JPS6059914B2 - Pheno(alko)oxy-substituted oxirane carboxylic acids, their preparation, their uses and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Pheno(alko)oxy-substituted oxirane carboxylic acids, their preparation, their uses and pharmaceuticals containing them

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JPS6059914B2
JPS6059914B2 JP56502815A JP50281581A JPS6059914B2 JP S6059914 B2 JPS6059914 B2 JP S6059914B2 JP 56502815 A JP56502815 A JP 56502815A JP 50281581 A JP50281581 A JP 50281581A JP S6059914 B2 JPS6059914 B2 JP S6059914B2
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oxirane
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ル−トヴイヒ・ゲルハルト
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Description

【発明の詳細な説明】 明細書 本発明は、フェノ（アルコ）キシー置換されたオキシラ
ンカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する
医薬品に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to pheno(alko)oxy-substituted oxirane carboxylic acids, their preparation, their uses and pharmaceuticals containing them.

フェノキシメチルオキシラン例えば２−（４ーニトロフ
ェノキシメチル）−オキシラン及びフェニルオキシラン
カルボン酸エステル例えば２−フフエニルオキシランー
２−カルボン酸エチルエステルは、特に、置換された三
環化合物のモルモツトー肝細胞形質小顆粒−エポキシド
ヒドラーゼに対する基質又はインヒビターとして役立つ
可能性に関する研究の分野で使用されていた〔Ｆ、Ｏｅ
ｓｃｈ等門のＢｉｏｃｈｅｍ、１０（１９７１年）Ｎｏ
、、２６、４８５８〜６６頁参照〕。Phenoxymethyloxiranes, such as 2-(4nitrophenoxymethyl)-oxirane and phenyloxirane carboxylic acid esters, such as 2-fuphenyloxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, are particularly effective in reducing hepatocyte cytotoxicity of substituted tricyclic compounds. Granules were used in the field of research regarding their potential to serve as substrates or inhibitors for epoxide hydrolases [F,
Sch. Biochem, 10 (1971) No.
, 26, pp. 4858-66].

置換されたグリシド酸誘導体は、米国特許第４１３２７
ｍ号明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子数１
１〜１６の長鎖ジブロムアルキル基である）、米国特許
第４１３２７２吟明細書中（ここでＪは、２位の置換分
は炭素原子数１１〜１６の長鎖アルケニル基である）、
米国特許第４１９６３６号もしくは英国特許第１５５１
０７８号明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子
数１１〜１６の長鎖アルキル基である）に記載されてい
る。本発明の目的物は、一般式 I ■ 仄、、、／（ＣＨ２）ｎ−Ｙ 二 ）、 （ I ） ” ＼Ｃｏ−Ｏ−Ｒ＾３ 〔式中Ｒ＾”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾
２は水素原子を表わし、Ｒ＾゜は水素原子又は低級アル
キル基を表わし、Ｙは基：ー ０ 一（ＣＨ２）ｍ−を
表わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の
整数であり、ここでｍ６ｎとの合計は２〜８の整数であ
る〕のフェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカ
ルボン酸並びにそのカルボン酸の塩である。Substituted glycidic acid derivatives are described in US Pat. No. 41,327.
m specification (here, the substituent at the 2nd position has 1 carbon atom)
1 to 16 long chain dibromoalkyl groups), in US Pat. No. 413,272 (where J is a long chain alkenyl group having 11 to 16 carbon atoms),
US Patent No. 419636 or British Patent No. 1551
No. 078 (here, the substituent at the 2-position is a long-chain alkyl group having 11 to 16 carbon atoms). The object of the present invention has the general formula: Represents a lower alkyl group, nitro group or trifluoromethyl group, R^
2 represents a hydrogen atom, R^゜ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y represents a group: -01(CH2)m-, m is 0 or an integer from 1 to 4, and n is 2 8, where the sum with m6n is an integer of 2 to 8], and salts of the carboxylic acids.

低級アルキル基としては、炭素原子数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基がこれに該当する。Examples of lower alkyl groups include straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.

直鎖のアルキル基は例えばメチル−、エチル−、ｎ−プ
ロピル−及びｎ−ブチル基であり、そのう〔式中Ｒ１＊
Ｃまメタ位又はバラ位に存在し、Ｒ１木は水素原子、塩
素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はトリフル
オルメチル基を表わし、Ｒ２＊は水素原子を表わし、Ｒ
３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わしＹ木は基：
ー０−（ＣＨ２）．．＊−を表わし、ｍ＊は０又は１で
あり、ｎ木は３〜７の整数であり、ここでｍ木とｎ水と
の合計は３〜７の整数である〕のフェノ（アルコ）キシ
ー置換されたオキシランカルボン酸又はこのカルボン酸
の塩であ特許請求の範囲第１項記載の化合物。Straight-chain alkyl groups are, for example, methyl-, ethyl-, n-propyl- and n-butyl groups;
C is present at the meta or rose position, the R1 tree represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, or a trifluoromethyl group, R2* represents a hydrogen atom, and R
3* represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y tree is a group:
-0-(CH2). ．． *-, m* is 0 or 1, n-tree is an integer from 3 to 7, where the sum of m-tree and n-water is an integer from 3 to 7]. The compound according to claim 1, which is a substituted oxirane carboxylic acid or a salt of this carboxylic acid.

３ 一般式１水＊： 〔式中Ｒ１＊＊はメター又はバラー位に存在し、Ｒ１木
水は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ２＊＊は水素原子を表わし、Ｒ３＊刈ま水素原
子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊木は基：ー０
−を表わし、ｎ木木は４〜６の整数である〕のフェノキ
シ置換されたオキシランカルボン酸又はこのカルボン酸
の薬物学的認容性塩であ特許請求の範囲第１項記載の化
合物。3 General formula 1 Water*: [In the formula, R1** exists at the meta or barer position, R1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group, R2** represents a hydrogen atom, and R3* Represents a pruned hydrogen atom, methyl group or ethyl group, Y* tree is group: -0
The compound according to claim 1, which is a phenoxy-substituted oxirane carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt of this carboxylic acid, wherein n is an integer of 4 to 6.

４２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシル〕−
オキシランー２−カルボン酸エチルエス．テルであ特許
請求の範囲第１項記載の化合物。42-[6-(4-chlorophenoxy)-hexyl]-
Oxirane-2-carboxylic acid ethyl s. 1. The compound according to claim 1.

５ 一般式： ル基、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ
２は水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アルキ
ル基を表わし、Ｙは基：ー０一（ＣＨ２）Ｔｒ．−を表
わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整
数であり、ここでｍ＜５ｎとの合計は２〜８の整数であ
る〕のフェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカ
ルボン酸又はこの酸の塩を製造するために、一般式■：
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎは前記のものを表わ
す〕の置換されたα−メチレンカルボン酸を酸化し、か
つ場合によつては、引続き得られる低級アルキルエステ
ルを鹸化するか又は、得られる酸を塩又は低級アルキル
エステルに変じることを特徴とする、フェノ（アルコ）
キシー置換されたオキシランカルボン酸又はその塩の製
法。5 General formula: Represents a group, a nitro group, or a trifluoromethyl group, and R
2 represents a hydrogen atom, R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y represents a group: -01(CH2)Tr. -, m is 0 or an integer from 1 to 4, n is an integer from 2 to 8, where the sum of m<5n is an integer from 2 to 8] In order to produce the oxirane carboxylic acid or a salt of this acid, the general formula ■:
oxidizing the substituted α-methylene carboxylic acid in which R1, R2, R3, Y and n are as defined above and optionally saponifying the lower alkyl ester subsequently obtained; , pheno(alco), characterized by converting the resulting acid into a salt or lower alkyl ester
A method for producing a xy-substituted oxirane carboxylic acid or a salt thereof.

６ 一般式１＊： 〔式中Ｒ１刻よメタ位又はバラ位に存在し、Ｒ１水は水
素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又
はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２＊は水素原子を
表わし、Ｒ３＊Ｆ，ま水素原子又は低級アルキル基を表
わし、Ｙ＊は基：ー０一（ＣＨ２）Ｗ．＊−を表わし、
ｍ刻まＯ又は１であり、ｎ＊は３〜７の整数であり、こ
こでｍ水とｎ水との合計は３〜７の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸又
はこの酸の塩を製造するため、出発物質として一般式■
木：〔式中Ｒ１水、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｙ＊及びｎ＊は前
記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカルボン
酸を使用す特許請求の範囲第５項記載の方法。6 General formula 1*: [In the formula, R1 is present at the meta or bara position, R1 water represents a hydrogen atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, nitro group, or trifluoromethyl group, and R2* is hydrogen represents an atom, R3*F represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y* represents a group: -0-(CH2)W. *- represents,
pheno(alk)oxy-substituted oxirane carboxylic acid, where m is O or 1, n* is an integer from 3 to 7, where the sum of m water and n water is an integer from 3 to 7] Or to prepare a salt of this acid, the general formula ■ is used as a starting material.
6. The process according to claim 5, wherein a substituted α-methylenecarboxylic acid of wood: [in the formula R1 water, R2*, R3*, Y* and n* are as defined above] is used.

７ 一般式１＊＊： 〔式中Ｒ１＊刻まメター又はバラー位に存在し、Ｒ１＊
水は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ２木＊は水素原子を表わし、Ｒ３＊＊は水素原
子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊木は基：ー０
−を表わし、ｎ＊水は４〜６の整数である〕のフェノキ
シ置換されたオキシランカルボン酸又はこの酸の塩を製
造するため、出発物質として一般式■＊＊：〔式中Ｒ１
＊米、Ｒ２木木、Ｒ３＊＊、Ｙ＊水及びｎ）ｆ（＊は前
記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカルボン
酸を使用す特許請求の範囲第５項記載の方法。7 General formula 1**: [In the formula, R1* is present in the meter or bar position, R1*
Water represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group, R2 tree* represents a hydrogen atom, R3** represents a hydrogen atom, methyl group, or ethyl group, and Y* tree represents a group: -0
-, n
6. The process according to claim 5, wherein substituted α-methylenecarboxylic acids of *Rice, R2Koku, R3**, Y*Water and n)f (* represents the above) are used.

８ 一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２は
水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基
を表わし、Ｙは基：ー０−ー（ＣＨ２）、−を表わし、
ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であ
り、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフ
ェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸
又はこのカルボン酸の塩１種以上を含有する、糖尿病治
療薬。8 General formula 1: [In the formula, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, or a trifluoromethyl group, R2 represents a hydrogen atom, R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Group: -0--(CH2), - represents,
m is 0 or an integer of 1 to 4, n is an integer of 2 to 8, where the sum of m and n is an integer of 2 to 8]. A therapeutic agent for diabetes containing an acid or one or more salts of this carboxylic acid.

明細書 本発明は、フェノ（アルコ）キシー置換されたオキシラ
ンカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する
医薬品に関する。Description The present invention relates to pheno(alko)oxy-substituted oxirane carboxylic acids, their preparation, their uses and pharmaceuticals containing them.

フェノキシメチルオキシラン例えば２−（４ーニトロフ
ェノキシメチル）−オキシラン及びフェニルオキシラン
カルボン酸エステル例えば２−フフェニルオキシランー
２−カルボン酸エチルエステルは、特に、置換された三
環化合物のモルモツトー肝細胞形質小顆粒−エポキシド
ヒドラーゼに対する基質又はインヒビターとして役立つ
可能性に関する研究の分野で使用されていた〔Ｆ．Ｏｅ
ｓｃｈ等門のＢｌＯｃｈｅｍ．ｌＯ（１９７１年）ＮＯ
．２６、４８５８〜６６頁参照〕。Phenoxymethyloxiranes, such as 2-(4nitrophenoxymethyl)-oxirane and phenyloxirane carboxylic acid esters, such as 2-phphenyloxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, are particularly effective in reducing hepatocyte cytotoxicity of substituted tricyclic compounds. Granules have been used in the field of research regarding their potential to serve as substrates or inhibitors for epoxide hydrolases [F. Oe
BlOchem of the phylum sch. lO (1971) NO.
．． 26, pp. 4858-66].

置換されたグリシド酸誘導体は、米国特許第４１３２７
１鰐明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子数１
１〜１６の長鎖ジプロムアルキル基である）、米国特許
第４１３２７２＠明細書中（ここでｌは、２位の置換分
は炭素原子数１１〜１６の長鎖アルケニル基である）、
米国特許第４１９６３０吋もしくは英国特許第１５５１
０７８号明細書中（ここでは、２位の置換分は炭素原子
数１１〜１６の長鎖アルキル基である）に記載されてい
る。本発明の目的物は、一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２は
水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基
を表わし、Ｙは基：ー０−（ＣＨ２）．ｎ−を表わし、
ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であ
り、ここでｍ＜５ｎとの合計は２〜８の整数である〕の
フェノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン
酸並びにそのカルボン酸の塩である。Substituted glycidic acid derivatives are described in US Pat. No. 41,327.
1 In the specification of Wani (here, the substituent at the 2nd position has 1 carbon atom)
(1 to 16 long chain dipromal alkyl groups), in US Pat. No. 413,272@ specification (where l is a long chain alkenyl group having 11 to 16 carbon atoms),
US Patent No. 419,630 or British Patent No. 1551
No. 078 (here, the substituent at the 2-position is a long-chain alkyl group having 11 to 16 carbon atoms). The object of the present invention has the general formula 1: [wherein R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, or a trifluoromethyl group, R2 represents a hydrogen atom, and R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group] represents a group, and Y is a group: -0-(CH2). represents n-,
m is 0 or an integer of 1 to 4, n is an integer of 2 to 8, where the sum with m<5n is an integer of 2 to 8]; Acids and their carboxylic acid salts.

低級アルキル基としては、炭素原子数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基がこれに該当する。Examples of lower alkyl groups include straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.

直鎖のアルキル基は例えばメチルー、エチルー、ｎ−プ
ロピルー及びｎ−ブチル基であり、そのうち炭素原子数
１及び２を有するものが有利である。分枝したアルキル
基は、例えばイソプロピルー、イソブチルー及びｓ−ブ
チル基であり、そのうち、炭素原子数３を有するものが
有利である。ノ和ゲン原子は、弗素−、塩素一及び臭素
原子であり、そのうち、弗素殊に塩素が有利である。フ
ェニル環の置換分Ｒ１及びＲ２は、（アルコ）オキシア
ルキレンオキシランカルボン酸基に対して有利にメター
又はバラー位に存在する。塩としては、無機及び有機の
塩基との塩がこれに該当する。Straight-chain alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl radicals, of which those having 1 and 2 carbon atoms are preferred. Branched alkyl radicals are, for example, isopropyl, isobutyl and sec-butyl radicals, of which those having 3 carbon atoms are preferred. Suitable fluorine atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms, of which fluorine and especially chlorine are preferred. The substituents R1 and R2 of the phenyl ring are preferably located in the meta or var position relative to the (alco)oxyalkyleneoxirane carboxylic acid group. Examples of salts include salts with inorganic and organic bases.

薬物学的に認容性でない塩は、公知方法で、本発明の塩
として有利な薬物学的に、即ち生物学的に認容性の塩に
変えられる。塩形成のためのカチオンとしては、特に、
アルカリ金属、アルカリ土類金属又は土類金属のカチオ
ンが使用されるが、有機窒素原子塩基、例えばアミン、
アミノアルカノール、アミノ糖、塩基性アミノ酸等のカ
チオンも使用される。例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルゾウム、アルミニウム、
エチレンジアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ一低級アルキ
ルピペラジン（例えばＮ−メチルピペラジン）、メチル
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ト
リスー（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、２−アミ
ノー２−メチルプロパノール、２−アミノー２−メチル
ー１●３−プロパンジオール、グルカミン、Ｎ−メチル
グルカミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、
リジン、オルニチン、アルギニン、キノリンの塩が挙げ
られる。Pharmaceutically non-acceptable salts are converted into pharmaceutically or biologically acceptable salts which are advantageous as salts of the invention in a known manner. As cations for salt formation, in particular:
Alkali metal, alkaline earth metal or earth metal cations are used, but organic nitrogen atom bases such as amines,
Cations such as aminoalkanols, aminosugars, basic amino acids, etc. are also used. For example, lithium, sodium,
potassium, magnesium, calcium, aluminum,
Ethylenediamine, dimethylamine, diethylamine,
Morpholine, piperidine, piperazine, N-lower alkylpiperazine (e.g. N-methylpiperazine), methylcyclohexylamine, benzylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tris(hydroxymethyl)-aminomethane, 2-amino-2-methyl Propanol, 2-amino-2-methyl-1●3-propanediol, glucamine, N-methylglucamine, glucosamine, N-methylglucosamine,
Examples include salts of lysine, ornithine, arginine, and quinoline.

本発明の態様は、一般式１水： 〔式中Ｒ１＊及びＲ２＊はメター又はバラー位に存在し
、Ｒ１＊は水素原子、塩素原子、メチル基、ニトロ基は
トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２＊＆ま水素原子を
表わし、Ｒ３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わし
、Ｙ木は基：ー０一（ＣＨ２），．＊−を表わし、ｍ＊
は０又は１であり、ｎ＊ｆｌま３〜７の整数であり、こ
こでｍ＊とｎ水との合計は３〜７の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸並
びにこのカルボン酸の塩である。An aspect of the present invention is represented by the general formula 1: [wherein R1* and R2* are present at the meta or var position, R1* represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, and the nitro group represents a trifluoromethyl group, R2*& represents a hydrogen atom, R3* represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the Y tree represents groups: -01 (CH2), . *-represents m*
is 0 or 1, and n*fl is an integer from 3 to 7, where the sum of m* and n water is an integer from 3 to 7]. and salts of this carboxylic acid.

本発明の有利な態様は、一般式１＊＊： 〔式中Ｒ１＊＊はメター又はバラー位に存在し、Ｒ１＊
＊は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ２木木は水素原子を表わし、Ｒ３水＊！ま水素
原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊木は基：ー
０−を表わし、ｎ＊水は４〜６の整数である〕のフェノ
キシ置換されたオキシランカルボン酸並びにこのカルボ
ン酸と無機又は有機塩基との薬物学的に認容性の塩であ
る。An advantageous embodiment of the present invention is a compound of the general formula 1**: [wherein R1** is present in the meta or var position,
* represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group, R2 wood represents a hydrogen atom, and R3 water *! phenoxy-substituted oxirane carboxylic acid, and the inorganic or a pharmaceutically acceptable salt with an organic base.

本発明の化合物の代表としては、例えば次のものが挙げ
られる：２−〔２−（２−フェニルエトキシ）一エチル
〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−
（２−〔２−（４−クロルフェニル）一エトキシ〕一エ
チル）−オキシランー２−カルボン酸イソプロピル エ
ステル、２−（２−〔２−（４−フルオルフェニル）ー
エトキシ〕一エチル）−オキシランー２−カルボン酸メ
チルエステル、２−（２−〔２−（３−トリフルオルメ
チルフェニル）一エトキシ〕一エチル）−オキシランー
２−カルボン酸−Ｓｅｋ．−ブチルエステル、２−（２
−〔３−（３−クロルフェニル）−プロポキシ〕一エチ
ル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２
−（２−〔３−（４−ニトロフェニル）−プロポキシ〕
一エチル）−オキシランー２−カルボン酸メチルエステ
ル、２−（２−〔４−（３−トリフルオルメチルフェニ
ル）−ブトキシ〕一エチル）−オキシランー２−カルボ
ン酸−ｎ−ブチルエステル、２−（２−〔４−（４−ク
ロルフェニル）−ブトキシ〕一エチル）−オキシランー
２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステル、２−（２−〔
４−（４−ブロムフェニル）−ブトキシ〕一エチル）−
オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔２
−（３−フエニルプロポキシ）一エチル〕−オキシラン
ー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔２−（４−フ
エニルブトキシ）一エチル〕−オキシランー２−カルボ
ン酸エチルエステル、２−〔３−（２−フェニルエトキ
シ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸メチル
エステル、２−〔３−（３−フエニルプロポキシ）−プ
ロピル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
、２−〔３−（４−フエニルブトキシ）−プロピル〕−
オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステル、
２−〔４−（４−フエニルブトキシ）−ブチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（３−〔
２−（４−クロルフェニル）一エトキシ〕−プロピル）
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（
３−〔２−（３−トリフルオルメチルフェニル）一エト
キシ〕−プロピル）−オキシランー２−カルボン酸メチ
ルエステル、２−（３−〔３−（４−ニトロフェニル）
−プロポキシ〕−プロピル）−オキシランー２−カルボ
ン酸−ｎ−プロピルエステル、２−（３−〔４−（３−
トリフルオルメチルフェニル）−ブトキシ〕−プロピル
）−オキシランー２−カルボン酸イソプロピルエステル
、２−（３−〔４−（４−クロルフェニル）−ブトキシ
〕−プロピル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエ
ステル、２−（４−〔２−（４−クロルフェニル）一エ
トキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カルボン酸−ｎ
−ブチルエステル、２−（４−〔２−（４−フルオルフ
ェニル）−エトキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カ
ルボン酸メチルエステル、２−（４−〔２−（３−トリ
フルオルメチルフェニル）一エトキシ〕−ブチル）−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（４−
〔３−（４−ニトロフェニル）−プロポキシ〕−ブチル
）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−
（４−〔４−（３−トリフルオルメチルフェニル）−ブ
トキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カルボン酸エチ
ルエステル、２−（４−〔４−（４−クロルフェニル）
−ブトキシ〕−ブチル）−オキシランー２−カルボン酸
エチルエステル、２〒（５−〔２−（４−クロルフェニ
ル）一エトキシ〕−ペンチル）−オキシランー２−カル
ボン酸メチルエステル、２−（５−〔２−（３−トリフ
ルオルメチルフェニル）一エトキシ〕−ペンチル）−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（５−
〔３−（４−ニトロフェニル）−プロポキシ〕−ペンチ
ル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２
−（５−〔３−（３−クロルフェニル）−プロポキシ〕
−ペンチル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエス
テル、２−〔５−（２−フェニルエトキシ）−ペンチル
〕−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル
、２−〔６−（２−フェニルエトキシ）−ヘキシル〕−
オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−（６
−〔２−（４−クロルフェニル）一エトキシ〕−ヘキシ
ル）−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエス
テル、２−（６−〔２−（４−フルオルフェニル）−エ
トキシ〕−ヘキシル）−オキシランー２−カルボン酸メ
チルエステル、２−（６−〔２−（３−トリフルオルメ
チルフェニル）一エトキシ〕−ヘキシル）−オキシラン
ー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔２−（４−ク
ロルベンジルオキシ）一エチル〕−オキシランー２−カ
ルボン酸エチルエステル、２−〔３−（３−クロルベン
ジルオキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン
酸メチルエステル、２−〔４−（４−フルオルベンジル
オキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸イソ
プロピルエステル、２−〔２−（４−ブロムフェノキシ
）一エチル〕−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロ
ピルエステル、２−〔２−（４−メトキシフェノキシ）
一エチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステ
ル、２−〔２−（４−ニトロフェノキシ）一エチル〕−
オキシランー２−カルボン酸メチルエステル、２−〔２
−（４−クロルフェノキシ）一エチル〕−オキシランー
２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル、２−〔２−（３
−トリフルオルメチルフェノキシ）一エチル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔３−（３
−フルオルフェノキシ）−プロピル〕−オキシランー２
−カルボン酸エチルエステル、２−〔３−（４−ブロム
フェノキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン
酸メチルエステル、２−〔３−（３−メチルフェノキシ
）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸−Ｓｅｋ
．−ブチルエステル、２−〔３−（２−イソプロピルフ
ェノキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸
イソプロピルエステル、２−〔３−（４−クロルフェノ
キシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸メチ
ルエステル、２−〔３−（３−トリフルオルメチルフェ
ノキシ）−プロピル〕−オキシランー２−カルボン酸−
ｎ−ブチルエステル、２−〔４−（４−ブロムフェノキ
シ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエ
ステル、２−〔４−（４−クロルフェノキシ）−ブチル
〕−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステ
ル、２−〔４−（３●４ージクロルフェノキシ）−ブチ
ル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２
−〔４−（３−ク曵レー４−メチルフェノキシ）−ブチ
ル〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステル、２
−〔４−（４−メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔５−（３
−トリフルオルメチルフェノキシ）−ペンチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸一ｎ−ブチルエステル、２−〔
５−（４−メチルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシラ
ンー２−カルボン酸メチルエステル、２−〔５−（３−
クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー２−カ
ルボン酸イソブチルエステル、２−〔５−（４−ニトロ
フェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー２−カルボン
酸エチルエステル、２−〔６−（４−フルオルフェノキ
シ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸エチル
エステル、２−〔６−（３−トリフルオルメチルフェノ
キシ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸メチ
ルエステル、２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘ
キシル〕−オキシランー２−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、２−〔７−（３−フルオルフェノキシ）−ヘプ
チル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、
２−〔７−（４−トリフルオルメチルフェノキシ）−ヘ
プチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
、２−〔７−（３−クロルー４−メチルフェノキシ）−
ヘプチル〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステ
ル、２−〔７−（３−ク的レフエノキシ）−ヘプチル〕
−オキシランー２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステル
、２−〔８−（４−フルオルフェノキシ）−オクチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔
８−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−オクチル
〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステル、２−
〔８−（４−クロルフェノキシ）−オクチル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸イソブチルエステル、相応するオ
キシランー２−カルボン酸並びにこれらの無機及び有機
塩基との塩。Representative compounds of the invention include, for example: 2-[2-(2-phenylethoxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-
(2-[2-(4-chlorophenyl)-ethoxy]one-ethyl)-oxirane-2-carboxylic acid isopropyl ester, 2-(2-[2-(4-fluorophenyl)-ethoxy]oneethyl)-oxirane-2 -carboxylic acid methyl ester, 2-(2-[2-(3-trifluoromethylphenyl)monoethoxy]monoethyl)-oxirane-2-carboxylic acid-Sek. -butyl ester, 2-(2
-[3-(3-chlorophenyl)-propoxy]monoethyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2
-(2-[3-(4-nitrophenyl)-propoxy]
monoethyl)-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-(2-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-butoxy]monoethyl)-oxirane-2-carboxylic acid-n-butyl ester, 2-(2 -[4-(4-chlorophenyl)-butoxy]monoethyl)-oxirane-2-carboxylic acid-n-propyl ester, 2-(2-[
4-(4-bromphenyl)-butoxy]monoethyl)-
Oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[2
-(3-phenylpropoxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[2-(4-phenylbutoxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[3-(2- phenylethoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[3-(3-phenylpropoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[3-(4-phenylbutoxy)- Propyl〕−
oxirane-2-carboxylic acid-n-propyl ester,
2-[4-(4-phenylbutoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(3-[
2-(4-chlorophenyl)monoethoxy]-propyl)
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(
3-[2-(3-trifluoromethylphenyl)monoethoxy]-propyl)-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-(3-[3-(4-nitrophenyl)
-propoxy]-propyl)-oxirane-2-carboxylic acid-n-propyl ester, 2-(3-[4-(3-
trifluoromethylphenyl)-butoxy]-propyl)-oxirane-2-carboxylic acid isopropyl ester, 2-(3-[4-(4-chlorophenyl)-butoxy]-propyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2 -(4-[2-(4-chlorophenyl)monoethoxy]-butyl)-oxirane-2-carboxylic acid-n
-butyl ester, 2-(4-[2-(4-fluorophenyl)-ethoxy]-butyl)-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-(4-[2-(3-trifluoromethylphenyl) monoethoxy]-butyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(4-
[3-(4-nitrophenyl)-propoxy]-butyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-
(4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-butoxy]-butyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(4-[4-(4-chlorophenyl)
-butoxy]-butyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(5-[2-(4-chlorophenyl)monoethoxy]-pentyl)-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-(5-[ 2-(3-trifluoromethylphenyl)monoethoxy]-pentyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(5-
[3-(4-nitrophenyl)-propoxy]-pentyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2
-(5-[3-(3-chlorophenyl)-propoxy]
-pentyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[5-(2-phenylethoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid-n-butyl ester, 2-[6-(2-phenylethoxy)- hexyl]−
Oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(6
-[2-(4-chlorophenyl)monoethoxy]-hexyl)-oxirane-2-carboxylic acid-n-propyl ester, 2-(6-[2-(4-fluorophenyl)-ethoxy]-hexyl)- Oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-(6-[2-(3-trifluoromethylphenyl)monoethoxy]-hexyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[2-(4-chlorobenzyloxy) ) monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[3-(3-chlorobenzyloxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[4-(4-fluorobenzyloxy) -butyl]-oxirane-2-carboxylic acid isopropyl ester, 2-[2-(4-bromphenoxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid-n-propyl ester, 2-[2-(4-methoxyphenoxy)
monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[2-(4-nitrophenoxy)monoethyl]-
Oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[2
-(4-chlorophenoxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid-n-butyl ester, 2-[2-(3
-trifluoromethylphenoxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[3-(3
-fluorophenoxy)-propyl]-oxirane-2
-Carboxylic acid ethyl ester, 2-[3-(4-bromphenoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[3-(3-methylphenoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid- Sek
．． -butyl ester, 2-[3-(2-isopropylphenoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid isopropyl ester, 2-[3-(4-chlorophenoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[3-(3-trifluoromethylphenoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid-
n-butyl ester, 2-[4-(4-bromphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[4-(4-chlorophenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid-n -propyl ester, 2-[4-(3●4-dichlorophenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2
-[4-(3-methylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2
-[4-(4-methylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[5-(3
-trifluoromethylphenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid mono-n-butyl ester, 2-[
5-(4-methylphenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[5-(3-
Chlorphenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid isobutyl ester, 2-[5-(4-nitrophenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[6-(4-fluorophenoxy) -hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[6-(3-trifluoromethylphenoxy)-hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[6-(4-chlorophenoxy)-hexyl ]-oxirane-2-carboxylic acid isopropyl ester, 2-[7-(3-fluorophenoxy)-heptyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester,
2-[7-(4-trifluoromethylphenoxy)-heptyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[7-(3-chloro-4-methylphenoxy)-
heptyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-[7-(3-clephenoxy)-heptyl]
-oxirane-2-carboxylic acid-n-propyl ester, 2-[8-(4-fluorophenoxy)-octyl]
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[
8-(3-trifluoromethylphenoxy)-octyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester, 2-
[8-(4-Chlorphenoxy)-octyl]-oxirane-2-carboxylic acid isobutyl ester, the corresponding oxirane-2-carboxylic acids and their salts with inorganic and organic bases.

有利な代表は次のものである： ２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−ブチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔４−（
３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチル〕−オキ
シランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔４−（
４−メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−
カルボン酸エチルエステル、２−〔６−（４−ク的レフ
エノキシ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸
エチルエステル、２−（５−フェノ牛シペンチル）−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル、２−〔５−
（４−クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー
２−カルボン酸エチルエステル、相応するオキシランー
２−カルボン酸並びにこれらの薬物学的に認容性の塩。Preferred representatives are: 2-[4-(3-chlorophenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[4-(
3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[4-(
4-methylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-
Carboxylic acid ethyl ester, 2-[6-(4-phenoxy)-hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-(5-phenocypentyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-[ 5-
(4-Chlorphenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester, the corresponding oxirane-2-carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof.

一般式１もしくはその態様１＊及びＩ＊＊のフェノ（ア
ルコ）キシー置換されたオキシランカルボン酸は１個の
キラリテイ中心を有する。The pheno(alko)oxy-substituted oxirane carboxylic acids of general formula 1 or embodiments 1* and I** thereof have one center of chirality.

従つて、本発明はラセミ体及び光学対掌体及びそれらの
混合物をも包含する。本発明の化合物は、産業上利用可
能な重要な薬物学的特性を有する。Therefore, the present invention also includes racemates and optical antipodes and mixtures thereof. The compounds of the invention have important pharmacological properties that make them industrially applicable.

これは、血糖低下及びケトン低下作用をする。その有利
な作用に基づき、本発明の一般式１もしくは態様１水及
びＩ＊＊のフェノ（アルコ）キシー置換されたオキンラ
ンカルボン酸並びにその薬物学的に認容性のｉは、糖及
び脂肪代謝の障害に基づく疾病の医療及び獣医療処置の
ため及び予防のために好適である。It has hypoglycemic and ketone-lowering effects. Based on its advantageous effects, the pheno(alk)oxy-substituted oquinlan carboxylic acids of general formula 1 or aspect 1 water and I** of the present invention and their pharmaceutically acceptable i are useful for sugar and fat metabolism. suitable for medical and veterinary treatment and prevention of diseases based on disorders of the human body.

例えば糖尿病、顕性糖尿病、例えば成人糖尿病、青年の
活性糖尿病並びにすべての細胞病理学的に高められたケ
トン体生成により惹起されるすべての疾病状態の発現を
阻止するために、前糖尿病症状を処理する。従つて、本
発明の目的は、本発明の化合物の適用による前記疾病の
制圧法でもある。Treat pre-diabetic symptoms in order to prevent the development of e.g. diabetes, overt diabetes, e.g. adult diabetes, active diabetes in adolescents, as well as all disease states caused by increased ketogenesis in all cytopathological conditions. do. Therefore, the object of the present invention is also a method of controlling said diseases by applying the compounds of the present invention.

更に、本発明の目的は、本発明の化合物を、前記疾病の
予防の際に使用することである。本発明のもう１つの目
的は、一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、八ロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオルメチル
基を表わし、Ｒ２はＲ１の定義を有し、Ｒ３は水素原子
又は低級アルキル基を表わし、Ｙは基：ー０−（ＣＨ２
）．ｎ−を表わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、ｎ
は２〜８の整数であり、ここでｍとｎとの合計は２〜８
の整数である〕のフェノ（アルコ）キシー置換されたオ
キシランカルボン酸及び／又はこの酸の無機又は有機塩
基との薬物学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品
である。Furthermore, it is an object of the invention to use the compounds according to the invention in the prevention of said diseases. Another object of the present invention is the general formula 1: [wherein R1 represents a hydrogen atom, an octarogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group, and R2 has the definition of R1] , R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a group: -0-(CH2
). n-, m is 0 or an integer from 1 to 4, and n
is an integer from 2 to 8, where the sum of m and n is 2 to 8.
is an integer of ] and/or one or more pharmaceutically acceptable salts of this acid with an inorganic or organic base.

医薬品の態様は、態様１＊又はＩ＊水のフェノ（アルコ
）キシー置換されたオキシランカルボン酸及び／又はそ
の酸と無機又は有機塩基との薬物学的に認容性の塩を含
有するものである。The pharmaceutical embodiment is one containing a pheno(alk)oxy-substituted oxirane carboxylic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt of the acid with an inorganic or organic base in embodiment 1* or I* of water. .

本発明の目的は、更に、所定の疾病を制圧するための医
薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。An object of the invention furthermore relates to the use of the compounds of the invention for the production of medicaments for the control of certain diseases.

この医薬品は、公知方法で製造される。医薬品として、
新規化合物そのものを、又は場合によつては、適当な医
薬担持剤と組合せて使用することができる。この新規の
製剤が作用物質と共に薬物学的担持剤を含有するなら、
この混合物の作用物質含分は、全混合物の１〜９５有利
に１５〜８踵量％である。本発明と一致して、医学の分
野で、作用物質の充分な血中一又は組織中濃度の形成も
しくは保持が確保される前提のもとで、作用物質は任意
の形で例えば体系的に使用される。This pharmaceutical product is manufactured by a known method. As a medicine,
The novel compounds can be used on their own or optionally in combination with suitable pharmaceutical carriers. If this new formulation contains a pharmaceutical carrier along with the active substance,
The active substance content of this mixture is from 1 to 95%, preferably from 15 to 8%, of the total mixture. In accordance with the present invention, the active substance may be used in any form, for example systematically, provided that the formation or maintenance of sufficient blood or tissue concentrations of the active substance is ensured in the medical field. be done.

これは、例えば、経口又は非経腸適用により、適当な投
与量で適用されうる。この作用物質の製剤は、所望の供
給に合わせた単位適用量の形で存在するのが有利である
。単位適用量とは、例えば１錠剤、１糖衣丸、１カプセ
ル、１坐剤、又は粉末顆粒、溶液、エマルジョン又は懸
濁液の特定量であつてよい。本発明における単位適用量
とは、作用成分の個々の量が薬物学的に認容性の担持物
質を組み合わせて含有している生理学的に一定の単位で
あり、その作用物質含分は、治療の単独適用量の数分の
１又は数倍に相当する。単独適用量には、有利に、１回
の適用時に供給され、通例１日量の全部、半分、３分の
１又は４分の１に相当する量の作用物質が含有している
。１回の治療上の適用にとつて単位適用量の数分の１例
えば半分又は４分の１のみが必要である場合は、単位適
用量を有利に、例えば分割刻印を有する錠剤の形で分割
することが可能である。This may be applied, for example, by oral or parenteral application in appropriate dosages. The formulation of the active substance is advantageously presented in the form of unit doses adapted to the desired supply. A unit dosage can be, for example, one tablet, one dragee, one capsule, one suppository, or a specific amount of powder granules, solutions, emulsions or suspensions. In the present invention, a unit dose is a physiologically constant unit in which individual amounts of the active ingredient contain a combination of pharmaceutically acceptable carrier substances, the active ingredient content of which is This corresponds to a fraction or several times the amount applied alone. Single doses advantageously contain an amount of active substance which is supplied in one application and which usually corresponds to the whole, half, one-third or one-fourth of the daily dose. If only a fraction, e.g. half or a quarter, of a unit dose is required for one therapeutic application, the unit dose may advantageously be divided, e.g. in the form of tablets with dividing stamps. It is possible to do so.

本発明による製剤は、それが単位適用量で存在し、例え
ばヒトでの適用のために決められる場合は、作用物質約
２〜２００ＷＬ９、有利に作用物質約１０〜１００ｍ９
殊に２０〜６０ｉ９を含有する。The formulation according to the invention, if it is present in unit dosages and is determined for example for human application, contains about 2 to 200 m9 of active substance, preferably about 10 to 100 m9 of active substance.
In particular, it contains 20 to 60i9.

一般に、医学において、作用物質は、経口適用時に体重
１ｋ９当り約０．１〜約３へ有利０．３〜托殊に０．６
〜３ｍ９の１日適用量で、場合によつては数倍特に１〜
３倍の単独適用量が所望の結果を達成するために有利で
あることが立証された。単独適用量は、作用物質を体重
１ｋ９当り約０．０５〜約１０Ｔｎ９特に０．１〜５１
９殊に０．３〜１１ｎ９の量で含有する。非経腸処理、
例えば静脈内又は筋肉内適用の場合は、類似の適用量を
使用できる。この治療の際に、体重１ｋ９当り、作用物
質約０．３〜１ＷＬ９を適用する。必要な場合には、こ
の適用量を作用物質０．３〜１５ｍ９′Ｋｇに、殊に急
性の場合には０．３〜３０ｍ９１ｋ９に適用量を高める
ことがてきる。この製剤の治療上の適用は、長時間治療
法では、一般に特定の時点で例えば１日１〜４回例えば
毎食後及び／又は夜に行なう。In general, in medicine, the active substances are preferably from about 0.1 to about 3, preferably from 0.3 to about 0.6 per kilogram of body weight when applied orally.
With a daily application dose of ~3 m9, in some cases several times especially 1~
Three times the single dosage has proven advantageous to achieve the desired results. Single application doses range from about 0.05 to about 10 Tn9, especially from 0.1 to 51 Tn9, of the active substance per kilogram of body weight.
9, especially in an amount of 0.3 to 11n9. parenteral treatment,
For example, for intravenous or intramuscular application, similar dosages can be used. During this treatment, approximately 0.3 to 1 WL9 of active substance is applied per 1 kg9 of body weight. If necessary, this dose can be increased to 0.3 to 15 m9'Kg of active substance, particularly in acute cases to 0.3 to 30 m91k9. Therapeutic application of this formulation is generally carried out at specific times, eg 1 to 4 times a day, eg after each meal and/or in the evening, in long-term therapy.

急性の場合には時間を変えて治療を行なう。特別の事情
のもとでは、しかも被処置患者の性別、体重及び年令、
疾病の種類及び重症度、適用法、及び医薬品の適用の種
類並びに適用をする時間間隔に応じて、前記の適用量か
らずれることを必要である。いくつかの場合に、前記量
の作用物質量よりも少なくても充分であり、他の場合に
は、前記の作用物質量を越えるべきである。その都度の
作用物質の必要な最適適用量及び決定は、その専門知識
に基づき当業者により試みられる。製剤は、一般に、本
発明の作用物質及び混合物又は稀釈剤として、固体又は
半固体又は液状で又は包囲剤として例えばカプセル、錠
剤被膜、袋又は他の治療上有効な成分用の容器の形で使
用される無害の薬物学的に認容性の医薬担持剤よりなる
。In acute cases, treatment may be given at different times. Under special circumstances, the sex, weight and age of the patient being treated,
Depending on the type and severity of the disease, the method of application and the type of application of the medicinal product and the time interval of application, it may be necessary to deviate from the above-mentioned application amounts. In some cases it may be sufficient to use less than the above-mentioned amounts of active substance, while in other cases the above-mentioned amounts of active substance should be exceeded. The necessary optimum application amount and determination of the active substance in each case is attempted by a person skilled in the art on the basis of his/her expertise. The formulations are generally used in solid or semi-solid or liquid form as active substances and mixtures or diluents of the invention or as encapsulants, e.g. in the form of capsules, tablet coatings, bags or other containers for the therapeutically active ingredient. It consists of a harmless, pharmaceutically acceptable carrier agent.

担持物質は、例えば体による医薬品吸収のための助剤、
成形助剤、甘味剤、矯味剤、色素又は保存剤としての役
目をすることができる。経口使用のために、例えば錠剤
、糖衣丸、例えばゼラチン製の硬及び軟カプセル、分散
性粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、エマルジョン又は
溶液が使用されうる。The carrier substance can be, for example, an auxiliary agent for the absorption of the drug by the body;
They can serve as forming aids, sweeteners, flavoring agents, dyes or preservatives. For oral use, for example tablets, dragees, hard and soft capsules, eg made of gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions or solutions can be used.

錠剤は、不活性稀釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カル
シウム、燐酸ナトリウム又はキシリツト；造粒一及び分
散助剤例えば燐酸カルシウム又はアルギン酸塩；結合剤
例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴムニ及び滑沢
剤例えばステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸マ
グネシウム、タルク又はシリコン油を含有していてよい
。The tablets are prepared using inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or xyrite; granulating and dispersing agents such as calcium phosphate or alginate; binders such as starch, gelatin or acacia; and lubricants such as stearic acid. It may contain aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil.

これらは、付加的に、胃腸内での医薬品の遅延された溶
解及び吸収及びこれに伴なう例えば良好な認容性、遷延
性及び遅延性を達成させることができるような被覆を有
していてもよい。ゼラチンカプセルは、医薬物質を固体
稀釈剤例えば炭酸カルシウム又はカオリン又は油状稀釈
剤例えばパラフィン油と共に混合含有していてよい。水
性懸濁液は、懸濁化剤例えばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、トラガントゴム又はアラビアゴム；分散一及び湿
潤剤、例えばポリオキシエチレンステアレート、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート又はレシチン；保存剤例えばメチル
ー又はプロピルヒドロキシベンゾエート；矯味剤、甘味
剤例えばサッカリン、サイクラミン酸ナトリウムを含有
していてよい。油状懸濁液は例えばパラフィン油及び粘
稠化剤例えばミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアル
コール、更に甘味剤、矯味剤及び酸化防止剤を含有して
いてよい。They additionally have a coating which makes it possible to achieve delayed dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract and thus, for example, good tolerability, prolongation and retardation. Good too. Gelatin capsules may contain the medicinal substance mixed with solid diluents such as calcium carbonate or kaolin or oily diluents such as paraffin oil. Aqueous suspensions may be prepared using suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth or gum arabic; dispersing and wetting agents such as polyoxyethylene stearate, heptadecaethylene oxycetanol; , polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin; preservatives such as methyl- or propyl hydroxybenzoate; flavoring agents, sweeteners such as saccharin, sodium cyclamate. The oily suspensions may contain, for example, paraffin oil and a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol, as well as sweetening agents, flavoring agents and antioxidants.

水中に分散可能な粉末及び顆粒は、医薬物質を分散剤、
湿潤剤及び懸濁化剤と混合して、例えば前記の並びに甘
味剤、矯味剤及び色素と共に含有していてよい。Powders and granules that are dispersible in water can contain pharmaceutical substances as dispersants,
It may be present in admixture with wetting and suspending agents, such as those mentioned above, and sweetening, flavoring and dyeing agents.

エマルジョンは、例えばパラフィン油を、乳化剤例えば
アラビアゴム、トラガントゴム、ホスファチド、ソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート及び甘味剤及び矯味剤と共に含有していて
よい。The emulsion may contain, for example, paraffin oil together with emulsifiers such as gum arabic, gum tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and sweetening and flavoring agents.

この医薬物質の非経腸適用のために、無菌の注射可能な
水性懸濁液、等張塩溶液又はその他の分散剤、湿潤剤及
び／又は薬物学的に認容性の稀釈剤例えばプロピレング
リコール又はブチレングリコールを含有していてよい溶
液を使用する。For parenteral application of the pharmaceutical substance, sterile injectable aqueous suspensions, isotonic saline solutions or other dispersing agents, wetting agents and/or pharmaceutically acceptable diluents such as propylene glycol or A solution is used which may contain butylene glycol.

作用物質は、場合によつては、１種又は数種の前記の担
持剤又は添加物と共に、マイクロカプセル形にも成形す
ることができる。本発明によるフェノ（アルコ）キシー
置換されたオキシランカルボン酸（ここで置換分は前記
のものを表わす）及び／又はその塩と並んで、この製剤
は、更に１種以上の他の医薬品群の薬物学的に有効な成
分例えば糖尿病治療薬（スルホンアミド、スルホニル尿
素、等）例えばカルブタマイド（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄ
）、トルブタマイド（ＴＯｌｂｕｔａｍｉｄ）、クロル
プロパマィド（ＣｈＩＯｒｐｒＯｐａｍｉｄ）、グリベ
ンクラマイド（Ｇｌｌｂｅｎｃｌａｍｉｄ）、グリボル
ヌリド（ＧｌｌｂＯｒｎｕｒｉｄ）、グリソキセピド（
ＧｌｌｓＯｘｅｐｉｄ）、グリキドン（Ｇｌｌｑｕｉｄ
Ｏｎ）、グリミジン（Ｇｌｙｒｎｉｄｉｎ）又は類脂血
症低下剤例えばニコチン酸並びにその誘導体及び塩を含
有していてよい。The active substances can also be shaped into microcapsules, optionally together with one or more of the above-mentioned carriers or additives. Alongside the pheno(alk)oxy-substituted oxirane carboxylic acids according to the invention (wherein the substitutions are as defined above) and/or salts thereof, the preparations also contain one or more drugs of the other pharmaceutical classes. Medically active ingredients such as antidiabetic agents (sulfonamides, sulfonylureas, etc.) such as Carbutamide.
), Tolbutamide, ChlOrprOpamid, Gllbenclamide, GllbOrnurid, Glisoxepide (
GllsOxepid), Gllquidone (Gllquid)
On), Glyrnidine or antilipidemic agents such as nicotinic acid and its derivatives and salts.

本発明のもう１つの目的は、一般式１：〔式中Ｒ１は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基又は
トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子を表し
、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｙは基
：ー０−（ＣＨ２）Ｗ．一を表わし、ｍは０又は１〜４
の整数であり、又は２〜８の整数であり、ここでｍ＜５
ｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェノ（アルコ）
キシー置換されたオキシランカルボン酸及びその酸の塩
の製法であり、これは、一般式■：〔式中Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｙ及びｎは前記のものを表わす〕の置換されたα
−メチレンカルボン酸を酸化し、場合により、引続き得
られた低級アルキルエステルを鹸化するか又は、得られ
た準をその塩又は低級アルキルエステルに変じることよ
りなる。Another object of the present invention is the general formula 1: [wherein R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, or a trifluoromethyl group, R2 represents a hydrogen atom, and R3 represents a hydrogen atom or represents a lower alkyl group, Y is a group: -0-(CH2)W. 1, m is 0 or 1 to 4
or an integer from 2 to 8, where m<5
The sum with n is an integer from 2 to 8] pheno(arco)
This is a method for producing xy-substituted oxirane carboxylic acids and salts of the acids, which are produced by the general formula (1): [wherein R1, R2,
R3, Y and n are as defined above]
- oxidizing the methylene carboxylic acid and optionally subsequently saponifying the lower alkyl ester obtained or converting the quaternary obtained into its salt or lower alkyl ester.

α−メチレンカルボン酸■の酸化は、当業者にとつて炭
素一炭素−ニ重結合を酸化してエポキシドにするのに公
知である条件下に行なう。酸化剤としては、例えばペル
オキシ化合物例えば過酸化水素、過酢酸、トリフルオル
過酢酸、３・５ージニトロ過安息香酸、有利にｍ−クロ
ル過安息香酸、過マレイン酸がこれに該当する。反応は
、不活性溶剤例えば芳香族又は塩素化された炭化水素例
えばペンゾール、トルオール、ジクロルメタン、クロロ
ホルム中で実施するのが有利である。反応温度は０℃〜
溶剤の沸点有利に２０〜７０℃である。低級アルキルエ
ステルの鹸化は、公知方法で行なう。The oxidation of α-methylenecarboxylic acid (1) is carried out under conditions known to those skilled in the art for oxidizing carbon-carbon-double bonds to epoxides. Suitable oxidizing agents are, for example, peroxy compounds such as hydrogen peroxide, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, 3,5-dinitroperbenzoic acid, preferably m-chloroperbenzoic acid, permaleic acid. The reaction is advantageously carried out in an inert solvent such as an aromatic or chlorinated hydrocarbon such as penzole, toluol, dichloromethane, chloroform. Reaction temperature is 0℃~
The boiling point of the solvent is preferably from 20 to 70°C. Saponification of the lower alkyl ester is carried out by a known method.

これは、例えば水性又はアルコール性（例えばエタノー
ル性）アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム）
溶液を用い、室温で、場合によつては不活性稀釈剤例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルオールの添
加のもとに実施する。一般式１（Ｒ３＝Ｈ）もしくは態
様１＊及びＩ木木の酸を塩に変えることは、酸誘導体１
（Ｒ３＝低級アルキル）の直接アルカリ性加水分解によ
り行なうことができる。This includes, for example, aqueous or alcoholic (e.g. ethanolic) alkali metal hydroxides (e.g. potassium hydroxide).
It is carried out in solution at room temperature, optionally with the addition of inert diluents such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene. General formula 1 (R3=H) or embodiment 1* and I converting the acid of wood into a salt is the acid derivative 1
This can be carried out by direct alkaline hydrolysis of (R3=lower alkyl).

アルカリ性反応成分としては、その塩が望まれる無機又
は有機の塩基を使用する。しかしながら、塩は、酸１（
Ｒ３＝Ｈ）を化学量論的に当量の相応する塩基例えば水
酸化ｊナトリウム又はナトリウムメタノレートと反応さ
せるか又は、可溶性の塩を２回反応によつて難溶性塩に
変じるか又は任意の塩を薬物学的に認容性の塩に変える
ことによつても得られる。一般式１（Ｒ３＝Ｈ）もしく
は態様１＊及びＩ＊水のオキシランカルボン酸を低級ア
ルキルエステル（Ｒ３＝低級アルキル）に変えることは
、常法で行なう。The alkaline reaction component used is an inorganic or organic base whose salt is desired. However, the salt is the acid 1 (
R3=H) with a stoichiometrically equivalent amount of the corresponding base, such as sodium hydroxide or sodium methanolate, or the soluble salts are converted into sparingly soluble salts by two reactions or any It can also be obtained by converting the salt into a pharmaceutically acceptable salt. Changing the oxirane carboxylic acid of General Formula 1 (R3=H) or Embodiment 1* and I* water to a lower alkyl ester (R3=lower alkyl) is carried out in a conventional manner.

例えば、これを強酸例えば硫酸、ｐ一トルオールスルホ
ン酸又は酸性イオン交換体の存在で、脱カルボキシル化
が起こらない条件下に低級アルカノールでエステル化す
るか又は、ジアザビシクロウンデカン又はジアザビシク
ロノネンの存在で、不活性溶剤例えばペンゾール、トル
オール、アセトン中でジアルキルスルフエート又はアル
キルハロゲニドでエステル化する。一般式１の化合物は
、通例、公知方法で光学対掌体に分けられるラセミ混合
物の形で生じる。For example, it can be esterified with a lower alkanol in the presence of a strong acid such as sulfuric acid, p-toluolsulfonic acid or an acidic ion exchanger under conditions in which decarboxylation does not occur, or it can be esterified with lower alkanols such as diazabicycloundecane or diazabicyclononene. Esterification with a dialkyl sulfate or alkyl halide in an inert solvent such as penzole, toluol, acetone in the presence of. The compounds of general formula 1 usually occur in the form of racemic mixtures which are separated into their optical antipodes in known manner.

例えば光学活性分割剤を用いてこのラセミ体をジアステ
レオマーに変え、これを引続き選択的結晶化により分離
し、相応する光学異性体に変じる。光学活性分割剤とし
ては、例えば一般式１の酸の塩を生じる光学活性塩基例
えばｌ一及びｄ−１−フェニルエチルアミン、シンコニ
ジン又はｄ−エフエドリン又は、一般式１の酸のエステ
ルを形成する光学活性アルコール例えばボルネオール又
はメントールを使用する。ラセミ混合物は光学活性吸収
剤を通すクロマトグラフィによつても光学異性体に分け
ることもできる。差当りα−メチレンカルボン酸■を光
学活性分割剤例えばボルネオール又はメントールと反応
させ、得られる生成物を酸化してオキシランカルボン酸
エステルの相応するジアステレオマー混合物にし、次い
でこれから、常法で酸１の光学異性体を得ることもある
。態様１＊及びＩ＊＊のフェノ（アルコ）キシー置換さ
れたオキシランカルボン酸の製造のために、一般式■木
及び■＊＊のα−メチレンカルボン酸が使用される：〔
式中Ｒ１木、Ｒ２水、Ｒ３木、Ｙ木、ｎ木もしくはＲ１
＊＊、Ｒ２水＊、Ｒ３＊＊、Ｙ＊水及びｎ＊＊は前記の
ものを表わす〕。For example, using an optically active resolving agent, the racemate is converted into diastereomers, which are subsequently separated by selective crystallization and converted into the corresponding optical isomers. Examples of optically active resolving agents include optically active bases that form salts of acids of general formula 1, such as l- and d-1-phenylethylamine, cinchonidine or d-ephedrine, or optically active bases that form esters of acids of general formula 1. Alcohols such as borneol or menthol are used. Racemic mixtures can also be separated into optical isomers by chromatography through optically active absorbers. Initially α-methylenecarboxylic acid 1 is reacted with an optically active resolving agent such as borneol or menthol, the resulting product is oxidized to the corresponding diastereomeric mixture of oxirane carboxylic acid esters, and from this is converted in the conventional manner acid 1 Optical isomers may also be obtained. For the preparation of the pheno(alk)oxy-substituted oxirane carboxylic acids of embodiments 1* and I**, α-methylenecarboxylic acids of the general formulas ■wood and ■** are used: [
In the formula, R1 tree, R2 water, R3 tree, Y tree, n tree or R1
**, R2 water*, R3**, Y* water and n** represent the above.]

一般式■、■水及び■水木のα−メチレンカルボン酸は
公知方法で製造できる。The α-methylenecarboxylic acids of the general formulas (1), (2) water, and (2) water can be produced by known methods.

これらはオキシランカルボン酸１１１＊及びＩ＊＊の合
成のための重要な中間体である。α−メチレンカルボン
酸■及びその塩の製造は、例えばＨ．ステツター（Ｓｔ
ｅｔｔｅｒ）及びＨ．クールマン（ＫｕｈＩｍａｎｎ）
の方法〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｌ９７９年２瞳〕に類似の
方法で、２級アミン特にピリジンの存在下における一般
式■：〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びｎは前記のものを表わ
し、Ｒ４は低級アルキル基を表わす〕のマロン酸半エス
テルとピリジン中のホルムアルデヒドとの反応により、
かつ場合により引続き、得られる低級アルキルエステル
の鹸化又はその塩への変換により行なう。These are important intermediates for the synthesis of oxirane carboxylic acids 111* and I**. The production of α-methylenecarboxylic acid ① and its salts can be carried out, for example, by H. St.
etter) and H. KuhImann
[Synthesis 1979, Pupil 2], in the presence of a secondary amine, especially pyridine, using the general formula By the reaction of malonic acid half ester of [shown] with formaldehyde in pyridine,
and optionally followed by saponification of the lower alkyl ester obtained or conversion into a salt thereof.

マロン酸半エステル■の製造は、当業者に慣用の方法で
、次式に示すようなマロン酸ジアルキル■とフェノ（ア
ルコ）キシアルキル化合物■との反応及び得られるマロ
ン酸ジエステル■の部分的加水分解によつて行なう：〔
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ及びｎは前記のものを表わし
、Ｘは揮発性基（消失基）例えば塩素一又は臭素原子、
メシロキシー又はｐ−トルオールスルホニル基を表わす
〕。The malonic acid half ester (■) can be produced by a method commonly used by those skilled in the art, including the reaction of dialkyl malonate (■) with a pheno(alk)oxyalkyl compound (■) as shown in the following formula, and partial hydrolysis of the resulting malonic acid diester (■). Do it by: [
In the formula, R1, R2, R4, Y and n represent the above-mentioned ones, and X is a volatile group (disappearing group) such as a chlorine or bromine atom,
represents a mesyloxy or p-toluolsulfonyl group].

α−メチレンカルボン酸■＊もしくは■＊＊の製造のた
めに、相応する次の出発化合物が使用される：■＊もし
くは■水木 ■＊もしくは■＊＊ ■＊もしくはＶ＊水 ■＊もしくは■木木 〔式中Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｙ＊及びｎ木しくはＲ１＊＊、
Ｒ２＊＊、Ｙ＊水及びｎ＊刻ま前記のものを表わし、Ｒ
４＊は低級アルキル基、Ｒ４水水はメチル又はエチル基
、Ｘ＊もしくはＸ＊木は塩素又は臭素原子、メシロキシ
ー又はｐ−トルオールスルホニルオキシ基を表わす〕。For the preparation of α-methylenecarboxylic acids ** or ***, the following corresponding starting compounds are used: ** or ■Water* or ■** *or V*Water** or ■Thu Tree [In the formula, R1*, R2*, Y* and n tree or R1**,
R2**, Y* water and n* represent the above, R
4* represents a lower alkyl group, R4 represents a methyl or ethyl group, X* or X* represents a chlorine or bromine atom, mesyloxy or p-toluolsulfonyloxy group].

フェノ（アルコ）キシアルキル化合物■もしくは態様■
水及び■＊＊！よ公知方法で、例えばＪ．オーグステイ
ン（Ａｕｇｓｔｅｉｎ）等による方法〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．８ｔ！（１９６岬）３５６〜３６頂〕又はＪ．
Ｄ．ゲンツア（Ｇｅｎｚｅｒ）等による方法〔Ｃｈｅｍ
．、ＡｂＳｔｒ．５９巻（１９槃年）４４１０ｅ及びＣ
ｈｅｍ．Ａ比Ｔｒ．６Ｏ巻（１９赫年）５３２１Ｃ〕と
同様にして製造される。例えば、フェノ（アルコ）キシ
アルキル化合物Ｖはゲンツア等の方法で、次式によるジ
オール■とフェンアルキルクロリド■との反応及び得ら
れるフェンアルコキシアルカノール■とチオニルハロゲ
ニド又はスルホン酸ハロゲニドとの反応により製造され
る。〔式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記のものを表わし、ｍ
は１１〜４の整数である〕。Pheno(alco)xyalkyl compound■or embodiment■
Water and ■＊＊! By known methods, for example, J. The method by Auguststein et al. [J. Med. C
hem. 8t! (Cape 196) 356-36] or J.
D. The method by Genzer et al. [Chem
．． , AbStr. Volume 59 (19th year) 4410e and C
hem. A ratio Tr. 60 volumes (19th year) 5321C]. For example, the pheno(alco)oxyalkyl compound V can be produced by the method of Genza et al. by reacting a diol (■) with a phenalkyl chloride (■) according to the following formula and reacting the resulting phenoalkoxyalkanol (■) with a thionyl halide or a sulfonic acid halide. Ru. [In the formula, R1, R2 and n represent the above, m
is an integer from 11 to 4].

フェンアルキルクロリド■は、公知方法で、次式による
カルボン酸Ｘの還元及び得られるアルカノール■と塩化
チオニルとの反応により製造される：〔式中Ｒ１及びＲ
２は前記のものを表わし、ｍは１〜４の整数である〕。Phenalkyl chloride ■ is prepared in a known manner by reduction of carboxylic acid X according to the following formula and reaction of the resulting alkanol ■ with thionyl chloride:
2 represents the above, and m is an integer from 1 to 4].

次に実施例につき本発明を説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。Next, the present invention will be explained with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

Ｋｐは沸点、Ｆは融点を意味し、温度は「℃」である。
実施例例１ ２−（４−フェノキシブチル）−オキシランー２−カル
ボン酸エチルエステル（ａ）２−（４−フェノキシブチ
ル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル２−
メチレンー６−フェノキシヘキサン酸工チルエステル３
２′及びｍ−クロル過安息香酸（８５％）７８．５ｙを
塩化メチレン２００ｍ１中で、還流下に２＄ｆ間煮沸す
る。Kp means boiling point, F means melting point, and temperature is "°C".
Example 1 2-(4-phenoxybutyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2-(4-phenoxybutyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 2-
Methylene-6-phenoxyhexanoic acid engineered methyl ester 3
78.5 y of 2' and m-chloroperbenzoic acid (85%) are boiled under reflux for 2 $f in 200 ml of methylene chloride.

冷却し、析出するｍ−クロル安息香酸を濾別し、石油エ
ーテルで充分に後洗浄する。集めた濾液を濃縮し、赤褐
色油状残分をアセトン１５０ｍ１中に溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液１００ｍ１及び水１００ｍ１と共に
３α鋒間攪拌する。引続き、石油エーテル各５００ｍ１
で３回抽出し、集めた有機相を濃縮させる。赤褐色油状
残分を真空中で蒸発させ、１１３〜１４０℃（０．００
８顛Ｈｇ＝１．０６ｐａ）で集めたフラクシヨンをシリ
カゲルカラムを通して精製し（展開剤：石油エーテル／
酢酸エチルエステル９：１）、改めて蒸溜する。沸点１
２５℃／０．０７？Ｈｇ（９．３ｐａ）の表題化合物６
．１５ｙが得られる。】）２−メチレンー６−フェノキ
シヘキサン酸エチルエステル４−フェノキシブチルマロ
ン酸エチルエステル６６．４５ｆ１ピリジン４５ｍ１、
ピペリジン３ｍ１及びバラホルムアルデヒド９．９ｆＩ
を５００Ｃで４時間攪拌する。After cooling, the precipitated m-chlorobenzoic acid is filtered off and washed thoroughly with petroleum ether. The collected filtrates are concentrated and the reddish-brown oily residue is dissolved in 150 ml of acetone and stirred for 3 hours with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of water. Next, 500ml each of petroleum ether
Extract three times and concentrate the combined organic phase. The reddish-brown oily residue was evaporated in vacuo and heated to 113-140°C (0.00
The fraction collected at 8 days Hg = 1.06 pa) was purified through a silica gel column (developing agent: petroleum ether/
acetic acid ethyl ester (9:1), distilled again. boiling point 1
25℃/0.07? Title compound 6 in Hg (9.3 pa)
．． 15y is obtained. ]) 2-methylene-6-phenoxyhexanoic acid ethyl ester 4-phenoxybutylmalonic acid ethyl ester 66.45f1 pyridine 45ml,
3 ml of piperidine and 9.9 fI of paraformaldehyde
Stir at 500C for 4 hours.

冷却した反応混合物に水４００ｍ１を加え、２倍稀釈塩
酸で氷冷下に酸性にし、ジエチルエーテル各２００ｍ１
で３回抽出する。集めた有機相を濃縮し、真空中で蒸発
させる。沸点１４０℃／０．０６ｍＨｇ（８ｐａ）の無
色液体としての２一メチレンー６−フェノキシヘキサン
エチルエステル４３．６ｆが得られる。→４−フェノキ
シブチルマロン酸エチルエステノレ室温でエタノール２
５０ｍ１中の水酸化カリウム１６．１ｆの溶液をエタノ
ール２５０ｍ１中の４−フェノキシブチルマロン酸ジエ
チルエステル８７ｙに滴加する。Add 400 ml of water to the cooled reaction mixture, acidify with 2-fold diluted hydrochloric acid under ice cooling, and add 200 ml each of diethyl ether.
Extract 3 times. The combined organic phases are concentrated and evaporated in vacuo. 43.6f of 2-methylene-6-phenoxyhexane ethyl ester is obtained as a colorless liquid with a boiling point of 140° C./0.06 mHg (8 pa). →4-Phenoxybutylmalonic acid ethyl ester ethanol 2 at room temperature
A solution of 16.1f of potassium hydroxide in 50ml is added dropwise to 87y of 4-phenoxybutylmalonic acid diethyl ester in 250ml of ethanol.

２橋間攪拌し、真空中で充分に濃縮し、残分を水５００
ｍ１中に入れ、ジエチルエーテル２００ｍ１で抽出し、
水相を氷冷下に濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル各
２００ｍ１で３回抽出する。Stir for 2 hours, concentrate thoroughly in vacuo, and dissolve the residue in 500 ml of water.
ml, extracted with 200ml of diethyl ether,
The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid under ice cooling and extracted three times with 200 ml each of diethyl ether.

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥の後に濃縮する。融点
６９〜７７Ｃの４−フェノキシブチルマロン酸エチルエ
ステル６６．４５ｆが残る。例２２−〔４−メチルフェ
ノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチ
ルエステル（ａ）２−〔４−（４−メチルフェノキシ）
−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエス１
テル例１（ａ）に記載の操作法で、６−（４−メチルフ
ェノキシ）−２−メチレンヘキサンエチルエステル１１
６．６ｆ及びｍ−クロル過安息香酸１５２．２ｆから表
題化合物〔淡黄色油状物として、これ，はシリカゲルで
のクロマトグラフィ（展開剤：石油エーテル／塩化メチ
レン１：１）で精製する：シリカゲルでの薄層クロマト
グラフィでクロロホルムを用いてＲｆ：０．．４）２３
．３ｆが得られる。The organic phase is concentrated after drying over sodium sulfate. What remains is 4-phenoxybutyl malonic acid ethyl ester 66.45f with a melting point of 69-77C. Example 22-[4-methylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2-[4-(4-methylphenoxy)]
-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 1
Using the procedure described in Example 1(a), 6-(4-methylphenoxy)-2-methylenehexane ethyl ester 11
6.6f and m-chloroperbenzoic acid 152.2f to give the title compound as a pale yellow oil, which is purified by chromatography on silica gel (developing agent: petroleum ether/methylene chloride 1:1): Rf: 0. using chloroform by thin layer chromatography. ．． 4) 23
．． 3f is obtained.

出発化合物４１．８ｙが回収される。（ｂ）６−（４−
メチルフェノキシ）−２−メチレンヘキサンエチルエス
テル例１（ｂ）に記載の操作法で、４−（４−メチルフ
ェノキシ）−ブチルマロン酸エチルエステル２５４ｙ１
バラホルムアルデヒド２７．２ｆ１ピリジ２ン２６０ｍ
１及びピペリジン９ｍ１から、６−（４−メチルフェノ
キシ）−２−メチレンヘキサン酸エチルエステル〔沸点
１３２〜１３４℃／０．１醜Ｈｇ（１３．３ｐａ）〕１
６６．６ｇが得られる。Starting compound 41.8y is recovered. (b) 6-(4-
Methylphenoxy)-2-methylenehexane ethyl ester 4-(4-methylphenoxy)-butylmalonic acid ethyl ester 254y1 using the procedure described in Example 1(b)
Rose formaldehyde 27.2f1 pyridine 260m
1 and 9 ml of piperidine, 6-(4-methylphenoxy)-2-methylenehexanoic acid ethyl ester [boiling point 132-134°C/0.1 Hg (13.3 pa)] 1
66.6 g is obtained.

（ｃ）４−（４−メチルフェノキシ）−ブチルマロ．ン
酸エチルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、４−（
４−メチルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエス
テル３０３．７ｙ及びエタノール１．５ｅ中の水酸化カ
リウム６０．８ｆから、４−（４−メチルフェノキシ）
−ブチルマロン酸エチルエステル２５４．２ｙが黄色油
状物として得られる。(c) 4-(4-methylphenoxy)-butylmalo. By the procedure described in Example 1(C), 4-(
From 303.7y of 4-methylphenoxy)-butylmalonic acid diethyl ester and 60.8f of potassium hydroxide in 1.5e of ethanol, 4-(4-methylphenoxy)
-butyl malonic acid ethyl ester 254.2y is obtained as a yellow oil.

（ｄ）４−（４−メチルフェノキシ）−ブチルマロン酸
ジエチルエステル５００Ｃでマロン酸ジエチルエステル
１７６．２ｙをナトリウム２３９及びエタノール５００
ｍ１から新しく製造したナトリウムエチレート溶液に滴
加する。(d) 4-(4-Methylphenoxy)-butyl malonic acid diethyl ester 176.2y of malonic acid diethyl ester in 500C of sodium 239% and ethanol 500%
Add dropwise from m1 to the freshly prepared sodium ethylate solution.

この温度でなお２時間保持し、引続き４一（４−メチル
フェノキシ）−ブチルプロミド２４３．２ｙを滴加する
。この添加終了後に、６０℃で３時間攪拌し、次いで充
分に濃縮し、残分に氷水１′を加え、塩化メチレン合計
１ｅで３回抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶剤並びに過剰のマロン酸ジエステルを真
空中で留去させる。淡黄色油状残分として４−（４−メ
チルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエステル３
０３．６ｇが得られる。２−〔４−（３−トリフルオル
メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カル
ボン酸エチルエステルピ）２−〔４−（３−トリフルオ
ルメチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カ
ルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の操作法で、
２−メチレンー６−（３−トリフルオルメチルフェノキ
シ）−ヘキサン酸エチルエステル４８．３ｆＩ及び塩化
メチレン９５０ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸６２ｙか
ら表題化合物〔無色油状物として、シリカゲルのクロマ
トグラフィで精製（展開剤：石油エーテル／塩化メチレ
ン１：１） ；石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢
酸（８０：２０：３０）を用いるシリカゲルでの薄層ク
ロマトグラフィにおけるＲ，値０．６〕４６．９ｙが得
られる。This temperature is maintained for a further 2 hours, and then 243.2y of 4-(4-methylphenoxy)-butylbromide are added dropwise. After the addition is complete, the mixture is stirred at 60° C. for 3 hours, then thoroughly concentrated, ice water 1' is added to the residue, and the mixture is extracted three times with a total of 1e of methylene chloride. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent as well as the excess malonic acid diester are distilled off in vacuo. 4-(4-methylphenoxy)-butylmalonic acid diethyl ester 3 as a pale yellow oily residue
03.6 g is obtained. 2-[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 2-[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester With the procedure described in Example 1(a),
From 48.3 fI of 2-methylene-6-(3-trifluoromethylphenoxy)-hexanoic acid ethyl ester and 62y of m-chloroperbenzoic acid in 950 ml of methylene chloride, the title compound was purified by chromatography on silica gel as a colorless oil. agent: petroleum ether/methylene chloride 1:1); R, value 0.6] in thin-layer chromatography on silica gel using petroleum ether/ethyl acetate/acetic acid (80:20:30) 46.9y is obtained.

ｂ）２−メチレンー６−（３−トリフルオルメチルフェ
ノキシ）−ヘキサン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載
の操作法で、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ
）−ブチルマロン酸エチルエステル９０．７ｆＩ１バラ
ホルムアルデヒド＆３ｆ１ピリジン９５ｍ１及びピペリ
ジン２．５ｍ１から、２−メチレンー６−（３−トリフ
ルオルメチルフェノキシ）ヘキサン酸エチルエステル〔
無色油状物として、シリカゲルでのクロマトグラフィて
精製（展開剤：石油エーテル／塩化メチレン１：１）〕
５８．７ｙが得られる。b) 2-Methylene-6-(3-trifluoromethylphenoxy)-hexanoic acid ethyl ester 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butylmalonic acid ethyl ester using the procedure described in Example 1(b) 90. From 7fI1 paraformaldehyde & 3f1 95ml of pyridine and 2.5ml of piperidine, 2-methylene-6-(3-trifluoromethylphenoxy)hexanoic acid ethyl ester [
Purified as a colorless oil by chromatography on silica gel (developing agent: petroleum ether/methylene chloride 1:1)]
58.7y is obtained.

ｃ）４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチ
ルマロン酸エチルエステル例１（ｃ）に記載の操作法で
、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチル
マロン酸ジエチルエステル１１７ｆ及びエタノール６５
０ｍ１中の水酸化カリウム２０．５ｙから、４−（３−
トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチルマロン酸エチ
ルエステル（黄色粘稠性油状物として）９０．７ｆが得
られる。c) 4-(3-Trifluoromethylphenoxy)-butyl malonic acid ethyl ester 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl malonic acid diethyl ester 117f and ethanol 65 using the procedure described in Example 1(c).
From 20.5y of potassium hydroxide in 0ml, 4-(3-
90.7f of trifluoromethylphenoxy)-butylmalonic acid ethyl ester (as a yellow viscous oil) are obtained.

（ｄ）４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブ
チルマロン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作
法で、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブ
チルプロミド１０２．５ｆＩ１マロン酸ジエチルエステ
ル５８ｙ及びエタノール２８０ｍ１中のナトリウム８ｙ
の溶液から、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ
）−ブチルマロン酸ジエチルエステル（淡色油状物とし
て）１１７．４ｆが得られる。(d) 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl malonic acid diethyl ester 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl bromide 102.5 fI1 malonic acid diethyl ester using the procedure described in Example 2(d). 58y and sodium 8y in 280ml ethanol
117.4f is obtained as a pale oil from a solution of 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butylmalonic acid diethyl ester.

（ｃ）４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）ーブ
チルプロミド１．６Ｎ苛性ソーダ２６７ｍ１を、１００
℃で、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド６９．３ｆ
Ｉ及び１・４ージブロムブタン１１９ｆに攪拌下に１．
５Ｓｆ間かかつて滴加する。(c) 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl bromide 1.6N caustic soda 267ml was added to 100ml of
3-hydroxybenzotrifluoride 69.3f at °C
I and 1,4-dibromobutane 119f under stirring.
Add dropwise for 5 Sf or more.

この温度マ更に５時間後攪拌し、冷却させ、かつ塩化メ
チレン２００ｍ１を加える。有機相を分離し、稀苛性ソ
ーダで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ
る。残分を真空中で蒸溜させる。沸点１４３〜１４４℃
／１３−ＷａＨｇ（１７３０ｐａ）の４−（３−トリフ
ルオルメチルフェノキシ）−ブチルプロミド１０２．６
ｙが得られる。例４ ２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−ブチール〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル（ａ）２−〔
４−（３−クロルフェノキシ）−ブチル〕−オキシラン
ーカルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の操作法
で６−（３−クロルフ．エノキシ）−２−メチレンヘキ
サン酸エチルエステル１１０．２ｆと塩化メチレン１．
４ｅ中のｍ−クロル過安息香酸１３５．５ｆから、表題
化合物〔沸点１３５〜１３６３Ｃ／０．０５ｍＨｇ（６
．７ｐａ）の無色油状物として〕５０．７ｆが得られる
。After a further 5 hours at this temperature, the mixture is stirred, allowed to cool and 200 ml of methylene chloride are added. The organic phase is separated, washed with dilute caustic soda, dried over sodium sulphate and concentrated. The residue is distilled in vacuo. Boiling point 143-144℃
/13-WaHg (1730pa) of 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butylbromide 102.6
y is obtained. Example 4 2-[4-(3-chlorophenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2-[
4-(3-Chlorphenoxy)-butyl]-oxirane-carboxylic acid ethyl ester 110.2f of 6-(3-chlorophenoxy)-2-methylenehexanoic acid ethyl ester was prepared using the procedure described in Example 1(a). Methylene chloride 1.
From 135.5f of m-chloroperbenzoic acid in 4e, the title compound [boiling point 135-1363C/0.05mHg (6
．． 50.7f is obtained as a colorless oil of 7pa).

（ｂ）６−（３−クロルフェノキシ）−２−メチレンヘ
キサン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、
４−（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸エチル
エステル１７８ｆＩ１バラホルムアルデヒド１７．８ｙ
１ピリジーン１８ｍ１及びピペリジン５．６ｍ１から、
６−（３一クロルフェノキシ）−２−メチレンヘキサン
エチルエステル〔沸点１３１〜１３４℃／０．１？Ｈｇ
（１３．３ｐａ）〕１１０．６ｙが得られる。(b) 6-(3-chlorophenoxy)-2-methylenehexanoic acid ethyl ester by the procedure described in Example 1(b),
4-(3-Chlorphenoxy)-butyl malonic acid ethyl ester 178fI1 paraformaldehyde 17.8y
1 from 18 ml of pyridine and 5.6 ml of piperidine,
6-(3-chlorophenoxy)-2-methylenehexane ethyl ester [boiling point 131-134°C/0.1? Hg
(13.3 pa)] 110.6 y is obtained.

ｃ）４−（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸エ
チルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、４−（３−
クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエステル
２３１．５ｆ及びエタノール１．０５ｅ中の水酸化カリ
ウム４３．６ｙから、４−（３−クロルフェノキシ）−
ブチルマロン酸エチルエステル（淡黄色油状物として）
１７８．２ｙが得られる。c) 4-(3-chlorophenoxy)-butylmalonic acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(C), 4-(3-
4-(3-chlorophenoxy)- from 231.5f of butyl malonic acid diethyl ester and 43.6y of potassium hydroxide in 1.05e of ethanol
Butyl malonic acid ethyl ester (as pale yellow oil)
178.2y is obtained.

ｉ）４−（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジ
エチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、４−（３
−クロルエノキシ）−ブチルプロミド１８６．９ｆ１マ
ロン酸ジエチルエステル１２４．９ｆＩ及びエタノール
６５０ｍ１中のナトリウム１６．３ｙの溶液から、４−
（３−クロルフェノキシ）−ブチルマロン酸ジエチルエ
ステル（淡黄色油状物として）２３１．７ｆが得られる
。i) 4-(3-chlorophenoxy)-butylmalonic acid diethyl ester using the procedure described in Example 2(d).
-chloroenoxy)-butylbromide 186.9f1 Malonic acid diethyl ester 124.9fI and from a solution of sodium 16.3y in 650 ml ethanol, 4-
(3-Chlorphenoxy)-butylmalonic acid diethyl ester (as a pale yellow oil) 231.7f is obtained.

−（２−フェノキシエチル）−オキシランー２−カルボ
ン酸エチルエステルｒ）２−（２−フェノキシエチル）
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ
）に記載の操作法で、２−メチレンー４ーフェノキシ酪
酸エチルエステル２５．４ｆ及び塩化メチレン３５０ｍ
１中のｍ−クロル過安息香酸４３．７ｆから、表題化合
物〔殆んど無色の油状物として、シリカゲルカラムを通
すクロマトグラフィ（展開剤：塩化メチレン）で精製；
石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢酸（８０：２０
：３）を用いるシリカゲルの薄層クロマトグラフィにお
けるＲｆ値：０．４〕９．３ｙが得られる。-(2-phenoxyethyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl esterr) 2-(2-phenoxyethyl)
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester example 1 (a
), 25.4 f of 2-methylene-4-phenoxybutyric acid ethyl ester and 350 m of methylene chloride were added.
From 43.7f of m-chloroperbenzoic acid in 1, the title compound [purified as an almost colorless oil by chromatography through a silica gel column (developer: methylene chloride);
Petroleum ether/ethyl acetate/acetic acid (80:20
Rf value in silica gel thin layer chromatography using :3): 0.4]9.3y is obtained.

・）２−メチレンー４−フェノキシ酪酸エチルエステル
例１（ｂ）に記載の操作法で、２−フェノキシエチルマ
ロン酸エチルエステル９４．５ｙ１バラホルムアルデヒ
ド１１．８ｙ１ピリジン９５ｍｔ及びピペリジン３．８
ｍ１から、２−メチレンー４−フェノキシ酪酸エチルエ
ステル〔沸点９７〜１００Ｃ／０．０１ｍＨｇ（１．３
ｐａ）の無色油状物として〕６２．５ｙが得られる。・) 2-Methylene-4-phenoxybutyric acid ethyl ester 2-phenoxyethyl malonic acid ethyl ester 94.5y1 paraformaldehyde 11.8y1 pyridine 95mt and piperidine 3.8y by the procedure described in Example 1(b)
From m1, 2-methylene-4-phenoxybutyric acid ethyl ester [boiling point 97-100C/0.01mHg (1.3
pa)]62.5y is obtained as a colorless oil.

）２−フェノキシエチルマロン酸エチルエステノレ例１
（ｃ）に記載の操作法で、２−フェノキシエチルマロン
酸ジエチルエステル１４７ｆＩ及びエタノール８００ｍ
１中の水酸化カリウム２８．１ｆから２−（フェノキシ
）一エチルマロン酸エチルエステル９４．５ｙが得られ
る。) 2-phenoxyethyl malonic acid ethyl ester Example 1
Using the procedure described in (c), 147 fI of 2-phenoxyethyl malonic acid diethyl ester and 800 m of ethanol were added.
From 28.1f of potassium hydroxide in 1, 94.5y of 2-(phenoxy)monoethylmalonic acid ethyl ester is obtained.

例６ ２−（３−フェノキシプロピル）−オキシランー２−カ
ルボン酸エチルエステル（ａ）２−（３−フェノキシプ
ロピル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
例１（ａ）に記載の操作法で、２−メチレンー５−フエ
ノキシバレリアン酸エチルエステル７０．３′及び塩化
メチレン９００ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１２４．
３ｆから、表題化合物〔殆んど無色の油状物、シリカゲ
ルカラムを通すクロマトグラフィ（展開剤：塩化メチレ
ン）で精製；石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢酸
（８０：２０：３）を用いるシリカゲルプレートでの薄
層クロマトグラフィーにおけるＲ，値：０．０１４．０
ｆが得られる。Example 6 2-(3-phenoxypropyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2-(3-phenoxypropyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester In the procedure described in Example 1(a), 2-(3-phenoxypropyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester -methylene-5-phenoxyvaleric acid ethyl ester 70.3' and m-chloroperbenzoic acid 124.3' in 900 ml of methylene chloride.
From 3f, the title compound [almost colorless oil, purified by chromatography through a silica gel column (developer: methylene chloride); purified on a silica gel plate using petroleum ether/ethyl acetate/acetic acid (80:20:3) R value in thin layer chromatography: 0.014.0
f is obtained.

（ｂ）２−メチレンー５−フエノキシバレリアン酸エチ
ルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、３−フェノキ
シプロピルマロン酸エチルエステル２００．６ｆ１バラ
ホルムアルデヒド２３．８ｆ１ピリジン２００ｍ１及び
ピペリジン７．６ｍｔから、２−メチレンー５−フエノ
キシバレリアン酸エチルエステル〔沸点１０８〜１１１
℃／０．０１ｗ１１Ｈｇ（１．３ｐａ）〕１４２．４ｆ
Ｉが得られる。(b) 2-Methylene-5-phenoxyvaleric acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(b), 3-phenoxypropyl malonic acid ethyl ester 200.6 f1 paraformaldehyde 23.8 f1 200 ml of pyridine and 7.6 mt of piperidine. 2-methylene-5-phenoxyvaleric acid ethyl ester [boiling point 108-111
℃/0.01w11Hg (1.3pa)] 142.4f
I is obtained.

（ｃ）３−フェノキシプロピルマロン酸エチルエステル
例１（ｃ）に記載の操作法で、３−フエノキシプーロピ
ルマロン酸ジエチルエステル３０２ｆ及びエタノール１
．２１中の水酸化カリウム５２．２９から、３−フェノ
キシプロピルマロン酸エチルエステル（黄色油状物とし
て）２００．６Ｖが得られる。(c) 3-phenoxypropylmalonic acid ethyl ester 3-phenoxypropylmalonic acid diethyl ester 302f and ethanol 1
．． From 52.29 of potassium hydroxide in 21, 200.6 V of 3-phenoxypropylmalonic acid ethyl ester (as a yellow oil) is obtained.

例７ ２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステノレ（ａ）２−
〔６−（４−ク山レフエノキシ）−ヘキシル〕−オキシ
ランー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載
の操作法で、８−（４−クロルフェノキシ）−２−メチ
レンオクタン酸エチルエステル１５．０ｙ及び塩化メチ
レン５０ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１４．７２ｆＩ
から、表題化合物〔沸点１６４℃／０．論Ｈｇ（２６．
６ｐａ）の無色油状物として〕５．５ｙが得られる。Example 7 2-[6-(4-chlorophenoxy)-hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2-
[6-(4-chlorophenoxy)-hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester By the procedure described in Example 1(a), 8-(4-chlorophenoxy)-2-methyleneoctanoic acid ethyl ester 15 .0y and 14.72 fI of m-chloroperbenzoic acid in 50 ml of methylene chloride.
From, the title compound [boiling point 164°C/0. theory Hg (26.
5.5y is obtained as a colorless oil of 6pa).

・）８−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレンオク
タン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、６
−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸エチル
エステル７４ｇ、バラホルムアルデヒド８．２ｙ１ピリ
ジン４１ｍ１及びピペリジン２．８ｍ１から、８−（４
ークロルフェノキシ）−２−メチレンオクタン酸エチル
エステル〔沸点１７１℃／０．１ｍＨｇ（１３．３ｐａ
）５２．１ｙが得られる。・) 8-(4-Chlorphenoxy)-2-methyleneoctanoic acid ethyl ester by the procedure described in Example 1(b), 6
From 74 g of -(4-chlorophenoxy)-hexyl malonic acid ethyl ester, 8.2 y of paraformaldehyde, 41 ml of pyridine and 2.8 ml of piperidine, 8-(4
-chlorophenoxy)-2-methyleneoctanoic acid ethyl ester [boiling point 171℃/0.1mHg (13.3pa
)52.1y is obtained.

；）６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸
エチルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、６−（４
−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸ジエチルエス
テル８３．５ｙ及びエタノール５００ｒｎ１中の水酸化
カリウム１４．４ｙから、６−（４−クロルフェノキシ
）−ヘキシルマロン酸エチルエステル（黄色粘稠性油状
物として）７４Ｖが得られる。) 6-(4-chlorophenoxy)-hexyl malonic acid ethyl ester using the procedure described in Example 1(C).
6-(4-Chlorphenoxy)-hexylmalonic acid ethyl ester (as a yellow viscous oil) 74 V from 83.5 y of -chlorophenoxy)-hexyl malonic acid diethyl ester and 14.4 y of potassium hydroxide in 500 rn1 of ethanol is obtained.

ｉ）６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸
ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、６−（
４−クロルフェノキシ）−ヘキシルプロミド１０６．７
ｆ１マロン酸ジエチルエステル５３．８ｙ及びエタノー
ル３５０ｍ１中のナトリウム８．４ｆＩの溶液から、６
一（４−クロルフェノキシ）−ヘキシルマロン酸ジエチ
ルエステル〔沸点１７３キＣ／０．１？Ｈｇ（１３．３
ｐａ）〕８７ｙが得られる。i) 6-(4-Chlorphenoxy)-hexylmalonic acid diethyl ester Using the procedure described in Example 2(d), 6-(
4-Chlorphenoxy)-hexylbromide 106.7
From a solution of f1 malonic acid diethyl ester 53.8y and sodium 8.4fI in 350ml ethanol, 6
-(4-Chlorphenoxy)-hexylmalonic acid diethyl ester [boiling point 173 K/0.1? Hg (13.3
pa)]87y is obtained.

＞嘘８ ２−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステルｊ）２−〔３
−（４−ニトロフェノキシ）−プロピルーオキシランー
２−カルボン酸エチルエステノレ例１（ａ）に記載の操
作法で、２−メチレンー５一（４−ニトロフェノキシ）
−バレリアン酸エチルエステル１０ｆ及び塩化メチレン
（支）ｍｌ中のｍ−クロル過安息香酸１０．５ｆＩから
、２−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピル〕−
オキシランー２−カルボン酸エチルエステル（黄色油状
物として、長時間放置後硬化、融点６０′Ｃ）３．８ｆ
Ｉが得られる。>Lie 8 2-[3-(4-nitrophenoxy)-propyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester j) 2-[3
-(4-nitrophenoxy)-propyl-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 2-methylene-5-(4-nitrophenoxy)
- from 10 fI of valeric acid ethyl ester and 10.5 fI of m-chloroperbenzoic acid in ml of methylene chloride (sub), 2-[3-(4-nitrophenoxy)-propyl]-
Oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (as a yellow oil, hardens after standing for a long time, melting point 60'C) 3.8f
I is obtained.

（ｂ）２−メチレンー５−（４−ニトロフェノキシ）−
バレリアン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法
で、３−（４−ニトロフェノキシ）プロピルマロン酸エ
チルエステル８９９、バラホルムアルデヒド１０．８ｆ
Ｉ１ピリジン満ｍｌ及びピペリジン４ｍ１から、２−メ
チレンー５−（４−ニトロフェノキシ）−バレリアン酸
エチルエステル〔沸点１６７〜１７ＣｆＣ／０．００５
ｗｔＨｇ（０．７ｐａ）の黄色油状物として〕６１ｆが
得られる。(b) 2-methylene-5-(4-nitrophenoxy)-
Valeric acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(b), 3-(4-nitrophenoxy)propylmalonic acid ethyl ester 899, paraformaldehyde 10.8f
I From 1 ml of pyridine and 4 ml of piperidine, 2-methylene-5-(4-nitrophenoxy)-valeric acid ethyl ester [boiling point 167-17CfC/0.005
]61f is obtained as a yellow oil at wtHg (0.7 pa).

（ｃ）３−（４−ニトロフェノキシ）−プロピルマロン
酸エチルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、３−（
４−ニトロフェノキシ）−プロピルマロン酸ジエチルエ
ステル１１６．５ｆ及びエタノール５００ｍ１中の水酸
化カリウム２１．７ｙから、３−（４−ニトロフェノキ
シ）−プロピルマロン酸エチルエステル（黄色油状物と
して）９０ｆが得られる。(c) 3-(4-nitrophenoxy)-propyl malonic acid ethyl ester using the procedure described in Example 1(C).
116.5 f of 4-nitrophenoxy)-propyl malonic acid diethyl ester and 21.7 y of potassium hydroxide in 500 ml of ethanol give 90 f of 3-(4-nitrophenoxy)-propyl malonic acid ethyl ester (as a yellow oil). It will be done.

（ｄ）３−（４−ニドロフエノキシ）−プロピルマーロ
ン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、３
−（４−ニトロフェノキシ）−プロピルプロミド１１０
．５ｙ１マロン酸ジエチルエステル１０１ｙ及びエタノ
ール１．１ｅ中のナトリウム９．７ｆの溶液から、３−
ー（４−ニトロフェノキシ）−プロピルマロン酸ジエチ
ルエステル（黄色油状物として）１１９．５ｆが得られ
る。(d) 3-(4-nidrophenoxy)-propylmalonic acid diethyl ester using the procedure described in Example 2(d).
-(4-nitrophenoxy)-propylbromide 110
．． 5y1 From a solution of malonic acid diethyl ester 101y and sodium 9.7f in ethanol 1.1e, 3-
-(4-nitrophenoxy)-propylmalonic acid diethyl ester (as a yellow oil) 119.5f is obtained.

例９ ２−（５−フェノキシペンチル）−オキシラン３−２−
カルボン酸エチルエステル（ａ）２−（５−フェノキシ
ペンチル）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステ
ル例１（ａ）に記載の操作法で、２−メチレンー７−フ
ェノキシヘプタン酸エチルエステル１０ｙ及二び塩化メ
チレン５０ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１１．６ｙか
ら、表題化合物〔無色油状物として、シリカゲルのクロ
マトグラフィ（展開剤：石油エーテル／酢酸エチルエス
テル９：１）により精製；シリカゲルでの薄層クロマト
グラフィに１おけるＲ，値０．０２．１５ｆＩが得られ
る。Example 9 2-(5-phenoxypentyl)-oxirane 3-2-
Carboxylic acid ethyl ester (a) 2-(5-phenoxypentyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester By the procedure described in Example 1(a), 2-methylene-7-phenoxyheptanoic acid ethyl ester 10y and dichloride From 11.6y of m-chloroperbenzoic acid in 50ml of methylene, the title compound was purified by chromatography on silica gel (developing agent: petroleum ether/ethyl acetate 9:1) as a colorless oil; 1, a value of 0.02.15fI is obtained.

出発化合物の４．７ｙが回収される。（ｂ）２−メチレ
ンー７−フェノキシヘプタン酸エチルエステル例１（ｂ
）に記載の操作法で、５−フェノキシペンチルマロン酸
エチルエステル１４３．７ｆ１バラホルムアルデヒド１
＆３ｙ１ピリジン屹ｍｌ及びピペリジン６ｍ１から、２
−メチレンー７−フェノキシヘプタン酸エチルエステル
〔沸点１１（代）／０．００１？Ｈｇ（０．１？ａ）〕
関ｆが得られる。4.7y of starting compound is recovered. (b) 2-methylene-7-phenoxyheptanoic acid ethyl ester Example 1 (b)
), 5-phenoxypentylmalonic acid ethyl ester 143.7f1 paraformaldehyde 1
&3y1 From 1 ml of pyridine and 6 ml of piperidine, 2
-Methylene-7-phenoxyheptanoic acid ethyl ester [boiling point 11(s)/0.001? Hg (0.1?a)]
The function f is obtained.

ｃ）５−フェノキシペンチルマロン酸エチルエステル例
１（ｃ）に記載の操作法で、５−フェノキシペンチルマ
ロン酸ジエチルエステル１７４．４ｙ及びエタノール５
００ｍ１中の水酸化カリウム３４．４ｆから、５−フェ
ノキシペンチルマロン酸エチルエステル（黄色油状物と
して）１４３．７ｆが得られる。c) 5-phenoxypentylmalonic acid ethyl ester 5-phenoxypentylmalonic acid diethyl ester 174.4y and ethanol 5
34.4 f of potassium hydroxide in 00 ml give 143.7 f of 5-phenoxypentyl malonic acid ethyl ester (as a yellow oil).

列１０ ２−〔５−（４−ク町レフエノキシ）−ペンチル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステルセ）２−〔５
−（４−クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシラン
ー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の操
作法で、７−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレン
ヘプタン酸エチルエステル１０ｙ及び塩化メチレン５０
ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１０．９ｙから、表題化
合物〔沸点１７６〜１７（代）／０．００５ｗｆ＆Ｈｇ
（０．７ｐａ）〕６．６ｆＩが得られる。Row 10 2-[5-(4-k-cholephenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester)2-[5
-(4-Chlorphenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(a), 7-(4-chlorophenoxy)-2-methyleneheptanoic acid ethyl ester 10y and methylene chloride 50
From 10.9y of m-chloroperbenzoic acid in m1, the title compound [boiling point 176-17 (generation)/0.005wf&Hg
(0.7 pa)] 6.6 fI is obtained.

】）７−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレンヘプ
タン酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、５
−（４−ク的レフエノキシ）−ペンチルマロン酸エチル
エステル２０２．５ｆ１バラホルムアルデヒド２３．４
ｆ１ピリジン１１６ｍ１及びピペリジン７．９ｍ１から
、７−（４−クロルフェノキシ）−２−メチレンヘプタ
ン酸エチルエステル〔沸点１５４チＣ／０．０１ｗＲＨ
ｇ（１．３ｐａ）〕８８．６′が得られる。]) 7-(4-Chlorphenoxy)-2-methyleneheptanoic acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(b), 5
-(4-chlorophenoxy)-pentylmalonic acid ethyl ester 202.5f1 Paraformaldehyde 23.4
f1 From 116 ml of pyridine and 7.9 ml of piperidine, 7-(4-chlorophenoxy)-2-methyleneheptanoic acid ethyl ester [boiling point 154 °C/0.01 wRH
g (1.3 pa)]88.6' is obtained.

）５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチルマロン酸エ
チルエステル例１（Ｃ）に記載の操作法で、５−（４−
クロルフェノキシ）−ペンチルマロン酸ジエチルエステ
ル２５０．６ｆ及びエタノール５００ｍＬ中の水酸化カ
リウム４４．６ｆから、５−（４−クロルフェノキシ）
−ペンチルマロン酸エチルエステル（粘稠性油状物とし
て）２０２．５ｙが得られる。) 5-(4-chlorophenoxy)-pentylmalonic acid ethyl ester using the procedure described in Example 1(C).
5-(4-chlorophenoxy)-pentylmalonic acid diethyl ester from 250.6 f and 44.6 f of potassium hydroxide in 500 mL of ethanol
202.5y of -pentylmalonic acid ethyl ester (as a viscous oil) are obtained.

（ｄ）５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチルマロン
酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、５−
（４−クロルフェノキシ）−ペンチルプロミド２１２．
６ｆ１マロン酸ジエステル１８５．８ｆ及びエタノール
１．２５′中のナトリウム１７．７ｆの溶液から、５−
（４−クロルフェノキシ）−ペンチルマロン酸ジエチル
エステル〔沸点１６０〜１６１℃／０．０１ｗＲＨｇ（
１．３ｐａ）〕２６５ｆＩが得られる。(d) 5-(4-Chlorphenoxy)-pentylmalonic acid diethyl ester by the procedure described in Example 2(d).
(4-Chlorphenoxy)-pentyl bromide 212.
From a solution of 185.8f of 6f1 malonic acid diester and 17.7f of sodium in 1.25' of ethanol, 5-
(4-Chlorphenoxy)-pentylmalonic acid diethyl ester [boiling point 160-161℃/0.01wRHg (
1.3pa)]265fI is obtained.

例１１ ２−（３”−ベンジルオキシプロピル）−オキシランー
２−カルボン酸エチルエステル（ａ）２−（３−ベンジ
ルオキシプロピル）−オキシランー２−カルボン酸エチ
ルエステル例１（ａ）に記載の操作法で、５−ベンジル
オキシー２−メチレンバレリアン酸エチルエステル２６
ｙ及び塩化メチレン２００ｍ１中のｍ−クロル過安息香
酸４８ｙから、表題化合物〔殆んど無色の油状物として
、シリカゲルのクロマトグラフィ（展開剤：石油エーテ
ル／酢酸エチルエステル９：１）で精製〕７．２ｙが得
られる。Example 11 2-(3''-benzyloxypropyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2-(3-benzyloxypropyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester Procedure as described in Example 1(a) So, 5-benzyloxy-2-methylenevaleric acid ethyl ester 26
y and m-chloroperbenzoic acid 48y in 200ml of methylene chloride, the title compound [purified by chromatography on silica gel (developer: petroleum ether/ethyl acetate 9:1) as an almost colorless oil]7. 2y is obtained.

（ｂ）５−ベンジルオキシー２−メチレンバレリアン酸
エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、３−ベン
ジルオキシプロピルマロン酸主チルエステル４４ｙ１ピ
リジン３０ｍ１、ピペリジン２ｍ１及びバラホルムアル
デヒド６．６ｙから、５−ベンジルオキシー２一メチレ
ンバレリアン酸エチルエステル〔黄色油状物として、シ
リカゲルのクロマトグラフィ（展開剤：石油エーテル／
酢酸エチルエステル９：１）で精製〕３０．１ｆが得ら
れる。(b) 5-benzyloxy-2-methylenevaleric acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(b), 3-benzyloxypropylmalonic acid main methyl ester 44y1 from 30ml pyridine, 2ml piperidine and 6.6y paraformaldehyde, - Benzyloxy-2-methylene valeric acid ethyl ester [as a yellow oil, chromatography on silica gel (developing agent: petroleum ether/
Purification with ethyl acetate 9:1) gives 30.1f.

（ｃ）３−ベンジルオキシプロピルマロン酸エチルエス
テル例１（ｃ）に記載の操作法で、３−ベンジルオキシ
プロピルマロン酸ジエチルエステル６７ｙ及びエタノー
ル２００ｍ１中の水酸化カリウム１２．４ｆから、３−
ベンジルオキシプロピルマロン酸エチルエステル（粘稠
性黄色油状物として）４４．５ｙが得られる。(c) 3-benzyloxypropyl malonic acid ethyl ester Using the procedure described in Example 1(c), from 67 y of 3-benzyloxypropyl malonic acid diethyl ester and 12.4 f of potassium hydroxide in 200 ml of ethanol, 3-
44.5y of benzyloxypropylmalonic acid ethyl ester (as a viscous yellow oil) is obtained.

（ｄ）３−ベンジルオキシプロピルマロン酸ジエチノレ
エステノレ例２（ｄ）に記載の操作法で、３−ベンジル
オキシプロピルプロミド８６ｙ１マロン酸ジエチルエス
テル７８ｆ及びエタノール６００ＴｒＬｔ中のナトリウ
ム９ｆの溶液から、３−ベンジルオキシプロピルマロン
酸ジエチルエステル（黄色油状物として）６７．４ｆが
得られる。(d) 3-Benzyloxypropyl malonic acid diethyl ester from a solution of 3-benzyloxypropyl bromide 86y1 malonic acid diethyl ester 78f and sodium 9f in ethanol 600TrLt using the procedure described in Example 2(d). , 3-benzyloxypropylmalonic acid diethyl ester (as a yellow oil) 67.4f is obtained.

例１２２−〔５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチル
〕−オキシランー２−カルボン酸２−〔５−（４−クロ
ルフェノキシ）−ペンチル〕−オキシランー２−カルボ
ン酸エチルエステル２．０ｆ１１Ｎ苛性ソーダ６．４ｍ
１及びテトラヒドロフラン６．４ｍ１を室温で、澄明溶
液が生じるまで（約１時間）攪拌し、溶液を、真空中で
半量になるまで濃縮し、氷冷下に１Ｎ塩酸６．５ｍ１を
加える。Example 122-[5-(4-chlorophenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid 2-[5-(4-chlorophenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 2.0f11N caustic soda 6.4m
1 and 6.4 ml of tetrahydrofuran are stirred at room temperature until a clear solution forms (approximately 1 hour), the solution is concentrated in vacuo to half its volume, and 6.5 ml of 1N hydrochloric acid is added under ice cooling.

ジエチルエーテル各２０ｍ１で３回抽出し、集めた有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。表題化合
物１．６５ｆが粘稠性油状物として残る。例１３ナトリ
ウムー２−〔４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ
）−ブチル〕−オキシランー２−カルボキシレート２−
〔４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチル
〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル４．０
ｙ１１Ｎ苛性ソーダ１２ｍ１及びテトラヒドロフラン１
６ｍ１を室温で２時間攪拌し、溶液を半量になるまで濃
縮し、ジエチルエーテル各５０ｍ１で２回抽出する。Extract three times with 20 ml each of diethyl ether, dry the combined organic phases over sodium sulfate and concentrate. The title compound 1.65f remains as a viscous oil. Example 13 Sodium-2-[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylate 2-
[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 4.0
y11N caustic soda 12ml and tetrahydrofuran 1
6 ml are stirred at room temperature for 2 hours, the solution is concentrated to half its volume and extracted twice with 50 ml each of diethyl ether.

水相から、放置時に沈殿が晶出するから、これを濾別し
、少量の水及びジエチルエーテルで洗浄する。濾液を連
続的に濃縮することにより融点９４〜９ＴＣの表題化合
物２．４４ｙが得られる。例１４ ナトリウムー２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−ブ
チル〕−オキシランー２−カルボキシレート例１３に記
載の操作方法で、２−〔４−（３−クロルフェノキシ）
−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステ
ル３．１ｆ１１Ｎ苛性ソーダ４３．８ｍ１及びテトラヒ
ドロフラン５０ｍ１から、融点１０２〜１０６℃の表題
化合物１１．４ｆが得られる。A precipitate crystallizes out from the aqueous phase upon standing and is filtered off and washed with a small amount of water and diethyl ether. Continuous concentration of the filtrate gives the title compound 2.44y, melting point 94-9TC. Example 14 Sodium-2-[4-(3-chlorophenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylate 2-[4-(3-chlorophenoxy)]
-Butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 3.1f From 43.8 ml of 11N caustic soda and 50 ml of tetrahydrofuran, the title compound 11.4f is obtained, melting point 102 DEG -106 DEG C.

例１５カルシウムー２−〔４−（クロルフェノキシ）−
ブチル〕−オキシランー２−カルボキシレート水１００
ｍ１中に溶かしたナトリウムー２−〔４一（３−ク曵レ
フエノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボキシ
レート１ｆに、水５ｍ１中の塩化カルシウム４００ｒｎ
９の溶液を加え、析出するグリース状沈殿を傾斜除去し
、残分を水と２回擦し、かつ傾斜する。Example 15 Calcium-2-[4-(chlorphenoxy)-
Butyl]-oxirane-2-carboxylate water 100
400rn of calcium chloride in 5ml of water to 1f of sodium 2-[4-(3-chlorphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylate dissolved in 1ml of water.
9 is added, the greasy precipitate that separates is decanted, the residue is rubbed twice with water and decanted.

残分を五酸化燐上で乾燥させる。表題化合物８４０］！
９が得られ、これは２２５Ｃ以上で融解せずに分解する
。例１６ ２−〔４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブ
チル〕−オキシランー２−カルボン酸メチルエステル例
３（ａ）と同様にして、２−メチレンー６−（３−トリ
フルオルメチルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルエステ
ル７．８ｙ及びクロル過安息香酸１１．０ｙから、表題
化合物〔無色油状物、シリカゲルでのクロマトグラフィ
（展開剤：石油エーテル／塩化メチレン１：１）で精製
、石油エーテル／酢酸エチルエステル／酢酸（８０：２
０：３）を用いるシリカゲルでの薄層クロマトグラフィ
におけるＲｒ値０．５〕５．４ｆが得られる。Dry the residue over phosphorous pentoxide. Title compound 840]!
9 is obtained, which decomposes without melting above 225C. Example 16 2-[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid methyl ester 2-methylene-6-(3-trifluoromethylphenoxy)- From 7.8y of methyl hexanoate and 11.0y of chlorperbenzoic acid, the title compound [colorless oil, purified by chromatography on silica gel (developing agent: petroleum ether/methylene chloride 1:1), petroleum ether/ethyl acetate ester /acetic acid (80:2
An Rr value of 0.5]5.4f is obtained in thin layer chromatography on silica gel using 0:3).

出発化合物２−メチレンー６−（３−トリフルーオルメ
チルフエノキシ）−ヘキサン酸メチルエステル８．０ｆ
は、４−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）−ブチ
ルマロン酸ジメチルエステル１７．５ｙから例３（ｂ）
及び３（ｃ）と同様にして得られる。Starting compound 2-methylene-6-(3-trifluoromethylphenoxy)-hexanoic acid methyl ester 8.0f
Example 3(b) from 4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butylmalonic acid dimethyl ester 17.5y
and 3(c).

例１７ ２−〔２−（３−フェニルプロピルオキジ）ーエチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル（ａ）２
−〔２−（３−フェニルプロピルオキシ）：ーエチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ
）に記載の操作法で、２−メチレンー４−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）一酪酸エチルエステル１８．０ｆ及
び塩化メチレン１５０ｍ１中のζｍ−クロル過安息香酸
２２ｙから、沸点１４７Ｃ／０．１５Ｔ１ａＨｇ（２０
ｐａ）の無色油状物としての表題化合物〔シリカゲルで
のクロマトグラフィにより精製（展開剤：石油エーテル
／酢酸エチルエステル９：１）〕６．６ｆ１が得られる
。Example 17 2-[2-(3-phenylpropyloxy)-ethyl]
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester (a) 2
-[2-(3-phenylpropyloxy):-ethyl]
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester example 1 (a
), from 2-methylene-4-(3-phenylpropyloxy)monobutyric acid ethyl ester 18.0f and ζm-chloroperbenzoic acid 22y in 150ml of methylene chloride, a boiling point of 147C/0.15T1aHg (20
The title compound (purified by chromatography on silica gel (developing agent: petroleum ether/ethyl acetate 9:1)) 6.6f1 is obtained as a colorless oil of pa).

（ｂ）２−メチレンー４−（３−フェニルプロピルオキ
シ）一酪酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で
、２−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロン
酸エチルエステル４５ｆ１バラホルムアルデヒド５．７
４ｆ１ピリジン２＆５ｍ１及びピペリジン１．９ｍ１か
ら、２ーメチレンー４−（３−フェニルプロピルオキシ
）一酪酸エチルエステル２７ｆが沸点１４００Ｃ／０．
１ｍＨｇ（１３ｐａ）の無色油状物として得られる。(b) 2-methylene-4-(3-phenylpropyloxy)monobutyric acid ethyl ester 2-(3-phenylpropyloxy)monoethylmalonic acid ethyl ester 45f1 Paraformaldehyde 5 .7
From 4f1 pyridine 2&5ml and piperidine 1.9ml, 2-methylene-4-(3-phenylpropyloxy)monobutyric acid ethyl ester 27f has a boiling point of 1400C/0.
Obtained as a colorless oil of 1 mHg (13 pa).

ｓ）２−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロ
ン酸エチルエステル例１（ｃ）に記載の操作法で、２−
（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロン酸ジエ
チルエステル５４ｆＩ及びエタノール１２０ｍ１中の水
酸化カリウム１０．６８ｆＩから、２−（３−フェニル
プロピルオキシ）一エチルマロン酸エチルエステル４６
．４ｆが黄色油状物として得られる。s) 2-(3-phenylpropyloxy)monoethylmalonic acid ethyl ester By the procedure described in Example 1(c), 2-
From 54 fI of (3-phenylpropyloxy) monoethyl malonic acid diethyl ester and 10.68 fI of potassium hydroxide in 120 ml of ethanol, 46 fI of 2-(3-phenylpropyloxy) monoethyl malonic acid ethyl ester
．． 4f is obtained as a yellow oil.

３）２−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルマロ
ン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、２
−（３−フェニルプロピルオキシ）一エチルクロリド７
２．７ｆ１マロン酸ジエチルエステル８７．９ｆｓ沃化
カリウム３ｆ及びエタノール３００ｍ１中のナトリウム
１２．６ｆの溶液から、沸点１６８〜１７１℃／０．論
Ｈｇ（２７ｐａ）の２−（３−フェニルプロピルオキシ
）一エチルマロン酸ジエチルエステル５４ｙが得られる
。3) 2-(3-phenylpropyloxy)monoethylmalonic acid diethyl ester by the procedure described in Example 2(d).
-(3-phenylpropyloxy)monoethyl chloride 7
2.7f1 Malonic acid diethyl ester 87.9fs From a solution of 3f potassium iodide and 12.6f sodium in 300ml ethanol, boiling point 168-171°C/0. 2-(3-phenylpropyloxy)monoethylmalonic acid diethyl ester 54y with a theoretical Hg (27 pa) is obtained.

−〔２−（４−クロルベンジルオキシ）一エチル〕−オ
キシランー２−カルボン酸エチルエステル；）２−〔２
−（４−クロルベンジルオキシ）−エチル〕−オキシラ
ンー２−カルボン酸エチルエステル例１（ａ）に記載の
操作法で、４−（４−クロルベンジルオキシ）−２−メ
チレン酪酸エチルエステル１０．３ｙ及び塩化メチレン
１００ｍ１中のｍ−クロル過安息香酸１３ｙから、沸点
１３０〜１３５℃／０．０５７ｒｇＲＨｇ（７Ｐａ）の
表題化合物６．２ｙが得られる。-[2-(4-chlorobenzyloxy)monoethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester;)2-[2
-(4-chlorobenzyloxy)-ethyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 10.3 y of 4-(4-chlorobenzyloxy)-2-methylenebutyric acid ethyl ester using the procedure described in Example 1(a). and m-chloroperbenzoic acid 13y in 100 ml of methylene chloride gives the title compound 6.2y with boiling point 130-135°C/0.057 rgRHg (7 Pa).

】）４−（４−クロルベンジルオキシ）−２−メチレン
酪酸エチルエステル例１（ｂ）に記載の操作法で、２−
（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロン酸エチル
エステル１９．０ｙ１バラホルムアルデヒド２．０ｆ１
ピリジン１２ｍ１及びピペリジン０．８ｍ１から、沸点
１２５〜１３０℃／０．１顛Ｈｇ（１３．３ｐａ）の４
−（４−ク的レベンジルオキシ）−２−メチレン酪酸エ
チルエステル１４ｆが得られる。]) 4-(4-chlorobenzyloxy)-2-methylenebutyric acid ethyl ester By the procedure described in Example 1(b), 2-
(4-chlorobenzyloxy)monoethyl malonic acid ethyl ester 19.0y1 paraformaldehyde 2.0f1
From 12 ml of pyridine and 0.8 ml of piperidine, 4 with a boiling point of 125-130°C/0.1 Hg (13.3 pa)
-(4-dibenzyloxy)-2-methylenebutyric acid ethyl ester 14f is obtained.

（ｃ）２−（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロ
ン酸エチルエステル例１（ｃ）に記載の操作法で、２−
（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロン酸ジエチ
ルエステル２６．０ｆ及びエタノール１００ｍ１中の水
酸化カリウム５．０５ｆから、２−（４−クロルベンジ
ルオキシ）一エチルマロン酸エチルエステル１９．５ｇ
が得られる。(c) 2-(4-chlorobenzyloxy)monoethyl malonic acid ethyl ester by the procedure described in Example 1(c).
From 26.0 f of (4-chlorobenzyloxy) monoethyl malonic acid diethyl ester and 5.05 f of potassium hydroxide in 100 ml of ethanol, 19.5 g of 2-(4-chlorobenzyloxy) monoethyl malonic acid ethyl ester
is obtained.

（ｄ）２−（４−クロルベンジルオキシ）一エチルマロ
ン酸ジエチルエステル例２（ｄ）に記載の操作法で、２
−（４−クロルベンジルオキシ）一エチルクロリド８７
ｆ１マロン酸ジエチルエステル１０２ｆ１エタノール３
００ｍ１中のナトリウム１４．６ｆと沃化カリウム３ｆ
とからの溶液から、沸点１６８℃／０．２Ｔ１ｒＩＩ．
Ｈｇ（２７Ｐａ）の２−（４−クロルベンジルオキシ）
一エチルマロン酸ジエチルエステル６０．３′が得られ
る。(d) 2-(4-chlorobenzyloxy)monoethylmalonic acid diethyl ester by the procedure described in Example 2(d).
-(4-chlorobenzyloxy)monoethyl chloride 87
f1 malonic acid diethyl ester 102 f1 ethanol 3
Sodium 14.6f and potassium iodide 3f in 00ml
from a solution with a boiling point of 168°C/0.2T1rII.
2-(4-chlorobenzyloxy) of Hg (27 Pa)
60.3' of monoethyl malonic acid diethyl ester is obtained.

例１９２−〔４−（４−メチルフェノキシ）−ブチル〕
−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル例２と同
様にして、表題化合物が次のようにして得られる；新し
く粉砕した無水マレイン酸１７．６ｙをＯ℃で製造した
塩化メチレン１００ｍ１中の８５％過酸化水素６．０ｙ
の溶液に１回で添加する、この際０℃の温度は−５℃に
低下する。Example 192-[4-(4-methylphenoxy)-butyl]
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester Analogously to Example 2, the title compound is obtained as follows; 85% peroxidation of 17.6y of freshly ground maleic anhydride in 100ml of methylene chloride prepared at 0°C. Hydrogen 6.0y
in one step, the temperature of 0°C being reduced to -5°C.

氷浴中で１時間攪拌の後に、塩化メチレン５０ｍ１中の
６−（４ーメチルフェノキシ）−２−メチレンヘキサン
酸エチルエステル１７．０ｙを有する過マレイン酸の溶
液を加え、引続き還流下に田時間加熱沸騰させる。後処
理のために、析出したマレイン酸を濾別し、差当り氷冷
下に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍ１と共に２時
間攪拌し、次いで、室温で有機相を分離し、攪拌を１回
繰り返す。改めて相分離した後に、有機相を固体亜硫酸
水素ナトリウム３０ｆと共に攪拌し（１時間）、（過酸
化物検出陰性）、濾過し、完全に濃縮し、残分を蒸溜す
る。表題化合物１０．５ｆが淡黄色油状物として得られ
るから、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
（展開剤：石油エーテル／塩化メチレン１：１）により
精製する。クロロホルムを用いるシリカゲルプレートで
の薄層クロマトグラフィにおけるＲｆ値０．４０製造例 例１ アンプル用充填物 ２−〔５−（４−クロルフェノキシ）−ペンチル〕−オ
キシランー２−カルボン酸１００ｆを再蒸溜水約８ｅ中
に、当量の苛性ソーダの添加下に溶かす。After stirring for 1 hour in an ice bath, a solution of permaleic acid with 17.0 y of 6-(4-methylphenoxy)-2-methylenehexanoic acid ethyl ester in 50 ml of methylene chloride is added and subsequently heated under reflux for an hour. Heat to boil. For work-up, the precipitated maleic acid is filtered off and stirred for 2 hours with 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution initially under ice cooling, then the organic phase is separated off at room temperature and the stirring is repeated once. After phase separation anew, the organic phase is stirred with 30 f of solid sodium bisulfite (1 hour), filtered (negative peroxide detection), concentrated completely and the residue is distilled off. The title compound 10.5f is obtained as a pale yellow oil and is purified by chromatography on a silica gel column (developer: petroleum ether/methylene chloride 1:1). Rf value 0.40 in thin layer chromatography on a silica gel plate using chloroform Production example Example 1 Packing for ampoule 2-[5-(4-chlorophenoxy)-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid 100f was mixed with redistilled water to approx. 8e with addition of an equivalent amount of caustic soda.

溶液をＰＨ７．Ｏ±０．５に調整し、再蒸溜水を充填し
て１０ｅにする。次いで滅菌濾過し、無菌条件下で２ｍ
１−アンプル中に充填する。例２ 次の成分から作用物質含分３０１ｎ９のカプセル１００
００ｆ１Ｂを製造する：２−（５−フェノキシペンチル
）−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル３００
ｙを中性油５００ｆと混合し、軟ゼラチンカプセル中に
充填する。The solution was adjusted to pH 7. Adjust to O±0.5 and fill with re-distilled water to make it 10e. Then sterile filter and store under sterile conditions for 2 m
1-Fill into ampoules. Example 2 100 capsules with active substance content 301n9 from the following ingredients:
Produce 00f1B: 2-(5-phenoxypentyl)-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 300
y is mixed with 500 f of neutral oil and filled into soft gelatin capsules.

例３ 作用物質含分２５ｍ９のカプセル１００媚を次のように
して製造する：２−〔４−（３−クロルフェノキシ）−
ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステル
２５ｆを塩化メチレン１００Ｔｎｔ中に溶かす。Example 3 100 capsules with an active substance content of 25 m9 are prepared as follows: 2-[4-(3-chlorophenoxy)-
Butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 25f is dissolved in 100 Tnt of methylene chloride.

溶液をマイクロナイズされた硅酸７５ｆと充分に混合す
る。混合物を蒸発乾個させ、次いで、硬ゼラチンカプセ
ル中に充填する。例４ 作用物質含分２０ｍ９のカプセル１００００ｆＩ！を次
のようにして製造する：２−〔４−（３−トリフルオル
メチルフェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カル
ボン酸エチルエステル２００ｆを塩化メチレン１０００
ｍ１中に溶かす。Mix the solution thoroughly with micronized silicic acid 75f. The mixture is evaporated to dryness and then filled into hard gelatin capsules. Example 4 10000 fI capsules with active substance content 20 m9! is prepared as follows: 200f of 2-[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester is added to 1000 g of methylene chloride.
Dissolve in m1.

溶液をマイクロナイズされた珪酸８００ｆと充分に混合
する。混合物を蒸発乾個させ、次いで、硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。例５ 作用物質含分２５Ｔｎ９のカプセル１０００帽を次のよ
うにして製造する：２−〔６−（４−クロルフェノキシ
）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエ
ステル２５０ｆを塩化メチレン１０００ｍ１中に溶かす
。The solution is thoroughly mixed with micronized silicic acid 800f. The mixture is evaporated to dryness and then filled into hard gelatin capsules. Example 5 1000 capsules with active substance content 25Tn9 are prepared as follows: 2-[6-(4-chlorophenoxy)-hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 250f is dissolved in 1000 ml of methylene chloride. .

この溶液をマイクロナイズされた珪酸７５０ｍ９と共に
充分に混合する。混合物を蒸発乾個させ、次いで硬カプ
セル中に充填する。例６ 作用物質含分２５ｍｇの錠剤を次のようにして製造する
：ナトリウムー２−〔４−（３−トリフルオルメチルフ
ェノキシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボキシレ
ート１．０ｋ９、キシリツト４．５ｋ９及び燐酸カルシ
ウム３．０ｋ９を、水約０．５ｅ中のポリビニルピロリ
ドン（分子量＝２５０００）０．２５ｋ９と共に造粒す
る。This solution is thoroughly mixed with 750 m9 of micronized silicic acid. The mixture is evaporated to dryness and then filled into hard capsules. Example 6 Tablets with an active substance content of 25 mg are prepared as follows: sodium-2-[4-(3-trifluoromethylphenoxy)-butyl]-oxirane-2-carboxylate 1.0k9, xyrite 4.5k9 and 3.0k9 of calcium phosphate is granulated with 0.25k9 of polyvinylpyrrolidone (molecular weight=25000) in about 0.5e of water.

この顆粒を網目幅１．２５７０！のフルイを通し、乾燥
の後に、カルボキシメチルセルロース０．９ｋ９、タル
ク０．２５ｋ９及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋ
９を加える。乾燥した顆粒を打錠して直径８顛、重量２
５０ｍｇ及び硬度５〜６ｋ９の錠剤にする。例７作用物
質含分２０７７１９のカプセル１０００ＣＢを次のよう
にして製造する：２−〔５−（４−クロルフェノキシ）
−ペンチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエス
テル２００′を塩化メチレン１０００ｍ１中に溶かす。The mesh width of these granules is 1.2570! After drying, carboxymethyl cellulose 0.9k9, talc 0.25k9 and magnesium stearate 0.1k
Add 9. The dried granules are compressed into tablets with a diameter of 8 and a weight of 2.
Form into tablets of 50 mg and hardness 5-6k9. Example 7 1000 CB capsules with active substance content 207719 are prepared as follows: 2-[5-(4-chlorophenoxy)
-pentyl]-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 200' is dissolved in 1000 ml of methylene chloride.

溶液をマイクロナイズざれた珪酸８００ｆと充分に混合
一する。混合物を蒸発乾個させ、次いで硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。次の例は、ゲンツア（ＧｅＶｅｒ）
等の方法と同様に反応される先駆物質の製造を示す。The solution is thoroughly mixed with 800f of micronized silicic acid. The mixture is evaporated to dryness and then filled into hard gelatin capsules. The following example is Genza (GeVer)
The preparation of precursors which are reacted similarly to the method of et al.

例１ （ａ）２−〔３−（５−クロルー２−メトキシフェニル
）−プロピルオキシ〕一エチルクロリド２−〔３−（５
−クロルー２−メトキシフェニル）プロピルオキシ〕一
エタノール１１．２ｙを塩化チオニル２０ｍ１と共に５
０℃で３時間攪拌す．る。Example 1 (a) 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyloxy]monoethyl chloride 2-[3-(5
-Chloro-2-methoxyphenyl)propyloxy]11.2y of ethanol with 20ml of thionyl chloride
Stir at 0°C for 3 hours. Ru.

引続き、過剰の塩化チオニルを真空中で溜去する。２−
〔３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プロピ
ルオキシ〕一エチルクロリド１１．３ｙが褐色油状物と
して残る。Subsequently, excess thionyl chloride is distilled off in vacuo. 2-
11.3y of [3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyloxy]monoethyl chloride remains as a brown oil.

（ｂ）２−〔３−（５−クロルー２−メトキシフエーニ
ル）−プロピルオキシ〕一エタノールエチレングリコー
ル２０ｆ中のナトリウム１．６ｆの溶液に、キシロール
１０ｍ１を加え、引続き、キシロール１０ｍ１中の３−
（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プロピルクロ
リド２１．９′の溶液を滴加する。(b) 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyloxy]monoethanol To a solution of 1.6 f of sodium in 20 f of ethylene glycol is added 10 ml of xylol, followed by 3-
A solution of (5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyl chloride 21.9' is added dropwise.

還流下に１時間煮沸し、冷却させ、水１００ｍ１を加え
、ジエチルエーテル各１００ｍ１で３回抽出する。集め
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。
２−〔３一（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プ
ロピルオキシ〕一エタノール１１．２ｆが褐色油状物と
して残留する。Boil under reflux for 1 hour, cool, add 100 ml of water and extract three times with 100 ml each of diethyl ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.
11.2 f of 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyloxy]-ethanol remain as a brown oil.

：）３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）−プロ
ピルクロリド３−（５−クロルー２−メトキシフェニル
）ープロパノールー１５８．２ｆ及び塩化チオニル５０
ｍ１を５（代）で８時間攪拌し、過剰の塩化チオニルを
真空中で溜去し、残分を、高度真空中で蒸溜する。:) 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyl chloride 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propanol-158.2f and thionyl chloride 50
Stir m1 for 8 hours at 5 (s), excess thionyl chloride is distilled off in vacuo and the residue is distilled under high vacuum.

沸点８７〜９５℃／０．００５ｍＨｇ（０．６６ｐａ）
の３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）ープロピ
ルクロリド５０．９ｆが得られる。ト）３−（５−クロ
ルー２−メトキシフェニル）−プロパノールー１例Ｂ（
ｄ）に記載の操作法で、３−（５−クロルー２−メトキ
シフェニル）−プロピオン酸９６．６ｙ及びジエチルエ
ーテル９００ｍ１中のリチウムアルミニウムヒドリド１
４Ｖから、沸点？〜９ｒｃ／０．００１ｗ！１Ｈｇ（０
．１３ｐａ）の３−（５−クロルー２−メトキシフェニ
ル）−プロパノールー１６６．７！が得られる。Boiling point 87-95℃/0.005mHg (0.66pa)
3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propyl chloride 50.9f is obtained. h) 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propanol-1 example B (
In the procedure described under d), 1 liter of lithium aluminum hydride in 96.6 y of 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propionic acid and 900 ml of diethyl ether.
Boiling point from 4V? ~9rc/0.001w! 1Hg (0
．． 13pa) of 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propanol-166.7! is obtained.

→３−（５−クロルー２−メトキシフェニル）ープロピ
オン酸例Ｂ（ｅ）に記載の操作法で、５−クロルー２−
メトキベンジルクロリド１００ｆ１マロン酸ジエチルエ
ステル１２０ｍ１及びエタノール１．１ｅ中のナトリウ
ム１２．０７ｆの溶液から、５−クロルー２一メトキシ
ベンジルマロン酸ジエチルエステル１２４ｙが得られ、
これは、水酸化カリウムを用いる鹸化及び生じる５−ク
ロルー２−メトキシベンジルマロン酸を１６０〜１７０
Ｃに加熱した後に、融点９１〜屹℃の３−（５−クロル
ー２−メトキシフェニル）−プロピオン酸８３．２ｙを
生じる。→3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propionic acid Using the procedure described in Example B(e), 5-chloro-2-
From a solution of methoxybenzyl chloride 100f1 malonic acid diethyl ester 120ml and sodium 12.07f in ethanol 1.1e, 5-chloro-2-methoxybenzylmalonic acid diethyl ester 124y is obtained,
This was done by saponification with potassium hydroxide and the resulting 5-chloro-2-methoxybenzylmalonic acid at 160-170
After heating to C.C., 83.2y of 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propionic acid with a melting point of 91.degree. C. is obtained.

］Ｂ →３−〔３−（４−フルオルフェニル）−プロピルオキ
シ〕−プロピルクロリド例Ａ（ａ）に記載の操作法で、
３−〔３−（４ーフルオルフェニル）−プロピルオキシ
〕−プロパノールー１９．９′及び塩化チオニル２０！
ｎｌから、表題化合物１０．０ｆが福色油状物として得
られる。] B → 3-[3-(4-fluorophenyl)-propyloxy]-propyl chloride using the procedure described in Example A(a),
3-[3-(4-fluorophenyl)-propyloxy]-propanol 19.9' and thionyl chloride 20!
nl gives the title compound 10.0f as a bright colored oil.

Ｌ）３−〔３−（４−フルオルフェニル）−プロピルオ
キシ〕−プロパノールー１例Ａ（ｂ）に記載の操作法で
、１・３−プロパンジオール２５ｆ中のナトリウム１．
６′の溶液、キシロール２０ｍ１及び３−（４−フルオ
ルフェニル）−プロピルクロリド１７．２ｙから、表題
化合物９．９ｆが褐色油状物として得られる。L) 3-[3-(4-Fluorophenyl)-propyloxy]-propanol-1 Using the procedure described in Example A(b), sodium 1.
From a solution of 6', 20 ml of xylene and 17.2 y of 3-(4-fluorophenyl)-propyl chloride, the title compound 9.9f is obtained as a brown oil.

（ｃ）３−（４−フルオルフェニル）−プロピルクロリ
ド例Ａ（ｃ）に記載の操作法で、３−（４−フルオルフ
ェニル）−プロパノールー１３５ｆ及び塩化チオニル３
０ｍ１から３−（４−フルオルフェニル）−プロピルク
ロリド（油状物）３０．２ｆが得られる。(c) 3-(4-Fluorophenyl)-propyl chloride Using the procedure described in Example A(c), 3-(4-fluorophenyl)-propanol-135f and thionyl chloride 3
30.2 f of 3-(4-fluorophenyl)-propyl chloride (oil) are obtained from 0 ml.

（ｄ）３−（４−フルオルフェニル）−プロパノールー
１テトラヒドロフラン３００ｍ１中のリチウムアルミニ
ウムヒドリド１９．７ｆの懸濁液に、約４５℃の反応温
度で攪拌下に、テトラヒドロフラン３００ｍ１中の３−
（４−フルオルフェニル）−プロピオン酸４３．６ｙの
溶液を滴加する。(d) 3-(4-Fluorophenyl)-propanol-1 is added to a suspension of 19.7 f of lithium aluminum hydride in 300 ml of tetrahydrofuran at a reaction temperature of about 45° C. while stirring.
A solution of 43.6y of (4-fluorophenyl)-propionic acid is added dropwise.

添加終了後に、この温度でなお２．時間保持し、次いで
、順次に水８０ｍ１及び劇苛性ソーダ２０ｍ１を滴加す
る。沈殿を濾別し：ジエチルエーテルで数回後洗浄し、
集めた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮させる。
殆んど無色の油状物として、３−（４−フルオルフェニ
ル）−プロパノールーー１３９．７ｙが残留する。（ｅ
）３−（４−フルオルフェニル）−プロピオン酸エタノ
ール３００ｍ１中のナトリウム１２．６ｙの溶液に、マ
ロン酸ジエチルエステル９１．６′を滴力Ｌし、なお１
紛間後攪拌し、次いで、４−フルオルベンジルプロミド
９８．３ｙを滴加する。After the addition is complete, continue at this temperature for 2. 80 ml of water and 20 ml of highly caustic soda are then added dropwise in sequence. Filter off the precipitate: wash several times with diethyl ether,
The combined solution is dried over sodium sulfate and concentrated.
3-(4-fluorophenyl)-propanol-139.7y remains as an almost colorless oil. (e
) 3-(4-Fluorophenyl)-propionic acid To a solution of 12.6y of sodium in 300ml of ethanol was added 91.6' of malonic acid diethyl ester,
After stirring, 98.3y of 4-fluorobenzylbromide was added dropwise.

引続き、還流下になお３時間煮沸し、溶剤の大部分を溜
去し、残分を氷水（８００ｍ１）及び塩化メチレン（６
００ｍ１）中に入れ、良好に振動する。有．機相を集め
、濃縮させ、残留油状物（４−フルオルベンジルーマロ
ン酸ジエチルエステル）（１３７．６Ｖ）をメタノール
７８０ｍ１中の水酸化カリウム１３３ｆの溶液と共に１
２時間攪拌する。真空中で充分に濃縮し、残分を水／ジ
エチルエーテル中に溶かし、良好に振動し、有機相を分
離し、水相を氷冷下に１０Ｎ硫酸で酸性にする。塩化メ
チレンで抽出し、有機相を濃縮させ、油状残分を石油エ
ーテル／酢酸エステル（３：１）と共に攪拌すると、４
−フルオルベンジルマロン酸５３．６ｆ（融点１３４〜
１３６ジＣ）が晶出する。４−フルオルベンジルマロン
酸を１７０〜１７５出ｃに１．５時間加熱する。Subsequently, boiling was continued for 3 hours under reflux, most of the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in ice water (800 ml) and methylene chloride (6 ml).
00ml) and vibrate well. Yes. The organic phases were collected, concentrated and the residual oil (4-fluorobenzylumalonic acid diethyl ester) (137.6V) was dissolved with a solution of 133f of potassium hydroxide in 780ml of methanol.
Stir for 2 hours. Thoroughly concentrate in vacuo, dissolve the residue in water/diethyl ether, shake well, separate the organic phase and acidify the aqueous phase with 10N sulfuric acid under ice cooling. Extraction with methylene chloride, concentration of the organic phase and stirring of the oily residue with petroleum ether/acetate (3:1) yielded 4
-Fluorobenzylmalonic acid 53.6f (melting point 134~
136diC) crystallizes out. Heat 4-fluorobenzylmalonic acid to 170-175 °C for 1.5 hours.

反応生成物を冷却後に、少量のジエチルエーテルと共に
攪拌する。この場合、融点８５〜羽℃〔酢酸エステル／
石油エーテル（１：４）〕の３−（４−フルオルフェニ
ル）−プロピオン酸４１．６ｆが晶出する。例３（ａ）
３−（３−トリフルオルメチルフェニル）ープロピルク
ロリド例Ａ（ａ）に記載の操作法で、３−（３−トリフ
ルオルメチルフェニル）−プロパノールー１１２ｆＩ及
び塩化チオニル１０ｙから、３−（３−トリフルオルメ
チルフェニル）−プロピルクロリド（油状物）１０．３
ｙが得られる。After cooling the reaction product is stirred with a small amount of diethyl ether. In this case, the melting point is 85 to 85°C [acetate ester/
Petroleum ether (1:4)] 3-(4-fluorophenyl)-propionic acid 41.6f crystallizes out. Example 3(a)
3-(3-Trifluoromethylphenyl)-propyl chloride From 3-(3-trifluoromethylphenyl)-propanol 112fI and thionyl chloride 10y, 3-(3-trifluoromethylphenyl)-propyl chloride is prepared using the procedure described in Example A(a). (methylphenyl)-propyl chloride (oil) 10.3
y is obtained.

（ｂ）３−（３−トリフルオルメチルフェニル）−プロ
パノールー１０〜１０ーｃで、ジエチルエーテル１２０
ｍ１中のオキシラン５７Ｖの溶液を、ジエチルエーテル
４５０ｍ１中のマグネシウム１４．８ｆと３−（クロル
メチル）−ベンゾトリフルオリド１００ｆとから製造し
たグリニアル溶液に滴加する。(b) 3-(3-trifluoromethylphenyl)-propanol 10-10-c, diethyl ether 120
A solution of 57 V of oxirane in ml is added dropwise to a Grignard solution prepared from 14.8 f of magnesium and 100 f of 3-(chloromethyl)-benzotrifluoride in 450 ml of diethyl ether.

室温で１時間後攪拌し、引続き、氷冷下に、１０％硫酸
３００ｍ１で分解させる。有機相を集め、なおジエチル
エーテルで２回抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸溜させる。沸点８５〜９５℃／０．
０２ｍ．Ｈｇ（２．６６ｐａ）の３−（３−トリフルオ
ルメチルフェニル）−プロパノールー１７６．７ｆが得
られる。薬物学 一般式１の本発明によるフェノ（アルコ）キシー置換さ
れたオキシランカルボン酸は、血糖値及びケトン体の血
中濃度を低下させ、この際、この化合物は、その化学構
造及びその作用に関して、原則的にパンクレアス作用を
するベータ細胞成育性物質（例えばスルホニル尿素）と
はエクストラパンクレア作用において異なつており、エ
クストラパンクレア作用をする市販製剤（例えばブフオ
ルミンＢｕｆＯｒｍｉｎ及びフエンフオルミンＰｈｅｎ
ｆＯｒｍｉｎ）よりも優れている。After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is subsequently decomposed with 300 ml of 10% sulfuric acid while cooling on ice. The organic phases are combined and extracted twice with diethyl ether, the combined organic phases are dried over magnesium sulphate and distilled. Boiling point 85-95℃/0.
02m. 176.7 f of 3-(3-trifluoromethylphenyl)-propanol of Hg (2.66 pa) is obtained. Pharmacology The pheno(alk)oxy-substituted oxirane carboxylic acid according to the invention of general formula 1 lowers blood sugar levels and blood levels of ketone bodies, in which case the compound has the following characteristics with respect to its chemical structure and its action: In principle, beta-cell trophic substances with pancreatic action (e.g. sulfonylureas) differ in extrapancreatic action, and commercially available preparations with extrapancreatic action (e.g. BufOrmin and Phen)
fOrmin).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原
子を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、Ｙは基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わし、ｍ
は０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であり
、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
はこのカルボン酸の塩。 ２ 一般式 I ＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊）〔式中
Ｒ＾１＊はメタ位又はパラ位に存在し、Ｒ＾１＊は水素
原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又は
トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２＊は水素原子を
表わし、Ｒ＾３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わ
しＹ＊は基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＊−を表わし、ｍ
＊は０又は１であり、ｎ＊は３〜７の整数であり、ここ
でｍ＊とｎ＊との合計は３〜７の整数である〕のフェノ
（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又は
このカルボン酸の塩である、請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３ 一般式 I ＊＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊＾＊）〔
式中Ｒ＾１＊＊はメタ−又はパラ−位に存在し、Ｒ＾１
＊＊は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を
表わし、Ｒ＾２＊＊は水素原子を表わし、Ｒ＾３＊＊は
水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊＊は基
：−Ｏ−を表わし、ｎ＊＊は４〜６の整数である〕のフ
ェノキシ置換されたオキシランカルボン酸又はこのカル
ボン酸の薬物学的認容性塩である、請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ ２−〔６−（４−クロルフェノキシ）−ヘキシル〕
−オキシラン−２−カルボン酸エチルエスチルである、
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原
子を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、Ｙは基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わし、ｍ
は０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であり
、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
はこの酸の塩を製造するために、一般式II：▲数式、化
学式、表等があります▼（II）〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、
Ｒ＾３、Ｙ及びｎは前記のものを表わす〕の置換された
α−メチレンカルボン酸を酸化し、かつ場合によつては
、引続き得られる低級アルキルエステルを鹸化するか又
は、得られる酸を塩又は低級アルキルエステルに変じる
ことを特徴とする、フェノ（アルコ）キシ−置換された
オキシランカルボン酸又はその塩の製法。 ６ 一般式 I ＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊）〔式中
Ｒ＾１＊はメタ位又はパラ位に存在し、Ｒ＾１＊は水素
原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又は
トリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２＊は水素原子を
表わし、Ｒ＾３＊は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｙ＊は基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＊−を表わし、
ｍ＊は０又は１であり、ｎ＊は３〜７の整数であり、こ
こでｍ＊とｎ＊との合計は３〜７の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
はこの酸の塩を製造するため、出発物質として一般式I
I＊：▲数式、化学式、表等があります▼（II＾＊）〔
式中Ｒ＾１＊、Ｒ＾２＊、Ｒ＾３＊、Ｙ＊及びｎ＊は前
記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカルボン
酸を使用する、請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 一般式 I ＊＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊＾＊）〔
式中Ｒ＾１＊＊はメタ−又はパラ−位に存在し、Ｒ＾１
＊＊は水素原子、塩素原子又はトリフルオルメチル基を
表わし、Ｒ＾２＊＊は水素原子を表わし、Ｒ＾３＊＊は
水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｙ＊＊は基
：−Ｏ−を表わし、ｎ＊＊は４〜６の整数である〕のフ
ェノキシ置換されたオキシランカルボン酸又はこの酸の
塩を製造するため、出発物質として一般式II＊＊：▲数
式、化学式、表等があります▼（II＾＊＾＊）〔式中Ｒ
＾１＊＊、Ｒ＾２＊＊、Ｒ＾３＊＊、Ｙ＊＊及びｎ＊＊
は前記のものを表わす〕の置換されたα−メチレンカル
ボン酸を使用する、請求の範囲第５項記載の方法。 ８ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原
子を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、Ｙは基：−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を表わし、ｍ
は０又は１〜４の整数であり、ｎは２〜８の整数であり
、ここでｍとｎとの合計は２〜８の整数である〕のフェ
ノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸又
はこのカルボン酸の塩１種以上を含有する、糖尿病治療
薬。[Claims] 1 General formula I: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [R^ in the formula
1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group or a trifluoromethyl group, R^2 represents a hydrogen atom, R^3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a group: -O -(CH_2)_m-, m
is 0 or an integer of 1 to 4, n is an integer of 2 to 8, where the sum of m and n is an integer of 2 to 8]. acid or a salt of this carboxylic acid. 2 General formula I *: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I ^*) [In the formula, R^1* exists at the meta or para position, and R^1* is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group, methoxy group, nitro group or trifluoromethyl group, R^2* represents a hydrogen atom, R^3* represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y* is a group: -O-(CH_2)_m *-, m
* is 0 or 1, n* is an integer from 3 to 7, where the sum of m* and n* is an integer from 3 to 7]. The compound according to claim 1, which is an acid or a salt of this carboxylic acid. 3 General formula I **: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼( I ＾＊＾＊)〔
In the formula, R^1** is present at the meta- or para-position, and R^1
** represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group, R^2** represents a hydrogen atom, R^3** represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and Y** represents a group: The compound according to claim 1, which is a phenoxy-substituted oxirane carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt of this carboxylic acid, wherein n** is an integer of 4 to 6. 4 2-[6-(4-chlorophenoxy)-hexyl]
-oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester,
A compound according to claim 1. 5 General formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [R^ in the formula
1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group or a trifluoromethyl group, R^2 represents a hydrogen atom, R^3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a group: -O -(CH_2)_m-, m
is 0 or an integer of 1 to 4, n is an integer of 2 to 8, where the sum of m and n is an integer of 2 to 8]. In order to produce an acid or a salt of this acid, general formula II: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) [In the formula, R^1, R^2,
R^3, Y and n are as defined above] and optionally the resulting lower alkyl ester is subsequently saponified or the resulting acid is A method for producing a pheno(alk)oxy-substituted oxirane carboxylic acid or a salt thereof, which is characterized by converting it into a salt or a lower alkyl ester. 6 General formula I *: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I ^*) [In the formula, R^1* exists at the meta or para position, and R^1* is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group, methoxy group, nitro group or trifluoromethyl group, R^2* represents a hydrogen atom, R^3* represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y* is a group: -O-(CH_2) represents __m*-,
m* is 0 or 1, n* is an integer from 3 to 7, where the sum of m* and n* is an integer from 3 to 7]. For the production of carboxylic acids or salts of this acid, the general formula I is used as a starting material.
I＊：▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II＾＊)〔
Claim 5, wherein a substituted α-methylenecarboxylic acid of the formula R^1*, R^2*, R^3*, Y* and n* represents the above-mentioned ones is used. Method. 7 General formula I **: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼( I ＾＊＾＊)〔
In the formula, R^1** is present at the meta- or para-position, and R^1
** represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group, R^2** represents a hydrogen atom, R^3** represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and Y** represents a group: -O-, n** is an integer from 4 to 6] To produce a phenoxy-substituted oxirane carboxylic acid or a salt of this acid, the starting material is the general formula II**: ▲mathematical formula, chemical formula, There are tables, etc.▼(II^*^*) [R in the formula
^1**, R^2**, R^3**, Y** and n**
6. Process according to claim 5, characterized in that a substituted .alpha.-methylenecarboxylic acid is used. 8 General formula I: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [R^ in the formula
1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group or a trifluoromethyl group, R^2 represents a hydrogen atom, R^3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a group: -O -(CH_2)_m-, m
is 0 or an integer of 1 to 4, n is an integer of 2 to 8, where the sum of m and n is an integer of 2 to 8]. A therapeutic agent for diabetes containing an acid or one or more salts of this carboxylic acid.
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