WO1993022290A1 - Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof - Google Patents

Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof Download PDF

Info

Publication number
WO1993022290A1
WO1993022290A1 PCT/JP1993/000548 JP9300548W WO9322290A1 WO 1993022290 A1 WO1993022290 A1 WO 1993022290A1 JP 9300548 W JP9300548 W JP 9300548W WO 9322290 A1 WO9322290 A1 WO 9322290A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
amino
pyrimidine
compound according
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000548
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Okada
Toru Yoden
Eiji Kawaminami
Yoshiaki Shimada
Masafumi Kudo
Yasuo Isomura
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP93909428A priority Critical patent/EP0640595B1/en
Priority to US08/325,383 priority patent/US5538976A/en
Priority to DK93909428T priority patent/DK0640595T3/da
Priority to KR1019940703846A priority patent/KR0163624B1/ko
Priority to CA002118138A priority patent/CA2118138A1/en
Priority to DE69324141T priority patent/DE69324141T2/de
Publication of WO1993022290A1 publication Critical patent/WO1993022290A1/ja
Priority to GR990401545T priority patent/GR3030472T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • Newly substituted tertiary amino compounds or salts thereof are described.
  • the present invention relates to a novel substituted tertiary amino compound having an aromatase inhibitory activity useful as a medicament, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a production method thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • Aromatase is a substance that uses an androgen as a substrate to aromatize the steroid A ring to produce estrogen. By inhibiting this enzymatic activity, aromatase can be used to prevent and treat various diseases in which estrogen is an adverse factor. It becomes possible.
  • U.S. Pat.No. 4,774,251 discloses a compound represented by the following general formula having a pyridyl or virazyl-substituted tertiary amino group and further having one or two phenyl groups. It is described that it exhibits aromatase inhibitory activity.
  • the compound of the present invention is different from the compound described in the above prior art document in that the compound of the present invention always has a pyrimidine ring, a pyridazine ring or a triazine ring as a basic structure. Are clearly different in structure.
  • the compound of the present invention has an activity of inhibiting aloma kinase, which is 100 times or more stronger than the compounds described in the above-mentioned prior art documents, and its excellent usefulness has been confirmed.
  • n an integer from 1 to 6
  • X an oxygen atom, a sulfur atom or a group represented by the formula CH 2
  • Ring B pyrimidine ring, pyridazine ring or triazine ring.
  • Ring D, ring E same or different, optionally substituted aryl group, optionally substituted 5- or 6-membered having 1 to 3 heteroatoms consisting of nitrogen, oxygen or sulfur atoms A heterocyclic group or an optionally substituted bicyclic fused heterocyclic group in which the heterocycle is fused to a benzene ring
  • the “lower alkyl group” which is one of the substituents that the ring D and the ring E may have, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, Sohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethyl Butyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1,
  • the “lower alkylene group” is a straight-chain or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methylene go, ethylene group, propylene group, tetramethylene group, 2 —Methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, pentamethylene group, 1,2-ethylethylene group and the like, preferably methylene group and ethylene group.
  • the "aryl group” constituting the “aryl group which may be substituted” which means the rings D and E includes a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthrenyl group and the like;
  • a heteroatom 1 comprising a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom which constitutes an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms consisting of an oxygen atom or a sulfur atom
  • Examples of the 5- or 6-membered 5- or 6-membered heterocyclic group having 3 to 3 groups include a furyl group, a benzyl group, a thiazolyl group, a thiaziazolyl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a pyrrolinole group, a pyridyl group, A pyrimidinyl group and a birazinyl group.
  • the ⁇ 2-condensed heterocyclic group in which the heterocyclic group is condensed with a benzene ring which may be substituted ''
  • the ⁇ 2-condensed heterocyclic group in which the heterocyclic group is condensed with a benzene ring '' is
  • a heterocyclic group consisting of benzothiazole, benzoxazole, quinoline, isoquinoline, benzotriazole, and benzofurazan.
  • an "aryl ring group” a “5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom” and "2
  • the “ring-fused heterocyclic group” may have one or more, preferably one or two substituents.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom, a cyano group, Cyano lower alkyl group, nitro group, trifluoromethyl group, hydroxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxy carbonyl group, Lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino, aroyl, aroyloxy, carbamoyl, mono or di-lower alkylaminocarbonyl, sulfonic acid, lower alkylsulfonyl, sulfamoyl And mono- or di-lower alkylsulfamoyl groups, preferably halogen atom, cyano group, cyano lower alkyl group, nitro group, trifluoromethyl group, hydroxy group, amino group, lower group.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • lower alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxy group.
  • Examples of the “lower alkanoyl (oxy) group” include an acetyl (oxy) group, a propionyl (aminoxyl) group, a petyryl (oxy) group, a valeryl (oxy) group, and an isovaleryl (oxyxy) group.
  • lower alkyl group examples include the lower alkyl groups described above. Representative groups include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, methylsulfamoyl, dimethylinolesulfamoyl, and dimethylaminosulfamoyl. And the like.
  • the “lower alkylsulfonyl group” includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl Group, pentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group and the like.
  • the compound of the present invention can easily form a salt with an inorganic acid or an organic acid, and these salts have an aromatase inhibitory activity like the free base.
  • Suitable salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, Inorganic acid salts such as sulfate, nitrate and phosphate, and organic acid salts such as oxalate, fumarate and tartrate can be mentioned. .
  • a salt with a pharmaceutically acceptable alkali metal or alkaline earth metal for example, sodium, potassium, magnesium or calcium
  • a salt with an organic amine such as ammonia or triethylamine, or the like.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent and the like, and the compound of the present invention includes all isomers based on these, such as optical isomers (distereomers, optically active isomers).
  • the compounds of the present invention include all compounds, such as isolated compounds and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods, utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. Hereinafter, typical production methods are shown.
  • the method for producing the target compound (() from the raw material compound (H) is as follows. As mentioned above, this can be done by two routes. Employing these routes The reaction of each step used is alkylation or acylation of an amino group, and both reactions can be carried out similarly. .
  • a reaction-corresponding amount of the starting compound is prepared in the presence of a base in a solvent inert to this reaction such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, acetone, and methylethylketone.
  • a base for example, sodium hydride, sodium amide, n-butyllithium, potassium t-butoxide, sodium, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, and hydration power can be used. This reaction can be easily performed at room temperature.
  • the arylsulfonyloxy group includes, for example, a phenylsulfonyloxy group and a paratoluenesulfonyloxy group
  • the lower alkylsulfonyloxy group includes a methylsulfonyloxy group and an ethylsulfonyloxy group.
  • alkoxy group, c which may be mentioned propylsulfonyl O carboxymethyl been sulfonyl Ruokishi group substituted with a lower alkyl group such as a group
  • a 1 represents a lower alkylene group having one less methylene group than A. The same applies hereinafter.
  • a corresponding Schiff base (K) is produced by the reaction of an amino compound ( ⁇ ) and an aldehyde compound (W), which is then reduced to a compound (XI). Similarly, alkylation or acylation is performed to obtain the desired compound (la).
  • the formation reaction of the Schiff base can be carried out in an alcohol such as methanol or ethanol or a solvent such as benzene or toluene by an azeotropic dehydration reaction under an acid catalyst.
  • the reduction is performed by a conventional method using, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, or the like.
  • reaction solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol, organic solvents such as sulfuric acid, water, and a mixed solvent thereof.
  • a Schiff base can be isolated without adding a reducing agent to the reaction solution containing the Schiff base.
  • R 1 is a protecting group for an amino group
  • Y is a halogen atom
  • B 1 and D 1 are each an aryl group substituted with a nitro group, a 5- or 6-membered heterocyclic group, or the heterocyclic group.
  • B 2 is Ariru ring group substituted with Amino group, heterocyclic group 5 or 6-membered, or the heterocyclic group is condensed with a benzene ring
  • B 3 is an aryl ring group substituted with a halogen atom, a 5- or 6-membered hetero ring group, or a two-ring fused ring in which the heterocyclic group is fused with a benzene ring. Means the same.
  • This production method is a method for obtaining the compound of the present invention substituted with a halogen atom represented by the general formula (Ib) or (Ic).
  • the compound represented by the general formula (xm) or (XVI) is reduced to obtain an amino compound represented by the general formula (xw) or (xw), and then subjected to a Sandmeyer reaction to introduce a hagen atom. Thereafter, the protecting group is removed to obtain a compound represented by the general formula (XV) or (XI), and the compound can be obtained by reacting the compound with the compound (V) or (m).
  • Reduction of the compound represented by the general formula (xm) is performed by a conventional method such as chemical reduction or catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents for use in the chemical reduction include metals such as tin, zinc and iron, and examples of the catalytic reduction include platinum catalysts such as platinum and platinum oxide, palladium catalysts such as palladium black and palladium oxide, and Raney nickel. And a conventional catalyst method using a nickel catalyst such as As a solvent in this case, a conventional solvent such as methanol, ethanol, propanol, and ethyl acetate is used.
  • the protection of the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (Xm) or (X7I) is a commonly used acyl-protecting group such as an acetyl group or a benzoyl group.
  • the introduction of this protecting group 4 The reaction can be carried out by reacting an acid anhydride, acetyl chloride, benzoyl chloride or the like in the presence of a base such as sodium diacid, pyridine, picoline, lutidine, trimethylamine or tritylamine.
  • a base such as sodium diacid, pyridine, picoline, lutidine, trimethylamine or tritylamine.
  • the solvent may be dichloromethane, dichloroethane, chloroform, benzene, toluene, or the like, or may be solventless.
  • the compound or (XW) thus obtained can be converted to a compound (XV) or (X 0) by carrying out a Sandmeyer reaction, introducing a halogen atom and then removing the protecting group.
  • the Sandmeyer reaction can be carried out by a conventional method using cuprous chloride, cuprous bromide, cuprous iodide and hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, or the like.
  • the solvent is water, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • the protective group is removed by acid hydrolysis with dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, etc.
  • the compound (XV) thus obtained and the compound ( The reaction with (V) or (m) is based on
  • the compound of the present invention has a lower alkanoylamino group as a substituent, it can be obtained by a method of reacting the compound of the present invention having a corresponding amino group with dihydric anhydride or the like according to a conventional method.
  • a benzotriazolyl group as a substituent of the compound of the present invention
  • the amino group (or mono-substituted amino group) and the nitro group of the compound having a nitro group are reduced as adjacent substituents of the fuunyl group, and once reduced to an amino group, It can be obtained by reacting thorium, potassium nitrite and the like and subjecting it to a ring closure reaction.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be converted into a desired salt by subjecting the salt to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention has an action of inhibiting the activity of aromatase, which is an aromatizing enzyme involved in the production of estrogen from androgen in vivo. Therefore, the compounds of the present invention are not useful as prophylactic or therapeutic agents for various diseases in which estrogen is involved as an exacerbating factor, such as breast cancer, mastopathy, endometriosis, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, and endometrial cancer.
  • the medicinal effect of the compound of the present invention was measured by the following method.
  • estradiol production in rats In vivo P and harmful activity
  • a pregnancy horse serum gonadotropin (PMSG) 100 IU / rat was subcutaneously injected into a 60 g immature female Wister rat. 72 hours later, a test compound suspension suspended in 20% polyethylene glycol 0.5 ⁇ 1 was administered orally. The control group received only 20% polyethylene glycol.
  • the rats were sacrificed by decapitation, the ovaries were collected, and the concentration of estradiol in the ovaries was measured by RI.
  • Antitumor activity against breast cancer was measured in female sprag-dawley (Sprague-Daw1ay) rat dimethylbenzantracene (DMBA) -induced animal tumors.
  • This experimental method is generally used as a method for measuring antitumor activity using an animal model of breast cancer.
  • Inhibitory activity of the compounds was determined by suppression of 3 E 2 0 liberated from [1, 2 one 3 H] androstenedione in human placenta microsomes.
  • control compounds are the compounds having the strongest aromatase inhibitory activity among the compounds described in Amerili Patent No. 4, T62,836 or Amerili Patent No. 4,774,251.
  • the compounds of the present invention also showed significantly stronger activity in comparison with these compounds.
  • the compound of the present invention (Example 34) was orally administered to a rat, which is an experimental animal model for breast cancer, for 2 weeks at a daily dose of 0.04 to: L OmgZKg.
  • the administration suppressed or regressed the enlargement of tumors such as the mammary gland.
  • the compound of the present invention may be effective also in diseases such as human breast cancer. 4. Invitro inhibitory activity of aromatase on human placenta-derived microsomes,
  • the compound of the present invention also showed a very strong activity in inhibiting aromatase invitro in human placenta-derived microsomes.
  • Steroid hormones other than estrogen include aldosterone, cortisol, testosterone and the like, and have been shown to have various vital physiological actions. .
  • the compounds of the present invention showed almost no inhibitory activity.
  • the compound of the present invention can be used as a steroid hormone other than estrogen. Since it is a selective aromatase inhibitor with little effect on rumon, it is expected to be a highly safe compound with few side effects.
  • the compound of the present invention is a compound having excellent durability and a favorable profile as a drug.
  • the compound of general formula (I), a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof is usually orally or parenterally administered for the above purpose.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, illness, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 0.1 mg to 100 mg, preferably about 1 mg per day per adult. It is orally administered in the range of 10 mg once to several times a day, or in the range of 0.1 mg to 100 mg per day per adult, divided from once to several times a day. Parenteral administration or continuous intravenous administration for 1 hour to 24 hours daily. Since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above dose range may be sufficient.
  • the solid composition for oral administration examples include tablets, powders, granules and the like.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. It is mixed with magnesium aluminate meta-gait.
  • the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose.
  • solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. Tablets or pills
  • the film may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, wetting agents, suspending agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may further comprise adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), dissolution aids (eg, glutamic acid, axipartic acid). .
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the following compounds of Examples 2 to 25 were obtained.
  • Example 2
  • Example 10 Dissolve 110 mg of 5-CN-[(2-bromopyridine-15-methyl) methyl] --- N- (4-cyanophenyl) amino] pyrimidine obtained in Example 4 in a small amount of ethyl acetate. 4N hydrochloric acid monoacetic acid with stirring 5 ml of an ethyl solution was added, and the mixture was stirred as it was for several hours. The resulting hydrochloric acid salt was washed with an appropriate amount of ethyl acetate to obtain 9 Omg of pale yellow crystals. Elemental analysis (as C 17 H 12 N 5 B r C 1)
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, and crude crystals were obtained from the eluate of the chromate form.
  • the crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ether to obtain 0.25 g of 5-CN- (3-promo 4-fluorobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] pyrimidine.
  • Example 30 The following compounds of Examples 30 to 51 were obtained in the same manner as in Example 29.
  • Example 30
  • Tables 1 to 15 list the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Reference Examples and Examples. ⁇ table 1 ⁇
  • Tables 16 to 20 list the chemical structures it ⁇ of the other compounds of the present invention (Examples II to 30).
  • Example 3 Compound 1.0 mg Lactose 76.4 mg Constarch 19.3 mg Hydroxypropylcellulose 3.0 mg
  • Magnesium acid (2.1 g) was added to a tablet of 10 Omg per tablet using a rotary tableting machine (Hata Iron Works) using a ⁇ 6.5 mm x 7.8 R mortar ⁇ this tablet
  • a coating apparatus manufactured by Freund Corporation
  • a coating containing 20.3 g of hydroxypropylmethylcellulose, 600.2.8 g of polyethylene dalicol, 11.2 g of titanium oxide and 0.7 g of talc was used.
  • the coating solution was sprayed with 350 g to give a film coated tablet coated with 5 mg per tablet.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

明 細 書
新規置換 3級ァミノ化合物又はその塩 . 技術分野
本発明は、 医薬として有用なァロマターゼ阻害作用を有する新規 な置換 3級ァミノ化合物、 それらの製薬学的に許容される塩、 それ らの製造方法、 またはそれらを含有する医薬組成物に関する。 背景技術
生体内におけるエストロゲンの生成は、 その生合成経路の最終段 階で酵素ァロマターゼが関与することが知られている。 ァロマター ゼは、 アンドロゲンを基質とし、 ステロイドの A環を芳香環化して エストロゲンを生成するものであり、 この酵素活性を阻害すること により、 エストロゲンが增悪因子として関与する諸疾患の予防及び 治療が可能となる。
この様な考えに基づいて、 これまでに幾つかのァロマターゼ阻害 化合物が提案されている。 これらの代表的なものとして、 ョ一ロッ パ公開特許第 2 3 6 9 4 0号公報、 ヨーロッパ公開特許第 2 9 3 9 7 8号公報、 アメリカ特許第 4， 7 6 2 , 8 3 6号公報及び J . M e d . C h e m. 4 1 6 ( 1 9 9 0 ) に記載のイミダゾリ ルー、 トリァゾリル一、 ピリジルー又はピリ ミジル置換メチル化合 物を挙げることができる。
また、 アメリカ特許第 4 , 7 7 4 , 2 5 1号公報にはピリジル又 はビラジル置換 3級アミノ基を有し、 更に 1又は 2個のフヱニル基 を有する下記一般式で示される化合物が、 ァロマタ一ゼ阻害活性を 示すこと力記載されている。 Q-
Figure imgf000004_0001
ノ
(上式中の各記号については、 前記公報参照。 〉 しかしながら、 本発明化合物は、 ピリミジン環、 ピリダジン環又 はトリアジン環を基本構造として必ず有する点で、 上記先行技術文 献に記載の化合物とは構造上明確に異なるものである。
更にァロマ夕一ゼ阻害活性においても、 本発明化合物は上記先行 技術文献に記載の化合物と比較して 1 0 0倍以上の強い活性を示し ており、 その優れた有用性が確認済である。
Figure imgf000004_0002
(上式中の各記号は、 夫々下記の意味を有する,
A：単結合、 低級アルキレン基又は式 (C H 2 )n— で
X
示される基
n ： 1乃至 6の整数 X ：酸素原子、 硫黄原子又は式 C H 2 で示される基
B環： ピリ ミジン環、 ピリダジン環又はトリアジン環 .
D環、 E環：同一又は異なって、 置換されていてもよいァリール環 基、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原 子 1乃至 3個を有する置換されていてもよい 5又は 6員へテ 口環基、 又は該ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換されて いてもよい 2環縮合へテロ環基
但し、 D環、 E環が共にベンゼン環の場合は、 少くとも一方の環に 置換基を有する。 ）
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。 本明細書の一 般式の定義において特に断らない限り、 「低級」 なる用語は炭素数 が 1乃至 6個の直鑛又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、 前記 D環、 E環が有していてもよい置換基の一つである 『低級アルキル基』 としては、 具体的には例えばメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 ィ ソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3 —メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチ ルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル 基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1一 ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリメチルプ 口ピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1— メチルプロピル基、 1—ェチル— 2—メチルプロピル基等が挙げら れる。 また、 「低級アルキレン基」 としては、 炭素数 1乃至 6個の直鎖 又は分枝状の炭素鎖であり、 具体的に例えば、 メチレン碁、 ェチレ ン基、 プロピレン基、 テ卜ラメチレン基、 2—メチルトリメチレン 基、 1一ェチルエチレン基、 ペンタメチレン基、 1， 2—ジェチル ェチレン基等が、好ましくはメチレン基、 エチレン基が挙げられる。 また、 D及び E環の意味する 「置換されていてもよいァリール環 基」 を構成する 「ァリール璟基」 としてはフエニル基、 ナフチル基、 アントラセニル基、 フエナントレニル基等を、 また、 「窒素原子、 酸素原子若しくほ硫黄原子からなるヘテロ原子 1乃至 3個を有する 置換されていてもよい 5又は 6員へテロ環基」 を構成する 「窒素原 子、 酸素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子 1乃至 3個を有 する 5又は 6員へテロ環基」 としては、 例えば、 フリル基、 チェ二 ル基、 チアゾリル基、 チアジァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イミダ ゾリル基、 トリァゾリル基、 ピロリノレ基、 ピリジル基、 ピリミジニ ル基、 ビラジニル基等である。 また、 「該ヘテロ璟基がベンゼン環 と縮合した置換されていてもよい 2環縮合へテロ環 」 を構成する 「該ヘテロ環基がベンゼン環と縮合した 2 縮合へテロ環基」 とし ては、 例えば、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾール、 キノリン、 イソキノリン、 ベンゾトリアゾール、 ベンゾフラザンからなるへテ 口環基である。 ,
前記の如く、 「ァリール環基」 、 「窒素原子、 酸素原子若しくは 硫黄原子からなるヘテロ原子 1乃至 3個を有する 5又は 6員へテロ 環基」 及び「該ヘテロ環がベンゼン環と縮合した 2環縮合へテロ環 基」 は、 1乃至複数個、 好ましくは、 1乃至 2個の置換基を有する ことができる。
このような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 シァノ低級アルキル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロ キシ基、 アミノ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミ.ノ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 カル バモイル基、 モノー若しくはジ—低級アルキルァミノカルボニル基、 スルホン酸基、 低級アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 モ ノ一若しくはジ—低級アルキルスルファモイル基等であり、 好まし くは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 シァノ低級アルキル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基又は低級アルカノ ィルァミノ基であり、 より好ましくは、 ハロゲン原子、 シァノ基又 は二ト口基である。
ここで 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子であり、 「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ぺ ンチルォキシ （アミルォキシ） 基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t 一ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキ シ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 1 一ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基等が、 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基等が 挙げられる。
更に 「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 メ トキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキ シカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキ シカルボニル基等が、 また、 「低級アルカノィル （ォキシ） 基」 と しては、 ァセチル （ォキシ） 基、 プロピオニル （才キシ） 基、 プチ リル （ォキシ） 基、 バレリル （ォキシ） 基、 イソバレリル （ォキシ） 基等が、 「低級ァルカノィルァミノ基」 としては、 ァセチルァミノ 基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルァミノ基、 パレリルァミノ基、 ィソバレリルァミノ基等が挙げられる 0
「ァロイル基 j又は 「ァロイルォキシ基」 としては、 ベンゾィル
(ォキシ） 基、 1一ナフチルカルポニル （ォキシ) 基、 2—ナフチ ルカルポニル（ォキシ） 基、 チェノィル（ォキシ) 基、 ピロロイル
(ォキシ） 基、 2—， 3—若しくは 4一ピリジルカルボニル （ォキ シ） 基等が挙げられる。
「モノー若しくはジ一低級アルキルアミノカルボニル基 j又は
「モノ一若しくはジ一低級アルキルスルファモイル基」 における
「低級アルキル基」 としては前述の低級アルキル基が挙げられる。 その代表的な基としてはメチルァミノカルボニル基、 ジメチルアミ ノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボニル基、 プロピルアミノ力 ルボニル基、 メチルスルファモイル基、 ジメチノレスルファモイル基、 ジェチルァミノスルファモイル基等である。
更に 「低級アルキルスルホ二ノレ基」 としては、 メチルスルホニル 基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルス ルホニル基、 ブチルスルホニル基、 イソブチルズルホニル基、 s e c—プチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基、ペンチ ルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等を挙げることができる。 本発明の化合物は、 無機酸または有機酸と容易に塩を形成するこ とができ、 それらの塩も遊離塩基と同様にァロマターゼ阻害作用を 有している。 好適な塩としては、 たとえば、 塩酸塩、 臭ィヒ水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。 .
また、 置換基の種類によっては、 薬学的に許容されるアルカリ金 属、 アルカリ土類金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシ ゥム若しくはカルシウム） との塩、 アンモニア、 トリェチルァミン 等の有機アミンとの塩も形成することができる。
本発明化合物は、 置換基の種類等により不整炭素原子を有するこ ともあり、 本発明化合物には、 これらに基づく光学異性体 （ジァス テレオマー、 光学活性体） 等の全ての異性体が含まれる。
また、 場合により各種の水和物、 溶媒和物、 互変異性体等も存在 するが、 本発明化合物にはこれらの化合物の単離されたもの及びそ の混合物等全ての化合物が含まれる。
本発明化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特 徵を利用して、 種々の合成法を適用して製造することができる。 以 下、 代表的な製法を示す。
第 1製法
Figure imgf000010_0001
(式中、 Xはハロゲン原子またはァリ一ルスルホニルォキシ基、 低級ァルキルスルホニルォキシ基等を意味する。 以下同様） 原料化合物 （H )から目的化合物 ( Γ) を製造する方法は、 上述 のごとく、 2つの経路により行うことができる。 これらの経路で採 用される各段階の反応は、 ァミノ基のアルキル化またはァシル化で あり、 いずれの反応も同様に行うことができる。 .
すなわち、 上記反応は、 反応対応量の原料化合物を、 例えばジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 アセトン、 メチルェチルケトンの如きこの反応 に不活性な溶媒中で、 塩基の存在下に接触させる。 塩基としては、 たとえば、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミ ド、 n—プチルリチ ゥム、 カリウム t—ブトキシド、 ナトリウム、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリゥムェ卜キシド、 水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リゥムが 利用できる。 この反応は、 室温で容易に行うことができる。
この場合のァリ一ルスルホニルォキシ基としては、 例えばフヱニ ルスルホニルォキシ基、 パラトルエンスルホニルォキシ基等を、 低 級アルキルスルホニルォキシ基としてはメチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 プロピルスルホニルォキシ基等の低級 アルキル基で置換されたスルホ二ルォキシ基を挙げることができる c
第 2
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(式中、 A 1 は、 Aよりメチレン基が 1個少ぃ低級アルキレン基 を意味する。 以下同様）
本製造法はァミノ化合物 （Π ) とアルデヒド化合物 （W) との反 応により、 対応するシッフ塩基 （K) を作り、 次いでこれを還元し て化合物 （X I ) に導いたのち、 第 1製法と同様にアルキル化また はァシル化を行い目的化合物 （l a ) を得るものである。 シッフ塩 基の生成反応は、 メタノール、 エタノール等のアルコールやべンゼ ン、 トルエン等の溶媒中で、 酸触媒下、 共沸脱水反応などの方法に より行うことができる。 また、 還元は、 たとえば水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウムな どを用いて常法により行われる。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 鲊酸等の有機溶媒や水あるいはこれら の混合溶媒が挙げられる。 この還元反応においてはシッフ塩基を単 離せず、 シッフ塩基を含む反応液に還元剤を添加して反応させるこ ともできる。
法
Figure imgf000014_0001
ー反応 B3
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
(I c) (式中、 R 1 はァミノ基の保護基を、 Yはハロゲン原子を、 B 1 及び D 1 は夫々ニトロ基で置換されたァリール環基、 5若しくは 6 員へテロ環基、 若しくは該ヘテロ環基がベンゼン環と縮合した 2環 縮合へテロ環基を、 B 2 は、 ァミノ基で置換されたァリール環基、 5若しくは 6員へテロ環基、 若しくは該ヘテロ環基がベンゼン環と 縮合した 2環縮合へテロ環基を、 B 3 はハロゲン原子で置換された ァリール環基、 5—若しくは 6員へテロ環基、 若しくは該ヘテロ環 基がベンゼン環と縮合した 2環縮合へテ口環基を意味する。 以下同 様）
本製法は一般式 （I b ) 又は （I c ) で示されるハロゲン原子で 置換された本発明化合物を得る方法である。
即ち、 一般式 （x m) 又は （XVI) で示される化合物を還元し、 —般式 （xw) 又は （xw) で示されるァミノ化合物としたのち、 サンドマイヤー反応に付しハ口ゲン原子を導入したのち保護基を除 去し、 一般式 （XV) 又は （X I) で示される化合物とし、 これに 化合物 （V) 又は （m) を反応させることにより得ることができる。 —般式 （xm) で示される化合物の還元は 学還元または接触還元 等の慣用方法により行われる。
化学還元で用いる適当な還元剤としては、 スズ、 亜鉛、 鉄等の金 属であり、 また、 接触還元としては、 白金、 酸化白金等の白金触媒、 パラジウム黒、 酸化パラジウム等のパラジウム触媒、 ラネーニッケ ル等の二ッケル触媒等を使つた慣用触媒による方法が採用される。 この場合の溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 酢酸ェチル酢酸等の慣用溶媒が採用される。 なお、 一般式 （X m) 又は （X 7I) で示される化合物の窒素原子の保護はァセチル基、 ベンゾィル基等の慣用のァシル保護基である。 この保護基の導入は 4 無水 酸、 塩化ァセチル、 塩化ベンゾィル等を酡酸ナトリゥム、 ピ リジン、 ピコリン、 ルチジン、 トリメチルァミン、 トリ チルァミ ン等の塩基存在下、 反応させることにより行うことができる。 この 場合の溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ ルム、 ベンゼン、 トルエン等であってもよく、 また無溶媒であって もよい。
次に、 こうして得られた化合物 又は （XW) は、 サンド マイヤ一反応を行ない、 ハロゲン原子を導入したのち、 保護基を除 去することにより化合物 （XV) 又は （X 0 に導くことができる。 サンドマイヤー反応は、常法により、塩化第一銅、 臭化第一銅、 ョ ゥ化第一銅及び塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸等により行 なうことができる。 この場合の溶媒としては、 水、 アセトン、 ジォ キサン、 テトラヒドロフラン等である。 保護基の除去は、 希塩酸、 希硫酸等による酸加水分解により行われる。 こうして得られた化合 物 （XV) と化合物 （V) 又は （m) との反応は、 第 1製法及び第
2製法で述べた方法が採用される。
その他の製法
1 ) 本発明化合物が、 置換基としてアミノ基を有する場合、 対応
' するニトロ基を有する本発明化合物を還元することにより得る ことができる。 この反応は置換基柜互の変換反応であり、 この 場合の還元処理は、 第 3製法における還元反応が採用される。
2 ) また、 本発明化合物が置換基として、 低級アルカノィルアミ ノ基を有する場合は、 対応するァミノ基を有する本発明化合物 に、常法に従い無水齚酸等を反応させる方法により得ることが できる。
3 ) 更に、 本発明化合物の置換基として、 ベンゾトリァゾリル基 を有する場合には、 フユニル基の相隣接する置換基としてァミ ノ基 （若しくはモノー置換アミノ基） 及びニトロ基 有する化 合物のニトロ基を還元し、 一旦アミノ基としたのち、 亜硝酸ナ トリウム、 亜硝酸カリウム等を反応させ、 閉環反応に付するこ とにより得ることができる。
このようにして製造された本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 抽出、 沈殿、 分画クロマトグラフィー、 分別結晶化、 再結晶等によ り単離 ·精製することができる。 また、 本発明化合物の塩には、 通 常の造塩反応に付することにより所望の塩に導くことができる。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 生体内でアンドロゲンからエストロゲン生成 に関与する芳香化酵素であるァロマターゼの活性を阻害する作用を 有している。 したがって、 本発明の化合物は、 エストロゲンが増悪 因子として関与する諸疾患、 たとえば乳ガン、 乳腺症、 子宮内膜症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮体癌などの予防、 治療薬として有用 であな。
〔フアルマシア (6) 558 (1990) ； Clinical Endocrinology, 32 623 (1990) ； J. Steroid Biochem. Molec, Biol.， 37 (3) 335 (1990) ； Br. J. Cancer 60 5 (1989) ； Endocrinology, 126 (6) 3263 (1990) ； The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 244 (2) (1988) ； Endocrinal, Japan, 37 (5) 719 (1990) ； Steroids 50 1 (1987)]。
〔実験方法〕
本発明の化合物の薬用作用は、 次の方法により測定された。
(1) 動物 （ラッ 卜） を用いた実験 a) ラット卵巣由来ァロマターゼ阻害活性
ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリー （J. B i o l. C e m. ) 2_A 9 , 5364 ( 19 7 4 ) に記 載された方法に準じて測定した。 被験化合物のァロマターゼ 阻害に対する I C5。値はラット卵巣のミクロゾームにおける
〔1, 2— 3H〕 ァンドロステンジォンから遊離される81120 の抑制によって求めた。
b ) ラッ卜におけるエス卜ロゲン産生 i n V i v o P且害活性 体重 6 0 gの未熟の雌ウィスター （Wi s t e r ) ラッ ト に妊馬の血清ゴナドトロピン （P M S G) 100 I U/ラッ トを皮下注射した o 7 2時間後、 20%ポリエチレングリコ ール 0.5πι1に懸濁した被験化合物懸濁液を経口摂取によって 投与した。 対照群には 2 0%ポリエチレングリコールのみを 与えた。 薬剤または偽薬投与に続いて 3時間後、 ラッ トを断 頭放血によって殺し、 卵巣を回収し、 卵巣内のェストラジオ ールの濃度を R I こよって測定した。
' c) ラッ卜における抗腫瘍活性 "
乳癌に対する抗腫瘍活性は雌のスプラグ一ダウレイ （Sp r a g u e一 D a w 1 a y) ラッ卜のジメチルベンズァント ラセン （DMBA) 誘導動物腫瘍において測定した。
本実験方法は、 乳癌の動物モデルを用いて抗腫瘍活性を測 定する方法として、 通常用いられるものである。
(2) ヒト由来のァロマターゼを用いた実験
a) 七卜胎盤由来ァロマタ一ゼ阻害活性
En d o c r I n e Re s e a r c h. , 16 (2ゾ .
2 53 (1 9 9 0 ) にて記載された方法に準じて測定した。 化合物の阻害活性はヒト胎盤ミクロゾームにおける 〔1， 2 一 3H〕 アンドロステンジオンから遊離される 3E2 0の抑 制により求めた。
〔実験結果〕
以下に、 本発明化合物についての結果を示す。
1. ラット卵巣由来ミクロゾームにおけるァロマターゼ i n
v i t r o阻害活性
ラット卵巣由来ミクロゾームにおけるァロマターゼ i n v i t r o阻害活性の I C 5。値を上記実験方法 (1) a ) に記載した方法に より求め、 結果を下記の表に示した。
Figure imgf000019_0002
(注） 1) I C50と EC5。は、 ァロマターゼ活性を
50%阻害する薬物濃度を表わし、
同じ意味で用いられている。
2 ) 対照化合物 1 ：
Figure imgf000019_0001
〔ァメリカ特許第 4， 762, 836号に 記載のテーブル 1上の 27番目、 及び J.
Me d. Ch em. 33. 416(1990) のテーブル IV上の 2 9番目に開示された 化合物 （開発番号 LY561 10) 。 〕 3 ) 対照化合物 2
Figure imgf000020_0001
〔アメリカ特許第 4， 774， 251号に
記載のテーブル 1上の 11番目に開示され た化合物）
上記対照化合物は ァメリ力特許第 4， T 62， 836号又はァ メリ力特許第 4， 774, 251号に記載された中で、 夫々最強の ァロマタ一ゼ阻害活性を示す化合物であるが、 本発明化合物はこれ らの化合物との比較においても、 更に優位に強い活性を示した。
2. ラットにおけるエストロゲン産生 i n V i voP且害活性 上記実験方法 (1) b) に記載の方法によって行ったラッ トのエス トロゲン産生の i n v i vo阻害活性測定において、 本発明化合 物 （実施例 34) は 0.03mgZkgの用量で、 対照群に対し 86 %の エストラジオールの合成を阻害した。 このことにより本発明化合物 は生体内の試験においても、 ァロマターゼ阻害活性に基づく非常に 有効な効果を示すことが明らかにされた。
3. ラッ トにおける抗腫瘍活性
上記実験方法 (1) c) に記載の方法に従って実験を行った結果、 本発明化合物 （実施例 34) を乳癌の実験動物モデルであるラッ ト に毎日 0.04〜： L OmgZKgの範囲で 2週間経口投与することにより、 乳腺等の腫瘍の腫大を抑制あるいは退縮させた。
このことより、 本発明化合物はヒ卜の乳癌等の疾患においても有 効である可能性が示唆された。 4 . ヒト胎盤由来ミクロゾームにおけるァロマターゼ i n v i t r o阻害活性 ，
ヒト胎盤由来ミクロゾームにおけるァロマタ一ゼ生体外阻害活性 の I C 5。値を上記実験方法 (2) a ) によって求め、 結果を下記表に した。
Figure imgf000021_0001
この結果から明らかなように本発明化合物は、 ヒト胎盤由来ミク ロゾー厶におけるァロマターゼ i n v i t r o阻害活性において も、 非常に強い活性を示した。
〔その他の検討〕
エストロゲン以外のステロイ ドホルモンとして、 アルドステロン、 コルチゾール、 テストステロン等があり、 極めて重要な種々の生理 作用を有することが明らかになつている。 .
したがって、 本化合物がエストロゲン以外のステロイ ドホルモン の産生を抑制した場合、 副作用の発現はさけられないものと考えら れる。 よって以下に示すような検討を行った。 本発明化合物のエストロゲン以外のホルモン産生に及ぼす影響
アルドステロン産生 in vivo 及び in vitro 阻害活性試験、 コ ルチゾ一ル産生 in vivo 及び in vitro 阻害活性試験及びテスト ステロン産生 in vitro 阻害活性試験において、 それぞれ本発明化 合物はほとんど阻害活性を示さなかった。
従って、 本発明化合物は、 エストロゲン以外の他のステロイドホ ルモンに対してほとんど影響を与えない選択的ァロマターゼ阻害剤 であることから、副作用の少ない、 安全性の高い化合物 あること が期待される。
更に、 本発明化合物の体内動態における検討を行った結果、 本発 明化合物は持続性に優れ、 薬剤として好ましいプロフィールを有し ている化合物であることが明らかにされた。
—般式 （I ) で示される化合物、 その非毒性の塩、 またはその水 和物を上記の目的で用いるには通常経口または非経口で投与される。 投与量は年令、 体重、 症伏、 治療効果、 投与方法、 処理時間等 よ り異なるが、 通常成入ひとり当り、 1日につき 0. 1 in g〜 1 0 0 m g、好ましくほ 1 m g〜 1 0 m gの範囲で 1日 1回から数回に分け 経口投与されるか、または成人ひとり当り、 1日につき 0. l m g〜 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回に分け非経口投与されるか または 1日 1時間〜 2 4時間の範囲で静脈内持続投与される。 投与 量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ない量で十 分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が甩いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつ またはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシブロピルセルロ —ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタ ゲイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシ ゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊 剤、 ラクトースのような安定ィ匕剤、 グルタミン酸またはァスパラギ ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は 必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような捕助剤、 甘味 剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の 溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の 溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチ レンダリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルベート 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 溶解捕助剤 （例えば、 グルタミン酸、 アキパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリァ保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化され る。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水また は無菌の注射用溶媒に' 解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
つぎに、 実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。 なお, 実施例で用いられる原料化合物の製造法を参考例として説明する。 ジメチルスルホキシド 20mlに力リウム t e r t—ブトキシ ド 2. & gを加ぇ、 室温下 30分間撹拌した後、 5—ァミノビリミ ジン 9 gを加え、 室温で 30分間撹拌した。 この溶液へ 4ーフ ルォ口べンゾニトリル 1. 21 gを加え、 室温で 30分間撹拌した 後、 5ひでにて、 さらに 30分間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 塩酸にて中和した後結晶を瀘取し、 アセトンに溶解した。 不溶物を 瀘去した後、 溶媒を留去し、 結晶を得た。 結晶をエーテルにて洗浄 し、 5— 〔 （4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 1. 04 g を得た。
質量分析値 （mZ z ) ： 196 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds ， TMS内部標準） δ ： 7, 19 (2 Η, d, J = 9 H z ) 、 7. 6 & ( 2 H， d, J = 9Hz) 、 8. 70 (2H， s) 、 8." 82 ( 1 H, s) , 9. 16 (1H， b r s )
参考例 1と同様にして以下の参考例 2の化合物を得た。
参考例 2
5— 〔 （4一二トロフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5—アミノピリミジン及び 4一二卜ロフルォ口ベン ゼン
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 7. 20 (2Η, d, J = 9 Hz) 、 8. 14 (2 H， d, J = 9 H z ) 、 8. 76 (2H， s) 、 8. 80 (1 H, s) 、 9. 54 (1 H, b r s)
参考例 1と同様にして以下の参考例 3〜 6の化合物を得た。
参考例 3
3 - 〔 （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリダジン
原料化合物： 3—アミノビリダジン及び 4—フルォロベンゾニ卜 リル
質量分析値 （mZ z ) : 195 (M+ - 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） «5 : 7. 23 (1 H, d d, J = 9 Η ζ, 1Ηζ) 、 7. 55 (1H， d d, J = 9Hz， lHz) 、 7. 75 (2H， d, J =
9 H z ) 7. 98 (2 H, d, J = 9 H z) ^ 8. 78 (1H， d d, J = 5H z, lHz) 、 9. 86 (1 H, b r)
参考例 4
2一 [ (4一シァノフエニル） ァミノ〕 一 1， 2， 4一トリアジ ン
原料化合物： 2—ァミノ— 1， 2， 4ートリアジン及び 4一フル ォロベンゾニトリル
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） <5 ： 7. 78 (2 H, d, J = 9Hz：) 、 8. 00 (2H， d， J = 9Hz) 、 8. 58 (1 H, d, J = 2Hz) 、 8. 96 ( 1 H， d, J = 2 H z)
参考例 5
4' 一 （ピリ ミジン一 5—ィルァミノ） ァセトフエノン 原料化合物： 5—アミノビリ ミジン及び 4—フルォロアセトフエ ノン
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ： 3. 49 ( 3 Η, s) 、 7. 16 (2 Η, d, J = 9Hz) 、 7. 89 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 8. 70 (2 H, s) ^ 8.
79 (1H, &) 、 9. 10 ( 1 H, b r )
参考例 6
5 - 〔 （4—メタンスルホニルフエニル） ァミノ〕 ピリミジン 原料ィ匕合物： 5—ァミノピリミジン及び 4一フルォロメタンスル ホニルベンゼン
核磁気共鳴スペクトル （DM SO, TMS内部標準）
5 : 3. 1 (3 H， s) 、 7. 25 (2 H, d， J = 9 H z) 、 7. 77 (2 H, d, J = 9 Hz) . 8. 71 (2 H， s) 、 8.
82 (2H， s) 、 9. 16 ( 1 H, s)
参考例 7
カリウム t e r t—ブトキシド 2. 8 l g (25. 0 mmo 1) をジメチルスルホキシド 20mlに加え、 室温にてこの溶液に 5— アミノビリミジン 1. 90 g (20. 0 mmo 1 ) を加えた。 室温 にて 30分攪拌した後、 5—フルォ口べンゾフラザン 1. 38 g (10. 0 mm o I ) を加え、 50°Cで 2睡間攪捽した。 反応溶液 を氷水に注ぎ、 この溶液を 1 N塩酸で p H 7. 0に調整後、瀘過し、 得られた残渣をアセトンに溶解させた。 このァセトン溶液をろ過後、 ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にて溶媒留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフィー （クロロホルム一メタ ノールにて溶出） にて精製した後、 クロ口ホルム一 n—へキサンの 混合溶媒にて再結晶して、 5— CN- (5—ピリミジル） ァミノ〕 ベンゾフラザン 0. 603 g (2. 82 mmo 1) を得た。
質量分析値 （mZ z ) ： 213 (M+ )
核磁気共鳴スぺク十ル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 7. 20 (1H， d d, J = 2 H z, lHz) 、 7. 41 (1H， d d, J = 1 0 H z, 2Hz) . 7. 98 ( 1 H, d d， J = 10 H z, lHz) 、 8. 83 (2 H, s) 、 8. 90 (1H， s) 、 9. 32 (1 H, s)
参考例 8
カリウム t e r t—ブトキシド 0. 69 g (6. 15mmo 1 ) をジメチルスルホキシド 7 m 1に加え、 水冷下この溶液に 5—アミ ノビリミジン 468mg (4. 92mmo 1 ) を加え室温で 1時間 攪拌後、 再び水冷下 2—ブロモ— 5—二トロピリジン 500mg (2. 46mmo 1：) を加え、 さらに室温で 30分攪拌した。 反応 溶液を氷水にそそぎ、 齚酸ェチルで抽出した後、 有機層を 1N塩酸 で洗浄した。 洗浄液を 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液で p H 8. 5に 調整後、 酢酸ェチルで再抽出し、 この有機層と先の有機層を合わせ 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： クロ口ホルム—メタノール） で精製し、 得られた粗結晶をジェ チルエーテルで洗浄して 5— CN- (5—ニトロ一 2—ピリジル） ァミノ〕 ピリミジン 0. 32 g (1. 47 mmo 1 ) を得た。
質量分析値 （mZz) : 216 (M - 1) +
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 7. 00 ( 1 Η, d， J = 9Hz) 、 8. 39 (1H， dd， J = 9 H z, 3Hz) . 8. 87 ( 1 H, s) 、 9. 09 ( 1 H, d， J = 3Hz) ^ 9. 17 (2H， s) 、 10. 41 (1H， s) 参考例 9
カリウム t e r t—ブトキシド 1. 40 g (12. 5mmo 1 ) をジメチルスルホキシド 10m lに加え、 水冷下この溶液に 5—ァ ミノビリミジン 9 5 1 mg (1 0. 0 mmo 1 ) を加え室温で 1時 攪拌後、 再び水冷下 2 -フルォロベンゾニトリゾレ 0. 4 m 1
(5. Ommo 1) を加え、 さらに室温下 3 0分間攪拌した。 反応 溶液を氷水にそそぎ、 この溶液を 1N塩酸で pH 7. 0に調整後濾 過し、 得られた瀘過残渣をァセトン 2 0 Om 1に溶解した。 このァ セトン溶液を瀘過後、 濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去し、 5— ！: N— (2—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリミジ ン 0. 5 3 g (2. 7 Ommo 1) を得た。
質量分析値 （mZ z ) ： 1 9 6 (M+ )
核磁気共鳴スぺク 卜ル （DMSO— d6 ， TMS内部標準) δ ： 7. 12 (1 Η, t， J = 7 Hz) 、 7. 3 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) 7. 5 7 - 7. 6 0 ( 1 H, m) . 7. 7 6 ( 1 H, d d, J = 8 H z， 1 H z ) 、 8. 6 1 (2 H, &) 、 8. 7 8 (1H， s) 、 8. 8 4 (1 H, s)
参考例 1 0
力リゥム t一ブトキシド 0. 34 gを含むジメチルスルホキシ ド （DMS 0) 5m l中に 5—アミノピリミジン 0. 2 9 gを添加 し、 約 1 5分間室温攪拌した後、 P—フルォロベンゾドリフルオラ イド 0. 3 3 gを含む DMSO溶液 lm lを滴下し、 6 0°Cで約 4 0分間加熱した。 反応液を放冷した後、 氷水 1 5 0 m 1中に注ぎ、 生じた白色結晶をろ取 ·乾燥して 5— (4—トリフルォロメチルフ ェニル） ァミノビリミジン 0. 1 7 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： 2 3 9 (M+ )
孩磁気共鳴スペクトル （DMSO-d6 ， TMS内部標準） δ ： 7. 25 (2 Η, d， J = 8Hz) 、 7. 5 9 ( 2 H , d， J = 8 Hz) . 8. 6 8 (2H， s) 、 8. 7 7 (1H, s) 、 9. 0 2 (1 H， s)
実施例 1 .
水素化ナトリウム 4 01118の ， N—ジメチルホルムアミ ド 2 m 1の懸濁溶液に 5— 〔 （4—二トロフエニル） ァミノ〕 ピリミジン 0. 2 2 gを少しずつ加えた。 室温下 3 0分間撹拌した後、 4ート リフルォロメチルベンジルプロミ ド 0. 2 4 gを加え、 さらに室温 で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を加え、 クロ口 ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム溶出部より粗結晶を得た。 粗結 晶を酢酸ェチル—エーテルの混合溶媒より再結晶し、 5— CN- (4一二トロフエニル） 一 N— （ 4一トリフルォロメチルベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン 0. 1 9 gを得た。
元素分析値 （C18H13N4 Fs 02 として）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 5 7. 7 6 3. 5 0 1 4. 9 7 1 5. 2 3 実験値 5 7. 7 1 3. 4 8 1 4. 9 6 1 5. 1 0 核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 1 4 (2 Η, s) 、 6. 9 2 (2 H, d, J = 9 Hz) 、 7. 4 0 ( 2 H， d, J = 8Hz) 、 7. 6 4 ( 2 H, d， J = 8
Hz) 、 8. 1 4 (2 H， d, J = 9 Hz) 、 8. 7 0 (2H， s) 9. 0 7 (1 H， s)
実施例 1と同様にして以下の実施例 2〜 2 5の化合物を得た。 実施例 2
5 - 〔N— (4—ブロモベンジル） 一 N— (4—ニトロフエニル） ァミノ〕 一ピリ ミジン 原料化合物： 5— 〔 (4—ニトロフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4—ブロモベンジルブロミ ド .
元素分析値 （C17H13N4 B r 02 として）
C (%) H (%) N (%) B r (%) 理論値 5 3. 0 1 3. 4 0 1 . 5 4 2 0. 7 4 実験値 5 2. 9 0 3. 3 5 1 4. 4 8 2 0. 7 4 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 0 4 (2 H， s) 、 6. 9 4 (2 H, d， J = 9 Hz) 7. 1 6 (2H, d， J = 9 Hz) 7. 52 (2H, d, J = 9 Hz) 、 8. 1 4 (2Ή, d， J = 9 Hz) 、 8. 7 2 (2H, b r s) 、 9. 0 9 (1 H， s)
実施例 3
5 - CN- (4一二トロベンジル） 一 N— (4—二トロフエニル） ァミノ〕 一ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔 （4—ニトロフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4—ニトロべンジルプロミ ド
元素分析値 （C17H13N5 04 として） '
C C%) H (%) N (%)
理論値 5 8. 1 2 3. 7 8 1 9. 9 3
実験値 5 8. 0 9 3. 7 1 1 9. 7 9
核磁気共鳴スぺクトル （DMS 0— d 6 TMS内部標準）
6 : 5. 4 0 (2 H, s) 、 7. ひ 4 (2H, d， J = 9 Hz) . 7. 6 6 (2H， d， J = 9 H z ) 8. 1 3 (2 H, d， J = 9 Hz) 、 8. 2 3 (2 H, d, J = 9 Hz) . 8. 9 7 (2 H， s) 9. 1 0 ( 1 H, s ) 実施例 4
5 - CN- (4—クロ口ベンジル） 一 N— (4—二ト pフエニル） ァミノ〕 一ピリ ミジン
原料化合物： 5— ！： （4一二トロフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4一クロ口べンジルクロリ ド
元素分析値 （C17H13N4 C 102 として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 5 9. 9 2 3. 8 5 1 6. 4 4 1 0. 4 0 実験値 5 9. 8 3 3. 8 7 1 6. 3 9 1 0. 4 5 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 0 4 (2 Η, s) 、 7. 1 7— 7. 4 0 (2 H， m) 、 8. 1 4 (2 H, d， J = 9 Hz) 、 8. 7 1 (2 H， s) 、 9. 0 6 (1 H, s)
実施例 5
5— CN- (4一フルォロベンジル） 一 N— （4一二トロフエ二 ル） ァミノ〕 一ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔 （4一二卜ロフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4—フルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 （C17H13N4 F02 として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
6 2. 9 6 4. 0 4 1 7. 2 8 5. 8 6 6 3. 0 1 4. 1 2 1 7. 2 3 5. 5 9 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 0 4 (2 Η, s) 、 6. 9 1 (2 H, d, J = 9 H z) 、 7. 0 2 - 7. 32 (4 H, m) 、 8. 1 4 (2 H, d, J = 9 H z) 、 8. 6 8 (2 H, s) 、 9. 0 6 ( 1 H, s) 実施例 6
5— 〔N— (4—シァノベンジル） 一 N— (4—二ト pフエニル） ァミノ: T —ピリミジン
原料化合物： 5 - 〔 （ 4一二トロフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び α—プロモ一 ρ—トルニトリル
元素分折値 （C18H13N5 ひ 2 として）
G (%) H (%) N (%) .
理論値 6 5. 2 5 3. 9 5 2 1, 14
実験値 6 5. 2 6 4. 0 2 2 1. 0 8
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ : 5. 1 4 (2 H， s) 、 6. 9 0 (2 H, d, J = 9 H z) . 7. 4 1 (2H, d， J = 9 Hz) 、 7. 6 8 (2 H, d, J = 9 H z )ぺ 8. 1 (2 H, d, J = 9 H z ) 8. 7 0 (2 H, s) 9. 0 8 (1 H， s)
実施例 7
5 - 〔¾L (4—ョードベンジル） 一 N— (4一二トロフエニル） ァミノ〕 一ビリ ミジン '
原料化合物： 5 - 〔 (4—ニトロフエニル) アミノ〕 ピリミジン 及び 4—ョ一ドベンジルクロリ ド
元素分析値 （CI7H13N4 I 02 として）
C (%) H (%) N (%) I (%)
4 7. 2 4 3. 0 3 1 2. 9 6 29 , 3 6 4 7". 1 5 3. 0 4 12. 9 6 2 9. 4 8 核磁気共鳴スぺグトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 0 2 (2 Η, s) 、 6. 9 2 (2 Η, d, J = 9 H z) 、
7. 0 2 (2 H, d, J = 9 H z ) 、 7. 6 9 ( 2H， d, J = 9 Hz) 、 8. 13 (2H， d， J = 9Hz) 、 8. 70 (2H， b r s) 、 9. 07 ( 1 H， b r s)
実施例 8
5— 〔N— （4一ブロモベンジル） 一 N— （4一シァノフエニル） ァミノ〕 一ピリ ミジン
原料化合物： 5— C (4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4一ブロモベンジルブロミ ド
元素分析値 （C18H13N4 B rとして）
C (%) H (%) N (%) B r (%) 理 値 59. 19 3. 59 15. 34 2 1. 88 実験値 59. 18 3. 6 1 15. 38 21. 70 核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
δ： 5. 00 (2 Η, s) 、 6. 94 (2 H, d， J = 9Hz) 、 7. 09 (2 H, d， J = 9Hz) 、 7. 46 ( 2 H, d， J = 9 Hz) 、 7. 60 (2 H, d， J = 9Hz) 、 8. 63 (2H， b r s) 、 8. 99 (1H， b r s)
実施例 9
5— 〔N— (4—シァノフエニル） 一 N— (4—フルォロベンジ ル） ァミノ〕 一ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔 （4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4—フルォ口べンジルブロミ ド
元素分析値 （C18H13N4 Fとして）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 71. 04 4. 31 18. 4 1 6. 24 実験値 71. 12 4. 35 18. 25 6. 24 質量分析値 （m/z) : 304 (MM . 核磁気共鳴スぺクトル （ C D C 13 , T M S内部標準）
δ ： 5. 01 (2 Η, s) 、 6. 86-7. 19 (6 Η, m) 7. 54 (2H， d, J = 9 H z ) 8. 6 (2 H， b r) 、 8. 99 (1H， s )
実施例 10
5— CN- (4一シァノフエニル) 一 N— （4一トリフルォロメ チル） ベンジル〕 ァミノ〕 ビリ ミジン
原料化合物： 5— 〔 （4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4一 （トリフルォロメチル） ベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （Cmll l^ F3 として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
6 . 1 3. 70 15. 81 16. 09 64. 46 3. 75 15. 91 16. 05 質量分析値 （mZz) ： 354 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 10 (2Η, s) 、 7. 12 (2 Η, d, J = 9 Hz) 、 7. 30 - 7. 70 ( 6 H, m) 、 8. 65 (2H， b r ) 9. 01 ( 1 H, s )
実施例 11
5— 〔N— （4—ク 口ベンジル） 一 N— （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ビリミジン
原料化合物 : 5— 〔 （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリミジン 及び 4—クロ口べンジルクロリ ド
元素分析値 （C1SH13N4 C 1として）
C C%) H (%) N (%) C I (%) 理論値 67. 40 4. 08 17. 47 11. 05 6 7. 3 8 4. 0 9 1 7. 4 4 1 1. 0 6 質量分析値 （mZ z) : 3 2 0 (M+ ) .
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 0 1 (2 Η, s) 、 6. 9 7 (2 Η, d， J = 9 H z) 、 7. 2 7 ( 2 H, d, J = 9 Hz) 、 7. 3 4 (2 H, d， J = 9
Hz) 、 7. 5 3 (2 H， d, J = 9 H z) 、 8. 6 3 (2 H， b r) ^ 8. 8 9 ( 1 H, s)
実施例 12
5— 〔N— (4—シァノフエニル） 一 N— （4一ョー ドベンジル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン
原料化合物： 5— 〔 （ 4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン 及び 4一ョードベンジルクロライ ド
元素分析値 （C18H13N4 Iとして)
C (%) H (%) N (%) I (%) 理論値 52. 4 5 3. 1 8 1 3. 5 9 3 0. 7 8 実験値 5 2. 3 2 3. 0 8 1 3. 5 5 3 1. 0 6 質量分析値 （mZz) : 4 1 2 (M+ ) '
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
6 ： 4. 9 8 (2 Η, s) 、 6. 9 6 (2 Η, d, J = 9 H z) 、 7. 0 1 (2 H， d， J = 9 H z) 、 7. 5 3 (2 H， d， J = 9
Hz) . 7. 6 8 (2 H, d， J = 9 H z) . 8. 64 (2 H, b r) 、 9. 0 0 (1 H, s)
実施例 1 3
5 - 〔N— （4—シァノベンジル） 一 N— （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン
原料化合物： 5— 〔 （ 4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン 及び a—プロモー p—トルニトリル
元素分析値 (CieHi3N5 として） .
C (%) H (%) N (%)
73. 30 4. 21 22. 49
73. 37 4. 15 22. 53
質量分析値 （m, z ) ： 311 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （C D C 13 ， TM S内部標準）
δ ： 5. 10 ( 2 Η, s ) 、 6. 95 (2 Η, d, J = 9 H z ) 、 7. 40 (2H, d, J = 8Hz) 7. 55 (2H, d, J = 9 Hz) 、 7. 67 (2 H, d, J = 8 Hz) 、 8. 6 (2H， s) 9. 01 (1H, s)
実施例 14
5 - 〔N— 〔 （ 2—プロモビリジンー 5—ィル) メチル〕 一 N— ( 4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5一 〔 （4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリミジン 及び 2—ブロモー 5— (プロ乇メチル) ピリジン
元素分析値 （CI7H12N5 B rとして） '
C (%) H (%) N (%)
理論値 55. 76 3. 30 19. 12
実験値 55. 12 3. 24 19. 08
質量分析値 (m,z) ·· 3 β 5 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準)
δ ： 5. 02 (2 H， s) 、 6. 95 (2 Η, d， J = 9 H z) 、 7. 47 (2H， s) 、 7. 56 (2 H, d, J = 9Hz) 、 8. 36 ( 1Ή, s ) 、 8. 63 ( 2 H， b r ) 、 9. 03 ( 1 H， s ) 実施例 15 5一 〔ビス （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔 （ 4一シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4ーフルォロベンゾニトリル
元素分析値 （CuHuNs として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 7 2. 7 2 3. 7 8 2 3. 5 6
実験値 7 2. 1 9 3. 8 8 2 3. 3 4
質量分析値 （mZ z ) : 2 9 7 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CD C 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 7. 1 6 (4， d， J = 9 H z) 、 7. 6 4 (4 H, d， J
= 9 H z) 、 8. 5 8 (2 H， b r s) . 9. 0 5 (1 H， s) 実施例 1 6
5 - 〔ビス （ 4一ニトロフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔 （4一二トロフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 及び 4—フルォロニトロベンゼン
元素分析値 （C 16HHN5 04 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 5 6. 9 8 3. 2 9 2 0. 7 6
実験値 5 6. 8 2 3. 3 5 2 0. 7 1
質量分析値 （mZz) : 3 3 7 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 TMS内部標準） δ ： 7. 3 3 (4 Η, d, J = 9 H z) 8. 2 3 (4 H, d J = 9 H z) 、 8. 7 8 (2 H, s) 、 9 1 2 ( 1 H, s) 実施例 1 7
5 - CN- (4—シァノフエニル） 一 N— (4—二トロベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン 原料化合物： 5— 〔 （ 4—シァノフェニル） ァミノ〕 ピリミジン 及び 4一二トロベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （C18H13N5 02 として）
C (%) H (%) N (%)
6 5. 2 5 3. 9 5 2 1. 1 4
& 4. 9 0 3. 9 9 2 0. 9 3
質量分析値 （mZz) : 3 3 1 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 : 5. 1 5 (2 H, s) 、 6. 9 7 (2 H, d， J = 9 Hz) Λ 7. 4 7 (2 H, d J = 9 H z) 、 7. 5 6 (2 H， d， J = 9 H z ) 、 8 2 3 ( 2 H， d, J = 9 H z ) 、 8. 6 6 ( 2 H， s) 9. 0 3 (1 H， s)
実施例 1 8
3— 〔N— （4一ブロモベンジル） -N- (4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリダジン
原料化合物： 3 - 〔 （ 4ーシァノフェニル) ァミノ〕 ピリダジン 及び 4―ブロモべンジルプロミ ド
元素分析値 （C18Hl3N4 B rとして)
C (%) H (%) N (%) B r (%) 理論値 5 9. 1 9 3. 5 9 1 5. 3 4 2 1. 8 8 実験値 5 9. 1 6 3. 6 3 1 5. 2 & 2 1. 7 0 質量分析値 (m/z) : 3 6 5 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CD C 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 3 7 ( 2 Η, s ) 、 7. 0 3 ( 1 Η, d, J = 9 H z ) 、 7. 1 7 C 2 H, d , J = 8 H z ) . 7 2 8 (2 H, d， J = 8
H z) . 7, 3 2 (1 H， b r )ヽ 7. 4 0 (2 H, d， J = 8 H z) 、 7. 6 6 (2 H, d， J = 8 H z) 、 8. 7 8 ( 1 H， b r) 実施例 1 9
2— 〔N— （4—ブロモベンジル） 一 N— （4一シァノフエニル） ァミノ〕 一 1， 2， 4—トリアジン
原料化合物： 2— 〔 （4—シァノフヱニル） ァミノ〕 — 1， 2，
4— トリアジン及び 4 -ブロモベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （C17H12N5 B rとして）
C (%) H (%) N (%) B r (%) 理論値 5 5. 7 6 3. 3 0 1 9. 1 2 2 1. 8 2 実験値 5 5. 6 3 3. 3 7 1 9. 2 1 2 1. 9 7 核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 32 (2 Η, s) 、 7. 1 3 ( 2 H, d, J = 9 Hz) 、 7. 3 9 (2 H, d, J = 4 Hz) 、 7. 4 5 (2 H， d, J = 4 Hz) 、 7. 6 8 (2 H, d， J = 9 H z ) ^ 8. 2 0 (1 H， d, J = 2 H z) 、 8. 7 4 ( 1 H, d, J = 2 H z)
実施例 2 0
4 ' - CN- (4一ブロモベンジル） 一 N— （ピリ ミジン一 5— ィル） ァミノ〕 ァセトフエノン
原料化合物： 4' 一 (N- (ピリ ミジン一 5—ィル） ァミノ〕 ァ セトフヱノン及び 4一ブロモベンジルブロミ ド
元素分析値 （C19HieN3 B r Oとして）
C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 5 9. 7 0 4. 2 2 1 0. 9 9
実験値 5 9. 6 5 4. 2 5 1 0. 7 6
質量分析値 （mZz) : 3 8 3 (M+ + 1.)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 2, 54 (3 H， s) 、 5. 0 0 ( 2 H, s)ヽ 7. 0 3 (2 H， d， J = 9 H z ) . Ί.. 1 4 ( 2 H, d , J = 9 H z ) 、 7. 4 7 (2 H， d， J = 9 H z) 、 7 , 9 0 (2 H, d, J = 9 Hz) 、 8: 5 9 (2 H， s) 、 8. 9 2 (1 H， s)
実施例 2 1 ,
5 - 〔N， N—ビス （4—メチルスルホユルフェニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5 - CN- (4ーメチルスルホニルフヱニル） 了ミ ノ〕 ビひミジン及び 4—フルォロメタンスルホニルベンゼン
元素分析値 （C18H17N3 O 4 S2 として）
C (%) H (%) N {%) S (%) 理論値 5 3. 5 8 4. 2 5 1 0: 4 1 1 5. 8 9 実験値 5 3. 54 4. 1 9 1 0. 3 8 1 5. 9 8 核磁気共鳴スぺクトル （ D M S 0— d 6 ， TMS内部標準） 5 : 3. 2 1 (6 H, s) 7. 3 2 (4 H, d, J = 9 Hz) 、
7. 8 9 (4H， d, J = 9 Hz) 、 8. 7 0 (2H, s) . 9. 0 5 (1H, s) ―
実施例 2 2
5— 〔N— (4—プロモベンジル） 一 N— (4—メチルスルホニ ルフエニル） アミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5— ！: N— ( 4—メチルスルホニルフェニル） ァミ ノ〕 ピリ ミジン及び 4一ブロモベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （C18H16N3 B r 02 Sとして）
C (%) H (%) N (%) B r (%) S (%) 理論値 51.6 8 3.8 6 10.ひ 5 19.1 0 7.6 7 実験値 514 5 3.7 3 9.9 9 18.9 0 7.6 8 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 3. 0 3 (3 Η, s) 、 5. 0 1 (2 H, s) 、 7.. 0 2 (2 H， d, J = 9 H z) 、 7. 1 5 (2 H, d, J = 9 H z) 、 7. 4 8 (2 H, d, J = 9 H z) 、 7. 8 0 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 8. 6 4 (2 H， s) 、 9. 0 0 (1 H， s)
実施例 2 3
5 - 〔N— （4一シァノフエニル） 一 N— (4—ニトロフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— CN- (4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン及び 4一フルォロニ卜口ベンゼン
元素分析値 （C^HuNs 02 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 6 4. 3 5 3. 4 9 2 2. 0 7
実験値 6 4. 2 1 3. 4 9 2 2. 0 8
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 7. 1 5 (2 Η, d， J = 9 H z) 、 7. 1 9 (2 H, d, J = 9 H z) 、 7. 6 7 (2 H, d , J = 91H z ) . 8. 2 1 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 8. 5 9 (2 H, s) 、 9. 0 8 ( 1 H， s")
実施例 2 4
5— 〔N— (4—シァノフエニル） 一 N- (3， 4ージクロ口べ ンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— ！: N— （4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン及び 3， 4ージクロ口べンジルクロリ ド
元素分析値 （C18H12N4 C 12 として） C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 0. 8 6 3. 4 0 1 5. 7 7 1 9. 9 6
6 0. 7 3 3. 3 6 1 5. 5 8 1 9. 4 5 核磁気共鳴スぺクトル （C D C 13 ， TMS内部標準）
δ ： 4. 9 9 (2 Η, s) 、 6. 9 5 (2 H, d, J = 9 H zつ 、
7. 1 0 (2 H, d d, J = 9 H z， 2 H z) . 7. 3 7 (1 H， d， J = 2 Hz) 、 7. 5 5 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 8. 6 3 (2 H， s) 、 9. 0 1 (1 H, s)
実施例 2 5
5— 〔N— （4一シァノフエニル） 一 N— (4一トリフルォロメ チルフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5 - CN- (4一シァノフエニル） アミノ〕 ピリミ ジン及び 4一フルォ口べンゾトリフルオラィド
元素分析値 （C HnlS F3 として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
6 3. 5 3 3. 2 6 1 6. 4 6 1 6. 7 5 6 3. 5 3. 2 7 1 6. 4 9 1 6. 6 4 核磁気共鳴スぺク トル （CD C 13， TMS内部標準)
δ ： Ί. 0 7 ( 2 Η, d, J = 9 H z) 、 7. 2 1 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 7. 5 9 (2H， d， J - 9 H z) 7. 6 2 (2 H， d, J = 9 H z) 、 8. 5 9 (2 H, s)、 9. 0 0 (1 H, s)
実施例 2 6
実施例 1 4で得た 5― CN一 〔 ( 2一プロモピリジン一 5—ィル） メチル〕—— N— （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリミジン 1 1 0 mgを少量の齚酸ェチル中に溶かし、 撹拌しながら 4 N塩酸一酢酸 ェチル溶液 5m 1を添加し、 そのまま数時間撹拌した。 生じた塩酸 塩を適量の酢酸ェチルにて洗浄し、 淡黄色結晶 9 Omgを得た。 元素分析値 （C17H12N5 B r C 1 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 5 0. 7 1 3. 2 5 1 7. 3 9
実験値 5 1. 1 2 3. 2 1 7. 1 6
質量分析値 （m/ z ) ： 3 6 5 (M+ -HC 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） ' δ ： 5. 1 9 (2 Η, s) 、 7. 0 6 (2 H， d， J = 9 H z) ヽ 7. 6 1 - 7. 7 1 (4 H, m) 、 8. 3 8 (1 H， d, J = 2 H z) 、 8. 8 4 (2 H, s) 、 8. 9 9 (1 H， s)
実施例 2 7
実施例 9で得た 5— CN- (4ーシァノフヱニル） —N— （4一 フルォロベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン 0. 2 5 gおよびシユウ酸 7 4 mgにエタノール 5 m 1を加え加温して溶解した後、 エタノ ルを留去した。 残渣にエーテルを加え、 結晶化させた後、 結晶をェ —テルで洗浄し、 5— 〔N— (4—シァノフエニル） 一 N— 1 4— フルォロベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン 1/2シユウ酸塩 1 0 0 mgを得た。
元素分析値 （C19H14N4 F02 として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
6 5. 33 4. 0 4 1 6. 04 5. 4 4 6 5. 2 8 4. 1 2 1 5. 7 7 5. 5 3 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 +DMS 0- de , TMS内 部標準）
δ ： 5. 0 3 (2 H， s) 、 6. 9 5 - 7. 3 7 ( 6 H, m) 、 7. 55 (2H， d， ： Γ = 9 Ηζ) 、 8. 64 (2 H, s) 、 8. 97 (1H, s ) .
実施例 1と同様にして以下の実施例 28の化合物を得た。
実施例 28
5 - CN- (4一シァノフエニル） 一 N— (3, 4ージフルォロ ベンジル） ァミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5— 〔N— （4—シァソフエニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジン及び 3， -ジフルォ口ベンジルブロミ ド
元素分析値 （C18HuN4 F2 として）
C (%) H (%) N {%) F (%) 理論値 67. 08 3. 75 17. 38 11. 79 実験値 66. 96 3. 73 17. 31 11. 76 質量分析値 (mZ z) ： 322 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル (CDC I 3 ， TMS内部標準）
5 : 5. 00 ( 2 H， s ) 、 6. 99— 7. 01 (3 H, m) . 7. 06-7. 10 (1 H, m) 、 7. 13- 7. 19 (1 H， m) 7. 56 (2H, d, J = 9 H z) 8. 6.4 (2 H, b r s) 、 9. 00 (1H， s)
実施例 29
水素化ナトリゥム （έ油中 60 %) 0. ひ 4 gの Ν， Ν—ジメチ ルホルムアミ ド 2 m 1懸濁溶液に、 室温下 5— CN- (4—シァノ フェニル） ァミノ〕 ピリミジン 0. 2 gを加え、 同温度で 1時間攪 拌した。 この溶液に、 氷冷下、 3一プロモ一 4一フルォロベンジル ブロミ ド 0. 27 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下、 溶媒 を留去し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル 厶層を水洗、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 クロ口ホルム 溶出部より、 粗結晶を得た。 粗結晶を酢酸ェチルとエーテルの混合 溶媒より再結晶し、 5— CN- (3—プロモー 4—フルォロベンジ ル） -N- ( 4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン 0. 2 5 g を得た。
元素分析値 （C18H12N4 B r Fとして）
C (%) H (%) N (%) B r (%) F (%) 理論値 56.42 3.1 6 146 2 20.8 5 4.9 6 実験値 56.2 9 3.1 9 145 6 20.9 5 4.7 9 核磁気共鳴スペク トル （CD C 13 ， TMS内部標準）
δ ： 4. 9 9 (2 Η, s) 、 6. 9 6 (2 Η, d, J = 9 Hz) 、 7. 0 8 - 7. 1 9 (2 H， m) 、 7. 4 1 - 7. 5 2 ( 1 H， m) 7. 5 5 (2 H， d, J = 9 H z) 、 8. 6 2 (2 H， s) 、 9. 0 0 ( 1 H, s)
実施例 2 9と同様にして以下の実施例 3 0〜5 1の化合物を得た。 実施例 3 0
5 - CN- ( 3 , 4—ジフルォロベンジル） 一 N— ( 5—ピリ ミ ジル） ァミノ〕 ベンゾフラザン
原料化合物： 5— CN- ( 5—ピリミジル） ァミノ〕 ベンゾフラ ザンと 3， 4—ジフルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 （C
Figure imgf000045_0001
F2 として）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 0. 1 8 3. 2 7 2 0. 6 4 1 1. 2 0 実験値 6 0. 1 9 3. 2 8 2 0. 5 2 1 0. 9 1 質量分析値 （mZz) : 3 3 9 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準） 5 : 5. 04 (2 H, s) 7. 0— 7. 3 5 ( 5 H, m) . 7. 7 4 (1H, d, J = 11 H z) 、 8. 6 2 (2 H， s).、 9. 0 Ε (1H, s)
実施例 3 1
5 - 〔N— （4—シァノフエニル） 一 N— (5—ピリ ミジル） ァ ミノ〕 ベンゾフラザン
原料化合物： 5— 〔N— （4一シァノフエニル) ァミノ〕 ピリミ ジンと 5—フルォロベンゾフラザン
元素分析値 （C17Ht。Ne ひとして）
C (%) H (%) N (%)
6 4. 9 6 3. 21 2 6. 7 4
6 5. 0 2 3. 2 7 26. 6 3
質量分析値 (m/z) ： 314 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 a ， TMS内部標準）
δ ： Ί. 2 0 (2 Η, d, J = 9 H z ) 7. 2 1 - 7. 32
(2H， m) 、 7. 6 8 (2 H, d, J = 9 Hz) . 7. 8 6 (1 H, d d， J = 1 0 H z , 1 H z ) 8. 61 (2 H, s ) 、 9. 0 9 (1H， s)
実施例 32
5— 〔N— （4—プロモー 3—フルォロベンジル） 一 N— （4— シァノフエニル) ァミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5— 〔N— (4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 4ーブロモー 3—フルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 （C18H12N4 B r Fとして)
G (%) H (%) N (%) B r (%) F (%) 理論値 56.42 3.1 6 14.62 20.8 5 4.9 6 実験値 56.2 7 3.2 5 145 6 20.6 6 49 2 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）.
5 : 4. 9 9 (2 H, s ) 、 6. 9 1 - 7. 1 0 ( 4 H, m) 、 7. 4 5 - 7. 6 3 (1 H， m) 、 7. 5 5 (2 H， d， J = 9 H z) 、 8. 6 3 (2 H, s) 、 9. 0 1 ( 1 H， s)
実施例 3 3
5— 〔 CN- (4一シァノフエニル） 一 N— (5—ピリ ミジル） ァミノ〕 メチル〕 ベンゾフラザン
原料化合物： 5— 〔N— (4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 5—ブロモメチルベンゾフラザン
元素分析値 （C18H12Ne 0として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 6 5. 8 5 3. 6 8 2 5. 6 0
実験値 6 5. 6 2 3. 7 5 2 5. 4 9
質量分析値 （m/ z ) : 32 8 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部檫準）
δ ： 5. 1 2 (2 Η, s) 、 7. 0 2 (2 H, d, J = 9 H z) ^ 7. 3 3 (1 H, d， J = 9H z) 、 7. 5 8 (2 H, d， J = 9 Hz) 、 7. 2 2 (1 H， s) 、 7. 9 1 ( 1 H, d, J = 9 H z ) 8. 7 1 ( 2 H， s) 、 9. 0 5 (1 H， s)
実施例 3 4
5— CN- (4一シァノフエニル） 一 N— (3， 5—ジフルォロ ベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔N— ( 4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 3， 5—ジフルォ口ベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （C18H12N4 F2 として） C (%) H (%) N (%) F (%) 67. 0 8 3. 7 5 7. 3 8 1. 7 9 6 Ί . 0 0 3. 6 9 7. 3 3 1. 9 0 質量分析値 （m,z) ： 3 2 2 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （C D C 13 ， TMS内部標準）
5 : 5. 0 2 ( 2 H, s) 、 6. 7 4- 6. 8 1 (3 H, m) 、 6. 9 8 (2 H， d, J = 9 Hz) 7. 5 6 (2 H, d, J = 9 Hz) . 8. 6 5 (2 H， s)、 9. 0 1 (1H， s)
実施例 3 5
5 - 〔N— (4—シァノフエニル） 一N— (2， 4一ジフノレオ口 ベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔1S [— （4一シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 2, 4—ジフルォ口べンジルブロミ ド
元素分析値 （G18H12N4 F2 として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
6 7. 0 8 3. 7 5 1 7. 3 8 1 1. 7 9 6 7. 0 6 3. 7 9 1 7. 3 7 1 1. 7 7 質量分折値 Cm/ z ) ： 3 22 (M+ )
核磁気共鳴スぺク 卜ル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 5. 0 2 (2 H, s) 、 6. 8 0 - 6. 9 0 (2 H， m) 、 6. 9 7 (2H, d， J = 9 H z ) 、 7. 1 0 - 7. 2 0 ( 1 H， ni) 7. 5 4 (2 H, d, J = 9Hz) . 8. 6 3 (2 H, s) 9. 0 1 (1H, s)
実施例 3 6
5 - 〔N— （4 -シァノフエニル） 一IST— 〔 （2—フルォロビリ ジン一 5—ィル） メチル〕 ァミノ〕 ビリミジン 原料化合物： 5— ！: N— （4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 5— (ブロモメチル） 一 2—フロォ口ピリジン
元素分析値 （C17H12N5 Fとして）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 6. 8 8 3. 9 6 2 2. 9 4 6. 2 2 実験値 6 6. 8 4 3. 9 2 2 3. 0 1 6. 1 0 質量分析値 （m/z) : 3 0 5 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 1 a ， TMS内部標準）
δ ： 5. 0 6 (2 Η, s ) 、 6. 8 9 - 7. 0 7 ( 1 Η, m) 、 6. 9 9 ( 2 H， d, J = 9Hz) 、 7. 5 6 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 7. 7 6 ( 1 H, d d, J = 3 H z , 9 Hz) 、 8. 1 7 (1 H， d， J = 9 H z) 8. 6 3 (2 H， s) , 9. 00 (1 H, s)
実施例 3 7
5 - CN- (4—ブロモベンジル） 一 N— （4一トリフルォロメ チルフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン . シユウ酸塩
原料化合物： 5— 〔N— （4—トリフルォロメチルフヱニル） ァ ミノ〕 ピリ ミジンと 4一ブロモベンジルブ口ミ ド
質量分析値 （πιΖζ) : 4 0 7 (M - 1) +
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準） δ ： 5. 1 4 (2H， s) 、 7. 1 7 (2 H， d, J = 9 H zつ 、
7. 3 0 (2 H, d， J = 9 H z) 、 7. 5 0 (2 H， d, J = 9 H z) . 7. 5 9 (2H， d， J = 9 H z) 、 8. 7 3 (2 H， s)
8. 8 8 (1 H, s)
実施例 3 8
5 - 〔N—ベンジルー N— (4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物 : 5― CN- (4ーシァノフヱニル) 了ミノ〕 ピリ ミ ジンとベンジルブロミ ド
元素分析値 （C1SH14N4 として）
C (%) H (%) N (%)
7 5. 5 1 4. 9 3 1 9. 57
7 5. 43 5. 0 0 19, 6 3
質量分析値 （mZz) : 286 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC I 3 ， TMS内部標準） δ ： 5. 0 5 ( 2 Η, s ) 、 7. 03 ( 2 Η, d， J = 9Hz)
7. 19 - 7. 40 (5H， m) 、 7. 5 5 (2H, d, J = 9H z) 、 8. 6 5 (2 H, s) 、 8. 9 7 (1H， s)
実施例 3 9
5 - CN- (4一シァノフエニル） 一 N— （2—フルォロベンジ ル） ァミノ〕 ピリ ミジン · 1/2 シユウ酸塩
原料化合物： 5— 〔N— (4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリミ ジン、 および 2—フロォ口べンジルプロミ
元素分析値 CCISHISNA F · 1/2 (C2 ΉΖ 04 ) として）
C (%) Η (%) Ν (%) F (%) 理論値 6 5. 33 4. 04 1 6. 04 5. 44 実験値 6 5. 26 4. 0 9 16. 0 5 5. 2 5 質量分析値 （m z) ： 3 05 (M+ + 1)
, 核磁気共鳴スぺクトル （CD C 13 ， TMS内部標準）
5 : 5. 1 8 (s， 2 H) 、 7. 03 (d， 2 H, J = 9 H z) 7. 0 - 7. 5 (4H， m) 、 7. 6 6 (d, 2 H, J = 9 H z ) 8. 8 1 (2 H, s )、 8. 9 8 Cl H, s ) 実施例 4 0
5— 〔N— (4—シァノフエニル） 一 N— （3—フルォロベンジ ル） ァミノ〕 ピリ ミジン， 1/2 シユウ酸塩
原料化合物： 5— CN- (4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリミ ジン、 および 3—フロォ口べンジルブロミ ド
元素分析値 （C18H13N4 F · 1/2 (C2 H2 O 4 ) として）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 5. 3 3 4. 0 4 1 6. 0 4 5. 4 4 実験値 6 5. 1 2 4. 0 7 1 5. 9 1 5. 3 4 質量分析値 （mZ z) ： 3 0 5 (M+ + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 1 8 (2 Η, s) 、 7. 0 5 (d， 2 H， J = 9 H z)
7. 0- 7. 4 (4H， m) 、 7. 6 5 (d, 2 H， J = 9 H z)
8. 82 (2 H， s) 、 8. 9 7 (1 H， s )
実施例 4 1
5— 〔N— (4—シァノフエニル） 一 N— (2 , 3, 4一 トリフ ルォロベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— (Ν- (4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリミ ジンと 2， 3， 4—トリフルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 （CuHuN^ F3 として）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 3. 5 3 3. 2 6 1 6. 4 6 1 6. 7 5 実験値 6 3. 5 7 3. 2 3 1 6. 5 5 1 6. 4 7 質量分析値 （m/z) : 3 4 0 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 : 5. 0 5 (2 H, s) 、 6. 9 4 - 6. 9 9 (4 H， m) 、 7. 56 (2 H, d， J = 9 Hz) 、 8. 63 (2 H, s) ， 9. 02 (1 H, s) .
実施例 42
5— 〔N— (4—シァノフエ二ル) 一 N— （2, 5—ジフルォロ フエ二ノレ） ァミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5 - CN- (4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリミ ジンと 2, 5—ジフルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 (Ci8HiiN4 z として） '
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 67. 08 3. 75 17. 38 11. 79 実験値 67. 13 3. 70 17. 32 11. 59 質量分折値 (mXz) ： 322 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （C D C 13 ， TMS内部標準）
(5 : 5. 04 ( 2 H, s ) 、 6. 91-7. 01 ( 4 H， m) 、 7. 05— 7. 10 ( 1Ή, m) 、 7. 57 (2 H, d, J = 9 H z) 、 8. 65 ( 2 H, s) ， 9. 02 (1H， s)
実施例 3
5— CN- (3， 4ージフルォロベンジル） 一 N— （5—ニトロ 一 2—ピリジル） Ύミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5— 〔N— (5—ニトロ一 2—ピリジル) アミノ〕 ピリミジンと 3， 4ージフルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 （C H IS F 2 02 として)
C {%) H (%) N (%) F (%) 理論値 55. 98 3. 23 20. 40 11. 07 実験値 55. 84 3. 34 20. 33 11. 01 質量分析値 (m/ z ) ： S 43 (M+ ) 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 2 7 (2 Η, s) 、 6. 4 0 ( 1 H, d, J = 9 Hz) 、
7. 0 0 - 7. 2 6 ( 3 H, m) 、 8. 1 7 (1 H， d d， J = 9
Hz, 3 H z) 、 8. 6 7 (2 H， s) ， 9. 1 6 (1 H， d， J
= 3 Hz) 、 9. 2 1 (1 H， s)
実施例 4 4
5— CN- (4一シァノフエニル） 一 N— （3—フルオロー 4一 ニトロベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔N— (4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリミ ジンと 3—フルオロー 4一二ト口ベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （C18H12N5 F 2 02 として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
6 1. 8 9 3. 4 6 2 0. 0 5 5. 4 4 6 1. 7 1 3. 4 9 1 9. 9 5 5. 2 8 質量分析値 （mノ z ) : 3 4 9 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 1 1 (2 Η, s) 、 6. 9 6 (2 H, d, J = 9 H z) 、
7. 2 2 - 7. 2 6 ( 2 H， m) 7. 5 8 (2 H， d, J = 9 H z) 、 8. 1 0 (1 H, m) ， 8 6 7 (2 H, s) 、 9. 0 6 (1 H， s)
実施例 4 5
5— CN- 〔3， 5—ビス （1—シァノー 1—メチルェチル） ベ ンジル〕 一 N— （4—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔N— （4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 3， 5—ビス （ 1ーシァノー 1ーメチルェチル） ベンジルブ oミ ド 元素分析値 （C26H24N6 として）
C (%) H (%) N (%) .
74. 26 5. 75 19. 99
74 20 5. 82 19. 91
質量分析値 （mZ z ) : 420 (M+ )
核磁気共鳴スぺグトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 1. 69 (12 H， s ) 5. 10 (2H， s) 、 7. 00 (2H， d， J = 9 H z ) 、 7 27 - 7. 45 ( 3 H, m) 、 7 56 (2 H, d, J = 9 Hz) 8. 63 (2 H， s) 、 8. 99 (1H， s)
実施例 46
5 - 〔N— (2， 4， 5—トリフルォロベンジル） 一 N— (4— シァノフエニル) ァミノ〕 ピリミジン
原料化合物： 5— CN- (4—シァノフエニル) ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 2, 4r 5—トリフルォロベンジルブロミ ド
元素分析値 （C HulS F3 として)
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 63. 53 3. 26 16. 46 6. 75 実験値 63. 40 3. 22 16. 42 6. 63 質量分析値 （mZz) ： 340 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （C D C 13 , TMS内部標準）
5 : 5. 00 (2H, s) 、 6. 80 - 7. 30 (2 H, m) ゝ 7. 00 (2 H, d, J = 9 H z) . 7. 56 (2 H, d， J = 9 Hz) , 8. 62 (2H， s) 、 9. 03 (1 H, s)
実施例 47
5 - 〔N— （4—シァノフエニル） 一: N— 〔1一 （4—ニトロフ ェニル） ェテニル〕 ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5 - CN- (4ーシァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 1一 （4一二トロフヱニル） ェチルメタンスルホネート 元素分析値 （C19H13N5 02 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 6 6. 4 7 3. 82 2 0. 4 0
実験値 6 6. 3 5 3. 8 2 2 0. 3 5
質量分析値 （mZz) : 3 4 3 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 5. 3 3 (1H, d， J = l Hz) 、 5. 7 3 (1 H, d，
J = 1 H z ) , 7. 1 2 (2 H, d, J = 9 Hz) 、 7. 5 6 (2 H, d， J = 9 Hz) 、 7. 6 6 (2 H, d， J = 9 H z ) Λ 8. 1 9 (2 H, d， J = 9H z) 、 8. 5 9 (2 H, s) 、 8. 9 4 (1 H， s)
実施例 4 8
5 - CN- (4一シァノフエニル） 一 N— 〔1— (4—ニトロフ ヱニル） ェチル〕 ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔N— (4—シァノフヱニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 1一 （1ーョードエチル） 一 4一二トロベンゼン
元素分析値 （CieH15N 5 02 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 6 6. 0 8 4. 38 2 0. 2 8
実験値 6 6. 0 3 4. 42 2 0. 3 2
質量分析値 （m/ z ) : 3 4 5 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
«5 : 1. 6 2 (3 H, d, J = 6 H z) . 5. 4 9 ( 1 H, d, J = 6 Hz) , 6. 79 ( 2 H，- d , J = 9 H z ) 、 7. 50 (2 H， d， J = 9 Hz) 、 7. 53 (2 H， d， J = 9 Hz) . 8. 23 (2 H, d， J = 9 Hz) 、 8. 42 (2 H, s) 、 9. 18 (1H， s)
実施例 49
N— (4—ニトロフエニル） 一 2—フエ二ルー N— (5—ビリ ミ ジル） ァセトアミ ド
原料化合物： 5— 〔N— (4—二トロフエニル) アミソ〕 ピリミ ジンとフェニルァセチルク口ライ 5 ド
4
元素分析値 （C18H14N4 03 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 64. 67 4. 22 16. 76
実験値 64. 66 . 30 16. 64
質量分析値 (mZz) : 334 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CD C I 3 ， TMS内部標準）
δ： 3. 72 (2Η, s) 7. 10 - Τ. 03 (1 Η, m)、 7. 26— 7. 31 (4H， m) 、 7. 35 (2H, d, J = 9Hz) , 8； 26 (2H, d， J = 9 Hz) . 8. 57 (1H， s)、 9. 11 (1H, s)
実施例 50
5 - 〔N— (2—シァノフエ二ル） 一 N— （3， 4ージフルォロ ベンジル） ァミノ〕 ピリミジン塩酸塩：
原料化合物： 5- 〔N— （2—シァノフエニル） ァミノ〕 ピリ ミ ジンと 3， 4一ジフルォ口ベンジルブ口ミ ド
元素分析値 （C19H13N4 C 1 F2 として） C (%) H (%) N (%) C 1 (%) F (%) 理論値 60.2 6 3.6 5 15.6 2 9.8 8 . 10.5 9 実験値 60.3 7 3.6 8 15.6 5 9.7 5 10.6 4 質量分析値 （mZz) 3 2 2 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 5. 1 2 ( 2 Η, s ) 6. 8 0 ( 1 Η, b r s) 、 7. 2 6 - 7. 5 0 (4 H, m) 、 7. 6 6 (1 H， d, J = 7 H z ) . 7. 7 9 - 7. 8 2 ( 1 H, m) 、 7. 9 1 (1 H， d d, J = 8 H z， 1 Hz) 、 8. 3 3 (2 H， s) 、 8. 7 2 (1 H， s)
実施例 5 1
5— 〔N— (5—二トロー 2—ピリジル） 一 N— (4—チアゾリ ルメチル） ァミノ〕 ピリ ミジン
原料化合物： 5— 〔N— （5—ニトロ— 2—ピリジル） ァミノ〕 ピリ ミジンと 4—クロロメチルチアゾール
元素分析値 （C13H10N6 02 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 4 9. 6 8 3. 2 1 2 6. 7 4 1 0. 2 0 実験値 49. 3 2 3. 1 9 2 6. 6 3 1 0. 3 2 質量分析値 （mZz) 3 1 4 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 5. 3 9 (2 H, s) 6. 5 1 (1 H, d， J = 9 H z ) 7. 3 3 (1H， s) 、 8. 2 0 (1 H， d d， J = 3 H z, 9 Hz) 、 8. 7 8 ( 1 H, s) 、 8. 8 4 (2 H, s) 、 9. 1 2 (1 H， d， J = 3 H z) . 9. 1 9 ( 1 H, s )
以下、 表 1〜 1 5に上記参考例及び実施例により得られた化合物 の化学構造式を掲記する。 〔表 1〕
Figure imgf000058_0001
〔表 2〕
Figure imgf000059_0001
〔表 3〕 実施例番号 化学構造式
1 〈、 /H? j rN°2 ί、 1 ί *¾
2
Figure imgf000060_0001
'NO 2
3 〈\ r
O ,.
4 〈、 / N 〔表 4〕
Figure imgf000061_0001
〔表 5〕
Figure imgf000062_0001
〔表 6〕
Figure imgf000063_0001
〔表 7〕
実施例番号 化学構造式 'CN
17 く、 H?
U 2
18
Figure imgf000064_0001
19
Figure imgf000064_0002
20
Figure imgf000064_0003
〔表 8〕
実施例番号 化学構造式
21
Figure imgf000065_0001
く、 / N
N
22
Figure imgf000065_0002
23
Figure imgf000065_0003
24 〈、 / N T
XXci 〔表 9〕
実施例番号 化学構造式
CN
25
〈\ / N
」 CF3
2 & ^ 'HC1
o〇 入 B r o〇
2 .
28 〈、
^ ^F 〔表 10]
Figure imgf000067_0001
〔表 11〕
6
6
Figure imgf000068_0001
〔表 1 2〕
Figure imgf000069_0001
i 3)
Figure imgf000070_0001
〔表 1 4〕
Figure imgf000071_0001
〔表 1 5〕
Figure imgf000072_0001
以下、表 1 6〜2 0に、 本発明の別のィヒ合物 （実施例 Α— 1〜 3 0 ) の化学構 it ^を掲記する。
なお、 これらの化合物は、前記製造法及び実施例に記載した合成 法並びに通常の当業者の有する公知の技術を適用した変法を用いて 容易に合成可能であり、特別の実験を必要とするものではない。 〔表 1 6〕
Figure imgf000073_0001
〔表 1 7〕
Figure imgf000074_0001
〔表 1 8〕
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
〔表 2 0〕
Figure imgf000077_0001
経口剤の処方例
成
錠 子
実施例 3 4の化合物 1. 0 mg 乳 糖 7 6. 4 mg コンスターチ 1 9. 3 mg ヒドロキシプロピルセルロース 3. 0 mg
組
ステアリン酸マ^ ネシゥム 0. 3 mg
小 計. 0 0 mg コート
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 2. 9 mg ポリェチレングリコール 6 0 0 0 0. 4 mg 酸化チタン 1. 6 mg タルク 0. 1 mg
小 計 5 mg
合 計 1 0 5 mg
1 mgife:
実施例 3 4の化合物 7 g、 乳糖 5 3 4. 8 gをポリエチレン袋中で 混合した。 この混合物をサンプルミル （ホソカワミクロン製） で混 合粉砕した。 混合粉碎物 5 4 1. 8 gとコンスターチ 1 3 5. 1 gを流 動造粒コ一ティング装置 （大川原製作所製） 中で均一に混合した。 これに 1 0 %ヒドロキシプ Dピルセルロース溶液 2 1 0 gを噴霧し て造粒した。 乾燥後、 2 0メッシュの篩を通し、 これにステアリン 酸マグネシウム 2. 1 gを加え、 ロータリー打錠機 （畑鉄工所） で Φ 6. 5 mm x 7. 8 Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 0 O mgの鎵剤とした < この錠剤をコーティ ング装置 （フロイント産業製） 中でヒドロキシ プロピルメチルセルロース 2 0. 3 g、 ポリエチレンダリコール 6 0 0 0 2. 8 g、 酸化チタン 1 1. 2 g及びタルク 0. 7 gを含むコ一テ ィング液 3 5 0 gを噴霧し、 1錠当たり 5 mgコートしたフィルムコ 一ト錠とした。

Claims

請 求 の 範 囲
. 下記一般式 （I ) で示される置換 3級ァミノ化合物又はその製薬 学的に許容される塩。
Figure imgf000080_0001
(式中の基ほ以下の意味を有する。
A：単結合、.低級アルキレン基又は式 (C H 2 )n— で示
X
される基
(式中、 nは 1乃至 6の整数であり、
Xは酸素原子、 硫黄原子又は式 C H2 で示きれる基である。 ） B環： ピリミジン環、 ピリダジン環又はトリ了ジン環
D環及び E環：同""又は異なって、 置換されていてもよいァリール 環基、 窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子からなるへテロ 原子 1乃至 3個を有する置換されていてもよい 5又は 6員へ テロ環基又は該ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換されて いてもよい 2環縮合へテロ環基
但し、 D環及び E環が共にベンゼン環の場合は、 少くとも一方の環 に置換基を有する。 ）
2 . D環及び E環が、 同一叉は異なって、 ベンゼン、 ナフタレン、 アントラセン、 フエナントレン、 フラン、 チォフェン、 チアゾ一ル、 チアジアゾール、 ォキサゾール、 ィミダゾール、 トリアゾ一ル、 ピ ロール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾァチゾール、 ベ ンゾォキサゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 ベンゾトリアゾール 又はベンゾフラザン環である請求の範囲第 1項記載の化合物又はそ の製薬学的に許容される塩。
3 . D環及び E環が、 同一又は異なって、 ベンゼン、 ピリジン、 チ ァゾール又はフラザン環である請求の範囲第 2項記載の化合物又は その製薬学的に許容される塩。
4 . D環又は E環に 1個又はそれ以上置換可能な置換基が、 同一又 は異なって、 ハロゲン原子、 シァノ基、 シァノ低級アルキル基、 二 トロ基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノー 若しくはジー低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アル力 ノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイル基、 ァロイルォキシ基、 力ルバモイル基又はモノー若しく はジー低級アルキルスルファモイル基である請求の範囲第 2項記載 ' の化合物又はその製薬学的に許容される塩。'
5 . D環又は E環に 1個又はそれ以上置換可能な置換基が、 同一又 は異なって、 ハロゲン原子、 シァノ基、 シァノ低級アルキル基、 二 卜口基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 低級ァ ルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ基、 カルボ キシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基又は低 級アル力ノィルァミノ基である請求の範囲第 4項記載の化合物又は その製薬学的に許容される塩。
6 . D環又は E環に 1個又はそれ以上置換可能な置換基が、 同一又 は異なって、 ハロゲン原子、 シァノ基又はニトロ基である請求の範 囲第 4項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
7 . Aが低級アルキレン基である請求の範囲第 5項記載の化合物又 はその製薬学的に許容ざれる塩。
8 . B環がピリミジン環である請求の範囲第 5項記載の化合物又は その製薬学的に許容される塩。
9 . Aが低級アルキレン基であり、 B環がピリミジン環でありそし て D環及び E環が、 同一又は異なって、 ベンゼン、 ピリジン、 チア ゾール又はフラザン環であり、 それらの置換基が、 同一又は異なつ て、 ハロゲン原子、 シァノ基又はニトロ基である請求の範囲第 1項 記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
1 0 . D環及び E環がベンゼン環であり、 その置換基力む、ロゲン原 子、 シァノ基又は二トロ基である請求の範囲第 9項記載の化合物又 はその製薬学的に許容される塩。
1 1. 5— 〔N— （4—シァノフエ二ル） 一 N - ( 3 , 5—ジフル ォロベンジル） ァミノ〕 ピリ ミジン又はその製薬学的に許容される
1 2 . 請求の範囲第 1〜1 1項のいずれか 1項に記載の化合物又は その塩と製薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
1 3 . 請求の範囲第 1〜 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物又は その塩を有効成分とするァロマターゼ阻害剤。
1 4. 請求の範囲第 1〜 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物又は その塩を有効成分とする乳ガン、 乳腺症、 子宮内膜症又は前立腺肥 大症治療薬。
1 5 . 請求の範囲第 1〜1 1項のいずれか 1項に記載の化合物又は その塩を有効成分とする乳ガン又は子宮内膜症治療薬。 '
PCT/JP1993/000548 1992-04-28 1993-04-27 Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof WO1993022290A1 (en)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93909428A EP0640595B1 (en) 1992-04-28 1993-04-27 Substituted tertiary amino compound or salt thereof
US08/325,383 US5538976A (en) 1992-04-28 1993-04-27 Substituted tertiary amino compound or salt thereof
DK93909428T DK0640595T3 (da) 1992-04-28 1993-04-27 Substituerede tertiære aminoforbindelser og salte heraf
KR1019940703846A KR0163624B1 (ko) 1992-04-28 1993-04-27 신규의 치환된 3급 아미노 화합물 또는 이의 염
CA002118138A CA2118138A1 (en) 1992-04-28 1993-04-27 Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof
DE69324141T DE69324141T2 (de) 1992-04-28 1993-04-27 Substituierte tertiäre amine und deren salze
GR990401545T GR3030472T3 (en) 1992-04-28 1999-06-09 Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4/137762 1992-04-28
JP13776292 1992-04-28
JP23429892 1992-08-10
JP4/234298 1992-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993022290A1 true WO1993022290A1 (en) 1993-11-11

Family

ID=26470979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/000548 WO1993022290A1 (en) 1992-04-28 1993-04-27 Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5538976A (ja)
EP (1) EP0640595B1 (ja)
JP (1) JP2682741B2 (ja)
KR (1) KR0163624B1 (ja)
CN (1) CN1039228C (ja)
AT (1) ATE178056T1 (ja)
AU (1) AU4023093A (ja)
CA (1) CA2118138A1 (ja)
DE (1) DE69324141T2 (ja)
DK (1) DK0640595T3 (ja)
ES (1) ES2130258T3 (ja)
GR (1) GR3030472T3 (ja)
TW (1) TW345577B (ja)
WO (1) WO1993022290A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014507419A (ja) * 2011-01-31 2014-03-27 ルコラス−エム．ディー．リミテッド 医薬的使用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756367B2 (en) 1998-02-03 2004-06-29 Novartis Ag Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them
GB9802251D0 (en) * 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
EP1075486A1 (en) * 1998-05-06 2001-02-14 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
AU6589801A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag P-(sulfonyl)aryl and heteroaryls
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound
EP1431292A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-23 Laboratoire Theramex 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors
AU2007209981B2 (en) * 2006-02-01 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
DE202009014107U1 (de) 2009-10-16 2010-02-25 HOKWANG INDUSTRIES CO., LTD., Rueifang Druckmechanismus eines Seifenspenders mit der Möglichkeit zur Einstellung der Dosiermenge der flüssigen Seife
CN103183669B (zh) * 2011-12-27 2015-11-18 湖南化工研究院 噻唑甲胺基吡啶类化合物及其制备方法
ES2934684T3 (es) 2013-03-15 2023-02-24 Abbott Lab Analizadores de diagnóstico automatizados que tienen carruseles dispuestos verticalmente y métodos relacionados
CN114137240A (zh) 2013-03-15 2022-03-04 雅培制药有限公司 具有后面可进入轨道***的自动化诊断分析仪及相关方法
WO2014149118A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Abbott Laboratories Diagnostic analyzers with pretreatment carousels and related methods
CN104387377B (zh) * 2014-10-14 2017-03-29 湖南海利常德农药化工有限公司 一种噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法
CN105777741B (zh) * 2014-12-18 2019-02-01 湖南化工研究院有限公司 噻唑烷基吡啶胺类化合物及其制备方法与应用
CN104770374B (zh) * 2015-04-02 2017-10-17 湖南化工研究院有限公司 一种杀菌组合物
CN113387894B (zh) * 2021-06-22 2023-02-24 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) 1-n-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61122296A (ja) * 1984-11-13 1986-06-10 チバ‐ガイギー　アクチエンゲゼルシヤフト 新規５‐アミノ‐４‐ヒドロキシバレリル誘導体
JPH02275846A (ja) * 1988-12-29 1990-11-09 Ciba Geigy Ag カルボン酸誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4762836A (en) * 1983-02-02 1988-08-09 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4774251A (en) * 1984-06-18 1988-09-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61122296A (ja) * 1984-11-13 1986-06-10 チバ‐ガイギー　アクチエンゲゼルシヤフト 新規５‐アミノ‐４‐ヒドロキシバレリル誘導体
JPH02275846A (ja) * 1988-12-29 1990-11-09 Ciba Geigy Ag カルボン酸誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014507419A (ja) * 2011-01-31 2014-03-27 ルコラス−エム．ディー．リミテッド 医薬的使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2130258T3 (es) 1999-07-01
EP0640595A4 (en) 1995-04-12
CN1039228C (zh) 1998-07-22
TW345577B (en) 1998-11-21
DE69324141T2 (de) 1999-08-26
EP0640595B1 (en) 1999-03-24
ATE178056T1 (de) 1999-04-15
KR950701321A (ko) 1995-03-23
CN1079962A (zh) 1993-12-29
JP2682741B2 (ja) 1997-11-26
CA2118138A1 (en) 1993-10-29
AU4023093A (en) 1993-11-29
GR3030472T3 (en) 1999-10-29
DK0640595T3 (da) 1999-10-11
US5538976A (en) 1996-07-23
EP0640595A1 (en) 1995-03-01
KR0163624B1 (ko) 1998-12-01
DE69324141D1 (de) 1999-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1993022290A1 (en) Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof
KR100926399B1 (ko) 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도
FI112867B (fi) 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
US6133303A (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
CZ20011631A3 (cs) Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
US20100267754A1 (en) Integrin expression inhibitor
JP2002529452A5 (ja)
WO2004052280A2 (en) Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
BG107212A (bg) Заместени амиди на бензоената киселина и използването им за задържане на ангиогенеза
EA012206B1 (ru) Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата
TW200402291A (en) Antiallergic
Shamim et al. Synthesis and screening of (E)-3-(2-benzylidenehydrazinyl)-5, 6-diphenyl-1, 2, 4-triazine analogs as novel dual inhibitors of α-amylase and α-glucosidase
Kumar et al. Ramachary-Bressy-Wang [3+ 2] cycloaddition reaction: Synthesis of fully decorated 1, 2, 3-triazoles as potent anticancer and EGFR inhibitors
JPH06220059A (ja) 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
JP2008266295A (ja) キナーセ゛阻害活性を有する新規チアシ゛アソ゛ール誘導体
WO2001002349A1 (fr) Derives phenyl-sulfamates
US7459470B2 (en) N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
KR100204697B1 (ko) 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염
JP4343681B2 (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
WO2005113499A1 (ja) インドール化合物
JP4559849B2 (ja) 置換２−フェニル−３（２ｈ）−ピリダジノン
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
JPH064623B2 (ja) イミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BB BG BR CA CZ FI HU JP KR KZ LK MG MN MW NO NZ PL PT RO RU SD SK UA US VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2118138

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08325383

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993909428

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993909428

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1993909428

Country of ref document: EP