WO1995006032A1 - Tyrosine kinase inhibitor - Google Patents

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WO1995006032A1
WO1995006032A1 PCT/JP1994/001368 JP9401368W WO9506032A1 WO 1995006032 A1 WO1995006032 A1 WO 1995006032A1 JP 9401368 W JP9401368 W JP 9401368W WO 9506032 A1 WO9506032 A1 WO 9506032A1
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lower alkyl
dihydroxyphenyl
furanone
alkyl group
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PCT/JP1994/001368
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Inventor
Hajime Morishima
Kagari Fujita
Masato Nakano
Seiichi Tanaka
Yuzo Kato
Hiroshi Kawamoto
Teruyuki Nishimura
Eisaku Yoshida
Shinya CHIEDA
Akira Okura
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
OKURA, Ikuyo
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    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine, and more specifically, relates to a novel compound that inhibits the growth of tumor cells and exhibits an antitumor effect, and a use thereof.
  • the present inventors have screened a wide range of microbial metabolites and found that a novel compound BE-23372M [(E) -3- (3,4-dihydroxy) having tyrosine kinase inhibitory activity and antitumor activity Benzylidene) -5- (3,4-dihydroxyphenyl-2 (3H) -furanone] was disclosed [see Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-275284].
  • HMPA Hexamethylphosphate triamide HOBT ⁇ H 2 0 1 - hydroxy - 1H-Benzotoriazo Ichiru monohydrate
  • the term “lower” means no more than 6 unless the carbon number of the group to which the term is attached is specifically stated.
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group.
  • a methyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group.
  • Tert-butyl group pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
  • the lower alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, a 1-propeninole group, an aryl group, a 1-butenyl group, and a 2-butenyl group. , 3-butenyl group, 1-methylvinyl group, 2-methyl-1-butenyl group and the like.
  • the lower alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethynyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group Group, 2-hexynyl group and the like.
  • the cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the cycloalkyl lower alkyl group means a cycloalkylalkyl group having 4 to 14 carbon atoms in which the lower alkyl group is substituted by the cycloalkyl group, for example, a cyclopropylmethyl group, a 1-cyclopropylethyl group, 2-cyclopro Pyrethyl, cyclobutylmethyl, 1-cyclobutylethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 1-cyclopentylethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 1-cyclohexylethyl And a 2-cyclohexylethyl group.
  • the aryl group means a group having 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, a 4-nitrophenyl group, a 4-carboxyphenyl group, and a 4-methoxyphenyl group. .
  • ⁇ reel lower alkyl group means an arylalkyl group having 7 to 14 carbon atoms in which the aryl group is substituted for the lower alkyl group, for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, Examples thereof include a 4-methoxybenzyl group, a 4-hydroxybenzyl group, a 1-naphthylmethyl group, and a 2-naphthylmethyl group.
  • the protected hydroxy group means a hydroxy group protected by a commonly used protecting group.
  • the used protecting group include a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group; for example, a trimethylsilyl group and a t-butyldimethyl group.
  • a lower alkylsilyl group such as a silyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydroviranyl group; a benzyl group, a P-methoxybenzizole group, and a 2,4-dimethoxy group;
  • Aryl lower alkyl groups such as benzyl group, 0-nitropentenyl group, p-nitropentenyl group, and trityl group; lower alkanol groups such as formyl group and acetyl group; t-butoxycarbonyl group; Lower alkyloxy such as 2-odoethoxycarbonyl and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Rubonyl group; for example, 2-propenyloxycarbonyl group, 2-chloro-2-propenyloxycarbonyl group, 3-methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl group, 2-
  • the hydroxy lower alkyl group means a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which the lower alkyl group is substituted by 1 to 2 hydroxy groups. Droxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2,3 -Dihydroxypropyl group and the like.
  • the protected hydroxy lower alkyl group means the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by 1 to 2 protected hydroxy groups, for example, methoxymethyl group, benzyl group.
  • an isopropylidene group, a cyclohexylidene group, a benzylidene group, or the like can be used as a protecting group, and specifically, a 1,3-di-0-isopropylidene pentyl group, 1,2 -Di-0-cyclohexylideneethyl group, 2,3-di-0-isopropylidene oryl group.
  • the lower alkoxy group means a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy.
  • the lower alkenyloxy group means a linear or branched alkenyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, such as an aryloxy group, a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 4-pentenyloxy group, and the like. Is mentioned.
  • the lower alkynyloxy group means a linear or branched alkynyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, such as a propynyloxy group, a 2-butynyloxy group, a 3-butynyloxy group, and a pentynyloxy group.
  • the cycloalkyl lower alkoxy group means a cycloalkyl alkoxy group having 4 to 14 carbon atoms in which the lower alkoxy group is substituted by the cycloalkyl group, for example, a cyclopropyl methoxy group, a 1-cyclopropyl ethoxyquin group.
  • An aryloxy group means one having 6 to 12 carbon atoms, such as phenoxy, 4-methoxyphenyl, 4-carboxyphenoxy, 1-naphthyl And a 2-naphthyloxy group.
  • the aryl lower alkoxy group refers to an aryl lower alkoxy group having 4 to 14 carbon atoms in which the lower alkoxy group is substituted by the aryl group.
  • Examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, and a 4-methyl
  • Examples include a toxicbenzyloxy group, a 4-carboxybenzyloxy group, a 1-naphthylmethyloxy group, and a 2-naphthylmethyl group.
  • the lower alkanoyl group means an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, pivaloyl group, hexanoyl group and the like.
  • a lower alkanoyloxy group means an alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms. And the like.
  • the lower alkenyloxy lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with the alkenyloxy group, such as a formyloxymethyl group, an acetyloxymethyl group, a 1-acetyloxyxethyl group. , 2-acetyloxyethyl, propionyloxymethyl, 1-propionyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, and the like.
  • the lower alkoxy lower alkyl group means an alkoxyalkyl group in which the lower alkyl group is substituted by the lower alkoxy group, and examples thereof include a methoxymethyl group, a methoxethyl group, an ethoxymethyl group, and a propyloxymethyl group.
  • the aryloxy lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with the aryloxy group, and examples thereof include a phenokinemethyl group, a 1-naphthyloxymethyl group, and a 2-naphthyloxymethyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • Methyl Group bromomethyl group, dibromomethyl group, tribromomethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 1,2-dibromoethyl group, 2,3-difluoropropyl group, 2,3-dichloro group And a propyl group and a 2,3-dibromopropyl group.
  • the protected carboxyl group means a carboxyl group protected by a commonly used protecting group.
  • the used protecting group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a t-butyl group.
  • a lower alkyl group for example, a halo-lower alkyl group such as a 2,2,2-trichloroethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group; for example, an acetooxymethyl group, a propionyloxymethyl group, a vivaloyloxy group; Methyl-, 1-acetoxityl,;!-Loweralkanoyloxyalkyl, such as propionyloxyethyl, etc .; for example, 1- (methoxycarboxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1 -(Isopropoxycarbonyloxy) lower alkyl group such as ethyl group such as 2-ethyl group; for example, 2-propininole group Lower alkenyl groups such as 2-chloro-2-propyninole group, 3-methoxycarbonyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propeny
  • Aryl lower alkyl group for example, (5-substituted-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) such as (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo-1-yl) methyl group; Yl) methyl group; for example, lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group; indanyl group, phthalidyl group, methoxymethyl group and the like.
  • 5-substituted-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl such as (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo-1-yl) methyl group
  • Yl) methyl group for example, lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group; indanyl group, phthalidyl group, methoxymethyl group and the like.
  • the carboxy lower alkyl group means the above-mentioned lower alkyl group substituted by a carboxy group, and examples thereof include a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, and a 3-carboxypropyl group.
  • the protected carbonyloxy lower alkyl group means the above lower alkyl group substituted by a carboxy group protected by the above protecting group, for example, methoxycarbonylmethyl group, benzyloxycarbonylmethyl group, Methoxycarbonylethyl group, 3-benzyloxycarbonylpropyl group, etc.
  • a carboxy group protected by the above protecting group for example, methoxycarbonylmethyl group, benzyloxycarbonylmethyl group, Methoxycarbonylethyl group, 3-benzyloxycarbonylpropyl group, etc.
  • a carboxy lower alkenyl group means the above-mentioned lower alkenyl group substituted by a carboxy group, such as a 1-carboxyvinyl group, a 2-carboxyvinyl group, a 3-carboxy-2-propenyl group, etc. Is mentioned.
  • the protected carboxy lower alkenyl group means the above lower alkenyl group substituted by a carboxy group protected by the above protecting group, for example, an I-methoxycarbonylvinyl group, a 2-methyl A methoxycarbonylvinyl group and a 3-benzyloxycarbonyl-2-propininole group.
  • the protected amino group means an amino group protected by a commonly used protecting group, and examples of the protecting group include an aryl lower alkylidene group such as a benzylidene group and a P-methoxybenzylidene group; Aryl lower such as p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 0-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, bis (P-methoxyphenyl) methyl group and trityl group Alkyl group; for example, lower alkanol group such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, oxalyl group, succinyl group, and vivaloyl group; for example, phthalyl group; for example, chloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group Halo-substituted lower alkanol groups such as trifluor
  • the amino lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with an amino group, for example, an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethynole group, a 1-aminopropyl group, a 2-aminopropyl group, Examples thereof include a 3-aminopropyl group, a toamino-1-methylethyl group, a 2-amino-tomethylethynole group, a 1-aminobutyl group, a 2-aminobutyl group, a 3-aminobutyl group, and a 4-aminobutyl group.
  • the protected amino lower alkyl group means the above lower alkyl group substituted by the amino group protected by the above protecting group, for example, benzyloxycarbonylaminomethyl group, 1-t-butoxycarbonyl group.
  • examples include a minethyl group, a 2-benzyloxycarbonylaminoethyl group, a 1-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-Nt-butyldimethylsilylaminopropyl group, and the like.
  • the aryloxy group means an aryloxy group having 7 to 13 carbon atoms, and examples thereof include a benzoyloxy group, a 4-methoxybenzoyloxy group, a 1-naphthoyloxy group and a 2-naphthoyloxy group.
  • N-mono-lower alkyl rubamoyl means a carbamoyl group substituted with one of the above-mentioned lower alkyl groups, such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl. , N-butylcarbamoyl group and the like.
  • ⁇ , ⁇ -di-lower alkyl group refers to a group that is substituted with two identical or different lower alkyl groups, for example, ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamoyl group, ⁇ -ethyl- ⁇ -methylcarbamoyl group, ⁇ , ⁇ -getylcarbamoyl group, ⁇ -ethynole- ⁇ -propylcanolebamoinole group and the like.
  • the lower alkoxycarbonyl group means an alkoxycarbonyl group having the lower alkoxy group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propyloxycarbonyl group.
  • the lower alkenyloxycarbonyl group means an alkenyloxycarbonyl group having the lower alkenyloxy group, for example, aryloxyl. Examples include a bonyl group and a butenyloxycarbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group means an aryloxycarbonyl group having the above-mentioned aryloxy group, for example, phenoxycarbonyl group, 1-naphthoxycarbonyl group, 2-naphthoxycarbonyl group and the like. Is mentioned.
  • the aryl lower alkoxycarbonyl group means an aryl alkoxycarbonyl group having the aryl lower alkoxy group, such as a benzyloxycarbonyl group, a 1-naphthylmethoxycarbonyl group, and a 2-naphthylmethoxycarbonyl group.
  • the lower alkylsulfonyloxy group means an alkylsulfonyloxy group having the lower alkyl group, for example, a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a propanesulfonyloxy group, an isopropanesulfonyloxy group, Butanesulfonyloxy group and the like.
  • the perylsulfonyloxy group means an arylsulfonyloxy group having the aryl group, and examples thereof include a benzenesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the di-lower alkoxyphosphoryloxy group means a dialkoxyphosphoryloxy group having two of the above-mentioned lower alkyl groups, and examples thereof include a dimethoxyphosphoryloxy group and a ethoxyphosphoryloxy group.
  • the N-mono lower alkylamino group means an amino group substituted with the lower alkyl group, such as an N-methylamino group, an N-ethylamino group, an N-propylamino group, an N-butylamino group, and the like. .
  • the protected N-mono-lower alkylamino group means a protected amino group substituted with the lower alkyl group, for example, an N-methyl-Np-nitrobenzyl amino group, an N-acetyl-N-ethylamino group. And the like.
  • ⁇ , ⁇ -di-lower alkylamino group means an amino group substituted with the same or different two lower alkyl groups, for example, ⁇ , ⁇ -dimethylamino group, ⁇ -ethyl- ⁇ -methylamino group. , ⁇ , ⁇ -ethylamino group, ⁇ -ethyl- ⁇ -propylamino group, ⁇ , ⁇ -dipropylamino group, ⁇ , ⁇ -dibutylamino group and the like.
  • the lower alkanoyl group means an amino group substituted with the lower alkanoyl group, for example, an acetylamino group, a propionylamino group, a butylamino group. A lumino group, a vivaloylamino group and the like.
  • the aroylamino group means an amino group substituted with the aroyl group, and examples thereof include a benzoylamino group, a 1-naphthoylamino group, and a 2-naphthoylamino group.
  • the N-lower alkylaminocarbonyloxy group means an aminocarboxy group substituted by the lower alkyl group, specifically, N-methylaminocarbonyl group, N-ethylaminocarbonyloxy group. And the like.
  • the N, N-di-lower alkylaminocarbonyloxy group means an aminocarbonyl group substituted by the same or different two above-mentioned lower alkyl groups, specifically, ⁇ , ⁇ -dimethylaminocarbonyl And a ⁇ , ⁇ -dimethylaminocarbonyloxy group, a ⁇ -ethyl- ⁇ -methylaminocarbonyloxy group, a ⁇ , ⁇ -dipropylaminocarbonylcarbonyl group, and the like.
  • the protected amidino group means an amidino group protected by a commonly used protecting group, and examples of the protecting group include a t-butoxycarbonyl group, a 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl group, And the like.
  • the protected guanidino group means a guanidino group protected by a commonly used protecting group.
  • the protective group include t-butoxycarbonyl group, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl group, And a mouth group.
  • Leaving groups are those commonly used in organic synthetic chemistry, and specifically include halogen atoms, tri-lower alkylammonium groups, methanesulfonyloxy groups, trifluoromethanesulfonyloxy groups, p- And a toluenesulfonyloxy group.
  • the compound of the present invention represented by the above formula [1] may be, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, perchlorate or phosphate; Acid addition salts such as organic acid salts such as P-toluenesulfonate, benzenesulfonate, methanesulfonate, oxalate, succinate, tartrate, citrate, fumarate or maleate Or an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt, potassium salt or the like, or an alkaline earth metal salt, and particularly preferably a pharmaceutically acceptable non-toxic salt.
  • the compound of the formula [1] may have stereoisomers depending on the mode of the substituent, but the present invention also includes all of these stereoisomers and a mixture thereof.
  • the compounds represented by [la] to [Id] can be synthesized, for example, according to the following scheme.
  • R 'in [Deprotection] Scheme represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, a lower ⁇ Rukiniru group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl-lower alkyl group, a Ariru group or Ariru lower alkyl group
  • R 3 It is a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower-grade alkenyl group, lower alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, Ariru group, Ariru lower alkyl group, a Arukanoiru group or a lower Aroiru group
  • R 4 is claim Has the same meaning as 1, and
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, an
  • ⁇ 3 and ⁇ 3 are the same or different and are a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, Aryl group, aryl lower alkyl group, hydroxy group, protected hydroxy group, hydroxy lower alkyl group, protected hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, lower alkynyloxy group, aryloxy group, Cycloalkyl lower alkoxy group, aryl lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, pager Child, halo-lower alkyl group, a force Rubamoi Le group, Nyu- mono-lower alkyl force Rubamoiru group, New, Nyu- di-lower alkyl force Rubamoi , Lower
  • a protecting group for a functional group other than the above as a protecting group for a glycol, a normal group such as an isopropylidene group, a cyclohexylidene group, or a benzylidene group may be selected and used according to the reaction conditions. Can be.
  • a usual one such as a methylene group, an isopropylidene group or a cyclohexylidene group can be selected and used according to the reaction conditions.
  • Examples of the carbonyl protecting group include lower alkyl acetal groups such as an ethylene acetal group, a dimethyl acetal group, and a dimethyl ether group, a 1,3-dithiolan-2-yl group, and a 1,3-dithiane-2 group.
  • An ordinary group such as -yl group can be selected and used according to the reaction conditions.
  • the compound of the general formula [la] can be prepared by adding 1,3-dicarbonyl disulfide compound [2] and 1 to 5 equivalents of hydroxylamine or a hydrogen halide salt of hydroxylamine to water or methanol, ethanol, or propanol according to a conventional method.
  • an inert solvent such as lower alcohols or water-containing lower alcohols, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent for 1 hour to 2 days, and the ring is closed.
  • the compound of the general formula [lb] can be prepared according to a conventional method by mixing 1,3-dicarboniuihide compound [2] with 1 to 5 equivalents of hydrazine or hydrazine hydrate without solvent, or water, or methanol, ethanol, propanol or the like.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as THF, DME and getyl ether, lower fatty acid amides such as DMA.
  • ethers such as THF, DME and getyl ether
  • lower fatty acid amides such as DMA.
  • secondary amine alkali metal salts such as LDA, LHMDS and KHMDS
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and hydrogenation hydride in an inert solvent.
  • an inorganic base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, lower alkali metal alkoxide such as t-butoxycali, or an alkali metal such as sodium carbonate, carbon dioxide rim, etc.
  • an inorganic base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, lower alkali metal alkoxide such as t-butoxycali, or an alkali metal such as sodium carbonate, carbon dioxide rim, etc.
  • the compound [lb] is prepared by adding 1 to 10 equivalents of the substituted hydrazine compound of the general formula [4] to a 1,3-dicarbonitrile compound [2] without solvent or water or a lower compound such as methanol, ethanol or propanol.
  • a 1,3-dicarbonitrile compound [2] without solvent or water or a lower compound such as methanol, ethanol or propanol.
  • an inert solvent such as alcoholic or hydrated lower alcoholic, ethers such as THF, 1,4-dioxane and DME, lower fatty acid amides such as DMA. DMF or hydrated lower fatty acid amides. It can be obtained by reacting at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent for 1 hour to 2 days, followed by deprotection if necessary.
  • the compound represented by the general formula [lc] is a glycine ester in an amount of 1 to 5 equivalents to the carboxylic acid compound represented by the general formula [5].
  • the solvent, methylene chloride, in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon, such as black hole Holm, to the boiling point of 0 ° Celsius to solvents, preferably 2 days 30 minutes 10 ° C ⁇ 50 e C is 1 3 equivalents of DPPA, DCC, EDCI ⁇ HC1, after condensation in the usual manner as required condensing agent CDI, etc.
  • the compound of the general formula [7] is converted into 1 to 100 equivalents of a lower carboxylic anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride or the like.
  • a lower carboxylic anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride or the like.
  • Inorganic bases or sodium methoxides such as ⁇ 5 equivalents of secondary amialkali metal salts such as LDA, LHMDS, KHMDS, etc., and 1 ⁇ 5 equivalents of lithium metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and lithium hydride.
  • alkali metal lower alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, t-butoxycali, etc.
  • a lower alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, t-butanol
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 ° C to the boiling point of the solvent for 30 minutes to 2 hours, and if necessary, deprotected.
  • Y 4 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkynole lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group, an aryloxy group
  • a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents, or 1 to 3 selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have 1 to 3 substituents.
  • R 8 and R 9 are the same or different and represent a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group;
  • R 10 has the same meaning as R 5 except for a hydrogen atom; and L represents a leaving group.
  • the compound of the general formula [Ie] is obtained by combining the compound of the general formula [20] with 1 to 5 equivalents of the compound of the general formula [8] and 1 to 30 equivalents of a lower fatty acid ammonium salt such as ammonium formate or ammonium acetate. 1 hour to 2 hours at room temperature to the boiling point of the reaction solvent in a lower fatty acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid or the like at a temperature of 60 ° C to 110 ° C. React for days and deprotect if necessary.
  • a lower fatty acid ammonium salt such as ammonium formate or ammonium acetate.
  • the compound of the general formula [Ie] may be deprotected, if necessary, from the compound of the general formula [20] to obtain 3 to 30 equivalents of a lower carboxylic anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride at 0 ° C to 100 ° C. C.
  • a lower carboxylic anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride
  • the reaction is carried out at 20.degree. 0 to 80 to 1 hour to 12 hours, and the compound of the general formula [21] is obtained by dehydration and ring closure to obtain a compound of the general formula [21].
  • the compound of the general formula [K] can be obtained by converting the compound of the general formula [20] to a lower carboxylic anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride or butyric anhydride in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably in an inert gas atmosphere.
  • a lower carboxylic anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride or butyric anhydride in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably in an inert gas atmosphere.
  • the starting compound 7-keto acid derivative [20] can be obtained, for example, by the Friedel-Crafts reaction of the compound [18] and the compound [19].
  • Inorganic bases such as hydrides, or alkaline metal such as t-butyne hydride
  • an inert solvent such as DMF, benzene, toluene, THF, or DME at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 ° C.
  • the mixture was reacted at 30 ° C. to 70 ° C.
  • reaction is carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 10 ° C. to 100 ° C. for 30 minutes to 2 days to obtain a compound of the general formula [16]. For 2 days at 30 ° C to 120 ° C, preferably at 50 ° C to 100 ° C.
  • R 5 when R 5 is a hydrogen atom, it can be produced under the same reaction conditions as described above, except for the step of reacting compound [13] with compound R 1QL .
  • the compound of the general formula [13] is According to the method of N. Cohen et al. [J. Org. Chem. 38, pp. 3229-3239], compound [11] is converted to a compound of the general formula 3-20 equivalents according to the method of J. Org. [12] with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride, or lithium hydride; or an alkali metal hydride such as t-butoxycali. It can also be obtained by reacting for 1 hour to 2 hours at 50 ° C to the boiling point of the reaction solution in the presence of a metal lower alkoxide or the like.
  • the compound of general formula [lg] can be obtained, for example, by the following method. According to the method of A ⁇ Kosak et al. [J. Am. Chem. Soc., Vol. 76, 4450-4454 (1954)], the general formula [20] was converted. The compound together with 1 to 3 equivalents of diphosphorus pentasulfide and 10 to 30 equivalents of an organic base such as pyridine, picoline, collidine, lutidine, etc., in a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • the product obtained in each of the above steps can be obtained by a known purification method, such as Purification or isolation can be achieved by single or appropriate combination of chromatography, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, recrystallization, solvent extraction, precipitation, or distillation.
  • the tyrosine kinase inhibitory activity of the compound according to the present invention was measured as follows.
  • A431 cells human epidermoid carcinoma cells, were seeded at a concentration of 5 x 10 4 cells / 0.5 ml Z-well in a 24-well plate using a modified Dulbecco's MEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum. % C0 2 in the presence 37 ° C and cultured for 6 days Ru to form a cell layer.
  • the compound according to the present invention inhibits the growth of tumor cells and has an anticancer effect.
  • various forms can be selected as the administration form when the compound of the present invention is used as an antitumor agent, which is known in the art.
  • Pharmaceutical preparations include, for example, liquid preparations such as injections, inhalants, syrups and emulsions, solid preparations such as tablets, capsules and granules, and external preparations such as ointments and suppositories.
  • these preparations may optionally contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters or surfactants.
  • the additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, and talc.
  • the dose of the compound of the present invention as a tyrosine kinase inhibitor differs depending on the administration method, the age and weight of the patient, the condition of the patient to be treated, and the like.
  • a typical administration method for an adult is oral administration or non-administration.
  • the precipitated pale yellow solid is collected by filtration, dissolved in 100 ml of 1N sodium hydroxide solution, washed twice with 50 ml of diethyl ether, and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid at 0 ° C. Analysis The resulting colorless solid is washed twice with 100 ml of water and then twice with 100 ml of ethanol, and dried under reduced pressure to obtain 11.7 g of 3- (3,4-dimethoxybenzoyl) propionic acid as a colorless solid.
  • the aqueous layer is adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid, extracted twice with 50 ml of ethyl acetate, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 6-Hydroxynicotinic acid 500 mg
  • silver oxide 1.84 g
  • toluene 30 ml
  • benzyl bromide 1.07 ml
  • the insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture again - a 78 e C acetic acid Echiru 40ml and 0.01N HCl 10ml and added to separate liquid cooled to a residue after concentration under reduced pressure was added methanol 0.5ml organic layer was washed with water and saturated brine, anhydrous magnesium sulfate The residue obtained by drying and concentration under reduced pressure is purified by Sephadex TM LH-20 column chromatography (methanol) to obtain 13.8 mg of the title compound as white crystals.
  • the reaction solution was cooled again to -78 ° C, 0.5 ml of methanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.40 ml of ethyl acetate and 10 ml of 0.01 N hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then anhydrous magnesium sulfate And concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by Sephadex TM LH-20 column chromatography (methanol) to obtain 12.4 mg of the title compound as white crystals.
  • Examples 3 to 8 are synthesized by synthesizing a 1,3-diketone compound as a raw material in the same manner as in Reference Example 1, and cyclizing to a pyrazole derivative with hydrazine and deprotecting in the same manner as in Example 2. .
  • Example 22 the compounds of the following Examples 22 to 86 were prepared by condensing a corresponding carbonyl compound of the general formula [8] and a 7-keto acid derivative of the general formula [21] in the presence of a base, followed by ring closure. It is synthesized by a method of treating with boron halide.
  • Example 91 the compound was synthesized from 5- (3,4-diacetoxyphenyl) -2 (3H) -furanone and 4-hydroxy-3-hydroxymethylbenzaldehyde.
  • Example 97 to 115 were obtained in the same manner as in Example 96 by obtaining a 5-substituted-2 (3H) -thiophenone derivative and then condensing each with the corresponding carbonyl compound of the general formula (8) under acidic conditions. And, if necessary, deprotected with boron tribromide.
  • Example 117 to 123 The compounds of Examples 117 to 123 are synthesized in the same manner as in Example 116.
  • the methyl ester 136mg was dissolved in methanol 5 ml, addition of 2N hydroxide sodium ⁇ anhydrous solution lml, stirred for 30 minutes at room temperature, adjust the P H of the reaction solution to 2-3 with ice-cooling under 1N hydrochloric acid, acetic Echiru Extract with 80 ml.
  • the organic layer is washed with a small amount of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 130 mg of 4-oxo-4- (1-phenyl-2-pyridone-5-yl) butyric acid. .

Description

明 細 書 チロシンキナーゼ阻害剤 技術分野
本発明は医薬の分野で有用であり、更に詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害し、 抗腫瘍効果を発揮する新規な化合物及びその用途に関する。
背景技術
癌化学療法の分野においては、 既に多数の化合物が抗腫瘍剤として実用化 されている。 しかしながら、 様々な種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも 充分ではなく、 またこれらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性の問題が抗腫瘍剤 の臨床上の使用を複雑にしている [第 47回日本癌学会総会記事、 12〜15頁 (1988年）等参照]。 このような状況下、癌治療の分野においては、常に新規 な制癌物質に対して不断の希求がある。 特に、 既存の制癌物質に対する耐性 を克服し、 既存の制癌物質が充分に効果を発揮できない種類の癌に対して有 効性を示す物質が必要とされている。
近年チロシンキナーゼ阻害作用を有する物質は、 新たな機序の抗腫瘍性物 質として注目を集めている [ドラッグス♦ォブ ' フューチャー （Drugs of Future) 17巻 119〜131頁 （1992年） 及び、 ジャーナル.ォブ.ナチユラ ノレ .プロダクツ （Journal of Natural Products) 55巻 1529〜1560頁 (1992年）等参照]。 本発明者らは広く微生物代謝産物をスクリーニングし た結果、 チロシンキナーゼ阻害活性を有し、 抗腫瘍活性を有する、 新規な化 合物 BE- 23372M [(E) - 3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジ ヒドロキ フヱニル- 2 (3H) -フラノン] を見出し開示した [日本特開平 4- 275284号公報参照]。
発明の開示 ,
先の特許出願 [日本特開平 4- 275284号] において開示した 2 (3H) -フラ ノン系の抗腫瘍物質に化学修飾を施し、 さらに優れたチロシンキナーゼ阻害 活性及び抗腫瘍活性を有する化合物を創製することが本発明が解決しようと する課題である。 本発明者らは、 先に開示した 2 (3H) -フラノン系の抗腫瘍性化合物に化学 修飾を施し、 更に優れたチロシンキナーゼ阻害活性及び抗腫瘍活性を有する 化合物を創製することを目的に、 誘導体を数多く合成し、 そのチロシンキ ナーゼ阻害活性及び抗腫瘍活性について検討した結果、今回、下記一般式 [I]
Figure imgf000004_0001
[式中で、各記号は請求項 1と同じ意味を示す。] で示される一群の化合物が、 極めて優れたチロシンキナーゼ阻害活性、 及び抗腫瘍活性を有する新規化合 物であることを見出し、 本発明を完成した。
次に本発明において使用する略号の意味について記す。
Me メチル基
Et ェチル基
Pr プロピル基
Bu ブチル基
Ph フヱニル基
CDI カルボ二ルジィミダゾール
DCC Ν,Ν' -ジシクロへキシルカルポジイミ ド
DMA Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド
DME 1,2-ジメ トキシェタン
DMF Ν，Ν-ジメチルホルムアミ ド
DMPU Ν，Ν' -ジメチルプロピレンウレァ
DPPA ジフエニルホスホリルァジド
EDCI · HC1 卜ェチル - 3 - （3-ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩
HEPES 2- [4- (2-ヒドロキシェチル） - 1-ピペラジニル] エタンスルホン酸
HMPA へキサメチルリン酸トリアミ ド HOBT · H20 1 -ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリァゾ一ル · 1水和物
HOSu N-ヒドロキシスクシンィミ ド
KHMDS カリウムへキサメチルジシラザン
LDA リチウムジイソプロピルアミ ド
LHMDS リチウムへキサメチルジシラザン
NMM N -メチルモルホリン
THF テトラヒドロフラン
次に、 この明細書の記載において言及される各種用語の定義及びその具体 的な例について説明する。
本明細書においては 「当量」 なる語は、 特に断らない限りモル当量を意味 する。
本明細書においては 「低級」 なる語は、 この語が付された基の炭素数が特 に断らない限り 6個以下を意味する。
低級アルキル基とは、炭素数 1〜6個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味 し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 ィソプロピル基、ブチル基、 ィ ソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基等が挙げられる。
低級アルケニル基とは、炭素数 2〜6個の直鎖又は分枝状のアルケニル基を 意味し、例えばビニル基、 1 -プロぺニノレ基、 ァリル基、 1-ブテニル基、 2-ブ テニル基、 3 -ブテニル基、 1 -メチルビニル基、 2-メチル - 1 -ブテニル基等が 挙げられる。
低級アルキニル基とは、炭素数 2〜6個の直鎖又は分枝状のアルキニル基を 意味し、例えば、 ェチニル基、 2-プロピニル基、 2-ブチニル基、 3-ブチニル 基、 2-ペンチニル基基、 2-へキシニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基とは、炭素数 3〜8個の環状のアルキル基を意味し、例え ばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基等が挙げられる。
シクロアルキル低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基に前記シクロア ルキル基が置換した、炭素数 4〜14個のシクロアルキルアルキル基を意味し、 例えばシクロプロピルメチル基、 1-シクロプロピルェチル基、 2-シクロプロ ピルェチル基、 シクロブチルメチル基、 1 -シクロブチルェチル基、 2-シクロ ブチルェチル基、 シクロペンチルメチル基、 1 -シクロペンチルェチル基、 2 - シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 1 -シクロへキシルェチ ル基、 2 -シクロへキシルェチル基等が挙げられる。
ァリール基とは、炭素数 6〜12個のものを意味し、例えば、フヱニル基、ナ フチル基、 4-ニトロフエ二ノレ基、 4-カルボキシフエニル基、 4-メ トキシフエ ニル基等が挙げられる。
Ύリール低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基に前記ァリール基が置 換した炭素数 7〜14のァリールアルキル基を意味し、例えばべンジル基、フェ ネチル基、 3-フエニルプロピル基、 4-メ トキシベンジノレ基、 4-ヒドロキシべ ンジル基、 1 -ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル基等が挙げられる。
保護されたヒドロキシ基とは、 通常用いられる保護基により保護されたヒ ドロキシ基を意味し、 用いられる保護基としては例えばメチル基、 ェチル基 等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル 基等の低級アルキルシリル基；例えばメ トキシメチル基、 2-メ トキシェトキ シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基； 例えばべンジル基、 P-メ トキシベンジゾレ基、 2，4-ジメ トキシベンジル基、 0- 二ト口べンジル基、 p-二ト口べンジル基、 トリチル基等のァリール低級アル キル基；例えばホルミル基、 ァセチル基等の低級アルカノィル基；例えば t - ブトキシカルボニル基、 2-ョードエトキシカルボニル基、 2,2,2-トリクロロェ トキシカルボニル基等の低級アルキルォキシカルボニル基；例えば 2 -プロべ ニルォキシカルボニル基、 2-クロ口- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 3- メ トキシカルボニル- 2-プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、 2-メチル -2 -プロべ ニルォキシカルボニル基、 2-ブテニルォキシカルボ二ノレ基、 シンナミルォキ シカルボニル基等の低級アルケニルォキシカルボニル基；例えばベンジルォ キシカルボニル基、 P-メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 0-ニトロベン ジルォキシカルボニル基、 P-二ト口べンジルォキシカルボニル基等のァリ― ル低級了ルキルォキシ力ルポニル基等が挙げられる。
ヒドロキシ低級アルキル基とは前記低級アルキル基に 1〜2個のヒドロキシ 基が置換した、炭素数 1〜6個のヒドロキシアルキル基を意味し、例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 1-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシェチノレ基、 1,2-ジ ヒドロキシェチノレ基、 1 -ヒドロキシプロピル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 3-ヒドロキシプロピル基、 2,3-ジヒドロキシプロピル基等が挙げられる。 保護されたヒドロキシ低級アルキル基とは、 1〜2個の前記の保護されたヒ ドロキシ基が置換した、炭素数 1〜6個の前記低級アルキル基を意味し、例え ば、 メ トキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 1-メ トキシェチノレ基、 2- ベンジルォキシェチル基、 2-テトラヒドロビラニルォキシメチル基、 1,2 -ジ メ トキシェチル基、 さらに 1,2-グリコ一ノレ及び 1，3-グリ コールの場合保護基 としてイソプロピリデン基、 シクロへキシリデン基、 ベンジリデン基等を用 いることができ、 具体的には 1,3-ジ- 0-イソプロピリデンプ口ピル基、 1，2 - ジ- 0-シクロへキシリデンェチル基、 2，3-ジ- 0-ィソプロピリデンプ口ピル基 等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、炭素数 1〜6個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を 意味し、例えばメ トキシ基、エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 ぺンチル ォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 tert-ペンチルォ キシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。
低級アルケニルォキシ基とは、炭素数 3〜6個の直鎖又は分枝状のアルケニ ルォキシ基を意味し、 例えばァリルォキシ基、 2-ブテニルォキシ基、 3-ブテ ニルォキシ基、 4-ペンテニルォキシ基等が挙げられる。
低級アルキニルォキシ基とは、炭素数 3〜6個の直鎖又は分枝状のアルキニ ルォキシ基を意味し、例えばプロピニルォキシ基、 2 -プチニルォキシ基、 3- プチニルォキシ基、 ペンチニルォキシ基等が挙げられる。
シクロアルキル低級アルコキシ基とは前記低級アルコキシ基に前記シクロ アルキル基が置換した、 炭素数 4〜14個のをシクロアルキルアルコキシ基を 意味し、 例えばシクロプロピルメ トキシ基、 1 -シクロプロピルエトキン基、 2 -シクロプロピルエトキン基、 シクロブチルメ トキシ基、 シクロペンチルメ トキシ基、 シクロへキシルメ トキシ基等が挙げられる。
ァリールォキシ基とは、 炭素数 6〜： 12個のものを意味し、 例えば、 フエノ キシ基、 4 -メ.トキシフエニキシ基、 4-カルボキシフエノキシ基、 1 _ナフチル ォキシ基、 2-ナフチルォキシ基等が挙げられる。
ァリ一ル低級アルコキシ基とは、 前記低級アルコキシ基に前記ァリ一ル基 が置換した、 炭素数 4〜14個のァリール低級アルコキシ基を意味し、 例えば ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 4-メ トキシベンジルォキン基、 4- カルボキシベンジルォキシ基、 1-ナフチルメチルォキシ基、 2-ナフチルメチ ル基ォキシ等が挙げられる。
低級アルカノィゾレ基とは、炭素数 1〜6個のアルカノィル基を意味し、例え ばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ピ バロィル基、 へキサノィル基等が挙げられる。
低級アルカノィルォキシ基とは、炭素数 1〜6個のアルカノィルォキシ基を 意味し、 例えばホルミルォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ 基、 プチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 へキサノ ィルォキシ基等が挙げられる。
低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基とは、 前記アル力ノィルォキシ基 で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばホルミルォキシメチル基、 ァセチルォキシメチル基、 1-ァセチルォキシェチル基、 2-ァセチルォキシェ チル基、 プロピオニルォキシメチル基、 1-プロピオニルォキシェチル基、 2- プロピオニルォキシェチル基等が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基に前記低級アル コキシ基が置換したアルコキシアルキル基を意味し、 例えばメ トキシメチル 基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基、 プロピルォキシメチル基等が挙 げられる。
ァリールォキシ低級アルキル基とは、 前記ァリールォキシ基で置換された 前記低級アルキル基を意味し、 例えば、 フヱノキンメチル基、 1 -ナフチルォ キシメチル基、 2-ナフチルォキシメチル基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。
ノ、口低級アルキル基とは、 1〜3個のハロゲン原子で置換された前記低級ァ ルキル基を意味し、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル 基、ブロモメチル基、 ジブロモメチル基、 トリブロモメチル基、 1,2-ジフルォ 口ェチル基、 1，2-ジクロロェチル基、 1，2-ジブロモェチル基、 2，3-ジフルォロ プロピル基、 2，3-ジクロロプロピル基、 2，3-ジブロモプロピル基等が挙げられ る。
保護されたカルボキシル基とは、 通常用いられる保護基により保護された カルボキシル基を意味し、 用いられる保護基としては、 例えばメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 t-ブチル基等の低級アルキル基；例 えば 2,2,2-トリクロ口ェチル基、 2,2,2-トリフルォロェチル基等のハロ低級ァ ルキル基；例えばァセトキシメチル基、 プロピオニルォキシメチル基、 ビバ ロイルォキシメチル基、 1 -ァセトキシェチル基、 ；! -プロピオ二ルォキシェチ ル基等の低級アルカノィルォキシアルキル基；例えば 1 - (メ トキシカルボ二 ルォキシ） ェチル基、 1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1 - (イソ プロポキシカルボニルォキシ） ェチル基等の低級アルコキシカルボ二ルォキ シ低級アルキル基；例えば 2-プロぺニノレ基、 2-クロ口- 2-プロぺニノレ基、 3- メ トキシカルボニル- 2-プロぺニル基、 2-メチル -2-プロぺニル基、 2-ブテニ ル基、 シンナミル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、 P-メ トキシ ベンジル基、 3,4-ジメ トキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 p-ニトロべ ンジル基、 ベンズヒドリル基、 ビス （P-メ トキシフヱニル） メチル基等のァ リール低級アルキル基；例えば（5-メチル- 2-ォキソ - 1,3-ジォキソ一ル- 4- ィル） メチル基等の （5-置換- 2 -ォキソ - 1，3-ジォキソール - 4-ィル） メチル 基；例えばトリメチルシリル基、 t -プチルジメチルシリル基等の低級アルキ ルシリル基；ィンダニル基、 フタリジル基、 メ トキシメチル基等が挙げられ る。
力ルボキシ低級アルキル基とは、 力ルボキシ基によつて置換された前記の 低級アルキル基を意味し、 例えばカルボキシメチル基、 2-カルボキシェチル 基、 3-カルボキシプロピル基等が挙げられる。
保護された力ルボキシ低級アルキル基とは、 前記の保護基により保護され たカルボキシ基によって置換された前記の低級アルキル基を意味し、 例えば メ トキシカルボニルメチル基、 ベンジルォキシカルボニルメチル基、 2-メ ト キシカルボニルェチル基、 3-ベンジルォキシカルボニルプロピル基等が挙げ られる。
力ルボキシ低級アルケニル基とは、 力ルボキシ基によつて置換された前記 の低級アルケニル基を意味し、例えば 1 -カルボキシビニル基、 2-カルボキシ ビニル基、 3 -カルボキン- 2 -プロぺニル基等が挙げられる。
保護されたカルボキシ低級アルケニル基とは、 前記の保護基により保護さ れたカルボキシ基によって置換された前記の低級アルケニル基を意味し、 例 えば: I-メ トキシカルボ二ルビ二ノレ基、 2-メ トキシカルボ二ルビニル基、 3-ベ ンジルォキシカルボニル - 2-プロぺニノレ基等が挙げられる。
保護されたァミノ基とは通常用いられる保護基で保護されたァミノ基を意 味し、 保護基としては、 例えばべンジリデン基、 P-メ トキシベンジリデン基 等のァリール低級アルキリデン基；例えばべンジル基、 p-メ トキシベンジル 基、 3,4-ジメ トキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 p-ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 ビス （P-メ トキシフヱニル） メチル基、 トリチル基等の ァリール低級アルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、プロピオニル基、 ブチリル基、 ォキサリル基、 スクシ二ル基、 ビバロイル基等の低級アルカノ ィル基；例えばフタルイル基；例えばクロロアセチル基、 ジクロロアセチル 基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等のハロ置換低級アル カノィル基；例えばフヱニルァセチル基、 フヱノキシァセチル基等のァリー ノレ低級アル力ノィル基；例えばメ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル 基、 プロポキシカルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基等の低級アルキルォ キシカルボニル基；例えば 2-ョードエトキシカルボニル基、 2,2，2-トリクロ ロェトキシカルボニル基等のハロ低級アルキルォキシカルボニル基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-クロ口- 2-プロぺニルォキシカルボ二 ル基、 3-メ トキシカルボニル - 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-メチル- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-ブテニルォキシカルボニル基、 シンナ ミルォキシカルボニル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジ ルォキシカルボニル基、 o-二ト口べンジルォキシカルボ二ノレ基、 p-二ト口べ ンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァリール低 級アルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 t-ブチルジメ チルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ,さらにこれらを適宜組 み合わせることも可能である。
了ミノ低級アルキル基とは、 了ミノ基で置換された前記の低級アルキル基 を意味し、例えばアミノメチル基、 1-アミノエチル基、 2 -アミノエチノレ基、 1- ァミノプロピル基、 2-ァミノプロピル基、 3-ァミノプロピル基、トァミノ- 1- メチルェチル基、 2-ァミノ-トメチルェチノレ基、 1 -アミノブチル基、 2-アミ ノブチル基、 3-ァミノブチル基、 4-ァミノブチル基等が挙げられる。
保護されたァミノ低級アルキル基とは、 前記の保護基により保護されたァ ミノ基で置換された前記の低級アルキル基を意味し、 例えばべンジルォキシ カルボニルァミノメチル基、 1- t-ブトキシカルボニルァミノェチル基、 2-ベ ンジルォキシカルボニルアミノエチル基、 1 - N- p-ニトロベンジルォキシカ ルボニル- N- t-ブチルジメチルシリルァミノプロピル基等が挙げられる。 ァロイル基とは、 炭素数？〜 13個のァロイル基を意味し、 例えば、 ベンゾ ィル基、 4-メ トキシベンゾィル基、 1-ナフトイル基、 2-ナフトイル基等が挙 げられる。
ァロイルォキシ基とは、 炭素数 7〜13個のァロイルォキシ基を意味し、 例 えば、 ベンゾィルォキシ基、 4-メ トキシベンゾィルォキシ基、 1-ナフトイル ォキシ基、 2-ナフトイルォキシ基等が挙げられる。
N-モノ低級アルキル力ルバモイル基とは、 1個の前記低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基を意味し、例えば N-メチルカルバモイル基、 N-ェチ ルカルバモイル基、 N-プロピル力ルバモイル基、 N-ブチルカルバモイル基等 が挙げられる。
Ν,Ν-ジ低級アルキル力ノレくモイル基とは、 同一又は異なる 2個の前記低級 アルキル基で置換された力ルバモイル基を意味し、例えば、 Ν,Ν-ジメチルカ ルバモイル基、 Ν-ェチル -Ν-メチルカルバモイル基、 Ν，Ν-ジェチルカルバモ ィル基、 Ν-ェチノレ- Ν-プロピルカノレバモイノレ基等が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルボ二ル基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 プロピルォキシカルボニル基等が挙げられる。
低級アルケニルォキシカルボニル基とは、 前記低級アルケニルォキシ基を 有するアルケニルォキシカルボ二ル基を意味し、 例えば、 ァリルォキシカル ボニル基、 ブテニルォキシカルボニル基等が挙げられる。
了リールォキシカルボニル基とは、 前記ァリ一ルォキシ基を有するァリ― ルォキシカルボ二ル基を意味し、 例えば、 フエノキシカルボニル基、 1 -ナフ トキシカルボニル基、 2-ナフトキシカルボニル基等が挙げられる。
ァリール低級アルコキシカルボニル基とは、 前記ァリール低級アルコキシ 基を有するァリールアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えば、 ベンジルォ キシカルボニル基、 1 -ナフチルメ トキシカルボニル基、 2-ナフチルメ トキシ 力ルポニル基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニルォキシ基とは、 前記低級アルキル基を有するアル キルスルホ二ルォキシ基を意味し、 例えばメタンスルホニルォキシ基、 エタ ンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基、 イソプロパンスルホ ニルォキシ基、 ブタンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
Ύリ一ルスルホニルォキシ基とは、 前記ァリ一ル基を有するァリ一ルスル ホニルォキシ基を意味し、 例えばベンゼンスルホニルォキシ基、 p-トルエン スルホニルォキシ基等が挙げられる。
ジ低級アルコキシホスホリルォキン基とは、 2個の前記低級アルキル基を有 するジアルコキシホスホリルォキシ基を意味し、 例えばジメ トキシホスホリ ルォキシ基、 ジェトキシホスホリルォキシ基等が挙げられる。
N-モノ低級アルキルァミノ基とは、前記低級アルキル基で置換されたァミ ノ基を意味し、例えば N-メチルァミノ基、 N-ェチルァミノ基、 N-プロピル アミノ基、 N -プチルァミノ基等が挙げられる。
保護された N-モノ低級アルキルァミノ基とは、前記低級アルキル基で置換 された保護されたアミノ基を意味し、例えば N-メチル -N-p-ニトロべンジル アミノ基、 N-ァセチル - N-ェチルァミノ基等が挙げられる。
Ν,Ν-ジ低級アルキルァミノ基とは、 同一又は異なる 2個の前記低級アルキ ル基で置換されたァミノ基を意味し、例えば Ν,Ν-ジメチルァミノ基、 Ν-ェチ ル- Ν-メチルァミノ基、 Ν,Ν-ジェチルァミノ基、 Ν-ェチル -Ν -プロピルァミ ノ基、 Ν,Ν-ジプロピルァミノ基、 Ν,Ν-ジブチルァミノ基等が挙げられる。 低級アル力ノルァミノ基とは、 前記低級アル力ノィル基で置換されたァミ ノ基を意味し、 例えば、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリ ルァミノ基、 ビバロイルァミノ基等が挙げられる。
ァロイルァミノ基とは、 前記ァロイル基で置換されたァミノ基を意味し、 例えば、 ベンゾィルァミノ基、 1 -ナフトイルァミノ基、 2-ナフトイルァミノ 基等が挙げられる。
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N-低級アルキルァミノカルボニルォキシ基とは、前記低級アルキル基で置 換されたァミノカルボ二ルォキシ基を意味し、具体的には N-メチルァミノ力 ルボニルォキシ基、 N-ェチルァミノカルボニルォキシ基等が挙げられる。
N，N-ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ基とは、 同一又は異なる 2個 の前記で低級アルキル基で置換されたァミノカルボ二ルォキシ基を意味し、 具体的には Ν,Ν-ジメチルアミノカルボニルォキシ基、 Ν,Ν-ジェチルァミノ カルボニルォキシ基、 Ν-ェチル -Ν-メチルァミノカルボニルォキシ基、 Ν,Ν- ジプロピルァミノカルボニルォキシ基等が挙げられる。
保護されたァミジノ基とは通常用いられる保護基によって保護されたァミ ジノ基を意味し、保護基としては t-ブトキシカルボニル基、 4-メ トキシ- 2,3, 6 -トリメチルベンゼンスルホニル基、 二ト口基等が挙げられる。
保護されたグァニジノ基とは通常用いられる保護基によって保護されたグ ァニジノ基を意味し、保護基としては t-ブトキシカルボニル基、 4-メ トキシ- 2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル基、 二ト口基等が挙げられる。
脱離基とは、 有機合成化学上通常用いられるものを示し、 具体的には、 ハ ロゲン原子、 トリ低級アルキルアンモニゥム基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p-トルエンスルホニルォキシ基等 が挙げられる。
前記式 [1] の本発明化合物は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素 酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又は、例 えば P-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩若しくはマレ ィン酸塩等の有機酸塩等酸付加塩として、又はナトリゥム塩、力リウム塩、力 ルシゥム塩等のアル力リ金属塩又はアル力リ土類金属塩として存在すること ができ、 特に、 製薬学上許容され得る無毒性の塩が好ましい。 また本発明の 式 [1] の化合物は、 その置換基の態様によっては、立体異性体が存在する場 合があるが、 本発明は、 これら全ての立体異性体及びそれらの混合物も包含 する。
—般式 [la] 〜 [lg] で表される本発明の化合物の内 [la] 〜 [Id] で表さ れる化合物は、 例えば下記のスキームに従って合成することができる。
Figure imgf000014_0001
Y
Figure imgf000015_0001
3. [脱保護] スキーム中で R'は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ァ ルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール 基又はァリール低級アルキル基を示し、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低 級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 アルカノィル基又は 低級ァロイル基を示し、 R4は請求項 1と同じ意味を示し、 R5は水素原子、 低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シ クロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 保護 されたヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 保護さ れたァミノ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 シァノ 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基又は低級アル力ノィ ル基を示し、 R6は水素原子を除く他は R3と同じ意味を示し、 R7は低級アルキ ル基又はァリ一ル低級アルキル基を示し、 Y及び Zは請求項 1と同じ意味を示 し、 Y2及び Z2は同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、 シクロアルキル基、シクロアルキノレ低級アルキル基、ァリ一 ル基、 ァリール低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ基、 保護されたヒド ロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級 アルキニルォキシ基、ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ 基、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル 基、ァリールォキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、保 護されたカルボキシ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルケニル 基、 保護されたァミノ低級アルキル基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 保 護されたカルボキシル基、 力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル力ルバモイ ル基、 Ν,Ν-ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルケニルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァリー ル低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ一 ルスルホニルォキシ基、 ジ低級アルコキシホスホリルォキシ基、 保護された Ύミノ基、保護された Ν-モノ低級アルキルァミノ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルァ ミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 ァミノカルボニル ォキシ基、 Ν-低級アルキルァミノカルボニルォキシ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキル ァミノカルボニルォキシ基、 低級アルキル基又はへテロ環基で置換されてい てよぃピペリジニルカルボニルォキシ基、ニトロ基、保護されたアミジノ基、 保護されたグァニジノ基及びシァノ基から成る群より選ばれる 1〜5個の置換 基を有していてもよいフヱニル基、又は 1〜3個の該置換基を有していてもよ い、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個のへテ 口原子を含む 5〜： 10員の複素環基を示し、 Υ3及び Ζ3は同一又は異なって、低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シ クロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヒド ロキシ基、 保護されたヒドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 保護され たヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキ シ基、 ァリール低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリー ルォキシ低級アルキル基、 ハ ΰゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 力ルバモイ ル基、 Ν-モノ低級アルキル力ルバモイル基、 Ν，Ν-ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 ジ 低級アルコキシホスホリルォキシ基、保護されたァミノ基、保護された N-モ ノ低級アルキルァミノ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルァミノ基、低級アルカノィル アミノ基、 ァロイルァミノ基、 Ν-低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 Ν，Ν-ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ基、低級アルキル基又はへテロ 環基で置換されていてよいピペリジニルカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 保 護されたアミジノ基、 保護されたグァニジノ基及びシァノ基から成る群より 選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいフヱニル基、又は同群より選ば れる 1〜3個の置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子 からなる群より選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜10員の複素環基を示 し、 Xはハロゲン原子を示し、 Lは脱離基を示す。
ここで本発明において、 前記以外の官能基の保護基として、 グリコールの 保護基としてはイソプロピリデン基、 シクロへキシリデン基等、 ベンジリデ ン基等通常のものを反応条件に応じて選択して用いることができる。
カテコールの保護基としては、 メチレン基、 イソプロピリデン基、 シクロ へキシリデン基等、 通常のものを反応条件に応じて選択して用いることがで さる。
カルボニル基の保護基としては、 エチレンァセタール基、 ジメチルァセ タール基、 ジェチルァセタール基等の低級アルキルァセタール基又は 1,3 -ジ チオラン- 2-ィル基、 1，3-ジチアン- 2-ィル基等、通常のものを反応条件に応 じて選択して用いることができる。
—般式 [la]の化合物は、常法に従い、 1，3-ジカルボ二ルイヒ合物 [2] と 1〜 5当量のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンのハロゲン化水素塩を 水又はメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール類又は含 水低級アルコール類等の不活性溶媒中で、 室温から溶媒の沸点までの温度で 1時間から 2日間反応させて閉環し、必要に応じて脱保護して得ることができ 一般式 [lb] の化合物は、常法に従い 1,3-ジカルボ二ルイヒ合物 [2] と 1〜 5当量のヒドラジン又は抱水ヒドラジンを無溶媒、 又は水、 又はメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール類、 含水低級アルコール類、 THF、 DME等のエーテル類、 DMA, DMF等の低級脂肪酸ァミ ド類又は含水 低級脂肪酸アミ ド類等の不活性溶媒中で、 室温から溶媒の沸点までの温度で 1時間から 2日間反応し一般式 [3] の化合物を得た後、ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 THF、 DME、 ジェチルエーテル等のエーテ ル類、 DMA. DME等の低級脂肪酸ァミ ド類等の不活性溶媒中で 1~5当量の LDA、 LHMDS、 KHMDS等の 2級アミンアルカリ金属塩、 1〜5当量の水素 化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物 等の無機塩基又はナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 t-ブトキ シカリ等のアル力リ金属低級アルコキシド又は炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ム等のアル力リ金属等の塩基存在下で、 必要に応じて 1〜10当量の HMPA、 DMPU等の反応補助剤を加えて 1〜5当量の一般式 R6Lの化合物と 0°C〜溶媒 の沸点迄、好適には 10°C〜： 100°Cで 30分から 2日間反応後、必要に応じて脱 保護して得る。
また化合物 [lb]は 1，3-ジカルボ二ルイヒ合物 [2]と 1〜10当量の一般式 [4] の置換ヒドラジン化合物を無溶媒又は水又はメタノール、 エタノ一ル、 プロ パノーノレ等の低級アルコーノレ類又は含水低級アルコーノレ類、 THF、 1，4-ジォ キサン、 DME等のエーテル類、 DMA. DMF等の低級脂肪酸アミ ド類又は含 水低級脂肪酸ァミ ド類等の不活性溶媒中で室温から溶媒の沸点までの温度で 1時間から 2日間反応後、 必要に応じて脱保護して得ることもできる。
一般式 [lc] の化合物は一般式 [5] のカルボン酸化合物に対して 1〜5当 量のグリシンエステル. [6]をベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 THF、 DME等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素等の不活性溶媒中で、 0°C〜溶媒の沸点迄、好適には 10°C〜50eCで 30分 から 2日間、 1〜3当量の DPPA、 DCC、 EDCI · HC1、 CDI等の縮合剤に必要 に応じて HOBT · H20、 HOSu等の補助剤を加える通常の方法で縮合した後、 得られた化合物を水又は含水メタノール、 含水エタノール等の含水低級アル コール中で]:〜 2当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム等 の無機塩基により加水分解して、 一般式 [7] の化合物を得た後、 一般的な アーレンマイヤ一 （Erlenmeyer) 法 [ジヱ一 'エス'バック （ J.S.Buck) ら、 オーガニック ·シンテシス （Organic Synthesis)，2巻, 55ページ等参照] に 従って、 一般式 [7] の化合物を 1〜： 100当量の無水酢酸、 無水プロピオン酸 等の低級カルボン酸無水物中で、 1〜5当量の LDA、 LHMDS、 KHMDS等の 2級ァミンァルカリ金属塩、 1〜5当量の水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化力リウム等のアル力リ金属水素化物等の無機塩基又はナトリウムメ ト キシド、 ナトリウムエトキシド、 t-ブトキシカリ等のアル力リ金属低級アル コキシド又は炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム等のアル力リ金属炭酸塩等の塩 基存在下で 1〜10当量の一般式 [8] のカルボニル化合物と室温から溶媒の沸 点までの温度で 1時間から 1日間反応し、 必要に応じて脱保護して得る。 一般式 [Id] の化合物は一般式 [5] のカルボン酸化合物を、通常の方法で 低級アルキル又はァリール低級アルキルエステルとした後 1〜5当量の一般式 [9] のァミ ドォキシムと 1〜10当量のナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェ トキシド、 ナトリウムイソプロポキシド、 t-ブトキシカリ等のアルカリ金属 低級アルコキシド類の存在下、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 t-ブタノール等の低級アルコール溶媒中で 0 °C〜溶媒の沸 点迄の温度で 30分から 2曰間反応し必要に応じて脱保護して得る。
—般式 [le] 〜 [lg] で表される化合物は例えば下記のスキームに従って 製造することができる。
Y2-C02H [5]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
[式中 Y、 Ζ、 Υ Ζ1及び R4は請求項 6と同一の意味を示し、 Y2及び R5は前 記の意味を示す。 Y4は低級アルキル基、 低級アルケニル基、低級アルキニル 基、 シクロアルキル基、 シクロアルキノレ低級アルキル基、ァリール基、ァリー ル低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アル キニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級ァルキル基、 ァリールォキシ 低級アルキル基、 N-モノ低級アルキルァミノ基、 N，N-ジ低級アルキルァミノ 基から成る群より選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいフ ニル基、 又は 1〜3個の該置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原 子からなる群より選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜10員の複素環基を 示す。 R8及び R9は同一又は異なって低級アルキル基又はァリール低級アルキ ル基を示し、 R10は水素原子を除く他 R5と同じ意味を示し、 Lは脱離基を示 す。]
一般式 [Ie] の化合物は、一般式 [20] の化合物と 1〜5当量の一般式 [8] の化合物及び 1〜30当量のギ酸ァンモニゥム、 酢酸ァンモニゥム等の低級脂 肪酸アンモニゥム塩を 1〜30当量のギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等の低級脂肪 酸中で室温から反応溶媒の沸点まで好ましくは 60 °C〜110 °Cで 1時間から 2 日間反応し、 必要に応じて脱保護して得る。
また一般式 [Ie] の化合物は一般式 [20] の化合物を必要に応じて脱保護 して、 3〜30当量の無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級カルボン酸無水物中 0°C〜100°C好ましくは、 20°0〜80でで1時間から12時間反応し脱水閉環し て一般式 [21] の化合物を得た後、 一般式 [21] の化合物を、 好ましくは不 活性ガス雰囲気下で、 1〜20当量の無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等 の低級カルボン酸無水物中、 1〜3当量の一般式 [8] の化合物と 1〜5当量の DBN、 DBU等の有機塩基、 1〜3当量の水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化力リウム等の金属水素化物又は 1〜5当量の酢酸ナ卜リゥム、酢酸力リ ゥム等の低級カルボン酸アル力リ金属塩の存在下、 0°C〜150°C、好ましくは 20°C〜120°Cで 5分から 24時間反応し、必要に応じて脱保護することにより 一般式 [If]の化合物を得た後、 これを水又はメタノール、エタノール等の低 級アルコール又は含水低級アルコーノレ溶媒中で、 1〜100当量のアンモニアと 室温から 70 °Cまでの温度で 1時間から 2曰間反応し、必要に応じて脱保護し て得ることもできる。
また一般式 [K] の化合物は、一般式 [20] の化合物を、好ましくは不活性 ガス雰囲気下で、 1〜20当量の無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等の低 級カルボン酸無水物中、 1〜3当量の一般式 [8]の化合物と 1〜5当量の DBN、 DBU等の有機塩基、 1〜3当量の水素化リチウム、水素化ナトリゥム、水素化 力リウム等の金属水素化物又は 1〜5当量の酢酸ナトリウム、酢酸力リウム等 の低級カルボン酸アル力リ金属塩の存在下、 0°C〜150°C、好ましくは 20°C〜 120 °Cで 5分から 24時間反応し、必要に応じて脱保護することにより得るこ ともできる。
ここで原料化合物である 7 -ケト酸誘導体 [20] は例えばィヒ合物 [18] と化 合物 [19] のフリ一デル-クラフッ （Friede卜 Crafts)反応により得る事がで さる。
この場合は通常ジクロロベンゼン、 ニトロベンゼン、 二硫化炭素等の不活 性溶媒中で、 化合物 [18] に対して 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量の塩化 アルミニウム、 塩化亜鉛、 塩化第二スズ、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 錯体等のルイス酸の存在下、- 30。C〜100°C、好ましくは- 10°C〜50°Cで、ィ匕 合物 [18] に対して 1〜5当量好ましくは 1〜2当量の化合物 [19] と化合物 [18] を 3時間から 2曰間反応させることにより行われる。
また y -ケト酸誘導体 [20] は、正宗ら [アンゲバンテ 'へミィ 'インター ナショナル.エディション 'イン 'イングリッシュ （Angew.Chem.Int.Ed. in Engl.) 18巻， 72- 74頁 （1972年)] の方法に従い、 一般式 [5] のカル ボン酸化合物に 1〜3当量の CDI等の力ルポン酸活性化剤の存在下 1〜5当量、 好ましくは 1.2〜3当量の一般式 [10] で表されるマグネシウム塩を、 ジェチ ルエーテル、 THF、 1，4-ジォキサン、 DME等のエーテル類、 DMF、 DMA等 の低級脂肪酸アミ ド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類等の不活性溶媒中、- 15°C〜溶媒の沸点まで、好ましくは 0°C〜50°Cで 30分から 2日間反応させ /3-ケトエステル誘導体 [13] とした後、 1〜5当量 のピペリジン、 ジィソプロピルェチルァミン、 DBU、 DBN等の有機塩基、 1〜 5当量の LDA、 LHMDS、 KHMDS等の 2級アミンアルカリ金属塩、 ：!〜 5当 量の水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属 水素化物等の無機塩基又は t-ブトキン力リ等のアル力リ金属低級アルコキシ ド等の存在下、 1〜3当量の化合物 R1()Lと、 DMF、ベンゼン、 トルエン、 THF、 DME等の不活性溶媒中で 0°C〜溶媒の沸点迄、好適には 10°C〜70°Cで 30分 から 2日間反応し化合物 [14] を得、更にこの化合物を 1〜5当量、好ましく は 1〜2当量のピぺリジン、 ジィソプロピルェチルァミン、 DBU、 DBN等の 有機塩基、 1〜5当量の LDA、 LHMDS、 KHMDS等の 2級ァミンァルカリ金 属塩、 1〜5当量の水素化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウム等の アル力リ金属水素化物等の無機塩基又は t-ブトキシカリ等のアル力リ金属低 級アルコキシド等の存在下、 [15] の化合物とベンゼン、 トルエン等の芳香族 炭化水素類、 THF、 1,4-ジォキサン、 DME等のエーテル類又は DMA、 DMF 等の低級脂肪酸ァミ ド類等の不活性溶媒中で、 0°C〜溶媒の沸点迄、好適には 10°C〜100°Cで 30分から 2日間反応し、一般式 [16] の化合物を得た後、 こ の化合物 [16] を塩酸中 1時間から 2日間、 30°C〜120°C、好適には 50°C〜 100°Cで加水分解、脱炭酸することにより得ることもできる。 [但し、 R5が水 素原子の場合は、化合物 [13] と化合物 R1QLとの反応工程を除く他、上記と 同様の反応条件により製造することができる。]また一般式 [13]の化合物は、 N.Cohenら [ジャーナル'ォブ ·ジ ·オーガ二ック 'ケミストリ一 （J.Org. Chem.) 38巻 3229- 3239頁] の方法に従い化合物 [11] を 3〜20当量の一 般式 [12] の炭酸ジエステルと、 1〜5当量、好適には 1〜3当量の水素化リチ ゥム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム等のアル力リ金属水素化物又は t- ブトキシカリ等のアル力リ金属低級アルコキシド等の存在下、 50°C〜反応液 の沸点迄の温度で 1時間から 2曰間反応することによって得ることもできる。
Figure imgf000024_0001
[式中 R'、 R R Υ、 Ζ、 Υ1及び Ζ'は前記の意味を示す。]
—般式 [lg]の化合物は、例えば次の方法で得ることができる。 A丄 Kosak らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·ジ ·ァメリカン'ケミカル ·ソサエティ一 （J. Am.Chem.Soc.) 76巻 4450- 4454頁 （1954年)] に従い、一般式 [20] の化 合物を 1〜3当量の五硫化二リン及び 10〜30当量のピリジン、 ピコリン、 コ リジン、 ルチジン等の有機塩基とともに、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中で、室温から反応溶媒の沸点まで、 1 時間から 1日間反応して、 一般式 [22] 及び Z又は一般式 [23] の化合物を 得る。 一般式 [22] 及び 又は一般式 [23] の化合物を塩化水素メタノール 溶液、塩化水素エタノール溶液、臭化水素メ夕ノ一ル溶液、臭化水素エタノ一 ノレ溶液等のハロゲン化水素低級アルコール溶液に溶解し、 1〜3当量の一般式 [8]の化合物と反応し、必要に応じて脱保護を行うことにより一般式 [lg]の 化合物を得ることができる。
以上の各工程で得られる生成物は、 必姜ならば公知の精製法、 例えばクロ マトグラフィ一、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ一、再 結晶法、 溶媒抽出、 沈澱法または蒸留法等を単独又は適宜組み合わせて行う ことにより精製又は単離することができる。
チロシンキナーゼ阻害活性
本発明に係わる化合物のチロシンキナーゼ阻害活性は以下のように測定し た。
ヒト類表皮癌細胞である A431細胞を 10 %牛胎児血清添加ダルべッコ変法 イーグル MEM培地を用いて 24ゥエルプレー卜に 5 x 104細胞 /0.5mlZゥェ ルの濃度で播種し、 5 % C02存在下 37 °Cにて 6日間培養し細胞層を形成させ る。 細胞層を 10mM HEPES · NaOHpH7.4ダルべッコ変法ィ一グル MEM 培地にて 3回洗浄し、 同培地 0.5ml中、 5 % C02存在下 37 °Cにて 30分間培養 した後、 DMSOに溶解した本発明化合物を終濃度 50， 25， 12.5, 6.25 μ g/ml (DMSOは終濃度 1 %を越えない） になるように添加する。 さらに 30分後に ヒト上皮細胞成長因子（湧永製薬社製） を終濃度 200ng/mlになるように添 加して培養を続ける。 5分後に培地を捨てて、細胞層をリン酸緩衝生理食塩水 にて 1回洗浄した後、 SDSポリアクリルァミ ド電気泳動用試料調整緩衝液 0.2mlにて溶解する。 得られた細胞溶解液の一定量を SDSポリアクリルアミ ド電気泳動にて分離の後セミ ドライブロッティング装置を用いてニトロセル ロースフィルターに転写する。 得られたブロッ トを 3 %ゥシ! ¾清アルブミン 添加トリス緩衝生理食塩水中でプロッキングした後、 抗リン酸化チ口シンモ ノクローナル抗体 （ICN社製 PY- 20) と反応させ、 次いで、 ウェスタンプロ ッティング検出キッ ト （アマシャム社製） でヒト上皮細胞成長因子刺激によ り A431細胞内に誘導された上皮細胞成長因子受容体のチロシン自己リン酸 化を検出し、 デンシトメータ一により定量化して阻害率を算出した。
その結果表 1に示すように本発明に係わる化合物は優れたチロシンキナー ゼ阻害活性を示した。 表 1 チロシンキナーゼ阻害活性
Figure imgf000026_0001
本発明に係わる化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、制癌効果を有するが、 本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては、 各種の形態 を選択でき、 当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合し、 非経口投 与、 経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。 医薬製剤としては、 例えば注射剤、 吸入剤、 シロップ剤若しくは乳剤等の液 剤、 例えば錠剤、 カプセル剤若しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、 座剤 等の外用剤等が挙げられる。 また、 これらの製剤には必要に応じて助剤、 安 定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促進剤又は界面活性剤等の通常使用される添加 剤が含まれていてもよい。 添加剤としては注射用蒸留水、 リンゲル液、 グル コース、 ショ糖シロップ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 エチレングリコ一 ル、 ショ糖、 とうもろこし澱粉、 ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が 挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害物質としての本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 及び治療する患者の容態等に応じて異なるが、 成人に対 する代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、 成人患者に対して 経口投与の場合 1日あたり 0.1〜100mgZKg体重であり、非経口投与の場合 1日あたり 0.01〜10mgZKg体重である。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本 発明はこれらによって、 何ら限定されるものではない。 NMR測定における略号の意味を以下に示す c
s ： シンク"レツ 卜
d ： ダブレツ ト
t ： トリプレット
q ： 力ノレテッ ト
m ： マルチプレツ ト
br ： ブロード
J ： カツプリング定数
Hz ： ヘルツ
参考例 1
1,4-ジ （3,4-ジメ トキシフヱ二ノレ） - 1,3-ブタンジオンの合成
3,4-ジメ トキシフヱニル酢酸ェチルエステル 2.00gの無水 THF12ml溶液 に 3,4-ジメ トキシァセトフエノン 1.80g及び水素化ナトリウム （60 %鉱油懸 濁物） 407mgを加え、 20分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後酢酸 0.6ml及び水 3mlを加え氷水に注ぎ、酢酸ェチル 50mlで 3回抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 3 : 1) で精製し 1，4-ジ （3,4-ジメ トキシフエ二ル） - 1，3-ブタンジオン
1.54gを白色粉末として得る。
融点： 78 °C
FAB - MS (m/z, (C2。H2206 + H) +として）： 359
参考例 2
3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プロピオン酸の合成
ェム . リシユマン （M.Rischmann) らの方法 [フアイ トケミストリー (Phytochemistry)，28巻， 867〜869頁 （1989)] に従い、 アルゴン雰囲気下 でベラトロール 9.6g及び無水コハク酸 6.6gをニトロベンゼン 60mlに溶解し、 撹拌下 0 °Cで塩化ァルミニゥム 18gを 30分間にわたり加える。 室温に昇温 後、 15時間撹拌し、反応液を濃塩酸 30mlと氷水 160mlの混液に注ぐ。 析出 する淡黄色固体を濾取した後、 1N水酸化ナトリゥム溶液 100mlに溶解し、 ジ ェチルエーテル 50mlで 2回洗浄した後、 0°Cで濃塩酸により pH2とする。 析 出する無色固体を水 100mlで 2回、次いでエタノール 100mlで 2回洗浄後、減 圧乾燥し 3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プロピオン酸 11.7gを無色固体と して得る。
Rf値： 0.23 (シリ力ゲルプレート， n-へキサン：酢酸ェチル：酢酸 =
50： 50： 1)
FAB- MS (m/z (C12H1405) +として） 238
参考例 3
3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） 酪酸の合成
ベラトロール lg及びメチルコハク酸無水物 826mgをニトロベンゼン 20ml に溶解し、 0°Cに冷却して塩化アルミニウム 1.9gを加える。 0°Cで 1時間撹拌 後、室温まで昇温し 12時間撹拌する。 反応液を濃塩酸 20mlと水 40mlの混液 に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、有機層を濃縮して得られる残渣を 1N水酸化ナト リウム水溶液に溶解しジェチルエーテル 50mlで 2回洗浄する。 水層を 6N塩 酸により pHを 2とし酢酸ェチル 50mlで 2回抽出し、有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （ク口.口ホルム次いでクロ口ホルム：メ夕ノール：ギ酸 = 200 : 5 : 1) で精製し、 3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル）酪酸 473mgを得る。 参考例 4 '
5 - （3,4-ジァセトキシフエ二ノレ） - 2 (3H) -フラノンの合成
(a) 3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プロピオン酸 1.2gを、 酢酸 15ml及 び 50 %臭化水素酸 15mlに溶解し、 110eCで 15時間撹拌する。 反応液を冷却 後減圧濃縮し、 得られる黒紫色の固体に少量の水を加え、 不溶物を濾取し エーテルで洗浄し、 減圧乾燥後 3_ (3，4-ジヒドロキシベンゾィル） プロピオ ン酸 954mgを得る。
Rf値： 0.46 (シリカゲルプレート，塩化メチレン：エタノール：ギ酸 =
100： 10： 1)
Ή NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm) : 2.51 (2H,t,J = 6.3Hz),3.09 (2H, t，J = 6.3Hz)，6.80 (lH,d,J = 8.1Hz) ,7.33- 7.38 (2H,m)，9.30 (1H, brs)，9.79 (lH.brs), 12.04 (lH.brs)
(b) 3 - (3,4 -ジヒドロキシベンゾィル） プロピオン酸 882mgを無水酢酸 10mlに溶解し、 15CTCで 3時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)に より精製し、 5- (3，4-ジァセトキシフヱ二ル） - 2 (3H) -フラノン 430mgを 得る。
Rf値： 0.40 (シリカゲルプレート，へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)
Ή NMR (300MHz,CDCl3, δ ppm) ： 2.30 (3H,s)，2.31 (3H,s)，3.43 (2H, d,J = 3.0Hz) ,5.78 ( lH.t, J = 3.0Hz) ,7.24 (lH，d,J = 8.7Hz),7.43 (1H, d'J = 2.1 Hz) ,7.49 (lH.dd.J = 2.1,8.7Hz)
参考例 5
4-ォキソ - 4- (2-ピリ ドン _ 5-ィル） 酪酸メチルエステルの合成
(a) 6-ベンジルォキシニコチン酸べンジルエステルの合成
6-ヒドロキシニコチン酸 500mg、 酸化銀 1.84gをトルェン 30ml中に懸濁 撹拌し室温で臭化べンジル 1.07mlを加え、 20時間加熱還流する。 反応液を室 温に戻した後、 不溶物を濾去し濾液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：n-へキサン = 1： 9) で分離精製し 6-ベンジルォキシニコチン酸べンジルエステル 680mgを得る。
Rf値： 0.48 (シリカゲルプレート，酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 5)
(b) 6-ベンジルォキシニコチン酸の合成
6-ベンジルォキシニコチン酸べンジルエステル 500mgをメタノール 5ml に溶解し 2N水酸化ナトリウム水溶液 lmlを加え 30分間撹拌する。 反応液に 酢酸ェチル 80mlを加え、 1N塩酸にて洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を留去し得られた結晶をメタノールより再結晶し、 6-ベンジルォキシニコチン酸 298mgを得る。
Rf値： 0.15 (シリカゲルプレート，酢酸ェチル： n-へキサン = 1 ： 5) (c) (6-ベンジルォキシニコチノィル） 酢酸ェチルエステルの合成
6-ベンジルォキシニコチン酸 298mgを DMF5mlに溶解し、 CDI 232mg を加え室温で 2時間撹拌する。 次いでマロン酸モノェチルエステル 1Z2マグ ネシゥム塩 616mgを加え、室温で 15時間撹拌する。 反応液を 1/5量位まで 減圧濃縮し、酢酸ェチル 80mlを加え 1N塩酸、 次いで水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル： n-へキサン = 1 : 5) にて分離精製し （6-ベ ンジルォキシニコチノィル） 酢酸ェチルェステル 346mgを得る。
Rf値： 0.80 (シリカゲルプレート，酢酸ェチル： n-へキサン- 1： 1) (d) 3-エトキシカルボニル - 3- (6-ベンジルォキシニコチノィル） プロピ オン酸ェチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム （60 %鉱油懸濁物） 54mgを n-へキ サンで洗浄後、 THFlmlを加え撹拌する。 これに （6-ベンジルォキシニコチ ノィル）酢酸ェチルエステル 340mgの THF4ml溶液を滴下した後、 1時間加 熱還流する。 室温に戻し、 ブロム酢酸ェチル 152 / 1を加え再び 1時間加熱還 流する。 反応液を酢酸ェチル 80mlで希釈し、 1N塩酸にて洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。 得られた残渣をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル: n-へキサン = 1 : 10) にて分離精製し表 題化合物 403mgを得る。
Rf値： 0.28 (シリカゲルプレート，酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 5) (e) 4-ォキソ - 4- (2-ピリ ドン- 5-ィノレ） 酪酸メチルエステルの合成
3-エトキシカルボニル -3- (6-ベンジルォキシニコチノィル） プロピオン 酸ェチルエステル 400mgに濃塩酸 10mlを加え、 15時間加熱還流する。 室温 に冷却後反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣 220mgを 10 %塩酸メタノール 溶液に溶解し室温で 30分間撹拌した。 溶媒を留去し得られた結晶を酢酸ェチ ル、 n-へキサンにて洗浄し 4-ォキソ -4 (2-ピリ ドン- 5-ィゾレ） 酪酸メチルェ ステル 215mgを得る。
Ή-NMR (200MHz,DMSO-d«, S ppm) : 2.57 (2H，t,J = 6.3Hz),3.10 (2H, t，J = 6.3Hz),3.57 (3H，s)，6.36 (lH,d,J = 9.5Hz),7.25 (lH,brs),7.84 (lH,dd，J = 2.5,9.5Hz) ,8.24 (lH，d，J = 2.5Hz)
実施例 1
3- (3,4-ジヒドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） イソォ キサゾールの合成
a. 3- (3，4-ジメ トキシベンジル） -5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） イソォ キサゾ一ルの合成
参考例 1で得た 1，4-ジ （3,4-ジメ トキシフヱ二ル） - 1,3-ブタンジオン lOlmgをエタノール 2mlに溶解し塩酸ヒドロキシルアミン 42mgの水 0.1ml 溶液を加えて 2時間加熱還流する。 反応液を室温まで冷却し、 減圧濃縮し得 られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し 3- (3,4-ジメ トキシベンジ ル） - 5- (3，4-ジメ トキシフエニル） イソォキサゾール 105mgを得る。
融点： 99- 100°C
b. 3- (3,4-ジヒドロキシベンジル） - 5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） ィ ソォキサゾールの合成
3- (3，4-ジメ トキシベンジル） -5- (3，4-ジメ トキシフエニル） イソォキサ ゾ一ル 19.5mgを無水塩化メチレン 2mlに溶解し- 78°Cで 1M三臭化ホゥ素無 水塩化メチレン溶液 0.5mlを加え 12時間撹拌して- 78 Cから室温まで昇温す る。 反応液を再び- 78eCに冷却しメタノール 0.5mlを加え減圧濃縮後残渣に 酢酸ェチル 40ml及び 0.01N塩酸 10mlを加え分液し有機層を水、飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られる残渣をセ フアデックス™ LH- 20カラムクロマトグラフィー （メタノール） で精製し て標題化合物 13.8mgを白色結晶として得る。
融点： 205 - 206。C
高分解能 FAB- MS (mZz, (C,6H13N05 + H として） ：
計算値： 300.0872
測定値： 300.0848
IR (KBr.cm- 1) ： 3454,3388,1611,1593
Ή- NMR (300MHz,Acetone- d6, δ ppm) : 3.92 (2H，s),6.65 (lH.ddJ = 1.3Hz，7.7Hz)，6.76 (lH,d,J = 0.6Hz),6.79 (2H,d,J = 1.3Hz),6.91 (lH，d,J = 7.7Hz) ,7.20 (lH.dd.J = 1.3Hz,7.7Hz)(7.29 (lH，d,J =
1.3Hz)
実施例 2
3- (3,4-ジヒドロキシベンジル） - 5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） ビラ ゾ一ルの合成
a. 3- (3,4-ジメ トキシベンジル） -5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） ピラゾー ルの合成
参考例 1で得た 1,4-ジ （3，4-ジメ トキシフエ二ル） - 1，3-ブタンジオン 201.5mgと抱水ヒドラジン 27 ;/ 1をエタノール 1.0mlに溶解して 1時間加熱 還流する。 反応液を室温まで冷却後、 減圧濃縮し得られる残渣を酢酸ェチル 40mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃 縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1： 3) で精製し 3- (3,4_ジメ トキシベンジル） - 5- (3,4-ジメ トキ シフヱニル） ピラゾール 213mgを得る。
FAB- MS (m/z((C20H22N2O4 + H) +として） ： 355
b. 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） ピ ラゾールの合成
実施例 1の bと同様に、 3- (3,4-ジメ トキシベンジル） -5- (3,4-ジメ トキ シフエニル） ピラゾール 19.8mgを無水塩化メチレン 2mlに溶解し- 78でで 1M三臭化ホゥ素無水塩化メチレン溶液 0.5mlを加え 12時間撹拌して- 78で から室温まで昇温する。 反応液を再び- 78 °Cに冷却しメタノール 0.5mlを加 え減圧濃縮後残渣に酢酸ェチル 40ml及び 0.01N塩酸 10mlを加え分液し有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して 得られる残渣をセフアデックス TM LH-20カラムクロマトグラフィー （メタ ノール） で精製して標題化合物 12.4mgを白色結晶として得る。
高分解能 FAB- MS (m/z, (C16H14N204 + H として） ：
計算値： 299.1032
測定値： 299.1034
IR (KBr.cm- : 3310,1611.1524
Ή- NMR (300MHz,Acetone- d6, δ ppm) : 3.83 (2H,s),6.24 (lH,s),6.61 (lH,dd，J = 1.2Hz,7.3Hz) ,6.65-6.75 (2H，m),6.81 (lH.dJ = 7.3Hz),
7.12 (lH，dd,J = 1.2Hz,7.3Hz),7.28 (lH,d，J = 1.2Hz)
以下実施例 3から 8の化合物は参考例 1と同様の方法で原料の 1，3-ジケトン 化合物を合成し、 実施例 2と同様にヒドラジンによりピラゾール誘導体に閉 環後、 脱保護して合成する。
' 実施例 3 . 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル）- 3- (4-ヒ ドロキシベンジル） ピラゾ一ル FAB-MS (m/z,(C16H14N2O3 + H) +として) ： 283
Ή-NMR (300MHz, Acetone -de, δ ppm) ： 3.90 (2H,s),6.25 (lH,s), 6.74-6.85 (3H,m) ,7.10- 7.15 (3H,m),7.30 (lH.d)
実施例 4
5 -（3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジル） ピラゾール FAB-MS (m/z,(C16H"N203 + H)+として） ： 283
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) ： 3.90 (2H,s),6.20 (lH，s)，6.59- 6.78 (4H,m)，6.97— 7.10 (3H,m)
実施例 5
3 - （3-ァリノレ- 4-ヒ ドロキシベンジノレ） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） ピラゾール
FAB- MS (m/z, (C19H18N203 + H) +として） ： 323
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, <5 ppm)： 3.35 (2H，d- like) ,3.85 (2H，s)， 4.93-5.03 (2H，m) ,5.93- 6.03 (lH,m)，6.16 (lH,s)，6.69 (lH,d，J =
9Hz),6.77 (lH,d,J = 9Hz),6.87-7.00 (3H，m)，7.10 (lH.s) 実施例 6
5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ノレ）- 3- (4-ヒ ドロキシ- 3-プロピルベンジル） ビラゾール
FAB- MS (m/z, (C19H20N2O3 + H) +として） ： 325
Ή-NMR (300MHz，CD3OD， S ppm) : 0.93. (3H,t， J = 8Hz), 1.54- 1.64 (2H,m),2.53 (2H,t, J = 8Hz) ,3.84 (2H，s)，6.16 (lH,s),6.67 (1H, d,J = 8Hz),6.77 (lH,d，J = 8Hz)，6.88 (lH，dd，J = 2Hz，8Hz)，6.95 (lH，d,J = 2Hz),7.00 (lH.dd.J = 2Hz,8Hz),7.08 (lH，d，J = 2Hz) 実施例 7
5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- 「3- (2，3-ジヒ ドロキシプロピル） - 4-ヒ ドロキシべンジノレ） 1 ピラゾール
FAB-MS (mZz,(C19H2。N2O5 + H: として） ： 357
(mZz,(C19H2。H05 + Na) +として） ： 379
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, 6 ppm) ： 2.65-2.85 (2H，m)，3.40- 3.52 (2H，m)，3.89 (2H,s) ,3.85- 3,95 (lH，m)，6.19 (lH.s), 6.69- 6.80 (2H,m),6.96 (lH.dd)，6.91 - 7.00 (2H，m),7.10 (lH,d) 実施例 8
3 - 「3- (2,3-ジブロモプロピル）- 4-ヒドロキシベンジル] -'5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） ピラゾール
FAB- MS (m/z, (C19HI8N203Br2 + H)+として） ： 481
(m/z, (C19H]8N203Br2 + Na) +として）： 503 Ή- NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) : 3.03 (lH,dd),3.40 (lH，dd),3.78 (2H，d)，3.86 (2H，s), 4.55- 465 (lH,m) ,6.19 (lH,s)，6.69- 6.80 (2H,m) ,6.95- 7.02 (2H，m) ,7.02- 7.10 (2H,m)
実施例 9
3- (3,4-ジヒドロキシベンジノレ） -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） -卜 (2- ピリジル） ピラゾール
参考例 1の 1,4-ジ（3，4-ジメ トキシフヱニル） - 1，3-ブタンジオン 358mgと 2-ヒドラジノピリジン 164mgをェタノ一ル 10mlに溶解して 3.5時間加熱還 流する。 反応液を室温まで冷却後、 減圧濃縮し得られた残渣をセフアデック ス " LH- 20カラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール—：ギ酸 = 100 ： 10 : 1) で精製して 3- (3,4-ジメ トキシベンジル） - 5- (3，4-ジメ トキ シフヱニル） - 1- (2-ピリジル） ピラゾール 289mgを得る。 これを実施例 2- b) と同様に脱保護して標題化合物 98mgを得る。
FAB- MS (m/z, (C21HI7N304 + H) +として） ： 376
Ή- NMR (300MHz, Acetone- de, δ ppm) ： 3.85 (2H,s),6.22 (lH，s)，6.58 (lH，dd，J = 2.0Hz,8.3Hz) , 6.67- 6.77 (4H,m) ,6.83 (lH，d,J = 2.4Hz)，7.25 -7.35 (lH,m)，7.61 (lH,d，J = 8.1Hz) ,7.80- 8.00 (5H, m) ,8.23 -8.33 (lH，m)
実施例 10から 12の化合物は実施例 9と同様に合成する。
実施例 10
3- (3,4-ジヒドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒドロキシフエ二ル）- 1- (8- キノリルメチル） ピラゾール
FAB- MS (m/z,
Figure imgf000034_0001
+ Η) +として） ： 440 Ή- NMR (300MHz,CD3OD, δ pm) : 3.35 (2H，s)，3.82 (2H,s)，5.92 (lH,s) ,6.31 - 6.38 (lH，m),6.39 (lH,s)，6.52 (lH,s),6.78 (lH,d， J = 8.4Hz),6.87 (lH,d,J = 7.2Hz),7.11 (lH.ddJ = 1.8Hz,8.4Hz), 7.21 (lH，d，J = 1.8Hz),7.42 (lH.d.J = 7.2Hz),7.55 (lH.dd'J = 3.6Hz,8.1Hz) ,7.80 (lH,d，J = 1.0Hz,8.1Hz)，8.31 (lH,dd,J = 1.8Hz,
8.1Hz)，8.91 (lH.ddJ = 1.2Hz,3.6Hz)
実施例 11
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル）- 1 -フエ 二ルビラゾール
FAB- MS (m/z, (C22H18N2O4 + H) +として） ： 375
Ή- NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) ： 3.85 (2H，s),6.19 (lH,s)，6.51 (lH,dd,J = 1·8Ηζ,7.6Ηζ),6.60 (lH,d，J = 1.8Hz), 6.61 - 6.69 (2H, m),6.70 (lH，t,J = 7.6Hz),6.74 (lH，d，J = 1.8Ηζ)，7·25-7·31 (2H, m) ,7.32 -7.40 (3H，m)
実施例 12
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジノレ） -5- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ル） - 1 -メ チルピラゾール
FAB- MS (m/z，（C17H16N204 + H)+として） ： 313
Ή- NMR (300MHz, Acetone - de, δ ppm)： 3.65- 3.80 (3H,m)，3.85- 3.95 (2H，m)，6.25 (lH，s)，6.57- 7.35 (6H,m)
実施例 13
1-ァリノレ- 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二 ノレ） ピラゾール
実施例 2- a) で得られる 3- (3，4-ジメ トキシベンジル） -5- (3，4-ジメ トキ シフエニル） ピラゾール 354mgを DMF5mlに溶解し、 室温で水素化ナトリ ゥム （60 %鉱油懸濁物） 80mg及び臭化ァリル 242mgを加え 12時間 80 °Cで 撹拌した。 反応液を室温まで冷却後氷水に注ぎ、 1N塩酸で中和した後、酢酸 ェチル 50mlで 3回抽出する。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し標題化合物 115mgを得 る。
FAB- MS (m/z, (C19H18N204) +として） ： 338
Ή- NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) ： 3.84 (2H,s) ,4.61 (2H,dd,J = 3.3Hz, 18.0Hz) ,4.93 (lH.ddJ = 1.5Hz, 18.0Hz) ,5.13 (lH.dd.J = 1.5Hz，9.6Hz) ,5.84- 5.94 (lH,m),6.23 (lH,s)，6.53 (lH'dd'J =
1.5Hz,9.6Hz), 6.65 - 6.82 (3H,m),7.05 (lH，dd,J = 1.8Hz，6.7Hz), 7.16 (lH，d，J = 1.8Hz)
実施例 14
卜ァセチル -3- (3,4-ジヒドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒドロキシフエ ニル） ピラゾール
実施例 2-a) で得られる 3- (3，4-ジメ トキシベンジル） -5- (3，4-ジメ トキ シフエニル） ピラゾール 177mgをピリジン 3mlに溶解し、無水酢酸 0.2mlを 加え室温で 24時間撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル 20mlで 3回 抽出後、有機層を 1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧濃縮し得られる残渣をセフアデックス TM LH- 20カラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 100 : 10 : 1) で精製して標題 化合物 168mgを得、 これを実施例 2- b) と同様に脱保護し標題化合物 35mg を得る。
FAB- MS (mZz, (C18H16N205 + H) +として） ： 341
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) ： 3.31 (3H,s)，4.04 (2H，s) ,6.30
(lH，s)，6.76 (lH,s) ,6.78- 6.88 (2H，m)，6.96 (lH,s)，7.19 (lH'dd, J = 1.8Hz,6.7Hz),7.40 (lH,d，J = 1.5Hz)
実施例 15
3- (3.4-ジヒドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ル） - 4 -メ チルピラゾール
参考例 1で得られる 1,4-ジ （3,4-ジメ トキシフヱニル） - 1,3-ブタンジオン lOOmgをトルエン 2mlに溶解しヨウ化メチル 0.1ml及び酸化銀 70mgを加え 室温で 15時間撹拌する。 不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) で 精製し 1,4-ジ （3,4-ジメ トキシフヱ二ル） - 2-メチル - 1,3-ブタンジオン 103mgを得る。 これを用いて、実施例 2と同様の方法で標題化合物を合成す 。
FAB- MS (mZz, (C17H16N204 + H) +として) ： 313
Ή- NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) : 2.00 (3H,s)，3.82 (2H,s)，6.52 (lH,dd，J = 1.8HzJ.6Hz),6.60 (lH.dJ = 1.8Hz),6.67 (lH.dJ =
7.6Hz), 6.77 - 6.87 (2H,m)，6.96 (lH，d，J = 1.8Hz)
実施例 16
(E) - 4 (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 2- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二 ル） - 1,3 -才キサゾ口- 5-オン
a. N- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） グリシンの合成
- 15°Cでグリシンェチルエステノレ塩酸塩 770mg、 3，4-ジメ トキシ安息香酸 1.0g、 DCC 1.20g及びトリェチルァミン 0.84mlを無水塩化メチレン 15mlに 溶解し 15時間撹拌して室温に昇温する。 不溶物を濾別後酢酸ェチル 200mlを 加え 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸 マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、得られる残渣 1.16gをメタノール 10mlに 溶解し 1N水酸化ナトリウム水溶液 1.1mlを加えて 3時間室温で撹拌する。 反 応液を減圧濃縮し、 1N塩酸で pH3とし酢酸ェチル 50mlで 2回抽出し有機層 を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 減圧濃縮し得られた残 渣をセフアデックス™ LH-20カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノ一ル：ギ酸 = 100： 10： 1) で精製し、 標題化合物 390mgを得る。 b. (E) -4- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -2- (3,4-ジヒ ドロキシフエ ニル） - 5-ォキサゾロン
N- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） グリシン 150mg及び 3,4-ジメ トキシべ ンズアルデヒド 210mgを無水酢酸 lmlに溶解し水素化ナトリウム （60 %鉱 油懸濁物） 25mgを加え室温で 1時間、 さらに 80 °Cで 2時間撹拌した。 反応 液を氷水に注ぎ塩化メチレン 5mlで 3回抽出し有機層を飽和炭酸ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して 得られた残渣にメタノール 5mlも加え得られた沈澱を乾燥し （E) -4- (3,4- ジメ トキシベンジリデン） - 2- (3,4-ジメ トキシフヱ二ノレ） - 5-ォキサゾロン 114mgを得、 これを実施例 2_b) と同様に脱保護し、標題化合物 35mgを得 た。
融点： > 270°C
高分解能 FAB- MS (m/z, (C16H„N06 + H) +として） ：
計算値： 314.0665
測定値： 314.0689
IR (KBr.cm- 1) ： 3304， 1758, 1650， 1605
Ή-NMR (300MHz, Acetone - de, δ ppm) ： 6.94 (lH,d,J = 7.2Hz),7.01 (lH,d,J = 7.2Hz),7.13 (lH,s)，7,55 (lH.dd.J = 1.2HzJ.2Hz),7.58 (lH,dd,J = 1.2Hz,7.2Hz),7.65 (lH，d，J = 1.2Hz),8.15 (lH,d，J = 1.2Hz)
実施例 17
(E) -2- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -4- (4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 1.3-ォキサゾ口- 5-オン
実施例 16と同様に合成する。
FAB- MS (mZz, (C16H„N05 + H) +として） ： 298
Ή- NMR (300MHz, Acetone - de, δ ppm) ： 6.98 (2H,d,J = 7.4Hz)，7.02 (lH,d，J = 7.4Hz)，7.10 (lH，s),7.58 (lH,dd，J = 1.2Hz，7.4Hz),7.65 (lH,d,J = 1.2Hz)，8.21 (2H,d,J = 7.4Hz)
実施例 18
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジノレ）- 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ノレ）- 1,2,4- ォキサジァゾ一ル
3,4-ジメ トキシフエ二ノレ酢酸ェチルエステル 400mgと 3,4-ジメ トキシフエ 二ルァセトアミ ドォキシム 200mgをエタノール 2mlに溶解しナトリウムエト キシド 71mgを加え、 6時間加熱還流する。 室温に冷却後得られた沈澱を濾取 し、水洗後真空乾燥して 3- (3,4-ジメ トキシベンジル） -5- (3，4-ジメ トキシ フエニル） - 1,2,4-ォキサジァゾール 165mgを得、 これを実施例 2-b) と同様 に脱保護し、 標題化合物 84mgを白色結晶として得る。
融点： 215- 216 °C
高分解能 FAB- MS (m/z, (C15H12N205 + H) +として） ：
計算値： 301.0746 測定値： 301.0816
IR (KBr.cm- 1)： 3268,1623,1581
Ή- NMR (300MHz,Acetone- d6, δ ppm) : 3.92 (2H,s)，6.68 (lH，dd,J二
1.3Hz,7.0Hz),6.75 (lH,d，J = 7.0Hz), 6.85 (lH,d，J = 1.3Hz)，6.99 (lH,d，J = 7.7Hz)，7.51 (lH,dd,J = 1.3Hz,7.7Hz),7.55 (lH，d,J =
1.3Hz)
実施例 19
(E) - 3- 「ひ-メチル- (3,4-ジヒドロキシ） ベンジリデン] - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 2,3-ジヒドロピロール- 5-オン
3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プ口ピオン酸 238mg、 3,4-ジメ トキシァ セトフエノン 180mg、酢酸アンモニゥム 154mg及び酢酸 2mlをトルエン 5ml に溶解し 5時間加熱還流する。 室温まで冷却後氷水を加え酢酸ェチル 20mlで 3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をセフアデックス R LH-20カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 100 : 10 : 1) で精製して （Ε) -3- [ α-メチル-（3，4-ジメ トキシ）ベンジリデン] - 5 -（3,4-ジメ トキシフエニル） ピロリ ドン 23mgを得る。 これを実施例 2-) b と同様に脱保護し、 標題化合物 13.7mgを得る。
高分解能 FAB- MS (m/z，(C18H15N05) +として） ：
計算値： 325.0950
測定値： 325.0938
Ή- NMR (300MHz, Acetone - de, δ ppm)： 2.65 (3H,s)，6.03 (lH,d，J = 2.1 Hz) ,6.85 (lH,d,J = 8.3Hz),6.90 (2H，d，J = l.lHz)，7.02 (1H,U = 1.1Ηζ)，7·08 (lH,dd,J = 2,2Hz，8.3Hz)，7.15 (lH，d，J = 2.2Hz) 8.08 (lH，s)，8.14 (lH,s),8.19 (lH,s),8.31 (lH，s)，9.12 (lH，brs) 実施例 20
(E) - 3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒドロキシフエ二 ル） - 2.3-ジヒドロピロール -5 -オン
a. 5- (3,4-ジァセトキシフエ二ル） - 2 (3H) -フラノンの合成
3- (3,4-ジヒドロキシベンゾィル） プロピオン酸 882mg、 3,4-ジヒドロキ シベンズアルデヒド 696mg及び酢酸ナトリウム 164mgを無水酢酸 10mlに溶 解し、 150°Cで 3時間撹拌する。 反応液を室温に冷却し氷水に注ぎ、酢酸ェチ ル 20mlで 3回抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル ·= 2： 1)精製して 3- (3， 4-ジァセトキシベンジル） - 5- (3,4-ジァセトキシフヱ二ル）- 2 (3H) -フラ ノン 430mgを得る。
Ή- NMR (300MHz,CDCl3, δ ppm) : 2.30 (3H,s),2.31 (3H，s)，3.43 (2H， d,J = 3.0Hz) ,5.78 (1H,U = 3.0Hz) ,7.24 (lH,d(J = 8.7Hz),7.43 (1H, d,J = 2.1Hz),7.49 (lH，dd，J = 2.1Hz，8.7Hz)
b. (E) -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- (3，4-ジヒドロキシフエ ニル） ピロリ ドンの合成
(E) -3- (3,4-ジァセトキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジァセトキシフエ二 ル）- 2 (3H) -フラノン 47.8mgを 25 %アンモニア水 5mlに溶解し室温で 15 時間撹拌する。 減圧濃縮して得られる残渣をセフアデックス™ LH- 20カラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 100： 10 : 1) で 精製して標題化合物 4.5mgを得る。
高分解能 FAB-MS (mZz, (C,7H13NOs) +とじて） ：
計算値： 311.0794
測定値： 311.0774
IR (KBr.cm- 1) ： 3266,1683,1606
Ή- NMR (300MHz,Acetone- de, δ ppm) : 6.53 (lH，brs)，6.91 (2H,d,J = 8.3Hz)，7.04 (lH,s),7.17 (lH，dd,J = 2.1 Hz，8.3Hz)，7.23 (lH，dd，J = 2.1Ηζ，8·3Ηζ)，7.31 (lH，d，J = 2.1Hz)，7.32 (lH.d.J = 2.1Hz),8.17 (lH，brs),8.28 (lH，brs)，8.43 (lH，brs)，8.52 (lH,brs),9.24 (lH'brs) 実施例 21
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ノレ）- 3- (3-ヒドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノンの合成
(a) (E) -5- (3，4-ジメ トキシフヱニル） -3- (3-メ トキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノンの合成 アルゴン雰囲気下、参考例 2で得られる 3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル）プ 口ピオン酸 lOOmg及び m-ァニスアルデヒド 102 1を無水酢酸 1.5mlに溶解 し、室温撹拌下水素化ナトリウム （60 %鉱油懸濁物） 16.8mgを 10分間にわ たって加える。 室温で 60分間撹拌後、 2時間加熱還流し室温に戻して反応液 に塩化メチレン 10ml、水 10mlを加えて有機層を分液し、有機層を 0.1N水酸 '化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液次いで飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られる褐色油状物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （シリカゲル， 20g,n-へキサン：酢酸ェチ ル = 4 : 1) により精製し （E) -5- (3,4-ジメ トキシフヱ二ル）- 3- (4-メ ト キシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン 43mgを黄色固体として得る。
Rf値： 0.48 (シリカゲルプレート， n-へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) (b) (E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 3- (3-ヒ ドロキシベンジリデ ン） - 2 (3H) -フラノンの合成
(E) - 5- (3，4-ジメ トキシフエ二ル） - 3- (3 -メ トキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン 48.8mgをアルゴン雰囲気下で無水塩化メチレン 10mlに溶解 し、 -78 °C撹拌下に 1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液 761 // 1を滴下する。 室温に戻し 15時間撹拌後、- 78°Cに冷却し、撹拌下無水メタノール lmlを加 える。 反応液に酢酸ェチル 100ml及び 0.01N塩酸 50mlを加え分液後、 有機 層を水洗後溶媒を減圧留去し、 得られる赤黄色残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー（シリ力ゲル， 15 &クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 100： 5： 1) により精製し、 目的化合物を含む赤黄色固体を得る。 これを、セフアデッ クス"^ LH20力ラムクロマトグラフィー （16 X 800mm，クロ口ホルム： メ夕 ノール：エタノール：水 = 5： 2： 2： 1) により精製し、 表題化合物 21.1mg を赤黄色固体として得る。
Rf値： 0.32 (シリカゲルプレート， クロ口ホルム： メタノール：ギ酸 =
100： 10： 1)
FAB- MS
Figure imgf000041_0001
として） ： 296
IR (KBr.cm- 1) ： 3406, 1755, 1629, 1593, 1521 , 1455, 1386, 1341 , 1305, 1257,
1194,1122
Ή- NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) : 6.88-6.98 (lH,m),6.95 (1H, d，J = 8.4Hz),7.14 (lH,s)，7.21 (lH，s),7.2卜 7.31 (lH,m) ,7.28- 7.33 (3H,m),7.35 (lH，d，J = 1.8Hz)
以下の実施例 22から 86の化合物は実施例 21と同様に、 対応する一般式 [8] のカルボニル化合物と一般式 [21] の 7 -ケト酸誘導体を塩基の存在下に 縮合閉環後三臭化ホウ素で処理する方法で合成する。
実施例 22
(E) - 3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5-フエニル - 2 (3H) -フラノ _
FAB - MS (m/z, (CI7H1204 + H) +として） ： 281
Ή- NMR (300MHz,acetone- de， δ ppm) ： 6.96 (lH，d，J = 8.1Hz) ,7.27
(lH,s),7.29 (lH,dd，J = 2.1,8.1Hz) ,7.36 (lH,dJ = 2.1Hz ),7.38 (1H, s) ,7.45 -7.55 (3H,m) ,7.82 -7.92 (2H，m)，8.20 (lH,s)，8.74 (lH,s) 実施例 23
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ル）- 3- (4-ヒドロキシベンジリデン）- 2 (3H) -フラノン
Rf値： 0.23 (シリカゲルプレート、 クロ口ホルム： メタノール：ギ酸 =
100： 10： 1)
FAB- MS (mZz,(C,7H1205; として) ： 296 '
IR (KBr，cm— ') ： 3394,1740,1602,1578,1518,1455,1389,1260,1167,1116,
945
Ή-NMR OOOMHz.acetone- de, δ ppm) ： 6.94 (lH，d,J = 8.4Hz)，6.97 (2H,d， J = 8.4Hz) ,7.18 (lH,s),7.22 (lH,s),7.28 (lH.ddJ = 2.4, 8.4Hz),7.33 (lH，d，J = 2.4Hz),7.74 (2H，d，J = 8.4Hz)
実施例 24
(E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- (4 -ヒドロキシフエニル） -
2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z, (C,7H1205) +として） ： 296
Ή- NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) : 6.90-7.00 (3H,m)，7.12- 7.22 (2H，m)，7.18- 7.28 (2H,m) ,7.25 (lH.dd.J = 2.4,8.1Hz) ,7.33 (1H, d，J = 2.4Hz) 実施例 25
(E) 及び （Z) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- [4- (2,3-ジヒドロ キン-卜プロピルォキシ） ベンジリデン 1-2 (3H) -フラノンの混合物
FAB-MS (mZz,(C2。H1807) +として） ： 370
FAB- MS (m/z, (C2。H1807 + Na) +として） ： 393
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) :3.60-3.82 (3H，m)，3.98- 4.22 (4H，m)，4.67 (0.4H,s),6.59 (0.4H，s),6.92 (0.4H .J = 8.4Hz),6.94 (0.6H，d，J = 8.1Hz) ,7.03 (0.8H),7.08 (1.2H),7.15 (0.4H,dd，J = 3.3, 8.4Ηζ)'7·20 (0,6H，s)，7.21 (0.4H，d,J = 3.3Hz)，7.22 (0.4H,s),7.24 (0.6H，s),7.29 (0.6H,dd，J = 2.4,8.4Hz) ,7.33 (0.6H，d，J = 1.8Hz),7.81
(1.2H)，8.24 (lH,s)，8.25 (0.8H)，8.61 (0.6H,s)
実施例 26
(E) -3- (2,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒドロキシフエ二 ル） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (m/z, (C17H1206) +として） ： 312
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) : 6.45-6.55 (2H,m),6.92 (1H， d,J = 8.4Hz),7.11 (lH,s),7.12 (lH,s),7.25 (lH，dd，J = 1.8，8.4Hz), 7.31 (lH，d，J= 1.8Hz)，7.79 (lH.d.J = 7.8Hz)
実施例 27
(E) -3- [(E) -4- (2-カルボキシビニル） ベンジリデン 1-5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 2 (3H) -フラノン
FAB-MS (mZz,(C2。H14O6)+として） ：350
Ή-NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm)： 6.63 (lH,d，J = 15.9Hz)，6.86 (lH,d,J = 7.8Hz),7.25 (lH，d,J = 2.4Hz)，7.26 (lH，s),7.28 (lH，dd, J = 2.4，7.8Hz)，7.37 (lH,s),7.64 (lH，d，J = 15.9Hz),7.78 (2H,d,J =
8.4Hz),7.88 (2H,d，J = 8.4Hz)，9.26 (lH,brs),9.80 (lH'brs) 実施例 28
(E) -3- (2,3-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒドロキシフエ二 ル） -2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z, (C17H1206) +として） ： 312 Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 6.80 (lH.t.J = 7.8Hz) ,6.94 (lH,d,J = 8.4Hz),6.95 (lH,dd,J = 1.5,7.8Hz) ,7.11 (lH,d,J = 0.9Hz), 7.29 (lH,dd,J = 1.8,8.4Hz) ,7.34 (lH,d,J = 1.8Hz),7.38 (lH.dd.J = 0.9,7.8Hz),7.76 (lH,s)
実施例 29
(E) -3- (2,6-ジヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二 ノレ） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz，（C17H1206:rとして) ： 312
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6( δ ppm) ： 6.51 (2H,d,J = 7.8Hz),6.79 (lH，d,J = 1.5Ηζ)，6·91 (lH，d,J = 8.4Hz),7.08 (lH,t，J = 8.4Hz),7.16
(lH,dd,J = 1.8,7.8Hz),7.21 (lH，d,J = 2.1Hz) ,7.60 (lH,s) 実施例 30
(E) - 3- (3-ブロモ - 4-メ トキシベンジリデン) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフ ヱニル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz, (C18H,3Br05) ^として） ： 388
FAB- MS (mZz, (C18H1805Br + Na) +として） ： 411
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm)： 3.99 (3H，s),6.95 (lH.d.J = 8.1Hz) ,7.20 (2H,s),7.22 (lH.dJ = 8.?Hz),7.29 ( lH.dd, J = 2.2,8.1 Hz) ,7.34 (lH,d,J = 2.2Hz),7.87 (lH,dd，J = 2.1，8.7),8.02 (lH,d，J = 2.4Hz)
実施例 31
(E) -3- (3.4-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3-ヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン
融点： 243- 245 °C
高分解能 FAB- MS (m/z, (CI7H1205) +として） ：
計算値： 296.0685
測定値： 296.0675
IR (KBr.cm- 1) ： 3322,1752,1734
実施例 32
(E - 3- (3 -ジヒ ドロキシベンジリデン) _ - 5- (4-メチルフエ二ル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m (C18H14O4) +として）： 294
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) : 2.40 (3H,s)，6.95 (lH，d),7.22- 7.38 (6H，m) ,7.76 (2H，d- like)，8.30 (lH，brs)，8.72 (IH.brs) 実施例 33
(E) - 3- (3-ァリノレ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシ フエニル） - 2 (3H) -フラノン
Rf値： 0.20 (シリカゲルプレート， クロ口ホルム ： メタノール： ギ酸 =
100： 5： 1)
FAB- MS (m/z，（C20H16O5) +として）： 336
Ή-NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm)： 3.44 (2H,d,J = 6.6Hz)，5.00 - 5.10 (lH，m)，5.07- 5.17 (lH，m),6.00-6.15 (lH，m)，6.93 (lH.d.J = 8.4Hz),6.99 (lH,d,J = 8.7Hz),7.13 (lH，s)，7.21 (lH,s),7.25 (1H, dd,J = 1.8，8.1Hz)，7.30 (lH，d，J = 2.1Hz) ,7.60 (lH，d，J = 2.1Hz)，7.61 (lH，dd，J = 2.1,8.7Hz)
実施例 34
(E) - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (4-フルオロフヱニル） - 2 (3H) -フラノン
融点： > 270°C
高分解能 FAB- MS (m_/z，(C17HuF04) +として）：
計算値： 298.0641
測定値： 298.0625
IR (KBr.cm- ') : 3292,1740,1620
Ή- NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm) : 6.83 (lH,s)，6.96 (lH，d，J = 8.4Hz),7.11 (lH,d,J = 1.7Hz),7.13 (2H，t，J = 9.0Hz)，7.30 (lH,dd,
J = 1.7Hz,8.4Hz),7.39 (lH,s),7.74 (2H,dd,J = 5.7Hz,9.0Hz) 実施例 35
(E) -5- (4-カルボキシフヱニル） -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
融点：〉 270°C 高分解能 FAB-MS (m/z,(C18H1206:rとして）：
計算値： 324.0634
測定値： 324.0662
IR (KBr.cm- ')： 3466,1755,1689
Ή-NMR (300MHz,acetone-de， δ ppm)： 6.93 (lH,d,J = 8.1Hz) ,7.30
(lH,dd,J = 2.4Hz，8.1Hz),7.32 (lH,s),7.34 (lH，d，J = 2.4Hz),7.53 (lH，s),7.96 (2H,d,J = 8.7Hz),8.11 (2H,d,J = 8.7Hz)
実施例 36
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシカ ルポニルベンジリデン） - 2 (3H)-フラノン
FAB-MS (^/^，（ "。?） として）：354
Ή-NMR (300MHz,DMSO- de, δ ppm) :3.81 (3H,s),6.78 (lH,d),7.00 (lH,d- like) ,7.12- 7.18 (4H，m),8.04 (2H,s)，9.20 (lH,brs),9.65 (lH'brs), 10.80 (lH.brs)
実施例 37
(E) -3- 「3- (2,3-ジブロモプロピル） -4-ヒ ドロキシベンジリデン， - 5 - (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン
FAB-MS (mZz,(C2。H16Br205)+として）： 494
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6) δ ppm) :3.20 (lH,dd,J = 8.4,14.1Hz), 3.91-3.99 (2H,m),4.79 (lH，m)，5.76 (lH,dd，J = 4.1,6.1Hz)，6.94
(lH，d，J = 8.4Hz)，7.02 (lH,d,J = 8.4Hz),7.16 (lH,s),7.22 (lH,s)， 7.24 (lH,dd,J = 2.1,8.4Hz) ,7.30 (lH,d,J = 2.1Hz),7.64 (lH.ddJ = 2.1,8.4Hz)
実施例 38
(E) -5- (3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシフエニル） -3- (3,4-ジヒ ドロキシ ベンジリデン） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (111ノ2,(〇18¾207)+として）：340
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, <5 ppm) :6.94 (lH,d),7.10 (lH,d)，7.22 (lH，s),7.28 (lH,dd) ,7.31 -7.38 (2H,m)，8.07 (lH，dd)，8.33 (lH，d) 実施例 39 (E) - 3- (3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロ キシフヱ二ル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz, (C18H1207)+として） ： 340
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) : 6.94 (lH,d),7.00 (lH,d),7.16 (lH，s)，7.24- 7.28 (2H,m) ,7.35 (lH,d)，7.96 (lH，dd- like)，8.30 (1H， d- like)
実施例 40
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-フルォロベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z，（C17H„F04) +として） ： 298
Ή- NMR OOOMHz.acetone- de, δ ppm) ： 6.95 (lH,d,J = 8.4Hz),7.22 (lH,s) ,7.23- 7.26 (2H,m),7.27 (lH,s),7.30 ( lH,dd, J = 2.4,8.4Hz), 7.35 (lH,d,J = 2.4Hz) ,7.85 - 7.95 (2H,m),8.44 (2H,brs) 実施例 41
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ノレ） -3- (3,4-ジフルォ口べンジリデン） -
2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m//z，（C17H1。F204) +として） ： 316
Ή- NMR (300MHz(acetone- d6, δ ppm) ： 6.95 (lH，d,J = 8.4Ηζ)，7·23 (lH，s)，7.28 (lH,s),7.32 (lH.dd.J = 2.1,8.4Hz) ,7.37 (lH，d,J = 2.1Hz) ,7.39- 7.49 (lH,m) ,7.64— 7.77 (IH.m) ,7.78- 7.88 (lH,m)，
8.24 (lH，brs),8.67 (lH，brs)
実施例 42
(E) -3- (3,5-ジクロロべンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ノレ） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz, (CI7H10C1204 + として） ： 349
Ή-NMR (300MHz,acetone- d6, <5 ppm) ： 6.96 (lH.d.J = 8.4Hz),7.20 (lH,s)，7.28 (lH，s),7,34 (IH.ddJ = 1.8,8.4Hz), 7.38 (lH.d.J = 1.8Hz),7.53 (lH，t,J = 1.8Hz)，7.80 (2H,d,J = 1.8Hz),8.31 (lH.s), 8.71 (lH，s)
実施例 43 (E) -3- (3,4-ジクロロベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） - (3H) -フラノン
FAB-MS (mZz C HuClsOJ として） ： 348
Ή-NMR (300MHz,acetone- d^, δ ppm) ： 6.96 (lH'd'J = 8.4Hz)，7.22 (lH,s),7.25 (lH,s),7.32 (lH,dd,J = 1.8,8.4Hz) ,7.36 (lH,d,J= 1.8
Hz) ,7.67 (lH,d,J = 8.4Hz),7.83 (lH,dd,J = 2.4,8.4Hz) ,7.99 (IH, d,J = 2.4Hz)，8.29 (lH,s),8.71 (lH，s)
実施例 44
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3,4,5-トリヒ ドロキンべンジ リデン） -2 (3H) -フラノン
Rf値： 0.39 (シリカゲルプレート， クロ口ホルム ： メタノール： ギ酸 =
100： 30： 1)
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm) :6.78 (2H,s),6.83 (lH,d，J = 9.3 Hz) ,6.97 (lH，s)，6.99 (lH.s) ,7.08- 7.18 (2H,m)
実施例 45
(E) -3- (2,5-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二 ル） -2 (3H) -フラノン
Rf値： 0.16 (シリカゲルプレート、 クロロボルム ： メタノール： ギ酸 =
100： 10： 1)
FAB- MS (m/z, (C17H1206) +として） ： 312
Ή-NMR (300MHz，acetone- d6， 6 ppm) ： 6.81 (lH.dd.J = 2.7,8.4Hz), 6.87 (lH,d,J = 8.4Hz),6.95 (lH,d,J = 8.4Hz),7.06 (lH,s),7.28 (IH, dd,J = 2.1,8.4Hz) ,7.31 (lH.d.J = 2.7Hz),7.32 (lH,d,J = 2.1Hz),7.70 (lH,s),7.94 (lH,s),8.25 (lH,s),8.58 (2H,s)
実施例 46
(E) -3- (3,5-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二 ル） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (mZz，（C17H1206) +として) : 312
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, <5 ppm) ： 6.46 (lH,t,J = 1.8Hz),6.95 (lH，d，J = 8.4Hz),7.04 (lH，s)，7.12 (lH,s),7.28 (lH,dd,J = 2.4,8.4 Hz) ,7.33 (lH，d，J = 2·4Ηζ) 7.80 (2H,d,J = 1.8Hz)
実施例 47
(E) -3- (3,5-ジフルォ口べンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - (3H) -フラノン
FAB- MS (！！！/^ ^！^ として） ： 316
Ή- NMR (300MHz,acetone-d6, <5 ppm) : 6.96 (lH'd'J = 8.4Hz)，7.05 - 7.15 (lH，m),7.23 (lH,s),7.31 (lH，s) 7.36 ( lH.dd, J = 1.8,8.4Hz), 7.40 (lH，d，J = 1.8Hz), 7.42- 7.52 (2H,m) ,8.27 (lH,s),8.72 (lH.s) 実施例 48
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (6-メ トキシ - 2-ピリジルメチ リデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz，（C17H13NO5 + H) +として) ： 312
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm)： 4.11 (3H，s)，6.82 (lH.d.J = 8.1 Hz), 6.96 (lHfd,J = 8.4Hz),7.16 (lH，s)，7.26 (lH,dd,J = 2.4,8.4 Hz) ,7.30 (lH,d,J = 1.8Hz),7.32 (lH.dJ = 7.5Hz),7.67 (lH,d，J =
0.9Hz) 7.77 (lH，dd,J = 7.5，8.1Hz)，
実施例 49
(E) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (2-メ トキシ - 5-ピリジノレメチ リデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz, (C17H,3NO5 + H) +として） ： 312
Ή- NMR (300MHz，DMSO-d6， <5 ppm)： 3.93 (3H,s),6.84 (lH.d.J = 8.4 Hz) ,6.93 (lH，d，J = 8.4Hz),7.23 (lH,s),7.24 (lH,d,J = 2.4Hz),7.25 (lH,dd,J = 2.4,8.4Hz) ,7.34 (lH，s),8.26 (lH,dd，J = 2.4，8.4Hz)，8.64 (lH，d,J = 2.4Hz)
実施例 50
(E) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (5-ヒ ドロキシ- 3-ピリジルメ チリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z. CdeHnNOs + H) +として） ： 298
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm)： 6.87 (lH，d,J = 8.1Hz)，7.24 (1H, s),7.25 (lH，d，J = 1.4Hz),7.28 (lH,dd,J = 1.4,8.1Hz)，7.29 (lH.s), 7.84 (lH.br) ,8.24 (lH.br), 8.58 (lH,s)
実施例 51.
実施例 21と同様に 3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プロピオン酸と 4-ジ エトキシホスホリルォキシベンズアルデヒドを縮合して （E) - 3- (4-ジエト キシホスホリルォキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノンを得て、 これを同様に三臭化ホウ素で処理し得られる反応 生成物をそれぞれ単離して化合物 51a、 51b及び 51cを得る。
(51a) (E) -3- (4-ジエトキシホスホリルォキシベンジリデン）- 5- (3-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz, (C22H2308P) +として） ： 446
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 1.33 (6H,dt,J = 0.9,6.9Hz), 4.23 (4H,dq,J = 6.9,8.4Hz) ,7.08 (lH，d，J = 9.0Hz) ,7.29 (lH，s),7.31 (lH，s)，7.34- 7.39 (4H，m)，7.85 - 7.95 (2H,m)
(51b) (E) -3- (4-ジエトキンホスホリルォキシベンジリデン） -5- (3,4- ジヒ ドロキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン 、
FAB- MS
Figure imgf000050_0001
として） ： 432
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 1.34 (6H，dt,J = 0.9,6·9Ηζ)， 4.23 (4H,dq,J = 6.9,8.4Hz) ,6.94 (lH,d,J = 8.1Hz) ,7.24 (lH，s),7.27 (lH,s)，7.30- 7.40 (4H，m),7.88 (2H,d,J = 9.0Hz)
(51c) (E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ホスホノォキシベン ジリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z，（C,7H1308P) +として）： 376
FAB- MS (m/z, (C17H1308P + Na) +として） ： 399
Ή- NMR (300MHz,DMSO- 06, ( ppm)： 7.21 (lH,s),7.24 (lH，s),7.24- 7.30 (4H,m),7.81 (2H,d，J = 8.4Hz),8.84 (lH，dt，J = 7.8Hz) 実施例 52
(E) - 3- (4-ァリノレ- 3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシ フエニル） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (m/z, (C20H16O5) +として） ：
計算値： 336.0998 測定値： 336.1014
Ή-NMR (300MHzfacetone-d6> δ ppm) :3.43 (2H,brd，J = 6.6Ηζ)，5·03 (lH，ddt,J= 1.0，1.8，10,2Hz)，5.10 (lH，ddt，J = 1·8,1·8,16.8Ηζ),6·02 (lH,ddt,J = 6.6，10.2,16.8Hz)，6.95 (lH，d，J = 7.8Hz),7.11 (lH，s)， 7.18 (lH，s),7.21 (lH，d,J = 7.8Hz)，7.27 (lH，dd,J = 2.4，7·8Ηζ),7·28
(lH，dd,J= 1.5，7.8Hz)，7.32 (lH，d，J = 2.4Hz)，7.33 (lH，d，J= 1.5Hz) 実施例 53
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- 「4-ヒ ドロキシ -3- (4-ピペリ ジノピぺリジノ力ルポ二ルォキシ） ベンジリデン] - 2 (3H) -フラノン ·ギ酸 塩'メタノール付加物
高分解能 FAB- MS (m/z, (C28H3。N2O7 + H) +として） ：
計算値： 507.2131
測定値： 507.2166
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm)： 1.30- 1.60 (8H，m)， 1.70- 1.80 (2H，m)，2.30 -3.10 (7H,m) ,3.90 - 4.30 (2H，m)，6.83 ( 1 H，dt, J = 8.7
Hz) ,6.97 (lH，d，J = 8.4Hz),7.14 (lH,s) ,7.19-7.23 (2H,m)，7.26 (1H, s)，7.52 (lH，d,J= 1.8Hz)，7.58 (lH.dd.J = 1.8，8.4Hz)
実施例 54
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- 「3-ヒ ドロキシ -4- (4-ピペリ ジノピぺリジノ力ルポニルォキシ） ベンジリデン: 1 - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB-MS (m/z, (C28H3。N207 + H) +として） ：
計算値： 507.2131
測定値： 507.2108
Ή-NMR (300MHz,DMSO-de, δ ppm) ： 1.50-1.80 (8H,m)，2.03-2.13 (2H,m) ,2.80- 3.50 (7H,m), 4.00 -4.40 (2H，m)，6.83 (lH，d,J = 8.7
Hz) ,7.01 (lH,d,J = 8.4Hz),7.15 (lH,s) ,7.16-7.26 (2H，m)，7.25 (1H, s),7.53 (lH,d,J= 1.8Hz)，7.61 (lH.ddJ = 1.8,8.7Hz)
実施例 55
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- 「4-ヒ ドロキシ -3- (4-メチル ピペラジノカルボニルォキシ] _ ベンジリデン； I - 2 (3H) -フラノン FAB- MS (m/z,(C23H22N207 + H) +として） ： 439
Ή- NMR (300MHz,DMSO-d6> δ ppm) : 2.60 (3H，s)，2.90 (4H,brs),3.70 (2H,brs),3.90 (2H,brs)，6.83 (lH,d,J = 8.4Hz),6.97 (lH,brs),7.00 (lH,d,J = 8.7Hz) ,7.18- 7.36 (3H，m),7.45 (lH,d,J = 2.1Hz)，7.49 (lH，dd，J = 2.1,8.4Hz)
実施例 56
(E) -3-「4- (4-カルボキシフエニルスルフォニルォキシ）ベンジリデン] - - (3,4-ジヒドロキシフヱ二ル） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (mZz.CwHUOsSとして） ：
計算値： 480.0515
測定値： 480.0496
Ή- NMR OOOMHz.acetone-de, δ ppm)： 6.95 (lH.d.J = 8.3Hz),7.13-
7.23 (2H，m),7.22 (lH,s),7.23 (lH，s)，7.30 (1 H,dd, J = 2.2,8.3Hz), 7.35 ( 1 H,d, J = 2.2Hz), 7.81-7.91 (2H,m) ,8.00- 8.10 (2H,m),8.25 - 8.35 (2H，m)
実施例 57
(E) -5- 「4- (4-カルボキシフヱニルスルフォニルォキシ） フヱニル 1 -3 - (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -ブラノン
高分解能 FAB- MS (mZz，（C24H16O9S) +として） ：
計算値： 480.0515
測定値： 480.0499
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm)： 6.95 (lH'd'J = 8.3Ηζ)，7·14-
7.24 (2H,m) ,7.24- 7.32 (2H，m)，7.36 (lH,s),7.42 (lH.s) ,7.82 -7.92 (2H，m),8.03 (2H,s),8.29 (2H,s)
実施例 58
(E) 及び （Z) - 5- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ル）- 3- (2-チェニルメチリ デン） - 2 (3H) -フラノンの混合物
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 6.64 (3/19H，s)，6.95 (lH,d, J = 8.4Hz),6.99 (16Z19H.S)，7.15-7.33 (3H，m)，7.48 (16/19H,s), 7.54 (3/19H,s),7.67 (lH，d，J = 4.2Hz) ,7.78- 7.88 (lH.m) 実施例 59
(E) 及び （Z) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (4-フエノキシベン ジリデン） - 2 (3H) -フラノンの混合物
高分解能 FAB- MS (m/z((C23H1605 + H) +として）：
計算値： 373.1076
測定値： 373.1094
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 6.88- 7.51 (12H,m) ,7.87
(1.3H，d，J = 9.1Hz)，8.25 (0.7HJ = 9.1Hz)
実施例 60
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 3- (3-フヱノキシベンジリデン） -
2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (mZz，(C23H1605) +として）：
計算値： 372.0998
測定値： 372.0984
Ή-NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 6.96 (lH.d.J = 8.2Hz),7.0-
7.35 (8H,m) ,7.35 - 7.63 (5H，m)
実施例 61.
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3-フヱノキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (mZz， (C23H1605) +として）：
計算値： 372.0998
測定値： 372.0997
Ή- NMR OOOMHz.acetone- de, δ ppm)： 6.94 (lH,d,J = 8.4Ηζ),7·02- 7.23 (4H，m) ,7.25- 7.57 (8H,m)，7.65 (lH,m)
実施例 62
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-フヱノキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB-MS (mZz, (C23H16O5) +として）：
計算値： 372.0998
測定値： 372.1026 Ή-NMR (300MHz,acetone-d6) δ ppm)： 6.95 (lH，d，J = 8.2Hz),7.04-
7.55 (llH'm)，7.83- 7.93 (2H，m)，8.48 (2H,brs)
実施例 63
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (4-ヒドロキシ -3-メチルベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (111ノ2，（018 405)+として) ： 310
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, 5 ppm) :2.27 (3H,s)，6.84 (lH'd'J = 8.4Hz)， 6.87 (lH,d,J = 8.4Hz),6.97 (lH，s),7.21 (lH，s)，7.22 (lH，dd，J = 1.8, 8.4Hz),7.23 (lH,s)，7.46 (lH.dd.J = 1.8,8.4Hz) ,7.48 (lH.s) 実施例 64
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエ二ル） - 3- (3-ニトロべンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z,(C17H„N06) +として）： 325
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, 6 ppm)： 6.86 (lH.d.J = 7.8Hz),7.01 (1H, d，J = 1.2Hz),7.24 (lH，dd，J = 1.8,2.7Hz),7.27 (lH.ddJ = 2.7,8.1
Hz) ,7.33 (lH,s),7.72 (lH,t,J = 8.1Hz)，8.11 (lH,ddd,J = 1.2,1.8,7.8 Hz) ,8.24 (lH,ddd,J = 1.2,2.1,8.1Hz)，8.48 ( lH.dd, J = 2.1,2.1Hz) 実施例 65
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） -3- (3-フルォロ- 4-ヒドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノン
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm) ： 6.94 (IH.dJ = 8.1Hz) ,7.11 (lH，t,J = 8.9Hz),7.20 (lH,s)，7.24 (lH，s)，7.31 (lH，dd,J = 1.8,8.4 Hz) ,7.36 (lH,d，J= 1.8Hz),7.54 (lH.dd.J = 2.1,8.4Hz) ,7.65 (1H， dd,J = 2.3, 12.2Hz)
実施例 66
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） -3- (2-フルォロ- 3-ヒドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (mZz,(C17H„F05)+として）： 314
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, 5 ppm)： 6.85 (lH，d,J = 8.4Ηζ)，6·89 (1Η, s)，6.98 (lH,ddd,J= 1.8,1.8,8.4Hz) ,7.10 ( lH,ddd, J = 1.2,1.2,6.8Hz), 7.20 (lH,d,J = 1.8Hz),7.23 (lH.dd.J = 6.8,8.4Hz) ,7.28 (IH.ddd, J = 1.2,1.8,6.8Hz) ,7.40 (lH，s)
実施例 67
(E) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） - 3- (2,3-ジメチル - 4-メ トキシべ ンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz CsoHwOs として）：338
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, <5 ppm) : 2.19 (3H，s)，2.35 (3H,s),3.88 (3H, s),6.78 (lH，d，J = 1.8Hz),6.82 (lH，d，J = 7.0Hz) ,6.94 (lH，d,J = 8.7 Hz) ,7.16 (lH，s)，7.18 (lH，dd,J = 1.8，8JHz)，7.58 (lH,s),7.59 (IH, dj = 7.0Hz)
実施例 68
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ -3-ニトロベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン
Ή- NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm) ： 7.00 (lH，d，J = 8.8Ηζ)，7·28 (lH，d,J = 8.8Hz), 7.23- 7.38 (2H，m)，7.52 (lH'dd.J = 2.2，8.8Hz)，
7.65 (lH,d,J = 2.2Hz)，8.51 ( lH,dd, J = 2.2,8.8Hz) ,9.22 (IH.dJ = 2.2Hz)
実施例 69 '
(E) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） - 3- (2,3-ジメチル -4-ヒ ドロキシ ベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (！！！ ^，^^^ として）：324
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) : 2.18 (3H，s)，2.33 (3H,s),6.76 (IH, d,J = 7.0Hz), 6.77 (lH,d，J = 1.8Hz),6.82 (IH.dJ = 8.7Hz),7.15 (IH, s),7.16 (lH，dd，J = 1.8,8.7Hz)，7.46 (lH,d，J = 7.0Hz)，7,58 (lH.s) 実施例 70
(E) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） - 3- (2-フルォロ- 5-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB-MS (mZz，(C17H„F05) +として）：
計算値： 314.0591
測定値： 314.0589 Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 6.96 (lH.d.J = 8.2Hz),6.90- 6.99 (lH,m),7.06-7.14 (lH，m),7.10 (lH,brs)，7.30 (lH，d，J = 2.3 Hz) ,7.33 (lH，brs)，7.39 (lH.dJ = 2.3Hz) ,7.37- 7.44 (lH，m) 実施例 71
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (2,5-ジメチル -4-ヒ ドロキシ ベンジリデン） -2 (3H) -フラノン
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, <5 ppm)： 2.25 (3H,s),2.37 (3H,s),6.79 (lH，s),6.93 (lH,d,J = 8.1Hz) ,7.08 (lH，s),7.26 (lH,dd,J = 2.1,8.1 Hz) ,7.30 (lH,d，J = 2.1Hz),7.44 (lH,s)，7.67 (lH,s)
実施例 72
(E) -3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ド 口キシフヱニル） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (！！！ ^ ？ 。？；^ として）：332
Ή-NMR (300MHz，CD3OD, S ppm) :6.81-6.83 (lH，m),6.85 (lH,d,J = 4.5Hz),6.92 (lH,s),7.21 (lH，s)，7.22 (lH，dd,J = 2.7,8.8Hz)，7.31
(lH，s)，7.48- 7.58 (lH.m)
実施例 73
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシ- 4-トリフルォ ロメチルベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
Ή-NMR (300MHz，acetone-de， δ ppm)： 6.92 (lH,d，J = 8·3Ηζ)，7.15
(lH，s)，7.25 (lH，dd,J = 2.3,6.0Hz)，7.34 (lH,d，J = 2.3Hz)，7.32- 7.37 (lH,m)，7.55 (lH,brs),7.59 (lH.d.J = 8.3Hz)
実施例 74
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-プロピルべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (m/z,C2。H1805として）：
計算値： 338.1154
測定値： 338.1139
Ή-NMR (300MHz,acetone- ά^, δ ppm) : 0.97 (3H,t,J = 7.3Hz), 1.68 (2H，tq, J = 7.3,7.3Hz)，2.67 (2H,t,J = 7.3Hz) ,6.93 (lH.dJ = 8.3Hz)， 6.96 (lH,brd,J = 8.3Hz),7.16 (lH,d,J = 0.9Hz),7.21 (lH,brs),7.26 (lH,dd,J = 2.1,8.3Hz),7.31 (lH,d,J = 2.0Hz) ,7.55- 7.62 (3H,m) 実施伊 ί 75
(E) -3- (3,5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロ キシフヱニル） -2 (3H)-フラノン
FAB-MS (mZz dsHwOs として） ：324
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm)： 2.32 (6H,s),6.93 (lH,d,J = 8.4Hz),7.17 (lH，s)，7.20 (lH,d,J = 1.2Hz),7.26 (lH.dd.J = 1.8,8.4 Hz) ,7.32 (lH，d，J=1.8Hz),7,50 (2H,s)，8.00 (lH，s)，8.25 (lH.brs), 8.5 & (lH'brs)
実施例 76
(E) -3- (3,5—ジー tert -フ'、チノレ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4 -ジ ヒ ドロキシフエニル） -2 (3H)-フラノン
FAB-MS (mZz,(C25H2805)+として） ：408
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm)： 1.35 (18H，s)，6.94 (lH.d.J =
1.5Hz),6.97 (lH,d,J= 1.2Hz)，7.21 (2H，s)，7.25 (lH,dd,J = 2.1,8.4 Hz) ,7.29 (lH,s) ,7.51 -7.61 (2H,m) ,7.62 (lH,s),7.94 (lH.s) 実施例 77
(E) -5- (4,5-ジヒドロキシ -2-メチルフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3- · メチルベンジリデン） -2 (3H)-フラノン
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6 + CDC13( δ ppm)： 2.25 (3H，s),2.43 (3H, s),6.77 (lH，s)，6.79 (lH,s),6.92 (lH,d,J = 7.8Hz),7.20 (lH,s),7.22 (lH，s),7.46 (lH，dd，J = 2.4,7.8Hz),7.50 (lH.s)
実施例 78
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフ ニル） -3- (3-ヒ ドロキシ- 4-メチルベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン
Ή-NMR (300MHz,acetone- d6,(5ppm)： 2.21 (3H，s)，6.91 (lH.d.J =
8.3Hz) ,7.08- 7.38 (7H,m)
実施例 79
XE) -5- (^_4-ジヒ ドロキシー 2 -メチノレフエ二ノレ）一 3 - （4-ヒ ドロキシ -3 - メチルベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
Ή- NMR (300MHz,acetone-d6-CDCl3( δ ppm) : 2.26 (3H，s)，2.44 (3H, s),6.81 (lH,d,J = 8.4Hz),6.88 (lH,s)，6.96 (lH.dJ = 8.1Hz) ,7.13 (lH,d，J = 8.4Hz)，7.22 (lH,s),7.55 (lH,dd,J = 2.1,8.4Hz) ,7.58 (IH, S)
実施例 80
(E) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 3- (3-ェチル - 4-ヒ ドロキシベン ジリデン） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (m/z, (C19H1605) +として） ：
計算値： 324.0998
測定値： 324.1006
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 1.24 (3H,t,J = 7.5Hz)，2.71 (2H,q,J = 7.5Hz),6.93 (lH,d,J = 8.1Hz)，6.97 (lH，d,J = 8.7Hz),7.17 (lH，s),7.22 (lH,s)，7.26 (lH.ddJ = 2.4,8.4Hz) ,7.32 (lH,d,J = 1.8 Hz), 7.57 (lH，dd，J = 2.1,8.4Hz) ,7.62 (lH,d，J = 2.1Hz)
実施例 81
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (2,3,4-トリヒ ドロキシフユ ニル） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (mZz，(C17H1207) +として） ：
計算値： 328.0583
測定値： 328.0589
Ή- NMR (200MHz,CD3OD, δ ppm) ： 6.42 (lH，d，J = 8.7Hz)，6.83 (IH, d,J = 8.1Hz) ,7.05 (lH,d,J = 8.7Hz)，7.06 (lH,dd，J = 2.0,8.1Hz)，7.12 (lH,s),7.18 (lH，d，J = 2.0Hz)，7.25 (lH.d.J = 0.9Hz)
実施例 82
(E) -3- (4-ヒ ドロキシ -3-メチルベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシフエ ニル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z,(C18H1404) +として） ：294
Ή- NMR (300MHz,DMSO- d6, δ ppm) : 2.19 (3H,s) ,6.79-6.89 (lH，m), 6.88 (lH，d，J = 8.7Hz)，7.16- 7.26 (lH,m),7.24 (lH,s),7.29 (lH.t, J = 7.8Hz) ,7.28- 7.38 (lH,m),7.51 (lH,s),7.59 (lH.ddJ = 2.0,8.7 Hz) ,7.65 (lH,d,J = 2.0Hz) ,9.72 (lH.brs), 10.30 (lH.brs) 実施例 83
(E) - 3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3-ヒ ドロキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (！！！ ^ ？^ として）：280
FAB- MS
Figure imgf000059_0001
+ H)+として）： 281
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) : 6.94-6.99 (2H,m) ,7.31-7.41 (8H， m),8.68 (2H,brs)
実施例 84
(E) -3- (3-フルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシフヱ ニル） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz，（C17H„F04) +として）：298
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 6.95 (lH，ddd，J = 1.2,2.4,7.8 Hz)，7.13 (lH,t,J = 8.8Hz),7.30 (lH，s)，7.28- 7.38 (2H,m),7.40 (1H, dt，J = 1.2，7.5Hz)，7.44 (lH，s)，7.53-7.63 (lH，m),7.70 (lH，dd,J =
2.1, 12.3Hz) ,8.64 (lH,br),9.42 (lH，brs)
実施例 85
(E) 及び （Z) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3-フルォロ- 4- ヒ ドロキシフヱ二ル） - 2 (3H) -フラノンの混合物
高分解能 FAB-MS (mZz，(C17H„F05) +として）：
計算値： 314.0591
測定値： 314.0573
Ή-NMR (300MHz，acetone-de, δ ppm) ： 6.83 + 6.94 (lH.d x 2,J = 8.3 Hz) ,7.12 (lH，t，J = 8.5Hz)，7.20 (lH,s),7.25 (lH,dd，J = 2.2,8.3Hz),
7.30 (lH,s)，7.38 (lH,d，J = 2.2Hz)，7.51 -7.57 (lH,m),7.64 (lH，dd,
J = 2.2， 12.2Hz)
実施例 86
(E) - 3- (3.4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3-ヒ ドロキシ - 4-メチル フエニル） - 2 (3H) -フラノン 高分解能 FAB- MS (mZz，（C18H"03) +として） ： 310 計算値： 310.0841
測定値： 310.0842
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, <5 pm)： 2.25 (3H，s),6.94 (lH，d,J = 8.2Hz) ,7.19- 7.23 (3H，m) ,7.25 ( 1 H，dd, J = 2.2，8.2Hz) ,7.29 ( 1 H,dd，
J = 1.4,5.5Hz),7.32 (lH,d,J = 1.4Hz),7.37 (lH,d,J = 1.9Hz) 実施例 87
(E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノンの合成
(a) (E) -3- (3,4-ジァセトキシベンジリデン） - 5- (3，4-ジメ トキシフエ ニル） - 2 (3H) -フラノンの合成
3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プロピオン酸 100mg、 3,4-ジヒドロキシ ベンズアルデヒド 70mg及び酢酸ナトリウム 34.4mgを無水酢酸 0.2mlに懸濁 し、 80°Cで 20分間撹拌する。 反応混合物にメタノールを少量加え、沈殿した 黄色固体を濾取する。 得られる固体を少量のメタノールで洗浄し、 （E) - 3- (3，4-ジァセトキシベンジリデン） -5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） -2 (3H) - フラノン 96.1mgを黄色固体として得る。
Rf値： 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
FAB- MS (mZz，(C23H20O8) +として） 424
(b) (E) -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジメ トキシフエ ニル） - 2 (3H) -フラノンの合成
(E) -3- (3,4-ジァセトキシベンジリデン） -5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン 30mgをアセトン 7mlに溶解し、室温撹拌下、 25 %アンモ ニァ水 0.34mlを加える。 室温で 3時間撹拌した後、 0°Cで 2N塩酸により反応 液の pHを 2とする。 反応液を酢酸ェチル 50mlで希釈し分液後、酢酸ェチル 層を水で洗浄し有機層を減圧濃縮する。 残渣をセフアデックス™ LH20カラ ムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール：エタノール：水 = 5 : 2 : 2 : 1) により精製して、 表題化合物 24.7mgを赤黄色固体として得る。
高分解能 FAB- MS (mZz,C〗9H〗6Osとして） ：
計算値： 340.0947 測定値： 340.0935
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 3.88 (3H,s),3.89 (3H，s),6.94 (lH,d,J = 8.2Hz),7.07 (lH,d，J = 8.9Hz)，7.18 (lH,s),7.24 (lH'dd, J = 1.9,8.2Hz),7.28 (lH,d,J = 0.9Hz),7.33 (lH，d,J = 1.9Hz),7.40 - 7.48 (2H，m)，8.29 (lH,s)，8.76 (lH,s)
実施例 88〜90の化合物は実施例 87と同様の方法で合成した。
実施例 88
(E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (4-メ トキシフヱニル） -2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (m/z, (C18H1405) +として）：
計算値： 310.0841
測定値： 310.0859
Ή- NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm) ： 3.88 (3H,s)，6.94 (lH.d.J = 8.4Ηζ)，7·05 (2H,d,J = 8.4Hz)，7.19 (lH,s)，7.22 (lH,s)，7.25 (1H, ddj = 1.8，8.4Hz)，7.34 (lH.d.J = 1.8Hz)，7.81 (2H，d,J = 8.4Hz) 実施例 89
実施例 87と同様に 3- (4-ヒドロキシ -3-メ トキシベンゾィノレ） プロピオン 酸と 3，4-ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを縮合し、 (E) -5- (4-ァセトキシ- 3-メ トキシフヱニル） -3- (3,4-ジァセトキシベンジリデン） -2 (3H) -フラ ノンを得て、 このものを、 同様にアンモニア水で処理して （E) - 5- (4-ァセ トキシ - 3-メ トキシフヱニル） - 3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン （化合物 89a) 及び （E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリ デン） - 5- (4-ヒ ドロキシ -3-メ トキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン （化合 物 89b) を得る。
89a (E) -5- (4-ァセトキシ -3-メ トキシフエ二ル） - 3- (3,4-ジヒ ドロキ シベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (111ノ2，0：2。¾607) +として）：
計算値： 368.0896
測定値： 368.0878
Ή- NMR (200MHz,acetone- d6, δ ppm) ： 2.27 (3H,s)，3.91 (3H,s),6.95 (lH,d，J = 8.3Hz)，7.18 (lH.d.J = 8.2Hz),7.26 (lH，dd，J = 1.9,8.1Hz), 7.26 (lH，s),7.34 (lH，d，J = 1.9Ηζ)，7·42 (lH,s),7.47 (lH,dd,J = 1.9, 8.3Hz)，7.56 (lH,d，J = 1.8Hz)
89b (E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- (4-ヒドロキシ- 3-メ トキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (mZz,(C18H"06) +として）：
計算値： 326.0790
測定値： 326.0804
Ή-NMR (200MHz,acetone- de, δ ppm)： 3.93 (3H，s)，6.93 (lH,d，J = 8.3Hz),6.94 (lH，d,J = 8.3Hz),7.16 (lH,s)，7.23 (lH,dd,J = 2.0,8.3
Hz) ,7.24 (lH，s)，7.32 ( lH,d, J = 2.0Hz) ,7.39 (lH.ddJ = 1.9,8.3Hz), 7.45 (lH,d,J = 1.9Hz)
実施例 90
(E) - 5- (4-ヒドロキシ -3-メ トキシフエ二ル） -3- (4-ヒドロキシ -3-メ チルベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB-MS (mZz, (C19H1605)+として） ：
計算値： 324.0998
測定値： 324.1006
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm)： 2.26 (3H,s),3,93 (3H,s),6.94 (lH，d，J = 8.1Hz) ,6.95 (lH,d,J = 8.3Hz)，7.21 (lH,s)，7.28 (lH,d,J =
0.9Hz),7.38 (lH，dd，J = 2.0,8.1Hz)，7.41 ( lH，d, J = 2.0Hz) ,7.55 (1H, dd,J = 2.4,8.3Hz) ,7.62 (lH,d，J = 2.4Hz),8.24 (lH,s),9.00 (lH.s) 実施例 91
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエ二ル）- 3- (4-ヒドロキシ -3-メ トキシべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノンの合成
参考例 4で得られる 5- (3,4-ジァセトキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン 110mg、酔酸ナトリウム 41mg及び 4-ヒドロキシ -3-メ トキシベンズアルデ ヒド 61mgを無水酢酸 2mlに溶解し、 8CTCで 30分間撹拌する。 反応混合物に メタノール 5mlを加え析出する黄色固体を濾取する。 得られる固体を少量の メタノールで洗浄し（E) -5- (3,4-ァセトキシフエ二ル） -3- (4-ヒドロキシ- 3 -メ トキシベンジリデン）- 2 (3H)-フラノン 35mgを得、これを、実施例 87 - (b) の方法と同様にァセトン中アンモニア水で脱ァセチルイヒし表題化合物を 得る。
FAB-MS (！！！ノ ^^ として） ： 326
Ή-NMR (200MHz,acetone- de, <5 ppm)： 4.00 (3H,s) ,6.90 -7.00 (2H， m) ,7.13- 7.44 (6H,m)
実施例 92
実施例 91と同様に、 5- (3,4-ジァセトキシフヱ二ル）- 2 (3H)-フラノン と 4-ヒドロキシ -3-ヒドロキシメチルベンズアルデヒドから合成した。
(E) -3- (3-ァセトキシメチル -4-ヒドロキシベンジリデンン） -5- (3,4- ジヒドロキシフヱニル） -2 (3H)-フラノン
FAB-MS
Figure imgf000063_0001
として）：368
FAB-MS (mZz CsoHwO? + Na)+として） ： 391
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, <5 ppm)： 2.09 (3H,s),5.19 (2H,s),6.94 (lH，d,J = 8.4Hz)，7.04 (lH,d,J = 8.7Hz),7.17 (lH，s),7.23 (lH，s)，
7.26 (lH,dd，J= 1.8，8.4Hz),7，32 (lH,d，J = 1.8Hz)，7.72 (lH.dd.J = 2.4,8.4Hz) ,7.81 ( lH.d, J = 2.1Hz) ,8.30 (lH,brs),8.64 (lH，brs),9.35 (lH，brs)
実施例 93
実施例 91と同様に、 5- (3,4-ジァセトキシフヱ二ル）- 2 (3H)-フラノン と 3-ヒドロキシ -4-メ トキシベンズアルデヒドを縮合し得られる （E) -3- (3-ァセトキシ- 4-メ トキシベンジリデン） -5- (3，4-ジァセトキシキシフエ 二ル）- 2 (3H)-フラノンを同様に脱保護し化合物 （E)-3- (3-ァセトキシ-
4-メ トキシベンジリデン）- 5- (3，4-ジヒドロキシフヱ二ル）- 2 (3H)-フラ ノン （93a)及び（E)- 5- (3，4-ジヒドロキシフヱ二ノレ） -3- (3-ヒドロキシ-
4-メ トキシベンジリデン） - 2 (3H)-フラノン （93b) を得る。
93 (a) (E)-3- (3-ァセトキシ— 4—メ 卜キシベンジリデン）— 5 -（3,4—ジヒ ドロキシフヱニル） -2 (3H)-フラノン
高分解能 FAB-MS (m z,C20Hl6O7として） ：
計算値： 368.0906 測定値： 368.0901
Ή-NMR (200MHz,acetone-d6, δ ppm) : 2.28 (3H,s),3.92 (3H,s),6.94 (lH，d，J = 8.3Hz),7.16 (1H .J = 1.0Hz),7.22 (lH,s),7.22 (lH.d.J = 8.5Hz)，7.27 (lH，dd,J = 2.0,8.3Hz) ,7.31 ( lH.d, J = 2.0Hz) ,7.61 (1H， d,J = 1.9Hz),7.72 (lH.dd.J = 2.2,8.5Hz)
93 (b) (E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシベンジリデン） -2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB- MS (m/z, (CI8H"06) +として） ：
計算値： 326.0790
測定値： 326.0802
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 3.93 (3H,s),6.94 (lH.d.J = 8.1 Hz) ,7.06 (lH，d,J = 8.1Hz),7.13 - 7.23 (2H，m)，7.31 (lH.dd.J = 1.8,8.1Hz) ,7.31 (lH.dd.J = 2.4,8.1Hz),7.34 (lH.dJ = 2.4Hz),7.35 (lH，d,J= 1.8Hz),7.97 (lH,s)，8.28 (lH，s),8.61 (lH，s)
実施例 94
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ホルミルフヱニル） -2 (3H) -フラノンの合成
(a) 4-ホルミル安息香酸 300mgを無水塩化メチレン 6mlと無水 THF3ml に懸濁し、 1,3-プロパンジチオール 0.24ml，三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル 錯体 41mlを加える。 室温で 20時間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチル 50ml で希釈する。 有機層を 1N塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥する。 溶媒を留去して得られる無色固体をエーテルで洗浄後 減圧乾燥し 4- (1，3-ジチアン- 2-ィル）安息香酸 435mgを無色固体として得 る。
融点： 202°C,
Rf値： 0.47 (シリカゲルプレート、クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =50:
5： 2)
FAB-MS (m/z (C„H1202S2 + H) +として） ： 241
IR (KBr.cm"1) ： 1667
(b) 4- (1,3-ジチアン- 2-ィノレ） 安息香酸 201mgを無水 THF5mlに溶解 し、 CDI 150mgを加える。 室温で 2時間攪拌後、マロン酸モノェチルエステ ノレ 1Z2マグネシウム塩 262mgを加え、室温で 15時間撹拌後、反応液を減圧 濃縮し,得られる残渣を、酢酸ェチル 40mlに溶解し、 1N塩酸、水、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、溶媒を減圧留去して得られる粗結晶を n-へキサンで洗浄後減圧乾燥し 4 - (1，3-ジチアン- 2-ィル） ベンゾィル酢酸ェチルエステル 231mgを得る。
Rf値： 0.35 (シリカゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)
(c) アルゴン雰囲気下水素化ナトリゥム （60 %鉱油懸濁物） 31.2mgを n- ペンタンで洗浄した後、無水 THFlmlに懸濁する。 4- (1,3-ジチアン- 2-ィ ル） ベンゾィノレ酢酸ェチルエステル 225mgの lml無水 THF溶液を加え、 1時 間加熱還流する。 反応液を 0 °Cに冷却し、 撹拌下ブロモ酢酸ェチル 2mlを加 えた後、 1時間加熱還流する。 不溶物を瀘去し、濾液を減圧濃縮して得られる 残渣をエーテルに溶解し、 1N塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄する。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン：酢酸ェチル = 4： 1) により 精製して 2- [4- (1,3-ジチアン- 2-ィノレ） ベンゾィル] コハク酸ジェチルェ ステル 268mgを無色油状物として得る。
FABMS： (m/z (C19H2405S2) +として） ： 396
(m/z (C19H2405S2 + Na) +として） ： 419
Rf値： 0.23 (シリ力ゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)
IR (neat) cm—1： 1737,1692
(d) 2- [4- (1,3-ジチアン- 2-ィル） ベンゾィル] コハク酸ジェチルエス テル 56.8mgに濃塩酸 0.5mlを加え、 22時間加熱還流する。 室温まで冷却後 析出する無色固体を濾別、水洗し、 30 °Cで減圧乾燥して、 3- [4- (1,3-ジチ アン- 2-ィル） ベンゾィル] プロピオン酸 36.9mgを無色固体として得る。 融点： 154 °C
Rf値： 0.26 (シリカゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 25：
25： 1)
元素分析： C14H16S203として：
計算値 C56.73.H5.44 測定値 C57.36.H5.68
高分解能 FABMS (m/z (C"H1603S2 + H) +として） ：
計算値 297.0597
測定値 297.0619
IR (KBr) cm- 1： 1722， 1680
(e) 3- [4- (1,3-ジチアン- 2-ィル）ベンゾィル] プロピオン酸 161.8mg、 ベラトルアルデヒド 187. lmgを無水酢酸 1.6mlに懸濁し、水素化ナトリウム (60 %鉱油懸濁物） 24mgを室温撹拌下加え 1時間撹拌後、 2時間加熱還流す る。 さらに室温で 15時間撹拌後、反応液を水と酢酸ェチルで分液し、有機層 を、水、 2N炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト リゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （n-へキサン：酢酸ェチル = 5： 1) により精製して （E) - 5- [4- (1，3-ジチアン- 2-ィル） フエニル] -3- (3，4-ジメ トキシベンジリデ ン） - 2 (3H) -フラノン 57.8mgを黄色固体として得る。
融点： 180- 181 °C
Rf値： 0.24 (シリカゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) 高分解能 FABMS : (m/z (C23H2204S2) +として）
測定値 426.0985
計算値 426.0963
IR (KBr) cm- 1 1767
(f) (E) - 5- [4- (1，3-ジチアン- 2-ィル） フヱニル] - 3- (3,4-ジメ トキ シベンジリデン）- 2 (3H) -フラノン 24.4mgを無水塩ィヒメチレン 2mlに溶解 し、 -78°Cで撹拌下、 1M三臭化ホウ素無水塩化メチレン溶液 0.6mlを加える。 15時間撹拌しながら室温に戻した後、 再び- 78 °Cに冷却し無水メタノール 1mlを加える。 室温に戻し反応液を酢酸ェチル 40mlと 0.01N塩酸で分液し、 有機層を水、次いで飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をセフアデックス™ LH20カラムクロマト グラフィ一 （メタノール） により精製して （E) - 5- [4- (1,3-ジチアン- 2- ィル） フエ二ル] - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン 19.7mgを黄色固体として得る。 FABMS： (m/z (C21H18〇4S2) として） 398
Rf値： 0.36 (シリカゲルプレート、 クロ口ホルム： メタノール：ギ酸 =
100： 10： 1)
IR (KBrcm- ') ： 1749
(g) (E) -5- [4- (1,3-ジチアン- 2-ィル） フヱニル] - 3- (3，4-ジヒ ドロ キシベンジリデン） -2 (3H) -フラノン 16.8mgの THFlml溶液に酸ィヒ第二水 銀 19mg、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 25 1の 15 %含水 THF 0.2ml溶液を加え、 室温で 1.5時間撹拌する。 反応液にエーテル 2mlを加え、 不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。 残渣をセフアデックス™ LH20カラ ムクロマトグラフィー （メタノール） により精製して （E) - 5- (4-ホルミル フエ二ル） - 3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン 8.0mg を黄色固体として得る。
Rf値： 0.33 (シリカゲルプレート、 クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 =
100： 10： 1)
高分解能 FAB- MS (mZz, (C18HI205) +として） ：
計算値： 308.0685
測定値： 308.0675
IR (KBr,cm— ： 3269,1755,1692
Ή- NMR (300MHz,acetoned6 + CD3OD， δ ppm)： 6.88 (lH,d，J = 7.3Hz), 7.25 (lH,dd,J = 1.4Hz,7.3Hz),7.27 (lH,d,J = 1.4Hz),7.32 (lH.s),
7.51 (lH,s) ,7.95- 8.05 (4H,m), 10.01 (lH,s)
実施例 95
(E) - 5- (3,4—ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4—ヒ ドロキシ -3-ヒ ドロキシ メチルベンジリデン） - 2 (3H) -フラノンの合成
(a) 5-ホルミルザリチノレ酸 5gを無水塩化メチレン 100mlに懸濁させ、 1,3 - プロパンジチオール 2.81mlを加える。 さらに 0°C撹拌下、三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体 703〃 1を加え、徐々に室温に戻し、 15時間撹拌した後、 不溶物を濾取する。 濾取した固体を塩化メチレン、 メタノールで洗浄し 5 - (1，3-ジチアン- 2-ィノレ） サリチル酸 4.72gを無色固体として得る。 また濾液 と洗液を合わせて減圧濃縮し、残渣にメ夕ノールを加えて、不溶物を濾取し、 濾取した固体をメタノールで洗浄後減圧乾燥することにより、 更に 5- (1,3- ジチアン- 2-ィル） サリチル酸 2.07gを得る。
Rf値： 0.40 (シリカゲルプレート、 塩化メチレン： メタノール：ギ酸 =
100： 5： 1)
(b) 水素化リチウムアルミニウム 1.12gを無水 THF45mlに懸濁させ、 室 温撹拌下、 5- (1，3 -ジチアン- 2-ィノレ） サリチノレ酸 4.72gの無水 THF45ml溶 液を加え 2時間加熱還流後、氷冷し、水、酢酸ェチル各々 800ml及び 2N塩酸 200mlをゆつくり加える。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる固体に酢酸ェチルを加えて不溶物を 濾取し、 n-へキサンで洗浄後減圧乾燥し、 5- (1,3-ジチアン- 2-ィル） サリ チルアルコール 1.73gを無色固体として得る。 濾液と洗液を合わせて減圧濃 縮し、 同様の操作を繰り返すことにより、 さらに同化合物 2.05gを得る。
Rf値： 0.56 (シリカゲルプレート、 塩化メチレン：メタノール = 5： 1)
(c) 5- ( 1 ,3-ジチアン- 2-ィル） サリチルアルコール l .OOgを無水 DMF25mlに溶解し,室温撹拌下、 1,卜ジメ トキシンクロへキサン 1.24ml、 p - トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩 207mgを加え、 室温で 15時間、 さらに 60 °Cで 1時間撹拌する。 反応液を水 150mlに注ぎ、 酢酸ェチル （150ml、 100ml) で抽出する。 酢酸ェチル層を飽和食塩永で洗浄後無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一 （n-へキサン：酢酸ェチル = 5： 1) により精製し、 6- (1,3-ジチ 了ン- 2-ィル）ベンゾ- 1，3-ジォキサン- 2-スピロ-シクロへキサン 1.30gを無 色油状物として得る。
Rf値： 0.50 (シリカゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル = 4： 1)
(d) 6- (1，3-ジチアン- 2-ィル） ベンゾ- 1，3-ジォキサン- 2-スピロ-シク 口へキサン 1.30gをアセトン 50mlに溶解し、 0。C撹拌下、 N -プロモコハク酸 イミ ド 3.33gの 20mlの 90 %アセトン水溶液を加える。 0°Cで 5分間撹拌後、 10 %亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 20mlを加え反応液を減圧濃縮する。 残渣 を酢酸ェチル 150mlで溶解し、 酢酸ェチル層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水溶液で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン： 酔酸ェチル = 5 : 1) により精製し、 6-ホルミルべンゾ- 1，3-ジォキサン- 2-ス ピロ-シクロへキサン 8 mgを無色油状物として得る。
Rf値： 0.45 (シリカゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル = 4： 1)
(e) 6-ホルミルべンゾ - 1,3-ジォキサン- 2-スピロ-シクロへキサン 60.3 mg、 5- (3,4-ジァセトキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン 47.8mg及び酢酸 ナトリウム 14.2mgを無水酢酸 0.1mlに懸濁させ、 80 eCで 3時間撹拌する。 反 応液を酢酸ェチル 40mlで希釈し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄す る。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) により 精製し、 （E) - 5- (3,4-ジァセトキシフヱニル） - 3- [ (ベンゾ- 1,3-ジォキサ ン- 2-スピロ-シクロへキサン- 6-ィル） メチリデン] - 2 (3H) -フラノン 20. 3mgを赤黄色油状物として得る。
Rf値： 0.64 (シリカゲルプレート、 n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
(f) (E) -5- (3，4-ジァセトキシフヱニル） -3- [(ベンゾ - 1，3-ジォキサン- 2-スピロ-シクロへキサン- 6-ィル） メチリデン] - 2 (3H) -フラノン 12.7mg をアセトン lmlに溶解し、室温撹拌下に 25 %アンモニア水 39mlを加え、 室 温で 2時間撹拌する。 0°C撹拌下、 2N塩酸により反応液の pHを 2とし、室温 で 時間撹拌する。 さらに 2N塩酸 0.1mlを加え、 50°Cで 3時間撹拌後、反 応液を酢酸ェチル 20mlで希釈し、酢酸ェチル層を水で洗浄後、減圧濃縮し残 留物をセフアデックス™ LH20カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール：エタノール：水 = 5： 2： 2： 1) により精製し、 （E) - 5- (3,4- ジヒドロキシフエ二ル）- 3- (4-ヒドロキシ- 3-ヒドロキシメチルベンジリデ ン） - 2 (3H) -フラノン 1.6mgを赤黄色固体として得る。
(E) - 5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） - 3- (4-ヒドロキシ -3-ヒドロキシ メチルべンジリデン） - 2 (3H) -フラノン
高分解能 FAB-MS (mZz，（C18H 〇6) +として） ：
計算値： 326.0791
測定値： 326.0810
Ή- NMR (200MHz，acetone- de, δ ppm) ： 4.58 (lH.t.J = 5.7Hz) ,4.81 (lH，d,J = 5.7Hz)，6.93 (lH，d，J = 8.3Hz)，6.95 (lH，d,J = 8.4Hz),7.15 (lH，d，J = 0.9Hz)，7.23 (lH,s),7.26 (lH.dd.J = 2.0,8.3Hz) ,7.63 (1H, dd,J = 2.0,8.4Hz) ,7.79 ( lH.d, J = 2.0Hz) ,8.35 (lH,s)，8.65 (lH,s), 9.17 (lH，s)
実施例 96
(E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒドロキシフエ二 ル） - 2 (3H) -チォフエノンの合成
(a) 3- (3,4-ジメ トキシベンゾィル） プロピオン酸 lg、 ピリジン 7.7ml及 び五硫化ニリン 1.03gをクロ口ホルム 10mlに溶解し 2時間加熱還流する。 室 温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で分離精製し、 5- (3，4-ジメ トキシフエ二ル） - 2 (3H) -チォフエノンを暗青色結晶として得る。
Rf値： 0.57 (シリカゲルプレート、 へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) FAB- MS (mZz, (C12H1203S + H) +として）： 237
IR (KBr'cm—1)： 1707,1514,1265,1171,1144
Ή- NMR (300MHZ.CDC13, δ ppm)： 3.68 (2H,d,J = 2.9Hz),3.91 (3H,s)，
3.92 (3H,s),6.01 (lH，t，J = 2.9Hz)，6.87 (lH，d，J = 8.1Hz),6.97 (1H, d,J = 2.4Hz),7.00 (lH,dd,J = 2.4,8.1Hz)
(b) 5- (3，4-ジメ トキシフエ二ル）- 2 (3H) - ^オフヱノン 200mgを 10 % 塩酸メタノール溶液 10mlに溶解し、 ベラトルアルデヒド 148mgを加え、 室 温で 20分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し得られる褐色結晶を再結晶 （へキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 1) し、 3- (3,4-ジメ トキシベンジリデン） -5- (3,4-ジ メ トキシフヱニル） - 2 (3H) -チォフエノンを暗橙色結晶として得る。
Rf値： 0.19 (シリカゲルプレート、 へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) FAB- MS (mZz, (C21H2。05S: として）： 384
IR (KBr.cm- ') ： 1672, 1599, 1578, 1514, 1502, 1267, 1142
Ή- NMR (300MHz,CDCl3, δ ppm) : 3.93 (3H，s)，3.94 (6H，s)，3.95 (3H， s),6.81 (lH,d,J = 8.2Hz),6.97 (lH.dJ = 8.2Hz),7.06 (lH.dJ = 2.2 Hz) ,7.15 (lH，dd，J = 2.2，8.2Hz)，7.18 (lH，d,J = 2.2Hz),7.20 (1H, d，J = 0.9Hz),7.32 (lH，dd，J = 2.2，8.2Hz)，7.39 (lH，s)
(c) 3- (3,4-ジメ トキシベンジリデン） - 5- (3，4-ジメ トキシフエ二ル） - 2 (3H) -チオフヱノン 165mgを塩化メチレン 4mlに溶解し、 窒素気流下、 - 78°Cで三臭化ホウ素 1M塩化メチレン溶液 3mlを加え、 13時間撹拌して室 温まで昇温する。 - 30 °Cで水 40mlを加え、酢酸ェチル 60mlで 3回抽出し、有 機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して得られた暗赤色結 晶をセフアデックス™ LH-20カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化 合物を褐色結晶として得る。
Rf値： 0.15 (シリカゲルプレート、 クロ口ホルム： メタノール：ギ酸 =
100： 10： 1)
高分解能 FAB- MS (m/z, (C17H1205S) +として） ：
計算値： 328.0405
測定値： 328.0400
IR (KBr.cm" ： 3356,1651, 1603,1568,1510,1296,1265,1159
Ή- NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm) ： 6.92 (lH,d，J = 8.2Hz)，6.97 (lH,d,J = 8.2Hz) ,7.01 (lH,d,J = 2.2Hz) ,7.09 (lH,ddJ = 2.2,8.2Hz), 7.23 (lH,s),7.28 (lH,dd,J = 2.2,8.2Hz), 7.39 (lH，d,J = 2.2Hz)，7.41
(lH,d,J = 0.9Hz)
実施例 97から 115の化合物は、実施例 96と同様に 5位置換- 2 (3H) -チォ フエノン誘導体を得た後、各々対応する一般式（8) のカルボニル化合物と酸 性条件下で縮合し、 必要に応じて、 三臭化ホウ素で脱保護し得る。
実施例 97
(E) - 5- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ル）- 3- (3-フルォ口- 4-ヒドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -チオフヱノン
FAB- MS (mZz，（C17H„F04S) +として） ： 330
Ή- NMR (300MHz(DMSO-d6l δ ppm) : 6.82 (lH，d，J = 8.1Hz)，7.0卜 7.15 (3H，m)，7.21 (lH,s),7.43 (lH,s),7.59 (lH，dd，J = 1.8,8.4Hz)，7.74
(lH，dd,J = 1.8，12.3Hz)，9.21 (lH，brs)，9.60 (lH'brs), 10.78 (1H， brs)
実施例 98
(E) - 5- (3.4-ジヒドロキシフエ二ル）- 3- (4-ヒドロキシ- 3-メチルベン ジリデン） - 2 (3H)_ -チオフェノン FAB - MS (mZz. CwHpAS) 'として） ： 326
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm) : 2.21 (3H,s),6.84 (lH,d，J = 8.1 Hz) ,6.94 (lH，d,J = 8.1Hz) ,7.10 (lH,dd，J = 2.4,8.1Hz)，7.13 (1H, d,J = 2.4Hz),7.22 (lH,s),7.44 (lH,s),7.63 (lH,s),7.65 (lH,d,J = 8.1Hz)
実施例 99
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル）- 3- (4-ヒ ドロキシベンジリデン） - (3H) -チオフ ノン
融点： 208- 216 °C
FAB- MS (m/z, (C,7H1204S) として） ： 312
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm) ： 6.81 (lH,d,J = 8.4Hz),6.90 (2H， d,J = 8.9Hz)，7.01 (lH,dd,J = 2.1,8.3Hz) ,7.08 (lH,d,J = 2.1Hz) ,7.24 (lH，s),7.25 (lH,s),7.62 (2H,d，J = 8.9Hz)
実施例 100
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - (3H) -チオフ 1ノン
融点： 168- 171。C
FAB - MS (mZz，C17H12O4Sとして） ： 312
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， ( ppm)： 6.24 (lH,d,J = 8.0Hz), 6.67 (1H, ddd,J = 2.0,2.4,8.0Hz) ,6.82 (lH.ddJ = 2.4,8.0Hz),6.89 (lH,d,J =
2.4Hz) ,6.93- 6.99 (2H,m)，7.05-7.14 (3H，m)
実施例 101
(E) - 3- (3-ァリル- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシ フェニル） - 2 (3H) -チオフェノン
融点： 156- 158 °C
FAB- MS (m/zIC2oH16O4Sとして） ： 352
Ή- NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm)： 3.21 (2H，d,J = 7·5Ηζ)，4.84- 5.01 (2H,m) ,5.76- 5.92 (lH,m)，6.62 (lH，d，J = 8.0Hz)，6.68 (lH,d，J = 8.0Hz) ,6.79 (lH,dd，J - 2.0，8.0Hz),6.87 (lH,d，J = 2.0Hz) ,7.03-7.13 (2H,m), 7.26 - 7.40 (2H,m) 実施例 102
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエ二ル）- 3- (3,5-ジメチル- 4-ヒドロキシ ベンジリデン）- 2 (3H)-チォフエノン
FAB-MS (mZz，（C19H1604S) +として）：340
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm)： 2.23 (6H,s)，6.82 (lH，d，J = 8.4
Hz) ,7.09 (lH,dd,J = 2.1，8.4Hz)，7.13 (lH.d.J = 2.1Hz) ,7.20 (1H, s),7.43 (lH,s)，7.52 (2H,s)
実施例 103
(E) -3- (3,5-ジ -tert-プチノレ- 4-ヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジ ヒドロキシフエニル） -2 (3H)-チオフヱノン
FAB-MS
Figure imgf000073_0001
として）：424
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 1.53 (18H,s),6.79 (lH,s)，6.93 (lH，d，J = 8.4Hz)，7.06 (lH，dd,J = 2.4，8·4Ηζ),7·17 (lH,d,J = 2.4Hz), 7.34 (lH,s),7.35 (lH,s),7.65 (2H，s)，8.28 (lH,s)，8.49 (lH.s) 実施例 104
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (4-ヒドロキシ -3-プロピルべ ンジリデン） -2 (3H)-チォフエノン
高分解能 FAB-MS
Figure imgf000073_0002
とし T)：
計算値： 354.0926
測定値： 354.0936
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 0.58 (3H,t,J = 7.3Hz),1.64- 1.74 (2H，m)，2.68 (2H，t，J = 7.3Hz)，6.91 (lH,d,J = 8.2Hz),7.00 (1H, d,J = 8.3Hz),7.08 (lH,dd,J = 2.2,8.2Hz),7.20 (lH.dJ = 2.2Hz),7.30 (lH,s),7.44 (lH,d，J= 1·0Ηζ)，7·62 (lH,s),7.65 (lH.s)
実施例 105
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (2,5-ジメチル- 4-ヒドロキシ ベンジリデン）- 2 (3H)-チォフエノン
FAB-MS
Figure imgf000073_0003
として）：340
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) :2.26 (3H,s)，2.35 (3H,s)，6.80 ( 1 H，s) ,6.89 ( 1 H,d， J = 8.4Hz)，7.05 ( 1 H，dd， J = 2.1 ,8.4Hz) ,7.16 (1H, d,J = 2.1Hz) ,7.28 (lH,s)，7.51 (lH,s),7.60 (lH，s),8.22 (lH.brs), 8.48 (lH,brs)，8.83 (lH.brs)
実施例 106
(E) -3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒド 口キシフヱ二ル）- 2 (3H)-チオフヱノン
FAB-MS (mZz,(C，7H10F2O4S)+として）：348
Ή- NMR (200MHz,DMSO-d6> <5 ppm) :6.82 (lH,d,J = 8.2Hz),6.82- 6.92 (lH,m),7.08 (lH，dd,J = 2.2，8.2Hz)，7.13 (lH，d，J = 2.2Hz),7.23 (1H, s),7.35 (lH.s) ,7.67- 7.77 (lH,m),9.25 (lH,brs),9.69 (2H，brs) 実施例 107
(E) -3- (3-フルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジメ トキシ フエニル） -2 (3H) -チオフェノン
FAB-MS (m/z,(CI9H15F04S)，として）： 358
Ή-NMR (200MHz,acetone-d6, δ ppm) :3.90 (3H,s),3.88 (3H,s),7.00 - 7.10 (lH,m)，7.07 (lH,s),7.15 (lH，d，J = 8.4Hz)，7.24 (lH,dd,J =
2.2,8.4Hz) ,7.28 (lH,s),7.40 (lH,d,J = 2.2Hz),7.52-7.62 (lH.m), 7.67 (lH,dd,J = 2.2，12.2Hz)
実施例 108
(E) -3- (3,5-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒド ロキシフエ二ノレ）- 2 (3H)-チォフエノン
融点： 211- 213°C
FAB- MS
Figure imgf000074_0001
として）：348
Ή - NMR (300MHz,DMSO- de, δ ppm)： 6.62 ( 1 H.d.J = 8.3Hz)，6.83 ( 1 H, ddj = 2.1,8.3Hz) ,6.91 (lH，d，J = 2.1Hz)，6.96 (lH，s)，7.02 (lH.s), 7.12 (lH,d-like,J= 1.7Hz),7.14 (lH,d-like,J = 1.7Hz) 実施例 109
(E)-3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒドロキシフヱニル） - 2 (3H) -チオフエノン
FAB-MS (π /ζ,(〇πΗ120^) +として）： 312
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm) :6.81-6.91 (3H，m)，7.17 (1H, s),7.25 (lH,dd，J = 2.1,8.7Hz)，7.30 (lH,d,J = 2.1Hz) ,7.43 (lH，s), 7.55 (2H，m)，9.38 (lH，brs)，9.95 (lH，brs)，10.02 (lH'brs) 実施例 110
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (4-ヒドロキシ- 2,3-ジメチル ベンジリデン） - 2 (3H) -チォフエノン
高分解能 FAB- MS
Figure imgf000075_0001
として） ··
計算値： 340.0769
測定値： 340.0750
Ή-NMR (300MHz(acetone-d6, δ ppm)： 2.21 (3H，s)，2.34 (3H,s)，6.89 (lH,d,J = 8.5Hz),6.89 (lH，d,J = 8.3Hz),7.04 (lH，dd，J = 2.3,8.3Hz),
7.16 (lH，d,J = 2.3Hz),7.19 (lH,d,J = 1.0Hz),7.50 (lH,d,J = 8.5Hz), 7.62 (lH,s)，8.24 (lH，s),8.50 (lH，s)，8.91 (lH，s)
実施例 111
(E) -3- (4-ヒドロキシ -3-メチルベンジリデン） -5- (4-ヒドロキシフエ ニル） -2 (3H) -チオフヱノン
FAB-MS (mZz,(C18H1403S)+として) ： 310
Ή-NMR (200MHz, acetone - de, <5 ppm)： 2.15 (3H，s),6.94 (2H,dd，J = 2.2，6.7Hz)，6.98 (lH,dJ = 8.4Hz),7.28 (lH,s),7.51 (lH,d，J = 1.0 Hz) ,7.59 (2H,dd,J = 2.2,6.7Hz) ,7.59- 7.69 (2H,m)
実施例 112
(E) -3- (2,3-ジフルォロ- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒドロキ シフェニル） -2 (3H) -チオフヱノン
FAB-MS (mZz' CnHwFzOsS) として） ：332
Ή-NMR (200MHz, acetone -de, δ ppm) ： 6.96 (2H，dd,J = 2.1,6.8Hz), 6.98-7.08 (lH,m)，7.37 (lH,s)，7.44 (lH，s)，7.62 (2H,dd, J = 2.1,6.8
Hz) ,7.66- 7.76 (lH,m)
実施例 113
(E)-3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- (3-ヒドロキシフヱニル） - 2 (3H) -チオフヱノン
FAB- MS (m/z, (C17HI20,S) +として）： 312 Ή-NMR (200MHz,DMSO- d6, δ ppm)： 6.78-6.88 (lH,m)，6.86 (1H, d,J = 8.2Hz),7.05 (1H. = 1.8Hz) ,7.11-7.21 (lH,m)，7.24- 7.32 (4H,m),7.53 (lH,s),9.75 (3H,brs)
実施例 114
(E) -3- (4-ヒ ドロキン- 3-メチルベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシフヱ ニル） -2 (3H) -チオフヱノン
FAB-MS (mZz,(C18H1403S) +として）：310
Ή-NMR (400MHz,DMSO-d6, δ ppm) :2.19 (3H,s) ,6.78- 6.88 (lH,m)， 6.93 (lH，d，J = 8.4Hz), 7.03- 7.13 (lH,m),7.17-7.27 (lH，m),7.27 (lH，t，J = 8.0Hz),7.13 (lH,s)，7.62 (lH，s),7.65 (lH,d,J = 2.0Hz),
7.68 (lH,dd,J = 2.0,8.4Hz) ,9.70 (lH，s), 10.39 (lH，s)
実施例 115
(E) -3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキ シフヱニル） -2 (3H)-チオフヱノン
FAB- MS (m/z, (CnH.oFzOgS) +として）： 332
Ή-NMR (200MHz,DMSO- de, δ ppm)： 6.81-6.91 (lH.m) ,6.91 -7.01 (lH.m) ,7.05- 7.15 (lH，m)，7.17 - 7.27 (lH,m),7.29 (lH.tJ = 7.6 Hz) ,7.35 (lH，s),7.54 (lH.s) ,7.74- 7.84 (lH,m),9.74 (lH.s), 11.38 (lH,brs)
実施例 116
(Z) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二 ル）- 4-メチル -2 (3H)-チォフエノン
(a) 3,4-ジメ トキシァセトフヱノン 5gを炭酸ジメチル 25gに溶解し、水素 化ナトリウム （60%鉱油懸濁物） 698mgを加える。 2時間加熱還流後、室温 に冷却し酢酸を加えて pHを 7とし、反応液を氷水に注ぎ、 ジェチルエーテル 100mlで 2回抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン：酢酸ェ チル =2: 1) により精製し、 3,4-ジメ トキシベンゾィル酢酸メチル 6.14gを 得る。
Ή-NMR (300MHz,CDCl3, δ ppm) :3.74 (3H，s)，3.92 (3H，s),3.95 (3H， s),3.97 (2H,s)，6.89 (lH.d.J = 8.7Hz),7.52 (lH.dJ = 1.2Hz),7.54 (lH，dd,J = 1.2,8.7Hz)
(b)水素化ナトリウム （60 %鉱油懸濁物） 322mgの THF20ml懸濁液に 3, 4 -ジメ トキシベンゾィル酢酸メチル 3gの THF20ml溶液を加え、室温で 30分 間撹拌する。 さらにヨウ化メチル 2.68gを加え室温で 15時間撹拌する。 反応 液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n-へキ サン：酢酸ェチル = 3 : 1) により精製し、 2- (3，4-ジメ トキシベンゾィル）プ ロピオン酸メチル 1.8gを得る。
Ή- NMR (300MHz,CDCl3， <5 ppm)： 1.50 (3H,d，J = 6.8Hz),3.69 (3H,s)，
3.93 (3H,s)，3.96 (3H，s),4.38 (lH，q，J = 6.8Ηζ)，6·90 (lH,d,J = 8.7 Hz), 7.56 (lH，d,J = 1.8Hz),7.62 (lH，dd，J = 1.8,8.7Hz)
(c)水素化ナトリウム（60 %鉱油懸濁物） 304mgの THF20ml懸濁液に 2- (3，4-ジメ トキシベンゾィル）プロピオン酸メチル 1.6gの THF溶液を加え、 1 時間加熱還流する。 冷後さらにブロモ酢酸ェチル L27gを加え 2時間加熱還 流後,室温まで冷却し反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣を、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （n-へキサシ：酢酸ェチル = 4： 1次いで 3 : 1) により精製し 3_ (3,4-ジメ トキシベンゾィル） -3-メ トキシカルボ二 ル酪酸ェチル 1.6gを得る。
Ή- NMR (300MHz,CDCl3( <5 ppm)： 1.23 (3H,t，J = 6.8Hz),1.69 (3H,s)， 3.05 (2H,dd.J = 7.0,8.5Hz) ,3.70 (3H，s),3.91 (3H，s),3.93 (3H，s), 4.12 (2H,q,J = 6.8Hz),6.83 (lH,d,J = 8.7Hz) ,7.45- 7.55 (2H,m)
(d) 3- (3，4-ジメ トキシベンゾィル） - 3-メ トキシカルボニル酪酸ェチル 1.6gを濃塩酸 100mlに溶解し、 12時間加熱還流する。 室温まで冷却後反応液 を水で希釈して酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を 0.5N水酸化ナトリウム 水溶液 50mlで 2回抽出する。 水層に氷冷下 6N塩酸を加え pHを 2以下とし 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール：ギ酸 = 100： 5： 1) により精製し、 3- (3，4-ジメ トキシべ 酪酸 285mgを得る。
Ή- NMR (300MHz,CDCl3( δ pm)： 1.28 (3H,d, J = 7.0Hz)，2.51 (lH.dd.
J = 6.8, 12.4Hz)，3.00 (lH.ddJ = 6.8,12.4Hz) ,3.88- 3.98 (lH,m),3.94 (3H,s)，3.96 (3H,s),6.91 (lH.d.J = 8.7Hz),7.55 (lH.d.J = 1.8Hz), 7.63 (lH，dd.J = 1.8,8.7Hz)
(e) 3- (3，4-ジメ トキシベンゾィル） 酪酸 280mgと五硫化二リン 267mg 及びピリジン 5ml クロ口ホルム 2.5mlに溶解し、 2時間 130°C〜140°Cで加 熱還流する。 室温まで冷却し反応液を 1N塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶 媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン： 酢酸ェチル = 3 : 1) により精製し、 5- (3,4-ジメ トキシフエ二ル） - 4-メチ ル - 2 (5H) -チォフエノン 147mgを得る。
Ή- NMR (300MHz,CDCl3, δ ppm)： 1.94 (3H，s)，3.85 (3H，s),3.89 (3H, s)，5.23 (lH，s) ,6.10- 6.20 (lH,m)，6.68 (lH,s),6.83 (2H,s) (f) 5- (3,4-ジメ トキシフエ二ル） - 4-メチル - 2 (5H) -チォフエノン lOOmgを 10 %塩酸メタノール溶液 5mlに溶解し、ベラトルアルデヒド 83mg を加え、室温で 20分間攪拌し減圧下溶媒を留去して得られる褐色結晶を再結 晶（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) し、 （Z) - 5- (3,4-ジメ トキシフエニル） - 4-メチル -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン）- 2 (3H) -チオフヱノン 95mg を暗橙色結晶として得る。
(g) (Z) -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジメ トキシフヱ 二ル）- 4-メチノレ- 2 (3H) -チォフエノン 74mgを塩ィヒメチレン 5mlに溶解し、 窒素気流下、 - 78でで 1M三臭化ホゥ素無水塩化メチレン溶液 0.6mlを加え、 13時間撹拌して室温まで昇温する。 - 30 eCで水 5mlを加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して暗赤色結 晶を得る。 得られた結晶をセフアデックス™ LH- 20カラムクロマトグラ フィ一で精製して、 表題化合物 55mgを褐色結晶として得る。
FAB- MS (m/z, (CI8H)405S) +として） ： 342
Ή- NMR (300MHz,acetone- d6, δ ppm)： 2.15 (3H,s),6.84 (lH.dd.J = 2.4,8.1Hz) ,6.88 (lH，d，J = 8.1Ηζ),6·91 (lH.dJ = 8.1Hz) ,6.96 (1H, d,J = 2.4Hz),7.08 (lH,s),7.52 (lH,dd,J = 1.8,8.1Hz) ,8.04 (lH,d， J = 1.8Hz)
実施例 117から 123の化合物は実施例 116と同様の方法で合成する。
実施例 117
(Z) - 5- (3,4-ジヒ ドロキンフエニル） - 3- (4-ヒドロキシ- 3-メチルベン ジリデン） - 4-メチル - 2 (3H) -チオフヱノン
FAB- MS (mZz, (C19H1604S) +として）： 340
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) ： 2.17 (3H，s)，2.24 (3H，s),6.85 (lH，dd，J = 2.1,8.1Hz)，6.89 (lH,d,J = 8.4Hz),6.93 (lH,d,J = 8.1Hz), 6.97 (lH，d,J = 2.1Hz)，7.12 (lH,s),7.99 (lH,d,J = 2.1Hz) ,8.08 (1H, dd,J = 2.1,8.4Hz)
実施例 118
(E) 及び （Z) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 3- (3-ヒ ドロキシベン ジリデン） -4-メチル -2 (3H) -チオフュノンの混合物
FAB- MS (m/z(C18H1404Sとして） ： 326
実施例 119
(Z) - 5- (3,4 -ジヒ ドロキシフエ二ノレ） -3— (3,5 -ジメチノレ- 4-ヒ ドロキシ ベンジリデン） - 4-メチル - 2 (3H) -チオフヱノン
高分解能 FAB- MS (m/z, (C20H18O,S) +として） ：
計算値： 354.0519
測定値： 354.0915
Ή-NMR (200MHz,acetone-d6, δ ppm) : 2.16 (3H,s)，2.27 (6H,s),6.85 (lH，dd， J = 2.0,8.1 Hz)，6.92 (lH,d,J = 8.1Hz) ,6.96 (lH，d,J = 2.0Hz)， 7.09 (lH，s)，7.93 (2H,s),8.10 (lH，s)，8.19 (lH,s),8.26 (lH.s) 実施例 120
実施例 97と同様に （Z) -3- (3-フノレオ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5 - (3，4-ジメ トキシフエ二ル） -4-メチル -2 (3H) -チォフエノンを得た後、三臭 化ホウ素で処理し得られた生成物を単離精製して （Z) - 3- (3-フルォ口- 4- ヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 4-メチル- 2 (3H) -チオフエノン （化合物 120a) 及び （Z) - 3- (3-フルォロ- 4-ヒ ドロ キシベンジリデン） - 5- (3-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 4-メチル- 2 (3H) -チオフ ノン （化合物 120b) を得た。
120a) (Z) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (3-フルォロ- 4-ヒ ドロ キシベンジリデン） - 4-メチノレ- 2 (3H) -チオフエノン
高分解能 FAB- MS (mXz, (C18H，3F04S) +として） ：
計算値： 344.0519
測定値： 344.0529
Ή- NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) ： 2.16 (3H，s)，6.85 (lH，dd，J = 1.8,8.4Hz),6.92 (lH.d.J = 8.1Hz) ,6.97 (lH,d,J = 2.4Hz)，7.05 (1H, dd，J = 8.7，9.0Hz),7.15 (lH,s) ,7.71 -7.81 (lH,m),8.22 (lH,s),8.30
(lH,s)，8.33 (lH，dd,J = 1.8， 13.5Hz) ,9.46 (lH.s)
120b) (Z) -3- (3-フルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3-ヒ ドロ キシ - 4-メ トキシフエニル） - 4-メチノレ- 2 (3H) -チォフエノン
高分解能 FAB-MS (mZz, (C19HI5F04S)+として）：
計算値： 358.0675
測定値： 358.0670
Ή- NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 2.17 (3H,s),3.90 (3H,s)，6.94 (2H,m),7.05 (lH.d.J = 7.8Hz),7.06 (lH,dd,J = 8.7,9.0Hz),7.17 (1H, s) ,7.72 - 7.82 (lH，m)，8.33 (lH.dd.J = 1.8,13.5Hz),
実施例 121
実施例 116と同様に （Z) - 3- (3，5-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデ ン） -5- (3，4-ジメ トキシフヱニル） -4-メチル -2 (3H) -チオフヱノンを得た 後、三臭化ホウ素で処理し得られた生成物を単離精製して （Z) - 3- (3，5 -ジ フルォロ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3，4-ジヒ ドロキシフエ二ル）- 4- メチル - 2 (3H) -チオフヱノン （化合物 121a) 及び （Z) - 3- (3,5-ジフルォ ロ- 4-ヒドロキシベンジリデン）- 5- (3-ヒ ドロキシ -4-メ トキシフヱニル） - 4 -メチル -2 (3H) -チオフヱノン （化合物 121b) を得た。
121a) (Z) -3- (3,5—ジフノレオロー 4ーヒ ドロキシベンジリデン） - 5— (3,4— ジヒ ドロキシフエニル） - 4-メチノレ- 2 (3H) -チオフエノン
高分解能 FAB- MS (m/z, (C18H12F204S) +として） ： 計算値： 362.0478
測定値： 362.0493
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) :2.16 (3H,s)，6.86 (lH.dd.J = 1.8,8.4Hz)，6.93 (lH,d,J = 8.1Hz)，6.98 (lH,d,J = 1.8Hz),7.12 (1H, s) ,7.90 -8.00 (2H,m)
121b) (Z) -3- (3,5-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシ -4-メ トキシフエ二ノレ） -4 -メチル -2 (3H)-チォフエノン
高分解能 FAB-MS (m /z,(C19H14F204S) +として）：
計算値： 376.6581
測定値： 376.6581
Ή-NMR (300MHz,acetone-de, δ ppm) :2.17 (3H，s),3.90 (3H，s),6.91- 7.01 (2H,m),7.05 (lH，d，J = 8.7Hz)，7.15 (lH,s),7.91-8.01 (2H，m) 実施例 122
(E)及び（Z)-5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (2,5-ジメチル -4-ヒ ドロキシベンジリデン） -4-メチル -2 (3H) -フラノンの混合物
高分解能 FAB-MS
Figure imgf000081_0001
として）：
計算値： 354.0926
測定値： 358.0910 '
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm)： 1.80 + 2.12 (3H，s x 2),2.13 + 2.18 (3H,s x 2) ,2.22 + 2.28 (3H,s x 2) ,6.69 + 6.73 (lH，s x 2) ,6.82
(lH，dd，J= 1.9,8.4Ηζ)，6·88 (lH,d,J - 8.4Hz)，6.94 (lH.dJ = 2.0Hz), 7.07 + 7.78 (1H,SX 2),7.22 + 7.58 (lH.s x 2),8.20 + 8.21 (1H, sx2),8.27 + 8.32 (lH.s x 2) ,8.57 + 8.63 (lH，s x 2)
実施例 123
(E)及び （Z)-3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン）- 5- (3, -ジヒドロキシフヱニル） -4-メチル -2 (3H) -チオフヱノンの混合物 高分解能 FAB-MS (m/2,(C18H12F204S) +として）：
計算値： 362.0424
測定値： 362.0394
Ή-NMR (300MHz，acetone- d6, δ ppm)： 1.92 + 2.17 (3H，s x 2), 6.82- 6.98 (3H，m)，6.99 (lH,d,J = 1.9Hz),7.11 (lH,s),7.77- 7.85 (lH.m), 8.28 + 8.29 (1H,S X 2) ,8.39 + 8.46 (lH,s x 2) ,9.70 + 9.77 (1H, s x 2)
実施例 124
(E) - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (卜フヱネチル- 2-ピリ ド ン - 5-ィノレ） - 2 (3H) -フラノンの合成
(a) 参考例 5で得た 4-ォキソ -4- (2-ピリ ドン- 5-ィル） 酪酸メチルエス テル 300mgを DMF5mlに溶解し、 水素化ナトリウム （60 %鉱油懸濁物） 80mg、次いで臭化フヱネチル 275 / lを加え室温で 15時間撹拌する。 反応液 を酢酸ェチル 80mlで希釈し、水、次 、で飽和食塩水で洗浄する。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 100 : 1) で精製し 4-ォキソ - 4- (1 -フエネチル - 2-ピリ ドン- 5-ィル） 酪酸メチルエステル 136mgを得る。
このメチルエステル 136mgをメタノール 5mlに溶解し、 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液 lmlを加え、室温で 30分撹拌し、氷冷下 1N塩酸により反応液の PHを 2〜3に調整し、酢酸ェチル 80mlで抽出する。 有機層を少量の飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し 4-ォキソ -4 - (1 -フヱネチル- 2-ピリ ドン- 5-ィル） 酪酸 130mgを得る。
Rf値： 0.15 (シリカゲルプレート、 塩化メチレン：メタノール = 30： 1)
Ή- NMR (200MHz,DMSO- d6, δ ppm) ： 2.50 (2H,t)，2.90 (2H,t),2.92 (2H,t)，4.18 (2H，t)，6.44 (lH，d),7.15-7.38 (5H,m)，7.82 (lH.dd), 8.48 (lH,d)，12.20 (lH.brs)
(b) 4-ォキソ - 4- (卜フヱネチル- 2-ピリ ドン- 5-ィル） 酪酸 130mg、 ベ ラトルアルデヒド 72mg及び酢酸ナトリゥム 36mgを無水酢酸 0.5mlに加え、
80°Cで 15時間加熱撹拌する。 反応液を室温に冷却後、酢酸ェチル 60mlで希 釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 100： 1) で分離精製し、 （E) - 3- (3,4-ジメ ト キシベンジリデン）- 5- (卜フエネチル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ）- 2 (3Η) -フラ ノン 160mgを得る。
Rf値： 0.54 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 30： 1)
FAB- MS (mZz，（C26H23N05) +として）： 429
FAB- MS (m/z, (C26H23NOs + H) +として） ： 430
(c) アルゴン雰囲気下、 (E) -3- (3，4-ジメ トキシベンジリデン）- 5- (1 - フエネチル -2-ピリ ドン- 5-ィル） -2 (3H) -フラノン 32mgを塩ィヒメチレン 3mlに溶解し、- 78 °Cで撹拌する。 1M三臭化ホウ素無水塩化メチレン溶液 380 / 1を加え、 5分間撹拌後室温で 30分間撹拌する。 再び- 78°Cに冷却し、 メタノール lmlを加え、室温に戻し、酢酸ェチル 30mlで希釈し、水、次いで 飽和食塩水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去 し、得られた残渣をセフアデックス™ LH- 20カラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール：エタノール：水 = 5 : 2 : 2 : 1) にて分離精製し、表 題化合物 27mgを得る。
Rf値： 0.51 (シリカゲルプレート、 塩化メチレン： メタノール：ギ酸 =
300： 10： 1)
FAB- MS (m/z, (C24H19N05 + H) +として） ： 402
FAB- MS (mZz,(C24H19N05 + Na)+として）： 424
Ή- NMR (300MHz，acetone- de, δ ppm) ： 3.14 (2H,t，J = 7.8Hz)，4.36 (2H，t，J = 7.8Hz)，6.74 ( lH,d, J = 9.0Hz) ,6.93 (lH,d,J = 8.4Hz),7.17 (lH,s) ,7.20- 7.32 (7H,m)，7.51 (lH.d.J = 1.8Hz),8.03 (lH.dd.J =
2.7,9.3Hz)，8.08 (lH.d.J = 2.7Hz)
実施例 125から 134の化合物は、 4-ォキソ - 4- (2-ピリ ドン- 5-ィル） 酩 酸メチルエステルから実施例 124と同様の方法で合成した。
実施例 125
(E) - 5- (卜ベンジル- 2—ピリ ドン- 5-ィノレ） - 3- (3,4—ジヒドロキシベン ジリデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z, (C23H17N05 + H) +として） ： 388
Ή- NMR (200MHz,DMSO- d6, δ ppm) ： 5.19 (2H,s)，6.59 (lH，d),6.85 (lH，d),7.12 (lH,s)，7.18- 7.38 (8H，m),8.02 (lH，dd)，8.29 (lH,d)， 9.20 (lH,brs),9.94 (lH.brs) 実施例 126
(E) - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- 「1- (4-ヒ ドロキシベンジ ル）— 2-ピリ ドン- 5-ィノレ，— 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz，（C23H17N06 + H) +として） ： 404
Ή-NMR (200MHz,DMSO- d6, δ ppm) : 5.05 (2H，s),6.55 (lH,d)，6.66 -
6.76 (2H，m)，6.84 (lH,d),7.10 (lH,s)，7.12- 7.28 (5H,m),7.96 (1H， dd)，8.22 (lH,d),9.43 (2H,brs) ,9.92 (lH，brs)
実施例 127
(E) - 5- (1 -シクロへキシノレメチノレー 2—ピリ ドン一 5—ィノレ）一 3— （3,4—ジヒ ドロキシベンジリデン） -2 (3H) -フラノン
FAB- MS (mZz, (C23H23N05 + H)+として） ： 394
Ή- NMR (400MHz,DMSO-d6, δ ppm) ： 1.00- 1.80 (l lH,m),3.82 (2H， d),6.55 (lH,d),6.82 (lH.s) ,7.05- 7.15 (2H,m),7.24 (lH,s),7.95 (lH,dd),8.06 (lH,d)
実施例 128
(E) -5- (卜ブチル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ） - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジ リデン） - 2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z, (C20H19NO5 + H) +として） ： 354
Ή- NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm) ： 0.95- 1.45 (7H,m) ,4.04 (2H, t一 like)，6.63 ( 1 H，d， J = 9.3Hz) ,6.86 ( 1 H,d， J = 8.1 Hz)，7.04 ( 1 H,s)，
7.10- 7.20 (2H，m),7.21 (lH,s),7.93 (lH.dd.J = 2.1,9.9Hz), 8.06 (lH，d，J = 2.1Hz)
実施例 129
(E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- Π- (3-フヱニルプロピル）- 2-ピリ ドン- 5-ィノレ 1—2 (3H)—フラノン
FAB- MS (m/z，（C25H21N05 + H) +として） ： 416
Ή- NMR (200MHz,DMSO- d6, δ ppm) ： 1.91 - 2.06 (2H,m)，2.62 (2H, t,J = 6.5Hz)，3.99 (2H,tJ = 6.4Hz),6.54 (lH,d,J = 9.5Hz),6.85 (1H， d,J = 9.0Hz)，7.11 (lH，s),7.16- 7.28 (8H,m),7.96 (lH.ddJ = 2.0, 9.5Hz),8.15 (lH,d,J = 2.0Hz) 実施例 130
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- C1- (2-フヱノキシェチル） - -ピリ ドン- 5-ィノレ Ί- 2 (3H)—フラノン
FAB-MS (mZz,(C24H19N06 + H) +として） ： 418
Ή-NMR (300MHz，acetone-de, δ ppm) ： 4.35 (2H，t，J = 5.4Hz),4.47
(2H,t,J = 5.4Hz),6.53 (lH，d,J = 9·3Ηζ)，6·92 (lH,s) ,6.94- 6.97 (3H, m) ,7.11-7.21 (lH，m),7.17 (lH.s) ,7.21 -7.33 (4H，m)，7.93 (lH.dd, J= 1.8，9.3Hz)，8.13 (lH，d，J = 1.8Hz),8.58 (lH.brs)
実施例 131
(E) -5- (1-ベンジノレ— 2—ピリ ドン— 5-ィノレ） -3- (4—ヒ ドロキシ— 3—メチ ルベンジリデン） -2 (3H) -フラノン
FAB- MS ( /z, (C24H19N04) +として） ： 385
FAB-MS (mZz,(C24H19N04 + H) +として） ： 386
Ή-NMR (300MHz,acetone-d6, δ ppm) ： 2.24 (3H，s),5.29 (2H,s),6.57 (lH,d，J = 9.6Hz),6.94 (lH，d，J = 8.1Hz),7.19 (lH，s),7.21 (lH,s),
7.30-7.47 (5H，m)，7.53 (lH,dd,J = 2.1,8.1Hz)(7.60 (lH，d，J = 2.1 Hz) ,7.90 (lH，dd,J = 2.7，9,6Hz)，8.12 (lH.dJ = 2.7Hz),9.08 (1H, brs)
実施例 132
(E)-3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- 「1- (2-ナフチルメチル） -
2-ピリ ドン- 5-ィノレ Ί- 2 (3H) -フラノン
FAB-MS (m/z,(C27H19NOsとして） + ： 437
Ή-NMR (300MHz,CD3OD, δ ppm)： 5.20 (2H,s),6.50 (lH，d，J = 8Hz)， 6.65 (lH,d,J = 7Hz),6.83 (lH,s) ,7.20- 7.33 (4H,m) ,7.58- 7.70 (6H， m),7.75 (lH,dd,J = 2,8Hz),8.00 (lH.d.J = 2Hz)
実施例 133
(E) -5- (卜べンジル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ） - 3- (3-フルォ口- 4-ヒ ドロ キシベンジリデン） -2 (3H) -フラノン
FAB- MS (m/z, (C23H16FNO4 + H) +として） ： 390
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6, δ ppm) :5.19 (2H,s)，6.61 (lH,d,J = 9.6 Hz) ,7.04 (lH,dd,J = 8.4,8.7Hz),7.18 (lH，s)，7.28— 7.35 (5H),7.40 (lH,s),7.51 (lH>dd,J = 2.1„8.7Hz),7.70 (lH，dd，J = 2.1,12.6Hz)， 8.06 (lH,dd，J = 2.7，9.6Hz)，8.29 (lH,d,J = 2.7Hz),10.72 (lH.brs) 実施例 134
CE)-3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (1-ェチル -2-ピリ ドン- 5- ィル） -2 (3H) -フラノン
FAB-MS (mZz，（C18Hほ N05 + H) +として） ： 326
Ή-NMR OOOMHz.CDsOD, δ ppm) ： 1.37 (3H,t，J = 7.1Hz)，4.10 (2H, q,J = 7.1Hz),6.64 (lH,d，J = 9.6Hz)，6.86 (lH.d.J = 7.8Hz),7.04 (1H, s) ,7.10- 7.20 (2H，m) ,7.21 ( 1 H，s)，7.94 ( 1 H,dd,J = 2.4，9.6Hz) ,8.12
(lH，d，J = 2.4Hz)
実施例 135
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (卜フヱネチル -2-ピリ ド ン -5-ィノレ） -2 (3Η) -チォフエノンの合成
(a) 4- (卜フ ネチル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ） -4-ォキソ酪酸 220mgとピ リジン lmlをクロ口ホルム 1.5mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 五硫化ニリ ン 163mgのピリジン 2ml溶液を加え、 1時間加熱還流する。 室温に冷却後、 反応液に塩化メチレン 40mlを加え、 1N塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =100: 1)、 さら にプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =30: 1) にて分離精製 し、 5- (1-フエネチル -2-ピリ ドン- 5-ィル） -2 (3H) -チォフエノン 25mg を得る。
Rf値： 0.53 (塩化メチレン：メタノ一ル= 30： 1)
(b) 5- (卜フヱネチル -2-ピリ ドン- 5-ィル） -2 (3Η)-チオフヱノン 25mg とベラトルアルデヒド 14mgを 10%塩酸メタノール溶液 2mlに溶解し、室温 で 15分、次いで 80°Cに加熱して 30分撹拌する。 室温に冷却し反応液に酢酸 ェチル 25mlを加え、水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 溶媒を留去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ-（酢酸ェチル：n-へキサン =3 :2)、次いでプレパラティブ TLC (酢酸 ェチル：へキサン =4 : 1) にて分離精製し （E) - 3- (3,4-ジメ トキシベンジ リデン）-5- (1-フエネチノレ- 2 -ピリ ドン- 5-ィノレ）- 2 (3H)-チオフヱノン 16. 3mgを得る。
Rf値： 0.38 (酢酸ェチル： n-へキサン = 4： 1)
FAB- MS ( /z, (C26H23N04S + H) +として） ： 446
(c) (E) -3- (3，4-ジメ トキシベンジリデン） -5- (卜フエネチル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ） -2 (3H) -チオフヱノン 9.8mgを塩化メチレン 2mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下- 78°Cで 1M三臭化ホウ素無水塩化メチレン溶液 100 / 1を 加え、 -78°Cで 10分、室温で 30分撹拌する。再び- 78°Cに冷却しメタノール 0.5mlを加え、反応液を室温に戻した後、酢酸ェチル 20mlで希釈し、水、飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し得られ る残渣をセフアデックス™ LH-20カラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール：エタノール：水 = 5： 2： 2： 1) にて分離精製し表題化合物 5.5mgを得る。
Rf値： 0.36 (シリカゲルプレート、 塩化メチレン：メタノール：ギ酸 =
300： 10： 1)
FAB-MS (mZz，（C24H19N04S + H) +として） ： 418
IR (KBr,cm-]) ： 1651,1589,1506,1086
Ή-NMR (200MHz,acetone- ds, δ ppm) ： 3.07 (2H，t,J = 7.5Hz)，4.27 (2H,t,J = 7.5Hz),6.53 (lH，d，J = 9.6Hz),6.95 (lH，d,J = 8.2Hz),
7.22-7.38 (9H,m),7.58 (lH.d.J = 2.6Hz),7.93 (lH,dd,J = 2.7,9.6
Hz), 8.65 (2H，brs)
実施例 136から 138の化合物は実施例 135と同様の方法で合成した。
実施例 136
(E)-3- (3-ヒドロキシベンジリデン）- 5- (卜フヱネチル -2-ピリ ドン - 5- ィル） -2 (3Η) -チォフユノン
FAB-MS (m/ z,(C24H19N03S + H) +として） ： 402
Ή-NMR (300MHz,acetone- de, δ ppm) ： 3.07 (2H,t,J = 7.4Hz),4.28 (2H,t,J = 7.4Hz),6.52 (lH，d,J = 9.3Hz)，6.93- 6.99 (lH,m),7.21- 7.34 (10H,m),7.61 (lH.dJ = 2.7Hz),7.92 (lH.ddJ = 2.7,9.3Hz) 実施例 137
CE) -3- (2,3-ジフルォロ- 4-ヒドロキシベンジリデン） - 5- (卜フヱネチ ル— 2—ピリ ドン- 5-ィノレ）— 2 (3Η) -チオフヱノン
FAB- MS (m/z, (C24H17F2N03S + H) +として）：438
Ή-NMR (300MHz,DMSO-d6( δ ppm) : 2.95 (2H,U = 7.2Hz),4.18 (2H, t,J = 7.2Hz)，6.53 (lH，d，J = 9.6Hz) ,6.84 (lH,t,J = 7.2Hz) ,7.17-7.31 (6H，m),7.34 (lH，s),7.69 (lH,d,J = 2.7Hz), 7.66- 7.76 (lH，m)，8.08 (lH,dd,J = 2.7，9.6Hz)
実施例 138
(E) - 3- (4-ヒ ドロキシ - 3-メチルベンジリデン） -5- (卜フヱネチル - 2 - ピリ ドン- 5-ィル） - 2 (3H) -チォフエノン
FAB- MS
Figure imgf000088_0001
+ H) +として）： 416
Ή- NMR (300MHz,DMSO- d6, δ ppm) : 2.25 (3H，s),2.95 (2H,t,J = 7·2 Hz), 4.18 (2H,t,J = 7.2Hz),6.53 (lH.d.J = 9.6Hz),6.84 (lH,d,J = 8.4Hz),7.23 (lH,s)，7.20- 7.29 (6H,m),7.41 (lH,s)，7.57- 7.63 (1H, m),7.65 (lH，d，J = 2.7Hz)，8.09 (lH,dd,J = 2.7,9.6Hz)
以下に実施例の番号と構造式を表示する。
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
2 (続）
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
続）
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物はチロシンキナーゼを強く阻害し、 腫瘍細胞の増殖を 抑制することから医薬の分野で有用であり、 特に抗腫瘍剤としての使用が期 待される。

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 一般式
Figure imgf000101_0001
[ I ]
[式中で、点線はそれが付された環外又は環内の結合のどちらか一方が二重結 合であり他方が一重結合であることを示し、 Wは = NR2、 酸素原子又は硫黄 原子を示し、 Xは = NR3、 窒素原子又は = C = Oを示し、 はョじ!^4又は窒 素原子を示し、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール 基又はァリール低級アルキル基を示し、 R2および R3は同一又は異なって、水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロア ルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アル キル基、 アルカノィル基又は低級ァロイノレ基を示し、 R4は水素原子、 低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク ロアルキノレ低級アルキノレ基、 ァリール基、 ァリーノレ低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキ シ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 保護されたァミノ低級アルキル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 シ ァノ低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基又は低級アル力 ノィノレ基を示し、 Y及び Zは同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキ ル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァリール低級ァ ルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アル力 ンィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリールォ キシ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 カルボキシ低級 アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルケ ニル基、保護されたカルボキシ低級アルケニル基、ァミノ低級アルキル基、保 護されたァミノ低級アルキノレ基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 カルボキ シル基、保護されたカルボキシル基、 力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル 力ルバモイル基、 Ν,Ν-ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカル ボニル基、 低級アルケニルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル 基、 ァリール低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 ァリールスルホニルォキシ基、 ホスホリルォキシ基、 ジ低級アルコキシ ホスホリルォキシ基、 アミノ基、保護されたァミノ基、 Ν-ァリール低級アル キルオシカルボニルァミノ基、 Ν-モノ低級アルキルァミノ基、保護された Ν- モノ低級アルキルアミノ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノィ ルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 ァミノカルボニルォキシ基、 Ν-低級アルキ ルァミノカルボニルォキシ基、 Ν，Ν-ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ 基、 低級アルキル基又はへテロ環基で置換されていてよいピペリジニルカル ボニルォキシ基、 ニトロ基、 アミジノ基、 保護されたアミジノ基、 グァニジ ノ基、保護されたグァニジノ基及びシァノ基力、ら成る群より選ばれる 1〜5個 の置換基を有していてもよいフュニル基、又は 1〜3個の該置換基を有して 、 てもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個 のへテロ原子を含む 5〜10員の複素環基を示す。 （但し、 Υ及び Ζがいずれも 置換フヱニル基の場合、 その少なくともどちらか一つは、 少なくとも一つの ヒドロキシ基を有する。）] で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩 を有効成分とするチロシンキナーゼ阻害剤。
(2) 一般式
Figure imgf000103_0001
I ]
[式中で、点線はそれが付された環外又は環内の結合のどちらか一方が二重結 合であり他方が一重結合であることを示し、 Wは = NR2、 酸素原子又は硫黄 原子を示し、 Xは = NR3、 窒素原子又は = C = 0を示し、 Vはョ CR4又は窒 素原子を示し、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール 基又はァリール低級アルキル基を示し、 R2および R3は同一又は異なって、水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロア ルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アル キル基、 アルカノィル基又は低級ァロイル基を示し、 R4は水素原子、 低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク 口アルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキ シ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 葆護されたァミノ低級アルキル 基、 カルボキシ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 シ ァノ低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基又は低級アル力 ノィル基を示し、 Y及び Zは同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキ ル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァリール低級ァ ルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アル力 ノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリールォ キシ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 カルボキシ低級 アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルケ ニル基、保護されたカルボキシ低級アルケニル基、ァミノ低級アルキル基、保 護されたァミノ低級アルキル基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 カルボキ シル基、保護されたカルボキシル基、 力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル 力ルバモイル基、 Ν,Ν-ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカル ボニル基、 低級アルケニルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル 基、 ァリール低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 ァリールスルホニルォキシ基、 ホスホリルォキシ基、 ジ低級アルコキシ ホスホリルォキシ基、 アミノ基、保護されたァミノ基、 Ν-ァリール低級アル キルオシカルボニルァミノ基、 Ν-モノ低級アルキルァミノ基、保護された Ν - モノ低級アルキルァミノ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルァミノ基、低級アルカノィ ルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 ァミノカルボニルォキシ基、 Ν-低級アルキ ルァミノカルボニルォキシ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ 基、 低級アルキル基又はへテロ環基で置換されていてよいピペリジニルカル ボニルォキシ基、 ニトロ基、 アミジノ基、 保護されたアミジノ基、 グァニジ ノ基、保護されたグァニジノ基及びシァノ基から成る群より選ばれる 1〜5個 の置換基を有していてもよいフユニル基、又は 1〜3個の該置換基を有してい てもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個 のへテロ原子を含む 5〜10員の複素環基を示す。 （但し、 Υ及び Ζがいずれも 置換フエニル基の場合、 その少なくともどちらか一つが、 少なくとも一つの ヒドロキシ基を有する。 また Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 V が≡CR4であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Y及び Zが共に 3,4-ジヒド 口キシフヱニル基の場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 V が三 CR4であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Yがフヱニル基のとき、 Z 力 2-ヒドロキシフヱニル基、 4-ヒドロキンフエニル基、 4-ヒドロキシ- 3-メ トキシフヱニル基、 4-ジェチノレアミノ- 2-ヒドロキシフヱニル基又は 3，5 -ジ ブロモ - 2-ヒ ドロキシフヱニル基の場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 がョじ!^4であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Yが 4- メ トキシフエニル基のとき、 Zが 2-ヒドロキシフエニル基、 5-クロ口- 2-ヒ ドロキシフエニル基、 3，5-ジブロモ -2-ヒドロキシフエニル基、 2,4-ジヒドロ キシフエニル基、 4-ジェチノレアミノ- 2-ヒドロキシフエニル基、 4-ヒドロキ シ- 3-メ トキシフエ二ル基又は 3-エトキシ- 4-ヒドロキシフエ二ノレ基の場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 がョ !^であり、 R1及び R4 が共に水素原子でかつ Yが 4-クロロフヱニル基のとき Zが 4-ヒドロキシ- 3- メ トキシフヱニル基又は 2-ヒドロキシフヱニル基の場合、 Wが酸素原子で あって Xが = C = 0であり、 Vがョ CR4であり、 R1及び R4が共に水素原子で かつ Yが 4-ブロモフヱニル基のとき、 Zが 4-ヒドロキシ - 3-メ トキシフエ二 ル基の場合、 Wが酸素原子であって Xが = C = 0であり、 Vが三 CR4であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Yが 4-メチルフヱニル基のとき、 Zが 4-ヒ ドロキシ - 3-メ トキシフヱニル基の場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 Vが≡ CR4であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Yが 4- イソプロピルフヱニル基のとき Zが 4-ヒドロキシ - 3-メ トキシフエ二ル基の 場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = Oであり、 がョじ であり、 R1 及び R4が共に水素原子でかつ Yが 4-ビフヱニル基のとき Zが 2-ヒドロキシ フエニル基の場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 Vが三 CR4 であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Yが 2-チェニル基のとき Zが 3 -フ リル基の場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 Vがョ CR4で あり、 R1及び R4カ洪に水素原子でかつ Yが 2-ジベンゾチェ二ル基のとき、 Z がフェニル基、 4-メ トキシフエニル基、 3,4-メチレンジォキシフヱニル基、 2 - クロロフヱニル基、 4-クロロフヱニル基又は 2-フリル基の場合、 Wが硫黄原 子であって、 Xが = C = 0であり、 ¥が≡014であり、 R1及び R4が共に水素 原子でかつ Yがフヱニル基のとき、 Zが 2-ヒドロキシフエニル基、 5-クロ口- 2-ヒドロキシフエニル基又は 2-ヒドロキシ -3-メ トキシフヱニル基の場合及 び Wが硫黄原子であって、 Xが = C = 0であり、 Vが≡CR4であり、 R1及び R4が共に水素原子でかつ Yが 4-メチルフヱニル基のとき、 Zが 2-ヒドロキシ フエ二ノレ基又は 4-ヒドロキン- 3-メ トキシフヱニル基の場合を除く。）] で表 されるィヒ合物又はその医薬上許容され得る塩。
(3) 一般式
Figure imgf000106_0001
[ I ]
[式中で、点線はそれが付された環外又は環内の結合のどちらか一方が二重結 合であり他方が一重結合であることを示し、 V\Mi = NR2、 酸素原子又は硫黄 原子を示し、 Xは = NR3、 窒素原子又は = C = 0を示し、 ¥は≡〇 又は窒 素原子を示し、 R'は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール 基又はァリール低級アルキル基を示し、 R2および R3は同一又は異なって、水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロア ルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アル キル基、 アルカノイノレ基又は低級ァロイノレ基を示し、 R4は水素原子、 低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク 口アルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキ シ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 保護されたァミノ低級アルキル 基、 カルボキン低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 シ ァノ低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基又は低級アル力 ノィル基を示し、 Y及び Zは同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキ ル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァリール低級ァ ルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アル力 ノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリールォ キシ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 カルボキシ低級 アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルケ ニル基、保護されたカルボキシ低級アルケニル基、ァミノ低級アルキル基、保 護されたァミノ低級アルキル基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 カルボキ シル基、保護されたカルボキシル基、 力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル 力ルバモイル基、 Ν,Ν-ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカル ボニル基、 低級アルケニルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル 基、 ァリール低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 ァリールスルホニルォキシ基、 ホスホリルォキシ基、 ジ低級アルコキシ ホスホリルォキシ基、 アミノ基、保護されたァミノ基、 Ν-ァリーノレ低級アル キルオシカルボニルァミノ基、 Ν-モノ低級アルキルァミノ基、保護された Ν- モノ低級アルキルアミノ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノィ ルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 ァミノカルボニルォキシ基、 Ν-低級アルキ ルァミノカルボニルォキシ基、 Ν，Ν-ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ 基、 低級アルキル基又はへテロ環基で置換されていてよいピペリジニルカル ボニルォキシ基、 ニトロ基、 ァミジノ基、 保護されたァミジノ基、 グァニジ ノ基、保護されたグァニジノ基及びシァノ基から成る群より選ばれる 1〜5個 の置換基を有していてもよいフュニル基、又は 1〜3個の該置換基を有してい てもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個 のへテロ原子を含む 5〜10員の複素環基を示 。 （但し、 Υ及び Ζがいずれも 置換フエニル基の場合、 そのどちらも少なくとも一つのヒドロキシ基を有す る。 また Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 ¥が≡01¾4であり、 R1 及び R4が共に水素原子でかつ Y及び Zが共に 3，4-ジヒドロキシフヱニル基の 場合、 Wが酸素原子であって、 Xが = C = 0であり、 ¥が≡じ1^であり、 R1 及び R4が共に水素原子でかつ Yが 2-チェニル基のとき Zが 3-フリル基の場 合及び Wが酸素原子であつて Xが = C = 0であり、 Vが三 CR4であり、 R1及 び R4が共に水素原子でかつ Yが 2-ジベンゾチェニル基のとき、 Zがフヱニル 基、 4-メ トキシフェニル基、 3,4-メチレンジォキシフェニル基、 2-クロ口フエ ニル基、 4-クロロフヱニル基又は 2-フリル基の場合を除く。）] で表される化 合物又はその医薬上許容され得る塩。
(4)
3- (3,4-ジヒドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） イソォキ サゾール、
3 - （3，4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 1，2，4-ォ キサジァゾール、
(E) -4- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -2- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 1,3-ォキサゾ口- 5-オン、
(E) -2- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） - 4- (4-ヒ ドロキンべンジリデン） - 1, 3 -ォキサゾ口- 5-オン、
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジノレ）- 5- (3，4-ジヒ ドロキンフエニル） ピラゾー ル、
5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジル） ピラゾール、 3- (3-ァリノレ- 4-ヒ ドロキシベンジル） -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） ピ ラゾール、
5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-プロピルベンジル） ピラゾール、
5- (3，4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- [3- (2，3-ジヒ ドロキシプロピル） - 4 - ヒ ドロキシフエニル] ビラゾール、
3- [3- (2,3-ジブロモプロピル） - 4-ヒ ドロキシフヱニル] - 5- (3,4-ジヒ ド ロキシフエニル） ピラゾール、
3 - （3,4-ジヒ ドロキシベンジル） - 5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） - 1 - (2- ピリジル） ピラゾール、
1-ァリノレ- 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） - 5 - （3,4-ジヒドロキシフエニル） ピラゾール、
3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジル） - 5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 1 - (8 - キノ リルメチル） ピラゾール、
1-ァセチノレ- 3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジノレ） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二 ノレ） ピラゾール、
3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジノレ） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） -卜メチ ルビラゾール及び 5- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） - 3- (3,4-ジヒ ドロキシ フヱニル） - 1 -メチルビラゾール混合物、
3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジノレ） -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 4-メチ ルビラゾール、
(E) -3- [α-メチル- （3,4-ジヒ ドロキシ） ベンジリデン] - 5- (3，4-ジヒ ド ロキシフエニル） - 2，3-ジヒ ドロピロ一ノレ- 2 -オン、
(Ε)-3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 2,3 -ジヒ ドロピロ一ル -2-オン、
(Ε) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- [(E) -4- (2-カルボキシビニル） ベンジリデン] - 5- (3，4-ジヒ ド 口キシフヱニル） -2 (3Η)-フラノン、
(Ε) -3- (2,3-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (2,6-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (3-ァリル -4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ ニル） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -5- (4-カルボキシフヱ二ル） - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -5- (3，4-ジヒドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシカル ボニルベンジリデン） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε)-3- [3- (2,3-ジブロモプロピル） -4-ヒ ドロキシベンジリデン] -5- (3， 4 -ジヒ ドロキシフエ二ル） - 2 (3Η)-フラノン、
(Ε) -5- (3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシフヱニル） -3- (3,4-ジヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキ シフエ二ル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (3，4,5-トリヒ ドロキシベンジリ デン） -2 (3H) -フラノン、
(E) - 3- (2,5-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5_ (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (6-メ トキシ- 2-ピリジルメチリ デン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (2 -メ トキシ -5-ピリジルメチリ デン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (5-ヒドロキシ- 3-ピリジルメチ リデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (4-ジェトキシホスホリルォキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシ- 4 -メ トキシフヱニル） -2 (3H)-フラノン、
(E) -3- (4-ジエトキシホスホリルォキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロ キシフエニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (4-ホスホノベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E)- 3- (4-ァリル- 3-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエ ニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-メ トキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- [4-ヒ ドロキシ- 3- (4-ピベリジ ノビペリジノカルボニルォキシ） ベンジリデン] -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- [3-ヒ ドロキシ -4- (4-ピペリジ ノビペリジノカルボニルォキシ） ベンジリデン] - 2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- [4-ヒ ドロキシ- 3- (4-メチルビ ペラジノカルボニルォキシ） ベンジリデン] - 2 (3H)-フラノン、
(E) -3- [4- (4-カルボキシフヱニルスルホニルォキシ） ベンジリデン] -5 - (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- [4- (4-カルボキシフエニルスルホニルォキシ） フヱニル] - 3- (3， 4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E)- 5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱ二ノレ）- 3- (2-チェニルメチリデン） -2 (3H) - フラノン、
(Z) - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (2-チェニルメチリデン） -2 (3H) - フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-フヱノキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メチルベンジ リデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-フノレオ口- 4-ヒ ドロキシベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (2-フルォ口- 3-ヒ ドロキシベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ- 3-ニトロべンジ リデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (2，3-ジメチル -4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (2，5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (2，3-ジフノレオ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒ ドロ キシフヱニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (3-ヒ ドロキシ- 4-トリフルォロ メチルベンジリデン） - 2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-プロピルベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3,5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシ- 2-メチルフエ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ チルベンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (3-ェチル -4-ヒ ドロキンべンジ リデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (2,3,4-トリヒ ドロキシフエ ニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジメ トキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシ フエニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (4-ヒ ドロキシ -3-メ トキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-メチ ルベンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3-ァセトキシメチル -4-ヒドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -2 (3H)-フラノン、
(E) -3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ホルミルフヱニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） -3- (4-ヒドロキシ -3-ヒ ドロキシメ チルべンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） - 2 (3H) -チォフエノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3 -フノレオ口- 4-ヒ ドロキシベン ジリデン） -2 (3H) -チオフヱノン、
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (4-ヒドロキン- 3-メチルベンジ リデン） -2 (3H) -チォフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -チオフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -チォフエノン、
(E)- 3- (3-ァリノレ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ ニル） -2 (3H) -チオフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (3,5-ジメチル -4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -5- (3，4-ジヒドロキンフエニル） -3- (4-ヒドロキシ- 3-プロピルベン ジリデン） -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -5- (3，4-ジヒドロキシフエ二ル） - 3- (2，5-ジメチル- 4-ヒドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -チォフエノン、
(E) -3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒドロ キシフェニル） -2 (3H) -チオフヱノン、
(E) -3- (3,5-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒドロ キシフエニル） -2 (3H) -チォフエノン、
(E) -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (4_ヒドロキシフヱニル） - 2 (3H) -チォフエノン、
(E) -5- (3，4-ジヒドロキシフエニル） -3- (4-ヒドロキシ -2，3-ジメチルべ ンジリデン） -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -3- (2，3-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン）- 5- (4-ヒドロキシ フエ二ル） - 2 (3H) -チオフヱノン、
(Z)-3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒドロキシフヱ二ノレ） - 4 -メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -5- (3，4-ジヒドロキシフエニル） -3- (4-ヒドロキシ- 3-メチルベンジ リデン） -4-メチル- 2 (3H) -チオフヱノン、
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） -3- (3-ヒドロキシベンジリデン） -4- メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(Z)-5- (3，4-ジヒドロキシフエニル） -3- (3-ヒドロキシベンジリデン） -4 - メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(Z) -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） -3- (3,5-ジメチル- 4-ヒドロキシべ ンジリデン） -4-メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(Z) -5- (3，4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (3-フルォ口- 4-ヒドロキシベン ジリデン） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -3- (3-フルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒドロキシ -4- メ トキシフエ二ノレ） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -3- (3，5-ジフルォ口- 4-ヒドロキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジヒドロ キシフエニル） -4-メチル- 2 (3H)-チォフエノン、
(Z)- 3 -（3，5-ジフノレオ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3-ヒ ドロキシ-
4-メ トキシフエニル） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (2,5-ジメチル -4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -4 -メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(Z) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (2,5-ジメチル -4-ヒ ドロキンべ ンジリデン） -4-メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(E) -3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロ キシフェニル） -4-メチル -2 (3H) -チオフェノン、
(Z) -3- (2，3-ジフルォロ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒ ドロ キシフエニル） -4-メチル -2 (3H) -チオフェノン、
(E) -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- ( フエネチル -2-ピリ ドン-
5-ィル） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -5- (1-ベンジル- 2-ピリ ドン- 5-ィノレ） -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジ リデン） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- [1- (4-ヒ ドロキシベンジル） - 2-ピリ ドン— 5—ィノレ] -2 (3Η)-フラノン、
(Ε) -5- (卜シクロへキシルメチル -2-ピリ ドン- 5 -イスレ） -3- (3,4-ジヒ ド ロキシベンジリデン） -2 (3Η)-フラノン、
(Ε) - 5- α -ブチル- 2-ピリ ドン- 5-ィル） - 3- (3,4-ジヒドロキシべンジリ デン） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε)-3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- [1- (3-フエニルプロピル）- 2—ピリ ドン— 5-ィノレ] -2 (3Η)—フラノン、
(Ε)-3- (3,4-ジヒドロキシベンジリデン） -5- [1- (2-フヱノキシェチノレ） - 2-ピリ ドン- 5-ィル] - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -5- (1-ベンジル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メチル ベンジリデン） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε)- 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- [1- (2-ナフチルメチル） -2- ピリ ドン- 5—ィノレ]— 2 (3Η)—フラノン、
(Ε) -5- (卜ベンジル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ）— 3_ (3-フルォ口- 4-ヒドロキ シベンジリデン） - 2 (3H)-フラノン、
(E) -3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (卜ェチル -2-ピリ ドン- 5 - ィル） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε)-3- (3，4-ジヒドロキシベンジリデン）- 5- (1-フエネチル -2-ピリ ドン - 5-ィル）一 2 (3Η) -チォフユノン、
(Ε) -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (1-フエネチル -2-ピリ ドン - 5- ィル） -2 (3Η) -チォフエノン、
(Ε)-3- (2，3-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (卜フヱネチル-
2 -ピリ ドン- 5-ィノレ） -2 (3Η)-チォフエノン又は （Ε)-3- (4-ヒ ドロキシ - 3-メチルベンジリデン） -5- (トフエネチル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ）- 2 (3Η)- チォフエノンである請求項 2記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。 (5)
3 -（3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ゾレ） イソォキ サゾール、
3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル）- 1，2,4 -才 キサジァゾール、
(Ε) -4- (3,4-ジヒ ドロキシべンジリデン） -2- (3,4-ジヒドロキシフヱ二ノレ） - 5 -ォキサゾロン、
(Ε) -2- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -4- (4-ヒ ドロキシベンジリデン）- 5- 才キサゾロン、
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） ピラゾー ル、
5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジル） ピラゾール、 3- (3-ァリノレ- 4-ヒドロキシベンジル） -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） ピ ラゾール、
5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-プロピルベンジル） ピラゾール、
5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- [3- (2，3-ジヒ ドロキシプロピル） - 4 - ヒ ドロキシフエニル] ビラゾール、
3- [3- (2,3-ジブロモプロピル） - 4-ヒ ドロキシフヱニル 1-5- (3，4-ジヒ ド ロキシフエニル） ピラゾール、
3 - （3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 1- (2- ピリジル） ピラゾール、
1-ァリノレ- 3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） ピラゾール、
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 1- (8- キノリルメチル） ピラゾール、
卜ァセチル- 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二 ル） ピラゾール、
3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 1-メチ ルビラゾール及び 5- (3,4-ジヒ ドロキシベンジル） -3- (3,4-ジヒ ドロキシ フェニル） - 1-メチルピラゾ一ル混合物、
3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジル） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -4-メチ ルビラゾール、
(E) -3- [α-メチル- (3,4-ジヒ ドロキシ） ベンジリデン] - 5- (3,4-ジヒ ド ロキシフエニル） -2，3-ジヒ ドロピロ一ル- 2-オン、
(Ε) -3- (3,4-ジヒ ドロキシべンジリデン） -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） - 2,3—ジヒ ドロピロ一ノレ— 2-オン、
(Ε) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε) -3- [(E) -4- (2-カルボキシビニル） ベンジリデン] - 5- (3，4-ジヒ ド 口キシフヱ二ル） - 2 (3Η)-フラノン、
(Ε)-3- (2，3-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒドロキシフエニル） - 2 (3Η) -フラノン、
(Ε)-3- (2，6-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） - 2 (3Η) -フラノン、 (E) -3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3-ヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E)-3- (3-ァリノレ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱ ニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシフエニル） -3- (3,4-ジヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -3- (3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキ シフヱニル） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3,4,5-トリヒ ドロキシベンジリ デン） -2 (3H) -フラノン、
(E)- 3- (2，5-ジヒドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒドロキシフエニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E)-3- (4-ジエトキシホスホリルォキシベンジリデン） - 5- (3，4-ジヒ ドロ キシフヱニル） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ホスホノベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E)- 3- (4-ァリル- 3-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒドロキシフヱ ニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-メ トキシベンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- [4-ヒ ドロキシ -3- (4-ピベリジ ノピぺリジノ力ルポニルォキシ） ベンジリデン] - 2 (3H) -フラノン、 (E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- [4-ヒ ドロキシ -3- (4-メチルビ ペラジノカルボニルォキシ） ベンジリデン] -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-メチルベンジ リデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒドロキシフヱニル） -3- (3-フルォ口- 4-ヒ ドロキシベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (2-フルォ口- 3-ヒ ドロキシベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、 (E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-ニトロべンジ リデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (2,3-ジメチル -4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (2,5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (2,3-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロ キシフヱ二ル） - 2 (3H) -フラノン、
(E)- 5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシ- 4-トリフルォロ メチルベンジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-プロピルベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3,5-ジメチル— 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシ -2-メチルフエ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ -3-メ チルベンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ェチル -4-ヒ ドロキシベンジ リデン） -2 (3H)—フラノン、
(E) -3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (2,3,4-トリヒ ドロキンフエ ニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3,4-ジメ トキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ 卜キシ フエニル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (4-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3-メチ ルベンジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ -3 -メ トキシベン ジリデン） -2 (3H) -フラノン、
(E) -3- (3-ァセトキシメチル -4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3H) -フラノン、 (E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ホルミルフヱニル） - 2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ -3-ヒ ドロキシメ チルベンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E) -3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） - 2 (3H) -チオフヱノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-フルォ口- 4-ヒ ドロキシベン ジリデン） -2 (3H) -チオフェノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メチルベンジ リデン）-2 (3H)-チオフヱノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -チォフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 2 (3H) -チォフユノン、
(E)-3- (3-ァリノレ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン）- 5- (3，4-ジヒ ドロキシフエ ニル） -2 (3H) -チォフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (3,5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H) -チォフエノン、 '
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ- 3-プロピルベン ジリデン） -2 (3H) -チオフェノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (2，5-ジメチル -4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -3- (2，3-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロ キシフエニル） -2 (3H)-チオフヱノン、
(E) -3- (3，5-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3，4-ジヒ ドロ キシフエニル） -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (4-ヒ ドロキシ- 2,3-ジメチルべ ンジリデン） -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -3- (2,3-ジフルォロ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (4-ヒ ドロキシ フヱニル） - 2 (3H) -チオフヱノン、 (Z) - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ノレ） - 4 -メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(Z) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエ二ル） - 3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メチルベンジ リデン）-4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(E)-5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） - 4- メチル- 2 (3H) -チォフエノン、
(Z)- 5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱニル） -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） -4- メチル -2 (3H) -チォフエノン、
(Z) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフヱ二ル） - 3- (3,5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -5- (3,4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (3-フルォロ- 4-ヒ ドロキシベン ジリデン） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -3- (3-フルォロ- 4-ヒドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシ- 4- メ トキシフエニル） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -3- (3，5-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3,4-ジヒ ドロ キシフヱニル） -4-メチル -2 (3H)-チオフヱノン、
(Z) -3- (3,5-ジフルォ口- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (3-ヒ ドロキシ -
4-メ トキシフエ二ル） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -5- (3，4-ジヒ ドロキシフエニル） -3- (2，5-ジメチル- 4-ヒ ドロキシべ ンジリデン） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(Z) -5- (3,4—ジヒ ドロキシフエ二ノレ）— 3— (2,5—ジメチノレ— 4—ヒ ドロキシべ ンジリデン） -4-メチル -2 (3H)-チォフエノン、
(E) -3- (2,3-ジフルォロ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3,4-ジヒ ドロ キシフヱニル） -4-メチル- 2 (3H) -チオフヱノン、
(Z) -3- (2，3-ジフルォロ _4 -ヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (3，4-ジヒ ドロ キシフヱニル） -4 -メチル -2 (3H)-チオフヱノン、
(E)- 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (1_フヱネチル- 2-ピリ ドン-
5 -ィル） -2 (3H) -フラノン、
(E) -5- (卜ベンジル- 2-ピリ ドン- 5-ィノレ） - 3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジ リデン） -2 (3Η) -フラノン、 (E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- [1- (4-ヒ ドロキシベンジノレ）- 2-ピリ ドン- 5—ィノレ]— 2 (3H)—フラノン、
(E) -5- (1-シクロへキシルメチル -2-ピリ ドン- 5-ィル） -3- (3，4-ジヒ ド ロキシベンジリデン） - 2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (1-ブチル -2-ピリ ドン- 5-ィノレ） - 3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリ デン） -2 (3H) -フラノン、
(E)-3 -（3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン）_5- [1- (3 -フエニルプロピル）- 2 -ピリ ドン- 5-ィノレ] _ 2 (3H)-フラノン、
(E)-3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン）- 5- [1- (2-フヱノキシェチル） - 2-ピリ ドン— 5—ィノレ]— 2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (1-ベンジル- 2-ピリ ドン- 5-ィノレ） -3- (4-ヒ ドロキシ- 3-メチル ベンジリデン） -2 (3H)-フラノン、
(E)-3- (3，4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- [1- (2-ナフチルメチル） -2- ピリ ドン— 5—ィノレ] -2 (3H)-フラノン、
(E) -5- (1一ベンジル— 2-ピリ ドン- 5—ィノレ） -3- (3-フルォロ- 4-ヒ ドロキ シベンジリデン） - 2 (3H)-フラノン、
(E) -3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） - 5- (卜ェチル -2-ピリ ドン- 5- ィル） -2 (3Η) -フラノン、
(Ε)-3- (3,4-ジヒ ドロキシベンジリデン） -5- (卜フヱネチル -2-ピリ ドン- 5-ィル） -2 (3Η) -チオフヱノン、
(Ε) -3- (3-ヒ ドロキシベンジリデン） -5- (卜フエネチル -2-ピリ ドン - 5 - ィル) -2 (3Η) -チォフエノン、
(Ε)-3- (2，3-ジフルォロ- 4-ヒ ドロキシベンジリデン） -5-ひ -フヱネチル- 2-ピリ ドン- 5-ィノレ） -2 (3Η) -チォフエノン又は （Ε)-3- (4-ヒ ドロキシ - 3-メチルベンジリデン） -5- (卜フエネチル -2-ピリ ドン- 5-ィル） -2 (3Η) - チオフヱノンである請求項 2記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。 (6) 一般式
Figure imgf000122_0001
[式中 R5は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、ァリール基、ァリー ル低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ 低級アルキル基、 保護されたァミノ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ 低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルスルホ二 ル基又は低級アル力ノィル基を示し、 Y1は低級アルキル基、低級アルケニル 基、低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ基、 保護され たヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキ シ基、 ァリール低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィル ォキシ基、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級ァ ルキル基、 ァリールォキシ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキ ル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級ァ ルケニル基、 保護されたァミノ低級アルキル基、 ァロイル基、 ァロイルォキ シ基、保護されたカルボキシル基、 力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル力 ルバモイノレ基、 N，N-ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボ ニル基、低級アルケニルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、 ァリ一ル低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 ジ低級アルコキシホスホリルォキシ基、 保護 されたァミノ基、 N-ァリ一ノレ低級アルキルオシカルボニルァミノ基、 N-モノ 低級アルキルァミノ基、保護された N-モノ低級アルキルァミノ基、 Ν,Ν-ジ低 級アルキルアミノ基、低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 Ν-低 級アルキルァミノカルボニルォキシ基、 Ν，Ν-ジ低級アルキルァミノカルボ二 ルォキシ基、 低級アルキル基又はへテロ環基で置換されていてよいピペリジ ニルカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 保護されたアミジノ基、 保護されたグ ァニジノ基及びシァノ基から成る群より選ばれる 1〜5個の置換基を有してい てもよいフユニル基、又は 1〜3個の該置換基を有していてもよい、窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜10員の複素環基を示す。] で表されるプロピオン酸誘導体を五硫化ニリン で処理し、 一般式
R5 R5
Figure imgf000123_0001
[式中 R5及び Y1の定義は前記のとおりである] で表される化合物を得た後、 酸性条件下で、 一般式
R1
-71, 0
[式中 Z1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、 シクロア ルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アル キル基、 ヒドロキシ基、 保護されたヒドロキシ基、 保護されたヒドロキシ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニ ルォキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァリー ル低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低 級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 了 リールォキシ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 保護さ れたカルボキシ低級アルキル基、 保護されたカルボキシ低級アルケニル基、 保護されたァミノ低級アルキル基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 保護さ れたカルボキシル基、力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル力ルバモイル基、 Ν,Ν-ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァ ルケニルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァリール低級 アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリールスル ホニルォキシ基、 ジ低級アルコキシホスホリルォキシ基、 保護されたァミノ 基、 N-ァリール低級アルキルオシカルボニルァミノ基、 N-モノ低級アルキル アミノ基、保護された N-モノ低級アルキルァミノ基、 Ν,Ν -ジ低級アルキルァ ミノ基、低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 Ν-低級アルキルァ ミノカルボニルォキシ基、 Ν,Ν-ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ基、 低級アルキル基又はへテロ環基で置換されていてよいピペリジニルカルボ二 ルォキシ基、 ニトロ基、 保護されたアミジノ基、 保護されたグァニジノ基及 びシァノ基から成る群より選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいフヱ ニル基、又は 1〜3個の該置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜10員の複 素環基を示す。 R1は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、 ァリール 基又はァリール低級アルキル基を示す。]で表される化合物と縮合し、次いで 必要に応じて脱保護を行うことを特徴とする、 一般式
Figure imgf000124_0001
中、 R1は前記の意味を示し、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキ ル基、ァリール基、ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、保 護されたヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 保護されたァミノ低級アルキル基、 カルボキシ低級アル キル基、 保護されたカルボキシ低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 シ ァノ基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルカノイノレ基を示し、 Υ及び Ζ は同一又は異なって、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル基、ァリール基、ァリー ル低級アルキル基、 ヒドロキン基、 保護されたヒドロキシ基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、保護されたヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低 級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 シク 口アルキル低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 低級アルカノィ ル基、低級アル力ノィルォキシ基、低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリールォキシ低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 ハロ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 保護されたカルボ キシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルケニル基、 保護されたカルボキシ 低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 保護されたァミノ低級アルキル 基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキ シル基、 力ルバモイル基、 N-モノ低級アルキル力ルバモイル基、 Ν,Ν-ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルケニルォ キシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァリール低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリールスルホニルォキ シ基、 ホスホリルォキシ基、 ジ低級アルコキシホスホリルォキシ基、 ァミノ 基、保護されたァミノ基、 Ν-ァリ一ル低級アルキルオシカルボニルァミノ基、 Ν-モノ低級アルキルァミノ基、保護された Ν -モノ低級アルキルァミノ基、 Ν, Ν -ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノィルァミノ基、ァロイルァミノ基、 了ミノカルボニルォキシ基、 Ν-低級アルキルァミノカルボニルォキシ基、 Ν， Ν -ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシ基、低級アルキル基又はへテロ環 基で置換されていてよいピペリジニルカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 アミ ジノ基、 保護されたアミジノ基、 グァニジノ基、 保護されたグァニジノ基及 びシァノ基から成る群より選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいフエ ニル基、又は 1〜3個の該置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜10員の複 素環基を示す。] で表される請求項 2記載の化合物の製造法。
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