WO1996026940A1 - Derives d'imidazoquinazoline - Google Patents

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WO1996026940A1
WO1996026940A1 PCT/JP1996/000497 JP9600497W WO9626940A1 WO 1996026940 A1 WO1996026940 A1 WO 1996026940A1 JP 9600497 W JP9600497 W JP 9600497W WO 9626940 A1 WO9626940 A1 WO 9626940A1
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compound
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benzylamino
ppm
ethylamino
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Application number
PCT/JP1996/000497
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuo Onoda
Shin-Ichi Sasaki
Daisuke Machii
Haruki Takai
Tetsuji Ohno
Koji Yamada
Michio Ichimura
Hiroshi Kase
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has a cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (cGMP) -specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory effect, and has cardiovascular diseases such as thrombosis, angina, hypertension, heart failure, and atherosclerosis.
  • cGMP cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention relates to an imidazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treating or alleviating asthma and the like.
  • cGMP plays an important role as a secondary mediator of the intracellular signal transduction mechanism in living organisms.
  • Inhibitors of its degrading enzyme, cGMP-specific PDE increase intracellular cGMP concentration and induce endothelium-derived Potentiating effect of relaxation factor (EDRF), nitrovasodilator or atrial natriuretic peptide.
  • EDRF relaxation factor
  • nitrovasodilator or atrial natriuretic peptide Shows antiplatelet, anti-vasoconstriction, vasodilator, etc., angina pectoris, hypertension, congestive heart failure, after PTCA It is useful for the treatment of gastrointestinal diseases such as restenosis, peripheral vascular disease, bronchitis, chronic asthma, allergic asthma, allergic nasal catarrh, glaucoma, and irritable bowel syndrome.
  • PDE inhibitors inhibit not only cGMP-specific PDEs but also similar enzymes such as cyclic adenosine 3 'and 5'-monophosphate (cAMP) PDEs.
  • cAMP cyclic adenosine 3 'and 5'-monophosphate
  • it also causes an increase in cAMP concentration, which is problematic in terms of side effects.
  • the inhibitory strength is not yet satisfactory, and A strong and highly selective compound is expected and demanded.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or Represents a substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents a substituted heteroarylalkyl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by combining R 2 and R 3 with N
  • IT represents hydrogen
  • the lower alkyl is a straight or branched chain having 1 to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • Pentyl, isopentyl, neopentyl, sec-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, etc. are included.
  • cycloalkyl examples include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Lower alkenyl includes straight-chain or branched C2-C6, for example, vinyl, aryl, propenyl, methacrylyl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • Aralkyl is carbon number? Benzyl, phenyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • aryl examples include phenyl and naphthyl
  • heteroaryl examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, chenyl, furyl, pyrrolyl, and pyrrolyl.
  • heterocyclic groups formed containing N include pyrrolidinyl, piperizino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiberidinyl, homopirazinyl, tetrahydropyridinyl and the like.
  • the alkyl moiety and the heteroaryl moiety in the heteroarylalkyl have the same meanings as the lower alkyl and the heteroaryl, respectively.
  • Substituents in the substituted lower alkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, cycloalkyl, hydroquine, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, Halogen, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic groups and the like are included.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include tetrahydrofuranyl, tetrahydrobilanyl, piperidino, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholino, pyrrolidinyl, and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the alkyl moiety in lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, monoalkyl-substituted amino and dialkyl-substituted amino is the same as the lower alkyl, and the cycloalkyl is the same as the cycloalkyl.
  • Substituents in the substituted alicyclic heterocyclic group may be the same or different and have 1 to 3 substituents, such as lower alkyl, aralkyl, aryl, heteroarylalkyl, heteroaryl, etc., and include lower alkyl, aralkyl, aryl. And heteroarylalkyl and heteroaryl are as defined above.
  • Substituents in substituted aralkyl, substituted aryl, substituted heteroarylalkyl and substituted heteroaryl are the same or different, and Lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, trifluoromethyl and the like are included.
  • the alkyl moiety in lower alkyl and lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, monoalkyl-substituted amino, and alkyl-substituted amino has the same meaning as the lower alkyl, and halogen has the same meaning as the halogen.
  • Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group formed containing N include the same or different and substituted one to three, such as substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl. , Hydroquinone, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, trifluoromethyl, oxo, heteroa Reel alkyl, heteroaryl and the like are included.
  • lower alkanoyl examples include linear or branched C 1-8 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, etc.
  • Aralkyl, aryl, lower alkyne, lower alkoxyl propyl, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, halogen, heteroarylalkyl and heteroaryl are as defined above.
  • substituent in the substituted lower alkyl examples include the same or different substituents having 1 to 3 substituents, such as, for example, hydroxy, hydroxy-substituted or unsubstituted lower alkyne, carbamoyl, alkyl labamoyl and the like.
  • the alkyl part of the alkyl group is defined as the above-mentioned lower alkyl.
  • Substituents in substituted aryl and substituted aralkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, hydroxy, lower alkoxy, halogen, methylenedioxy, etc. Is synonymous with
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphorus Inorganic acid salts such as acid salts, formate, acetate, benzoate, tartrate, maleate, fumarate, succinate, oxalate, glyoxylate, aspartate, Organic acid salts such as methanesulfonate and benzenesulfonate are exemplified. Next, a method for producing the compound (I) will be described.
  • Compound (Ia) can be produced according to the following reaction steps.
  • the starting compound (II) can be prepared according to a known method [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 40, p. 356 (1975), etc.). Obtainable.
  • Compound (III) is obtained by adding compound (II) and one equivalent to an excess amount of an amine represented by the formula R 1 NH 2 (wherein R ′ is as defined above) or an aqueous solution thereof, to ethanol, It can be obtained by reacting in a solvent such as butanol, if necessary, in a sealed container (in a sealed tube) at a temperature between room temperature and 150 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a solvent such as butanol
  • Compound (IV) is prepared by mixing compound (111) with a clotting agent such as oxychloride without solvent or in a solvent such as 1,2-dichloroethane at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. In the case of no solvent, it can be obtained by reacting at a temperature between room temperature and the boiling point of the clotting agent used for 1 to 24 hours.
  • a clotting agent such as oxychloride without solvent or in a solvent such as 1,2-dichloroethane
  • Compound (VI) is prepared by subjecting compound (IV) to 1 equivalent to an excess amount of compound (V), preferably in the presence of an organic base such as triethylamine, in a solvent such as tetrahydrofuran, from room temperature to the solvent used. It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points for 1 to 24 hours.
  • the starting compound (V) can be obtained by the method described in Reference Example or according to it.
  • Compound (VIII) is obtained by converting the hydroxyl group of compound (VI) to an appropriate leaving group, and then converting the compound represented by the formula HNR 2 R 3 (wherein and R 3 are as defined above) with ,
  • the compound (VI II) is obtained by converting the compound (IV) and the compound (VI I) in a solvent such as tetrahydrofuran, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine, from room temperature to the boiling point of the solvent used. It can also be obtained directly by reacting at a temperature for 1 to 24 hours.
  • the starting compound (VI I) can be obtained by the method described in Reference Example or according to it.
  • the compound (VI) and the compound (VI II) are prepared by first reacting the compound (II) with a clotting agent such as phosphorus oxychloride by changing the order of the above reaction, V) or the compound (VI I), and further by reacting with an amine represented by the formula R'Ha (where R 'has the same meaning as described above) or an aqueous solution thereof.
  • a clotting agent such as phosphorus oxychloride
  • Compound (IX) is prepared by subjecting compound (VHI) to a solvent such as tetrahydrofuran, ethanol or N, N-dimethylformamide in the presence of a catalyst such as palladium carbon in a hydrogen atmosphere at room temperature to room temperature. Catalytic reduction at a temperature between the boiling points of the solvents used, or in the presence of a reducing agent such as iron or ferric chloride, in a solvent such as ethanol or water, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. Can be obtained by communicating with a solvent such as tetrahydrofuran, ethanol or N, N-dimethylformamide in the presence of a catalyst such as palladium carbon in a hydrogen atmosphere at room temperature to room temperature. Catalytic reduction at a temperature between the boiling points of the solvents used, or in the presence of a reducing agent such as iron or ferric chloride, in a solvent such as ethanol or water, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. Can
  • Compound (Ia) is obtained by cyclizing compound (IX) with one or more equivalents of N, N'-carbonyldiimidazole, phosgene, etc. in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • a base include triethylamine, pyridine and the like.
  • inert solvents examples include water, alcohols (methanol, ethanol, etc.), non-polar solvents (ethyl ether, ether, etc.), non-protonic polar solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.).
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used and is complete in 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (I b) can be produced according to the following reaction steps. J Y- (CHR 4 )-(CH 2 ) n NR 2 R 3 JL J [J Y- (CHR 4 )-(CH 2 ) n NR 2 R 3
  • Compound (Ib) is obtained by reacting compound (IX) with one or more equivalents of N, N'-thiocarbonyldiimidazole, carbon disulfide, thiophosgene, etc. in an inert solvent in the presence of a base, if necessary. It can be obtained by cyclization. Examples of the base and the inert solvent include those similar to those used in the production of compound (Ia). The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used and is complete in 10 minutes to 48 hours.
  • Intermediates and target compounds in each of the above production methods should be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. Can be.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may have tautomers, and the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent. It may be turbid, an acid may be added to form a salt, and isolation and purification may be performed.
  • the compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the present invention.
  • Test Example 1 Inhibitory effect on PDE derived from canine tracheal smooth muscle
  • PDE V cGMP-specific PDE was purified from canine tracheal smooth muscle according to the method of Torphy et al. [Molecular 'Pharmacology (Mol. Pharmacol.), Vol. 37, p. 206 (1990)].
  • the activity was determined by the method of Kincaid et al. [Methods Enzymol.
  • the reaction was started by adding the enzyme, and after 10 to 30 minutes at 30 ° C., the reaction was stopped by adding hydrochloric acid. Then, neutralize with sodium hydroxide, convert 5'-GMP to guanosine with 5'-nucleotidase, apply the reaction mixture to DEAE-Sephadex A-25 column, and use distilled water.
  • Table 2 shows the results of PDE inhibitory activity.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be prepared, for example, by preparing a tablet, capsule, injection, infusion, suppository, or other commonly used dosage form and orally or intramuscularly.
  • Parenteral administration such as intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration with suppositories, can be used.
  • parenterally administered dosage forms generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, tying agents, disintegrants, suspending agents , A tonicity agent, an emulsifier and the like.
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, sucrose, mannite, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, Examples include alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resins, sorbitan fatty acid esters, and glyceric acid esters.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually 0.05-5 g / 60 kg / day orally is appropriate, and 0.01-5 mg / kg / min for infusion It is preferred that the amount be within the range not exceeding the daily oral dose limit.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectra (NMR) used in Examples and Reference Examples were measured at 270 MHz unless otherwise specified.
  • the peak position is expressed in parts per million (ppm) from tetramethylsilane to downfield.
  • the peak shape is represented as follows.
  • Lithium aluminum hydride (17.4 g, 458 ml) was suspended in dry tetrahydrofuran (300 ml) and stirred in an argon gas atmosphere under ice-cooling.
  • a solution of 2-cyanobenzaldehyde (20.0 g, 153 mmol) dissolved in dry tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise little by little.
  • the reaction solution was stirred for 3 hours under flowing heat.
  • the solution was cooled with ice, and sodium sulfate decahydrate was added little by little until foaming and heat generation were reduced.
  • the filtrate was concentrated to obtain the title compound (20.9 g, quantitative) as an oily substance. The compound was used for the next reaction without further purification.
  • Lithium aluminum hydride (0.758 g, 20.0 mmol) was suspended in dry tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred in an atmosphere of argon gas under ice cooling. To this was added dropwise a solution of the above-obtained 1-1 (2-cyanophenyl) ethanol (1.47 g) in dry tetrahydrofuran (20 ml). After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred for 1 hour under reflux with heating. After the completion of the reaction, the solution was cooled with ice, and sodium sulfate decahydrate was added little by little until foaming and heat generation were reduced. After filtering the solution, the solution was concentrated to obtain the title compound (1.21 g, 84%) as an oily substance. The compound was used for the next reaction without further purification.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-1-4- [3- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 5 and 6-nitroquinazoline and morpholine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4- [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 4 and 6-ditroquinazoline and piperidine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4- 4- [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 4 and 6-nitroquinazoline and 1-methylpiperazine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4- 4- [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 4 and 1-benzylpiperazine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4- 4- [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 4 and 6-nitroquinazoline and 1 — (2-pyridyl) piperazine. .
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-4- [2- (1-hydroxyxethyl) benzylamino] obtained in Reference Example 8 and 6-ditroquinazoline and 1-methylbiperazine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4-([4-hydroxymethyl) benzyl diamino) obtained in Reference Example 6, from 1-6-ditroquinazoline and 1-methylbiperazine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamine 4-[4- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 6 from 6-ditroquinazoline and 1 -butylamine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino1 4- [4- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 6 and 6-ditroquinazoline and 1-propylamine.
  • Lithium aluminum hydride (6.0 g, 158. Ommol) was suspended in dry tetrahydrofuran (150 ml), and the solid (10.0 g) obtained above was dissolved in dry tetrahydrofuran (80 ml). Was gradually added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 5 hours while heating under reflux. After completion of the reaction, the solution was ice-cooled, and sodium sulfate decahydrate was added little by little until effervescence and heat generation subsided. After filtration of the solution, the filtrate was concentrated to give the title compound (6.08 g, 70X) as an oil.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-41- [2- (2-hydroquinoetine) benzylamino] —6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 27 and getylamine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-4- (2- (2-hydroxyethoxy) benzylamino) —6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 27 and 1-methylbiperazine.
  • Lithium aluminum hydride (3.35 g, 88.2 mmol) was suspended in dry tetrahydrofuran (50 ml), and the oil obtained above (5.21 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (100 ml). The solution was slowly dropped. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred under heating and reflux for 2 hours. After the completion of the reaction, the solution was ice-cooled, and sodium sulfate decahydrate was added little by little until foaming and exotherm stopped. The solution was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (4.00 g, 95J) as an oil.
  • Lithium aluminum hydride (0.356 g, 9.35 mmol) was suspended in dry tetrahydrofuran (10 ml), and the obtained 2- (3-morpholinopropoxy) benzonitrile (0.814 g, 3.31 mmol) was added to the suspension.
  • a solution of the above in dry tetrahydrofuran (5 ml) was added in an argon gas atmosphere under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour under heating and reflux. After the completion of the reaction, the solution was cooled with ice, and sodium sulfate decahydrate was added little by little until foaming and exotherm stopped. The solution was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (0.71 g, 86%) as an oil. The compound was used for the next reaction without further purification.
  • the title compound was obtained from 4-chloro-7-ethylamino 6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 2_ (3-morpholinopropoxy) benzylamine obtained in Reference Example 36.
  • Reference Example 4 was obtained using 4 1- mouth 1 7-ethylamino-1 6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 2- (4-piberdinoboxy) benzylamine (2-cyanophenol, 4-promo-1-chlorobutane and piperidine. The compound was synthesized according to the method of 36) to give the title compound.
  • Lithium aluminum hydride (0.980 g, 25.8 mmol) was suspended in dry tetrahydrofuran (20 ml), and 2_ [1- (methoxycarbonyl) ethoxyquin] benzonitrile (1.70 g) obtained above was added thereto.
  • 2_ [1- (methoxycarbonyl) ethoxyquin] benzonitrile (1.70 g) obtained above was added thereto.
  • the title compound was obtained from 4-monocloth-7-ethylamino-6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 2- [1- (hydroxymethyl) ethoxy] benzylamine obtained in Reference Example 40.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-4-12- [1- (hydroxymethyl) ethoxy] benzylamino I-6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 41 and morpholine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-41- [3- (2-hydroxyethoxyquin) benzylamino] obtained in Reference Example 43 and 6-ditroquinazoline and getylamine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-41- [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 4 and 6-nitroquinazoline and 11- (2-chlorophenyl) pidazine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-4- (2- (hydroxymethyl) benzilamino) obtained in Reference Example 4 and 6-ditroquinazoline and pyrrolidine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-1 41- [2- (hydroxymethyl) benzilamino] obtained in Reference Example 4 and 6-ditroquinazoline and 1-ethylpyperazine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4 — [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino) obtained in Reference Example 4 and 6-ditroquinazoline and diethanolamine.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-4- [2- (hydroxymethyl) benzylamino] -6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 4 and 1-methylhomopyrazine.
  • the title compound was obtained from 4-chloro-7-ethylamino-16-ditroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 2— [3- (Getylamino) propoxy] benzylamine obtained in Reference Example 61.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino-4- [4- (2-hydroquinethyn) benzylamino] -6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 47 and 1-methylpiperazine.
  • the title compound was obtained from the 4-chloro- 7-ethylaminoamine 6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 2 and the 4— [3- (getylamino) propoxy] benzylamine obtained in Reference Example 69.
  • the title compound was obtained from 4-monochloro-7-ethylamino-6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 4- [4- (getylamino) butoxy] benzylamine obtained in Reference Example 71.
  • the solid (5.llg) obtained above was dissolved in N, N-dimethylformamide (150 ml), and to this was added 1,2,3,6-tetrahydropyridine (1.88 ml, 20.6 mmol). Triethylamine (9.50 ml, 68.2 mmol) and sodium iodide (4.llg, 27.4 mmol) were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 4— [2- (hydroxymethyl) benzilamino) —6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 4 and ⁇ -isopropyl-11-piperazine acetate.
  • the title compound was obtained from p-ethylamino-4- [2- (hydroxymethyl) benzyl diamino] obtained in Reference Example 4 and 6-ditroquinazoline and 1-piperonylbiperazine.
  • the above-mentioned compound was obtained from 7-ethylamino-41- [2- (hydroxymethyl) benzilamino] -16-nitroquinazoline obtained in Reference Example 4 and ethyl ethyl isonipecotate.
  • 3-Cyanopheno (6.70 g, 5.62 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), and the mixture was stirred in an argon gas atmosphere under ice-cooling. To this was added 603 ⁇ 4; -sodium hydride (2.70 g, 6.73 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour. Further, 1-promo 3-propane propane (6.7 ml, 6.73 mmol) was added, and the temperature was gradually raised from ice-cooling to room temperature, followed by stirring for a while. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ether.
  • Lithium aluminum hydride (1.85 g, 48.7 mmol) was suspended in dry tetrahydrofuran (50 ml), and the obtained 3- (3-morpholinopropoxy) benzonitrinole (4.00 g, 16.3 mmol) was added to the suspension.
  • the title compound was obtained from 4-chloro-1- 7-ethylamino-16-nitroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 3- (3-morpholinopropoxy) benzylamine obtained in Reference Example 78.
  • the title compound (89X) was obtained by reducing the above-obtained 3- [3- (ethylamino) propoquine] benzonitrile with lithium aluminum hydride according to the method of Reference Example 78. The compound was used for the next reaction without further purification.
  • the title compound was obtained from 4 1-methyl-17-ethylamino 6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 3- [3-((ethylamino) propoxy] benzylamine) obtained in Reference Example 80.
  • the title compound was obtained from 4-chloro-7-ethylamino-6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 4- (3-morpholinopropoxy) benzylamine obtained in Reference Example 82.
  • the title compound was obtained from 4-chloro-7-ethylamino 6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 2 and 4- (41-morpholinobutoxy) benzylamine obtained in Reference Example 84.
  • the title compound was obtained from the 4-chloro-1- 7-ethylamino-6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 2 and the 4- [4- (getylamino) butoxy] benzylamine obtained in Reference Example 86.
  • the title compound was obtained from 7-ethylamino 41- [2- (hydroxymethyl) benzilamino] -6-ditroquinazoline obtained in Reference Example 4 and an aqueous solution of about 50-dimethylamine.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 13.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 14.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 16.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 17.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 18.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 19.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 21.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 22.
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  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 55.
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  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 35.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 63.
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  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 65.
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  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 67.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 68.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 72.
  • Triethylamine (8.00 ml, 57.6 orchid 01) and carbon disulfide (30.0 ml, 499 mmol) were added to the obtained solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Carbon disulfide (10.0 ml, 166 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight.
  • the resulting free base was suspended in methanol under ice-cooling, and an excess amount of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added thereto. After concentration, the solution was crystallized from ethanol Z ether and dried to obtain the title compound (1.17 g, 26X).
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 74.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 76.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 77.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 16.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 62.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 81.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 79.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 83.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 85.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 87.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 44.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 45.
  • the compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 81.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 88.
  • the present invention has a potent and selective cGMP-specific PDE inhibitory effect, and is useful for treating or alleviating cardiovascular diseases such as thrombosis, angina, hypertension, heart failure, arteriosclerosis, and asthma.
  • the present invention can provide a midazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Description

明 細 書
ィ ミ ダゾキナゾリ ン誘導体
技 術 分 野
本発明は、 サイクリックグアノシン 3 ' ， 5' — 1燐酸（cGMP)特異的ホスホ ジエステラーゼ（PDE) 阻害作用を有し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 心不全、 動脈 硬化等の心血管病、 喘息等の治療または緩和に有用なィミダゾキナゾリン誘導体 またはその薬理的に許容される塩に関する。
背 景 技 術
cGMPは、 生体の細胞内情報伝達機構の二次伝達物質として重要な役割を果たし ており、 その分解酵素である cGMP特異的 PDE の阻害薬は、 細胞内の cGMP濃度を上 昇し、 内皮由来弛緩因子（EDRF)、 ニトロ系血管拡張薬あるいは心房性ナトリウム 利尿ペプチドの効果の増強作用ゃ抗血小板、 抗血管攀縮、 血管拡張作用等を示し、 狭心症、 高血圧、 うつ血性心不全、 PTCA後再狭窄、 末梢血管病、 気管支炎、 慢性 喘息、 アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻カタル、 緑内症、 過敏性腸症候群等の 消化管の疾患等の治療に有用である。
ジャーナル 'ォブ · メディシナル · ケミストリー （J. Me d. C h e m. ) , 2 9卷、 9 7 2ページ （ 1 9 8 6年） 、 ジャーナル 'ォブ ' メディシナル . ケミ ストリー （J. M e d. C h e m. ) , 3 2巻、 2 2 4 7ページ （ 1 9 8 9年） 、 ジャーナル ·ォブ ·オーガニック · ケミストリー （J. O r g. C h e m. ) , 5 1巻、 6 1 6ページ（1 9 8 6年） 及びこれらの引用文献に、 ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン誘導体の PDE 阻害作用及びアデノシン受容体拮抗作用について記載 されている。 し力、し、 これらの化合物は、 特に強い PDE 阻害剤ではなく、 また 選択的 cGMP特異的 PDE 阻害剤でもない。
また、 E P 6 3 5 5 0 7に 8—ァニリノ一 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ
[4, 5-g] キナゾリン— 2—オン誘導体が開示されている。
従来知られている PDE 阻害剤は、 cGMP特異的 PDE だけでなく類似の酵素である サイクリ ックアデノ シン 3 ' , 5 ' 一 1璘酸（cAMP)PDE 等も阻害するため、 細胞内の cGMP濃度だけでなく cAMP濃度の上昇も引き起こし、 副作用等の面で問題 がある。 また、 阻害強度等においても未だ満足できるものではなく、 より活性が 強くかつ選択性の高い化合物が期待され求められている。
発 明 の 開 示
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R ' は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換 のへテロァリールを表し、 R 2 及び R 3 は同一または異なって、 水素、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ一ルアルキルまたは置換 もしくは非置換のへテロアリールを表すか、 R 2 と R 3 が一緒になって、 Nを 含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、 IT は水素または置換 もしくは非置換の低級アルキルを表し、 Xは 0または Sを表し、 Yは単結合または 0を表し、 nは 0， 1 , 2または 3を表す） で表されるイ ミダゾキナゾリン誘導 体 [以下、 化合物 （ I ) という。 他の式番号の化合物についても同様である] またはその薬理的に許容される塩に関する。
式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 直鎖または分枝状の 炭素数 1〜8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 sec-ペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチ ル等が包合される。 シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 8の、 例えばシクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が包含される。 低級アルケニルとしては、 直鎖または分枝状の 炭素数 2〜6の、 例えばビニル、 ァリル、 プロぺニル、 メ タク リル、 ブテニル、 クロチル、 ペンテニル、 へキセニル等が包含される。 ァラルキルとしては、 炭素 数？〜 1 5のベンジル、 フヱネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチル等が包含 される。 ァリールとしては、 フヱニル、 ナフチル等が包含され、 ヘテロァリール としては、 ピリ ジル、 ピラジニル、 ピリ ミ ジニル、 ピリダジニル、 キノ リル、 イソキノ リル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 チア ゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ベンゾチェニル、 ベンゾフリル、 インド リル、 インダゾリル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 プリニル等が 包含される。 Nを含んで形成される複素環基としては、 ピロリ ジニル、 ピベリ ジ ノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピベリジニル、 ホモピぺ ラジニル、 テトラヒ ドロピリジニル等が包含される。 ヘテロァリールアルキルに おけるアルキル部分及びへテロァリール部分は、 それぞれ前記低級アルキル及び 前記へテロァリールと同義である。
置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3 の、 例えばシクロアルキル、 ヒ ドロキン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級 アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミ ノ、 ニトロ、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基等が包含される。 脂環式複素環基としては、 テトラヒ ドロフラニル、 テトラヒ ドロビラニル、 ピぺ リジノ、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリノ、 モルホ リニル、 チオモルホリニル、 チオモルホリノ、 ピロリ ジニル等が包含される。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 低級アルコキシ, 低級アルコキシカルボニル、 モノアルキル置換ァミノ及びジアルキル置換ァミノ におけるアルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 シクロアルキルは、 前記シクロアルキルと同義である。 置換脂環式複素環基における置換基としては, 同一または異なって置換数 1〜3の、 例えば低級アルキル、 ァラルキル、 ァリー ル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリール等が包含され、 低級アルキル、 ァラルキル、 ァリール、 ヘテロァリールアルキル及びへテロアリールは、 それ ぞれ前記と同義である。
置換ァラルキル、 置換ァリール、 置換へテロアリールアルキル及び置換へテロ ァリールにおける置換基としては、 同一または異なって g換 3¾ 1〜 5の、 例えば 低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカル ボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 ス ルホンアミ ド、 ハロゲン、 トリフルォロメチル等が包含される。 低級アルキル及 び低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 モノアルキル置換アミノ、 ジァ ルキル置換ァミ ノにおけるアルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ハロゲンは、 前記ハロゲンと同義である。
Nを含んで形成される置換複素環基における置換基としては、 同一または異な つて置換数 1〜3の、 例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 ヒ ドロキン、 低級アルコ キシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァミ ノ、 モノアルキル置換ァミ ノ、 ジアルキル置換ァミ ノ、 ニトロ、 スルホンァミ ド、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 ォキソ、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリ ール等が包含される。 低級アルカノィルとしては、 直鎖または分枝状の炭素数 1〜8の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル等が包合さ れ、 低級アルキル、 ァラルキル、 ァリール、 低級アルコキン、 低級アルコキシ力 ルポニル、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ハロゲン、 ヘテロ ァリールアルキル及びへテロアリールは、 それぞれ前記と同義である。 置換低級 アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3の、 例えば ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキン置換もしくは非置換の低級アルコキン、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル等が包含され、 低級アルコキシは前記と同義であり、 アル キル力ルバモイルのアルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 置換ァリ ール及び置換ァラルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1 〜3の、 例えばヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 メチレンジォキシ等力、' 包含され、 低級アルコキシ、 ハロゲンは、 それぞれ前記と同義である。
化合物 （ I ) の薬理的に許容される塩としては、 薬理的に許容される酸付加塩 が挙げられ、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 次に、 化合物 （I) の製造法について説明する。
製造法 1 ： Xが Oである化合物 （l a)
化合物 （I a) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000007_0001
H2/Pd-C
あるいは
Fe/FeCI3等
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 、 Y及び nは前記と同義である）
原料化合物 （II) は、 公知の方法 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック . ケミス トリー （J. O r g. Ch em. ) 、 4 0巻、 3 5 6ページ （ 1 9 7 5年） 等] に従い得ることができる。
化合物 （III ) は、 化合物 （II) と 1当量から過剰量の式 R1 NH2 (式中、 R' は前記と同義である） で表されるァミ ンまたはその水溶液とを、 エタノール、 ブタノール等の溶媒中、 必要により密閉容器を用いて （封管中） 、 室温〜 1 5 0 °Cの間の温度で、 1〜2 4時間反応させることにより得ることができる。
化合物（IV) は、 化合物 （111) とォキシ塩化リ ン等のクロ口化剤とを、 無溶媒 もしくは 1 , 2—ジクロロェタン等の溶媒中、 室温〜使用される溶媒の沸点の間 の温度で、 無溶媒の場合は室温〜使用されるクロ口化剤の沸点の間の温度で、 1 〜2 4時間反応させることにより得ることができる。
化合物 （VI) は、 化合物 （IV) と 1当量から過剰量の化合物 （V) とを、 好ま しくはトリェチルアミ ン等の有機塩基存在下、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 室温〜使用される溶媒の沸点の間の温度で、 1〜2 4時間反応させることにより 得ることができる。 なお、 原料化合物 （V) は、 参考例に記載の方法あるいは それに準じて得ることができる。
化合物 （VIII) は、 化合物 （VI) の水酸基を適当な脱離基に変換した後、 式 HNR2 R3 (式中、 及び R3 は前記と同義である） で表されるァミ ンと、
1当量以上の 2, 6—ルチジン等の存在下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 1 , 2—ジクロロェタン等の溶媒中、 室温〜使用される溶媒の沸点の間の温度で、 1〜2 4時間反応させることにより得ることができる。 化合物 （VI) の水酸基の 脱離基への変換は、 例えば化合物 （VI) と 1〜 5当量のメ タンスルホニルクロラ イ ドとを、 1当量以上の 2, 6—ルチジン等の存在下、 .\—ジメチルホルム アミ ド、 1， 2 —ジクロロェタン等の溶媒中、 室温〜使用される溶媒の沸点の間 の温度で、 1〜2 4時間反応させることにより行うことができる。
また、 化合物 （VI I I) は、 化合物 （IV) と化合物 （VI I ) とを、 好ましくは トリェチルァミン等の有機塩基存在下、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 室温〜 使用される溶媒の沸点の間の温度で、 1〜2 4時間反応させることにより直接得 ることもできる。 なお、 原料化合物 （VI I ) は、 参考例に記載の方法あるいは それに準じて得ることができる。
また、 化合物 （VI) 及び化合物 （VI I I) は、 上記の反応の順番を変更すること により、 まず、 化合物 （Π) とォキシ塩化リン等のクロ口化剤とを反応させた後、 化合物 （V) または化合物 （VI I) と反応させ、 さらに式 R ' H a (式中、 R ' は前記と同義である） で表されるアミンまたはその水溶液と反応させることに より得ることもできる。
化合物 （IX) は、 化合物 （VH I) を、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 テ卜 ラヒ ドロフラン、 エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 水素 雰囲気下、 室温〜使用される溶媒の沸点の間の温度で接触還元するか、 もしくは、 鉄、 塩化第二鉄等の還元剤の存在下、 エタノール、 水等の溶媒中、 室温〜使用 される溶媒の沸点の間の温度で通元することにより得ることができる。
化合物 （ I a ) は、 化合物 （IX) と 1当量以上の N， N' —カルボニルジイミ ダゾール、 ホスゲン等とを、 必要により塩基の存在下、 不活性溶媒中反応させて 環化させることにより得ることができる。 塩基としては、 トリエチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 不活性溶媒としては、 水、 アルコール （メタノール、 エタノール等） 、 非極性溶媒 （齚酸ェチル、 エーテル等） 、 非プロ トン性極性 溶媒 （ァセトニト リル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭化水素 （ジクロロメ タン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられる。 反応は、 0 °C〜使用される溶媒の沸点の間の 温度で行い、 1 0分〜 4 8時間で終了する。
製造法 2 ： Xが Sである化合物 （ I b )
化合物 （ I b ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 J Y-(CHR4)-(CH2)nNR2R3 JL J[ J Y-(CHR4)-(CH2)nNR2R3
(IX) (lb)
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 Y及び nは前記と同義である）
化合物 （I b) は、 化合物 （IX) と 1当量以上の N, N' —チォカルボニルジ イ ミダゾール、 二硫化炭素、 チォホスゲン等とを、 必要により塩基の存在下、 不活性溶媒中反応させて環化させることにより得ることができる。 塩基及び不活 性溶媒としては、 化合物 （I a) を製造する際と同様のものが挙げられる。 反応 は、 0 °C〜使用される溶媒の沸点の間の温度で行い、 1 0分〜 4 8時間で終了 する。 R :I
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製法、 例えば «過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては特に精製する ことなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の中には、 互変異性体が存在し得るものもあるが、 本発明は、 これらを含め、 全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
化合物 （I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られる場合に はそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な溶媒に 溶解または懸濁し、 酸を加え塩を形成させて単離精製すればよい。
また、 化合物 （I) 及びその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される。 本発明によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1表に示す。 第 1表一 1
Figure imgf000011_0001
化合物番号 X r1 置換位《 γ
R (2,3,4 ) Y η R2
O C2H5 -(CH2)2-0-(CH2)2. H
0 C2H5 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
3 0 C2H5 0 5" H
4 S C2HS 2 0 -(CH2)2-0-(CH2) H
5 S C2H5 2 's- H
6 S C2H5 2 0 C2H5 C2H5 H S C2H5 2 0 -(CH2)2-N-(CH2)2. H
CH3
S C2H 0 -(CH2)2- -(CH2) H
CH2C6H5
Figure imgf000011_0002
第 1表- 2
Figure imgf000012_0001
置換位置
化合物番号 X R1 (2,3,4 ) Y R2
11 S C2 2HΠ5 -(CH2)2-0-(CH2)2- CH3 12 -(CH2)2- -(CH2)2- CH3
CH3
13 s C2H5 3 0 -(CH2)2-0-(CH2)2- H 14 s C2Hs 4 0 -(CH2)2-0-{CH2)2- H 15 s C2H5 4 0 -(CH2); 5" H 16 s C2H5 4 0 (CH2)2-N-(CH2)2- H
I
CH3
17 s C2H5 4 0 H (CH2)3CH3 H
18 S C H5 0 H (CH2)2〇H3 H
Figure imgf000012_0002
20 S C2H5 0 -(CH2)4 H
第 1表- 3
Figure imgf000013_0001
置換位 31
化合物番号 X R1 (2,3,4 ) Y R2
21 0 C2H5 2 0 -(CH2)2-0-(CH2)r H 22 0 C2H5 2 O -(CH2)5- H 23 0 C2HS 2 O C2H5 C2H5 H 24 O C2HS 2 O -(CH2)2. -(CH2)2- H
CH3
25 0 C2HS 3 O CH3 CH3 H
26 O C,H« 4 O 2 CH3 CHa H
27 O C2H5 2 O 3 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
28 0 C2H5 2 O 3 -(CH2)r H
29 S C2H5 O -(CH2)2-0-(CH2)2- H
Figure imgf000013_0002
第 1表一 4
Figure imgf000014_0001
S換位置
化合物眷号 X R， (2,3,4 ) Y R2 R3
31 S C2HS 2 O 1 C2H5 C2HS H
32 S C2H5 2 O 1 -(CH2)2-N-(CH2)2- H
CH3
33 S C2H5 2 0 2 CH3 CH3 H
34 S C2H5 2 0 2 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
35 S C2HS 2 O 1 -(CH2)2-0-(CH2)2- CH3
36 S C2H5 2 0 3 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
37 S C2HS 2 0 3 -(CH2)S- H
38 S C2H5 3 O 1 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
39 S C2HS 3 0 1 -(CH2)5- H
40 S C2H5 3 O 1 C2H5 C2H5 H
第 1表一 5
Figure imgf000015_0001
置換位置 „
化合物番号 X R1 R2 R3
(2,3,4 ) Y
41 S C,HS 3 0 CH3 CH3 H
42 S C2 2Hn5 O -(CH2)2-0-(CH2)2- H
43 S C2H5 4 O CH3 CH3 H
44 S C, 2Hn5 0 -(CH2)2-N-(CH2); H
Figure imgf000015_0002
47 S C3HS -(CH2), 4' H
48 S C2H5 -(CH2)2-N-{CH2)2- H
CH2CH3
49 S C2H5 0 CH2CH2OH CH2CH2OH H
50 S C2H5 2 .(CH2)2- -(CH2)3. H
CH3 第 1表- 6
Figure imgf000016_0001
置換位 δ γ
化合物番号 X
R (2,3,4 ) Υ R2
51 S C2HS 0 -(CH2)6- H
52 S C2H5 0 H (CH2)3CH3 H
53 0 C, 2Hn5 -(CH2)2- -(CH2)3- H
CH3
Figure imgf000016_0002
56 0 C2H5 - 0 -(CH2)2-N-(CH2)2- H
CH3
57 o C2H5 0 2 -(CH2)5- H
Figure imgf000016_0003
59 O C2H5 O -(CH2)S- H
Figure imgf000016_0004
第 1表-
Figure imgf000017_0001
置換位置 w
化合物番号 X R1 (2.3,4 ) Y n R2
61 O C2H5 O -(CH2)2-0-(CH2)2. H
62 S C2H5 4 O 2 H
63 S (¾Η5 4 O -(CH2)s- H
64 S C2H 4 0 -(CH2)2-N.(CH2)2- H
CH3
65 S C2H5 4 O -(CH2)2-N-(CH2)2- H
H2CH3
66 S C2H5 4 O -(CH2)2-N-(CH2)2- H
CH2CH2OH
67 S C2H5 4 O -(CH2)4- H
68 S 2 o C2H5 C2H5 H
69 S C,HS O C2H5 C2H5 H
70 O C2H5 4 O C H, C,H5 H
第 1表- 8
Figure imgf000018_0001
置換位置
化合物番号 X R1 Y n
(2,3,4 ) R2 R3
71 0 -CH2-CH=CH-(CH2)2- H
72 S C2H5 ■(CH2)2-N-(CH2)2. H
CH2CH2OCH2CH2OH
73 S C2HS 0 -(CH2)2-N-(CH2)2- H
CH2CONHCH(CH3)2
Figure imgf000018_0002
75 S C2H5 0 -(CH2)2-CH(C02C2H5HCH2)2- H
76 O C,Hfi 0 -(CH2)2-CH(C02C2H5HCH2)2- H
77 O C2H5 -(CH2)2-N-(CH2)2- H
78 O C2HS O C2H5 C2HS H
79 S C2HS O -(CH2)2-0-(CH2)2- H
Figure imgf000018_0003
第 1表一 9
Figure imgf000019_0001
置換位置 „
化合物番号 X R1 (2,3,4 ) Y n Rz R3
81 O CzHs 3 0 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
82 C2H5 4 O -{CH2)2-0-(CH2)2- H
83 S 4 O -(CH2)2-0-(CH2)2- H
84 S C Hs 4 O 3 C2H5 C2H5 H
85 O C2H5 0 -(CH2)2-N-(CH2)2- H
H2CH3
86 O CzHs 3 O 1 -(CH2)2-0-(CH2)2- H
Figure imgf000019_0002
88 0 C2H5 0 C2 2Hn5 C2HS H
89 S C2HS CH3 CH3 H
次に、 代表的な化合物 （ I) の PDE 阻害作用および薬理作用について試験例に より具体的に説明する。
試験例 1 ：ィヌ気管平滑筋由来の PDE に対する阻害作用
(1)酵素の精製
Torphyらの方法 [モレキュラー ' ファーマコロジー （Mol. Pharmacol. ) 、 37 巻、 206頁 （ 1 990年） ] に準じて、 ィヌ気管平滑筋より PDE V(cGMP特異的 PDE)を精製した。
(2) PDE活性測定法
活性は、 Kincaidらの方法 [メッツズ ' イン ' ェンジモロジ一（Methods Enzymol. )
(J. D. Corbin ら） 、 1 59巻、 457頁 （ 1 988年） 、 Academic Press, New York] を基礎に測定した。 すなわち、 基質として 1.0 M[3H]cGMP を用い、 反応は、 以下のような組成バッファ一中で行った。
50mM Ν, Ν—ビス （ 2—ヒ ドロキンェチル） 一 2—ア ミ ノエ夕ンスルホン酸 (ΡΗ7.2) 、 Im MgC 、 0. lmg/ml大豆トリブシンインヒビ夕一
反応は、 酵素添加により開始し、 30°Cで 10〜30分経過した後、 塩酸添加により 停止した。 その後、 水酸化ナトリウムで中和し、 5'- GMPを 5'- ヌクレオチダーゼ でグアノシンに変換後、 反応液を DEAE- Sephadex A- 25カラムにかけ、 蒸留水で
[3H]グアノシンを溶出し、 液体シンチレーショ ンカウンターで放射活性を測定し た。 阻害剤は、 1.7%DMS0に溶解した。
PDE 阻害活性の結果を第 2表に示す。
第 2 表
化合物番号 PDE V阻害活性 *
Figure imgf000021_0001
A H Ό f /Ol III iVI J
Figure imgf000021_0002
l
&9 Ό 1 O^ 11 IVI β
/ 9 /0 111 IVI，
09 /0 1 niVI/
71
75 92%(1nM)
76 88%(1nM)
79 95%(1nM)
80 92%(1n ) 阻害率 （％表示） 試験例 2 ：ラッ トにおける降圧作用
ウレタン麻酔を行った雄性 Sprague- Dawl eyラッ トを仰向けに固定した後、 気管 に力ニューレを揷入し、 10ml/kg 、 60回/ 分の条件で人工呼吸を行った。 また、 頸動脈及び十二指腸内に力ニューレを揷入し、 各々血圧測定用と薬物投与用に用 いた。 薬物は、 蒸留水に溶解し、 上記の力ニューレを用いて十二指腸内に投与 した。 薬物投与後 3 0分までの平均血圧 （mBP ) を測定し、 薬物投与前値（100X) からの最大低下率 （¾； 表示） を求めた。 各用量について、 2例の平均を算出した c なお、 蒸留水を投与した場合は、 3 0分間では平均血圧の変化はなかった。
その結果を第 3表に示す。 第 3 表 降圧活性 （ラッ 卜、 i.d.) N=2 蓁物投与量 0.1 10
(mg/Kg) 化合物 4
最大低下率 9.0 21.5 25.1
(%) 化合物 7 1 最大低下率 16.1 22.8 23.2
( % )
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤, 注射剤、 点滴剤、 坐剤等の通常適用される剤形に調製して経口的にあるいは筋肉 内注射、 静脈内注射、 動脈内注射、 点滴、 坐剤による直腸内投与のような非経口 的投与で投与することができる。 それらの経口的または非経口的に投与する剤形 の製剤化には通常知られた方法が適用され、 例えば、 各種の陚形剤、 滑沢剤、 結台剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。
'J 0 使用する製剤用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 グル コース、 白糖、 マンニッ ト、 ラク トース、 でん粉、 セルロース、 メチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリ セリン酸エステル等があげられる。
投与量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常、 経口で 0.05- 5g/60kg/ 日が適当であり、 点滴の場合は、 0.01-5mg/kg/分で 1日当り経口投与量の限度を越えない範囲とするのが好ましい。
以下に、 実施例及び参考例によって本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺク トル （NMR) は、 特に指示がないかぎりは 270MHzで測定されたものである。 また、 ピーク位置は、 テトラメチルシランからダウンフィールドへ 1 0 0万分の 1単位（ppm) で表現す る。 ピーク形状は次のように表す。
s:シングレツ ト、 d:ダブレツ ト、 t: トリプレッ ト、 q:カルテッ ト、 m:マルチプレ ッ ト、 br： ブロード
参考例 1
7—ェチルアミノー 6—二トロー 4 ( 3 H) 一キナゾロン （化合物 III - 1 )
7—クロ口一 6—二トロ一 4 ( 3 H) —キナゾロン（6.31g， 28. Ommol) のエタ ノール溶液（70ml)に 70X ェチルアミン水溶液（40ml)を加え、 封管中、 110 てで 4 時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 水に注ぎ、 析出した結晶を濾取した。 エタ ノールで洗浄後、 乾燥することにより、 標記化合物（2.60g， 40 )を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.26(3H， t， J=6.9Hz), 3.35- 3.50(2H， m), 6.92(1H， s), 8.07(1H, s)， 8.10-8.15(1H, m), 8.74(1H, s), 11.9-12.2(1H, br).
参考例 2
4一クロ口一 7—ェチルァミノ一 6—二卜口キナゾリン （化合物 IV— 1 )
参考例 Iで得られた 7—ェチルァミ ノ— 6—二トロー 4 ( 3 H) 一キナゾロン (12.0g. 51.3mmol) をォキシ塩化リ ン（ 126ml ) に加え、 120 てで 2 時間攪拌した: 溶媒留去後、 さらにトルエンと共沸させた。 共沸後、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を除去した後、 減圧濃縮することにより、 粗精製物として檫記化合物 (11.58g, 89¾) を得た。 化合物 （IV— 1 ) は、 これ以上精製することなく次の 反応に用いた。
参考例 3
2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミ ン
水素化リチウムアルミニウム（17.4g， 458議 ol)を乾燥テ トラヒ ドロフラン（300 ml) に懸濁させ、 アルゴンガス雰囲気中、 氷冷下に撹拌した。 これに、 2—シァ ノベンズアルデヒ ド（20.0g， 153mmol)を乾燥テ トラヒ ドロフラン（100ml) に溶解 した溶液を少しずつ滴下した。 滴下終了後、 反応溶液を加熱通流下 3 時間撹拌し た。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナ ト リウム 10水和物を少しずつ、 発泡、 発熱がおさまるまで添加した。 溶液を濂過後、 濂液を濃縮することにより、 油状 物質として標記化合物（20.9g， 定量的） を得た。 該化合物は、 これ以上精製する ことなく次の反応に用いた。
参考例 4
7—ェチルァ ミ ノー 4一 [2— (ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミ ノ] 一 6— ニ トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4—クロロー 7—ェチルァミノー 6—ニトロキナゾリン (11.58g， 45.9mmol)をテトラヒ ドロフラン（400ml) に懸濁させ、 これに、 参考例 3で得られた 2— (ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミ ン（7.50g， 54.7mmol) 及び トリェチルァミ ン（30ml)を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム〜ク口口ホルム/ メタノール =100 で溶出） で精製することにより、 標記化合物（10.60g, 655 を 得た。
'H-NMRCCDCl:,) <5 (ppm)： 1.39C3H, t, J=7.1Hz), 3.38(2H, q. J = T. lHz), 4.75 (2H, s)， 4.85(2H, s), 6.89(1H, s), 7.25-7.30(2H, m), 7. 1-7.44(2H. m). 7.69(1H, s), 8.36(1H, s), 8.95(1H, br). 9.27(1H, s). 参考例 5
7 —ェチルァミノ一 4一 [3— （ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミノ] — 6— 二トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4一クロ口— 7—ェチルァミノ— 6—ニトロキナゾリン及 び 3— （ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミン （3—シァノベンズアルデヒ ドから 参考例 3の方法に準じて合成） を用い、 参考例 4の方法に準じて標記化合物を得 た。
'H-NMR(DMS0-d6)5(ppin): 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.35(2H, q， J=7.1Hz), 4.48 (2H, d， J=5.6Hz), 4.74 (2H, d， J=5.6Hz), 5.17(1H， t, J=5.6Hz), 6.86(1H, s)， 7.17-7.32(4H, m), 7.74(1H, br), 8.33(1H， s)， 9.23(1H, br)， 9.29(1H， s). 参考例 6
7—ェチルァミノ一 4一 [ 4 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミ ノ] — 6— 二トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4一クロ口— 7—ェチルァミノー 6—ニトロキナゾリン及 び 4— (ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミン （4一シァノベンズアルデヒ ドから 参考例 3の方法に準じて合成） を用い、 参考例 4の方法に準じて標記化合物を得
'
1H-NMR(CDC13-CD30D) 6 (ppm)： 1.4K3H, t， J=7.3Hz), 3.42(2H, q, J=7.3Hz), 4.64(2H， s), 4.82(2H， s), 6.95(1H， s), 7.32-7.42(4H, m), 8.41(1H， s)， 9 .03(1H, s).
参考例 7
2— ( 1—ヒ ドロキシェチル） ベンジルァミ ン
2一シァノベンズアルデヒ ド（1.31g， 10. Ommol) を乾燥テトラヒ ドロフラン (25ml)に溶解した溶液に 1M- メチルマグネシウムプロマイ ドテトラヒ ドロフラン 溶液（12ml, 12πιιηο1)を少しずつ滴下した。 滴下終了後、 室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 乾燥剤を除去し、 減圧濃縮することにより、 1 — (2—シァノフエ二 ル） エタノール（1.47g, 定量的） を得た。
'H-N RCCDCl ,) δ (ppm)： 1.54C3H. d. J=6.6Hz). 5.51(111. q. J:6.6Hz). 7.31 (1H， d, J=6.9Hz), 7.35-7.50(2H, m), 7.83(1H， d, J=7.6Hz).
水素化リチウムアルミニゥム（0.758g， 20. Ommol)を乾燥テ トラヒ ドロフラン (20ml)に懸濁させ、 アルゴンガス棼囲気中、 氷冷下に撹拌した。 これに、 上記で 得られた 1一 （2—シァノフヱニル） エタノール（1.47g) を乾燥テ トラヒ ドロフ ラン（20ml)に溶解した溶液を少しずつ滴下した。 滴下終了後、 反応溶液を加熱還 流下 1 時間撹拌した。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナ ト リウム 10水和物を少 しずつ、 発泡、 発熱がおさまるまで添加した。 溶液を濂過後、 濂液を濃縮するこ とにより、 油状物質として檫記化合物（1.21g， 84¾)を得た。 該化合物は、 これ 以上精製することなく次の反応に用いた。
参考例 8
7—ェチルァミ ノ一 4一 [2— （ 1 —ヒ ドロキシェチル） ベンジルァミ ノ ] _ 6 一二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4—クロロー 7—ェチルァミノ— 6—ニトロキナゾリン及 び参考例 7で得られた 2— （ 1 —ヒ ドロキシェチル） ベンジルァミ ンを用い、 参考例 4の方法に準じて標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.39(3H， t， J=7.3Hz), 1.62(3H， d, J=6.6Hz), 3.35 (2H, q, J=7.3Hz), 4.89(2H， s), 5.24(1H， q, J-6.6Hz), 6.88(1H, s)， 7.26- 7.43(4H， m), 7.52(1H, dd, J = 1.5Hz， 7.6Hz), 7.68(1H， br), 8.34(1H, s)， 8.90(1H， s).
参考例 9
7—ェチルァミ ノ一 4— [ 2— （モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ ] 一 6— ニトロキナゾリ ン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノー 4一 [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—ニトロキナゾリ ン（2.0g, 5.67mmol)を N, N—ジメチルホル ムアミ ド（50ml)に溶解し、 これに、 室温で 2, 6—ルチジン（1.46ml， 12.5誦 ol) を添加し、 さらにメタンスルホニルクロライ ド（0.96ml， 12.5minol)を加え、 50°C で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 析出した固体を乾燥させることによ り、 固体（2.9g)を得た。
上記で得られた固体（1.45g) を N， N—ジメチルホルムア ミ ド（50ml)に溶解し, これに、 モルホリン（l.Oml, 11.50mmol)及びヨウ化ナトリウム（0.85g, 5.66mmol) を加え、 100 °Cで 2 時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 析出した固体を乾燥 させることにより、 標記化合物（980mg， 82X)を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 2.50-2.60(4H, m), 3.38(2H， q, J=7.1Hz), 3.62(2H， s)， 3.70-3.80(4H， m), 4.89(2H, s)， 7.0K1H, s),
7.27-7.37(3H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.67- 7.82(2H, m), 8.56(1H, s)， 8.74 (1H, s).
以下に示す参考例 10〜19， 21〜25， 49〜58の化合物は、 各々、 参考例 4， 5， 6あるいは 8で得られた 7—ェチルァミ ノ一 4— [2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリン、 7—ェチルァミノ一 4— [3— (ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミノ] 一 6—ニトロキナゾリン、 7—ェチルァミノ — 4— [4— (ヒ ドロキシメチル） ベンジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリンま たは 7—ェチルァミノー 4一 [2— ( 1—ヒ ドロキシェチル） ベンジルァミノ] 一 6一二トロキナゾリンを原料として用い、 その水酸基を適当な脱離基に変換後、 モルホリ ンに代えて相当するアミ ンを用いる以外は、 参考例 9の方法に準じて 合成した。
参考例 10
7—ェチルァミノ一 4— [3— （モルホリノメチル） ベ ジルァミノ] ー 6— ニトロキナゾリン
参考例 5で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [3— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリンとモルホリンとから標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) «5 (ppm)： 1.39(3H, t, J=7.4Hz), 2.43-2.50(4H, m), 3.36(2H, q, J=7.4Hz), 3.47(2H, s), 3.64-3.77(4H, m), 4.85(2H, s)， 6.60(1H, br), 6.99(1H, s), 7.27-7.36(2H, m), 7.41(1H, s)， 7.65-7.69(1H, m)， 8.52(1H, s),
8.79(1H, s).
参考例 11
7—ェチルアミノー 6—二トロー 4一 [4— (ピペリジノメチル） ベンジルアミ ノ] キナゾリン
参考例 6で得られた 7—ェチルァ ミ ノ一 4一 [ 4 - (ヒ ドロキシメチル） ベン
:> ジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンとピペリジンとから標記化合物を得た。
lH-NMR(CDCl3) «5 (ppm)： 1.39(3H, t， J=7.2Hz), 1.50-2.00(6H, m), 2.80-3.00 (2H， m), 3.50-3.70(4H, m), 3.36(2H, q, J=7.2Hz), 4.80(2H, s)， 6.94(1H, s)， 7.40(2H, d， J=7.9Hz), 7.51(2H, d， J=7.9Hz), 7.60-7.70(1H, m), 8.47(1H, s)， 8.97(1H, s).
参考例 12
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4— [2— （ピペリジノメチル） ベンジルアミ ノ] キナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノー 4— [2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとピペリジンとから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.40(3H, t, J=7. lHz), 1.50- 1.80(6H, m), 2.50-2.60
(4H, m), 3.37(2H, q, J=7. lHz)， 3.58(2H， s), 4.86(2H, d, J=4.3Hz), 6.96 (1H, s), 7.23-7.35(3H, m), 7.57(1H, d， J=6.3Hz), 7.68(1H, br), 8.41(1H， br)， 8.55(1H, s), 8.70(1H， s).
参考例 13
4 - [2 - (ジェチルアミノメチル） ベンジルァミノ] _ 7—ェチルァミノ一 6 一二トロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノー 4 _ [2— （ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンとジェチルァミンとから標記化合物を得た。 'H-NMRCCDC ) <5 (ppm): 1.1K6H, t， J=7.2Hz), 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 2.70- 2.85(4H, m)， 3.34(2H， q, J=7.2Hz), 3.74(2H, s), 4.89(2H, d, J=3.5Hz)， 6.9K1H, s)， 7.20-7.30(3H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.60- 7.70(1H, m), 8.51 (1H, s), 8.60(1H， s), 9.85(1H， br).
参考例 14
7—ェチルァミノ一 4一 [2— （4—メチルビペラジン一 1 —ィルメチル） ベン ジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリンと 1 —メチルピペラジンとから標記化合物 を得た。
(, lH-NMR(CDCl3) δ (ppm)： 1.4K3H, t， J=7.2Hz)， 2.28(3H, s)， 2.32-2.62(8H， m), 3.36(2H， q, J=7.2Hz)， 3.60(2H， s)， 4.84(2H, d， J=6.9Hz), 6.98(1H， s)，
7.20-7.32(3H， m), 7.55- 7.59(1H， m), 7.68(1H， br)， 7.83(1H, br), 8.56(1H， s)， 8.68C1H, s).
参考例 15
4一 [ 2— （4一ベンジルピペラジン一 1 —ィルメチル） ベンジルァミ ノ] — 7 —ェチルァミ ノ— 6—二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミ ノー 4— [2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] 一 6—二トロキナゾリ ンと 1一ベンジルピペラジンとから標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 1.4K3H, t, J=7.3Hz), 2.40-2.65(8H, m)， 3.39(2H， q, J=7.3Hz), 3.44(2H, s)， 3.59(2H, s), 4.83(2H， d， J=5.0Hz), 6.98(1H， s), 7.21-7.35(8H, m), 7.57(1H， d, J=6.6Hz), 7.69(1H, br), 8.00(1H, br), 8.56 (1H， s)， 8.72(1H, s).
参考例 16
7—ェチルァミ ノ一 6—ニトロ一 4— { 2 - [4 - (2—ピリ ジル） ピぺラジン 一 1 —ィルメチル] ベンジルァミ ノ } キナゾリ ン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミ ノー 4— [2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—ニ トロキナゾリ ンと 1 — (2—ピリ ジル） ピぺラジンとから 檩記化合物を得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.3Hz), 2.68-2.72(4H, m), 3.35(2H, q, J=7.3Hz), 3.57-3.61 (4H, m), 3.68(2H， s)， 4.91(2H， s), 6.61-6.69(2H, m), 6.98(1H, s), 7.23-7.40(4H, m), 7.45-7.60(3H, m), 8.16(1H， d， J=3.6Hz)，
8.55(1H, s), 8.66(1H. s).
参考例 17
7ーェチルァミ ノ一 6—ニ トロ一 4— { 2 - { [ (2—ピリ ジル） メチル] ァ ミ ノメチル I ベンジルァミ ノ 1 キナゾリ ン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミ ノ— 4— [2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァ ミ ノ] 一 6—二 トロキナゾリ ンと [ ( 2—ピリ ジル） メチル] ァ ミ ンと力、 ら標記化合物を得た。
'H- NMR(DMS0- d6)5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.34(2H， q, J=7.1Hz), 3.83 (2H, s)， 3.86(2H， s)， 4.82(2H, d, J=4.3Hz), 6.85(1H, s)， 7.18-7.90(7H, m), 8.29(1H, s)， 8.44(1H, d， J=4.0Hz), 9.21(1H, s)， 9.30(1H, br).
参考例 18
7—ェチルァミノ _ 4— [2— （ 1 一モルホリノエチル） ベンジルァミノ] — 6 —二トロキナゾリン
参考例 8で得られた 7—ェチルァミノ— 4— [2 - ( 1—ヒ ドロキシェチル） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとモルホリンとから標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.39-1.43(6H, m), 2.43-2.50(2H, m), 2.50- 2.62(2H， m), 3.39(2H， q, J=7.3Hz), 3.64- 3.73(4H， m), 3.89(1H, q, J=6.6Hz), 4.75- 4.82(1H, m), 5.05- 5.13(1H， m)， 6.80(1H， br), 7.00(1H， s)， 7.26-7.38(2H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.69(1H, br), 8.56(1H, s)， 8.70(1H, s).
参考例 19
7—ェチルァミノ一 4— { 2 - [ 1 — (4—メチルピペラジン一 1 —ィル） ェチ ル] ベンジルァミノ } 一 6—ニトロキナゾリン
参考例 8で得られた 7—ェチルァミノ— 4— [2— （ 1 —ヒ ドロキシェチル） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンと 1 —メチルビペラジンとから標記化 合物を得た。
■H-NMRCCDCh) (ppm): 1.38-1.44(6H， m), 2.21(3H， s), 2.35-2.70(8H, m)， 3.39 (2H, q, J=7.3Hz), 3.97(1H, q, J=6.9Hz), 4.70-4.75(1H, m), 5.02-5.09 (1H, m), 6.93-7.00(1H, m)， 7.00(1H, s)， 7.25-7.40(2H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.78(1H, br), 8.56(1H， s)， 8.67(1H, s).
参考例 20
7ーェチルァミ ノ一 4— [ 4 — (モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ] 一 6— ニトロキナゾリ ン
参考例 6で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [4一 （ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—二トロキナゾリン（1.5g. 4.25mmol)をし 2—ジクロロエタ ン （50ml) に懸濁させ、 これに、 2. 6—ルチジン（0.74ml. 6.35mmol )を添加し、 さらにメタンスルホニルクロライ ド（0.48ml, 6.35mmol)を加え、 70 で 1 時間 撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を除去した後、 減圧濃縮することにより、 油状 物質（1.56g) を得た。
上記で得られた油状物質（1.56g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（50ml)に 溶解し、 これに、 モルホリン（2.24ml, 25.7mmol)及びヨウ化ナトリウム（1.27g,
8.47mmol) を加え、 100 °Cで撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィ一（クロロホルム〜ク口口ホルム/メタノール =100 で溶出） で精製することにより、 標記化合物（1.78g， 99¾)を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.39(3H， t， J=7.3Hz)， 2.42-2.46(4H, m), 3.36(2H, q, J=7.3Hz), 3.49(2H, s), 3.67-3.71 (4H, m), 4.83(2H， d， J=5.3Hz)， 6.97 (1H， s)， 6.94-7.01 (1H, m), 7.29-7.37(4H, m), 7.65-7.69(1H, m), 8.51(1H, s)， 8.87(1H, s).
参考例 21
7—ェチルァミノ一 4— [4 - (4—メチルビペラジン一 1—ィルメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—ニトロキナゾリン
参考例 6で得られた 7—ェチルァミノー 4— [ (4—ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンと 1ーメチルビペラジンとから標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCla) δ (ppm)： 1.41(3H, t， J=7.2Hz), 2.45 (3H, s), 2.88-2.91 (4H, m), 3.29-3.34(4H, m), 3.38(2H, q, J=7.2Hz), 3.65(2H， s), 4.86(2H, s), 6.99C1H, s), 7.30(2H， d, J=7.9Hz), 7.40(2H, d, J=7.9Hz), 8.48(1H， s)，
9.00(1H, s).
参考例 22
4 - { 4— [ ( 1 —ブチルァミノ） メチル] ベンジルァミノ } — 7—ェチルァミ ノー 6—二トロキナゾリン
参考例 6で得られた 7ーェチルァミノー 4 一 [ 4 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンと 1一プチルァミンとから標記化合物を得
2 <i 'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 0.87(3H, t， J=7.6Hz), 1.24- 1.34(5H, m), 1.47 -1.53C2H, m)， 2.72(2H, t， J=7.6Hz), 3.39(2H， q, J=6.9Hz), 3.94(2H， s), 4.75(2H, d， J=5.0Hz)， 6.86(1H， s)， 7.38(4H, s)， 7.77(1H, t， J=5.0Hz), 8, 32(1H, s), 9.28(2H， m).
参考例 23
7—ェチルァミ ノ一 6 —ニ トロ一 4— { 4 - [ ( 1 一プロピルァミ ノ） メチル] ベンジルァミ ノ } キナゾリ ン
参考例 6で得られた 7—ェチルァミノ一 4 一 [ 4— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンと 1 一プロピルァミンとから標記化合物を 得た。
'H-NMR(DMS0-d6) 5 (ppm): 0.89(3H, t, J=7.3Hz)， 1.27(3H， t， J=7.1Hz), 1.54 -1.63(2H， m), 2.80 (2H, t, J=7.7Hz), 3.37(2H, q, J二 7. lHz)， 4.06(2H， s)， 4.76(2H, d, J=5.4Hz)， 6.87(1H, s)， 7.41(4H, s)， 7.77(1H, t, J=5.4Hz)， 8.3K1H, s)， 9.29(2H, m).
参考例 24
7—ェチルァミ ノー 6—二トロ一 4 — { 4 - { [ ( 2 —ピリ ジル） メチル] ァミ ノメチル} ベンジルァミ ノ } キナゾリ ン
参考例 6で得られた 7—ェチルァミ ノ— 4 一 [ 4 — (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—二トロキナゾリ ンと [ ( 2—ピリ ジル） メチル] ァミ ンと力、 ら標記化合物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.39(2H, q, J=7.1Hz), 3.69 (2H， s)， 3.76(2H， s)， 4.73(2H, d, J=6.9Hz), 6.86(1H, s)， 7.23(1H, dd, J = 5.0Hz, 7.6Hz), 7.30-7.34(1H, m), 7.44(1H， d, J二 7.9Hz)， 7.70-7.77(2H, m), 8.30-8.33(2H, m), 8.47(1H, d, J=4.6Hz), 9.21(1H， br), 9.29(1H, s).
参考例 25
7 ーェチルァ ミ ノ一 6 —二 トロ一 4 — { 4 - [ ( 1 —ピロ り ジニル） メチル] ベンジルァミ ノ } キナゾリ ン
参考例 6で得られた 7—ェチルァミ ノー 4一 [ 4 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァ ミ ノ] 一 6 —二 トロキナゾリ ンとピロリ ジンとから標記化台物を得た
： ( 0 'H-NMR(DMS0-d6) (5 (ppm) : 1.27(3H, t, J-7. OHz), 1, 81- 1.88(4H, m), 3.08- 3.14(4H， m), 3.40(2H, q, J=7. OHz), 4.30(2H, s), 4.78(2H, d， J=5.6Hz), 6.88(1H, s), 7.39-7.45(4H, m), 7.74(1H, t， J=5.6Hz), 8.32(1H, s)， 9.29 (2H， m).
参考例 26
2 - ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァミ ン
2—シァノフエノール（1.0g， 8.39mmol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（5ml) に溶解し、 これに、 炭酸カリウム（1.22g， 8.82mmol)及びブロモ酢酸メチル（0.85 ml, 8.98mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 析出し た固体を分取し、 乾燥した（1.33g, 83¾)o
水素化リチウムアルミニウム（6.0g， 158. Ommol) を乾燥テ トラヒ ドロフラン (150ml) に懸濁させ、 これに、 上記で得られた固体（10.0g) を乾燥テトラヒ ドロ フラン（80ml)に溶解した溶液を徐々に滴下した。 滴下終了後、 加熱還流下で 5時 間撹拌した。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナトリウム 10水和物を少しずつ、 発泡、 発熱がおさまるまで添加した。 溶液を濂過後、 濾液を濃縮することにより、 油状物質として標記化合物（6.08g， 70X)を得た。
'H-NMRCCDCh) (ppm): 3.73 - 3.85(4H， m), 4.14(2H, t， J=4.3Hz), 6.83-6.91 (2H， m), 7.08-7.30(2H, m).
参考例 27
7—ェチルァミ ノ一 4— [2— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァ ミ ノ] 一 6—二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4—クロ口— 7—ェチルァミ ノー 6—ニト口キナゾリ ン (3.90g, 15.4mmol) をテトラヒ ドロフラン（200ml) に懸濁させ、 これに、 トリェ チルァミ ン（4.8ml, 34.2mmol) を加え、 室温で撹拌した。 さらに、 参考例 26で 得られた 2— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァミ ン（3.15g, 18.9mmol) を テ トラ ヒ ドロフラン（30ml)に溶解した溶液を滴下した。 滴下終了後、 そのまま —晚撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 析出した固体を分取し、 乾燥することに より、 標記化合物（3.62g, 6U)を得た。
'H-NMR(CDC1 ·) δ (ppm): 1.39C3H. t, J = 7.1Hz). 3.37(2H. q. J:7.1Hz), 3.9：!
:1 1 (2H， t， J=4.3Hz), 4.14(2H, t, J=4.3Hz), 4.85(2H, d, J=5.3Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.22-7.29(1H, m), 7.37(1H, s), 7.44(1H, d, J=7.3Hz)， 7.60(1H, dd, J=5.3Hz， 5.3Hz), 8.43(1H, s)， 8.55(1H， br), 9.23(1H, s).
参考例 28
7—ェチルァミ ノ一 4— [2— ( 2—モルホリ ノエ トキン） ベンジルァミ ノ] 一 6—二 トロキナゾリ ン
参考例 27で得られた 7ーェチルァミノ— 4— [ 2 - ( 2—ヒ ドロキシエトキン） ベンジルァミ ノ] — 6—ニ トロキナゾリ ン（1.0g， 2.61鯽 ol)を N, N—ジメチル ホルムアミ ド（100ml) に懸濁させ、 これに、 2, 6—ルチジン（0.8ml， 6.8隨 ol) 及びメ タンスルホニルクロライ ド（0.5ml， 6.2 01)を加え、 50°Cで 1 時間撹拌し た。 反応終了後、 減圧下に溶媒を除去し、 水を加え、 析出した固体を分取し、 乾燥した（0.95g) 。
上記で得られた固体（0.475g)を N, N—ジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 これに、 モルホリ ン（0.6ml, 7.02mmol) 及びヨウ化ナ トリウム（0.35g， 2.34mmol) を加え、 100 °Cで 8 時間拢拌した。 反応終了後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を除去した後、 濂液を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノー ル =100 で溶出） で精製することにより、 標記化合物（0.43g， を得た。
'H-NMR(CDCh) δ (ppm)： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 2.58- 2.62(4H， m), 2.89(2H, t, J=5.8Hz)， 3.37(2H, q, J=7.1Hz), 3.65-3.69(4H, m)， 4.22(2H, t, J-5.8Hz), 4.86 (2H, d， J=5.6Hz)， 6.78-6.82(1H, m), 6.90-7.00(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.52(1H， s)， 8.70(1H, s).
以下に示す参考例 29〜31, 42, 44〜46， 48, 63〜68の化合物は、 参考例 28の 方法に準じて合成した。
参考例 29
7—ェチルァミ ノ一 6—二 トロー 4— [ 2 - ( 2—ピペリ ジノエ トキン） ベン ジ ルァミ ノ] キナゾリ ン
参考例 27で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [ 2 - ( 2—ヒ ドロキンエトキン） ベンジルァ ミ ノ] 一 6—二 トロキナゾリ ンとピペリ ジンとから標記化合物を得た：
3 'J 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.35- 1.50(2H, m), 1.40(3H, t， J=7.1Hz), 1.55-1.80 (4H， m), 2.50-2.75C4H, m), 2.93(2H, t， J=5.6Hz), 3.37(2H, q, J=7.1Hz), 4.23(2H， t, J=5.6Hz), 4.86 (2H, d, J=5.6Hz), 6.92- 6.99(3H, m)， 7.26-7.46 (2H, m), 7.62-7.7K1H, m), 8.51(1H， s)， 8.83(1H, s).
参考例 30
4 - {2— [2— （ジェチルァミノ） エトキン] ベンジルァミノ } — 7—ェチル アミノー 6—二トロキナゾリン
参考例 27で得られた 7—ェチルァミノ一 4一 [2 - (2—ヒ ドロキンエトキン） ベンジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリンとジェチルァミ ンとから標記化合物を 得た。
'H - NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.06(6H， t, J=7.1Hz), 1.39(3H, t， J=7.3Hz), 2.68 (4H， q, J-7.1Hz), 2.94(2H, t， J=5.6Hz)， 3.35(2H, q, J=7.3Hz), 4.13(2H, t, J=5.6Hz), 4.85(2H, d, J=5.6Hz), 6.89- 6.96(3H， m), 7.24-7.30(1H, m), 7.42(1H, d, J=7.3Hz), 7.67(1H, br), 8.51(1H， s)， 8.79(1H， s).
参考例 31
7—ェチルァミノ一 4— {2— [2— （4—メチルビペラジン一 1 —ィル） エト キシ] ベンジルァミノ } — 6—ニトロキナゾリン
参考例 27で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [2— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルアミ ノ] — 6—ニトロキナゾリ ンと 1 ーメチルビペラジンジンとから 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDCl3)(5(ppm): 1. 0(3H, t， J=7.2Hz), 2.26(3H， s), 2.30-2.52(5H, m), 2.57-2.75(3H,m)， 2.9K2H, t, J=5.7Hz), 3.37(2H, q, J=7.2Hz), 4.21(2H, t, J=5.7Hz), 4.85(2H， d. J=5.9Hz), 6.85-6.99(3H， m), 7.05-7.15(1H, m), 7.22 -7.30(1H, m), 7.42(1H, dd, J = l.5Hz, 7.4Hz), 7.62-7.70(1H, m), 8.52(1H, s), 8.77(1H, s).
参考例 32
3 - [ 3 - (ジメチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
3—シァノフエノール（3.50g, 29.4mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド（5 ml) に溶解し、 これに、 氷冷下に 60 水素化ナ トリウム（2.70g, 67.5mmol) を 加え、 1 時間撹拌した。 さらに、 3— (ジメチルァミノ） プロピルクロライ ド 塩酸塩（4.64g, 29.4mmol) を加え、 氷冷下から室温で 4 時間撹拌した。 反応終了 後、 水を加え、 エーテルで抽出し、 減圧濃縮することにより、 油状物質を得た。 水素化リチウムアルミニウム（3.35g, 88.2mmol) を乾燥テ トラヒ ドロフラン (50ml)に懸濁させ、 これに、 上記で得られた油状物質（5.21g) を乾燥テトラヒ ド 口フラン（100ml) に溶解した溶液を徐々に滴下した。 滴下終了後、 加熱還流下で 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナ ト リウム 10水和物を少し ずつ、 発泡、 発熱がおさまるまで添加した。 溶液を濾過し、 濂液を濃縮すること により、 油状物質として標記化合物（4.00g, 95J を得た。
'H - NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00(2H, m), 2.25(6H, s), 2.45(2H, t， J=7.3 Hz), 3.83(2H, br), 4.02(2H, t， J=6.4Hz)， 6.78(1H, dd， J=2.3Hz, 7.9Hz)， 6.85- 6.88(2H， m), 7.2K1H, d， J=7.9Hz).
参考例 33
4— {3 - [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ } 一 7—ェチ ルァミ ノ一 6—ニトロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4一クロロー 7—ェチルァミノ— 6—二トロキナゾリン (2.70g, 10.7mmol) をテトラヒ ドロフラン（150ml) に懸濁させ、 これに、 トリ ェチルァミン（7.4ml， 53. lmmol) を加え、 室温で撹拌した。 さらに、 参考例 32で 得られた 3— [ ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ） プロボキシ] ベンジルア ミ ン（3.33g, 16. Ommol) をテ卜ラヒ ドロフラン（50ml)に溶解した溶液を滴下し、 滴下終了後、 一晩撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム/メタノール =50で溶出） で精製することにより、 油状 物質として標記化合物（4.15g, 92X)を得た。
'H-NMR(CDC ) 5(ppm): 1.37(3H, t, J=7.3Hz), 2.09-2.20(2H, m), 2.58(6H, s), 2.82-2.97(2H, m), 3.32(2H, q, J=7.3Hz)， 3.97(2H, t, J=5.2Hz)， 4.79(2H, s)， 6.67-6.70(1H, m), 6.89(1H, s), 6.88-6.98(1H, m), 7.09-7.18(1H, m), 7.58-7.62C1H, m), 8.46(1H, s), 9.12(1H, s).
以下に示す参考例 34. 35. 37〜39， 60, 62. 70. 72の化合物は、 参考例 33の 方法に準じて合成した。
:( 1 参考例 34
4一 { 4 - [3— (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ） 一 7—ェチ ルァミノ一 6—二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4—クロロー 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキナゾリンと 4— [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン （4—シァノフエノ ールを用い、 参考例 32の方法に準じて合成） とから標記化合物を得た。
'Η- NMR(CDCl3) (ppm): 1.40(3H, t， J=7.2Hz), 1.95-2.05(2H, m), 2.3K6H, s)， 2.52(2H， t， J=7.4Hz), 3.39(2H, q, J=7.2Hz)， 4.02(2H, t， J=5.2Hz), 4.76 (2H, d, J=5.4Hz), 6.20- 6.24(1H， m), 6.89(2H, d， J=8.3Hz), 6.98(1H， s)， 7.3K2H, d， J=8.3Hz), 7.63-7.70(1H, m), 8.54(1H, s)， 8.72(1H, s).
参考例 35
4 - ( 2 - [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ } — 7—ェチ ルァミノ一 6—ニトロキナゾリン
参考例 2で得られた 4 _クロ口一 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキナゾリンと 2— [3— (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン （2—シァノフエノ ールを用い、 参考例 32の方法に準じて合成） とから標記化合物を得た。
'H-N RCCDCh) δ (ppm)： 1.38(3H， t, J-7.2Hz), 2.00-2.11 (2H, m), 2.27(6H, s), 2.57 (2H, t, J=7.2Hz), 3.34(2H, q, J=7.2Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2Hz), 4.84 (2H, s)， 6.83- 6.92(3H， m), 7.20-7.25(1H, m), 7.25-7.37(1H, m), 7.60- 7.67(1H, m), 8.48(1H， s), 8.82(1H, s).
参考例 36
2 - ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミン
2—シァノフヱノール（1.19g, 10. OOmmol)を N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml)に溶解し、 これに、 氷冷下に 60¾ -水素化ナトリウム（0.48g, 12. Ommol) を 加え、 1 時間撹拌した。 さらに、 1一ブロモ— 3—クロ口プロパン（1.2nil， 12.0 mmol) を加え、 氷冷下から室温で 4 時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 滅圧濃縮することにより、 油状物質を得た。
上記で得られた油状物質（3.4g)を N, N—ジメチルホルムアミ ド（10ml)に溶解 し、 これに、 モルホリ ン（0.87ml. 20. Ommol)を加え、 一晚撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を乾燥後、 乾燥剤を除去し、 減圧濃縮 することにより、 2— ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンゾニトリル（1.62g, 66 X)を得た。
■H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.00-2.09(2H, m), 2.40-2.50(4H, m), 2.57(2H, t, J二 4.5Hz)， 3.68-3.74(4H, m), 4.16(2H， t， J=6.3Hz), 6.95- 7.03(2H, m), 7.49 -7.56(2H, m).
水素化リチウムアルミニウム（0.356g， 9.35mmol)を乾燥テ トラヒ ドロフラン (10ml)に懸濁させ、 これに、 上記で得られた 2— （3—モルホリノプロボキシ） ベンゾニトリル（0.814g， 3.31mmol)を乾燥テ トラヒ ドロフラン（5ml) に溶解した 溶液をアルゴンガス雰囲気中、 氷冷下に加えた。 滴下終了後、 加熱還流下で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナ トリウム 10水和物を少しずつ、 発泡、 発熱がおさまるまで添加した。 溶液を濂過し、 濂液を濃縮することにより、 油状物質として標記化合物（0.71g， 86¾)を得た。 該化合物は、 これ以上精製する ことなく次の反応に用いた。
参考例 37
7—ェチルァミノ一 4一 [2— （3—モルホリ ノプロボキシ） ベンジルァミ ノ] — 6—二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4一クロロー 7—ェチルァミノー 6—ニトロキナゾリンと 参考例 36で得られた 2 _ ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミ ンとから 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.37(3H， t, J=7.1Hz), 1.96-2.07(2H, m), 2.39-2.50 (4H， m), 2.52(2H, t， J=7. lHz)， 3.32(2H, q, J=7.1Hz), 3.65-3.70(4H, m), 4.09(2H, t， J=6.3Hz), 4.84(2H， d， J=5.6Hz), 6.87-6.91 (3H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 7.27-7.34(1H, m), 7.61-7.67(1H, m), 8.49 (1H， s), 8.75C1H, s).
参考例 38
7—ェチルァミ ノ一 4— [2— (4—モルホリ ノブトキシ） ベンジルァミ ノ ] ― 6—二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4 一クロ口一 7—ェチルァミ ノー 6—二 トロキナゾリ ンと
:1 (； 2— （4—モルホリ ノブトキシ） ベンジルァミ ン （2 —シァノフエノール、 4— プロモー 1 —クロロブタン及びモルホリンを用い、 参考例 36の方法に準じて合成） とから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 1.70-2.00(4H, m), 2.40-2.50 (6H， in), 3.37(2H， q, J=7.2Hz), 3.62-3.78(4H, m), 4.10(2H, t, J=6.4Hz), 4.85(2H， s), 6.70(1H, br)， 6.80-7.00(2H, m)， 7.20- 7.40(2H, m), 7.60-7.70 (1H， m)， 8.52 1H, s)， 8.7K1H, s).
参考例 39
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4— [2 - ( 4—ピベリ ジノブトキシ） ベンジ ルァミノ] キナゾリン
参考例 2で得られた 4 一クロ口一 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキナゾリンと 2 — ( 4 —ピベリ ジノブトキシ） ベンジルァミ ン （ 2 —シァノフエノール、 4 _ プロモ— 1—クロロブタン及びピペリジンを用い、 参考例 36の方法に準じて合成） とから標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) 6 (ppm)： 0.85-0.95(4H, m), 1.39(3H, t， J=7.3Hz), 1.80-2.00 (6H, m), 2.15-2.30(2H, m), 2.90-3.10(4H, m), 3.35(2H， q, J=7.3Hz), 4.06 (2H, t， J=5.6Hz), 4.85(2H， s), 6.81-6.94(3H, m), 7.21(1H， dd, J=6.6Hz, 7.6Hz), 7.4K1H, d, J=7.6Hz), 7.63(1H, br), 7.86(1H, br), 8.42(1H, s)， 9.06 1H, s).
参考例 40
2— [ 1 一 （ヒ ドロキシメチル） エトキン] ベンジルァミ ン
2—シァノフエノール（l.Og, 8.39mmol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（5ml) に溶解し、 これに、 氷冷下で 60%-水素化ナトリウム（0.40g, lOmmol) を添加し、 1時間撹拌した。 さらに、 （±)_ 2—ブロモプロピオン酸メチル（1.03ml, 9.23 mmol) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を乾燥後、 乾燥剤を除去し、 減圧濃縮することにより、 2 — [ 1 一 (メ トキシカルボニル） エトキシ] ベンゾニトリル（1.70g, 99X)を得た。
■H-NMRCCDCl:,) <5(ppm): 1.69C3H, d, J=6.9Hz). 3.76(3H, s), 4.90(1H. q. J = 6.9Hz), 6.86(1H. d, J=8.6Hz). 7.05ΠΗ. dd. J:7.6Hz, 7.6Hz). 7.51(111. dd. J=7.6Hz, 8.6Hz), 7.57(1H, d, J=7.6Hz).
水素化リチウムアルミニウム（0.980g， 25.8mmol)を乾燥テ トラヒ ドロフラン (20ml)に懸濁させ、 これに、 上記で得られた 2 _ [ 1— (メ トキシカルボニル） エトキン] ベンゾニトリル（1.70g) を乾燥テトラヒ ドロフラン（20ml)に溶解した 溶液をアルゴンガス雰囲気中、 氷冷下に加えた。 滴下終了後、 加熱還流下で 1 時 間撹拌した。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナトリウム 10水和物を少しずつ、 発泡、 発熱がおさまるまで添加した。 溶液を漉過後、 濾液を濃縮することにより、 油状物質として標記化合物（1.28g, 85S を得た。 該化合物は、 これ以上精製する ことなく次の反応に用いた。
以下に示す参考例 41, 43, 47, 79, 81, 83, 85, 87の化合物は、 参考例 4の 方法に準じて合成した。
参考例 41
7—ェチルァミノ一 4— { 2 - [ 1 — (ヒ ドロキシメチル） エトキン] ベンジル ァミ ノ） 一 6—ニトロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4一クロ口— 7—ェチルァミノ— 6—二トロキナゾリンと 参考例 40で得られた 2— [ 1— (ヒ ドロキシメチル） エトキシ] ベンジルァミ ン とから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.37(3H， t， J=7.2Hz), 1.4K3H, d, J=6.4Hz), 3.31 (2H， q， J-7.2Hz), 3.80-3.87(1H, m), 3.97-3.99(1H, m), 4.60-4.75(2H, m), 5.03 - 5.10(1H, m), 6.83-6.96(3H, m)， 7.21-7.26(1H, m)， 7.40(1H, d, J=7.9 Hz), 7.45-7.60(1H, br), 7.60-7.65(1H, m)， 8.39(1H, s), 8.88(1H， s). 参考例 42
7—ェチルァミノー 4一 { 2 - [ 1 — (モルホリノメチル） エトキシ] ベンジル アミノ} 一 6—ニトロキナゾリン
参考例 41で得られた 7—ェチルアミノー 4— 12— [ 1 — (ヒ ドロキシメチル） エトキシ] ベンジルァミ ノ I — 6—ニトロキナゾリ ンとモルホリ ンとから標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ,) 5 (ppm): 1.30-1.43(611, m). 2.00-2.20(2H, m). 2.40-2.60(4H,
3. K m), 3.38(2H, m), 3.52-3.70(4H， m), 4.60-4.90(3H, m), 6.85-7.00(3H, m), 7.20-7.4K2H, m)， 7.60-7.70(lH, m), 8.52(1H， s)， 8.76(1H, s).
参考例 43
7—ェチルァミノー 4一 [ 3— ( 2—ヒ ドロキンエトキシ） ベンジルァミノ] 一
6—ニトロキナゾリン
参考例 2で得られた 4一クロ口— 7—ェチルァミノー 6—ニトロキナゾリンと 3— （ 2—ヒ ドロキシェトキシ） ベンジルァミ ン （3—シァノフエノールを用い、 参考例 26の方法に準じて合成） とから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 3.34(2H， q, J=6.9Hz), 3.70 (2H， t, J=4.9Hz), 3.94(2H， t， J=4.9Hz), 4.72(2H, d, J=5.4Hz), 4.75-4.85 (1H， m), 6.79- 6.85(2H， m), 6.88- 6.94(2H， m), 7.23(1H， dd, J=7.9Hz, 8.4Hz), 7.70-7.74(1H, m), 8.32(1H， s)， 9.15- 9.23(1H， m), 9.28(1H， s).
参考例 44
7—ェチルアミノー 4— [3— ( 2—モルホリノエトキシ） ベンジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリン
参考例 43で得られた 7—ェチルアミノー 4— [3 - (2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンとモルホリンとから標記化合物を得た。 'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.28(3H， t， J=7.2Hz), 2.46-2.52(4H, m), 2.70(2H， t, J=5.7Hz), 3.36 (2H, q, J=7.2Hz), 3.76-3.80(4H, m), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, s), 6.81-6.85(2H, m)， 6.92- 6.95(2H, m), 7.23(1H, dd, J 7.9Hz, 8.4Hz), 7.71-7.76(1H, m), 8.33(1H, s), 9.28(1H, s). 参考例 45
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4— [3— （ 2—ピベリジノエトキシ） ベンジ ルァミノ] キナゾリン
参考例 43で得られた 7—ェチルアミノー 4— [3 - (2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンとビベリジンとから標記化合物を得た。 'H-NMR(CDC1 ,)(5(ppm): 1.28(3H, t, J=7.2Hz). 1.50-1.80(6H, m). 3.03(2H. t. J=4.9Hz). 3.30-3.50(6H. m). 4.26C2H. t. J=4.9Hz). 4.T4C2H, d, J=5.4Hz).
3 <» 6.87(1H， s)， 6.89(1H, d， J=7.4Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28(1H, dd， J=7.4 Hz, 7.9Hz), 7.74-7.78(1H, m), 8.34(1H， s)， 9.24- 9.29(2H， m).
参考例 46
4一 { 3 - [2 - (ジェチルァミノ） エトキシ] ベンジルァミノ } — 7—ェチル ァミノ一 6—ニトロキナゾリン
参考例 43で得られた 7—ェチルァミノ— 4一 [3— （ 2—ヒ ドロキシエトキン） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとジェチルァミ ンとから標記化合物を 得た。
'H-NMR(CDCh) δ (ppm)： 1.36-1.51(9H， m)， 3.30 - 3.43(6H， m), 3.57(2H, t， J=4.7Hz), 4.48(2H， t, J=4.7Hz), 4.82(2H， s)， 6.83(1H, dd， J=2.5Hz, 7.9Hz), 6.95(1H， s)， 7.06(1H, dd， J=2.5Hz, 7.4Hz), 7.15(1H， s)， 7.22(1H, dd, J = 7.4Hz， 7.9Hz)， 7.72-7.75(1H, m), 8.44(1H, s)， 9.16(1H, s).
参考例 47
7—ェチルァミノー 4— [4— (2—ヒ ドロキンエトキン） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4—クロ口一 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキナゾリンと 4— ( 2—ヒ ドロキシエトキン） ベンジルァミ ン （4—シァノフエノールを用い、 参考例 26の方法に準じて合成） とから標記化合物を得た。
lH-NMR(DMS0-d6)<5(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 3.35(2H, q, J=7.1Hz), 3.69 -3.72(2H, m), 3.95 (2H, t, J=5.0Hz), 4.67(2H, d， J=5.3Hz)， 4.86(1H, t， J = 5.4Hz), 6.84(1H， s)， 6.89(2H， d， J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(1H, br), 8.33(1H, s)， 9.18(1H, br), 9.26(1H, s).
参考例 48
7—ェチルアミノー 4— [4 - (2—モルホリノエトキン） ベンジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリン
参考例 47で得られた 7—ェチルァミノ一 4一 [4一 （2—ヒ ドロキシエトキン ) ベンジルァミノ〗 一 6—ニトロキナゾリンとモルホリンとから標記化合物を得
'H-NMR(DMS0-d«,) <5(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz). 2.47-2.51 (4H, m), 2.69(2H. t, J=5. 8Hz), 3. 39(2H, q， J=7. 1Hz), 3. 56- 3. 59(4H， m), 4. 05(2H, t, J=5. 8Hz), 4. 68(2H， d， J=5. 3Hz), 6. 86(1H， s)， 6. 88(2H, d， J=8. 3Hz), 7. 28(2H, d， J= 8. 3Hz)， 7. 72-7. 76C1H, m), 8. 33(1H， s)， 9. 10- 9. 15(1H， m)， 9. 28(1H, s).
参考例 49
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4一 [ 2— ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 — ィルメチル） ベンジルァミノ] キナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [ 2— （ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンと 1 —フヱ二ルビペラジンとから標記化合 物を得た。
■H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1. 36(3H, t， J=7. 3Hz)， 2. 70- 2. 75(4H, m), 3. 15-3. 19 (4H, m), 3. 34 (2H, q, J=7. 3Hz), 3. 66(2H, s)， 4. 87 (2H, d, J=5. 0Hz), 6. 82- 6. 88(2H， m)， 6. 93(1H, s)， 7. 21- 7. 38(7H， m), 7. 50-7. 57(1H, m)， 7. 85-7. 90 (1H, m), 8. 55(1H， s)， 8. 65(1H， s).
参考例 50
4— { 2 - [ 4— ( 2—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィルメチル] ベンジ ルァミノ } — 7—ェチルァミノ一 6—二トロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4一 [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリンと 1一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン とから標記化合物を得た。
' H-NMR(CDC 1 3 ) <5 (ppm) : 1· 38(3Η， t, J=7. 3Hz), 2. 74-2. 78(4H, m), 3. 04-3. 07 (4H， m), 3. 35(2H， q, J=7. 3Hz), 3. 68(2H, s)， 4. 86 (2H, d, J=5. 0Hz), 6. 93- 6. 98(3H, m), 7. 15-7. 38(5H, m), 7. 55-7. 60(1H, m), 7. 60-7. 67(1H, m), 7. 90- 7. 99(1H, m), 8. 56(1H, s), 8. 73(1H, s).
参考例 51
7ーェチルァミノ一 4— { 2 - [ 4一 （2—メ 卜キシフエニル） ピぺラジン一 1 —ィルメチル] ベンジルァミノ 1 — 6—ニトロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミ ノ一 4一 [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—ニトロキナゾリ ンと 1 一 （ 2—メ トキシ） フエ二ルビペラジ ンとから標記化合物を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.38C3H, m), 2.74-2.83(4H, m)， 3.00-3.10(4H, m), 3.34(2H， m), 3.67(2H, s)， 3.83(3H， s)， 4.86(2H, d, J=5.0Hz), 6.82-7.00 (5H， m), 7.27-7.45C3H, m), 7.50-7.56(1H, m)， 7.60(1H, br), 8.56(1H, s), 8.73(1H, s).
参考例 52
7—ェチルァミノ一 6 —ニトロ一 4 一 { 2 - [ ( 1 —ピロリジニル） メチル] ベンジルァミノ} キナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4 — [2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとピロリジンとから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.39(3H， t， J=7.3Hz), 1.85- 1.97(4H, m), 2.63-2.72 (4H， m), 3.36C2H, q， J=7.3Hz), 3.72(2H, s)， 4.86(2H, s)， 6.94(1H， s), 7.24-7.33(3H, m), 7.43- 7.53(2H， m), 7.60-7.70(1H, m), 8.49(1H, s)， 8.53 (1H, s).
参考例 53
7—ェチルァミノー 4 — [2— (4—ェチルビペラジン一 1 一ィルメチル） ベン ジルァミノ] — 6 —ニトロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4一 [ 2— （ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンと 1 —ェチルビペラジンとから標記化合物 を得た。
■H-NMRCCDCh) (ppm): 1.07(3H, t, J=7.3Hz), 1.4K3H, t, J=7. lHz), 2.36 (2H， q, J=7.3Hz), 2.40-2.62(8H, m), 3.37(2H, q, J=7.1Hz), 3.60(2H, s)， 4.85(2H, d， J=5.0Hz), 6.96(1H, s)， 7.25-7.33(3H, m), 7.54-7.57(1H, m)， 7.65C1H, br), 7.87(1H, br), 8.56(1H， s), 8.67(1H, s).
参考例 54
4一 { 2 - [ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） アミ ノメチル] ベンジルァミノ 1 一 7—ェチルァミノ一 S—二トロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミ ノー 4 — [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとジエタノールアミ ンとから標記化合物を 得た。
1 ■H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.37(3H， t， J=7.1Hz), 2.77-2.81 (4H, m), 3.31(2H, q, J=7. lHz)， 3.69-3.74(4H, m), 3.85(2H, s), 4.99(2H, d, J=5.6Hz), 6.82 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.52-7.58(2H, m), 7.95(1H, br)， 8.41(1H, s),
8.88(1H, s).
参考例 55
7—ェチルァミノ一 4— [2 - (4—メチルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4ージァ ゼピン一 1一ィルメチル） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルアミノ] — 6—二トロキナゾリンと 1 —メチルホモピぺラジンとから標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCla) δ (ppm)： 1.35-1.42(3H, m)， 2.10-2.18(2H, m), 2.67(3H, s)，
2.97- 3.03(2H, m), 3.08-3.10(4H， m), 3.12-3.18(2H, m), 3.32- 3.36(2H, m), 3.82(2H， s)， 4.95(2H， s)， 6.88(1H， s)， 7.24-7.28(3H, m), 7.30(1H， s), 7.41-7.45C1H, m), 7.63-7.69(lH, m), 8.44(1H, s)， 8.76(1H, s).
参考例 56
7ーェチルァミノー 4一 [2—(へキサヒ ドロアゼピノメチル） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンとホモピペリジンとから標記化合物を得た。 ■H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.27(3H， t， J=7.1Hz), 1.58(8H， br), 2.59(4H, m),
3.34-3.48(2H, q, J=7.1Hz), 3.69(2H， s)， 4.9K2H, d， J=5.3Hz)， 6.87(1H, s), 7.19-7.28(4H, m), 7.77(1H, t, J=5.3Hz), 8.31(1H, s)， 9.16(1H， t, J=5.6Hz),
9.24(1H, s).
参考例 57
4一 I 2— [ ( 1 ーブチルァミノ） メチル] ベンジルァミ ノ } — 7—ェチルアミ ノー 6—二トロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノー 4 一 [ 2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ 1 — 6—ニトロキナゾリンと 1 —ブチルアミ ンとから標記化合物を得 'H-NMR(DMS0-d6)5(ppm): 0.84(3H， t, J=7.3Hz), 1.26C3H, t, J=7.1Hz), 1.27 -1.40C2H, m)， 1.60_1.70(2H， m), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.40(2H， q, J=7.1 Hz), 4.36(2H， s), 4.80(2H, s)， 6.89(1H, s)， 7.35-7.54(4H, m), 7.80(1H， t, J=5.4Hz), 8.32(1H， s)， 8.84(1H, br)， 9.30(1H, s).
参考例 58
4— { 4— [ (ジェチルァミノ） メチル] ベンジルァミノ） 一 7—ェチルァミノ — 6—二トロキナゾリン
参考例 6で得られた 7—ェチルァミノ一 4— [4一 （ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとジェチルァミ ンとから標記化合物を得た c 'H- NMR(CDC13) <5 (ppm)： 1.50-1.56(9H, m), 3.10-3.30(6H, m), 4.32(2H， s)， 4.9K2H, s)， 6.94(1H， s)， 7.32(1H, s), 7.56(2H, d, J=7.9Hz), 7.66(2H, d, J=7.9Hz), 8.45C1H, s), 9.29(1H， s).
参考例 59
2— （ 3—ピペリジノプロボキシ） ベンジルァミ ン
2—シァノフヱノール、 1 —ブロモ一 3—クロロプロパン及びピペリジンを用 い、 参考例 36の方法に準じて 2— ( 3—ピペリジノプロボキン） ベンゾニトリル (77X) を粗精製物として得た。
•H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.40-1.50(2H, m), 1.50-1.62(4H, m), 1.92-2.08(2H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.51(2H, t, J=7.3Hz), 4.13(2H， t， J=6.3Hz), 6.95- 7.08(2H, m), 7.48-7.57(2H, m).
上記で得られた 2— ( 3—ピペリジノプロボキシ） ベンゾニトリルの粗精製物 を参考例 36の方法に準じて水素化リチウムアルミニゥムで還元することにより、 標記化合物（835 を粗精製物として得た。 該化合物は、 これ以上精製することな く次の反応に用いた。
参考例 60
7—ェチルアミノー 6—二トロー 4— [2— ( 3—ピペリジノプロボキシ） ベン ジルァミ ノ] キナゾリン
参考例 2で得られた 4—クロ口— 7—ェチルァミ ノー 6—二トロキナゾリンと 参考例 59で得られた 2 — （ 3—ビペリ ジノプロボキン） ベンジルァ ミ ンとから 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.39(3H， t, J=7.1Hz), 1.52- 1.65(2H， m), 1.90-2.10 (6H， m), 2.50-2.60(4H, m)， 3.10- 3.17(2H， m), 3.38(2H， q， J=7.1Hz), 4.10 (2H， t， J=5.3Hz), 4.8K2H, d, J=5.3Hz)， 6.84(1H, d, J=8.3Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.23-7.28(1H, m), 7.55(1H, d， J=7.6Hz), 7.64(1H, br), 8.47(1H, s)， 9.16C1H, s).
参考例 61
2 - [ 3 - (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミン
2—シァノフヱノール、 1 —ブロモ一 3 —クロロプロパン及びジェチルァミ ン を用い、 参考例 36の方法に準じて 2 — [ 3 — （ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンゾニト リル（95X) を粗精製物として得た。
'Η - NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.02(6H， t, J=7.2Hz), 1.92- 2.02(2H， m), 2.53(4H, q, J=7.2Hz), 2.64(2H, t， J=6.9Hz), 4.14(2H， t, J=6.2Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.47-7.56(2H, m).
上記で得られた 2— [3 - (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンゾニトリルの 粗精製物を参考例 36の方法に準じて水素化リチウムアルミニゥムで還元すること により、 標記化合物（99¾ を粗精製物として得た。 該化合物は、 これ以上精製す ることなく次の反応に用いた。
参考例 62
4一 { 2 - [ 3— (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ノ） 一 7—ェチ ルァミ ノ一 6—ニ トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4—クロロー 7—ェチルァミノ一 6 —二トロキナゾリンと 参考例 61で得られた 2 — [3 - (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミン とから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 0.98(6H, t, J=7.1Hz), 1.39(3H, t, J二 7.1Hz), 1.98- 2.05(2H, m), 2.52(4H. q, J=7.1Hz), 2.64(2H， t, J=7.2Hz), 3.36(2H, q, J二 7.1Hz), 4.12(2H, t, J=6.3Hz). 4.86(2H, d, J=5.6Hz). 6.63(1H, br), 6.91- 6.98(3H, m). 7.25-7.37(2H. m)， 7.68C1H, br), 8.52(1H， s), 8.69C1H. s).
4 Γ- 参考例 63
4 - ( 4 - [2— （ジェチルァミノ） エトキシ] ベンジルァミノ） 一 7 _ェチル アミノー 6—ニトロキナゾリン
参考例 47で得られた 7—ェチルアミノー 4一 [ 4 - ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとジェチルァミンとから標記化合物を 得た。
'H- NMR(CDC13) <5 (ppm)： 1.30- 1.50(9H, m)， 2.99-3.15(4H， m), 3.28- 3.40(4H， m), 4.33(2H， t, J=5.2Hz), 4.77(2H, s)， 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 6.98(1H, s)， 7.32(2H, d, J=8.9Hz), 7.66(1H, br), 8.50(1H， s), 8.98(1H， s).
参考例 64
7—ェチルアミノー 6—二トロ一 4— [4— ( 2 -ピペリジノエトキン） ベンジ ルァミノ] キナゾリン
参考例 47で得られた 7—ェチルァミノ— 4— [4一 （ 2—ヒ ドロキンエトキシ） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンとピペリジンとから標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.40(3H， t, J=7.1Hz), 1.52-1.65(2H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 3.05-3.15(4H, m)， 3.28 (2H, t, J=5.0Hz), 3.37(2H, q, J=7.1Hz), 4.46(2H, t， J=5.0Hz), 4.78(2H, br), 6.88(2H， d, J=8.6Hz), 6.99(1H, s)， 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, br), 8.53C1H, s), 8.79(1H, s).
参考例 65
7—ェチルァミノ一 4一 ( 4 - [ 2 - (4—メチルピペラジン一 1 —ィル） エト キシ] ベンジルァミノ） 一 6—ニトロキナゾリン
参考例 47で得られた 7ーェチルァミノ— 4— [ 4一 （ 2—ヒ ドロキンエトキン） ベンジルァミ ノ] — 6—二トロキナゾリ ンと 1 ーメチルピペラジンとから標記 化合物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) 5 (ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.25(3H, s), 2.50-2.60(8H, m), 2.68(2H, t, J=5.3Hz), 3.38(2H， q, J=7.1Hz), 4.07(2H, t, J = 5.3Hz). 4.68C2H, s)， 6.86(1H, s), 6.89(2H, d， J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.75(1H. br), 8.33(1H, s), 9.27(1H, s).
4 (> 参考例 66
7—ェチルァミノ一 4 一 { 4 - [ 2 - ( 4 —ェチルビペラジン一 1 —ィル） エト キシ] ベンジルァミノ } — 6—二トロキナゾリン
参考例 47で得られた 7—ェチルアミノー 4— [4 — ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジルァミノ] 一 6 —二トロキナゾリ ンと 1 —ェチルビペラジンとから檫記 化合物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5(ppm): 1.00(3H， t, J=7.3Hz), 1.26(3H， t, J=7.1Hz), 2.28 -2.73(12H, m), 3.38(2H, q, J=7.1Hz), 4.04 (2H, t， J=5.6Hz), 4.67 (2H, d， J =5.6Hz)， 6.86C1H, s)， 6.89(2H, d， J=8.6Hz)， 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.76 (1H， t, J=5.1Hz), 8.33C1H, s)， 9.19(1H, t, J=5.6Hz)， 9.27(1H， s).
参考例 67
7—ェチルァミノ一 4 — { 4 - { 2 - [4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピペラジ ン一 1 一ィル] エトキシ } ベンジルァミノ） 一 6 —ニトロキナゾリン
参考例 47で得られた 7 —ェチルアミノー 4 一 [ 4 — ( 2—ヒ ドロキンエトキン） ベンジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリンと 1 — ( 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺ ラジンとから標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.26C3H, t, J=7.1Hz), 2.36-2.7K12H, m)， 3.48- 3.56(4H, m), 4.04(2H, t, J = 5.6Hz), 4.67(2H， d, J=5.6Hz)， 6.86(1H, s)， 6.89(2H， d， J=8.6Hz), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, t， J=5.6Hz), 8.33 (1H, s)， 9.20(1H, t, J=5.3Hz), 9.27(1H， s).
参考例 68
7ーェチルァミノ一 6 一二トロー 4 — | 4 一 [ 2 — ( 1 —ピロリジニル） ェトキ シ] ベンジルァミノ } キナゾリ ン
参考例 47で得られた 7—ェチルァミノ一 4 — [ 4 — ( 2—ヒ ドロキンエトキン） ベンジルァミノ] 一 6—二トロキナゾリンとピロリジンとから標記化合物を得た。 'H-NMR(DMS0-dh)<5(ppin): 1.26C3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.77(4H. m). 2.75-2.85 (4H, m), 3.03(2H, m), 3.42(2H, q, J=7.1Hz), 4.10(2H, t. J=5.4Hz), 4.67(2H. d， J=5.6Hz), 6.86(1H, s). 6.92(2H, d. J=8.6Hz). 7.30(2H. d, J: 8.6Hz). 7.76(111. t. J:5.3Hz). 8.33(1H. s). 9.20 (1H. t. J:5.6Hz). 9.27 (1H. s). 参考例 69
4— [ 3— (ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
4 —シァノフエノール、 1 ーブロモー 3 —クロロプロパン及びジェチルァミ ン を用い、 参考例 36の方法に準じて 4 — [ 3 - (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベ ンゾニトリル（ΙΟΟϋ を粗精製物として得た。
次いで、 上記で得られた 4 — [3— （ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンゾニ トリルの粗精製物を参考例 36の方法に準じて水素化リチウムアルミニゥムで還元 することにより、 標記化合物（95Χ) を粗精製物として得た。 該化合物は、 これ 以上精製することなく次の反応に用いた。
参考例 70
4 - { 4 - [ 3 — (ジェチルァミ ノ） プロボキン] ベンジルァミ ノ } — 7 —ェチ ルァミ ノ一 6 —二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4—クロ口— 7—ェチルァミノー 6 —二トロキナゾリンと 参考例 69で得られた 4 — [ 3— (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン とから標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): 1.17-1.29C9H, m)， 2.08- 2.17(2H, m), 3.04-3.19 (6H， m), 3.38(2H, q, J=7.1Hz), 4.04(2H, t, J=5.9Hz), 4.68(2H， d, J=5.6Hz)， 6.86(1H, s), 6.90(2H, d， J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.77(1H, t, J = 5.4Hz), 8.34(1H, s)， 9.27(1H, t, J=5.6Hz)， 9.29(1H, s).
参考例 71
4— [ 4 一 （ジェチルァミ ノ） ブトキシ] ベンジルァミ ン
4 —シァノフエノール、 1 —ブロモ一 4 —クロロブタン及びジェチルァミ ンを 用い、 参考例 36の方法に準じて 4 — [ 4 — (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンゾ 二トリル (94X) を粗精製物として得た。
上記で得られた 4 — [ 4 — (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンゾニト リルの粗 精製物を参考例 36の方法に準じて水素化リチウムアルミニゥムで還元することに より、 標記化合物（99X) を粗精製物として得た。 該化合物は、 これ以上精製する ことなく次の反応に用いた。 参考例 72
4— {4一 [4一 （ジェチルァミ ノ） ブトキシ] ベンジルァミ ノ） 一 7—ェチル ァミノ一 6—ニトロキナゾリン
参考例 2で得られた 4一クロロー 7—ェチルァミノ— 6—二トロキナゾリンと 参考例 71で得られた 4— [4 - (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンジルァミ ンと から標記化合物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) (5(ppm): 1.15- 1.29(9H, m)， 1.75(4H, br), 3.00- 3.18(6H， m), 3.35-3.43(2H, m), 3.97(2H, br), 4.67(2H, d， J=5.6Hz)， 6.85(1H, s)， 6.90 (2H， d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, t， J=5.6Hz)， 8.33(lH，s)， 9.25 1H, t， J=5.3Hz), 9.29(1H， s).
参考例 73
7—ェチルァミノ一 6—二トロ一 4— [2— （ 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピ リジン一 1—ィルメチル） ベンジルァミノ] キナゾリン
参考例 4で得られた 7ーェチルァミノ _ 4一 [2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—ニトロキナゾリン（6.04g， 17. lmmol) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド（70ml)に溶解し、 これに、 2, 6—ルチジン（2.99ml, 25.7醐 ol)及び メタンスルホニルクロライ ド（1.99ml, 25.7mmol)を加え、 室温で 40分間撹拌した c 反応終了後、 氷冷下で大量の飽和食塩水及び氷を加え、 析出した固体を濂取し、 乾燥した（5. llg) 0
上記で得られた固体（5. llg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド（150ml) に溶解 し、 これに、 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン（1.88ml， 20.6mmol)を加え、 さらに 卜リェチルァミ ン（9.50ml， 68.2 mmol) 及びヨウ化ナ ト リゥム（4. llg, 27.4mmol) を添加し、 室温で 4.5 時間撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣 に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を除去し、 減圧濃縮した。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム へキサン = 1〜クロ口ホルム〜クロ口ホルム メ タ ノール =100 で溶出） で精製することにより、 油状物質として標記化合物（3.89g, 54X)を得た。
'H-NMRCCDCl:,) (5(ppm): 1.37(3H, t, J = 7.3Hz), 2.18-2.22(211. m), 2.74-2.79
4 <i (2H, m)， 3.02-3.05(2H， m), 3.33(2H， q, J=7.3Hz), 3.67(2H, s)， 4.83(2H， s)， 5.58(1H, d, J=9.9Hz), 5.76(1H, d， J-9.9Hz), 6.89(1H， s), 7.26- 7.32(2H， m), 7.54-7.58(2H, m), 8.42(1H， s)， 8.52(1H, s).
以下に示す参考例 74， 76, 77, 88の化合物は、 参考例 73の方法に準じて合成し
J O
参考例 74
7—ェチルァミ ノ一 4 — ( 2 - {4 - [ 2 — ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル] ピぺラジン一 1 ーィルメチル } ベンジルァミ ノ） 一 6 —ニトロキナゾリ ン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4 — [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6 —ニトロキナゾリ ンと 1 — [2— (2 —ヒ ドロキシエ トキン） ェチル] ピぺラジンとから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.39(3H， t, J=7.2Hz), 2.17(2H, s)， 2.50-2.70(8H, m), 3.37 (2H, q, J=7.2Hz), 3.47-3.71 (8H, m), 4.85(2H, d, J:4.5Hz), 6.97 (1H, s), 7.24-7.35(3H, m), 7.55(1H， d, J=8.4Hz), 7.65(1H, br), 7.86(1H, br), 8.55(1H， s)， 8.67(1H, s).
以下に示す参考例 75の化合物は、 参考例 20の方法に準じて合成した。
参考例 75
7—ェチルアミ ノー 4— I 2 - { 4 — [ (イソプロピル力ルバモイル） メチル] ピぺラジン一 1 —ィルメチル } ベンジルァミ ノ } — 6—二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られた 7 —ェチルァミ ノー 4 — [ 2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—ニトロキナゾリ ンと Ν—イソプロピル一 1 ―ピペラジンァセ トアミ ドとから標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) 5 (ppm): 1.16(3H, d, J=6.3Hz), 1.18(3H, d, J=6.6Hz), 1.40 (3H， t， J=7.3Hz), 2.60-2.80(6H, m)， 3.01(2H， br), 3.32-3.43(4H, m), 3.66 (2H, s)， 4.04-4.15(1H, m), 4.86(2H, d, J=5.0Hz), 6.97(1H, s)， 6.98-7.02 (1H. m), 7.24-7.37(3H, m), 7.53-7.57(1H, m), 7.68(1H, br), 7.99 (1H. br), 8.55(1H, s), 8.66(1H, s).
参考例 76
7 —ェチルア ミ ノー 4 — 12 — [ 4 — ( 3. 4 ーメチレンジォキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィルメチル] ベンジルァミ ノ } — 6—二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られた Ί—ェチルァミノ— 4— [2— （ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] — 6—二トロキナゾリンと 1―ピぺロニルビペラジンとから標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.4K3H, t， J:7.1Hz), 2.40-2.50(4H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 3.35(2H， s)， 3.39(2H， q, J=7.1Hz), 3.59(2H, s)， 4.83(2H, d， J= 5.0Hz), 5.92(2H, s)， 6.70- 6.78(2H， m), 6.86(1H， s), 6.98(1H, s)， 7.22-
7.35(3H, m), 7.57(1H, dd， J=2.3Hz, 6.3Hz), 7.65-7.69(1H, m)， 7.94(1H, br),
8.56 (1H, s), 8.70(1H, s).
参考例 77
7—ェチルァミノ一 4— { 2 - [4一 （エトキシカルボニル） ピぺリジン一 1— ィルメチル] ベンジルァミノ） 一 6—ニトロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミノ一 4一 [2— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミノ] 一 6—ニトロキナゾリンとィソニペコチン酸ェチルとから檩記化合 物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)<5(ppm): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 1.29(3H， t， J=7.1Hz), 1.50 - 1.58(2H， m), 1.75-1.78(2H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.22-2.28(1H, m), 2.75 - 2.77(2H， m), 3.37(2H， q， J=7.1Hz), 3.54(2H, s), 4.04(2H, q, J=7.1Hz), 4.88(2H, d, J=5.3Hz), 6.86(1H, s)， 7.19-7.33(4H, m), 7.76(1H, t， J=5.3 Hz), 8.32 1H, s), 9.02(1H， s)， 9.28(1H， s).
参考例 78
3— （ 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミン
3—シァノフエノール（6.70g， 5.62mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (50ml)に溶解し、 アルゴンガス雰囲気中、 氷冷下に撹拌した。 これに、 60¾； -水素 化ナトリウム（2.70g, 6.73mmol) を添加し、 1 時間撹拌した。 さらに、 1 —プロ モー 3—クロ口プロパン（6.7ml, 6.73mmol) を加え、 氷冷から室温に徐々に昇温 し一晚撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を除去し、 減圧濃縮することにより、 油状物質 を得た。 上記で得られた油状物質の半分を N， N—ジメチルホルムアミ ド（13ml)に溶解 し、 これに、 モルホリン（9.9ml， 11.3mmol)及びヨウ化ナトリウム（2g， 13.3mmol) を添加し、 室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を除去し、 減圧濃縮することに より、 油状物質を得た。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム/メタノール =100 で溶出） で精製することにより、 3 _ (3 —モルホリノプロボキン） ベンゾニトリル（6.00g， 87¾；)を得た。
'H-NMRCCDCla) δ (ppm)： 1.93-2.03(2H, m), 2.45-2.54(6H, m)， 3.70-3.78(4H, m), 4.05(2H, t， J=6.4Hz), 7.11-7.15(2H, m), 7.22(1H, d, J=7.6Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz).
水素化リチウムアルミニゥム（1.85g， 48.7mmol) を乾燥テトラヒ ドロフラン (50ml)に懸濁させ、 これに、 上記で得られた 3— ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンゾニトリノレ（4.00g， 16.3mmol) を乾燥テトラヒ ドロフラン（25ml)に溶解した 溶液を、 アルゴンガス雰囲気中、 氷冷下に滴下した。 滴下終了後、 加熱還流下で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶液を氷冷し、 硫酸ナトリウム 10水和物を少し ずつ、 発泡がおさまるまで添加した。 溶液を濂過し、 濂液を減圧濃縮することに より、 標記化合物（3.9g， 96X) を得た。 該化合物は、 これ以上精製することなく 次の反応に用いた。
参考例 79
7—ェチルアミノー 4— [3— ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミノ] — 6—二トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4—クロ口一 7—ェチルァミノ一 6—二トロキナゾリンと 参考例 78で得られた 3— （ 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミ ンとから 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 1.42(3H, t, J=7.9Hz), 1.93-2.00(2H, m), 2.45-2.55 (6H， m), 3.37(2H. q, J=7.9Hz), 3.70-3.74(4H, m), 4.0K2H, t, J二 6.4Hz)， 4.83(2H, d, J=5.6Hz), 6.82(1H. dd. J=2.3Hz. 7.9Hz)， 6.94-7.03(4H, m). 7.29(1H, s), 7.67(1H. br). 8.51(1H, s)， 8.9K1H, s). 参考例 80
3— [ 3— (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
3 —シァノフエノール、 1 一ブロモ一 3—クロロプロパン及びジェチルァミン を用い、 参考例 78の方法に準じて 3 — [ 3 - (ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンゾニトリル（54X) を得た。
■H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.03(6H， t， J=7.3Hz), 1.89-2.00(2H, m), 2.51-2.66 (6H， m)， 4.03(2H, t， J=6.3Hz), 7.11- 7.14(2H， m), 7.21(1H， d, J=7.3Hz), 7.37(1H, dd， J=6.0Hz, 7.6Hz).
上記で得られた 3 — [3 - (ジェチルァミノ） プロボキン] ベンゾニトリルを 参考例 78の方法に準じて水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、 標記化合物（89X) を得た。 該化合物は、 これ以上精製することなく次の反応に用 いた。
参考例 81
4 — {3 - [3— （ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ） 一 7 —ェチ ルァミノ一 6—二トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4 一クロ口一 7—ェチルァミノー 6—二トロキナゾリンと 参考例 80で得られた 3— [3 — (ジェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミン とから標記化合物を得た。
■H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.2K6H, t, J=7.9Hz), 1.42(3H, t, J:7.9Hz)， 2.05- 2.18(2H, m), 2.80-2.95(6H, m), 3.37 (2H, q, J=7.9Hz), 4.01(2H, t, J=6.4Hz), 4.83(2H， d, J=5.6Hz), 6.82(1H， dd， J=2.3Hz, 7.9Hz), 6.95-7.00(3H, m), 7.05-7.10(2H, m)， 7.62(1H, br), 8.51(1H， s)， 8.91(1H, s).
参考例 82
4 - ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミン
4ーシァノフエノール、 1 ーブロモー 3—クロロプロパン及びモルホリンを用 い、 参考例 78の方法に準じて 4 — ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンゾニトリル (定量的） を得た。
次いで、 上記で得られた 4 — ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンゾニトリルを 参考例 78の方法に準じて水素化リチウムアルミニゥムで還元することにより、 標記化合物（100X)を得た。 該化合物は、 これ以上精製することなく次の反応に用 いた。
参考例 83
7—ェチルァミノ一 4一 [4— ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミノ] — 6—ニトロキナゾリン
参考例 2で得られた 4—クロ口— 7 —ェチルァミノ— 6 —二トロキナゾリンと 参考例 82で得られた 4 ― ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミ ンとから 標記化合物を得た。
■H-N R(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.26(3H， t， J=6.9Hz), 1.81-1.86(2H, m), 2.34- 2.42 (6H, m), 3.40(2H， q, J=6.9Hz)， 3.53- 3.57(4H， m)， 3.96(2H, t, J=6.3 Hz), 4.67(2H, d, J=5.6Hz), 6.86(1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.28(2H, d, J=8.6Hz)， 7.45 1H, t, J=6.9Hz)， 8.33(1H， s)， 9.17(1H， t， J=5.6Hz), 9.27 (1H, s).
参考例 84
4 - ( 4 —モルホリノブトキシ） ベンジルァミ ン
4—シァノフヱノール、 1 —ブロモ一 4 一クロロブタン及びモルホリ ンを用い、 参考例 78の方法に準じて 4— ( 4—モルホリノブトキシ） ベンゾニトリル（86X) を得た。
次いで、 上記で得られた 4 — ( 4 一モルホリノブトキシ） ベンゾニトリルを 参考例 78の方法に準じて水素化リチウムアルミニゥムで還元することにより、 標記化合物（88¾) を得た。 該化合物は、 これ以上精製することなく次の反応に用 いた。
参考例 85
7ーェチルァミ ノ一 4 — [4 — ( 4 一モルホリ ノブトキン） ベンジルァミ ノ] 一 6—二トロキナゾリ ン
参考例 2で得られた 4 —クロロー 7 —ェチルァミ ノー 6—二トロキナゾリンと 参考例 84で得られた 4 一 （ 4 一モルホリ ノブトキシ） ベンジルァミ ンとから標記 化合物を得た。
'H-N R(DMSO-d„) 6 (ppm): 1.25C3H. t. J=7. IH2). 1. 2-1.78(4H. m). 2.21- 2.36(6H， m), 3.36 (2H, q, J=7.1Hz), 3.53- 3.56(4H, m), 3.96(2H， t, J=6.4Hz), 4.96(2H， s)， 6.86(1H， s), 6.93(2H， d, J=8.6Hz), 7.26(2H， d, J=8.6Hz), 7.7K1H, br)， 8.36 1H, s)， 8.89(1H, s).
参考例 86
4— [ 4 一 （ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンジルァミン
4 —シァノフエノール、 1 —ブロモ一 4 一クロロブタン及びジェチルァミ ンを 用い、 参考例 78の方法に準じて 4 一 [4 - (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンゾ 二トリル （定量的） を得た。
次いで、 上記で得られた 4— [ 4 - (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンゾニト リルを参考例 78の方法に準じて水素化リチウムアルミニウムで還元することによ り、 標記化合物 （定量的） を得た。 該化合物は、 これ以上精製することなく次の 反応に用いた。
参考例 87
4— { 4 - [ 4 一 （ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンジルァミノ） 一 7 —ェチル ァミノ一 6—二トロキナゾリン
参考例 2で得られた 4—クロ口一 7—ェチルァミノ— 6—ニトロキナゾリンと 参考例 86で得られた 4 一 [ 4 - (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンジルァミ ンと から標記化合物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm): 1.15-1.29(9H, m)， 1.65- 1.82(4H, m), 2.90-3.10 (6H， m), 3.37 (2H, q, J=6.9Hz), 3.92- 4.01(2H, m), 4.67(2H, d, J=5.6Hz), 6.85(1H， s), 6.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (2H, d， J=8.6Hz), 7.75(1H， br), 8.33(1H, s), 9.25 1H, br), 9.29(1H, s).
参考例 88
4 一 { 2 - [ (ジメチルァミ ノ） メチル] ベンジルァミ ノ } 一 7—ェチルァミ ノ 一 6—二トロキナゾリン
参考例 4で得られた 7—ェチルァミ ノー 4一 [ 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—二トロキナゾリンと約 50¾ ジメチルァミ ン水溶液とから標記 化合物を得た。
'H-NMR(CDC1 ,) 5 (ppm): 1.39C3H. t. J:7.3Hz)， 2. 6(6H. s)， 3.37(2H. q. J = 7.3Hz), 3.59(2H， s)， 4.86(2H， d， J=5.0Hz), 6.93(1H， s)， 7.26-7.34(3H, m), 7.46-7.49(1H, m), 7.69(1H, br), 8.52(1H, s), 8.63(1H, s)， 10.31(1H， br). 実施例 1
3—ェチル一 8— [ 2 - (モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—オン ' 2塩酸塩 （化合物 1 ) 参考例 9で得られる 7—ェチルァミ ノ一 4— [ 2— (モルホリノメチル） ベン ジルァミ ノ] — 6—ニトロキナゾリ ン（1.30g, 3.07mmol) をテ トラヒ ドロフラン (50ml)に溶解し、 これに、 10X パラジウム炭素（270mg) を添加し、 水素雰囲気下、 室温で接触還元した。 反応終了後、 触媒を除去し、 據液を濃縮した。 得られた油 状物質の半分をァセトニトリル（30ml)に溶解し、 これに、 N， N， —カルボニル ジイミダゾール（1.50g， 9.3誦 ol)を添加し、 80°Cで 2 時間撹拌した。 反応終了後、 溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =100 で溶出） で精製した。 得られた遊離塩基（0.50g) を、 氷冷下 でメタノール（25ml)に懸濁させ、 これに、 塩酸飽和酢酸ェチル溶液（25ml)を加え た。 該溶液をさらに擾拌して結晶を析出させ、 これを分取し乾燥させることによ り、 標記化合物（0.44g, 58X)を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.28(3H， t, J=7.2Hz), 3.25- 3.40(4H， m)， 3.85- 4.00C6H, m), 4.6K2H, s), 5.13(2H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.46 (1H, s)， 7.47-7.55(2H, m), 7.65-7.72(1H, m), 8.21(1H, s), 8.83(1H， s)， 10.58UH, br), 11.97(1H, s).
以下に示す実施例 2, 3, 21〜28， 53, 55, 56， 59〜61, 70, 76〜78, 81, 85 〜88の化合物は、 実施例 1の方法に準じて合成した。
実施例 2
3—ェチル一 8— [3— (モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン— 2—オン · 2塩酸塩 （化合物 2 ) 参考例 10で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-d,,) 5 (ppm): 1.28(3H, t， J=7.2Hz), 2.95-3.20(4H. m), 3.75- 4.00(6H, m), 4.29(2H. s), 4.96(2H, d, J=5. Hz), 7.40-7.55(4H, m), 7.63 (1H. s), 8.17(1H, s), 8.80(1H, s). 10.49-10.52(1H. m), 11.99C1H, s).
Γι 6 実施例 3
3—ェチル一 8— [4一 （ピペリ ジノメチル） ベンジルァミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 （化合物 3) 参考例 11で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1·27(3Η， t， J=7.2Hz), 1.60- 1.80(6H, m), 2.72- 2.90(2H， m), 3.15- 3.40(2H, m), 3.95(2H, q, J:7.2Hz)， 4.24(2H, s)， 4.96 (2H， d， J=5.4Hz)， 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H， s)， 7.59(2H, d, J=8.4Hz)， 8.19(1H, s), 8.81(1H， s)， 10.58- 10.60(2H， m), 12.00(1H, s).
実施例 4
3—ェチルー 8— [2— (モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 （化合物 4 ) 参考例 9で得られる 7—ェチルァミノ— 4— [2— (モルホリノメチル） ベン ジルァミ ノ ] 一 6—ニ トロキナゾリ ン（1.3g， 3. lmmol) をテ トラヒ ドロフラン (50ml)に溶解し、 これに、 10X パラジウム炭素（270mg) を添加し、 水素雰囲気下、 室温で接触通元した。 反応終了後、 触媒を除去し、 濂液を濃縮した。 得られた 油状物質の半分をエタノール（20ml)に溶解し、 これに、 トリェチルァミン（0.5ml， 3.6mmol)及び二硫化炭素（5ml， 83. lmmol) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応 終了後、 析出した結晶を濂過し、 エタノールで洗浄した。 得られた遊離塩基を、 氷冷下でメ タノールに懸濁させ、 これに、 塩酸飽和酢酸ェチル溶液を加えた。 該溶液を濃縮後、 残渣をエタノールに溶解し、 これに、 エーテルを加えた。 析出 した結晶を分取し、 乾燥させることにより、 標記化合物（0.50g, 64S を得た。
■H-NMR(DMS0-d6) 5 (ppm)： 1.30C3H, t， J=7.2Hz), 3.25-3.50(4H, m), 3.85- 4.05(4H, m), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 4.62(2H， s)， 5.16(2H， d, J=5. Hz), 7.36-7.50(2H, m), 7.50-7.56(1H, m)， 7.78-7.82(2H, m), 8.49(1H, s), 8.88 (1H， s), 10.95(1H, br), 11.48(1H, br), 13.76(1H, s).
以下に示す実施例 5〜20， 29〜52, 54, 57, 58， 62〜69, 72〜75， 79, 80， 82 〜84, 89の化合物は、 実施例 4の方法に準じて合成した。
実施例 5
3ーェチルー 8— [ 2— （ピペリジノメチル） ベンジルァ ミ ノ ] 一 2. 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン— 2—チオン ' 2塩酸塩 （化合物 5) 参考例 12で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30(3H， t， J=6.9Hz), 1.75- 2.00(6H, m), 3.00- 3.20(2H, m), 3.30- 3.50(2H， m)， 4.35(2H， q, J=6.9Hz), 4.54(2H， s)， 5.12 (2H， d， J=4.9Hz), 7.36-7.44(2H, m), 7.44-7.54(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.44(1H， s)， 8.88C1H, s)， 10.81(1H, br), 13.75(1H， s).
実施例 6
8— [2— (ジェチルアミノメチル） ベンジルァミノ] — 3—ェチル一 2, 3— ジヒ ドロ— 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—チオン， 2塩酸塩 （化合物 6)
参考例 13で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) (ppm)： 1.25- 1.40(9H， m), 3.20-3.30(4H, m), 4.36(2H, q, J=6.9Hz), 4.58(2H， s)， 5.10(2H, d， J=5.6Hz), 7.36- 7.43(2H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.71-7.75(2H, m), 8.45(1H, s), 8.88(1H， s)， 10.5K1H, br), 10.86 (1H, br), 13.73(1H, s).
実施例 7
3—ェチル一 8— [ 2— ( 4ーメチルビペラジン一 1—ィルメチル） ベンジルァ ミ ノ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 3塩酸塩 （化合物 7 )
参考例 14で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.3K3H, t， J=6.9Hz), 2.83(3H, s), 3.20-3.60(10 H, m), 4.36(2H, q, J=6.9Hz), 5.14(2H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.40(2H, m),7.42 -7.50(1H, m), 7.53-7.65(1H, m), 7.72(1H， s), 8.44(1H, s)， 8.92(1H, s)， 10.72(1H, br), 13.73(1H, s).
実施例 8
8— [ 2 - ( 4一べンジルビべラジン一 1 一ィルメチル） ベンジルァミ ノ] 一 3 ーェチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミ ダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—チオン • 3塩酸塩 （化合物 8 )
参考例 で得られる化合物から台成した。 'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.30(3H, t， J=7.1Hz), 3.40-3.80(12H, m), 4.35 (2H， q, J=7.1Hz), 5.12(2H， s)， 7.30-7.51(7H, m), 7.60-7.75(2H, m), 7.75 (1H， s)， 8.45(1H, s)， 8.93(1H， s)， 10.82(1H, br), 13.76(1H， s).
実施例 9
3—ェチル一 8— { 2 — [ 4— (2—ピリジル） ピぺラジン一 1 —ィルメチル] ベンジルァミノ } 一 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4，5-g] キナゾリン一 2 ーチオン · 3塩酸塩 （化合物 9 )
参考例 16で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.3K3H, t， J=7.1Hz), 3.40-4.10(8H, m), 4.35(2H， q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s)， 5.17(2H， d， J=5.3Hz), 6.93(1H, dd， J=6.3Hz, 6.3Hz), 7.26(1H, d， J=8.9Hz), 7.40- 7.50(2H, m)， 7.51-7.55(1H, m), 7.80- 7.90(2H, m)， 8.13(1H， d, J=4.3Hz), 8.46(1H， s)， 8.93(1H, s)， 10.90(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 10
3—ェチルー 8— { 2— { [ ( 2—ピリジル） メチル] アミノメチル } ベンジル ァミノ） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4，5-g] キナゾリン一 2—チオン • 3塩酸塩 （化合物 10)
参考例 17で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6)(5(ppm): 1.30C3H, t, J=7.3Hz), 4.35(2H, q, J=7.3Hz), 4.50 (4H， s), 5.07(2H, d, J=5.0Hz), 7.39-7.69(6H, m), 7.76(1H, s), 7.92(1H， t, J=7.6Hz), 8.45(1H， s), 8.64(1H, d， J=4.0Hz), 8.87(1H， s), 10.79(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 11
3—ェチルー 8— [ 2 — （ 1 一モルホリノェチル） ベンジルァミノ] 一 2， 3 - ジヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4，5-g] キナゾリ ンー 2—チオン · 2塩酸塩 （化合物 11)
参考例 18で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-df,)(5(ppin): 1.3K3H. t, J=7.1Hz), 1.70(3H, d. J:6.3Hz), 3.41 -3.46(4H, m). 3.80-4.10(4H. m), 4.35(2H. q. J = 7.1Hz), 4.90-5.15(3H. m). 7.35-7.44(2H, m)， 7.55(1H, dd， J-l.6Hz, 7.2Hz), 8.21(1H, d, J=7.2Hz), 8.52(1H, s)， 8.87(1H, s)， 10.98(1H, br), 11.74(1H, br), 13.76(1H, s). 実施例 12
3—ェチル一 8 — { 2 - [ 1 — ( 4 ーメチルビペラジン _ 1 一ィル） ェチル] ベ ンジルァミ ノ } — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2 — チオン · 3塩酸塩 （化合物 13)
参考例 19で得られる化合物から合成した。
'H-NMIKDMSO- d6) 5(ppm): 1.30(3H， t, J=7.2Hz), 1.63(3H， d， J=4.9Hz)， 2.84 (3H， s), 3.20-3.60(8H, m)， 4.35(2H, q, J-7.2Hz), 4.90-5.00(1H, br), 5.04 (2H， d, J=4.5Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.53-7.56(1H, m), 7.73(1H, s)， 8.02 (1H， br), 8.49(1H， s), 8.97(1H, s), 10.90(1H, br), 13.75(1H， s).
実施例 13
3 —ェチル一 8 _ [ 3 — (モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 （化合物 13) 参考例 10で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.32(3H， t， J=6.9Hz), 3.00-3.30(4H, m), 3.75- 3, 95(4H， m), 4.29(2H, s)， 4.36(2H, q, j=6.9Hz), 4.98(2H， d, J=5.3Hz), 7.40-7.58(3H, m), 7.69(1H, s)， 7.76(1H, s)， 8.42(1H, s), 8.85(1H， s), 10.78 (1H， s), 11.68(1H, br), 13.74(1H, s).
実施例 14
3—ェチルー 8— [4 — （モルホリ ノメチル） ベンジルァミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン一 2 —チオン ' 2塩酸塩 （化合物 14) 参考例 20で得られる化合物から合成した。
'H-N R(DMS0-d6) δ (ppm): 1.30(3H， t, J=7.2Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.30- 3.50(4H, m), 3.70-4.00(3H, m)， 4.25-4.40(3H, m), 4.97(2H, d, J=5.9Hz), 7.49(2H, d， J=8.4Hz), 7.60(2H, d, J:8.4Hz)， 7.70(1H, s), 8.37(1H, s). 8.86(1H, s), 10.7K1H, br), 13.77(1H, s).
実施例 15
3—ェチルー 8 — [ 4 - (ピペリ ジノメチル） ベンジルァ ミ ノ] 一 2. 3 —ジヒ
t, 0 ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 （化合物 15) 参考例 11で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) 5(ppm): 1.31(3H， t, J=7.2Hz), 1.66- 1, 80(4H， m), 2.70- 2.90(2H， m), 3.15 - 3.40(4H, m), 4.23(2H, s)， 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 4.98 (2H, d, J=5.4Hz), 7.48(2H, d， J=8.4Hz), 7.60(2H， d, J=8.4Hz), 7.72(1H, s)， 8.39(1H, s), 8.86(1H, s)， 10.65- 10.74(2H, m), 13.75C1H, s).
実施例 16
3ーェチルー 8— [ 4 — ( 4—メチルビペラジン一 1 —ィルメチル） ベンジルァ ミノ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—チオン ' 3塩酸塩 （化合物 16)
参考例 21で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.3K3H, t， J=6.9Hz), 2.79(3H, s), 3.30-3.70(10 H， m), 4.36(2H, q, J=6.9Hz), 4.98(2H， d， J=5.9Hz), 7.45-7.60(4H, m),7.70 (1H， s)， 8.38(1H， s)， 8.87(1H, s)， 10.70-10.80(1H, m), 13.75(1H, s).
実施例 17
8— — [ C Iーブチルァミノ） メチル] ベンジルァミノ） 一 3—ェチル一 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2 —チオン ' 2塩酸塩 （化 合物 17)
参考例 22で得られる化合物から合成した。
'H-N R(DMS0-d6) (ppm)： 0.87(3H, t, J=7.3Hz)， 1.17- 1.35(5H， m), 1.60- 1.75C2H, m), 2.84(2H, br)， 4.09(2H, br), 4.35(2H, q, J=7.3Hz), 4.96(2H， d, J=5.6Hz)， 7.45(2H, d， J=8.3Hz), 7.54(2H, d， J=8.3Hz), 7.73(1H, s)， 8.40 1H, s), 8.84(1H, s)， 9.26(2H, br), 10.76(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 18
3—ェチルー 8— { 4 - [ ( 1 —プロピルァミノ） メチル] ベンジルァミノ } - 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2 —チオン ' 2塩酸塩 (化合物 18)
参考例 23で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d,)5(ppm): 0.88(3H. t. J=7. Hz). 1.30(3H, t. J=6.9Hz). 1.61
t. I -1.7K2H, m), 2.80(2H， br)， 4.09(2H, s), 4.35(2H, q, J-6.9Hz), 4.96(2H, d， J=5.6Hz), 7.45(2H, d, J=8.3Hz), 7.54(2H, d， J=8.3Hz), 7.73(1H, s), 8.40(1H， s), 8.83 1H, s), 9.27(2H， m)， 10.73(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 19
3ーェチル一 8— {4 - { [ (2 —ピリ ジル） メチル] アミ ノメチル 1 ベンジル アミ ノ} — 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4, 5-g] キナゾリ ン一 2 —チオン • 3塩酸塩 （化合物 19)
参考例 24で得られる化合物から合成した。
"H-NMR(D S0-d6) δ (ppm)： 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 4.2K2H, s)， 4.29(2H， s)， 4.35(2H， q, J=7.3Hz), 4.97(2H, d， J=5.6Hz)， 7.34-7.63(6H, m), 7.78(1H, s), 7.93(1H, dd， J=7.6Hz, 7.6Hz), 8.45(1H， s)， 8.65(1H, d, J=5. OHz), 8.92(1H, s), 10.91(1H, br), 13.79(1H, s).
実施例 20
3 —ェチルー 8— [4 — [ ( 1 —ピロリ ジニル） メチル] ベンジルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2 —チオン ' 2塩酸塩
参考例 25で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) (ppm)： 1.30(3H， t, J=7.1Hz), 1.80- 2.01 (4H， m), 2.99- 3.35(4H, m), 4.30-4.37(4H， m), 4.98(2H, d, J=5.6Hz), 7.47(2H, d, J=7.9Hz), 7.58(2H, d， J=7.9Hz), 7.70(1H, s), 8.37(1H, s), 8.86(1H， s)， 10.71(1H， br), 13.76(1H， s).
実施例 21
3—ェチル _ 8— [ 2 — ( 2—モルホリ ノエ トキン） ベンジルァミ ノ] 一 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4, 5- g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸塩 （化合物 21)
参考例 28で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-dc) δ (ppm): 1.3K3H, t, J=6.8Hz), 3.20-3.45(4H, m), 3.55- 3.65(2H, m), 3.85-4.05(6H. m). 4.5K2H, br), 4.93(2H. br), 6.90-7.07(2H, m). 7.26-7.35(2H, m)， 7.46C1H. s)， 8.29(1H. s). 8.79(1H. s), 10.42(1H, s). 11.95UH. s). 実施例 22
3—ェチルー 8— [2— （2—ピベリ ジノエトキシ） ベンジルァミ ノ] — 2, 3 —ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ンー 1一オン · 2塩酸塩 （化合物 22)
参考例 29で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 1.28- 1.50(2H， m), 1.65- 1.95C4H, m)， 2.95-3.10(2H, m), 3.50- 3.60(4H, m), 3.95(2H, q, J=6.9Hz), 4.42-4.51 (2H, m), 4.90(2H, br)， 6.90- 6.97(1H, m), 6.98-7.05(1H, m)， 7.27 -7.33 (2H, m)， 7.50(1H, s), 8.30(1H, s)， 8.80(1H, s), 10.48(1H, s), 10.83 (1H, br), 12.00(1H, s).
実施例 23
8 - { 2 - [2— (ジェチルァミノ） エトキン] ベンジルァミノ） 一 3—ェチル — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 23)
参考例 30で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.18-1.35(9H, m)， 3.15- 3.45(4H， m), 3.50-3.60 (2H， m), 3.85-4.00(2H, m)， 4.40- 4.50(2H， m), 4.92(2H, d， J=4.5Hz), 6.91- 6.97(1H, m), 7.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.27- 7.33(2H, m), 7.53(1H, s)， 8.32 (1H, s), 8.80(1H, s)， 10.51(1H， br), 10.80(1H, br), 12.00(1H, s).
実施例 24
3—ェチル一 8— 12— [2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） エトキン] ベンジルァミ ノ } 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリ ン一 2 一オン · 3塩酸塩 （化合物 24)
参考例 31で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-db) δ (ppm)： 1.29C3H, t, J=7.2Hz), 2,86(3H， s), 3.30-4.00(12 H, m). 4.49C2H. s), 4.95(2H, d， J=5.4Hz), 6.94(1H, dd, J-7.4Hz, 7.4Hz), 7.05(1H. d, J=8.4Hz), 7.50(1H， s), 8.28(1H, s)， 8.20-8.35(1H, br), 8.85 (1H, s). 10.40UH, br), 11.98(1H. s). 実施例 25
8 — { 3 - [ 3— (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ 1 — 3 —ェチ ル— 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸 塩 （化合物 25)
参考例 33で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.08-2.17(2H, m)， 2.74 (3H, s)， 2.75(3H， s), 3.13-3.21(2H， m), 3.94(2H, q, J=7.1Hz), 4.04(2H, t, J= 5.9Hz)， 4.89(2H， d, J=5.6Hz), 6.84(1H， d， J=7.3Hz), 6.97- 7.00(2H， m), 7.26(1H, dd， J-7.9Hz, 8.3Hz)， 7，55(1H， s)， 8.26(1H， s), 8.80(1H, s)， 10.65- 10.68(1H, m), 10.88(1H, br), 12.03(1H, s).
実施例 26
8— { 4 - [3 - (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ } _ 3—ェチ ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸 塩 (化合物 26)
参考例 34で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.24C3H, t, J=7.4Hz), 2.09-2.20(2H, m)， 2.75 (3H, s), 2.76(3H, s), 3.12- 3.25(2H， m), 3.93(2H, q, J=7.4Hz), 4.04(2H, t， J = 6.2Hz)， 4.85(2H, d， J=5.4Hz), 6.91(2H， d， J-8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, s)， 8.2K1H, s)， 8.79(1H, s), 10.58- 10.63(1H， m), 10.89(1H， br), 12.01(1H， s).
実施例 27
3—ェチル一 8 — [ 2— ( 4 —モルホリノブトキシ） ベンジルァミノ] — 2 , 3 ージヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4，5-g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸塩 （化合物 27)
参考例 38で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) 5 (ppm): 1.29(3H， t, J=7.2Hz), 1.77-1.94(4H, m), 2.95- 3.20(6H, m), 3.80-4.00(6H, m), 4.07(2H, t， J=5.7Hz). 4.93(2H, d, J=5.4Hz)， 6.89(1H, dd, J=7.4Hz, 7.4Hz). 7.02(1H. d. J=8.4Hz), 7.19(1H, d, J=7.4Hz). 7.27(1H, dd. J = 7. Hz. 8.4Hz). 7.49(111, s). 8.2K1H, s). 8.82(1H. s). 10.28(1H， br)， 11.14(1H， br)， 11.98C1H, s).
実施例 28
3—ェチルー 8— [2— (4—ピベリジノブトキシ） ベンジルァミノ] 一 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 （化合物 28)
参考例 39で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.28(3H, t， J=7.2Hz), 1.70-2.00C10H, m), 2.75- 2.90(2H, m), 2.95- 3.10(2H， m), 3.30-3.40(2H, m)， 3， 95(2H， q, J=7.2Hz), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.93(2H, d， J=5.4Hz), 6.89(1H, dd, J=7.4Hz, 7.4Hz), 7.02(1H, d， J=8.4Hz), 7.19(1H, d， J-7.4Hz), 7.27(1H, dd, J=7.4Hz, 8.4Hz)， 8.23C1H, s), 8.82(1H, s), 10.30-10.50(2H, m)， 12.00(1H, s)， 14.85(1H, s). 実施例 29
3—ェチルー 8— [2 - (2—モルホリノエトキシ） ベンジルァミノ] 一 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩
参考例 28で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.32(3H， t, J=6.9Hz), 3.45- 3.70(6H, m), 3.85- 4.00(4H, m), 4.25-4.55(4H, m), 4.94(2H， br), 6.85-7.10(2H, m), 7.15-7,40 (2H, m), 7.70(1H, s), 8.48C1H, s), 8.85 1H, s), 10.61(1H, s), 11.50-11.80 (1H, br), 13.74(1H, s).
実施例 30
3—ェチル一 8— [2— ( 2—ピベリ ジノエトキシ） ベンジルァミ ノ] — 2, 3 ージヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 （化合 物 30)
参考例 29で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMSO-de) <5 (ppm): 1.3K3H, t. J=7.1Hz), 1.60-2.05(6H, m), 2.92- 3.12(2H， in). 3.30-3.60(4H， m), 4.35(2H， q, J=7. lHz), 4.45-4.57C2H, m). 4.93C2H, d. J=4.6Hz). 6.89-7.00(1H, m), 7.07(1H. d, J=7.9Hz), 7.20-7.35 (2H, n). 7.78C1H, s), 8.52(1H, s), 8.86 (1H. s), 10.74(1H, br), 11.03(1H, br). 13.78(111. s).
c r. 実施例 31
8— { 2 - [2 - (ジェチルァミ ノ） エ トキン] ベンジルァミ ノ } 一 3—ェチル — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミ ダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2—チオン · 2塩酸 塩 （化合物 31)
参考例 30で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(D S0-d6) δ (ppm)： 1· 26- 1.33(9H, m), 3.20- 3.40(4H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.36(2H, q, J:5.9Hz)， 4.45-4.50(2H, m), 4.94 (2H, d, J=5.4Hz), 6.92-6.98(1H， m)， 7.09(1H， d， J=7.9Hz), 7.29-7.34(2H, m)， 7.74(1H, s), 8.50(1H， s)， 8.85(1H, s)， 10.68(1H， br), 10.81(1H, br), 13.76(1H, s). 実施例 32
3ーェチルー 8— { 2 - [ 2— (4—メチルビペラジン一 1 —ィル） エトキシ] ベンジルァミ ノ } — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2 ーチオン · 3塩酸塩 （化合物 32)
参考例 31で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) <5 (ppm)： 1.3K3H, t， J=7.2Hz), 2.85(3H, s), 3.40-4.00(10 H, m)， 4.36(2H， q, J=7.2Hz), 4.50(2H， s), 4.97(2H, d, J=4.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.4Hz, 7.9Hz), 7.07 d, J=7.9Hz), 7.27-7.34(2H, m), 7.74(1H, s), 8.49(1H, s)， 8.92(1H， s), 10.62(1H, br), 13.75(1H, s).
実施例 33
8 - { 2 - [3— (ジメチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ノ） 一 3—ェチ ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H-イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリ ン一 2—チオン · 2塩 酸塩 （化合物 33)
参考例 35で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMSO-de) δ (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 2.15-2.24(2H, m), 2.75C3H, s), 2.77(3H, s)， 3.20- 3.35(2H， m), 4.13(2H, t, J=5.9Hz), 4.35(2H, q, J二 7.1Hz), 4.92(2H, d, J=5.3Hz), 6.9K1H, dd, J二 7.3Hz， 7.6Hz), 7.04(1H, d. J=7.9Hz). 7.23-7.30(2H. m). 7.75(1H, s), 8.47(1H, s). 8.87(1H. s). 10.58 (1H. br), 10.77(1H. br), 13.76(1H, s).
c. f . 実施例 34
3—ェチル一 8 — [2 - ( 3—モルホリノプロボキシ） ベンジルァミノ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 （ィ匕 合物 34)
参考例 37で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.30(2H, m)， 2.95-
3.20(2H, m), 3.30- 3.50(4H, m)， 3.80-4.00(4H, m), 4.14(2H, t， J=5.9Hz),
4.35 (2H, q， J=7.2Hz)， 4.93(2H， d, J=5.0Hz), 6.91(1H， dd, J-7.4Hz, 7.4Hz), 7.05 1H, d， J=7.9Hz), 7.22- 7.31(2H， m)， 7.75(1H, s), 8.47(1H, s), 8.86 (1H, s)， 10.57(1H, br), 11.43(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 35
3—ェチルー 8 — { 2 - [ 1 - (モルホリノメチル） エトキン] ベンジルァミノ } - 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—チオン ' 2塩酸 塩 （化合物 35)
参考例 42で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6)«5(ppm): 1.2K3H, d， J=5.9Hz), 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 3.39 -3.60(6H, m)， 3.85-4.00(4H, m), 4.34(2H, q, J=6.9Hz), 4.80-5.00(2H, m),
5.31-5.33(1H, m)， 6.95(1H， dd, J=7.4Hz, 7.4Hz), 7.21(1H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.36(2H, m)， 7.78(1H, s), 8.52(1H, s)， 8.85(1H, s)， 10.67(1H， s), 11.60C1H, br), 13.77(1H, s).
実施例 36
3—ェチル一 8— [2 - ( 4 一モルホリノブトキシ） ベンジルァミノ] — 2， 3 ージヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 （化合 物 36)
参考例 38で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) 6 (ppm): 1.3K3H. t, J=7.2Hz), 1.72-1.92(4H, m)， 2.95- 3.20(6H, m). 3.80-4.00(4H, m)， 4.07(2H, t, J=5.9Hz), 4.36(2H, q, J:7.2Hz), 4.94(2H. d. J=5.4Hz), 6.90(1H, dd. J=7.4Hz. 7.9Hz). 7.04(1H. d. J:7.9Hz), 7.2K1H. d, J=6.9Hz), 7.28(111, dd. J:6.9Hz. 7.4Hz). 7.75(111, s). 8.44(111. s)， 8.87(1H, s)， 10.5K1H, br)， 11.24(1H, br), 13.76(1H， s).
実施例 37
3 —ェチル一 8— [ 2 — ( 4 —ピベリ ジノブトキシ） ベンジルァミ ノ] 一 2， 3 ージヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン— 2—チオン · 2塩酸塩 （化合 物 37)
参考例 39で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.95(10H, m)， 2.75- 2.90(2H, m), 2.95-3.10(2H， m), 3.30- 3.45(2H， m), 4.06(2H， t, J=5.7Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 4.94(2H, d， J=5.4Hz), 6.89(1H, dd， J=7.4Hz, 7.9Hz), 7.03(1H， d, J=7.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.76(1H, s), 8.46(1H， s)， 8, 88 (1H, s), 10.44- 10.54(2H, m)， 13.76(1H, s).
実施例 38
3 —ェチル一 8— [ 3 — (2 —モルホリノエトキシ） ベンジルァミ ノ] — 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4, 5- g] キナゾリ ン一 2—チオン （化合物 38)
参考例 44で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.29(3H， t， J=6.9Hz), 2.40- 2.43(4H， m), 2.63(2H， t， J=5.7Hz), 3.51-3.55(4H, m)， 4.03(2H, t, J=5.7Hz), 4.35(2H， q, J=6.9Hz), 4.75(2H, d, J=5.4Hz), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.21(1H, dd, J=7.9Hz, 8.4Hz), 7.64(1H， s)， 8.08(1H, s)， 8.38(1H, s)， 8.79-8.83(1H, m), 13.25(1H, s).
実施例 39
3—ェチル一 8 _ [ 3— ( 2 —ピベリ ジノエトキシ） ベンジルァミ ノ] 一 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン一 2 —チオン （化合物 39)
参考例 45で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-dJ 5 (ppm)： 1.29(3H, t， J=7.2Hz), 1.30-1.40(2H, m). 1.40- 1.50(4H, m), 2.33- 2.38(4H, m), 2.58(2H, t, J=5.9Hz)， 4.00(2H, t, J=5.9Hz), 4.35(2H， q, J=7.2Hz). 4.75C2H, d, J=5.4Hz), 6.80(1H. dd, J:2.0Hz, 7.9Hz), 6.90UH, s), 6.92(1H， dd, J=2. OHz, 7.9Hz), 7.2K1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz). 7.63(1H, s). 8.08(1H. s), 8.38(1 H. s). 8.78-8.83(1H. m).
C 8 実施例 40
8— { 3 — [ 2 - (ジェチルァミ ノ） エ トキン] ベンジルァミ ノ } — 3 —ェチル 一 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4, 5- g] キナゾリ ンー 2—チオン （化合物 40)
参考例 46で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6)<5(ppm): 0.93(6H， t， J=6.9Hz), 1,28(3H， t, J=7.2Hz), 2.50 (4H， q, J=6.9Hz), 2.7K2H, t， J=6.2Hz), 3.96(2H, t, J=6.2Hz), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 4.75(2H, d， J=5.9Hz), 6.78(1H， d, J=7.9Hz), 6.91-6.93(2H, m), 7.20 1H, dd, J=7.9Hz, 8.4Hz), 7.49(1H, s)， 8.03(1H, s)， 8.34(1H, s), 8.65 -8.70C1H, m).
実施例 41
8 - { 3 - [ 3— (ジメチルァミ ノ） プロボキン] ベンジルァミ ノ） 一 3—ェチ ル一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—チオン · 2塩 酸塩 （化合物 41)
参考例 33で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 2.12-2.19(2H, m), 2.74 (3H, s)， 2.76(3H, s)， 3.17-3.25(2H, m), 4.04 (2H, t， J=5.9Hz), 4.34(2H, q, J = 7.1Hz), 4.92(2H, d, J=5.6Hz), 6.87(1H, d, J=7.7Hz), 6.90-7.01 (2H, m), 7.27C1H, dd, J=7.9Hz, 8.3Hz)， 7.79(1H, s)， 8.46(1H, s), 8.85(1H, s)， 10.84- 10.88(2H， m), 13.77(1H, s).
実施例 42
3—ェチルー 8— [4 — (2 —モルホリ ノエトキン） ベンジルァミ ノ] — 2， 3 -ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4, 5- g] キナゾリ ン— 2—チオン · 2塩酸塩 （化合 物 42)
参考例 48で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 3.30- 3.60(6H, m), 3.75- 4.05(4H, m), 4.28- 4.49(4H, m), 4.89(2H, d, J=4.6Hz), 6.98(2H， d, J=8.3Hz), 7.39C2H. d, J=8.3Hz), 7.72C1H, s), 8.38(1H， s), 8.86(1H, s), 10.68-10.73 (1H. br). 13.70UH, br). 実施例 43
8— { 4 - [ 3 — (ジメチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ノ） 一 3 —ェチ ルー 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン _ 2 —チオン ' 2塩 酸塩 (化合物 43)
参考例 34で得られる化合物から合成した。
■H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30C3H, t， J=7.2Hz), 2.11- 2.20(2H， m), 2.75(3H, s), 2.76(3H, s)， 3.12-3.25(2H, m)， 4.04 (2H, t, J=5.9Hz), 4.34(2H, q, J = 7.2Hz), 4.88(2H, d， J=5.4Hz), 6.92(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d， J=8.7Hz), 7.76(1H, s)， 8.40(1H, s), 8.85(1H, s)， 10.70-10.83(2H, m)， 13.75(1H, s). 実施例 44
3—ェチル一 8— [ 2— ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 —ィルメチル） ベンジル ァミ ノ] — 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2 —チオン • 3塩酸塩 （化合物 44)
参考例 49で得られる化合物から合成した。
■H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32(3H， t, J=6.9Hz), 3.34- 3.62(6H， m), 3.80- 3.90(2H, m)， 4.36(2H， q, J=6.9Hz), 4.67(2H, s)， 5.19(2H, d， J=5. OHz), 6.87(1H， dd， J=6.9Hz, 7.3Hz), 6.95-7.03(2H, m)， 7.20-7.30(2H, m), 7.40 -7.45(2H, m)， 7.50-7.56(1H, m), 7.73(1H, s), 7.80-7.82(1H, m)， 8.46(1H, s)， 8.9K1H, s), 10.87(1H, br)， 11.14(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 45
8 - { 2 - [4一 （ 2—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィルメチル] ベンジ ルァミ ノ } — 3—ェチルー 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリ ンー 2—チオン · 3塩酸塩 （化合物 45)
参考例 50で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) <5(ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 3.30- 3.60(8H, m), 4.36(2H, q, J=7. lHz), 4.69(2H, s), 5.19(2H, d. J=5.0Hz), 7.1K1H, dd, J:7.6Hz. 7.9Hz), 7.19(1H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.53(5H. m). 7.72(1H, s)， 7.83(1H, br), 8.45C1H. s), 8.90(1H, s), 10.82(1H. br), 11.10(1H. br). 13.76(1H, s). 実施例 46
3ーェチルー 8— { 2 - [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピペラジン一 1 —ィル メチル] ベンジルァミ ノ） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾ リ ン一 2—チオン · 3塩酸塩 （化合物 46)
参考例 51で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-ds) δ (ppm)： 1.3K3H, t， J=7.1Hz), 3.22-3.30(2H, m)， 3.35- 3.57(6H, m), 3.80(3H， s)， 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 4.67 (2H, s), 5.20(2H, d, J=5.3Hz), 6.88-7.05(4H， m)， 7.38-7.48(2H, m)， 7.53-7.57(1H, m)， 7.76(1H, s), 7.81-7.84(1H, m), 8.47(1H, s)， 8.90(1H, s), 10.89(1H, br)， 11. lKlH, br), 13.77(1H, s).
実施例 47
3—ェチルー 8— { 2 - [ ( 1 —ピロリ ジニル） メチル] ベンジルァミ ノ } — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—チオン · 2塩酸塩 （化 合物 47)
参考例 52で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30(3H， t， J=7.1Hz), 1.90-2.15(4H, m)， 3.20- 3.35(2H, m), 3.35 - 3.50(2H, m), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 4.66(2H, s)， 5.14 (2H， d， J=5.3Hz), 7.35- 7.43(2H, m), 7.52-7.55(1H, m), 7.72-7.79(2H, m), 8.48(1H, s)， 8.89(1H, s)， 10.90(1H， br), ll. lKlH, br), 13.77(1H, s). 実施例 48
3—ェチルー 8— [2— （4ーェチルビペラジン一 1 —ィルメチル） ベンジルァ ミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 3塩酸塩 （化合物 48)
参考例 53で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.25-1.35(6H, m), 3.40-3.70C12H, m), 3.45(2H, q, J=6.9Hz), 5.15(2H, d, J=4.6Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.52(1H, m), 7.60 -7.70(1H, m), 7.74 1H, s), 8.44(1H, s). 8.96(1H, s), 10.78(1H. br), 13.77 (1H. s). 実施例 49
8— { 2 - [ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） アミ ノメチル] ベンジルァミ ノ } ― 3 _ェチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2—チォ ン · 2塩酸塩 （化合物 49)
参考例 54で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 3.37- 3.50(4H， m)， 3.85- 3.95(4H， m), 4.36(2H， q, J=7.1Hz), 4.78(2H, s), 5.08(2H, d, J=4.6Hz)， 7.40-7.45(2H, m)， 7.50- 7.53(1H, m), 7.72-7.79(2H, m), 8.43(1H， s), 8.88 (1H， s), 9.84 1H, br), 10.79(1H, s), 13.76(1H, s).
実施例 50
3—ェチル _ 8— [2— （4一メチルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4 _ジァゼピン - 1 —ィルメチル） ベンジルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4， 5 - g] キナゾリ ン— 2—チオン · 3塩酸塩 （化合物 50)
参考例 55で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.3K3H, t, J-7.1Hz), 2.26-2.41 (2H, m)， 2.83(3H, s)， 3.47- 3.66(4H， m), 3.70- 4.05(4H， m), 4.36(2H, q, J=7. lHz)， 4.68(2H, br), 5.13(2H， s), 7.36-7.44(2H, m)， 7.47-7.54(1H, m), 7.73(1H, s)， 7.83 (1H, br), 8.46(1H, s)， 8.96(1H, s), 10.86(1H， br), 11.40- 11.90(1H, br). 実施例 51
3—ェチル一 8— [2— (へキサヒ ドロアゼピノメチル） ベンジルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 2塩酸塩 （化 合物 51)
参考例 56で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): 1.30(3H， t, J二 7.3Hz)， 1.60-1.80(4H, m), 1.90- 1.94C4H, m), 3.20-3.30(4H, m)， 4.35(2H， q, J=7.3Hz), 4.57(2H, d, J=5.3Hz), 5.09(2H， d， J=6.3Hz)， 7.38-7.54(2H, m), 7.77(1H, s), 7.82-7.86(1H, m), 8.47(1H, s), 8.89(1H， s), 10.78(1H, br), 10.92(1H, s), 13.79(1H, s).
実施例 52
8— { 2 - [ ( 1 ーブチルァ ミ ノ） メチル] ベンジルァ ミ ノ I 一 3—ェチルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 2塩酸塩 （ィ匕 合物 52)
参考例 57で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(D S0-d6) δ (ppm)： 0.90(3H, t， J=7.3Hz), 1.05-1.45(5H, m), 1.70- 1.74(2H, m), 3.04 (2H, s)， 4.31-4.37(4H, m), 5.08(2H， d， J=4.6Hz), 7.37- 7.4K2H, m), 7.42-7.52(1H, m)， 7.64-7.67(1H, ro), 7.74(1H, s), 8.46(1H， s), 8.88(1H， s)， 9.36(2H， s), 10.74(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 53
3 _ェチル一8— [ 2— （ 4—メチルへキサヒ ドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン 一 1 —ィルメチル） ベンジルァミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4, 5 - g] キナゾリ ン— 2—オン （化合物 53)
参考例 55で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.31(3H, t， J=6.9Hz), 1.75- 1.90(2H, m), 2.46(3H， s), 2.72-2.85(8H, m), 3.78(2H, s), 3.98(2H， q, J=6.9Hz), 4.97(2H, d， J = 4.6Hz)， 7.22-7.27(2H, m), 7.28-7.37(2H, m), 7.40(1H, s)， 7.87(1H, s), 8.37(1H， s)， 8.52(1H， s).
実施例 54
8 - {4 - [ (ジェチルァミ ノ） メチル] ベンジルァミ ノ } 一 3 —ェチル一2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—チオン （化合物 54) 参考例 58で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.17- 1.32(9H， m), 3.05-3.20(4H, m), 4.29(2H， s), 4.36(2H， q, J=6.9Hz), 4.87(2H， d， J=5.3Hz), 7.47(4H, br), 7.63(1H, s)， 8.13(1H, s), 8.49(1H， s), 9.27(1H, br), 13.37(1H, s).
実施例 55
8 - { 4 - [ (ジェチルァミ ノ） メチル] ベンジルァミ ノ） 一 3—ェチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H-イ ミダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2—オン （化合物 55)
参考例 58で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-ds) <5(ppm): 1.17-1.29(9H, ro), 3.03-3.17(4H, m), 3.94(2H, q. J=7.3Hz). 4.29(2H, s), 4.87C2H. d. J-5.0Hz). 7.35(1H, s). 7.42-7.65(4H. m), 7.9K1H, s)， 8.49(1H， s)， 8.82(1H， br), 9.20(1H, t, J=5.0Hz).
実施例 56
3 —ェチルー 8 _ [4 — （ 4 —メチルビペラジン一 1 _ィルメチル） ベンジルァ ミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2—オン （化 合物 56)
参考例 21で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) <5 (ppm)： 1.25C3H, t, J=7.1Hz), 2.77(3H, br), 3.30-3.70 (10H, m), 3.92(2H, q, J=7. lHz)， 4.76(2H, d, J=5.3Hz), 7.23(2H, d， J=7.9 Hz), 7.34(1H, s)， 7.31(2H, d, J-7.9Hz), 7.82(1H, s)， 8.32(1H， s)， 8.60 (1H， t， J=5.3Hz).
実施例 57
3 _ェチル _ 8— [2 — ( 3 —ピペリ ジノプロボキシ） ベンジルァミ ノ] — 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2 —チオン · 2塩酸塩 （化 合物 57)
参考例 60で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32(3H， t, J=6.8Hz)， 1.65-1.85(6H， m)， 2.21- 2.25(2H, m), 2.75 - 2· 85(2H, m), 3.20-3.30(4H, m), 4.13-4.19(2H, m), 4.37 (2H, q, J=6.8Hz), 4.93(2H, d， J=5.3Hz), 6.91(1H， dd, J=6.6Hz, 8.2Hz)， 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.31(2H， m), 7.65(1H, s)， 8.27(1H, s)， 8.42 (1H, s), 8.86C1H, s), 10.41(1H， br).
実施例 58
8— { 2 - [ 3— （ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ノ 1 一 3—ェチ ル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4, 5- g] キナゾリ ン一 2 —チオン ' 2塩 酸塩 （化合物 58)
参考例 62で得られる化合物から合成した c
'H-NMR(DMS0-de) (5(ppin): 1.2K6H, t, J二 7.3Hz), 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 2.05 -2.15(2H, m), 3.06-3.22(6H, m), 4.15(2H, t, J=5.8Hz). 4.36(2H, q. J:7.1 Hz). 4.93C2H. d, J=5.3Hz), 6.92(1H, dd, J=6.9Hz, 7.6Hz), 7.04(1H, d, J = 7.9Hz), 7.23-7.32(2H. m). 7.73 (1H. s), 8.45(1H. s). 8.89(1H. s), 10.52 (1H, br)， 10.60(1H， br), 13.76(1H, s).
実施例 59
3—ェチル一 8— [2— ( 3—ピペリジノプロボキシ） ベンジルァミノ] — 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸塩 （化合 物 59)
参考例 60で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.28(3H， t， J=7.1Hz), 1.69- 1.85(6H， m), 2.24- 2.28 (2H, m), 2.77-2.85(2H, m), 3.17- 3.20(2H， m)， 3.33-3.43(2H， m), 3.95 (2H， q, J=7.1Hz), 4.12(2H， t， J=5.6Hz), 4.91(2H, d, J=5.0Hz)， 6.90(1H， dd, J=6.9Hz, 7.6Hz), 7.03(1H, d, J=8.3Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.50(1H, s)， 8.25 1H, s), 8.32(1H, s), 10.34(1H, br), 10.50(1H， br), 12.00(1H, s). 実施例 60
8 - { 2 - [3— (ジメチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ） 一 3—ェチ ル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン （化合物 60)
参考例 35で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： l.i!7(3H, t, J=7.1Hz), 2.05-2.10(2H, m), 2.52(6H， s)， 2.91(2H， t, J=7.4Hz), 3.93(2H, q, J=7.1Hz), 4.12(2H, t, J=6.9Hz)， 4.76(2H, d, J=5.0Hz), 6.84(1H, dd, J=7.3Hz， 7.6Hz), 6.97(1H, d, J=7.9Hz), 7.14-7.22(2H, m), 7.33(1H， s)， 7.89(1H, s)， 8.30(1H, s)， 8.40(1H, t, J = 5.0Hz).
実施例 61
3—ェチル一 8— [2— （3—モルホリノブロボキン） ベンジルァミノ] — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2—オン （化合物 61) 参考例 37で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): 1.34C3H, t, J=6.9Hz), 1.90- 2.00(2H, m), 2.27- 2.38(4H, m), 2.42-2.50(2H. m), 3.57-3.62(4H， m), 3.96(2H. q, J=6.9Hz), 4.09(2H, t. J=5.7Hz). 4.78(2H, br), 6.88-6.93(1H, m). 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.21 (2H, m). 7. 0(IH. s). 8.23(1H. s). 8.35(1H, s). 8.43(1H. br). 実施例 62
8 - {4一 [ 2 - (ジェチルァミ ノ） エトキン] ベンジルァミ ノ） _ 3 _ェチル - 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4， 5-g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 2塩酸 塩 (化合物 62)
参考例 63で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.23- 1.33(9H， m)， 3.15-3.27(4H, m), 3.40-3.50 (2H， m), 4.30- 4.43(4H， m), 4.89(2H， d， J=5.3Hz), 6.97(2H， d， J=8.6Hz), 7.39(2H, d, J=8.6Hz)， 7.76(1H, s)， 8.41(1H， s)， 8.86(1H， s)， 10.78-10.80 (2H, m), 13.77(1H, s).
実施例 63
3—ェチルー 8— [4— ( 2—ピベリ ジノエトキシ） ベンジルァミ ノ] — 2, 3 ージヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4， 5-g] キナゾリ ン— 2—チオン · 2塩酸塩 （化合 物 63)
参考例 64で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 1.63- 1.90(6H， ra)， 2.90- 3.10(2H, m), 3.30- 3.50(4H， m), 4.30- 4.45(4H， m), 4.88(2H, d， J=5.0Hz), 6.97(2H, d， J=8.6Hz), 7.39〔2H, d, J=8.6Hz), 7.77(1H, s)， 8.41(1H, s)， 8.86(1H， s)， 10.79(1H, br), 10.9K1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 64
3ーェチル一 8— { 4 - [2 - (4—メチルビペラジン一 1 _ィル） エトキン] ベンジルァミ ノ } — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミ ダゾ [4,5_g] キナゾリ ン一 2 ーチオン · 3塩酸塩 （化合物 64)
参考例 65で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) ( (ppm): 1.3K3H, t, J二 7.1Ηζ)， 2.83(3H， s)， 3.30-3.65(10 H, m), 4.30-4.40(4H, m)， 4.89(2H， d, J=5.3Hz), 6.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.399 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, s)， 8.40(1H， s)， 8.86(1H, s), 10.77(1H, br). 13.76C1H, s).
実施刿 65
3—ェチルー 8— 14 — [ 2 - (4—ェチルピペラジン一 1 一ィル） エ トキン： ベンジルァミ ノ } — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ン一 2 ーチオン · 3塩酸塩 （化合物 65)
参考例 66で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(D S0-d6)5(ppm): 1.26(3H, t， J=7.3Hz), 1.30(3H, t， J=7.1Hz), 3.16 -3.76C12H, m), 4.33- 4.37(4H， m), 4.89(2H， d， J=5.3Hz), 6.99(2H, d, J=8.7 Hz), 7.38(2H， d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s)， 8.38(1H, s)， 8.87(1H， s)， 10.73 (1H， t， J=5.3Hz)， 13.77(1H， s).
実施例 66
3—ェチル一 8— (4 - ( 2 - [4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン一 1 —ィル] エトキン } ベンジルァミ ノ } — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4， 5 -g] キナゾリン一 2—チオン ' 3塩酸塩 （化合物 66)
参考例 67で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.30(3H， t，
Figure imgf000079_0001
3.24- 3.99(14H， m)， 4.30- 4.38(4H， m), 4.88(2H， d， J=5.6Hz)， 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.39(2H, d, J= 8.9Hz), 7.77(1H, s), 8.42(1H, s)， 8.86(1H, s)， 10.81(1H, t， J=5.6Hz), 13.79(1H, s).
実施例 67
3ーェチルー 8— { 4 - [ 2 - ( 1 —ピロリ ジニル） エトキン] ベンジルァミ ノ } 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ [4， 5-g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 2塩酸 塩 （化合物 67)
参考例 68で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) (5 (ppm): 1.30(3H， t， J=7.1Hz), 1.88-2.02(4H, m), 3.06- 3.10(2H， m), 3.42-3.50(4H, m), 4.33-4.35(4H, m), 4.88(2H， d， J=5.3Hz), 6.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.39(2H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, s)， 8.42(1H, s), 8.86(1H, s), 10.8K1H, br), 11.12(1H, br), 13.79(1H, s).
実施例 68
8— { 4 - [3— （ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァ ミ ノ } 一 3—ェチ ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ [4, 5-g] キナゾリ ン一 2—チオン （化合 物 68) 参考例 70で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.16-1.35(9H, m)， 2.13-2.15(2H, m), 3.10-3.25 (6H, m), 4.04(2H, t, J=5.9Hz), 4.34(2H, q, J=7.0Hz), 4.76(2H, t, J-5.6Hz), 6.90(2H, d， J=8.6Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, s)， 8.17(1H, s), 8.54(1H, s), 9.44(1H， br), 10.33(1H， br).
実施例 69
8— { 4 - [ 4 - (ジェチルァミ ノ） ブトキシ] ベンジルァミ ノ） 一 3 —ェチル — 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミ ダゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2 —チオン （化合物 69)
参考例 72で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.16- 1.30(9H, m), 1.70-1.80(4H, m), 3.01-3.22 (6H， m), 3.96 (2H, t, J=5.4Hz), 4.33(2H, q, J=6.9Hz), 4.70(2H, t, J=5.3Hz), 6.87(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H， d， J=8.6Hz), 7.61(1H, s)， 8.09(1H, s), 8.39(1H， s), 8.92(1H, br), 13.50(1H， br).
実施例 70
8 - { 4 - [2— (ジェチルァミ ノ） エ トキン] ベンジルァミ ノ } — 3—ェチル - 2 , 3 —ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4，5_g] キナゾリ ンー 2 —オン （化合物 69) 参考例 63で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.00-1.10(6H, m), 1.25(3H, t， J=6.9Hz), 2.65- 2.80(4H, m), 3.25- 3.40(2H， m), 3.94(2H, q, J=6.9Hz), 4.09(2H， br), 4.70 (2H, t, J=5.3Hz), 6.88(2H， d, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.6Hz),7.33(1H, s), 7.8K1H, s), 8.33(1H， s), 8.54(1H, t， J=5.3Hz).
実施例 71
3 —ェチルー 8— [ 2— （ 1， 2 , 3， 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィルメ チル） ベンジルァミ ノ] 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ [4,5- g] キナゾリ ン— 2 —チオン · 2塩酸塩 （化合物 71)
参考例 73で得られる 7—ェチルアミノー 6—二トロー 4 — [ 2 — U， 2. 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィルメチル）ベンジルァ ミ ノ] キナゾリ ン（3.80 e. 9.09minol)をエタ ノール（100ml) に懸 ffiさせて 80°Cで加熱撹拌し、 これに、 ¾元鉄（1.9g， 34.0mmol)及び水（3ml) を加え、 さらに無水塩化第二鉄 （触媒量） を添加し、 同温度で 1.5 時間撹拌した。 反応終了後、 濾過助剤 （セライ ト） を用 いて不溶物を濂別した。 得られた濂液にトリェチルアミン（8.00ml, 57.6蘭01)及 び二硫化炭素（30.0ml， 499mmol)を加え、 室温で一晩撹拌した。 二硫化炭素（10.0 ml, 166mmol)を加え、 室温でさらに一晩撹拌した。 反応終了後、 溶液を減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール == 100 で溶出） で精製することにより、 遊離塩基（1.49g) を得た。 得られた遊離塩 基を、 氷冷下でメタノールに懸濁させ、 これに、 過剰量の 4N塩酸 Z酢酸ェチルを 加えた。 該溶液を濃縮後、 エタノール Zエーテルで結晶化させ、 乾燥させること により、 標記化合物（1.17g， 26X)を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) 5 (ppm)： 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 2.25-2.50(2H, m), 3.30- 3.50(2H， m), 3.74-3.78(2H, m), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 4.65(2H, s)， 5.12 (2H, d, J=4.6Hz), 5.75(1H, d， J=9.9Hz), 5.96(1H, d, J=9.9Hz)， 7.37-7.45 (2H， m)， 7.53 - 7.56 1H, m)， 7.76-7.79(2H， m), 8.48(1H, s)， 8.88(1H, s)， 10.60- 10.90(2H, m), 13.76(1H, s).
実施例 72
3ーェチル一 8— {2— {4— [2— (2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル] ピぺ ラジン一 1—ィルメチル } ベンジルァミ ノ } — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダ ゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 3塩酸塩 （化合物 72)
参考例 74で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32(3H， t, J=7.1Hz), 3.38- 3.87(14H， m), 3.90 -4.3K2H, m)， 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 4.40-4.70(2H, m), 5.16(2H, d, J=5.0 Hz), 7.37-7.39(2H, m), 7.52-7.55(1H, m), 7.72-7.76(2H, m)， 8.45(1H, s), 8.95C1H, s)， 10.82 1H, br), 13.72(1H, s).
実施例 73
3—ェチル一 8— ( 2 - { 4 - [ (イソプロピル力ルバモイル） メチル] ピペラ ジン一 1 ーィルメチル 1 ベンジルァミ ノ } — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ
[4,5-g] キナゾリン— 2 -チオン · 3塩酸塩 （化合物 73)
参考例 75で得られる化合物から合成した。 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.11(6H， d， J=6.6Hz), 1.31(3H， t, J-7.3Hz), 3.2 5-3.73(10H, m)， 3.75-4.00(2H, m), 4.35(2H, q, J二 7.3Hz)， 4.36-4.52(1H, m), 5.15(2H， d, J=4.6Hz), 7.37-7.42(3H, m), 7.42-7.51 (1H， m), 7.68-7.75(1H, m), 7.76(1H， s)， 8.47(1H, s)， 8.52-8.55(1H, m), 10.86(1H， br)， 13.75(1H， s).
実施例 74
3—ェチル一 8 — { 2 - [4 - (3， 4 —メチレンジォキシベンジル） ピペラジ ン一 1 —ィルメチル] ベンジルァミ ノ } 一 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—イ ミ ダゾ
[4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン · 3塩酸塩 （化合物 74)
参考例 76で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.32(3H， t, J=7. lHz), 3.28-3.91(10H， m), 4.35 (2H， q, J=7. lHz), 4.45-4.61(2H， m)， 5.15(2H， d, J=3.6Hz)， 6.06(2H, s), 6.93(1H, d， J=7.9Hz), 7.11-7.14(1H, m), 7.33-7.42(3H, m), 7.51-7.53(1H, m), 7.71-7.74(1H, m), 7.75(1H, s), 8.45(1H， s)， 8.94(1H， s), 10.81(1H, s), 13.73C1H, s).
実施例 75
3—ェチル一 8— { 2 - [4 一 （エトキンカルボニル） ピぺリ ジン一 1 —ィルメ チル] ベンジルァミ ノ） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5- g] キナゾリ ンー 2 —チオン · 2塩酸塩 （化合物 75)
参考例 77で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) <5 (ppm): 1.2K3H, t， J=7.1Hz), 1.31 (3H, t， J=7.1Hz), 2.07 -2.25(4H, m)， 3.22-3.35(2H, m), 3.37-3.65(3H， m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 4.56(2H, s)， 5.14(2H, d, J=5.3Hz)， 7.35- 7.44(2H, m), 7.51-7.57(1H, m), 7.74-7.88(2H, m), 8.46(1H, s), 8.89(1H, s)， 10.88 (1H, br), 13.75C1H, s).
実施例 76
3ーェチルー 8— 12— [ 4 — (ェ トキシカルボニル） ピペリ ジン一 1 一ィルメ チル] ベンジルァミ ノ } 一 2 , 3 —ジヒ ドロー 1 H—イ ミ ダゾ [4,5- g] キナゾリ ンー 2 —オン · 2塩酸塩 （化合物 76)
8 ϋ 参考例 77で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20- 1.28(6H， m), 2.07-2.30(4H, m), 3.07-3.25 (2H, m), 3.38- 3.50(3H， m), 3.94 (2H, q, J=7.3Hz)， 4.10(2H, q, J=7.3Hz), 4.55(2H， s)， 5.10(2H, d， J=5.0Hz), 7.38- 7.43(2H， m)， 7.51-7.55(2H, m)， 7.73-7.77(2H, m), 8.27(1H, s)， 8.84(1H, s), 10.74(1H, s)， 12.0K1H, s). 実施例 77
3—ェチル一 8— { 2 - [4 - (2—ピリ ジル） ピぺリ ジン一 1一ィルメチル] ベンジルァミ ノ） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4，5-g] キナゾリ ン一 2 一オン · 3塩酸塩 （化合物 77)
参考例 16で得られる化合物から合成した。
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 3.44-3.70(4H, m), 3.75- 3.98(4H, m)， 4.52-4.75(4H, m)， 5.14(2H， d， J=5.0Hz), 7.00(1H， dd， J=6.4 Hz, 6.4Hz)， 7.36-7.44(3H, m), 7.48 - 7.58(2H, m), 7.86(1H, d, J=6.4Hz), 7.99(1H, dd， J=7.4Hz, 8.9Hz), 8.13(1H, d， J=7.4Hz), 8.29(1H, s)， 8.93(1H， s), 10.8K1H, br), 11.77(1H, br), 11.99(1H， s).
実施例 78
8— { 2 - [3— (ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ノ） 一 3—ェチ ル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリ ン一 2—オン ' 2塩酸 塩 (化合物 78)
参考例 62で得られる化合物から合成した。
■H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.21-1.31(9H, m), 2.18-2.23(2H, m), 3.08-3.38 (6H, m)， 3.95(2H, q, J=6.9Hz), 4.16(2H， t, J=5.8Hz), 4.9K2H, d, J=5.3Hz), 6.90(1H, dd, J=7.3Hz, 7.3Hz)， 7.03(1H, d， J=8.3Hz), 7.21-7.29(2H, m), 7.54(1H， s), 8.28(1H, s)， 8.83(1H, s)， 10.39(1H, br), 10.80(1H, br), 12.00(1H, s).
実施例 79
3ーェチルー 8— [3— （3—モルホリ ノプロボキシ） ベンジルァミ ノ] 一
3 -ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリ ンー 2—チオン · 2塩酸塩 （化 合物 79)
8 I 参考例 79で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.10-2.20(2H, m), 2.97- 3.16(2H, m), 3.20- 3.28(2H, m), 3.38- 3.41 (2H, m), 3.73-3.99(6H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.85(2H, d, J=5.3Hz), 6.78-6.83(1H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.20C1H, dd， J=8.0Hz, 8.2Hz)， 7.67(1H， s)， 8.35(1H, s)， 8.80(1H， s)， 10.73(1H, br)， 11.3K1H, br), 13.7K1H, s).
実施例 80
8 - { 3 - [3— （ジェチルァミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ノ } — 3—ェチ ルー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5 - g] キナゾリ ン一 2—チオン ' 2塩 酸塩 （化合物 80)
参考例 81で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.21- 1.34(9H, m), 2.09- 2.19(2H， m)， 3.07-3.20 (6H, m)， 4.06 (2H, t, J=5.9Hz), 4.35(2H, q, J=6.9Hz), 4.93(2H， d, J=5.3Hz), 6.87(1H, d, J=6.9Hz), 6.99(1H， d， J=7.3Hz), 7.01(1H, s)， 7.27(1H, dd, J = 6.9Hz, 7.3Hz), 7.75(1H, s)， 8.42(1H， s), 8.86(1H， s)， 10.62(1H， br), 10.77(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 81
3—ェチル一 8— [3 - ( 3—モルホリ ノプロボキシ） ベンジルァミ ノ] — 2, 3ージヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4，5-g] キナゾリ ンー 2—オン · 2塩酸塩 （化合 物 81)
参考例 79で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 6 (ppm)： 1.23(3H， t， J=7.4Hz), 2.17-2.24(2H, m), 3.05- 3.13(2H, m), 3.24-3.42(2H, m)， 3.47-3.51 (2H, m), 3.88-4.07(8H, m), 4.91 (2H, d, J=5.6Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.98(1H, s)， 6.99(1H, d， J=6.6Hz)， 7.28(1H, dd, J = 6.6Hz, 7.6Hz). 7.48(1H, s)， 8.19(1H, s)， 8.83(1H, s)， 10.55(1H, br), 11.17(1H, br), 12.02(1H, br).
実施例 82
3ーェチル一 8— [4一 （ 3—モルホリ ノプロボキシ） ベンジルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H—イ ミ グゾ [4,5- g] キナゾリ ン— 2—チオン ' 2塩酸塩 （化
K 2 合物 82)
参考例 83で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.30(3H， t, J=7.1Hz), 2.10-2.24(2H, m), 2.80- 3.25(6H， m), 3.78- 4.00(4H, m), 4.04(2H, t， J=6. lHz), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 4.88(2H， d, J=5.6Hz), 6.93(2H， d, J=8.6Hz), 7.36(2H， d, J=8.6Hz)， 7.72 (1H, s)， 8.37(1H, s)， 8.86(1H, s), 10.70(1H, s)， 11.40(1H， s)， 13.76(1H, br).
実施例 83
3—ェチルー 8— [4 - (4一モルホリノブトキシ） ベンジルァミノ] — 2， 3 —ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 （化合 物 83)
参考例 85で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.30(3H, t,
Figure imgf000085_0001
， 1.72-1.89(4H, m), 2.96- 3.19(6H， m), 3.75- 4.00(6H， m)， 4.35(2H， q, J=7.1Hz), 4.88(2H， d， J=5.3Hz), 6.92(2H, d, J=8.6Hz)， 7.35(2H, d， J=8.6Hz), 7.72(1H， s), 8.38(1H, s), 8.87(1H, s), 10.79(1H, s), 11.14(1H， s), 13.77(1H, s).
実施例 84
8 - { 4 - [4— (ジェチルァミノ） ブトキシ] ベンジルァミノ } 一 3—ェチル — 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H—イ ミダゾ [4，5-g] キナゾリン一 2—チオン ' 2塩酸 塩 （化合物 84)
参考例 87で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): 1.15-1.32(9H, m), 1.65-1.90(4H, m), 2.98-3.15 (6H, m), 3.97(2H, t， J=6.3Hz), 4.35(2H, q, J=7.3Hz)， 4.87(2H, d, J=5.6Hz), 6.9K2H, d， J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H， s), 8.4K1H, s), 8.85C1H, s), 10.48(1H， s), 10.75(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 85
3ーェチル一 8— [ 2— （4ーェチルビペラジン一 1 —ィルメチル） ベンジルァ ミノ I 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン . 3 塩酸塩 （化合物 85) 参考例 53で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.26-1.35(6H, m), 3.19- 3, 30(2H， br), 3.40-4.05 (12H, m), 5.13(2H， d, J=5.0Hz), 7.37-7.43(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.75 (1H, s), 8.25(1H， s)， 8.90(1H, s)， 10.65(1H， s)， 11.99(1H, s).
実施例 86
3 —ェチル一 8 — [3— （ 2 —モルホリ ノエトキン） ベンジルァミ ノ] — 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4，5- g] キナゾリ ンー 2 —オン （化合物 86)
参考例 44で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.27(3H, t， J=7.2Hz), 2.41-2.50(4H, m)， 2.65(2H， t， J=5.9Hz), 3.53-3.57(4H, m)， 3.92(2H, q, J=7.2Hz), 4.03(2H, t， J=5.9Hz), 4.74(2H, d， J=5.9Hz)， 6.78(1H, d， J=6.4Hz)， G.90(1H, s), 6.92(1H, d, J= 6.9Hz)， 7.19(1H, dd, J=6.4Hz, 6.9Hz)， 7.32(1H, s)， 7.82(1H, s)， 8.32(1H, s)， 8.52 1H, t， J=5.9Hz), 11.37(1H, s).
実施例 87
3 —ェチル一 8— [3— (2—ピベリ ジノエトキシ） ベンジルァミ ノ] — 2, 3 ージヒ ドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4，5-g] キナゾリン— 2—オン · 2塩酸塩 （化合物 87)
参考例 45で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm): 1.29(3H， t， J=7.2Hz), 1.68- 2.00(6H， m), 2.90- 3.10(2H, m), 3.20-3.50(4H, m)， 3.94(2H， q, J=7.2Hz), 4.41-4.45(2H, m), 4.9K2H, d, J=5.4Hz), 6.90(1H, d， J=8.4Hz), 7.01-7.06(2H, m), 7.28(1H, dd, J=7.9Hz, 8.4Hz)， 7.54(1H, s), 8.25(1H， s), 8.80(1H， s)， 10.65(1H， t, J=5.4Hz), 12.00(1H， s).
実施例 88
8 — { 3 - [ 3— (ジェチルァ ミ ノ） プロボキシ] ベンジルァ ミ ノ } — 3—ェチ ル一 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ グゾ [4,5- g] キナゾリ ン一 2 —オン ' 2塩酸 塩 （化合物 88)
参考例 81で得られる化合物から台成した。
'H-NMR(DMS0-d,) 6 (ppm): 1.19-1.31(911. m). 2.09-2.20(2H, m), 3.07-3.20 (6H， m), 3.94(2H, q, J=7.4Hz), 4.06(2H， t， J=6.2Hz), 4.90(2H， d, J=5.9Hz), 6.87 1H, d， J=6.9Hz), 6.98(1H， d, J=6.4Hz), 6.99(1H， s)， 7.26(1H, dd， J- 6.4Hz, 6.9Hz), 7.52(1H， s)， 8.22(1H， s)， 8.80(1H， s)， 10.56-10.65(2H, m), 12.00(1H， s).
実施例 89
8 - { 2 - [ (ジメチルァミ ノ） メチル] ベンジルァミ ノ） 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィミダゾ [4，5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 （化 合物 89)
参考例 88で得られる化合物から合成した。
■H-NMR(DMS0-d6) «5 (ppm)： 1.32(3H, t, J=6.9Hz), 2.85(3H, s)， 2.86(3H, s)， 4.36(2H, q, J=6.9Hz)， 4.60(2H， s), 5.13(2H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.44(2H, m), 1.52-7.56(1H, m), 7.67-7.73(1H, m), 7.79(1H， s)， 8.47(1H， s), 8.88 (1H， s), 10.77(1H, br), 10.87(1H, br), 13.73(1H, s).
産業上の利用可能性
本発明によれば、 強力かつ選択的な cGMP特異的 PDE 阻害作用を有し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 心不全、 動脈硬化等の心血管病、 喘息等の治療または緩和に 有用なィ ミダゾキナゾリ ン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供する ことができる。
8 Γ>

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 （ I )
Figure imgf000088_0001
(式中、 R 1 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換のへテロァリールアルキルまたは置換もしくは非置換 のへテロァリールを表し、 R 2 及び R 3 は同一または異なって、 水素、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ一ルアルキルまたは置換 もしくは非置換のへテロアリールを表すか、 R 2 と R 3 が一緒になつて、 Nを 含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R 4 は水素または置換 もしくは非置換の低級アルキルを表し、 Xは 0または Sを表し、 Yは単結合また は 0を表し、 nは 0 , 1 , 2または 3を表す） で表されるイ ミダゾキナゾリ ン 誘導体またはその薬理的に許容される塩。
2 . R ' が置換もしくは非置換の低級アルキルを表す請求の範囲 1記載のイ ミ ダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
3 . R 2 及び R 3 が一緒になつて Nを含んで形成される置換もしくは非置換の 複素環基を表す請求の範囲 1 または 2記載のィ ミダゾキナゾリ ン誘導体または その薬理的に許容される塩。
4 . 請求の範囲 1〜 3記載のィ ミダゾキナゾリ ン誘導体またはその薬理的に 許容される塩からなる医薬。
8 ti
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