WO1995006635A1 - Derive de carbamate et medicament le contenant - Google Patents

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WO1995006635A1
WO1995006635A1 PCT/JP1994/001436 JP9401436W WO9506635A1 WO 1995006635 A1 WO1995006635 A1 WO 1995006635A1 JP 9401436 W JP9401436 W JP 9401436W WO 9506635 A1 WO9506635 A1 WO 9506635A1
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compound
piperidyl
benzhydryl
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PCT/JP1994/001436
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Makoto Takeuchi
Ryo Naito
Koichiro Morihira
Masahiko Hayakawa
Ken Ikeda
Yasuo Isomura
Kenichi Tomioka
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, a levbamate derivative having a muscarinic receptor antagonistic action, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • a medicament in particular, a levbamate derivative having a muscarinic receptor antagonistic action, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • muscarinic receptors Conventionally, studies have been conducted on muscarinic receptors, and compounds having muscarinic receptor antagonistic activity include bronchodilation, suppression of gastrointestinal motility, suppression of acid secretion, blood loss, mydriasis, suppression of bladder contraction, reduction of sweating and tachycardia. It is known to cause. It is known that at least three subtypes exist in this muscarinic receptor. Mainly M, the receptors brain etc., M 2 receptors in the heart or the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissue.
  • Atotopin Merck index, 11th edition, p. 138
  • M is a subtype of muscarinic receptors, M 2
  • M 3 lengthening has substantially the same affinity to Te base, non-selectively so antagonize the (biological chemistry, 4 2 (5), 38 1 (1991))), which may cause adverse effects such as palpitations, oral stomach, nausea, and mydriasis, which are thought to be caused by muscarinic receptor antagonism other than the intended effect.
  • selectivity for muscarinic M 3 receptors of the compounds can not be said to be sufficient yet, also as a structural Toku ⁇ , in that it has an ester bond in the basic skeleton, the compound of the present invention, clearly It is different.
  • the present invention compounds, as compared with those of substituted acetic acid ami de compound, below street, a compound having an excellent affinity for muscarinic M 3 receptors. Disclosure of the invention
  • the present inventors have intensively studied the results for compounds with selective antagonistic action on muscarinic M 3 receptors, and create a new force Rubameto derivatives chromatic following general formula (I), the present invention has been completed .
  • the force Rubameto derivative having the following formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, relates arm Sukarin M 3 receptor antagonist as an active ingredient solvates and said compound.
  • R optionally substituted aryl group (the substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D.)
  • R 1 cycloalkyl group or optionally substituted aryl group
  • the substituent may be 1 to 5 substituents selected from Group D below. It is a substitution group.
  • R 2 hydrogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, cycloalkyl group or aryl group
  • R 3 hydrogen atom or lower alkyl group
  • a ring a group represented by the following general formula (la), (lb) or (He),
  • Y an oxygen atom, a sulfur atom, a group represented by the formula NR 8 —, a methylene group, or a group represented by the formula —0—CH 2 —
  • Z ' group represented by the formula ⁇ : N ( ⁇ ) q or the formula ⁇ N ⁇ R 6
  • R 4 a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a group represented by the formula B-R 7
  • R 5 lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, Or a group of the formula one B- R 7
  • R 6 lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group
  • R 7 cycloalkyl group, lower alkoxy group optionally substituted by hydroxyl group, benzhydryl group, optionally substituted aryl group, or benzene
  • a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may be condensed with 3 ⁇ 4 or may be substituted
  • R 8 a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3
  • n the same or different and an integer of 1 to 4 (however, m + n means an integer of 3 to 5)
  • r, s, t the same or different and an integer of 0 to 3 (however, r + s + t means 2 or 3)
  • Group D a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group (the same applies hereinafter), and preferred compounds in the present compound include carbamate derivatives wherein Y is an oxygen atom in the above general formula (I) or a salt thereof;
  • R is a phenyl group
  • R ′ is a cycloalkyl group or a phenyl group which may be substituted
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • p is 0, or a carbamate derivative or a carbamate derivative thereof.
  • a carbamate derivative or a salt thereof in which the ring is a group represented by the general formula (ITb) or (Ec);
  • ring A is a group represented by the general formula (la), or a salt thereof;
  • irritable bowel syndrome muscarinic M 3 receptor is involved, spasticity colitis, and gastrointestinal disorders such as diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and respiratory diseases such as rhinitis, and neurogenic urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis disease, unstable bladder, bladder spasm, muscarinic M 3 receptor antagonist is a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and urinary frequency in diseases such as chronic cystitis Provided.
  • Preferred pharmaceutical compositions in this pharmaceutical composition include:
  • a ring general formula is a group represented by (Ha) Mus force phosphoric M 3 receptors Antagonists;
  • a ring is a group represented by the general formula (la), R 4 or R 5 is a group represented by the formula BR 7 , and R 7 is condensed with an optionally substituted aryl group or a benzene ring
  • a musculin receptor antagonist which is a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may or may not be substituted;
  • a ring is a group represented by the general formula (Hb) or (Hc)! ) Mus force Li emissions M 3 receptor antagonists;
  • Y is a group represented by the formula: 10—, —S—, —NR 8 —, one CH 2 —, one OCH 2 —.
  • Y is a group shown above, the compound of the present invention is as follows:
  • R 8e represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3 in R 8.
  • p is 0 or 1
  • the ring A is saturated as shown by the general formula (Ha), (lb) or (Ic), and contains a nitrogen atom in the ring skeleton.
  • the ring A of the general formula (Ha) or (lb) is a 5- to 7-membered ring since m + n or m + 1 is an integer of 3 to 5. (0) q ,
  • Z ′ is a group represented by ⁇ N (0) q or —R 6 ⁇ Q-
  • Z is represented by a compound (IVa) represented by> N—R 4 and ⁇ N + (R s ) R 6 -Q- Compound (Wb).
  • the ring A represented by the general formula (la) includes a 5- to 7-membered ring, and specifically includes a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a hexahydroazepine ring.
  • the ring A When the ring A is represented by the general formula (Hb) or (Ic), a bridge exists in the ring A. In general formula (Hb), one nitrogen atom and one carbon atom are bridgeheads, but in general formula (Ic), two carbon atoms are bridgeheads.
  • the carbon atom bonded to Y may be any carbon atom on the ring, that is, a quaternary carbon atom serving as a bridgehead. In this case, a carbon atom represented by CH 2 in the general formula (lb) or (Ic) may be converted to a methine carbon by its bond.
  • the ring A represented by the general formula (Hb) includes a 5- to 7-membered ring. Specific examples of these groups include a quinuclidinyl group, a 1-azabicyclo [2.2.1] heptyl group, -Azabicyclo [3.2.1] octyl group and the like.
  • examples of the anion of the quaternary ammonium salt represented by QJ include a halogen atom ion, triflate, tosylate, and mesylate.
  • a halogen atom ion that is, a halide ion (
  • chloride ion, bromide ion, iodide ion, and triiodide ion are preferable), but not limited thereto.
  • Oxer anions such as nitrate ion, sulfate ion, phosphate ion
  • Further examples include inorganic anions such as carbonate ion, carboxylate such as formate (HC ⁇ ), acetate (CH 3 COO “), propionate, oxalate and malonate, and anion of amino acid such as glutamic acid.
  • bromide ions or iodide ions are preferred.
  • the anion can be appropriately converted to a prefer
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group is preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is further preferable.
  • the “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (amyloxy), isopentyloxy and the like.
  • a lower alkoxy group having an alkyl group having 1 to 4 'carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group and a butoxy group is preferable, and a methoxy group and an ethoxyquin group are more preferable.
  • Examples of the “cycloalkyl group” include those having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopen Examples include a tyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Of these, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferred, and a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are more preferred.
  • aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, anthryl Or a phenanthryl group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a methylpropyl group, a methylpropyl group. Dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, methylpentenyl group and the like. Propenyl and butenyl are preferred, and propyl is more preferred.
  • the “lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, methylpropynyl, pentynyl, methylbutynyl. And a hexynyl group.
  • An ethynyl group and a propynyl group are preferred, and an ethynyl group is more preferred.
  • R 4 and R 5 may be groups represented by Formula B-R 7 .
  • Examples of the “lower alkylene group” that can be B include an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group, a dimethylmethylene group, and a tetramethylene group.
  • methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, and dimethylmethylene are preferably alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, more preferably methylene and ethylene, and methylene is preferred. Groups are more preferred.
  • the “lower alkynylene group” is a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynylene group (1 c ⁇ C-1) propynylene group (—CH 2 C ⁇ C—) Pentynylene group, methylpropynylene group, pentynylene group, methylbutynylene group, hexynylene group and the like.
  • an alkynylene group having 2 to 3 carbon atoms such as an ethynylene group (1-C ⁇ C-1) propynylene group, is preferred.
  • R 7 may be condensed with a cycloalkyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxyl group, a benzhydrido group, or a benzene ring, and a hetero atom containing 1 or 2 hetero atoms which may be substituted. It is a ring group or an aryl group which may be substituted. Number of substituents on heterocyclic and aryl groups Is not particularly limited, but is preferably 3 or less.
  • the “lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxyl group” means, in addition to the above lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted at any position with a hydroxyl group, such as a hydroxymethoxy group or a hydroxyethoxy group.
  • a hydroxyl group such as a hydroxymethoxy group or a hydroxyethoxy group.
  • heterocyclic group containing one or two heteroatoms means an unsaturated or saturated monocyclic or fused heterocyclic group. Preferred is a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing one or two oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms.
  • preferred groups are a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidabryl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a benzimidazolyl group, a quinolyl group, and a dihydrobenzofuranyl group.
  • heterocyclic group and aryl group represented by R 7 may be substituted with one or more substituents.
  • substituents Specifically, halogen atom, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, trihalogenome , Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower acryl, mercapto, lower alkylthio, sulfonyl, lower alkylsulfonyl, sulfinyl, lower alkylsulfinyl, sulfonamide, Lower alkane sulfonamide group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, lower acetylamino group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, pyrrolidinyl Group, an amidino group, a formyl group,
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom. When two or more halogen atoms substitute, any combination of these atoms may be used. When the substituent is a halogen atom, the number of substituents is not particularly limited.
  • trihalogenomethyl group examples include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, a triodomethyl group, a dichlorobromomethyl group and the like. Of these, a trifluoromethyl group is preferred.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” includes a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbon group.
  • Nyl group pentyloxy (amyloxy) carbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, neopentyloxyquincarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl Group, 1, 2-dimethyl-propoxycarbonyl group, 1 one Echirupurobo alkoxycarbonyl group, such as cyclohexyl O alkoxycarbonyl group to c
  • lower acetyl group examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a bivaloyl group and the like, and preferred are a formyl group, an acetyl group and a propionyl group.
  • lower alkylthio group means a group in which a hydrogen atom in a mercapto group is substituted with the above lower alkyl group, and includes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, and the like.
  • lower alkylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, a hexylsulfonyl group and the like.
  • lower alkylsulfinyl group examples include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a pentylsulfinyl group and a hexylsulfinyl group.
  • the “lower alkane sulfonamide group” includes methane sulfonamide group, ethane sulfonamide group, propane sulfonamide group, isopropane sulfonamide group, butane sulfonamide group, pentane sulfonamide group, Xansulfonamide groups and the like.
  • “Mono- or di-lower alkyl group” refers to a group in which one or two hydrogen atoms in the group are replaced with the above lower alkyl group, methylcarbamoyl group, ethyl ethyl group. Groups, propyl-carbamoyl group, dimethylcarbamoyl group and the like.
  • the “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the above-mentioned lower alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, A dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group and the like.
  • lower acylamino group means an amide group in which one or two hydrogen atoms in the amide group have been substituted with the above-mentioned lower acyl group, and is an acetamido group, a propionamide group, a butyrylamide group, or an isobutyrylamide group. And a valeryl amide group and a hexane amide group.
  • the compound (I) of the present invention optionally has one or more asymmetric carbon atoms, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers and the like based on the compounds are present. Exists. Further, depending on the type of the substituent, it has a double bond, and therefore, there are geometric isomers such as (Z) -form and (E) -form.
  • the present invention includes all separated or mixtures of these isomers.
  • Some of the compounds (I) of the present invention can form salts with acids.
  • Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and glutamic acid.
  • the compound (I) of the present invention is isolated as a hydrate, a solvate such as ethanol, or a polymorphic substance.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods. Hereinafter, a typical production method will be described. First manufacturing method
  • R, R ′, R 2 , p, X, and ring A are as described above.
  • Y 1 represents a group other than methylene in Y.
  • the compound (la) of the present invention can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (I) with a compound represented by the general formula (K).
  • This reaction is carried out by stirring the compound (Cor) and a corresponding amount of the compound (K) in an inert solvent at room temperature or under reflux with heating.
  • the inert solvent include dimethylformamide (DMF) dimethylacetamide, tetrachloroethane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxymethane, and dimethoxetane , Ethyl acetate, benzene, toluene, acetonitril, dimethyl sulfoxide and the like, and a mixed solvent thereof, which are appropriately selected according to various reaction conditions.
  • T 1 represents a leaving group, halogen atom, lower alkoxy group, phenoxy group Group, imidazolyl group, etc.).
  • a method the present compound (I b) of the general formula (X) c
  • This reaction obtained by reacting a compound represented by the compound of the general formula (K) represented by the compound (X) and its Stir the reaction corresponding amount of compound (K) in the above-mentioned inert solvent under ice-cooling to room temperature and, optionally, heating. It is performed by
  • a Lewis acid eg, aluminum trisopropoxide, etc.
  • a base eg, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Method B The compound (lb) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (XI) with the compound represented by the general formula (XH).
  • the compound (Ic) of the present invention can be produced by reacting a compound represented by the general formula (XI) with a (thio) carboxylic acid represented by the general formula (XIII) or a reactive derivative thereof. . That is, as a method for synthesizing the compound of the present invention, a coupling method in which a free acid or an N-hydroxylamine-based active ester is used as the compound (XDI) and the reaction is carried out in the presence of a condensing agent can be applied.
  • Examples of the condensing agent for the coupling method include N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA) and digetyl phosphoryl cyanide. It is suitable.
  • active esters, monoalkyl carbonates, and the like obtained by reacting with phenolic compounds such as 412 trophenol, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxybenzotriazole.
  • phenolic compounds such as 412 trophenol, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxybenzotriazole.
  • a mixed acid anhydride obtained by reacting with an organic acid a mixed acid anhydride obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride or N-methylmorpholine
  • a mixed acid anhydride obtained by reacting with acid hydrazide and nitrous acid (acid and nitrous acid)
  • the reaction can also be carried out by applying an acid azide obtained by reacting with an alkyl), an acid halide such as an acid chloride or an acid bromide, or a symmetrical acid anhydride.
  • a base such as N-methylmorpholine, triethylamine, trimethylamine, pyridine or the like in order to make the reaction proceed smoothly.
  • the compound (f) of the present invention can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (Id) with a compound represented by the general formula (XIV).
  • a compound represented by the general formula (XIV) e.g, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.
  • a base e.g, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.
  • the compound (Hf) of the present invention is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XV) with a phosgene (or tiophosgene) represented by the general formula (XVI), carbodildimidazole (CDI), or thiocarbodilidimidazole. can get.
  • This reaction is carried out while stirring the compound (XV) and a corresponding amount of the compound (XVI) in the inert solvent at room temperature or under heating.
  • a base for example, an inorganic base such as sodium carbonate or carbonated lime, or an organic base such as triethylamine. 6th manufacturing method
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , p, X, Y, and the ring A are as described above.
  • R 3 and R 3 are lower or lower alkyl groups.
  • a ′ The ring means a ring in which Z in the ring A is NH, and T 2 means the above-mentioned leaving group or formyl group.
  • Production Process 6 is A lower alkyl group as a substituent R 4 rings, a lower alkenyl group or a compound having a lower alkynyl group or in the production of the compound having a lower alkyl group as a substituent R 3 N - alkylation reaction (Hereinafter, this reaction is referred to as N-alkylation reaction).
  • This reaction may follow a conventional N-alkylation reaction method.
  • reducing agent for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are used. This reaction is carried out in an alcohol or the above-mentioned inert solvent with stirring under cooling to heating (under reflux). Further, catalytic hydrogenation may be performed under normal pressure or under pressure in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide.
  • Method B When the compound (XH) is an alkyl halide or an alkyl sulfonate (where X is an oxygen atom): The reaction amount of the compound (If) is cooled in the inert solvent. The heating is performed while stirring. In order to promote this reaction, it is preferable to add a base such as sodium hydride. When ⁇ in the compound (I ⁇ ) is an oxygen atom or a sulfur atom, it is preferable to add a strong base such as tert-butyllithium or silver oxide instead of the above base.
  • Ar means the above aryl group.
  • This production method comprises reacting a compound (Ie) in which the amine of the A ring in the compound (I) of the present invention is secondary with an N-aryl compound to form a compound (Ii) which is an aryl substituted tertiary amine. ).
  • the compound of the present invention in which R 4 of ring A is a hydrogen atom is produced from the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula B-R 7 .
  • the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula —B—R 7 and a corresponding amount of a chloroformate are reacted with an inert solvent. It is manufactured by stirring at room temperature to room temperature or under heating, followed by a conventional solvolysis reaction.
  • the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula B-R 7 is hydrogenated by a conventional method in the presence of a catalyst (for example, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide).
  • a catalyst for example, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide.
  • This production method comprises the step of subjecting a compound (Ii) in which the amine of the A ring in the compound of the present invention is a secondary or tertiary amine to a quaternary ammonium compound (Ij) by an N-alkylation reaction.
  • a compound (Ii) in which the amine of the A ring in the compound of the present invention is a secondary or tertiary amine to a quaternary ammonium compound (Ij) by an N-alkylation reaction.
  • the compound (I j) is a secondary amine
  • a quaternary ammonium compound (I k) is obtained by reacting at least 2 mol of the alkylating agent (XX) with respect to 1 mol of the compound (I j). Get.
  • the compound (Ij) and the corresponding amount of the alkylating agent (XX) are reacted with an inert solvent such as dimethylformamide, chloroform, benzene, 2-butanone, acetone or tetrahydrofuran.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, chloroform, benzene, 2-butanone, acetone or tetrahydrofuran.
  • the alkylating agent performed by stirring under ice-cooling to room temperature, or in some cases under heating, include lower alkyl halides, lower alkyl triflates, lower alkyl tosylates, lower alkyl mesylate, and the like.
  • This production method is a method for producing a compound having an amidinophenyl group as a substituent on the A ring. That is, a.
  • Compound (I) having a midino group can be synthesized by the following methods (i), (ii) and (iii).
  • Nitriles I for methylamine, triethylamine, pyridi Hydrogen sulfide in the presence of an organic base such as thione and picoline to obtain a thioamide.
  • This thioamide form can be obtained by reacting nitrile form (I £) with ⁇ , 0-diethyl dithiophosphate in the presence of hydrogen chloride.
  • a lower alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide is reacted with the thioamide to form a thioimidate, which is then reacted with an amine or an amine salt such as ammonium, ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate.
  • an amine or an amine salt such as ammonium, ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate.
  • the solvent methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like are used.
  • Nitrile form (Ammonia, ammonium chloride and ammonia, ammonium thiocyanate, alkyl ammonium thiocyanate, Me A 1 (CI) NH 2 , NaN H 2 , 3 ) 2 It can be synthesized by adding a reagent such as NMgBr, etc.
  • the solvent include chloroform, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc.
  • Hydrogen is used as a catalyst.
  • a base such as sodium chloride or an acid such as aluminum chloride or p-toluenesulfonic acid may significantly accelerate the reaction The reaction can be carried out from cooling to room temperature to heating. No. 1 manufacturing method
  • N-oxide (In) is obtained by oxidizing the compound (Ij) in which the amine of the A ring is a tertiary amine in the compound of the present invention.
  • the compound (I j) and a corresponding amount or an excess amount of the oxidizing agent are added under cooling in an inert solvent such as chloroform and dichloromethane, an alcohol such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as chloroform and dichloromethane, an alcohol such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out by stirring at room temperature or, optionally, while heating.
  • oxidizing agent examples include organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide and the like.
  • the compounds of the present invention compounds having a lower alkyl group substituted with an amino group or a mono-lower alkylamino group among heterocyclic groups and aryl groups in which R 7 may be substituted with a substituent,
  • the method of manufacturing the compound of the present invention in which R 7 is a heterocyclic group substituted with a lower acryl group or an aryl group is reacted with a corresponding amine under the same conditions as in the above-mentioned sixth method. It is manufactured by
  • R 7 is Aminofuweniru group
  • R 7 is prepared from a compound of the invention which is Nitorofuyuniru group.
  • a compound of the present invention in which R 7 is a nitrophenyl group is subjected to a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst (for example, Raney nickel, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide) at room temperature or under heating. It is obtained.
  • a catalyst for example, Raney nickel, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide
  • the compound of the present invention in which R 7 is a nitrophenyl group is prepared by reacting the compound of the present invention in the presence of a reaction-corresponding amount of a metal such as iron powder, tin or zinc, in an active solvent, under ice-cooling to room temperature, and optionally under heating. It is obtained by a reduction reaction.
  • a metal such as iron powder, tin or zinc
  • the production of the compound of the present invention requires protection of a functional group. In that case, it can be produced by a conventional method by adding an appropriate deprotection operation.
  • the compound of the present invention thus produced is subjected to salt formation treatment by a conventional method as it is, or isolated and purified as a salt thereof. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the present invention compounds have affinity and selectivity for muscarinic M 3 receptors, as M 3 receptor antagonists, various diseases M 3 receptor is involved, especially Gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, spastic colitis, and diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory diseases such as chronic bronchitis, asthma and rhinitis, and frequent urinary frequency, neurogenic bladder, Enuresis, unstable bladder, bladder spasm It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as atrophy and chronic cystitis.
  • urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as atrophy and chronic cystitis.
  • the compounds of the present invention high selectivity for M 3 receptor existing in the smooth muscle or gland tissues and the like as compared with the M 2 receptor existing in the heart or the like, few side effects M 3 receptor to mind ⁇ As a body antagonist, it is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for irritable bowel syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, rhinitis, and urinary incontinence and pollakiuria.
  • the affinity and antagonism of the compound of the present invention for the musculin phosphorous receptor were confirmed by the following tests.
  • HEPES buffer pH 7.5, hereinafter abbreviated as HEPES buffer
  • Subcutaneous submandibular gland specimen was used as the membrane specimen, and [ 3 H] -N-methylscopolamine was used as the labeling ligand, except that the same method as in b) Musculin phosphorus! went.
  • Table 1 shows the test results of representative compounds among the compounds of the present invention.
  • the present invention compound (I) has a K i value of 1 0_ 8 to 1 0- '° M relative to M 3 receptors, as compared with the M 2, ten It had several times to several tens times higher binding.
  • Compound A Compound (I) described in GB.
  • Compound D Compound of Example 1 described in JP-A-2-76851 Atropine: Merck Index (11th edition, page 138)
  • Table 2 shows the values of representative compounds.
  • the compound (I) of the present invention showed an ID50 value on the order of several g / kg to several hundred g / kg.
  • the injection was performed at a rate of 400 ⁇ 1 min ⁇ 1, and the intravesical pressure at the time of injection was recorded with a pressure transducer.
  • the test compound was cumulatively administered from a catheter placed in the external jugular vein, and the increase in intravesical pressure during the micturition reflex was measured. Calculated percent inhibition for intravesical pressure rise during micturition reflex prior to administration test compound, the dosage of 50% inhibition of the test compound intravesical pressure increase before administration was ED 50 value.
  • Table 2 shows the values of representative compounds.
  • the compound of the present invention has almost the same effect as or more than Oxybutynin (Oxybutynin), a non-selective anticholinergic agent used for the treatment of urological diseases (Merck Index 11th edition, p. 110).
  • Oxybutynin Oxybutynin
  • Wistar male rats (6 weeks old) were anesthetized with urethane (0.8 g / kg ip).
  • the test compound (solvent in the control group) was administered, and 15 minutes later, 0.8 amol / kg of oxotremorine was administered. All drugs were administered through the femoral vein. Saliva secreted 5 minutes after the administration of oxotremorine was collected and its weight was measured. The inhibitory rate of the control group against the amount of secreted saliva was determined, and the dose of the test compound that inhibited the amount of secreted saliva by 50% in the control group was defined as the ID 50 value.
  • test compound (2 ml / kg) was subcutaneously administered to male Wistar rats (6 to 7 weeks old), and the pupil diameter 20 minutes later was scored (0 to 6 points) in 0.5 mm increments.
  • Wistar male rats (12-16 weeks old) were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg / kg ip), and the vagus nerve was cut off after cervical incision. After inserting a forcenula into the trachea to secure the airway, a stainless steel rod was inserted through the orbit to destroy the spinal cord. Under artificial respiration (10 cc / kg, 50 times per minute), the rectal temperature was kept at 37.5, and the heart rate was monitored from the common carotid artery. An indwelling needle was fixed to the femoral vein, and the drug was administered from this.
  • Example 1 the compounds of Example 1, Examples 73 and 84, etc., did not show any effect on bradycardia even when administered at 4.0 to 4.9 mg / kg.
  • the reference compound, atropine had a DRI of 0.032 mg / kg, and oxyptinin had a Dri of 1.9 mg / kg. The value was shown.
  • the Mus force phosphoric M 3 antagonism test (in vivo) results, the present invention of compound (I) for the micturition pressure and airway constriction showed good muscarinic M 3 antagonistic activity. Further, the action against the bradycardia involved in muscarinic M 2 receptor is low, act hundred times or more as compared to Atoropin is was weak. Accordingly, the present invention compound (I) was shown to be one that antagonizes selection ⁇ to Mus force phosphoric M s receptor. Furthermore, the side effects of the conventional anticholinergic agents, such as locus and mydriasis, were also low.
  • One or more of the compounds of the present invention or salts thereof are contained as active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations are prepared using carriers, excipients, and other additives that are used in general formulation.
  • carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances.
  • examples thereof include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like and other commonly used ones.
  • Administration is by oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections and intramuscular injections, suppositories, dermal preparations, inhalants or intravesical injections, etc.
  • Parenteral administration may be in any form.
  • the dosage is determined as appropriate according to the individual case, taking into account symptoms, age of the subject, gender, etc.
  • the dose is about 0.05 to 10 Omg, which is administered once or in 2 to 4 divided doses. When given intravenously due to symptoms, it is usually administered in the range of 0.001 mg to 1 Omg once a day or more than once per adult.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mantonyl, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrroli. Don, meta-mate mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium fiber glycolate, and stabilizing agents such as lactose. Agents, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. Tablets or pills If necessary, the film may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may further comprise adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, perspartic acid). .
  • the compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and furthermore, the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a geometry thereof and an optical structure thereof. Includes all isomers and polymorphs It is.
  • Example 54 The following corresponding starting compounds were used in place of 2-furaldehyde in the same manner as in Example 53 to obtain the compounds of Examples 54 to 61.
  • Example 54
  • Example 5 1- (4-ethoxybenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl power rubamate fumarate
  • Elemental folding value (as C 28 H 3 .N 2 0 6 S ⁇ 0. 2 5 H 2 0)
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with a mixture of ethyl acetate-toluene (1: 1).
  • the organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 50 Omg was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 25 Omg of N-benzhydryl-12- (1-benzylidyl-piperidyl) acetamide as colorless needles.
  • 1- (3-Nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate 2.50 g was dissolved in a mixed solvent of ethanol 100 ml and methanol 100 ml, and hydrogen was added in the presence of Raney nickel. Catalytic reduction was performed in an atmosphere. After removing the Raney nickel by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.60 g of 1- (3-aminobenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl dilubamate as a crude product.
  • Example 69 the compound of Example 69 was obtained in the same manner as in Example 68.
  • N-Venzhydryl-N-methylamine 2.60 g, Triethylamine 1.47 g in dichloromethane solution 50 ml in ice-cooled solution Ethyl lologate (1.50 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • the reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting aqueous layer was adjusted to pH 9 with sodium bicarbonate, and then extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: black form) to give 2.77 g of S- (1-benzyl-4-piperidyl) thioacetate as a pale yellow solid.
  • N—benzhydryl 1—3 — [(1 benzylyl 4-piperidyl) amino] 0.85 g of propionamide is dissolved in 5 ml of ethanol and treated with 2 ml of 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution Then, the obtained colorless solid was recrystallized from ethanol to give 0.65 g of N-benzhydryl-3-[(1-benzylidyl-piperidyl) amino] propionamide dihydrochloride. Obtained as colorless needles.
  • Example 75 The following compound of Example 75 was obtained in the same manner as in Example 74.
  • Example 8 9 1-[(1-Methyl-1H-pyrrol-1--2-yl) methyl] 1-4piperidyl N-benzhydrylcarbamate oxalate Starting compound: 1-methyl-1H-pyro 1-ru 2-carbaldehyde Melting point 15 5—15 7 ° C (decomposition) (Me OH—CH 3 CN—E t 20 )
  • Example 9 1 The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90.
  • Example 9 1 The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90.
  • Example 9 1 The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90.
  • N, N'-Di (4-chlorobenzene hydryl) urea 6.94 g, 1 benzene di-41-piperidinol 7.52 g toluene suspension 16 Om 1 in sodium hydride (600.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, insolubles were removed by filtration, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 101 In the same manner as in Example 101, the following compounds of Examples 102 to 105 were obtained.
  • Example 14 In the same manner as in Example 14, the following compounds of Examples 106 to 108 were obtained.

Landscapes

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 力ルバメート誘導体及びその医薬 技術分野
本発明は、 医薬、 殊にムスカリン受容体拮抗作用を有する力ルバ メート誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物並びに該化合 物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
従来、 ムスカリン受容体につき研究がなされており、 ムスカリン 受容体拮抗作用を有する化合物は、 気管支拡張、 胃腸運動抑制、 酸 分泌抑制、 ロ渴、 散瞳、 膀胱収縮抑制、 発汗減少及び頻脈等を引き 起こすことが知られている。 このムスカリン受容体には、 少なくと も 3種のサブタイプが存在することが知られている。 主に M , 受容 体は脳等に、 M2 受容体は心臓等に、 また M3 受容体は、 平滑筋や 腺組織に存在する。
ムス力リン受容体に親和性を有する化合物は、 現在まで多数知ら れている。 中でも、 アト口ピン （メルクインデックス、 1 1版、 1 3 8頁） は、 ムスカリ ン受容体に強い親和性を有し、 その作用を遮 断することから、 主に鎮痙剤として用いられる。 しかし、 ァ小口ピ ンは、 ムスカリン受容体のサブタイプである M , 、 M2 、 M3 のす ベてにほぼ同様に親和性を有し、 非選択的に拮抗するので （生体の 化学、 4 2 ( 5 ) 、 3 8 1 ( 1 9 9 1 ) ) 、 目的とする作用以外の ムスカ リ ン受容体拮抗作用に起因すると考えられる、 心悸亢進、 口 渴、 悪心、 散瞳などの副作用を有することが知られている。 中でも、 M 2 受容体に起因する心臓に関わる副作用の改善が望まれていた。 近年、 ムス力リン受容体に選択的に拮抗する化合物が検討されて いる。 例えば、 英国特許出願公開第 2, 24 9, 0 9 3号明細書に は、 下記一般式を有する N置換ピぺリジン— 4一オール エステル 誘導体が記載されている。
R
： CHCOO- N-C-Rs
R2
」
(式中 R, 乃至 R5 の各定義は、 上記公報参照）
しかしながら、 上記化合物のムスカリン M3 受容体に対する選択 性は未だ十分とは言えず、 また、 構造的な特徵として、 基本骨格に エステル結合を有している点で、 本発明化合物とは、 明瞭に異なる ものである。
一方、 特開平 4一 9 5 0 7 1号公報には、 下記一般式を有する化 合物が記載されている。 R
Figure imgf000004_0001
(式中、 R, R' , R2 , X及び Yは上記公報参照）
これらの化合物は、 抗健忘作用を有する化合物として開示されて おり、 ムスカリン受容体に関する作用についての記載はなく、 本発 明化合物とは薬理作用において明確に異なるものである。
また、 国際公開第 9 3 /1 6 04 8号パンフレッ ト （ 1 9 9 3 ) には下記一般式で示される置換酢酸ァミ ド化合物が記載されている c
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 , R2 , R3 , R4 , A1 ， A2 , m, 及び nは上 記公報参照）
しかしながら、 本発明化合物は、 これらの置換酢酸アミ ド化合物 と比較しても、 後記の通り、 ムスカリン M3 受容体に優れた親和性 を有する化合物である。 発明の開示
本発明者等は、 ムスカリン M3 受容体に対して選択的な拮抗作用 を有する化合物について鋭意検討した結果、 下記一般式 （ I) を有 する新規力ルバメート誘導体を創製し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （ I) を有する力ルバメート誘導体、 その塩、 その水和物、 溶媒和物並びに該化合物を有効成分とするム スカリン M3 受容体拮抗剤に関する。
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は以下の意味を有する。
R ：置換されていてもよいァリール基 （該置換基は、 下記 D群 により選択される 1乃至 5個の置換基である。 ） R1 ： シクロアルキル基又は置換されていてもよいァリール基
(該置換基は、 下記 D群により選択される 1乃至 5個の置 換基である。 ）
R2 ：水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基又はァリール基
R3 ：水素原子又は低級アルキル基
A環：下記一般式 （la) , (lb)又は （He) で示される基、
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
X ：酸素原子又は硫黄原子
Y ：酸素原子、 硫黄原 ί·、 式一 NR8 —で示される基、 メチレ ン基又は式— 0— CH2 —で示される基
Z 式 Q一 で示される基
Figure imgf000006_0003
Z' ：式 ^: N (〇）q 又は式 ^N^R6 で示される基
Q- ：陰イオン
R4 ：水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又は式一 B— R7 で示される基
R5 ：低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は式一 B— R 7 で示される基
R 6 ：低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 R 7 ： シクロアルキル基、 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ベンズヒドリル基、 置換されていてもよいァ リール基、 又は、 ベンゼン ¾と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有す るへテロ環基
R 8 ：水素原子、 低級アルキル基又は R 3 と一体となり炭素数 2 乃至 4個のアルキレン基
B ：単結合、 低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 又は低 級アルキニレン基
m, n ：同一又は異なって 1乃至 4の整数 （但し、 m + nは 3乃 至 5の整数を意味する。 ）
£ ： 1乃至 3の整数 （但し、 rn + jgは 3乃至 5の整数を意味す る）
P ： 0又は 1
q : 0又は 1
r , s , t ：同一又は異なって 0乃至 3の整数 （但し、 r + s + tは 2又は 3を意味する。 ）
D群：ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基 （以 下同様） ， 本発明化合物において好ましい化合物としては、 上記一般式 （ I ) において Yが酸素原子であるカルバメート誘導体又はその塩；
Rがフエニル基であり、 R ' がシクロアルキル基又は、 置換され ていてもよいフヱニル基であり、 R 2 が水素原子、 低級アルキル基 又はフヱニル基であり、 pが 0であるカルバメート誘導体又はその Α環が一般式 （ITb) 又は （Ec) で示される基であるカルバメ —ト誘導体又はその塩；
A環が一般式 （Ha) 又は （He)で示される基であり、 R4 又 は R5 が式— B— R7 で示される基であり、 R7 が置換されていて もよぃァリール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ 環基である力ルバメート誘導体又はその塩；
A環が、 一般式 （la) で示される基である力ルバメート誘導体 又はその塩；
A環が一般式 （He) で示される基である力ルバメート誘導体又 はその塩；
A環が一般式 （Hb)で示される基であり、 R1 がシクロアルキ ル基又はフヱニル基である力ルバメート誘導体又はその塩； 等が挙げられる。
また、 本発明の他の目的である本発明化合物を含有する医薬組成 物においては、 上記一般式 （ I)で示される力ルバメート誘導体又 はその塩を有効成分とするムス力リン M3 受容体拮抗剤；
殊にムスカリン M3 受容体が関与する過敏性腸症候群、 痙性大腸 炎、 及び憩室炎等の消化器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜 尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁 及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤であるムスカリン M3 受 容体拮抗剤が提供される。 この医薬組成物において好ましい医薬組 成物としては、
A環が一般式 （Ha)で示される基であるムス力リン M3 受容体 拮抗剤；
A環が一般式 （la) で示される基であり、 R4 又は R5 が式一 B-R7 で示される基であり、 R7 が置換されていて よいァリ一 ル基又はベンゼン環と縮合していてもよく若しくは置きされていて もよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ環基であるムス力リ ン受容体拮抗剤；
A環が一般式 （Hb) 又は （H c) で示される基であ！)ムス力リ ン M3 受容体拮抗剤；
等が挙げられる。
以下に、 本発明化合物を更に詳細に説明する。
本発明化合物において、 Yは、 式一 0—、 —S―、 -NR8 ―、 一 CH2 —、 一 OCH2 —で示される基である。 Yが上記で示され る基である場合において本発明化合物を例示すると以下の: iりであ る
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
本発明化合物 （He) において、 R8 が R3 と一体となって炭素 数 2乃至 4個のアルキレン基である本発明化合物を （Ittf ) として 以下に示す。
Figure imgf000010_0003
(式中、 R8eは、 R8 において、 R3 と一体となった炭素数 2乃至 4個のアルキレン基を意味する。 ）
また、 pは 0又は 1であり、 pが 0の場合は、 メチレン基が存在 せず、 両側の炭素原子と窒素原子が直結していることを示す。 一方、 pが 1の場合はメチレン基となる。
A環は、 一般式 （Ha)、 (lb)又は （Ic) で示されるよう に、 飽和であって、 窒素原子を環骨格に含む。 また、 一般式 （Ha) 又は （lb) の A環では、 m+n又は m+ 1が 3乃至 5の整数であ るので、 5乃至 7員環である。 (0)q 、
また、 Zが〉 N— R4 又は〉 N+ (R5 ) R6 ' Q-で示される 基とは、 一般式 （Ha)又は （Ic)で示される A環が、 ォキシド 化された （q= 1)若しくはされていない （q=0)三級アミンを 有する環又は四級アンモニゥム塩を有する環であることを意味する。 同様に、 Z' が^ N (0)q 又は — R6 · Q-で示される基 とは、 一般式 （lb) で示される A環が、 ォキシド化された （q =
1 ) 若しくはされていない （q= 0)三級ァミンを有する環又は四 級アンモニゥム塩を有する環であることを意味する。
' (0)q A環が、 一般式 （Ea) で示される場合において、 Zが〉 N— R4 で示される化合物 （IVa) と、 〉N+ (Rs ) R6 - Q-で示され る化合物 （Wb) とを例示する。 一般式 （la)で示される A環と しては、 5乃至 7員環が挙げられ、 具体的にはピロリジン環、 ピぺ リジン環、 へキサヒドロアゼピン環が挙げられる。
Figure imgf000011_0001
(Wa)
Figure imgf000011_0002
(IVb) 化合物 （Wa)及び （Wb) 中、 X及び Yが酸素原子である化合 物 （ a) 及び （Mb) を以下に示す c
Figure imgf000012_0001
(Vila)
+ メ R5 Nぐ r Q
Figure imgf000012_0002
( b)
A環が一般式 （Hb)又は （Ic) で示される場合は、 いずれも A環中に架橋が存在する。 一般式 （Hb) では、 1個の窒素原子と 1個の炭素原子とが橋頭となっているが、 一般式 （Ic) では、 2 個の炭素原子が橋頭となっている。 A環が一般式 （lb)又は （E c)で示される場合は、 Yと結合する炭素原子は、 環上の炭素原子 であればいずれでもよく、 即ち、 橋頭となる 4級炭素原子でもよけ れば、 一般式 （lb)又は （Ic) では CH2 と表記されている炭 素原子がその結合によりメチン炭素となっているものでもよい。
A環が、 一般式 （lb)で示される場合において、 Z' が • N (0)q で示される化合物 （Va) と、 -R6 · Q- で 示される化合物 （Vb) とを例示する。 一般式 （Hb) で示される A環としては、 5乃至 7員環が挙げられ、 これらの基として具体的 には、 キヌクリジニル基、 1—ァザビシクロ [2. 2. 1] へプチ ル基、 1ーァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクチル基等が挙げられる。
Figure imgf000013_0001
(Va)
Figure imgf000013_0002
(Vb) 更に、 A環が、 一般式 （Ic) で示される場合において、 Zが (0)q
>N-R4 で示される化合物 （Via) と、 〉N+ (R5 ) R6 . Q- で示される化合物 （YTb) とを例示する。
Figure imgf000013_0003
(Via)
R
Figure imgf000013_0004
(VIb) —般式 （E c ) で示される A環について、 rと sと tとの和が 3 の場合を以下に例示する。 が 1のときを左欄とし、 が 2のとき を中央欄とし、 ^が 3のときを右欄とした。 rと sと tとの和が 2 の場合も、 同様に例示される。
£
1 2 3
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
一般式 （H e ) で示される A環としては、 以下に示される基が好 ましい。
Figure imgf000015_0002
また、 「Q - J で示される四級アンモニゥム塩の陰イオンとして は、 ハロゲン原子のイオン、 トリフレート、 トシレート、 メシレー ト等が挙げられ、 特に、 ハロゲン原子のイオン、 即ち、 ハロゲン化 物イオン （例えば、 塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン、 三ヨウ化物イオンを含む。 ） が好ましいが、 これらに限られるもの ではない。 他の陰イオンとして例えば、 硝酸イオン、 硫酸イオン、 リン酸イオン、 炭酸イオン等の無機陰イオン、 フオルメート （H C 〇〇— ) 、 アセテート （C H 3 C O O " ) 、 プロピオネート、 オギ ザレート、 マロネート等のカルボキシレート、 グルタミ ン酸等のァ ミノ酸の陰イオン等が更に挙げられる。 前述のハロゲン化物イオン では、 臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。 なお、 陰ィォ ンは、 通常のイオン交換反応により、 適宜、 好ましい陰イオンに変 換できるものである。
本明細書では、 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直 鎖状又は分技状のアルキル基を意味する。 低級アルキル基としては、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t 一ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2 —ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 一メチル ペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1 ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメ チルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチ ル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチ ルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—ト リメチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 —メチルプロピル基、 1 —ェ チルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。 これらの基のうち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基など の炭素数が 1乃至 4のアルキル基が好ましく、 メチル基及びェチル 基がより好ましく、 メチル基が更に好ましい。
「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e cーブドキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ （ァミル ォキシ） 基、 ィソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1、 2—ジメチル プロボキシ基、 1 一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基などが 挙げられる。 これらの基のうち、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボ キシ基、 ブトキシ基等の炭素数 1乃至 4'のアルキル基を有する低級 アルコキシ基が好ましく、 メ トキシ基及びエトキン基が更に好まし い。
「シクロアルキル基」 としては、 炭素数 3乃至 8個のものが挙げ られ、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基 等が挙げられる。 これらのうちシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましく、 更に、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。
「ァリ一ル基」 としては、 好ましくは炭素数 6乃至 1 4個のァリ —ル基であり、 例えば、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフ ェニル基、 ナフチル基、 インデニル基、 アントリル基、 フエナント リル基であり、 更に好ましくはフヱニル基、 又はナフチル基である c
「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルケニル基であり、 具体的にはビニル基、 プロぺニル基、 ブテニ ル基、 メチルプロぺニル基、 メチルプロぺニル基、 ジメチルビニル 基、 ペンテニル基、 メチルブテニル基、 ジメチルプロぺニル基、 ェ チルプロぺニル基、 へキセニル基、 ジメチルブテニル基、 メチルぺ ンテニル基等が挙げられる。 プロぺニル基及びブテニル基が好まし く、 プロぺニル基が更に好ましい。
「低級アルキニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキニル基であり、 具体的にはェチニル基、 プロピニル基、 ブ チニル基、 メチルプロピニル基、 ペンチニル基、 メチルプチ二ル基、 へキシニル基等が挙げられる。 ェチニル基及びプロピニル基が好ま しく、 ェチニル基が更に好ましい。
本発明では、 R 4 及び R 5 は、 式一 B— R 7 で示される基であつ てもよい。 Bとなり得る 「低級アルキレン基」 としては、 炭素数が 1乃至 6個のアルキレン基が挙げられ、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 ジメチルメチレ ン基、 テトラメチレン基、 メチルトリメチレン基、 ェチルエチレン 基、 ジメチルエチレン基、 ェチルメチルメチレン基、 ペンタメチレ ン基、 メチルテトラメチレン基、 ジメチルトリメチレン基、 トリメ チルエチレン基、 ジェチルメチレン基、 へキサメチレン基、 メチル ペンタメチレン基、 ジメチルテトラメチレン基等が挙げられる。 こ れらの基のうち、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 ト リメチレン基、 ジメチルメチレン基の炭素数が 1乃至 3のアルキレ ン基が好ましく、 メチレン基及びエチレン基がより好ましく、 メチ レン基が更に好ましい。
「低級アルケニレン基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のァルケ二レン基であり、 具体的にはビニレン基 （一 C H = C H— ) 、 プロべ二レン基 （一 C H 2 C H = C H— ) 、 ブテニレン基、 メ チルプロぺニレン基、 メチルプロぺニレン基、 ジメチルビ二レン基、 ペンテ二レン基、 メチルブテニレン基、 ジメチルプロぺニレン基、 ェチルプロぺニレン基、 へキセニレン基、 ジメチルブテ二レン基、 メチルペンテ二レン基等が挙げられる。 これらの基のうち、 ビニレ ン基、 プロぺニレン基等の炭素数が 2乃至 3のァルケ二レン基が好 ましい。
「低級アルキニレン基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐 状のアルキニレン基であり、 具体的にはェチニレン基 （一 c≡C一） プロピニレン基 （― C H 2 C≡C—） 、 プチ二レン基、 メチルプロ ピニレン基、 ペンチ二レン基、 メチルブチニレン基、 へキシニレン 基等が挙げられる。 これらの基のうち、 ェチニレン基 （一 C≡C一） プロピニレン基等の炭素数が 2乃至 3のアルキニレン基が好ましい。
R 7 は、 シクロアルキル基、 水酸基で置換されてもよい低級アル コキシ基、 ベンズヒドリ 基、 ベンゼン環と縮合してもよく、 置換ざれて いてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロ環基、 又は、 置換され ていてもよいァリール基である。 ヘテロ環基及びァリール基の置換基の数 は、 特に制限がないが、 3個以下が好ましい。
「水酸基で置換されてもよい低級アルコキシ基」 としては、 上記 低級ァルコキシ基の他に、 任意の位置が水酸基で置換された低級ァ ルコキシ基を意味し、 例えばヒ ドロキシメ トキシ基、 ヒドロキシェ トキシ基、 ヒ ドロキシプロポキシ基、 ヒ ドロキシブトキシ基、 ヒ ド ロキシペンチルォキシ基、 ヒドロキシへキシルォキシ基等が挙げら れる。
「ヘテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロ環基」 としては、 不飽 和又は飽和の単環又は縮合へテロ環基を意味する。 好ましくは、 酸 素原子、 硫黄原子或いは窒素原子を 1乃至 2個含有する単環又は二 環式不飽和へテロ環基である。 具体的には、 フリル基、 チェニル基、 ピ口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 ィンダゾリル基、 ィンドリジニル基、 キノ リル基、 キナゾリニル基、 キノ リジニル基、 キノキサリニル基、 シンノ リニル基、 ベンズィミダゾリル基、 ィミダブピリジル基、 ベ ンゾフラニル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1 , 2—ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ チァゾリル基、 ォキサゾ口ピリジル基、 イソチアゾロピリジル基、 ベンゾチェニル基等が挙げられる。 これらの基のうち、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダブリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル基、 ベンズィミダゾリル基、 キノ リル基、 ジヒドロベンゾフラ二 ル基等が好ましい基である。
また、 R 7 に示されるヘテロ環基及びァリール基は、 1乃至複数 個の置換基で置換されていてもよい。 具体的には、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 トリハロゲノメチ ル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級ァクル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 スル ホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低級アル キルスルフィニル基、 スルホンアミ ド基、 低級アルカンスルホンァ ミ ド基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジ 一低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 モノ—若しくはジー低 級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 ピロリジニル基、 アミジノ基、 ホルミル基、 若しくはフエニル基等が挙げられる。 低級アルキル基については、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ—若しくはジー低級ァ ルキルァミノ基で 1乃至複数個置換されていてもよい。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又は ヨウ素原子をいう。 2個以上のハロゲン原子が置換する場合は、 こ のいずれの原子の組み合わせであってもよい。 また、 置換基がハロ ゲン原子の場合は、 置換基の数は、 特に限定されない。
「トリハロゲノメチル基」 としては、 トリフルォロメチル基、 ト リクロロメチル基、 トリブロモメチル基、 トリョードメチル基、 ジ クロロブロモメチル基等が挙げられる。 これらのうち、 トリフルォ ロメチル基が好ましい。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 メ トキシカルボニル 基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニ ル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ ニル基、 ペンチルォキシ （アミルォキシ） カルボニル基、 イソペン チルォキシカルボニル基、 t e r t —ペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキンカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル 基、 1、 2—ジメチルプロポキシカルボニル基、 1一ェチルプロボ キシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げられる c
「低級ァシル基」 としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基等が挙げられ好ま しくは、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等である。
「低級アルキルチオ基」 としては、 メルカプト基中の水素原子を 上記低級アルキル基で置換された基を意味し、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホ ニル基、 ブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルス ルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」 としては、 メチ.ルスルフィニル 基、 ェチルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピ ルスルフィニル基、 ブチルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル 基、 へキシルスルフィニル基等が挙げられる。
「低級アルカンスルホンアミ ド基」 としては、 メタンスルホンァ ミ ド基、 エタンスルホンアミ ド基、 プロパンスルホンアミ ド基、 ィ ソプロパンスルホンアミ ド基、 ブタンスルホンアミ ド基、 ペンタン スルホンアミ ド基、 へキサンスルホンアミ ド基等が挙げられる。
「モノ一若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 力ルバモイル基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基を意味し、 メチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル 基等が挙げられる。 「モノ—若しくはジー低級アルキルアミノ基」 としては、 ァミノ 基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置換されたァミ ノ基を意味し、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基等 が挙げられる。
「低級ァシルァミノ基」 としては、 アミ ド基中水素原子 1乃至 2 個が上記低級ァシル基で置換されたアミ ド基を意味し、 ァセタミ ド 基、 プロピオンアミ ド基、 ブチリルァミ ド基、 ィソブチリルァミ ド 基、 バレリルアミ ド基、 へキサンアミ ド基等が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) は、 場合により 1個乃至複数個の不斉炭素原 子を有するため、 これに基づく （R ) 体、 （S ) 体等の光学異性体 、 ラセミ体、 ジァステレオマ一等が存在する。 また、 置換基の種類 によっては、 二重結合を有するので、 （Z ) 体、 （E ) 体等の幾何 異性体が存在する。 本発明は、 これらの異性体の分離されたものあ るいは混合物を全て包含する。
本発明化合物 （ I ) には、 酸と塩を形成することができるものが ある。 かかる塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンス ルホン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることがで きる。 さらに、 本発明化合物 （ I ) は水和物、 エタノール等の溶媒 和物や結晶多形の物質として単離される。
(製造法）
本発明化合物 （ I ) は、 種々の製造法を適用して製造することが できる。 以下にその代表的な製造法について説明する。 第 1製法
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
( I a )
(式中、 R、 R ' 、 R 2 、 p、 X、 及び A環は前記の通りである。 Y 1 は前記 Yにおいてメチレン以外の基を示す。 ）
本発明化合物 （la) は、 一般式 （ ） で示される化合物と一般式 (K) で示される化合物とを反応させることにより得られる。
本反応は、 化合物 （珊） とその反応対応量の化合物 （K) とを不 活性溶媒中室温下乃至加熱還流下攪拌することにより行われる。 前記不活性溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド （DM F ) ジメチルァセトアミ ド、 テトラクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジ クロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシメタン、 ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニト リル、 ジメチルスルホキシド等や、 これらの混合溶媒が挙げられるが、 種々の反応条件に応じて適宜選 択される。 第 2製法
R X R
R - CH2)p-N- T R CH2)p-NH
I
R R3 R R3
Figure imgf000024_0001
( I b)
(式中、 R、 R' 、 R2 、 R3 、 p、 X、 A環及び Y' は前記の通 りである。 T1 は、 脱離基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基、 フヱノキシ基、 イミダゾリル基等を意味する。 ）.
A法：本発明化合物 （ I b) は、 一般式 （X) で示される化合物と 一般式 （K) で示される化合物とを反応させることにより得られる c 本反応は、 化合物 （X) とその反応対応量の化合物 （K) とを前 記不活性溶媒中氷冷下乃至室温下、 場合により加温下攪拌すること により行われる。
反応を促進させるために、 ルイス酸 （例えばアルミニウムトリィ ソプロボキシド等） 又は塩基 （例えばナトリウム、 水素化ナトリゥ ム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 水酸化ナトリ ゥム又は水酸化カリウム等） 等を添加するのが好ましい。
B法：本発明化合物 （l b) は、 一般式 （X I ) で示される化合 物と一般式 （XH) で示される化合物とを反応させることにより得 られる。
本反応は、 前記 A法と同様に処理することにより行われる。
第 3製法
Figure imgf000025_0001
R1
Figure imgf000025_0002
( I c)
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 、 p、 X、 及び A環は前記の通りで ある。 ）
本発明化合物 （I c) は、 一般式 （X I) で示される化合物と一 般式 （XIII) で示ざれる （チォ） カルボン酸又はその反応性誘導体 とを反応させることによって製造することができる。 すなわち、 本発明化合物の合成法としては、 化合物 （X DI) とし て遊離酸又は N—ヒドロキシルァミン系活性エステルを用い、 縮合 剤の存在下で反応させるカツプリング法が適用できる。
カップリング法の縮合剤としては、 N, N' —ジシクロへキシル カルポジイミ ド （D C C ) 、 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾール ( C D I ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （D P P A) ゃジェチル ホスホリルシア二ド等が好適である。
また、 4一二トロフエノール等のフエノ一ル系、 N—ヒ ドロキシ スクシンイミ ド、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒド ロキシルァミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、 炭 酸モノアルキルエステル、 あるいは有機酸と反応させて得られる混 合酸無水物や塩化ジフエニルホスホリル、 N—メチルモルホリンと を反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；酸ヒドラジドと亜硝 酸 （酸と亜硝酸アルキルなど） を反応させて得られる酸アジド；酸 クロライ ド、 酸プロマイ ドなどの酸ハライ ド；対称型酸無水物等を 適用して製造することもできる。
これらの反応は前記不活性溶媒中、 冷却下乃至室温下に行なわれ る。
また、 適用される方法によっては、 N—メチルモルホリン、 トリ ェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下に反 応させることが反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。
第 4製法
Figure imgf000027_0001
T -R 8 a _ T aw)
Figure imgf000027_0002
(式中、 R、 R' 、 R2 、 R"、 X、 p、 A環及び T1 は前記の通 りである。 ）
本発明化合物 （ f ) は、 一般式 （ I d) で示される化合物と一 般式 （XIV) で示される化合物を反応させることにより得られる。 本反応は、 化合物 （ I d) とその反応対応量の化合物 （XIV) と を塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等） の存在下、 前記不活性溶媒中冷却下乃至室温下、 場合により 加温下攪拌することにより行われる。
第 5製法
R
Figure imgf000028_0001
CX (T1 ) (XVI)
Figure imgf000028_0002
(式中、 R、 R1 、 R2 、 p、 X、 A環、 T1 及び R8eは前記の通 りである。 ）
本発明化合物 （Hf) は、 一般式 （XV) で示される化合物と一 般式 （XVI)で示されるホスゲン （又はチォホスゲン） 、 カルボ二 ルジィミダゾール （CDI)又はチォカルボ二ルジィミダゾール等と を反応させることにより得られる。
本反応は、 化合物 （XV) とその反応対応量の化合物 （XVI) と を前記不活性溶媒中、 室温下乃至加温下攪拌しながら行われる。 又、 場合により塩基 （例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩 基、 トリェチルァミン等の有機塩基） を添加するのが好ましい。 . 第 6製法
Figure imgf000029_0001
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 、 R5 、 p、 X、 Y、 及び A環は前 記の通りである。 R3 ま、 R3中低級アルキル基である。 A' 環は、 A環中 Zが NHであるものを、 T2は前記脱離基又はホルミル基を 意味する。 ）
第 6製法は A環の置換基 R 4 として低級アルキル基、 低級アルケニ ル基又は低級アルキニル基を有する化合物又は置換基 R 3 として低 級アルキル基を有する化合物を製造する際の N -アルキル化反応 (以下、 この反応を N—アルキル化反応という） である。
A法：本発明化合物 （ I g) は、 一般式 （ I e) で示される化合物 と一般式 （XVII) で示される化合物とを反応させることにより得ら れ o
本反応は、 常法の N -アルキル化反応法に従えばよい。
① 化合物 （XVII) 力、 アルキルハラィド又はアルキルスルホネー 卜の場合 （但し、 Xが酸素原子である） ：本反応は化合物 （ I e ) と反応対応量の化合物 （XVE) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加 熱下攪拌しながら行われる。 反応を促進させるには塩基 （例えば炭 酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等の無機塩基、 トリエチルァミン等の 有機塩基） を添加するのが好ましい。
② 化合物 （XV!I) がアルデヒドの場合： 本反応は、 脱水縮合反 応であり、 反応対応量の化合物 （ I e ) と、 アルデヒド、 R 5 - C H O (X ) と、 還元剤とを反応させる。 このアルキル化により、 前記反応式に表記する N— R 6 ではなく、 N— C H 2 — R 6 が生成 する。
この還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シ ァノホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等 が用いられる。 本反応は、 アルコール又は前記不活性溶媒中、 冷却 下乃至加熱下 （還流下） 攪拌しながら行われる。 また、 パラジウム 炭素、 酸化白金等の触媒存在下、 常圧乃至加圧下、 接触水素添加を 行ってもよい。
B法： ， ィ匕合物 （XH) がアルキルハラィド又はアルキルスルホネー卜の 場合： （但し、 Xは酸素原子である。 ） ：反応量の化合物 （ I f ) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。 こ の反応を促進させるためには、 水素化ナトリゥム等の塩基を添加す るのが好ましい。 又、 化合物 （I ί) 中の Υが酸素原子又は硫黄原子の場合は、 上 記塩基の代わりに t e r t一ブチルリチウム等の強塩基や酸化銀等 を添加するのが好ましい。
第 7製法 （N -ァリール化反応）
Figure imgf000031_0001
A
Γ
3
B
1 •
X
I X
Figure imgf000031_0002
(式中、 R、 R' 、 R2 、 R3 、 p、 X、 Υ、 Α環、 及び A' 環は 前記の通りである。
A rは前記したァリール基を意味する。 ）
本製造法は、 本発明化合物 （ I) 中 A環のアミンが 2級である化 合物 （ I e) を N—ァリール化反応させて、 ァリール置換の 3級ァ ミンである化合物 （ I i ) を得る製造法である。
本反応は、 化合物 （I e) とその反応対応量のトリァリールビス 厶チン （X I X) とをジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ ルム等の不活性溶媒中酢酸銅等の有機金属存在下、 冷却下乃至加温 下攪拌しながら行われる。 第 8製法
本発明化合物中 A環の R 4 が水素原子である化合物は、 R4 が式 一 B— R7 で示される基である本発明化合物より製造される。 一つ の製法では、 R4 が式— B— R7 で示される基である本発明化合物 とその反応対応量のクロロギ酸エステル （例えば、 クロロギ酸 1一 クロ口ェチル等） とを不活性溶媒中、 室温下乃至加熱下攪拌し、 そ の後常法の加溶媒分解反応を行うことにより製造される。 他の製法 では、 R4 が式一 B— R7 で示される基である本発明化合物を触媒 (例えばパラジウム炭素、 パラジウム、 酸化白金又は水酸化パラジ ゥム等） の 在下常法により水素化反応を行うことにより製造され る o
第 9製法
Figure imgf000032_0001
R Q
(XX)
Figure imgf000032_0002
( I k)
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 、 R5 、 R6 、 p、 X、 Υ、 Α環及 び Qは前記の通りである。 ） 本製造法は、 本発明化合物中 A環のアミンが 2級又は 3級アミン である化合物 （I i) を N—アルキル化反応により 4級アンモニゥ 厶化合物 （ I j)即ち、 本発明化合物中 A環において、 Z又は Z'
+ ノ R 5
として式〉 N< ， Q—又は式 — R6 ■ Q- を有する化合 物を得る製造法である。 ここで、 化合物 （I j) とは、 一般式 （17 a)、 (Va)及び （Via) (但し q=0) で示される化合物をい い、 化合物 （ I k) とは、 一般式 （Wb)、 (Vb)及び （VIb) 等で示される化合物をいう。 また、 化合物 （ I j) が 2級アミンの とき、 化合物 （I j) 1モルに対して、 少なくとも 2モルのアルキ ル化剤 （XX) を反応させて、 4級アンモニゥ厶化合物 （ I k) を 得る。
本反応は、 化合物 （I j) とその反応対応量のアルキル化剤 （X X) とをジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 2—ブ 夕ノン、 ァセトン又はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 氷冷 下乃至室温下、 又は場合により加温下攪拌することにより行われる アルキル化剤としては、 低級アルキルハラィド、 低級アルキルト リフレート、 低級アルキルトシレート又は低級アルキルメシレート 等が挙げられる。
第 1 0製法
R CN
Figure imgf000034_0001
( I )
Figure imgf000034_0002
( Im)
(上記式中の記号は前記と同様である。 ）
本製法は、 A環の置換基としてアミジノフエ二ル基を有する化合 物の製法である。 即ち、 ァ.ミジノ基を有する化合物 （ I ） は以下 (i) 、 （ii)、 （iii) の方法で合成できる。
( i ) 二トリルをィミデー卜にさせた後、 ァミンと縮合させる方法 二トリル体 （I k) に塩酸ガス存在下、 メタノールやエタノール 等のアルコールを— 40°C乃至 0°Cで作用させ、 イミデートにした 後、 アンモニア、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アン モニゥム等のァミ ン又はァミン塩を反応させる。 溶媒としては、 メ 夕ノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン等が用いら れる。
(ii)二トリルをチォアミ ドとさせた後、 チォイミデートとし、 ァ ミンと縮合させる方法
二トリル体 （ I にメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、 チォアミ ド体を得る。 このチォアミ ド体は塩化水素存在下、 二トリル体 （I £) にジチォリン酸〇， 0—ジェチルを作用させても得ることがで さる。
上記チォアミ ド体にヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等の低級アルキ ルハロゲン化物を反応させ、 チォイミデート体とした後、 アンモニ ァ、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム等の アミン又はアミン塩を反応させる。 溶媒としては、 メタノール、 ェ 夕ノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル等が用いら れる。
(iii) 二トリルに直接ァミン、 アミン塩、 金属ァミ ド、 グルニヤ一 ル試薬を付加させる方法
二トリル体 （I に適当な溶媒中又は無溶媒で、 アンモニア、 塩化アンモニゥムとアンモニア、 チォシアン酸アンモニゥ厶、 チォ シアン酸アルキルアンモニゥム、 Me A 1 (C I) NH2 、 NaN H2 、 (CH3 ) 2 NMgB r等の試薬を付加させることにより合 成できる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド 等が用いられる。 また、 触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は' 塩化アルミニウム、 p— トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく 加速させる場合がある。 反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うこと ができる。 第 1 1製法
Figure imgf000036_0001
酸化
Figure imgf000036_0002
本製造法は、 本発明化合物中、 A環のァミンが 3級ァミンである 化合物 （ I j ) を酸化することにより、 N—ォキシド （ I n ) を得 るものである。
本反応は、 化合物 （ I j ) と、 その対応量あるいは過剰量の酸化 剤を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の不活性溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 水、 又はその混合溶媒中、 冷却下乃至 室温下、 場合により加温下攪拌することにより行われる。
酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸等の有機過酸、 過ヨウ素 酸ナトリウム、 過酸化水素等が挙げられる。
(その他の製造法）
本発明化合物中、 R 7 が置換基で置換されていてもよいへテロ環 基及ぴァリ一ル基のうち、 アミノ基もしくはモノ低級アルキルァミ ノ基で置換された低級アルキル基を有する化合物は、 前記製造法の 他に、 R 7 が低級ァシル基で置換されているヘテロ環基、 及びァリ ール基である本発明化合物に対して、 対応するアミンを前記第 6製 法と同様の条件下反応させることにより製造される。
本発明化合物中 R 7 がアミノフヱニル基である化合物は、 R 7 が ニトロフユニル基である本発明化合物より製造される。 一つの製法 では、 R 7 がニトロフヱニル基である本発明化合物を、 触媒 （例え ば、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 パラジウム、 酸化白金又は 水酸化パラジウム等） 存在下、 室温下乃至加温下、 水素化反応させ て得られる。 他の製法では、 R 7 がニトロフヱニル基である本発明 化合物を、 その反応対応量の鉄粉、 スズ又は亜鉛等の金属存在下、 活性溶媒中、 氷冷下乃至室温下、 場合により加温下、 還元反応させ ることにより、 得られる。
また、 本発明化合物を製造する際、 官能基の保護が必要な場合が ある。 その場合は、 適当な脱保護の操作を加え、 常法により製造で きる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 あるい は常法による造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単 離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマ トグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。 産業上の利用可能性 ， 本発明化合物は、 ムスカリン M3 受容体に対して親和性及び選択 性を有し、 M3 受容体拮抗薬として、 M3 受容体が関与する種々の 疾患、 殊に過敏性腸症候群、 痙性大腸炎、 及び憩室炎等の消化器疾 患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾 患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙 縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の 予防又は治療剤として有用である。
特に、 本発明化合物は、 心臓等に存在する M2 受容体と比較して 平滑筋や腺組織等に存在する M3 受容体に対する選択性が高く、 心 臓等への副作用の少ない M3 受容体拮抗薬として、 特に過敏性腸症 候群、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息、 鼻炎、 及び前記尿 失禁並びに頻尿等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。 本発明化合物のムス力リン受容体に対する親和性及び拮抗作用は、 以下の試験により確認された。
ムスカリン受容体親和性試験
a. 膜標本の調製
体重 20 0 gから 3 5 0 g程度の Wistar 系雄性ラッ ト （日本 S LC) の大脳皮質、 心臓および顎下腺を摘出し、 5倍容量の 1 0 0 mM 塩化ナトリウム、 1 OmM 塩化マグネシウムを含む 2 0 m M HEPESバッファ一 （pH7. 5、 以下 H E P E Sバッファ —と略） を加えて氷冷中でホモジナイズした。 これをガーゼで濾過 した後、 5 0, 0 0 0 xg, 4 °Cで 1 0分間超遠心分離を行い、 沈 殿を HE P E Sバッファ一に懸濁させ、 再び 5 0, 0 0 0 X g, 4 °Cで 1 0分間超遠心分離を行った。 この沈澱を HE PESバッファ 一に懸濁させて一 8 0°Cで保存した。 以後用時に融解して試験を行 つた。
b. ムスカリン M,受容体結合試験
Doods らの方法 （J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242 , 257 〜262， 1987. ) を改良して行った。 大脳皮質膜標本、 [3Η] —ピレンゼ ピン （Pirenzepine ) およぴ被検化合物を 0. 5m lの HEPES ノくッファー中で 2 5で、 4 5分間インキュベートした後、 5m lの HE PESバッファ一を加えてガラスフィルター Wh a t m a n GF/B) で吸引濾過し、 5m 1の HE PESバッファーで 3回 フィルターを洗浄した。 フィルターに吸着した [3H] —ピレンゼ ピンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。 な お受容体非特異的な結合は、 1 Mのアト口ピンを添加することに よって求めた。 本発明化合物のムスカリン M, 受容体に対する親和 性は、 Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. , 22, 3099, 1973) に従って、 標識リガンドである [3Η] —ピレンゼピンの結合を 5 0 %抑制する被検化合物の濃度 （ I C50) より算出した解離定数 (K i ) で求めた。
c ムスカリン M2 受容体結合試験
膜標本として心臓膜標本、 標識リガンドとして [3H] —キヌク リジニル ベンジレート （quinuclidinyl benzilate) を用いた他 は、 上記 bのムスカリン M, 受容体結合試験と同様の方法で行った。 d. ムスカリン M3 受容体結合試験
膜標本として顎下腺膜標本、 標識リガンドとして [3H] -N- メチルスコポラミン （N-methylscopolamine ) を用いた他は、 上記 bのムス力リン^!,受容体結合試験と同様の方法で行った。
結果：本発明化合物中、 代表的化合物について上記試験結果を表 1に示す。 表 1からも明らかなように、 本発明化合物 （ I ) は、 M3 受容体に対して 1 0_8乃至 1 0—'° Mの K i値を有し、 M2 に比し て、 十数倍乃至数十倍高い結合性を有していた。
Figure imgf000040_0001
化合物 A ： GB. 2249093記載の化合物 ( I )
化合物 B ： W0 93/16048 記載の実施例 1の化合物
化合物。 ： W0 93/16048 記載の実施例 1 6の化合物
化合物 D ：特開平 2 - 7 6 8 5 1号記載の実施例 1の化合物 Atropine： Merck Index ( 1 1版、 1 3 8頁）
ムス力リン受容体拮抗試験 （in vivo)
a . モルモッ ト気道収縮に対する試験
本試験法はコンゼッ トらの方法 （Arch. Exp. Path Pharmak, 195
71-74, 1940 ) に従って行った。 ハートレー系雄性モルモッ ト （40 0 700g) をウレタン （1. 5g/kg i. p. ) により麻酔し、 気管に力二 ユーレを揷入して人工呼吸器に接続した。 自発呼吸を止めるため、 ガラミン （2mg/kg i.v. ) を投与した。 気道収縮は Ugo Basile社の Bronc ospasm Transducer を用いて測定した。 メタコリン （5 g/ kg i.v. ) を投与することによって安定な気道収縮を 2回惹起した 後に、 被検化合物を外頹静脈に留置したカテーテルより投与し、 3 分後に再びメタコリンによる気道収縮を惹起した。 被検化合物投与 前の気道収縮に対する抑制率を求め、 投与前の気道収縮を 50%抑制 する被検化合物の用量を ID5Q値とした。
結果：代表的な化合物の値を表 2に示す。 本発明化合物 （ I ) は 数〃 g/kg乃至数百^ g/kgオーダーの ID50値を示した。
b. モルモッ ト排尿圧に対する試験
本試験法はピーターソンらの方法 （J. Pharmacol. Methods, 21, 231-241， 1989.) に従って行った。 ハートレイ系雌性モルモッ ト
(280 〜600g) をウレタン （1.5g/kg i.p.) により麻酔し、 尿道開 口部よりポリェチレンカテーテルを膀胱内に挿入して開口部を結紮 した。 カテーテルには三方活栓を接繞して生理食塩水を一定速度
(毎分 4 0 0 ^ 1 ) で注入し、 圧トランスデューサ一で注入時の膀 胱内圧を記録した。 安定な排尿反射を 2乃至 3回得た後、 外頸静脈 に留置したカテーテルより被検化合物を累積的に投与して排尿反射 時における膀胱内圧上昇を測定した。 被検化合物投与前の排尿反射 時における膀胱内圧上昇分に対する抑制率を求め、 投与前の膀胱内 圧上昇を 50%抑制する被検化合物の用量を ED50値とした。
結果：代表的化合物の値を表 2に示す。 この結果、 本発明化合物 は、 泌尿器疾患の治療として用いられている非選択的抗コリン剤で ある Oxybutynin (ォキシブチニン） （Merck Index 1 1版， 1 1 0 0 頁） とほぼ同等乃至それ以上の作用を有していた。 C . ラッ ト唾液分泌に対する試験
ウィスター系雄性ラッ ト （ 6週齢） をウレタン （0.8g/kg i.p.) により麻酔した。 被検化合物 （対照群は溶媒） を投与し、 1 5分後 に 0.8amol/kgのォキソトレモリンを投与した。 薬物投与はいずれ も大腿静脈より行った。 ォキソトレモリン投与直後より 5分間に分 泌する唾液を回収し、 その重量を測定した。 対照群の分泌唾液量に 対する抑制率を求め、 対照群の分泌唾液量を 50%抑制する被検化合 物の用量を ID50値とした。
結果：代表的化合物の値を表 2に示す。 本発明化合物の I D 50値 はアト口ピンより 4 0〜7 0倍、 ォキシブチニンより 2〜4倍低い ί直であった。
d. ラッ ト散瞳に対する試験
ウィスター系雄性ラッ ト （6乃至 7週齢） に被験化合物 （2ml/kg) 皮下投与し、 20分後の瞳孔の直径を 0.5mm刻みでスコア化 （0 〜 6 点） した。 アト口ピン 10mg/kg を供した時の瞳孔の直径を最大直 径 （6 点） とし、 これを 100 として求めた用量反応曲線から ED50値 を算出した。
結果：代表的化合物の値を表 2に示す。
Figure imgf000043_0001
e . ラッ ト徐脈に対する試験
本試験法はドゥーズらの方法 （J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242
257-262, 1987. ) に従って行った。 ウィスター系雄性ラッ ト （12〜 16週齢） をペントバルビタールナトリウム （50mg/kg i. p. ) により 麻酔し、 頸部切開後、 左右迷走神経を切断した。 気管に力ニューレ を挿入して気道を確保した後、 眼窩よりステンレス棒を挿入して脊 髄を破壊した。 人工呼吸下 （10cc/kg で毎分 50回） 、 直腸温を 37. 5 でに保ち、 総頸動脈より心拍数を監視した。 大腿静脈に留置針を固 定し、 これより薬物投与を行った。 脊髄破壊後、 平衡状態にするた め 1 5分間静置した後、 ァテノロール （10mg/kg ) を投与した。 再 度 1 5分間の平衡後に被検化合物を投与し、 その 1 5分後にォキソ トレモリンを累積投与して心拍数の低下を測定した。 対照群の用量 反応曲線を 1 0倍右方移動させる被検化合物の用量を DR,。とした。 結果：本発明化合物 （ I ) の徐脈に对する作用は十分に低く、 数 mg/kgの投与では観察されなかった。 例えば実施例 1、 実施例 7 3、 8 4等の化合物は 4. 0 〜4. 9 mg/kg投与においても徐脈に対する作 用は見られなかった。 一方対照化合物であるァトロピンは 0. 032 mg /kg 、 ォキシプチニンは 1. 9 mg/kg の D R i。値を示した。
上記ムス力リン M3 拮抗作用試験 （in vivo ) の結果、 本発明化 合物 （ I ) は排尿圧及び気道収縮に対して、 良好なムスカリン M3 拮抗作用を示した。 また、 ムスカリン M 2 受容体に関与する徐脈に 対する作用は低く、 ァトロピンと比較して百倍以上作用が弱いもの であった。 従って本発明化合物 （ I ) はムス力リン Ms 受容体に選 択的に拮抗するものであることが示された。 更に、 従来の抗コリン 剤の有していたロ渴、 散瞳等の副作用も低いものであった。
本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含 有する製剤は、 通常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他添 加剤を用いて調製される。
製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体状の非毒性医薬用 物質が挙げられる。 これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステアリ ン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリープ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリ コール等やその他常用のものが例示される。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経 口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤或 いは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態であってもよい 投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等を考慮して個々の場合に応 じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0 . 0 5〜1 0 O m g程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分 けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成 人 1回当たり、 0 . 0 0 1 m g乃至 1 O m gの範囲で 1日に 1回乃 至複数回投与される。
本発明にる経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固定組成物においては、 ひとつ またはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マントニール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタ ゲイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシ ゥムのような潤滑剤や織維素グリコール酸カルシウムのような崩壊 剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギ ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は 必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味 剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の 溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の 溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチ レングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 了スパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され る。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水また は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合 物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前 記一般式 （ I ) に示される化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒 和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶多形の全てを包含するもの である。
実施例 1
ジフエ二ル酢酸 25. 0 g及びトリェチルァミン 1 3. 3 gのジ メチルホルムァミ ド 2 0 Om 1溶液に、 氷冷下ジフエ二ルリン酸ァ ジド 3 5. 8 gのジメチルホルムアミ ド 5 Om 1溶液を滴下し、 1 5分間攪拌後、 室温にて 1 7時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 酢酸ェチル及びトルエンの混合液で抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫 酸マグネシウムを濾去し、 濾液を 1 0 Om 1まで減圧濃縮した。 こ の溶液にトルエン 5 0 0 m lを加え、 2 0 0 m lまで再度減圧濃縮 した後、 トルエン 20 Om 1を加えた。
この溶液を 3時間加熱還流した後、 7 0°Cまで冷却し、 1 _ベン ジル— 4—ピベリジノール 25. 1 gを加え、 再度加熱還流した c 1 4時間後、 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をクロ口ホルム 5 0 0 m lに溶解し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫 酸マグネシウムを濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 9 7/ 3) で精製することにより、 1—ベンジルー 4ーピペリジル N— ベンズヒドリル力ルバメート 4 0. 6 gを無色固体として得た。 こ の 1. 5 0 gをエタノールから再結晶することにより、 1—ベンジ ルー 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト 1. 27 gを無色結晶として得た。
化学構造式は後記の表のとおりである （以下同様） 。
融点 1 5 7— 1 5 8 °C (E t OH)
元素分析値 （C26H28N2 02 として）
C (%) H (%) N {%) 理論値 77. 9 7 7. 0 5 6. 9 9
実験値 7 8. 0 2 7. 0 7 6. 9 6
以下、 実施例 1 と同様にしてジフエニル酢酸及び 1—ベンジル— 4一ピペリジノールの代わりに以下の対応する原料化合物を用い (但し無記載のものは実施例 1 と同じものを用いた） 、 実施例 2乃 至 1 3の化合物を得た。
実施例 2
3—キヌクリジニル N—ベンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 原料化合物： 3—キヌクリジノール
融点 24 4 - 24 5 °C (E t OH-E t 2 0)
元素分析値 （C21H25N2 02 C 1 として）
C (%) H (%) N (%) C I (%) 理論値 6 7. 64 6. 76 7. 5 1 9. 5 1 実験値 6 7. 5 9 6. 7 9 7. 54 9. 5 4 実施例 3
3—キヌクリジニル N— （ひ一シクロへキシルベンジル） カル バメート ·塩酸塩
原料化合物： ひーシクロへキシルフヱニル酢酸、 3—キヌクリジノ ール
融点 234— 2 3 6 °C (E t OH-E 12 0)
元素分析値 （C2】H3,N2 〇2 C 1 ' 0. 25H2 〇として）
C (%) H {%) N {%) C I (%) 理論値 6 5. 78 8. 28 7. 3 1 9. 2 5 実験値 6 5. 8 1 8. 1 8 7. 28 9. 1 3 実施例 4 1一べンジルー 3—ピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメ ト · 0. 5フマル酸塩
原料化合物： 1—ベンジルー 3—ピベリジノール
融点 1 5 3— 1 5 5 °C (E t OH-E t 2 0)
元素分析値 （C28H30N2O4 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 73. 34 6. 5 9 6. 1 1
実験値 73. 4 0 6. 6 5 6. 0 8
実施例 5
1一べンジルー 4—ピペリジル N ( 1 , 1ージフエ二ルェチ ル） カルバメート ·塩酸塩
原料化合物： 2， 2—ジフヱニルプロピオン酸
融点 2 1 1— 2 1 3°C (E t OH)
元素分析値 （C27H31N2 02 C 1 · 0. 1 H2 0として）
C {%) H {%) N (%) C 1 (%) 理論値 7 1. 6 2 6. 9 5 6. 1 9 7. 8 3 実験値 7 1. 4 4 6. 9 8 6. 0 9 8. 0 8 実施例 6
1—ベンジル一 4—ピペリジル N— （ひーシクロペンチルベン ジル） 力ルバメート · フマル酸塩
原料化合物： ひーシクロペンチルフヱニル酢酸
融点 1 6 0— 1 6 2 °C (E t OH-CHs CN)
元素分析値 （C29H36N2 06 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 8. 4 8 7. 1 3 5. 5 1 実験値 6 8. 44 7. 1 4 5. 5 3
実施例 7
1—ベンジルー 4—ピペリジル N— （ひーシクロへキシルベン ジル） カルバメ一ト
原料化合物： ひーシクロへキシルフヱニル酢酸
融点 1 6 1— 1 6 2°C (E t OH)
元素分析値 （C26H34N2 02 として）
C {%) H (%) N (%) 理論値 7 6. 8 1 8. 4 3 6. 8 9
実験値 7 6. 5 7 8. 44 6. 8 7
実施例 8
1—ベンジル一 4一ピペリジル N— トリチルカルバメ一ト · フ マル酸塩
原料化合物： トリフエニル酢酸
融点 1 1 5— 1 1 6°C (MeOH-CHs CN)
元素分析値 （C36H36N2 06 - 0. 25 H2 0として）
C (%) H {%) N (%) 理論値 72. 4 0 6. 1 6 4. 6 9
実験値 72. 54 6. 1 0 4. 70
実施例 9
1一ベンジル一 4ーピペリジル N— (2, 2—ジフエ二ルェチ ル） カルバメート
原料化合物： 3， 3—ジフヱニルプロピオン酸
融点 1 04— 1 0 5 °C (E t OH-h e x a n e) 元素分析値 （C27H3。N2 02 · 0. 5 H2 0として）
C {%) H (%) N (%) 理論値 7 6. 5 7 7. 3 8 6. 6 1
7 6. 5 9 7. 4 7 6. 6 7 実施例 1 0
1一 — 3—ピペリ ジルメチル N—ベンズヒ ドリルカル バメー ト · 0 5フマル酸塩
原料化合物： 1一ベンジル一 3—ピペリ ジンメタノール
融点 1 54 - 1 5 6 °C (E t OH)
元素分析値 (C23H32N204 · 0. 4 H20として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 72. 6 0 6. 8 9 5. 84
72. 64 6. 84 5. 8 3 実施例 1 1
1一べンジルー 4一ピペリジルメチル N—ベンズヒ ドリルカル バメート
原料化合物： 1一べンジルー 4ーピペリジンメタノール
融点 8 2 - 8 3°C (E t 20-h e x a n e)
元素分析値 (C27H30N2O2 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6
7 8. 34 7. 3 8 6. 7 6 実施例 1 2
1—ベンジルー 3 -ピロリジニル N—べンズヒ ドリルカルバメ 一ト
原料化合物： 1—ベンジルー 3—ピロリジノール
融点 9 6— 9 8 °C (E t zO-h e x a n e)
元素分析値 （C25H2eN202 として） C (%) H (%) N (%)
理論値 77. 6 9 6. 78 7. 25
実験値 77. 6 9 6. 75 7. 1 8
実施例 1 3
1—ベンズヒ ドリル一 3— （ 1一べンジルー 4一ピペリジル） 尿 素 ·塩酸塩
原料化合物： 4—ァミノ— 1—ベンジルピペリジン
融点 1 8 6— 1 8 8 °C (CH2 C 12 — i—P r 20) 元素分析値 （C26H3。N3OC 1 として）
C (%) H {%) N (%) C 1 (% 理論値 7 1. 6 3 6. 94 9. 64 8. 1 3 実験値 7 1. 3 5 6. 94 9. 62 7. 8 9 実施例 1 4
1一べンジルー 4ーピペリ ジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 2. 0 0 gのジクロ口ェ夕ン 20 m 1溶液に、 室温下で 1一クロ 口ェチル クロ口ホルメート 1. 0 0m lを滴下し、 3時間加熱還 流した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をメタノール 20m 1に溶 解し、 4時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に 4 規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 3m 1を加え、 溶媒を留去した。 こ れにァセトニトリルを加え固化させた後、 ァセトニトリルージェチ ルエーテルから再結晶することにより、 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 2 gを無色結晶として得た c 融点 1 32— 1 3 3 °C (CH3CN-E t 20)
元素分析値 （C19H23N202C 1 · 1. 2H20として）
C (%) H {%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 1. 9 3 6. 9 5 7. 6 0 9. 6 2 実験値 6 2. 0 1 6. 6 7 7. 7 0 9. 8 5 実施例 1 5
4 -ピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメート ·塩酸塩 1. 5 1 gのァセトニトリル 3 0m 1溶液に、 室 ί!にて 3, 4—メチレ ンジォキシフヱネチルブロミ ド 1. 0 0 g、 及び無水炭酸カリウム 1. 8 O gを加えた後、 4. 5時間加熱還流した。 空冷後、 炭酸力 リウムを濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマドグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 9 8Z2) で精 製し、 得られた無色固体をァセトニトリルージェチルエーテルから 再結晶することにより、 1— (3， 4—メチレンジォキシフエネチ ル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 3 8 gを無色結晶として得た。
融点 1 32— 1 3 3 °C (CH3CN-E t 20)
元素分析値 （C28H30N2O4 として).
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 3. 34 6. 5 9 6. 1 1
実験値 7 3. 4 0 6. 6 1 6. 0 9
以下、 実施例 1 5と同様にして、 3, 4—メチレンジォキシフエ ネチルブロミ ドの代わりに以下の対応する原料化合物を用い、 実施 例 1 6乃至 5 2の化合物を得た。
実施例 1 6
1一 （3—フルォロベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメート
原料化合物： 3—フルォ口べンジルブロミ ド
融点 1 1 5— 1 1 7°C (CH3CN)
元素分析値 （C26H27N202Fとして） C {%) H {%) N (% F {%) 理論値 74. 6 2 6. 5 0 6. 6 9 4. 5 4 実験値 74. 6 6 6. 6 4 6. 77 4. 4 5 実施例 1 Ί
1— (2—クロ口ベンジル） 一 4ーピペリジル Ν—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト
原料化合物： 2—クロ口べンジルクロリ ド
融点 1 1 8— 1 1 9°C (CH3CN)
元素分析値 （C26H27N202C 1 として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (% 理論値 7 1. 8 0 6. 2 6 6. 4 4 8. 1 5 実験値 7 1. 7 0 6. 2 9 6. 5 2 8. 1 5 実施例 1 8
1一 （ 3—クロ口べンジル） 一 4ーピペリジル N —ベンズヒド リルカルバメート · シユウ酸塩
原料化合物： 3—クロ口ベンジルブロミ ド
融点 20 3 _ 204 °C (CH3CN)
元素分析値 （C28H2SN206 C 1 として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 64. 0 6 5. 5 7 5. 34 6. 75 実験値 6 3. 8 0 5. 52 5. 3 6 6. 8 6 実施例 1 9
1一 （4一クロ口ベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト
原料化合物： 4 -クロ口ベンジルブ口ミ ド
融点 1 3 9— 1 4 0 °C (CH3CN) 元素分析値 （C26H27N2〇2C 1 として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 7 1. 8 0 6. 2 6 6. 44 8. 1 5 実験値 7 1. 78 6. 22 6. 4 8 8. 2 8 実施例 2 0
1 - ( 3, 4ージクロ口べンジル） 一 4—ピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート
原料化合物： 3， 4—ジクロロべンジルクロリ ド
融点 1 44°C (CH3CN)
元素分析値 （C26H26N202 C 12 として）
C (%) H {%) N C%) C 1 {%) 理論値 6 6. 5 3 5. 5 8 5. 9 7 1 5. 1 1 実験値 6 6. 5 7 5. 5 3 5. 9 8 1 5. 1 5 実施例 2 1
1— ( 4— トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N 一ベンズヒドリルカルバメート
原料化合物： 4一トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド
融点 1 0 6— 1 0 7 °C (CH3CN)
元素分析値 （C27H27N202F3 として）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 9. 22 5. 8 1 5. 9 8 1 2. 1 6 実験値 6 9. 0 9 5. 78 5. 9 7 1 2. 1 9 実施例 22
1 - ( 3— トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N —ベンズヒドリルカルバメート
原料化合物： 3— トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド 融点 9 3°C (CH3 CN- i -P r 2 0)
元素分析値 （C27H27N202F3 として）
C (% H (%) N (%) F (%) 理論値 6 9. 22 5. 8 1 5. 9 8 1 2. 1 6 実験値 6 9. 2 6 5. 8 '6 6. 0 2 1 2. 0 9 実施例 2 3
1一 （2—メチルベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート
原料化合物： ひ—ブロモー 0—キシレン
融点 1 3 3— 1 34。C (CH3CN)
元素分析値 （C27H30N2O2 として）
C {%) H {%) N {%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6
実験値 78. 3 3 7. 3 3 6. 74
実施例 24
1 - ( 3 -メチルベンジル） 一 4一ピぺリジル N—ベンズヒ ド リル力ルバメート
原料化合物： ひ—ブロモ—m—キシレン
融点 9 2— 9 3 °C (Ac OE t -h e x a n e)
元素分析値 （C27H30N2O2 として）
C (%) H (% N (%
' 理論値 7 8 23 7. 2 9 6. 7 6
実験値 78 27 7. 3 1 6. 75
実施例 2 5
1— (4一メチルベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト 原料化合物： ひーブロモー p—キシレン
融点 1 5 5 - 1 5 6 °C (CH3CN)
元素分析値 （C27H30N2O2 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 78. 2 3 7. 2 9 6. 7 6
実験値 78. 25 7. 3 6 6. 78
実施例 2 6
1 - ( 3—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト
原料化合物： 3—メ トキシベンジルクロリ ド
融点 9 6— 9 7 °C (A c OE t -h e x a n e)
元素分析値 （C27H30N2O3 として）
C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 3 2 7. 0 2 6. 5 1
実験値 75. 22 7. 1 2 6. 5 1
実施例 27
1— ( 4—メ トキシベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ一 ト
原料化合物： 4—メ トキシベンジルクロリ ド
融点 1 4 5— 1 4 6。C (CH3CN)
元素分析値 （C27H30N2O3 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 5. 32 7. 0 2 6. 5 1
実験値 7 5. 3 0 7. 0 4 6. 5 6
実施例 28
1—フエネチルー 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ 一ト
原料化合物： フエネチルプロミ ド
融点 1 34°C (CH3CN)
元素分析値 （C27H3。N202 として）
C (%) H {%) N (%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6
実験値 78. 34 7. 38 6. 75
実施例 2 9
1ーメチル一 4 -ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 原料化合物： メチルョージド
融点 1 34— 1 3 5 °C (CH3CN-CHC 13)
元素分析値 （C20H24N2〇2 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 74. 0 5 7. 4 6 8. 6 3
実験値 73. 8 3 7. 4 4 8. 5 5
実施例 3 0
1—プロピル一 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー 卜
原料化合物： n—プロピルョージド
融点 9 8— 1 0 0 °C (CH3CN)
元素分析値 （C22H28N202 として） .
C {%) H (%) N {%) 理論値 74. 9 7 8. 0 1 7. 9 5
実験値 75. 0 7 8. 0 6 7. 9 3
実施例 3 1
1—イソブチルー 4 -ピぺリジル N—べンズヒ ドリルカルバ 一ト
原料化合物： ィソブチルョージド
融点 1 0 8— 1 0 9 °C (CH3CN)
元素分析値 （C23H3。N202 として）
C {%) H (% N (%) 理論値 7 5. 3 8 8. 2 5 7. 64
実験値 75. 0 5 8. 2 9 7. 62
実施例 32
1一ペンチル一 4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメー 卜
原料化合物： n—アミルョージド
融点 8 1 °C (CHsCN)
元素分析値 （C24H32N202 として）
C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 75 8. 4 8 7. 3 6
実験値 75. 6 3 8. 5 5 7. 32
実施例 3 3
1ーシク口へキシルメチルー 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート
原料化合物： シクロへキシルメチルブロミ ド
融点 1 20°C (CH3CN)
元素分析値 （C26H34N2〇2 として）
C (%) H {%) N (%) 理論値 7 6. 8 1 8. 4 3 6. 8 9
実験値 7 6. 8 8 8. 4 5 6. 8 5
実施例 34 1 - [2 - (2—ヒドロキシエトキン） ェチル] 一 4一ピペリジ ル N—ベンズヒドリル力ルバメート · 0. 5フマル酸塩 原料化合物： 2— (2—クロ口エトキシ） エタノール
融点 1 4 9一 1 5 C (CHsCN)
元素分析値 （C25H32N206 · 0. 5H20して）
C {%) H {%) N (%) 理論値 64. 5 0 7. 1 4 6. 0 2
実験値 64. 1 9 6. 7 9 5. 8 3
実施例 3 5
1一シンナミル一 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ ート ' シュゥ酸
原料化合物： シンナミルブロミ ド
融点 1 82°C (E t 20-CHC 1 3 )
元素分析値 （C3。H32N206 · 0. 25H2 0として）
C {%) H (%) N {%) 理論値 6 9. 1 5 6. 2 9 5. 38
実験値 69. 1 5 6. 2 0 5. 3 8
実施例 3 6
1一 （2—プロピニル） 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル カルバメート
原料化合物： プロパルギルブロミ ド
融点 1 4 5°C ( i -P r OH)
元素分析値 （C22H24N202 · 0. 2H20として）
C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 0 6 6. 9 9 7. 96
実験値 75. 28 6. 9 2 7. 93 実施例 3 7
1— ( 2 -ピリジルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート
原料化合物： 2 - (クロロメチル） ピリジン '塩酸塩
融点 1 2 1 - 1 22°C (CH3CN)
元素分析値 （C 25H27N302 として）
C (%) H {%) N {%) 理論値 74 . 7 9 6. 78 1 0. 4 7
実験値 74. 97 6. 8 0 1 0. 4 5
実施例 3 8
1一 （ 3 -ピリジルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト
原料化合物： 3 - (クロロメチル） ピリジン ·塩酸塩
融点 1 4 0 - 1 4 ド C (CH3CN)
元素分析値 （C 25H27N3O2 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 74 • 7 9 6. 78 1 0. 4 7
実験値 74. 9 0 6. 8 2 1 0. 4 5
実施例 3 9
1一 （ 4一ピリジルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート
原料化合物： 4一 (クロロメチル） ピリジン ·塩酸塩
融点 1 6 2 - 1 6 3°C (CH3CN)
元素分析値 （C 25H27N3〇2 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 74 . 7 9 6. 7 8 1 0. 4 7 74. 7 5 6. 8 1 0. 34
実施例 4 0
1— ( 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメチル） 一 4ーピぺ リジル N—べンズヒドリル力ルバメート
原料化合物： （ 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメチル） クロ リ ド、
融点 24 6— 24 7 °C (E t OH)
元素分析値 （C27H28N402 として）
C {%) H {%) N (%) 理論値 73. 6 1 6. 4 1 1 2. 72
実験値 7 3. 4 6 6. 3 6 1 2. 73
実施例 4 1
1— (2—ニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト
原料化合物： 2—ニトロべンジルブロミ ド
融点 1 1 3— 1 1 4°C (Ac OE t -h e x a n e) 元素分析値 （C26H27N304 として）
C (% H (%) N {%) 理論値 70. 1 0 6. 1 1 9. 4 3
実験値 7 0. 1 6 6. 1 8 9. 4 9
実施例 4 2
1 - ( 4一二トロベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト
原料化合物： 4一二トロべンジルブロミ ド
融点 1 25— 1 2 6。C (E t OH)
元素分析値 （C26H27N304 として） C (%) H {%) N (%)
理論値 7 0. 1 0 6. 1 1 9. 4 3
実験値 7 0. 2 6 6. 23 9. 4 9
実施例 4 3
1一 （2—キノ リルメチル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト
原料化合物： 2— （クロロメチル） キノリン ·塩酸塩
融点 1 1 8 - 1 2 0°C (CH3 CN-E t 2 0— hexan e) 元素分析値 （C2SH29N302 · 0. 5 H20として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 75. 6 3 6. 5 7 9. 1 2
実験値 75. 8 9 6. 62 9. 1 3
実施例 4 4
1一 （ 1—ナフチルメチル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ド リルカルバメート
原料化合物： 1一 （クロロメチル） ナフタレン
融点 1 4 9一 1 5 0°C (CHsCN)
元素分析値 （C3。H3。N2〇2 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 7 9. 9 7 6. 7 1 6. 22
実験値 7 9. 9 9 6. 7 8 6. 2 1 .
実施例 4 5
1一 （2—ナフチルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 2— （プロモメチル） ナフタレン
融点 1 6 4 - 1 6 5 °C (Me OH - CH3CN) 元素分析値 （C34H34N2Oe として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 72. 0 7 6. 0 5 4. 94
実験値 72. 0 0 6. 0 3 4. 9 2
実施例 4 6
1 - ( 3—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト ·塩酸塩
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド
融点 1 5 0。C (CH3 CN— i— P r 20)
元素分析値 （C26H28N304C 1 として）
C {%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 64. 7 9 5. 8 6 8. 72 7. 3 6 実験値 64. 78 5. 8 9 8. 75 7. 2 5 実施例 4 7
1— ( 3—シァノベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート ·塩酸塩
原料化合物： 3—シァノベンジルブ口ミ ド
融点 1 84 - 1 8 6 °C (CH3CN)
元素分析値 （C27H28N302C 1 · 0 2H20として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 9. 6 5 6. 1 5 9. 0 3 7. 6 1 実験値 6 9. 6 8 6. 0 8 9. 0 5 7. 3 8 実施例 4 8
1— (2—ピラジニルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメート ·塩酸塩
原料化合物： 2— （プロモメチル） ピラジン 融点 1 0 5 - 1 1 2°C (CH3CN)
元素分析値 （C24H27N402 C 1 · H20として）
C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 3. 0 8 6. 4 0 1 2. 2 6 7. 7 6 実験値 6 2. 8 7 6. 3 0 1 2. 3 1 7. 9 8 実施例 4 9
1— ( 4一ビフヱ二リルメチル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ' シユウ酸塩
原料化合物： 4一 （クロロメチル） ビフヱニル
融点 20 3— 2 0 4 °C (CH3CN)
元素分析値 （C34H34N206 として）
C (%) H (%) N {%) 理論値 72. 0 7 6. 0 5 4. 9 4
実験値 7 1. 95 5. 9 6 4. 8 8
実施例 5 0
1 - ( 3, 4ージメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメ一ト · シユウ酸塩
原料化合物： 3, 4—ジメチルペンジルクロリ ド
融点 1 7 8— 1 8 0 °C (CHsCN-E t 20)
元素分析値 （C30H34N2O6 として）
C {%) H {%) N (%) 理論値 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0
実験値 6 9. 4 9 6. 5 3 5. 3 5
実施例 5 1
1一 （2， 3—ジメチルベンジル） 一 4 ピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート · シユウ酸塩 原料化合物： 2， 3—ジメチルペンジルクロリ ド
融点 1 25— 1 28 °C (CH3CN-E t 20)
元素分析値 （C30H34N2O6 として）
C (% H {%) N (%) 理論値 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0
実験値 6 9. 22 6. 6 1 5. 3 0
実施例 52
1一 （3—ブロモベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメート · シユウ酸塩
原料化合物： 3—ブロモベンジルブ口ミ ド
理化学的性状：
融点 1 9 7— 1 9 9 °C (CH3CN— THF)
元素分析値 （C28H2aN2OeB rとして）
C (%) H {%) N (%) B r (%) 理論値 5 9. 0 6 5. 1 3 4. 9 2 1 4. 0 3 実験値 5 9. 1 7 5. 22 4. 78 1 3. 6 6 実施例 5 3
4ーピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 0. 8 0 g、 2—フルアルデヒド 0. 22 gの 1， 2—ジクロロェタン 懸濁液 1 0m lに、 アルゴン気流下、 室温にてトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム 1. 54 gを少量ずつ加え、 室温にて 4時間攪 拌した。 反応液に飽和食塩水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 pH 9とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0/1 ) で精製することにより、 1一フルフリル一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ― ト 0. 7 9 gを無色固体として得た。
1一フルフリル一 4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ —ト 0. 4 0 gをメタノール 1 0m lに溶解し、 フマル酸 0. 1 1 gを加え、 減圧下濃縮後、 ァセトニトリルーェ一テルより再結晶し、 1—フルフリル一 4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一 ト ·フマル酸塩 0. 4 3 gを無色針状晶として得た。
融点 1 9 5— 1 9 6 °C (CH3CN— E t 20)
元素分析値 （C28H30N2O7 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 & 6. 3 9 5. 9 7 5. 5 3
実験値 6 6. 24 6. 0 3 5. 5 0
以下、 実施例 5 3と同様にして 2—フルアルデヒドの代わりに以 下の対応する原料化合物を用い、 実施例 5 4乃至 6 1の化合物を得 実施例 54
1— (3—フリルメチル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリ ルカルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 3—フルアルデヒド
融点 1 8 5 - 1 8 6 °C (Me OH— CH3CN)
元素分析値 （C28H30N2O7 として）
C (% H (%) N (%
理論値 6 6. 3 9 5. 9 7 5. 5 3
実験値 6 6. 4 1 5. 9 7 5. 6 3
実施例 5 5
1— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート
原料化合物： ピぺロナール
融点 1 1 9— 1 20°C (CH3CN)
元素分析値 （C27H28N204 として）
C (%) H (96) N {%) 理論値 72. 9 5 6. 3 5 6. 30
実験値 72. 6 5 6. 5 1 6. 25
実施例 5 6
1一 （4ージメチルァミノベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベ ンズヒドリルカルバメ一ト · 2塩酸塩
原料化合物： 4—ジメチルァミノベンズアルデヒド
融点 1 6 2— 1 6 7 °C (E t OH— E t 20)
元素分析値 （C28H35N302C 12 · 0. 75H2 〇として）
C {%) H {%) N (%) . C 1 (%) 理論値 6 3. 4 5 6. 9 4 7. 9 3 1 3. 3 8 実験値 6 3. 4 3 6. 82 7. 9 9 1 3. 1 9 実施例 5 7
1一 （ 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズ ヒ ドリルカルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド
融点 1 5 6— 1 5 7 °C (Me OH - CH3CN)
元素分析値 （C3。H32N2〇7 として）
C {%) H (%) N (%)
理論値 6 7. 6 6 6. 0 6 5. 2 6
実験値 6 7. 3 8 6. 0 6 5. 2 5
実施例 5 8 1 一 （4—エトキシベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 4—エトキシベンズアルデヒ ド
融点 1 0 8 - 1 0 9 °C (Me OH-CHsCN)
元素分析値 （C32H36N207 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 7. 8 7 6. 6 1 5. 1 1
実験値 6 8. 1 2 6. 4 1 5. 0 0
実施例 5 9
1 — ( 4ーメチルチオベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒ ドリルカルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 4一 （メチルチオ） ベンズアルデヒド
融点 21 8— 220 °C (E t OH - E t 20)
元素分析値 （C3，H34N206 Sとして）
C (% H {%) N (96) S (%) 理論値 6 6. 1 7 6. 0 9 4. 9 8 5. 7 0 実験値 6 5. 7 8 5. 8 7 5. 0 1 5. 6 9 実施例 6 0
1 一 [4— (メチルスルフィニル） ベンジル] — 4—ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 4— (メチルスルフィニル） ベンズアルデヒド 融点 1 7 5— 1 7 6 °C (E t OH - CH3CN)
元素分析値 （C31H34N207Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 4. 3 4 5. 9 2 4. 8 4 5. 5 4 実験値 6 4. 2 3 5. 9 7 4. 8 0 5. 7 0 実施例 6 1
1一 [4一 （メチルスルホニル） ベンジル] — 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · フマル酸塩
原料化合物： 4一 （メチルスルホニル） ベンズアルデヒド 理化学的性状：
融点 1 8 1 - 1 8 2°C (E t OH - CH3CN)
元素分析値 （C31H34N208 S · 0. 7 5 H20として）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 1. 22 5. 8 8 4. 6 1 5. 2 7 実験値 6 1. 25 5. 64 4. 44 5. 2 9 実施例 62
4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 0 0 g及びトリエチルァミ ン 0. 2 9 gのエタノール 1 5m l溶液 に 2—チォフェンカルバルデヒド 0. 3 6 gを加え、. 室温にて 1時 間攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 1 3 gを加え、 さらに 一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に水 5 0m lを加え 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール = 1 9/1 ) で精製することにより、 1― (2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一 ト 0. 3 6 gを無色油状物として得た。
1— (2—テニル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカル バメート 0. 3 6 gをエタノールに溶解し、 フマル酸 0. 1 0 gを 加えた後、 溶媒を減圧留去し、 得られた無色固体をクロ口ホルムか ら再結晶することにより、 1— (2—テニル） — 4—ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 0. 2 9 gを無色結 晶として得た。
融点 1 9 0— 1 9 C ( C H C 1 3 )
元素分折値 （C28H3。N206 S · 0. 2 5 H20として）
C (% H (%) N {%) S {%) 理論値 6 3. 8 0 5. 8 3 5. 3 1 6. 0 8 実験値 6 3. 5 3 5. 6 5 5. 1 7 6. 0 8 実施例 6 3
1 ) 水素化ナトリウム （6 0 %) をアルゴン気流下、 へキサンで洗 浄し、 エチレングリコールジメチルエーテル 3 0 m 1を加え、 氷冷 下、 ェチル ジェチルホスホノアセテート 4. 9 3 gのエチレング リコールジメチルエーテル溶液 2 Om lを滴下した。 氷冷下 1 0分 間攪拌した後、 1一べンジルー 4—ピぺリ ドン 3. 7 9 gのェチレ ングリコールジメチルエーテル溶液 1 5m 1を滴下した。 反応液を 室温にて 1時間攪拌した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去し、 ェチル （ 1一べンジルー 4—ピぺ リジリデン） ァセテ一トの粗製物 5. 1 4 gを黄色油状物として得 た。
質量分析値 （mZz) ： (E I ) 2 5 9 ( +)
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 、 TMS内部標準）
δ I . 2 6 ( 3 Η, t, J= 7. 2Hz) ,
2. 2 0 - 2. 6 5 ( 6 H, m) ，
2. 9 8 ( 2 H, t， J= 5. 9 Hz) ,
3. 5 2 ( 2 H, s ) ,
4. 1 4 (2H, q, J = 7. 2 Hz) ,
5. 6 3 ( 1 H, s) ， 7. 3 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m)
2 ) ェチル （ 1一べンジルー 4 -ピペリジリデン） ァセテ一ト 5 . 1 4 gをエタノール 1 0 Om 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭 素 0. 5 0 g存在下、 常温常圧の水素雰囲気下 20分間攪拌した。 触媒を減圧濾去し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に、 20 %水 酸化力リゥム水溶液 20m 1、 エタノール 4 Om 1を加え、 室温に て一晩攪拌した。 エタノールを減圧下留去し、 1規定塩酸を用い中 和し、 クロ口ホルムで洗浄した。 得られた水層を減圧下濃縮し、 残 渣にクロ口ホルム—エタノールを加え、 不溶物を濾去した後、 減圧 下溶媒を留去することにより、 1—ベンジルー 4 -ピペリジル酢酸 の粗製物 3. 5 2 gを得た。 これにべンズヒドリルァミ ン 2. 3 8 g、 ジメチルホルムアミ ド 5 Om 1を加え、 氷冷下ジフエニルリン 酸アジド 4. 5 7 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5m 1、 トリェチ ルァミン 1. 6 8 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5 m 1を順に滴下 し、 室温にて一晩攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルー トルエン （ 1 : 1 ) の混液で 抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和 食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 5 0/1 ) で精製することにより、 N—ベンズヒドリル _ 2— （ 1—ベンジルー 4—ピペリジル） ァセ トアミ ド 2. 84 gを得た。 このうち 5 0 Omgを酢酸ェチルーへ キサンから再結晶することにより、 N—べンズヒドリル一 2— （ 1 一べンジルー 4一ピペリジル） ァセトアミ ド 25 Omgを無色針状 晶として得た。
融点 1 24— 1 25 °C (A c OE t— h e x a n e) 元素分析値 （C27H30N2〇として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 8 1. 3 7 7. 5 9 7. 0 3
実験値 8 1. 2 1 7. 6 9 6. 9 8
実施例 64
ベンズヒドリルイソチオシァネート 5 0 0 g及び 4—アミノ 1—ベンジルピペリジン 4. 20 gのジクロロェタン 5 Om l溶液 を 70°Cで 9時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 1 9/1 ) で精製し、 さらにジェチルエーテル—へキサンから再結晶 することにより 1—ベンズヒ ドリル一 3— （ 1一ベンジル一 4一 ピペリジル） チォ尿素 7. 0 9 gを無色結晶として得た。
融点 1 37— 1 3 9 °C (E t 20— h e X a n e)
元素分析値 （C26H29N3S · 0. 25H20として）
C {%) H {%) N (%) S (%) 理論値 74. 3 3 7. 0 8 1 0. 0 0 7. 6 3
74. 4 3 7. 2 1 9. 75 7. 5 0 実施例 6 5
1 - ( 4一二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1. 0 0 gをエタノール 1 0m l及びメ夕ノール 1 0m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネ一ニッケル存在下、 水素雰囲気 中、 接触還元を行った。 ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール = 4 9/1 ) で精製することにより、 1— (4 ーァミ ノベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバ メート 0. 8 0 gを淡黄色油状物として得た。 1— ( 4ーァミ ノベンジル） 一 4ーピペリ ジル N—ベンズヒ ド リル力ルバメート 0. 8 0 gをエタノール 1 Om 1に溶解し、 フマ ル酸 0. 22 gを加えた後、 溶媒を減圧留去して得られた淡黄色固 体をァセトニトリルから再結晶することにより 1— (4ーァミノ ベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト · フマル酸塩 0. 70 gを淡黄色結晶として得た。
融点 1 7 9 - 1 80 °C (CH3CN)
元素分析値 （C3。H33N3Os として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 7. 7 8 6. 2 6 7. 9 0
実験値 6 7. 5 3 6. 3 0 7. 8 7
実施例 6 5と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 6 6
1— (2—ァミ ノベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト
原料化合物： 1一 （2—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズビドリルカルバメート
融点 1 7 8— 1 7 9 °C (Ac OE t -h e x a n e) 元素分析値 （C26H29N302 · 0. 2H20として）
C {%) H (%) N {%) 理論値 74. 5 1 7. 0 7 1 0. 0 3
実験値 74. 5 2 7. 02 9. 9 5
実施例 6 7
4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト 1. 0 7 の ジクロロメタン 1 0m l溶液に、 室温下ト リフヱニルビス厶チン 1 . 8 2 g及び無水酢酸銅 0. 3 1 gを加え、 1 8時間攪拌した。 反 応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 3ノ 2) で精製することに より、 1一フエ二ルー 4ーピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバ メート 0. 7 8 gを無色固体として得た。
これをメタノール 1 Om lに溶解し、 シユウ酸 0. 1 8 gを加え た後、 溶液を減圧濃縮して得られた無色固体を、 ァセトニトリル - ジェチルエーテルから再結晶することにより、 1一フエニル— 4 - ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' シユウ酸塩 0. 4 4 gを無色結晶として得た。
融点 1 5 3°C (CH3 CN-E t 20)
元素分析値 （C27H28N2〇e として）
C (%) H (%) N {%) 理論値 6 8. 0 5 5. 9 2 5. 8 8
実験値 6 7. 94 5. 9 9 5. 8 8.
実施例 6 8
1一 （3—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 2. 5 0 gをエタノール 1 0 0m l及ぴメタノ一 ル 1 0m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネ一ニッケル存在下、 水素雰囲 気中、 接触還元を行った。 ラネ—ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留 去し、 1— ( 3—ァミノべンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズ ヒドリル力ルバメート 2. 6 0 gを粗精製物として得た。 1— ( 3 —アミノベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバ メート 1. 2 0 gの塩化メチレン 1 0m 1溶液に、 トリェチルアミ ン 1. 3 8m 1及び塩化ァセチル 0. 3 5m lを滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した後、 溶媒を減 E留去し、 1— (3—ァセタミ ドベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバメート 1. 5 0 gを 粗精製物として得た。 これをメタノール 1 Om 1に溶解し、 シユウ 酸 0. 28 gを加えた後、 溶媒を減圧濃縮して、 得られた淡黄色固 体をエタノール—ァセトニトリルから再結晶することにより 1― ( 3—ァセタミ ドベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリ ルカルバメート ■ シユウ酸塩 0. 8 3 gを淡黄色固体として得た。 融点 1 23— 1 2 6 °C (E t OH-CH3CN)
元素分析値 （C30H33N3O7 · 0. 5 H20として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 64. 74 6. 1 6 7. 5 5
実験値 64. 9 1 6. 0 1 7. 5 3
以下、 実施例 6 8と同様にして実施例 6 9の化合物を得た。
実施例 6 9
1— [ 3 - (メタンスルホンァミ ド） ベンジル] — 4 -ピペリジ ル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' シユウ酸塩
原料化合物： メタンスルホニルクロリ ド
理化学的性状：
融点 1 1 5— 1 1 9°C (CH3CN)
元素分析値 （C2aH33N308 S · H20として）
C {%) H {%) N (%) S {%) 理論値 5 7. 8 9 5. 8 6 6. 9 8 5. 3 3 実験値 5 8. 2 7 5. 6 2 6. 9 9 5. 4 0 実施例 70
1 ) N—べンズヒドリル一 N—メチルァミ ン 2. 6 0 g、 トリェチ ルァミン 1. 4 7 gのジクロ口メタン溶液 5 0 m 1に、 氷冷下、 ク ロロギ酸ェチル 1. 50 gを滴下し、 室温にて 4日間攪拌した。 反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメ 夕ノール =50/1 ) で精製することによりェチル N—べンズヒ ドリル一 N—メチルカルバメート 2. 56 gを無色油状物として得 た。
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 270 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 、 TMS内部標準）
δ 1 26 (3Η, t, J= 7 2Hz) ，
2 72 (3H, s) ,
4 20 (2H， q, J= 7 2Hz) ，
6 66 ( 1 H, s) ,
7. 1 0- 7. 50 ( 1 0 H, m)
2) 1—べンジルー 4ーピベリジノール 1. 99 gのメタノール溶 液 50m 1に 4. 8規定ナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 2 . 0m lを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣にェチル N—べンズヒドリルー N—メチルカルバメート 1. 99 gのトルェ ン溶液 70m 1および 1一ベンジル一 4一ピペリジノール 1. 99 gを加え、 24時間1 50°Cにて生成するエタノールを除きながら 攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和食塩水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 E下留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム Zメタノール =50/ 1 )で精製することにより、 1一べンジ ルー 4—ピペリジル N—べンズヒドリル一 N—メチルカルバメー ト 3. 3 0 gを黄色油状物として得た。 このうち 0. 5 3 gをメ 夕ノール 20m 1に溶解し、 フマル酸 1 2 9mgを加え、 溶媒を減 圧下留去した後、 メ夕ノ一ルーァセトニトリルから再結晶を行い、 1—ベンジル一 4一ピペリジル N—べンズヒドリル一N—メチル 力ルバメート · フマル酸塩 0. 4 1 gを無色針状晶として得た。 融点 1 62— 1 64 °C (Me OH— CH3CN)
元素分析値 （C3,H34N20s として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 70. 1 7 6. 4 6 5. 28
実験値 6 9. 9 3 6. 5 0 5. 24
実施例 7 1
1 ) トリフエニルホスフィン 1 5. 74 gのテトラヒドロフラン溶 液 1 20m lにアルゴン気流中、 氷冷下、 ジェチル ァゾジカルボ キシレート 9. 4 5m 1を 1 0分間で滴下し、 4 5分間攪拌した。 反応液に 1—ベンジル— 4一ピペリジノール 5. 9 8 gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 0 m チォ酢酸 3. 2m lを順に滴下し、 室温 にて 4時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルを加え、 1 % 塩酸水で抽出した。 得られた水層を炭酸水素ナトリゥ厶で pH 9と した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ) で精製することにより、 S— （ 1—ベンジルー 4一ピペリジル） チォアセテート 2. 77 gを淡黄色固体として得た。
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 25 0 (M++ 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 : 1. 4 0 - 2. 4 0 ( 7 H, m) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) ,
2. 6 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ，
3. 4 8 (2H, s) ,
7. 20 - 7. 4 0 ( 5 H， m)
2) S- ( 1—ベンジルー 4—ピペリジル） チォアセテート 2. 7 5 gに脱気した 0. 2規定水酸化カリウム一エタノール溶液を加 え、 アルゴンを吹き込みながら室温にて、 1時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより 1一べンジ ルー 4—ピぺリジンチオールを粗製物として 2. 3 0 g得た。 これ にトルエン 20 m 1を加え、 ジフエニル酢酸 1. 9 l gより得られ るジフヱ二ルイソシァネートのトルエン溶液 3 0 m 1を加え 5日間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 S— （ 1—ベンジル一 4ーピペリジル） N—べンズヒドリルチオ 力ルバメート 2. 5 1 gを無色針状晶として得た。
このうち 5 0 Omgをメタノール 3 Om 1に溶解し、 フマル酸 1 3 3mgを加え、 減圧下溶媒を留去した後、 エタノールージェチル エーテルから再結晶することにより、 S— （ 1—ベンジル— 4ーピ ペリジル） N—べンズヒドリルチオカルバメ一ト ·フマル酸塩 6 0 Omgを無色針状晶として得た。
融点 1 1 5— 1 1 6。C (E t OH - E t 20)
元素分析値 （C30H32N2O5Sとして）
C (%) H (%) N (%) S {%) 理論値 6 7. 6 5 6. 0 6 5. 2 6 6. 0 2 実験値 6 7. 7 0 6. 0 3 5. 2 8 6. 0 5 実施例 72
Figure imgf000080_0001
1 ) N—べンズヒ ドリルアク リルアミ ド 9. 8 5 g及び 4—ァミ ノ — 1—ベンジルピペリジン 7. 70 gのトルエン 1 0 0m l溶液を 1 0 0°Cで一晚攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メ夕ノール = 1 9/1 ) で精製することにより、 N—べンズヒ ドリルー 3 - [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル） ァミノ] プロピオンアミ ド 1 2. 20 gを赤褐色油状物として得た。
N—ベンズヒ ドリル一 3— [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル） ァミ ノ] プロピオンアミ ド 0. 8 5 gをエタノール 5 m 1に溶解し、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 2m 1で処理し、 得られた無色固 体をエタノールから再結晶することにより、 N—ベンズヒドリル— 3— [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル） ァミ ノ] プロピオンアミ ド · 2塩酸塩 0. 6 5 gを無色針状晶として得た。
融点 23 5— 24 0 °C (分解） （E t〇H)
元素分析値 （C28H35N3〇C 12 · 0. 5 H20として）
C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 6. 0 1 7. 1 2 8. 25 1 3. 9 2 実験値 66. 30 7. 04 8. 36 1 3. 93 2) アルゴン気流中、 水素化リチウムアルミニウム 3. 00 gのテ トラヒドロフラン 1 00ml懸濁液に、 N—べンズヒドリル一 3―
[ ( 1一ベンジル一 4一ピペリジル） ァミノ] プロピオンアミ ド 1 0. 50 gのテトラヒドロフラン 1 00m l溶液を室温にて 30分 で滴下し、 さらに一晩攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0mlを徐々に加えた後、 反応液をセライトを用いて濾過し、 濾液 を減圧濃縮した。 _
残渣に水 1 00m lを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム / /メタノール = 1 9/ 1 ) で精製することにより、 N—べンズヒドリル一 N' - (1一べンジ ル— 4ーピペリジル） トリメチレンジァミン 5. 72 gを淡褐色油 状物として得た。
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 1 4 (M++ 1 ) 、 1 67, 9 1
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 : 1. 34- 1. 44 (2 H, m) ,
1. 65 - 1. 74 ( 2 H， m) ,
1. 78-2. 1 4 ( 6 Η, m) ,
2. 40 - 2. 47 ( 1 Η, m) ，
Figure imgf000081_0001
2. 83 (2Η， d， J= 1 2Ηζ) ,
3. 48 (2Η， s) ，
4. 79 ( 1 Η， s) , 7. 1 6 - 7. 4 0 ( 1 5 H, m)
3 ) N—ベンズヒ ドリル一N' — （ 1一ベンジル一 4ーピペリジル） ト リ メチレンジァミ ン 4. 7 0 g及びト リェチルァミ ン 7. 3 0 g のジクロロメタン 5 0m 1溶液に氷冷下、 トリホスゲン 1. 1 2 g を加え 4 5分攪拌した後再びトリホスゲン 1. 1 2 gを加え室温に て一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 2 0 Om 1を加え、 クロ口ホルムで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホル厶ノメタノール = 4 9/ 1 ) で精製することによ り 1—ベンズヒ ドリルー 3— （ 1—ベンジルー 4 -ピペリジル） 一 2—ォキソへキサヒ ドロピリ ミジン 0. 9 3 gを黄色油状物として 得た。
1—ベンズヒ ドリル一 3— ( 1—ベンジル一 4—ピペリ ジル） 一 2—ォキソへキサヒドロピリ ミジン 0. 9 3 gをエタノール 2 Om 1に溶解し、 フマル酸 0. 24 gを加えた後、 溶媒を減圧留去し得 られた無色固体をエタノール—ァセトニトリルから再結晶すること により、 1—ベンズヒ ドリルー 3— （ 1—ベンジル一 4一ピペリジ ル） 一 2—ォキソへキサヒ ドロピリ ミジン ' フマル酸塩 0. 4 0 g を無色結晶として得た。
融点 1 1 8— 1 2 0°C (E t OH— CH3 CN)
元素分析値 （C32H37N3 05 · 1. 2H20として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 8. 6 6 6. 8 8 7. 2 8
実験値 6 8. 8 0 6. 8 1 7. 4 8
実施例 73
1 - (3—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 2. 5 0 gをエタノール 1 0 0m 1及ぴメ夕ノー ル 1 0 Om 1の混合溶媒に溶解し、 ラネーニッケル存在下、 水素雰 囲気中接触還元を行った。 ラネ—ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留 去し得られた残渣をジェチルエーテルで固化させることにより、 粗 精製 1 _ (3—ァミノベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 2. 4 0 gを得た。 この 0. 6 0 gをエタノー ルに溶解し、 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 2m 1を加えた後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をァセトニトリル—ジェチルエーテ ルから再結晶することにより、 1一 （3—ァミノベンジル） 一 4— ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0. 2 3 g を淡黄色結晶として得た。
融点 2 1 5— 222°C (CH3CN - E t 20)
元素分析値 （C26H3iN302C 12■ 0. 2H20 として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 3. 4 7 6. 4 3 8. 54 1 4. 4 1 実験値 6 3. 3 5 6. 4 2 8. 5 1 1 4. 6 4
Z 8
Figure imgf000084_0001
£Μ0/^6ΛΓ/Χ3<1
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
9 8
Figure imgf000088_0001
S£990/S6 OAi
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
S£9ミ S6 OAV9idTd 9£16/l:>
Figure imgf000091_0001
実施例 74
ジフエニル酢酸 0. 8 5 g、 トリェチルァミン 0. 4 9 gのトル ェン溶液 25m 1にジフエニルリン酸アジド 1. 2 1 gを加え、 1 0 0°Cにて 1時間攪拌し、 更に 3 0分間加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却した後、 3ひ一 8—ベンジル— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン— 3—オール 0. 8 7 gを加え、 6時間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 得られ た有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホル厶ノメ夕 ノール = 5 0Z1 ) で精製することにより、 3ひ一 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 1. 4 0 gを黄色油状物として得た。 これをェ タノ一ル 30m lに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 1. 5m 1を加え溶媒を留去した後、 エタノール一水より再結晶するこ とにより、 3ひ一 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ— 3—ィル N—べンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 0. 7 5 gを無色結晶として得た。
融点 277— 27 9 °C (分解） （E t OH - H20)
元素分析値 （C28H3,N202C 1 として）
C {%) H {%) N (%) C 1 {%) 理論値 72.32 7.15 6.02 7.62
実験値 72.55 6.87 6.05 7.52
実施例 74と同様にして以下の実施例 7 5の化合物を得た。
実施例 75
3ひ一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3 ーィル N—べンズヒ ドリル力ルバメー ト '塩酸塩
原料化合物： トロピン
融点 2 9 7 - 2 9 9 °C (昇華） （E t OH)
元素分析値 （C22H27N202C 1 として）
C {%) H (%) ' N (% C 1 (%) 理論値 68.29 7.03 7.24 9.16
実験値 68.11 7.19 7.28 9.28
実施例 7 6
ジフエニル酢酸 1. 27 g、 トリェチルァミン 0. 73 gのトル ェン溶液 4 Om 1に室温にてジフエ二ルリン酸アジド 1. 4 2m l を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 3；8— 8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オール 1. 3 0 gを加え、 8時間加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却し、 酢酸ェチルを加えた後、 水、 飽和食塩水で順に洗浄し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム メタノール = 1 0 0/1 ) で精製することにより、 3 β — 8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィ ル Ν—べンズヒドリル力ルバメート 1. 6 0 gを得た。 これをェ 夕ノール 3 0m lに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 1. 2m lを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をエタ/一ル —エーテルより結晶化した後、 エタノールより再結晶することによ り、 3 - 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕 ンー 3—ィル N-ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 1. 0 7 gを無色結晶として得た。
融点 22 7— 22 8 °C (E t OH) 元素分析値 （C28H3,N202 C 1 として）
C (% H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 72.63 6.75 6.05 7.66
実験値 72.49 6.82 6.08 7.76
実施例 1 5と同様にして以下の実施例 77及び 78の化合物を得
7 o
実施例 77
1ーシクロプロピルメチルー 4 -ピペリ ジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート · シユウ酸塩
原料化合物： シクロプロピルメチルブロミ ド
融点 1 7 6— 1 7 8 °C (CH3CN-E t 20)
元素分析値 （C25H30N2O6として）
C (% H C% N {%)
理論値 66.06 6.65 6.16
実験値 65.73 6.61 6.16
実施例 7 8
1 - [ ( 6—ヒ ドロキシメチル一 2—ピリジル） メチル] — 4一 ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメート · シユウ酸塩 原料化合物： 6—プロモメチルー 2—ピリジンメタノール
融点 1 3 1— 1 33°C (E t OH-E t 20)
元素分析値 （C28H3,N307として）
C {%) H (%) N (%)
理論値 64.48 5.99 8.06
実験値 64.20 5.92 8.06
実施例 5 3と同様にして以下の実施例 7 9乃至 8 3の化合物を得 た。 実施例 7 9
1一 （4一ェチルベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト · シユウ酸塩
原料化合物： 4一ェチルベンズアルデヒド
融点 1 1 6— 1 1 7。C (CHsCN-E t 20)
元素分析値 （C30H34N2O6 · 0. 2 5 H20として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 68.88 6.65 5.36
実験値 68.58 6.80 5.64
実施例 8 0
1— [4 - ( 1一ピロリジニル） ベンジル] 一 4ーピぺリジル N—べンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩
原料化合物： 4一 （ 1一ピロリジニル） ベンズアルデヒド
融点 1 35— 1 3 8 °C (MeOH- i -Pr20)
元素分析値 （C30H37N3O2C 12 · 0. 75H20として）
C {%) H {%) (%) C I (%) 理論値 64.80 6.98 56 12.75
実験値 64.89 6.82 58 12.68
実施例 8 1
1— ( 3—ヒドロキシベンジル） 4—ピペリジル N—べンズ ヒドリル力ルバメート · 0. 5フマル酸塩
原料化合物： 3—ヒドロキシベンズアルデヒド
融点 1 5 1— 1 5 2。C (E t OH-E 120)
元素分析値 （C28H3。N2〇5 · 0. 2 5 H20として）
C {%) H (%) N (%)
理論値 70.20 6.42 5.90 70.19 6.28 5.83
実施例 8 2
1一 （ 3， 4ージヒドロキシベンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート
原料化合物： 3， 4ージヒドロキシベンズアルデヒド
融点 1 9 0— 1 9 2°C (CH3CN)
元素分析値 （C26H28N204 · 0. 25 H20として）
C {%) H {%) N (%)
理論値 71.46 6.57 6.41
実験値 71.84 6. 5 6.52
実施例 8 3
1一 [ ( 6—メチル一 2—ピリジル） メチル] 一 4—ピぺリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · フマル酸塩
原料化合物： 6—メチルー 2—ピリジンカルバルデヒド
融点 1 5 8— 1 5 9。C (E t OH)
元素分析値 （C30H33N3O6として）
C (% H {%) N (%)
理論値 67.78 6.26 7.90
実験値 67.90 6.37 7.90
実施例 84
4 -ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 6 0 g、 3—チォフェンカルバルデヒド 0. 4 0m lの 1, 2—ジ クロ口エタン溶液 20m 1にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム 2. 9 2 gを室温で少量ずつ加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH 9とした後、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロ口ホルム メタノール = 5 0/ 1 ) で精製することにより 1 - (3—テニル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ —ト 1. 5 6 gを得た。 このうち 1. O l gをメタノール 5 0m l に溶解し、 シユウ酸 0. 2 1 gを加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をァセトニトリルージェチルェ一テルより再結晶する ことにより、 1— ( 3—テニル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリ力ルバメート · シユウ酸塩 0. 5 3 gを無色結晶として得た。 融点 1 28— 1 3 0 °C (CH3CN-E t 20)
元素分析値 （C26H28N206 S · 0. 25 H20として）
C {%) H (%) N {%) S ( ) 理論値 62.32 5.73 5.59 6.40
実験値 62.35 5.62 5.55 6.57
実施例 84と同様にして以下の実施例 8 5乃至 8 9の化合物を得 た。
実施例 8 5
1一 （ 3—メチルー 2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリル力ルバメート · シユウ酸塩
原料化合物： 3—メチルー 2—チォフェンカルバルデヒド
融点 1 8 6— 1 8 7 °C (E t OH-E t 20)
元素分析値 （C27H30N2OeS · 0. 2H20として）
C (% H (%) N (% S (%) 理論値 63.07 5.96 5.45 6.24
実験値 63.13 5.98 5.40 6.26
実施例 8 6
1一 （5—メチル一 2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ■ シユウ酸塩
原料化合物： 5—メチル— 2—チォフェンカルバルデヒド
融点 20 1 _ 20 2°C (CH3CN-E t 20)
元素分析値 （C27H3。N206 Sとして）
C {%) H (%) N (%) S {%) 理論値 63.51 5.92 5.49 6.28
実験値 63.57 5.82 5.42 6.36
実施例 8 7
1一 （ 5—二トロー 2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ·塩酸塩
原料化合物： 5—二トロー 2—チオフヱンカルバルデヒド
融点 1 33— 1 35 °C (E t OH-THF)
元素分析値 （C24H26N304SC 1 として）
C (%) H {%) N {%) S (%) C 1 {%) 理論値 59.07 5.37 8.61 6.57 7.26 実験値 58.99 5.38 8.52 6.37 7.31 実施例 8 8
1一 （ 1 H—ピロ一ルー 2—ィルメチル） 一 4ーピペリジル N —ベンズヒドリルカルバメート · シユウ酸塩
原料化合物： 1 H—ピロ一ルー 2—カルバルデヒド
融点 1 8 1 - 1 8 2°C (分解） （E t OH)
元素分析値 （C26H23N306として）
C (%) H {%) N (%
理論値 65.12 6.10 8.76
実験値 64.82 6.00 8.82
実施例 8 9 1一 [ ( 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—ィル） メチル] 一 4 一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · シユウ酸塩 原料化合物： 1—メチルー 1 H—ピロ一ルー 2—カルバルデヒド 融点 1 5 5— 1 5 7 °C (分解） （Me OH— CH3CN—E t 20)
元素分析値 （C27H3,N306 · 0 2H20として）
C {%) H {%) N (%)
理論値 65.23 6.37 8.45
実験値 65.24 6.34 8.40
実施例 9 0
メチル N— (α—シクロブチルベンジル） 力ルバメート 0 . 64 g 3—キヌクリジノール 0. 4 1 gのトルエン懸濁液 1 5 m lにアルゴン気流下、 水素化ナトリウム 0. 02 gを加え、 1 4 0 °Cにて生成するメ夕ノールを除きながら 5時間攪拌した。 反応液 を室温まで冷却し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 20/1 ) で 精製することにより、 3—キヌクリジニル N— (ひ一シクロプチ ルペンジル） 力ルバメート 0. 3 8 gを黄色油状物として得た。 こ れをメタノール 1 0 m 1に溶解し、 フマル酸 0. 1 3 gを加え、 溶 媒を減圧下留去した後、 メタノールーァセトニトリルから結晶化す ることにより、 3—キヌクリジニル N— （ひ一シクロブチルベン ジル） 力ルバメート · フマル酸塩 0. 1 9 gを無色結晶として得た c 融点 1 5 5— 1 5 6 °C (Me OH-CH3CN)
元素分析値 （C23H3。N20 0. 25H20として）
C (%) H {%) N (% 理論値 63.51 7.07 6.44
実験値 63.58 7.00 6.42
実施例 9 0と同様にして以下の実施例 9 1の化合物を得た。 実施例 9 1
1一ベンジル一 4—ピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジ ル） カルバメート · フマル酸塩
原料化合物： 1一べンジルー 4ーピベリジノール
融点 1 5 0— 1 5 2 °C (Me OH-CH3CN)
元素分析値 （C28H34N206として）
C {%) H {%) N {%)
理論値 68.00 6.93 5.66
実験値 68.06 6.98 5.62
実施例 92
4―ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 0. 8 6 g、 無水炭酸力リウム 0. 7 6 gのジメチルホルムァミ ド懸濁 液 20m lに N— [4— (メタンスルホニルォキシメチル） ベンジ ル] トリフルォロアセタミ ド 0. 70 gのジメチルホルムアミ ド溶 液を滴下し、 室温で 1晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム メタノール = 4 0 /\ ) で精製することにより、 1一 [4— (トリフルォロアセタミ ドメチル） ベンジル] 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリルカル バメート 1. 3 1 gを無色固体として得た。 これにメタノール 2 0 m 1、 水 4m 1、 炭酸力リウム 0. 20 gを加え、 室温で 6時間攪 拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をエタノール 1 5 mlに溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1. 5mlを加え、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をエタノールージェチルエーテルから 結晶化させ、 エタノール—ジェチルエーテルから再結晶することに より、 1一 [4一 （ァミノメチル） ベンジル] 一 4一ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート · 2塩酸塩 0. 6 1 gを無色結晶 として得た。
融点 1 97 - 1 99 °C (E t OH— E 120)
元素分析値 （C27H33N302C 12 · 1. 5H20として）
C (%) H (%) N {%) C I {%) 理論値 61.25 6.85 7.94 13.39
実験値 61.31 6.47 7.89 13.33
実施例 93
4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 0. 80 g、 炭酸カリウム 0. 95 gのァセトニトリル懸濁液 1 0m l に 5—グロロメチル一 N—トリチルベンズィミダゾール 0. 99 g を加え、 4時間還流下攪拌した。 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =30/1) で精製することにより、 1 - (N—トリチルー 5—べンズイミダゾリルメチル） —4—ピぺ リジル N—べンズヒドリル力ルバメート 1. 58 gを得た。 これ をァセトン 20m 1に溶解し、 1規定塩酸 5 m 1を加え、 室温で 2 4時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にエタノールを加え結 晶化させた後、 ィソプロパノ一ルージェチルェ一テルから再結晶す ることにより、 1 — ( 1 H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィルメチル） ― 4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0. 8 1 gを無色結晶として得た。
融点 2 4 1 — 2 4 2。C ( i -P r OH-E t 20)
元素分析値 （C27H30N4O2C 12 · 0. 5 H20として）
C {%) H {%) N (%) C I (%) 理論値 62.07 5.98 10.72 13.57
実験値 62.46 5.89 10.62 13.51
実施例 9 4
3—キヌクリジニル N— （ひーシクロへキシルベンジル） カル バメート 0. 4 5 gの 2—ブタノン溶液 5 m 1にヨウ化メチル 0. 0 8m lを滴下し、 室温で 2時間攪拌し、 析出した結晶を濾取した 後、 2—ブ夕ノンで洗浄することにより、 3— [ [N- (ひーシク 口へキシルベンジル） 力ルバモイル] ォキシ] 一 1 一メチルキヌク リジニゥム ョージド 0. 6 3 gを無色結晶として得た。
融点 24 5— 2 4 7°C (分解） （2—ブ夕ノン）
元素分析値 （C22H33N202 I として）
C {%) H (%) N (%) I (%)
理論値 54.55 6.87 5.78 26.20
実験値 54.56 6.78 5.79 26.10
実施例 9 5
3 S— 8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 3—ィル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 5 2 gの 2—ブ夕 ノン溶液 8 m 1にヨウ化メチル 0. 0 8m lを室温で滴下し、 室温 で 3 0分間、 5°C以下で一晩攪拌した後、 更にヨウ化メチル 0. 0 4m 1を滴下し、 5 0°Cで 3 0分間攪拌した。 更に 5 °C以下で一晩 攪拌した後、 析出した結晶を濾取し、 3 — 8—ベンジル— 8—メ チル一 8—ァゾニアビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル. N —ベンズヒドリルカルバメートョージド 0. 0 6 gを無色結晶とし て得た。
融点 24 1— 24 3 °C (分解） （2—ブタノン）
元素分析値 （C2SH33N202 Iとして）
C (%) H (%) N (%) I (%) 理論値 61.27 5.85 4.93 22.32
実験値 61.09 5.78 4.86 22.43
実施例 7 6と同様にして以下の実施例 9 6及び 9 7の化合物を得 た。
実施例 9 6
3—キヌクリ ジニル N— (ひーシクロペンチルベンジル） カル バメート ·塩酸塩
原料化合物： ひ一シクロペンチルフエ二ル酢酸、 3—キヌクリジノ ール
融点 2 1 1— 2 1 2°C (E t OH— E t 2 0)
元素分析値 （C20H29N2O2 C 1 · 0.25Η2 0として）
C (%) Η {%) Ν (%) C 1 (%) 理論値 65.03 8.05 7.58 9.60
実験値 65.07 7.93 7.59 9.79
実施例 9 7
4—キヌク リ ジニル Ν—ベンズヒ ドリルカルバメー ト ·塩酸塩 原料化合物： 4—キヌクリジノール
融点 24 8— 25 C (E t OH— E t 2 0) 元素分析値 （C21H25N2〇2 C I - 0.25H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C I (% 理論値 66.83 6.81 7.42 9.39
実験値 66.98 6.71 7.49 9.43
実施例 9 0と同様にして以下の実施例 9 8及び 9 9の化合物を得 た。
実施例 9 8
( 3 R) 一 3—キヌクリジニル N— ( 一シクロブチルベンジ ル） カルバメート
原料化合物： （ 3 R) — 3—キヌクリジノール
融点 1 1 6— 1 1 7°C (CH3 CN)
元素分析値 （C】aH26N202 として）
C {%) H {%) N (%)
理論値 72.58 8.33 8.91
実験値 72.54 8.34 8.90
実施例 9 9
3 8- 8■ ベンジルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル） 力ルバメート . シュ ゥ酸塩
原料化合物： 3 5— 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オール メチル N— （ひーシクロブ チルベンジル） カルバメート
融点 1 78— 1 8 0 °C (Ac OE t)
元素分析値 （C28H34N206 · 0.2 Η2 〇として）
C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 67.51 6.96 5.62 67.55 6.98 5.67
実施例 1 0 0
N， N' —ジ （4—クロ口べンズヒドリル） 尿素 6. 94 g、 1 一べンジルー 4一ピペリジノール 7. 5 2 gのトルエン懸濁液 1 6 Om 1に水素化ナトリウム （ 6 0 0. 28 gを加え、 4日間加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水と酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0/1 ) で 精製することにより、 1一べンジルー 4ーピペリジル N— (4— クロ口べンズヒドリル） 力ルバメート 1. 7 7 gを得、 これをエタ ノールにより再結晶することにより 0. 8 7 gを無色結晶として得 た。
融点 1 32— 1 3 3。C (E t OH)
元素分析値 （C26H27N202 C 1 として）
C (%) H {%) N {%) C 1 (%) 理論値 71.80 6.26 6.44 8.15
実験値 71.68 6.19 6.42 8.30
実施例 1 0 1
4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 2. 4 0 の ァセトニトリル 3 0m l溶液に、 室温にて 3, 4—ジニト口べンジ ルクロリ ド 2. 0 1 g及び無水炭酸カリウム 2. 0 0 gを加え、 1 3時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル = 2/ 1→ 3Z2) で精製することにより、 1— (3, 4—ジニトロベンジル） — 4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 1. 9 1 gを 黄色泡状物として得た。
質量分析値 （m/z) ： (FAB) 4 9 1 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 1. 6 0 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ,
1. 8 5 - 2. 0 0 ( 2 H, m) ，
2. 2 0— 2. 4 0 ( 2 H， m) ,
2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) ,
3. 6 0 (2H, s) ，
4. 7 0 - 4. 8 5 ( 1 H, m) ,
5. 2 9 ( 1 H, b r, s ) ,
5. 9 6 ( 1 H, s) ，
7. 2 0 - 7. 4 0 ( 1 0 H， m) ，
7. 6 5 - 7. 75 ( 1 H, m) ，
7. 8 0 - 7. 9 5 ( 2 H, m)
実施例 1 0 1 と同様にして以下の実施例 1 02乃至 1 0 5の化合 物を得た。
実施例 1 0 2
1— (3—ニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N— （ひ一シク ロブチルベンジル） 力ルバメート · シユウ酸塩
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド
4ーピペリジル N— （ひ一シクロブチルベンジル） 力ルバメート ·塩酸塩
融点 1 0 4— 1 0 6 °C (E t OH— E t 2 0)
元素分析値 （C26H31N3 08 - 0.25H2 0として）
C (% H (%) N (%)
理論値 60.28 6.13 8.11 60.19 6.05 8.17
実施例 1 0 3
3 y8— 8— （3—ニトロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート · シュ ゥ酸塩
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド
3 y8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3— ィル N—べンズヒドリル力ルバメート '塩酸塩 融点 1 5 2— 1 54 °C (E t OH)
元素分析値 （C30H3,N3 08 として）
C (%) H {%) N {%)
理論値 64.16 5.56 7.48
実験値 64.04 5.44 7.46
実施例 1 0 4
3 /8— 8— (3—二トロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル） カル バメー卜
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド
3 β— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3— ィル Ν— （ひ一シクロブチルベンジル） カルバメ一 卜
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 5 0 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1. 6 2 - 2. 1 4 ( 1 4 H, m) ，
2. 5 2 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ,
3. 1 4 - 3. 22 (2H, m) , 3. 6 6 (2 H， s) ,
4. 5 2 - 4. 6 2 ( 1 H, m) ,
4. 8 4 - 4. 9 4 ( 2 H， m) ，
7. 2 0 - 7. 3 4 ( 5 H, m) ，
7. 4 6 ( 1 H, t， J = 7. 9 Hz) ，
7. 7 0 ( 1 H， d， J= 7. 3 Hz) ,
8. 0 9 ( 1 H， d, J= 7. 9 Hz) ,
8. 2 6 ( 1 H, s)
実施例 1 0 5
1 一べンズヒドリル一 4 -ピペリジル N—ベンズヒドリルカル バメート
原料化合物：ベンズヒドリルプロミ ド
融点 1 5 5— 1 5 6 °C (E t OH)
元素分析値 （C32H32N2 02 として）
C (%) H {%) N (%)
理論値 80.64 6.77 5.88
実験値 80.66 6.84 5.88
実施例 1 4と同様にして以下の実施例 1 0 6乃至 1 0 8の化合物 を得た。
実施例 1 0 6
3 ;8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— ベンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩
原料化合物： 3 S— 8—ベンジル—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォ クタ一 3—ィル N—べンズヒドリル力ルバメート 融点 1 9 9— 2 0 1 °C (E t OH— E t 2 0)
元素分析値 （C21H25N2 02 C 1 · 0.5 H2 0として） C (%) H {%) N (% C 1 (%) 理論値 66.05 6.86 7.34 9.28
65.94 7.05 7.32 9.03
実施例 1 0 7
3 ー 8—ァザビシクロ [3. 2 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひ一シクロブチルベンジル） 力ルバメート
原料化合物： 3 ー 8—ベンジル— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル N— （ひーシクロブチルベンシル） カルバメ一ト
質量分析値 （m/z) ： (FAB) 3 1 5 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 : 1. 6 0 - 2. 1 2 ( 1 3 H, m) ,
2. 5 2 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ，
3. 0 0 - 3. 20 ( 2 H, m) ,
3. 6 2 - 3. 70 (2 H, m) ,
4. 5 0 - 4. 6 0 ( 1 H, m) ,
4. 8 2 - 4. 9 8 ( 2 H, m) ,
7. 1 6 - 7. 3 2 (5 H, m)
実施例 1 0 8
4—ピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジル） カルバメー ト ·塩酸塩
原料化合物： 1一べンジルー 4ーピペリジル N— （ひ—シクロブ チルベンジル） カルバメ一ト
融点 1 4 2 - 1 4 4 °C (E t OH— E t 2 0)
元素分析値 （C,7H25N2 02 C 1 - 0.25H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 62.00 7.80 8.51 10.76
実験値 62.12 7.74 8.49 10.95
実施例 1 0 9
3；8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 3—ィル N— ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 0. 5 0 g、 3—チォフェン カルバルデヒ ド 0. 1 8 の 1， 2—ジクロロェタン溶液 1 0 m 1 にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0. 9 5 gを少量ずつ加 え、 室温にて一晩攪拌した。 反応液に飽和食塩水、 次いで飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え pH 9とし、 クロ口ホルムで抽出した c 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ― (クロ口ホルム→クロ口ホルム メタノール = 1 0 0/ 1 ) で精製することにより、 3 y8— 8— ( 3ーテニル） 一 8—ァザ ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル N—ベンズヒドリル力 ルバメート 0. 5 5 gを得た。 これをエタノール 1 5m 1に溶解し、 フマル酸 0. 1 4 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体 をエタノール—ジェチルエーテルより結晶化させることにより、 3 一 8— （ 3—テニル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ — 3—ィル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' フマル酸塩 0. 5 3 gを無色結晶として得た。
融点 1 0 7— 1 0 9 °C (E t OH— E t 2 0)
元素分析値 （C30H32N2 Oe S - 0.75H2 0として）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 64.10 6.01 4.98 5.70
実験値 63.95 5.88 4.92 5.74
実施例 1 1 0 4ーピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジル） カルバメ一 ト '塩酸塩 0. 5 0 g、 3—チォフェンカルバルデヒ ド 0. 1 8 g の 1 , 2—ジクロロェタン溶液 1 0m 1にトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム 0. 9 5 gを少量ずつ加え、 室温で 3日間攪拌した c 反応液に飽和食塩水を加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 pHを 9とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム—クロ口ホルム/メタノール = 5 0/1 ) で精製すること により、 1一 （3—テニル） 一 4ーピペリジル N— (ひーシクロ ブチルベンジル） 力ルバメート 0. 6 0 gを得た。 これをメタノー ル 20 m lに溶解し、 フマル酸 1 6 5 mgを加え溶媒を減圧下留去 した。 残渣をメタノールーァセトニトリルから結晶させることによ り、 1一 （3—テニル） 一 4ーピペリジル N— （ひーシクロブチ ルベンジル） 力ルバメート · フマル酸塩 0. 6 1 gを無色結晶とし て得た。
融点 1 62 - 1 6 3 °C (Me OH-CHs CN)
元素分析値 （C26H32N2 Oe Sとして）
C (%) H {%) N {%) S (%)
理論値 62.38 6.44 5.60 6.41
実験値 62.00 6.37 5.49 6.42
実施例 1 1 1
4—ピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジル） カルバメー ト ·塩酸塩 0. 5 0 g、 フルフラール 0. 1 5 gの 1 , 2—ジクロ 口エタン溶液 1 0m lに室温でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム 0. 9 5 gを少量ずつ加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH 9とした後、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機曆を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 5 0/
1 ) で精製することにより、 1一フルフリル— 4ーピペリジル N 一 （ひ 一シクロブチルベンジル） 力ルバメート 0. 5 5 gを得た。 これをメタノール 1 0m lに溶解し、 フマル酸 0. 1 7 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をァセトニトリルから再結晶 することにより、 1一フルフリル一 4ーピペリジル N— （ひーシ クロブチルベンジル） カルバメート · フマル酸塩 0. 6 0 gを無色
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融点 1 6 6 - 1 6 7 °C (CH3 CN)
元素分析値 （C26H32N2 Οτ として）
C {%) Η {%) Ν (%)
理論値 64.45 6.66 5.78
実験値 64.17 6.60 5.75
実施例 1 1 1 と同様にして以下の実施例 1 1 2及び 1 1 3を得た c 実施例 1 1 2
1一 （2, 3—ジヒドロ一 5—べンゾ [b] フラニルメチル） 一' 4一ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 原料化合物： 2， 3—ジヒドロー 5—ベンゾ [b] フランカルバル デヒド
融点 1 2 1— 1 23°C (E t〇H— E t 2 0)
元素分析値 （C32H34N2 Οτ - 0.5 Η2 0として）
C (%) H {%) N (%)
理論値 67.71 6.21 4.94
1 l o 67.56 6.08 4.87
実施例 1 1 3
1一 （4ージェ 一 4ーピペリジル N— ベンズヒ ドリルカルバメ一ト
原料化合物： テレフタルアルデヒド モノジェチルァセタール 質量分析値 （mZz) ： (FAB) 5 0 3 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） (5 : 1. 1 3 ( 6 H, t ) ,
1. 4 5 - 1. 6 0 ( 2 H, m) ，
1. 75 - 1. 9 0 ( 2 H， m) ,
2. 1 0 - 2. 1 5 (2Η, m) ,
2. 6 0 - 2. 70 ( 2 Η, m) ,
3. 2 9 (2Η, s) ,
3. 4 0 - 3. 6 0 ( 6 Η， m) ，
4. 5 0 - 4. 5 5 ( 1 Η， m) ,
5. 4 5 ( 1 Η, s) ,
5. 8 6 ( 1 Η， d) ,
7. 20— 7. 35 ( 1 4 Η, m) ,
8. 2 1 ( 1 Η, s)
実施例 1 1 4
1一 （ 4—ジェトキシメチルベンジル） 一 4—ピペリジル Ν— ベンズヒドリルカルバメート 1. 1 2 gのァセトン溶液 3 5m 1に 1規定塩酸 5 m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH 9とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体を ジクロロメタン一ジェチルェ一テルより再結晶することにより、 1 一 （4—ホルミルベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート 0. 3 8 gを無色結晶として得た。
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 2 9 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： I . 4 5 - 2. 0 5 ( 2 Η, m) ,
1. 7 5 - 1. 9 0 ( 2 H, m) ,
2. 1 0 - 2. 2 5 (2 H, m) ,
2. 6 0 - 2. 7 5 ( 2 Η, m) ,
3. 5 6 (2Η, s) ,
4. 5 0— 4. 6 0 ( 1 Η, m) ,
5. 8 6 ( 1 H, d， J= 8. 0 Hz) ,
7. 2 0 - 7. 2 5 ( 2 H， m) ,
7. 2 5 - 7. 3 5 ( 8 H, m) ,
7. 5 3 (2H, d, J= 9. 2Hz) ,
7. 8 7 (2 H, d, J= 9. 2 Hz) ,
8. 2 5 ( 1 H, d, J= 8. 0 Hz) ,
9. 9 8 ( 1 H, s )
実施例 1 1 5
1 一 （ 4一ホルミルベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 0. 3 0 g、 ジメチルァミン '塩酸塩 0..0 6 gの 1， 2—ジクロロエタン懸濁液 6 m 1 に室温でトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム 0. 4 5 gを少量ずつ加え、 室温でー晚攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト ゥ厶水溶液を加え pH 9とし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム メタノ一ル=
2 0/1 ) で精製することにより、 1— (4一ジメチルァミノメチ ルベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 27 gを得た。 これをエタノール 5m 1に溶解し、 4規定塩化 水素一ジォキサン溶液 0. 4m lを加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をエタノールージェチルェ一テルから再結晶すること により、 1一 （ 4—ジメチルァミノメチルベンジル） 一 4ーピペリ ジル N—べンズヒドリル力ルバメート · 2塩酸塩 0. 1 8 gを無 色結晶として得た。
融点 24 2— 2 4 4 °C (分解） （E t OH— E t 2 〇） 元素分析値 （C2SH37N3 02 C 12 · H2 0として）
C {%) H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 63.50 7.17 7.66 12.93
実験値 63.53 7.08 7.60 12.86
実施例 1 1 5と同様にして以下の実施例 1 1 6の化合物を得た。 実施例 1 1 6
1一 （ 4—メチルァミノメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩
原料化合物： メチルァミン ·塩酸塩
融点 227 - 2 3 0 °C (E t OH - E t 2 0)
元素分析値 （C28H35N3 02 C 12 · 1.5 H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C 1.(%) 理論値 61.87 7.05 7.73 13.05
実験値 62.17 6.99 7.67 12.73
実施例 1 1 7
1— (3—ニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N— （なーシク ロブチルベンジル） 力ルバメート 0. 7 4 gのエタノール溶液 7m 1 にラネーニッケル存在下、 水素雰囲気中室温にて 4時間攪拌した。 ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を エタノールに溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1 m 1を加 え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をエタノールより再結晶 することにより、 1 — (3—ァミノベンジル） 一 4ーピペリジル N- (ひ—シクロブチルベンジル） 力ルバメート · 2塩酸塩を無色 結晶として得た。
融点 1 8 8 - 1 9 0 °C (E t OH)
元素分析値 （C24H33N3 02 C 12 - 0.5 H2 0として）
C {%) H {%) N (%) C 1 (%) 理論値 60.63 7.21 8.84 14.91
実験値 60.47 7.33 8.72 14.71
実施例 1 1 8
3 yS - 8 - ( 3—ニトロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N—べンズヒ ドリル力ルバメート 0. 5 6 gのエタノール懸濁液 2 0m 1をラネーニッケル存在下、 水素雰 囲気中室温にて 3時間攪拌した。 ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をエタノール 2 0m 1に溶解し、 4 規定塩化水素 -ジォキサン溶液 1 m 1を加え、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた固体をエタノール一水より再結晶することにより、 3 — 8— （3—ァミノベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0 . 3 6 gを無色結晶として得た。
融点 2 3 8— 2 4 0 °C (E t OH— H2 O)
元素分析値 （C28H33N3 02 C 1 2 - 0.5 H2 0として） C (%) H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 64.24 6.55 8.03 13.54
実験値 64.14 6.64 7.79 13.15
実施例 1 1 9
3 yS- 8 - (3—二トロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル） カル バメート 1. 8 0 gをエタノール 3 Om 1に溶解し、 ラネ一ニッケ ル存在下水素雰囲気中接触還元を行った。 ラネ一ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をァセトニトリル 5 Om lに溶解し 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 5m 1を加えた。 溶媒を減圧留去 した後、 得られた残渣をァセトニトリルー酢酸ェチルにて固化させ ることにより粗精製 3 S— 8— (3—ァミノベンジル） 一 8—ァザ ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— （ひ一シクロプチ ルペンジル） 力ルバメート · 2塩酸塩 1. 7 0 gを淡黄色固体とし て得た。 この 0. 5 0 gをエタノールーァセトニトリルから再結晶 することにより、 3 S— 8— （3—ァミノベンジル） 一 8—ァザビ シクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— （ひ一シクロブチル ベンジル） カルバメート · 2塩酸塩 0. 2 6 gを無色結晶として得 た。
融点 1 8 3— 1 8 7 °C (E t OH— CH3 CN)
元素分析値 （C26H35N3 02 C 12 - 0.75H2 0として）
C {%) H (%) N (%) C 1. (%) 理論値 61.72 7.27 8.30 14.01
実験値 61.60 7.07 8.27 14.04
実施例 1 2 0
4-ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート '塩酸塩 1. 0 g、 炭酸力リウム 0. 8 0 gのァセトニトリル懸濁液 1 5m 1に室 温で t e r t—ブチル N— （ 4一ブロモメチルフエニル） 一 N— メチルカルバメート 0. 8 6 gを加え、 室温で 3日間攪拌した。 不溶 物を濾去した後、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 5 0/ 1 ) で精製することにより、 1— [4— [N— (t e r tーブトキ シカルボニル） 一N—メチルァミノ] ベンジル] — 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ一ト 0. 8 9 gを無色泡状物質とし て得た。
このものをエタノール 5 m 1、 酢酸ェチル 2 0 m 1に溶解し、 4 規定塩化水素—ジォキサン溶液 3m 1を加え、 室温で 2日間攪拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルムノメ夕ノール トリェチルァミン = 2 0/ 1 /0. 1 ) で精製した後、 クロ口ホルムに溶解し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をエタノール 2 Om 1に溶解した後、 シ ユウ酸 0. 2 6 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 20/ 1 ) で精製し、 得られた固体をエタノールージイソプロピルエーテ ルで再結晶することにより、 1一 [4一 （N—メチルァミノ） ベン ジル] — 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート ' 1. 5シユウ酸塩を無色結晶として得た。
融点 9 9一 1 0 1 °C (E t OH- i -P r 2 0)
元素分析値 （C30H34N3 08 - 0.25H2 〇として）
C (%) H {%) N (%)
理論値 63.31 6.11 7.38 63.21 6.18 7.39
実施例 1 2 1
( 3 R) 一 3—キヌクリジニル N— (ひーシクロブチルベンジ ル） カルバメート 0. 3 6 gの 2—ブタノン溶液にメチルプロミ ド を結晶が析出するまで吹きこみ、 更に室温で 3時間、 5°Cでー晚攪 拌し、 結晶を濾取することにより、 （3R) — 3— [ [N— (α- シクロブチルベンジル） 力ルバモイル] ォキシ] 一 1一メチルキヌ クリジ二ゥムブロミ ド 0. 1 7 gを無色結晶として得た。
融点 1 1 5— 1 1 7°C (2—ブタノン）
元素分析値 （C20H29N2 02 B r · H2 0として）
C (%) H {%) N (%) B r {%) 理論値 56.21 7.31 6.55 18.70
実験値 55.87 7.16 6.48 18.60
実施例 1 22
1 _シンナミルー 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ ート 0. 22 gのメタノール溶液に、 1 0 %パラジウム—炭素存在 下、 水素雰囲気中、 室温で 3時間攪拌した。 触媒を濾去した後、 溶 媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルムノメタノール ZNH4 OH= 20/1 /0. 1 ) で精製し、 得られた結晶をァセトニトリルから再結晶すること により 1— (3—フエニルプロピル） 一 4一ピペリジル N—.ベン ズヒドリルカルバメ一ト 0. 0 4 gを無色結晶として得た。
融点 1 1 9— 1 2 0°C (CH3 CN)
元素分析値 （C28H32N2 02 として）
C (%) H (%) N {%)
理論値 78.47 7.53 6.54 78.41 7.51 6.50
実施例 1 2 3
1 一 （ 3—シァノベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リル力ルバメート 3. 7 0 g及びトリェチルァミン 1. 0 5 gのピ リジン 1 0 0m l溶液に、 室温下、 硫化水素ガスを 1. 5時間流入 した後、 さらに一晩攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 9 5ノ 5) で精製することにより 1 — (3—チォカル バモイルペンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバ メート 3. 8 8 gを黄色アモルファスとして得た。 この 0. 3 0 g をエタノール 5m l に溶解し、 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 2 m 1を加えた後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸ェチル—ジ ェチルエーテルから再結晶することにより 1 一 （3—チォカルバモ ィルベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメー 卜 -塩酸塩 0. 2 4 gを黄色結晶として得た。
融点 1 4 7— 1 5 0°C (A c OE t - E t 2 0)
元素分析値 （C27H30N3 02 S C I · 0.75Η2 0として）
C {%) H {%) N (%) B r (%) C I (%) 理論値 63.64 6.23 8.25 6.29 6.96 実験値 63.86 6.14 8.20 6.37 7.01 実施例 1 2 4
1 — ( 3—チォカルバモイルペンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート 2. 8 0 gの了セトン 3 0m 1溶液に ヨウ化メチル 0. 3 8m lを加え 5. 5時間還流した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をエタノール 50m 1に溶解し、 酢酸アンモニゥ ム 3. 00 gを加えた後室温にてー晚攪拌した。 溶媒を減圧濃縮後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメ 夕ノールノ NH4 OH= 1 00/1 0/1) にて精製した後、 得ら れた粗結晶をクロ口ホルムから再結晶することにより 1— (3—ァ ミジノベンジル) 一4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ 一ト ，酢酸塩 27 gを無色結晶として得た。
融点 1 65— 1 70 °C (CHC 13 )
元素分析値 （C2aH34N4 04 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 69.30 6.82 11.15
実験値 69.00 6.83 11.17
実施例 1 25
3—キヌクリジニル N— （ひーシクロペンチルベンジル） カル バメート 0. 803 gをジクロロメタン 20 m 1に溶解し、 氷冷下 80 % m—クロ口過安息香酸 0. 5 1 5 gを加え、 室温で 1 5日 間攪拌した。 反応液を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液に注ぎクロ口 ホルムで抽出した。 得られた有機層を 1規定水酸化ナトリゥ厶水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 硫酸マグネシゥ ムを濾去し、 濾液を減圧濃縮することにより、 1一ォキシドニ 3一 キヌクリジニル N— （ひーシクロペンチルベンジル） 力ルバ:メー ト 0. 1 08 gを無色泡状物として得た。
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 345 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1. 00 - 2. 20 ( 1 4 H, m) ,
3. 20 - 3. 80 (6 H， m) , 4. 1 0 - 4. 4 0 ( 1 H, m) ,
4. 8 0 - 5. 1 0 ( 1 H, m) ,
5. 4 9, 5. 8 5 ( 1 H， b r s x 2)
7. 2 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m)
実施例 1 2 6
1一 （3， 4ージニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート 1. 7 1 gをエタノール 1 5m l及びメ夕 ノール 1 5m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネーニッケル存在下水素雰 囲気中接触還元を行った。 ラネ一ニッケルをセライ トを用いて濾去 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をエタノール 2 0m 1に溶 解し、 シユウ酸 0. 8 1 5 gを加えた後、 溶媒を減圧留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム メ 夕ノール = 20 1→ 1 0 1 ) で精製し、 ァセトニトリル—イソ プロパノールで固化することにより、 1— (3, 4—ジ了ミノベン ジル） _ 4ーピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート . シュ ゥ酸塩 · 0. 5イソプロパノール和物 0. 5 0 gを淡黄色固体とし て得た。
融点 1 28 - 1 3 0 °C (CH3 CN- i -P r OH) 元素分析値 （C28H32N4 06 · 0.5 C3 H8 0 · 0.5 H2 0と して）
C {%) H {%) N (%)
理論値 63.31 6.66 10.01
63.56 6.55 9.82
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 3 1 (M+ + 1 )
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
- R
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
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Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0001
処方例 1
本発明化合物 5 0
乳 糖 1 1 3 6
微結晶セルロース 2 8 4
軽質無水ゲイ酸 1 5
ステアリン酸マグネシウム 1 5
本発明化合物 1 5 g、 ラクトース 3 4 0. 8 gおよび微結晶セル ロース 8 5. 2 gを DC型混合機を用いて混合した。 混合物をロー ラーコンパクタ一を用いて圧縮成形し、 フレーク状圧縮物を得た。 ハンマーミルを用い、 フレーク状圧縮物を粉砕し、 粉砕品を 2 0M e s h篩を用いて篩過した。 篩過品に軽質無水ゲイ酸 4. 5 gおよ びステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機で混合 した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 - 5 Omgの錠剤 3 0 0 0錠を得た。
処方例 2
本発明化合物 5 0
乳 糖 9 5 2
コーンスターチ 4 0 8
ポリビニルピロリ ドン 2 5 5
ステアリン酸マグネシウム 1 5
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 3
2 9 1 0
ポリェチレングリコール 6 0 0 0 0 4
二酸化チタン 1 1
精製タルク 0 7
本発明化合物 1 5 g、 ラク トース 2 8 5 6 gおよびコーンス夕 ーチ 1 2 2. 4 gを流動層造粒機中で混合した。 別にポリビニルビ 口リ ドン 22. 5 gを水 1 27. 5 gに溶解し、 結合液を調製した。 流動層造粒機を用いて混合物に結合液を噴霧造粒し、 造粒品を得た。 造粒品にステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機 で混合した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 一錠 重量 1 5 0 m gの錠剤 3 0 0 0錠を得た。
別にヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 2. 3 g、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 4 g、 二酸化チタン 1. 1 gおよび精製タルク 0. 7 gを水 24. 2 gに懸濁し、 コート液を 調製した。 ハイコ一ターを用いて錠剤 3 0 0 0錠にコート液をコー 卜し、 一錠重量 1 5 4. 5 mgのフィルムコート錠を得た。
処方例 3
(吸入液剤）
本発明化合物 1 Omgを生理食塩液 9 0m lに溶解し、 さらに同 液を加えて全量を 1 0 0m l とした後、 1 m l容アンプルに l m l ずつ分注し、 1 1 5。C— 3 0分間滅菌処理し、 吸入液剤とした。 処方例 4
(粉末吸入液剤）
本発明化合物 5 0 g
乳 4 5 0 g
計 5 0 0 g
本発明化合物 5 g、 乳糖 4 5 gを均一に混合し、 同混合物 20 0 mgを専用の粉末吸入器に充塡し粉末吸入製剤 （ 1吸入 5 0 0 z g) とした。

Claims

請 求 の 範 囲
1. —般式 （ I ) で示されるカルバメート誘導体、 その塩、 その 水和物又はその溶媒和物
R (I)
Figure imgf000135_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R ：置換されていてもよいァリール基 （該置換基は、 下記 D群 により選択される 1乃至 5個の置換基である。 ）
R シクロアルキル基又は置換されていてもよいァリ一ル基
(該置換基は、 下記 D群により選択される 1乃至 5個の置 換基である。 ）
R 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基又はァリール基
R 水素原子又は低級アルキル基
A環：下記一般式 （Ha)， (lb) 又は （It c) で示される基、
Figure imgf000135_0002
X ：酸素原子又は硫黄原子
Y ：酸素原子、 硫黄原子、 式一 NR8 —で示される基、 メチレ ン基又は式— 0— CH2 —で示される基
(0), 土 5
Z ：式 二 R4 又は式 N · Q— で示される基
R6 z' ：式 " $N (o)q 又は式 ^N^R6 · ςτ で示される基
Q- ：陰イオン
R4 ：水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又は式一 Β— R7 で示される基
R 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は式一 Β— R7 で示される基
R6 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 R7 シクロアルキル基、 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ベンズヒドリル基、 置換されていてもよいァ リール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有す るへテロ環基
R8 ：水素原子、 低級アルキル基又は R3 と一体となり炭素数 2 乃至 4個のアルキレン基
Β ：単結合、 低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 又は低 級アルキニレン基
m, n ：同一又は異なって 1乃至 4の整数 （但し、 m + nは 3乃 至 5の整数を意味する。 ）
£ ： 1乃至 3の整数 （但し、 m + ^は 3乃至 5の整数を意味す る） p ： 0又は 1
q ： 0又は 1
r, s， t ：同一又は異なって 0乃至 3の整数 （但し、 r + s + tは 2又は 3を意味する。 ）
D群：ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基
2. Yが酸素原子である請求の範囲 1記載のカルバメート誘導体 又はその塩。
3. Rがフヱニル基であり、 R1 がシクロアルキル基又は、 置換 されていてもよいフエニル基であり、 R2 が水素原子、 低級アルキ ル基又はフヱニル基であり、 pが 0である請求の範囲 2記載の力ル バメート誘導体又はその塩。
4. A環が一般式 （lb)又は （Ic) で示される基である請求 の範囲 1又は 2記載のカルバメート誘導体又はその塩。
5. A環が一般式 （Ea) 又は （He.)で示される基であり、 R' 又は R5 が式一 B— R7 で示される基であり、 R7 が置換されてい てもよぃァリール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若 しくは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテ 口環基である請求の範囲 1乃至 3から選択されるいずれか一項記載 のカルバメート誘導体又はその塩。
6. A環が一般式 （Ea) で示される基ある請求項の範囲 5記載 のカルバメート誘導体又はその塩。
7. A環が一般式 （Ic) で示される基である請求の範囲 5記載 のカルバメート誘導体又はその塩。
8. A環が一般式 （Hb) で示される基であり、 R1 がシクロア ルキル基又はフエニル基である請求の範囲 1乃至 3から選択される いずれか一項記載のカルバメート誘導体又はその塩。
9 . 請求の範囲 1記載のカルバメート誘導体又はその塩を有効成 分とするムス力リン M3 受容体拮抗剤。
10. ムスカリン M3 受容体が関与する過敏性腸症候群、 痙性大腸 炎、 及び憩室炎等の消化器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜 尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁 及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 9記載 のムスカリン M3 受容体拮抗剤。
11. 神経性頻尿、 神経性因膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の予防 又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムスカリン M3 受容体拮抗 剤。
12. 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器 疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムス力リン^[3 受容体拮抗剤。
13. A環が一般式 （E a ) で示される基である請求の範囲 9又は 1 0記載のムス力リン M3 受容体拮抗剤。
14. A環が一般式 （E a ) で示される基であり、 R 4 は R 5 力 式— B— R 7 で示される基であり、 R 7 が置換されていてもよいァ リール基又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若しくは置換さ れていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ環基である 請求の範囲 1 3記載のムスカリン M3 受容体拮抗剤。 .
15. A環が一般式 （l b ) 又は （H e ) で示される基である請求 の範囲 9又は 1 0記載のムスカリン M3 受容体拮抗剤。
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Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant
EP0930298A4 (en) * 1996-08-01 2000-06-07 Banyu Pharma Co Ltd FLUORINATED 1,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES
WO2001042212A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
WO2001042213A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
JP2004501916A (ja) * 2000-06-27 2004-01-22 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ アリールアルキルアミンから誘導されるカルバメート
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
WO2004048373A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Carbaminsäureester mit anticholinerger wirksamkeit
WO2004067510A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US6809108B1 (en) * 1999-07-23 2004-10-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
JP2005516954A (ja) * 2001-12-20 2005-06-09 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
JP2005533799A (ja) * 2002-06-21 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンカルバミン酸誘導体およびそれを含む医薬組成物
JP2005533826A (ja) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンアミド誘導体
US7041674B2 (en) 2002-11-26 2006-05-09 Boehringer Ingelhiem Pharma Gmbh & Co. Kg Carbamic acid esters with anticholinergic activity
US7071224B2 (en) 2004-03-11 2006-07-04 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7141671B2 (en) 2003-02-14 2006-11-28 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7250414B2 (en) 2004-03-11 2007-07-31 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7262205B2 (en) 2004-03-11 2007-08-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7265133B2 (en) 2004-03-11 2007-09-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7288657B2 (en) 2004-03-11 2007-10-30 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2007537186A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患治療用新規持続性気管支拡張剤
US7345060B2 (en) 2003-11-21 2008-03-18 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008511552A (ja) * 2004-08-30 2008-04-17 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしての尿素誘導体
WO2008096870A1 (ja) 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アザ架橋環化合物
EP1968563A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Icagen, Inc. Treatment methods using triaryl methane compounds
US7456199B2 (en) 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7479562B2 (en) 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7524962B2 (en) 2004-03-11 2009-04-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7524965B2 (en) 2006-04-25 2009-04-28 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7560469B2 (en) 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7569588B2 (en) 2004-03-11 2009-08-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7632847B2 (en) 2005-03-10 2009-12-15 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7642355B2 (en) 2005-03-10 2010-01-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7728144B2 (en) 2005-06-13 2010-06-01 Theravance, Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7880010B2 (en) 2006-04-25 2011-02-01 Theravance, Inc. Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
US7960551B2 (en) 2006-02-10 2011-06-14 Glaxo Group Limited Compound
JP4898062B2 (ja) * 2000-05-05 2012-03-14 ノバルティス アーゲー アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用
WO2012146515A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US8338429B2 (en) 2002-01-18 2012-12-25 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US8658797B2 (en) 2011-02-25 2014-02-25 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof
US10501479B2 (en) 2016-03-22 2019-12-10 Helsinn Healthcare Sa Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006958A1 (en) * 1990-10-23 1992-04-30 British Technology Group Ltd 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
WO1993016048A1 (en) * 1992-02-05 1993-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted acetamide compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006958A1 (en) * 1990-10-23 1992-04-30 British Technology Group Ltd 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
WO1993016048A1 (en) * 1992-02-05 1993-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted acetamide compound

Cited By (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant
EP0930298A4 (en) * 1996-08-01 2000-06-07 Banyu Pharma Co Ltd FLUORINATED 1,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US7456203B2 (en) 1999-02-16 2008-11-25 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US7452908B2 (en) 1999-07-23 2008-11-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
US6809108B1 (en) * 1999-07-23 2004-10-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
US7238709B2 (en) 1999-12-07 2007-07-03 Theravance, Inc. Therapeutic carbamates
WO2001042212A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
US6635764B2 (en) 1999-12-07 2003-10-21 Theravance, Inc. Therapeutic ureas
KR100748150B1 (ko) * 1999-12-07 2007-08-09 세라밴스 인코포레이티드 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물
WO2001042213A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
JP4898062B2 (ja) * 2000-05-05 2012-03-14 ノバルティス アーゲー アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用
JP2004501916A (ja) * 2000-06-27 2004-01-22 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ アリールアルキルアミンから誘導されるカルバメート
BG66102B1 (bg) * 2000-06-27 2011-04-29 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Карбаматни производни на арилалкиламини
JP2005516954A (ja) * 2001-12-20 2005-06-09 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
US8338429B2 (en) 2002-01-18 2012-12-25 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US8765764B2 (en) 2002-01-18 2014-07-01 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
JP2005533799A (ja) * 2002-06-21 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンカルバミン酸誘導体およびそれを含む医薬組成物
JP2005533826A (ja) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンアミド誘導体
WO2004048373A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Carbaminsäureester mit anticholinerger wirksamkeit
US7041674B2 (en) 2002-11-26 2006-05-09 Boehringer Ingelhiem Pharma Gmbh & Co. Kg Carbamic acid esters with anticholinergic activity
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004067510A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7141671B2 (en) 2003-02-14 2006-11-28 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8969571B2 (en) 2003-02-14 2015-03-03 Theravance Respiratory Company, Llc Biphenyl derivatives
US7514558B2 (en) 2003-02-14 2009-04-07 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7345175B2 (en) 2003-02-14 2008-03-18 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7521561B2 (en) 2003-02-14 2009-04-21 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7355046B2 (en) 2003-02-14 2008-04-08 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8242135B2 (en) 2003-02-14 2012-08-14 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8618131B2 (en) 2003-02-14 2013-12-31 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7524959B2 (en) 2003-02-14 2009-04-28 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7507751B2 (en) 2003-02-14 2009-03-24 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7829583B2 (en) 2003-02-14 2010-11-09 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7879879B2 (en) 2003-02-14 2011-02-01 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8247564B2 (en) 2003-11-21 2012-08-21 Theravance, Inc. Compounds having BETA2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7842704B2 (en) 2003-11-21 2010-11-30 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7345060B2 (en) 2003-11-21 2008-03-18 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7838535B2 (en) 2003-11-21 2010-11-23 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7250414B2 (en) 2004-03-11 2007-07-31 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7803812B2 (en) 2004-03-11 2010-09-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7491736B2 (en) 2004-03-11 2009-02-17 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7521041B2 (en) 2004-03-11 2009-04-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7524962B2 (en) 2004-03-11 2009-04-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US10106503B2 (en) 2004-03-11 2018-10-23 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US9926272B2 (en) 2004-03-11 2018-03-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7550595B2 (en) 2004-03-11 2009-06-23 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7557126B2 (en) 2004-03-11 2009-07-07 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7560469B2 (en) 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7569588B2 (en) 2004-03-11 2009-08-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7585879B2 (en) 2004-03-11 2009-09-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US9452161B2 (en) 2004-03-11 2016-09-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US9283183B2 (en) 2004-03-11 2016-03-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7456199B2 (en) 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8912334B2 (en) 2004-03-11 2014-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US10343995B2 (en) 2004-03-11 2019-07-09 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US11247969B2 (en) 2004-03-11 2022-02-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8557997B2 (en) 2004-03-11 2013-10-15 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8067439B2 (en) 2004-03-11 2011-11-29 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8273894B2 (en) 2004-03-11 2012-09-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7816532B2 (en) 2004-03-11 2010-10-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8053448B2 (en) 2004-03-11 2011-11-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7288657B2 (en) 2004-03-11 2007-10-30 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7265133B2 (en) 2004-03-11 2007-09-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7851632B2 (en) 2004-03-11 2010-12-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7851631B2 (en) 2004-03-11 2010-12-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7858795B2 (en) 2004-03-11 2010-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7858797B2 (en) 2004-03-11 2010-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7858792B2 (en) 2004-03-11 2010-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7262205B2 (en) 2004-03-11 2007-08-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7208515B2 (en) 2004-03-11 2007-04-24 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7151115B2 (en) 2004-03-11 2006-12-19 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7910608B2 (en) 2004-03-11 2011-03-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7071224B2 (en) 2004-03-11 2006-07-04 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8211915B2 (en) 2004-03-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8173815B2 (en) 2004-03-11 2012-05-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8017783B2 (en) 2004-03-11 2011-09-13 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8034946B2 (en) 2004-03-11 2011-10-11 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2007537186A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患治療用新規持続性気管支拡張剤
JP2008511552A (ja) * 2004-08-30 2008-04-17 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしての尿素誘導体
US7632847B2 (en) 2005-03-10 2009-12-15 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8133905B2 (en) 2005-03-10 2012-03-13 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7479562B2 (en) 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8501776B2 (en) 2005-03-10 2013-08-06 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8124627B2 (en) 2005-03-10 2012-02-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7642355B2 (en) 2005-03-10 2010-01-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7683173B2 (en) 2005-03-10 2010-03-23 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7687519B2 (en) 2005-03-10 2010-03-30 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8329911B2 (en) 2005-03-10 2012-12-11 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7868175B2 (en) 2005-03-10 2011-01-11 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8487107B2 (en) 2005-03-10 2013-07-16 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8377966B2 (en) 2005-03-10 2013-02-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7728144B2 (en) 2005-06-13 2010-06-01 Theravance, Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8119796B2 (en) 2005-06-13 2012-02-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8013152B2 (en) 2005-06-13 2011-09-06 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8399488B2 (en) 2005-06-13 2013-03-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1968563A4 (en) * 2005-12-20 2010-05-19 Icagen Inc TREATMENT METHODS USING TRIARYLMETHANE COMPOUNDS
EP1968563A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Icagen, Inc. Treatment methods using triaryl methane compounds
US7960551B2 (en) 2006-02-10 2011-06-14 Glaxo Group Limited Compound
US8134006B2 (en) 2006-04-25 2012-03-13 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7687521B2 (en) 2006-04-25 2010-03-30 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7524965B2 (en) 2006-04-25 2009-04-28 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7880010B2 (en) 2006-04-25 2011-02-01 Theravance, Inc. Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
US8367696B2 (en) 2007-02-09 2013-02-05 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
WO2008096870A1 (ja) 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アザ架橋環化合物
US9751836B2 (en) 2011-02-25 2017-09-05 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof
US8658797B2 (en) 2011-02-25 2014-02-25 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof
US10407390B2 (en) 2011-02-25 2019-09-10 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof
WO2012146515A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US8604015B2 (en) 2011-04-29 2013-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
RU2611627C2 (ru) * 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции
US10501479B2 (en) 2016-03-22 2019-12-10 Helsinn Healthcare Sa Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof

Also Published As

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AU7545894A (en) 1995-03-22

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