JP3160910B2 - ピロール誘導体及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
技術分野 本発明は、医薬品として有用なピロール誘導体及びそ
の薬学的に許容される塩並びにそれらのいずれかの溶媒
和物に関する。 本発明に係る化合物は、膀胱容量増大作用を示し、頻
尿又は尿失禁の治療に有用である。 背景技術 一般に、健常人の排尿回数は１日４〜６回で、夜間就
寝中は通常排尿しない。排尿回数が異常に増加した状態
を頻尿といい、尿の流出が不随意に起こる状態を尿失禁
という。何れも、本人にとっては睡眠が障害されたり、
外出が制限されたりして苦痛の多い病態である。特に寝
たきり老人や痴呆症患者での頻尿又は尿失禁の発現頻度
は高く、本領域の有用な治療剤の開発が患者、臨床医の
みならず介護者をも含めた切実な問題となってきてい
る。 膀胱容量を増大させることにより頻尿又は尿失禁状態
を改善することを目的とした治療剤としてフラボキサー
ト、オキシブチニン、プロピベリン等が使用されてい
る。 一方、本発明に係る化合物に類似するピロール誘導体
としては、次の表１に記載した化合物が知られている
が、頻尿又は尿失禁の治療など第一医薬として有用であ
ることは知られていない。 発明の開示 本発明者らは、従来より知られている頻尿又は尿失禁
治療剤とは構造が異なる、より優れた作用を示す医薬を
得ることを目的に研究を重ねてきた。 その結果、次の式〔１〕で表されるピロール誘導体若
しくはその薬学的に許容される塩又はそれらのいずれか
の溶媒和物が優れた膀胱容量増大作用を持ち、頻尿又は
尿失禁治療剤として有用であることを見出し、本発明を
完成した。 式中、R1は水素又はアルコキシカルボニルアミノを表
す。 R2は、（１）アルキル、（２）置換されていてもよい
アリール、（３）置換されていてもよい芳香族複素環
基、 を表す。 R6、R7は同一又は異なって、（１）水素又は（２）ア
ルキル（かかるアルキルは（１）ヒドロキシ、（２）ア
ルコキシで置換されていてもよいアリール又は（３）芳
香族複素環基で置換されていてもよい。）を表す。 Z1、Z2は同一又は異なって−CH2−又は＞Ｃ＝Ｏを表
す。但し、Z1、Z2共に＞Ｃ＝Ｏの場合を除く。 Ｙは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は＞NR9を表す。 R9は水素、アルキル、アシル、アリール又は芳香族複
素環基を表す。 ｍは１〜３の整数を表し、ｎは０〜２の整数を表し、
ｐは０又は１を表す。 R2が置換されていてもよいアリール又は置換されてい
てもよい芳香族複素環基を表す場合、かかるアリール又
は芳香族複素環基の置換基としては、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）アルコキシカルボ
ニル、（６）ヒドロキシ、（７）アルコキシ（かかるア
ルコキシはハロゲン、アルコキシで置換されていてもよ
いアリール又はアルコキシで置換されていてもよ
い。）、（８）−NHSO2R82及び（９）−NR83R84からな
る群から１個、又は異なるものが２個〜３個選ばれる。
又は２個の隣接した置換基が一緒になって、−Ｏ−（CH
2）ｔ−Ｏ−を表してもよい。 R82は、（１）アルキル又は（２）アルキルで置換さ
れていてもよいアリールを表す。 ｔは１又は２を表す。 R83、R84は同一又は異なって、（１）水素、（２）ア
ルキル又は（３）アシルを表す。又はR83、R84は隣接す
るＮと一緒になって５員環〜７員環の環状アミノを表
す。 R3はシアノ又はカルバモイルを表す。 R4は水素又はアルキルを表す。 Ｅはアルキレンを表し、ｑは０又は１を表す。 Ａは、（１）メチル、（２）置換されていてもよいア
リール又は（３）置換されていてもよい芳香族複素環基
を表す。 Ａが置換されていてもよいアリール又は置換されてい
てもよい芳香族複素環基を表す場合、かかるアリール又
は芳香族複素環基の置換基としては、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）アルコキシカルボ
ニル、（６）ヒドロキシ、（７）アルコキシ（かかるア
ルコキシはハロゲン、アルコキシで置換されていてもよ
いアリール又はアルコキシで置換されていてもよ
い。）、（８）−NHSO2R92及び（９）−NR93R94からな
る群から１個、又は異なるものが２個〜３個選ばれる。
又は２個の隣接した置換基が一緒になって、−Ｏ−（CH
2）ｕ−Ｏ−を表してもよい。 R92は、（１）アルキル又は（２）アルキルで置換さ
れていてもよいアリールを表す。 ｕは１又は２を表す。 R93、R94は同一又は異なって、（１）水素、（２）ア
ルキル又は（３）アシルを表す。又はR93、R94は隣接す
るＮと一緒になって５員環〜７員環の環状アミノを表
す。 Ａ−（Ｅ）ｑ、R4及びピロール環の二重結合は一緒に
なって、 を表してもよい。 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は＞NR90を表す。R90はアルキ
ルを表す。 R95、R96、R97としては同一又は異なって、（１）水
素、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていて
もよいアルキル、（４）シアノ、（５）ニトロ、（６）
アルコキシカルボニル、（７）ヒドロキシ、（８）アル
コキシ（かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで
置換されていてもよい。）、（９）−NHSO2R92（R92は
前記と同じ。）及び（10）−NR93R94（R93、R94は前記
と同じ。）からなる群から選ばれる。また、R95、R96、
R97のいずれか２個の隣接した置換基が一緒になって、
−Ｏ−（CH2）ｕ−Ｏ−（ｕは前記と同じ。）を表して
もよい。 本発明は式〔１〕で表される化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。さらに、本発明は式〔１〕で表さ
れる化合物に関する。 式〔１〕で表される化合物には、各置換基の組み合わ
せによっては公知の化合物も含まれる。しかし、これら
の化合物が膀胱容量増大作用を有することは、本発明者
らにより初めて見出された。 式〔１〕で表されるピロール誘導体の中で、次の
（１）〜（28）の化合物は公知であるが、これらを除く
化合物は、文献未記載の新規化合物である。 （１）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａがメチル、フェニル又は４−ヒドロキシフェ
ニルである場合、 （２）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチル、フェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル又は３−イン
ドリルである場合、 （３）R1が水素、R2がモルホリノ、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合、 （４）R1が水素、R2が１−ピロリジニル、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−ニトロフェニル又は2,4−ジメチルフェニルで
ある場合、 （５）R1が水素、R2が１−ピペリジニル、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニル又は４−ブロモフェニ
ルである場合、 （６）R1が水素、R2がジエチルアミノ、R3がシアノ、R4
が水素、ｑが０、Ａがメチル、フェニル、４−ブロモフ
ェニル又は３−ニトロフェニルである場合、 （７）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH2CH2−、Ａがメチルである場合、 （８）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がｎ−プロ
ピル、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチルである場
合、 （９）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH（CH3）CH2−、Ａがメチルである場
合、 （10）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がエチル、
ｑが０、Ａがメチルである場合、 （11）R1が水素、R2がメチルアミノ、R3がシアノ、R4が
メチル、ｑが０、Ａがメチルである場合、 （12）R1が水素、R2が２−オキソピロリジン−１−イ
ル、R3がシアノ、R4がメチル、ｑが０、Ａがメチルであ
る場合、 （13）R1が水素、R2が１−ピペリジニル、R3がシアノ、
R4がメチル、ｑが０、Ａがフェニルである場合、 （14）R1が水素、R2がｎ−ブチルアミノ、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルである場合。 （15）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4がメチ
ル、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合。 （16）R1が水素、R2がメチル、R3がカルバモイル、R4が
メチル、ｑが０、Ａがメチルである場合。 （17）R1が水素、R2がメチル、R3がカルバモイル、R4が
水素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合。 （18）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4が水素、
ｑが０、Ａがメチル、又はフェニルである場合。 （19）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4が水素、
−（Ｅ）ｑ−が−CH（CH3）CH2−、Ａがメチルである場
合。 （20）R1が水素、R2がフェニル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合。 （21）R1が水素、R2がイソブチル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチルである場合。 （22）R1が水素、R2が４−メトキシカルボニルフェニ
ル、R3がシアノ、R4が水素、ｑが０、Ａがメチルである
場合。 （23）R1が水素、R2が４−メトキシカルボニルフェニ
ル、R3がシアノ、R4が水素、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、
Ａがメチルである場合、 （24）R1が水素、R2が２−チエニル、R3がシアノ、R4が
水素、ｑが０、Ａが２−チエニル又は２−フリルである
場合。 （25）R1が水素、R2が４−ニトロフェニル、R3がシア
ノ、R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルである場合。 （26）R1が水素、R2が１−イソキノリル、R3がシアノ又
はカルバモイル、R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルであ
る場合。 （27）R1が水素、R2が２−フリル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａが２−チエニル又は２−フリルである場
合。 （28）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4がメチ
ル、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチルである場合。 式〔１〕において示されるアルキルとしては、直鎖状
又は分枝鎖状の炭素数１〜４のもの、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルを挙げることが
できる。 アリールとしては、炭素数６〜12のもの、例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ビフェニ
ル、４−ビフェニルを挙げることができる。 芳香族複素環基としては、窒素、酸素又は硫黄を１〜
４個含む芳香族の５〜６員環又はそれらのベンゼン縮合
環（但し、２−ピロリル及び３−ピロリルを除く。）、
例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、１−インドリ
ル、２−インドリル、３−インドリル、１−テトラゾリ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ベンゾフラニル、３
−ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニルを挙げ
ることができる。 アルキレンとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１
〜４のもの、例えば、次のものを挙げることができる。 アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアルコキシカ
ルボニルアミノのアルキル部分としては、上記で例示し
たアルキルを挙げることができる。 ハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を挙げることができる。 アシルとしては、炭素数１〜７のもの、例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、イソヘキサノイル、ベンゾイルを挙げることができ
る。 NR83R84、NR93R94で示される５員環〜７員環の環状ア
ミノとしては、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１−ヘキサメチレンイミノを挙げることができ
る。 本発明に係る化合物〔１〕の中で好ましい化合物は、
R2が である化合物である。 本発明に係る化合物〔１〕の中でさらに好ましい化合
物は、R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水素又は
アルキル、ｑが０、Ａが置換されていてもよいアリール
又は置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物
である。 本発明に係る化合物〔１〕の中で特に好ましい化合物
は、次の（１）〜（６）の化合物である。 （１）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａがフェニルである化合物。 （２）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａが２−フルオロフェニルである化合物。 （３）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａが2,5−ジフルオロフェニルである化合物。 （４）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａが３−ピリジルである化合物。 （５）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水素、ｑ
が０、Ａがフェニルである化合物。 （６）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水素、ｑ
が０、Ａが４−フルオロフェニルである化合物。 本発明に係る化合物〔１〕は、例えば以下に示す方法
により製造することができる。 合成法Ａ（式〔１〕においてR1が水素、R2が である化合物〔1a〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4は前記と同じ。R21は、 を表し、R6、R7、Z1、Z2、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐは前記と同
じ。Ｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを表す。〕 化合物〔３〕と化合物〔４〕を反応させることにより
化合物〔1a〕を製造することができる。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチルなどの極性溶媒、
又はこれらの混合溶媒）中、塩基（例えば、アンモニ
ア、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン）の存在又は非存在下に−
20〜100℃で行うことができる。反応時間は、化合物
〔３〕及び化合物〔４〕の種類、反応温度によって異な
るが、通常、１分〜24時間が適当である。化合物〔４〕
の使用量は化合物〔３〕に対して、通常、１〜２倍モル
量である。また、塩基として化合物〔４〕の過剰量を用
いることができる。 合成法Ｂ（式〔１〕においてR1が水素、R2がNH2である
化合物〔1b〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4は前記と同じ。R10は前記
と同様のアルキルを表す。〕 化合物〔５〕と化合物〔６〕を反応させることによ
り、化合物〔1b〕を製造することができる。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれらの
混合溶媒）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド、
ピペリジン、トリエチルアミン、30〜60％水酸化ナトリ
ウム水溶液、30〜60％水酸化カリウム水溶液）でpH9.5
〜10.5に調整し、−10〜100℃で行うことができる。反
応時間は、化合物〔５〕及び化合物〔６〕の種類、反応
温度によって異なるが、通常、５分〜24時間が適当であ
る。化合物〔６〕の使用量は化合物〔５〕に対して、通
常、１〜２倍モル量である。 合成法Ｃ（式〔１〕においてR1がアルコキシカルボニル
アミノ、R2が である化合物〔1c〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R21、R3、R4は前記と同じ。R5は
直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキルを表
す。〕 公知の方法（J.Heterocyclic Chem.,17,1793（198
0））に準じて、化合物〔７〕と化合物〔８〕を反応さ
せ、続いて化合物〔４〕を反応させることにより、化合
物〔1c〕を製造することができる。 化合物〔７〕と化合物〔８〕の反応は、通常、反応に
支援のない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素
系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの極性溶
媒、又はこれらの混合溶媒）中、触媒量の酸（例えば、
濃塩酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素）の存在又は非存在
下に、副生成する水を留去しながら０〜150℃で行うこ
とができる。 続いてこの反応後に、化合物〔４〕を10〜30℃で加
え、さらに40〜100℃に加熱する。反応時間は、化合物
〔７〕、化合物〔８〕及び化合物〔４〕の種類、反応温
度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当であ
る。化合物〔８〕及び化合物〔４〕の使用量は化合物
〔７〕に対して、通常、１〜1.2倍モル量である。 合成法Ｄ（式〔１〕においてR1がアルコキシカルボニル
アミノ、R2がNH2である化合物〔1d〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4、R5、Ｌは前記と同じ。〕 公知の方法（J.Prakt.Chem.,318,663（1976））に準
じて、化合物
の薬学的に許容される塩並びにそれらのいずれかの溶媒
和物に関する。 本発明に係る化合物は、膀胱容量増大作用を示し、頻
尿又は尿失禁の治療に有用である。 背景技術 一般に、健常人の排尿回数は１日４〜６回で、夜間就
寝中は通常排尿しない。排尿回数が異常に増加した状態
を頻尿といい、尿の流出が不随意に起こる状態を尿失禁
という。何れも、本人にとっては睡眠が障害されたり、
外出が制限されたりして苦痛の多い病態である。特に寝
たきり老人や痴呆症患者での頻尿又は尿失禁の発現頻度
は高く、本領域の有用な治療剤の開発が患者、臨床医の
みならず介護者をも含めた切実な問題となってきてい
る。 膀胱容量を増大させることにより頻尿又は尿失禁状態
を改善することを目的とした治療剤としてフラボキサー
ト、オキシブチニン、プロピベリン等が使用されてい
る。 一方、本発明に係る化合物に類似するピロール誘導体
としては、次の表１に記載した化合物が知られている
が、頻尿又は尿失禁の治療など第一医薬として有用であ
ることは知られていない。 発明の開示 本発明者らは、従来より知られている頻尿又は尿失禁
治療剤とは構造が異なる、より優れた作用を示す医薬を
得ることを目的に研究を重ねてきた。 その結果、次の式〔１〕で表されるピロール誘導体若
しくはその薬学的に許容される塩又はそれらのいずれか
の溶媒和物が優れた膀胱容量増大作用を持ち、頻尿又は
尿失禁治療剤として有用であることを見出し、本発明を
完成した。 式中、R1は水素又はアルコキシカルボニルアミノを表
す。 R2は、（１）アルキル、（２）置換されていてもよい
アリール、（３）置換されていてもよい芳香族複素環
基、 を表す。 R6、R7は同一又は異なって、（１）水素又は（２）ア
ルキル（かかるアルキルは（１）ヒドロキシ、（２）ア
ルコキシで置換されていてもよいアリール又は（３）芳
香族複素環基で置換されていてもよい。）を表す。 Z1、Z2は同一又は異なって−CH2−又は＞Ｃ＝Ｏを表
す。但し、Z1、Z2共に＞Ｃ＝Ｏの場合を除く。 Ｙは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は＞NR9を表す。 R9は水素、アルキル、アシル、アリール又は芳香族複
素環基を表す。 ｍは１〜３の整数を表し、ｎは０〜２の整数を表し、
ｐは０又は１を表す。 R2が置換されていてもよいアリール又は置換されてい
てもよい芳香族複素環基を表す場合、かかるアリール又
は芳香族複素環基の置換基としては、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）アルコキシカルボ
ニル、（６）ヒドロキシ、（７）アルコキシ（かかるア
ルコキシはハロゲン、アルコキシで置換されていてもよ
いアリール又はアルコキシで置換されていてもよ
い。）、（８）−NHSO2R82及び（９）−NR83R84からな
る群から１個、又は異なるものが２個〜３個選ばれる。
又は２個の隣接した置換基が一緒になって、−Ｏ−（CH
2）ｔ−Ｏ−を表してもよい。 R82は、（１）アルキル又は（２）アルキルで置換さ
れていてもよいアリールを表す。 ｔは１又は２を表す。 R83、R84は同一又は異なって、（１）水素、（２）ア
ルキル又は（３）アシルを表す。又はR83、R84は隣接す
るＮと一緒になって５員環〜７員環の環状アミノを表
す。 R3はシアノ又はカルバモイルを表す。 R4は水素又はアルキルを表す。 Ｅはアルキレンを表し、ｑは０又は１を表す。 Ａは、（１）メチル、（２）置換されていてもよいア
リール又は（３）置換されていてもよい芳香族複素環基
を表す。 Ａが置換されていてもよいアリール又は置換されてい
てもよい芳香族複素環基を表す場合、かかるアリール又
は芳香族複素環基の置換基としては、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）アルコキシカルボ
ニル、（６）ヒドロキシ、（７）アルコキシ（かかるア
ルコキシはハロゲン、アルコキシで置換されていてもよ
いアリール又はアルコキシで置換されていてもよ
い。）、（８）−NHSO2R92及び（９）−NR93R94からな
る群から１個、又は異なるものが２個〜３個選ばれる。
又は２個の隣接した置換基が一緒になって、−Ｏ−（CH
2）ｕ−Ｏ−を表してもよい。 R92は、（１）アルキル又は（２）アルキルで置換さ
れていてもよいアリールを表す。 ｕは１又は２を表す。 R93、R94は同一又は異なって、（１）水素、（２）ア
ルキル又は（３）アシルを表す。又はR93、R94は隣接す
るＮと一緒になって５員環〜７員環の環状アミノを表
す。 Ａ−（Ｅ）ｑ、R4及びピロール環の二重結合は一緒に
なって、 を表してもよい。 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は＞NR90を表す。R90はアルキ
ルを表す。 R95、R96、R97としては同一又は異なって、（１）水
素、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていて
もよいアルキル、（４）シアノ、（５）ニトロ、（６）
アルコキシカルボニル、（７）ヒドロキシ、（８）アル
コキシ（かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで
置換されていてもよい。）、（９）−NHSO2R92（R92は
前記と同じ。）及び（10）−NR93R94（R93、R94は前記
と同じ。）からなる群から選ばれる。また、R95、R96、
R97のいずれか２個の隣接した置換基が一緒になって、
−Ｏ−（CH2）ｕ−Ｏ−（ｕは前記と同じ。）を表して
もよい。 本発明は式〔１〕で表される化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。さらに、本発明は式〔１〕で表さ
れる化合物に関する。 式〔１〕で表される化合物には、各置換基の組み合わ
せによっては公知の化合物も含まれる。しかし、これら
の化合物が膀胱容量増大作用を有することは、本発明者
らにより初めて見出された。 式〔１〕で表されるピロール誘導体の中で、次の
（１）〜（28）の化合物は公知であるが、これらを除く
化合物は、文献未記載の新規化合物である。 （１）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａがメチル、フェニル又は４−ヒドロキシフェ
ニルである場合、 （２）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチル、フェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル又は３−イン
ドリルである場合、 （３）R1が水素、R2がモルホリノ、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合、 （４）R1が水素、R2が１−ピロリジニル、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−ニトロフェニル又は2,4−ジメチルフェニルで
ある場合、 （５）R1が水素、R2が１−ピペリジニル、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニル又は４−ブロモフェニ
ルである場合、 （６）R1が水素、R2がジエチルアミノ、R3がシアノ、R4
が水素、ｑが０、Ａがメチル、フェニル、４−ブロモフ
ェニル又は３−ニトロフェニルである場合、 （７）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH2CH2−、Ａがメチルである場合、 （８）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がｎ−プロ
ピル、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチルである場
合、 （９）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH（CH3）CH2−、Ａがメチルである場
合、 （10）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がエチル、
ｑが０、Ａがメチルである場合、 （11）R1が水素、R2がメチルアミノ、R3がシアノ、R4が
メチル、ｑが０、Ａがメチルである場合、 （12）R1が水素、R2が２−オキソピロリジン−１−イ
ル、R3がシアノ、R4がメチル、ｑが０、Ａがメチルであ
る場合、 （13）R1が水素、R2が１−ピペリジニル、R3がシアノ、
R4がメチル、ｑが０、Ａがフェニルである場合、 （14）R1が水素、R2がｎ−ブチルアミノ、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルである場合。 （15）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4がメチ
ル、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合。 （16）R1が水素、R2がメチル、R3がカルバモイル、R4が
メチル、ｑが０、Ａがメチルである場合。 （17）R1が水素、R2がメチル、R3がカルバモイル、R4が
水素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合。 （18）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4が水素、
ｑが０、Ａがメチル、又はフェニルである場合。 （19）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4が水素、
−（Ｅ）ｑ−が−CH（CH3）CH2−、Ａがメチルである場
合。 （20）R1が水素、R2がフェニル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合。 （21）R1が水素、R2がイソブチル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチルである場合。 （22）R1が水素、R2が４−メトキシカルボニルフェニ
ル、R3がシアノ、R4が水素、ｑが０、Ａがメチルである
場合。 （23）R1が水素、R2が４−メトキシカルボニルフェニ
ル、R3がシアノ、R4が水素、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、
Ａがメチルである場合、 （24）R1が水素、R2が２−チエニル、R3がシアノ、R4が
水素、ｑが０、Ａが２−チエニル又は２−フリルである
場合。 （25）R1が水素、R2が４−ニトロフェニル、R3がシア
ノ、R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルである場合。 （26）R1が水素、R2が１−イソキノリル、R3がシアノ又
はカルバモイル、R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルであ
る場合。 （27）R1が水素、R2が２−フリル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａが２−チエニル又は２−フリルである場
合。 （28）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4がメチ
ル、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチルである場合。 式〔１〕において示されるアルキルとしては、直鎖状
又は分枝鎖状の炭素数１〜４のもの、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルを挙げることが
できる。 アリールとしては、炭素数６〜12のもの、例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ビフェニ
ル、４−ビフェニルを挙げることができる。 芳香族複素環基としては、窒素、酸素又は硫黄を１〜
４個含む芳香族の５〜６員環又はそれらのベンゼン縮合
環（但し、２−ピロリル及び３−ピロリルを除く。）、
例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、１−インドリ
ル、２−インドリル、３−インドリル、１−テトラゾリ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ベンゾフラニル、３
−ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニルを挙げ
ることができる。 アルキレンとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１
〜４のもの、例えば、次のものを挙げることができる。 アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアルコキシカ
ルボニルアミノのアルキル部分としては、上記で例示し
たアルキルを挙げることができる。 ハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を挙げることができる。 アシルとしては、炭素数１〜７のもの、例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、イソヘキサノイル、ベンゾイルを挙げることができ
る。 NR83R84、NR93R94で示される５員環〜７員環の環状ア
ミノとしては、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１−ヘキサメチレンイミノを挙げることができ
る。 本発明に係る化合物〔１〕の中で好ましい化合物は、
R2が である化合物である。 本発明に係る化合物〔１〕の中でさらに好ましい化合
物は、R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水素又は
アルキル、ｑが０、Ａが置換されていてもよいアリール
又は置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物
である。 本発明に係る化合物〔１〕の中で特に好ましい化合物
は、次の（１）〜（６）の化合物である。 （１）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａがフェニルである化合物。 （２）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａが２−フルオロフェニルである化合物。 （３）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａが2,5−ジフルオロフェニルである化合物。 （４）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａが３−ピリジルである化合物。 （５）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水素、ｑ
が０、Ａがフェニルである化合物。 （６）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水素、ｑ
が０、Ａが４−フルオロフェニルである化合物。 本発明に係る化合物〔１〕は、例えば以下に示す方法
により製造することができる。 合成法Ａ（式〔１〕においてR1が水素、R2が である化合物〔1a〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4は前記と同じ。R21は、 を表し、R6、R7、Z1、Z2、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐは前記と同
じ。Ｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを表す。〕 化合物〔３〕と化合物〔４〕を反応させることにより
化合物〔1a〕を製造することができる。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチルなどの極性溶媒、
又はこれらの混合溶媒）中、塩基（例えば、アンモニ
ア、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン）の存在又は非存在下に−
20〜100℃で行うことができる。反応時間は、化合物
〔３〕及び化合物〔４〕の種類、反応温度によって異な
るが、通常、１分〜24時間が適当である。化合物〔４〕
の使用量は化合物〔３〕に対して、通常、１〜２倍モル
量である。また、塩基として化合物〔４〕の過剰量を用
いることができる。 合成法Ｂ（式〔１〕においてR1が水素、R2がNH2である
化合物〔1b〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4は前記と同じ。R10は前記
と同様のアルキルを表す。〕 化合物〔５〕と化合物〔６〕を反応させることによ
り、化合物〔1b〕を製造することができる。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれらの
混合溶媒）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド、
ピペリジン、トリエチルアミン、30〜60％水酸化ナトリ
ウム水溶液、30〜60％水酸化カリウム水溶液）でpH9.5
〜10.5に調整し、−10〜100℃で行うことができる。反
応時間は、化合物〔５〕及び化合物〔６〕の種類、反応
温度によって異なるが、通常、５分〜24時間が適当であ
る。化合物〔６〕の使用量は化合物〔５〕に対して、通
常、１〜２倍モル量である。 合成法Ｃ（式〔１〕においてR1がアルコキシカルボニル
アミノ、R2が である化合物〔1c〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R21、R3、R4は前記と同じ。R5は
直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキルを表
す。〕 公知の方法（J.Heterocyclic Chem.,17,1793（198
0））に準じて、化合物〔７〕と化合物〔８〕を反応さ
せ、続いて化合物〔４〕を反応させることにより、化合
物〔1c〕を製造することができる。 化合物〔７〕と化合物〔８〕の反応は、通常、反応に
支援のない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素
系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの極性溶
媒、又はこれらの混合溶媒）中、触媒量の酸（例えば、
濃塩酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素）の存在又は非存在
下に、副生成する水を留去しながら０〜150℃で行うこ
とができる。 続いてこの反応後に、化合物〔４〕を10〜30℃で加
え、さらに40〜100℃に加熱する。反応時間は、化合物
〔７〕、化合物〔８〕及び化合物〔４〕の種類、反応温
度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当であ
る。化合物〔８〕及び化合物〔４〕の使用量は化合物
〔７〕に対して、通常、１〜1.2倍モル量である。 合成法Ｄ（式〔１〕においてR1がアルコキシカルボニル
アミノ、R2がNH2である化合物〔1d〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4、R5、Ｌは前記と同じ。〕 公知の方法（J.Prakt.Chem.,318,663（1976））に準
じて、化合物
〔９〕と化合物〔８〕を反応させることに
より化合物〔1d〕を製造することができる。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれらの
混合溶媒）中、20〜100℃で行うことができる。反応時
間は、化合物
より化合物〔1d〕を製造することができる。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれらの
混合溶媒）中、20〜100℃で行うことができる。反応時
間は、化合物
〔９〕及び化合物〔８〕の種類、反応温度
によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。
化合物〔８〕の使用量は化合物
によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。
化合物〔８〕の使用量は化合物
〔９〕に対して、通常、
１〜1.2倍モル量である。 合成法Ｅ（式〔１〕においてR1がアルコキシカルボニル
アミノ、R2がNH2である化合物〔1d〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4、R5は前記と同じ。〕 化合物〔７〕と化合物〔８〕を反応させ、続いて化合
物〔６〕を反応させることにより、化合物〔1d〕を製造
することができる。 本反応は、合成法Ｃにおいて、化合物〔４〕の替わり
に化合物〔６〕を用いて同様にして行うことができる。 前記の合成法Ａ〜Ｅで得た本発明化合物〔１〕の中で
R2がNH2である化合物〔1f〕から以下の合成法Ｆ又は合
成法Ｇにより、R2がアルキルで置換されたアミノである
化合物を製造することができる。 合成法Ｆ（式〔１〕においてR2がモノアルキル置換アミ
ノである化合物〔1g〕及びR2がジアルキル置換アミノで
ある化合物〔1h〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R1、R3、R4は前記と同じ。R61、R
71は同一又は異なって、前記と同様のアルキル（かかる
アルキルは（１）ヒドロキシ、（２）アルコキシで置換
されていてもよいアリール又は（３）芳香族複素環基で
置換されていてもよい。）を表す。R610、R710は、それ
ぞれR61、R71から付け根の−CH2−を除いたものを表
す。〕 化合物〔1f〕とアルデヒド〔9a〕を反応させ、つづい
て還元することにより化合物〔1g〕を製造することがで
きる。さらに同様にして化合物〔1g〕とアルデヒド〔9
b〕から化合物〔1h〕を製造することができる。 化合物〔1f〕とアルデヒド〔9a〕との反応は、通常、
無溶媒又は反応に支障のない溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン（THF）、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）な
どの極性溶媒、又はこれらの混合溶媒）中、脱水剤（例
えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、活性硫酸ナ
トリウム、モレキュラシーブス）の存在又は非存在下０
〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔1
f〕及びアルデヒド〔9a〕の種類、反応温度によって異
なるが、通常、30分〜120時間が適当である。化合物〔9
a〕の使用量は化合物〔1f〕に対して、通常、１〜1.2倍
モル量である。 還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、反応に支障のな
い溶媒（例えば、メタノール、エタノール、iso−プロ
パノール、DMF、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチル又
はこれらの混合溶媒）中、−10〜40℃で行うことができ
る。反応時間は、化合物〔1f〕、アルデヒド〔9a〕及び
還元剤の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分
〜24時間が適当である。還元剤の使用量は化合物〔1f〕
に対して、通常、１〜10倍モル量である。 この合成法においてホルムアルデヒド（化合物〔9a〕
（R610＝Ｈ）、化合物〔9b〕（R710＝Ｈ））の替わりに
オルトギ酸エステル（例えば、オルトギ酸メチル、オル
トギ酸エチル）を用いることができる。 合成法Ｇ（式〔１〕においてR2が２−オキソ環状アミノ
（Ｙが−CH2−）である化合物〔1i〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R1、R3、R4は前記と同じ。L1、L2
は同一又は異なって塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン
を表す。ｖは３〜５の整数を表す。〕 化合物〔1f〕と化合物〔10〕を反応させることにより
化合物〔1i〕を製造することができる。 本反応は、まず、化合物〔10〕のアシルハライド部分
が反応し、次にアルキルハライド部分が反応する。 アシルハライド部分での反応は、通常、反応に支障の
ない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（THF）、ジエ
チルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ア
セトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれ
らの混合溶媒）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン）の存在下、−78〜100℃で行うことができ
る。反応時間は、化合物〔1f〕及び化合物〔10〕の種
類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が
適当である。化合物〔10〕の使用量は化合物〔1f〕に対
して、通常、１〜1.2倍モル量である。塩基の使用量は
化合物〔1f〕に対して、通常、１〜10倍モル量である。 アルキルハライド部分での反応は、前工程で得られた
化合物と強塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウム）を反応に支障のない溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒド
ロフラン（THF）、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）な
どの極性溶媒、又はこれらの混合溶媒）中、０〜100℃
で行うことができる。反応時間は、化合物〔1f〕及び化
合物〔10〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、
30分〜24時間が適当である。強塩基の使用量は化合物
〔1f〕に対して、通常、１〜1.2倍モル量である。 合成法Ｈ（式〔１〕においてR1が水素、R2が（１）アル
キル、（２）置換されていてもよいアリール又は（３）
置換されていてもよい芳香族複素環基、R4が水素である
化合物〔1j〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、Ｌは前記と同じ。R22は
（１）前記と同様のアルキル、（２）前記と同様の置換
されていてもよいアリール又は（３）前記と同様の置換
されていてもよい芳香族複素環基を表す。〕 化合物〔11〕と化合物〔12〕を酸無水物（例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸、Ａ−（Ｅ）ｑ−CO2Hの無水
物）存在下に反応させることにより、化合物〔1j〕を製
造することができる。 本反応は、通常、上記の酸無水物を溶媒として使用
し、０〜160℃で行うことができる。反応時間は、化合
物〔11〕及び化合物〔12〕の種類、反応温度によって異
なるが、通常、５分〜24時間が適当である。化合物〔1
2〕の使用量は化合物〔11〕に対して、通常、10〜20倍
モル量である。酸無水物の使用量は化合物〔11〕に対し
て、通常、10〜100倍モル量である。 合成法Ｉ（式〔１〕においてR2が（１）アルキル、
（２）置換されていてもよいアリール又は（３）置換さ
れていてもよい芳香族複素環基、R3がシアノである化合
物〔1k〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R1、R4、R22は前記と同じ。〕 化合物〔13〕と化合物〔14〕又はその酸付加塩を反応
させることにより、化合物〔1k〕を製造することができ
る。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれらの
混合溶媒）中、酸触媒（例えば、酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）の存在又は非存在下に、20〜160℃で行うこ
とができる。反応時間は、化合物〔13〕及び化合物〔1
4〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、５分〜1
8時間が適当である。化合物〔14〕の使用量は化合物〔1
3〕に対して、通常、１〜５倍モル量である。酸触媒の
使用量は化合物〔13〕に対して、通常、0.1〜２倍モル
量である。また、溶媒として酸触媒（例えば、酢酸）の
過剰量を用いることができる。 本発明化合物〔１〕の中で、R3がシアノである化合物
は、公知の方法によりR3をカルバモイルに変換すること
ができる。 本発明化合物〔１〕の中で、R2、Ａがニトロ置換アリ
ール又はニトロ置換芳香族複素環基である化合物は、ニ
トロを公知の方法により、アミノに変換することができ
る。 化合物〔１〕は、上記の反応混合物から通常の分離精
製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イ
オン交換樹脂からいくつかを選んで用いることにより単
離精製される。 本発明に係る化合物〔１〕の中で塩基性を示す化合物
は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができる
が、公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして
医薬として用いることができる。塩としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸などを有機酸の塩を挙げることができる。 例えば、塩酸塩は、本発明に係る化合物〔１〕を塩酸
のアルコール系溶液に溶解することにより得ることがで
きる。 本発明化合物〔１〕又はその塩の溶媒和物（水和物を
含む）が、対応する溶媒又は対応する溶媒を含む適当な
混合溶媒から被溶媒和物を再結晶することにより得られ
る場合がある。これらの溶媒和物も本発明に含まれる。 例えば、本発明化合物〔１〕の水和物は、本発明化合
物〔１〕を含水アルコールから再結晶することにより得
られる場合がある。 本発明化合物〔１〕は、結晶多形を取る場合があり、
その結晶多形も本発明に含まれる。 本発明化合物〔１〕の製造に原料として用いられる化
合物〔３〕〜化合物〔14〕は公知化合物であるか、又は
公知の方法に準じて後記の参考例に示したようにして製
造することができる。 本発明に係る化合物は、医薬として有用である。本発
明に係る化合物は、後記の試験例から判るように優れた
膀胱容量増大作用を示し、特に頻尿又は尿失禁の治療薬
として有用である。 本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、本発
明に係る化合物は、そのまま又は医薬的に許容される無
毒性かつ不活性の担体中に、例えば0.1〜99.5％、好ま
しくは0.5〜90％を含有する医薬組成物として、人を含
む動物に投与することができる。 担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填
剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医
薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。
本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投
与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸内に投与する
ことができる。これらの投与方法に適した剤型で投与さ
れるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。 頻尿又は尿失禁治療用医薬組成物としての用量は、年
齢、体重などの患者の状態、投与経路、病気の性質と程
度などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明に係る化合物の有効成分量とし
て、１日あたり、0.1〜1000mg/ヒトの範囲、好ましくは
１〜500mg/ヒトの範囲が一般的である。 場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ
以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回
に分割して投与することもできる。 発明を実施するための最良の形態 以下に本発明化合物に係る実施例、試験例及び本発明
医薬組成物の製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明す
る。 参考例１ ２−ブロモ−２′,5′−ジフルオロプロピオフェノン ２′,5′−ジフルオロプロピオフェノン2.12gのジエ
チルエーテル20ml溶液に、氷冷下、臭素を滴下し室温で
終夜撹拌した。反応液に氷を加えジエチルエーテル層を
分離し、水及び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムでジエチルエーテル層を乾燥し、
減圧下濃縮して、目的物を得た。 参考例１に準じた方法で以下の化合物を得た。 ２−ブロモ−４′−エトキシアセトフェノン、 ブロモメチル ３−チエニルケトン、 ２−ブロモ−３′,4′−メチレンジオキシアセトフェノ
ン、 ２−ブロモ−２′,4′−ジフルオロアセトフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジフルオロアセトフェノン、 ２−（ブロモアセチル）ベンゾフラン、 ２−ブロモ−４′−メタンスルホンアミドアセトフェノ
ン、 ２−ブロモアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−クロロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−ブロモアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−ニトロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−メチルアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′−メトキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−２′−メトキシアセトフェノン、 ブロモメチル ２−チエニルケトン、 ２−ブロモ−３′−エトキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−フェニルアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′,4′−ジクロロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノン、 ３−（ブロモアセチル）ピリジン、 ２−ブロモ−４′−イソプロポキシアセトフェノン、 ２−（ブロモアセチル）ナフタレン、 ２−ブロモ−３′−クロロアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′−メチル−４′−クロロアセトフェノ
ン、 ２−（ブロモアセチル）ピリジン、 ブロモアセトン、 （１−ブロモエチル）メチルケトン、 ２−ブロモ−４′−ｎ−プロポキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−（２−メトキシエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−４′−（２−エトキシエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−４′−ベンジルオキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−２′−フルオロアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′−フルオロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノ
ン、 ２−ブロモ−２′−トリフルオロメチルアセトフェノ
ン、 ２−ブロモ−３′−（２−メトキシエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−（ブロモアセチル）フラン、 ２−ブロモ−３′−フルオロ−４′−メトキシアセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−２′−フルオロ−４′−メトキシアセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−４′−（２−フルオロエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−３′−（２−フルオロエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−５′−ブロモ−２′,4′−ジエトキシプロ
ピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−エトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−イソプロポキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′,5′−ジトリフルオロメチルプロピオ
フェノン、 ２−ブロモ−２′−フルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−フルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ニトロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−メチルプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ニトロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジクロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ニトロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−１−（２−ピリジル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−１−（２−ナフチル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−４′−メトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−３′,4′−ジクロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−ブロモプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−ベンジルオキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−エトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−ヒドロキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジメトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ブロモプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−メトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′,4′−メチレンジオキシプロピオフェ
ノン、 ２−ブロモ−２′,4′−ジクロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−１−（２−フリル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−１−（４−ピリジル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−４−クロマノン、 ２−ブロモ−２′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−メトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジフルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−メチルプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,6′−ジフルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−トリフルオロメチルプロピオフェノ
ン、 ２−ブロモ−３′−トリフルオロメチルプロピオフェノ
ン、 ２−ブロモ−３′−メトキシカルボニルプロピオフェノ
ン、 ２−ブロモ−５′−フルオロ−２′−メトキシプロピオ
フェノン。 参考例２ ２−シアノアセトアミジン エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩3.7gを
飽和のアンモニア／エタノール溶液20mlに氷冷下加え、
同温下で0.5時間続いて室温で２時間撹拌した。析出す
る不溶物を濾去し、濾液を水温で減圧濃縮し過剰のアン
モニアを留去した。このまま次の反応に用いた。 参考例３ ３−アミノ−３−モルホリノアクリロニトリル エチル ２−シアノアセトイミダートの1.0gを無水エ
タノール溶液10mlに溶解しモルホリン0.78gを加え、室
温で４時間撹拌した後析出する結晶を濾取した。このま
ま次の反応に用いた。 参考例４ カルバモイルアセトアミジン 公知の方法（J.Amer.Chem.Soc.,73,2760（1951））に
より、目的物を得た。 参考例５ １−（２−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−２
−プロパノン ２−フルオロフェニルグリシン5.0g、ピリジン15.6
g、無水酢酸25.7gの混合物を140〜150℃で４時間加熱し
た。反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテル
で希釈し、エーテル溶液を水と飽和の炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで
溶出）で精製し、目的物を黄色油状物として4.7gを得
た。 参考例５と同様の方法により以下の化合物を得た。 １−フェニル−１−アセトアミド−２−プロパノン、 １−（４−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−２
−プロパノン、 ３−アセトアミド−２−ブタノン、 １−（３−ニトロフェニル）−１−アセトアミド−２−
プロパノン、 ４−フェニル−３−アセトアミド−２−ブタノン、 １−フェニル−１−プロパンアミド−２−ブタノン、 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセトアミド−
２−ブタノン、 １−フェニル−１−イソブタンアミド−３−メチル−２
−ブタノン、 ２−プロパンアミド−３−ペンタノン、 ４−（インドール−３−イル）−３−アセトアミド−２
−ブタノン、 １−（３−クロロフェニル）−１−アセトアミド−２−
プロパノン、 １−フェニル−１−ブタンアミド−２−ペンタノン、 ３−アセトアミド−２−ペンタノン、 ４−（４−クロロフェニル）−３−アセトアミド−３−
ブタノン、 １−（３−ピリジル）−１−アセトアミド−２−プロパ
ノン、 １−（2,5−ジクロロフェニル）−１−アセトアミド−
２−プロパノン、 １−（２−ピリジル）−１−アセトアミド−２−プロパ
ノン、 １−（２−ナフチル）−１−アセトアミド−２−プロパ
ノン、 １−（４−メトキシフェニル）−１−アセトアミド−２
−プロパノン。 参考例６ 1,1−ジシアノ−２−フェニル−２−（１−ブロモエチ
ル）エチレン プロピオフェノン30gとマロノニトリル15gをベンゼン
100mlに加えさらに酢酸5.45g、酢酸アンモニウム1.8gを
添加し生成する水を留去しながら加熱環流を８時間行っ
た。室温まで冷却し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧下濃縮した。得られた黒色油状物を減圧蒸留し、
微黄色油状物質を32.5g得た（沸120〜125℃/2〜3mmH
g）。 得られた化合物3.6gを無水ベンゼン30mlに溶解しＮ−
ブロモコハク酸イミド3.6gと過酸化ベンゾイルを触媒量
加え14時間加熱環流した。室温まで冷却し不溶物を濾過
除去後、減圧下溶媒を留去した。残留物の黄褐色油状物
質をエタノールから再結晶し淡黄色結晶の目的物を2.99
g得た。 参考例７ ナトリウム シアノアセトンエノレート ５−メチルイソオキサゾール16.6gのエタノール溶液
をナトリウムエチラートのエタノール溶液（金属ナトリ
ウム4.6gとエタノール150mlから調製）に氷冷下滴下し
た。滴下終了後、室温下で２時間攪拌し、エーテル150m
lを加えて数分間氷冷下で攪拌した後ナトリウム塩を濾
取した。エーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。無色粉末
として表題化合物18.1gを得た。 参考例８ ２−アセチル−３−（２−フルオロベンゾイル）ブチロ
ニトリル ２−ブロモ−２′−フルオロプロピオフェノン3.45g
のエタノール溶液40mlに参考例７で得たナトリウム シ
アノアセトンエノレート1.57gのエタノール15ml溶液を
氷冷下で滴下し、攪拌した。18時間後減圧下で溶媒を留
去し、得られた残さを酢酸エチルに溶解し水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−200 110gを使用、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（4:1）で溶出）で精製し、黄色油状物質と
して目的物を1.43g得た。 参考例８と同様の方法により以下の化合物を得た。 ２−アセチル−３−ベンゾイルブチロニトリル、 ２−アセチル−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）
プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（４−トリフルオロメトキシベンゾ
イル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（３−トリフルオロメトキシベンゾ
イル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−［４−（２−メトキシ）エトキシベ
ンゾイル］プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（２−フルオロベンゾイル）プロピ
オニトリル、 ２−アセチル−３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）
プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（3,4−メチレンジオキシベンゾイ
ル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（2,5−ジフルオロベンゾイル）プ
ロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチルベンゾイ
ル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（２−ナフトイル）−プロピオニト
リル、 ２−アセチル−３−（３−ブロモベンゾイル）プロピオ
ニトリル、 ２−アセチル−３−（３−クロロ−４−メチルベンゾイ
ル）ブチロニトリル、 ２−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
オニトリル、 ２−アセチル−３−（４−メタンスルホニルアミノベン
ゾイル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（２−フロイル）ブチロニトリル、 ２−アセチル−３−（３−クロロベンゾイル）ブチロニ
トリル、 ２−アセチル−３−（３−メトキシベンゾイル）プロピ
オニトリル。 実施例１ ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（2,5−ジ
フルオロフェニル）ピロール（化合物番号63） エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩3.7gよ
り参考例２と同様にして得た２−シアノアセトアミジン
のエタノール溶液に氷冷撹拌下で２−ブロモ−２′,5′
−ジフルオロプロピオフェノン3.7gのエタノール溶液を
滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応液を氷水に投入
し析出する結晶を濾取した。得られた粗生成物を酢酸エ
チルに溶解し水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、クロロホ
ルムで溶出）により精製し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの
混合溶媒で再結晶を行い黄色粉末の目的物を0.58g得
た。融点146−147℃ 元素分析値（C12H9F2N3として） 理論値（％） C,61.80;H,3.89;N,18.02 実測値（％） C,61.71;H,3.91;N,17.69 実施例２ ３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−モルホリノピロール（化合物番号72） エチル ２−シアノアセトイミダート1.0gとモルホリ
ン0.78gより参考例３と同様にして得た３−アミノ−３
−モルホリノアクリロニトリルを無水エタノール10mlに
溶解し、炭酸水素ナトリウム0.95gを加え室温撹拌下に
２−ブロモ−４′−フルオロプロピオフェノン2.06gの
エタノール溶液を滴下した。10分間加熱還流した後、室
温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取しエタノールで
再結晶を行い無色結晶の目的物を0.12g得た。融点245−
247℃ 元素分析値（C16H16FN3Oとして） 理論値（％） C,67.35;H,5.65;N,14.73 実測値（％） C,67.14;H,5.86;N,14.69 実施例３ ２−アミノ−３−シアノ−4H−［１］ベンゾピラノ［4,
3−ｂ］ピロール（化合物番号52） エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩4.0gよ
り参考例２と同様にして得た２−シアノアセトアミジン
のエタノール溶液に氷冷撹拌下で３−ブロモ−４−クロ
マノン3.0gのエタノール溶液を滴下した。室温で終夜撹
拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物
成績体を酢酸エチルに溶解し水洗し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g
使用、２％メタノール／クロロホルムで溶出）により精
製後、アセトン／イソプロピルエーテルの混合溶媒で再
結晶を行い淡褐色結晶の目的物を0.31g得た。融点216−
217℃ 元素分析値（C12H9N3Oとして） 理論値（％） C,68.24;H,4.29;N,19.89 実測値（％） C,68.29;H,4.52;N,19.81 実施例４ ２−アミノ−３−カルバモイル−４−メチル−５−フェ
ニルピロール（化合物番号76） カルバモイルアセトアミジン5.1gのエタノール溶液20
mlに氷冷撹拌下に２−ブロモプロピオフェノン4.0gのエ
タノール溶液を滴下した。室温で終夜撹拌した後、不溶
物を濾過除去し母液を減圧下濃縮した。得られた生成物
をベンゼンで洗浄しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、50％酢酸エチル/n
−ヘキサンで溶出）により精製後、酢酸エチル／ジエチ
ルエーテルの混合溶媒で再結晶を行い無色結晶の目的物
を0.2g得た。融点195−197℃ 元素分析値（C12H13N3Oとして） 理論値（％） C,66.96;H,6.09;N,19.52 実測値（％） C,66.95;H,6.23;N,19.38 実施例５−（１） ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フル
オロフェニル）ピロール（化合物番号１） １−（２−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−
２−プロパノン3.13gとマロノニトリル1.49gをメタノー
ル15mlに溶解し、氷冷下撹拌した。55％水酸化カリウム
水溶液を加え、pHを10に調整した。その後、反応液を55
〜60℃に加温し、0.5時間撹拌した。冷後、反応液を氷
水に投入し析出した結晶を濾取した。得られた粗生成物
をメタノールと水の混合溶媒で再結晶したのち、さらに
ベンゼンから再結晶を行い無色結晶の目的物を0.72g得
た。融点117−118℃ 元素分析値（C12H10FN3として） 理論値（％） C,66.97;H,4.68;N,19.52 実測値（％） C,67.09;H,4.74;N,19.40 実施例５−（２） ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フル
オロフェニル）ピロール（化合物番号１）の別途製造法 エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩10gよ
り参考例２と同様にして得た２−シアノアセトアミジン
のエタノール溶液に氷冷撹拌下で２−ブロモ−２′−フ
ルオロプロピオフェノン7.6gのエタノール溶液を滴下し
た。室温で終夜撹拌した後、反応液を氷水500gを注ぎ析
出結晶を濾取した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサンで
充分に洗浄、風乾後、フラッシュクロマトグラフィー
（キーセルゲル60H 90gを使用、30％酢酸エチル/n−ヘ
キサンで溶出）により精製し、ベンゼンとｎ−ヘキサン
の混合溶媒（1:1）で再結晶を行い無色結晶の目的物を
4.67g得た。物性値は実施例５−（１）における値と一
致した。 実施例６ ２−アミノ−３−シアノ−１−メトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−５−フェニルピロール（化合物番号1
3） 1,1−ジシアノ−２−フェニル−２−（１−ブロモエ
チル）エチレン1.3gを無水エタノール30mlに懸濁し、65
℃で加熱撹拌しながら、メチル ヒドラジンカルボキシ
レート1.3gの無水エタノール懸濁液10mlを約５分で滴下
した。同温下4.5時間撹拌後、氷水200gに注ぎ析出結晶
を濾取した。得られた結晶1.0gをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、30％
酢酸エチル/n−ヘキサンで溶出）で精製後、酢酸エチル
／イソプロピルエーテルで再結晶し無色針状晶の目的物
0.48gを得た。融点178−179℃ 元素分析値（C14H14N4O2として） 理論値（％） C,62.21;H,5.22;N,20.73 実測値（％） C,62.25;H,4.92;N,20.72 実施例７ ３−シアノ−４−メチル−２−メチルアミノ−５−フェ
ニルピロール（化合物番号75） 文献（J.Prakt.Chem.,318,663（1976））記載の方法
に従って製造した２−アミノ−３−シアノ−４−メチル
−５−フェニルピロール（化合物番号R1）3.0gとオルト
ギ酸エチル12mlとを4.5時間加熱環流し、室温まで冷却
後析出晶を濾取した。結晶をベンゼン、石油エーテルで
洗浄後風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−200を200g使用、クロロホルムで溶
出）で精製し1.9gの薄い緑色結晶のイミノエーテル体を
得た。イミノエーテル体1.85gを無水メタノール37mlに
溶解し、氷冷撹拌下に、水素化ホウ素ナトリウム0.33g
を少しずつ添加した。水冷下、12時間撹拌後、不溶物を
濾取しベンゼンで洗浄した。母液と洗液を合わせ減圧下
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、クロロホル
ムで溶出）で精製後、ベンゼン/n−ヘキサンで再結晶し
微黄色結晶の目的物0.37gを得た。 融点138−139℃ 元素分析値（C13H13N3として） 理論値（％） C,73.91;H,6.20;N,19.89 実測値（％） C,73.85;H,6.52;N,19.66 実施例８ ２−ベンジルアミノ−３−シアノ−４−メチル−５−
（２−フルオロフェニル）ピロール（化合物番号74） 実施例５で得た２−アミノ−３−シアノ−４−メチル
−５−（２−フルオロフェニル）ピロール（化合物番号
１）0.21gの塩化メチレン5ml溶液に硫酸マグネシウムを
少量加え、氷冷下撹拌した。ベンズアルデヒド0.11gの
塩化メチレン5ml溶液を同温下に滴下し、その後５日間
室温で撹拌した。硫酸マグネシウムを濾去した後母液を
減圧下濃縮した。残留物をメタノール15mlに溶解し、氷
冷下に水素化ホウ素ナトリウム76mgを添加した。室温で
１時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し残留物に酢酸
エチルを加え、酢酸エチル層を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を50g使用、ク
ロロホルム／メタノール＝50/1で溶出）で精製後、得ら
れた結晶をベンゼン/n−ヘキサンで再結晶し、淡黄色粉
末の目的物0.17gを得た。融点151−152℃ 元素分析値（C19H16FN3として） 理論値（％） C,74.74;H,5.28;N,13.76 実測値（％） C,74.78;H,5.38;N,13.50 実施例９ ３−シアノ−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−５−フェニルピロール（化合物番号73） ３−シアノ−４−メチル−２−アミノ−５−フェニル
ピロール4.9gのTHF80ml溶液にトリエチルアミン2.5gを
加え、−50℃で撹拌しながら４−クロロブチル酸クロラ
イド3.5gを加えた。反応液を室温にし1.5時間撹拌した
後、不溶物を濾去し母液を酢酸エチルで希釈した。水お
よび、飽和炭酸水素ナトリウム水で有機層を洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残留物をベン
ゼン/n−ヘキサンから再結晶した。得られた結晶をエタ
ノール40mlに懸濁し、カリウムtert−ブトキシド1.32g
を添加した。終夜室温で撹拌後、析出した結晶を濾取し
水洗後風乾した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶
し、淡黄色針状晶の目的物1.5gを得た。融点140−141℃ 元素分析値（C16H15N3Oとして） 理論値（％） C,72.43;H,5.70;N,15.84 実測値（％） C,72.42;H,5.64;N,15.79 実施例10 ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（３−ピリ
ジル）ピロール塩酸塩（化合物番号14） 実施例１と同様にして得た２−アミノ−３−シアノ−
４−メチル−５−（３−ピリジル）ピロール（化合物番
号８）5.0gをメタノール220mlに熱時溶解し、氷冷撹拌
下に40％塩酸−メタノール溶液4mlを加えた。析出結晶
を濾取しメタノール50mlで２回、ジエチルエーテル50ml
で３回洗浄後、風乾した。得られた粗結晶をメタノール
で再結晶し、赤褐色結晶の目的物3.4gを得た。融点279
−281℃ 元素分析値（C11H10N4・HClとして） 理論値（％） C,56.30;H,4.72;N,23.89 実測値（％） C,56.08;H,4.80;N,23.90 実施例11 ５−（３−クロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル
ピロール（化合物番号84）及び２−（３−クロロフェニ
ル）−３−シアノ−５−メチルピロール（化合物番号8
3） Ｎ−（３−クロロベンゾイル）アラニン3.5gと２−ク
ロロアクリロニトリル13.3gを無水酢酸100mlに溶解し、
80℃で５時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−200を600g使用、塩化メチレンで溶
出）を用いて目的物を分離した。得られた目的物をそれ
ぞれベンゼン/n−ヘキサンの混合溶媒で再結晶した。 淡褐色粉末として化合物番号84の化合物を291mg得
た。融点208−209℃ 元素分析値（C19H9ClN2として） 理論値（％） C,66.52;H,4.19;N,12.93 実測値（％） C,66.47;H,4.21;N,12.87 無色鱗片状晶として化合物番号83の化合物を426mg得
た。融点189−190℃ 元素分析値（C12H9ClN2として） 理論値（％） C,66.52;H,4.19;N,12.93 実測値（％） C,66.51;H,4.24;N,12.86 実施例12 ５−（２−フルオロフェニル）−３−シアノ−2,4−ジ
メチルピロール（化合物番号194） 参考例８で得た２−アセチル−３−（２−フルオロベ
ンゾイル）ブチロニトリル1.4gの酢酸15ml溶液に酢酸ア
ンモニウム6.0gを加え90℃で加熱攪拌した。15分後、反
応液を氷水中に注ぎ析出晶を濾取した。得られた結晶を
ベンゼンに溶解し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた橙色結晶性残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を120g
使用、クロロホルムで溶出）で精製し、得られた橙色粉
末をベンゼン/n−ヘキサンの混合溶媒から再結晶した。
橙無色針状晶として目的物を0.36g得た。融点125−127
℃ 元素分析値（C13H11FN2として） 理論値（％） C,72.88;H,5.18;N,13.08 実測値（％） C,73.11;H,5.39;N,13.08 上記の実施例１〜12で製造した化合物、及び上記の実
施例と同様にして製造した化合物（化学物番号２〜12、
15〜51、53〜62、64〜71、77〜82、85〜193、195〜26
6）の構造式と物性値を表２に示す。しかし、本発明は
これらのものに限定されるものではない。 表中の合成法の欄には、当該化合物の製造に用いた製
法をＡ〜Ｉで示す。「Ａ及びＢ」と記載したときは、合
成法Ａ及び合成法Ｂそれぞれで実施して同じものを得た
ことを示す。 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示
す薬理試験の結果を示す。 試験例１ 膀胱内圧測定試験（ラット） 膀胱内圧測定試験とは膀胱内圧と膀胱容量との関係を
みるもので、畜尿から排尿に至るまでの膀胱の状態、不
随意の膀胱収縮の有無、排尿時の排尿筋収縮の状態など
を知ることができる。 実験には９−13週齢の雌性SD系ラットを一群３−５例
として用いた。ウレタン麻酔下で腹部を正中切開した
後、膀胱頂部にポリエチレンカニューレを挿入、留置し
た。カニューレの他端にＴ字管を接続し、一方を生理食
塩液注入路とし、他方より膀胱内圧の変化を記録した。
加温生理食塩液を一定速度で膀胱内に持続注入すると、
膀胱は受動的に伸展され、閾値圧に達すると急激な収縮
を起こすとともに排尿が惹起された。この操作を繰り返
し行い、生理食塩液注入開始から閾値圧までの食塩液量
（膀胱容量）が少なくとも２回連続してほぼ一定値とし
て得られるようになった後、被験物質を十二指腸内に投
与した。被験物質投与直前および投与0.5時間後、１時
間後、２時間後及び３時間後の膀胱容量を測定した。膀
胱容量最大増加率（％）を下式により算出した。 膀胱容量最大増加率＝〔（Ａ−Ｂ）/B〕×100 この式において、Ｂは被験物質投与直前の膀胱容量を
表し、Ａは被験物質投与0.5時間後、１時間後、２時間
後及び３時間後の膀胱容量のうち最大の膀胱容量を表
す。結果を表３に示す。尚、実験結果は平均値で表す。 （化合物番号は、表１及び表２により示されたものであ
る。） 本発明化合物は、既存の薬物より遥かに少ない投与量
で同等以上の膀胱容量増大作用を示した。 以上の結果より、本発明に係る化合物は、優れた膀胱
容量増大作用を有することが明白である。 試験例２ 急性毒性試験 ６−７週齢の雄性ddY系マウスを一群４−５例として
用いた。前日（16−18時間前）より絶食した後、ゾンデ
を用いて強制的に経口投与し、以後２週間における死亡
例数の有無を観察した。その結果、表４に示すように死
亡例は観察されず、異常所見も認められなかった。 製剤例１ 錠剤（内服錠） 処方１錠200mg中 化合物番号R1の化合物 20mg コーンスターチ 88mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 軽質無水ケイ酸 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。 製剤例２ 錠剤（内服錠） 処方１錠200mg中 化合物番号１の化合物 20mg コーンスターチ 88mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 軽質無水ケイ酸 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。 製剤例３ 錠剤（内服錠） 処方１錠200mg中 化合物番号63の化合物 20mg コーンスターチ 88mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 軽質無水ケイ酸 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。 産業上の利用可能性 以上のように、本発明に係る化合物は、優れた膀胱容
量増大作用を示し、かつ毒性は低いので頻尿又は尿失禁
の治療に有用である。
１〜1.2倍モル量である。 合成法Ｅ（式〔１〕においてR1がアルコキシカルボニル
アミノ、R2がNH2である化合物〔1d〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、R4、R5は前記と同じ。〕 化合物〔７〕と化合物〔８〕を反応させ、続いて化合
物〔６〕を反応させることにより、化合物〔1d〕を製造
することができる。 本反応は、合成法Ｃにおいて、化合物〔４〕の替わり
に化合物〔６〕を用いて同様にして行うことができる。 前記の合成法Ａ〜Ｅで得た本発明化合物〔１〕の中で
R2がNH2である化合物〔1f〕から以下の合成法Ｆ又は合
成法Ｇにより、R2がアルキルで置換されたアミノである
化合物を製造することができる。 合成法Ｆ（式〔１〕においてR2がモノアルキル置換アミ
ノである化合物〔1g〕及びR2がジアルキル置換アミノで
ある化合物〔1h〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R1、R3、R4は前記と同じ。R61、R
71は同一又は異なって、前記と同様のアルキル（かかる
アルキルは（１）ヒドロキシ、（２）アルコキシで置換
されていてもよいアリール又は（３）芳香族複素環基で
置換されていてもよい。）を表す。R610、R710は、それ
ぞれR61、R71から付け根の−CH2−を除いたものを表
す。〕 化合物〔1f〕とアルデヒド〔9a〕を反応させ、つづい
て還元することにより化合物〔1g〕を製造することがで
きる。さらに同様にして化合物〔1g〕とアルデヒド〔9
b〕から化合物〔1h〕を製造することができる。 化合物〔1f〕とアルデヒド〔9a〕との反応は、通常、
無溶媒又は反応に支障のない溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン（THF）、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）な
どの極性溶媒、又はこれらの混合溶媒）中、脱水剤（例
えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、活性硫酸ナ
トリウム、モレキュラシーブス）の存在又は非存在下０
〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔1
f〕及びアルデヒド〔9a〕の種類、反応温度によって異
なるが、通常、30分〜120時間が適当である。化合物〔9
a〕の使用量は化合物〔1f〕に対して、通常、１〜1.2倍
モル量である。 還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、反応に支障のな
い溶媒（例えば、メタノール、エタノール、iso−プロ
パノール、DMF、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチル又
はこれらの混合溶媒）中、−10〜40℃で行うことができ
る。反応時間は、化合物〔1f〕、アルデヒド〔9a〕及び
還元剤の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分
〜24時間が適当である。還元剤の使用量は化合物〔1f〕
に対して、通常、１〜10倍モル量である。 この合成法においてホルムアルデヒド（化合物〔9a〕
（R610＝Ｈ）、化合物〔9b〕（R710＝Ｈ））の替わりに
オルトギ酸エステル（例えば、オルトギ酸メチル、オル
トギ酸エチル）を用いることができる。 合成法Ｇ（式〔１〕においてR2が２−オキソ環状アミノ
（Ｙが−CH2−）である化合物〔1i〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R1、R3、R4は前記と同じ。L1、L2
は同一又は異なって塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン
を表す。ｖは３〜５の整数を表す。〕 化合物〔1f〕と化合物〔10〕を反応させることにより
化合物〔1i〕を製造することができる。 本反応は、まず、化合物〔10〕のアシルハライド部分
が反応し、次にアルキルハライド部分が反応する。 アシルハライド部分での反応は、通常、反応に支障の
ない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（THF）、ジエ
チルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ア
セトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれ
らの混合溶媒）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン）の存在下、−78〜100℃で行うことができ
る。反応時間は、化合物〔1f〕及び化合物〔10〕の種
類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が
適当である。化合物〔10〕の使用量は化合物〔1f〕に対
して、通常、１〜1.2倍モル量である。塩基の使用量は
化合物〔1f〕に対して、通常、１〜10倍モル量である。 アルキルハライド部分での反応は、前工程で得られた
化合物と強塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウム）を反応に支障のない溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒド
ロフラン（THF）、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）な
どの極性溶媒、又はこれらの混合溶媒）中、０〜100℃
で行うことができる。反応時間は、化合物〔1f〕及び化
合物〔10〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、
30分〜24時間が適当である。強塩基の使用量は化合物
〔1f〕に対して、通常、１〜1.2倍モル量である。 合成法Ｈ（式〔１〕においてR1が水素、R2が（１）アル
キル、（２）置換されていてもよいアリール又は（３）
置換されていてもよい芳香族複素環基、R4が水素である
化合物〔1j〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R3、Ｌは前記と同じ。R22は
（１）前記と同様のアルキル、（２）前記と同様の置換
されていてもよいアリール又は（３）前記と同様の置換
されていてもよい芳香族複素環基を表す。〕 化合物〔11〕と化合物〔12〕を酸無水物（例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸、Ａ−（Ｅ）ｑ−CO2Hの無水
物）存在下に反応させることにより、化合物〔1j〕を製
造することができる。 本反応は、通常、上記の酸無水物を溶媒として使用
し、０〜160℃で行うことができる。反応時間は、化合
物〔11〕及び化合物〔12〕の種類、反応温度によって異
なるが、通常、５分〜24時間が適当である。化合物〔1
2〕の使用量は化合物〔11〕に対して、通常、10〜20倍
モル量である。酸無水物の使用量は化合物〔11〕に対し
て、通常、10〜100倍モル量である。 合成法Ｉ（式〔１〕においてR2が（１）アルキル、
（２）置換されていてもよいアリール又は（３）置換さ
れていてもよい芳香族複素環基、R3がシアノである化合
物〔1k〕の製造） 〔式中、Ａ、Ｅ、ｑ、R1、R4、R22は前記と同じ。〕 化合物〔13〕と化合物〔14〕又はその酸付加塩を反応
させることにより、化合物〔1k〕を製造することができ
る。 本反応は、通常、反応に支障のない溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの極性溶媒、又はこれらの
混合溶媒）中、酸触媒（例えば、酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）の存在又は非存在下に、20〜160℃で行うこ
とができる。反応時間は、化合物〔13〕及び化合物〔1
4〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、５分〜1
8時間が適当である。化合物〔14〕の使用量は化合物〔1
3〕に対して、通常、１〜５倍モル量である。酸触媒の
使用量は化合物〔13〕に対して、通常、0.1〜２倍モル
量である。また、溶媒として酸触媒（例えば、酢酸）の
過剰量を用いることができる。 本発明化合物〔１〕の中で、R3がシアノである化合物
は、公知の方法によりR3をカルバモイルに変換すること
ができる。 本発明化合物〔１〕の中で、R2、Ａがニトロ置換アリ
ール又はニトロ置換芳香族複素環基である化合物は、ニ
トロを公知の方法により、アミノに変換することができ
る。 化合物〔１〕は、上記の反応混合物から通常の分離精
製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イ
オン交換樹脂からいくつかを選んで用いることにより単
離精製される。 本発明に係る化合物〔１〕の中で塩基性を示す化合物
は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができる
が、公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして
医薬として用いることができる。塩としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸などを有機酸の塩を挙げることができる。 例えば、塩酸塩は、本発明に係る化合物〔１〕を塩酸
のアルコール系溶液に溶解することにより得ることがで
きる。 本発明化合物〔１〕又はその塩の溶媒和物（水和物を
含む）が、対応する溶媒又は対応する溶媒を含む適当な
混合溶媒から被溶媒和物を再結晶することにより得られ
る場合がある。これらの溶媒和物も本発明に含まれる。 例えば、本発明化合物〔１〕の水和物は、本発明化合
物〔１〕を含水アルコールから再結晶することにより得
られる場合がある。 本発明化合物〔１〕は、結晶多形を取る場合があり、
その結晶多形も本発明に含まれる。 本発明化合物〔１〕の製造に原料として用いられる化
合物〔３〕〜化合物〔14〕は公知化合物であるか、又は
公知の方法に準じて後記の参考例に示したようにして製
造することができる。 本発明に係る化合物は、医薬として有用である。本発
明に係る化合物は、後記の試験例から判るように優れた
膀胱容量増大作用を示し、特に頻尿又は尿失禁の治療薬
として有用である。 本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、本発
明に係る化合物は、そのまま又は医薬的に許容される無
毒性かつ不活性の担体中に、例えば0.1〜99.5％、好ま
しくは0.5〜90％を含有する医薬組成物として、人を含
む動物に投与することができる。 担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填
剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医
薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。
本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投
与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸内に投与する
ことができる。これらの投与方法に適した剤型で投与さ
れるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。 頻尿又は尿失禁治療用医薬組成物としての用量は、年
齢、体重などの患者の状態、投与経路、病気の性質と程
度などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明に係る化合物の有効成分量とし
て、１日あたり、0.1〜1000mg/ヒトの範囲、好ましくは
１〜500mg/ヒトの範囲が一般的である。 場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ
以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回
に分割して投与することもできる。 発明を実施するための最良の形態 以下に本発明化合物に係る実施例、試験例及び本発明
医薬組成物の製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明す
る。 参考例１ ２−ブロモ−２′,5′−ジフルオロプロピオフェノン ２′,5′−ジフルオロプロピオフェノン2.12gのジエ
チルエーテル20ml溶液に、氷冷下、臭素を滴下し室温で
終夜撹拌した。反応液に氷を加えジエチルエーテル層を
分離し、水及び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムでジエチルエーテル層を乾燥し、
減圧下濃縮して、目的物を得た。 参考例１に準じた方法で以下の化合物を得た。 ２−ブロモ−４′−エトキシアセトフェノン、 ブロモメチル ３−チエニルケトン、 ２−ブロモ−３′,4′−メチレンジオキシアセトフェノ
ン、 ２−ブロモ−２′,4′−ジフルオロアセトフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジフルオロアセトフェノン、 ２−（ブロモアセチル）ベンゾフラン、 ２−ブロモ−４′−メタンスルホンアミドアセトフェノ
ン、 ２−ブロモアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−クロロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−ブロモアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−ニトロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−メチルアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′−メトキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−２′−メトキシアセトフェノン、 ブロモメチル ２−チエニルケトン、 ２−ブロモ−３′−エトキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−フェニルアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′,4′−ジクロロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノン、 ３−（ブロモアセチル）ピリジン、 ２−ブロモ−４′−イソプロポキシアセトフェノン、 ２−（ブロモアセチル）ナフタレン、 ２−ブロモ−３′−クロロアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′−メチル−４′−クロロアセトフェノ
ン、 ２−（ブロモアセチル）ピリジン、 ブロモアセトン、 （１−ブロモエチル）メチルケトン、 ２−ブロモ−４′−ｎ−プロポキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−（２−メトキシエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−４′−（２−エトキシエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−４′−ベンジルオキシアセトフェノン、 ２−ブロモ−２′−フルオロアセトフェノン、 ２−ブロモ−３′−フルオロアセトフェノン、 ２−ブロモ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノ
ン、 ２−ブロモ−２′−トリフルオロメチルアセトフェノ
ン、 ２−ブロモ−３′−（２−メトキシエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−（ブロモアセチル）フラン、 ２−ブロモ−３′−フルオロ−４′−メトキシアセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−２′−フルオロ−４′−メトキシアセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−４′−（２−フルオロエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−３′−（２−フルオロエトキシ）アセトフ
ェノン、 ２−ブロモ−５′−ブロモ−２′,4′−ジエトキシプロ
ピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−エトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−イソプロポキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′,5′−ジトリフルオロメチルプロピオ
フェノン、 ２−ブロモ−２′−フルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−フルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ニトロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−メチルプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ニトロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジクロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ニトロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−１−（２−ピリジル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−１−（２−ナフチル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−４′−メトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−１−（３−ピリジル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−３′,4′−ジクロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−ブロモプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−ベンジルオキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−エトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−ヒドロキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジメトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−ブロモプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−メトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−３′,4′−メチレンジオキシプロピオフェ
ノン、 ２−ブロモ−２′,4′−ジクロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−１−（２−フリル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−１−（４−ピリジル）−１−プロパノン、 ２−ブロモ−４−クロマノン、 ２−ブロモ−２′−クロロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−メトキシプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,5′−ジフルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′−メチルプロピオフェノン、 ２−ブロモ−２′,6′−ジフルオロプロピオフェノン、 ２−ブロモ−４′−トリフルオロメチルプロピオフェノ
ン、 ２−ブロモ−３′−トリフルオロメチルプロピオフェノ
ン、 ２−ブロモ−３′−メトキシカルボニルプロピオフェノ
ン、 ２−ブロモ−５′−フルオロ−２′−メトキシプロピオ
フェノン。 参考例２ ２−シアノアセトアミジン エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩3.7gを
飽和のアンモニア／エタノール溶液20mlに氷冷下加え、
同温下で0.5時間続いて室温で２時間撹拌した。析出す
る不溶物を濾去し、濾液を水温で減圧濃縮し過剰のアン
モニアを留去した。このまま次の反応に用いた。 参考例３ ３−アミノ−３−モルホリノアクリロニトリル エチル ２−シアノアセトイミダートの1.0gを無水エ
タノール溶液10mlに溶解しモルホリン0.78gを加え、室
温で４時間撹拌した後析出する結晶を濾取した。このま
ま次の反応に用いた。 参考例４ カルバモイルアセトアミジン 公知の方法（J.Amer.Chem.Soc.,73,2760（1951））に
より、目的物を得た。 参考例５ １−（２−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−２
−プロパノン ２−フルオロフェニルグリシン5.0g、ピリジン15.6
g、無水酢酸25.7gの混合物を140〜150℃で４時間加熱し
た。反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテル
で希釈し、エーテル溶液を水と飽和の炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで
溶出）で精製し、目的物を黄色油状物として4.7gを得
た。 参考例５と同様の方法により以下の化合物を得た。 １−フェニル−１−アセトアミド−２−プロパノン、 １−（４−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−２
−プロパノン、 ３−アセトアミド−２−ブタノン、 １−（３−ニトロフェニル）−１−アセトアミド−２−
プロパノン、 ４−フェニル−３−アセトアミド−２−ブタノン、 １−フェニル−１−プロパンアミド−２−ブタノン、 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセトアミド−
２−ブタノン、 １−フェニル−１−イソブタンアミド−３−メチル−２
−ブタノン、 ２−プロパンアミド−３−ペンタノン、 ４−（インドール−３−イル）−３−アセトアミド−２
−ブタノン、 １−（３−クロロフェニル）−１−アセトアミド−２−
プロパノン、 １−フェニル−１−ブタンアミド−２−ペンタノン、 ３−アセトアミド−２−ペンタノン、 ４−（４−クロロフェニル）−３−アセトアミド−３−
ブタノン、 １−（３−ピリジル）−１−アセトアミド−２−プロパ
ノン、 １−（2,5−ジクロロフェニル）−１−アセトアミド−
２−プロパノン、 １−（２−ピリジル）−１−アセトアミド−２−プロパ
ノン、 １−（２−ナフチル）−１−アセトアミド−２−プロパ
ノン、 １−（４−メトキシフェニル）−１−アセトアミド−２
−プロパノン。 参考例６ 1,1−ジシアノ−２−フェニル−２−（１−ブロモエチ
ル）エチレン プロピオフェノン30gとマロノニトリル15gをベンゼン
100mlに加えさらに酢酸5.45g、酢酸アンモニウム1.8gを
添加し生成する水を留去しながら加熱環流を８時間行っ
た。室温まで冷却し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧下濃縮した。得られた黒色油状物を減圧蒸留し、
微黄色油状物質を32.5g得た（沸120〜125℃/2〜3mmH
g）。 得られた化合物3.6gを無水ベンゼン30mlに溶解しＮ−
ブロモコハク酸イミド3.6gと過酸化ベンゾイルを触媒量
加え14時間加熱環流した。室温まで冷却し不溶物を濾過
除去後、減圧下溶媒を留去した。残留物の黄褐色油状物
質をエタノールから再結晶し淡黄色結晶の目的物を2.99
g得た。 参考例７ ナトリウム シアノアセトンエノレート ５−メチルイソオキサゾール16.6gのエタノール溶液
をナトリウムエチラートのエタノール溶液（金属ナトリ
ウム4.6gとエタノール150mlから調製）に氷冷下滴下し
た。滴下終了後、室温下で２時間攪拌し、エーテル150m
lを加えて数分間氷冷下で攪拌した後ナトリウム塩を濾
取した。エーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。無色粉末
として表題化合物18.1gを得た。 参考例８ ２−アセチル−３−（２−フルオロベンゾイル）ブチロ
ニトリル ２−ブロモ−２′−フルオロプロピオフェノン3.45g
のエタノール溶液40mlに参考例７で得たナトリウム シ
アノアセトンエノレート1.57gのエタノール15ml溶液を
氷冷下で滴下し、攪拌した。18時間後減圧下で溶媒を留
去し、得られた残さを酢酸エチルに溶解し水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−200 110gを使用、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（4:1）で溶出）で精製し、黄色油状物質と
して目的物を1.43g得た。 参考例８と同様の方法により以下の化合物を得た。 ２−アセチル−３−ベンゾイルブチロニトリル、 ２−アセチル−３−（３−イソプロポキシベンゾイル）
プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（４−トリフルオロメトキシベンゾ
イル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（３−トリフルオロメトキシベンゾ
イル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−［４−（２−メトキシ）エトキシベ
ンゾイル］プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（２−フルオロベンゾイル）プロピ
オニトリル、 ２−アセチル−３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）
プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（3,4−メチレンジオキシベンゾイ
ル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（2,5−ジフルオロベンゾイル）プ
ロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチルベンゾイ
ル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（２−ナフトイル）−プロピオニト
リル、 ２−アセチル−３−（３−ブロモベンゾイル）プロピオ
ニトリル、 ２−アセチル−３−（３−クロロ−４−メチルベンゾイ
ル）ブチロニトリル、 ２−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
オニトリル、 ２−アセチル−３−（４−メタンスルホニルアミノベン
ゾイル）プロピオニトリル、 ２−アセチル−３−（２−フロイル）ブチロニトリル、 ２−アセチル−３−（３−クロロベンゾイル）ブチロニ
トリル、 ２−アセチル−３−（３−メトキシベンゾイル）プロピ
オニトリル。 実施例１ ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（2,5−ジ
フルオロフェニル）ピロール（化合物番号63） エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩3.7gよ
り参考例２と同様にして得た２−シアノアセトアミジン
のエタノール溶液に氷冷撹拌下で２−ブロモ−２′,5′
−ジフルオロプロピオフェノン3.7gのエタノール溶液を
滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応液を氷水に投入
し析出する結晶を濾取した。得られた粗生成物を酢酸エ
チルに溶解し水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、クロロホ
ルムで溶出）により精製し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの
混合溶媒で再結晶を行い黄色粉末の目的物を0.58g得
た。融点146−147℃ 元素分析値（C12H9F2N3として） 理論値（％） C,61.80;H,3.89;N,18.02 実測値（％） C,61.71;H,3.91;N,17.69 実施例２ ３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−モルホリノピロール（化合物番号72） エチル ２−シアノアセトイミダート1.0gとモルホリ
ン0.78gより参考例３と同様にして得た３−アミノ−３
−モルホリノアクリロニトリルを無水エタノール10mlに
溶解し、炭酸水素ナトリウム0.95gを加え室温撹拌下に
２−ブロモ−４′−フルオロプロピオフェノン2.06gの
エタノール溶液を滴下した。10分間加熱還流した後、室
温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取しエタノールで
再結晶を行い無色結晶の目的物を0.12g得た。融点245−
247℃ 元素分析値（C16H16FN3Oとして） 理論値（％） C,67.35;H,5.65;N,14.73 実測値（％） C,67.14;H,5.86;N,14.69 実施例３ ２−アミノ−３−シアノ−4H−［１］ベンゾピラノ［4,
3−ｂ］ピロール（化合物番号52） エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩4.0gよ
り参考例２と同様にして得た２−シアノアセトアミジン
のエタノール溶液に氷冷撹拌下で３−ブロモ−４−クロ
マノン3.0gのエタノール溶液を滴下した。室温で終夜撹
拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物
成績体を酢酸エチルに溶解し水洗し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g
使用、２％メタノール／クロロホルムで溶出）により精
製後、アセトン／イソプロピルエーテルの混合溶媒で再
結晶を行い淡褐色結晶の目的物を0.31g得た。融点216−
217℃ 元素分析値（C12H9N3Oとして） 理論値（％） C,68.24;H,4.29;N,19.89 実測値（％） C,68.29;H,4.52;N,19.81 実施例４ ２−アミノ−３−カルバモイル−４−メチル−５−フェ
ニルピロール（化合物番号76） カルバモイルアセトアミジン5.1gのエタノール溶液20
mlに氷冷撹拌下に２−ブロモプロピオフェノン4.0gのエ
タノール溶液を滴下した。室温で終夜撹拌した後、不溶
物を濾過除去し母液を減圧下濃縮した。得られた生成物
をベンゼンで洗浄しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、50％酢酸エチル/n
−ヘキサンで溶出）により精製後、酢酸エチル／ジエチ
ルエーテルの混合溶媒で再結晶を行い無色結晶の目的物
を0.2g得た。融点195−197℃ 元素分析値（C12H13N3Oとして） 理論値（％） C,66.96;H,6.09;N,19.52 実測値（％） C,66.95;H,6.23;N,19.38 実施例５−（１） ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フル
オロフェニル）ピロール（化合物番号１） １−（２−フルオロフェニル）−１−アセトアミド−
２−プロパノン3.13gとマロノニトリル1.49gをメタノー
ル15mlに溶解し、氷冷下撹拌した。55％水酸化カリウム
水溶液を加え、pHを10に調整した。その後、反応液を55
〜60℃に加温し、0.5時間撹拌した。冷後、反応液を氷
水に投入し析出した結晶を濾取した。得られた粗生成物
をメタノールと水の混合溶媒で再結晶したのち、さらに
ベンゼンから再結晶を行い無色結晶の目的物を0.72g得
た。融点117−118℃ 元素分析値（C12H10FN3として） 理論値（％） C,66.97;H,4.68;N,19.52 実測値（％） C,67.09;H,4.74;N,19.40 実施例５−（２） ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−フル
オロフェニル）ピロール（化合物番号１）の別途製造法 エチル ２−シアノアセトイミダートの塩酸塩10gよ
り参考例２と同様にして得た２−シアノアセトアミジン
のエタノール溶液に氷冷撹拌下で２−ブロモ−２′−フ
ルオロプロピオフェノン7.6gのエタノール溶液を滴下し
た。室温で終夜撹拌した後、反応液を氷水500gを注ぎ析
出結晶を濾取した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサンで
充分に洗浄、風乾後、フラッシュクロマトグラフィー
（キーセルゲル60H 90gを使用、30％酢酸エチル/n−ヘ
キサンで溶出）により精製し、ベンゼンとｎ−ヘキサン
の混合溶媒（1:1）で再結晶を行い無色結晶の目的物を
4.67g得た。物性値は実施例５−（１）における値と一
致した。 実施例６ ２−アミノ−３−シアノ−１−メトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−５−フェニルピロール（化合物番号1
3） 1,1−ジシアノ−２−フェニル−２−（１−ブロモエ
チル）エチレン1.3gを無水エタノール30mlに懸濁し、65
℃で加熱撹拌しながら、メチル ヒドラジンカルボキシ
レート1.3gの無水エタノール懸濁液10mlを約５分で滴下
した。同温下4.5時間撹拌後、氷水200gに注ぎ析出結晶
を濾取した。得られた結晶1.0gをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、30％
酢酸エチル/n−ヘキサンで溶出）で精製後、酢酸エチル
／イソプロピルエーテルで再結晶し無色針状晶の目的物
0.48gを得た。融点178−179℃ 元素分析値（C14H14N4O2として） 理論値（％） C,62.21;H,5.22;N,20.73 実測値（％） C,62.25;H,4.92;N,20.72 実施例７ ３−シアノ−４−メチル−２−メチルアミノ−５−フェ
ニルピロール（化合物番号75） 文献（J.Prakt.Chem.,318,663（1976））記載の方法
に従って製造した２−アミノ−３−シアノ−４−メチル
−５−フェニルピロール（化合物番号R1）3.0gとオルト
ギ酸エチル12mlとを4.5時間加熱環流し、室温まで冷却
後析出晶を濾取した。結晶をベンゼン、石油エーテルで
洗浄後風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−200を200g使用、クロロホルムで溶
出）で精製し1.9gの薄い緑色結晶のイミノエーテル体を
得た。イミノエーテル体1.85gを無水メタノール37mlに
溶解し、氷冷撹拌下に、水素化ホウ素ナトリウム0.33g
を少しずつ添加した。水冷下、12時間撹拌後、不溶物を
濾取しベンゼンで洗浄した。母液と洗液を合わせ減圧下
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−200を200g使用、クロロホル
ムで溶出）で精製後、ベンゼン/n−ヘキサンで再結晶し
微黄色結晶の目的物0.37gを得た。 融点138−139℃ 元素分析値（C13H13N3として） 理論値（％） C,73.91;H,6.20;N,19.89 実測値（％） C,73.85;H,6.52;N,19.66 実施例８ ２−ベンジルアミノ−３−シアノ−４−メチル−５−
（２−フルオロフェニル）ピロール（化合物番号74） 実施例５で得た２−アミノ−３−シアノ−４−メチル
−５−（２−フルオロフェニル）ピロール（化合物番号
１）0.21gの塩化メチレン5ml溶液に硫酸マグネシウムを
少量加え、氷冷下撹拌した。ベンズアルデヒド0.11gの
塩化メチレン5ml溶液を同温下に滴下し、その後５日間
室温で撹拌した。硫酸マグネシウムを濾去した後母液を
減圧下濃縮した。残留物をメタノール15mlに溶解し、氷
冷下に水素化ホウ素ナトリウム76mgを添加した。室温で
１時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し残留物に酢酸
エチルを加え、酢酸エチル層を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を50g使用、ク
ロロホルム／メタノール＝50/1で溶出）で精製後、得ら
れた結晶をベンゼン/n−ヘキサンで再結晶し、淡黄色粉
末の目的物0.17gを得た。融点151−152℃ 元素分析値（C19H16FN3として） 理論値（％） C,74.74;H,5.28;N,13.76 実測値（％） C,74.78;H,5.38;N,13.50 実施例９ ３−シアノ−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−５−フェニルピロール（化合物番号73） ３−シアノ−４−メチル−２−アミノ−５−フェニル
ピロール4.9gのTHF80ml溶液にトリエチルアミン2.5gを
加え、−50℃で撹拌しながら４−クロロブチル酸クロラ
イド3.5gを加えた。反応液を室温にし1.5時間撹拌した
後、不溶物を濾去し母液を酢酸エチルで希釈した。水お
よび、飽和炭酸水素ナトリウム水で有機層を洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残留物をベン
ゼン/n−ヘキサンから再結晶した。得られた結晶をエタ
ノール40mlに懸濁し、カリウムtert−ブトキシド1.32g
を添加した。終夜室温で撹拌後、析出した結晶を濾取し
水洗後風乾した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶
し、淡黄色針状晶の目的物1.5gを得た。融点140−141℃ 元素分析値（C16H15N3Oとして） 理論値（％） C,72.43;H,5.70;N,15.84 実測値（％） C,72.42;H,5.64;N,15.79 実施例10 ２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（３−ピリ
ジル）ピロール塩酸塩（化合物番号14） 実施例１と同様にして得た２−アミノ−３−シアノ−
４−メチル−５−（３−ピリジル）ピロール（化合物番
号８）5.0gをメタノール220mlに熱時溶解し、氷冷撹拌
下に40％塩酸−メタノール溶液4mlを加えた。析出結晶
を濾取しメタノール50mlで２回、ジエチルエーテル50ml
で３回洗浄後、風乾した。得られた粗結晶をメタノール
で再結晶し、赤褐色結晶の目的物3.4gを得た。融点279
−281℃ 元素分析値（C11H10N4・HClとして） 理論値（％） C,56.30;H,4.72;N,23.89 実測値（％） C,56.08;H,4.80;N,23.90 実施例11 ５−（３−クロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル
ピロール（化合物番号84）及び２−（３−クロロフェニ
ル）−３−シアノ−５−メチルピロール（化合物番号8
3） Ｎ−（３−クロロベンゾイル）アラニン3.5gと２−ク
ロロアクリロニトリル13.3gを無水酢酸100mlに溶解し、
80℃で５時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−200を600g使用、塩化メチレンで溶
出）を用いて目的物を分離した。得られた目的物をそれ
ぞれベンゼン/n−ヘキサンの混合溶媒で再結晶した。 淡褐色粉末として化合物番号84の化合物を291mg得
た。融点208−209℃ 元素分析値（C19H9ClN2として） 理論値（％） C,66.52;H,4.19;N,12.93 実測値（％） C,66.47;H,4.21;N,12.87 無色鱗片状晶として化合物番号83の化合物を426mg得
た。融点189−190℃ 元素分析値（C12H9ClN2として） 理論値（％） C,66.52;H,4.19;N,12.93 実測値（％） C,66.51;H,4.24;N,12.86 実施例12 ５−（２−フルオロフェニル）−３−シアノ−2,4−ジ
メチルピロール（化合物番号194） 参考例８で得た２−アセチル−３−（２−フルオロベ
ンゾイル）ブチロニトリル1.4gの酢酸15ml溶液に酢酸ア
ンモニウム6.0gを加え90℃で加熱攪拌した。15分後、反
応液を氷水中に注ぎ析出晶を濾取した。得られた結晶を
ベンゼンに溶解し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた橙色結晶性残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200を120g
使用、クロロホルムで溶出）で精製し、得られた橙色粉
末をベンゼン/n−ヘキサンの混合溶媒から再結晶した。
橙無色針状晶として目的物を0.36g得た。融点125−127
℃ 元素分析値（C13H11FN2として） 理論値（％） C,72.88;H,5.18;N,13.08 実測値（％） C,73.11;H,5.39;N,13.08 上記の実施例１〜12で製造した化合物、及び上記の実
施例と同様にして製造した化合物（化学物番号２〜12、
15〜51、53〜62、64〜71、77〜82、85〜193、195〜26
6）の構造式と物性値を表２に示す。しかし、本発明は
これらのものに限定されるものではない。 表中の合成法の欄には、当該化合物の製造に用いた製
法をＡ〜Ｉで示す。「Ａ及びＢ」と記載したときは、合
成法Ａ及び合成法Ｂそれぞれで実施して同じものを得た
ことを示す。 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示
す薬理試験の結果を示す。 試験例１ 膀胱内圧測定試験（ラット） 膀胱内圧測定試験とは膀胱内圧と膀胱容量との関係を
みるもので、畜尿から排尿に至るまでの膀胱の状態、不
随意の膀胱収縮の有無、排尿時の排尿筋収縮の状態など
を知ることができる。 実験には９−13週齢の雌性SD系ラットを一群３−５例
として用いた。ウレタン麻酔下で腹部を正中切開した
後、膀胱頂部にポリエチレンカニューレを挿入、留置し
た。カニューレの他端にＴ字管を接続し、一方を生理食
塩液注入路とし、他方より膀胱内圧の変化を記録した。
加温生理食塩液を一定速度で膀胱内に持続注入すると、
膀胱は受動的に伸展され、閾値圧に達すると急激な収縮
を起こすとともに排尿が惹起された。この操作を繰り返
し行い、生理食塩液注入開始から閾値圧までの食塩液量
（膀胱容量）が少なくとも２回連続してほぼ一定値とし
て得られるようになった後、被験物質を十二指腸内に投
与した。被験物質投与直前および投与0.5時間後、１時
間後、２時間後及び３時間後の膀胱容量を測定した。膀
胱容量最大増加率（％）を下式により算出した。 膀胱容量最大増加率＝〔（Ａ−Ｂ）/B〕×100 この式において、Ｂは被験物質投与直前の膀胱容量を
表し、Ａは被験物質投与0.5時間後、１時間後、２時間
後及び３時間後の膀胱容量のうち最大の膀胱容量を表
す。結果を表３に示す。尚、実験結果は平均値で表す。 （化合物番号は、表１及び表２により示されたものであ
る。） 本発明化合物は、既存の薬物より遥かに少ない投与量
で同等以上の膀胱容量増大作用を示した。 以上の結果より、本発明に係る化合物は、優れた膀胱
容量増大作用を有することが明白である。 試験例２ 急性毒性試験 ６−７週齢の雄性ddY系マウスを一群４−５例として
用いた。前日（16−18時間前）より絶食した後、ゾンデ
を用いて強制的に経口投与し、以後２週間における死亡
例数の有無を観察した。その結果、表４に示すように死
亡例は観察されず、異常所見も認められなかった。 製剤例１ 錠剤（内服錠） 処方１錠200mg中 化合物番号R1の化合物 20mg コーンスターチ 88mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 軽質無水ケイ酸 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。 製剤例２ 錠剤（内服錠） 処方１錠200mg中 化合物番号１の化合物 20mg コーンスターチ 88mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 軽質無水ケイ酸 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。 製剤例３ 錠剤（内服錠） 処方１錠200mg中 化合物番号63の化合物 20mg コーンスターチ 88mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 軽質無水ケイ酸 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。 産業上の利用可能性 以上のように、本発明に係る化合物は、優れた膀胱容
量増大作用を示し、かつ毒性は低いので頻尿又は尿失禁
の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 31/54 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 401/04 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 413/04 413/04 417/04 417/04 491/052 491/052 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/335 A61K 31/40 A61K 31/44 A61K 31/445 A61K 31/495 A61K 31/535 A61K 31/54 A61K 31/55 C07D 207/34 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 405/04 C07D 405/14 C07D 409/04 C07D 413/04 C07D 417/04 C07D 491/052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】次の式〔１〕で表されるピロール誘導体若
しくはその薬学的に許容される塩又はそれらのいずれか
の溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。 式中、R1は水素又はアルコキシカルボニルアミノを表
す。 R2は、（１）アルキル、（２）置換されていてもよいア
リール、（３）置換されていてもよい芳香族複素環基、 を表す。 R6、R7は同一又は異なって、（１）水素又は（２）アル
キル（かかるアルキルは（１）ヒドロキシ、（２）アル
コキシで置換されていてもよいアリール又は（３）芳香
族複素環基で置換されていてもよい。）を表す。 Z1、Z2は同一又は異なって−CH2−又は＞Ｃ＝Ｏを表
す。但し、Z1、Z2共に＞Ｃ＝Ｏの場合を除く。 Ｙは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は＞NR9を表す。 R9は水素、アルキル、アシル、アリール又は芳香族複素
環基を表す。 ｍは１〜３の整数を表し、ｎは０〜２の整数を表し、ｐ
は０又は１を表す。 R2が置換されていてもよいアリール又は置換されていて
もよい芳香族複素環基を表す場合、かかるアリール又は
芳香族複素環基の置換基としては、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）アルコキシカルボ
ニル、（６）ヒドロキシ、（７）アルコキシ（かかるア
ルコキシはハロゲン、アルコキシで置換されていてもよ
いアリール又はアルコキシで置換されていてもよ
い。）、（８）−NHSO2R82及び（９）−NR83R84からな
る群から１個、又は異なるものが２個〜３個選ばれる。
又は２個の隣接した置換基が一緒になって、−Ｏ−（CH
2）ｔ−Ｏ−を表してもよい。 R82は、（１）アルキル又は（２）アルキルで置換され
ていてもよいアリールを表す。 ｔは１又は２を表す。 R83、R84は同一又は異なって、（１）水素、（２）アル
キル又は（３）アシルを表す。又はR83、R84は隣接する
Ｎと一緒になって５員環〜７員環の環状アミノを表す。 R3はシアノ又はカルバモイルを表す。 R4は水素又はアルキルを表す。 Ｅはアルキレンを表し、ｑは０又は１を表す。 Ａは、（１）メチル、（２）置換されていてもよいアリ
ール又は（３）置換されていてもよい芳香族複素環基を
表す。 Ａが置換されていてもよいアリール又は置換されていて
もよい芳香族複素環基を表す場合、かかるアリール又は
芳香族複素環基の置換基としては、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）アルコキシカルボ
ニル、（６）ヒドロキシ、（７）アルコキシ（かかるア
ルコキシはハロゲン、アルコキシで置換されていてもよ
いアリール又はアルコキシで置換されていてもよ
い。）、（８）−NHSO2R92及び（９）−NR93R94からな
る群から１個、又は異なるものが２個〜３個選ばれる。
又は２個の隣接した置換基が一緒になって、−Ｏ−（CH
2）ｕ−Ｏ−を表してもよい。 R92は、（１）アルキル又は（２）アルキルで置換され
ていてもよいアリールを表す。 ｕは１又は２を表す。 R93、R94は同一又は異なって、（１）水素、（２）アル
キル又は（３）アシルを表す。又はR93、R94は隣接する
Ｎと一緒になって５員環〜７員環の環状アミノを表す。 Ａ−（Ｅ）ｑ、R4及びピロール環の二重結合は一緒にな
って、 を表してもよい。 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は＞NR90を表す。R90はアルキル
を表す。 R95、R96、R97としては同一又は異なって、（１）水
素、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていて
もよいアルキル、（４）シアノ、（５）ニトロ、（６）
アルコキシカルボニル、（７）ヒドロキシ、（８）アル
コキシ（かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで
置換されていてもよい。）、（９）−NHSO2R92（R92は
前記と同じ。）及び（10）−NR93R94（R93、R94は前記
と同じ。）からなる群から選ばれる。また、R95、R96、
R97のいずれか２個の隣接した置換基が一緒になって、
−Ｏ−（CH2）ｕ−Ｏ−（ｕは前記と同じ。）を表して
もよい。 - 【請求項２】R2が である請求項１記載のピロール誘導体若しくはその薬学
的に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和物を有
効成分とする医薬組成物。 - 【請求項３】請求項１又は請求項２記載のピロール誘導
体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらのいず
れかの溶媒和物を有効成分とする頻尿又は尿失禁治療用
医薬組成物。 - 【請求項４】R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水
素又はアルキル、ｑが０、Ａが（１）置換されていても
よいアリール又は（２）置換されていてもよい芳香族複
素環基である請求項１記載のピロール誘導体若しくはそ
の薬学的に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和
物を有効成分とする頻尿又は尿失禁治療用医薬組成物。 - 【請求項５】R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメ
チル、ｑが０、Ａがフェニル、２−フルオロフェニル、
2,5−ジフルオロフェニル又は３−ピリジルである請求
項１又は請求項２記載のピロール誘導体若しくはその薬
学的に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和物を
有効成分とする頻尿又は尿失禁治療用医薬組成物。 - 【請求項６】R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがフェニル又は４−フルオロフェニルで
ある請求項１記載のピロール誘導体若しくはその薬学的
に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和物を有効
成分とする頻尿又は尿失禁治療用医薬組成物。 - 【請求項７】請求項１記載のピロール誘導体若しくはそ
の薬学に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和
物。 但し、 （１）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
ｑが０、Ａがメチル、フェニル又は４−ヒドロキシフェ
ニルである場合、 （２）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチル、フェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル又は３−イン
ドリルである場合、 （３）R1が水素、R2がモルホリノ、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合、 （４）R1が水素、R2が１−ピロリジニル、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−ニトロフェニル又は2,4−ジメチルフェニルで
ある場合、 （５）R1が水素、R2が１−ピペリジニル、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニル又は４−ブロモフェニ
ルである場合、 （６）R1が水素、R2がジエチルアミノ、R3がシアノ、R4
が水素、ｑが０、Ａがメチル、フェニル、４−ブロモフ
ェニル又は３−ニトロフェニルである場合、 （７）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH2CH2−、Ａがメチルである場合、 （８）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がｎ−プロ
ピル、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチルである場
合、 （９）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がメチル、
−（Ｅ）ｑ−が−CH（CH3）CH2−、Ａがメチルである場
合、 （10）R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4がエチル、
ｑが０、Ａがメチルである場合、 （11）R1が水素、R2がメチルアミノ、R3がシアノ、R4が
メチル、ｑが０、Ａがメチルである場合、 （12）R1が水素、R2が２−オキソピロリジン−１−イ
ル、R3がシアノ、R4がメチル、ｑが０、Ａがメチルであ
る場合、 （13）R1が水素、R2が１−ピペリジニル、R3がシアノ、
R4がメチル、ｑが０、Ａがフェニルである場合、 （14）R1が水素、R2がｎ−ブチルアミノ、R3がシアノ、
R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルである場合、 （15）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4がメチ
ル、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合、 （16）R1が水素、R2がメチル、R3がカルバモイル、R4が
メチル、ｑが０、Ａがメチルである場合、 （17）R1が水素、R2がメチル、R3がカルバモイル、R4が
水素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合、 （18）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4が水素、
ｑが０、Ａがメチル、又はフェニルである場合、 （19）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4が水素、
−（Ｅ）ｑ−が−CH（CH3）CH2−、Ａがメチルである場
合、 （20）R1が水素、R2がフェニル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチル又はフェニルである場合、 （21）R1が水素、R2がイソブチル、R3がシアノ、R4が水
素、ｑが０、Ａがメチルである場合、 （22）R1が水素、R2が４−メトキシカルボニルフェニ
ル、R3がシアノ、R4が水素、ｑが０、Ａがメチルである
場合、 （23）R1が水素、R2が４−メトキシカルボニルフェニ
ル、R3がシアノ、R4が水素、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、
Ａがメチルである場合、 （24）R1が水素、R2が２−チエニル、R3がシアノ、R4が
水素、ｑが０、Ａが２−チエニル又は２−フラニルであ
る場合、 （25）R1が水素、R2が４−ニトロフェニル、R3がシア
ノ、R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルである場合、 （26）R1が水素、R2が１−イソキノリニル、R3がシアノ
又はカルバモイル、R4が水素、ｑが０、Ａがフェニルで
ある場合、 （27）R1が水素、R2が２−フラニル、R3がシアノ、R4が
水素、ｑが０、Ａが２−チエニル又は２−フラニルであ
る場合、 （28）R1が水素、R2がメチル、R3がシアノ、R4がメチ
ル、−（Ｅ）ｑ−が−CH2−、Ａがメチルである場合、 を除く。 - 【請求項８】R2が である請求項７記載のピロール誘導体若しくはその薬学
的に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和物。 - 【請求項９】R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が水
素又はアルキル、ｑが０、Ａが（１）置換されていても
よいアリール又は（２）置換されていてもよい芳香族複
素環基である請求項７記載のピロール誘導体若しくはそ
の薬学的に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和
物。 - 【請求項１０】R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が
メチル、ｑが０、Ａが２−フルオロフェニル、2,5−ジ
フルオロフェニル又は３−ピリジルである請求項７記載
のピロール誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又
はそれらのいずれかの溶媒和物。 - 【請求項１１】R1が水素、R2がNH2、R3がシアノ、R4が
水素、ｑが０、Ａがフェニル又は４−フルオロフェニル
である請求項７記載のピロール誘導体若しくはその薬学
的に許容される塩又はそれらのいずれかの溶媒和物。
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