WO1996000715A1 - New [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amines, a process for preparing the same and their use as medicaments - Google Patents

New [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amines, a process for preparing the same and their use as medicaments Download PDF

Info

Publication number
WO1996000715A1
WO1996000715A1 PCT/DE1995/000747 DE9500747W WO9600715A1 WO 1996000715 A1 WO1996000715 A1 WO 1996000715A1 DE 9500747 W DE9500747 W DE 9500747W WO 9600715 A1 WO9600715 A1 WO 9600715A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
dimethoxyphenyl
phenyl
ethoxy
general formula
Prior art date
Application number
PCT/DE1995/000747
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Rudolf Schindler
Carla RÜGER
Wolfgang Sauer
Hildegard Poppe
Reni Bartsch
Degenhard Marx
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmgh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmgh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmgh
Priority to AU26108/95A priority Critical patent/AU2610895A/en
Publication of WO1996000715A1 publication Critical patent/WO1996000715A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Definitions

  • Triethylamine hydrochloride goes into solution. After the water has been removed, the toluene phase is shaken again with 20 ml of water and then twice with ice cooling

Abstract

New [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amines having the general formula (I) are disclosed, as well as a process for preparing the same and their use as medicaments for treating heart beat irregularities. These new compounds constitute anti-arrythmic drugs, in particular of class III, and may be preferably used for treating life-threatening arrythmies.

Description

Neue [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelNew [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] - (2-phenoxy-ethyl) -amines, processes for their preparation and their use as medicines
Die Erfindung betrifft neue [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel IThe invention relates to new [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-phenoxyethyl) amines of the general formula I.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
worin R-* und R2 folgende Bedeutung haben:where R- * and R2 have the following meaning:
R-* geradkettiges oder verzweigtes C-i-C-j-Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kannR- * straight-chain or branched CiC- j- alkyl, where a hydrogen atom of the alkyl group can be substituted by a hydroxyl, phenyl or phenoxy group, in which the alkyl chain can contain 1-3 carbon atoms and the phenyl ring in 4- Position can be substituted by nitro, cyano, mesylamino, amino or aminocarbonyl
R2 Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)- benzamido, 1-lmidazolylR2 nitro, cyano, amino, aminocarbonyl, mesylamino, 4- (methanesulfonylamino) benzamido, 1-imidazolyl
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. their physiologically tolerated acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations and their use as medicaments, in particular for the treatment of cardiac arrhythmias.
Es ist bekannt, daß komplexe Arrhythmien, die in ventrikuläre Fibrillationen übergehen, in 80 - 90 % der Fälle als primäre Ursache des plötzlichen Herztodes angesehen werden, an den in den USA über 400000 und in Deutschland über 100000 Menschen jährlich sterben. Zur Behandlung von Arrhythmien stehen gegenwärtig Medikamente zur Verfügung, die nach Vaughan Williams [A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs; J. Clin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147] in folgende vier Klassen eingeteilt werden.It is known that complex arrhythmias that develop into ventricular fibrillation are considered to be the primary cause of sudden cardiac death in 80-90% of the cases, from which over 400,000 people die annually in the United States and over 100,000 in Germany. For the treatment of arrhythmias, drugs are currently available which, according to Vaughan Williams [A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs; J. Clin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147] can be divided into the following four classes.
Klasse I Membran-stabilisierende Lokalanästhetika, die primär kardialeClass I membrane-stabilizing local anesthetics, primarily cardiac
Natrium-Kanäle blockieren Klasse II Beta-Blocker Klasse III Verbindungen, die die Refraktärzeit durch Blockade vonSodium channels block class II beta blockers class III compounds that block the refractory period
Kalium-Kanälen verlängern Klasse IV Kalzium-Kanal-BlockerPotassium channels extend class IV calcium channel blockers
Bis jetzt werden Verbindungen, die der Klasse I angehören, am häufigsten für die Therapie eingesetzt.So far, class I compounds have been used most frequently for therapy.
Die CAST-Studien [The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigations: Preliminary report: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction: N. Engl. J. Med. 312, 406-412, 1989; The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigation: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survial after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 327, 227-233, 1992] haben jedoch gezeigt, daß Klasse I-Antiarrhythmika wie Encainid, Flecainid und Moricizin die Mortalität infolge des plötzlichen Herztodes erhöhen.The CAST studies [The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigations: Preliminary report: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction: N. Engl. J. Med. 312, 406-412, 1989; The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigation: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survial after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 327, 227-233, 1992], however, have shown that class I antiarrhythmics such as encainide, flecainide and moricizine increase mortality from sudden cardiac death.
Es wurden bei Langzeitstudien bei Postinfarkt-Patienten mit dem Kalium-Kanal-Biocker Sotalol eine lebensverlängernde Wirkung nachgewiesen (DG Julian u.a.; Lancet I; 1982: 1142-1147). Damit konnte die Überlebensrate nach einem Herzinfarkt erhöht werden. Bei Sotalol treten jedoch bei Langzeitbehandlungen proarrhythmogene Effekte in verstärktem Maße auf.Long-term studies in post-infarct patients with the potassium channel biocker sotalol have been shown to have a life-prolonging effect (DG Julian et al .; Lancet I; 1982: 1142-1147). This increased the survival rate after a heart attack. With Sotalol, however, proarrhythmogenic effects occur to an increased extent in long-term treatments.
Als strukturähnliche Verbindungen sind in der Literatur [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2- phenoxy-ethy -Derivate, die sich jedoch hinsichtlich des Substituenten R2 von den beanspruchten Verbindungen grundlegend unterscheiden und für die andere pharmakodynamische Wirkungen und Indikationen beansprucht werden, bekannt. So beschrieben Chatelain P. und Gubin J. in Drugs of the Future 1993, 18 (9) : 817-832 folgende Verbindung als neue Klasse von Calcium-Kanal-Antagonisten,Structurally similar compounds in the literature are [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-phenoxyethyl) derivatives, which differ fundamentally from the claimed compounds in terms of the substituent R2 and are pharmacodynamic for the others Effects and indications are claimed to be known. Chatelain P. and Gubin J. described the following compound in Drugs of the Future 1993, 18 (9): 817-832 as a new class of calcium channel antagonists,
Figure imgf000005_0001
worin R3 H, Methyl oder Butyl
Figure imgf000005_0001
wherein R 3 is H, methyl or butyl
R4 geradkettiges oder verzweigtes C1-C Alkyl und n 3 oder 4 sein kann.R 4 can be straight-chain or branched C1-C alkyl and n can be 3 or 4.
In den Patenten EP 382 618, EP 382 628 und EP 382 629 werden Verbindungen mit der folgenden Formel beschrieben, die als Caicium-Antagonisten, antiadrenerge Verbindungen, als Arzneimittelmittel zur Behandlung des cardiovasculären Systems und von Augenkrankheiten (Glaucoma), als potentielle Antikrebsmittel und Veterinärprodukte beansprucht werden.Patents EP 382 618, EP 382 628 and EP 382 629 describe compounds having the following formula which act as calcium antagonists, antiadrenergic compounds, as medicaments for the treatment of the cardiovascular system and eye diseases (glaucoma), as potential anticancer agents and veterinary products be claimed.
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
worin B = S, SO, SO2 m = C2 - C5 Alkyl und Cy = subst. Phenyl oder Hetaryl sein kann.where B = S, SO, SO2 m = C2 - C5 alkyl and Cy = subst. Can be phenyl or hetaryl.
Weiterhin sind in dem Patent EP 494 623 4-Acridincarboxamide als Verbindungen zur Verbesserung und Erhöhung der Effektivität von Antitumor-Arzneimitteln beansprucht, die die Resistenz eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln verringern oder die Sensibilität eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln wiederherstellen oder erhöhen. Die angegebene Strukturformel ist den beanspruchten Verbindungen am ähnlichsten.
Figure imgf000006_0001
Furthermore, the patent EP 494 623 4-acridinecarboxamides are claimed as compounds for improving and increasing the effectiveness of anti-tumor drugs which reduce the resistance of a tumor to anti-tumor drugs or restore or increase the sensitivity of a tumor to anti-tumor drugs. The structural formula given is the most similar to the claimed compounds.
Figure imgf000006_0001
Zur Behandlung von Arrhythmien besteht aufgrund der Ergebnisse der CAST-Studien weiterhi ein großes Bedürfnis an Substanzen mit einer hohen Effektivität und Sicherheit, d.h. einem geringeren proarrhythmogen Potential, zur Prävention des plötzlichen Herztodes und zur Behandlung lebensbedrohlicher Arrhythmien.For the treatment of arrhythmias, based on the results of the CAST studies, there is also a great need for substances with a high effectiveness and safety, i.e. a lower proarrhythmogenic potential, for the prevention of sudden cardiac death and for the treatment of life-threatening arrhythmias.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter antiarrhythmischer Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen.The invention is therefore based on the object of providing new compounds with improved antiarrhythmic activity and greater therapeutic breadth.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel IAccording to the present invention, these new compounds are [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-phenoxyethyl) amines of the general formula I
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
worin R-j und R2 folgende Bedeutung haben:wherein R j and R2 have the following meaning:
R-1 geradkettiges oder verzweigtes C-j-C^Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kannR-1 straight-chain or branched C- j -C ^ alkyl, where a hydrogen atom of the alkyl group can be substituted with a hydroxyl, phenyl or phenoxy group, where in each case the alkyl chain can contain 1-3 C atoms and the phenyl ring in 4-position can be substituted by nitro, cyano, mesylamino, amino or aminocarbonyl
R2 Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)- benzamido, 1-lmidazolylR2 nitro, cyano, amino, aminocarbonyl, mesylamino, 4- (methanesulfonylamino) benzamido, 1-imidazolyl
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.and their physiologically acceptable acid addition salts. The compounds of general formula I are new.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt:Examples of compounds of the formula I of this invention are:
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-benzamid4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzamide
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-phenylamin4- (2 - {[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenylamine
N-[4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyiamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamidN- [4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methiamine} ethoxy) phenyl] methanesulfonamide
N-[4-(2-{[-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansulfo- nylamino-benzamidN- [4- (2 - {[- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenyl] methanesulfonylamino benzamide
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] bis [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
Bis-[2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-aminBis- [2- (4-cyano-phenoxy) ethyl] - [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] amine
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-benzonitril4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzonitrile
2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino} ethanol
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-hydroxyethyl) amino} ethoxy) benzonitrile
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:According to the present invention, the compounds of the general formula I can be prepared by the following processes:
a) Derivate mit R«| geradkettiges oder verzweigtes C-] - C4 - Alkyl:a) Derivatives with R «| straight-chain or branched C-] - C4 - alkyl:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
II IIIII III
b) Derivate mit R-* substituiertes Phenoxyalkylb) Derivatives with R- * substituted phenoxyalkyl
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
IV III c) Derivate mit R-* substituiertes PhenalkylIV III c) Derivatives with R- * substituted phenalkyl
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
VV
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
VI worin X Halogen, vorzugsweise Brom und Chlor und n = 1-3 ist.VI wherein X is halogen, preferably bromine and chlorine and n = 1-3.
Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, IV und V worin R-| und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, werden mit Phenoxyethylhalogeniden der allgemeinen Formel III oder mit Phenalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten inerten organischen Lösungsmittels in Anwesenheit von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen oder im Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II, IV oder V ohne HX-Fänger zu den [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)- ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-aminen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R-j, R2 und n die oben genannte Bedeutung besitzen.Primary or secondary amines of the general formula II, IV and V wherein R- | and R2 have the meaning given above, with phenoxyethyl halides of the general formula III or with phenalkyl halides of the general formula VI, in which R2 has the meaning given above and X represents a halogen atom, preferably a chlorine or a bromine atom and n has the meaning given above , at temperatures from 50 ° C to the reflux temperature of the inert organic solvent used in the presence of acid acceptors such as. B. potassium carbonate or tertiary amines or in excess of the amine of the general formula II, IV or V without HX scavenger to the [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) - ethyl] - (2-phenoxy-ethyl) amines of the general formula I, where Rj, R2 and n have the meaning given above.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Ether, wie Dioxan oderSuitable inert organic solvents are, for example, ethers such as dioxane or
Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe , wie Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as chloroform, 1, 2-dichloroethane,
Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oderCarbon tetrachloride or chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or
Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel , wie Dimethylformamid, Acetonitril oderHeptane or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or
Dimethyisulfoxid.Dimethyl sulfoxide.
Die Salze werden nach bekannten Methoden aus den Basen hergestellt.The salts are prepared from the bases by known methods.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen. Als pharmazeutische Zubereitung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the general formula I or salts thereof with physiologically tolerable inorganic or organic acids and optionally pharmaceutically usable excipients and auxiliaries. Tablets, dragees, capsules, plasters, solutions, ampoules or suppositories are particularly suitable as pharmaceutical preparations. They can be produced by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis bei intravenöser Anwendung zwischen 0,01-10 mg/kg und bei oraler Anwendung zwischen 0,1-25 mg/kg.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the form of application. As a rule, the daily dose of active substance is between 0.01-10 mg / kg with intravenous administration and between 0.1-25 mg / kg with oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Antiarrhythmika insbesondere der Klasse III nach Vaughan-Williams ( A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs; J. Clin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147). Sie verlängern signifikant und dosisabhängig die effektive Refraktärperiode (siehe Tabelle 1) und parallel dazu die Aktionspotentialdauer (siehe Tabelle 2) an isolierten stimulierten Meerschweinchen-Papillarmuskeln.The compounds of general formula I according to the invention are new antiarrhythmics, in particular class III according to Vaughan-Williams (A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs; J. Clin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147). They significantly and dose-dependently prolong the effective refractory period (see Table 1) and in parallel the duration of the action potential (see Table 2) on isolated stimulated guinea pig papillary muscles.
Tabelle 1Table 1
Effektive Refraktärperiode am isolierten Papillarmuskel des Meerschweinchens bei Stimulation von 1 Hz und 3 Hz, EC20 [mol/l] mit Vertrauensbereich p<0,05, Werte in ProzentEffective refractory period on the isolated papillary muscle of the guinea pig with stimulation of 1 Hz and 3 Hz, EC20 [mol / l] with confidence interval p <0.05, values in percent
Substanz EC 2o (Vertrauensbereich) [10'6 mol/l] 1_Hz 3 HzSubstance EC 2 o (confidence interval) [10 ' 6 mol / l] 1 Hz 3 Hz
Beispiel 2 0,64 3,2Example 2 0.64 3.2
(0,27 - 38)(0.27-38)
Beispiel 3 1 ,3 1 ,3Example 3 1, 3 1, 3
(0,003 - 600) (0,0039 - 44)(0.003 - 600) (0.0039 - 44)
Beispiel 5 1 ,4 5,9Example 5 1, 4 5.9
(0,03 - 79,4) (0,068 - 550)(0.03 - 79.4) (0.068 - 550)
Sematilid 3,5 29,9Sematilide 3.5 29.9
(0,40 - 30,1) (1,0 - 921)(0.40 - 30.1) (1.0 - 921)
d/l-Sotalol 29,6 39d / l sotalol 29.6 39
(2,5 - 610) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verlängern bei Stimulation mit 1 Hz die effektive(2.5 - 610) When stimulated with 1 Hz, the compounds of the general formula I extend the effective one
Refraktärperiode (ERP) in stärkerem Maße als die Vergleichssubstanzen Sematilid und d/l-Sotalol (siehe Tabelle 1).Refractory period (ERP) to a greater extent than the comparison substances sematilide and d / l-sotalol (see table 1).
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Aktionspotentialdauer (APDgn) enthält Tabelle 2.The effect of the compounds of general formula I according to the invention on the action potential duration (APDgn) is shown in Table 2.
Tabelle 2Table 2
Wirkung auf die Aktionspotentialdauer (APDgg) am isolierten Meerschweinchen- Papillarmuskel bei Stimulation mit 1 Hz, Testkonzentrationen 1 • 10"6 und 1 • 10-5 mol/l, Werte in Prozent, Signifikanz * p < 0,05Effect on the action potential duration (APDgg) on the isolated guinea pig papillary muscle when stimulated with 1 Hz, test concentrations 1 • 10 " 6 and 1 • 10 -5 mol / l, values in percent, significance * p <0.05
Substanz Verlängerung der APDgg [Δ %]Substance prolongation of the APDgg [Δ%]
1 - 10' 6 mol/l 1 - 10" 5 mol/l1 - 10 ' 6 mol / l 1 - 10 " 5 mol / l
X ± s n X ± s nX ± s n X ± s n
Beispiel 2 28* 9,1 4 27* 2,6 3Example 2 28 * 9.1 4 27 * 2.6 3
Beispiel 5 24 * 8,1 3 25 * 13 5Example 5 24 * 8.1 3 25 * 13 5
d/l-Sotalol 1,5 2,9 3 14* 3,3 7d / l sotalol 1.5 2.9 3 14 * 3.3 7
Sematilid 2,3 1,7 4 21* 4,3 8Sematilide 2.3 1.7 4 21 * 4.3 8
Die neuen Verbindungen bewirken eine dosisabhängige und signifikante Verlängerung derThe new compounds cause a dose-dependent and significant extension of the
APQgn ohne die Überleitungszeit und die maximale Aufstrichgeschwindigkeit signifikant zu verändern.APQgn without significantly changing the transition time and the maximum spreading speed.
Die Wirkung bei Stimulation mit 1 Hz ist größer als die der Vergleichspräparate d,l-Sotalol undThe effect when stimulated with 1 Hz is greater than that of the comparative drugs d, l-sotalol and
Sematilid. Untersuchungen der Verbindung Beispiel 5 im Vergleich zu Sematilid am perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff zeigten eine deutliche Verlängerung der ERP des Ventrikels und Zunahme der korrigierten QT-Zeit als Ausdruck der Repolarisationshemmung.Sematilide. Examinations of the compound example 5 in comparison to sematilide on the perfused guinea pig heart according to Langendorff showed a significant increase in the ERP of the ventricle and an increase in the corrected QT time as an expression of the inhibition of repolarization.
Tabelle 3Table 3
Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des Ventrikels (V-ERP) und die korr. QT- Zeit (QTC) am perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff, Werte in Prozent, Signifianz * p < 0,05Effect on the effective refractory period of the ventricle (V-ERP) and the corr. QT time (QT C ) on the perfused guinea pig heart according to Langendorff, values in percent, significance * p <0.05
Substanz Verlängerung [Δ %]Substance extension [Δ%]
(Testkonzentration) V-ERP (4Hz) _ QTC x ± s x ± s(Test concentration) V-ERP (4Hz) _ QT C x ± sx ± s
Beispiel 5 + 15* 4,3 + 19,5 3,7 4Example 5 + 15 * 4.3 + 19.5 3.7 4
(1 10-6mol/l)(1 10- 6 mol / l)
Sematilid + 2,3 11 ,8 + 5,4 3,7 8Sematilide + 2.3 11, 8 + 5.4 3.7 8
(1 x 10-5mol/l)(1 x 10- 5 mol / l)
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besteht in ihrer deutlich größeren therapeutischen Breite gegenüber Vergleichsubstanzen der Klasse I, wie Lidocain und Chinidin. Wie Tabelle 4 zeigt, beträgt der therapeutische Index der Verbindung Beispiel 5 739, während Chinidin einen Index von 7,4 und Lidocain von 2,0 aufweisen. Der therapeutische Index (Tl) wurde berechnet aus dem Quotienten der 50%igen letalen Dosis (LD50) an der Ratte bei intravenöser Applikation zur 73%igen effektiven Dosis (ED73) an der Akoηitinarrhythmie der narkotisierten Ratte bei intravenöser Applikation. Another significant advantage of the new compounds according to the invention is their significantly greater therapeutic range compared to class I comparison substances such as lidocaine and quinidine. As Table 4 shows, the therapeutic index of the compound Example 5 is 739, while quinidine has an index of 7.4 and lidocaine of 2.0. The therapeutic index (Tl) was calculated from the quotient of the 50% lethal dose (LD50) on the rat in the case of intravenous administration to the 73% effective dose (ED73) on the aceticinarrhythmia of the anesthetized rat in the case of intravenous administration.
Tabelle 4Table 4
Präparat ED73 LD50 Tl [mg/kg] i.v. [mg/kg] i.v. LDsn / EDyaPreparation ED73 LD50 Tl [mg / kg] IV [mg / kg] IV LDsn / EDya
Beispiel 2 0,42 ca. 30-35mg/kg 71 (0,22-0,80)Example 2 0.42 approx. 30-35mg / kg 71 (0.22-0.80)
Beispiel 3 0,75 ca. > 30-35 mg/kg 40 (0,41-1 ,4)Example 3 0.75 approx.> 30-35 mg / kg 40 (0.41-1, 4)
Beispiel 5 0,23 ca.> 170-200 mg/kg 739 (0,12-0,42)Example 5 0.23 approx.> 170-200 mg / kg 739 (0.12-0.42)
Chinidin 6,5 48 7,4 ( ,3-9,7) (47-50)Quinidine 6.5 48 7.4 (, 3-9.7) (47-50)
Lidocain 9,2 18 2,0 (5,9-12) (17-21)Lidocaine 9.2 18 2.0 (5.9-12) (17-21)
Die antiarrhythmische Wirkung an der Akonitinarrhythmie der narkotisierten Ratte wurde nach der Methode von Femmer, K. und Mitarb., Pharmazie 31, 36 (1976) bestimmt. Die orientierende akute Toxizität wurde an Wistarratten durchgeführt. Die Applikation der Testsubstanzen erfolgte intravenös in die Schwanzvene in 3-4 Dosierungen zu je 2 bzw. 10 Tieren (Chinidin und Lidocain). Die LD50 wurde graphisch bestimmt bzw. nach der Probit Regressionsanalyse berechnet.The antiarrhythmic effect on the aconitin arrhythmia of the anesthetized rat was determined according to the method of Femmer, K. and Mitarb., Pharmazie 31, 36 (1976). Orientative acute toxicity was performed on Wistar rats. The test substances were administered intravenously into the tail vein in 3-4 doses of 2 or 10 animals (quinidine and lidocaine). The LD50 was determined graphically or calculated according to the probit regression analysis.
Die Verlängerung der effektiven Refraktärperiode, der Aktionspotentialdauer und der effektiven Refraktärperiode des Ventrikels sowie der korr. QT-Zeit wurde folgendermaßen bestimmt:The extension of the effective refractory period, the action potential duration and the effective refractory period of the ventricle as well as the corr. QT time was determined as follows:
Bestimmung der effektiven Refraktärperiode am isolierten Meerschweinchen- Papillarmuskel (rechter Ventrikel)Determination of the effective refractory period on the isolated guinea pig papillary muscle (right ventricle)
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g werden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und in einem mit Carbogen durchperiten Präparierbad fixiert. Nach Eröffnung des rechten Ventrikels wird der Papillarmuskel (Durchmesser 1 mm) präpariert und unverzüglich in ein Badgefäß (39 ml Badvolumen) gebracht, in dem sich Krebs-Henseleitlösung folgender Zusammensetzung befand (Angaben in mmol/l): NaCI = 113,8; CaCI2 = 3,2; NaHCO3 = 25,0; MgSO4 = 1,2; KCI = 4,7; KH2PO = 1,2; Glukose = 10,0. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO2 durchströmt.Guinea pigs of male or female sex with a body mass of approx. 400 g are killed and bled by a blow to the neck. The heart was quickly removed and fixed in a preparation bath perfused with carbogen. After opening the right ventricle, the papillary muscle (1 mm in diameter) is dissected and immediately placed in a bath vessel (39 ml bath volume) containing the Krebs-Henseleit solution with the following composition (data in mmol / l): NaCI = 113.8; CaCl 2 = 3.2; NaHCO 3 = 25.0; MgSO 4 = 1.2; KCI = 4.7; KH 2 PO = 1.2; Glucose = 10.0. The solution had a temperature of 35 ° C and was continuously flowed through by a gas mixture of 95% oxygen and 5% CO2.
Die Papillarmuskel werden nach dem Einhängen in das Badgefäß mit 2mN (=0,2 g) belastet. Die Papillarmuskel wurden über bipolare Platinelektroden mit dem Elektrostimulator "TUR RS 21" gereizt. Die Meßwerterfassung wurde mit dem Linearcorder Mark VII vorgenommen. Die Reizschwelle (in mA) wurde nach 10 minütiger Pause bei einer Frequenz von 1Hz bzw. 3Hz mit einer Reizbreite von 0,5 ms bestimmt, verdoppelt und über den gesamten Versuchszeitraum konstant gehalten. Nach einer Adaptationsperiode von 60-90 min erfolgte die Bestimmung der Refraktärperiode durch ein standardisiertes Stimulationsprogramm (Einzelreize). Der Abstand zwischen Basisreiz und Extrastimuli wurde nach jedem Schlag automatisch bis zum Erreichen der effektiven Refraktärperiode um je 2 ms erhöht. Die effektive Refraktärperiode wurde definiert als das kleinste Intervall zwischen Basisreiz und Extrastimulation (in ms), das eine meßbare Kontraktion zur Folge hat. Nach Bestimmung des Basiswertes erfolgte die Applikation der Testsubstanzen in die Badflüssigkeit. Nach 1h Einwirkungszeit wurde erneut die effektive Refraktärperiode bestimmt.After hanging in the bath vessel, the papillary muscles are loaded with 2mN (= 0.2 g). The papillary muscles were stimulated via bipolar platinum electrodes with the "TUR RS 21" electrostimulator. The measured value was recorded using the Mark VII linear camcorder. The stimulus threshold (in mA) was determined after a 10 minute break at a frequency of 1 Hz or 3 Hz with a stimulus width of 0.5 ms, doubled and kept constant over the entire test period. After an adaptation period of 60-90 min, the refractory period was determined using a standardized stimulation program (individual stimuli). The interval between the basic stimulus and the extra stimuli was automatically increased by 2 ms after each beat until the effective refractory period was reached. The effective refractory period was defined as the smallest interval between basic stimulus and extra stimulation (in ms) that results in a measurable contraction. After determining the basic value, the test substances were applied to the bath liquid. After an exposure time of 1 h, the effective refractory period was determined again.
Die Bewertung erfolgte prozentual, wobei der Basiswert = 100 % gesetzt wurde. Aus 3-6 Einzelwerten bei einer Testkonzentration wurden die Mittelwerte mit Standardabweichung berechnet- Die Mittelwerte von 3-4 Testkonzentrationen wurden zur Berechnung der effektiven Konzentration, die eine 20%ige Verlängerung der effektiven Refraktärperiode bewirkt (EC20 mo'/l) eingesetzt. Die Berechnung erfolgte mittels Probit-Regressionsanalyse mit Vertrauensbereich p<0,05.The evaluation was made as a percentage, with the base value = 100%. The mean values with standard deviation were calculated from 3-6 individual values at a test concentration. The mean values of 3-4 test concentrations were used to calculate the effective concentration, which causes a 20% extension of the effective refractory period (EC20 mo '/ l). The calculation was carried out using probit regression analysis with a confidence interval p <0.05.
Elektrophysiologische Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-PapillarmuskelElectrophysiological examinations on the isolated guinea pig papillary muscle
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g wurden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und ein dünner rechter Papillarmuskel präpariert. Anschließend wurde der Papillarmuskel in eine mit Krebs-Henseleit-Lösung kontinuierlich durchströmte Kammer der Steiert-Apparatur (Hugo-Sachs Elektronik KG) gebracht. Die Durchströmgeschwindigkeit betrug 18 ml/min. Zusammensetzung der Krebs-Henseleit-Lösung in mmol/l: NaCI = 113,9; CaCl2 = 3,2; KH2PO4 = 1,2; KCI = 4,7; MgSO = 1,2; Glukose = 10,0. Der pH-Wert wurde mit NaHCO3 auf 7,4 eingestellt. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO2 durchströmt.Guinea pigs of male or female sex with a body mass of approx. 400 g were killed by a blow to the neck and exsanguinated. The heart was quickly removed and a thin right papillary muscle was prepared. The papillary muscle was then placed in a chamber of the Steiert apparatus (Hugo-Sachs Elektronik KG) which was continuously flowed through with a Krebs-Henseleit solution. The flow rate was 18 ml / min. Composition of the Krebs-Henseleit solution in mmol / l: NaCI = 113.9; CaCl2 = 3.2; KH2PO4 = 1.2; KCI = 4.7; MgSO = 1.2; Glucose = 10.0. The pH was adjusted to 7.4 with NaHCO 3 . The solution had a temperature of 35 ° C and was continuously flowed through by a gas mixture of 95% oxygen and 5% CO2.
Der Papillarmuskel wurde auf eine bipolare Ag-AgCI Elektrode positioniert. Die Reizschwelle (mV) wurde bei einer Frequenz von 1 Hz bestimmt. Unter kontinuierlicher Stimulation bei 1 Hz bzw. 3 Hz und doppelter Reizschwelle folgte eine Adaptationszeit von 1h. Die Breite der Rechteckimpulse betrug 1 ms. Die Aktionspotentiale wurden mit Glasmikroelektroden (Kwik-Fil TM, K-Series Borosilikate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240) aufgenommen, die mit 3 mol/l KCI gefüllt waren und einen Spitzenwiderstand von 10-25 MΩ hatten. Die Signale wurden mit einem Elektrodenverstärker (Hugo-Sachs Elektronik KG, Typ 309) verstärkt, auf einem Oscilloskop (Hitachi Denshi Models VC-6025A) sichtbar gemacht und auf einem on-line- Anaiysator gekoppelt mit einem Punkt-Matrix-Drucker digitalisiert. Es wurden die Parameter RP (Ruhepotential [mV]), OV (Overshootpotential [mV]), Vmax (maximale Aufstrichgeschwindigkeit [V/s]), tue (Überleitungszeit [ms]) und APDgg (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation [ms]) bestimmt.The papillary muscle was positioned on a bipolar Ag-AgCI electrode. The stimulus threshold (mV) was determined at a frequency of 1 Hz. With continuous stimulation at 1 Hz or 3 Hz and double stimulation threshold, an adaptation time of 1h followed. The width of the rectangular pulses was 1 ms. The action potentials were recorded with glass microelectrodes (Kwik-Fil ™, K-Series Borosilicate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240), which were filled with 3 mol / l KCI and had a peak resistance of 10-25 MΩ. The signals were amplified with an electrode amplifier (Hugo-Sachs Elektronik KG, type 309), visualized on an oscilloscope (Hitachi Denshi Models VC-6025A) and digitized on an on-line analyzer coupled to a dot matrix printer. The parameters RP (resting potential [mV]), OV (overshoot potential [mV]), V max (maximum spreading speed [V / s]), tue (transfer time [ms]) and APDgg (action potential duration with 90% repolarization [ms ]) certainly.
Die Bewertung der Substanzwirkung erfolgte nach 1h Einwirkungszeit im Superfusionsmedium im Vergleich zum BasiswertDie Berechnung der Abweichung in Prozent (Δ%) erfolgte, indem von den prozentualen Änderungen der einzelnen Versuche (n) der Mittelwert und die Standardabweichung (x_ ± s) errechnet wurden. Signifikante Änderungen (p<0,05) wurden mit * gekennzeichnet.The substance effect was assessed after 1 hour exposure in the superfusion medium compared to the base value. The deviation in percent (Δ%) was calculated by calculating the mean value and the standard deviation (x_ ± s) from the percentage changes in the individual tests (s). Significant changes (p <0.05) were marked with *.
Beeinflussung elektrophysiologischer Parameter am perfundierten Meerschweinchenherzen nach LangendorffInfluencing electrophysiological parameters on perfused guinea pig hearts according to Langendorff
Methode nach G. Stark, U. Stark und H. A. Tritthart: Assessment of the conduction of the cardiac impulse by a new epicardiac surface and Stimulation technique (SST-ECG) in Langendorff perfused mammalian hearts. J. Pharm. Methods 1989; 21: 195-209Method according to G. Stark, U. Stark and H. A. Tritthart: Assessment of the conduction of the cardiac impulse by a new epicardiac surface and Stimulation technique (SST-ECG) in Langendorff perfused mammalian hearts. J. Pharm. Methods 1989; 21: 195-209
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einer Körpermasse von 200 bis 300 g erhielten 15-20 min vor der Organentnahme ca. 1000 IU Heparin (0,2 ml aus 5 ml-Ampulle) intraperitoneal. Die Tiere wurden durch einen Schlag ins Genick betäubt und danach entblutet. Anschließend wurde der Brustkorb eröffnet, das Herz freipräpariert, entnommen und in ein modifiziertes Langendorff-Perfusionssystem (Anton Paar, Graz, Österreich) eingebunden. Das Herz wurde mit 6-8 ml oxygenierter Tyrode (37° C, durchperlt mit Carbogen (95 % O2 und 5 % CO2)) flußkonstant perfundiert. Die verwendete Tyrode hatte folgende Zusammensetzung (in mM): NaC1 132.1, NaHCÜ3Guinea pigs of both sexes with a body mass of 200 to 300 g received about 1000 IU heparin (0.2 ml from 5 ml ampoule) intraperitoneally 15-20 minutes before organ removal. The animals were stunned in the neck and then bled. The chest was then opened, the heart was dissected, removed and integrated into a modified Langendorff perfusion system (Anton Paar, Graz, Austria). The heart was perfused with 6-8 ml oxygenated Tyrode (37 ° C, bubbled with carbogen (95% O2 and 5% CO2)). The Tyrode used had the following composition (in mM): NaC1 132.1, NaHCÜ3
24.0, KCI 2.7, CaCI22.5, MgCl2 1.15, NaH2Pθ4 0.42 und D-Glukose 11.0.24.0, KCI 2.7, CaCI 2 2.5, MgCl2 1.15, NaH 2 Pθ4 0.42 and D-glucose 11.0.
Die Nährlösung wurde nicht rezirkuliert.The nutrient solution was not recirculated.
Nach einer kurzen Equilibrierungsperiode erfolgte mittels Silberdrahtelektroden die Ableitung des Oberflächen-EKG am spontan schlagenden Herzen.After a short equilibration period, the surface ECG was recorded on the spontaneously beating heart using silver wire electrodes.
Das abgeleitete Oberflächen-EKG wurde durch das Computersystem TIDA (Batteile,The derived surface ECG was recorded by the computer system TIDA (battery parts,
Frankfurt/Main, Deutschland) aufgezeichnet und ausgewertet. Es wurde jeweils die spontaneFrankfurt / Main, Germany) recorded and evaluated. It was always spontaneous
Sinusrate (HR), die QRS-Zeit (intraventrikuläre Erregungsleitung) und die QT-Zeit (ventrikuläreSinus Rate (HR), the QRS time (intraventricular conduction) and the QT time (ventricular
Repolarisation) bestimmt. Die Korrektur der QT-Zeit erfolgte nach Stark mit folgender Formel
Figure imgf000015_0001
Repolarization). The QT time was corrected according to Stark using the following formula
Figure imgf000015_0001
Um die effektive Refraktärzeit des Ventrikels (V-ERP) zu bestimmen, wurde eine bipolareTo determine the effective refractory period of the ventricle (V-ERP), a bipolar
Reizelektrode (Elektrodenabstand 1 mm) auf dem linken Ventrikel plaziert und mit einem programmierbaren Stimulator (Anton Paar, Graz, Österreich) stimuliert. Die Stimulation erfolgte stromkonstant (Rechteckimpulse, 4 ms Dauer) mit doppelter Reizschwellenstromstärke beiThe stimulation electrode (electrode spacing 1 mm) is placed on the left ventricle and stimulated with a programmable stimulator (Anton Paar, Graz, Austria). The stimulation was constant in current (rectangular pulses, 4 ms duration) with double stimulation threshold current at
4Hz.4Hz.
Die Bestimmung der ERP erfolgte nach 10 Basisstimuli (S1) durch einen vorzeitigen StimulusThe ERP was determined after 10 basic stimuli (S1) by an early stimulus
(S2). Der Abstand S1-S2 wurde automatisch in 2 ms-Schritten verringert, bis keine fortgeleitete(S2). The distance S1-S2 was automatically reduced in 2 ms steps until none was forwarded
Erregung mehr auftrat.Excitement occurred more.
Die Untersuchung der genannten Parameter auf substanzbedingte Veränderungen erfolgte nach 10-20 min (substanzbedingt) Einwirkzeit. The examination of the mentioned parameters for substance-related changes took place after 10-20 min (substance-related) exposure time.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1example 1
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-benzamid Hydrobromid4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzamide hydrobromide
3,9 g (0,02 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamin, 4,9 g (0,02 Mol) 4 -(2-Brom- ethoxy)-benzamid und 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid 8 Stunden bei 120 °C gerührt. Nach Erkalten wird klargesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, der zähe Rückstand in 170 ml Isopropanol gelöst und unter leichtem Erwärmen 4,8 g ca. 50 % Bromwasserstoffsäure (0,03 Mol) zugegeben. Das auskristallierte Produkt wird abgesaugt und dreimal aus ca. je der 10-fachen Menge Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (35 % der Theorie) F.: 158-162 °C C20H26N2°4 HBr °-5 2° (Molmasse 448,40)3.9 g (0.02 mol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -N-methylethylamine, 4.9 g (0.02 mol) of 4 - (2-bromoethoxy) benzamide and 2, 8 g (0.02 mol) of potassium carbonate are stirred in 50 ml of N, N-dimethylformamide at 120 ° C. for 8 hours. After cooling, the mixture is filtered with suction, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the viscous residue is dissolved in 170 ml of isopropanol and 4.8 g of about 50% hydrobromic acid (0.03 mol) are added with gentle heating. The product which has crystallized out is filtered off with suction and recrystallized three times from about 10 times the amount of ethanol. Yield: 3.1 g (35% of theory) F .: 158-162 ° C C20 H 26 N 2 ° 4 HBr ° - 5 2 ° (molecular weight 448.40)
berechnet: C 53,56 % H 6,20 % Br 17,80 % N 6,24 % gefunden: C 53,51 % H 6,21 % Br 17,57 % N 6,19 %calculated: C 53.56% H 6.20% Br 17.80% N 6.24% found: C 53.51% H 6.21% Br 17.57% N 6.19%
13C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz) δ 29.36; 40.24; 54.15; 55.97; 57.07; 62.79; 112.57; 113.17; 13 C NMR (DMSO-d 6; 75.5 MHz) δ 29.36; 40.24; 54.15; 55.97; 57.07; 62.79; 112.57; 113.17;
114.54 ; 121.15; 127.72; 129.53; 129.79; 148.18; 149.28; 160.18; 167.66114.54; 121.15; 127.72; 129.53; 129.79; 148.18; 149.28; 160.18; 167.66
Beispiel 2Example 2
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-benzonitril Oxalat4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzonitrile oxalate
2,3g (0,01 Mol) 4-(2-Bromethoxy)-benzonitril werden unter Erwärmen in 20 ml Toluol gelöst, mit 0,72 ml (0,01 Mol) Triethylamin und 1,8 ml (0,01 Mol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl- ethylamin versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Danach erfolgt eine weitere Zugabe von 0,36 ml (0,005 Mol) Triethylamin und 0,9ml (0,005 Mol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N- methyl-ethylamin in 3ml Toluol und es wird nochmals 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch gbt man 20 ml Wasser, wobei ausgefallenes2.3 g (0.01 mol) of 4- (2-bromoethoxy) benzonitrile are dissolved with heating in 20 ml of toluene, with 0.72 ml (0.01 mol) of triethylamine and 1.8 ml (0.01 mol) 2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -N-methylethylamine was added and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. Then a further addition of 0.36 ml (0.005 mol) of triethylamine and 0.9ml (0.005 mol) of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -N-methyl-ethylamine in 3 ml of toluene is carried out and it is again 2 hours Reflux stirred. 20 ml of water are added to the cooled reaction mixture
Triethylaminhydrochlorid in Lösung geht. Nach Abtennung des Wassers wird die Toluolphase nochmals mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und anschließend unter Eiskühlung zweimal mitTriethylamine hydrochloride goes into solution. After the water has been removed, the toluene phase is shaken again with 20 ml of water and then twice with ice cooling
15 ml 1:3 verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinigten salzsauren Phasen mit Toluol ausgeschüttelt, mit 1 :3 verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen engt man ein, löst den verbleibenden Rückstand (ca.15 ml of 1: 3 dilute hydrochloric acid were shaken out, the combined hydrochloric acid phases were shaken out with toluene, made alkaline with 1: 3 dilute sodium hydroxide solution and extracted twice with 20 ml of toluene. The combined toluene phases are concentrated, the remaining residue is dissolved (approx.
2,2g) in 20 ml Aceton und gibt 0,75 g (0,01 Mol) Oxalsäuredihydrat in 10 ml Aceton zu.2.2 g) in 20 ml of acetone and adds 0.75 g (0.01 mol) of oxalic acid dihydrate in 10 ml of acetone.
Es erfolgt die sofortige Fällung des Oxalates.The oxalate is immediately precipitated.
Ausbeute: 2g (47% der Theorie)Yield: 2g (47% of theory)
Fp.: 185°C (Tropfenbildung), 202 - 205°C.Mp .: 185 ° C (drop formation), 202 - 205 ° C.
C20H24N2°3 C2H2O4 (Moimasse 430,45) C 20 H 24 N 2 ° 3 C2H2O4 (Moimasse 430.45)
berechnet: C 61 ,38% H 6,09% N 6,51% gefunden: C 61,07% H 6,06% N 6,26%calculated: C 61, 38% H 6.09% N 6.51% found: C 61.07% H 6.06% N 6.26%
Beispiel 3Example 3
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
3,9 g (0,02 Mol) 2-(3,4-Dimethoxy)-N-methyl-ethylamin und 4,95 g (0,02 Mol) 2-(4-Nitro- phenoxy)ethylbromid werden in 200 ml Acetonitril 23 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von3.9 g (0.02 mol) of 2- (3,4-dimethoxy) -N-methyl-ethylamine and 4.95 g (0.02 mol) of 2- (4-nitrophenoxy) ethyl bromide are dissolved in 200 ml Acetonitrile was heated under reflux for 23 hours while stirring and then the solvent was distilled off. The residue is mixed in
200 ml Essigester und 200 ml Wasser 2-4 Stunden gerührt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were stirred for 2-4 hours and the precipitate formed was suction filtered.
Die Essigesterphase wird mit verdünnter Salzsäure zweimal ausgeschüttelt, die vereinten salzsauren Phasen mit 200 ml Essigester zweimal extrahiert, die vereinten Essigsesterphasen getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Produkt kristallisiert nach längerem Stehen.The ethyl acetate phase is shaken out twice with dilute hydrochloric acid, the combined hydrochloric acid phases are extracted twice with 200 ml of ethyl acetate, the combined ethyl acetate phases are dried, filtered and distilled to dryness in vacuo. The product crystallizes after standing for a long time.
Ausbeute: 3,4 g (47 % der Theorie)Yield: 3.4 g (47% of theory)
F.: 66,3 - 67,4 °CF .: 66.3-67.4 ° C
C19H24N2°5 (Molmasse 360,41) C 19 H 24 N 2 ° 5 (molar mass 360.41)
berechnet: C 63,32 % H 6,71 % N 7,77 % gefunden: C 63,23 % H 6,82 % N 7,76 % 3,0 g [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyi]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin werden in 250 mlcalculated: C 63.32% H 6.71% N 7.77% found: C 63.23% H 6.82% N 7.76% 3.0 g of [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine are added in 250 ml
Isopropanol heiß gelöst und mit 5 ml isopropanolischer Salzsäure (5,5 Mol/l) versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und dreimal mit 10 ml isopropanol gewaschen.Dissolved hot isopropanol and mixed with 5 ml of isopropanolic hydrochloric acid (5.5 mol / l). After crystallization has ended, the product is filtered off with suction and washed three times with 10 ml of isopropanol.
Ausbeute: 2,5 g (31,5 % der Theorie)Yield: 2.5 g (31.5% of theory)
F.: 154 - 157°CF .: 154-157 ° C
C19H24N2°5 CI (Molmasse 396,88) C 19 H 24 N 2 ° 5 CI (molecular weight 396.88)
berechnet: C 57,50 % H 6,35 % N 7,06 % Cl 8,93 % gefunden: C 57,46 % H 6,35 % N 7,14 % Cl 9,09 %calculated: C 57.50% H 6.35% N 7.06% Cl 8.93% found: C 57.46% H 6.35% N 7.14% Cl 9.09%
13C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz) δ 28.83; 43.88; 53.22; 55.46; 55.50; 56.49; 63.18; 112.06; 13 C NMR (DMSO-d 6; 75.5 MHz) δ 28.83; 43.88; 53.22; 55.46; 55.50; 56.49; 63.18; 112.06;
112.64; 115.23; 120.61; 125.74; 129.28; 141.28; 147.67; 148.80; 162.67112.64; 115.23; 120.61; 125.74; 129.28; 141.28; 147.67; 148.80; 162.67
Beispiel 4Example 4
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-phenylamin Dihydrochlorid4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenylamine dihydrochloride
28,8 g (0,08 Mol) [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin werden in 200 ml Ethanol warm gelöst. Bei Raumtemperatur werden zunächst 10,6 ml28.8 g (0.08 mol) of [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine are dissolved warm in 200 ml of ethanol. At room temperature, 10.6 ml
(0,08 Mol) 48 % Hydrazinhydrat und anschließend 2 Spatelspitzen Raney-Nickel zugegeben.(0.08 mol) 48% hydrazine hydrate and then 2 spatula tips Raney nickel added.
Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei 40-50 °C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, dasThe mixture is stirred at 40-50 ° C for 2.5 hours. After cooling, it is suctioned off
Filtrat im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand in 150 ml Essigester gelöst (wenn nötig, klar gesaugt), über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis pH1 Chlorwasserstoff unterThe filtrate was distilled to dryness in vacuo, the residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate (if necessary, sucked clear), dried over sodium sulfate, filtered and hydrogen chloride was added to pH1
Rühren und Kühlen eingeleitet. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und zweimal mit je 20 ml Essigester gewaschen.Stirring and cooling initiated. After crystallization is suction filtered and washed twice with 20 ml of ethyl acetate.
Ausbeute: 21,8 g (74,3 % der Theorie)Yield: 21.8 g (74.3% of theory)
F.: 201 - 214 °CF .: 201-214 ° C
C19H26N2°3 2 HCI 0. H2θ (Molmasse 410,54) C 19 H 26 N 2 ° 3 2 HCI 0. H2θ (molecular weight 410.54)
berechnet: C 55,83 % H 7,07 % Cl 17,27 % N 6,82 % gefunden: C 55,70 % H 7,02 % Cl 17,26 % N 6,84 % 13C-NMR (DMSO-d6, 75,5 MHz); δ29.29; 53.87; 55.95; 56.00; 56.96; 63.12 ; 112.57; 113,13;calculated: C 55.83% H 7.07% Cl 17.27% N 6.82% found: C 55.70% H 7.02% Cl 17.26% N 6.84% 13 C NMR (DMSO-d 6 , 75.5 MHz); δ29.29; 53.87; 55.95; 56.00; 56.96; 63.12; 112.57; 113.13;
116.01; 121.08; 124.87; 125.70; 129.72; 148.12; 149.26; 157.22116.01; 121.08; 124.87; 125.70; 129.72; 148.12; 149.26; 157.22
Beispiel 5Example 5
N-[4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamid OxalatN- [4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamine} ethoxy) phenyl] methanesulfonamide oxalate
Zu einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}- ethoxy)-phenylamin in 100 ml trockenen Dioxan werden 5,3 g (0,03 Mol)To a solution of 6.6 g (0.02 mol) of 4- (2 - {[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenylamine in 100 ml dry dioxane 5 , 3 g (0.03 mol)
Methansulfonsäureanhydrid eingetragen. Anschließend wird 7 Stunden unter Rühren amMethanesulfonic anhydride entered. The mixture is then stirred for 7 hours on
Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Dioxan dekantiert, der ölige Rückstand zwischenReflux heated. After cooling, the dioxane is decanted, the oily residue between
100 ml Toluol und 50 ml Wasser verteilt, die toluolische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne destilliert. Der Rückstand (5,2 g) wird in 25 ml absolutem Ethanol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von 1 ,6 g Oxalsäuredihydrat in Ethanol warm versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.Distributed 100 ml of toluene and 50 ml of water, the toluene phase dried over sodium sulfate, filtered and distilled to dryness. The residue (5.2 g) is dissolved in 25 ml of absolute ethanol and warm with a saturated solution of 1.6 g of oxalic acid dihydrate in ethanol. After crystallization is suctioned off and recrystallized from ethanol with the addition of activated carbon.
Ausbeute: 4,3 g (40 % der Theorie)Yield: 4.3 g (40% of theory)
F.: 153,5 - 156 °CF .: 153.5-156 ° C
C20H28N2°5S C2H2O4 (Molmasse 498,56)C20 H 28 N 2 ° 5 S C2H2O4 (molecular weight 498.56)
berechnet: C 53,00 % H 6,07 % N 5,62 % S 6,43 % gefunden: C 52,78 % H 6,07 % N 5,48 % S 6,55 %calculated: C 53.00% H 6.07% N 5.62% S 6.43% found: C 52.78% H 6.07% N 5.48% S 6.55%
3C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz); δ 29.42; 38.64; 40.24; 53.84; 55.45; 55.53; 56.88; 63.03; 3 C NMR (DMSO-d 6 ; 75.5 MHz); δ 29.42; 38.64; 40.24; 53.84; 55.45; 55.53; 56.88; 63.03;
112.09; 112.68; 115.26; 120.64; 123.15; 129.78; 131.57; 147.61; 148.80; 154.85; 164.48 Oxalsäure Beispiel 6112.09; 112.68; 115.26; 120.64; 123.15; 129.78; 131.57; 147.61; 148.80; 154.85; 164.48 oxalic acid Example 6
N-[4-(2-{[-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansulfo- nylamino-benzamidN- [4- (2 - {[- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenyl] methanesulfonylamino benzamide
Zu einer Lösung von 9,3 g (0,028 Mol) 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}- ethoxy)-phenylamin in 200 ml Toluol werden 7,9 g (0,034 Mol) 4-Methyl- sulfonylaminobenzoylchlorid eingetragen und 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 3,9 g (0,028 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 200 ml Wasser zugetropft, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgesaugt. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert, anschließend erneut in ca. 200 ml Ethanol heiß gelöst und eine äquimolare Oxalsäuredihydrat- Lösung in Ethanol heiß zugegeben. Nach Erkalten wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen.7.9 g are added to a solution of 9.3 g (0.028 mol) of 4- (2 - {[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenylamine in 200 ml of toluene (0.034 mol) of 4-methylsulfonylaminobenzoyl chloride and heated under reflux for 12 hours. Then 3.9 g (0.028 mol) of potassium carbonate are added and the mixture is heated under reflux for a further 7 hours. After cooling, 200 ml of water are added dropwise, the mixture is stirred at room temperature for 4 hours and suction filtered. The precipitate is recrystallized from ethanol, then redissolved in about 200 ml of hot ethanol and an equimolar oxalic acid dihydrate solution in hot ethanol is added. After cooling, the product is filtered off with suction and washed with ethanol.
Ausbeute: 7,7 g (53 % der Theorie) F.: 192-195°C C27H33N3°6S °.5 H2° C2H2O4 (Molmasse 626,68)Yield: 7.7 g (53% of theory) F .: 192-195 ° C C 27 H 33 N 3 ° 6 S °. 5 H 2 ° C2H2O4 (molar mass 626.68)
berechnet: C 55,57 % H 5,79 % N 6,70 % S 5,11 % gefunden: C 55,41 % H 5,72 % N 6,45 % S 5,12 %calculated: C 55.57% H 5.79% N 6.70% S 5.11% found: C 55.41% H 5.72% N 6.45% S 5.12%
Beispiel 7Example 7
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-(2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin Oxalat[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] bis (2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine oxalate
3,63 g (0,02 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin, 11,1 g (0,045 Mol) 2-(4-Nitrophenoxy)- ethylbromid und 7,0 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF 7 Stunden bei 120 °C gerührt. Nach dem Erkalten wird mit 300 ml Wasser verrührt, die wäßrige Phase vom Öl dekantiert, der ölige Rückstand zweimal mit je 100 ml Toluol trocken destilliert, anschließend in 220 ml Ethanol heiß gelöst und eine gesättigte Oxalsäurelösung in Ethanol (2,8 g Oxalsäure) heiß unter Rühren zugegeben. Nach dem Erkalten und beendeter Kristallisation wird abgesaugt, dreimal mit 100 ml Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,9 g (73,43 % der Theorie) F.: 108 - 113 °C, Rest 138 - 144 °C C26H29N3°8 C2H2O4 0,25 H20 (Molmasse 606,06)3.63 g (0.02 mol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine, 11.1 g (0.045 mol) of 2- (4-nitrophenoxy) ethyl bromide and 7.0 g (0.05 mol) Potassium carbonate is stirred in 100 ml DMF at 120 ° C for 7 hours. After cooling, the mixture is stirred with 300 ml of water, the aqueous phase is decanted from the oil, the oily residue is distilled dry twice with 100 ml of toluene, then dissolved hot in 220 ml of ethanol and a saturated oxalic acid solution in ethanol (2.8 g of oxalic acid) is hot added with stirring. After cooling and the end of crystallization, the product is filtered off with suction, washed three times with 100 ml of ethanol and dried. Yield: 8.9 g (73.43% of theory) F .: 108-113 ° C, remainder 138-144 ° C C26 H 29 N 3 ° 8 C2H2O4 0.25 H 2 0 (molar mass 606.06)
berechnet: C 55,48 % H 5,23 % N 6,93 % gefunden: C 55,42 % H 5,07 % N 6,89 %calculated: C 55.48% H 5.23% N 6.93% found: C 55.42% H 5.07% N 6.89%
13C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz) δ 31.48; 52.36; 55.42; 5.49; 56.18 ; 66.25; 111.96; 13 C NMR (DMSO-d 6 ; 75.5 MHz) δ 31.48; 52.36; 55.42; 5.49; 56.18; 66.25; 111.96;
112.81; 115.00; 120.63; 125.72; 131.63; 140.90; 147.28; 148.66; 163.43; 162.23 Oxalsäure112.81; 115.00; 120.63; 125.72; 131.63; 140.90; 147.28; 148.66; 163.43; 162.23 oxalic acid
Beispiel 8Example 8
Bis-(2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amin Oxalat HydratBis- (2- (4-cyano-phenoxy) ethyl] - [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] amine oxalate hydrate
2,72 g (0,015 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin, 7,91 g (0,035 Mol) 4-(2-Brom-ethoxy)- benzonitril und 6 g (0,043 Mol) Kaliumcarbonat werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid2.72 g (0.015 mol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine, 7.91 g (0.035 mol) of 4- (2-bromoethoxy) benzonitrile and 6 g (0.043 mol) of potassium carbonate are dissolved in 60 ml N, N-dimethylformamide
6 Stunden bei 120 °C gerührt, anschließend im Vakuum auf 25 ml eingeengt und in 300 mlStirred for 6 hours at 120 ° C, then concentrated in vacuo to 25 ml and in 300 ml
Wasser eingerührt. Die wäßrige Phase wird dekantiert, der Rückstand zum Trocknen zweimal mit je 100 ml Toluol im Vakuum destilliert, anschließend in 50 ml Ethanol heiß gelöst und eine äquimolare, gesättigte Oxalsäurelösung in Ethanol heiß zugegeben. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.Water stirred in. The aqueous phase is decanted, the residue is dried twice in vacuo with 100 ml of toluene, then dissolved hot in 50 ml of ethanol and an equimolar, saturated oxalic acid solution in ethanol is added while hot. After cooling, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 2,25 g (26 % der Theorie)Yield: 2.25 g (26% of theory)
F.: 147 - 151 °CF .: 147-151 ° C
C28H29N3 °4 C-2H2 O4 H2O (Molmasse 579,61)C28 H 29 N 3 ° 4 C-2H2 O4 H2O (molecular weight 579.61)
berechnet: C 62,17 % H 5,79 % N 7,25 % gefunden: C 62,18 % H 5,86 % N 6,98 %calculated: C 62.17% H 5.79% N 7.25% found: C 62.18% H 5.86% N 6.98%
13C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz): δ 31.24; 52.60; 55.84; 55.93; 56.54; 65.45; 103.58; 112.43; 13 C NMR (DMSO-d 6 ; 75.5 MHz): δ 31.24; 52.60; 55.84; 55.93; 56.54; 65.45; 103.58; 112.43;
113.21; 116.00; 119.38; 121.08; 131.48; 134.49; 147.83; 149.13; 161.85; 163.06 Oxalsäure Beispiel 9113.21; 116.00; 119.38; 121.08; 131.48; 134.49; 147.83; 149.13; 161.85; 163.06 oxalic acid Example 9
2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol Hydrochlorid2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino} ethanol hydrochloride
50 g (0,2744 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethanol werden in 200 ml Pyridin gelöst und auf -5 bis -10°C gekühlt. Unter Rühren werden portionsweise 53,4 g (0,28 Mol) p-Toluolsulfochlorid eingetragen, so daß die Innentemperatur nicht über 5°C ansteigt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0-5°C wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 97 g K2CO3 und 1,8 I Eiswasser eingetragen. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Man erhält 75,0 g Toluol-sulfonsäure-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylester.50 g (0.2744 mol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanol are dissolved in 200 ml of pyridine and cooled to -5 to -10 ° C. 53.4 g (0.28 mol) of p-toluenesulfochloride are added in portions with stirring, so that the internal temperature does not rise above 5 ° C. After stirring for 1 hour at 0-5 ° C, the reaction mixture is introduced into a solution of 97 g of K2CO3 and 1.8 l of ice water. After crystallization is suctioned off and washed twice with 100 ml of water. 75.0 g of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl toluenesulfonate are obtained.
74.2 g Toluol-sulfonsäure-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylester und 170 g Ethanolamin werden in 100 ml Toluol 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch in 700 ml Toluol und 1 I Wasser unter Zusatz von 20 g Natriumhydroxyd verteilt, die wäßrige Phase nochmal mit 500 ml Toluol ausgeschüttelt, die vereinten Toluolphasen mit 1 I Wasser nachgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Man erhält 44,9 g 2-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamino]-ethanol.74.2 g of toluenesulfonic acid 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl ester and 170 g of ethanolamine are stirred in 100 ml of toluene for 3 hours at 90-100 ° C. After cooling, the mixture is distributed in 700 ml of toluene and 1 l of water with the addition of 20 g of sodium hydroxide, the aqueous phase is shaken again with 500 ml of toluene, the combined toluene phases are shaken with 1 l of water, dried over sodium sulfate and distilled to dryness. 44.9 g of 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol are obtained.
11.3 g (0,05 Mol) 2-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamino]-ethanol und 12,3 g (0,05 Mol) 1-(2-Bromethoxy)-4-nitro-benzol werden in 300 ml Toluol 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 300 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure zugegeben, 90 Miunuten bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase mit 100 ml Wasser nachgeschüttelt. Die vereinten wäßrigen Phasen werden mit 300 ml Toluol unter Zusatz von 15 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die wäßrige Phase mit 100 ml Toluol nachgeschüttelt. Die vereinten Toluolphasen werden mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Isopropanol warm gelöst und mit 5 ml isopropanolischer Salzsäure (5,5 Mol/l) versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt, der Niederschlag in 80 ml Essigester 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und getrocknet.11.3 g (0.05 mol) of 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol and 12.3 g (0.05 mol) of 1- (2-bromoethoxy) -4-nitro- benzene are refluxed in 300 ml of toluene for 20 hours with stirring. After cooling, 300 ml of water and 15 ml of conc. Hydrochloric acid was added, the mixture was stirred for 90 minutes at room temperature and the organic phase was shaken with 100 ml of water. The combined aqueous phases are concentrated with 300 ml of toluene with the addition of 15 ml. Sodium hydroxide solution made alkaline and the aqueous phase shaken with 100 ml of toluene. The combined toluene phases are shaken out with 100 ml of water, dried over sodium sulfate and distilled to dryness. The oily residue is dissolved in 50 ml of warm isopropanol and mixed with 5 ml of isopropanolic hydrochloric acid (5.5 mol / l). After crystallization is filtered off, the precipitate is heated under reflux in 80 ml of ethyl acetate for 15 minutes, filtered hot and dried.
Ausbeute: 7,6 g (35 % der Theorie)Yield: 7.6 g (35% of theory)
F. 123-126F. 123-126
C2oH26N2Ö6 HCI °.5 H2° (Molmasse 435,9)C 2 oH26 N 2Ö6 HCI °. 5 H 2 ° (molecular weight 435.9)
berechnet: C 55,10 % H 6,47 % N 6,42 % Cl 8,13 % gefunden: C 55,20 % H 6,75 % N 6,22 % Cl 8,24 % 13C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz): δ 29.08; 51.86; 55.21; 55.49; 55.91; 55.94; 63.75; 112.50;calculated: C 55.10% H 6.47% N 6.42% Cl 8.13% found: C 55.20% H 6.75% N 6.22% Cl 8.24% 13 C NMR (DMSO-d 6 ; 75.5 MHz): δ 29.08; 51.86; 55.21; 55.49; 55.91; 55.94; 63.75; 112.50;
113.16; 115.65; 121.13; 126.19; 129.77; 141.73; 148.12; 149.25; 163.13113.16; 115.65; 121.13; 126.19; 129.77; 141.73; 148.12; 149.25; 163.13
Beispiel 10Example 10
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril Hydrochlorid4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-hydroxyethyl) amino} ethoxy) benzonitrile hydrochloride
5,63 g (0,025 Mol9 des nach Beispiel 9 hergestellten 2-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamino]- ethanol und 5,7 g (0,025 Mol) 4-(2-Bromethoxy)-benzonitril werden in 150 ml Toluol 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 150 ml Wasser und 7,5 ml konz. Salzsäure zugegeben, 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinten wäßrigen Phasen werden mit 150 ml Toluol unter Zusatz von 7,5 ml Natronlauge alkalisch gestellt und die wäßrige Phase viermal mit 50 ml Toluol ausgeschüttelt. Die vereinten Toluolphasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 ml isopropanol warm gelöst und mit 3 ml isopropanolischer Salzsäure (5,5 Mol/l) versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 3,6 g (35,5 % der Theorie) F. 119-123°C C21H26N2°5 HC' 0,5 H2O (Molmasse 415,9)5.63 g (0.025 mol9 of the 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol prepared according to Example 9 and 5.7 g (0.025 mol) of 4- (2-bromoethoxy) benzonitrile in 150 ml of toluene for 20 hours with stirring under reflux After cooling, 150 ml of water and 7.5 ml of concentrated hydrochloric acid are added, the mixture is stirred at room temperature for 90 minutes and the organic phase is shaken out with 150 ml of water 150 ml of toluene are made alkaline with the addition of 7.5 ml of sodium hydroxide solution and the aqueous phase is shaken four times with 50 ml of toluene, the combined toluene phases are washed with 50 ml of water, dried over sodium sulfate and distilled to dryness. The oily residue is dissolved in 50 ml of isopropanol dissolved warm and mixed with 3 ml of isopropanolic hydrochloric acid (5.5 mol / l). After the crystallization has ended, the product is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate. Yield: 3.6 g (35.5% of theory) F. 119-123 ° C. 21 H 26 N 2 ° 5 HC '0.5 H 2 O (Molmas se 415.9)
berechnet: C 60,64 % H 6,78 % N 6,73 % Cl 8,52 % gefunden: C 60,64 % H 7,13 % N 6,58 % Cl 8,68 %calculated: C 60.64% H 6.78% N 6.73% Cl 8.52% found: C 60.64% H 7.13% N 6.58% Cl 8.68%
3C-NMR (DMSO-d6; 75,5 MHz): δ 29.07; 51.85; 55.18; 55.47; 55.91; 63.28; 103.96; 112.51 ; 3 C NMR (DMSO-d 6 ; 75.5 MHz): δ 29.07; 51.85; 55.18; 55.47; 55.91; 63.28; 103.96; 112.51;
113.16; 116.15; 119.34; 120.88; 129.77; 134.58; 148.12; 149.24; 161.35 113.16; 116.15; 119.34; 120.88; 129.77; 134.58; 148.12; 149.24; 161.35

Claims

Patentansprüche claims
1. Neue [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel I1. New [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-phenoxyethyl) amines of the general formula I
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
worin R-| und R2 folgende Bedeutung haben:where R- | and R2 have the following meaning:
R-j geradkettiges oder verzweigtes Cι-C4-Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kannRj straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl, where a hydrogen atom of the alkyl group can be substituted by a hydroxyl, phenyl or phenoxy group, in each of which the alkyl chain can contain 1-3 C atoms and the phenyl ring in the 4-position by Nitro, cyano, mesylamino, amino or aminocarbonyl can be substituted
R2 Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)- benzamido, 1-lmidazolylR2 nitro, cyano, amino, aminocarbonyl, mesylamino, 4- (methanesulfonylamino) benzamido, 1-imidazolyl
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.and their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,2. Compounds according to claim 1,
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-benzamid4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzamide
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-phenylamin4- (2 - {[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenylamine
N-[4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamidN- [4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamine} ethoxy) phenyl] methanesulfonamide
N-[4-(2-{[-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyi]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansulfo- nylamino-benzamidN- [4- (2 - {[- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyi] methylamino} ethoxy) phenyl] methanesulfonylamino benzamide
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] bis [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
Bis-[2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-aminBis- [2- (4-cyano-phenoxy) ethyl] - [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] amine
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-benzonitril4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzonitrile
2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino} ethanol
4-(2-p-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, IV und V , worin R-* und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Phenoxyethylhalogeniden der allgemeinen Formel III oder mit Phenalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Haiogenatom , beispielsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten inerten organischen Lösungsmittels in Anwesenheit von Säureacceptoren, beispielsweise Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen oder im Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II, IV oder V ohne HX-Fänger zu [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-aminen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 umgesetzt werden.4- (2-p- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-hydroxyethyl) amino} ethoxy) benzonitrile 3. A process for the preparation of the compounds of general formula I, characterized in that primary or secondary amines of the general formula II, IV and V, wherein R- * and R2 have the meaning given above, with phenoxyethyl halides of the general formula III or with phenalkyl halides general formula VI, in which R2 has the meaning given above and X represents a halogen atom, for example a chlorine or a bromine atom and n has the meaning given above, at temperatures from 50 ° C. to the reflux temperature of the inert organic solvent used in the presence of acid acceptors , for example potassium carbonate or tertiary amines or in excess of the amine of the general formula II, IV or V without HX scavenger to [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] - (2-phenoxy-ethyl) -amines of general formula I can be implemented according to claim 1.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Foπnel I und gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.4. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one compound of the general formula I and optionally pharmaceutical carriers and auxiliaries as active ingredient.
5. Pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 2 enthalten.5. Pharmaceutical preparations according to claim 4, characterized in that they contain at least one compound according to claim 2 as an active ingredient.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.6. Use of the compounds of general formula I according to claim 1 as a medicament for the treatment of cardiac arrhythmias.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. GEÄNDERTE ANSPRUCHE7. Use of the compounds according to claim 2 as a medicament for the treatment of cardiac arrhythmias. CHANGED CLAIMS
[beim Internationalen Büro am 26.Oktober 1995 (26.10.95) eingegangen, ursprüngliche Ansprüche 1,2 durch geänderte Ansprüche 1,2 ersetzt alle weiteren Ansprüche unverändert (1 Seite)][Received at the International Office on October 26, 1995 (October 26, 1995), original claims 1,2 through amended claims 1,2 replace all other claims unchanged (1 page)]
Neue [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel INew [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-phenoxyethyl) amines of the general formula I
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
worin R-| und R2 folgende Bedeutung haben:where R- | and R2 have the following meaning:
Rl geradkettiges oder verzweigtes C-|-C4-Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kannRl straight-chain or branched C- | -C4-alkyl, where a hydrogen atom of the alkyl group can be substituted by a hydroxyl, phenyl or phenoxy group, in which the alkyl chain can contain 1-3 carbon atoms and the phenyl ring in 4- Position can be substituted by nitro, cyano, mesylamino, amino or aminocarbonyl
R2 Nitro, Cyano, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)- benzamido, 1-lmidazolylR2 nitro, cyano, aminocarbonyl, mesylamino, 4- (methanesulfonylamino) benzamido, 1-imidazolyl
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.and their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,2. Compounds according to claim 1,
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-benzamid4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzamide
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
N-[4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamidN- [4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamine} ethoxy) phenyl] methanesulfonamide
N-[4-(2-{[-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansuifo- nylamino-benzamidN- [4- (2 - {[- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) phenyl] methanesulfonylamino benzamide
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] bis [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amine
Bis-[2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-aminBis- [2- (4-cyano-phenoxy) ethyl] - [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] amine
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-benzonitril4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino} ethoxy) benzonitrile
2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino} ethanol
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril4- (2 - {[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] - (2-hydroxyethyl) amino} ethoxy) benzonitrile
2 4 2 4
PCT/DE1995/000747 1994-06-28 1995-06-08 New [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amines, a process for preparing the same and their use as medicaments WO1996000715A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU26108/95A AU2610895A (en) 1994-06-28 1995-06-08 New {2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl}-(2-phenoxy-ethyl)-amines, a process for preparing the same and their use as medicaments

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944422517 DE4422517A1 (en) 1994-06-28 1994-06-28 New (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) - (2-phenoxy-ethyl) -amines, processes for their preparation and their use as medicines
DEP4422517.2 1994-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996000715A1 true WO1996000715A1 (en) 1996-01-11

Family

ID=6521652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1995/000747 WO1996000715A1 (en) 1994-06-28 1995-06-08 New [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amines, a process for preparing the same and their use as medicaments

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2610895A (en)
DE (1) DE4422517A1 (en)
WO (1) WO1996000715A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0775689A1 (en) * 1994-08-04 1997-05-28 C &amp; C RESEARCH LABS. Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic
JP2010532382A (en) * 2007-06-29 2010-10-07 エモリー・ユニバーシテイ NMDA receptor antagonist for neuroprotection

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2726267B1 (en) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab NOVEL ARRHYTHMIC AGENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND PROCESS FOR PREPARING THEM
US6300368B1 (en) 1998-06-30 2001-10-09 Mitsui Chemicals, Inc. Anilide derivatives and antiarrhythmic agents containing the same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2100933A1 (en) * 1970-07-18 1972-03-24 Pfizer
EP0245997A2 (en) * 1986-05-01 1987-11-19 Pfizer Limited N-substituted p-aminoethylsulphon anilides as antiarrhythmic agents, and intermediates therefor
EP0321967A2 (en) * 1987-12-23 1989-06-28 ZAMBON GROUP S.p.A. Compounds active on the cardiovascular system
EP0382618A2 (en) * 1989-02-06 1990-08-16 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
EP0494623A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2100933A1 (en) * 1970-07-18 1972-03-24 Pfizer
EP0245997A2 (en) * 1986-05-01 1987-11-19 Pfizer Limited N-substituted p-aminoethylsulphon anilides as antiarrhythmic agents, and intermediates therefor
EP0321967A2 (en) * 1987-12-23 1989-06-28 ZAMBON GROUP S.p.A. Compounds active on the cardiovascular system
EP0382618A2 (en) * 1989-02-06 1990-08-16 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
EP0494623A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0775689A1 (en) * 1994-08-04 1997-05-28 C &amp; C RESEARCH LABS. Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic
EP0775689A4 (en) * 1994-08-04 1999-08-11 C & C Research Labs Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic
US6057358A (en) * 1994-08-04 2000-05-02 C&C Research Labs. Amine derivatives, processes for producing them and a use of them as antiarrhythmic drugs
JP2010532382A (en) * 2007-06-29 2010-10-07 エモリー・ユニバーシテイ NMDA receptor antagonist for neuroprotection
US9079852B2 (en) 2007-06-29 2015-07-14 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection

Also Published As

Publication number Publication date
DE4422517A1 (en) 1996-01-04
AU2610895A (en) 1996-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1957706C3 (en) Nuclear-substituted 3-phenoxy-1-phenoxyalkylamino-propan-2-ols and drugs based on them
DE2907217C2 (en) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamine derivatives and their salts, their preparation and pharmaceuticals containing them
EP1339675A1 (en) Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds
DE2522655A1 (en) BENZO (B) THIOPHENE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE
DE19540995A1 (en) Substituted sulfonimidamides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and medicament containing them
DE2461860C2 (en)
DE2707048A1 (en) NEW INDOLICINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND COMPOSITIONS THEREOF
DE4243381B4 (en) 3 (2H) -pyridazinone derivatives, processes and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1345902A1 (en) Substituted heterocyclo-norbornylamine derivatives, method for producing the same, their use as medicament or diagnostic agent and medicament containing the same
DE2720545B2 (en) Derivatives of 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazoline, their preparation and pharmaceutical agents
WO2005084675A1 (en) Kv1.5-blocker for the selective increase of atrial contractility and treatment of cardiac insufficiency
WO1996000715A1 (en) New [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amines, a process for preparing the same and their use as medicaments
DE2924880A1 (en) 2-AMINOOCTAHYDROINDOLO SQUARE CLAMP ON 2.3-A SQUARE CLAMP FOR CHINOLIZIN COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
DE2062055C3 (en) Propanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
US4855497A (en) Novel diamine derivatives
CH662055A5 (en) CLASS III ANTI-ARRHYTHMIC AGENT.
DE2227842C3 (en) Diphenylcyclopentane and medicinal products containing them
AT329551B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF N-PHENYL-N-ALKANOYL-2-AMINOINDANE
AT358009B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW 2- (4- HYDROXY-3- (ALKYLTHIO-, ALKYLSULFINYL- OR ALKYLSULFONYL) PHENYL) -ETHYLAMINES, THEIR ESTERS AND SALTS
DE10131217A1 (en) 3-phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonane compounds and processes for their preparation and medicaments containing these compounds
EP0266336A1 (en) 1-[3-(2-Dialkylaminoethoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanones and their acid addition salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3907512C2 (en) Aryloxy-alkylamines, their preparation and medicaments containing them
DE1695649A1 (en) Pyrrolidinol or thiol compounds and processes for their preparation
EP1461034A1 (en) Substituted imidazolidines, method for the production thereof, use thereof as a drug or for diagnosis, and drug containing substituted imidazolidines
AT337180B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 1,3-BENZO-DIOXOL DERIVATIVES AND THEIR SALTS

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN CZ FI HU JP NO PL RU UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase