JP2005513060A - 選択的pde5阻害剤の新規使用 - Google Patents
選択的pde5阻害剤の新規使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005513060A JP2005513060A JP2003552279A JP2003552279A JP2005513060A JP 2005513060 A JP2005513060 A JP 2005513060A JP 2003552279 A JP2003552279 A JP 2003552279A JP 2003552279 A JP2003552279 A JP 2003552279A JP 2005513060 A JP2005513060 A JP 2005513060A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- triazolo
- pyrimidin
- phenylbutyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 71
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 63
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 37
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 37
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 37
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 34
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 34
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 32
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 28
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CCXIVOGMSQZBSB-UHFFFAOYSA-N [5-(1-benzyl-6-fluoroindazol-3-yl)furan-2-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=C(F)C=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 CCXIVOGMSQZBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 6
- IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N traseolide Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C=C2C(C(C)C)C(C)C(C)(C)C2=C1 IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 5
- WWXPHRJCGKFIQK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-(2-methylpropanoyl)-2-propylindole-6-carboxamide Chemical compound CCCC1=C(C(=O)C(C)C)C2=CC=C(C(N)=O)C=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl WWXPHRJCGKFIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- LNSWDTFYXQGHQZ-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-6-methoxy-n-(2-methoxyethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=C(OC)C=C2C(NCCOC)=NC=1N1C=CN=C1 LNSWDTFYXQGHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYFCDXPLQWBYLV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylpentan-2-yl)-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CN=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 WYFCDXPLQWBYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MTWHVOZRKLKMPK-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-nonan-3-yl-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)N=NN3C(CC)CCCCCC)=C1 MTWHVOZRKLKMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YRVSSAHNWIKBOO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 YRVSSAHNWIKBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLWMVGBZGHLKMW-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(Br)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 BLWMVGBZGHLKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWXLRFCLVBVPPN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 ZWXLRFCLVBVPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFEPFRFHBOPKGA-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(=N2)C(=O)C=3C=CC=CC=3)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 AFEPFRFHBOPKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASGAJEZWBBMWJS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 ASGAJEZWBBMWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJQQFXIVAUZCJB-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1,5-dihydroimidazo[4,5-g]quinazolin-8-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=CC=4NC=NC=4C=C3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 OJQQFXIVAUZCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIYGTGBIHHBHV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(methoxymethyl)-n-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound CNC1=NC(Br)=CN2C(COC)=CN=C12 PXIYGTGBIHHBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DYIUKMSMAJWWAT-NEPJUHHUSA-N cis-2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4,5]-imidazo[2, 1-b]purin-4-one Chemical compound N([C@@H]1CCC[C@@H]1N12)=C1N(C)C(=O)C1=C2NC(CCCCCC)=N1 DYIUKMSMAJWWAT-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SANFLTPRLLETKD-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-imidazol-1-yl-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2SC(C)=CC2=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1N1C=CN=C1 SANFLTPRLLETKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 4
- KEFRHTXEQIKXFW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5-[(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)methyl]-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCOCC2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 KEFRHTXEQIKXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UYBVXOPUCHLFBB-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 UYBVXOPUCHLFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- JHBGAOYCONJKBW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylpentan-2-yl)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 JHBGAOYCONJKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAFKHHASELEAOY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(N)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 MAFKHHASELEAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRUOXZYNEPXPOL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylphenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(C)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 MRUOXZYNEPXPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSGHEAPRWZPGKU-UHFFFAOYSA-N 5-[hydroxy(phenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(=N2)C(O)C=3C=CC=CC=3)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 GSGHEAPRWZPGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVXOVCCTKADOOP-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(3-hydroxypropyloxy)-5-(3-pyridylmethyl)-4h-pyrido [3,2,1-jk]carbazole-4-one Chemical compound O=C1C(C=23)=CC(OCCCO)=CC=2C2=CC=C(Br)C=C2N3C=C1CC1=CC=CN=C1 JVXOVCCTKADOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 2
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CS1 QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MFKZGAAAKCDLHM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-6-(3-ethoxypyridin-4-yl)-3-ethyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCOC1=CN=CC=C1C(N1)=NC(=O)C2=C1N(C1CCCC1)N=C2CC MFKZGAAAKCDLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZCBNNBZAPHAFLM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propoxyphenyl)-1,2,5,9-tetrahydropurin-6-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1N=C2N=CNC2C(=O)N1 ZCBNNBZAPHAFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PQTJTRTXCNZDFT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propoxyphenyl)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC(=O)C2=C1N=CN2 PQTJTRTXCNZDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JEMJAABFSYOLAP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-4-pyridinyl)methyl]-1-oxo-8-(2-pyrimidinylmethoxy)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,7-naphthyridine-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound C12=CC=NC(OCC=3N=CC=CN=3)=C2C(=O)N(CC=2C=C(C)N=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 JEMJAABFSYOLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- YLEPRCOBSGOCCW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-8-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methylamino]-1h-imidazo[4,5-g]quinazoline-2-thione Chemical group C=12C=C3NC(=S)N(CC)C3=CC2=NC=NC=1NCC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 YLEPRCOBSGOCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZJWGRSIAKWRRCG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-[[7-oxo-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1N=NN2C(C)CCCC1=CC=CC=C1 ZJWGRSIAKWRRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QUUJQFQTLSFCKW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chloroquinazolin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 QUUJQFQTLSFCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- VZHOQWKAUUSUFT-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)N2CCOCC2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 VZHOQWKAUUSUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- DPLAJPWKIYIGQQ-UHFFFAOYSA-N phthalazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=NN=CC2=CC(C#N)=CC=C21 DPLAJPWKIYIGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- NFWIUUMQOPCHNV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-2-phenylcycloheptyl)-1h-imidazole Chemical compound C1C(OCC)CCCC(C=2NC=CN=2)C1C1=CC=CC=C1 NFWIUUMQOPCHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQEOLGWTHSSHQU-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-(2-hydroxypiperidin-1-yl)phthalazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC(C1=CC(=CC=C11)C#N)=NN=C1N1C(O)CCCC1 GQEOLGWTHSSHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUXVHTSANLRICR-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-morpholin-4-ylsulfinylphenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC(C(NC(CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)N2CCOCC2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 OUXVHTSANLRICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 claims 1
- ORZROTLRYOYVPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)-1-oxo-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OCC=3N=CC=CC=3)C=C2C(=O)N(C=2C=CC(N)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ORZROTLRYOYVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005996 muscular dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 32
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 26
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 9
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 8
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 7
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 5
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 3
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011994 high resolution computer tomography Methods 0.000 description 3
- 230000008706 hypoxic vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 3
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229940103090 sildenafil 50 mg Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010254 physiological adaptation Effects 0.000 description 2
- KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N pratosartan Chemical compound CCCC1=NC=2CCCCC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAVCCWBNUITBB-UPRLRBBYSA-N (1s,2r,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O UUAVCCWBNUITBB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- IUHMIOAKWHUFKU-YINIXLNUSA-N (5s,6r,7r)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-butyl-7-[2-[(2s)-2-carboxypropyl]-4-methoxyphenyl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(N=C32)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1C[C@H](C)C(O)=O IUHMIOAKWHUFKU-YINIXLNUSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- LONWRQOYFPYMQD-DTQAZKPQSA-N (e)-n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]-2-phenylethenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OC)=C1NS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LONWRQOYFPYMQD-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFRAPVRYLGYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZPFRAPVRYLGYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHBPJMUAIOKJNL-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=NC=C21 MHBPJMUAIOKJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYCBUUKISWFER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N=C4CCCCN4C=3)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O SOYCBUUKISWFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILYMTRWIBDIIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CCCC1=O ZILYMTRWIBDIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMMZMTWCOIELH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound N1=C(C(N)=O)SC(C=2C=CN=CC=2)=C1C LNMMZMTWCOIELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZFCJDYVJCTAU-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-(5-phenylpentan-2-yl)-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1N=NN2C(C)CCCC1=CC=CC=C1 IZZFCJDYVJCTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005474 Milfasartan Substances 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000005473 Pomisartan Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005477 Pratosartan Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 1
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441724 Tetraodontidae Species 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229940105596 baytril Drugs 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960000945 bencyclane Drugs 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960003355 caroverine Drugs 0.000 description 1
- MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N caroverine Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2N=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- IYBVDYGNSNOZHQ-OQKDUQJOSA-M chembl34866 Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C=1CCCC=1C(=O)/N=C/1SC(CC)=NN\1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 IYBVDYGNSNOZHQ-OQKDUQJOSA-M 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004880 edonentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-UHFFFAOYSA-N mepindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QVFVAKQHELFATN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-butyl-2-methyl-6-oxo-5-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pyrimidin-1-yl]methyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)=C(CCCC)N=C(C)N1CC=1SC=CC=1C(=O)OC QVFVAKQHELFATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N metipranolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003561 milfasartan Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUJTPHFVRXEPB-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methyl]-n,3,3-trimethylbutanamide;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)CC(=O)N(C)CC1=CC(C=2OC=CN=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C VRUJTPHFVRXEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229950004971 pomisartan Drugs 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005649 pratosartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000012023 real time release testing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950010098 rentiapril Drugs 0.000 description 1
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 1
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 229960005383 terodiline Drugs 0.000 description 1
- UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N terodiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-UHFFFAOYSA-N toliprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、ミスマッチのある患者の治療用のPDE5阻害剤の新規使用に関する。
Description
本発明は、肺疾患の治療における選択的PDE5の新規使用に関する。
先行技術
健康な肺では安静時及び運動中の両方で、良好な換気及び悪い換気か又は完全に無換気が常に同時に一緒に存在する(換気不均質性)。まだ解明されていない機序により、換気が僅かしかか又は全くない肺胞に隣接する毛細管の灌流は僅かしかか又は全くないことは確かである。これはガス交換に拘わっていない肺の部分の不十分な灌流を最小にするために起こる。
健康な肺では安静時及び運動中の両方で、良好な換気及び悪い換気か又は完全に無換気が常に同時に一緒に存在する(換気不均質性)。まだ解明されていない機序により、換気が僅かしかか又は全くない肺胞に隣接する毛細管の灌流は僅かしかか又は全くないことは確かである。これはガス交換に拘わっていない肺の部分の不十分な灌流を最小にするために起こる。
肺の十分なガス交換には、局所換気の絶え間ない変化に対する灌流状態の動的適用が必要である。この連結は整合(マッチング)と称され、多重不活性気体除去法(MIGET)によりV/Q比(換気/血流)として定性的及び定量的に測定される。
身体運動中、換気分布は変化し(新肺胞の補充)、適切な毛細血管床の灌流の増加がみられる。反対に、生理的又は病理的過程により換気が少ない場合には(気道閉塞)、毛細管流は血管収縮により減少する。この過程は“低酸素血管収縮”と称される(Euler−Liljestrand mechanism)。
この適合機序が損なわれる(“ミスマッチ”)と、恐らく、肺の適切な換気及び正常な灌流にも拘わらず、ガス交換機能が多少の差はあれ著しく崩壊し、これは換気又は灌流の更なる増加にも拘わらず補償は不十分にしか行われない。これらの条件下では、換気されないが灌流は良好である部分(シャント)及び換気は良好であるが灌流されない部分(死腔換気)が存在し、全中間状態はV/Q=1の正常値からの逸脱を特徴とする。一方では低いV/Q部分(高灌流低換気)、他方では高いV/Q部分(低灌流高換気)が存在する。このミスマッチの結果は低酸素症(患者血液の酸素含量の減少を伴うガス交換の悪化)、無駄な灌流(未換気部分の不経済な灌流)及び無駄な換気(灌流不良部分の不経済な換気)である。これが、心臓性呼吸余量の“浪費”と一緒になって筋肉への酸素供給欠乏のために患者の機能が制限されることになる。臨床徴候は、機能の制限及び運動依存性又は永続的な呼吸困難である。
炎症性及び変形性肺疾患、例えば慢性閉塞性気管支炎(COPD)、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患及び肺炎の患者では、部分的又は全体的な呼吸不全が見られる。原因は、換気分布の不均質なパターンに対する肺内灌流状態の適応性不全である。ミスマッチは、生理学的適応機序を支配する血管作用性(炎症性)メディエーターの作用から生じる。この作用は、運動中及び酸素要求が増加する場合に特に明らかであり、呼吸困難(低酸素症)及び機能制限によって現れる。
血管拡張薬(エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシンII拮抗薬、プロスタサイクリン[全身投与、経口又は静脈内]、カルシウムチャンネル遮断薬)の投与は、非選択性血管拡張により生じたガス交換機能障害を、特に肺の低換気部分で、かなり悪化させ、ミスマッチ及びシャントを増加させる結果となる。
吸入による血管拡張薬(特に酸化窒素、NO)の投与は、理論的には肺の高換気部分でのみ有利な効果を有する。しかし、これには、患者に面倒である高度な吸入技術が必要である。その他の要因は、肺胞上皮による吸収に対する全身作用(特に長い作用持続を有する物質を用いて)及び気管支系の潜在的刺激である。
気管支拡張薬は、存在する気道閉塞を緩和すると考えられる。しかし、前に損なわれた肺では、気管支拡張薬は実際に、いわゆる高V/Q部分の換気増加及び不所望な全身血管拡張により(低V/Q部分の血流増加)により、機能の減少の主因であるミスマッチを更に悪化させうる。
PDE5阻害物質(PDE=ホスホジエスデラーゼ)は全て先行技術から公知であり、***障害の治療に強力かつ有効な物質と記載されている。更に、EP1097911には、PDE5阻害物質を肺高血圧の治療用に使用することができると記載されており、Prasadその他[Prasadその他(2000)New England Journal of Medicine 343:1342]は、原発性肺高血圧におけるSildenafilの有利な役割を記載している。EP758653は、PDE阻害剤が気管支炎、慢性喘息及び高血圧の治療に有効であると開示している。
Grimmingerその他[Grimmingerその他(2000)Zeitschrift fuer Kardiologie89:477]は、慢性肺高血圧に罹っている患者で血管抵抗を減少させる二つの薬理学的方法を開示している:即ち(1)抗凝血及び線維素溶解薬の使用及び(2)抗炎症性及び抗増殖力を有する血管拡張薬、例えばプロスタノイドの使用である。Grimmingerその他は、肺選択性により吸入経路の投与が有利であり、肺血管抵抗の減少が、最適化された換気−灌流マッチング並びに続いて改善されたガス交換と並行していると記載している。Grimmingerその他は、肺血性肺疾患の換気患者で吸入した酸化窒素及びエーロゾル化プロスタサイクリンの使用も開示している。
Barnesその他[Barnes PJその他(1995)Eur.Resp.J.8:457]は、気道及び血管の平滑筋細胞のcGMPの破壊におけるPDE5の関与を記載している。
Klensasser A.その他[Klensasser A.その他(2001)American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine163:339]は、sildenafilがブタモデルで血流力学及び肺ガス交換を調整する証拠を記載している。しかし、肺血流力学及びガス交換に関してヒトとブタの間には差異が存在することは当業者に公知である[Mazzone RWその他(1981)J.Appl.Physiol51:739;Woolcock AJその他(1971)J.Appl.Physiol30:99;Hogg Wその他(1972)J.Appl.Physiol33:568;Kuriyama T(1981)J.Appl.Physiol51:1251;Hedenstierna Gその他(2000)Respir.Physiol.120:139;Bastacky Jその他(1992)J.Appl.Physiol73:88]。例えば、ブタはいわゆる副行換気がない。更に、ブタでは肺血管過過敏現象(ヒトと比較して)が見られる。従って、ブタモデルの結果を直ちにヒトは適用できないことは当業者に明らかである。
発明の詳細な説明
従って、本発明の目的は、経口、静脈内又は吸入投与で、一方では肺循環で有利な血管拡張(肺選択性)をもたらしかつ同時に高換気部分に有利に肺内部の血流の再分配を生じる物質を提供することである。
従って、本発明の目的は、経口、静脈内又は吸入投与で、一方では肺循環で有利な血管拡張(肺選択性)をもたらしかつ同時に高換気部分に有利に肺内部の血流の再分配を生じる物質を提供することである。
さて、意外にも選択的PDE5阻害剤が前記ミスマッチを有する患者の治療に好適であることを見出した。選択的PDE5阻害剤の投与により、肺循環の血管拡張及び同時に高換気部分に有利な肺内部の血流の再分配がもたらされる。以下でリマッチングと称する、この原則により、安静時及び肉体運動中の両方でガス交換機能の改善がもたらされる。
PDE5阻害剤を用いて達成された血管拡張作用は、肺選択性又は肺内部選択性のどちらも有さないという当業者の予想に反して、治療した患者で悪化だけでなく、大抵の症例で前に存在したガス交換障害の有意な改良があったことが明らかになる。従って、選択的PDE5阻害剤はリマッチング薬として好適である。この酸素供給の改善は、PDE5阻害剤の特徴である公知の全般的(肺及び全身)血管弛緩によってはもたらされない。反対に、ガス交換の改善は、PDE5阻害剤が高換気部分の肺選択性及び肺内選択性の血管拡張をもたらすか又は増強することに由来する。従って、著しいガス交換障害の患者で、選択的PDE5阻害物質の投与により制限された酸素供給を著しく改善することができる。更に、これらの患者の機能能力は無駄な換気及び無駄な灌流の減少により有意に改善される。
従って本発明は、PDE5阻害剤の部分及び全体的な呼吸障害の治療用の使用に関する。
本発明によれば、選択的PDE5阻害剤及びPDE5阻害剤は同義語と見なす。
本発明に関して、PDE5阻害剤の使用とは、少なくとも1種のPDE5阻害剤の使用である。
本発明によれば、呼吸不全は肺の酸素摂取又は二酸化炭素放出の障害と関連がある。本発明による部分的な呼吸障害は、酸素摂取又は二酸化炭素放出の前記の障害の発現としての血液中のO2分圧の降下と関連がある。本発明によれば、全体的な呼吸不全は、酸素摂取又は二酸化炭素放出の前記障害の発現としての血液中のO2分圧の降下及び血液中のCO2分圧の上昇と関連がある。
本発明は更に、部分的及び全体的呼吸不全の治療用の薬剤を製造するためPDE5阻害剤の使用に関する。
本発明は更に、肺換気及び肺灌流のミスマッチを有する患者で呼吸不全の治療用の薬剤を製造するためのPDE5阻害剤の使用に関する。
本発明によれば、患者はヒトである。有利には患者は医療及び治療を必要とするヒトである。
選択性PDE5阻害剤の肺内選択作用の機序は、正常換気中の血管拡張により惹起された基質分散(cGMP、サイクリックグアノシン一燐酸)の不均質性に基づく。
本発明によれば、正常換気中の血管拡張は、肺胞膨潤による高換気肺部分のNO合成活性の局所増加に関連がある。この結果、低換気肺部分と比較してcGMP合成(NOによるグアニレートシクラーゼの活性化)の増加が起こる。
得られた発見を基にして、選択的PDE5阻害剤が、換気及び灌流の生理学的適応の意味で、肺のcGMP分布の生理学的不均質性を亢進し、従ってリマッチングを促進するので、特に高換気部分の必要な血管拡張を増強することができると言うことができる。この機序によりガス交換が強化され、酸素供給が改善される。従って選択的PDE5阻害剤は適切な換気の場所で肺血管の選択的弛緩を可能にする。
肺換気及び肺灌流のミスマッチ−死腔換気及びシャントの極限まで−は、種々の炎症性及び変性肺疾患により引き起こされる。
このミスマッチは、安静時でさえ存在する可能性があるが、増加した換気及び灌流の状態下でのみ発現するかもしれない(運動中)(ミスマッチのストレス障害)。
従って本発明は、運動によるミスマッチの患者における呼吸不全の治療用の薬剤を製造するための選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
運動により誘発された換気/灌流不均質性の現象は、肺疾患が原因として存在している場合だけでなく、正常の老化過程(加齢)でも起こる。しかし、炎症性及び変性肺疾患とは反対に、加齢によるミスマッチの主要特徴は、肺血管の硬化の増強であり、その結果生理的反射の適応−最適化の低減が起こる(低酸素血管収縮)。これらの場合の選択的PDE5阻害剤の作用方法は、物質の局所選択的血管拡張作用及び生理的残余シグナル(内因性NO/プロスタサイクリン)の増強に由来する。
本発明は更に、加齢によるミスマッチの患者における呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
本発明は更に、病気により生じたミスマッチの患者における呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
病気により生じたミスマッチの患者は、起坐呼吸、睡眠無呼吸及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)から成る群から選択した疾患を有する患者である。
選択的PDE5阻害物質の使用は特に、上昇した低V/Q灌流(V/Q<0.1)の患者で、適切な灌流部分での選択的血管拡張により、肺換気及び肺灌流の生理的適応(リマッチング)を可能にするために好適である。本発明によれば、上昇した低V/Q灌流は、換気は低いが灌流は良好である肺の部分に関連がある。V/Q比は、上昇した低V/Q灌流の患者でMIGETによるガス交換測定により求められる。
本発明は更に、V/Q<0.1の患者で呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
本発明は更に、著しい気管支炎の特徴(0.001<V/Q<0.1)を有するCOPD患者の治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
著しい気管支炎の特徴を有するCOPD患者(いわゆる“青色薫製ニシン”)は、低V/Q部分の存在が特徴的である。PDE5阻害剤はこのサブグループの患者で肺の残りの換気部分の著しい血管拡張によってリマッチングを助ける。
本発明は更に、気腫の特徴を有するCOPD患者の治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害剤の使用に関する。特にV/Q>10の気腫の特徴を有するCOPD患者の治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害剤の使用に関する。更に特に有利には、著しい気腫特徴を有するCOPD患者の治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
著しい気腫特徴を有するCOPD患者(いわゆる“pink puffer”)は、それらのミスマッチの原因としての高V/Q部分及び増大した死腔換気を特徴とする。PDE5阻害剤は、高換気部分の灌流の増強によりこれらの患者のリマッチングに役立つ(V/Q比の正常化)。
本発明は更に、起坐呼吸の患者の治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害剤の使用に関する。夜間不飽和化相を有する***によるガス交換障害に罹っているような患者で特に有利である。
顕在又は潜在呼吸不全の特別な患者群では、垂直から水平位置(仰臥位)に動く際にガス交換が悪化する。***変化により換気分布及び灌流分布の再分布が生じるが、これらの患者ではこれにはごく僅かに適合するに過ぎない。制限された適合能力は、マッチング、従ってO2飽和が減少することを意味する。この現象は臨床的には起坐呼吸として特徴付けられる。患者は、特に睡眠時に、低酸素症の危険な状態を発現し、特に脳及び心筋への無意識の酸素供給不足の危険を有する。選択的PDE5阻害剤は、リマッチング作用により、これらの患者でO2飽和を増加させ、二次的な臓器損傷の危険性を減らすことができる。
本発明は更に、睡眠無呼吸に罹っている患者の治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
本発明によれば、睡眠無呼吸は動脈性低酸素症を発現する呼吸調整の夜間障害である。これらの患者はその他の患者とは、中枢呼吸出力の不全によるか又は解剖学的に起因する末梢閉塞(舌対上気道)により、肺胞換気が制限され、肺胞低酸素症が誘発される点で異なる。肺血管抵抗の二次的上昇及び右心臓に対する重度のストレスを伴う、それにより誘発された低酸素性血管収縮は、心筋に損傷を与え(肺性心)及び血管に損傷を与える(本態性高血圧)ことになる。慣用の血管拡張薬はの投与は確かに肺血管を拡張し、それによって右心臓に対するストレスを減らすことができるが、既に損なわれたガス交換機能をミスマッチの悪化により更に悪化させるという代償付きである。従って、選択的PDE5阻害剤の投与は同時に肺血管抵抗を減少させかつミスマッチを防ぐか又は減少させることを可能にする。
本発明は更に、治療により誘発されたミスマッチの治療用の薬剤の製造における選択的PDE5阻害物質の使用に関する。
β2作用物質、テオフィリン又は体血管拡張薬(エンドセリン拮抗薬、Caチャンネル遮断薬、ACE阻害薬、ATII拮抗薬、β遮断薬)を用いる呼吸不全の患者の治療では、存在するミスマッチの増強が見られる。肺の血管抵抗はこれらの薬剤を用いる治療で減少するが、同時にO2飽和も減少する。このO2飽和の減少は既に制限されている患者の機能能力を益々減少させる。従って、潜在的又は顕在的な呼吸不全が、これらの患者でその他の疾患を治療する必要がある非選択的血管拡張薬の摂取により誘発される恐れがある(治療により誘発されたミスマッチ)。選択的PDE5阻害剤はこのような呼吸不全を治療するために好適である。
非選択的血管拡張薬、特に非選択的抗閉塞薬の投与に際して治療により誘発されたミスマッチの治療用の選択的PDE5阻害剤の使用が特に有利である。
本発明は更に、灌流/需要ミスマッチにより生じた筋機能不全の治療用の薬剤の製造用の選択的PDE5阻害剤の使用に関する。
骨格筋(呼吸筋を含めて)で、局所的エネルギー需要に対する灌流のストレス制御適用が存在する。この“灌流/需要マッチング”は肺と同様に内因性血管拡張薬(特にNO/cGMP)の局所放出により行われる。需要優先の灌流はストレスのかかった筋肉群に優先的であり(筋肉選択性)、筋肉群内では特にストレスのかかった線維タイプに優先的である(筋肉内選択性)。従ってストレスの種類、ストレスの持続期間及びストレスの程度が生理的条件下で各々の場合に詳細な灌流プロフィールを決める。種々の炎症性疾患(COPD、間質性肺疾患、感染、脈管炎、変性血管疾患、代謝疾患)、前記疾患の治療用の非選択的血管作用薬剤の使用によっても、灌流/需要ミスマッチが生じうる。その結果は非ストレス筋肉群の無駄な灌流対ストレス筋肉群の灌流の損失であり、その結果、筋肉性能が制限される。PDE5阻害剤は、生理的NO/cGMP分布パターンを補い、従って筋肉リマッチングを達成することができる。
本発明は更に少なくとも1種の選択的PDE5阻害剤及び少なくとも1種の非選択的血管拡張抗閉塞薬から成る薬剤に関する。このような複合薬は部分的及び全体的な呼吸不全の治療に有利である。このような複合薬は、COPD、気管支喘息、肺疾患が原因としてある潜在肺高血圧、気腫、複合換気障害、肺血管充血を伴う慢性左心不全から成る群から選択した疾患の治療に特に有利である。
抗閉塞薬としては、例えばエンドセリン拮抗薬、Caチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、ATII拮抗薬及びβ遮断薬が挙げられる。抗閉塞薬としては、エンドセリン拮抗薬、例えばATRASENTAN、BMS−193884、BOSENTAN、BSF−302146、DARUSENTAN、EDONENTAN、J−104132、SB−209670、SITAXENTAN、TBC−3711、TEZOSENTAN及びYM−598、Caチャンネル遮断薬、例えばAMLODIPINE、ARANIDIPINE、BARNIDIPINE、BENCYCLANE、BENIDIPINE、BEPRIDIL、BUFLOMEDIL、CAROVERINE、CILNIDIPINE、CINNARIZINE、DILTIAZEM、DROPRENILAMINE、EFONIDIPINE、FASUDIL、FELODIPINE、FENDILINE、FLUNARIZINE、GALLOPAMIL、ISRADIPINE、LACIDIPINE、LERCANIDIPINE、LIDOFLAZINE、LOMERIZINE、MANIDIPINE、NICARDIPINE、NIFEDIPINE、NILVADIPINE、NIMODIPINE、NISOLDIPINE、NITRENDIPINE、PERHEXILINE、TERODILINE及びVERAPAMIL、ACE阻害剤、例えばALACEPRIL、BENAZEPRIL、CAPTOPRIL、CERONAPRIL、CILAZAPRIL、DELAPRIL、ENALAPRIL、ENALAPRILAT、FOSINOPRIL、IMIDAPRIL、LISINOPRIL、MOEXIPRIL、PERINDOPRIL、QUINAPRIL、RAMIPRIL、RENTIAPRIL、SPIRAPRIL、TEMOCAPRIL及びTRANDOLAPRIL、ATII拮抗剤、例えばABITESARTAN、CL−329167、DA−727、ELISARTAN、EMD−66397、FK−739、HR−720、ICI−D−8731、IRBESARTAN、KRH−594、LR−B/057、MILFASARTAN、OLMESARTAN MEDOXOMIL、POMISARTAN、PRATOSARTAN、RIPISARTAN、SAPRISARTAN、TAK−536、TASOSARTAN、TELMISARTAN、U−96849、VALSARTAN及びZOLASARTAN及びβ遮断薬、例えばCEBUTOLOL、ALPRENOLOL、AROTINOLOL、ATENOLOL、BEFUNOLOL、BETAXOLOL、BEVANTOLOL、BISOPROLOL、BOPINDOLOL、BUNITROLOL、BUPRANOLOL、CARAZOLOL、CARTEOLOL、CARVEDILOL、CELIPROLOL、DILEVALOL、ESMOLOL、LABETALOL、LEVOBUNOLOL、MEPINDOLOL、METIPRANOLOL、METOPROLOL、MOPROLOL、NADOLOL、NEBIVOLOL、NIPRADILOL、OXPRENOLOL、PENBUTOLOL、PINDOLOL、PRACTOLOL、PROPRANOLOL、SOTALOL、TALINOLOL、TERTATOLOL、TILISOLOL、TIMOLOL、TOLIPROLOL及びXAMOTEROLが挙げられる。
非選択的血管拡張抗閉塞薬は閉塞性換気障害の治療用の薬剤に使用される。このような抗閉塞薬の投与は、非選択性血管拡張薬により起きたガス交換機能障害を−特に低換気肺部分で−相当悪化させ、これがミスマッチ及びシャントを増強しうる。PDE5阻害剤は非選択性血管拡張抗閉塞薬と組み合わせてもその選択作用を発揮することができ、それらの選択作用により非選択性血管拡張抗閉塞薬によって生じたミスマッチを補うことができる。非選択性血管拡張抗閉塞薬及び選択的PDE5阻害剤は、固定複合薬で投与することができる。非選択性血管拡張抗閉塞薬及び選択的PDE5阻害剤を自由な複合薬として−個々に−投与することもでき、この場合には、投与は直ちに連続して又は比較的長い時間間隔で行うことができる。本発明によれば、比較的長い時間とは、最高24時間までの時間間隔のことである。
PDE5阻害剤及び選択的PDE5阻害剤に含まれる物質は、例えば下記特許出願及び特許に記載され、特許請求されているようなものである:WO9626940、WO9632379、EP0985671、WO9806722、WO0012504、EP0667345、EP0579496、WO9964004、WO9605176、WO9307124、WO9900373、WO9519978、WO9419351、WO9119717、EP0463756、EP0293063、WO0012503、WO9838168、WO9924433、DE3142982及びUS5294612。
PDE5阻害剤及び選択的PED5阻害剤の例として挙げられる化合物は、3−エチル−8−[2−(4−モルホリニルメチル)ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン、1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキシアミド、9−ブロモ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチル)−4H−ピリド[3,2,1−jk]−カルバゾール−4−オン、4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミノ)−2−(1−イミダゾリル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、6−(2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−メチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、5−(4−メチルベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−ピリジン−4−イルメチル−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−ブロモベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンジル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−アミノベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(ヒドロキシフェニルメチル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−メチル−4−フェニルブチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]フェニルアセトアミド、5−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]−ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(モルホリン−4−スルフィニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン;3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[3−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−メチル−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、エチル1−[3−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]−トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホニル]ピペリジンカルボキシレート、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−エチル−ヘプチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3,]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−[1−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェニルブチル]−5−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フランメタノール、1−ベンジル−6−フルオロ−3−[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]−1H−インダゾール、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)キナゾリン、1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、(6R,12aR)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−オクタ−ヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(tadalafil)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ−[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、4−エトキシ−2−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、(6−ブロモ−3−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)メチルアミン、8−[(フェニルメチル)チオ]−4−(1−モルホリニル)−2−(1−ピペラジニル)ピリミジノ[4,5−d]ピリミジン、(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(sidenafil)、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン、2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン、メチル2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−[2,7]ナフチリジン−3−カルボキシレート、メチル2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(vardenafil)、3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリン(vesnarinone)、1−シクロペンチル−3−メチル−6−(4−ピリジル)ピペラゾロ[3,4−d]ピぺリミジン−4(5H)−オン、1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−4−オン、6−o−プロポキシフェニル−8−アザプリン−6−オン、3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−v−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩。
特に有利であるPDE5阻害剤及び選択的PDE5阻害剤は、tadalafil、sildenafil、vardenafil及びvesnarione及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択する。
好適な塩は−置換及び基本構造によるが−特に全ての酸付加塩又は塩基との塩である。特に製薬工業で通常使用される無機及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。例えば酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の水溶性及び水に不溶性の酸付加塩が好適であり、酸は塩製造で−一塩基性酸又は多塩基性酸であるかにより及びどの塩が所望されるのかにより−等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。特に製薬工業で通常使用される無機及び有機塩基の薬理学的に認容性の塩も挙げられる。塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液又はアンモニアのような塩基の水溶性及び水に不溶性の塩が好適である。
前記薬剤の製造用のPDE5阻害剤又は選択的PDE5阻害剤の本発明による使用及び本発明による製剤で、PDE5阻害剤又は選択的PDE5阻害剤(=活性成分)を好適な製薬的賦形剤又は基剤を用いて、錠剤、コート錠剤、カプセル、坐剤、硬膏(例えば経皮吸収治療システム=TTS)、乳剤、懸濁液又は溶液に加工するが、活性成分含量は有利には0.1〜95%であり、賦形剤及び基剤の適切な選択により、活性成分及び/又は所望の作用発現に正確に合わせた製薬的投与形式(例えば徐放形又は腸溶形)を得ることができる。
当業者は、その専門的知識に基づき、所望の製薬的製剤に好適な賦形剤又は基剤は公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及びその他の活性化合物賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、着色料又は特に浸透促進剤及び錯生成剤(例えばシクロデキストリン)を使用することができる。
活性成分は経口、吸入、経皮(perucutaneously)、経皮(transdermally)又は静脈内投与することができる。
ヒトの薬剤で活性成分を、経口投与の場合には、体重1kg当たり約0.02〜約4mg、特に0.1〜2mgを、適切な場合には複数回、有利には1〜3回の投与形式で、所望の結果を達成する個々の用量で、投与するのが通常有利であると実証されたが、その際、徐々に増加及び減少する用量が有利であろう。腸管外治療の際には、同じか又は(特に活性成分の静脈内投与の場合には)通常はこれより低い用量で使用することができる。
当業者は、活性成分の最適用量を、患者の体重、年齢及び全身症状及び活性成分に対する患者の応答に応じて変えることには熟知している。
全ての当業者はその専門知識に基づき各々の場合に必要な活性成分の最適用量及び投与方法を簡単に決定することができる。
本発明は更に、慣用の二次包装、薬剤を含有する一次包装(例えばアンプ又はブリスター)及び所望の場合には添付文書から成る市販製品に関するが、その際、この薬剤が部分及び全体的な呼吸不全の治療に使用され、部分及び全体的な呼吸不全の治療用にこの薬剤が好適であることが、二次包装及び/又は市販製品の添付文書に明記されており、薬剤はPDE5阻害剤から成る。二次包装、薬剤含有一次包装及び添付文書は、当業者がこのような薬剤で標準と見なされるようなものに相当する。
本発明は更に、PDE5阻害剤及びこの薬剤が部分及び全体的な呼吸不全の治療に使用することができるという指針から成るレディトウユーズ(ready−to−use)薬剤に関する。
本発明は更に、必要とするヒトにPDE5阻害剤の治療有効量を投与する過程から成る、部分的及び全般的呼吸不全の治療法に関する。
本発明によれば、PDE5阻害剤の治療有効量は、単一用量又は複数用量の結果として肺換気及び肺灌流のミスマッチを減少するか又は無駄な灌流及び無駄な換気を減らすために十分であるPDE5阻害剤の薬理学的に認容性の量である。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのあるヒトにおける呼吸不全の治療法に関する。特にV/Q<0.1のミスマッチを有する治療を必要とするヒトが有利である。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、運動による肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、加齢による肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。特にV/Q<0.1のミスマッチを有する治療を必要とするヒトが有利である。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、病理学的に生じた肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。特にV/Q<0.1のミスマッチを有する治療を必要とするヒトが有利である。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのある著しい気管支炎の特徴を有するCOPD患者における呼吸不全の治療法に関する。特にV/Q<0.1のミスマッチを有するCOPD患者が有利である。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのある気腫の特徴を有するCOPD患者における呼吸不全の治療法に関する。特にV/Q>10のミスマッチを有するCOPD患者が有利である。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのあるヒトにおける起坐呼吸の治療法に関する。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、肺換気及び肺灌流のミスマッチのあるヒトにおける睡眠無呼吸の治療法に関する。
本発明は更に、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、治療により生じた肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関する。
本発明は更に、非選択的血管拡張薬の投与により生じた肺換気及び肺灌流のミスマッチのある患者における呼吸不全の治療法に関するが、この方法は、必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる。特にこの方法は、非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張抗閉塞薬である場合に有利である。この方法は特に、非選択的血管拡張抗閉塞薬がエンドセリン拮抗薬、Caチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、ATII拮抗薬及びβ遮断薬から成る群から選択されたものである場合が有利である。
本発明は更に、治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程からなる、灌流/需要ミスマッチのあるヒトにおける筋機能不全の治療法に関する。
次ぎに本発明の更なる利点及び態様を下記に詳説するが、実施例及び添付図面から利点及び態様は明らかになる。
図面の説明
図1:ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症モデルを用いるシャントの測定結果。不活性気体交換法(MIGET)[Wagnerその他、J Appl Physiol.1974;36:588〜99]のよる測定から、非治療対照に比してこのモデルでシャントが15%増加したことが明らかになる。全身投与PGI[6ng/体重kg/分](PGI、プロスタサイクリン)はシャントを約30%に増加させた。外因性に吸入したNO[20パーツ パー ミリオン(ppm)]は、反対にシャントを9%に減少させた。PDE5阻害剤sidenafil[1mg/体重kg]の経口投与によりシャントは6%に減少した。
図1:ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症モデルを用いるシャントの測定結果。不活性気体交換法(MIGET)[Wagnerその他、J Appl Physiol.1974;36:588〜99]のよる測定から、非治療対照に比してこのモデルでシャントが15%増加したことが明らかになる。全身投与PGI[6ng/体重kg/分](PGI、プロスタサイクリン)はシャントを約30%に増加させた。外因性に吸入したNO[20パーツ パー ミリオン(ppm)]は、反対にシャントを9%に減少させた。PDE5阻害剤sidenafil[1mg/体重kg]の経口投与によりシャントは6%に減少した。
図2:ウサギでブレオマイシン誘発肺線維症のモデルで測定した酸素化指数(動脈血酸素分圧/吸入気酸素分画[PaO2/FiO2])の測定結果。全身PGI[6ng/体重kg/分](PGI、プロスタサイクリン)は対照(190)に比して酸素化指数を60%減少させるが、酸素化指数は吸入NO[20ppm]により28%だけ著しく上昇し、sidenafil(経口)[1mg/体重kg]は31%だけ上昇した。
図3:慢性血栓閉塞症及び二次PHT(肺高血圧症)を示す患者7人からの不活性気体交換法(MIGET)[Wagnerその他、J Appl Physiol.1974;36:588〜99]により測定した低V/Q灌流の測定結果。対照群(3.25%)と比較して、シャントはPGI(静脈内)[6ng/体重kg/分]を用いて19%に増加し、NO(吸入)[20ppm]を用いて5.3%に、sidenafil(経口)[50mg]を用いて5.3%に増加した。
図4:慢性血栓閉塞症及び二次PHT(肺高血圧症)を示す患者7人の動脈血酸素分圧(PaO2)の測定結果。動脈血酸素分圧はNO(吸入)[20ppm]及びsildenafil(経口)[50mg]により各々1.8%及び7.6%だけ改善されたが、酸素飽和はPGI(静脈内)の投与後に13%だけ低下した。同じ実験で、血管抵抗を右心臓カテーテル法により測定し、デルタPVRとして求めた。血管抵抗は、PGI(静脈内)[6ng/体重kg/分]、NO(吸入)[20ppm]及びsidenafil(経口)[50mg]の投与後、各々25%、19%及び21%だけ減少した。
図5:二次PHTを示すILD(間質性肺疾患)の患者7人におけるシャントの測定結果。測定は不活性気体交換法(MIGET)[Wagnerその他、J Appl Physiol.1974;36:588〜99]により行った。シャントは、NO(吸入)[20ppm]及びsidenafil(経口)[50mg]により、各々5%及び4.8%だけ減少した。シャントは、PGI(プロスタグランジン、静脈内)[6ng/体重kg/分]の投与後に18%に増加した。
図6:デルタPaO2として測定した二次PHT(肺高血圧症)を示すILDの患者7人の動脈血酸素分圧(PaO2)の測定結果。動脈血酸素分圧は、NO(吸入)[20ppm]及びsildenafil(経口)[50mg]により各々4.8%及び13%だけ増加したが、酸素飽和はPGI(プロスタグランジン、静脈内)[6ng/体重kg/分]の投与後の患者で12.5%だけ減少した。
図7:COPD(慢性閉塞性肺疾患)の患者4人で測定した6分間歩行試験の結果。6ヶ月間毎日sildenafil75mg(経口)の投与で6分間歩行距離の変化から、sildenafilで治療する前の出発時点(0ヶ月)と比較して患者4人で各々41%、45%、74%及び150%の改善が判明した。
図8:6ヶ月間の期間にわたり安静時測定したsildenafil(75mg/日)(経口)で治療したCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の患者4人の動脈血酸素飽和の測定結果。一連の測定の開始時(時間:0ヶ月)の飽和と比較して、患者の動脈血酸素飽和は各々2%、4%、5%及び6%だけ改善された。
実施例
意外にも、摘出灌流肺の実験で、肺のNOの酸素−及び換気−依存合成があることを見出した。全動物で実験的肺線維症で、慢性持続性血栓閉塞症の患者及び間質性肺疾患の患者で、選択的PDE5阻害剤sildenafilの使用で(PGI2と対照的に)血管抵抗が減少し、同時にO2飽和が改善することが判明した。
意外にも、摘出灌流肺の実験で、肺のNOの酸素−及び換気−依存合成があることを見出した。全動物で実験的肺線維症で、慢性持続性血栓閉塞症の患者及び間質性肺疾患の患者で、選択的PDE5阻害剤sildenafilの使用で(PGI2と対照的に)血管抵抗が減少し、同時にO2飽和が改善することが判明した。
選択的PDE5阻害物質の作用は、NO合成部分に限定される。従って選択的PDE5阻害剤は、PDIとは異なるその選択的血管拡張作用(“肺内選択性”)を局所NO作用の増強により達成する。
PDE5阻害剤が、その他の血管拡張薬とは対照的に、マッチングを改善し及び相応してO2飽和を増加させ、従ってリマッチング剤として働くという仮定が実験及び臨床的に動物モデル及び間質性肺疾患の患者における試験の下記結果によって実証される。
無血灌流の摘出換気ウサギ肺は確立された臓器モデルである。統合臓器系からの肺の摘出により、実験環境を体からの体液、中枢及び代謝の影響がないものにし、完全な、単離してあるが、無傷の臓器を調べることができる。使用した生体外実験モデルにより、生物物理学的パラメーター、例えば肺動脈血圧、換気圧及び肺重量の測定を連続的に記録することができる。更に基本計画の変更により本試験で噴霧法により物質の肺胞沈積が可能になる。
体重2.6〜2.8kgの雄雌両方のNew Zealand White交雑種ウサギを使用してこの一連の実験を実施した。必要な物質の注射用に縁辺耳静脈に穴を開けた。次いで動物をケタミン(Ketanest(R))及びキシラジン(Rompun(R))の混合物(2/3量比)で自発呼吸を抑制することなしに鎮静させ、体重1kg当たりヘパリン1000I.U.で血液凝固阻止した。次の気管切開に対する感応性を排除するために、皮膚に0.2%Xylocaine(R)10mlでみみず腫れ(weal)を生じさせた。気管を注意深い層切開により露出させ、次いで気管切開により金属カニューレを挿管した。次いで大気を用いて陽圧換気を附属の換気ポンプにより一回換気量30ml、呼吸数30/分及び呼気終末時陽圧H2O0cmで実施した。機械換気の開始に次いで、麻酔をKetanest(R)/Rompun(R)を用いて痛覚消失及び弛緩が完全になるまで更に深くした。
大動脈及び肺動脈の切開後、約4%CO2を大気の換気に加えた。この後直ちに、切開を右心室の拍出管のレベルで実施し、3〜4℃に冷却した灌流剤を充填したカテーテル(内径3mm)を肺動脈中に導入した。灌流を10ml/分で開始した。肺循環に対する圧ストレスを除くために、その後直ちに心尖を切開した。心肺標本を、胸郭後方壁から気管可動化後に取り出した。最後に食道及び下大静脈及び残りの結合組織線維を切断した。人工循環を完成するために、カテーテルを左心室中へ導入し、壁内巾着縫合により固定した。左副耳介を、妨害となる液体貯留所として、心室壁近くで結紮した。切開は全て30分を超えない時間で連続的に換気及び灌流しながら実施した。肺は蠕動管ポンプから拍動流で灌流した。流入は、切開中に肺動脈中に既に導入し、固定しておいたカテーテルを通して行った。肺循環を通過後、灌流剤の静脈流出は左心室に固定した管から可能であった。流出灌流液を梯子状カスケードシステムにより貯留所に戻した。このカスケードシステムによって、個々の梯子段を閉じることによってH2O0から10cmの間で(基準点は肺門であった)肺脈管系の静水圧を変えることができた(静脈圧チャレンジ)。
心臓−肺パックを重量を連続的に記録するために気密平衡容器中の電子秤量セルに吊した。灌流液容器は二重壁ガラスから成り;温度調整液体が熱ポンプからそれらを通って流れ、これにより灌流液容器の温度を調整し、従って灌流液の温度を調整することができた。大気換気から低酸素呼吸ガス(FiO20.003)にセレクタースウィッチにより変えることができる。同時に、NO放出を呼気中及び循環灌流液中で測定する。NO合成及び放出に対する肺胞膨潤の影響は、換気圧(特に吸気圧及び呼気終末時陽圧)(PEEP)の変化により判明する。
NO放出は、肺胞の膨潤により影響され、従って換気及び肺胞の膨潤のメディエーターとして働く。従って、肺のNO合成はO2含量及び肺胞換気の二つのパラメーターにより調節される。低酸素症はNO合成を減らし、肺胞膨潤によるNO放出の“ストレッチ誘発”増加がある。これら二つの機序は、正常状態下の肺の不均質な換気分布を考慮して、換気が同時に良好である場合にのみ灌流が起こる(“normoxic ventilation”)ことを保証する。増加したNO濃度は血管壁の平滑筋細胞のグアニル酸シクラーゼ活性を増強し、平滑筋細胞は生じたcGMPにより弛緩する。従って、血管横断面(Q)及び換気(V)はNO合成を介して直接関連があり、最適V/Q商を保証する(マッチング)。
sildenafilのブレオマイシン誘発肺線維症に対する作用
健康な雄雌両方のウサギをジャイレース阻害剤(Baytril(R))で1週間経口により前処置した。このようにして前処置した10匹の動物はブレオマイシンでは処置せず、対照として使用し、暴露日に、その他はKetanest(R)/Rompun(R)混合物で麻酔し、気管内挿管し、機械的に換気した。超音波ネブライザー(MMAD2.5μm)を使用して、容量制御換気下で体重1kg当たり正確に1.8Uのブレオマイシンを吸入により投与した。暴露4、8、16、24、32及び64日後に、動物を再び麻酔し、動脈アクセス(arterial access)(右頸動脈)をつけ、体重に合わせた換気を気管切開により容量制御法で行った。動脈pO2及びpCO2及び静肺コンプライアンスを測定した(胸郭内圧の記録及び緩慢な膨潤/収縮操作方法を用いて)。次いで、これらの動物の肺を切開し、クレブス・ヘンゼライト緩衝剤で灌流した。これらの条件下で、次いで毛細血管濾過係数(cfc)を7.5mmHgだけ肺静脈圧を増加後の臓器の重量増加から求め、最高換気圧を求めた。これらの測定完了後、左主気管支を末端吸息位で結紮し、右肺で気管支肺胞洗浄検査(BAL)を実施した。次いで、右肺の大血管及び気道を解剖除去し、臓器を均質化した。左肺を、圧力勾配H2O25mmHgを維持しながら、4%ホルマリン溶液で灌流固定し、次いで包埋するまで4%ホルマリン中で保存した。最後に細胞をBALから除去し、計数し、パッペンハイム染色法により分別した。次いで細胞不含BAL上澄み液を等分し、更にサーファクタント及び凝集特性の分析及びマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)及びそれらの阻害剤(TIMP)及び可溶性コラーゲンの測定を行った。体重1kg当たり1.8Uのブレオマイシンの気管支肺胞沈着により、先ずARD様事象が起こり、ガス交換の著しい抑制(対照で>500mmHgのpaO2/FiO2は4日目に−110mmHgに減少した)、HRCTで肺の全断面ですりガラス様不透明部及び毛細血管濾過係数(cfc)の約5倍の増加があった。ブレオマイシン誘発肺損傷の後期で著しい線維症が発現し、これはBALで可溶性コラーゲン及び組織のヒドロキシプロリンの増加に基づき、組織学標本及びHRCT所見を基に確認することができた。従って、BALにおける可溶性コラーゲンの濃度は対照の1.1±0.4μg/mlからブレオマイシン投与後16日目の最高38.3±12.5μg/mlへ増加し、64日後でもなお7.0±2.2μg/mlで著しく増加していた。組織のヒドロプロリンは、16日以後約二倍であり、その後僅かな減少を示した。暴露32日後、HRCTは肺の顕著な網状及び均質な有標パターンを示した。これと一致して、顕著な増加が細胞外基質及び肺胞で及び線維芽細胞の間質移入が組織学的断面で観察された。線維症の均質に分布した帯域の他に、蜂巣状外観の肺の薄い高度拡張断面があった。
健康な雄雌両方のウサギをジャイレース阻害剤(Baytril(R))で1週間経口により前処置した。このようにして前処置した10匹の動物はブレオマイシンでは処置せず、対照として使用し、暴露日に、その他はKetanest(R)/Rompun(R)混合物で麻酔し、気管内挿管し、機械的に換気した。超音波ネブライザー(MMAD2.5μm)を使用して、容量制御換気下で体重1kg当たり正確に1.8Uのブレオマイシンを吸入により投与した。暴露4、8、16、24、32及び64日後に、動物を再び麻酔し、動脈アクセス(arterial access)(右頸動脈)をつけ、体重に合わせた換気を気管切開により容量制御法で行った。動脈pO2及びpCO2及び静肺コンプライアンスを測定した(胸郭内圧の記録及び緩慢な膨潤/収縮操作方法を用いて)。次いで、これらの動物の肺を切開し、クレブス・ヘンゼライト緩衝剤で灌流した。これらの条件下で、次いで毛細血管濾過係数(cfc)を7.5mmHgだけ肺静脈圧を増加後の臓器の重量増加から求め、最高換気圧を求めた。これらの測定完了後、左主気管支を末端吸息位で結紮し、右肺で気管支肺胞洗浄検査(BAL)を実施した。次いで、右肺の大血管及び気道を解剖除去し、臓器を均質化した。左肺を、圧力勾配H2O25mmHgを維持しながら、4%ホルマリン溶液で灌流固定し、次いで包埋するまで4%ホルマリン中で保存した。最後に細胞をBALから除去し、計数し、パッペンハイム染色法により分別した。次いで細胞不含BAL上澄み液を等分し、更にサーファクタント及び凝集特性の分析及びマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)及びそれらの阻害剤(TIMP)及び可溶性コラーゲンの測定を行った。体重1kg当たり1.8Uのブレオマイシンの気管支肺胞沈着により、先ずARD様事象が起こり、ガス交換の著しい抑制(対照で>500mmHgのpaO2/FiO2は4日目に−110mmHgに減少した)、HRCTで肺の全断面ですりガラス様不透明部及び毛細血管濾過係数(cfc)の約5倍の増加があった。ブレオマイシン誘発肺損傷の後期で著しい線維症が発現し、これはBALで可溶性コラーゲン及び組織のヒドロキシプロリンの増加に基づき、組織学標本及びHRCT所見を基に確認することができた。従って、BALにおける可溶性コラーゲンの濃度は対照の1.1±0.4μg/mlからブレオマイシン投与後16日目の最高38.3±12.5μg/mlへ増加し、64日後でもなお7.0±2.2μg/mlで著しく増加していた。組織のヒドロプロリンは、16日以後約二倍であり、その後僅かな減少を示した。暴露32日後、HRCTは肺の顕著な網状及び均質な有標パターンを示した。これと一致して、顕著な増加が細胞外基質及び肺胞で及び線維芽細胞の間質移入が組織学的断面で観察された。線維症の均質に分布した帯域の他に、蜂巣状外観の肺の薄い高度拡張断面があった。
図1に記載したように、不活性気体交換法を用いる測定により、シャントがブレオマイシン誘発肺線維症のモデルで非治療対照と比較して15%増加したことが判明した。全身投与したPGI(血管拡張薬)は、シャントを約30%増加させた。対照的に外因性吸入NOはシャントを減少させた。経口投与したPDE5阻害剤sidenafilはNOより多くシャントを減少させた。O2飽和のデータ(図2)は、正比例する。全身PGIはO2飽和を減少させたが、吸入したNO及びsildenafil(経口)を用いてはO2飽和の著しい増加があった。
従って、全身投与した血管拡張薬は、肺内選択性を示さず、換気が僅かしかないか又は全くない場合でも、灌流を増強した。反対に、吸入により投与した血管拡張薬は、換気があるところでのみ拡張させ、従って“肺内選択性”を示し、シャントは減少する。PDE5阻害剤は経口で投与し、意外にも“肺内選択性”を示す。sildenafilは、シャントを減少させる点で普通の血管拡張薬とは異なる。
慢性血栓塞栓症の患者におけるsildenafil
CTEPHの患者7人に、換気/灌流(V/Q)分布の測定を用いるスワン−ガンツカテーテル検査を行った(多重不活性気体交換法(MIGET)を使用)。基準線パラメーター(血液動力学及び気体交換)測定後、全ての患者は最初NO20ppmを吸入し、次いで第2基準期間(10〜15分間)を置き、次いでPGIを注入し(6ng/体重kg/分)、再び第2基準期間(10〜15分)を置き、次いでsildenafil50mgの経口用量を投与した(120〜150分追跡)。患者7人中3人は、>88%の動脈酸素を達成するために連続的に鼻内酸素治療によりコントロールした。次のパラメーターを基準条件下で測定した:平均肺動脈圧(mPAP)52.1+/−3.3mmHg、心係数(CI)2.2+/−0.1l*分−1*m−2、肺血管抵抗係数(PVRI)1703+/−129.5dyn*s*cm−5*m2、動脈内pO2 72.5+/−3.3mmHg及び混合静脈酸素飽和(SvO2)63.4+/−2.2%。MIGETにより、中央V/Q部分のV/Q分布障害(広い灌流分布)、シャント部分の低血流(2.30+/−0.75%)及び不良換気領域(低V/Q部分、3.25+/−1.84%)及び広い死腔換気が実証された。NO、PGI及びsildenafilの投与により、各々の場合に肺血管抵抗の著しく減少が生じた。NO及びsildenafilは換気/灌流分布を実質的に変えなかったが、PGI注入では低V/Q灌流(19%まで)のかなりの増加が見られ、対照検査と比較して13%だけPGI注入中動脈酸素分圧の減少が生じた。
CTEPHの患者7人に、換気/灌流(V/Q)分布の測定を用いるスワン−ガンツカテーテル検査を行った(多重不活性気体交換法(MIGET)を使用)。基準線パラメーター(血液動力学及び気体交換)測定後、全ての患者は最初NO20ppmを吸入し、次いで第2基準期間(10〜15分間)を置き、次いでPGIを注入し(6ng/体重kg/分)、再び第2基準期間(10〜15分)を置き、次いでsildenafil50mgの経口用量を投与した(120〜150分追跡)。患者7人中3人は、>88%の動脈酸素を達成するために連続的に鼻内酸素治療によりコントロールした。次のパラメーターを基準条件下で測定した:平均肺動脈圧(mPAP)52.1+/−3.3mmHg、心係数(CI)2.2+/−0.1l*分−1*m−2、肺血管抵抗係数(PVRI)1703+/−129.5dyn*s*cm−5*m2、動脈内pO2 72.5+/−3.3mmHg及び混合静脈酸素飽和(SvO2)63.4+/−2.2%。MIGETにより、中央V/Q部分のV/Q分布障害(広い灌流分布)、シャント部分の低血流(2.30+/−0.75%)及び不良換気領域(低V/Q部分、3.25+/−1.84%)及び広い死腔換気が実証された。NO、PGI及びsildenafilの投与により、各々の場合に肺血管抵抗の著しく減少が生じた。NO及びsildenafilは換気/灌流分布を実質的に変えなかったが、PGI注入では低V/Q灌流(19%まで)のかなりの増加が見られ、対照検査と比較して13%だけPGI注入中動脈酸素分圧の減少が生じた。
これらの患者に一般的である二次的肺高血圧症をPGI(静脈内)、NO(吸入)及びsidenafil(経口)で治療した。患者7人の結果は、低V/Q部分(V/Q<1)の灌流がNO(吸入)により僅かに増加したが、PGI(静脈内)により著しく増加した。sildenafil(経口)はNO(吸入)と同じ効果を有した(図3)。動脈酸素部分圧はNO(吸入)により変化しなかったが、PGI(静脈内)により13%減少し、sildenafil(経口)で増加した(図4)。肺の血管抵抗(PVR)は反対に三つの条件下で同じく20〜25%減少した。
次いで、二次肺高血圧症の患者で、3種の血管拡張薬全てが同じく肺高血圧症を減少することが判明した。意外にも、シャントに対する使用した血管拡張薬の影響は広い範囲で異なっていた。全身血管拡張薬PGIにより著しく増加したが、吸入NO及びPDE5阻害剤はマッチングを無視できる程度に悪化させたにすぎない。sildenafil及びNOの使用は、各々の場合に薬理学的酸素化の選択的改良を生じ、sildenafilに関して測定した値はNOと比較して改良されていた。
ILD(間質性肺疾患)の患者に対するsildenafilの効果
ILDの患者7人に、換気/灌流(V/Q)分布の測定を用いるスワン−ガンツカテーテル検査を行った(多重不活性気体交換法(MIGET)を使用)。基準線パラメーター(血液動力学及び気体交換)測定後、全ての患者は最初にNO20ppmを吸入し、次いで第2基準期間(10〜15分間)を置き、次いでPGIを注入し(6ng/体重kg/分)、再び第2基準期間(10〜15分)を置き、次いでsildenafil50mgの経口用量を投与した(120〜150分追跡)。患者7人中5人は、>88%の動脈酸素を達成するために連続的に鼻内酸素治療によりコントロールした。次のパラメーターを基準条件下で測定した:平均肺動脈圧(mPAP)39.6+/−2.8mmHg、肺血管抵抗係数(PVRI)1255+/−215dyn*s*cm−5*m2。MIGETにより、シャント部分の血流(7.2+/−1.8%)及び広い死腔換気が実証された。NO、PGI及びsildenafilの投与により、各々の場合に肺血管抵抗の著しい減少が生じた。NO及びsildenafilは換気/灌流分布を実質的に変えなかったが、PGI注入ではシャント灌流の(18%まで)かなりの増加があり、対照検査と比較して12.5%だけPGI注入中の動脈酸素分圧の減少が生じた。
ILDの患者7人に、換気/灌流(V/Q)分布の測定を用いるスワン−ガンツカテーテル検査を行った(多重不活性気体交換法(MIGET)を使用)。基準線パラメーター(血液動力学及び気体交換)測定後、全ての患者は最初にNO20ppmを吸入し、次いで第2基準期間(10〜15分間)を置き、次いでPGIを注入し(6ng/体重kg/分)、再び第2基準期間(10〜15分)を置き、次いでsildenafil50mgの経口用量を投与した(120〜150分追跡)。患者7人中5人は、>88%の動脈酸素を達成するために連続的に鼻内酸素治療によりコントロールした。次のパラメーターを基準条件下で測定した:平均肺動脈圧(mPAP)39.6+/−2.8mmHg、肺血管抵抗係数(PVRI)1255+/−215dyn*s*cm−5*m2。MIGETにより、シャント部分の血流(7.2+/−1.8%)及び広い死腔換気が実証された。NO、PGI及びsildenafilの投与により、各々の場合に肺血管抵抗の著しい減少が生じた。NO及びsildenafilは換気/灌流分布を実質的に変えなかったが、PGI注入ではシャント灌流の(18%まで)かなりの増加があり、対照検査と比較して12.5%だけPGI注入中の動脈酸素分圧の減少が生じた。
ILDの患者には二次的肺高血圧症があり、これを血管拡張薬を用いて治療した。患者7人の結果は、NO(吸入)及びsildenafil(経口)はこれらの患者で著しく増加したシャントに対して何の効果もないことを示す。反対にPGI(静脈内)は肺部分を7%から約20%へ増加させ、従ってマッチングの悪化を生じた(図5)。マッチングに相応して、PGIはO2飽和を12%減少させたが、NOは5%の改善をもたらし、sildenafilは15%の改善をもたらした(図6)。二次肺血管抵抗(PVR)は3種の薬剤全てで約25%だけ著しく減少した(図6)。
6分間歩行[Wijikstraその他、Thorax1994、49(5):468〜72](図7)及び動脈O2飽和の相応する測定(図8)における改良が、sildenafil50mg/日(経口)を用いて6ヶ月間の間で患者4人で見られた。このデータは、この時間にわたりsildenafilの投与後の検査患者の機能能力の著しい改善を示す。
Claims (46)
- PDE5阻害剤の部分的及び全体的呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の使用。
- PDE5阻害剤の部分的及び全体的呼吸不全の治療用の使用。
- 肺換気及び肺灌流のミスマッチを示す患者における呼吸不全の治療用の薬剤の製造用の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 運動により誘発されたミスマッチの患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 年齢によるミスマッチを有する患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 病気により生じたミスマッチの患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- V/Q<0.1のミスマッチを有する患者を治療することを特徴とする、請求項3から6までのいずれか1項に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 著しい気管支炎の特徴を有するCOPD患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- V/Q<0.1のCOPD患者を治療することを特徴とする、請求項8に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 気腫の特徴を有するCOPD患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- V/Q>10を有するCOPD患者を治療することを特徴する、請求項10に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 起坐呼吸の患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 睡眠無呼吸の患者を治療することを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- ミスマッチが治療により誘発されたものであることを特徴とする、請求項3に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- ミスマッチが非選択的血管拡張薬の投与により生じたものであることを特徴とする、請求項14に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張抗閉塞薬であることを特徴とする、請求項15に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 非選択的血管拡張抗閉塞薬が、エンドセリン拮抗薬、Caチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、ATII拮抗薬及びβ遮断薬から成る群から選択したものであることを特徴とする、請求項16に記載の選択的PDE5阻害剤の使用。
- 灌流/需要ミスマッチにより生じた筋機能不全の患者の治療用の薬剤の製造用のPDE5阻害剤の使用。
- PDE5阻害剤又は選択的PDE5阻害剤が、3−エチル−8−[2−(4−モルホリニルメチル)ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン、1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキシアミド、9−ブロモ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチル)−4H−ピリド[3,2,1−jk]−カルバゾール−4−オン、4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミノ)−2−(1−イミダゾリル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、6−(2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−メチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、5−(4−メチルベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−ピリジン−4−イルメチル−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−ブロモベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンジル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−アミノベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(ヒドロキシフェニルメチル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−メチル−4−フェニルブチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]フェニルアセトアミド、5−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]−ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(モルホリン−4−スルフィニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[3−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−メチル−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3,]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3,]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、エチル1−[3−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]−トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホニル]ピペリジンカルボキシレート、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−エチルヘプチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−[1−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェニルブチル]−5−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フランメタノール、1−ベンジル−6−フルオロ−3−[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]−1H−インダゾール、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)キナゾリン、1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、(6R,12aR)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−オクタ−ヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(tadalafil)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、4−エトキシ−2−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、(6−ブロモ−3−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)メチルアミン、8−[(フェニルメチル)チオ]−4−(1−モルホリニル)−2−(1−ピペラジニル)ピリミジノ[4,5−d]ピリミジン、(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(sidenafil)、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン、2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン、メチル2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−[2,7]ナフチリジン−3−カルボキシレート、メチル2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(vardenafil)、3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン(vesarinone)、1−シクロペンチル−3−メチル−6−(4−ピリジル)ピペラゾロ[3,4−d]ピぺリミジン−4(5H)−オン、1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−4−オン、6−o−プロポキシフェニル−8−アザプリン−6−オン、3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−v−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した、活性成分であることを特徴とする、請求項1から18までのいずれか1項に記載の使用。
- PDE5阻害剤又は選択的PDE5阻害剤が、tadalafil、sildenafil、vardenafil及びvesnarione及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した活性成分であることを特徴とする、請求項1から18までのいずれか1項に記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的PDE5阻害剤及び少なくとも1種の非選択的血管拡張抗閉塞薬から成る製剤。
- 部分的及び全体的呼吸不全の治療用の請求項21に記載の製剤。
- COPD、気管支喘息、潜在肺高血圧症、気腫、複合換気障害及び肺鬱血のある慢性左心不全から成る群から選択した疾患の治療用の請求項21に記載の製剤。
- 選択的PDE5阻害剤が、3−エチル−8−[2−(4−モルホリニルメチル)ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン、1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキシアミド、9−ブロモ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチル)−4H−ピリド[3,2,1−jk]−カルバゾール−4−オン、4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミノ)−2−(1−イミダゾリル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、6−(2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−メチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、5−(4−メチルベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−ピリジン−4−イルメチル−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−ブロモベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンジル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−アミノベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(ヒドロキシフェニルメチル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−メチル−4−フェニルブチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]フェニルアセトアミド、5−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]−ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(モルホリン−4−スルフィニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[3−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−メチル−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、エチル1−[3−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]−トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホニル]ピペリジンカルボキシレート、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−エチルヘプチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−[1−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェニルブチル]−5−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フランメタノール、1−ベンジル−6−フルオロ−3−[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]−1H−インダゾール、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)キナゾリン、1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、(6R,12aR)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−オクタ−ヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(tadalafil)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、4−エトキシ−2−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、(6−ブロモ−3−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)メチルアミン、8−[(フェニルメチル)チオ]−4−(1−モルホリニル)−2−(1−ピペラジニル)ピリミジノ[4,5−d]ピリミジン、(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(sidenafil)、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン、2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン、メチル2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−[2,7]ナフチリジン−3−カルボキシレート、メチル2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(vardenafil)、3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン(vesarinone)、1−シクロペンチル−3−メチル−6−(4−ピリジル)ピペラゾロ[3,4−d]ピぺリミジン−4(5H)−オン、1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−4−オン、6−o−プロポキシフェニル−8−アザプリン−6−オン、3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−v−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した、活性成分であることを特徴とする、請求項21から23までのいずれか1項に記載の製剤。
- 選択的PDE5阻害剤が、tadalafil、sildenafil、vardenafil及びvesnarione及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した活性成分であることを特徴とする、請求項21から23までのいずれか1項に記載の製剤。
- 慣用の二次包装、薬剤を含有する一次包装及び所望の場合には、添付書類から成る市販製品で、その際、薬剤は部分及び全体的な呼吸不全の治療に使用され、薬剤の部分及び全体的な呼吸不全の治療用の好適であることが二次包装及び/又は市販製品の添付文書に明記してあり、薬剤がPDE5阻害剤の種類から成る活性成分から成る、市販製品。
- PDE5阻害剤及びこの薬剤が部分的及び全体的な呼吸不全の治療に使用することができるという指針から成るレディトウユーズ薬剤。
- 治療が必要なヒトに治療有効量のPDE5阻害剤を投与する過程から成る、前記ヒトにおける部分的及び全体的呼吸不全の治療法。
- 治療が必要なヒトに治療有効量の選択的PDE5阻害剤を投与する過程から成る、肺換気及び肺灌流のミスマッチを示すヒトにおける呼吸不全の治療法。
- 治療が必要なヒトが運動により誘発されたミスマッチを有する、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが年齢によるミスマッチを有する、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが病気により生じたミスマッチを有する、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトがV/Q<0.1のミスマッチを有する、請求項29から32までのいずれか1項に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが著しい気管支炎の特徴を有するCOPD患者である、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトがV/Q<0.1のCOPD患者である、請求項34に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが気腫の特徴を有するCOPD患者である、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトがV/Q>10を有するCOPD患者である、請求項36に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが起坐呼吸を有する、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが睡眠無呼吸を有する、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要なヒトが治療により誘発されたミスマッチを有する、請求項29に記載の方法。
- 治療が必要な患者が非選択的血管拡張薬の投与により生じたミスマッチを有する、請求項40に記載の方法。
- 非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張抗閉塞薬である、請求項41に記載の方法。
- 非選択的血管拡張抗閉塞薬が、エンドセリン拮抗薬、Caチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、ATII拮抗薬及びβ遮断薬から成る群から選択したものである、請求項42に記載の方法。
- 灌流/需要ミスマッチを示すヒトに治療有効量のPDE5阻害剤を投与する過程から成る、前記ヒトにおける筋機能不全の治療法。
- PDE5阻害剤又は選択的PDE5阻害剤が、3−エチル−8−[2−(4−モルホリニルメチル)ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン、1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキシアミド、9−ブロモ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチル)−4H−ピリド[3,2,1−jk]−カルバゾール−4−オン、4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミノ)−2−(1−イミダゾリル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、6−(2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−メチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、5−(4−メチルベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−ピリジン−4−イルメチル−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−ブロモベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンジル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−アミノベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(ヒドロキシフェニルメチル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−メチル−4−フェニルブチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]フェニルアセトアミド、5−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]−ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(モルホリン−4−スルフィニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[3−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−メチル−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3,]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、エチル1−[3−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]−トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホニル]ピペリジンカルボキシレート、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−エチルヘプチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−[1−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェニルブチル]−5−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フランメタノール、1−ベンジル−6−フルオロ−3−[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]−1H−インダゾール、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)キナゾリン、1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、(6R,12aR)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−オクタ−ヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(tadalafil)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、4−エトキシ−2−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、(6−ブロモ−3−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)メチルアミン、8−[(フェニルメチル)チオ]−4−(1−モルホリニル)−2−(1−ピペラジニル)ピリミジノ[4,5−d]ピリミジン、(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(sidenafil)、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン、2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン、メチル2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−[2,7]ナフチリジン−3−カルボキシレート、メチル2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(vardenafil)、3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン(vesarinone)、1−シクロペンチル−3−メチル−6−(4−ピリジル)ピペラゾロ[3,4−d]ピぺリミジン−4(5H)−オン、1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−4−オン、6−o−プロポキシフェニル−8−アザプリン−6−オン、3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−v−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキシアミド及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した、活性成分であることを特徴とする、請求項28から44のいずれか1項に記載の方法。
- PDE5阻害剤又は選択的PDE5阻害剤が、tadalafil、sildenafil、vardenafil及びvesnarione及びこれら化合物の薬理学的に認容性の塩から成る群から選択した活性成分であることを特徴とする、請求項28から44までのいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01129951 | 2001-12-17 | ||
EP02009555 | 2002-04-26 | ||
EP02023936 | 2002-10-25 | ||
PCT/EP2002/014279 WO2003051346A2 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-14 | Use of selective pde5 inhibitors for treating partial and global respiratory failure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005513060A true JP2005513060A (ja) | 2005-05-12 |
Family
ID=27224252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003552279A Pending JP2005513060A (ja) | 2001-12-17 | 2002-12-14 | 選択的pde5阻害剤の新規使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050107394A1 (ja) |
EP (1) | EP1461022A2 (ja) |
JP (1) | JP2005513060A (ja) |
AU (1) | AU2002361417A1 (ja) |
CA (1) | CA2470210A1 (ja) |
WO (1) | WO2003051346A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007533621A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-11-22 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | カンナビノイド受容体調整剤としてのチアゾール誘導体 |
JP2008532973A (ja) * | 2005-03-09 | 2008-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬とpde5−阻害剤に基づく新規な医薬組成物 |
JP4899075B2 (ja) * | 2005-01-19 | 2012-03-21 | ジューハイ ナインスター エレクトロニック サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミテッド | インクジェットプリンタのインクカートリッジのためのシール部材 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10351436A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
US7666872B2 (en) | 2004-03-05 | 2010-02-23 | Nycomed Gmbh | Use for PDE5 inhibitors |
DE102005016345A1 (de) * | 2005-04-09 | 2006-10-12 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten |
WO2007016361A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
US20090175852A1 (en) | 2006-06-06 | 2009-07-09 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
US20090004268A1 (en) * | 2007-03-13 | 2009-01-01 | Given Bruce D | Methods and Compositions for Treatment of an Interstitial Lung Disease |
WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
CN107496425A (zh) * | 2017-08-16 | 2017-12-22 | 广东艾时代生物科技有限责任公司 | 阿伐那非(Avanafil)在制备慢性阻塞性肺疾病药物中的应用及其药物组合物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0668280A1 (en) * | 1993-09-03 | 1995-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivative |
US5698560A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
AU724809B2 (en) * | 1996-08-30 | 2000-09-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
DE59814173D1 (de) * | 1997-02-28 | 2008-04-03 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pde-hemmern und adenylatcyclase-agonisten bzw. guanylcyclyse-agonisten |
CA2295616C (en) * | 1997-07-09 | 2009-05-12 | Christian Georg Stief | Use of phosphodiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases |
ZA9810766B (en) * | 1997-11-28 | 1999-05-25 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity |
US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
TR200102121T2 (tr) * | 1999-01-20 | 2002-01-21 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | İmidazo [1,5-a]pirido [3,2-e]pirazinonların hazır ilaçlar olarak kulanımı |
FR2792634B1 (fr) * | 1999-04-20 | 2001-06-01 | Synthelabo | Derives de 2-alcoxy-cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique |
TW200400821A (en) * | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
JP2004516268A (ja) * | 2000-12-19 | 2004-06-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | チエノピリミジンおよび抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する医薬製剤(2) |
EP1347761A2 (de) * | 2000-12-19 | 2003-10-01 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate |
MXPA04004370A (es) * | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Schering Corp | Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v. |
-
2002
- 2002-12-14 JP JP2003552279A patent/JP2005513060A/ja active Pending
- 2002-12-14 WO PCT/EP2002/014279 patent/WO2003051346A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-14 CA CA002470210A patent/CA2470210A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-14 US US10/499,215 patent/US20050107394A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-14 EP EP02796635A patent/EP1461022A2/en not_active Withdrawn
- 2002-12-14 AU AU2002361417A patent/AU2002361417A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007533621A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-11-22 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | カンナビノイド受容体調整剤としてのチアゾール誘導体 |
JP4899075B2 (ja) * | 2005-01-19 | 2012-03-21 | ジューハイ ナインスター エレクトロニック サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミテッド | インクジェットプリンタのインクカートリッジのためのシール部材 |
JP2008532973A (ja) * | 2005-03-09 | 2008-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬とpde5−阻害剤に基づく新規な医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002361417A1 (en) | 2003-06-30 |
US20050107394A1 (en) | 2005-05-19 |
CA2470210A1 (en) | 2003-06-26 |
EP1461022A2 (en) | 2004-09-29 |
WO2003051346A3 (en) | 2004-02-12 |
WO2003051346A2 (en) | 2003-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2334682T3 (es) | Nuevo uso para inhibidores de pde5. | |
JP4097395B2 (ja) | 肺高血圧症の治療方法 | |
EP1628682B1 (en) | Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor for the treatment of copd | |
JP2005513060A (ja) | 選択的pde5阻害剤の新規使用 | |
JP2008517974A (ja) | 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用 | |
WO2008019106A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor | |
CA2529007C (en) | Composition comprising a pulmonary surfactant and a pde5 inhibitor for the treatment of lung diseases | |
KR101358479B1 (ko) | 폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 | |
JP2005524695A (ja) | 呼吸機能不全を治療するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の新規の使用 | |
EP4135696A1 (en) | Inhibitors of trpc6 for treating respiratory conditions | |
TW200404546A (en) | Novel combination | |
JP2001354589A (ja) | 血液透析中の血圧の安定化法 | |
AU2022366192A1 (en) | Trpc6 inhibitory compounds for treating sepsis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080428 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081003 |