WO1997002033A1

WO1997002033A1 - Agent uricosurique

Info

Publication number: WO1997002033A1
Application number: PCT/JP1996/001801
Authority: WO
Inventors: Katsuaki Kato; Shuhei Ohnishi
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 1997-01-23
Also published as: CA2197568A1; AU6242996A; EP0788796A1

Description

明細書発明の名称

尿酸***剤技術分野

本発明は、新規なヒダントイン誘導体および高尿酸血症、痛風などプリン代謝異常症の治療、または予防および治療に有効な、ヒダントイン誘導体を含有する尿酸***剤に関する。背景技術

高尿酸血症や痛風などの予防および治療には、従来、コルヒチンなどの痛風発作治療剤、インドメ夕シン、フヱニルブ夕ゾンなどの鎮痛抗炎症剤、プロベネシド、ベンズブロマロン、スルフィンピラブンなどの尿酸***剤およびァロプリノール等の尿酸合成阻害剤などが使用されている。しかしこれらの薬物には、後述するような使用上の制限や副作用等の問題点が残されており、当該疾患に対し有効でかつ安全な予防 ·治療薬の開発が望まれていた。

本発明の化合物に関する従来技術としては以下のものがある。特開昭 6 2一 6 7 0 7 5号、特開平 4 一 1 2 8 2 6 6号ならびに特開平 3— 2 9 4 2 7 0号には、 1 — ( 2， 5—ジクロロフエニルスルホニル）ヒダントイン、 1 一（シク口へキシルスルホニル）ビダントインおよび、一般式として、炭素原子数 1から 8までの直鎖または分技鎖のアルキル基で置換されていてもょレ、単環複素環基を有するスルホニルヒダントイン誘導体、それらのアルド一スレダクターゼ阻害作用、血糖低下作用および Zまたは脂質低下作用に関する開示がある。

これらの従来技術は、尿酸***作用に基づいて高尿酸血症の治療や、痛風等を予防 ·治療することを目的とする本願発明とは明らかに異なる。

また、特開平 6— 2 1 1 6 5 7号には、 1 ― ( 3—ブロモベンゾ [ b ] フラン一 2—ィルスルホニル）ヒダントインが尿酸***作用を示すことが開示されているが、該化合物が緩徐な利尿作用を有することについての開示はない。何れの技術内容においても、本発明の化合物が尿酸***作用を有するとの開示は一切無い。

発明の開示

従来の尿酸***剤における問題点については、例えば医薬品要覧、第 5 版、 1 0 4〜1 0 5頁、同 1 5 9 0〜1 5 9 3頁、 1 9 9 2年、大阪府病院薬剤師会編、薬業時報社出版を参照できる。即ち先に列挙した従来の尿酸***剤は、尿酸***を促進する一方で腎尿細管において尿酸結石を生じる恐れがあり、またこれに由来する血尿、腎仙痛、肋骨脊椎痛等の症状をおこしゃすい。このためこうした薬物の処方上の一般的注意事項として、水分の摂取による尿量増加および尿のアル力リ化を講ずることとされており、患者に対し水分の強制摂取による排尿という負担がかかる薬物である。

また、既存の薬物のうちピラゾロン系の薬物には、重篤な副作用のため対症療法に限って使用されるものが多いし、ピラゾロン系化合物の過敏症者には使用が禁じられている等の問題点もある。あるいは、現在汎用されている尿酸合成阻害剤であるァロプリノールについても再生不良性貧血という重篤な副作用例が報告されるに至った（医薬品の副作用、アニュアルレポート 1 9 9 0、 1 1 5〜1 1 8頁、 1 9 9 1年、中外医学社） o

一般に、化合物を医薬品として開発する場合、薬理活性の強弱以外にも、種々の観点から、克服しなければならない多くの問題がある。具体的には、安全性、主剤の溶解性、製剤の安定性、バイオアべィラビリティ一などが考えられ、特に安全性については、単に致死量が低いというだけでなく、催奇形性、癌原性、酵素誘導の有無等、種々のパラメーターについてきわめて慎重な検討が必要であり、医薬品として必ず克服されなければならない問題である。

かかる状況にあって、単に高尿酸血症の是正効果が強いのみならず、水分摂取の負担がなく安心して手軽に使用でき、安全性が高く、製剤学的にも優れた薬物の開発が求められている。本発明は、上記の課題の少なくとも一つを解決することを目的とするものである。

本発明者らは、従来の尿酸***剤の問題点を解決すべく鋭意研究した結果、式 ( I ) に示されるヒダントイン誘導体が、強力な尿酸***作用を有する一方で尿量を維持あるいは緩和に増加させる性質を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明の第一の態様は、一般式（ I ) ：

(式中、 Qはシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基、インダン一 2—ィル基または 2, 5—ジクロ口フヱニル基を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする高尿酸血症の治療剤に関する。すなわち、一般式 (I) の Qがシクロへキシル基である高尿酸血症の治療剤、一般式 (I)の Qがシクロへプチル基である高尿酸血症の治療剤、一般式（I)の Qがシクロォクチル基である高尿酸血症の治療剤、一般式 (I)の Qが 2， 5 -ジメチルチェン— 3—ィル基である高尿酸血症の治療剤、一般式 (I)の Qがインダン一 2—ィル基である高尿酸血症の治療剤または一般式（ I ) の Qが 2, 5—ジクロロフエニル基である高尿酸血症の治療剤である。

また、本発明の第二の態様は、一般式 (I) (式中、 Qは前記と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする痛風の予防 ·治療剤に関する。すなわち、一般式（ I) の Qがシクロへキシル基である痛風の予防 ·治療剤、一般式（ I )の Qがシクロへプチル基である痛風の予防 ·治療剤、一般式 (I) の 0がシクロォクチル基である痛風の予防'治療剤、一般式（ I) の Qが 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基である痛風の予防 ·治療剤、一般式（ I ) の Qがィンダン一 2—ィル基である痛風の予防 ·治療剤または一般式（ I) の Qが 2, 5—ジクロロフェニル基である痛風の予防 ·治療剤に関する。

また、本発明の第三の態様は、一般式（ I ) (式中、 Qは前記と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする尿酸***剤に関する。すなわち、一般式（ I ) の Qがシクロへキシル基である尿酸***剤、一般式（ I) の Qがシクロへプチル基である尿酸***剤、一般式 (I) の Qがシクロォクチル基である尿酸***剤、一般式 ( I ) の Qが 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基である尿酸***剤、一般式（ I ) の Qがィンダン一 2ーィル基である尿酸***剤または一般式（ I ) の Q が 2， 5—ジクロロフヱニル基である尿酸***剤に関する。

また、本発明の第四の態様は、一般式（I ') ：

(式中、 Q 'はシクロへプチル基、シクロォクチル基、 2， 5—ジメチルチェン一 3—ィル基またはインダン一 2—ィル基を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩に関する。すなわち、一般式（ I ') の Q 'がシクロヘプチル基であるヒダントイン誘導体またはその塩、一般式（ I ' ) の Q ' がシクロォクチル基であるヒダントイン誘導体またはその塩、一般式（I ') の Q 'が 2， 5—ジメチルチェン一 3—ィル基であるヒダントイン誘導体またはその塩または一般式（I ')の Q 'がインダン一 2—ィル基であるヒダントイン誘導体またはその塩に関する。

本発明に用いられる（I ') の化合物の塩としては、例えばナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩またはアンモニゥム塩等の無機塩基、ベンジルァミン塩、ジェチルァミン塩等の有機塩基塩、およびアルギニン塩、リジン塩等のァミノ酸塩などが挙げられる。

また、本発明の第五の態様は、一般式 (II) ：

Q '一 S0₂ NHCH₂ COR (II)

(式中、 Q 'はシクロへプチル基、シクロォクチル基、 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基またはインダン— 2—ィル基を表し、 Rは水酸基またはメトキシ、エトキシ等の炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す）で表されるスルホニルグリシン誘導体とチォシアン酸塩を反応させて、一般式 (III ) ：

(式中、 Q 'はシクロへプチル基、シクロォクチル基、 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基またはインダン一 2—ィル基を表す）で表されるチォヒダントイン誘導体とする工程、および該誘導体を酸化または加水分解する工程とからなる一般式 ( I ')

(式中、 Q 'は前記と同一の意味を有する）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の製造方法に関する。

さらに、本発明の第六の態様は、一般式 (II) ：

Q ' -S0₂ NHCH₂ COR (II)

(式中、 Q 'はシクロへプチル基、シクロォクチル基、 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基またはィンダン一 2—ィル基を表し、 Rは水酸基またはメトキシ、ェトキシ等の炭素数 1〜4のアルコキシ基を表す）で表されるスルホニルグリシン誘導体に関する。本発明の第六の態様は、本発明の第四の態様の一般式（I ')で表されるヒダントイン誘導体の製造のための中間体として有用である。

さらに、本発明の第七の態様は、高尿酸血症の治療剤、痛風の治療剤および/または尿酸***剤としての薬物の製造のための一般式（ I) (式中、 Qは前記と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の使用に関する。すなわち、一般式（I) の Qがシクロへキシル基であるヒダントイン誘導体またはその塩の使用、一般式（ I) の Qがシクロへプチル基であるヒダントイン誘導体またはその塩の使用、一般式（I) の Qがシクロォクチル基であるヒダントイン誘導体またはその塩の使用、一般式（I)の Qが 2， 5—ジメチルチェン一 3—ィル基であるヒダントイン誘導体またはその塩の使用、一般式（I) の Qがインダン一 2—ィル基であるヒダントイン誘導体またはその塩の使用、または一般式（ I ) の Qが 2, 5—ジクロロフヱニル基であるヒダントイン誘導体またはその塩の使用に関する。

さらに、本発明の第八の態様は、一般式（I) (式中、 Qは前記と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の有効量により高尿酸血症を治療する方法および Zまたは痛風を予防 ·治療する方法に関する。すなわち、 ― 般式（I) の Qがシクロへキシル基である高尿酸血症を治療する方法および Zまたは痛風を予防.治療する方法、一般式 (I)の Qがシクロへプチル基である高尿酸血症を治療する方法およびまたは痛風を予防 ·治療する方法、一般式 (I)の Qがシクロォクチル基である高尿酸血症を治療する方法および Zまたは痛風を予防'治療する方法、一般式（I)の Qが 2， 5—ジメチルチェン一 3— ィル基である高尿酸血症を治療する方法および Zまたは痛風を予防 ·治療する方法、一般式（I) の Qがインダン一 2—ィル基である高尿酸血症を治療する方法および Zまたは痛風を予防 '治療する方法、または一般式（ I)の Qが 2, 5- ジクロロフェニル基である高尿酸血症を治療する方法およぴまたは痛風を予防 ·治療する方法に関する。

さらに、本発明の第九の態様は、一般式（I) (式中、 Qは前記と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の有効量により尿酸を***する方法に関する。すなわち、一般式（I)の Qがシクロへキシル基である尿酸を ***する方法、一般式（I) の Qがシクロへプチル基である尿酸を***する方法、一般式（I)の Qがシクロォクチル基である尿酸を***する方法、一般式 (I)の Qが 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基である尿酸を***する方法、一般式（I) の Qがインダン一 2—ィル基である尿酸を***する方法、または一般式（I) の Qが 2, 5—ジクロロフヱニル基である尿酸を***する方法に関する。

一般式（I) において、 Qはシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、 2， 5—ジメチルチェン一 3—ィル基、インダン一 2—ィル基または 2,5—ジクロロフェニル基であり、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基またはインダン一 2—ィル基が好ましく、さらに好ましくはシクロヘプチル基である。

一般式（I ')、 (II)および（III) においては、 Q'はシクロへプチル基、シクロォクチル基、 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィル基またはインダン一 2—ィル基であり、シクロへプチル基が好ましい。

1一（2， 5—ジクロロフエニルスルホニル）ヒダントインは、特開昭 62— 67075号に、 1一（シクロへキシルスルホニル）ヒダントインは、特開平 4一 128266号にその合成法が開示されており、 1一（シクロへプチルスルホニル）ヒダントイン、 1一（シクロォクチルスルホニル）ヒダントイン、

1 - ( 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィルスルホニル）ヒダントインおよび 1— (インダン一 2—ィルスルホニル）ヒダントインについても、この方法で合成することができる。発明を実施するための最良の形態

以下にその方法について詳述する。

Q— S0₂ -X (Qは一般式 (I) のものと同義、 Xはハロゲン原子を表す）で表されるスルホニルハライドの合成は、新実験化学講座（14) 、有機化合物の合成と反応（III) 、 1 784〜1 792頁（日本化学会編、丸善株式会社発行、 1978年）に詳しく書かれているが、本発明においても、以下の方法で行うことができる。

例えば式 Q— X (Qは一般式（I)のものと同義、 Xはハロゲン原子）の化合物に n—ブチルリチウム等の適当な塩基または金属リチウムを用レ、有機リチウム化合物とするか、あるいは金属マグネシウムを用いグリニアル試薬に導き、二酸化硫黄またはハロゲン化チォニルと反応させ、次いでハロゲン化物イオン存在下塩素等の適当な酸化剤で処理し、式 Q— S0₂ -X (Q、 Xは前出のものと同義）で表されるスルホニルハライドを得る。あるいは有機リチウム化合物やグリニアル試薬にハロゲン化スルフリルを反応させ、直接スルホニルハライドを得る方法も有効である。

シクロアルゲン、インデン、 Q— X (Q、 Xは前出のものと同義）等、適当な原料化合物より容易に誘導可能な Q— SY (Qは前出のものと同義、 Yは H、ァセチル、ベンジルまたは S〇₃ N a) あるいは Q— S— S— Q (ジスルフィド； Qは前出のものと同義）に塩素ガス、臭素、塩酸中での塩素酸カリウム（KC 10₃ )等適当な酸化剤、好ましくは塩酸中での塩素酸力リゥムを用い、式 Q— S〇₂ —X (Q、 Xは前出のものと同義）で表されるスルホニルハライドを得る方法もよく利用される。 Qが芳香族の場合、芳香族化合物 Q— Hに五ハロゲン化リン酸存在下又は非存在下で、ハロスルホン酸等の適当なハロスルホン化剤を、溶媒非存在下あるいは塩化メチレン等の適当な溶媒存在下で反応させることにより、式 Q— S 0₂ - X で表されるスルホニルハライドを得ることもできる。

次いで当該スルホニルハライドと H ₂ N C H ₂ C O— Z ( Zは水酸基、メトキシ、ェトキシ等の炭素数 1〜4のアルコキシ基またはメトキシカルボニル、ェトキシカルボニル等の炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいァミノ基を表す）で表されるグリシン誘導体とを反応させて N—スルホ二ルグリシン誘導体を合成する。グリシン誘導体の種類に応じ生成物の処理が異なるが、当該スルホニルグリシン誘導体において、

1 ) Zがァミノ基の場合は水素化ナトリゥム等適当な塩基存在下ハロ蟻酸アルキルと反応させることにより、

2 ) Zがアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基の場合には水素化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下に加熱処理することにより、 3 ) Zが水酸基またはアルコキシ基の場合には無水酢酸等の酸無水物の存在下チオシァン酸塩を用レ、て対応するチォヒダントイン誘導体に環化したのち例えば酢酸中での過酸化水素、硝酸、一塩化沃素等の適当な酸化剤で処理することにより、各々対応するヒダントイン誘導体となす事ができる。

以下に、本発明について実験例により詳細に説明する。

実験例 1 ラットにおける尿酸***作用および利尿作用

1群 3匹の雌性ウィスター系ラット（4週齢）に 0 . 5%カルボキシメチルセルロースナトリゥム水溶液あるいは 5 %ァラビアゴム水溶液に懸濁した被検化合物 300または 100 OmgZkgを 1 Om 1 Zk gの液量で経口投与し、直ちに生理食塩水を 25ml/kg経口負荷し、被検化合物投与後 5時間までの尿を回収した。回収尿は直ちに尿量を測定した後、尿中尿酸濃度をカバサカリアンらの方法 (Ka b a s a k a l i a n, P. e t . a 1. ： C I i n C h em. , _1_9_, 522— 524 (1 973) ) に準じ、ゥリカ一ゼ法によって測定し尿中尿酸***量を算出した。対照薬として、プロべネシド 300または 100 Omg/kg、フロセミド 3 Omg/kgを用いた。被検化合物溶液の代わりに 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液あるいは 5% アラビアゴム水溶液を投与した対照群の尿量および尿中尿酸***量を 100とした時の各群の相対値を第 1表に示す。

第 1 表薬物用量尿量尿中尿酸***量

%) (% コントロ一ノレ一 1 0 0 1 0 0 化合物 1 3 0 0 9 6 1 1 6

1 0 0 0 1 2 4 1 5 5 化合物 2 3 0 0 1 5 9 1 5 2

1 0 0 0 1 7 0 2 5 6 化合物 3 3 0 0 1 0 9 1 0 3

1 0 0 0 9 5 2 4 5 化合物 4 3 0 0 1 1 1 1 0 4

1 0 0 0 2 0 7 1 4 5 化合物 5 3 0 0 1 3 5 1 0 2

1 0 0 0 1 4 4 1 4 4 化合物 6 3 0 0 1 5 1 9 6

1 0 0 0 2 2 3 1 5 1 プ口ベネシド 3 0 0 6 0 7 8

1 0 0 0 2 0 1 6 7 フロセミド 3 0 2 1 5 1 0 6

本発明の化合物の投与により、動物において尿中への尿酸***量の著明な増加が観察され、その強度は従来薬のプロベネシドと同等以上であった。一方、尿量については、プロベネシドが尿酸***の作用量において、尿量を著しく減少させるのに対し、本発明の尿酸***剤は尿量の減少を来さないばかりか投与量によっては尿量の著明な増加をみた。フロセミドについては、尿量の増加が観察されたが、尿酸***量の増加は観察されなかった。

なお、本試験の被検化合物 1〜 6は次の通りである。

化合物 1 ： 1一（シクロへキシルスルホニル）ヒダントイン

化合物 2 ： 1一（シクロへプチルスルホニル）ヒダントイン

f匕合物 3 ： 1— (シクロォクチルスルホニル）ヒダントイン

化合物 4 ： 1 — ( 2 , 5—ジメチルチェン— 3—ィルスルホニル）ヒダン卜イン

ィ匕合物 5 ： 1一（インダン一 2—ィルスルホニル）ヒダントイン

化合物 6 ： 1 - ( 2 , 5—ジクロロフエニルスルホニル）ヒダントイン

実験例 2 急性毒性試験

1群 3匹の雌性ウィスター系ラット（4週齢）に 0.5%カルボキシメチルセル口一スナトリゥム水溶液あるいは 5 %アラビアゴム水溶液に懸濁した被検化合物 1 0 0〜 1 0 0 0mgZk gを 1 0m l /k gの液量で経口投与し、その後、 24時間にわたり観察した。結果を第 3表に示す。化合物 1〜6は先述のとおりである。

薬物急性毒性

(死亡例の見られる最低用量： mg/kg) 化合物 1 〉 1 0 0 0 (1000で死亡例なし）化合物 2 > 1 0 0 0 (1000で死亡例なし）化合物 3 > 1 0 0 0 (1000で死亡例なし）化合物 4 > 1 0 0 0 (1000で死亡例なし）化合物 5 > 1 0 0 0 (1000で死亡例なし）化合物 6 > 1 0 0 0 (1000で死亡例なし）本発明の化合物は、薬理作用を示す用量において、副作用等の異常は全く確認されなかった。

また、本発明の化合物 1 0 0〜3 0 O m gZk gをラットに 4日間連続で経口投与した試験において、フエニトインなどのヒダントイン誘導体にぉレ、て認められる酵素誘導は確認されなかった。また、その他の指標を用いた毒性試験においても、本発明の化合物は毒性を示さなかった。

以上の結果から、本発明の化合物は、動物において強力な尿酸***作用を示す一方で尿量を維持あるいは緩和に増加させ、かつ毒性も低い薬剤であり、高尿酸血症の治療、痛風の治療や予防を行う上で理に叶った医薬となりうる。

痛風は、血中尿酸濃度が一定値以上になり、尿酸ナトリウムとして析出し、関節腔ゃ腎に沈着しておこる疾患である。従って、高尿酸血症を治療することは痛風を予防することになりうる。

本発明に用いられる一般式（ I ) の化合物の塩としては、例えばナトリゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩またはアンモニゥ厶塩等の無機塩基、ベンジルァミン塩、ジェチルァミン塩等の有機塩基塩、および了ルギニン塩、リジン塩等のアミノ酸塩など医薬品上許容される塩が挙げられる。

本発明の尿酸***剤は、一般式（ I ) のヒダントイン誘導体またはその塩の少なくとも 1つに、医薬上許容される適当な担体または溶媒の類、例えば滅菌水や植物油、更には無害性の有機溶媒や溶解補助剤（エタノール、酢酸、グリセリン、プロピレングリコール等）、賦形剤、結合剤、潤沢剤、着色剤、香味剤、乳化剤または懸濁化剤等を適宜組み合わせて以下の剤形とする事ができる。

具体的な剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤等の経口剤の他、吸入剤、軟膏、水性もしくは非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤、あるいは用時溶解、乳濁もしくは懸濁して用いる固形注射剤等が挙げられ、経口または非経口（例えば直腸内投与、経皮吸収、経粘膜吸収、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与等）を問わずに患者に投与される。その一日投与量は、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤の場合には、前記ヒダントイン誘導体に換算して l mg〜 5 0 0 Omg、好ましくは 1 0〜50 Omg、軟膏剤の場合には 1〜1 0%軟膏剤として適量を塗布することが可能である力何れも患者の容態に応じて適宜増減することができ、また全量を 1回ないし 2から 6回に分割して投与することや点滴等の持続投与も可能である。実施例

実施例 1 1一（シクロへキシルスルホニル）ヒダントイン（化合物 1) の製造く工程 1 > シクロへキシルスルホニルクロリドの製造

シクロへキサンチオール（ 1 99 g) と 8 N—塩酸 (3 1) の混合物中に、温度を 1 0〜20°Cに保ちながら塩素酸カリウム（272 g) を添加した。 3時間撹拌後、反応液中にエーテル（ 70 0 m l ) を加え抽出しエーテル層を分取した。水層をさらにエーテル（ 700 m l) で 3回抽出後、エーテル層を合わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を減圧蒸留し表題化合物（206 g) を油状物として得た。

沸点 1 1 3〜1 1 5°C ( 1 4mmHg)

I Rスぺクトル（液膜； cm )

2945、 294 1、 1 453、 1 373、 1 1 6 1

NMRスペクトル（CDC 1₃ ； p pm) *

1. 23〜2. 50 (1 0H、 m) 3. 39〜3. 65 ( 1 H、 m)

く工程 2> N— (シクロへキシルスルホニル）グリシンの製造

工程 1で得られた化合物（2 0 0 g) を塩化メチレン（ 3 1 ) に溶解しグリシンェチルエステル塩酸塩（ 306. 6 g) を加え、次いで氷水冷下撹拌しながらトリェチルァミン（ 3 2 1 m 1 ) を滴下した。室温にて 3. 5時間撹拌後、反応液を水、 1N-塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。

得られた粗グリシンェチルエステル体をメタノール（ 2870ml) に溶解し 3 N—水酸化ナトリゥム水溶液（ 5 70 m l ) を氷水冷下滴下し、室温にて 45分撹拌した。反応液からメタノールを減圧下留去し、残渣に適当量の水を加え濃塩酸にて pHを 1とし、酢酸ェチル（ 1 200ml) にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にへキサンを加え結晶化させ濾取し表題化合物（87. 5 g) を得た。

融点 96. 0〜 1 00. 9°C

I Rスぺクトル（KB r ； cm"¹)

3308、 1 714、 1 3 1 9、 1 1 47、 1 1 26

NMRスペクトル（DMSO— d s ； p pm) *

1. 1 8〜2. 06 ( 1 0H、 m)

2. 64〜3. 1 9 ( 1 H、 m)

3. 69 (2H、 d、 J= 6. 0Hz)

7. 33 ( 1 H、 t、 J= 6. 0Hz) く工程 3 > 1— （シクロへキシルスルホニル）チォヒダントインの製造工程 2で得られた化合物（23. 5 g) と無水酢酸 (50ml) の混合物中にチォシアン酸アンモニゥム（ 1 7. 8 g) を加えピリジン（22. 3ml ) を滴下した。 40〜50°Cで 30分撹拌後、反応液を水（ 200 m l) に注ぎ、酢酸ェチル（ 500 ml) で 2回抽出した。有機層を合わせ、 1N—塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム）にて精製して得られた生成物をエーテル一へキサンを用い結晶化させ濾取することにより表題化合物（1 7. 3 g) を得た。

I Rスぺクトル（KBr ； cm-¹)

1 79 1、 1 757、 1 735、 1 453、 1 353、 1 236、 1 1 69 NMRスペクトル（DMSO - d₆ ； p pm) *

1. 24〜 2. 23 (1 0H、 m)

3. 90〜4. 32 ( 1 H、 m)

4. 50 ( 2 H、 s)

1 2. 70 ( 1 H、 b s)

く工程 4 > 1— (シクロへキシルスルホニル）ヒダントインの製造

工程 3で得られた化合物（ 52 g) を酢酸 ( 520ml) に懸濁し、 60でにて 30 %過酸化水素水（ 68 m 1 ) をゆっくり滴下した。 1時間撹拌後、不溶物を濾去し水（3 1) に注ぎ析出してきた結晶を濾取し乾燥することにより表題化合物（25 g) を得た。分析デ一夕は第 2表中に化合物 1として示した。

実施例 2 1— （シクロへプチルスルホニル）ヒダントイン（化合物 2) の製造 <工程 1 > ァセチルチオシクロヘプタンの製造

シクロヘプテン（25ml) に氷水冷下チォ酢酸 (17ml)を加え室温にて 10時間撹拌した。反応液をエーテル（150ml) にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後溶媒を減圧下留去し表題化合物（37g) を油状物として得た。

I Rスぺクトル（液膜； cor¹)

2927、 2854、 1689、 1458、 1 140、 1 1 13、 953、

635

NMRスペクトル（CDC 1₃ ； ppm) *

1. 32〜2. 00 ( 12H、 m)

2. 28 ( 3 H、 s)

3. 39〜 3. 77 (lH、 m)

<工程 2> N— （シクロへプチルスルホニル）グリシンの製造

工程 1で得られた化合物（37g) と 8 N—塩酸（ 360 ml) の混合物中に、氷水冷下 0. 68M塩素酸カリウム水溶液（350 ml)を 20°C以下にて滴下した。室温にて 1 0時間撹拌後、反応液を（ 500 ml) のエーテルで 2回抽出した。エーテル層は合わせて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。

得られた粗シクロへプチルスルホニルクロリドをグリシンェチルエステル塩酸塩（81 g) 、トリェチルァミン（80ml) の塩化メチレン（500 ml)懸濁液中に氷水冷下滴下した。室温にて 2時間撹拌後、反応液を水、 1N—塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた粗グリシンェチルエステル体のエタノール（ 1 0 0m l ) 溶液に 1. 5 N—水酸化ナトリウム水溶液（5 0m l ) を氷水冷下滴下し、室温にて 1時間撹拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に水（1 00ml) を加え濃塩酸にて PHを 1とし、酢酸ェチル（1 00ml) にて 3回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下で留去した。残渣にへキサンを加え結晶化させ濾取し表題化合物（1 5 g) を得た。融点 83. 3〜 88. 2 °C

I Rスぺクトル（KB r ； cm"¹)

3336、 2929、 2858、 1 722、 1 429、 1 3 1 3、 1 257、 1 140

NMRスペクトル（CDC 13 ； p pm) *

1. 20〜2. 46 (1 2H、 m)

2. 82〜 3. 24 (l H、 m)

3. 98 (2H、 d、 J= 5. 6Hz)

5. 03 ( 1 H、 t、 J= 5. 6Hz)

く工程 3 > 1 - (シクロへプチルスルホニル）チォヒダントインの製造工程 2で得られた化合物（92.5g) とチオシアン酸アン乇ニゥム（90 g) の混合物中にピリジン（ 9 6 m 1 ) を加え、水冷下無水酢酸（ 1 8 5m l ) をゆつくり加えた。 5 0〜6 0 °Cで 3時間撹拌後、反応液を 1 N—塩酸 (1. 5 1) に注ぎ、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸ェチル（1 1) に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテル一へキサンで結晶化させ濾取し表題化合物（78 g) を得た。

融点 1 32. 1〜1 36. 9°C

I Rスぺクトル（KB r ； cm^-1)

3 147、 2927、 1 76 1、 1 452、 1 352、 1 236、 1 1 63、 1 078

NMRスペクトル（CDC 1₃ ； ppm)

1. 50〜1. 70 (6H、 m)

1. 85〜1. 97 (4H、 m)

2. 1 6-2. 24 (2H、 m)

4. 50 ( 2 H、 s)

4. 39〜4. 50 ( 1 H、 m)

8. 84 ( 1 H、 b s)

く工程 4 > 1一（シクロへプチルスルホニル）ヒダントインの製造

工程 3で得られた化合物（78 g) を酢酸 ( 800ml ) に溶解し、 60°Cで 3 0 %過酸化水素水（ 9 6m 1 ) をゆつくり滴下した。 1時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を水（5 1 ) に注ぎ析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸ェチル（1 1) に溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製後、粗精製物をエーテルで結晶化させ表題化合物（36 g) を得た。分析データは第 2 表中に化合物 2として示した。

実施例 3 1— (シクロォクチルスルホニル）ヒダントイン（化合物 3) の製造く工程 1 > ァセチルチオシクロオクタンの製造

シクロォクテン（20 g) を無水へキサン（1 00m l) に溶解し 2、 2 '一ァゾビスイソプチロニトリル（ 1. 5 g ) 、チォ酢酸（2 0m l ) を加えアルゴン雰囲気下 5時間還流した。反応液を放冷後、水（200 ml) に注ぎ、エーテル（200m 1 ) にて抽出した。エーテル層は飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン）により精製し表題化合物（28 g) を油状物として得た。

I Rスぺクトル（液膜 cm )

2924、 2852、 1 689、 1 473、 1 446、 1 352、 1 1 40、 1 1 1 3

NMRスペクトル（CDC 1₃ ； ppm)

1. 5 卜 1. 75 (12H、 m)

1. 89〜1. 99 (2H、 m)

2. 29 ( 3 H、 s)

3. 62〜3. 74 ( 1 H、 m)

く工程 2> N— (シクロォクチルスルホニル）グリシンの製造

工程 1で得られた化合物（27 g) と 8N -塩酸（ 24 5 m l ) の混合物中に、氷水冷下塩素酸力リウム（23 g) を 25 °C以下にて少量ずつ添加した。室温にて 2時間撹拌後、反応液を（ 3 0 0m l ) のエーテルで 2回抽出した。エーテル層は合わせて水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた粗シクロォクチルスルホニルクロリドを塩化メチレン（ 300 ml) に溶解しグリシンェチルエステル塩酸塩（56g) を加え、更に氷水冷下撹拌しながらトリェチルァミン（ 56 m 1 ) を滴下した。室温にて 1時間撹拌後、反応液を水、 1N-塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。

得られた粗グリシンェチルエステル体をエタノール（ 200 ml) に溶解し、 1.5N—水酸化ナトリゥム水溶液（100ml)を氷水冷下滴下し、室温にて 1 時間撹拌した。反応液からエタノールを減圧下留去し、残渣に水（100ml) を加え濃塩酸にて pHを 1とし、酢酸ェチル（100ml) にて 3回抽出した。有機曆を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にへキサンを加え結晶化させ濾取し、表題化合物

(15. 5 g)を得た。

融点 105. 5〜107. 1°C

IRスペクトル（KBr ； cnr¹)

3334、 3203、 2926、 1767、 1755、 131 1、 1200、 1 143

NMRスペクトル（DMSO - d₆ ； p pm)

1. 39〜し 71 (12H、 m)

2. 05〜2. 12 (2H、 m)

3. 06〜3. 12 ( 1 H、 m)

3. 71 (2H、 d、 J= 5. 9Hz)

7. 45 (1H、 t、 J=5. 9Hz) 1 2. 71 ( 1 H、 b s)

く工程 3 > 1 - (シクロォクチルスルホニル）チォヒダントインの製造工程 2で得られた化合物（ 1 4 g) を用いて実施例 1 工程 3と同様の方法により表題化合物（1 0. 9 g) を得た。

融点 1 37. 4〜1 39. 0°C

I Rスぺクトル（KB r ； cm"¹)

31 5 1、 2923、 2854、 1 790、 1 76 1、 1 75 1、 1 736、

1 446. 1 346

NMRスペクトル（DMSO - d₆ ； ppm)

1. 40〜1. 60 (8H、 m)

1. 70〜1. 80 (4H、 m)

2. 05〜 2. 14 (2H、 m)

4. 5 1〜4. 54 (1 H、 m)

4. 54 (2H、 s)

1 2. 77 ( 1 H、 b s)

く工程 4 > 1一（シクロォクチルスルホニル）ヒダントインの製造

工程 3で得られた化合物（ 1 0 g) を用いて実施例 2 工程 4と同様の方法により表題化合物（5. 7 g) を得た。分析デ一夕は第 2表中に化合物 3として示した。

実施例 4 1一（2， 5—ジメチルチェン一 3—ィルスルホニル）ヒダントイン

(化合物 4) の製造

く工程 1 > 2, 5—ジメチルチェン一 3—^ fルスルホニルクロリドの製造五塩化リン（28 g) を塩化メチレン（5 0m l ) に懸濁し、氷水冷下クロロスルホン酸（21 g) をゆっくり滴下した。 30分撹拌後、 2, 5—ジメチルチオフェン（1 Og)の塩化メチレン溶液（25ml)をゆつくり滴下した。 2時間撹拌後、反応液を水（ 300ml) に注ぎ、塩化メチレン層を分取した。水層を更に塩化メチレン（100ml)で抽出した。塩化メチレン層を合わせて、水洗 2回、次いで飽和食塩水で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3 : 97) により精製して表題化合物 (15 g)を油状物として得た。

I Rスぺクトル（液膜； cm-¹)

2926、 2862、 1487、 1367、 1 194、 631

NMRスペクトル（CDC 1₃ ； ppm) *

2. 44 (3H、 b s)

2. 73 (3H、 s)

7. 06 (1 H、 b s)

<工程 2> N— （2, 5—ジメチルチェン— 3—ィルスルホニル）グリシンの製造

グリシン（6. 4 g) と無水炭酸カリウム（1 1. 8 g) を水（43ml) に溶解し、これに室温で工程 1で得られた化合物（1 5 g) を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を冷却後、濃塩酸にて pHを 1とし、酢酸ェチル (150ml)で 3回抽出した。酢酸ェチル層は無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを加えて結晶化させ濾取し表題化合物（12. 2 g) を得た。

融点 92. 2〜 94. 1°C

I Rスぺクトル（KB r ； cnr¹)

3269、 1741、 1344、 1255、 1 151、 608

NMRスペクトル（DMSO— d₆ ； p pm) *

2. 36 (3H、 s)

2. 53 (3H、 s)

3. 55 (2H、 d、 J=5. 9Hz)

6. 87 (1 H、 s)

7. 86 (lH、 t、 J=5. 9Hz)

く工程 3> 1— (2, 5—ジメチルチェン一 3—ィルスルホニル）チォヒダントインの製造

工程 2で得られた化合物（1 l g) にチオシアン酸アンモニゥム（1 O.lg) 、無水ピリジン（ 10. 2ml)及び無水酢酸 (21ml) を加えた後、 70 °C で 3時間撹拌した。反応液を冷却後、 1 N -塩酸（1 00ml) 中に注ぎ生じた沈殿を濾取し、少量のエタノールにて洗浄、風乾して表題化合物（6. 3 g)を得た。

融点 208 °C (分解）

I Rスぺクトル（KB r ； cm—¹)

3396、 1750、 1456、 1367、 1 155、 1084

NMRスペクトル（DMSO— d₆ ； p pm) *

2. 37 (3H、 s) 2. 65 (3H、 s)

4. 71 (2H、 s)

7. 1 7 (1 H、 s)

1 2. 57 ( 1 H、 b s)

く工程 4 > 1 - ( 2, 5—ジメチルチェン一 3—ィルスルホニル）ヒダントインの製造

工程 3で得られた化合物（5 g) を用いて実施例 1 工程 4と同様の方法により表題化合物（ 1. 8 g) を得た。分析データは第 2表中に化合物 4として示した。

実施例 5 1— （インダン— 2—ィルスルホニル）ヒダントイン（化合物 5) の

<工程 1 > 2—ァセチルチオィンダンの製造

インデン（1 0 Oml) を用いて実施例 3 工程 1と同様の方法により表題化合物（148 g) を得た。

融点 4 1. 9〜 44. 6 °C

I Rスぺクトル（KBr ； cm"¹)

1 684、 1 462、 1 1 28、 1 097、 953、 9 14、 744、 640 NMRスペクトル（CDC 1₃ ； ppm) *

2. 32 ( 3 H、 s)

2. 90 (2H、 d d、 J= 6. 1、 1 6. 0Hz)

3. 45 (2H、 d d、 J=7. 4、 1 6. 0Hz)

4. 24 (1 H、 t t、 J=6. 1、 7. 4Hz) 7. 1 3〜 7. 26 (4H、 m)

く工程 2> N- (インダン一 2—ィルスルホニル）グリシンの製造

工程 1で得られた化合物（20 g) を用いて実施例 2 工程 2と同様の方法により表題化合物（1 2 g) を得た。

融点 1 40. 4で（分解）

I Rスぺクトル（KB r ； cnr¹)

3336、 2956、 1 720、 1 425、 1 3 1 7、 1 238、 1 1 34 NMRスペクトル（CDC 13 ； ppm) *

3. 1 2〜 3. 90 (4H、 m)

3. 93 ( 2 H、 d、 J= 5. 3Hz)

3. 95〜 4. 32 (lH、 m)

4. 97 (1 H、 t、 J=5. 3Hz)

7. 20〜7. 38 (4H、 m)

く工程 3 > 1— (インダン一 2—ィルスルホニル）チォヒダントインの製造工程 2で得られた化合物（ 1 1 g) を用いて実施例 2 工程 3と同様の方法により表題化合物（5. 4 g) を得た。

融点 1 82. 6°C (分解）

I Rスぺクトル（KB r ； cm—¹)

31 38、 1 790、 1 76 1、 1 462、 1 425、 1 360、 1 236 NMRスペクトル（CDC 1₃ ； ppm) *

3. 1 8〜3. 78 (4H、 m)

4. 52 (2H、 s) 5. 32 (1 H、 qu i n t、 J= 8. 9 Hz)

7. 08〜 7. 26 (4H、 m)

く工程 4〉 1 - (インダン一 2—ィルスルホニル）ヒダントインの製造工程 3で得られた化合物（5. 3 g) を用いて実施例 1 工程 4と同様の方法により表題化合物（2. 8 g) を得た。分析データは第 2表中に化合物 5として示した。

実施例 6 1— （2， 5—ジクロロフエニルスルホニル）ヒダントイン（化合物

6) の製造

く工程 1 > N- (2, 5—ジクロ口フエニルスルホニル）グリシンの製造無水炭酸カリウム（1 7 g) を精製水 5 Om lに溶解し、グリシン（9.3g) を加えて溶解させた。これに、 2, 5—ジクロ口フエニルスルホニルクロライド (25 g) を加え、 40〜50°Cで 1 0分間加熱後、更に沸騰水浴中で 1時間加熱した。冷後 2 N—塩酸を加えて酸性（pH 2— 3) にし、生じた沈殿を濾取し、表題化合物（28. 1 ) を得た。

く工程 2 > 1— （2, 5—ジクロロフエニルスルホニル）チォヒダントインの工程 1で得られた化合物（ 1 1. 5 g) に無水ピリジン（ 3. 3 m 1 ) 、乾燥したチォシアン酸アンモニゥム（6. 1 g) および無水酢酸 (8. 2m l) を加えた後、攪拌しながら沸騰水浴中で 3 0分間加熱した。放冷後 8 Om lの精製水を加え氷冷し、生じた沈殿を濾取し、表題化合物（7. 4 g) を得た。

く工程 3 > 1— （2, 5—ジクロ口フエニルスルホニル）ヒダントインの製造工程 2で得られた化合物（ 1 3.3g) に 50% (容量容量）硝酸 1 0 Om l を加え、沸騰水浴中で 90分間加熱し、氷冷後生じた沈殿を濾取し、表題化合物 (5.1g)を得た。分析データは第 2表中に化合物 6として示した。

なお、以上の分析データは、 NMRはジェオル FX90A (JE〇L FX 9 OA) FT— NMR (データに *を表示、日本電子（株）製）またはジェオル JN1V [— EX 270 (JEOL JNM-EX 270 ) FT— NMR (日本電子（株）製）を、 I Rはホリバ（HOR I BA) FT— 20 0 ( (株）堀場製作所製）を、融点はメトラ一（Me t t 1 e r) FP 80または FP 90 (いずれもメトラ一（株）製）をそれぞれ用いて測定した。

(製剤実施例）

以下に、本発明の製剤実施例を示すが、本発明は以下の実施例に限定されない。

実施例 A 錠剤

化合物 2 125 g

乳糖 725 g

コーンスターチ 120 g

ポリビニルアルコール 15 g

ステアリン酸マグネシウム 1 5 g

上記成分を抨量した後、化合物 2、乳糖、コーンスターチを均一に混合し、更にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合した後圧縮打錠して重量 20 Omgの錠剤とする。実施例 B 錠剤

化合物 1 3 0 0 g

乳糖 5 5 0 g

コーンスターチ 1 2 0 g

ポリビニルアルコール 1 5 g

ステアリン酸マグネシウム 1 5 g

上記成分を秤量した後、実施例 Aと同様の方法にて重量 2 0 O m gの錠剤とする。

実施例 C 顆粒剤

化合物 4 2 0 0 g

乳糖 1 5 0 g

コーンスターチ 4 0 0 g

結晶セルロース 2 0 0 g

ドロキシプロピルセルロース 5 0 g

上記成分を秤量した後、化合物 4、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロースを均一に混合し、更にヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、整粒して顆粒剤となす。

実施例 D カプセル剤

化合物 5 5 0 0 g

乳糖 4 8 0 g

ステアリン酸マグネシウム 2 0 g

上記成分をそれぞれ秤量し均一に混合する。混合粉体を N o . 1のハードカプセルに 2 0 O m gずつ充塡し、カプセル剤となす。

実施例 E 坐剤

化合物 3 3 0 0 g

ボリエチレングリコール 4 0 0 0 6 0 0 g

ポリエチレングリコール 1 5 0 0 1 0 0 g

化合物 3を乳鉢で十分に研磨して微細な粉末としたのち、溶融法によって 1 gずつの直腸坐剤とする。

実施例 F 散剤

化合物 6 2 0 0 g

乳糖 7 9 0 g

ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

上記成分を秤量した後、均一に混合して 2 0 %散剤となす。産業上の利用可能性

本発明の尿酸***剤は、動物実験モデルにおいて強力な尿酸***作用を示す一方で尿量を維持あるいは緩和に増加させ、かつ毒性も低い薬剤であり、高尿酸血症の治療や痛風の治療および予防に有用な医薬である。本発明の尿酸***剤による尿量の維持あるいは緩和な増加作用は、患者に対して多量の水分を摂取するとレヽう負担を軽減することが期待される。

Claims

請求の範囲

1 · 一般式 ( I )

(式中、 Qはシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、 2 , 5— ジメチルチェン一 3—ィル基、インダン— 2 —ィル基または 2，5—ジクロ口フエ二ル基を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする高尿酸血症の治療剤。

2. 前記一般式（ I ) (式中、 Qは請求項 1 と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする痛風の予防 ·治療剤。

3. 前記一般式（ I ) (式中、 Qは請求項 1 と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする尿酸***剤。

4 . —般式 ( I ' ) ：

(式中、 Q 'はシクロへプチル基、シクロォクチル基、 2 , 5—ジメチルチェンー 3 —ィル基またはインダン— 2 —ィル基を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩。

5. 高尿酸血症の治療剤、痛風の予防 ·治療剤および Zまたは尿酸***剤としての薬物の製造のための前記一般式（ I ) (式中、 Qは請求項 1と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の使用。

6. 前記一般式（ I ) (式中、 Qは請求項 1 と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の有効量により高尿酸血症を治療する方法および Zまたは痛風を予防 ·治療する方法。

7. 前記一般式（ I ) (式中、 Qは請求項 1 と同じ定義を表す）で表されるヒダントイン誘導体またはその塩の有効量により尿酸を***する方法。