WO1996025932A1

WO1996025932A1 - Medicament preventif et curatif, pour la pneumonie interstitielle, les maladies inflammatoires intestinales ou l'epaississement des vaisseaux, contenant des composes de quinolizinone, des sels de ces composes ou des hydrates

Info

Publication number: WO1996025932A1
Application number: PCT/JP1996/000371
Authority: WO
Inventors: Jun Hiroi; Kazuo Hatano; Toru Nakai; Taro Masunaga; Kazuyoshi Kuratani; Masaaki Tomoi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-02-23
Filing date: 1996-02-19
Publication date: 1996-08-29
Also published as: EP0811378A1; IL117155A0; AU4677096A

Description

明細書

キノリジノン化合物、その塩またはそれらの水和物を含有する間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤技術分野

この発明は、間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤に関するものであり、

より詳細には、この発明は式：

(式中、 R ¹ はカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ基、シァノ基、チォカルバモイル基またはテトラゾリル基； R ⁴ は水素またはァリール基；

R ² は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基；

R ³ は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、

適当な置換基を有していてもよいァリール基、

ァリールチオ基、ァロイル基、アル（低級）アルキル基、ァレーンスルホニル基、適当な置換基を有していてもよいァリールァミノ基またはァリールォキシ基をそれぞれ意味し、

R ² および R ³ はキノリジノン環のいかなる位置にも位置することができ、かつ互いに結合して - C H ₂ C H ,C H ₂—、一 C H = C H—または一 C H = C H — C H = C H—を形成することができる。）で示されるキノリジノン化合物、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤に関するものであり、医療の分野で利用される。

背景技術

この発明で使用されるキノリジノン化合物（ I ) は公知であり、抗アレルギー剤および抗滇瘙剤として有用であることが特開昭 6 0 — 2 2 2 4 8 2 号に、鎮咳 · 去痰剤として有用であることが特開平 6 — 2 5 6 1 8 7 号にそれぞれ記載されている。

さらに、このキノリジノン化合物（ I ) は鎮痛剤、抗結膜炎剤あるいは抗慢性関節リウマチ剤としても有用であることが知られている（国際公開番号： W O 9 4 Z 0 7 4 9 1 ) 。

一方、間質性肺炎は肺の間質（肺胞上皮基底膜で境された肺胞壁の間隙で、その中にコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン等の桔合癍成分と毛細血管および線維芽細胞等を包み、ガス交換の場として重要である。）に病変の主座をもつ肺疾患群の総称である。

間質性肺炎では、肺胞腔内で炎症性細胞（肺胞マクロファージ、リンパ球、好中球、抗酸球等）の増加が認められ、いわゆる肺胞炎が存在する。この肺胞炎において炎症性細胞より産生、遊離される活性酸素、プロテアーゼ、細胞傷害性蛋白などにより組織損傷が生じ、修復機能が働き、その修復の程度に差はあるものの、線維化の過程をとる。間質性肺炎において、線維化はガス交換の場を破壊し、呼吸不全を来す。

そして、間質性肺炎は予後不良の疾患であり、いまだ有効な予防 ♦ 治療剤は存在しない。

また、クローン病や潰瘍性大腸炎などは難治性の慢性炎症性腸疾患であり、その治療にはスルフアサラジンなどの消炎性サルファ剤ゃプレドニソロンなどの副胥皮質ステロイド剤、ァザチォプリンなどの免疫抑制剤が用いられる。

しかしながら、これらの薬剤は副作用や有効性の点で必ずしも充分なものとはいえず、有効で副作用の少ない炎症性腸疾患の予防 · 治療剤が待ち望まれている。

さらに、血管形成術、動脈バイパス術、器官の移植術等の後に、血管平滑筋細胞の遊走や増殖等の原因により、しばしば血管が肥厚し閉塞することが知られている。現在これを予防、治療する薬剤について種々研究されているが、いまだ有効な薬剤は知られていない。

この発明の発明者らは、鋭意研究の結果、キノリジノン化合物（ I ) 、その塩およびそれらの水和物が、血管肥厚を予防および治療する作用を有する可能性を見いだした。

さらに、このキノリジノン化合物（ I ) 、その塩およびその水和物は、肥満細胞が関与する疾患、例えば肝炎、肝硬変、潰瘍性大腸炎、腎不全、肺線維症、骨粗鬆症などにも有用であると期待し、その後の研究により肺線維症などの間質性肺炎の予防 · 治療剤および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の予防 ♦ 治療剤としてきわめて有用であることを見いだした。

従って、この発明の目的は、キノリジノン化合物（ I ) 、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤を提供することにある。

発明の開示

キノリジノン化合物（ I ) に関して、 R ' 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ の定義並びにその好適な例について下記のごとく詳細に説明する。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子 1 〜 6個を意味するものとする。

好適な「低級アルキル基」および「アル（低級）アルキル基」の好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、へキシル等のような炭素原子 1 ~ 6個を有する直鎖状アルキル基または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。好適な「低級アルキコシ基」としては、メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等、好ましくは炭素原子 1 〜 4 個を有するものが挙げられる。

好適な「低級アルケニルォキシ基」としては、ビニルォキシ基、ァリルォキシ基、 1 —プロぺニルォキシ基、 1 ( または 2 ) —ブテニルォキシ基、 2 —ペンチニルォキシ基等、好ましくは炭素原子 2 〜 4 個を有するものが挙げられる。

好適な「アミド化されたカルボキシ基」としては、窒素原子に適当な置換基を有していてもよいアミド（一 C O N H ₂) が挙げられ、適当な置換基としては後述のような適当な置換基を有していてもよい複素環基、適当な置換基を有していてもよいァリール基が挙げられる。

前記「複素環基」とは更に詳しくは、少なくとも 1 個のへテ口原子たとえば酸素、ィォゥ、窒素原子その他を含有するところの飽和または不飽和の、単環のまたは多環の複素環基を意味する。

そして好ましい複素環基とは、たとえば次に掲げるような複素環基であってもよい。すなわち：

1 一 4 個の窒素原子を含む不飽和の 3 ~ 8員更に好ましくは 5 又は 6 員の複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、ィミダゾリノレ、ビラゾリノレ、ピリジル、およびその N—ォキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリノレ（たとえば 4 H — 1， 2 , 4— トリァゾリル； 1 H — 1， 2， 3 — トリアゾリノレ； 2 H— 1， 2 , 3— トリァゾリル、その他）、テトラゾリノレ（たとえば 1 H—テトラゾリル、 2 H—テトラゾリル、その他）、トリアジニル（たとえば 1 ， 2， 3 — トリアジ二ノレ； 1， 2， 4 一トリアジ二ノレ； 1 , 3， 5 — トリアジニル；その他）、など：

1 〜 4 個の窒素原子を含む飽和の 3 ~ 8員更に好ましくは 5 又は 6 員の複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、など；

1 〜 4 個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえは' インドリル、イソインドリノレ、インドリジニル、ベンゾイミダゾリノレ、キノリノレ、イソキノリノレ、インダゾリル、ベンゾトリァゾリノレ、テトラゾロピリジル、など： 1 〜 2 個の酸素原子および 1 ~ 3個の窒素原子を含む不飽和の 3 ~ 8 員更に好ましくは 5 又は 6 員の複素単環基、たとえばォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリル（たとえば 1 , 2 , 4 —ォキサジァゾリノレ； 1 , 3， 4 ーォキサジァゾリノレ； 1 ， 2 ， 5 —ォキサジァゾリル、その他）、など：

1 ~ 2 個の酸素原子および 1 ~ 3 個の窒素原子を含む飽和 3 〜 8 員更に好ましくは 5 又は 6 員の複素単環基、たとえばモルホリニノレ、シドノ二ノレ、など：

1 〜 2 個の酸素原子および 1 ~ 3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンゾォキサゾリル、ベンゾォキサジァゾリノレ、など：

1 〜 2 個のィォゥ原子および 1 〜 3個の窒素原子を含む飽和

3 〜 8 員更に好ましくは 5 又は 6員の複素単環基、たとえばチァゾリジニル、など：

1 ~ 2 個のィォゥ原子を含む不飽和 3 ~ 8員更に好ましくは 5 又は 6 員の複素単環基、たとえばチェニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチォニル、など：および

1 ~ 2 個のィォゥ原子および 1 〜 3 個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジァゾリル、など。

酸素原子 1 個を含む不飽和 3 ~ 8員、更に好ましくは 5 ~ 6 員複素単環基、例えばフリル等；

酸素原子 1 個およびィォゥ原子 1 〜 2 個を含む不飽和 3 〜 8 員更に好ましくは 5 ~ 6 員複素単環基、例えばジヒドロォキサチイニル等； 1 〜 2 個のィォゥ原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばべンゾチェニル、ベンゾジチイニル等；

酸素原子 1 個およびィォゥ原子 1 ~ 2個を含む不飽和縮合複素環基、例えばべンズォキサチイニル等のような複素環基が挙げられる。

以上において該複素環基は 1 個以上の適当な次のような置換基を有していてもよい。すなわち、低級アルキル（たとえば、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t ーブチノレ、ペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、その他）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素または沃素）などを有していてもよい。

好適な「ァリール基」としては、フエニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフヱニル等が挙げられ、これらはァミノ、ニトロ、例えば塩素、臭素、フッ素または沃素等のハロゲン、前記低級アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、ェトキシカルボニルなど）等の基のような適当な置換基 1 個以上を有していてもよい。

「ァリールチオ基」、「アル（低級）アルキル基」および「ァリールアミノ基」の好適な「ァリール基」としては、前に例示したようなものが挙げられる。

好適な「ァロイノレ基」としては、ベンゾィル、トルオイル、ナフトイル等が挙げられる。

好適な「アレーンスルホニル基」としては、ベンゼンスルホ二ノレ、 P — トノレエンスノレホニノレ等が挙げられる。前記「ァリールアミノ基」は、窒素原子上に例えばメチル、ェチル等の低級アルキル基等のような適当な置換基を有していてもよい。

好適な「ァリールォキシ基」としては、フエノキシ、トリオキシ等が挙げられるが、フヱノキシ基が特に好ましい。

好ましい「アミド化されたカルボキシ基」としては、力ルバモイル、ピリジルアミド、低級アルキル基を有していてもよいピリミジニルアミド、ビラジニルアミド、ヒドロキシ基を有していてもよいフエニルアミド、チアゾリノレアミド、トリアジ二ノレアミド、トリァゾリルアミド、ノヽロゲンを有していてもよいピリダジニルアミド、またはテトラゾリルアミド等が挙げられ、その中でもテトラゾリルアミドが特に好ましい。

キノリジノン化合物（ I ) の好適な塩類としては、医薬上許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含まれ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えばナトリゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩類、例えばトリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク口へキシルァミン塩、 N ， N，ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P — トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸との塩類が含まれる。これらの塩類の中では、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリゥム塩が特に好ましい。キノリジノン化合物（ I ) およびその塩類の水和物としては、一水和物、四水和物などが挙げられるが、一水和物が好ましい。これらのキノリジノン化合物（ I ) の中で、この発明の間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤の有効成分としては、 R ' がテトラゾリノレ力ルバモイル基、 R ² が水素、 R ³ がフヱノキシ基、 R ⁴ が水素で示されるキノリジノン化合物、その塩およびそれらの水和物がより好ましく、以下の構造式（ Π ) で示される N— [ 5 — （ 1 H—テトラゾリル） ] 一 1 一フエノキシ一 4 H—キノリジン一 4 一オン一 3 —力ノレボキサミドのナトリウム塩およびその水和物、殊に一水和物が最も好ましい。

Na

上記キノリジノン化合物（ I ) およびその塩は、公知の方法により製造される。その製造方法は、特開昭 6 0 — 2 2 2 4 8 2 号公報に詳しく記載されている。また、上記構造式で示される化合物（ Π ) の水和物およびその製造方法は、特開平 1 一 1 0 4 0 7 3号公報に詳しく記載されている。

この発明の間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 • 治療剤は医薬組成物の形、例えばこの発明の有効成分を経口投与、非経口投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して含有する固体状、半固体状、または液状製剤の形で使用することができる。有効成分は、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、溶液、懸濁液、ェマルジョンまたはエアゾールおよび使用に適するその他の形態用の通常の無毒性の医薬として許容される担体と混合すればよい。使用され得る担体は水、グルコース、？ L糖、ァラビアゴム、ゼラチン、マンニットール、スターチペースト、ポリビニノレピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテトスターチ、尿素、クロ口フルォロカーボン 1 1 および固体状、半固体状、または液状製剤の製造における使用に適したその他の担体であり、さらに助剤、安定剤、濃厚化剤、緩衝剤、分散剤および着色剤ならびに芳香剤を使用してもよい。医薬組成物はまた、所望の製剤中の有効成分の活性を安定に維持するために、保存剤、または静菌剤を含有せしめることもできる。活性を有するキノリジノン化合物（ I ) は医薬組成物中に、疾患の過程と条件とに従って所望の治療効果を発揮するのに十分な量含有せしめる。

この医薬組成物を人に適用する場合、経口投与、吸入投与、静脈内投与、筋肉投与などにより適用するのが好ましい。キノリジノン化合物（ I ) の投与量または治療用有効量は治療すベき疾患の種類やその程度、各個の患者の年齢および条件によつて変化するが、人または動物に対する疾患の治療のための 1 日投与量は通常有効成分約 0 . l ~ 1 0 m g Z k gであり、一般的には 1 日に 1 ~ 3回投与される。

この発明の間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 • 治療剤として使用されるキノリジノン化合物、その塩およびそれらの水和物の有用性を示すために、薬理試験結果を次に示す。

[ 1 ] 試験化合物

① N— [ 5 - ( 1 H—テトラゾリノレ） ] 一 1 -フエノキシ一 4 H—キノリジン一 4 一オン一 3 —カルボキサミドのナトリウム塩（以下「試験化合物 1 」という）

② トラニラスト（公知の抗アレルギー剤）

③ N— [ 5 - ( 1 H—テトラゾリノレ） ] 一 1 一フエノキシ一 4 H—キノリジン一 4 一オン一 3 —カルボキサミド ' ナトリウム塩の一水和物（以下「試験化合物 2」という）

[ 2 ] 試験

( A ) マウスのブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対する効果

( 1 ) 試験方法

I C Rマウス（ 1 2週令、雄）に、ブレオマイシン（ 1 0 m g / k g ) を 1 日 1 回の割合で 1 0 日間静脈注射した。試験化合物 1 を 0. 5 %メチルセルロースに懸濁し、ブレオマイシン投与開始日より解剖前日まで 1 日 2回の割合で経口投与した。対照群には 0. 5 %メチルセルロースを試験化合物 1投与群と同様に投与した。

ブレオマイシンの初回投与から 2 8 日後にマウスを解剖し、肺を取り出して肺内のヒドロキシプロリン量を W o e s s n e r の方法に準拠して測定した。

同時に病理組熾標本を作成し、ァザン · マロリー染色を行つて線維化を判定した。

( 2 ) 試験結果

結果を表 1 に示す。

(表 1 )

平均値土標準誤差 *、 * * ：対照群に対して各々 5 % 1 %で有意

( A N O V A分析後 T u r k e y - K r a m a r の多重比較）なお、病理組織においても、ヒドロキシプロリン量の抑制と同様に、試験化合物 1 投与群では肺線維化の明らかな抑制が認められた。

( B ) マウスのシリカ誘発肺線維症モデルに対する効果

( 1 ) 試験法

C 5 7 B L Z 6 マウス（ 8週令、雄）にペントバルビタール麻酔下にて頊部切開し、シリカ（ 2 m g Z 0. l m l Z頭）を気管内投与した。同様の方法にて生理食塩液を気管内投与した群を正常群とした。薬剤の投与はシリカ投与当日より、屠殺前日まで連日経口投与により行い、試験化合物 1、トラニラストはシリカ投与後に一回、翌日から朝夕一日二回投与した。正常群および対照群には 0. 5 %メチルセルロースを試験化合物 1 投与群と同様に投与した。

感作 1 6 日後にペントバルビタール麻酔下にて放血、屠殺し肺を摘出した。摘出肺中のヒドロキシプロリン量を定量し肺線維化の指標とした。対照群と薬剤投与群または正常群との平均値の差を一元配置分散分析および D u n n e t t の多重比較を用いて検定した。

( 2 ) 試験結果

結果を表 2 に示す。 2 )

平均値土標準誤差

* * ：対照群に対して 1 %で有意 (一元配置分散分析および D u n n e t t の多重比較） ( C ) ラットの酢酸惹起大腸炎モデルに対する効果

( 1 ) 試験方法

S D系雄性ラット（ 7 — 8週齢）を 2 4 時間絶食し、試験化合物 2 を 0 . 5 %メチルセルロースに懸濁させて経口投与した。 3 0 分後エーテル麻酔下に肛門より 4 %酢酸一生理食塩水溶液を l m l Zラット注入した（正常群には生理食塩水を注入した）。注入は 2 0 秒かけて行い、続いて 3 0秒間倒立位に保持した後、リン酸バッファー 2 m 1 を注入して洗浄した。 2 4 時間後、二酸化炭素吸入により屠殺して、大腸を摘出し、病変形成状態をスコアリングして次に示す病変係数とした。

L e s i o n S c o r e ( 丙変係数)

S c o r e 評価基準

0 傷害なし

1 うつ血状態で潰瘍がない

2 炎症（腸壁のうつ血および肥厚）または顕著な炎症を伴わない瀵瘍がみられる

3 1 部位に炎症を伴う潰瘍がみられる

4 2 以上の部位に潰瘍と炎症がみられる 5 1 c m以上の大きな潰瘍がみられる

6 — 1 0 2 c m以上の潰瘍で 1 c m増加する毎に 1 点ずつ加点する

( 2 ) 試験結果

結果を表 3 に示す。 (表 3 )

平均値土標準誤差

*、 *** ：対照群に対してそれぞれ 5 %および 0.1%で有意

/ ruskal-Wal 1 is Nonparametric

分散分析および Dunnの多重比較テスト )

なお、試験化合物 2 のラットでの経口投与による急性毒性の L D ₅。値は、雄で 4 . 5 g / k g /日であり、雌で 5 gZ k g Z日以上である。産業上の利用可能性

上記（ A ) および（ B ) の試験結果から明らかなように、キノリジノン化合物（ I ) 、その塩およびそれらの水和物は、各種の間質性肺炎 [例えば職業性間質性肺疾患（例えば塵肺症、珪肺、石綿肺など）、過敏性肺臓炎（例えば夏型過敏性肺炎、農夫肺など）、薬剤性肺炎（例えばブレオマイシンの副作用による肺炎など）、放射性肺臓炎、感染性肺疾患（例えば粟粒結核、マイコプラズマ肺炎など）、心疾患や悪性腫瘍などによる肺炎、肺線維症、膠原病性間質性肺炎、サイコィドーシス、好酸球性肉芽腫症、肺胞蛋白症、肺へモジローシス、グッドパスチヤ一（ g o o d p a s t u r e ) 症候群など ] の予防剤および治療剤として有用である。

また、上記（ c ) の試験結果から明らかなように、キノリジノン化合物（ I ) 、その塩およびそれらの水和物は各種の炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎など）の予防剤および治療剤として有用である。

さらに、キノリジノン化合物（ I ) 、その塩およびそれらの水和物は、各種血管形成術（例えば、経皮的冠状動脈形成術）、動脈バイパス手術、器官（臓器）の移植術等の後に、主として血管平滑筋細胞の遊走や増殖などによって起こる血管の肥厚、閉塞、または再狭窄の予防剤および治療剤として、さらには動脈硬化の予防剤および治療剤として有用であると期待される。

実施例 1

1 錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

N — [ 5 - ( 1 H—テトラゾリノレ） ] 一 1 —フエノキシ

一 4 H — キノリジン一 4 一オン一 3 — 力ノレボキサミドのナトリウム塩（有効成分） 2 5 m g 礼糖 1 5 0 m g コーンスターチ 6 0 m g ポリビニノレピロリドン 1 0 m g ステアリン酸マグネシウム 5 m g 有効成分，礼糖およびコーンスターチを充分に混合し、これにポリビニルピロリドンの 2 0 %エタノール溶液を加えて湿潤させ、次いで 4 5 °C にて乾燥させ、 2 0 メッシュの篩を通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。

実施例 2

1 錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

N — [ 5 - ( 1 H — テトラゾリノレ） ] — 1 一フエノキシ

— 4 H — キノリジン一 4 一オン一 3 — カルボキサミド .

ナトリウム塩の一水和物（有効成分） 2 5 m g 礼糖 1 5 0 m _g コーンスターチ 6 0 m g ポリビニノレピロリドン 1 0 m g ステアリン酸マグネシウム 5 m g 有効成分，？ L糖およびコーンスターチを充分に混合し、これにポリビニルピロリドンの 2 0 %エタノール溶液を加えて湿潤させ、次いで 4 5 °Cにて乾燥させ、 2 0 メッシュの篩を通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。

Claims

請求の範囲

1 . 式

(式中、 R ¹ はカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ基、シァノ基、チォカルバモイル基またはテトラゾリル基； R * は水素またはァリール基；

R ² は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコ 0

キシ基；

R ³ は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、適当な置換基を有していてもよいァリール基、

ァリールチオ基、ァロイル基、アル（低級）アルキル基、ァレーンスルホニル基、適当な置換基を有していてもよいァリールァミノ基またはァリールォキシ基をそれぞれ意味し、 R ² および R ³ はキノリジノン環のいかなる位置にも位置することができ、かつ互いに結合して一 C H ₂ C H ₂C H ₂—、一 C

20 H = C H — または一 C H = C H — C H - C H—を形成することができる。）で示されるキノリジノン化合物、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤。

2 . R ¹ がテトラゾリノレカノレノモイノレ基、 R ² が水素、 R ³ が 25 フヱノキシ基、 R ⁴ が水素であるキノリジノン化合物、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲第 1 項に記載の間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 • 治療剤。

3 . N — [ 5 — （ 1 H —テトラゾリノレ） ] 一 1 一フエノキシ一 4 H —キノリジン一 4 一オン一 3 —カルボキサミドのナトリウム塩またはその水和物を有効成分として含有する請求の範囲第 2 項に記載の間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 • 治療剤。

4 . 間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防 · 治療剤としての請求の範囲第 1 〜 3 項のいずれか 1 つに記載の化合物の使用。

5 . 間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防および治療用の医薬を製造するための請求の範囲第 1 ~ 3項のいずれか

1 つに記載の化合物の使用。

6 . 請求の範囲第 1 ~ 3 項のいずれか 1 つに記載の化合物を有効成分として含有する間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防および治療のための医薬組成物。

7 . 請求の範囲第 1 ~ 3 項のいずれか 1 つに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む間質性肺炎、炎症性腸疾患または血管肥厚の予防および治療方法。