WO1995004044A1 - Procede de production de derives d'hydroquinone et de benzoquinone - Google Patents

Procede de production de derives d'hydroquinone et de benzoquinone Download PDF

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WO1995004044A1
WO1995004044A1 PCT/JP1994/001230 JP9401230W WO9504044A1 WO 1995004044 A1 WO1995004044 A1 WO 1995004044A1 JP 9401230 W JP9401230 W JP 9401230W WO 9504044 A1 WO9504044 A1 WO 9504044A1
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hydrogen atom
group
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lower alkyl
derivative
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PCT/JP1994/001230
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Yuuki Komatsu
Norio Minami
Ken Furukawa
Hiroshi Nishimura
Yoji Yamagishi
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Esai Chemical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an important synthetic intermediate of a benzothiabul derivative which is useful for the prevention and treatment of diseases in which leukotriene and thromboxane production inhibitory effects are effective as disclosed in EP-A 507 318. .
  • a method for producing compound (VI) similar to pyridinylmethyl-1,4-benzoquinone derivative represented by general formula (IV) is shown in EP-A 507 318.
  • the dimethoxy is used as a starting material.
  • This is a method in which a pyridylmethanol group is introduced using a benzene derivative, and oxidized by means of ammonium nitrate.
  • the 2,5-dimethoxybenzene derivative used as a starting material in the conventional production method is a reagent (n-BuLi) used for the introduction of a pyridylmethanol group in the next reaction. It is necessary to protect the hydroxyl group from the characteristics, and for that purpose, it is obtained by methylating a hydroquinone derivative (R 5 and R 6 mean the same as described above) as shown in the following reaction formula. Considering that after the introduction of the pyridylmethanol group, the methyl group (protective group) is oxidized and demethylated in the oxidation step performed to produce the desired 1,4-benzoquinone, this methylation is completely useless. This is an industrially disadvantageous process.
  • the methoxy form (protected hydroxyl group) is more resistant to the reaction than the hydroxy form, so the oxidation conditions are restricted. ) Is disadvantageous. Therefore, it has been desired to establish an industrial process for introducing a pyridylmethanol group without protecting the hydroxyl group of the hydroquinone derivative, and to establish conditions for subsequent inexpensive oxidation.
  • the present inventors have intensively studied a production method for introducing a pyridylmethyl group without protecting the hydroxyl group of the hydroquinone derivative represented by the general formula (I).
  • the hydroquinone derivative represented by the general formula (I) can be converted into the pyridylaldehyde represented by the general formula ( ⁇ ) or the alkylacetal derivative represented by the general formula ( ⁇ ⁇ ) without protecting the hydroxyl group.
  • a process for producing a pyridylmethylhydroquinone derivative represented by the general formula ( ⁇ I) was found.
  • a process for producing pyridylmethyl-1,4-benzoquinone derivative (IV) under inexpensive oxidation conditions was established, and the present invention was completed.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R ' is a lower alkyl group
  • X represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • This step is a step of condensing a hydroquinone derivative (I) and a pyridylaldehyde derivative (II) or an acetoyl derivative (I ⁇ ) in the presence of an acid to obtain a pyridylmethyl derivative (I11).
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid.
  • the reaction solvent include water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, methylene chloride, 1,2-dichloromethane, benzene, and toluene.
  • the reaction temperature ranges from 110 ° C to 100 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C, more preferably from 10 ° C to 30 ° C.
  • the hydroquinone derivative (I) is directly added to the reaction solution without isolating the produced acetate.
  • the hydroquinone derivative of the raw material compound (I) can be obtained by the method described in J. Am. Chem. Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 66, pp. 1330, 1944, or Bulletin 'Ob' The 'Chemical Society' Obb Japan (Bu 11 1. Chem. Soc. Jpn.) 1 992, obtained by the method described in Vol. 65, p. 522 1 , 4 Benzoquinone derivatives can be prepared in a manner known per se by using a mild reducing agent such as sodium hydrosulfite, sodium acid sulfite, and sodium borohydride, or platinum oxide. It is easily obtained by reduction in the presence of radium-carbon.
  • a mild reducing agent such as sodium hydrosulfite, sodium acid sulfite, and sodium borohydride, or platinum oxide. It is easily obtained by reduction in the presence of radium-carbon.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X is a hydrogen atom , Lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom
  • This step is an oxidation step of the hydroquinone derivative (III) to the 1,4-benzoquinone derivative (IV).
  • Oxidants can be used from mild oxidants, such as air, oxygen, Fremy's salt, ferric chloride, ferric sulfate, hydrogen peroxide, peracid, silver oxide, and nitric acid. Cerium ammonium, nitric acid, and the like.
  • These reactions are usually carried out in the presence of a solvent such as methanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, 1,2-dimethoxetane, acetic acid, or a water-containing solvent comprising these organic solvents and water. Water.
  • the reaction temperature ranges from 110 ° C to 100 ° C, preferably from 110 ° C to 30 ° C, and the reaction time is from 1 minute to 3 days. Preferably it is usually within 2 hours.
  • the lower alkyl group in the definition of R 4 and X is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl-blocked, ethyl group, n —Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, etc.
  • preferred groups are methyl group, ethyl group, Examples thereof include an n-propyl group and an isopropyl group.
  • lower alkoxy includes methoxy, ethoxyquin, n-propoxy, isopropoxy, and n-butoxy
  • halogen includes fluorine, chlorine, and bromine. it can.
  • the present invention is a very advantageous method in industrial production. That is, it is possible to directly introduce a pyridylmethyl group without having to protect the hydroxyl group of the hydroquinone derivative with a protecting group such as a methyl group. As a result, oxidation to benzoquinone becomes possible under mild conditions, and inexpensive oxidation conditions can be selected.
  • Hydrochloric acid gas was introduced into a solution of 1.0 ml (10.6 mmol) of 3-pyridinecarboxaldehyde in methanol (15 ml) under ice-cooling for 50 minutes. Then, 1.6 g (l. 6 mm 01) of 2,6-dimethyl_p-hydroquinone was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. The methanol was distilled off under reduced pressure. , And the mixture was neutralized with sodium bicarbonate, and the organic layer was separated and dried over magnesium sulfate.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that 6-methyl-2-pyridinecarboxyaldehyde was used in place of 3-pyridinecarboxaldehyde, to give the title compound in a yield of 88%.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that 6-chloro-2-pyridinecarboxyaldehyde was used in place of 3-pyridinecarboxaldehyde, to give the title compound in a yield of 89%.

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Description

明 糸田 ヒドロキノンおよびべンゾキノン誘導体の製造方法 産業上の利用分野
本発明は E P— A 5 0 7 3 1 8に開示されているロイコトリェンおよびトロン ボキサン産成抑制作用が有効な疾患の予防と治療に有用なベンゾチアブール誘導 体の重要合成中間体の製造法に関する。
従 来 の 技 術
.一般式（IV)で表されるピリジニルメチルー 1， 4—ベンゾキノン誘導体に類似 の化合物（VI)の製造法は E P— A 5 0 7 3 1 8に示されている。 それは、 下記反 応式 （R 5 、 R 6 は同一または異なって水素原子、 低級アルキル基または低級ァ ルコキシ基を、 R 7 は低級アルキル基を意味する） に示すごとく、 出発原料とし てジメ トキシベンゼン誘導体を用いピリジルメタノール基を導入し、 硝酸第二セ リゥムアンモニゥムにより酸化する方法である。
Figure imgf000003_0001
0C(0)1T 従来の製造法において出発原料として用いられている 2 , 5—ジメ トキシベン ゼン誘導体は、 次の反応のピリジルメタノール基の導入に際し使用される試薬 ( n - B u L i ) の特性から水酸基を保護することが必要で、 その目的で下記反 応式に示すごとく ヒドロキノン誘導体 （R 5 、 R 6 は前記を意味する） をメチル 化して得たものである。 ピリジルメタノール基導入後、 目的とする 1， 4—ベン ゾキノン製造のために行う酸化工程ではこのメチル基 （保護基） が酸化され脱メ チル化が起こることを考えると、 このメチル化は全く無駄な工程であり、 工業的 に不利である。 また酸化反応においてはメ トキシ体 （水酸基の保護体） の方がヒ ドロキシ体より反応に抵抗することから、 酸化の条件に制限が加わることになり、 この点でもメ トキシ体 （水酸基の保護体） は不利である。 そのため、 ヒドロキノ ン誘導体の水酸基を保護することなく ピリジルメタノ一ル基を導入する工業的製 法とそれに続く安価な酸化の条件の確立が望まれていた。
Figure imgf000004_0001
本発明 の 開示
本発明者等は一般式 （ I ) で示されるヒドロキノン誘導体の水酸基を保護する ことなくピリジルメチル基を導入する製造法につき鋭意検討を重ねた。 その結果、 一般式 （ I ) で示されるヒドロキノン誘導体を、 その水酸基を保護することなく、 一般式 （Π) で示されるピリジルアルデヒドあるいは一般式 （Ι Γ )で示されるァ ルキルァセタール誘導体と酸の存在下に処理することにより一般式（Π I) で示さ れるピリジルメチルヒドロキノン誘導体の製造方法を見いだした。 そして安価な 酸化の条件でのピリジルメチルー 1 , 4一べンゾキノン誘導体 （IV) の製造法を 確立し、 本発明を完成した。
. 以下、 本発明について詳しく説明する。
( 1 ) ピリジルメチル基の導入工程
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同一 または異なって水素原子またはメチル基を、 は水素原子または低級アルキル 基を、 R' は低級アルキル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基またはハ口ゲン原子を意味する）
本工程はヒドロキノン誘導体 （ I ) とピリジルアルデヒド誘導体 （II) あるい はそのァセ夕一ル誘導体（I Γ ) を酸の存在下に縮合しピリジルメチル誘導体（I 11) を得る工程である。 酸として、 例えば塩酸、 硫酸、 りん酸、 トリフロロ酢酸、 メ タンスルホン酸などを挙げることができる。 反応溶媒として、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロ .口ェタン、 ベンゼン、 トルエンなどを挙げることができる。 反応温度は一 1 0°C から 1 00で、 好ましくは室温から 1 00°C、 さらに好ましくは 1 0°Cから 30 での範囲である。 また、 ピリジルアルデヒド誘導体 （II) と低級アルキルアルコ ールから得られるァセタール誘導体 （ΙΓ)との縮合においては、 生成するァセ夕 一ルを単離することなく反応溶液中に直接ヒドロキノン誘導体 （I) を加えるこ とによってもピリジルアルコキシメチルー 1 , 4ーヒドロキノン誘導体 （III)を 得ることが可能である。
なお、 原料化合物 （ I ) のヒドロキノン誘導体は、 ジャーナル ·ォブ ·ァメリ カン ·ケミカル · ソサイエティ（J. Am. C h em. So c.) 1 944年 66 巻 1 330頁に記載の方法、 あるいはブレティン 'ォブ 'ザ 'ケミカル · ソサイ エティ 'ォブ · ジャパン （B u 1 1. C h em. So c. J p n. ) 1 992年 65巻 1 522頁に記載の方法によって得られる 1 , 4一べンゾキノン誘導体を 緩和な還元剤であるナトリウムハイ ドロサルフアイ ト、 酸性亜硫酸ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリゥムを用いてそれ自体常法公知の方法でまたは酸化白金、 ノ、。 ラジウム一炭素の存在下に還元することにより容易に得られる。
(2) ヒドロキノンからベンゾキノンへの酸化の工程
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同一 または異なって水素原子またはメチル基を、 R4 は水素原子または低級アルキル 基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子を 意味する）
本工程はヒドロキノン誘導体 （III)から 1, 4一べンゾキノン誘導体 （IV) へ の酸化の工程である。 酸化剤としては緩和な酸化剤から使用が可能で、 例えば、 空気、 酸素、 フレミー塩 （Fr emy' s a l t) , 塩化第二鉄、 硫酸第二鉄、 過酸化水素、 過酸、 酸化銀、 硝酸第二セリウムアンモニゥム、 硝酸などを挙げる ことができる。 これらの反応は通常溶媒の存在下に行われ該溶媒としては、 例え ばメタノール、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 酢酸およびこれらの有機溶媒と水からなる含水溶媒 または水が挙げられる。 反応温度は一 1 0°Cから 1 00°C、 好ましくは一 1 0°C から 30 °Cの範囲で、 反応の時間は 1分から 3日である。 好ましくは通常 2時間 以内である。
上記一般式 （III)および （IV) において R4 および Xの定義中の低級アルキル 基とは、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分技状のアルキル基、 例えばメチル塞、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s— ブチル基などを意味する。 これらのうち好ましい基としてはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基などを挙げることができる。 また Xの定義中の 低級アルコキシ基とはメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 n—ブトキシ基などを、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子を挙げることができる。
以上のように本発明は工業的製法上非常に有利な方法である。 即ち、 ヒドロキ ノン誘導体の水酸基をわざわざメチル基のような保護基で保護することなく、 ピ リジルメチル基を直接導入することが可能である。 そして、 それによりベンゾキ ノンへの酸化は緩和な条件から可能となり、 安価な酸化条件が選べる。
本発明で製造されたキノン化合物 （IV) は EP— A 50731 8に開示された 反応を用いて、 チォゥレア H2N— C (=S) 一 NR15R16 (R15および R16 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 ピリジルアルキル基である） と反応させ、 2—アミノー 6—ヒドロキシー 4— (ピリジル一ヒドロキシあるい はアルコキシ—メチル） ベンゾチアゾール誘導体 （VII)を得る。
Figure imgf000008_0001
これを酢酸中亜鉛で加熱処理すると、 R40が還元的に脱離し、 2—アミノー 6—ヒドロキシ— 4一ピリジルメチルベンゾチアゾール誘導体が得られる。 この 化合物は、 EP— A 5073 1 8、 特に実施例 1 0に開示されているように、 5 一リボキシゲナーゼ阻害作用およびトロンボキサン産成抑制作用によるロイコ ト リエンおよびトロンボキサンサン産成抑制作用が有効な疾患や潰瘍性大腸炎の予 防と治療に有効である <
実 施 例
以下に本発明の実施例を挙げるが、 本発明がこれらの実施例に限定されるもの でないことは言うまでもない。
実施例 1
•3, 5ージメチル一 2— (ヒドロキシー 3—ピリジルメチル） ベンゼン一 1， 4 ージオール
Figure imgf000009_0001
氷冷下、 6 N塩酸 2 5 Om 1に 3—ピリジンカルボキシアルデヒド 1 4m l ( 0. 1 5mo 1 ) を滴下し、 次に 2, 6—ジメチルー p—ヒドロキノン 2 5 g (0. 1 8mo 1 )を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 この反応混合物に水 3 0 0 m l、 酢酸ェチル 2 5m 1を加え、 次いで氷冷下に、 激しく攪拌しながら炭酸水 素ナトリウム 1 1 1 g ( 1. 3 2mo 1 ) を少しずつ加えた後、 1 0分間攪拌し、 析出する結晶を濾取した。 これを水、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次 浄後、 乾燥して表記化合物 3 3. 0 g (収率 9 1 %) を得た。
融点： 1 8 1— 1 8 3 °C
元素分析値 C14H15N03 として
計算値 C, 6 8. 5 6 ； H, 6. 1 6 ； N, 5. 7 1
実測値 C， 6 8. 3 2 ； H, 6. 1 9 ； N, 5. 4 5
'H-NMR (4 0 0 MHz, DMSO- d6 ) δ I . 9 1 ( 3 H, s) ， 2. 07 ( 3 H, s) , 6. 28 ( 1 H, s) , 6. 45 (1 H, s) ,
7. 27 (1 H， d d， J=4. 0, 8. 0 Hz) , 7. 57 ( 1 H, d, J =
8. 0 Hz) , 8. 36 ( 1 H, d， J = 4. 0Hz) , 8. 42 ( 1 H, s) . MS (FAB) ： m/z 246 ( + H) + .
実施例 2
3, 5—ジメチルー 2— (メ トキシ一 3—ピリジルメチル） ベンゼン一 1 , 4一 ジオール塩酸塩
Figure imgf000010_0001
3—ピリジンカルボキシアルデヒド 1. 0ml (1 0. 6 mm o l) のメタノ ール （ 1 5m 1 ) 溶液に、 氷冷下塩酸ガスを 50分間導入した。 次に 2, 6—ジ メチル _ p—ヒドロキノン 1. 6 g(l l. 6 mm 01 )を加え、 氷冷下 1時間攪 拌した後、 メタノールを減圧留去し、 残渣に水、 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナ トリウムで中和し、 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下に留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へ キサン = 1 ： 1) にて精製し、 表記化合物のフリー体 1. 8 gを得た。 これを水、 酢酸ェチル 36m 1に溶かし、 氷冷下に 4 N塩化水素一酢酸ェチル 2. 1mlを 滴下し、 1 0分間攪拌後、 析出する結晶を濾取し、 酢酸ェチル、 イソプロピルェ 一テルで順次洗浄後、 乾燥して表記化合物 1. 8 g (収率 58 % を得た。
融点： 1 77— 1 78 °C 元素分析値 C15H17N03 ' HC 1として
計算値 C， 60. 9 1 ； H, 6. 1 3 ； N, 4. 74
実測値 C, 60. 54 ； H, 6. 1 3 ； N, 4. 73
!H-NMR (400 MHz, D SO-d6 ) <5 ； 1. 88 ( 3 H, s) 2. 09 ( 3 H, s) , 3. 29 (3H、 s) ， 6. 1 4 ( 1 H, s) , 6. 56 (1 H, s) , 7. 90 ( 1 H, d d, J= 5. 6， 8. 0 Hz) , 8. 1 4 (1 H, d, J= 8. 0Hz) , 8. 59 (1 H, s) , 8. 75 (1 H, d, J=5. 6Hz) , 9. 1 0 (1 H， b r s) .
MS (FAB) ： m/z 260 (M + H) + .
実施例 3
3， 5—ジメチル一 2— （ヒドロキシー 4—ピリジルメチル) ベンゼン一 1 , ージオール
Figure imgf000011_0001
氷冷下、 6N塩酸 8m 1に 4—ピリジンカルボキシアルデヒド 1. 0m l (1 0. 5mmo 1 ) を滴下し、 次に 2, 6—ジメチルー p—ヒドロキノン 1. 59 g ( 1 1. 5 mm 01 ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 この反応混 合物に水 30m l、 酢酸ェチル 20m 1を加え、 次いで氷冷下に、 激しく攪拌し ながら炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて pH 6. 5に調整し、 酢酸ェチル層 を分液し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に酢酸ェチル 5 Om lを加え、 氷冷下 1時間攪拌して析出する結晶を濾取し、 酢酸ェチル、 ィ ソプロピルエーテルで順次洗浄後、 乾燥して表記化合物 2. 0 2 g (収率 7 9 %) を得た。
融点： 1 5 8— 1 5 9で
元素分析値 C14H15N03 として
計算値 C， 6 8. 5 6 ； H, 6 1 6 N, 5. 7 1
実測値 C, 6 8. 5 2 ； H, 6 1 7 N, 5. 6 6
!H-NMR ( 4 0 0 MHz, DMSO- d6 ) δ ； 1. 8 8 (3H, s) ， 2. 0 6 (3Η, s) , 5. 9 8 ( 1 H, b r s) 6. 25 ( 1 H， s) , 6. 4 5 ( 1 H， s) , 7. 2 0 ( 2 H, d, J= 6 0 Hz) , 7. 3 8 ( 1 H， b r s) , 8. 1 ( 1 H, d, J= 6. 0 Hz) .
MS (FAB) ： m/z 24 6 (M + H) + .
実施例 4
3， 5 _ジメチルー 2— (ヒドロキシー 2—ピリジルメチル） ベンゼン- 1， 4 一ジオール
Figure imgf000012_0001
3—ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、 2—ピリジンカルボキシアル デヒド 1. Om l ( 1 0. 5mmo 1 ) を用い、 実施例 1 と同様に処理し、 表記 化合物 2. 0 0 g (収率 78%) を得た。
融点： 1 6 0— 1 6 C 元素分析値 C14H15N03 として
計算値 C， 68. 56 ； H, 6. 1 6 ； N, 5. 7 1
実測値 C, 68. 57 ； H, 6. 1 4 ； N, 5. 72
'H-NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) <5 ； 1. 96 ( 3 H, s) ，
2. 04 (3 H, s) ， 6. 1 - 6. 2 ( 1 H， b r s) ， 6. 1 3 ( 1 H, s) , 6. 37 ( 1 H, s) , 7. 1 9 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8. OHz), 7. 35 (1 H， b r s) , 7. 48 ( 1 H， d, J=8. OHz) ,
7. 73 (1 H， d d d， J= 1. 8, 4. 8, 8. OHz) , 8. 4 1 ( 1 H, d d, J= 1. 8， 4. 8 Hz) , 8. 9- 9. 0 ( 1 H, b r s) .
. MS (FAB) ： m/z 245 (M) + .
実施例 5
3, 5—ジメチルー 2— (イソプロピルォキシ一 3—ピリジルメチル) ベンゼン 一 1， 4一ジオール塩酸塩
Figure imgf000013_0001
3—ピリジンカルボキシアルデヒド 1 0 g ( 93. 4mmo 1 ) のイソプロピ ルアルコール （1 00ml) 溶液に、 氷冷下塩酸ガスを 50分間導入し、 次に溶 媒を減圧下に留去した。 残渣に水、 酢酸ェチルを加え炭酸水素ナトリウムで中和 し、 酢酸ェチル層を分液した。 これを硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下に 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： ジクロロメ タン = 1 ： 3) にて精製し、 3—ピリジンカルボキシアルデヒドジイソプロピル ァセタール 3. 44 g (収率 1 8 %) を得た。
•H-NMR (400 MHz, C D C 13 ) 5 ； 1. 1 8 ( 6 H, d， J = 6. 0Hz) ， 1. 2 1 ( 6 H, d， J= 6. 0Hz) ， 3. 93 ( 2 H, qq， J= 6. 0, 6. 0 Hz) , 5. 60 ( 1 H, s) ， 7. 29 ( 1 H， d d， J =4. 8, 8. 0Hz) , 7. 8 1 ( 1 H， d, J= 8. 0 Hz) , 8. 57 (1 H, d, J = 4. 8Hz) 8. 69 ( 1 H, s) .
上記 3 -ピリジンカルボキシアルデヒドジィソプロピルァセタール 3. 40 g (1 6. 2mmo 1) のイソプロピルアルコール （45ml) の溶液に濃硫酸 1. 77m 1を滴下し、 これに 2, 6—ジメチル一 p—ヒドロキノン 3. 07 g (22. 2mmo 1 ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 イソプロピルアルコー ルを減圧留去し、 残渣に水、 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウムで中和し、 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン = 2 ： 1 ) に て精製し、 表記化合物のフリー体 2. 7 g (収率 58%) を得た。 このフリー体 1. 0 gを酢酸ェチル 1 5 m l'に溶かし、 氷冷下に 4 N塩化水素一酢酸ェチル 1. 1mlを滴下し、 1 0分間攪拌後、 析出する結晶を濾取し、 これをァセトニ トリル 30m 1に加熱溶解し、 室温に 3時間放置後析出する結晶を濾取し、 乾燥 し、 表記化合物 0. 78 gを得た。
融点： 1 71 - 1 73 °C (分解）
元素分析値 C17H21N03 ' HC 1として
計算値 C, 63. 06 ； H, 6. 85 ； N, 4. 33
実測値 C， 62. 96 ； H, 6. 74 ； N, 4. 34
- NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1. 09 ( 3 H, d, J = 6. 0 Hz) , 1. 21 (3H, d， J= 6. 0Hz) , 1. 85 ( 3 H, s)， 2. 09 (3H, s) , 3. 62 ( 1 H, q q, J= 6. 0, 6. 0Hz) ， 6. 36 ( 1 H, s) ， 6. 57 ( 1 H, s) ， 7. 93 ( 1 H, d d， J = 5. 6， 8. 0Hz) ， 8. 1 5 ( 1 H， d， J= 8. 0Hz) ， 8. 55 (1 H, s) , 8. 77 ( 1 H, d， J= 5. 6Hz) .
MS (FAB) ： m/z 288 (M + H) + .
実施例 6
2 - (ヒドロキシ一 3—ピリジルメチル） 一 5—メチルベンゼン一 1 , 4—ジォ ール
Figure imgf000015_0001
氷冷下、 5N塩酸 1 2mlに、 3_ピリジンカルボキシアルデヒ ド 1. Oml (1 1. 8m l) のテトラヒドロフラン （3ml) 溶液を滴下し、 次いで 2—メ チルー p—ヒドロキノン 1. 46 g (l l. 8m 1 ) を加え、 室温で 3日間攪拌 した。 炭酸水素ナトリウムで中和後酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥し、 溶媒を 減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： ジクロロメタン = 1 : 1) にて精製し、 表記化合物 0. 45 g (収率 1 8%) を 得た。
融点： 1 75— 1 76 °C (分解）
!H-NMR (40 ΟΜΗζ, DMSO- d e ) (5 ； 1. 98 ( 3 H， s) ,
5. 90 ( 1 H, s ) , 6. 45 ( 1 H, s ) ， 6. 79 ( 1 H, s ) ，
6. 84 (1 H， b r s) ， 7. 27 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 8. 0 Hz),
7. 6 1 ( 1 H, d, J= 8. 0Hz) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 4. 8 Hz), 8. 4- 8. 5 ( 1 H, b r s) ， 8. 50 ( 1 H, s) , 8. 66 (1 H， s) .
MS (FAB) ： m/z 232 (M + H) + .
実施例 7
2—_ (ヒ ドロキシ- _3— _ピリジルメチル） ベンゼン一 1， 4ージオール
Figure imgf000016_0001
2, 6—ジメチルー ρ—ヒドロキノンの代わりに、 p—ヒドロキノン 1. 95 g ( 1 7. 7mmo 1， アルデヒドに対し 1. 5 e q. ) を用い、 実施例 1とほ ぼ同様に処理 [室温で 43時間反応し、 カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： ジクロロメタン = 1 : 1) で精製] し、 表記化合物をアモルファスとして 0. 80 g (収率 35 %) を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ； 5. 75- 5. 85 ( 1 H, b r s) , 5. 9 1 ( 1 H, s) , 6. 42 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 8. 4 Hz) , 6. 55 ( 1 H， d， J= 8. 4 Hz) , 6. 82 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) , 7. 27 ( 1 H, dd, J= 4. 8, 8. 0 Hz) , 7. 64 (1 H， d, J= 8. 0Hz) ， 8. 36 ( 1 H, d, J = 4. 8 Hz) , 8. 5 1 (1 H， s) , 8. 6-8. 7 (1 H， b r s) ， 8. 75-8. 85 (1 H, b r s) .
MS (FAB) ： m/z 21 8 (M + H) + . 実施例 8
3， 5—ジメチルー 2— （エトキシー 3—ピリ ベンゼン一 1， 4一 ジオール塩酸塩
Figure imgf000017_0001
. 3—ピリジンカルボキシアルデヒド 6m l ( 1 6. 5 mm o l ) の 2 0 (wZw) 塩酸—エタノール溶液 25 m 1に、 2, 6—ジメチル— p—ヒドロキ ノン 2. 5 g(l 8. 1 mm 0 1 )を加え、 室温で 23時間攪拌した。 エタノール を減圧留去後、 残渣に水、 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウムで中和し、 有 機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) にて 精製し、 表記化合物のフリー体 3. 2 g (収率 7 1 を得た。 このうち 1. Ί g を酢酸ェチル 3 3m 1に溶解し、 氷冷下に 4 N塩化水素一酢酸ェチル 1. 8m 1 を滴下し、 1 0分間攪拌した。 析出する結晶を濾取し、 ァセトニトリル 6 0m l を加え 1 0分間加熱還流後、 室温で 1時間攪拌し、 析出物を濾取して、 ァセトニ トリル、 ィソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して表記化合物 1. 1 gを得 た。
融点： 1 8 5 - 1 8 7 °C (分解）
元素分析値 C16H1SN03 ' HC 1 として
計算値 C, 6 2. 0 3 ； H, 6. 5 1 ； N, 4. 52
実測値 C， 6 1. 9 6 ； H, 6. 5 9 ； N, 4. 5 6 'H-NMR ( 4 0 0 MHz, DMSO- d6 ) δ ; I . 1 8 ( 3 H, t， J = 6. 8) ， 1. 8 8 (3 H， s) , 2. 0 8 ( 3 H, s) ， 3. 4 7 ( 3 H, m) , 6. 2 4 ( 1 H, s) , 6. 5 6 ( 1 H, s) ， 7. 9 3 ( 1 H， d d, J= 5. 6, 8. 0 Hz) , 8. 1 7 ( 1 H， d, J= 8. 0 Hz) , 8. 5 8 ( 1 H, s) , 8. 7 6 ( 1 H, d, J= 5. 6 Hz) .
MS (FAB) ： m/z 2 7 4 (M + H) + .
実施例 9
3, 5—ジメチル一 2— (ヒドロキシ一 6—メチルピリジルメチル) ベンゼン一 1，—4ージオール
Figure imgf000018_0001
3—ピリジンカルボキシアルデヒドの代りに 6—メチルー 2—ピリジンカルボ キシアルデヒドを用い、 実施例 1 と同様に処理して、 表記化合物を 8 8 %の収率 で得た。
融点： 1 7 6— 1 7 8 °C (分解）
元素分析値 C15H17N03 · 0. 3 6 H2 0として
計算値 C, 6 7. 7 8 ； H, 6. 7 2 ； N, 5. 2 7
実測値 C, 6 7. 7 7 ； H, 6. 7 0 ； N, 5. 2 2
'H-NMR ( 4 0 0 MHz, DMS 0 - d 6 ) <5 ； 2. 0 0 ( 3 H, s) , 2. 0 5 (3 H， s) , 2. 4 5 ( 3 H, s) ， 6. 1 0 ( 1 H, s) ， 6. 2 ( l H， b r s) , 6. 3 8 ( l H、 s) , 7. 1 8 ( l H， b r s) ， 7. 2 2 ( 1 H, d， J= 8. 0 Hz) ， 7. 4 1 ( 1 H, s) ， 7. 7 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) ： m/z 2 5 9 (M + H) + .
実施例 1 0
3， 5—ジメチル一 2— （ヒドロキシー 4一クロ口ピリジルメチル) ベンゼン一 1 , 4ージオール
Figure imgf000019_0001
3—ピリジンカルボキシアルデヒドの代りに 6—クロロー 2—ピリジンカルボ キシアルデヒドを用い、 実施例 1 と同様に処理して、 表記化合物を 8 9 %の収率 で得た。
融点： 1 5 5— 1 5 7 °C (分解）
元素分析値 C14H14N03 C 1 として
計算値 C， 6 0. 1 1 ； H， 5. 0 4 ； N, 5. 0 1
実測値 C， 5 9. 9 4 ； H, 5. 1 6 ； N, 5. 0 3
'Η—固 R ( 4 0 0 MHz, DMSO-de ) δ ； I . 9 5 ( 3 H, s) ， 2. 0 4 ( 3H， s) ， 6. 1 (2 H, b) , 6. 3 6 ( 1 H， s) , 7. 3 3 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 5. 2 Hz) , 7. 3 7 ( 1 H, s) , 7. 6 1 ( 1 H， d， J= 2. 0 Hz) , 8. 3 6 ( 1 H, d, J= 5. 2 Hz) , 8. 7 5 ( 1 H, s) .
MS (FAB) ： m/z 2 7 9 (M) + . 実施例 1 1
2 - (ヒ ドロキシー 3—ピリジルメチル） 一 3， 5， 6— トリメチルベンゼン 1， 4ージオール
Figure imgf000020_0001
. 2， 6—ジメチルー p—ヒドロキノンの代わりに 2， 3, 5— トリメチル一p —ヒドロキノンを用い、 実施例 1 と同様に処理して、 表記化合物を 8 6 %の収率 で得た。
融点： 2 0 6 - 20 7 °C (分解）
元素分析値 C15H17N03 として
計算値 C， 6 9. 4 8 ； H, 6. 6 1 N, 5. 4 0
実測値 C， 6 9. 4 3 ； H, 6. 64 N， 5. 3 5
^-NMR ( 4 0 0 MHz, DMSO- d6 ) δ 1. 9 8 (3H, s) 2. 0 2 ( 3 H, s) ， 2. 0 6 (3H， s) ， 6. 1 8 ( 1 H， s) , 7 1 ( 1 H， s) , 7. 3 1 ( 1 H, d d， J = 4. 8， 8. 0Hz)， 7. 4 ( 1 H, b r s) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J= 8. 0Hz) ， 8. 4 1 ( 1 H d， J = 4. 8 Hz) ， 8. 4 6 ( 1 H, s) , 8. 9 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) ： m/z 2 6 0 (M + H) + .
実施例 1 2
3, 5—ジメチルー 2— (ヒドロキシー 3—ピリジルメチル） 一 1， 4 -ベンゾ キノン塩酸塩
Figure imgf000021_0001
3, 5ージメチル一 2— (ヒドロキシ一 3—ピリジルメチル） ベンゼン一 1， 4—ジオール 30 g ( 0. 1 2m 01 ) を水 （60ml) とテトラヒドロフラン (60m l) の溶液に溶かし、 氷冷下攪拌しながら濃硝酸 78m 1を 1 5分間で 滴下した。 5分後酢酸ェチル 45 Om 1と水 6 Om 1を加え、 次に炭酸ナトリウ ム 64 gの水 （25 Om 1 ) 溶液、 炭酸水素ナトリウム 1 7. 3 gを加えて中和 した。 次に酢酸ェチル層を分液し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 硫酸マグネシウムを除去後、 この酢酸ェチル溶液に氷冷下 4 N塩化水 素—酢酸ェチル 33. 7mlを滴下し、 1 5分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで洗浄、 乾燥し表記化合物 30. 4 g (収率 90%) を得た。
融点： 1 55— 1 60 °C (分解）
!H-NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) <5 ; l. 97 (3H, d， J = 1. 6 Hz) , 1. 98 (3H, s) ， 6. 1 4 ( 1 H， s) ， 6. 68 (1 H， d， J= 1. 6 Hz) , 7. 95 (1 H， dd， J= 5. 6， 8. 0 Hz) , 8. 40 (1 H, d, J= 8. 0Hz) , 8. 76 ( 1 H, s) , 8. 77 ( 1 H, d， J= 5. 6 Hz) .
MS (FAB) ： m/z 244 (M+ +H) .
実施例 1 3
3， 5—ジメチルー 2— (メ トキシー 3—ピリジルメチル） 一 1 , 4—ベンゾキ ノン
Figure imgf000022_0001
3, 5—ジメチル一 2— (メ トキシ一 3—ピリジルメチル） ベンゼン一 1 , 4 ージオール塩酸塩 1. 0 g ( 3. 38mmo 1 ) を水 （3m 1 ) とテトラヒドロ フラン （2m l) に溶かし、 氷冷下濃硝酸 3m 1を 5分間で滴下した。 5分後酢 酸ェチル 1 5m 1と水 2m 1を加え、 炭酸ナトリゥム、 飽和炭酸水素ナトリゥ厶 水溶液を加えて中和した。 酢酸ェチル層を分液し、 水、 飽和食塩水で洗净、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し油状物として表記化合物 1. 0 g
(収率 1 00%) を得た。
'H-NMR (400 MHz, C D C 13 ) 5； 2. 07 (3 H, d， J =
1. 6Hz) , 2. 1 0 (3H, s) , 3. 42 ( 3 H, s) ， 5. 90 ( 1 H, s) , 6. 63 ( 1 H, d, J= 1. 6 Hz) , 7. 26 ( 1 H, d d， J = 4. 8， 8. 0Hz) ， 7. 68 ( 1 H, d， J= 8. 0 Hz) , 8. 50
(1 H, d， J = 4. 8Hz) , 8. 56 ( 1 H, s) .
実施例 1 4
3, 5—ジメチルー 2— （イソプロピルォキシ一 3—ピリジルメチル） 一 1， 4
HC1
Figure imgf000022_0002
3, 5—ジメチル一 2— (イソプロピルォキシ一 3—ピリジルメチル） ベンゼ ン— 1， 4ージオール 2. 3 g(8. 0 1 mm 01 )を酢酸ェチル 34. 5m lに 溶かし、 塩化第二鉄 ·六水和物（F e C 13 · 6 H2 0) 4. 33 g(l 6. 03 mmo 1 ) の水 （ 1 Om 1 ) 溶液を加え 2分間激しく攪拌した。 反応終了後氷冷 下に炭酸水素ナトリウム 3. 37 g (40. 1 mmo 1 ) を加え、 セライトを引 いて濾過し不溶物を除いた。 次いで濾液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水 で洗浄後、 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシウムを除い た後、 この酢酸ェチル溶液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル 9. 6m lを滴下し、 溶 媒を減圧下に留去し、 表記化合物 2. 3 g (収率 89%) を得た。
. JH-NMR (400 MHz, CDC 13 ) 5 ； 1. 20 ( 3 H, d, J = 6. 0Hz) , 1. 24 ( 3 H, d, J= 6. 0 Hz) , 2. 00 ( 3 H, s) ,
2. 09 ( 3 H, d， J= 1. 6 Hz) , 3. 72 ( 1 H, q q, J= 6. 0,
6. 0Hz) , 6. 2 1 (1 H， s) , 6. 67 (1 H, d， J= 1. 6Hz) ,
7. 87 ( 1 H， d d, J= 5. 6， 8. 0Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J =
8. 0Hz) , 8. 67 (1 H, d， J = 5. 6Hz) ， 8. 77 ( 1 H, s) . 実施例 1 5
3, 5—ジメチル _ 2— (ヒドロキシ一 3—ピリジルメチル） 一 1， 4一ベンゾ キノン塩酸塩
3, 5—ジメチルー 2— (ヒドロキシー 3—ピリジルメチル） ベンゼン一 1， 4ージオール 0. 5 g(2. 04mmo l) を水 1. Om lとメタノール（3. 0 ml)の溶液に溶かし、 塩化第二銅 '二水和物（Cu C 12 · 2H2 0) 1 7mg を加え、 空気を吹き込みながら、 1時間半攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 5ml、 水 1 Om lを加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて pH 7に調整した。 酢酸ェチル層を分液し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸ンマグネシウムを除去後、 この酢酸ェチル溶液に氷冷下 4 N塩化水素一酢酸 ェチル 0. 5 6m lを滴下し、 1 5分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 酢酸ェチ ル、 イソプロピルエーテルで洗浄、 乾燥し表記化合物 0. 4 6 g (収率 8 1 %) を得た。 融点並びに1 H— NMRスペク トルは実施例 1 2の化合物と一致した。 次に、 本発明で得たキノン化合物より医薬として有用な 2—アミノー 6—ヒ ドロ キシー 4—ピリジルメチルーベンゾチアゾール化合物を合成する例を示す。
応用例 1
〔 4一 （ 6—ヒドロキシー 5, 7—ジメチルー 2—メチルァミノ） ベンゾチアゾィ ル〕 一 （ 3—ピリジル）—メタノール
Figure imgf000024_0001
〔2— (3， 5—ジメチルー 1， 4一べンゾキノ二ル） 〕 一 （3—ピリジル） メ タノール塩酸塩 （2) 3 0 g (0. 1 1 mo 1 ) のエタノール 3 0 0 m l懸濁液に、 氷冷下、 濃塩酸 2 1. 7m lを加え、 さらにメチルチオ尿素 9. 6 8 g (0. 1 1 mo 1 ) を加え、 4°Cで 1 5時間攪拌した。 （反応液は、 一度溶解し、 徐々に析出 物増加する。 ） 酢酸ェチル 3 0 0 m lを加え、 1 0分間攪拌後、 析出物を濾取し、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで洗浄して、 チォロニゥム塩を得た。 これを、 エタノール 3 0 0 m】 に懸濁させ、 氷冷下、 テトラヒドロフラン 2 3. 8 m 1に溶 解した 1， 4—ベンゾキノン 2. 9 gを加え、 4°Cで 4時間、 20°Cで 3時間攪拌 した。 酢酸ェチル 200 mlを加え、 1 0分間攪拌後、 析出物を濾取し、 酢酸ェチ ル、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 乾燥して、 表題化合物の塩酸塩 36. 3 g (93. 8mo 1 )を得た。 次いで得られた塩酸塩を、 水 524 m 1に溶解し、 さら に酢酸ェチル 1 45mlを加え、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム 1 7. 3 g(0.2 1 mo 1) を加え、 析出物を濾取し、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 五酸化リン存在下乾燥して、 表題化合物 26. 9 g (85. 5mo l) を得た。 (収率 79. 9 %)
融点： 20 1— 203 °C (分解）
'Η-匪 R ( 4 0 0 MHz, DMSO- de ) δ 2. 0 3 ( 3 H, s) ， 2. 2 1 (3H, s) ， 2. 88 ( 3 H, d, J = 4. 8Hz) , 6. 5 1 (1 H， d, J= 6. 6 Hz) , 6. 55 ( 1 H, d, J= 6. 6Hz) ,
7. 27 ( 1 H, dd, J= 4. 8, 8 Hz) , 7. 60 ( 1 H, d， J = 8 Hz) , 7. 82 (1 H， d, J = 4. 8 Hz) , 7. 97 ( 1 H， s) ，
8. 35 (1 H， d, J = 4. 8Hz) ， 8. 46 ( 1 H, s) .
MS (FAB) ： m/z 3 1 6 (M + H)+ .
応用例 2
6—ヒドロキシー 5, 7一ジメチルー 2—メチルァミノ一 4一 （ 3—ピリジルメチ ル） ベンゾチアゾール
Figure imgf000025_0001
〔4一 （ 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチルー 2—メチルァミノ） ベンゾチァゾ ィル〕 ― （3—ピリジル） メタノール （3) 5. 0 g (1 5. 9mmo 1 ) の酢酸 5 Om 1溶液に、 亜鉛末 2. 6 g(39. 8 mm o l)を加え、 26時間加熱還流を 行った。 熱時不溶物を濾過後、 酢酸ェチル 20 Omlを加え、 氷冷下、 1 0分間攪 拌し、 析出物を濾取した。 これを、 エタノール 1 0 Om 1に溶解し、 氷冷下、 4N 塩酸一酢酸ェチル溶液 24mlを滴下し、 30分間攪拌後、 析出物を濾取、 酢酸ェ チル、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 乾燥後、 表題化合物の塩酸塩 5. 9 gを得 た。 次いで得られた塩酸塩を、 水 1 00mlに溶解し、 酢酸ェチル 75m 1を加え、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 中和後、 析出物を濾取した。 さら に析出物をエタノール 75m 1に懸濁させ、 1時間加熱還流し、 氷冷で 1 5分間攪 拌後、 濾取し、 エタノールで洗浄後、 乾燥して、 表題化合物 2. 9 g ( 9. 69m mo 1 ) を得た。 （収率 60. 9%)
融点： 220— 223 °C (分解）
!H-NMR (400 MHz, DMSO— d6 ) δ ； 2. 07 ( 3 H, s) , 2. 20 (3H, s) , 2. 87 ( 3 H, d， J = 4. 8 Hz) , 4. 25
(2H， s) , 7. 20 (1 H, dd, J= 4. 7， 8Hz) ， 7. 48 ( 1 H， d， J= 8 Hz) , 7. 65 (1 H, d, J= 4. 8 Hz) , 7. 90 ( 1 H， b r ) ， 8. 3 1 ( 1 H, d) ， 8. 44 ( 1 H， s) .

Claims

言青求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 は水素原子， メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同 一または異なって水素原子またはメチル基を意味する） で表されるヒドロキノ ン誘導体と一般式 （に） あるいは一般式 （ΙΓ)
Figure imgf000027_0002
(II) (ID
(式中、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子を、 R' は低級アルキル基を意味する） で表されるアルデヒド誘導体を酸の 存在下に縮合することを特徴とする一般式 （ΙΠ)
Figure imgf000027_0003
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同 一または異なって水素原子またはメチル基を、 R4 は水素原子または低級アル キル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン 原子を意味する） で表されるヒドロキノ ン誘導体またはその塩の製造方法。 2. 一般式 (III)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同 一または異なって水素原子またはメチル基を、 R4 は水素原子または低級アル キル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン 原子を意味する） で表されるヒドロキノン誘導体を酸化することを特徴とする 一般式 (IV)
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同 一または異なって水素原子またはメチル基を、 R4 は水素原子または低級アル キル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン 原子を意味する） で表される 1, 4一べンゾキノン誘導体またはその塩の製造 方法 c
-般式 （III)
Figure imgf000029_0001
において、 R1 および R3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を意 .味し、 R2 および Xが水素原子である請求項 1記載のヒドロキノン誘導体また はその塩の製造方法。
4. 一般式 （IV)
Figure imgf000029_0002
において、 R1 および R3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を意 味し、 R2 および Xが水素原子である請求項 2記載の 1， 4一べンゾキノ ン誘 導体またはその塩の製造方法。
5. 一般式 (III)
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 ば同 一または異なって水素原子またはメチル基を、 R4 は水素原子または低級アル
. キル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン 原子を意味する） で表される請求項 1記載のヒドロキノン誘導体およびその塩 c 6. 一般式 （IV)
Figure imgf000030_0002
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメトキシ基を、 R2 および R3 は同 一または異なって水素原子またはメチル基を、 R4 は水素原子または低級アル キル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン 原子を意味する） で表される請求項 2記載の 1, 4一べンゾキノン誘導体およ びその塩。
7. 一般式 (III)
Figure imgf000031_0001
において、 R1 および R3 がメチル基、 R2 および Xが水素原子である請求項 1記載のヒドロキノン誘導体およびその塩。
8. 一般式 （IV)
Figure imgf000031_0002
において、 R1 および R3 がメチル基、 R2 および Xが水素原子である請求項 2記載の 1 , 4 _ベンゾキノン誘導体誘導体およびその塩。
9. 一般式 （ I )で表されるヒドロキノン誘導体と一般式 （II) あるいは一般式 (ΙΓ)で表されるアルデヒド誘導体を酸の存在下に縮合し、 得られた一般式 (III)で表されるヒド σキノン誘導体またはその塩を酸化することを特徴とす る一般式 （IV) で表される 1 , 4一べンゾキノン誘導体またはその塩の製造方 法
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を、 R2 および R3 は同 —または異なって水素原子またはメチル基を、 R' は低級アルキル基を、 R4 は水素原子または低級アルキル基を、 Xは水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはハロゲン原子を意味する） 。
10. 3—ピリジンカルボキシアルデヒドと 2, 6—ジメチルー ρ—ヒドロキノン とを酸の存在下に縮合し、 得られた 3, 5—ジメチルー 2— （ヒドロキシー 3 一ピリジルメチル） ベンゼン一 1, 4ージオールを酸化することを特徴とする 3, 5—ジメチル一 2— （ヒドロキシー 3—ピリジルメチル） 一 1， 4一ベン ゾキノンまたはその塩の製造方法。
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