WO1994024117A1 - Benzofurancarboxylic acid derivative and pharmaceutical composition - Google Patents

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WO1994024117A1
WO1994024117A1 PCT/JP1994/000664 JP9400664W WO9424117A1 WO 1994024117 A1 WO1994024117 A1 WO 1994024117A1 JP 9400664 W JP9400664 W JP 9400664W WO 9424117 A1 WO9424117 A1 WO 9424117A1
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WO
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compound
hydrogen
alkyl
tert
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000664
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Shoichi Chokai
Masayuki Nakane
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority to AU65810/94A priority Critical patent/AU6581094A/en
Publication of WO1994024117A1 publication Critical patent/WO1994024117A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzofurancarboxylic acid derivative, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the present invention has a therapeutic effect on high Lp (a) blood pressure, a blood lipid lowering effect, and a fibrinogen lowering effect, and is useful for treating coronary artery disease, cerebral infarction, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. Useful for treatment and prevention.
  • TC Blood total cholesterol
  • Fg fibrinogen
  • Lp a blood lipid lowering agent having both an Fg and Lp (a) lowering effect in addition to a TC lowering effect is considered to be more useful as an anti-arterial stiffening agent.
  • Fg levels can be measured by measuring the clotting time of plasma, since a decrease in Fg prolongs the blood clotting time.
  • Activated partial thromboblastin time can be measured as the blood clotting time including the intrinsic coagulation system. These substances that prolong blood clotting time can suppress blood clot formation and suppress the onset of ischemic heart disease.
  • Lp (a) has a similar structure to plasminogen, it is thought to be involved in the suppression of fibrin degradation in blood and to inhibit the fibrinolytic system (Fibrinolysis, 5, 135 (1991)). ).
  • Lp (a) promotes the proliferation of vascular smooth muscle cells because it suppresses the activation of TGF- ⁇ by suppressing plasmin production (Science, 2, 1655 (1993)). . From these facts, it is considered that substances that lower Lp (a) suppress thrombotic and proliferative vascular stenosis and suppress the onset of ischemic heart disease.
  • Nicotinic acid (J. Int. Med.,, 111 (1989)) is known as a lipid-lowering agent that has already been used in clinical practice and has an Lp (a) lowering effect.
  • nicotinic acid preparations have no lowering effect.
  • a fibrate-based preparation (Thromb. Haemostas., 70, 241 993)) is known to have a lowering effect, but a fibrate-based preparation does not have an Lp (a) lowering effect.
  • the TC lowering effect of these preparations is weaker than HMG CoA reductase inhibitors.
  • the present inventors have found a benzoic acid derivative and a related compound having both excellent TC lowering action and Lp (a) lowering action, and have previously filed an international application (W093 / 01180).
  • the present inventors have sought to find such a compound and have been conducting research.
  • the benzofurancarboxylic acid derivative represented by the following formula [I] and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent TC lowering action, and The present inventors have found that they have an Fg lowering effect in addition to the Lp (a) lowering effect, and have completed the present invention.
  • R represents hydrogen, alkyl or arylalkyl
  • CO OR is substituted at the 4-, 5-, 6-, or 7-position of the benzofuran ring
  • B is one CO— or one CH (0H)
  • one A represents Q—0—CH2— or the following formula [II].
  • Q represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, and the substituent is selected from alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, and halogen.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, alkyl or halogen.
  • X represents one 0— or one CH 2 —.
  • Y represents hydrogen, hydroxy, alkyl, or halogen
  • Z 1 and Z 2 each represent hydrogen.
  • a feature of the present invention resides in the structure itself of the compound represented by the formula [I].
  • the compound according to the present invention is a novel compound not described in the literature.
  • the compounds described in W093 / 01180 are benzoic acid derivatives and related compounds, and have excellent TC lowering action and Lp (a) lowering action.
  • the compound having is 4- [2- (5-tert-butylbenzofuran-2-yl) -2-hydroxyethoxy] benzoic acid.
  • the compound of the present invention is a benzofuran carboxylic acid derivative and has a different chemical structure from the compound described in WO93 / Q118.
  • examples of the alkyl represented by R include straight-chain or branched ones having 1 to 7 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, etc. be able to.
  • aryl portion of the aryl alkyl examples include those having 6 to 10 carbon atoms.
  • phenyl, naphthyl and the like can be mentioned.
  • alkyl moiety examples include the alkyls exemplified for R above.
  • arylalkyl examples include benzyl, 2-phenylethyl, triphenylethyl, 3-phenylbromo, 2-phenylbromo, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 7-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl 2-, (5-naphthyl) ethyl, 3- (hynaphthyl) ) Proville,
  • Examples of cycloalkyl represented by Q include those having 3 to 7 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the alkyl and aryl selected as the substituent of the cycloalkyl include those exemplified for R above.
  • Examples of the alkyl moiety of the alkoxy selected as the substituent include the alkyls exemplified for R above.
  • Halogens selected as substituents include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • examples of the alkyl represented by RR 2 , R 3 , R 4 , or Y include the alkyls exemplified for R above.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the compound of the present invention in which ⁇ is —CH ( ⁇ ) is one having two asymmetric carbons, and thus has two optically active compounds.
  • the compound [I] of the present invention includes, for example, the following first to fourth group compounds.
  • ⁇ is —CH ( ⁇ ) —
  • ⁇ is Q—0—CH 2 —
  • Q is C 3 -C cycloalkyl substituted with C ⁇ -C 7 alkyl.
  • B is - CO- or one CH (0H) is one
  • A is of the formula [II]
  • X is - a 0-
  • Y ⁇ 1
  • Zeta 2 is One is CH2, RR 2 , R 3 , or R 4 Wherein any one of is a C i -C 7 alkyl and the remaining three are hydrogen.
  • B gar CH (OH) is one
  • A is of the formula [II]
  • X gar CH 2 - and is, Z 1 and Z 2 is in which its Re hydrogen
  • B gar CH (0H) is one
  • A is of the formula [II]
  • X gar 0-, Z 1 and Z 2 be it that water containing , Y, R 1 R 2 , R 3 , or R 4 is hydrogen, and the remaining two are the same or different and are hydrogen or Ci-C 7 alkyl;
  • Preferred compounds among the compounds of the present invention [I] are the following compounds:
  • the compound of the present invention may be a free carboxylic acid, but may be converted into a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, and an alkaline earth metal salt such as a calcium salt.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds in addition to the compounds described as examples according to the production method described below. These are listed to exemplify some of the compounds of the present invention, and the compounds of the present invention are not limited thereto.
  • the compound [I] of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R 0 represents the same alkyl or arylalkyl as R described above, and T represents halogen (such as chlorine, bromine, and iodine), alkylsulfonyloxy (such as methanesulfonyloxy), or arylsulfonyloxy. It represents a leaving group such as xy (P-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • Compound [Ia] is a compound of the present invention [I], wherein B is —CO— and R is alkyl or arylalkyl.
  • a compound of the formula [Ib] is a compound of the present invention [I], wherein B is -CH (0H)-and R is alkyl or arylalkyl.
  • Compound [I c] is a compound of the present invention [I], wherein B is —CO— and R is hydrogen.
  • Ridge [Id] is a compound of the present invention [I], wherein B is one CH (0H) — and R is hydrogen.
  • Compound [Ia] can be produced by reacting compound [III] with compound [IV] in the presence of a base.
  • This reaction is usually carried out in an aprotic solvent (for example, polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide), ether solvents such as tetrahydrofuran and getyl ether, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride.
  • aprotic solvent for example, polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and getyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride.
  • a base for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc.
  • a solvent such as benzene, toluene, or a hydrocarbon solvent such as n-hexane
  • reaction time varies depending on the type of the compound [III] or the compound [IV] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of compound [IV] to be used is generally 1- to 1.2-fold the molar amount of compound [III].
  • Compound [Ib] can be produced by reducing compound [Ia]. This reaction should be carried out in a suitable solvent at ⁇ 20 to 10 G ° C using a metal hydride complex compound (eg, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) or diporane as the reducing agent.
  • a metal hydride complex compound eg, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • diporane e.g, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • a solvent for example, when sodium borohydride or sodium cyanoborohydride is used as a reducing agent, water, methanol, ethanol, isopropanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, and dimethyl glycol dimethyl ether are preferable (the reaction time varies depending on the type of the compound [Ia], the reducing agent, and the reaction temperature).
  • the amount of the reducing agent varies depending on the type of the reducing agent, but is generally 0.5 to 2.4 times the molar amount of the compound [Ia]. is there.
  • the compound [Ic] of the present invention can be produced by hydrolyzing the compound [Ia]. This hydrolysis reaction is usually carried out in water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, usually at Q to 15 Q ° C, preferably 20 to 10 G. ° C.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like
  • Q to 15 Q ° C preferably 20 to 10 G. ° C.
  • the amount of the alkali to be used is 1 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ia].
  • the hydrolysis reaction is carried out in a suitable solvent (for example, aqueous alcohol such as aqueous methanol or aqueous ethanol, acetic acid, etc.) in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., at room temperature to 80 ° C. Can also be done.
  • a suitable solvent for example, aqueous alcohol such as aqueous methanol or aqueous ethanol, acetic acid, etc.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • the amount of acid used is Q.! Per mole of compound [Ia]. ⁇ 10 mol, preferably 0.2-3 mol.
  • the compound [Id] of the present invention can be produced by hydrolyzing the compound [Ib] in the same manner as described above.
  • This catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst (for example, palladium carbon, etc.) in a suitable solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, a hydroalcoholic solvent, an ethereal solvent such as dioxane or tetrahydrofuran). Under normal temperature and normal pressure.
  • the reaction time varies depending on the type of catalyst, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but is generally ⁇ 20% by weight based on the compound [Ia].
  • the compounds [Ia :) and [Ib] of the present invention the compounds [Ia,;], and [Ib,] wherein A is the formula [II] and X is -0- It can also be manufactured by the method described below.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 0 , A, and T are the same as above.
  • Y 1 is formyl, or the same hydrogen as the above ⁇ , hydroxy, Represents alkyl and halogen.
  • Compound [VIII] can be produced by reducing compound [VII]. This reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction from compound [Ia] to compound [Ib].
  • Compound [Ia,] can be produced by reacting compound [VII] with compound [IX] in the presence of a base. This reaction is usually carried out in the presence of a base (eg, sodium hydride, metal sodium, sodium methoxide, potassium carbonate, etc.) in the presence of 12 D to 1 GO.
  • a base eg, sodium hydride, metal sodium, sodium methoxide, potassium carbonate, etc.
  • the solvent to be used depends on the type of base.
  • reaction time is preferably as long as the compound [VII]
  • the compound [IX] is generally used in a molar amount of 1 to 1.7 times the amount of the compound [VII], although it depends on the kind of the compound and the reaction temperature.
  • Compound [Ib '] can be produced using compound [VIII] in the same manner as in the above-mentioned reaction from compound [VII] to compound [Ia,].
  • Compound [Ia,] can also be produced by the method shown below.
  • Compound [XI] can be produced by reacting compound [X] with compound [IX] in the presence of a base. This reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction from compound [VI I] to compound [I a,].
  • Compound [XII] can be produced by oxidizing compound [XI].
  • dimethylsulfoxide monoacetic anhydride, dimethylsulfoxide, ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, chlorochromate pyridine, sodium dichromate, or the like can be used as an oxidizing agent.
  • the reaction time varies depending on the compound [XI], the type of the oxidizing agent, and the reaction temperature, but is usually appropriate for 3 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out in a dimethylsulfoxide solvent at G to 100 ° C. Benzene, getyl ether and the like can also be used as an auxiliary solvent.
  • the reaction can be performed at 0 to 10 ° C. in the presence of celite in a solvent such as toluene.
  • reaction can be carried out in an aqueous medium in the presence of acetic acid and sulfuric acid at Q to 10 () ° C.
  • Compound [Ia,] can be produced using compound [XII] in the same manner as in the above-mentioned reaction for obtaining compound [Ia] from compound [III] and compound [IV].
  • the compounds [Ic] and [Id] of the present invention obtained by the above method are free carboxylic acids, and can form salts with pharmacologically acceptable bases by a conventional method.
  • the compound [Ia:] or the compound [Ib] produced by the above method is the same as above using sodium hydroxide or potassium hydroxide in an alcohol or a hydrous alcohol. It can be obtained by hydrolysis in a method. Further, to the compound (Ic) or the compound (Id), preferably by adding i equivalent of sodium hydroxide, hydroxylating power or metal sodium in an alcoholic solvent, a corresponding metal salt is added to form a corresponding metal salt. Obtainable.
  • the alkaline earth metal salt produced by the above method can be dissolved in water, and one equivalent of calcium chloride or the like can be added to obtain the corresponding alkaline earth metal salt.
  • the compound [I] thus obtained or a salt thereof can be separated and purified from the reaction mixture by a conventional means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, etc. Can be isolated and purified.
  • the compounds [I] of the present invention the compounds [I b] and [I d] of the present invention in which B is —CH (OH) — have two asymmetric carbons because they have one asymmetric carbon.
  • each optically active substance, and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • the reaction rate of one optically active substance is high, but the reaction rate of the other optically active substance is low.
  • An optically active form can be obtained from a racemic form.
  • R 10 represents alkyl
  • R 11 represents alkyl, haloalkyl, or alkenyl
  • c P and M represent that these marked carbons are asymmetric carbons that are mirror images of one another.
  • compound [Id-P] and compound [Id-M] are enantiomers. ]
  • compound (Ib) is converted to compound (XXX) in the presence of lipase.
  • the compound [Ib-M] can be selectively acylated to produce the compound [XX-M].
  • Examples of the compound [XXX] include alkenyl esters such as vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, isopropenyl acetate, isoprobenyl propionate, and isobrodinyl butyrate, or 2,2,2-trifluoroethyl acetate and brobion Active esters such as haloalkyl esters such as 2,2,2-trifluoroethyl acid, 2,2,2-trichloroethyl acetate, and 2,2,2-trichloromethyl brobionic acid can be used. You. Inert esters such as ethyl acetate, brovir acetate, methyl propionate and ethyl propionate can be used in a large excess. Preference is given to vinyl acetate, isobromopropyl acetate, 2,2,2-trifluoroethyl acetate, 2,2,2-trichloroethyl acetate.
  • the solvent used depends on the type of compound [Ib], but examples thereof include polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, and the like. Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride, and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and n-hexane. Diisopropyl ether is preferable.
  • the reaction temperature can be 20 to 40 ° C, and preferably 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [Ib] and the compound [XXX] and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to hours.
  • reaction rate can be increased by adding molecular sieves 4A to the reaction solution to reduce the water content of the reaction solution.
  • the resulting mixture was subjected to column chromatography to obtain compound [Ib-P] [XX-M] can be isolated and purified.
  • Compound [Id-M] can be obtained by hydrolyzing compound [XX-] as described above.
  • an optically active substance can be obtained from a mixture of the compound [Ib-P] and the compound [XX-M] obtained by the above reaction.
  • a mixture of the compound [Ib-P] and the compound [XX-M] obtained above is dissolved in a solution of benzene, toluene or the like in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • succinic anhydride in a medium, only the compound [Ib-P] having a hydroxyl group can be acylated without reacting the compound [XX-M].
  • Compound [XXI-P] can be produced by treating with a base such as dicyclohexylamine or benzylamine in a solvent such as propyl ether.
  • glutaric anhydride, adibic anhydride, and fluoric anhydride may be used instead of succinic anhydride.
  • Compound [XXI-P] forms a salt and is insoluble in the solvent used, so that it can be precipitated as crystals.
  • the compound [XXI-P] can be isolated and purified by filtering the reaction solution.
  • Compound [XX-M] can be isolated and purified from the filtrate using column chromatography or the like.
  • Compound [Id-P] can be obtained by hydrolyzing compound [XXI-P] as described above.
  • compound [Id-M] can be obtained from compound [XX-M].
  • the optically active form of the compound of the present invention can also be produced using an asymmetric reduction reaction. That is, the optical activity of compound (Ib) is obtained by asymmetric reduction of compound (Ia) using a catalyst such as a rhodium complex or a ruthenium complex using an asymmetric ligand such as MCCPM, BINAP, or BPPF0H. Body can be manufactured. In these reactions, the (R) -form or the (S) -form optically active form can be arbitrarily produced by appropriately selecting the enantiomer of the asymmetric ligand. In the same manner as described above, an optically active compound of the compound [Id] can be produced from the compound [Ic].
  • asymmetric reduction reaction That is, the optical activity of compound (Ib) is obtained by asymmetric reduction of compound (Ia) using a catalyst such as a rhodium complex or a ruthenium complex using an asymmetric ligand such as MCCPM, BINAP, or BPPF
  • a reductase can also be used for asymmetric reduction.
  • the light of The biologically active substance can be produced arbitrarily.
  • the optically active compound is obtained by converting a racemic mixture into an optically active resolving reagent (cis-benzamidocyclohexanecarbonyl chloride, trans-benzamidocyclohexanecarbonyl chloride, trans-cyclohexanedicarboxylic anhydride, etc.). ) To give a diastereomer, separated by fractional crystallization or means such as chromatography, and then hydrolyzed. When the obtained diastereomer is a carboxylic acid, the diastereomer can be further reacted with an appropriate base to be used as a diastereomer salt having good crystallinity.
  • an optically active resolving reagent cis-benzamidocyclohexanecarbonyl chloride, trans-benzamidocyclohexanecarbonyl chloride, trans-cyclohexanedicarboxylic anhydride, etc.
  • the optically active substance can be obtained from the racemic mixture by high-performance liquid chromatography using an optically active substance-separating ram (Daisernet ⁇
  • optically active substance-separating ram Daisernet ⁇
  • optically active bases such as brucine, quinine, and monomethylbenzylamine
  • the compound [III], compound [IV:], compound [VII], compound [IX], and compound [X] used as a starting material in the production of the compound of the present invention are known compounds, or according to known methods. It can be produced, for example, as shown in Reference Example by using the above method.
  • the compound of the present invention is effective for treating hyper-Lp (a) blood disease and diseases caused by the same.
  • the compound of the present invention has an Lg (a) lowering action and a TC lowering action, and also has an Fg lowering action that is not known in known compounds.
  • the compound of the present invention is expected to be a particularly excellent therapeutic agent for arterial sclerosis as compared with known compounds.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effective for the treatment and prevention of arterial sclerosis caused by hyperlipidemia, and can be effectively applied for the treatment of the following symptoms, for example.
  • Myocardial infarction coronary artery disease including re-occlusion after PTCA treatment, angina pectoris and ischemic heart disease caused by coronary artery disease, cerebral infarction including cortical and perforating infarcts, thrombosis and its causes Applicable for arteriosclerosis.
  • the compound of the present invention is administered as a medicament
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 9%. It is administered to animals including humans as a pharmaceutical composition containing 90%.
  • the pharmaceutical compositions are preferably administered in dosage unit forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intraosseously, topically (such as transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
  • the dose of the pharmaceutical composition for treating high Lp (a) blood disease is preferably determined in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient of the present invention for an adult is generally in the range of 50 to 600 nig / human, preferably 10 (! To 300 mgZ human) per day.
  • lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • composition for treating arteriosclerosis and other prophylactic or therapeutic compositions can be applied using the same dose as described above.
  • Step 2 Methyl 2-bromoacetyl-5-benzofurancarboxylate 3 g of methyl 2-acetyl-5-benzofurancarboxylate 31 g was dissolved in 440 ml of chloroform, and 20 ml of a solution of 22.74 g of bromine in chloroform was added dropwise with stirring at room temperature over 2 hours. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1.5 hours, the reaction solution was poured into ice water, the pore layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 6 Gml of ether was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. I got
  • Step 2 1- (4-tert-Butylphenoxy) -3-chloro-2--2-propanone
  • Step 1 4- (2-tert-butylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylphenoxy) -2-propanol Dissolve 3.04 g of methyl 4- (2,3-epoxypropoxy) -3-formylbenzoate and 4.32 g of 4-tert-butylphenol obtained in Reference Example 3 in 70 ml of acetonitrile, and stir at room temperature with anhydrous potassium carbonate. The reaction solution to which 3,98 g was added was immersed in an oil bath at 8 G to 85 ° C. and heated and stirred for 14 hours.
  • Step 3 2- i2.- (4-tert-butyl phenoxy)-i-oxoethyl 1-5-ben Methyl zofurancarboxylate
  • the reaction solution was poured into ice water, made weakly acidic with dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 As in Example 5, using 4 g of methyl 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) carbonyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 1 was reacted. The precipitated crystals were washed with water, dried and recrystallized from acetone to obtain 15.6 g of white crystals.
  • Example 10 The reaction was carried out in the same manner as in Example 5 using 21.8 g of methyl 2- [3- (4-tert-butylphenyl) -trihydroxybutanol] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 10. After concentration, the resulting residue was recrystallized from toluene. As a result, 18.ig white crystals were obtained.
  • Step 1 (2,5-Dimethylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylpropoxy) -2-propanol
  • Step 2 (2,5-Dimethylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylpropoxy) -2-propano
  • Step 1 ( ⁇ ) -2- [2- (4-tert-Butylphenoxy) -triacetoxethyl] -5-Methyl benzofurancarboxylate.
  • Step 2 (-)-2- [2-M-tert-Butylphenoxy) -trihydroxyethyl ⁇ ]-5-benzofurancarboxylic acid Using 8.58 g of the colorless oil obtained in Step 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 to obtain 32 g of white crystals.
  • Step 1 (-)-2-i2- (4-tert-butylphenyloxy) -1- (2-carboxyethylcarbonyloxy) ethyl 2-methyl 5-benzofurancarbonate dicyclohexylamine salt
  • Activated carbon (lQg) was added to the mother liquor, and after heating, filtration and partial concentration under reduced pressure were performed to obtain 45 g of secondary crystals.
  • the primary crystals and the secondary crystals were combined and recrystallized from 1.5 L of acetonitrile and 10 g of activated carbon to obtain 271 g of white crystals.
  • mice 7- to 8-week-old male ddY mice (5 mice per group) were orally administered the compound of the present invention of Example 3 or Example 5 suspended in 0.5% methylcellulose solution at a dose of lg / kg. After administration, general symptoms were observed until one week later. As a result, there were no deaths and no abnormal findings were found.
  • each administration group received 0.1% of the control compound, the compound of the present invention of Example 3, or the compound of the present invention of Example 5 in 0.1%.
  • APF monokey bait, Oriental Yeast Co., Ltd.
  • APF was given to the control group at a rate of 20 g / kg each day for 4 weeks.
  • 4- [2- (5-tert-butylbenzofuran-2-yl) -2-hydroxyethoxy] benzoic acid described in WO93 / 01180 was used as a reference compound.
  • Plasma Blood was collected every two weeks from two weeks before the start of dosing to the second week after the end of dosing. Plasma was prepared by adding 1/10 volume of 3.8% aqueous sodium citrate to blood, and TC and Lp (a) and blood clotting time (Fg and APTT) were determined by enzyme method, ELISA method and ratio, respectively. It was measured by a turbidity method (a fully automatic blood coagulation analyzer: Coagmas Yuichi, manufactured by Sankyo).
  • Example 5 4 71 ⁇ 4 74 ⁇ 23 F: P ⁇ 0.05, **: P ⁇ 0.01 Table 5 Effects on APTT Test substance No. of subjects Dosing 4 weeks Dosing completed 2 weeks Control 4 100 Sat 2 1 ( ⁇ Sat 1
  • Formulation 1 tablet in 180 mg of the compound of the present invention of Example 5 1 G Omg Lactose 45 mg Corn starch 20 mg Low-substituted hydroxybutyric cellulose 9 mg Polyvinyl alcohol (partially saponified) 5 mg Magnesium stearate Img After mixing the above components except polyvinyl alcohol and magnesium stearate uniformly, manufacture granules for tableting by wet granulation using aqueous polyvinyl alcohol as a binder did. Magnesium stearate was mixed with the mixture, and the mixture was formed into an oral tablet using a tableting machine to form a tablet with an 8-dragon diameter and a tablet weight of 180 mg.
  • Hard capsule hard capsule
  • Example 5 The compound of the present invention of Example 5 l O Omg lactose? 90mg Low-substituted hydroxybutene bil cellulose 70mg Hydroxybutyl pill cellulose 40 mg The above components were uniformly mixed, kneaded, and then granulated with a diameter of 0.7 using a granulator to obtain granules.

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Abstract

A compound represented by general formula [I], a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as the active ingredient, wherein R represents hydrogen, alkyl, etc.; B represents -CO- or -CH(OH)-; A represents a group of formula [II], etc., wherein R?1, R2, R3, R4¿ and Y represent each hydrogen, alkyl, etc.; X represents -O-, etc.; and Z?1 and Z2¿ represent each hydrogen, or Y, Z?1 and Z2¿ are combined together to represent -CH=. The pharmaceutical composition is efficacious in preventing and treating arteriosclerosis, ischemic heart disease, cerebral infarction, and reconstruction after PTCA.

Description

明 細 書  Specification
ベンゾフランカルボン酸誘導体及び医薬組成物 技 術 分 野  Benzofuran carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
本発明は、 新規なベンゾフランカルボン酸誘導体、 及びその薬理 学的に許容される塩に関する。  The present invention relates to a novel benzofurancarboxylic acid derivative, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明に係る化合物は、 高 L p (a)血症治療作用、 血中脂質低下作 用、 及びフイブリノ一ゲン低下作用を示し、 冠動脈疾患、 脳梗塞、 高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に有用である。  The compound according to the present invention has a therapeutic effect on high Lp (a) blood pressure, a blood lipid lowering effect, and a fibrinogen lowering effect, and is useful for treating coronary artery disease, cerebral infarction, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. Useful for treatment and prevention.
背 景 技 術  Background technology
血中総コレステロール （以下 TCと略す） 、 フイブリノ一ゲン （以 下 Fgと略す） 、 及び Lp (a)は、 何れも動脈硬化症の危険因子と考えら れている ( Ci r cul at i on, 42, 625 ( 1970)； JAMA, 25 , 1 1 83 ( 1 987)； JAMA, 156, 2540 ( 1 986) ) 。 TCは、 その血中濃度を低下させることに より、 虚血性心疾患の発症率を低下させることが確認されている ( JAMA, 211. 35 1 ( 1 984) ； JAMA, 2 , 365 ( 1 984) ) 。 TC低下作用に 加えて Fg及び Lp (a)低下作用を併せ持つ血中脂質低下剤は、 抗動脈硬 化用剤としてより有用であると考えられる。  Blood total cholesterol (hereinafter abbreviated as TC), fibrinogen (hereinafter abbreviated as Fg), and Lp (a) are all considered to be risk factors for arteriosclerosis (Circul at ion) , 42, 625 (1970); JAMA, 25, 1183 (1987); JAMA, 156, 2540 (1986)). TC has been confirmed to reduce the incidence of ischemic heart disease by lowering its blood concentration (JAMA, 211.351 (1 984); JAMA, 2, 365 (1 984). )). A blood lipid lowering agent having both an Fg and Lp (a) lowering effect in addition to a TC lowering effect is considered to be more useful as an anti-arterial stiffening agent.
Fgの減少は血液凝固時間を延長させるので、 血漿の凝固時間を測 定することにより Fgレベルを測定することができる。 また内因系凝 固システムを含んだ血液凝固時間としては、 活性化部分トロンボブ ラスチン時間（APTT)が測定できる。 これらの血液凝固時間を延長さ せる物質は、 血栓形成を抑制して虚血性心疾患の発症を抑制すると x.られる。 Lp (a)はブラスミノ一ゲンと構造が類似していることから、 血中に あってフィプリンの分解抑制に関与し、 線溶系を阻害すると考えら れている (Fibrinolysis, 5, 135 ( 1991 ) ) 。 また、 Lp(a)はブラスミ ンの産生抑制により TGF-^の活性化を抑制することから、 血管平滑 筋細胞の増殖を促進することが報告されている （Science, 2 , 1655 (1993)) 。 これらのことから、 Lp (a)を低下させる物質は、 血栓性お よび増殖性の血管狭窄を抑制して虚血性心疾患の発症を抑制すると 考えられる。 Fg levels can be measured by measuring the clotting time of plasma, since a decrease in Fg prolongs the blood clotting time. Activated partial thromboblastin time (APTT) can be measured as the blood clotting time including the intrinsic coagulation system. These substances that prolong blood clotting time can suppress blood clot formation and suppress the onset of ischemic heart disease. Since Lp (a) has a similar structure to plasminogen, it is thought to be involved in the suppression of fibrin degradation in blood and to inhibit the fibrinolytic system (Fibrinolysis, 5, 135 (1991)). ). It has also been reported that Lp (a) promotes the proliferation of vascular smooth muscle cells because it suppresses the activation of TGF- ^ by suppressing plasmin production (Science, 2, 1655 (1993)). . From these facts, it is considered that substances that lower Lp (a) suppress thrombotic and proliferative vascular stenosis and suppress the onset of ischemic heart disease.
既に臨床で使用されてレ、る脂質低下剤の中で、 Lp (a)低下作用を有 するものとしてはニコチン酸製剤 （J. Int. Med., , 111 ( 1989)) が知られているが、 ニコチン酸製剤は 低下作用を持たない。 また 低下作用を有するものとしてはフィブラート系製剤 （Thromb. Haemostas. , 70, 241 993) ) が知られているが、 フイブラート系製 剤は Lp (a)低下作用を持たない。 さらにこれら製剤の TC低下作用は、 HMG CoA還元酵素阻害剤類に比べ弱い。  Nicotinic acid (J. Int. Med.,, 111 (1989)) is known as a lipid-lowering agent that has already been used in clinical practice and has an Lp (a) lowering effect. However, nicotinic acid preparations have no lowering effect. A fibrate-based preparation (Thromb. Haemostas., 70, 241 993)) is known to have a lowering effect, but a fibrate-based preparation does not have an Lp (a) lowering effect. Furthermore, the TC lowering effect of these preparations is weaker than HMG CoA reductase inhibitors.
本発明者らは、 優れた TC低下作用と Lp (a)低下作用を併せ持つ安息 香酸誘導体、 及び関連化合物を見い出し、 先に国際出願した （W093/ 01180号公報） 0  The present inventors have found a benzoic acid derivative and a related compound having both excellent TC lowering action and Lp (a) lowering action, and have previously filed an international application (W093 / 01180).
発 明 の 開 示  Disclosure of the invention
TC低下作用、 及び Lp (a)低下作用に加え、 Fg低下作用を併せ持つ物 質は、 優れた動脈硬化治療剤になることは明白である。  It is clear that a substance having an Fg lowering effect in addition to the TC lowering effect and the Lp (a) lowering effect is an excellent therapeutic agent for arteriosclerosis.
本発明者らは、 かかる化合物を求め研究を重ねていた。  The present inventors have sought to find such a compound and have been conducting research.
その結果、 次の式 〔I〕 で表されるベンゾフランカルボン酸誘導 体、 及びその薬理学的に許容される塩が優れた TC低下作用、 及び Lp (a)低下作用に加え、 Fg低下作用を併せ持つことを見出し、 本発明 を完成した。 As a result, the benzofurancarboxylic acid derivative represented by the following formula [I] and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent TC lowering action, and The present inventors have found that they have an Fg lowering effect in addition to the Lp (a) lowering effect, and have completed the present invention.
C00 〔I〕 C00 [I]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
式中、 Rは水素、 アルキル又はァリールアルキルを表し、 CO ORはべンゾフラン環の 4位、 5位、 6位、 又は 7位に置換する ( Bは一 CO—又は一 CH (0H) 一を表す。 Aは Q— 0— CH2— 又は次の式 〔I I〕 を表す。 In the formula, R represents hydrogen, alkyl or arylalkyl, and CO OR is substituted at the 4-, 5-, 6-, or 7-position of the benzofuran ring ( B is one CO— or one CH (0H) one A represents Q—0—CH2— or the following formula [II].
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
ここに、 Qは置換又は無置換のシクロアルキルを表し、 当該置換 基としてはアルキル、 ァリール、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 及びハ ロゲンから選ばれる。  Here, Q represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, and the substituent is selected from alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, and halogen.
R 1 R2、 R3、 及び R 4は同一又は異なって水素、 ヒドロキ シ、 アルキル、 又はハロゲンを表す。 R 1 R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, alkyl or halogen.
Xは一 0—又は一 CH2—を表す。 X represents one 0— or one CH 2 —.
Yは水素、 ヒドロキシ、 アルキル、 又はハロゲンを表し、 Z 1及 び Z 2はそれぞれ水素を表す。 または、 Υ、 Ζ 1及び Ζ 2が一緒に なって一CH =を表す。 Y represents hydrogen, hydroxy, alkyl, or halogen, and Z 1 and Z 2 each represent hydrogen. Or, Upsilon, represents one CH = Zeta 1 and Zeta 2 together.
本発明の特徴は、 式 〔I〕 で表される化合物の構造そのものにあ る。 本発明に係る化合物は、 文献未記載の新規化合物である。  A feature of the present invention resides in the structure itself of the compound represented by the formula [I]. The compound according to the present invention is a novel compound not described in the literature.
W093/01180号公報に記載された化合物は、 安息香酸誘導体及び関 連化合物であり、 そのうち優れた TC低下作用、 及び Lp (a)低下作用を 有する化合物は、 4- [2- (5-te r t-ブチルベンゾフラン- 2 -ィル） -2 -ヒ ドロキシエトキシ]安息香酸である。 本発明化合物はベンゾフランカ ルボン酸誘導体であり、 WO93/Q 1 1 80号公報に記載された化合物とは 異なる化学構造を有する。 The compounds described in W093 / 01180 are benzoic acid derivatives and related compounds, and have excellent TC lowering action and Lp (a) lowering action. The compound having is 4- [2- (5-tert-butylbenzofuran-2-yl) -2-hydroxyethoxy] benzoic acid. The compound of the present invention is a benzofuran carboxylic acid derivative and has a different chemical structure from the compound described in WO93 / Q118.
式 〔I〕 において Rで示されるアルキルとしては、 直鎖又は分枝 状の炭素数 1〜 7のものを挙げることができる。 例えば、 メチル、 ェチル、 n-ブロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 t erい ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 n-へキシル、 イソへキシル、 n-へプチ ル、 イソへプチル等を挙げることができる。  In the formula [I], examples of the alkyl represented by R include straight-chain or branched ones having 1 to 7 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, etc. be able to.
ァリールアルキルのァリール部分としては、 炭素数 6〜10のもの を挙げることができる。 例えば、 フエニル、 ナフチル等を挙げるこ とができる。 アルキル部分としては、 上記 Rで例示したアルキルを 挙げることができる。 ァリールアルキルとしては、 例えば、 ベンジ ル、 2-フエニルェチル、 卜フエニルェチル、 3-フエ二ルブロビル、 2-フエ二 ルブロビル、 4-フエニルブチル、 3-フエニルブチル、 5 -フエニルぺ ンチル、 4-フエ二ルペンチル、 6-フエ二ルへキシル、 5 -フエニルへ キシル、 7-フエ二ルへブチル、 6-フエ二ルへブチル、 ひ-ナフチルメ チル、 2- ( 5 -ナフチル）ェチル、 3 - (ひ-ナフチル）プロビル、  Examples of the aryl portion of the aryl alkyl include those having 6 to 10 carbon atoms. For example, phenyl, naphthyl and the like can be mentioned. Examples of the alkyl moiety include the alkyls exemplified for R above. Examples of arylalkyl include benzyl, 2-phenylethyl, triphenylethyl, 3-phenylbromo, 2-phenylbromo, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 7-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl 2-, (5-naphthyl) ethyl, 3- (hynaphthyl) ) Proville,
ナフチル）ブチル、 5- (ひ-ナフチル）ペンチル、 ナフチル）へキ シル、 7- (ひ-ナフチル）へブチル等を挙げることができる。 Naphthyl) butyl, 5- (hy-naphthyl) pentyl, naphthyl) hexyl, 7- (hy-naphthyl) heptyl and the like.
Qで示されるシクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 7のものを挙 げることができる。 例えば、 シクロプロビル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへブチル等を挙げることがで さ 。 上記シクロアルキルの置換基として選ばれるアルキル、 及びァ リールとしては、 上記 Rで例示したものを挙げることができる。 置 換基として選ばれるアルコキシのアルキル部分としては、 上記 Rで 例示したアルキルを挙げることができる。 置換基として選ばれるハ ロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 及びヨウ素を挙げることが できる。 Examples of cycloalkyl represented by Q include those having 3 to 7 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl and the like can be mentioned. Examples of the alkyl and aryl selected as the substituent of the cycloalkyl include those exemplified for R above. Examples of the alkyl moiety of the alkoxy selected as the substituent include the alkyls exemplified for R above. Halogens selected as substituents include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
式 〔I I〕 において R R 2, R3、 R4、 又は Yで示される アルキルとしては、 上記 Rで例示したアルキルを挙げることができ る 0 In the formula (II), examples of the alkyl represented by RR 2 , R 3 , R 4 , or Y include the alkyls exemplified for R above.
ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 及びヨウ素を挙げるこ とができる。  Halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
本発明化合物 〔I〕 の中で、 Βがー CH (ΟΗ) 一である本発明 化合物は、 1個の不斉炭素を有するため 2個の光学活性体が存在す るが、 各光学活性体、 及びそれらの混合物も本発明に含まれる。 本発明化合物 〔I〕 の中には、 例えば次の第一群から第四群の化 合物が含まれる。  Among the compounds of the present invention [I], the compound of the present invention in which Β is —CH (ΟΗ) is one having two asymmetric carbons, and thus has two optically active compounds. , And mixtures thereof are also included in the present invention. The compound [I] of the present invention includes, for example, the following first to fourth group compounds.
第一群： First group:
本発明化合物 〔I〕 の中で、 Βがー CH (ΟΗ) —であり、 Αが Q— 0—CH2—であり、 Qが C丄〜C 7アルキルで置換された C 3〜C シクロアルキルである化合物。 In the compound of the present invention [I], Β is —CH (ΟΗ) —, Α is Q—0—CH 2 —, and Q is C 3 -C cycloalkyl substituted with C 丄 -C 7 alkyl. A compound that is
第二群： Second group:
本発明化合物 〔I〕 の中で、 Bが— CO—又は一 CH (0H) 一 であり、 Aが式 〔I I〕 であり、 Xが— 0—であり、 Y、 Ζ 1及び Ζ 2が一緖になって一 CH二であり、 R R2、 R3、 又は R4 のいずれか 1個が C i〜C7アルキルであり、 残りの 3個が水素で ある化合物。 Among the present compounds (I), B is - CO- or one CH (0H) is one, A is of the formula [II], X is - a 0-, Y, Ζ 1 and Zeta 2 is One is CH2, RR 2 , R 3 , or R 4 Wherein any one of is a C i -C 7 alkyl and the remaining three are hydrogen.
第三群： Third group:
本発明化合物 〔I〕 の中で、 Bがー CH (OH) 一であり、 Aが 式 〔I I〕 であり、 Xがー CH2—であり、 Z 1及び Z 2がそれそ れ水素であり、 Y、 R 1 R2、 R3、 又は R 4のいずれか 1個が C i〜C7アルキルであり、 残りの 4個が水素である化合物。 Among the present compounds [I], B gar CH (OH) is one, A is of the formula [II], X gar CH 2 - and is, Z 1 and Z 2 is in which its Re hydrogen A compound in which any one of Y, R 1 R 2 , R 3 , or R 4 is Ci-C 7 alkyl, and the remaining four are hydrogen.
第四群： Fourth group:
本発明化合物 〔I〕 の中で、 Bがー CH (0H) 一であり、 Aが 式 〔I I〕 であり、 Xがー 0—であり、 Z 1及び Z 2がそれそれ水 素であり、 Y、 R 1 R2、 R3、 又は R 4のいずれか 2個が水素 であり、 残りのいずれか 2個が同一又は異なって水素又は C i〜C 7 アルキルであり、 さらに残りの 1個が水素又はヒドロキシである化 合物。 Among the present compounds [I], B gar CH (0H) is one, A is of the formula [II], X gar 0-, Z 1 and Z 2 be it that water containing , Y, R 1 R 2 , R 3 , or R 4 is hydrogen, and the remaining two are the same or different and are hydrogen or Ci-C 7 alkyl; A compound in which the individual is hydrogen or hydroxy.
本発明化合物 〔I〕 の中で好ましい化合物は、 以下の化合物であ 0  Preferred compounds among the compounds of the present invention [I] are the following compounds:
2- [ (5-ter卜ブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒドロキシメチル] -5- ベンゾフランカルボン酸、  2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylic acid,
(-) -2- [ (5-tert-ブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒ ドロキシメチル] - 5-ベンゾフランカルボン酸、  (-)-2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylic acid,
(+) -2- [ (5-terいブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒ ドロキシメチル] - 5-ベンゾフランカルボン酸、  (+)-2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylic acid,
2- [2- (4-tert-ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -5-ベンゾ フラン力ノレボン酸、 (-) -2- [2- (4- ter卜ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -5- ベンゾフランカルボン酸、 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofuran (-)-2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylic acid,
(+) -2- [2- (4-tert-ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -5- ベンゾフランカルボン酸。  (+)-2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylic acid.
本発明化合物は遊離のカルボン酸のままでもよいが、 公知の方法 により薬理上許容される塩の形にすることができる。 塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 及びカルシウム塩 等のアル力リ土類金属塩等を挙げることができる。  The compound of the present invention may be a free carboxylic acid, but may be converted into a pharmacologically acceptable salt by a known method. Examples of the salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, and an alkaline earth metal salt such as a calcium salt.
本発明化合物としては、 後記する製法に係る実施例として記述す る化合物に加えて、 以下の化合物を挙げることができる。 これらは 本発明化合物の一部を例示するために掲げるものであって、 本発明 化合物はこれらに限定されない。  Examples of the compound of the present invention include the following compounds in addition to the compounds described as examples according to the production method described below. These are listed to exemplify some of the compounds of the present invention, and the compounds of the present invention are not limited thereto.
2- [2- (3, 5-ジ -ter卜ブチル -4-ヒドロキシフエノキシ） -卜ォキソェ チル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル、  Methyl 2- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy) -toxoethyl] -5-benzofurancarboxylate,
2- [2- (3, 5-ジ -terいブチル -4-ヒドロキシフエノキシ） -卜ヒドロキ シェチル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル、  Methyl 2- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy) -hydroxyl] -5-benzofurancarboxylate,
2- [2- (3, 5-ジ -tert-ブチル -4-ヒドロキシフエノキシ） -卜ヒドロキ シェチル] -5-ベンゾフランカルボン酸、  2- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy) -hydroxysethyl] -5-benzofurancarboxylic acid,
2- [2- (4-tert-プチルシク口へキシルォキシ） -卜ォキツエチル] -5- ベンゾフランカルポン酸メチル、  2- [2- (4-tert-butylethylhexyloxy) -toloxyethyl] -5-methyl benzofurancarbonate,
2- [2- (4- t erぃブチルシクロへキシルォキシ） -卜ヒドロキシェチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル、  Methyl 2- [2- (4-tert-butylcyclohexyloxy) -hydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate,
2 - [2- (4-t erぃブチルシクロへキシルォキシ） -卜ヒドロキシェチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸、 2- [ (5-terぃブチルインデン -2-ィル）カルボニル] -5-ベンゾフラン カルボン酸メチル、 2- [2- (4-tert-butylcyclohexyloxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylic acid, Methyl 2-[(5-ter-butylindene-2-yl) carbonyl] -5-benzofurancarboxylate,
2-[(5-tert-ブチルインデン -2-ィル）ヒドロキシメチル] -5-ベンゾ フランカルボン酸メチル、  Methyl 2-[(5-tert-butylindene-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylate,
2-[(5-ter卜ブチルインデン -2-ィル）ヒドロキシメチル] -5-ベンゾ フランカルポン酸、  2-[(5-tert-butylindene-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarponic acid,
2-[2- (4-ヒドロキシシク口へキシルォキシ） -卜ォキソェチル] -5- ベンゾフランカルポン酸ベンジル、  Benzyl 2- [2- (4-hydroxycyclylhexyloxy) -toxoethyl] -5-benzofurancarbonate,
2 - [2- (4-メ トキシシクロへキシルォキシ） -卜ヒドロキシェチル] - 5-ベンゾフランカルボン酸メチル、  2- [2- (4-Methoxycyclohexyloxy) -trihydroxyethyl] -methyl 5-benzofurancarboxylate,
2- [2- (4-フエニルシクロへキシルォキシ） -卜ヒドロキシェチル] - 5-ベンゾフランカルボン酸、  2- [2- (4-phenylcyclohexyloxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylic acid,
2- [2- (4-クロロフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -4-ベンゾフラ ンカノレボン酸、  2- [2- (4-chlorophenoxy) -trihydroxyethyl] -4-benzofurancanolevonic acid,
2-[2- (3-ブロモフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -6-ベンゾフラ ンカノレボン酸、  2- [2- (3-bromophenoxy) -trihydroxyethyl] -6-benzofurancanolevonic acid,
2- [2- (4-ter卜プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -4-ベンゾ フランカルボン酸、  2- [2- (4-tertophylphenoxy) -trihydroxyethyl] -4-benzofurancarboxylic acid,
2- [2- (4-tert -プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -6-ベンゾ フランカルボン酸、  2- [2- (4-tert-butylphenyloxy) -trihydroxyethyl] -6-benzofurancarboxylic acid,
2- [2- (4-tert-プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -7-ベンゾ フランカノレボン酸、  2- [2- (4-tert-butyl phenoxy)-trihydroxyethyl] -7-benzofurancanolevonic acid,
2- [(5-ter卜ブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒドロキシメチル] - ベンゾフランカルボン酸、 2- [(5-ter卜ブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒドロキシメチル] -6- ベンゾフランカルボン酸、 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -benzofurancarboxylic acid, 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -6-benzofurancarboxylic acid,
2- [(5-terいブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒドロキシメチル] -7- ベンゾフランカルボン酸。  2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -7-benzofurancarboxylic acid.
本発明化合物 〔I〕 は、 例えば以下に示す方法により製造するし とができる。
Figure imgf000011_0001
The compound [I] of the present invention can be produced, for example, by the following method.
Figure imgf000011_0001
〔ΠΙ〕
Figure imgf000011_0002
[ΠΙ]
Figure imgf000011_0002
〔Ib〕 〔Id〕  (Ib) (Id)
〔式中、 Aは、 前記と同じである。 R 0は、 前記の Rと同じアルキ ル又はァリールアルキルを表し、 Tはハロゲン （塩素、 臭素、 及び ヨウ素等） 、 アルキルスルホニルォキシ （メタンスルホニルォキシ 等） 、 又はァリ一ルスルホニルォキシ （P-トルエンスルホニルォキ シ等） 等の脱離基を表す。 〕 化合物 〔I a〕 は、 本発明化合物 〔I〕 の中で、 Bがー CO—で あり、 Rがアルキル又はァリールアルキルである化合物である。 化^ J〔Ib〕は、 本発明化 〔I〕の中で、 Bが- CH (0H) - であり、 Rがアルキル又はァリ一ルアルキルである化合物である。 化合物 〔I c〕 は、 本発明化合物 〔I〕 の中で、 Bがー CO—で あり、 Rが水素である化合物である。 [Wherein, A is the same as described above. R 0 represents the same alkyl or arylalkyl as R described above, and T represents halogen (such as chlorine, bromine, and iodine), alkylsulfonyloxy (such as methanesulfonyloxy), or arylsulfonyloxy. It represents a leaving group such as xy (P-toluenesulfonyloxy, etc.). ] Compound [Ia] is a compound of the present invention [I], wherein B is —CO— and R is alkyl or arylalkyl. A compound of the formula [Ib] is a compound of the present invention [I], wherein B is -CH (0H)-and R is alkyl or arylalkyl. Compound [I c] is a compound of the present invention [I], wherein B is —CO— and R is hydrogen.
ィ匕 〔Id〕 は、 本発明化 〔I〕の中で、 Bが一 CH (0H) — であり、 Rが水素である化合物である。  Ridge [Id] is a compound of the present invention [I], wherein B is one CH (0H) — and R is hydrogen.
化合物 〔I a〕 は、 化合物 〔I I I〕 と化合物 〔I V〕 を塩基存 在下に反応させることにより製造することができる。 本反応は、 通 常、 非プロトン性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N, N-ジメチルホ ルムアミド等の極性溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル 等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 n-へキサン等の炭化水素系 溶媒等） 中、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 ピリジン、 トリェチルァミン等） の存在下に -20 〜10Q °Cで行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔I I I〕 や化 合物 〔IV〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24 時間が適当である。 化合物 〔I V〕 の使用量は化合物 〔I I I〕 に 対して 1〜1.2 倍モル量が一般的である。  Compound [Ia] can be produced by reacting compound [III] with compound [IV] in the presence of a base. This reaction is usually carried out in an aprotic solvent (for example, polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide), ether solvents such as tetrahydrofuran and getyl ether, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride. -20 to 10Q ° C in the presence of a base (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc.) in a solvent such as benzene, toluene, or a hydrocarbon solvent such as n-hexane. Can be done with The reaction time varies depending on the type of the compound [III] or the compound [IV] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate. The amount of compound [IV] to be used is generally 1- to 1.2-fold the molar amount of compound [III].
化合物 〔I b〕 は、 化合物 〔I a〕 を還元することにより製造す ることができる。 本反応は、 還元剤として金属水素錯化合物 （例え ば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等） 又はジポラン等を使用し、 適当な溶媒中、 -20〜10G °Cで行うこと ができる。 溶媒としては、 例えば、 還元剤として水素化ホウ素ナト リウム、 水素化シァノホウ素ナトリウムを用いる場合には、 水、 メ 夕ノール、 エタノール、 イソブロパノール、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が好ましく、 ジボランを 用いる場合には、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジェチ レングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましい ( 反応時間は、 化合物 〔I a〕 や還元剤の種類、 反応温度によって異 なるが、 通常、 30分〜 時間である。 還元剤の使用量は還元剤の種 類によって異なるが、 化合物 〔I a〕 に対して、 0. 5 〜2. 4 倍モル 量が一般的である。 Compound [Ib] can be produced by reducing compound [Ia]. This reaction should be carried out in a suitable solvent at −20 to 10 G ° C using a metal hydride complex compound (eg, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) or diporane as the reducing agent. Can be. As a solvent, for example, when sodium borohydride or sodium cyanoborohydride is used as a reducing agent, water, methanol, ethanol, isopropanol, Ν, Ν-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. When diborane is used, ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, and dimethyl glycol dimethyl ether are preferable (the reaction time varies depending on the type of the compound [Ia], the reducing agent, and the reaction temperature). The amount of the reducing agent varies depending on the type of the reducing agent, but is generally 0.5 to 2.4 times the molar amount of the compound [Ia]. is there.
本発明化合物 〔I c〕 は、 化合物 〔I a〕 を加水分解することに より製造することができる。 本加水分解反応は、 炭酸カリウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下に水、 メタノー ル、 エタノール又は、 その混合溶媒中で通常 Q〜15 Q °C、 好ましく は 20〜10 G °Cで行うことができる。 アルカリの使用量は、 化合物 〔I a〕 1モルに対して 1〜5 モル、 好ましくは、 2〜3 モルが良 い。  The compound [Ic] of the present invention can be produced by hydrolyzing the compound [Ia]. This hydrolysis reaction is usually carried out in water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, usually at Q to 15 Q ° C, preferably 20 to 10 G. ° C. The amount of the alkali to be used is 1 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound [Ia].
本加水分解反応は、 また、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸の存 在下、 適当な溶媒 （例えば、 含水メタノール、 含水エタノール等の 含水アルコール、 酢酸等） 中、 室温〜 80°Cで行うこともできる。 酸 の使用量は、 化合物 〔I a〕 1モルに対して Q.！〜 10モル、 好まし くは、 0. 2〜3 モルが良い。  The hydrolysis reaction is carried out in a suitable solvent (for example, aqueous alcohol such as aqueous methanol or aqueous ethanol, acetic acid, etc.) in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., at room temperature to 80 ° C. Can also be done. The amount of acid used is Q.! Per mole of compound [Ia]. ~ 10 mol, preferably 0.2-3 mol.
本発明化合物 〔I d〕 は、 化合物 〔I b〕 を前記と同様に加水分 解することにより製造することができる。 本発明化合物 〔I d〕 は、 また、 化合物 〔I a〕 （R0=ベンジ ル） を接触水素添加することによつても製造することができる。 本 接触水素添加は、 適当な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール等 のアルコール系溶媒、 含水アルコール系溶媒、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン等のエーテル系溶媒等） 中、 触媒 （例えば、 パラジゥ ム炭素等） の存在下、 常温常圧で行うことができる。 反応時間は、 触媒の種類によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間である。 触媒の 使用量は触媒の種類によって異なるが、 化合物 〔I a〕 に対して、 〜20重量％が一般的である。 The compound [Id] of the present invention can be produced by hydrolyzing the compound [Ib] in the same manner as described above. The compound [Id] of the present invention can also be produced by catalytic hydrogenation of the compound [Ia] (R 0 = benzyl). This catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst (for example, palladium carbon, etc.) in a suitable solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, a hydroalcoholic solvent, an ethereal solvent such as dioxane or tetrahydrofuran). Under normal temperature and normal pressure. The reaction time varies depending on the type of catalyst, but is usually 30 minutes to 24 hours. The amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but is generally 〜20% by weight based on the compound [Ia].
本発明化合物 〔 I a：) 、 及び 〔 I b〕 の中で、 Aが式 〔 I I〕 で あり、 Xが— 0—である化合物 〔I a， ；] 、 及び 〔I b， 〕 は、 以 下に示す方法によっても製造することができる。  Among the compounds [Ia :) and [Ib] of the present invention, the compounds [Ia,;], and [Ib,] wherein A is the formula [II] and X is -0- It can also be manufactured by the method described below.
。
Figure imgf000014_0001
.
Figure imgf000014_0001
〔VII〕 〔Ia，〕 JS兀 JS7C 化^^〔IX〕 C00R0
Figure imgf000014_0002
[VII] [Ia,] JS vault JS7C ^^ [IX] C00R 0
Figure imgf000014_0002
OH 塩基 OH  OH base OH
〔VIII〕 〔Ib，〕 [VIII] [Ib,]
〔式中、 R 1 R2、 R3、 R4、 R0、 A、 及び Tは前記と同じ である。 Y 1はホルミル、 又は前記の Υと同じ水素、 ヒ ドロキシ、 アルキル、 ハロゲンを表す。 〕 [Wherein, R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 0 , A, and T are the same as above. Y 1 is formyl, or the same hydrogen as the above Υ, hydroxy, Represents alkyl and halogen. ]
化合物 〔V I I I〕 は、 化合物 〔VI I〕 を還元することにより 製造することができる。 本反応は、 前記の化合物 〔I a〕 から化合 物〔I b〕 への反応と同様にして行うことができる。  Compound [VIII] can be produced by reducing compound [VII]. This reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction from compound [Ia] to compound [Ib].
化合物 〔 I a， 〕 は、 化合物 〔V I I〕 と化合物 〔 I X〕 を塩基 存在下に反応させることにより製造することができる。 本反応は、 通常、 塩基 （例えば、 水素化ナトリゥム、 金属ナトリゥム、 ナトリ ゥムメ トキシド、 炭酸カリウム等） の存在下に一 2 D〜l GO 。(：で行う ことができる。 用いる溶媒は塩基の種類により異なるが、 例えば、 ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 クロ口ホル ム、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トル ェン、 n-へキサン等の炭化水素系溶媒、 メタノール、 エタノール等 のアルコール系溶媒等が好ましい。 反応時間は、 化合物 〔V I I〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 時間である。 化合物 〔IX〕 の使用量は、 化合物 〔V I I〕 に対して 1〜1.7 倍 モル量が一般的である。  Compound [Ia,] can be produced by reacting compound [VII] with compound [IX] in the presence of a base. This reaction is usually carried out in the presence of a base (eg, sodium hydride, metal sodium, sodium methoxide, potassium carbonate, etc.) in the presence of 12 D to 1 GO. (: The solvent to be used depends on the type of base. Examples thereof include polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide; ether solvents such as tetrahydrofuran and getyl ether; Preferred are halogenated hydrocarbon solvents such as methane, methylene chloride, etc., hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, etc., and alcohol solvents such as methanol, ethanol, etc. The reaction time is preferably as long as the compound [VII] The compound [IX] is generally used in a molar amount of 1 to 1.7 times the amount of the compound [VII], although it depends on the kind of the compound and the reaction temperature.
化合物 〔 I b ' 〕 は、 化合物〔V I I I〕 を用いて、 前記の化合 物 〔V I I〕 から化合物 〔I a， 〕 への反応と同様にして製造する ことができる。  Compound [Ib '] can be produced using compound [VIII] in the same manner as in the above-mentioned reaction from compound [VII] to compound [Ia,].
化合物 〔I a， 〕 は、 以下に示す方法によっても製造することが できる。 化合物 〔ιχ〕 + 塩基 ，Compound [Ia,] can also be produced by the method shown below. Compound [ιχ] + base,
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
0  0
:¾c χ 隱。 ^ : ¾c 隱 Hidden. ^
R4 OH R 4 OH
化合物 〔Iaつ
Figure imgf000016_0002
Compound (Ia
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〔XII〕  (XII)
〔式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 Y 1、 及び R Oは前記と同じで ある。 〕 [Wherein, R 1 R 2 , R 3, R 4, Y 1 and RO are the same as above. ]
化合物 〔X I〕 は、 化合物 〔X〕 と化合物 〔IX〕 を塩基存在下 に反応させることにより製造することができる。 本反応は、 前記の 化合物 〔VI I〕 から化合物 〔I a， 〕 への反応と同様にして行う ことができる。  Compound [XI] can be produced by reacting compound [X] with compound [IX] in the presence of a base. This reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction from compound [VI I] to compound [I a,].
化合物 〔X I I〕 は、 化合物 〔XI〕 を酸化することにより製造 することができる。 本反応は、 酸化剤としてジメチルスルホキシド 一無水酢酸、 ジメチルスルホキシドー Ν， Ν' -ジシクロへキシルカルポ ジィミ ド、 クロ口クロム酸ピリジン、 又は重クロム酸ナトリゥム等 を使用することができる。 反応時間は、 化合物 〔X I〕 や酸化剤の 種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 3D分〜 24時間が適当である c ジメチルスルホキシドー無水酢酸、 又はジメチルスルホキシドー N, Ν' -ジシクロへキシルカルボジイミ ドを用いる場合、 ジメチルスル ホキシド溶媒中、 G〜100 °Cで行うことができる。 補助溶媒として ベンゼン、 ジェチルエーテルなどを使用することもできる。 Compound [XII] can be produced by oxidizing compound [XI]. In this reaction, dimethylsulfoxide monoacetic anhydride, dimethylsulfoxide, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, chlorochromate pyridine, sodium dichromate, or the like can be used as an oxidizing agent. The reaction time varies depending on the compound [XI], the type of the oxidizing agent, and the reaction temperature, but is usually appropriate for 3 to 24 hours. When using dimethylsulfoxide acetic anhydride or dimethylsulfoxide N, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, the reaction can be carried out in a dimethylsulfoxide solvent at G to 100 ° C. Benzene, getyl ether and the like can also be used as an auxiliary solvent.
クロ口クロム酸ビリジンを用いる場合、 トルエン等の溶媒中、 セ ライ トの存在下に 0〜10 Q °Cで行うことができる。  In the case of using porphyrin bichromate, the reaction can be performed at 0 to 10 ° C. in the presence of celite in a solvent such as toluene.
重クロム酸ナトリウムを用いる場合、 酢酸、 硫酸の存在下に水溶 媒中、 Q〜10 () °cで行うことができる。  When sodium dichromate is used, the reaction can be carried out in an aqueous medium in the presence of acetic acid and sulfuric acid at Q to 10 () ° C.
化合物 〔I a， 〕 は、 化合物 〔X I I〕 を用いて、 前記の化合物 〔I I I〕 と化合物 〔I V〕 から化合物 〔I a〕 を得る反応と同様 にして製造することができる。  Compound [Ia,] can be produced using compound [XII] in the same manner as in the above-mentioned reaction for obtaining compound [Ia] from compound [III] and compound [IV].
前記方法で得られた本発明化合物 〔I c〕 、 及び 〔I d〕 は遊離 のカルボン酸であり、 常法により薬理上許容される塩基との塩を形 成させることができる。  The compounds [Ic] and [Id] of the present invention obtained by the above method are free carboxylic acids, and can form salts with pharmacologically acceptable bases by a conventional method.
例えば、 アルカリ金属塩の場合、 前記方法により製造した化合物 〔I a：] 、 又は化合物 〔I b〕 をアルコール中又は含水アルコール 中で、 水酸化ナトリウム又は水酸化力リウム等を用いて前記と同じ 方法で加水分解することにより得ることができる。 また、 化合物 〔I c〕 又は化合物 〔I d〕 に、 好ましくはアルコール系溶媒中で、 i 当量の水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム又は金属ナトリゥム等 を加えることにより対応するアル力リ金属塩を得ることができる。 アル力リ土類金属塩の場合、 前記方法により製造したアル力リ金 属塩を水に溶解し、 1当量の塩化カルシウム等を加えることにより 対応するアル力リ土類金属塩を得ることができる。 かくして得られた化合物 〔I〕 、 又はその塩は、 反応混合物から 通常の分離精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等の手段を用 いることにより単離精製することができる。 For example, in the case of an alkali metal salt, the compound [Ia:] or the compound [Ib] produced by the above method is the same as above using sodium hydroxide or potassium hydroxide in an alcohol or a hydrous alcohol. It can be obtained by hydrolysis in a method. Further, to the compound (Ic) or the compound (Id), preferably by adding i equivalent of sodium hydroxide, hydroxylating power or metal sodium in an alcoholic solvent, a corresponding metal salt is added to form a corresponding metal salt. Obtainable. In the case of an alkaline earth metal salt, the alkaline earth metal salt produced by the above method can be dissolved in water, and one equivalent of calcium chloride or the like can be added to obtain the corresponding alkaline earth metal salt. it can. The compound [I] thus obtained or a salt thereof can be separated and purified from the reaction mixture by a conventional means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, etc. Can be isolated and purified.
本発明化合物 〔I〕 の中で、 Bがー C H ( O H ) —である本発明 化合物 〔I b〕 、 及び 〔I d〕 は、 1個の不斉炭素を有するため 2 個の光学活性体が存在するが、 各光学活性体、 及びそれらの混合物 も本発明に含まれる。  Among the compounds [I] of the present invention, the compounds [I b] and [I d] of the present invention in which B is —CH (OH) — have two asymmetric carbons because they have one asymmetric carbon. However, each optically active substance, and mixtures thereof are also included in the present invention.
例えば以下に示す方法のように、 一方の光学活性体の反応速度は 大きいが、 他方の光学活性体の反応速度は小さいという、 各光学活 性体と酵素との反応速度の相違を利用して、 ラセミ体より光学活性 体を得ることができる。 For example, as shown in the method below, the reaction rate of one optically active substance is high, but the reaction rate of the other optically active substance is low. An optically active form can be obtained from a racemic form.
〔πχ〕[Πχ]
Figure imgf000019_0001
リパーゼ
Figure imgf000019_0001
Lipase
〔Ib〕
Figure imgf000019_0002
(Ib)
Figure imgf000019_0002
〔Ib-P〕 〔XX-M〕  (Ib-P) (XX-M)
加水分解
Figure imgf000019_0003
Hydrolysis
Figure imgf000019_0003
〔Id-M〕  (Id-M)
〔式中、 A、 及び R0は前記と同じである。 R 1 0はアルキルを表 し、 R 1 1はアルキル、 ハロアルキル、 又はアルケニルを表す c P、 及び Mは、 これらの印が付いた炭素が互いに鏡像関係にある不 斉炭素であることを表す。 例えば、 化合物 〔I d— P〕 と化合物 〔I d—M〕 とは、 鏡像異性体である。 〕 [Wherein, A and R 0 are the same as above. R 10 represents alkyl; R 11 represents alkyl, haloalkyl, or alkenyl; c P and M represent that these marked carbons are asymmetric carbons that are mirror images of one another. For example, compound [Id-P] and compound [Id-M] are enantiomers. ]
ここで、 化合物 〔I b〕 の二個の光学活性体のうち一方の化合物 〔I b—M〕 が選択的に反応し、 他方の化合物 〔I b— P〕 は反応 し難いものとして、 例示している。  Here, one compound [Ib-M] of the two optically active forms of the compound [Ib] selectively reacts, and the other compound [Ib-P] hardly reacts. are doing.
すなわち、 化合物 〔I b〕 をリパーゼ存在下に化合物 〔XXX〕 と反応させると、 化合物 〔I b— M〕 を選択的にァシル化させて化 合物 〔X X— M〕 を生成させることができる。 That is, compound (Ib) is converted to compound (XXX) in the presence of lipase. The compound [Ib-M] can be selectively acylated to produce the compound [XX-M].
化合物 〔X X X〕 としては、 酢酸ビニル、 プロピオン酸ビニル、 酪酸ビニル、 酢酸イソブロぺニル、 プロピオン酸イソプロべニル、 酪酸ィソブロぺニル等のアルケニルエステル類、 又は酢酸 2 , 2, 2 -ト リフルォロェチル、 ブロビオン酸 2, 2， 2-トリフルォロェチル、 酢酸 2, 2, 2 -トリクロロェチル、 ブロビオン酸 2， 2, 2-トリクロ口ェチル等の ハロアルキルエステル類等の活性なエステル類を用いることができ る。 また、 酢酸ェチル、 酢酸ブロビル、 プロピオン酸メチル、 プロ ビオン酸ェチル等の不活性なエステル類を大過剰で用いることもでき る。 酢酸ビニル、 酢酸イ ソ ブロぺニル、 酢酸 2 , 2 , 2 - トリフルォロェチル、 酢酸 2， 2, 2 -トリクロロェチルが好ましい。  Examples of the compound [XXX] include alkenyl esters such as vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, isopropenyl acetate, isoprobenyl propionate, and isobrodinyl butyrate, or 2,2,2-trifluoroethyl acetate and brobion Active esters such as haloalkyl esters such as 2,2,2-trifluoroethyl acid, 2,2,2-trichloroethyl acetate, and 2,2,2-trichloromethyl brobionic acid can be used. You. Inert esters such as ethyl acetate, brovir acetate, methyl propionate and ethyl propionate can be used in a large excess. Preference is given to vinyl acetate, isobromopropyl acetate, 2,2,2-trifluoroethyl acetate, 2,2,2-trichloroethyl acetate.
用いる溶媒は化合物 〔I b〕 の種類により異なるが、 例えば、 ァ セトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロビルェ一テル等のェ一 テル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素 系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 n-へキサン等の炭化水素系溶媒等を 挙げることができ、 好ましくはジイソプロピルエーテルが良い。 反 応温度は、 20〜40 °Cで行うことができ、 好ましくは 30°Cが良い。 反 応時間は、 化合物 〔I b〕 、 化合物 〔X X X〕 の種類、 反応温度に よって異なるが、 通常、 30分〜 時間である。  The solvent used depends on the type of compound [Ib], but examples thereof include polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, ether solvents such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, and the like. Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride, and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and n-hexane. Diisopropyl ether is preferable. The reaction temperature can be 20 to 40 ° C, and preferably 30 ° C. The reaction time varies depending on the type of the compound [Ib] and the compound [XXX] and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to hours.
反応液にモレキュラーシーブス 4 Aを加えて反応液の水分量を低 下させることにより、 反応速度を増大させることもできる。 得られ た混合物をカラムクロマトにより、 化合物 〔I b— P〕 、 及び化合 物 〔XX— M〕 を単離精製することができる。 化合物 〔XX— を前記のように加水分解することにより、 化合物 〔I d—M〕 を得 ることができる。 The reaction rate can be increased by adding molecular sieves 4A to the reaction solution to reduce the water content of the reaction solution. The resulting mixture was subjected to column chromatography to obtain compound [Ib-P] [XX-M] can be isolated and purified. Compound [Id-M] can be obtained by hydrolyzing compound [XX-] as described above.
又、 以下に示すように前記の反応で得た化合物 〔I b— P〕 と化 合物 〔XX— M〕 の混合物より、 光学活性体を得ることができる。  Further, as shown below, an optically active substance can be obtained from a mixture of the compound [Ib-P] and the compound [XX-M] obtained by the above reaction.
0  0
D 。 D.
化合物 〔Ib-P〕 0  Compound (Ib-P) 0
+  +
化合物 〔XX-M〕 2) 塩基  Compound (XX-M) 2) Base
隱。Hid.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
OCOCH2CH2COOH OCOR10 OCOCH 2 CH 2 COOH OCOR 10
rxx-M〕  rxx-M]
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
〔Id-P〕 〔Id-M〕 (Id-P) (Id-M)
〔式中、 A、 R0、 R 1 0、 P、 及び Mは前記と同じである。 〕 前記で得た化合物 〔I b— P〕 と化合物 〔XX— M〕 の混合物を、 トリェチルァミン等の塩基の存在下に、 ベンゼン、 トルエン等の溶 媒中でコハク酸無水物、 と反応させると、 化合物 〔X X— M〕 を反 応させずに、 水酸基を有する化合物 〔I b— P〕 のみをァシル化さ せることができ、 次いで乾燥ジィソプロビルエーテル等の溶媒中で ジシクロへキシルァミン、 ベンジルァミン等の塩基と処理すること により化合物 〔X X I— P〕 を生成させることができる。 この場合 コハク酸無水物の替わりにグルタル酸無水物、 アジビン酸無水物. フ夕ル酸無水物等を使用することもできる。 Wherein A, R 0 , R 10 , P, and M are the same as above. A mixture of the compound [Ib-P] and the compound [XX-M] obtained above is dissolved in a solution of benzene, toluene or the like in the presence of a base such as triethylamine. When reacted with succinic anhydride in a medium, only the compound [Ib-P] having a hydroxyl group can be acylated without reacting the compound [XX-M]. Compound [XXI-P] can be produced by treating with a base such as dicyclohexylamine or benzylamine in a solvent such as propyl ether. In this case, glutaric anhydride, adibic anhydride, and fluoric anhydride may be used instead of succinic anhydride.
化合物 〔X X I— P〕 は塩を形成しており、 用いた溶媒に不溶の ため結晶として析出させることができる。 反応液を濾過することに より化合物 〔X X I— P〕 を単離精製することができる。 濾液より カラムクロマト等を用いて化合物 〔X X— M〕 を単離精製すること ができる。 化合物 〔X X I— P〕 を前記のように加水分解すること により化合物 〔 I d— P〕 を得ることができる。 同様にして化合物 〔X X— M〕 より化合物〔I d— M〕 を得ることができる。  Compound [XXI-P] forms a salt and is insoluble in the solvent used, so that it can be precipitated as crystals. The compound [XXI-P] can be isolated and purified by filtering the reaction solution. Compound [XX-M] can be isolated and purified from the filtrate using column chromatography or the like. Compound [Id-P] can be obtained by hydrolyzing compound [XXI-P] as described above. Similarly, compound [Id-M] can be obtained from compound [XX-M].
本発明化合物の光学活性体は不斉還元反応を使用して製造するこ ともできる。 すなわち、 化合物〔I a〕 を、 MCCPM、 BINAP 、 BPPF0H 等の不斉配位子を用いたロジゥム錯体、 ルテニウム錯体等の触媒を 使用して不斉還元することにより化合物 〔I b〕 の光学活性体を製 造することができる。 これらの反応においては、 不斉配位子の対掌 体を適切に選択することにより、 （R) -体又は（S) -体の光学活性体を 任意に製造することができる。 前記と同様にして、 化合物 〔I c〕 より化合物 〔I d〕 の光学活性体を製造することができる。  The optically active form of the compound of the present invention can also be produced using an asymmetric reduction reaction. That is, the optical activity of compound (Ib) is obtained by asymmetric reduction of compound (Ia) using a catalyst such as a rhodium complex or a ruthenium complex using an asymmetric ligand such as MCCPM, BINAP, or BPPF0H. Body can be manufactured. In these reactions, the (R) -form or the (S) -form optically active form can be arbitrarily produced by appropriately selecting the enantiomer of the asymmetric ligand. In the same manner as described above, an optically active compound of the compound [Id] can be produced from the compound [Ic].
不斉還元には還元酵素を用いることもできる。 この反応において は、 還元酵素を適切に選択することにより、 卜体又は -体の光 学活性体を任意に製造することができる。 A reductase can also be used for asymmetric reduction. In this reaction, by appropriately selecting the reductase, the light of The biologically active substance can be produced arbitrarily.
また前記光学活性体は、 ラセミ混合物を光学活性な分割試薬 （cis- ベンズアミ ドシクロへキサンカルボニルクロライ ド、 trans-ベンズ アミ ドシクロへキサンカルボニルクロライ ド、 trans-シクロへキサ ンジカルボン酸無水物等） と反応させてジァステレオマーとし、 分 別結晶又はクロマトグラフィ一等の手段を用いて分離した後に加水 分解することにより得ることができる。 得られたジァステレオマー がカルボン酸の場合、 ジァステレオマーをさらに適当な塩基を作用 させて結晶性の良いジァステレオマー塩として用いることもできる。  In addition, the optically active compound is obtained by converting a racemic mixture into an optically active resolving reagent (cis-benzamidocyclohexanecarbonyl chloride, trans-benzamidocyclohexanecarbonyl chloride, trans-cyclohexanedicarboxylic anhydride, etc.). ) To give a diastereomer, separated by fractional crystallization or means such as chromatography, and then hydrolyzed. When the obtained diastereomer is a carboxylic acid, the diastereomer can be further reacted with an appropriate base to be used as a diastereomer salt having good crystallinity.
さらに前記光学活性体は、 ラセミ混合物より光学活性体分離用力 ラム （ダィセルネ±|^( 1111八1^〇£1^ OD、 CHIRALCEL OF 等） を用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して得ることがで きるか、 あるいはその酸性を利用してラセミ混合物を光学活性な塩 基 （ブルシン、 キニーネ、 ひ一メチルベンジルァミン等） と反応さ せてジァステレオマ一塩とし、 分別結晶等の手段を用いて分離した 後に酸処理により得ることもできる。  Further, the optically active substance can be obtained from the racemic mixture by high-performance liquid chromatography using an optically active substance-separating ram (Daisernet ± | ^ (1111 8 1 ^ 〇 £ 1 ^ OD, CHIRALCEL OF, etc.)). Or by using the acidity to react the racemic mixture with optically active bases (such as brucine, quinine, and monomethylbenzylamine) to form diastereomeric monosalts, and by means of fractional crystallization and the like. It can also be obtained by acid treatment after separation.
本発明化合物の製造に出発原料として用いる化合物 〔I I I〕 、 化合物 〔IV：) 、 化合物 〔VI I〕 、 化合物 〔IX〕 、 及び化合物 〔X〕 は、 公知化合物であるか、 又は公知方法に準じた方法を用い て例えば参考例に示したようにして製造することができる。  The compound [III], compound [IV:], compound [VII], compound [IX], and compound [X] used as a starting material in the production of the compound of the present invention are known compounds, or according to known methods. It can be produced, for example, as shown in Reference Example by using the above method.
本発明化合物は、 高 Lp (a)血症及びこれを原因とする疾患の治療に 有効である。 本発明化合物は Lp (a)低下作用、 及び TC低下作用に加え て公知化合物には知られていない F g低下作用を併せ持つものである。 このことが、 本発明化合物の作用の特徴である。 即ち、 W093/Q 1 1 80号公報に記載されている化合物の中で優れてい た 4- [2 - (5 -t erいブチルベンゾフラン- 2 -ィル） -2-ヒドロキシェトキ シ]安息香酸が Lp (a)、 及び TCを低下するのに対して、 本発明化合物 は （a)低下作用、 及び TC低下作用に加えて前記化合物には見られな い Fg低下作用を併せ持つている。 これらの薬理作用を併せ持つこと により、 本発明化合物は、 公知化合物と比較して特に優れた動脈硬 化症治療剤になると期待される。 The compound of the present invention is effective for treating hyper-Lp (a) blood disease and diseases caused by the same. The compound of the present invention has an Lg (a) lowering action and a TC lowering action, and also has an Fg lowering action that is not known in known compounds. This is a feature of the action of the compound of the present invention. That is, 4- [2- (5-tert-butylbenzofuran-2-yl) -2-hydroxyethoxy] benzoic acid which was excellent among the compounds described in W093 / Q1180 Reduces the Lp (a) and TC, whereas the compound of the present invention has, in addition to (a) a lowering action and a TC lowering action, an Fg lowering action not found in the aforementioned compounds. By having these pharmacological actions, the compound of the present invention is expected to be a particularly excellent therapeutic agent for arterial sclerosis as compared with known compounds.
このことから、 本発明医薬組成物は、 高脂血症に起因する動脈硬 化症の治療及び予防にも有効であるほか、 例えば、 以下の症状の治 療に有効に適用することができる。  From this, the pharmaceutical composition of the present invention is effective for the treatment and prevention of arterial sclerosis caused by hyperlipidemia, and can be effectively applied for the treatment of the following symptoms, for example.
心筋梗塞、 P T C A処理後の再閉塞を含む冠動脈疾患、 冠動脈疾 患を原因とする狭心症及び虚血性心疾患、 皮質枝梗塞及び穿通枝梗 塞を含む脳梗塞、 血栓及びこれを原因とする動脈硬化症等に適用で ぎる。  Myocardial infarction, coronary artery disease including re-occlusion after PTCA treatment, angina pectoris and ischemic heart disease caused by coronary artery disease, cerebral infarction including cortical and perforating infarcts, thrombosis and its causes Applicable for arteriosclerosis.
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物は、 その まま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5 %、 好ましくは 0. 5〜90 %含有する医薬組成物として、 人 を含む動物に投与される。  When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 9%. It is administered to animals including humans as a pharmaceutical composition containing 90%.
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 静脈内 投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸 的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与 されるのはもちろんである。 経口投与が特に好ましい。 高 Lp (a)血症治療用医薬組成物としての用量は、 年齢、 体重等の患 者の状態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で設定する ことが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量とし て、 1日あたり、 50〜 600nig /ヒトの範囲、 好ましくは 10 (！〜 30 0 mgZヒトの範囲が一般的である。 As the carrier, one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other formulation aids are used. The pharmaceutical compositions are preferably administered in dosage unit forms. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intraosseously, topically (such as transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred. The dose of the pharmaceutical composition for treating high Lp (a) blood disease is preferably determined in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, etc. The amount of the active ingredient of the present invention for an adult is generally in the range of 50 to 600 nig / human, preferably 10 (! To 300 mgZ human) per day.
場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量 を必要とすることもある。 また 1日 2〜3回に分割して投与するこ ともできる。  In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
動脈硬化症治療用組成物及びその他の予防用又は治療用組成物と しても、 前記に準じた用量を用いて適用することができる。  The composition for treating arteriosclerosis and other prophylactic or therapeutic compositions can be applied using the same dose as described above.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例、 試験例及び本発明医 薬の製造例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, Test Examples, and Production Examples of the drug of the present invention.
参考例 1 2 -ブロモアセチル -5-ベンゾフランカルポン酸メチル 工程 1 2-ァセチル -5-ベンゾフランカルポン酸メチル Reference Example 12 Methyl 2-bromoacetyl-5-benzofurancarbonate Step 1 Methyl 2-acetyl-5-benzofurancarbonate
3-ホルミル- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 52. 2 gをァセトニトリル 7 8 0 m lに溶解し、 無水炭酸力リゥム I . 1 gを加え室温にて撹拌下、 クロ口アセトン 4 1. 5 g を滴下し、 滴下完了後 6 (！〜 65°Cで 12時間撹拌 した。 放冷後、 反応液を氷水 4 L (リットル） に注ぎ析出物を濾取、 水洗、 メタノール洗浄、 乾燥して淡褐色粗結晶 46 g を得た。 これを シリカゲルカラムクロマト （和光純薬製ヮコ一ゲル C-2 Q G：登録商標、 クロ口ホルム） で精製し、 42. 5 gの白色結晶を得た。  Dissolve 52.2 g of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate in 780 ml of acetonitrile, add 1.1 g of anhydrous carbon dioxide, add dropwise 41.5 g of acetone with stirring at room temperature under stirring. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred for 12 hours at 6 to 65 ° C. After cooling, the reaction solution was poured into 4 L (liter) of ice water, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, washed with methanol, and dried to give a light brown crude color. 46 g of crystals were obtained, which were purified by silica gel column chromatography (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Co-gel C-2 QG: registered trademark, black form) to obtain 42.5 g of white crystals.
融点 15 1 〜1 53 °C Melting point 15 1 〜 1 53 ° C
工程 2 2-ブロモアセチル -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 2-ァセチル -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 31. G 3 gをクロ口ホル ム 440mlに溶解し室温にて撹拌下、 臭素 22.74gのクロ口ホルム溶液 20mlを 2時間要して滴下した。 滴下完了後 1.5時間撹拌し、 反応液 を氷水に注ぎクロ口ホルム層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残留物にエーテル 6Gmlを加え結晶を濾取し Π. D6gの緑 黄色結晶を得た。 Step 2 Methyl 2-bromoacetyl-5-benzofurancarboxylate 3 g of methyl 2-acetyl-5-benzofurancarboxylate 31 g was dissolved in 440 ml of chloroform, and 20 ml of a solution of 22.74 g of bromine in chloroform was added dropwise with stirring at room temperature over 2 hours. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1.5 hours, the reaction solution was poured into ice water, the pore layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 6 Gml of ether was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. I got
融点 161 〜i62 °C Melting point 161 ~ i62 ° C
元素分析値 （ C 12Η9ΒΓΟ4として） Elemental analysis value (as C 12Η9ΒΓΟ4)
計算値 （％) C:48.51 H:3.05  Calculated value (%) C: 48.51 H: 3.05
実測値 (%) C:48.50 H:2.98  Actual value (%) C: 48.50 H: 2.98
参考例 2 2- (2-ブロモ -卜ヒドロキシェチル） -5-ベンゾフランカル ボン酸メチル Reference Example 2 Methyl 2- (2-bromo-trihydroxyethyl) -5-benzofurancarbonate
参考例 1で得た 2-プロモアセチル -5-ベンゾフランカルボン酸メチ ル 46.3g をメタノール 230mlに懸濁し、 水冷撹拌下、 水素化ホウ素 ナトリウム 5.90g を少量ずつ 50分を要して添加した。 添加完了後、 直ちに反応液を塩酸酸性の氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物 に n-へキサンを加え、 結晶化後、 濾取し 45, 7 の淡黄色結晶を得た。 融点 75〜？8°C  46.3 g of methyl 2-bromoacetyl-5-benzofurancarboxylate obtained in Reference Example 1 was suspended in 230 ml of methanol, and 5.90 g of sodium borohydride was added little by little over 50 minutes while stirring with water cooling. Immediately after the addition was completed, the reaction mixture was poured into hydrochloric acid-acidified ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. N-Hexane was added to the obtained residual oil, and after crystallization, it was collected by filtration to obtain 45,7 pale yellow crystals. Melting point 75 ~? 8 ° C
参考例 3 4- (2, 3-エポキシプロボキシ） -3-ホルミル安息香酸メチル Reference Example 3 Methyl 4- (2,3-epoxypropoxy) -3-formylbenzoate
3-ホルミル- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 8.85gをァセトニトリル 90mlに溶解し、 室温攪拌下に無水炭酸カリウム ID.18gを加え、 ェビ プロモヒドリン 10. Q9gのァセトニトリル 3Qml溶液を加えた。 反応液 を 9G°Cの油浴に浸け 24時間還流攪拌を行った。 冷後、 反応液を氷水 に注ぎ希塩酸で弱酸性とし、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物にジェ チルエーテルを加えて結晶化後、 濾取し、 22gの白色結晶を得た。 母液を減圧濃縮後、 残留油状物をシリカゲルカラムクロマト （ヮ コ一ゲル C-2GG、 n-へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製を行った 後にジェチルェ一テルにて結晶化し、 更に 3.55gの白色結晶を得た。 融点 8G〜83eC 8.85 g of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate was dissolved in 90 ml of acetonitrile, and anhydrous potassium carbonate ID.18 g was added thereto while stirring at room temperature, and a solution of 10.9 g of shrimp promohydrin 10.3 g of acetonitrile in 3 Qml was added. The reaction solution was immersed in a 9 G ° C oil bath and stirred under reflux for 24 hours. After cooling, cool the reaction solution to ice water The mixture was weakly acidified with diluted hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After adding ethyl ether to the obtained residual oil for crystallization, the residue was collected by filtration to obtain 22 g of white crystals. After concentrating the mother liquor under reduced pressure, the residual oil was purified by silica gel column chromatography (ヮ CO-gel C-2GG, n-hexane: ethyl acetate = 2: 1), and then crystallized by Jethyl ether. g of white crystals were obtained. Melting point 8G ~ 83 e C
参考例 4 4-(4-tert-ブチルフエニル） -卜クロ口- 2-ブ夕ノン 工程 1 4- (4-tert-ブチルフエニル） -卜クロ口- 2-ブ夕ノール Reference Example 4 4- (4-tert-butylphenyl) -cyclobutane-2-butane Non-process 1 4- (4-tert-butylphenyl) -cyclobut-2-butanol
乾燥ェ一テル 2 Omlにマグネシウム 8.3gと 4-tert-ブチルベンジルク ロリ ド 4gを加えて、 室温でしばらく撹拌すると反応が開始して還流 が始まった。 還流下に 4-tert-ブチルベンジルクロリ ド 58.8gの乾燥 エーテル溶液 100mlを 1時間で滴下し、 30分間還流して、 グリニヤー ル試薬を調製した。  8.3 g of magnesium and 4 g of 4-tert-butylbenzyl chloride were added to 2 ml of dry ether, and the mixture was stirred for a while at room temperature to start the reaction and start refluxing. Under reflux, 100 ml of a dry ether solution of 58.8 g of 4-tert-butylbenzyl chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was refluxed for 30 minutes to prepare a Grignard reagent.
得られたグリニャール試薬をェピクロルヒドリン 63. の乾燥エー テル溶液 lOOmiに 30分間で滴下した。 さらに、 室温で 1時間撹拌後、 希塩酸と氷水を加えて、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト （ヮ コ一ゲル C-200、 n-へキサン：酢酸ェチル =95： 5) で精製し、 44.3g の無色油状物を得た。  The resulting Grignard reagent was added dropwise to a dry ether solution lOOmi of epichlorohydrin 63. over 30 minutes. Furthermore, after stirring at room temperature for 1 hour, dilute hydrochloric acid and ice water were added, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-200, n-hexane: ethyl acetate = 95: 5) to obtain 44.3 g of a colorless oil.
1 H-NMR (CD C 13) δ： 1.31 (9Η, s) , 1.6-2.15 (3H, m) , 1 H-NMR (CD C 1 3) δ: 1.31 (9Η, s), 1.6-2.15 (3H, m),
2.6-3.0 (2H, m), 3.4-3.95 (3H, m) , 7.05-7.41 (4H, m) 工程 2 4- (4-tert-ブチルフエニル） -卜クロ口- 2-ブ夕ノン  2.6-3.0 (2H, m), 3.4-3.95 (3H, m), 7.05-7.41 (4H, m) Step 2 4- (4-tert-butylphenyl) -cyclohexane- 2-butane nonone
4- (4-ter卜ブチルフエニル） -卜クロ口- 2-ブ夕ノール 73gをべンゼ ン 730mlに溶解し、 重クロム酸ナトリウム二水和物 162.5g、 酢酸 73ml、 水 438ml、 及び硫酸 imiの混合液を室温撹拌下 ID分間で滴下後、 7 時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出、 数回水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマト （ヮコ一ゲル C-200、 n-へキサン：酢酸ェチル =95： 5) で精製し、 45.3gの微黄色油状物を得た。 4- (4-tert-Butylphenyl) -Tokuroguchi- A mixture of 162.5 g of sodium dichromate dihydrate, 73 ml of acetic acid, 438 ml of water, and imi sulfate was added dropwise at room temperature with stirring for ID minute, followed by stirring for 7 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-200, n-hexane: ethyl acetate = 95: 5) to obtain 45.3 g of a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDC 13 ) δ ： 1.29 (9Η, s), 2.90 (4H, s),  1 H-NMR (CDC 13) δ: 1.29 (9Η, s), 2.90 (4H, s),
4.00 (2H， s), 7.00-7.26 (4H, m)  4.00 (2H, s), 7.00-7.26 (4H, m)
参考例 5 卜（4-tert-ブチルフエノキシ）-3-クロ口- 2-ブロパノン 工程 1 1- (4-tert-ブチルフエノキシ） -3-クロ口- 2-プロパノール Reference Example 5 4- (4-tert-butylphenoxy) -3-chloro-2--2-propanone Step 1 1- (4-tert-butylphenoxy) -3-chloro-2-2-propanol
4-ter卜ブチルフエノール 356gにェビクロルヒドリン 329 gを加えて、 85°Cに加熱し、 Ν,Ν-ジメチルァニリン 15.2gを約 10分で滴下した。 滴 下終了後反応温度が上昇したため冷却し、 内温を 85〜95°Cに保った。 反応温度の上昇がおさまった時点で加熱し、 85〜95°Cで 15時間撹拌 した。 反応後、 反応液を減圧蒸留し、 288 gの黄色油状物を得た。  To 356 g of 4-tert-butylphenol, 329 g of ebichlorohydrin was added, heated to 85 ° C, and 15.2 g of Ν, Ν-dimethylaniline was added dropwise in about 10 minutes. After the completion of the dropping, the reaction temperature rose and the internal temperature was kept at 85 to 95 ° C. When the rise in the reaction temperature had subsided, the mixture was heated and stirred at 85 to 95 ° C for 15 hours. After the reaction, the reaction solution was distilled under reduced pressure to obtain 288 g of a yellow oily substance.
沸点 140〜145 (4mmHg) Boiling point 140-145 (4mmHg)
工程 2 1- (4-ter卜ブチルフエノキシ） -3-クロ口- 2-ブロパノン Step 2 1- (4-tert-Butylphenoxy) -3-chloro-2--2-propanone
1- (4- tert-ブチルフエノキシ） -3-クロロ- 2-プロパノール 72.83 g をトルエン 1.8Lに溶解し、 セライ ト 192g、 クロ口クロム酸ピリジン 192gを加え、 60〜65°Cで 6時間撹拌した。 冷後、 不溶物を濾過し濾 過物をトルエン洗浄した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残留油状物 をシリカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-20Q、 クロ口ホルム） で 精製し、 52.9gの微黄色油状物を得た。  Dissolve 72.83 g of 1- (4-tert-butylphenoxy) -3-chloro-2-propanol in 1.8 L of toluene, add 192 g of celite and 192 g of pyridine chlorochromate, and stir at 60 to 65 ° C for 6 hours. . After cooling, the insolubles were filtered and the filtrate was washed with toluene. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residual oil was purified by silica gel column chromatography (Pecogel C-20Q, black form) to obtain 52.9 g of a pale yellow oil.
1 H-NMR (CD C 13) 1.06 (9H, s) , 4.15 (2H, s) , 4.48 (2H, s), 6.60 (2K, m) , 7.10 (2H, m) 1 H-NMR (CD C 1 3) 1.06 (9H, s), 4.15 (2H, s), 4.48 (2H, s), 6.60 (2K, m), 7.10 (2H, m)
実施例 1 2- [ (5-ter卜ブチルベンゾフラン -2-ィル）カルボニル]士 ベンゾフランカルボン酸メチル Example 1 Methyl 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) carbonyl] benzofurancarboxylate
3-ホルミル- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 20g を 267mlのァセトニ トリルに溶解し、 無水炭酸カリウム 15.3g を加え室温にて撹拌下、 2-ブロモアセチル -5-ter卜ブチルベンゾフラン 32.8g を添加し、 添 加完了後室温下で 16時間撹拌した。 反応液を氷水 6GGnil に注ぎ析出 物を濾取、 水洗、 ジイソプロビルエーテルで洗浄、 乾燥して白色結 晶 36.5g を得た。  Dissolve 20 g of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate in 267 ml of acetonitrile, add 15.3 g of anhydrous potassium carbonate, add 32.8 g of 2-bromoacetyl-5-tert-butylbenzofuran with stirring at room temperature, After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into ice water 6GGnil, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, washed with diisopropyl ether, and dried to obtain 36.5 g of a white crystal.
融点 134 〜135 °C 134-135 ° C
元素分析値 （C23H20O5として） Elemental analysis value (as C23H20O5)
計算値 （％) C:?3.39 H:5.36  Calculated value (%) C:? 3.39 H: 5.36
実測値 （％) C:73, 20 H:5.55  Measured value (%) C: 73, 20 H: 5.55
実施例 2 2-[(5-tert-ブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒドロキシメチ ル] -5 -べンゾフランカルボン酸メチル Example 2 Methyl 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylate
実施例 1で得た 2-[(5-tert-ブチルベンゾフラン- 2-ィル）カルボ二 ル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 34.5 gをメタノール 345nilに 想濁し、 水冷撹拌下、 水素化ホウ素ナトリウム 5.2gを少量ずつ添加 すると、 反応液は均一になった。 添加完了後、 室温で 1時間撹拌後、 反応液を 1%塩酸水溶液 1.5Lに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物をシ リカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-200、 n-へキサン：酢酸ェチ ル =5 : 1) で精製し、 34g の微黄色油状物を得た。  34.5 g of methyl 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) carbonyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 1 was suspended in 345 nil of methanol, and sodium borohydride was stirred under water cooling and stirring. When 5.2 g was added little by little, the reaction solution became homogeneous. After completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, poured into 1.5 L of a 1% aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oily residue was purified by silica gel column chromatography (Picogel C-200, n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 34 g of a pale yellow oily substance.
1 H-NMR (CD C 1 Q) δ ： 1.36 (9Η, s) , 2.9-3.5 (!H, br) , 3.91 (3H, s), 6.07 (1H, s)， 6.75-6.80 (2 H, m) , 7.2-8.4 (6H, m) 実施例 3 2-[(5-tei^-ブチルベンゾフラン- 2-ィル）ヒドロキシメチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸 1 H-NMR (CD C 1 Q) δ: 1.36 (9Η, s), 2.9-3.5 (! H, br), 3.91 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.75-6.80 (2 H, m), 7.2-8.4 (6H, m) Example 3 2-[(5-tei ^ -butylbenzofuran-2-y Le) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylic acid
実施例 2で得た 2- [ (5-ter卜ブチルベンゾフラン -2-ィル）ヒドロキ シメチル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 34g をメタノール 340nii に溶解し、 これに水酸化ナトリウム 7.19g と水 102ml の水溶液を加 え、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残留物に氷水を加 え、 18mlの濃塩酸で中和し、 析出した結晶を濾取、 乾燥した。 得ら れた結晶をシリカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-200、 クロロホ ルム：メタノール = 995 : 5 ) で精製し、 トルエンから再結晶して 2Ug の白色結晶を得た。 ·  34 g of methyl 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) hydroxymethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 2 was dissolved in methanol 340nii, and 7.19 g of sodium hydroxide and 102 ml of water were added thereto. Was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, the mixture was neutralized with 18 ml of concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. The obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-200, chloroform: methanol = 995: 5) and recrystallized from toluene to obtain 2 Ug of white crystals. ·
融点 166 〜168 °C Melting point 166-168 ° C
元素分析値 （C22H20〇5として） Elemental analysis value (as C22H20〇5)
計算値 （％) C:72.51 H:5.53  Calculated value (%) C: 72.51 H: 5.53
実測値 (%) C:72.56 H:5.60  Actual value (%) C: 72.56 H: 5.60
実施例 4 2-[2- (4-tert-プチルフエノキシ） -i-ヒドロキシェチル] - 5 -ベンゾフランカルボン酸メチル Example 4 Methyl 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -i-hydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate
60%水素化ナトリウム 12.32gを N，N-ジメチルホルムアミ ド 250ml に室温攪拌下に想濁し、 4-terいブチルフエノール 34. D7gの N， N-ジメ チルホルムアミ ド 250nil 溶液を 75分を要して滴下した。 滴下完了後 1時間撹拌し、 室温にて参考例 2で得た 2- (2-ブロモ -卜ヒドロキシ ェチル）-5-ベンゾフランカルボン酸メチル 46. D 7 gのテトラヒドロフ ラン 250nil 溶液を 30分を要して滴下した。 滴下完了後 30分間撹拌し た後、 反応液を 6G°Cの油浴に浸け 6時間撹拌した。 放冷後、 反応液 を氷水に注ぎ希塩酸で弱酸性とし酢酸ェチルで抽出、 水洗、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物をシリ 力ゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-2G()、 n-へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 淡黄色油状物を得た。 これに n-へキサンを加 え、 結晶化後、 濾取し 22.7(3gの淡黄色結晶を得た。 12.32 g of 60% sodium hydride was suspended in 250 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature under stirring at room temperature, and a solution of 4-terbutylphenol 34.D7g of 250 nil of N, N-dimethylformamide in 75 minutes was required for 75 minutes. And dropped. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour, and a solution of 7 g of methyl 2- (2-bromo-hydroxyethyl) -5-benzofurancarboxylate 46.D obtained in Reference Example 2 in 250 nil of tetrahydrofuran at room temperature for 30 minutes was added. It was dropped when necessary. After stirring for 30 minutes after the completion of the dropwise addition, the reaction solution was immersed in an oil bath at 6 G ° C and stirred for 6 hours. After cooling, the reaction solution Was poured into ice water, made weakly acidic with diluted hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oily residue was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-2G (), n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain a pale yellow oil. To this was added n-hexane, which was crystallized and collected by filtration to obtain 22.7 (3 g of pale yellow crystals.
融点 52〜55°C Melting point 52-55 ° C
実施例 5 2-i2-(4-tert-プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチルレ 5-ベンソフランカ レポン酸 Example 5 2-i2- (4-tert-butyl phenoxy) -trihydroxyethyl re- 5-bensofranca reponic acid
実施例 4で得た 2- [2- (4-tert-プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェ チル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 22.25 gをメタノール 450ml に溶解し、 これに水酸化ナトリウム 4.83g と水 50miの水溶液を加え、 攪拌下、 3時間還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残留物に氷水を加 え、 氷冷攪拌下、 10%塩酸で酸性にした。 析出した結晶を酢酸ェチ ルにて抽出し水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物にクロ口ホルムを加え、 結晶化後、 濾取し 10.43 の淡黄色結晶を得た。  22.25 g of methyl 2- [2- (4-tert-butylphenyloxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 4 was dissolved in 450 ml of methanol, and 4.83 g of sodium hydroxide and 50 mi of water were added thereto. Was added and refluxed for 3 hours with stirring. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was acidified with 10% hydrochloric acid under ice-cooling and stirring. The precipitated crystals were extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the obtained residual oil was added form-form, which was crystallized and collected by filtration to give 10.43 pale yellow crystals.
融点 86〜88°C 86-88 ° C
元素分析値 （C2 1H2 205として） Elemental analysis (as C 2 1 H 2 2 0 5 )
計算値 （％) C:71.17 H:6.26  Calculated value (%) C: 71.17 H: 6.26
実測値 (%) C:70.89 H:6.43  Actual value (%) C: 70.89 H: 6.43
実施例 6 2-[2- (4-tert-プチルフエノキシ） -卜ォキソェチル ]- 5-ベ ンゾフランカルボン酸メチル Example 6 Methyl 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -toxoethyl] -5-benzofurancarboxylate
工程 1 卜（4-tert-ブチルフエノキシ） -3 - (2-ホルミル- 4-メ トキシ カルボニルフエノキシ） -2-ブロパノール 参考例 3で得た 4- (2, 3-エポキシプロポキシ）-3-ホルミル安息香酸 メチル 3.04g、 及び 4- tert-ブチルフエノール 4.32gをァセトニトリ ル 70mlに溶解し、 室温攪拌下に無水炭酸カリウム 3, 98gを加えた c 反応液を 8G〜85°Cの油浴に浸け 14時間加熱攪拌を行った。 冷後、 反 応液を氷水に注ぎ、 水を加え全量を 350nilとした後、 希塩酸で弱酸 性とし、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマ ト （ヮコ一ゲル C-20Q、 n-へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、Step 1 4- (2-tert-butylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylphenoxy) -2-propanol Dissolve 3.04 g of methyl 4- (2,3-epoxypropoxy) -3-formylbenzoate and 4.32 g of 4-tert-butylphenol obtained in Reference Example 3 in 70 ml of acetonitrile, and stir at room temperature with anhydrous potassium carbonate. The reaction solution to which 3,98 g was added was immersed in an oil bath at 8 G to 85 ° C. and heated and stirred for 14 hours. After cooling, the reaction solution was poured into ice water, water was added to make the total amount 350 nil, the mixture was made weakly acidic with dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residual oil was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-20Q, n-hexane: ethyl acetate = 2: 1),
3.3Qgの淡黄色油状物を得た。 3.3 Qg of a pale yellow oil was obtained.
1 H-NMR (CDC 1 Q) δ ： 1.29 (9Η, s) , 2.85- 2.93 (!H, m) , 3.92 (3H, s), 4.06-4.38 (5K, m) , 6.79-8.51 (7H, m) , 10.42 (1H, s) 工程 2 卜（4-terいブチルフエノキシ）-3- (2-ホルミル- 4-メ トキシ カルボニルフエノキシ） -2-プロパノン 1 H-NMR (CDC 1 Q) δ: 1.29 (9Η, s), 2.85-2.93 (! H, m), 3.92 (3H, s), 4.06-4.38 (5K, m), 6.79-8.51 (7H, m), 10.42 (1H, s) Step 2 (4-tert-butylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylphenoxy) -2-propanone
1- (4-tert-ブチルフエノキシ） -3- (2-ホルミル- 4-メ トキシカルボ ニルフエノキシ） -2-プロパノール 3.12gをジメチルスルホキシド 5.8mlに溶解し、 室温攪拌下に無水酢酸 3.8mlを加え、 ？Q°Cの油浴に 浸け 90分間加熱攪拌を行った。 冷後、 反応液に氷水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 油状物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-2G0、 n-へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 得られた油状物にジ イソプロビルエー-アルを加えて結晶化後、 濾取し 1.49sの白色結晶 を得た。  3.12 g of 1- (4-tert-butylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylphenoxy) -2-propanol was dissolved in 5.8 ml of dimethyl sulfoxide, and 3.8 ml of acetic anhydride was added while stirring at room temperature. It was immersed in a Q ° C oil bath and heated and stirred for 90 minutes. After cooling, ice water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. This was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-2G0, n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), and the obtained oil was crystallized by adding diisopropylamine-al and filtered. 1.49 s of white crystals were obtained.
融点 105 〜i09 °C Melting point 105-i09 ° C
工程 3 2- i2.- (4-tert-プチルフエノキシ） - i-ォキソェチル 1-5-ベン ゾフランカルボン酸メチル Step 3 2- i2.- (4-tert-butyl phenoxy)-i-oxoethyl 1-5-ben Methyl zofurancarboxylate
卜（4-tert-プチルフエノキシ） -3- (2-ホルミル- 4-メ トキシカルボ ニルフエノキシ） -2-プロパノン 301mgをァセトニトリル 5 に溶解 し、 無水炭酸カリウム 108mgを加え、 15時間室温で攪拌した。 反応 液を氷水に注き希塩酸で弱酸性とし、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物 をシリカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-2G0、 n-へキサン ：酢酸 ェチル =5 ： 1 ) で精製し淡黄色結晶を得た。 これをジィゾプロビ ルエーテルより再結晶し、 153mgの白色結晶を得た。  Toluene (4-tert-butylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylphenoxy) -2-propanone 301 mg was dissolved in acetonitrile 5 and anhydrous potassium carbonate 108 mg was added, followed by stirring at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into ice water, made weakly acidic with dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residual oil was purified by silica gel column chromatography (P-gel C-2G0, n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain pale yellow crystals. This was recrystallized from dizopropyl ether to obtain 153 mg of white crystals.
融点 〖21 〜122 。C Melting point 〖21-122. C
実施例 7 2-[2- (4-tert-ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] - 5-ベンゾフランカルボン酸メチルの別途製造法 Example 7 Separate method for producing methyl 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate
実施例 6で得た 2- [2- (4-terいプチルフエノキシ） -卜ォキソェチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 95mgをメタノール 2ml に 濁 し、 水冷撹拌下、 水素化ホウ素ナトリウム 10mgを少量ずつ添加した。 添加完了後、 30分間室温攪梓し、 反応液に氷水、 希塩酸を加えて弱 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留油状物に n-へキサンを加え、 結晶化後、 濾取し 5 lnigの白色結晶を得た。  95 mg of methyl 2- [2- (4-terbutylphenoxy) -toxoethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 6 was turbidized in 2 ml of methanol, and 10 mg of sodium borohydride was added little by little under water cooling and stirring. Was added. After completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was made weakly acidic by adding ice water and dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. N-Hexane was added to the obtained residual oil, which was crystallized and collected by filtration to obtain 5 lnig of white crystals.
融点 52〜55°C Melting point 52-55 ° C
実施例 8 2- [ (5-ter卜ブチルベンゾフラン -2-ィル）カルボニル] -5- ベンソフランカノレボン酸 Example 8 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) carbonyl] -5-benzofuranocanolevonic acid
実施例 1で得た 2- [ (5-terいブチルベンゾフラン -2-ィル）カルボ二 ル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 4gを用い、 実施例 5と同様 に反応させた。 析出結晶を水洗、 乾燥後、 アセトンから再結晶し 15.6gの白色結晶を得た。 As in Example 5, using 4 g of methyl 2-[(5-tert-butylbenzofuran-2-yl) carbonyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 1 Was reacted. The precipitated crystals were washed with water, dried and recrystallized from acetone to obtain 15.6 g of white crystals.
融点 28G〜281.5°C Melting point 28G ~ 281.5 ° C
元素分析値 （C 2 2 Η ι 8〇5として） Elemental analysis value (as C 2 2 ιι 8〇5)
計算値 (%) C:72.92 H:5.01  Calculated value (%) C: 72.92 H: 5.01
実測値 （％) C:73.10 H:5.09  Measured value (%) C: 73.10 H: 5.09
実施例 9 2- [3- -tert-ブチルフエニル） -卜ォキソブ口ビル] -5- ベンゾフランカルボン酸メチル Example 9 Methyl 2- [3--tert-butylphenyl) -toxobuguchi] -5-benzofurancarboxylate
参考例 4で得た 4-(4-tert-ブチルフエニル） -卜クロ口- 2-ブ夕ノン 40g、 及び 3-ホルミル- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 30.2gを用い、 反 応温度 60°Cで実施例 1と同様に反応させて、 22. の白色結晶を得た c 融点 115〜117eC Using 40 g of 4- (4-tert-butylphenyl) -cyclobutane-2-butanone obtained in Reference Example 4 and 30.2 g of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate at a reaction temperature of 60 ° C. It was reacted in the same manner as in example 1, c mp 115-117 white crystals 22. e C
実施例 10 2- [3- (4-tert-プチルフェニル） -卜ヒドロキシブ口ビル] - 5-ベンゾフランカルボン酸メチル Example 10 Methyl 2- [3- (4-tert-butylphenyl) -butoxybutamate] -5-benzofurancarboxylate
実施例 9で得た 2- [3- (4-tert-ブチルフエニル） -卜ォキソブ口ピ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 21.7gを用い、 実施例 2と同様 に反応させて、 21.8gの無色油状物を得た。  Using 21.7 g of methyl 2- [3- (4-tert-butylphenyl) -toloxobutyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 9, 21.8 g of the reaction was carried out in the same manner as in Example 2. A colorless oil was obtained.
! H-NMR (CD C 13) (5 ： 1.30 (9H, s) , 2.0-3.0 (5H, in), 3.93 (3H, s), 4.6-5.0 (IK, m) , 6.67 (1H, s)， 7.1-8.4 (7H, m)  ! H-NMR (CD C 13) (5: 1.30 (9H, s), 2.0-3.0 (5H, in), 3.93 (3H, s), 4.6-5.0 (IK, m), 6.67 (1H, s) , 7.1-8.4 (7H, m)
実施例 11 2-[3- (4-tert-ブチルフエニル） -卜ヒドロキシプロピル] - 5-ベンゾフランカノレボン酸 Example 11 2- [3- (4-tert-butylphenyl) -trihydroxypropyl] -5-benzofurancanolevonic acid
実施例 10で得た 2- [3- (4-tert-ブチルフエニル） -卜ヒドロキシブ口 ビル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 21.8gを用い、 実施例 5と同 様に反応させた。 濃縮後、 得られた残留物をトルエンから再結晶し て、 18. igの白色結晶を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Example 5 using 21.8 g of methyl 2- [3- (4-tert-butylphenyl) -trihydroxybutanol] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 10. After concentration, the resulting residue was recrystallized from toluene. As a result, 18.ig white crystals were obtained.
融点 145〜147°C 145-147 ° C
元素分析値 （C22H24 O4として） Elemental analysis value (as C22H24 O4)
計算値 （％) C:74.98 H:6.86  Calculated value (%) C: 74.98 H: 6.86
実測値 (%) C:74.83 H:6.98  Actual value (%) C: 74.83 H: 6.98
実施例 12 2-[2- (2, 5-ジメチルフエノキシ） -卜ォキソェチル] -5- ベンゾフランカルボン酸メチル Example 12 Methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxy) -toxoethyl] -5-benzofurancarboxylate
工程 1 1-(2, 5-ジメチルフエノキシ） -3-(2-ホルミル- 4-メ トキシカ ルポニルフエノキシ） -2-ブロパノール Step 1 1- (2,5-Dimethylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylpropoxy) -2-propanol
4- (2, 3-エポキシプロポキシ）-3-ホルミル安息香酸メチル 113.03g、 及び 2, 5-ジメチルフエノール 116.9 を用い、 実施例 6工程 1と同様 に反応させて 101. lgの白色結晶を得た。  Using 113.03 g of methyl 4- (2,3-epoxypropoxy) -3-formylbenzoate and 116.9 of 2,5-dimethylphenol, the same reaction as in Step 1 of Example 6 was carried out to obtain 101.lg of white crystals. Was.
融点 12i〜124°C Melting point 12i ~ 124 ° C
工程 2 1-(2, 5-ジメチルフエノキシ） -3- (2-ホルミル- 4-メ トキシカ ルポニルフエノキシ） -2-ブロパノ Step 2 1- (2,5-Dimethylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarbonylpropoxy) -2-propano
1- (2, 5-ジメチルフエノキシ） -3- (2-ホルミル -4-メ トキシカルポ二 ルフエノキシ） -2-プロパノール 92.95 gを用い、 実施例 6工程 2と同 様に反応させて 38.76gの白色結晶を得た。  Using 92.95 g of 1- (2,5-dimethylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarboxyphenoxy) -2-propanol, reacted in the same manner as in Step 2 of Example 6, 38.76 g Was obtained as white crystals.
融点 104〜107°C 104-107 ° C
工程 3 2-[2- (2, 5-ジメチルフエフキシ） -卜ォキソェチル -5-ベン ゾフランカルボン酸メチル Step 3 Methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxy) -toxoethyl-5-benzofurancarboxylate
1-(2, 5-ジメチルフエノキシ） -3- (2-ホルミル- 4-メ トキシカルボ二 ルフエノキシ） -2-プロパノン 35. を用い、 実施例 6工程 3と同様 に反応させて 27.36gの淡黄色結晶を得た。 融点 105〜1Q8°C Using 1- (2,5-dimethylphenoxy) -3- (2-formyl-4-methoxycarboxylphenoxy) -2-propanone 35., the reaction was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 6 to obtain 27.36 g of Light yellow crystals were obtained. Melting point 105-1Q8 ° C
魏例 13 2- [2- (2, 5-ジメチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -5- ベンゾフランカルボン酸メチル Wei Example 13 Methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxy) -hydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate
¾S例 12で得た 2- [2- (2, 5-ジメチルフエノキシ） -1-ォキソェチル] - 5-ベンゾフランカルボン酸メチル 27.34gを用い、 実施例 7と同様に 反応させて 21.60gの白色結晶を得た。  ¾ Using 27.34 g of methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxy) -1-oxoethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 12, and reacting in the same manner as in Example 7, 21.60 g of White crystals were obtained.
融点 1G9〜U2°C Melting point 1G9 ~ U2 ° C
難例" 2-[2-(2, 5-ジメチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチル -5- ベンソ'フランカルボン酸 Difficult example "2- [2- (2,5-dimethylphenoxy) -trihydroxyethyl-5-benso'furancarboxylic acid
実施例 13で得た 2- [2- (2, 5-ジメチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェ チル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 20. Qgを用い、 実施例 5と同 様に反応させて 18.44gの白色結晶を得た。  Methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 13 20. The reaction was carried out in the same manner as in Example 5 using Qg. 18.44 g of white crystals were obtained.
融点 154〜155 C 154-155 C
元素分析値 （ C 9 H i 805として） Elemental analysis (as C 9 H i 80 5)
計算値 （％) C:69.93 H:5.87  Calculated value (%) C: 69.93 H: 5.87
実測値 （％) C:69.72 Κ:δ.61  Measured value (%) C: 69.72 Κ: δ.61
実施例 15 2- f2- (4-terいブチルフエノキシ）-卜ォキソェチル 1 -5- ベンゾフランカルボン酸メチルの別途製造法 Example 15 Separate method for producing methyl 2-f2- (4-tert-butylphenoxy) -toxoethyl 1-5-benzofurancarboxylate
参考例 5で得た卜（4-ter プチルフエノキシ） -3-クロ口- 2-プロパ ノン 445 g、 及び 3-ホルミル- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 250 gを用レ、、 反応温度 6D〜65°Cで実施例 1と同様に反応させて、 i53gの結晶を得 た o  Using 445 g of the 4- (butylterenoxy) -3-chloro-2-propanone obtained in Reference Example 5 and 250 g of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate, the reaction temperature was 6D to 65 °. Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 at C to obtain i53g crystals o
融点 121 〜122 °C Melting point 121-122 ° C
実施例 16 (- )—-2-[_2-(4-ter ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチ ル] -5-ベンゾフランカリレボン酸 Example 16 (-) —- 2-[_ 2- (4-terbutylphenoxy) -trihydroxyethyl Le] -5-benzofurancalilevonic acid
工程 1 (÷) -2- [2- (4-ter卜ブチルフエノキシ） -卜ァセトキシェチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル. Step 1 (÷) -2- [2- (4-tert-Butylphenoxy) -triacetoxethyl] -5-Methyl benzofurancarboxylate.
実施例 4で得た 2-[2-(4-tert-ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシ ェチル ]-5-ベンゾフランカルボン酸メチル 30.0gを乾燥ジィソプロビ ルエーテル 6QGmlに溶解し、 3Q°C恒温槽に漬け、 撹拌下に固定化リ パーゼ (東洋紡績社製 LIP-301) 3.0g及び酢酸ビニル 37.5mlを加え 30°Cで 23時間撹拌した。 放冷後、 反応液を濾過し、 濾過物をジイソ プロビルエーテルで洗浄した。 濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、 残留油状物をシリカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-2Q0、 n-へキ サン ：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し 9. G9gの無色油状物を得た。  Dissolve 30.0 g of methyl 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 4 in 6 QGml of dry disopropyl ether, steep in a constant temperature bath at 3 Q ° C, and stir. 3.0 g of immobilized lipase (LIP-301 manufactured by Toyobo Co., Ltd.) and 37.5 ml of vinyl acetate were added thereto, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 23 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was washed with diisopropyl ether. The filtrate and the washings were combined and concentrated under reduced pressure. The residual oil was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-2Q0, n-hexane: ethyl acetate = 4: 1), and 9.9 g of a colorless oil was obtained. Obtained.
1 H-NMR (CDC13) ^ ： 1.29 (9H, s), 2.14 (3H, s), 1 H-NMR (CDC1 3) ^: 1.29 (9H, s), 2.14 (3H, s),
3.95 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=5.9Hz), 6.35 (1H, t, J=5.9Hz), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.35 (1H, t, J = 5.9Hz),
6.79-8.30 (8H) 6.79-8.30 (8H)
比旋光度 〔な〕 2D° = +50, 62° (MeOH、 c:0.96) Specific rotation [N] 2 D ° = +50, 62 ° (MeOH, c: 0.96)
さらに、 シリカゲルカラムクロマト （ヮコ一ゲル C-200、 n-へキサ ン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) を続けて、 22.71gの無色油状物を得た c この油状物は、 比旋光度が（+)、 及び（-)の 2-[2-(4-tert-ブチルフエ ノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチルの 光学活性体の混合物であり、 実施例 1?で使用した。 Further, silica gel column chromatography (Wa co one gel C-200, hexa down to n-: acetate Echiru = 2: 1) continues, c the oil to give a colorless oil 22.71g is specific rotation is A mixture of (+) and (-) methyl 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate, which is used in Example 1 did.
1 H-NMR (CD C 13) ^ ： 1.30 (9H, s) , 2.93 (1H, br) , 1 H-NMR (CD C 1 3) ^: 1.30 (9H, s), 2.93 (1H, br),
3.95 (3H, s), 4.36 (2H, m)， 5.20 (1H, br), 6.8i-8.31 (8H, a)  3.95 (3H, s), 4.36 (2H, m), 5.20 (1H, br), 6.8i-8.31 (8H, a)
工程 2 (-) -2- [2- M-ter卜ブチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチ ^]-5-ベンゾフランカルボン酸 工程 1で得られた無色油状物 8.58gを用い、 実施例 5と同様に反応 させて 32gの白色結晶を得た。 Step 2 (-)-2- [2-M-tert-Butylphenoxy) -trihydroxyethyl ^]-5-benzofurancarboxylic acid Using 8.58 g of the colorless oil obtained in Step 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 to obtain 32 g of white crystals.
融点 145〜146°C 145-146 ° C
元素分析値 （C2 lH22〇 5として） Elemental analysis value (as C2 lH22〇5)
計算値 （％) C:71.17 H:6.26  Calculated value (%) C: 71.17 H: 6.26
実測値 (%) C:71.13 H:6.19  Actual value (%) C: 71.13 H: 6.19
比旋光度 〔ひ〕 S = -6.90° (MeOH、 c=l.10) Specific rotation [Hi] S = -6.90 ° (MeOH, c = l.10)
実施例 17 (+)-2-[2-(4-tert-プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチ ル】 -5-ベンゾフランカルボン酸 Example 17 (+)-2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -hydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylic acid
工程 1 (÷)-2-[2-(4-ter卜プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチ ルレ 5-ベンゾフランカルボン酸メチル Step 1 (÷) -2- [2- (4-tertophylphenoxy) -methylhydroxybenzoate
実施例 16で得た比旋光度が（+)、 及び（-)の 2- [2- (4-terいブチル フエノキシ） -卜ヒドロキシェチル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチ ルの光学活性体の混合物 22.6Qgを乾燥ジィソブロビルエーテル 452ml に溶解し、 3Q°C恒温槽に漬け、 撹拌下に固定化リパーゼ （東洋紡績 社製 LIP- 301) 9.0g及び酢酸ビニル 28.3miを加え 30°Cで撹拌した。 30 時間後、 固定化リパーゼ 9.0gを追加し、 さらに 48時間後粉末モレ キュラーシーブス 4A 10gを加え、 30°Cで 69時間撹拌した。 放冷後、 反応液を濾過し、 濾過物をジイソプロビルエーテルで洗浄した。 濾 液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、 残留油状物をシリカゲルカラム クロマト （ヮコ一ゲル C- 200、 n-へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1→ 2 : 1) で精製し 13.65gの無色油状物を得た。  Optically active isomer of methyl 2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate having specific rotations of (+) and (-) obtained in Example 16. Was dissolved in 452 ml of dried disobrovir ether, immersed in a thermostat at 3 Q ° C, and 9.0 g of immobilized lipase (Toyobo LIP-301) and 28.3 mi of vinyl acetate were added with stirring. Stirred with C. Thirty hours later, 9.0 g of immobilized lipase was added, and 48 hours later, 10 g of powdered molecular sieves 4A was added, followed by stirring at 30 ° C for 69 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was washed with diisopropyl ether. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The residual oil was purified by silica gel column chromatography (ヮ -gel C-200, n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1) to give 13.65 g of colorless An oil was obtained.
比旋光度 〔ひ〕 = +8, 73° (MeOH、 c:i.15) Specific rotation (h) = +8, 73 ° (MeOH, c: i.15)
工程 2 丄 +) -2-J2- (4-ter卜ブチルフエノキシ卜卜ヒドロキシェチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸 Step 2 丄 +) -2-J2- (4-tert-Butylphenoxy-tri-hydroxyethyl) Le] -5-benzofurancarboxylic acid
工程 1で得られた無色油状物 13. Ogを用い、 実施例 5と同様に反応 させて 7.84gの白色結晶を得た。  The colorless oily substance 13.Og obtained in Step 1 was reacted in the same manner as in Example 5 to obtain 7.84 g of white crystals.
融点 145〜146°C 145-146 ° C
元素分析値 （C2 lH22〇5として） Elemental analysis value (as C2 lH22〇5)
計算値 （％) C:71.17 H:6.26  Calculated value (%) C: 71.17 H: 6.26
実測値 (%) C:71.24 H:6.15  Actual value (%) C: 71.24 H: 6.15
比旋光度 〔c D = +6.80。 (MeOH、 c=l.10) Specific rotation [c D = +6.80. (MeOH, c = l.10)
実施例 18 (+)-2-[2-(4-tert-プチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェチ ル] - 5-ベンゾフランカルポン酸の別途製造法 Example 18 Separate production method of (+)-2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarponic acid
工程 1 (-) -2-i2- (4-tert-プチルフエノキシ） -1- (2-カルボキシェ チルカルボニルォキシ）ェチル卜 5-ベンゾフランカルポン酸メチル ジシクロへキシルァミン塩 Step 1 (-)-2-i2- (4-tert-butylphenyloxy) -1- (2-carboxyethylcarbonyloxy) ethyl 2-methyl 5-benzofurancarbonate dicyclohexylamine salt
実施例 7で得た 2- [2- (4-terいプチルフエノキシ） -卜ヒドロキシェ チル] -5-ベンゾフランカルボン酸メチル 1.1kgを乾燥ジィソブロビル エーテル 22Lに溶解し、 3 Q°Cで撹拌下に固定化リパーゼ （東洋紡績 社製 LIP-3Q 1 ) 970 酢酸ビニル 2. ?5L、 及び粉末モレキュラーシー ブス 4 A 1.76kgを加えた。 3G°Cで 6.5時間撹拌し、 放冷後、 反応液 を濾過し、 濾過物をジイソプロビルエーテルで洗浄した。 濾液と洗 浄液を合'わせて減圧濃縮し、 1.32kgの残留油状物を得た。  1.1 kg of methyl 2- [2- (4-terbutylphenoxy) -trihydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylate obtained in Example 7 was dissolved in 22 L of dry disobrovir ether and stirred at 3 Q ° C under stirring. Immobilized lipase (Toyobo Co., Ltd. LIP-3Q1) 970 2.5-5 L of vinyl acetate and 1.76 kg of powdered molecular sieve 4A were added. The mixture was stirred at 3 G ° C for 6.5 hours, allowed to cool, filtered, and the filtrate was washed with diisopropyl ether. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give 1.32 kg of a residual oil.
得られた残留油状物 1· 32kgをトルエン 13.2Lに溶解し、 無水コハ ク酸 207 g、 及びトリェチルァミン 209 gを加え、 1時間撹拌、 還流し た。 冷後、 反応液を塩酸酸性氷水に加え、 分液した。 トルエン層を 水洗、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 トルエンを留去し、 残留 油状物を得た。 1.32 kg of the obtained residual oil was dissolved in 13.2 L of toluene, 207 g of succinic anhydride and 209 g of triethylamine were added, and the mixture was stirred and refluxed for 1 hour. After cooling, the reaction solution was added to hydrochloric acid-acidic ice water and separated. The toluene layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and toluene was distilled off. An oil was obtained.
得られた残留油状物にジイソプロビルエーテル 7 L、 及びジシク 口へキシルァミン 235 gを加え、 終夜撹拌し、 析出結晶を濾取、 ジィ ソプロビルエーテル洗浄した。 得られた粗結晶をジィソブロビル エーテル 7 Lに懸濁させ、 加温、 撹拌し、 冷後、 結晶を濾過した c 前記の操作を 3回繰り返して、 627 gの白色結晶を得た。 7 L of diisopropyl ether and 235 g of dihexylamine hexylamine were added to the obtained residual oil, and the mixture was stirred overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with disopropyl ether. The resulting crude crystals were suspended in Jiisoburobiru ether 7 L, warmed, and stirred, after cooling, crystals were repeated three times filtered c above, to give white crystals of 627 g.
融点 121〜i24°C Melting point 121-i24 ° C
比旋光度 〔ひ〕 2 D° = -32.51。 (MeOH、 c = l.02) Specific rotation [H] 2 D ° = -32.51. (MeOH, c = l.02)
工程 2 (+) -2- [2- (4-terいプチルフエノキシ） -ί-ヒドロキシェチ ル] -5-ベンゾフランカルボン酸 Step 2 (+)-2- [2- (4-tert-butylphenoxy) -ί-hydroxyethyl] -5-benzofurancarboxylic acid
工程 1で得られた白色結晶 627 gをメタノール 6 Lに溶解し、 これ に水酸化ナトリウム 154gと水 600mlの水溶液を加え、 攪拌下、 4時間 還流した。 冷後、 反応液を氷水 15Lに注ぎ、 塩酸で酸性にし、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残留物をァセトニトリル 1.7Lより 再結晶し、 一次晶 2?4gを得た。 母液に活性炭 lQgを加え、 加熱後、 濾 過、 一部を減圧濃縮し、 二次晶 45gを得た。 一次晶、 及び二次晶を合 わせてァセトニトリル 1.5L、 活性炭 10gより再結晶し、 271gの白色 結晶を得た。  627 g of the white crystals obtained in Step 1 were dissolved in 6 L of methanol, and an aqueous solution of 154 g of sodium hydroxide and 600 ml of water was added thereto, followed by refluxing for 4 hours with stirring. After cooling, the reaction solution was poured into 15 L of ice water, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from 1.7 L of acetonitrile to obtain 2 to 4 g of primary crystals. Activated carbon (lQg) was added to the mother liquor, and after heating, filtration and partial concentration under reduced pressure were performed to obtain 45 g of secondary crystals. The primary crystals and the secondary crystals were combined and recrystallized from 1.5 L of acetonitrile and 10 g of activated carbon to obtain 271 g of white crystals.
融点 H3〜M5°C Melting point H3 ~ M5 ° C
元素分析値 （C 2 l H2 205として） Elemental analysis (as C 2 l H 2 2 0 5 )
計算値 （％) C:71.17 H:6.26  Calculated value (%) C: 71.17 H: 6.26
実測値 （％) C:70.93 H:6.50  Measured value (%) C: 70.93 H: 6.50
比旋光度 〔ひ〕 D = +6.90° (MeOHヽ c=l.03) 前記の実施例で製造された化合物の化学構造式を表 1に示す ( 表 1Specific rotation (h) D = + 6.90 ° (MeOH ヽ c = l.03) The chemical structural formulas of the compounds prepared in the above Examples are shown in Table 1 ( Table 1).
Figure imgf000041_0001
試験例
Figure imgf000041_0001
Test example
以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験 の結果を示す。  The results of pharmacological tests showing the usefulness of typical examples of the compound of the present invention are shown below.
1)急性毒性  1) Acute toxicity
7〜8 週齢の ddY系雄性マウス （ 1群 5匹） に、 0. 5%メチルセル ロース溶液に懸濁した実施例 3、 又は実施例 5の本発明化合物を l g/kgの投与量で経口投与し、 一週間後まで一般症状観察を行った。 その結果、 死亡例はなく異常所見も、 認められなかった。  7- to 8-week-old male ddY mice (5 mice per group) were orally administered the compound of the present invention of Example 3 or Example 5 suspended in 0.5% methylcellulose solution at a dose of lg / kg. After administration, general symptoms were observed until one week later. As a result, there were no deaths and no abnormal findings were found.
2) TC、 Lp (a)、 Fg、 及び APTTに対する作用  2) Effects on TC, Lp (a), Fg, and APTT
各群 4頭の雄性力二クイザル （体重 2-9kg) を用いて、 各投薬群に は、 それぞれ対照化合物、 実施例 3の本発明化合物、 又は実施例 5 の本発明化合物を 0. 1%含む APF (サル用餌、 オリエンタル酵母社製） を、 コントロール群には APFを各々 20g/kgずつ毎日、 4週間与えた。 対照化合物として、 WO93/0 1 180号公報に記載の 4- [2- (5-t er t-プチ ルベンゾフラン- 2-ィル） -2-ヒドロキシエトキシ]安息香酸を使用し Using four male monkeys (body weight 2-9 kg) in each group, each administration group received 0.1% of the control compound, the compound of the present invention of Example 3, or the compound of the present invention of Example 5 in 0.1%. APF (monkey bait, Oriental Yeast Co., Ltd.) containing APF was given to the control group at a rate of 20 g / kg each day for 4 weeks. As a reference compound, 4- [2- (5-tert-butylbenzofuran-2-yl) -2-hydroxyethoxy] benzoic acid described in WO93 / 01180 was used.
/こ 0 / This 0
投薬開始の 2週前から投薬終了後 2週目まで、 2週毎に採血を行った。 血液に 3. 8 %クェン酸ナトリゥム水溶液を 1/10容量添加して血漿を調 整し、 TCと Lp (a)および血液凝固時間 （Fgおよび APTT) を、 各々酵素 法と EL I S A法および比濁法 （全自動血液凝固測定装置：コアグマス 夕一、 三共社製） で測定した。 TCと Lp (a)については投薬開始 2週前 と投薬開始日の測定値の平均を前値として、 投薬 2週目、 4週目、 及 び投薬終了後 2週目の各測定値の前値に対する百分率を算出した。 凝 固時間については投薬開始日を前値として、 投薬 4週目、 及び投薬終 了後 2週目の各測定値の前値に対する百分率を算出した。 統計計算は、 対照化合物投与群においてはコントロール群に対し、 対照化合物投 与群の各週の百分率をスチューデント t検定 （student' s t-test) で行い、 本発明化合物投与群ではコントロール群に対し、 実施例 3 の本発明化合物投与群、 及び実施例 5の本発明化合物投与群の各週 の百分率をダネット （Dunnett) の多重検定で行った。 結果を表 2から表 5に示す。 表 2 血中総コレステロール値（TC) 1： ：対する作用 Blood was collected every two weeks from two weeks before the start of dosing to the second week after the end of dosing. Plasma was prepared by adding 1/10 volume of 3.8% aqueous sodium citrate to blood, and TC and Lp (a) and blood clotting time (Fg and APTT) were determined by enzyme method, ELISA method and ratio, respectively. It was measured by a turbidity method (a fully automatic blood coagulation analyzer: Coagmas Yuichi, manufactured by Sankyo). For TC and Lp (a), the average of the measured values two weeks before the start of dosing and the day of starting the dosing was used as the pre-value, and before each measured value at the second week, the fourth week, and the second week after the end of the dosing The percentage of the value was calculated. Set the clotting time before the start of dosing, the 4th week of dosing, and the end of dosing. The percentage of each measured value relative to the previous value at the second week after completion was calculated. Statistical calculations were performed by the Student's t-test on the percentage of each week in the control compound-administered group and the control compound-administered group. The percentage of each week of the compound administration group of the present invention of Example 3 and the compound administration group of the present invention of Example 5 was determined by Dunnett's multiple test. The results are shown in Tables 2 to 5. Table 2 Blood Total Cholesterol Level (TC) 1:: Effect on
被検物質 例数 投薬 2週目 投薬 4週目 投薬終了 2週目 コントロール 4 96土 2 90± 4 89±13  Test substance Number of subjects Dosing 2 weeks Dosing 4 weeks Dosing completed 2 weeks Control 4 96 Sat 2 90 ± 4 89 ± 13
実施例 3 4 68土 9* 59±1 78±11  Example 3 4 68 Sat 9 * 59 ± 1 78 ± 11
実施例 5 4 61± 5** 42土 3** 75土 6  Example 5 4 61 ± 5 ** 42 Sat 3 ** 75 Sat 6
*: Pく 0.05, **: P<0.01 表 3 Lp (a)に対する作用  *: P less 0.05, **: P <0.01 Table 3 Effect on Lp (a)
被検物質 例数 投薬 2週目 投薬 4週目 投薬終了 2週目 コントロール 4 131士 9 100±10 92±10  Test substance Number of subjects Dosing 2 weeks Dosing 4 weeks Dosing completed 2 weeks Control 4 131 9 9 100 ± 10 92 ± 10
実施例 3 4 49土 8** 19土 2** 80土 7  Example 3 4 49 Sat 8 ** 19 Sat 2 ** 80 Sat 7
実施例 5 4 52 ± 8" 20土 6** 76±16  Example 5 4 52 ± 8 "20 Sat 6 ** 76 ± 16
*: Pく 0.05, **: Pく 0.01 表 4 フイブリノ一ゲン値（Fg)に対する作用 被検物質 例数 投薬 4週目 投薬終了 2週目 コントロール 4 96土 6 94土 6  *: P 0.05 0.05, **: P 0.01 0.01 Table 4 Effect on fibrinogen value (Fg) Test substance Number of subjects Drug administration Week 4 Administration end week 2 Control 4 96 6 6 94 6
実施例 3 4 48±15* 92土 6  Example 3 4 48 ± 15 * 92 Sat 6
実施例 5 4 71± 4 74±23 ネ： P<0.05, **: P<0.01 表 5 A P T Tに対する作用 被検物質 例数 投薬 4週目 投薬終了 2週目 コントロール 4 100土 2 1(Π土 1 Example 5 4 71 ± 4 74 ± 23 F: P <0.05, **: P <0.01 Table 5 Effects on APTT Test substance No. of subjects Dosing 4 weeks Dosing completed 2 weeks Control 4 100 Sat 2 1 (Π Sat 1
実施例 3 4 145± 1 1** 108土 3  Example 3 4 145 ± 1 1 ** 108 Sat 3
実施例 5 3 a) 137± 10* 107土 6 a) ： 1例測定不良のため例数を 3とした。 Example 5 3 a ) 137 ± 10 * 107 soil 6 a): 1 case The number of cases was set to 3 because of poor measurement.
* : Pく 0. 05, ** : P<0. 0 1 実施例 3の本発明化合物、 及び実施例 5の本発明化合物の TCおよ び Lp (a)低下作用は、 同作用の報告されてレ、る対照化合物に較べとも に強いことが明らかとなった。 また、 実施例 3の本発明化合物、 及 び実施例 5の本発明化合物には^の減少、 及び APTT延長作用のある ことが明らかとなった。 対照化合物には F g減少作用は認められず、 APTT延長作用も比較的軽度で有意ではなかつた。 実施例 3の本発明化合物、 及び実施例 5の本発明化合物は血液凝 固時間延長作用を有することから、 対照化合物に較べより有用な抗 動脈硬化作用を持つことが予想される。  *: P <0.05, **: P <0.01 The TC and Lp (a) lowering effects of the compound of the present invention of Example 3 and the compound of the present invention of Example 5 are reported to be the same. As a result, it became clear that the compound was stronger than the control compound. In addition, it was revealed that the compound of the present invention of Example 3 and the compound of the present invention of Example 5 have an action of reducing ^ and prolonging the APTT. The control compound had no Fg reduction effect, and the APTT prolongation effect was relatively mild and not significant. Since the compound of the present invention of Example 3 and the compound of the present invention of Example 5 have a blood coagulation time-prolonging effect, they are expected to have a more useful anti-atherosclerotic effect than the control compound.
製剤例 1 錠剤 し内服錠) _ Formulation Example 1 tablets orally) _
処方 1錠 180mg 中 実施例 5の本発明化合物 1 G Omg 乳糖 45mg トウモロコシ澱粉 20mg 低置換度ヒドロキシブ口ビルセルロース 9mg ポリビニルアルコール （部分ケン化物） 5mg ステアリン酸マグネシウム Img ポリビニルアルコール及びステアリン酸マグネシゥムを除く前記 成分を均一に混合した後、 ポリビニルアルコール水溶液を結合剤と して湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造した。 これにステアリン酸マ グネシゥムを混合した後に、 打錠機を用いて直径 8龍 、 1錠重量 180 mgに成形し内服錠とした。 製剤例 2 Formulation 1 tablet in 180 mg of the compound of the present invention of Example 5 1 G Omg Lactose 45 mg Corn starch 20 mg Low-substituted hydroxybutyric cellulose 9 mg Polyvinyl alcohol (partially saponified) 5 mg Magnesium stearate Img After mixing the above components except polyvinyl alcohol and magnesium stearate uniformly, manufacture granules for tableting by wet granulation using aqueous polyvinyl alcohol as a binder did. Magnesium stearate was mixed with the mixture, and the mixture was formed into an oral tablet using a tableting machine to form a tablet with an 8-dragon diameter and a tablet weight of 180 mg. Formulation Example 2
硬カブセル剤 （ハードカブセル） Hard capsule (hard capsule)
処方 1カプセル 285mg 中  Prescription 1 capsule in 285mg
実施例 3の本発明化合物 l O Omg 乳糖 i 07mg 微結晶セルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 前記成分を均一に混合した後、 力ブセル充填機で 2号カブセルに 220m を充填し、 285mg の硬カプセル剤とした。 製剤例 3  Compound of the present invention of Example 3 l O Omg Lactose i 07mg Microcrystalline cellulose 10mg Magnesium stearate 3mg did. Formulation Example 3
顆粒剤 Granules
処方顆粒 l g中  Prescription granules in l g
実施例 5の本発明化合物 l O Omg 乳糖 ？90mg 低置換度ヒドロキシブ口ビルセルロース 70mg ヒドロキシブ口ピルセルロース 40mg 前記成分を均一に混合し、 練合した後に造粒機にて直径 0. 7關 造粒し、 顆粒剤とした。 The compound of the present invention of Example 5 l O Omg lactose? 90mg Low-substituted hydroxybutene bil cellulose 70mg Hydroxybutyl pill cellulose 40 mg The above components were uniformly mixed, kneaded, and then granulated with a diameter of 0.7 using a granulator to obtain granules.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 次の式 〔I〕 で表されるベンゾフランカルボン酸誘導体、 及 びその薬理学的に許容される塩。 B' 0儿ナ隱 〔I  1. A benzofurancarboxylic acid derivative represented by the following formula [I], and a pharmacologically acceptable salt thereof. B '0 kid naoki [I
A 〕  A)
式中、 Rは水素、 アルキル又はァリールアルキルを表し、 COORはべンゾフラン環の 4位、 5位、 6位、 又は 7位に置換する c Bは— CO—又は一 CH (0H) 一を表す。 Aは Q— 0— CH2— 又は次の式 〔I I〕 を表す。 In the formula, R represents hydrogen, alkyl or arylalkyl, and COOR is substituted at the 4-, 5-, 6-, or 7-position of the benzofuran ring. C B is —CO— or 1 CH (0H) 1 Represent. A represents Q—0—CH 2 — or the following formula [II].
〔II〕(II)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
ここに、 Qは置換又は無置換のシクロアルキルを表し、 当該置換 基としてはアルキル、 ァリール、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 及びハ ロゲンから選ばれる。  Here, Q represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, and the substituent is selected from alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, and halogen.
II 1 R2 R3、 及び R 4は同一又は異なって水素、 ヒドロキ シ、 アルキル、 又はハロゲンを表す。 II 1 R 2 R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, alkyl or halogen.
Xは一〇一又は一CH2—を表す。 X represents one or one CH 2 —.
Yは水素、 ヒドロキシ、 アルキル、 又はハロゲンを表し、 Z 1及 び Z 2はそれぞれ水素を表す。 または、 Υ Ζ 1及び Ζ が一緒に なって一 CH =を表す。 Y represents hydrogen, hydroxy, alkyl, or halogen, and Z 1 and Z 2 each represent hydrogen. Or, Υ Ζ 1 and Ζ together represent one CH =.
2. Bがー CH (0H) 一であり、 Aが Q— 0— CH2—であり、 Qが C丄〜Cマアルキルで置換された C 3 c 7シクロアルキルで ある請求項 1記載のベンゾフランカルボン酸誘導体、 及びその薬理 学的に許容される塩。 2. B gar CH (0H) is one, A is Q-0- CH 2 - and is, benzofuran according to claim 1, wherein Q is C 3 c 7 cycloalkyl substituted with C丄~C Maarukiru Carboxylic acid derivatives and their pharmacology A biologically acceptable salt.
3. Bがー CO—又は—CH (0H) 一であり、 Aが式 〔I ェ〕 であり、 Xが—〇—であり、 Υ、 Ζ 1及び Ζ 2が一緒になって — CH =であり、 R 1 R2、 R3、 又は R4のいずれか 1個が C i〜C7アルキルであり、 残りの 3個が水素である請求項 1記載 のべンゾフランカルボン酸誘導体、 及びその薬理学的に許容される 3. B is —CO— or —CH (0H) one, A is the formula (I), X is —〇—, and Υ, Ζ 1 and Ζ 2 together — CH = Wherein any one of R 1 R 2 , R 3 , or R 4 is C i -C 7 alkyl, and the remaining three are hydrogen, and the benzofuran carboxylic acid derivative of claim 1, and Its pharmacologically acceptable
4. Bが— CH (OH) 一であり、 Aが式 〔I I〕 であり、 Xが — CH2—であり、 Z 1及び Z 2がそれそれ水素であり、 Y、 R 1, R2、 R3、 又は R 4のいずれか 1個が C丄〜C 7アルキルであり、 残りの 4個が水素である請求項 1記載のベンゾフランカルボン酸誘 導体、 及びその薬理学的に許容される塩。 4. B is —CH (OH) 1, A is formula [II], X is —CH 2 —, Z 1 and Z 2 are each hydrogen, Y, R 1 , R 2 , The benzofurancarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein one of R 3 or R 4 is C 丄 to C 7 alkyl, and the remaining four are hydrogen, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
5. Bがー CH (0H) —であり、 Aが式 〔I I〕 であり、 Xが 一 0—であり、 Z 1及び Z 2がそれそれ水素であり、 Y、 I 1、 R2、 RJ、 又は R 4のいずれか 2個が水素であり、 残りのいずれ か 2個が同一又は異なって水素又は C i C?アルキルであり、 さ らに残りの 1個が水素又はヒドロキシである請求項 1記載のベンゾ フランカルボン酸誘導体、 及びその薬理学的に許容される塩。 5. B is —CH (0H) —, A is formula [II], X is 10—, Z 1 and Z 2 are each hydrogen, Y, I 1 , R 2 , Any two of R J or R 4 are hydrogen, the remaining two are the same or different and are hydrogen or C i C-alkyl, and the other one is hydrogen or hydroxy The benzofuran carboxylic acid derivative according to claim 1, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. 請求項 1から請求項 5記載の化合物を有効成分とする 高 Lp (a)血症治療用医薬組成物。  6. A pharmaceutical composition for treating high Lp (a) blood, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
7. 請求項 1から請求項 5記載の化合物を有効成分とする動脈硬 化症治療用医薬組成物。  7. A pharmaceutical composition for treating arterial sclerosis, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
8. 請求項 1から請求項 5記載の化合物を有効成分とする虚血性 心疾患の予防又は治療用医薬組成物。 9 · 請求項 1から請求項 5記載の化合物を有効成分とする脳梗塞 疾患の予防又は治療用医薬組成物。 8. A pharmaceutical composition for preventing or treating ischemic heart disease, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. 9. A pharmaceutical composition for preventing or treating cerebral infarction disease, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
1 0 . 請求項 1から請求項 5記載の化合物を有効成分とする P T C A術後の再狭窄の予防又は治療用医薬組成物。  10. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient for preventing or treating restenosis after PTCA surgery.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999057117A2 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 Asta Medica Aktiengesellschaft Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation
JP2007536226A (en) * 2004-05-03 2007-12-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Novel indole compounds as selective androgen receptor modulators (SARMS)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60112783A (en) * 1983-10-31 1985-06-19 メルク　フロスト　カナダ，インコーポレーテツド Lipoxygenase inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60112783A (en) * 1983-10-31 1985-06-19 メルク　フロスト　カナダ，インコーポレーテツド Lipoxygenase inhibitor

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999057117A2 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 Asta Medica Aktiengesellschaft Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation
WO1999057117A3 (en) * 1998-05-04 2001-04-12 Asta Medica Ag Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation
US6407102B1 (en) 1998-05-04 2002-06-18 Zentaris Ag Indole derivatives and their use for the treatment of malignant and other diseases based on pathological cell proliferation
US6812243B2 (en) 1998-05-04 2004-11-02 Zentaris Ag Indole derivatives and their use for the treatment of malignant and other diseases based on pathological proliferation
JP2007536226A (en) * 2004-05-03 2007-12-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Novel indole compounds as selective androgen receptor modulators (SARMS)
US7678926B2 (en) * 2004-05-03 2010-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
JP4917018B2 (en) * 2004-05-03 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Novel indole compounds as selective androgen receptor modulators (SARMS)
US8394971B2 (en) 2004-05-03 2013-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)

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