D4S/pUC18 or D4L/PUC18) were treated with the restriction enzyme BstXI that cuts the overlapping region of the D4 receptor DNA between D4S and _D4 and the restriction enzyme that cuts the vector portion. It was digested with Xbal and subjected to agarose gel electrophoresis. The target DNA C D4S (BstXI-XbaI) or D4L (XbaI-Bs tXI)] band was confirmed and extracted. After ligating the obtained D4S (BstXI-XbaI) and D4L (XbaI-BstXi) with ligase, E. coli JM109 was transformed with this vector. Plasmids were extracted from the ampicillin-resistant colonies that emerged and digested with various restriction enzymes to confirm the insertion of _D4 receptor DNA encoding all amino acids. Also, at this point, a vector having two types of _D4 receptor DNA with different molecular weights was confirmed.

(3) D₄ 受容体 DNAの全塩基配列の決定 (3) Determination of the entire base sequence of _D4 receptor DNA

ベクターをアルカリ変性したものを铸型とし、 AutoRead Sequence Kit 〔ファルマシア（Pharmacia) 社〕を用いてジデォキシ法による反応を行った。電気泳動および塩基配列の解析は A.し F.DNA Sequencer II 〔フアルマシア（Pharmacia) 社〕を用いて行った。その結果、分子量の異なる 2種類の D₄ 受容体 DNAは第三細胞内領域の繰り返しが 2回のもの（D4.2) と 5回（D4.5) のものであることが確認された。 04.2と04.5の0 八の塩基配列を図 1〜図7に示す。また図中、 HSD4 D0P はネイチヤー（Nature) 、第 350巻、 160-164 頁（1991 年）に記載の D₄ 受容体 DNAの塩基配列を示し、枠で囲んだ部分は各 DNAの相同部分を示し、下線部は用いた 4種のブライマー部分を示す。ここで得られたベクターを D4.2/pU C18 および D4. 5/pUC18 と称する。 The vector was denatured with alkali to form a square, and the reaction was carried out by the dideoxy method using AutoRead Sequence Kit (Pharmacia). Electrophoresis and base sequence analysis were performed using A.F.DNA Sequencer II (Pharmacia). As a result, it was confirmed that two types of _D4 receptor DNA with different molecular weights had two (D4.2) and five (D4.5) repeats of the third intracellular domain. rice field. The base sequences of 08 of 04.2 and 04.5 are shown in Figures 1-7. In the figure, HSD4 D0P indicates the nucleotide sequence of the _D4 receptor DNA described in Nature, Vol. 350, pp. 160-164 (1991), and the framed portions indicate homologous portions of each DNA. , and the underlined parts indicate the four types of primer moieties used. The vector obtained here is D4.2/pU Called C18 and D4.5/pUC18.

( 4 ) 発現用ベクターの作製 (4) Preparation of expression vectors

D4.2または D4.5含有の pUC18 クローン（D4.2/pUC18 または D4.5/pUC18)を制限酵素 Hindl l l と Kpnlで消化し、それぞれの消化断片をァガロースゲル電気泳動に付し目的の D NAバンドを分離し抽出した。発現用べクタ一 pCEP4 〔インビトロゲン（Invi trogen) 社〕も同酵素で消化し、分離抽出した D4.2または D4.5を pCEP 4 ベクターに組み込み、このベクターにて大腸菌 JM109 を形質転換した。アンピシリン耐性コロニーからプラスミドを抽出し、種々の制限酵素による消化を行い、 D4.2または D4.5の挿入および挿入方向を確認した。得られたベクターを D4.2/P CEP4および D4.5/pCEP4と称する。 A pUC18 clone (D4.2/pUC18 or D4.5/pUC18) containing D4.2 or D4.5 was digested with restriction enzymes Hindll and Kpnl, and each digested fragment was subjected to agarose gel electrophoresis to obtain the target DNA. Bands were separated and extracted. The expression vector pCEP4 (Invitrogen) was also digested with the same enzyme, and D4.2 or D4.5 separated and extracted was incorporated into the pCEP4 vector, and E. coli JM109 was transformed with this vector. Plasmids were extracted from ampicillin-resistant colonies and digested with various restriction enzymes to confirm the insertion and insertion orientation of D4.2 or D4.5. The resulting vectors are called D4.2/P CEP4 and D4.5/pCEP4.

( 5 ) D ₄ 受容体安定発現細胞の作製 (5) Generation of cells stably expressing _D4 receptor

得られたベクタ一（D4.2/pCEP4 または D4.5/pCEP4) をリポポリアミン試薬であるトランスフエクタム（TRANSFECTAM) 〔 I B Fバイオテクニック（IBF Biotechn ic) 社〕と混合し、ヒト胎児腎由来形質転換細胞 293 (大日本製薬）またはサル腎由来細胞 CV-1 (大日本製薬）の培地中に添加した。ハイグロマイシン B HYGR0 MYCIN B) 〔カルビオケム（CALBIOCHEM) 社〕添加培地で培養することにより導入細胞を選択した。 The resulting vector (D4.2/pCEP4 or D4.5/pCEP4) was mixed with a lipopolyamine reagent, TRANSFECTAM (IBF Biotechnic), to obtain a human fetal kidney-derived vector. It was added to the medium of transformed cell 293 (Dainippon Pharmaceutical) or monkey kidney-derived cell CV-1 (Dainippon Pharmaceutical). Introduced cells were selected by culturing in a medium supplemented with hygromycin B (HYGR0 MYCIN B) (CALBIOCHEM).

( 6 ) R T - P C R法による形質転換細胞の確認 (6) Confirmation of transformed cells by RT-PCR method

得られた形質転換細胞から RNA Microisolation Spin Cartridge System 〔ギブコ (GIBCO BRL)社、商品名 GlassMax^TM〕を用いて各 RNA を抽出した。 ol igo-dT をプライマーとし、 M-MLV逆転写酵素（reverse transcriptase ) を用い cDNAを作製した。得られた各 cDNAを铸型とし、 D ₄ 受容体 D NAの第三細胞内領域を含む部分を P C R法により増幅した。ァガロースゲル電気泳動を行った結果、それぞれ発現した R N Aが D4.2および D4.5であることを確認した。ここで得られた D4.2/pCEP4を含む形質転換細胞を D4.2/PCEP4 - 2 9 3細胞および D4.2/pCEP4 - C V細胞と、また、 D4.5/pCEP4を含む形質転換細胞を D4.5/pCEP4— 2 9 3細胞および D4.5/pCEP4一 C V細胞と称する。 ( 7 ) 薬物結合試験 Each RNA was extracted from the resulting transformed cells using RNA Microisolation Spin Cartridge System [GIBCO BRL, trade name GlassMax ^™ ]. Using oligo-dT as a primer, cDNA was prepared using M-MLV reverse transcriptase. Each of the resulting cDNAs was made into a square shape, and a portion containing the third intracellular region of _D4 receptor DNA was amplified by PCR. Agarose gel electrophoresis confirmed that the expressed RNAs were D4.2 and D4.5, respectively. The transformed cells containing D4.2/pCEP4 obtained here were divided into D4.2/PCEP4-293 cells and D4.2/pCEP4-CV cells, and also transformed cells containing D4.5/pCEP4. They are referred to as D4.5/pCEP4-293 cells and D4.5/pCEP4-CV cells. (7) Drug binding test

得らた形質転換細胞の D₄ 受容体産生および性質を確認するため、各形質転換細胞の粗膜画分（P2画分）を調製し、〔 ³H〕スピペロン（第一化学薬品）と各種薬物（塩酸モサブラミン、ハロペリドール、ブロムペリドール、クロザピン、リスペリドン、クロルプロマジン、ラクロプリド）を加え、 27て、 2時間反応させた。反応終了後、ワットマン GF/Cグラスフィルター（商品名）を通し、フィルター上に残存した放射活性を液体シンチレーシヨンカウンター〔ベックマン（BE CKMAN)社〕で測定した。非特異的結合量は、 1 O zMのハロペリドール存在下で求めた。各種薬物の 5 0%抑制濃度（ I C₅c) を非線形回帰により算出し、 D₄ 受容体の〔 ³H〕スピペロン結合に対する各種薬物の阻害定数（K i値）を求めた。表 4 9に形質転換細胞として D4.2/pCEP4— 2 9 3細胞を用いた場合の結果を示す。 In order to confirm the _D4 receptor production and properties of the obtained transformed cells, a crude membrane fraction (P2 fraction) of each transformed cell was prepared and mixed with [ ³ H]spiperone (Daiichi Pure Chemicals). Various drugs (mosabramine hydrochloride, haloperidol, bromperidol, clozapine, risperidone, chlorpromazine, raclopride) were added and allowed to react for 2 hours. After completion of the reaction, it was passed through a Whatman GF/C glass filter (trade name), and the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter (BECKMAN). Non-specific binding was determined in the presence of 1 OzM haloperidol. The 50% inhibitory concentration ( _IC5c ) of each drug was calculated by nonlinear regression, and the inhibition constant (Ki value) of each drug against [ ^3H ]spiperone binding to _D4 receptors was determined. Table 49 shows the results when D4.2/pCEP4-293 cells were used as transformed cells.

表 4 9 薬物 K i (nM) Table 4.9 Drug K i (nM)

(平均値土標準偏差）塩酸モサブラミン 3. 3土 1 2 (mean value standard deviation) Mosabramin hydrochloride 3. 3 soil 1 2

ノヽ CJペリドーノレ 4. 0 ± 0 6 5 No CJ Peridonole 4.0 ± 0 6 5

ブロムペリドール 4. 1土 0 2 5 Bromperidol 4.1 Sat 0 2 5

クロザピン 2 6 土 0 6 8 Clozapine 2 6 Sat 0 6 8

リスペリドン 1 1 土 1 3 Risperidone 1 1 Sat 1 3

クロルブロマジン 34 土 8 3 Chlorbromazine 34 Sat 8 3

ラクロプリド 32 0 0 4 4 0 上記の結果から、得られた D4.2/pCEP4 - 2 9 3細胞、 D4.2/pCEP4 - C V細胞、 D4.5/pCEP4- 2 9 3細胞および D4.5/pCEP4— C V細胞は、いずれも均一な D₄ 受容体を発現し、継代培養により再現性よく大量に D₄ 受容体を調製することができた。したがって、本発明の化合物の薬理活性（D₄ 受容体に対する親和性）測定において上記細胞株を使用した。 Racloprid 3200440 From the above results, D4.2/pCEP4-293 cells, D4.2/pCEP4-CV cells, D4.5/pCEP4-293 cells and D4.5 /pCEP4—All CV cells are uniformly D4 _- receptive. We were able to reproducibly prepare a large amount of _D4 receptors by subculturing. Therefore, the above cell lines were used in measuring the pharmacological activity (affinity for _D4 receptor) of the compounds of the present invention.

実験例 3 ： D₄ 受容体に対する親和性； ³H—スピペロン結合 Experimental Example 3: Affinity for _D4 Receptors; ^3H -Spiperone Binding

上記実験例 2の D4.2/pCEP4 — 29 3細胞から得た D₄ 受容体発現細胞膜標本と ³H—スピベロンを被験化合物存在下で 27て、 2時間インキュベートした。反応終了後、ただちにワットマン GFZBフィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルタ一上の放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。非特異的結合量は 1 0 t Mハロペリドール存在下で求めた。試験化合物の 5 0%抑制濃度（ I C₅。）を非線形回帰より算出し、阻害定数（K i値）を求めた。 The _D4 receptor-expressing cell membrane sample obtained from the D4.2/pCEP4-293 cells of Experimental Example 2 above and ^3H -spiverone were incubated in the presence of the test compound for 2 hours. Immediately after completion of the reaction, the mixture was suction filtered through a Whatman GFZB filter (trade name), and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter. The amount of non-specific binding was determined in the presence of 10tM haloperidol. The 50% inhibitory concentration ( _IC5 ) of the test compound was calculated by nonlinear regression to obtain the inhibition constant (Ki value).

実験例 1および実験例 3の結果を表 5 0に示す。 The results of Experimental Example 1 and Experimental Example 3 are shown in Table 50.

表 5 0 試験化合物の受容体結合力 K i (nM) 実施例番号 D DTable 50 Receptor Binding Affinity K i (nM) of Test Compounds Example No. D D

1 2 270 0 1. 1 5 > 1 0 0 0 * 8. 3 1 8 > 1 0 0 0 * 0. 52 2 1 > 1 0 0 0 * 9. 01 2 270 0 1. 1 5 > 1 0 0 0 * 8. 3 1 8 > 1 0 0 0 * 0. 52 2 1 > 1 0 0 0 * 9. 0

24 > 1 0 0 0 * 5. 624 > 1 0 0 0 * 5.6

27 > 1 0 0 0 * 2. 027 > 1 0 0 0 * 2.0

32 > 1 0 0 0 * 3. 3 7 1 > 1 0 0 0 * 2， 6 9 6 1 0 0 0 6. 232 > 1 0 0 0 * 3. 3 7 1 > 1 0 0 0 * 2, 6 9 6 1 0 0 0 6. 2

1 0 0 1 5 0 0 1 0. 01 0 0 1 5 0 0 1 0. 0

1 03 > 1 0 0 0 * 8. 3 1 1 4 1 20 0 1. 91 03 > 1 0 0 0 * 8. 3 1 1 4 1 20 0 1. 9

1 9 0 > 1 0 0 0 * 2. 11 9 0 > 1 0 0 0 * 2.1

1 9 3 > 1 0 0 0 * 2. 6 1 9 3 > 1 0 0 0 * 2.6

* ： I C₅₀値以上の実験から本発明化合物は D 2 受容体よりも D₄ 受容体により強い親和性を有することが確認された。 * : It was confirmed from experiments with IC ₅₀ values or more that the compounds of the present invention have a stronger affinity for D ₄ receptors than for D 2 receptors.

実験例 4 ： [³⁵S] GTP T S結合試験 Experimental example 4: [ ³⁵ S] GTP TS binding test

ジャーナル ·ォブ ·ニューロケミストリー（J. Neurochem. ) Vol.63, No.1： 6 2-65(1994)に記載の C， Chabert らの方法に従い、被験物質の D₄ 受容体ァゴニスト ·アン夕ゴニストの判別を行った。 Journal of Neurochemistry (J. Neurochem.) Vol.63, No.1: 62-65 (1994), according to the method of C, Chabert _et al. A gonist was discriminated.

D4.2/pCEP4— 2 9 3細胞を、 1 mM EDTA, 3mM塩化マグネシウム， 1 O OmM塩化ナトリウム， 0. ImM P S F, 2 g/m 1 aprotinin, 1 0 si g/m 1 leupeptine を含む 25mM HE P E S— Na OH緩衝液（pH8. 0)中で、グラス一テフロンホモジナイザーを用いて破砕し、遠心分離により膜画分を回収した。これを 1 mM EDTA， 3mM塩化マグネシウム， l O OmM 塩化ナトリウム， 0. 5mM dithiothreitol, 0. 0 1 % Lubrol PXを含む 2 5mM HEPES— NaOH緩衝液（ρΗ8·0)で懸濁し、 GDPを終濃度 1 0 Mになるように加え、 0でで 1 0分間反応させた。次に被験物質を加え 3 7でで 1 0分間反応させた。反応終了後、ァゴニストであるドパミンを終濃度 1 o-⁸〜 1 0一⁴ Mになるように加え、さらに [³⁵S] GTP r S (200,000 dpm/assay)を加えて 37°Cで 3 0分間反応させた。その後、反応懸濁液をヮットマン GF/B フィルターで濾過し、そのフィルターを 2 5 mM塩化マグネシウム， 1 0 OmM 塩化ナトリウムを含む 2 OmMトリス塩酸緩衝液（PH8.0)で洗浄し、バイアルに入れ、 ACS— Π (アマシャム）シンチレ一夕一を加え、放射線量を測定した。その結果、ドパミンは濃度に依存して [³⁵S] GTP 7 Sの膜への結合を増加させ、ハロペリドール、クロザピンおよび被験物質（実施例 1 2および実施例 1 8 8の化合物）はこの増加作用に濃度依存的に拮抗した。また、被験物質単独では [³⁵S] GTP 7 Sの膜への結合を増加させなかった。以上のことより、被験物質はハロペリドールやクロザピンと同様に、 D₄ 受容体に対しアンタゴニストであることが示唆された。 D4.2/pCEP4-293 cells were treated with 1 mM EDTA, 3 mM magnesium chloride, 1 OmM sodium chloride, 0. ImM PSF, 2 g/m 1 aprotinin, 1 The cells were homogenized in a 25 mM HEPES-NaOH buffer (pH 8.0) containing 0 sig/m 1 leupeptine using a glass Teflon homogenizer, and the membrane fraction was recovered by centrifugation. This was suspended in 25 mM HEPES-NaOH buffer (ρΗ8 0) containing 1 mM EDTA, 3 mM magnesium chloride, lOmM sodium chloride, 0.5 mM dithiothreitol, and 0.01% Lubrol PX, and GDP was adjusted to a final concentration of Added to 10 M and allowed to react at 0 for 10 minutes. Next, the test substance was added and allowed to react for 10 minutes at 37°C. After completion of the reaction, the agonist dopamine was added to a final concentration of ^10-8 to ^10-4 M, and [ ³⁵ S]GTPrS (200,000 dpm/assay) was added and incubated at 37°C for 30 minutes. reacted for a minute. After that, the reaction suspension was filtered through a Wittman GF/B filter, the filter was washed with 20 mM Tris-HCl buffer (PH8.0) containing 25 mM magnesium chloride and 100 mM sodium chloride, and transferred to a vial. ACS-Π (Amersham) scintillation was added, and the radiation dose was measured. As a result, dopamine increased the binding of [ ³⁵ S]GTP7S to membranes in a concentration-dependent manner, and haloperidol, clozapine and the test substances (compounds of Example 12 and Example 188) induced this increase. antagonized the effect in a dose-dependent manner. Also, the test substance alone did not increase the binding of [ ³⁵ S]GTP7S to the membrane. From the above, it was suggested that the test substance, like haloperidol and clozapine, is an antagonist to the _D4 receptor.

実験例 5 ： D₄ 受容体に対する親和性 Experimental example 5: Affinity for _D4 receptor

1. 5 mM塩化カルシウム、 5 mM塩化カリウム、 1 20 mM塩化ナトリウム、 1 s/ 1 PMSF (フエ二ルメチルスルホニルフルオリド）を含む 5 OmM トリス塩酸緩衝液（pH7. 4) 中、 D₄ 受容体発現細胞膜標本と実施例 9 0の化合物を 27で、 2時間遮光してインキュベートした。なお、非特異的結合としては、終濃度 1 0 Mのハロペリドールを使用した。ィンキュベート後、予め 0. 1 %ポリエチレンイミン処理した GFZBフィル夕一で濾過して反応を終了させ、シンチレーターを加え、 /8線量を測定した。 _D4 receptor in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1.5 mM calcium chloride, 5 mM potassium chloride, 120 mM sodium chloride, 1 s/1 PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride). Somatically expressed cell membrane preparations and the compound of Example 90 were incubated at 27 in the dark for 2 hours. Haloperidol at a final concentration of 10 M was used for nonspecific binding. After incubation, the reaction was terminated by filtration through a GFZB filter previously treated with 0.1% polyethyleneimine, a scintillator was added, and the /8 dose was measured.

その結果を表 5 1に示す。表 5 1 結合放射線値（dpin) The results are shown in Table 51. Table 5 1 Combined radiation value (dpin)

非特異的結合 non-specific binding

( n M) 全結合非特異的結合 ( n M) total binding non-specific binding

0 2 1 1 0 0 1 7 0 1 5 0 2 1 1 0 0 1 7 0 1 5

0 4 2 0 3 0 3 3 0 1 6 0 4 2 0 3 0 3 3 0 1 6

1 4 4 0 0 8 6 0 2 0 1 4 4 0 0 8 6 0 2 0

(実施例 9 0の化合物： 6 4 2 0 0 dpm/pmol) (Compound of Example 90: 64200 dpm/pmol)

Scatchard解析の結果、実施例 9 0の化合物の D ₄ 受容体への親和性（解離定数： K d値）は、 1 . 1 n Mであった。 As a result of Scatchard analysis, the affinity of the compound of Example 90 to the _D4 receptor (dissociation constant: Kd value) was 1.1 nM.

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明の化合物、光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 D ₄ 受容体に対し選択的かつ強い遮断作用を有する D ₄ 受容体アンタゴニストであるため、精神***病の急性期に特徵的な幻覚、妄想などを中心とした陽性症状のみならず、感情鈍麻や無為、自閉などの陰性症状に対しても効果を示す有用な抗精神病薬である。また、 D ₂ 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる錐体外路症状や内分泌異常といつた副作用が軽減された抗精神病薬として期待される。本発明化合物は精神***病などの疾患の治療薬として用いることができる。また、その放射性活性物質（ラジオリガンド）は、たとえば、生体各部位における D ₄ 受容体の結合試験、および i n v i t r oにおける D ₄ 受容体に親和性を有する化合物のスクリーニングや、 D ₄ 受容体を標識したオートラジォグラフィ一に用いることができ、 D ₄ 受容体と***病などの疾患の病因との閟連を解明することや新規化合物を探索する上で、産業上有益な情報を得ることができる。 The compounds, optical isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention are D4 receptor antagonists that have a selective and strong blocking action on _D4 receptors, _and thus are characteristic for the acute phase of schizophrenia. It is a useful antipsychotic drug that is effective not only for positive symptoms such as hallucinations and delusions, but also for negative symptoms such as numbness, apathy, and autism. In addition, it is expected as an antipsychotic drug that alleviates the side effects such as extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities seen when conventional antipsychotic drugs with _D2 receptor antagonistic action are administered. The compounds of the present invention can be used as therapeutic agents for diseases such as schizophrenia. In addition, the radioactive substance (radioligand) can be used, for example, in _D4 receptor binding tests at various sites in the body, in vitro screening of compounds having affinity for _D4 receptors, and labeling of _D4 receptors. It can be used for autoradiography, and industrially useful information can be obtained in clarifying the relationship between the _D4 receptor and the etiology of diseases such as schizophrenia, and in searching for new compounds.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1 . 一般式（ 1 ) 1. General formula (1)

〔式中、環 E は下記の式：

[In the formula, ring E is the following formula:

R ¹ および R ² は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、シァノ、ニトロ、ァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルコキシカルボニル、ァシル、アルキルァミノ、アミノアルキル、アルキルァミノアルキル、ヒドロキシ、ァシルォキシ、ヒドロキシアルキル、ァシルォキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィエルまたはアルキルスルホニルを示し、R ¹ and R ² may be the same or different, and each is hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, acylamino, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydroxy, acyloxy , hydroxyalkyl, acyloxy represents alkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulphiel or alkylsulfonyl,

Wはメチレン、硫黄原子、 SO、 S0₂ 、酸素原子または N— R³ (式中、 R³ は水素、アルキル、フヱナシル、または置換基を有してもよいァリールアルキルもしくはヘテロァリールアルキルを示す。）を示し、 W is methylene, a sulfur atom, SO, _SO2 , an oxygen atom or N— ^R3 (wherein ^R3 is hydrogen, alkyl, enacil, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl; ) and

Yは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖また.は分枝鎖状アルキレン鏆を示し、 Y is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms,

Zは一 NH₂ 、 -NHR⁴ (式中、 R⁴ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは綰合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロアリールを示す。）、一 N (R⁴ ) (R⁵ ) (式中、 R⁵ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 R⁴ は前記と同義。）、または式（a)、 (b) もしくは（c) の環状アミン Z is -NH ₂ , -NHR ⁴ (wherein R ⁴ is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or synthetic heteroarylalkyl, or a substituent; represents aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl which may be substituted), -N( ^R4 )( ^R5 ) (wherein ^R5 is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, and ^R4 is as defined above.), or formula (a), (b ) or (c) cyclic amine

A R' A R'

(a) ( ) (0 (a) ( ) (0

(式中、式（a) 中の環状ァミンは環中にさらに酸素原子を有し

(Wherein, the cyclic amine in formula (a) further has an oxygen atom in the ring;

ていてもよく、ピロリジンル、ピぺリジンまたはモルホリンを示し、式（b) 中の環状アミンラジンまたはホモピぺラジンを示し、式 (c) 中の環は環中にさらに酸素原子を有していてもよ

may be pyrrolidine, piperidine or morpholine, and in formula (b) is a cyclic amine razine or homopiperazine, and the ring in formula (c) may further have an oxygen atom in the ring.

く、ピロリジン、ピぺリジン、 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジンまたはモルホリンを示し、実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Aは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖を示し、 Bは存在しないか、または硫黄原子、酸素原子、カルボニルもしくはヒドロキシメチルを示し、 R⁶ は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシを示し、 R⁷ は水素、置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリール、シクロアルキル、または置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。）を示す。〕 is pyrrolidine, piperidine, 3,6-dihydro-2H-pyridine or morpholine, the bonds represented by solid and dotted lines are single or double bonds, A is absent or carbon represents a straight or branched alkylene chain having a number of 1 to 8, B is absent or represents a sulfur atom, an oxygen atom, carbonyl or hydroxymethyl, and ^R6 represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy; and ^R7 is hydrogen, optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, cycloalkyl, or optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl. show. ). ]

により表される縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しつる。 A condensed triazole compound represented by: or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable compound thereof.

2. —般式（1) の Zにおいて、環状アミン（a) が、下記式（2) 、 (3) , (4) 、（5) 、（6) または（7)で表される環状アミンである請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しう 2. —In Z of general formula (1), cyclic amine (a) is a cyclic amine represented by the following formula (2), (3), (4), (5), (6) or (7) The condensed triazole compound according to claim 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable

(2) (3)

A 、 R⁷ (twenty three)

A, ^R7

^N、A, ^N , A,

(5) (6) (7) (5) (6) (7)

3. 一般式（1) の Zにおいて、環状アミン（b) が、下記式（8) または（ 9) で表される環状ァミンである請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾ一ル化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 3. The condensed triazolyl compound according to claim 1, wherein in Z of the general formula (1), the cyclic amine (b) is a cyclic amine represented by the following formula (8) or (9), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

R⁸ 一、 ^B、R7

^R8- , ^B , R7

(8) (9) (8) (9)

4. 一般式（1) の Zにおいて、環状アミン（c) が、下記式（1 0) 、（1 1 ) または（1 2) で表される環状アミンである請求の範囲第 1項記載の縮合トリァゾ一ル化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 4. In Z of the general formula (1), the cyclic amine (c) is a cyclic amine represented by the following formula (10), (11) or (12). A fused triazolyl compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R >8 R>8

— ¾_A - ¾_a-_B、_r7

— ¾ _A - ¾ _a - _B , _r7

(10) (12) (10) (12)

5. 一般式（ 1 ) において、 5. In general formula (1),

R¹ は水素、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、ァシル、アルキルァミノ、了ルキルまたはアルコキシを示し； R ¹ represents hydrogen, halogen, nitro, amino, acyl, alkylamino, alkyl or alkoxy;

Yは存在しないか、または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖伏アルキレン鎖を示し； Y is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 3 carbon chains;

Zは式（a)、 (b) または（c) により表される環状アミンを示す；縮合トリアゾ一ル化合物である請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 Z represents a cyclic amine represented by formula (a), (b) or (c); Acceptable salt.

6. 一般式（ 1 ) において、 6. In general formula (1),

Yは存在しないか、または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖状アルキレン鎖を示し； Y is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 3 carbon chains;

Zは式 (2' ) または式（8' ) Z is the formula (2' ) or formula (8' )

._A,.B _R71 _.A , .B _R71

(2¾ (め (2¾ (me

(式中、 A' は存在しないか、または炭素数 1〜4個を有する直鎖アルキレン鎖を示し、 B' は存在しないか、またはカルボニルを示し、 R⁶ ' は水素を示し、 R⁷ ' は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示す。）により表される基を示す； (wherein A' is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, B' is absent or represents carbonyl, ^R6 ' represents hydrogen, R ⁷ ' represents optionally substituted aryl or heteroaryl. ) represents a group represented by;

縮合トリアゾール化合物である請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 The condensed triazole compound according to claim 1, which is a condensed triazole compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. 3— （ 1一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル） - 6, 7—ジヒドロ一 5H— 1 , 2, 4—トリァゾロ〔3, 4— a〕〔2〕ベンゾァゼピン、 7. 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo [3,4-a] [ 2) Benzazepine,

3— （ 1 一（2— ( 4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6 -ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] benzoxazepine,

3— （2— （4— (4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1—ィル）ェチル） ― 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3- (2- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) ethyl) - 5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazolo [4, 3-d] [1, 4 ] benzoxazepine,

3— （2— ( 4 - (3—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(2-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4 ] benzoxazepine,

3 - (3 _ (4— ( 4—クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）プロピル） - 5, 6—ジヒドロ一 1， 2, 4—トリァゾロ〔4， 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(3-(4-(4-chlorophenyl)-piperazine-1-yl)-propyl)-5, 6-dihydro-1,2,4-triazolo [4, 3-d) [1, 4) benzoxazepines,

3 - ( 1一（ 2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 1， 2, 4—トリアブ口〔4, 3 -d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-1, 2, 4-triab [4, 3-d) [1, 4] benzoxazepine ,

3— （ 1一（ 2— （4—クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1， 4〕ベンゾチァゼピン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothi azepine,

3— ( 1 — （2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— a〕イソキノリン、 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]isoquinoline,

3 - ( 1一（ 2— C4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1， 4〕ベンゾチァゼピン 7， 7—ジォキシド、 3-(1-(2-C4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)- 5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine 7,7-dioxide,

5 , 6—ジヒドロー 3— ( 2— （ 4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 5, 6-dihydro 3- (2- (4-phenylbiperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 4-triazolo [4, 3-d) [1, 4] benzoxazepine ,

3— （2— （4一（ 6—フルォロベンゾ〔d〕イソキサゾ一ルー 3—ィル）ピペリジン一 1—ィル）ェチル）一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ（： 4， 3 - d) 〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン、 3- (2- (4- (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl) piperidine-1-yl) ethyl)-5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazolo (: 4, 3-d) [1, 4] benzoxazepine,

5, 6—ジヒドロー 3— （ 2— （ 3, 6—ジヒドロ一 4一（2—ナフチル）一 2 H—ピリジン一 1一ィル）ェチル）一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピンおよび 5,6-dihydro-3-(2-(3,6-dihydro-4-(2-naphthyl)-2H-pyridine-1-yl)ethyl)-1,2,4-triazolo [4,3 — d] [1, 4] benzoxazepine and

3— （2— (4— （4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 1， 2, 4—トリァゾロ〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕ベンゾォキサゼピン 3- (2- (4- (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) ethyl) -1, 2, 4-triazolo [4, 3- d] [1, 4] benzoxase pin

から選ばれる請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物またはその医薬上許容しうる塩。 The condensed triazole compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from:

8. 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （4 -クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕一 l , 2， 4一トリァゾロ〔4, 3— a〕ァゼピン、 8. 6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-l,2,4 i-triazolo [4, 3-a] azepine,

9一クロロー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2， 4ートリアゾロ〔4, 3— a〕ァゼピン、 9-chloro-6,7-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2 , 4 triazolo [4, 3-a] azepine,

6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一（2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4—ィル）一 5H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - a〕ァゼピン、 6,7-dihydro-3-(1-(2-(2-naphthyl)ethyl)piperidin-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4-triazolo[4,3 - a] azepine,

3— （ 1一（2— （2—ナフチル）エヂル）ピぺリジン一 4—ィル）一 5, 6 ージヒドロチエノ〔3, 2 - f ) 一 1， 2, 4—トリァゾロ〔4， 3 - d) 〔 1， 4〕チアゼピン、 3- (1-(2-(2-naphthyl)-ethyl)-piperidin-4-yl)-5,6-dihydrothieno [3,2-f)-1,2,4-triazolo [4,3-d ) [1, 4] thiazepine,

3 - ( 1 一（2— （4一クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）一 5， 6—ジヒドロチエノ〔3, 2— f 〕一 l， 2, 4一トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1， 4〕チアゼピン、 3 - ( 1 - (2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperidine-4-yl) - 5,6-dihydrothieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine,

6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一（4一（4一フルオロフェニル）一 4—ォキソブチル）ピぺリジン一 4ーィル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2， 4一トリァゾロ〔4, 3— a〕ァゼピン、 6,7-dihydro-3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4-yl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4 - Triazolo [4, 3-a] azepin,

3 - ( 1 - (4一（4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル）ピぺリジン一 4一ィル）一 5, 6—ジヒドロチェノ〔3, 2— f〕一 1 , 2, 4—トリァゾ口〔4， 3— d〕〔 1 , 4〕チアゼピン、 3-(1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidine-4-yl)-5,6-dihydrocheno[3,2-f]-1,2,4-triazo[ 4, 3-d] [1, 4] thiazepine,

5, 6—ジヒドロ一 3— （ 1 一（2— ( 4 -クロ口フエニル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ〔2, 3— f 〕一 l , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ォキサゼピン、 5, 6-dihydro-3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)thieno[2,3-f]-l,2,4-triazolo[4, 3-d) [1, 4] oxazepine,

5, 6—ジヒドロー 3— ( 1— （2— （2—ナフチル）ェチル）ピペリジン一 4一ィル）チエノ〔2, 3— f 〕一し 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— d〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン、 [ 1, 4] oxazepine,

5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 — (4一（4一フルオロフェニル）一 4一ォキソプチル）ピぺリジン一 4—ィル）チエノ〔2, 3— f 〕一 1 , 2, 4一トリァゾ口〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕ォキサゼピン 5,6-dihydro-3- (1-(4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl)piperidin-4-yl)thieno[2,3-f]-1,2,4-thriazo mouth [4, 3-d) [1, 4] oxazepine

6, 7—ジヒドロ一 3— （2— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 一ィル）ェチル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— a〕ァゼピン、 6, 7-dihydro-3- (2- (4-(4-chlorophenyl)-piperazine-1-yl) ethyl)- 5 H-thieno [3, 2- c]- 1, 2, 4 — Triazolo [4, 3— a] azepine,

6, 7—ジヒドロー 3 - (3— （4一（4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 一ィル）プロピル）一 5 H—チエノ〔3, 2— c〕一 1 , 2， 4一トリァゾロ〔 6, 7-dihydro-3-(3- (4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-yl)propyl)-5H-thieno[3,2-c]-1,2,4- Triazolo [

4, 3— a〕ァゼピンおよび 4, 3— a] azepine and

3— (2— (4— （4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル） ― 3— (2— (4— (4-chlorophenyl) piperazine-1-yl) ethyl) —

5, 6 -ジヒドロチエノ〔3, 2 - f ) 一 1 , 2, 4一トリァゾロ , 3— d〕〔 1 , 4〕チアゼピン 5,6-dihydrothieno [3,2-f)-1,2,4-triazolo,3-d] [1,4] thiazepine

から選ばれる請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾ一ル化合物またはその医薬上許容しうる塩。 The condensed triazol compound according to claim 1 or its pharmaceutical Acceptable salt.

9 . 請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。 9. A pharmaceutical composition comprising the condensed triazole compound according to claim 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

1 0 . 請求の範囲第 1項記載の縮合トリアブ一ル化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩を含む医薬。 10. A medicament comprising the condensed triaryl compound according to claim 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

1 1 . 抗精神病薬である請求の範囲第 1 0項記載の医薬。 11. The medicament according to claim 10, which is an antipsychotic drug.

1 2 . 一般式（ Γ ) 12. General formula (Γ)

〔式中、 R ¹ ' および R ² ' は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、シァノ、ニトロ、ァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルコキシカルボニル、ァシル、アルキルァミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ァシルォキシ、ヒドロキジアルキル、ァシルォキジアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシを示し、 [In the formula, R ¹ ' and R ² ' may be the same or different and are each hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, acylamino, carbamoyl, alkyl carbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, represents alkylaminoalkyl, hydroxy, acyloxy, hydroxydialkyl, acyloxydialkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy,

Wはメチレン、酸素原子または N— R ³ (式中、 R ³ は水素、アルキル、フエナシル、または置換基を有してもよぃァリールアルキルもしくはへテロァリールアルキルを示す。）を示し、 W represents methylene, an oxygen atom or N— ^R3 (wherein ^R3 represents hydrogen, alkyl, phenacyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl);

Tはトリチウムを示し、 T indicates tritium,

Yは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖を示し、 Y is absent or represents a straight or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms;

Zは一 NH₂ 、 - NHR ⁴ (式中、 R ⁴ はアルキル、シクロアルキル、置換基 ^有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロアリールを示す。）、 — N (R⁴ ) (R⁵ ) (式中、 R⁵ はアルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、または置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 R⁴ は前記と同義。）、または式（a) 、 (b) もしくは式（c) の環状アミン Z is -NH ₂ , -NHR ⁴ (wherein R ⁴ is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl). It represents arylalkyl, or optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl. ) , — N (R ⁴ ) (R ⁵ ) (wherein R ⁵ is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or a substituent aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, and ^R4 is as defined above), or a cyclic amine of formula (a), (b) or formula (c)

R^e ^Re

- ^N ソ ^Ν、 ? —- ^N So ^Ν , ?

〜

~

R⁷ ^R7

(a) (b) (c) (a) (b) (c)

(式中、式（a) 中の環状アミン ) は環中にさらに酸素原子を有していてもよく、ピロリジン、ピぺリジンまたはモルホリンを示し、式（b) 中の環伏ァミン — N はピペラジンまたはホモピぺラジンを示し、式 (Wherein, the cyclic amine in formula (a)) may further have an oxygen atom in the ring and represents pyrrolidine, piperidine or morpholine, and the cyclic amine in formula (b)—N is Denotes piperazine or homopiperazine and has the formula

(c) 中の環状アミン -0 は環中にさらに酸素原子を有していてもよく、ピロリジン、ピぺリジン、 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジンまたはモルホリンを示し、実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Aは存在しないか、または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鏆を示し、 Bは存在しないか、または硫黄原子、酸素原子、カルボニルもしくはヒドロキシメチルを示し、 R⁸ は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシを示し、 R⁷ は水素、置換基を有してもよいァリール、ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリール、シクロアルキル、または置換基を有してもよいァリールアルキル、ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。）を示す。〕 Cyclic amine-0 in (c) may further have an oxygen atom in the ring, and represents pyrrolidine, piperidine, 3,6-dihydro-2H-pyridine or morpholine. The represented bond represents a single or double bond, A is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, B is absent or sulfur Atom, oxygen atom, carbonyl or hydroxymethyl, ^R8 represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy, ^R7 represents hydrogen, optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed It represents monoheteroaryl, cycloalkyl, or optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl. ). ]

により表される放射性縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその塩。 A radioactive condensed triazole compound represented by, an optical isomer thereof or a salt thereof.

1 3. 3 - (2 - (4 - (4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1一ィル）ェチル）一 5, 6—ジトリチウム一 1， 2， 4一トリァゾロ〔4, 3 - d] U , 4 〕ベンゾォキサゼピンである請求の範囲第 1 2項記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩。 1 3. 3-(2-(4-(4-chlorophenyl)-piperazine-1-yl)-ethyl)-5,6-ditritium-1,2,4-triazolo [4,3 -d]U,4] The radioactive condensed triazole compound or its salt according to claim 12, which is benzoxazepine.

1 4. 請求の範囲第 1 2項記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩からなる D₄ 受容体リガンド。 14. A _D4 receptor ligand comprising the radioactive condensed triazole compound according to claim 12 or a salt thereof.

1 5. 請求の範囲第 1 2項記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩を用いることを特徴とするヒトまたは動物の D₄ 受容体を標識する方法。 15. A method for labeling human or animal _D4 receptors, which comprises using the radioactive condensed triazole compound or its salt according to claim 12.