WO1993006096A1 - Tricyclic heterocyclic compound - Google Patents

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WO1993006096A1
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Akira Yoshida
Kozo Oda
Takashi Kasai
Teiichiro Koga
Kazuo Hasegawa
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a 31-heterocyclyl compound having an excellent inhibitory action on acyl-CoA: cholesterol acyltransferase.
  • Atherosclerosis is the most important cause of ischemic heart disease such as angina pectoris and myocardial infarction.
  • a major cause of atherosclerosis is the ability of foam cells under vascular endothelial cells to accumulate cholesterol esters.
  • Acil CoA Cholesterol acetyltransferase (hereinafter ACAT)
  • Atherosclerotic sclerosis has been linked to hypercholesterolemia.
  • Cholesterol in food is absorbed as free cholesterol by intestinal mucosal cells, is esterified by its ACAT, and is transferred to the blood. Therefore, ACATP harmful agents suppress the rise of blood cholesterol by inhibiting the absorption of food cholesterol into the blood.
  • compounds having ACAT inhibitory activity are useful as therapeutic and preventive agents for arteriosclerosis.
  • Sex heterocyclyl compounds having ACAT inhibitory activity include, for example,
  • the compound power 5 is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-6457).
  • the present inventors have conducted diligent studies on the synthesis and pharmacological action of the tri-heterocyclyl compound of " ⁇ " for many years, and as a result, have found that a tricyclic heterocyclyl compound having a specific substituent can be obtained.
  • the present invention has been found to have excellent ACAT inhibition.
  • the ⁇ -heterocyclyl compound of the present invention has the formula
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a cage alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • - A represents a lower alkylene group
  • B represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0 or 1.
  • R 1 and R 2 ⁇ alkyl group and halogenoalkyl group jg ⁇ alkyl group, R 3 lower alkyl group, phenyl group, naphthyl group substituent lower alkyl group, nologeno MIS alkylyl group, ⁇ alkoxy primary alkyl group, an alkylthio group one lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group having lower alkyl groups as well as R 5 include lower alkyl sulfide alkylsulfonyl group and a lower alkylsulfonyl group, for example, methyl, Echiru, Purobiru, isoproterenol building, butyl Le, Isopuchiru, pentyl, straight or branched, such as cyclohexyl d - C 6 - alkyl group, preferably, d - alkyl group, more preferably, methyl, Echiru , Propyl
  • a lower alkoxy group for R 1 and R 2 and! The alkyl moiety of the alkoxy group of the lower alkoxy group, the lower alkoxy-alkyl group, and the lower alkoxy group of the phenyl or naphthyl group is the same as the above-mentioned lower alkyl group.
  • the halogen atom of R 1 and R 2 or the halogen of a halogen alkyl group and the halogen atom of a substituent of a phenyl or naphthyl group of R 4 or a halogen atom of a halogenoalkyl group are, for example, fluorine, chlorine, bromine or «atom. There are fluorine, chlorine, and bromine atoms.
  • the 5- or 6-membered cyclic heterocyclyl group condensed with the phenyl ring of IT may be, for example, oxygen, sulfur, such as furyl, dihydrofuryl, phenyl, phenyl, dihydrothienyl, thiazolyl, dihydrothiazolyl, pyridyl, or tetrahydridyl.
  • a heterocyclyl group containing 1 or 2 heteroatoms such as a nitrogen atom, and is a dihydrofuryl or dihydrothenyl group.
  • a substituent may be present on the ring, and these are a lower alkyl group, preferably a methyl group.
  • substituents which may be a lower alkyl group (Ci-c ⁇ alkyl group for ci), an alkoxy group (preferably , D-alkoxy group) or a halogen atom, particularly preferably a methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, or chlorine atom.
  • the alkenyl group for the substituent of the phenyl or naphthyl group for R 4 includes, for example, vinyl, aryl, metharyl, 1-propenylyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-isobutenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1 C 2 —C s alkenyl group such as 1-hexenyl or 2-hexenyl group, preferably C 2 —alkenyl group, more preferably vinyl, aryl, 1-butylenyl Group.
  • halogeno thigh alkyl group examples include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, odomethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 3-fluorobutyl mouth, 1- (fluoromethyl) ethyl, 3-chlorobutyl mouth, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, and preferably trifluoromethyl, 2,4-chlorobutyl. 2,2-Trifluoroethyl group.
  • lower alkoxyalkyl group examples include, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, 2-methoxyl, 2-ethoxyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 1-ethoxymethylethyl, 4-ethoxybutyl, propoxymethyl, 2-bromoboxyl, 3-bromoboxyl pill, 4-propoxybutyl, isopropoxymethylile, 2- Isobutoxy)), butoxymethyl, 2-butoxyshethyl, 3-butoxybutyral, and 4-butoxybutyl, preferably methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, Butoxymethyl, isobutoxymethyl, 2-methoxyethyl, and 3-methoxypropyl.
  • lower alkylthio-lower alkyl group examples include, for example, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthio-1-methylethyl, 4-methylthiobutyl, ethylthiomethyl, 2-ethylthioethyl , 3-Ethylthiopropyl, 4-Ethylthiobutyl, Propylthiomethyl, 2-Bropropylthioethyl, 3-Bropropylthiopropyl, 4-Propylthiobutyl, Isopropylpropyl methyl, 2-Isopropyl Thioethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, 2-butylthioethyl, 3-butylthiopropyl, 4-butylthiobutyl, preferably methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl
  • aralkyl group examples include, for example, a C 7 -C 13 aralkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, and 2-naphthylethyl. Benzyl, phenethyl, and 3-phenylpropyl groups.
  • the lower alkylene group of A is, for example, methylene, 1-methylmethylene, 1,1-dimethylmethylene, ethylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-butylmethylene, hexamethylene, heptamethylene, etc. a C 7 alkylene group, preferably, d - - a d a C ⁇ alkylene group, and more, methylene, 1-methylstyrene methylene group.
  • R 4 may be substituted with a phenyl group having 2 to 3 substituents (two of the substituents are present at the ortho position) or a d-C ⁇ alkyl group. Is a phenyl group fused with dihydrofuryl or dihydrophenyl,
  • it is a phenyl group having 2 to 3 substituents (two of the substituents are in the ortho position).
  • substituents contained in are: d.—C 4 alkyl group, halogen No d - alkyl group (particularly, triflic old Romechiru, 2- Furuoroechiru, 3 Furuorobu port pills, 1 i (Furuoromechiru) Echiru group), Ci -C ⁇ alkoxy Kishi d alkyl, Ci -C 4 alkylthio one C t - C ⁇ alkyl group
  • An aralkylsulfonyl, a halogen atom or a nitro group particularly preferably a Cx-C-alkyl group (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl group), a Ci-c ⁇ alkoxy-d-c ⁇ alkyl group (Especially methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, and propoxymethyl groups)
  • C-alkylthio d-c alkyl groups (especially methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl, bromothiomethyl groups), Cz-alkenyl groups (especially vinyl and aryl groups), Ci-alkoxy groups (especially methoxy , E Bok alkoxy, Purobokishi, isopropoxy group), a CT -C 9 Ararukiruokishi group (especially, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi group), Ci one Ct alkylthio group (in particular, methylthio, Echizorechio, Purobiruchi old, Isoburopiruchio group), Ce -C 7 arylthio group (especially phenylthio, 2-tolylthio group), CT-CS Lucio group (especially, benzylthio, Fuenechiruchio group), d - C 4 alkylsulfenyl Honiru group (especially,
  • the compound (I) When the compound (I) has an asymmetric carbon, it is optically isomer, and the present invention includes any isomer.
  • R 1 and R 2 a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
  • R 1 and R 2 a compound that is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 3 force a compound that is a hydrogen atom or a methyl group
  • a phenyl group having two or three substituents which may be substituted with d-C4 alkyl or condensed with dihydrofuryl or dihydrophenyl;
  • One or two of the substituents are located at the ortho position, and they are a d-CH alkyl group, a halogen-d-CH alkyl group (particularly, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluorobutyl).
  • R 4 has 2 to 3 substituents, and may be substituted with d-alkyl or a phenyl group which may be condensed with dihydrofuryl (two of the substituents are present in Luso position, they force 5, Ci -CH alkyl group, Ci -C ⁇ alkoxy one Ci - Ci alkyl group, Ci -C ⁇ alkylthio one d- alkyl group, Cz - ⁇ alkenyl, Ci -C ⁇ alkoxy Group, Ci-d.aralkyloxy group, Ci-C ⁇ alkylthio group, Cs-CT arylthio group, benzylthio group, phenethylthio group, 3-phenylbromovirthio group, methoxycarbonyl group, methylsulfinyl group A Ci-C alkylsulfonyl group, a Ce-Cs arylsulfonyl group, a Cr-Cs aralky
  • a phenyl group having 2 to 3 substituents two of the substituents are present in the ortho position, and the alkyl groups (in particular, methyl, ethyl, butyl, isopropyl)) , (especially, methoxymethyl, main Bok Kishechiru, ethoxymethyl, Etokishechiru group) Cr one alkoxy one d -C- alkyl, Ci -C ⁇ alkylthio - C t -C ⁇ alkyl group (particularly, methylthiomethyl, main switch ) Retioethyl, ethylthiomethyl, ethylthioethyl group), Cz-Calkenyl group (especially vinyl, aryl group), d-Calkoxy group (especially methoxy)
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, compounds listed in Table 1 and Table 2. The present invention is not limited to these compounds.
  • Ph phenyl ⁇ : pentyl
  • the compound according to the present invention can be easily produced by the following method,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, B and n have the same meaning as described above.
  • Method A is a method for producing the compound (I) of the present invention.
  • the first step A1 is a step of producing a compound CD, which is achieved by reacting a carboxylic acid having the general formula (II) or a reactive derivative thereof with an amine derivative having the general formula (III). It is performed by the acid halide method, mixed acid anhydride method, active ester method or condensation method.
  • the acid halide method comprises reacting a compound having the general formula (II) with a halogenating agent to produce an acid halide, and then reacting the compound having the general formula (III) with an inert solvent in the presence or absence of a base. It is achieved by reacting.
  • the acid halogenating agent used can be, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, pentachloride ichlin, thionyl bromide, etc., and is preferably thionyl chloride, oxalyl chloride.
  • Bases used are, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, baking soda, potassium bicarbonate And alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and preferably organic amine.
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, baking soda, potassium bicarbonate And alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and preferably organic amine.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , N-methyl-2-pyrrolidone, amides such as hexamethylphosphoramide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and preferably, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, and amides. And particularly preferred are halogenated hydrocarbons.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compounds (11) and (III) and the type of the solvent, etc.))
  • the reaction between the halogenating agent and the compound ( ⁇ ) and the reaction between the acid halide and the compound ( ⁇ ) In general, the reaction temperature is from 120 ° C. to 100 ° C., preferably, the reaction between the halogenating agent and the compound ( ⁇ ) is from 0 ° C. to 30 ° C., and the acid halide and the compound ( The reaction with III) is at 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is 30 minutes to 24 hours for both power reactions, preferably 1 hour to 10 hours for the former reaction, and 1 hour to 20 hours for the latter reaction. Time.
  • the mixed acid anhydride method is achieved by reacting a lower alkyl or di-lower alkyl cyanophosphoric acid with compound (II) to produce a mixed acid anhydride and then reacting with compound (III).
  • the reaction to produce the mixed acid anhydride is the reaction of ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate.
  • the reaction is carried out by reacting the compound (II) with a lower alkyl cyanophosphoric acid such as a lower alkyl halogen carbonate or getyl cyanophosphoric acid, and preferably in an inert solvent in the presence of a base.
  • a lower alkyl cyanophosphoric acid such as a lower alkyl halogen carbonate or getyl cyanophosphoric acid
  • the base and inert solvent used are similar to those used in the acid halide method described above.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (II), the solvent and the like, but is usually from 120 ° C to 50 ° C. C (preferably 0. C to 30 ° C), and the reaction time is usually 1 to 24 hours depending on the reaction temperature and the like.
  • the reaction of the mixed acid anhydride with the compound (III) is preferably carried out in an inert solvent in the presence or absence of a base, and the base and the inert solvent used are the acid halides described above. Similar to those used in the law.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound (III), the type of the solvent, and the like, but is usually from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to room temperature). Although it depends on the reaction temperature and the like, it is usually 1 to 24 hours.
  • the aldehyde compound (II) is converted to an active esterifying agent (for example, N-hydroxysuccinimide, N- An N-hydroxyl compound such as hydroxybenzotriazole) is reacted to produce an active ester, which is then reacted with the lig compound (III).
  • an active esterifying agent for example, N-hydroxysuccinimide, N- An N-hydroxyl compound such as hydroxybenzotriazole
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned halide method.
  • reaction ⁇ ⁇ varies depending on the starting compounds (11), (III) and the type of the solvent. ° C), and in the reaction between the active ester compound and the compound ( ⁇ ), it is 12 CTC to 50 ° C (preferably 0 ° C to 30 ° C). Both reactions take 1 to 24 hours, depending on the reaction. '
  • the condensation method includes a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminobutyryl) -13-ethylcarbodi)
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminobutyryl) -13-ethylcarbodi
  • the reaction is carried out by directly reacting compound (III) with (III) in the presence of imide hydrochloride). This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the strength obtained by filtering out the precipitated crystals or adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying, and distilling off the extraction solvent is obtained. And, if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
  • Catalytic reduction is carried out by reacting the corresponding alkenyl compound with hydrogen in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used can be, for example, palladium on carbon, platinum oxide, rhodium on carbon, ruthenium on carbon, preferably palladium on carbon.
  • the hydrogen pressure used can be, for example, normal pressure to 5 atm, and is preferably normal pressure.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and esters such as ethyl acetate. Yes, and preferably ethers.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C to 100 ° C (preferably, room temperature to 50 ° C), and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 hours. (Preferably, 1 hour to 1 ° hour).
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by diluting the reaction solution with an inert solvent such as methylene chloride, removing the catalyst used for the reaction by filtration through celite, and distilling off the solvent. If necessary, purification can be carried out by a conventional method, for example, a recrystallization method or column chromatography. Further, in the ligated compound (I), the ligated compound in which the substituent contained in R 4 is an alkylthio group or an arylthio group is oxidized, whereby the substituent contained in R 4 is considerably reduced. to Surufueniru group or Gill by force 5 'leading to compound sulfonyl group.
  • an inert solvent such as methylene chloride
  • the oxidation reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a catalyst by contacting the corresponding alkylthio, arylthio or arylalkyl compound with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent used can be, for example, a peroxide such as m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, preferably m —Black mouth perbenzoic acid, t-butyl hydroveroxide.
  • the catalyst used may be, for example, a transition metal acetyl acetate such as vanadium acetyl acetate [V0 (acac) 2 ], molybdenum acetyl acetate, and preferably, Vanadium acetyl acetate.
  • a transition metal acetyl acetate such as vanadium acetyl acetate [V0 (acac) 2 ], molybdenum acetyl acetate, and preferably, Vanadium acetyl acetate.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, and halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloromethane. It may be a hydrocarbon, preferably a halogenated hydrocarbon.
  • reaction in this reaction, can be carried out in the presence of an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or carbon dioxide or an aqueous solution thereof in order to remove the generated peroxide-derived acidic substance.
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or carbon dioxide or an aqueous solution thereof in order to remove the generated peroxide-derived acidic substance.
  • the reaction temperature is usually one 1 0 ° C to 8 0 ° C (preferably, 0 ° C to 3 0 ° C) is the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature or the like force 5, 3 0 minutes To 10 hours (preferably 1 to 5 hours).
  • the target compound of this reaction is detected from the reaction mixture by a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off, the solvent is distilled off, or water is added to the residue from which the solvent is distilled off, extracted with a water-immiscible organic solvent, dried, and the solvent is removed. It can be obtained by distillation. Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, a recrystallization method or column chromatography.
  • the raw material compound (II) of the method A is a known compound or is easily produced according to a known method [for example, Pharmaceutical Journal, Vol. 77, p. 1145 (1957), Journal of Ob. 'Organic' Chemistry, Vol. 21, p. 186 (1956): ⁇ Org. Chem., 21, 186 (1956)]. .
  • R 1, R 2 and B have the same meanings as described above, R 3 a and R 3 b are the same or different, the same as those without the previous remarks himself R 3 shells hydrogen atom Show significance. However, the sum of carbon numbers of R 3 a and R 3 b is 6 or less.
  • Method B I ⁇ compound (II), the a R 3 forces a lower alkyl group, A is a methylene group, compounds wherein n is 0 (Ila - 1), R 3 is a hydrogen atom, A There (wherein, R 3 a is. showing the same meanings as defined above) wherein one CH (R '3 a) one is a group having the compounds wherein n is 0 (Ila -2), R 3 force a lower alkyl group, a force formula -CH (R 3 3) i (wherein, R 3 a is.
  • Ri Oh a group having a compound n is 0 (Ila-1 3) and R 3 lower alkyl, wherein A is a group of the formula C (R 3 a ) (R 3 ), wherein R 3 a and R 3 are as defined above.
  • This is a method for producing a compound (IIa1-4) wherein n is 0.
  • the B 1 step compound (Ila - 1), (Ila -2) and at (Ila -3) you manufacturing step, a compound having the general formula (II a), a compound of formula (e.g., Ethers, ethers such as tetrahydrofuran), bases (e.g., hydrogen hydride such as hydrogen hydride, sodium hydride, etc.) and room temperature to 100 ° C (preferably 0 ° C).
  • a compound of formula e.g., Ethers, ethers such as tetrahydrofuran
  • bases e.g., hydrogen hydride such as hydrogen hydride, sodium hydride, etc.
  • room temperature e.g., room temperature to 100 ° C (preferably 0 ° C).
  • R 3 a have the same meanings as described above, X is (preferably, chlorine, bromine or iodine atom) a halogen atom shows a. ]
  • the reaction is carried out at a temperature of C to 100 ° C. (at a temperature of 150 ° C.) for 15 minutes to 5 hours (preferably 30 minutes to 3 hours).
  • the starting compound (III) in Method A is a known compound or is easily produced according to a known method.
  • R 6 and R are the same or different and each phenyl contained in R 4 Among the substituents, those having the same meaning as those obtained by removing the lower alkenyl group and the nitro group,
  • R 4 is a compound represented by the formula
  • Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (VI), wherein the compound having the general formula (V) is converted into an inert solvent (for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran) by the general formula
  • R 8 has the same meaning as described above, and R 13 represents a C 6 — aryl group such as phenyl and naphthyl.
  • an inert solvent eg, ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • Step C2 is a step for producing a compound (Ilia).
  • the compound (VI) is treated with an acid (eg, an alcohol such as methanol or ethanol or a hydrated alcohol) in an inert solvent.
  • a reducing agent for example, zinc, iron, aluminum, or the like
  • hydrochloric acid, acetic acid, or the like or an alkali for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like
  • the reaction is carried out at 50 ° C. to 150 ° C. for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the compound (VI) can be converted into the compound (IIIa) by a force s ′, and this reaction is carried out in the same manner as the corresponding reaction of the above-mentioned Method A.
  • Method D is for compound (III), wherein R 4 is a compound of the formula
  • Step D1 which is a process for producing the compound, is a process for producing a compound having the general formula (VIII), in which a compound having the general formula (VII) is dissolved in an inert solvent (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.).
  • an inert solvent for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • bases eg, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • R l °, R 1 1 , 1 12 may,. Showing the same meanings as defined above
  • This reaction is carried out in the presence of a small amount of an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide.
  • Step D2 is a step of preparing a compound of the general formula (IX).
  • the compound (IX) is dissolved in an inert solvent (for example, diphenyl ether, N, N-dimethylaniline, etc.) at 50 ° C. To 250 ° C. (preferably 100 to 200 ° C. for 30 minutes to 15 hours (preferably 1 to 10 hours). This is done by causing
  • Step D3 is a step for producing a compound having the general formula (X), and the aldehyde compound (IX) is dissolved in an inert solvent (for example, a halogenated carbon such as methylene chloride or chloroform).
  • an inert solvent for example, a halogenated carbon such as methylene chloride or chloroform.
  • Hydrogens for example, boron trifluoride, boron trifluoride monoether complex, Lewis acid such as magnesium chloride, 47% protonic acid such as hydrobromic acid monoacetic acid
  • the reaction is carried out at 30 ° C. to 50 ° C. (preferably around room temperature) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • Step D4 is a step of producing compound (111), which is carried out by reducing compound (X) in the same manner as in the above-mentioned Method B, Step B1 step.
  • the target compound for each reaction of ⁇ ⁇ is collected from the reaction mixture by an ordinary method. For example, if insolubles are present, they are filtered off. If the reaction solution is acidic or alkaline, l: neutralize and distill off the solvent or the residue obtained by distilling off the solvent. To water, extracted with a water-immiscible organic solvent, dried, and then evaporated to remove the solvent. Further, if necessary, purification can be carried out by a conventional method, for example, a recrystallization method, column chromatography or the like.
  • the compound (I) of the present invention has an excellent ACAT inhibitory action and low toxicity as shown in the following test examples, and is therefore extremely useful as an agent for treating and preventing arteriosclerosis It is.
  • the ACAT inhibitory activity was determined by the in vitro test method of Ross et al. [Ross et al., Journal of Obvological chemistry, Vol. 259, pp. 815-819 (1984): AC Ross et al., J. Biol. Chem. , 259, 815-819 (1984)].
  • the compound (I) When used as a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis, it may be used as such, or may be appropriately mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc. to obtain powders and granules. It can be administered orally or parenterally as a medicinal product such as tablets, capsules, capsules and injections.
  • the dosage depends on the condition of the target disease and the method of administration.
  • a single dose is usually 1 to 2000 mg, especially 5 to 30 Omg, and for intravenous administration, a single dose is preferably about 0.1 to 100 mg, especially 0.5 to 5 Omg. Power of 3 to 3 doses is good.
  • Example 2 In the same manner as in J1, 2-ethyl-6-methylthiomethylaniline was used in place of 2,6-bis (1-methylethyl) aniline, and the compound was obtained at a yield of 62%. .
  • Example 2 In the same manner as in jl, the title compound was obtained in a yield of 64% using 2-butoxy-6-vinylaniline instead of 2,6-bis (1-methylethyl) aniline. Melting point 176-177. C.
  • Example 19 the compound of Example 16 was also obtained at a yield of 10%.
  • N— (2-i-proboxy 6) was replaced with N— (2-methoxy 6-vinylphenyl) -12- (9H-xanthene-9-1-yl) acetamide.
  • the title compound was obtained in a 57% yield using —vinylphenyl) 12 — (9 H—xanthen-1-yl) acetamide.
  • reaction solution was poured into an aqueous solution of sodium chloride, extracted with ether, and the ether layer was washed with saturated saline.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography using 100 g of silica gel. The fraction eluted with ethyl acetate-hexane (15-20: 100) was collected to obtain 1.50 g (76%) of the title compound. . .55-56 ° C (recrystallized from ethyl acetate-hexane). '

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Description

三環性へテロシクリル化合物 隱分野 3
本発明は、 すぐれたァシル CoA ：コレステロールァシル卜ランスフェラーゼ 阻害作用を有する 31性へテロシクリル化合物に関する。
[背景技術]
狭心症、 心筋梗塞などの虚血性心疾患の成因の中で、 最も重要な位置を占める もの力粥状動脈硬化症である。 その粥状動脈硬化症の主な原因として、 血管内皮 細胞下の泡沫細胞がコレステロールエステルを蓄積すること力 3上げられている。 ァシル CoA ：コレステロールァシルトランスフェラ一ゼ （以下、 ACATという
。 ） の阻害剤はこの泡沫細胞でのコレステロールエステルの合成を阻害し、 コレ ステロールエステルの蓄積を減少させ、 コレステロールエステルの蓄積による粥 状病変の形成及び発展を抑制する。
一方、 粥状動脈化硬化症は高コレステロール血症と相関していることカ ϊίさ れている。 食物中のコレステロールは遊離コレステロールとして、 腸管粘膜細胞 に吸収され、 その ACATによってエステルィヒされて、 血液中に移行する。 従って、 ACATP且害剤は、 食物中のコレステロールの血中への吸収を阻害することによって 血中コレステロールの上昇を抑制する。
このような理由力ゝら、 ACAT阻害作用を有する化合物は、 動脈硬化症の治療、 予 防剤として有用である。
ACAT阻害作用を有する 性へテロシクリル化合物としては、 例えば、 式
Figure imgf000003_0001
を有する化合物力5知られている （特開平 2-6457号公報） 。
しかしながら、 さらに活性が強い化合物の開発か まれている。
[発明の開示]
本発明者らは、 "^の 3 性へテロシクリル化合物の合成とその薬理作用につ いて、 長年に直り鋭意研究を行った結果、 特異な置換基を有する三環性へテロシ ク.リル化合物が、 すぐれた ACAT阻^用を有することを見出して、 本発明を した。
[発明の構成]
本発明の ^性へテロシクリル化合物は、 式
Figure imgf000004_0001
を有する。
上記式中、 R 1および R2 は、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子またはノ、ロゲノ アルキル基を示し、
R3 は、 水素原子または籠アルキル基を示し、
は、 1乃至 3個の置換基を有し、 5乃至 6員環状へテロシクリ基と縮環し てもよいフエニル基もしくはナフチル基（該置換基は、 ァルキル基、 ハロゲ ノー低級アルキル基、 アルコキシ一皿アルキル基、 ■アルキルチ才ー低 級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキル才キシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 ァラル キルチ才基、 カルボキシ基、 低級アルコギシカルボニル基、 低級アルキリ スルフ ィニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子 、 シアン基またはニトロ基を示す。 ） を示し、
R5 は、 水素原子または アルキル基を示し、 - Aは、 低級アルキレン基を示し、
Bは、 酸素原子または硫黄原子を示し、
nは、 0又は 1を示す。
R 1 および R2の δアルキル基およびハロゲノ アルキル基の jg^アル. キル基、 R 3 の低級アルキル基、 のフエニル、 ナフチル基の置換基の低級ァ ルキル基、 ノヽロゲノー MISアルキリレ基、 ■アルコキシ一 アルキル基、 アルキルチオ基一低級アルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル基および低級アルキルスルホニル基に含まれる低級アルキル基ならびに R 5 の低級アルキル基は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 ブチ ル、 イソプチル、 ペンチル、 へキシルのような直鎖もしくは分枝状の d — C 6 - アルキル基であり、 好適には、 d — アルキル基であり、 さらに好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基である。
R 1 および R2の低級アルコキシ基ならびに！^のフエニル、 ナフチル基の置 換基の低級アルコキシ基、 低級アルコキシーアルキル基および低級アルコキシ力 ルポニル基のアルコキシ基のアルキル部分は前述した低級アルキル基と同意義を 示す。
R 1 および R2のハロゲン原子またはハロゲン一^アルキル基のハロゲンお よび R4 のフエニル、 ナフチル基の置換基のハロゲン原子またはハロゲノー アルキル基のハロゲンは、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 «原子であり、 に は、 弗素、 塩素、 臭素原子である。
IT のフヱニル環と縮環としている 5乃至 6員環状へテロシクリル基は、 例え ば、 フリル、 ジヒドロフリル、 チェニル、 ジヒドロチェニル、 チアゾリル、 ジヒ ドロチアゾリル、 ピリジル、 テトラヒドビリジルのような酸素、 硫黄、 窒素原子 のようなへテロ原子を 1乃至 2を含有するへテロシクリル基であり、 には、 ジヒドロフリルまたはジヒドロチェニル基である。 また、 環上には、 置換基を有 してもよく、 それらは、 低級アルキル基であり、 好適には、 メチル基である。
R" のフヱニル、 ナフチル基の置換基のァラルキル基、 ァリール才キシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 ァリールチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリ一ルスルフィニル 基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基およびァラルキルスルホ ニル基のァリーb 分は、 例えば、 フエニル、 インダニル、 ナフチルのような Ce 一 C 10ァリール基であり、 好適には、 フエニル基である。 またその環上には
、 1一 3個 （¾BIには、 1個） の置換基を有してもよく、 それらは、 低級アルキ ル基 （¾iには、 C i - c^ アルキル基） 、 アルコキシ基 （好適には、 d 一 アルコキシ基） またはハロゲン原子であり、 特に好適には、 メチル、 ェチ ル、 メ卜キシ、 エトキシ基、 弗素、 塩素原子である。
R 4のフエニル、 ナフチル基の置換基のアルケニル基は、 たとえば、 ビニル、 ァリル、 メタァリル、 1一プロぺニリレ、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 2—イソ ブテニル、 1一ペンテニル、 2—べンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル 基のような C2— Cs アルケニル基であり、 好適には、 C2 — アルケニル基 であり、 さらに好適には、 ビニル、 ァリル、 1ーブ口べニル基である。
前記ハロゲノー腿アルキル基の具体的な基は、 例えば、 フルォロメチル、 ジ フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロメチル、 卜リク口ロメチル、 ブロ モメチル、 ョードメチル、 2—フルォロェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチ ル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 3—フルォロブ口ビル、 1一 （フル ォロメチル） ェチル、 3—クロロブ口ビル、 4一フルォロブチル、 4一クロロブ チル基であり、 好適にはトリフルォロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル 基である。
低級アルコキシ一 ¾アルキル基の具体的な基は、 例えば、 メ卜キシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブ卜キシメチル、 イソブトキシメチル、 2—メ卜キシェチル、 2—エトキシェチル、 、 3—メ卜キ シブロピル、 3—エトキシプロピル、 1一エトキシメチルェチル、 4—エトキシ ブチル、 プロボキシメチル、 2—ブロボキシェチル、 3—ブロボキシブ口ピル、 4—プロボキシブチル、 イソプロボキシメチリレ、 2—イソブロポキシェチ)レ、 ブ 卜キシメチル、 2—ブトキシェチル、 3—ブトキシブ口ビル、 4一ブ卜キシブチ ル基であり、 好適には、 メ卜キシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 ブトキシメチル、 イソブトキシメチル、 2—メトキシェチル、 3—メトキシプロ ピル基である。
低級アルキルチオ一低級アルキル基の具体的な基は、 例えば、 メチルチオメチ ル、 2—メチルチオェチル、 3—メチルチオブロピル、 2—メチルチオ一 1ーメ チルェチル、 4ーメチルチオブチル、 ェチルチオメチル、 2—ェチルチオェチル 、 3—ェチルチオブロピル、 4ーェチルチオブチル、 プロピルチオメチル、 2— ブロピルチオェチル、 3—ブロピルチオブロピル、 4一プロピルチオブチル、 ィ ソブロピルチ才メチル、 2—イソプロピルチ才ェチル、 プチルチオメチル、 イソ ブチルチオメチル、 2—ブチルチオェチル、 3—ブチルチオプロピル、 4ーブチ ルチオブチル基であり、 好適には、 メチルチオメチル、 2—メチルチオェチル、 ェチルチオメチル、 プロピルチ才メチル、 イソプロピルチオメチル、 プチルチオ メチル、 イソブチルチオメチル基である。
前記ァラルキル基の具体的な基は、 例えば、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 フ エネチル、 3—フエ二ルブロピル、 4一フエニルブチル、 ナフチルメチル、 2— ナフチルェチルのような C7 — C 13ァラルキル基であり、 には、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル基である。
Aの低級アルキレン基は、 例えば、 メチレン、 1ーメチルメチレン、 1， 1— ジメチルメチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 1一メチルエチレン、 テ卜ラメチ レン、 ペンタメチレン、 1ーブチルメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン 基のような d - C7 アルキレン基であり、 好適には、 d - C^ アルキレン基 であり、 さらに には、 メチレン、 1ーメチルメチレン基である。
また、 R4 は、 には、 2乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該置換基 の 2個は、 オルソ位に存在する。 ） または d - C^ アルキル基で置換されてい てもよい、 ジヒドロフリルもしくはジヒドロチェ二ルと縮環されたフヱニル基で あり、
さらに好適には、 2乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該置換基の 2個は 、 オルソ位に する。 ） である。
さらに、 に含まれる置換基は、 には、 d.— C4 アルキル基、 ハロゲ ノー d — アルキル基 （特に、 トリフル才ロメチル、 2-フルォロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 1一 （フルォロメチル） ェチル基） 、 Ci -C^ アルコ キシー d アルキル基、 Ci -C4 アルキルチオ一 Ct -C^ アルキル基
、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエ二ルブロピル基、 C2 -C^ アルケニル 基、 d -C^ アルコキシ基、 Cs —ァリールォキシ基、 C7 — Ci。ァラルキル ォキシ基、 Ci -C^ アルキルチオ基、 C6 — C10ァリ一ルチオ基、 C7 -CIO ァラルキルチオ基、 Ci -C^ アルコキシカルボニル基、 Ci -c^ アルキルス ルフィニル基、 Ci - C4 アルキルスルホニル基、 C6 -C9 ァリールスルホニ ル、 Cr一 C10ァラルキルスルホニル、 ハロゲン原子または二卜口基であり、 さらに好適には、 d -C^ アルキル基、 Ci -C^ アルコキシ一 ~CH アルキル基、 Ci - C4 アルキルチオ一 d -C4 アルキル基、 C2 ~CH アル ケニル基、 Ci - C4 アルコキシ基、 C7 一 C10ァラルキルォキシ基、 d 一 アルキルチオ基、 Cs -CT ァリ一ルチオ基、 ベンジルチオ基、 フエネチル チォ基、 3—フエニルプロビルチオ基、 メトキシカルボニル基、 メチルスルフィ ニル基、 Cv ~C アルキルスルホニル基、 Ce -C9 ァリールスルホニル、 CT一 d。ァラルキルスルホニル、 ハロゲン原子またはニトロ基であり、 特に好適には、 Cx -C- アルキル基 （特に、 メチル、 ェチル、 プロビル、 ィ ソプロピル基） 、 Ci -c^アルコキシ一 d -c^ アルキル基 （特に、 メ卜キ シメチル、 メトキシェチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル基） 、 d一
C- アルキルチオ一 d -c アルキル基 （特に、 メチルチオメチル、 メチルチ ォェチル、 ェチルチオメチル、 ブロピオチオメチル基） 、 Cz — アルケニル 基 （特に、 ビニル、 ァリル基） 、 Ci 一 アルコキシ基 （特に、 メ卜キシ、 ェ 卜キシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ基） 、 CT -C9 ァラルキルォキシ基 （特 に、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ基） 、 Ci 一 Ct アルキルチオ基 （特に 、 メチルチオ、 ェチゾレチォ、 プロビルチ才、 イソブロピルチオ基） 、 Ce -C7 ァリールチオ基 （特にフエ二ルチオ、 2—トリルチオ基） 、 CT -CS ァラルキ ルチオ基 （特に、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ基） 、 d — C4 アルキルスル ホニル基 （特に、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル基） 、 Cs -CT ァリー ルスルホニル基 （特に、 フエニルスルホニル、 2—卜リルスルホニル基） 、 CT 一 c9 ァラルキルスルホニル基 （特に、 ベンジルスルホニル、 フエネチルスルホ ニル基） 、 ハロゲン原子 （特に、 弗素、 塩素原子） またはニトロ基であり、 最も好適には、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 メ卜キシメチル基、 メチルチオメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ベンジルォキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソブ ロピルチオ基、 フヱニルチオ基、 メチルスルホニル基またはフエニルスルホニル 基である。
化合物 (I) に不斉炭素が存在する場合には、 光学異性体か 1¾£し、 本発明は 、 いづれの異性体をも含む。
ィ匕合物 ( I ) において、 には、
(1) R1 及び R2力、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ 基、 弗素原子、 塩素原子または臭素原子である化合物、
(2) R1 及び R2 、 水素原子である化合物、
(3) R3 が、 水素原子、 メチル基またはェチル基である化合物、
(4) R3力 水素原子またはメチル基である化合物、
(5) 力、 2乃至 3個の置換基を有し、 d - C4 アルキルで置換されてい てもよぃジヒドロフリルもしくはジヒドロチェ二ル璟と縮環されてもよぃフ工ニ ル基 （該置換基の 1乃至 2個は、 オルソ位に存在し、 それらが、 d -CH アル キル基、 ハロゲン一 d -CH アルキル基 （特に、 トリフルォロメチル、 2—フ ルォロェチル、 3—フルォロブ口ビル、 1— (フルォロメチル） ェチル基） 、 C X -C^ アルコキシ一 d - CA アルキル基、 Ci - C4 アルキルチオ一 d — アルキル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエ二ルブロピル基、 C2 — アルケニル基、 d — Ct アルコキシ基、 Ce ーァリールォキシ基、 CT 一 d。ァラルキルォキシ基、 Ci -C^ アルキルチ才基、 C6 — 。ァリ一ルチオ 基、 C7 — C!。ァラルキルチ才基、 C. -C-, アルコキシカルボニル基、 C, 一 CH アルキルスルフィニル基、 d -Ο アルキルスルホニル基、 c6 -c9 ァ リールスルホニル基、 Cr ~C9 ァラルキルスルホニル基、 ノ、ロゲン原子または ニトロ基である。 ） であるィヒ合物、
(6) R4が、 2乃至 3個の置換基を有し、 d— アルキルで置換されてい てもよぃジヒドロフリルと縮璟されてもよいフエニル基 （該置換基の 2個は、 ォ ルソ位に存在し、 それら力5、 Ci -CH アルキル基、 Ci -C^ アルコキシ一 Ci -C-i アルキル基、 Ci -C^ アルキルチオ一 d— アルキル基、 Cz - ^ アルケニル基、 Ci -C^ アルコキシ基、 Ci一 d。ァラルキルォキシ基 、 Ci -C^ アルキルチオ基、 Cs -CT ァリ一ルチオ基、 ベンジルチオ基、 フ エネチルチオ基、 3—フエニルブロビルチオ基、 メ卜キシカルボニル基、 メチル スルフィニル基 Ci ~C アルキルスルホニル基、 Ce -Cs ァリールスルホ ニル基、 Cr -Cs ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子またはニトロ基であ る） であるィヒ合物、
(7) 力 2乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該置換基の 2個は、 ォ ルソ位に存在し、 それら力 一 アルキル基 （特に、 メチル、 ェチル、 ブ 口ピル、 イソプロピル基） 、 Cr 一 アルコキシ一 d -C- アルキル基 （特 に、 メトキシメチル、 メ卜キシェチル、 エトキシメチル、 エトキシェチル基） 、 Ci -C^ アルキルチオ— Ct -C^ アルキル基（特に、 メチルチオメチル、 メ チ)レチォェチル、 ェチルチオメチル、 ェチルチオェチル基） 、 Cz -C ァルケ ニル基 （特に、 ビニル、 ァリル基） 、 d — C アルコキシ基 （特に、 メ卜キシ
、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ基） 、 Cr -Cs ァラルキルォキシ基 '
(特に、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ基） 、 C, 一 Ct アルキルチオ基 ( 特に、 メチルチオ、 ェチルチオ、 ブロビルチオ、 イソブロビルチオ基） 、 Ce 一 CT ァリールチオ基（特に、 フエ二ルチオ、 2—トリルチオ基） 、 Cr -Cs ァ ラルキルチオ基〔特に、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ基） .、 Cr — 0Λ アルキ ルスルホニル基（特に、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル基） 、 Cs -CT ァリ一ルスルホニル基（特に、 フェニルスルホニル、 2—トリルスルホニル基） 、 CT - CS ァラルキルスルホニル基 （特に、 ベンジルスルホニル基） 、 ハロゲ ン原子 （特に、 弗素原子、 塩素原子） またはニトロ基である。 ） である化合物、
(8) R5 が、 水素原子、 メチル基またはェチル基である化合物、
(9) R5 が、 水素原子である化合物、
(10) Aが、 d — C4 アルキレン基である化合物、
(11) Aが、 d — C2 アルキレン基である化合物、
(12) B力 酸素原子である化合物、
(13) nカ^ 0である化合物
をあげることができる。
本発明の一般式 （I) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 表 1および 表 2に記載するする化合物を例示することができる力 本発明はこれに限定され るものではない。
なお、 式 （1— 1) 及び式 (1-2) を有する化合物カ裱 1及び表 2に示され ている。
Figure imgf000012_0001
-12 H H 2-Et-6-MeSCH2-Ph H CH2 0-13 H H 2-Et-6-EtSCH2-Ph H CH2 0-14 H H 2-Me-6-EtSCH2-Ph H CH2 0-15 H H 2- e-6- eSCH2-Ph H CH2 0-16 H H 2-iPr-6- eSCH2-Ph H CH2 0-17 H H 2- iPr-6-EtSCH2 - Ph H CH2 0-18 H H 2 - Me- 6-MeO-Ph H CH2 0-19 H H 2- e-6-Bu0-Ph H CH2 0-20 H H 2- e-6-Et0-Ph H CH2 0-21 H H 2- e-6-Pr0-Ph H CH2 0-22 H H 2 - Me- 6-iPrO-Ph H CH2 0-23 H H 2-Et-6- e0-Ph H CH2 0-24 H H 2-Et-6-Et0-Ph H CH2 0-25 H H 2 - Et-6- PrO-Ph H CH2 0-26 H H 2-Et-6-iPrO-Ph H CH2 0-27 H H 2-Et-6-BuO-Ph H CH2 0-28 H H 2-Vin-6- eO-Ph H CH2 0-29 H H 2-Vin-6-EtO-Ph H CH2 0-30 H H 2-Vin-6-iPrO-Ph H CH2 0-31 H H 2-Vin-6-PrO-Ph H CH2 0-32 H H 2-Vin-6-BuO-Ph H CH2 0-33 H H 2, 4, 6-tri-MeO-Ph H CH2 0-34 H H 2-N02-6-PhCH20-Ph H CH2 0-35 H H 2-N02-6-Et-Ph H CH2 0-36 H H 2-N02-6-Me-Ph H . CH2 0-37 H H 2-Me-6-PhO-Ph H . CH2 0-38 H H 2-Et-6-PhO-Ph H CH2 0-39 H H 2-iBut-6-iPrO-Ph H CH2 0 1-40 Η Η 2-iBut-6-Pr0-Ph H CH2 0
1-41 Η Η 2-iBut-6-Me-Ph H CH2 0
1 - 42 Η Η 2-iBut-6-Et-Ph - H CH2 0
1-43 Η Η 2-Vin-6-Me-Ph H CH2 0
1-44 Η Η 2-Vin-6-Et-Ph H CH2 0
1-45 Η Η 2-Cl-6-C02 e-Ph H CH2 0
1-46 Η Η 2, 6-di-Cl-Ph H CH2 0
1-47 Η Η 2-F-6-Cl-Ph H CH2 0 -48 Η Η 2, 6-di-F-Ph H CH2 0 -49 Η Η 2-F-6-Me-Ph H CH2 0 -50 Η Η 2-F-6-Et-P H CH2 0 -51 Η Η 2- F- 6 - iPr-Pii H CH2 0 -52 Η Η 2-Cl-6- e-P H CH2 0 -53 Η Η 2-Cl-6-Et-Ph ' H CH2 0 -54 Η Η 2-Cl-6-iPr-Ph H CH2 0 -5δ Η Η 2-Cl-6-MeS-P H CH2 0 -56 Η Η 2-Cl-6-EtS-Ph H CH2 0-57 Η Η 2-C1+ iPrS-Ph H CH2 0-58 Η Η 2 - Cl-6-PrS-Ph H CH2 0-59 Η Η 2-Cl-6-iPnS-Ph H CH2 0-60 Η Η 2-Cl-6-BuS-Ph H CH2 0-61 Η Η 2-Cl-6-PhS-Ph H CH2 0-62 Η Η 2-C1-6- (p-TolS) -Ph H CH2 ' 0-63 Η Η 2-C1-6- (p-MeOPhS) - Ph H CH2 0-64 Η Η 2-C1-6- (o-ClPhS) - Ph H - CH2 0 - 65 Η Η 2-F-6-MeS-Ph H - CH2 0-66 Η Η 2-F-6-EtS-Ph H CH2 0-67 Η Η 2-F-6-iPrS-Ph H CH2 0 -68 H H 2-F- 6- PrS-Ph H CH2 0-69 H . H 2-F-6-BuS-Ph H CH2 0-70 H H 2-F- 6- iPnS-Ph H CH2 0-71 H H 2-F-6-PhCH2S-Ph H CH2 0-72 H H 2-F-6-PhCH2CH2S-Ph H CH2 0-73 H H 2-Cl-6-PhCH2S-Ph H CH2 0-74 H H 2-Cl-6-PhCH2CH2S-Ph H CH2 0-75 H H 2-Cl-6-MeO-Ph H CH2 0-76 H H 2-C1-6- EtO-Ph H CH2 0-77 H H 2-C1- 6-iPrO-Ph H CH2 0-78 H H 2-C1-6- PrO-Ph H CH2 0-79 H H 2-F-6-MeO-Ph H CH2 0-80 H H 2-F-6-EtO-Ph H CH2- 0-81 H H 2-F-6-iPrO-Ph H CH2 0-82 H H 2- F- 6-PrO-Ph H CH2 . 0-83 H H 2-F-6-PnCH20-Ph H CH2 0-84 H H 2-Cl-6-PhCH20-P H CH2 0-85 H H 2-F-6- PhO-Ph H CH2 0-86 H H 2-C1-6- PhO-Ph H CH2 0-87 H H 2-Me-6-PhO-Ph H CH2 0-88 H H 2-Et-6-PhO-Ph H CHE 0-89 H H 2- e-6-PhCH20-Ph H CH2 0-90 H H 2-Et-6-PhCH20-Ph H CH2 0-91 H H 2-Pr-6-PhCH¾0-Ph H CH2 0-92 H H 2-iPr-6-PhCH20-Ph H . CH2 0-93 H H 2- eO-6-PhCH20-Ph H CH2 0-94 H H 2-EtO-6-PhCH20-Ph H CH2 0-95 H H 2, 6-di-iPrO-Ph H CH2 0 1-96 H H 2,6-di-EtO-Ph H CH2 0
1-97 H H 2,6-di-MeO-Ph H CH2 0
1-98 H H 2,6-di-iPr-Ph H CH( e) 0
1-99 H H 2,6-di-Et-Ph H CH(Me) 0
1-100 H H 2-Et-6-MeO-Ph H CH( e) 0
1-101 H H 2-Et-6-EtO-P H CH( e) 0
1-102 H H 2-Et-6-iPrO-Ph H CH(Me) 0
1-103 H H 2-Et-6-PhO-Ph H CH(Me) 0
1-104 H H 2-Et-6-PhCH20-Ph H CH(Me) 0
1-ΙΟδ H H 2-Et-6- eS-Ph H CH( e) 0
1-106 H H 2-Et-6-EtS-Ph H CH( e) 0 -107 H H 2- Et- 6- iPrS-Ph H CH( e) 0 -108 H H 2-Et-6-PrS-P H CH(Me) 0 -109 H H 2-Et-6-PhS-P H CH( e) 0 -110 H H 2-Et-6-PhCH2S-Ph H CH(Me) ' 0 -111 H H 2- e-6-iPrS-P H CH(Me) 0 -112 H H 2-Me-6-EtS-P H CH( e) 0 -113 H H 2-Me-6- eS-Ph H CH( e) 0 -114 H Me 2,6-di-iPr-Ph H CH2 0-115 H Me 2,6-di-Et-Ph H CH2 0-116 H Me 2-Et-6- eO-Ph H CH2 0-117 H Me 2-Et-6-EtO-Ph H CH2 0-118 H Me 2-Et-6-iPrO-P H CH2 0-119 H Me 2-Et-6-PhO-Ph H CH2 0-120 H Me 2-Et-6-PhCH20-Ph H CRz 0-121 H Me 2-Et-6- eS-Ph H CRz 0-122 H Me 2 - Et-6-EtS-Ph H CH2 0-123 H Me 2- Et-6- iPrS-Ph H CH2 0
Figure imgf000017_0001
"HPT C; .
Figure imgf000018_0001
—■* -— — - ,6i 2dirphp-l- ,E6i CH 2dEPht--- 2 2£0t6Meshp-，-- " CHE 2t+Mephs-- , 26iPdEth--- , 2Tiidprph-- (:154EH 2t+iS CMepTph --- (:2EtTH 2E0 CMetsph--- (152EH 2tT CMEtsphe —--- 1-180 H H 2-iPr-6-EtS02-Ph H CH2 0
1-181 H H 2-Et-b-EtS-Pn H CH2 0 l-lo^ H H — ct一 b—ヒ t l —! Jh H CH2 u
1-183 H H 2-Me -htbU2-Pn H CH2 0
1-184 H H 2 - Me -ヒ t O - Ph H CH2 0
1-185 H H 2-Et-6-PhCH2S-Ph H CH2 0
1-186 H H 2-Et-6-PhCH2S02-Ph H CH2 0
1-187 H H 2-Et-6-PhS-Ph H CH2 0
1-188 H H 2-Et-6-PhS02-Ph H CH2 0
1-189 H H 2-Et-6-PhCH2CH2S-Ph H CH2 0
1-190 H H 2-Et-6-PhCH2CH2S02-Ph H CH2 0
1-191 H H 2- e-6-PhCH2S-Ph H CH2 0
1-192 H H 2-Me-6-PhCH2S02-Ph H CH2 0
1-193 H H 2 - MeOCHa - 6 - MeS-Ph H . CH2 0
1-194 H H 2-MeOCH2-6-MeS02-Ph H CH2 0
1-195 H H 2- eOCH2-6-EtS-Ph H CH2 0 -196 H H 2- eOCH2-6-EtS02-Ph H CH2 0 -197 H H 2-Me0CH2-6-iPrS02-Ph H CH2 0 -198 H H 2- eOCH2-6-iPrS-Ph H CH2 0 -199 H H 2- eOCH2-6-PhS-Ph H CH2 0 -200 H H 2- eOCH2-6-PhS02-Ph . H CH2 0 -201 H H 2-EtOCH2-6- eS-Ph H CH2 0 -202 H H 2 - EtOCH2 - 6 - MeS02 - Ph H CHs 0 -203 H H 2-EtOCH2-6-EtS-Ph H CH2 0 -204 1- eO H 2, 6-di-iPr-Ph H CH2 0 -205 2- eO H 2, 6-di-iPr-Ph H CH2 0 -206 3-MeO H 2, 6-di-iPr-Ph H CH2 0 -207 4- eO H 2, 6-di-iPr-Ph H CH2 0 0 ΖΗ3 H H H
0 ¾0 H ¾-9IW¾3-9-TD-Z H H nz-i τ 2Η3 H zsg-;3-9H 2 H H m-i
0 ¾3 H H Z Z-1
0 2HD H H
0 ZH3 H H H
0 ¾0 H jzag- 3-9一 H H
0 ZHD H H -i
0 ZH3 H zag— aw- 9'Z'Z H H
0 3H0 H H H -\
0 ZHD H ¾-20S3K-TP-9'2 H H
0 2H0 H ¾-S¾-TP-9'Z H H nz-i
0 ZH3 H ¾-S3W-TP-9'Z H H ZZ-1
0 2HD H ¾-s0S9N-9-sH309W-Z H zzz-i
0 2H3 H ¾-S¾-9-2H303W-2 H
0 2H3 H H
0 2HD H H H -i
0 ZH3 H ¾-5ζΗ3¾-9-ζΗ303Ν-Ζ H H
0 2H3 H H H LU-l
0 3HD H ¾-S¾-9-zHD0¾-Z H H m-i
0 ZHD H ¾-e0S¾-9-zH30¾-Z H H SI2-T
G ZH0 H - S«¾T-9- ョ -Z H nz-i
Figure imgf000020_0001
0 ¾3 H H \\z-\
0 2HD H -S3i¾- 9-43- 2 H OTZ-T
0 ZH3 H H 60S- T
0 ZH3 H H 802-T
8T
WUO/redf/JDc! 96090/£6 O 1-236 H H 2-Cl-6-CH20Et-Ph H CH2 0 1-237 H H 2-Cl-6-CH20Bu-Ph H CH2 0 1-238 H H 2-Cl-6-CH20Pn-Ph H CH2 0
表 2 ィヒ合物 R R: R' R! A n
2-1 3-C1 H 2,6-di-iPr-Ph H CH2 0
2-2 3-C1 H 2,6-di-Et-Ph H CH2 0
2-3 H H 2,6-di-iPr-Ph H CH2 0
2-4 H H 2,6-di-Et-Ph H CH2 0
2-5 H H 2-Et-6-MeS-Ph H CHZ • 0
2-6 H H 2-Et-6-iPrO-Ph H CH2 0
2-7 H H 2,6-di-Me-Bezf H CH2 0
2-8 H H 2-Me-6-Et-Bezf H CH2 0
2-9 H H 2,2-di- e-6-Et-Bezf H CH2 0
2-10 H Me 2,6-di-iPr-Ph H CH2 0
2-11 H Me 2,6-di-Et-Ph H CH2 0
2-12 H H 2-Cl-6-MeOCH2-Ph H CH2 0
2-13 H H 2-Cl-6-EtOCH2-Ph H CH2 0
2-14 H H 2-SMe-6- eOCH2-Ph H CH2 0 上記表 1及び表 2で用いられた略号の意味は、 以下の通りである <
Bezf ： 2, 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 7—"^ Tル
Bu：ブチル But ：ブテニル Et：ェチル Me：メチル
Ph : フエニル Ρπ：ペンチル
Pr：ブロピル Tol ： 卜リル
Vin ： ビニル
本発明に係る化合物は、 以下の方法によつて容易に製造することができる,
Figure imgf000022_0001
( I )
上記式中、 R 1 ， R2， R3 , R4 , R5， A, B及び nは、 前述したものと 同意義を示す。
A法は、 本発明の化合物 ( I ) を製造する方法である。
第 A 1工程は、 化合物 C D を製造する工程で、 一般式 （II) を有するカルボ ン酸またはその反応性誘導体を、 一般式 （III)を有するァミン誘導体と反応させ ることによって達成され、 例えば、 酸ハライド法、 混合酸無水物法、 活性エステ ル法または縮合法によつて ί亍われる。
酸ハライド法は、 一般式 (II) を有する化合物をハロゲン化剤と反応させ、 酸 ハライドを製造した後、 一般式 （III)を有する化合物と不活性溶剤中、 塩基の存 在下または非存在下、 反応させることにより達成される。 · 使用される酸ハロゲン化剤は、 例えば、 塩化チォニル、 塩化ォキザリル、 五塩 ィヒリン、 臭化チォニル等であり得、 好適には、 塩化チォニル、 塩化ォキザリルで ある。
使用される塩基は、 例えば、 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 4ージメチルァミノピリジン、 2 , 6—ルチジン、 N, N—ジメチルァニ リンのような有機アミン類、 重曹、 重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸 塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、 好適 には、 有機ァミンである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1 , 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケ卜ン類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァ セ卜アミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 へキサメチルホスホルアミドのよう なアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、 好適には 、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 アミド類であり、 特に好適 には、 ハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、 原料ィヒ合物 (11)、（III)および溶媒の種類に等により異なるが、 )ヽ ロゲン化剤と化合物（Π)との反応および酸ハライドと化合物 (ΙΠ) との反応共、 通常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 ハロゲン化剤と化合物 (Π)との反 応は 0 °C乃至 3 0 °Cであり、 酸ハライドと化合物（III) との反応は 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なる力 両反応とも 3 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には前段の反応では、 1時間乃至 1 0時間であり、 後段の 反応では、 1時間乃至 2 0時間である。
混合酸無水物法は、 ハロゲノ炭酸低級アルキルまたはジ低級アルキルシアノリ ン酸と化合物 (II)を反応させ、 混合酸無水物を製造した後、 化合物 (III) と反応 させることにより達成される。
混合酸無水物を製造する反応は、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブチルの ようなハロゲン炭酸低級アルキルまたはジェチルシアノリン酸のようなジ低級ァ ルキルシアノリン酸と化合物 (II) を反応させることにより行われ、 好適には、 不活性溶剤中、 塩基の存在下に行われる。
使用される塩基および不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと 词様である。
反応温度は、 原料化合物 (II)および溶媒の種類等により異なるが、 通常一 2 0 °C乃至 5 0。C (好適には 0。C乃至 3 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等によ り異なる力 通常 1乃至 2 4時間である。 - 混合酸無水物と化合物 (III) との反応は、 好適には、 不活性溶剤中で、 塩基の 存在下または非存在下行われ、 使用される塩基および不活性溶剤は上記の酸ハラ ィド法で使用されるものと同様である。
反応温度は、 原料ィヒ合物 (III) および溶媒の種類等により異なるが、 通常 — 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 0 °C乃至室温） であり、 反応時間は、 反応温度 等により異なるが、 通常 1乃至 2 4時間である。
活性エステル法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カル ボニルジイミダゾール等） の存在下、 ィヒ合物 (II)を活性エステル化剤 （例えば、 N—ヒドロキシサクシンィミド、 N—ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ルのような N ーヒドロキシィヒ合物等） と反応させ活性エステルを製造した後、 ィヒ合物 (III) と 反応させることにより達成される。
活性エステルを製造する反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ、 使用され る不活性溶剤は、 上記のハライド法で使用されるものと同様である。
反応^ ^は、 原料化合物 (11)，（III)および溶媒の種類等により異なる力 活性 エステル化 Si芯では、 通常一 2 0 °C乃至 5 0 °C には一 1 0 °C乃至 3 0 °C) であり、 活性エステル化合物と化合物 (ΙΠ) との反応では、 一2 CTC乃至 5 0 °C (好適には 0 °C乃至 3 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 両反応とも 1乃至 2 4時間である。 '
縮合法は、 縮合剤（例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジ イミダゾール、 1一 （N， N—ジメチルアミノブ口ピル） 一 3—ェチルカルボジ イミド塩酸塩等） の存在下、 化合物 (Π)と（III) を直接反応させることにより行 われる。 本反応は、 前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。 反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、 酢酸ェチルのような水 不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得るこ と力 S'でき、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。
また、 化合物 ( I ) において、 R4 に含まれる置換基力低級アルケニル基であ る化合物は、 接触還元により、 R 4 に含まれる置換基カ湘当するアルキル基であ るィ匕合物に導くことができる。
接触還元は、 不活性溶剤中、 触媒の存在下、 相当するアルケニル化合物を水素 と反応させることによって行われる。
使用される触媒は、 例えば、 パラジウム一炭素、 酸化白金、 ロジウム一炭素、 ルテニウム一炭素であり得、 好適には、 パラジウム-炭素である。
使用される水素圧は、 例えば、 常圧乃至 5気圧であり得、 好適には、 常圧であ る。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ特に限定されず、 例えば、 メ タノール、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 酢酸ェチルのようなエステル類であり得、 好適には、 エー テル類である。
反応温度は、 通常 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 室温乃至 5 0 °C) であり、 反 応に要する時間は、 反応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適に は、 1時間乃至 1◦時間） である。
反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば 、 反応液を塩化メチレンなどの不活性溶剤で希釈し、 反応に用いた触媒をセライ 卜で濾過して除き、 溶剤を留去することによって得ることができる。 さらに必要 なら、 常法、 例えば再結晶法、 カラムクロマトグラフィー等により精製すること もできる。 さらに、 ィヒ合物 ( I ) において、 R4 に含まれる置換基が、 アルキルチオ基ま たはァリールチオ基であるィヒ合物は、 酸化することにより、 R4 に含まれる置換 基が、 相当するスルフエニル基またはスルホニル基である化合物に導くこと力5'で ぎる。
酸化反応は、 不活性溶剤中、 .触媒の存在下、 相当するアルキルチオ、 ァリール チォまたはァラルキルチ才化合物を酸化剤と接触することにより行われる。 使用される酸化剤は、 例えば、 m-クロ口過安息香酸、 過安息香酸、 過酢酸、 過酸化水素、 t一ブチルヒドロペル才キシドのような過酸化物であり得、 好適に は、 m—クロ口過安息香酸、 t一プチルヒドロべルォキシドである。
使用される触媒は、 例えば、 バナジウムァセチルァセ卜ナ一卜 [V0 (acac) 2]、 モリブデンァセチルァセトナー卜のような遷移金属ァセチルァセトナートであり 得、 好適には、 バナジウムァセチルァセトナー卜である。
使用される不活性溶剤は、 本反応に関与しないものなら特に限定されず、 例え ば、 メタノール、 エタノールのようなアルコ ル類、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 1， 2—ジクロ口ェタンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、 好適に は、 ハロゲン化炭化水素類である。
また、 本反応では、 生成する過酸化物由来の酸性物質を除去するために、 炭酸 ナトリウム、 炭酸力リゥムのようなアル力リ金属炭酸塩またはその水溶液の存在 下、 反応を行うこともできる。
本反応において、 酸化剤を 1乃至 1. 5 当量使用することにより、 主に相当する スルフヱニル化合物が得られ、 酸化剤を 2乃至 3当量使用することによって、 主 に相当するスルホニル化合物力3'得られる。
反応温度は、 通常、 一 1 0 °C乃至 8 0 °C (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C) であり 、 反応に要する時間は、 反応温度等により異なる力5、 3 0分間乃至 1 0時間 （好 適には、 1時間乃至 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法によって、 反応混合物から探取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 瀘別し、 溶剤を留去することまたは溶剤 を留去した残渣に水を加え、 水不混和性有機溶剤で抽出し、 乾燥した後、 溶剤を 留去することにより得ることができる。 さらに、 必要に応じて、 常法、 例えば、 再結晶法、 カラムクロマトグラフィーによりさらに精製することもできる。
A法の原料ィヒ合物 (II)は、 公知化合物であるか、 公知の方法に従って容易に製 造される [例えば、 薬学雑誌， 7 7巻， 1145頁 （1957年） ， ジャーナル .ォブ' オルガニック 'ケミストリー， 2 1巻， 1 8 6頁（1956年） ：丄 Org. Chem. , 2 1 , 1 8 6 (1956) ] 。 .
また、 化合物 (Π)のうち、 若干のものは、 以下の方法に従っても別途に製造さ れる。
W
26
第 B 1工程
Figure imgf000028_0001
(l a)
Figure imgf000028_0002
(l a - 1)
Figure imgf000028_0003
(H a— 2)
Figure imgf000028_0004
( a— 3) 第 B 2工程
Figure imgf000029_0001
(I a - )
上記式中、 R1 , R2 および Bは、 前述したものと同意義を示し、 R3 a及び R3 bは、 同一または異なって、 前言己 R3 カら水素原子を除いたものと同意義を示 す。 但し、 R3 aと R3 bの炭素数の和は、 6以下である。
B法は、 ィ匕合物 (II)において、 R 3 力低級アルキル基であり、 Aがメチレン基 であり、 nが 0である化合物 (Ila — 1) , R3 が水素原子であり、 Aが式一 CH(R'3 a) 一 （式中、 R3 aは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基であり 、 nが 0である化合物 (Ila —2) , R3力低級アルキル基であり、 A力式 -CH(R3 3) 一 （式中、 R3 aは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基であ り、 nが 0である化合物 (Ila 一 3) および R3 力低級アルキル基であり、 Aが 式一 C(R3 a) (R3,) 一 （式中、 R3 a および R3。 は、 前述したものと同意義を示す。 ) を有する基であり、 nが 0である化合物 (IIa 一 4) を製造する方法である。 第 B 1工程は、 化合物 (Ila — 1) ， (Ila —2) 及び （Ila —3) を製造す る工程で、 一般式 (IIa) を有する化合物を、 不活性溶剤中、 （例えば、 エーテル 、 テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類） 、 塩基 （例えば、 水素ィヒリチウム、 水素化ナ卜リゥムのようなアル力リ金属水素化物等） と、 室温乃至 100°C (好 適には、 0°C乃至 30°C) で、 10分間乃至 3時間 （好適には、 15分間乃至 1 時間） 反応させ、 カルボン酸のアルカリ金属塩を調製し、 さらに、 塩基 （例えば 、 リチウム、 イソプロピルアミド、 リチウム ビス （卜リメチルシリル） アミド 、 ナトリウム ビス （卜リメチルシリル） アミドのよ なアミド類） と、 一 6 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 一 3 0 °C乃至室温） で、 5分間乃至 2時間 （好適には 、 1 0分間乃至 1時間）反応させ、 カルバニオンを生成させた後、 カルバニオン を、 一般式
R3 a- X (IV) -
[式中、 R3 aは、 前述したものと同意義を示し、 Xは、 ハロゲン原子 （好適には 、 塩素、 臭素または沃素原子） を示す。 ]
を有する化合物と、 一 5 0。C乃至 1 0 0 °C ( には、 一 5 0 °C乃 温） で、 1 5分間乃至 5時間 （好適には、 3 0分間乃至 3時間） 反応させることによって 行われる。
第 2 B工程は、 ィ匕合物 (IIa) — 4を製造する工程で、 化合物 (IIa) を原料とし て用いて、 化合物 (IV)の代りに、 一般式
R3。—X (IVa)
(式中、 R3。及び Xは、 前述したものと同意義を示す。 ）
を有する化合物を用いる他、 前記第 B 1工程と同様に行われる。
A法の原料化合物 (III) は、 公知化合物であるか、 公知の方法に従って容易に 製造される。
また、 化合物 (III) のうち、 若干のものは、 以下の方法に従っても別途に製造 される。
c法 R6a
NO
%
Figure imgf000031_0001
D法
Figure imgf000031_0002
b)
上記式中、 R6 および R は、 同一または異なって、 R4 に含まれるフエニル 置換基のうち、 低級アルケニル基及び二卜口基を除いたものと同意義を示し、
R7および Ra は、 同一または異なって、 水素原子または低級アルキル基 （但し 、 式一 C(R7) =CHR8を有する基の炭素数は 2乃至 6個を示す。 ） を示し、 Rs , R11および R12は、 同一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を示し 、 Rl°は、 水素原子または Ct -C5 アルキル基を示す。
. C法は、 化合物 (III) において、 R4が式
R6
Figure imgf000032_0001
(式中、 Rs , R6 aj R7及び R8 は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基であり、 R5カ冰素原子である化合物 (Ilia) を製造する方法である 第 C1工程は、 一般式 (VI) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 （V) を有する化合物を、 不活性溶剤 （例えば、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのよう なエーテル類） 中、 一般式
13 © Θ 8
(R ) P-CHR (X I )
(式中、 R8 は、 前述したものと同意義を示し、 R13は、 フヱニル、 ナフチルの ような C6 — 。ァリール基を示す。 )
を有する化合物と、 0で乃至50°0 (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至
24時間 （ には、 1時間乃至 20時間） 反応させることによって行われる。 なお、 化合物 (XI)は、 一般式
13 Θ 8 ㊀
(R ) P-CH R X CX2)
3 2 を有する化合物を、 不活性溶剤 （例えば、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのよう なェ一テル類） 中、 塩基 （例えば、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 フエニル リチウムのようなアルキルアルカリ金属等） と、 一 2 0 °C乃至 5 0 °C (好適には 、 室温付近） で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応さ せることによって調製される.。
第 C 2工程は、 化合物 (Ilia) を製造する工程で、 化合物 (VI) を、 不活性溶 剤中 （例えば、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類または含水アルコ —ル類） 、 酸 （例えば、 塩酸、 酢酸等） 又はアルカリ （例えば、 水酸ィヒナ卜リウ ム、 水酸化カリウム等） の存在下、 還元剤 （例えば、 亜鉛、 鉄、 アルミニウム等 ) と、 室温乃至 2 0 0 °C (好適には、 5 0 °C乃至 1 5 0 °C) で 3 0分間乃至 1 0 時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 また、 接 触還元を用いても、 化合物 (VI) を化合物 (IIIa) に導くこと力 s'でき、 本反応は 、 前記 A法の相当する反応と同様に行われる。
D法は、 化合物（III) において、 R4 が式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R s , R 1 0, R "および R 1 2は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基であり、 R5 カ5'水素原子である化合物 （111。） を製造する方法である 第 D 1工程は、 一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程で、 一般式 （VII) を有する化合物を、 不活性溶剤中 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンのよ うなケ卜ン類） 、 塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル力 リ金属炭酸塩等） の存在下、 一般式
10 (ΧΠ)
Figure imgf000033_0002
(式中、 R l°， R 1 1, 1 12及び は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有するィ匕合物と、 0 °C乃至 2 0 0 °C (好適には、 室温乃至 1 0 CTC) で、 3 0 分間乃至 5時間 （好適には、 1時間乃至 3時間） 反応させることにより行われる 。 なお、 本反応は、 謹には、 少量の沃化ナトリウム、 沃化カリウムのようなァ ルカリ金属沃化物の存在下に行われる。
第 D 2工程は一般式 (IX) を製造する工程で、 ィヒ合物 (IX) を、 不活性溶剤中 (例えば、 ジフエニルエーテル、 N, N—ジメチルァニリン等） 、 5 0°C乃至 2 5 0 °C (好適には、 1 0 0 乃至2 0 0°0 で、 3 0分間乃至 1 5時間 （好適 には、 1時間乃至 1 0時間） 力 Q熱して、 いわゆるクライゼン転位をさせることに より行われる。
第 D 3工程は、 一般式 （X) を有する化合物を製造する工程で、 ィヒ合物 (IX)を 、 不活性溶剤中 （例えば、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化 炭ィヒ水素類） 、 酸 （例えば、 ボロントリフルオラィド、 ボロントリフルオラィド 一エーテル錯体、 塩ィヒマグネシウムのようなルイス酸、 4 7 %臭化水素酸一酢酸 のようなプロトン酸等） と、 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 Ό分 間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることによって行われ る。
第 D 4工程は、 化合物 （111。） を製造する工程で、 前記 B法第 B 1工程と同様 にして、 化合物 (X) を還元することにより行われる。
ϋΙ±の各反応の目的化合物は、 常法により反応混合物から採取される。例えば 、 不溶物が存在するときは、 ¾ 瀘別し、 反応液が酸性またはアルカリ性の場合 には、 l:中和し、 溶剤を留去することまたは、 溶剤を留去して得られた残渣に 水を加えて、 水不混和性有機溶剤で抽出し、 乾燥後、 溶剤を留去することによつ て得ることができる。 さらに、 必要に応じて、 常法、 例えば、 再結晶法、 カラム クロマトグラフィー等により精製することもできる。
[発明の効果]
本発明の化合物 ( I ) は、 以下の試験例に示されるようにすぐれた ACAT阻害作 用を有し、 毒性も低いことから、 動脈硬化症の治療、 予防剤として、 極めて有用 である。
試験例 1
ACAT阻害作用
ACAT阻害活性は、 ロスらの試験管内試験方法 [ロスら、 ジャーナル'ォブ 'バ ィォロジカル 'ケミストリー， 259巻， 815頁乃至 819頁 （1984年）： A. C. Ross et al.， J. Biol. Chem. , 259 , 815 - 819 (1984)] を改良した 方法に従って測定した。
即ち、 ラヅ卜肝ミクロゾームを、 一晚絶食させた Sprague-Dawleyラッ卜力 ら、 ロスらの方法 [ロスら， ジャーナル 'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリー， 257巻, 2453頁乃至 2459頁 (1982年）： A. C. Ross et al. , J. Biol. Chem. ,
257, 2453-2459(1982)] に従って、 調製し、 酵素画分とした。 I O Q JUM
[14 C] 才レイル（olely)-CoA, 2 mMジチオスレイト一ルおよび 80 uM牛血清 'アルブミンを含有する 0.15Mリン酸カリゥム緩衝液 （PH7.4)に 60— 100 μ g ミクロソーム画分を加えて、 一定濃度の試験化合物のジメチルスルホキシド溶液 を 5 u 1 (2.5%v/v)加え、 前記のリン酸カリゥム緩衝液を加えて、 全量を 200 i lとし、 37°Cで 4分間加温した。 その後、 エタノール lmlを添加して、 撹拌 して、 酵素反応を停止した。 この反応液に、 へキサン 2mlを添加し、 撹拌した後 、 へキサン層 lmlを取り、 窒素気流下、 溶剤を蒸発させた後、 酵素反応で生成し たコレステロ一ルォリエ一卜をシリ力ゲル薄膜ク口マトグラフィ一'（展開溶剤： へキサン Zジェチルェ一テル/酢酸 =85Z 1.5 1) で分離し、 その放射活性 を測定して、 ACA活性とした。 コントロール活性値と一定濃度の試験化合物を用 いた時の活性値から、 P且害率 （％) を求めた。
その結果、 実施例 1, 2, 3, 9， 10， 1 1， 16, 18— Bおよび 25の 化合物がすぐれた阻害活性を有していた
化合物 （I ) を動脈硬化症の治療、 予防剤として用いる場合、 それ自体あるい はそれを適宜、 薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カブセル剤、 注射剤等の医療 ¾¾物として経口的または非経口的 に投与することができる。 投与量は対象疾患の状態、 投与方法により異なるが、 経口投与では通常 1回量 1乃至 2000mg、 とりわけ 5乃至 30 Omgが、 静脈内投与 では 1回量約 0.1乃至 100mg、 とりわけ 0.5乃至 5 Omgが好ましく、 これらの 薬用量を症状に応じて 1日 1乃至 3回投与するの力 ましい。
以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明 の範囲はこれらに限定されるものではない。 実施例 1
N— 「2, 6—ビス （1ーメチルェチル） フエニル 3— 2— （9 H—キサンテ ン一 9一^ Tル） ァセトアミド
2— （9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸 51mg (0.21mol)の塩化メチレン 2 ml溶液に、 氷冷下、 塩化ォキザリル 0.1ml (1.1画 ol)及び N, N—ジメチルホルム アミド 1滴を加え 3時間撹拌した。 溶剤及び過剰の試薬を減圧下留去し、 残渣を 再度塩ィヒメチレン 2 mlに溶かし、 氷冷して、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリン 93mg(0.53匪 ol)及びピリジン 0.2mlを加えた。 反応温度を室温に戻し た後、 5時間辦した。 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲル 15 g を用いるカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤；塩化メチレン：齚酸ェチル = 30 ： 0-1) で精製して、 目的物 78mg (92%) を結晶として得た。
融点 231 -232.5 V (酢酸ェチルから再結晶） 。
IRスペクトル (KBr)cnT1 :3253, 1651, 1517, 1481, 1457, 1259, 757。
NMRスペクトル（CDC13) δ ρπι:1.05(6Η5 d, J=7Hz) , 2.72(2H, septet, J=7Hz ), 2.78 (2H, d, J=7Hz) , 4.73 (IH, t, J=7Hz) , 6.3-6.5 (1H, br. s) , 6.8-7.5 ( 11H, m) 。
実施例 2
N- (2, 6—ジェチルフエニル） 一 2-— （9 H—キサンテン一 9一ィル） ァ セ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2, 6—ジェチルァニリンを用い、 標記ィヒ合物を 83%の取率で得た。
融点 228.5-229.5 °C。 IRスペクトル（KBr)cnT1: 1646, 1523, 1481, 1261, 753
実施例 3
- (2—ェチルー 6—メチルチオメチルフエニル） —2— （9 H—キサンテ ンー 9一ィル） ァセ卜アミド
実施伊 J1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—ェチルー 6—メチルチオメチルァニリンを用い、 ί票記ィヒ合物を 62%の収 率で得た。
融点 122— 123°C。
IRスべクトル (KBr ) cm"1： 1648, 1514, 1480, 1458, 1258。
実施例 4
N- (2—ブトキシー S—ビニルフエニル） 一2— （9 H—キサンテン一 9一 ィル） ァセ卜アミド
実施伊 jlと同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—ブ卜キシー 6—ビニルァニリンを用い、 標記化合物を 64%の収率で得た 融点 176—177。C。
IRスべクトル (KBr ) cm—1： 1655, 1533, 1481, 1260, 754。
実施例 5
- (2—メトキシー 6—ビニルフエニル） 一 2— (9H—キサンテン一 9— ィル） ァセトアミド
実施伊 jlと同様にして、 2, 6—ビス （1—メチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—メ卜キシー 6—ビニルァニリン （参考例 1の化合物） を用い、 標記化合物 を 28%の収率で得た。
融点 230.5 -231°C。
IRスぺクトル (KBr ) cm"1： 1653, 1528, 1482, 1262, 754。
鎌例 6
N- (2— iーブロボキシー 6—ビニルフエニル） 一 2— （9 H—キサンテン 一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施 jlと同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2— i一プロボキシー 6—ビニルァニリンを用い、 標記化合物を 63%の取率 で得た。
融点 171.5 一 172°C。
IRスぺクトル (KBr ) cm"1： 1654, 1530, 1481, 1260, 752 。
矣施例 7
N- (2, 4， 6—トリメ卜キシフエニル） 一2— （9H—キサンテン一 9一 ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2, 4, 6—卜リメ卜キシァ二リンを用レヽ、 標記化合物を 82%の収率で得た 融点 223— 224° (：。
IRスぺクトル (KBr ) cm"1： 1655, 1537, 1261, 1136, 755 。
実施例 8
N— （2—ベンジルォキシー 6—二トロフエニル） 一 2— （9H—キサンテン 一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—ベンジルォキシー 6—二卜ロア二リンを用い、 標記化合物を 14%の収率 で得た。
融点 200— 200.5 °C。
IRスぺクトル (KBr ) cm"1： 1669, 1550, 1514, 1362, 1261。
実施例 9
N- (2—ェチル—6—メチルチオフエニル） —2— （9H—キサンテン一 9 一ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2， 6—ビス 1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—ェチルー 6—メチルチオァニリンを用いて、 標記ィヒ合物を 63%の収率で 得た。
融点 139-140°
IRスぺクトル (KBr ) era"1： 1649, 1516, 1481, 1457, 1258。 実施例 1 o
N— （2—ェチルー 6— i一プロピルチオフヱニル） —2— （9 H—キサンテ ンー 9一ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2， 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—ェチルー 6— i—プロピルァニリンを用い、 標記化合物を 89 %の収率で 得た。
融点 184.5 一 186°C。
IRスペクトル （liujol)cnr1： 1648, 1518, 1482, 1260, 760。
実施例 1 1
- (2—ェチル—6—フエ二ルチオフエニル） 一 2— （9 H—キサンテン— 9一ィル） ァセトアミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （ 1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—ェチルー 6—フヱニルチオフエ二ルァニリンを用いて、 標言己ィ匕合物を 69 %の収率で得た。
融点 237— 239°C。
IRスペクトル (Nujol)cm-1： 1648, 1518， 1482, 1260, 760。
実施例 12
N- (2—メチルチオ一 6—メトキシメチルフエニル） 一 2— （9H—キサン テン一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 2—メチルチオ一 6—メ卜キシメチルァニリンを用い、 標記化合物を 40%の 解で得た。
融点 231—232°C。
IRスペクトル （KBr)cnT1： 1649, 1519， -1481， 1261, 1114, 758。
実施例 13
N- (2—クロロー 6—メ卜キシカルボニルフエニル） 一 2 （9H—キサン テン一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—クロロー 6—メトキシカルボ二ルァニリンを用い、 標記化合物を 26%の ■ 収率で得た。
融点 178_ 179°C。
IRスぺクトル (KBr) cm"1： 1729, 1665, 1516, 1481, 1292, 761 。
実施例 14
N- (6—ェチル一2, 3—ジヒドロー 2—メチルベンゾ [b〗 フラン一7— ィル） 一 2— （9H—キサンテン一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2， 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 7—アミノー 6—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 2—メチルベンゾ [b] フラン
(参考例 2の化合物） を用い、 標記化合物を 62%の収率で得た。
融点 278— 279。C。
IRスペクトル （Nujol)cnf1： 1653， 1540, 1378, 1262, 765 。
実施例 15
N— （6—メチルー 2， 3—ジヒドロー 2—.メチルベンゾ [b] フラン一 7— ィル） 一 2— （9H—キサンテン一 9一ィル） ァセトアミド
実施例 1と同様にして、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 7—アミノー 6—メチルー 2, 3—ジヒドロー 2—メチルベンゾ [b] フラン を用い、 標記化合物を 74%の収率で得た。
融点 290 - 291 °C。
IRスぺクトル (Nujol) cm" 1： 1650, 1538, 1378, 1262, 760 。
実施例 16
N— [2， 6—ビス （1ーメチルェチル） フエニル] 一 2— （9Ή一キサンテ ンー 9一ィル） プロパンアミド
実施例 1と同様にして、 2— （9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸の代りに、 2— （9H—キサンテン一 9一ィル） プロパン酸を用い、 標記化合物を 67%の 収率で得た。
融点 209.5 - 21 1。C。
IRスぺクトル (KBr) cm"： 1644, 1516, 1456, 1257, 757 。 実施例 17
N- 「2， 6—ビス （1ーメチルェチル） フヱニル] —2— （9H—キサンテ ンー 9—ィル） へキサンアミド
実施例 1と同様にして、 2— （9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸の代りに、 2- ( 9 H—キサンテン一 9一ィル） へキサン酸を用い、 標記化合物を 22%の 収率で得た。
融点 188— 189。C。
IRスペクトル (KBr)cm-1： 1655, 1504, 1475, 1250, 751 。
実施例 18
N— [2, 6—ビス （1ーメチルェチル） フエニル】 一 2— （9ーメチルー 9 H—キサンテン一 9一ィル） プロパンアミド （化合物 A) 及び N— [2， 6—ビ ス （1ーメチルェチル） フエニル] 一 2— （9ーメチルー 9 H—キサンテン一 9 -ィル） ァセトアミド （化合物
2- (9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸の代りに、 参考例 3で得られた 2— (9ーメチルー 9 H—キサンテン一 9—ィル） ブロピオン酸、 2— （9—メチル 一 9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸及び 2— （9H—キサンテン一 9一ィル） ブロピオン酸の混合物を用い、 実施例 1と同様の反応を行い、 シリカゲルクロマ 卜グラフィ一 （溶出溶剤：酢酸ェチル Zへキサン = 1ノ8及び塩ィヒメチレン） で 精製し、 標記化合物を得た。
化合物 A
纏 32 %。
融点 140- 141 X。
IRスペクトル (KBr)cm-1： 1659, 1501, 1474， 1456， 1246。
化合物 B
収率 37%。
融点 1 51— 152°C。
IRスペクトル （KBr)cnT1： 1653， 1512, 1484, 1455, 1438, 1265。
また、 この反応の際、 実施例 1 6の化合物も 10%の収率で得られた。 実施例 19
Ν— （2, 6—ジメチルフエニル] 一 2— （9Η—キサンテン一 9一ィル） ァ セ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2， 6—ビス （1ーメチルェチル） ァニリンの代りに 、 2, 6—ジメチルァニリンを用い、 標記ィヒ合物を 75%の収率で得た。
融点 249— 250°C。
IRスペクトル (KBr)cm-1： 1648, 1526, 1481, 1263， 755 。
実施例 20
N— （2, 6—ビス （1—メチルェチル） フエ二ルー 2—メチルー 2— （9一 メチルー 9 H—キサンテン一 9一ィル） プロパンアミド
実施例 1と同様にして、 2— （9H—キサンテン一 9—ィル） 酢酸の代りに、 2—メチル—2— （9—メチルー 9H—キサンテン— 9一^ Tル） プロパン酸を用 いて、 相当する酸クロリドを製造し、 次いで、 この酸クロリドと 2， 6—ビス （ 1ーメチルェチル） ァニリンを、 N, N—ジメチルー 4一アミノビリジン （1当 量） 及びピリジン （10当量） の存在下、 1, 2—ジクロロェタン中、 16時間 加熱還流し、 実施例 1と同様に後処理をして、 標記化合物を 45%の収率で得た 融点 182— 183°C。
IRスペクトル (KBr)cm-1： 1644, 1491, 1471, 1442， 1243。
実施例 21
N— [2， 6—ビス （1—メチルェチル） フエニル] — 2— [ (9 H—キサン テン一 9一ィル） チォ] ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2 (9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸の代りに、 2 一 [ (9 H—キサンテン- 9—ィル） チォ] 酢酸を用い、 51%の収率で標記ィヒ 合物を得た。
融点 2 13— 214.5 °じ。
IRスぺクトル (Nujol) cm" 1： 1655， 1518, 1380, 1258, 760。
実施例 22 N- Γ2, 6—ビス f lーメチルェチル） フエニル] 一 2— (2—クロロー 9 H—チ才キサンテン一 9一^ Tル） 〗 ァセ卜アミド
実施例 1と同様にして、 2- (9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸の代りに、 2— （9H—チォキサンテンー9一ィル） チォ] 酢酸を用い、 81%の収率で標 記化合物を得た。
11* 224— 225。
IRスぺクトル (KBr)cm- 1： 1650, 1531, 1464, 737。
実施例 23
N- (2—ェチルー 6—メ卜キシフエニル） 一 2— （9H—キサンテン一 9一 ィル） ァセ卜アミド
N- (2—メ卜キシー 6—ビニルフエニル） ー2— （9H—キサンテン一 9一 ィル） ァセ卜アミド 258mg (0·62隱 ol) のテトラヒドロフラン 54ml溶液に、 10%パラジウム炭素 20mgを加え、 水素気流下、 激しく室温で 10時間撹拌し た。 反応混合物をセライ卜を用いて濾過し、 触媒をテトラヒドロフランで洗浄し た。 瀘液と洗液を合わせ、 溶剤を留去して得られた残渣を、 塩化メチレン一ぺキ サンから再結晶して 99mg (57%) の目的物を結晶として得た。
融点 238— 239°C。
IRスペクトル (KBr)cnT1: 1652, 1528, 1482, 1261， 754。
MRスペクトル (CDC13) 5 pm:0.89(2/3 H, t， J=7.5Hz) , 1.11 (7/3 H, t, J= 7.5Hz)， 2.12(4/9 H, br,), 2.31(4/9 H, br.d, J=7Hz) , 2.46(14/9 H, q, J= 7.5Hz) , 2.75(14/9 H， d, J=7Hz) , 3.55(2/3 H, s)， 3.68(7/3 H， s)， 4.72 (1H, t, J=7Hz) , 6.38(2/9 H, s) , 6.46 (7/9 H, s) , 6.63 (2/9 H, d, J=8Hz) , 6.70 (7/9 H， d, J=8Hz) , 6.85(7/9 H， d, J=8Hz) , 6.99-7.37 (51/7 H, m) , 7.39 (2H, d, J=6Hz) 。
実施例 24
N— （2—ェチルー 6—ブ卜キシフエニル） 一 2— （9H—キサンテン一 9一 ィル） ァセ卜アミド
実施例 23と同様にして、 N— （2—メ卜キシー 6—ビニルフエニル） 一 2— (9H—キサンテン— 9一ィル） ァセトアミドの代りに、 N— (2—ブ卜キシー 6—ビニルフエニル） 一 2— (9H—キサンテン一 9一ィル） ァセ卜アミドを用 レヽ、 標記化合物を 92 %の収率で得た。 ·
融点 195— 196°C。
IRスペクトル（KBr) cnT 1650, 1529, 1481, 1461, 753 。
実施例 25
N— （2—ェチルー 6— i一プロボキシフエニル） 一 2— （9H—キサンテン 一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施例 23と同様にして、 N— （2—メ卜キシー 6—ビニルフエニル） 一 2— (9H—キサンテンー9一ィル） ァセ卜アミドの代りに、 N— （2— i—プロボ キシー 6—ビニルフエニル） 一 2— （ 9 H—キサンテン一 9一ィル） ァセトアミ ドを用い標記化合物を 57 %の収率で得た。
融点 185— 186。C。
IRスペクトル (KBr) cnT 1653， 1528, 1480, 1260, 754 。
実施例 26
N— （2—ェチルー 6—メチルスルホニルフエニル） 一 2— （9 H—キサンテ ンー 9—ィル） ァセ卜アミド （化合物 A) 及び N— （2—ェチル—6—メチルス ルフィニルフエニル） ー2— （9 H—キサンテン一 9一ィル） ァセトアミド （ィヒ 合物 B)
N- (2—ェチルー 6—メチルチオフエニル） ー2— （9H—キサンテン一 9 —ィル） ァセ卜アミド l OOmg (0.26minol) の塩化メチレン 3ml懸濁液に 1 N重 曹水 0.56mlを加え、 さらに氷冷して、 70%m—クロル過安息香酸、 95mg
(0.39誦 ol) を加えた。 40分間同温度で撹拌した後、 エーテルで希釈した。 有 機層をとり、 水洗し、.溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲル 1 Ogを用いる カラムクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン一酢酸ェチル （12 ： 1) で溶 出して、 メチルスルホニル誘導体 （化合物 A) 68mg (63%) を得た。 さらに 、 塩化メチレン一酢酸ェチル （1 : 2) で溶出して、 メチルスルフィニル誘導体
(化合物 B) 25mg (24%) を得た。 化合物 A
融点 195-196。C (塩ィヒメチレン Zへキサンから再結晶） 。
IRスペクトル (KBr)cnT1: 1650, 1535, 1481, 1457, 1314， 1261。
Rスペクトル (CDC13) 5ppm:1.18 (3H, t, J=7.5Hz) , 2.53(2H, q, J=7.5Hz)
, 2.55(3H, s), 2.85 (2H, d, J=7Hz) , 4.71 (IH, t， J=7Hz) , 7.05(2H, t， J=8Hz
), 7·15(2Η, d, J=8Hz) , 7.24 (2H, t, J=8Hz) , 7.38 (2H, d, J=8Hz) , 7.39 (IH, t, J=8Hz) , 7.59 (IH, d, J=8Hz) , 7.80 (IH, d, J=8Hz) 。
化合物 B
IRスペクトル（CHC13) cnT 1665, 1515, 1480, 1458, 1255, 扁。
NMRスペクトル（CDC13) 0 pm:1.05(3H, t, J=7:5Hz), 2.32(2H, q, J=7.5Hz)
, 2.57(3H, s), 2.75 (IH, dd, J=7.5, 15Hz) , 2.80(1H, dd, J=6.5, 15Hz) ,
4.65 (IH, dd, J=6.5, 7.5Hz), 7.02-7.14 (4H, m) , 7.20-7.38 (6H, m) , 7.48- .
7.52 (IH, m), 8.09 (IH, m, br.s)。
実施例 27
N— （2—クロ口一 6—メトキシメチルフエニル） —2- (9H—キサンテン 一 9一ィル） ァセ卜アミド
実施 と同様にして、 2, 6—ビス （1—メチルェチル） ァニリンの代りに 、 2—クロロー 6—メ卜キシメチルァニリンを甩い、 標記化合物を 49%の収率 で得た。
'融点 184— 185で。
IRスペクトル (KBr) cm—1 :1651， 1522, 1480, 1455, 757。
2—メ卜キシー 6—ビニルァニリン
a) 2—メ卜キシー 6—ビニルー 1一二-卜口ベンゼン
卜リフヱニルメチルホスホニゥム ブロミド 4.35 g (12.2mmol) のテトラヒド 口フラン 30 ml懸濁液を一 10 °Cに冷却し、 1.44M n—ブチルリチウム溶液 （ 12.1顧 ol) を 5分間で滴下した。 滴下終了後、 0°Cで、 40分間¾ した後、 3 ーメ卜キシー 2—二トロべンズアルデヒド 1.99 g (11-Ommol) のテ卜ラヒドロフ ラン 10ml溶液を 10分間で滴下した。 反応温度を室温に戻し、 Ί 6時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液を塩ィヒアンモニゥム水溶液に注いで、 エーテルで抽出し 、 エーテル層を飽和食塩水で洗浄した。 溶剤を留去し、 残渣をシリカゲル 100 gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、 酢酸ェチルーへキサン （15— 20 ： 100) で溶出する部分を集め、 1.50g (76%) の標記化合物を得た。 融点 .55— 56°C (酢酸ェチル—へキサンから再結晶。 ） 。 '
IRスペクトル (NujoDcnr^lSTS, 1528, 1373, 1280, 1065 。
NMRスペクトル（CDC13) 0 pm:3.86(3H, s) , 5.45(1Η, dd, J=2, 11Hz) , 5.80 (1H, dd, J=2, 18Hz) , 6.66 (1H, dd, J=ll, 18Hz) , 6.88-7.55 (3H, m) 。
b) 2—メ卜キシ— 6—ビニルァニリン
参考例 1 (a) で得られた化合物 50 Omg (2.8國01 ) 、 亜鉛 7.3 g ( 14m mol ) 、 20%苛性ソーダ 0.46mlおよびエタノール 7mlの混合物を 1時間 30分 加熱還流した。 反応混合物をセライ卜を用いて濾過し、 不溶物をエタノールで洗 浄した。 濾液と洗液を合わせて、 溶剤を留去し、 残渣を酢酸ェチルーへキサン （
2 : 1) と水に分配した。 有機層を水洗した後、 溶剤を留去した。 残渣をシリカ ゲル 8 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン一へキサン （
1 ： 1) で溶出して、 標記化合物 366mg (88%) を油状物として得た。
MRスペクトル（CDC13) 5ppm:3.6-4.3(2H, br.s), 3.84(3H, s) , 5.1-5.3(1H , m), 5.3-5.6(lH, m) , 5.7-5.8(lH, m) , 6.5-7.1(3H, m)。
参考例 2
7—アミノー 6—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 2—メチルベンゾ [b] フラン a) 2—ァリルォキシ一 6—ェチルー 1一二トロベンゼン
2—ェチルー 6—ヒドロキシー 1—ニトロベンゼン 3· 15g (18.2mmol) 、 臭ィヒ ァリル 4.44 g (36.7匪。1) 、 炭酸カリウム 2.70 g (19.5mmol) 、 ヨウ化ナ卜リウ ム 262mg (1.75mmol) およびァセトン 3 Omlの混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 エーテルで希釈し、 無機物を含む沈殿を瀘別した。 濾液を濃縮して得ら れた残渣をシリカゲル 150 gを用いるクロマトグラフィーで精製し、 エーテル 一へキサン （1 : 9) で溶出する部分を集め、 3.68g (98%) の標記化合物を Λ£
46
油状物として得た。
IRスベクトル（Liqlcnr1:;^^, 1582, 1530, 1372, 。
MRスペクトル (CDC13) <5ppra:1.21(3H, t, J=7Hz) , 2.59(2H, q, J=7Hz) ,
4.52-4.65 (2H, m) 3 5.13-5.58 (2H, m) , 5.72-6.34 (1H, m) , 6.78-6.96 (2H, m) ,
7.21-7.49 (1H, m)。
b) 3—ァリル一 6—ェチル一2—ヒドロキシ— 1一二卜口ベンゼン
参考例 2 (a) で得られた化合物 807mg (3.88roraol) のジフエ二ルェ一テル 2ml溶液を、 18CTCで 5時間加熱した。 冷却後、 エーテルで希釈し、 2 N苛性 ソーダで抽出した。 水層を 2 N—塩酸で酸性にし、 エーテルで抽出し、 エーテル 層を飽和食塩水で洗浄した後、 溶剤を留去した。 残渣をシリカゲル 25 gを用い るカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル—へキサン （5： 95).で溶出 する部分を集め、 標記化合物 583mg (73%) を油状物として得た。
IRスペクトル (Liq)cnT1: 3350， 1640, 1607, 1588, 1543, 1420。
NMRスペクトル (CDC13) 5 pm:1.22(3H, t, J=7Hz) , 2.89(2H, q, J=7Hz} , 3.42 (2H, d, J=6Hz) , 4.90-5.32 (2H, m)， 5.68-6.36 (1H, m) , 6.80(1H, d, J=8Hz) , 7.3K1H, d, J=8Hz) , 10.31 (1H, s)。
c) 7—アミノー 6—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 2—メチルベンゾ [b] フ ラン
参考例 2 (b) で得られた化合物 58 Img (2.80mmol) の塩化メチレン 6 ml溶 液に、 氷冷下、 三フッ化ホウ素エーテルコンプレックス 0.70ml (5.6 mmol) を滴 下し、 滴下終了後、 水浴をはずし、 室温で 3時間撹拌した。 飽和重曹水を加えて 、 反応を終結させ、 エーテルで抽出した。 エーテル層を 2 N—苛性ソーダ、 水お よび飽和食塩水で洗浄し、 溶剤を留去した。 閉璟体を含む残渣 202mgをメタノ —ルで溶かし、 10%パラジウム-炭素 2-7mgを加えて、 水素気流下、 激しく室 温で 50分間撹拌した。 反応液をセライ卜を用い瀘過し、 触媒をメタノールで洗 浄した。 统液と瀘液を合わせ、 溶剤を留去し、 残渣をシリカゲル 20 gを用いる カラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル一へキサン （1 : 4) で溶出する 部分を集め、 標記の化合物 129mg (26%) を油状物として得た。 IRスペクトル（Liq) cm—1 :3470， 3380, 1635, 1608, 1495, 928 。
NMR スペクトル（CD 3) 5 pm:1.22(3H, t, J=7Hz) , 1.45(3H, d, J=6Hz) , 2.48 (2H, q, J=7Hz) , 2.75(1H, dd, J=8, 15Hz) , 3.25 (1H, dd, J=8, 15Hz) , 2.9-4.0(2H, br.s), 4.90(1H， t， q,J=8, 6Hz), 6.59(2H, s) 。
参考例 3
2- ( 9一メチル—9 H—キサンテン一 9—ィル） プロピオン酸 （化合物 A) 、 2— （9ーメチルー 9H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸 （化合物 B) 及び 2— (9 H—キサンテン— 9一ィル） ブロピオン酸 （化合物 C)
n—へキサンで洗浄した水素ィヒナトリウム 55mg (1.26mmol) のテトラヒドロ フラン 5mlの懸濁液にジイソプロピルアミン 316mg (3.13画 ol) を加え、 次い で 2— （ 9 H—キサンテン一 9一ィル） 酢酸 300mg (1.25匪 ol) のテトラヒド 口フラン 4ml溶液を滴下した。 滴下終了後、 20分間加熱璟流し、 さらに— 15 °Cに冷却して 1.6 n—ブチルリチウム溶液 1,2 ml (1.9ramol) を加えた。 同温 度で 15分間撹拌した後、 ヨウ化メチル 53 lmgのテ卜ラヒドロフラン 2ml溶液 を 10分間で滴加し、 同温度でさらに 1時間撹拌した。 氷浴にかえ、 希重曹水を カロえて、 反応を終結させ、 塩化メチレンで洗浄した。 水層を濃塩酸で酸性にし、 エーテルで 2回抽出した。 エーテル層を水、 ついで飽和食塩水で洗い、 溶剤を留 去して、 標記化合物 A, B及び Cの混合物を得た。 この混合物は精製せず次の反 応に用いた。

Claims

O 93/06096 48
求の範囲
- —般式
Figure imgf000050_0001
[式中、 R 1 および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子またはハロゲン一低級アルキル基を示し、 R3 は、 水素原子または ®及アルキル基を示し、
R ま、 1乃至 3個の置換基を有し、 5乃至 6員環状へテロシクリ基と縮環し てもよいフエニル基もしくはナフチル基 〔該置換基は、 低級アルキル基、 ハロゲ ノー低級アルキル基、 アルコキシ一S¾アルキル基、 ■アルキルチォ一低 級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルケニル基、 ίδ¾アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 ァラル キルチ才基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ^5アルキルスルフ ィニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 β¾アルキル スルホニゾ bS、 ァリールスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子 、 シァノ基またはニトロ基を示す。 ） を示し、
R5 は、 水素原子または纖アルキル基を示し、
Aは、 低級アルキレン基を示し、
Bは、 酸素原子または硫黄原子を示し、
nは、 0又は 1を示す。 ]
を有する 性ヘテロシクリル化合物。
2 . R 1 および R2力 s水素原子、 メチル基； ェチル基、 メトキシ基、 ェ卜キシ基 、 弗素原子、 塩素原子または臭素原子である請求項 1記載の化合物。
3. R 1 および R2力 s水素原子である請求項 1記載の化合
4. R 3 力水素原子、 メチル基またはェチル基である請求項 1記載の化合物。 5- R3 力水素原子またはメチル基である請求項 1記載の化合物。
6. R4 力^乃至 3個の置換基を有し、 d -C4 アルキルで置換されていても よぃジヒドロフリルもしくはジヒドロチェニル璟と縮環されてもよぃフェニル基
(該置換基の 1乃至 2個は、 オルソ位に ί¾し、 それらが、 d — C4 アルキル 基、 ハロゲノー d — C- アルキル基 （特に、 トリフルォロメチル、 2—フルォ ロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 1— (フル才ロメチル） ェチル基) , C, - C4 アルコキシ一 d - Ο アルキル基、 Ci - C 4 アルキルチオ一 d — アルキル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエ二ルブロピル基、 Cz 一 アルケニル基、 C, 一 C4 アルコキシ基、 C6 ーァリールォキシ基、 C7 ― d。ァラルキルォキシ基、 d — アルキルチ才基、 C6 — d。ァリールチオ 基、 G7 一 C10ァラルキルチオ基、 Ci -CH アルコキシカルボニル基、 C, 一 アルキルスルフィニル基、 d — C4 アルキルスルホニル基、 CB -C9 ァ リ—ルスルホニル基、 C7 -Cs ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子または 二卜口基である。 ） である請求項 1記載の化合物。
7. が 2乃至 3個の置換基を有し、 d -C^ アルキルで置換されていても よいジヒドロフリルと縮環されてもよいフエニル基 （該置換基の 2個は、 オルソ 位に存在し、 それらが、 d — C4 アルキル基、 Ci -CH アルコキシ一
Ci -C^ アルキル基、 Ci - C アルキルチォー d - Ο アルキル基、 C2 - C アルケニル基、 Ci -CH アルコキシ基、 C7 — C10ァラルキルォキシ基 、 C, -C^ アルキルチオ基、 Cs -C7 ァリ一ルチオ基、 ベンジル オ基、 フ エネチルチオ基、 3—フエニルブロピルチオ基、 メトキシカ）レボニル基、 メチル スルフィニル基、 d - C4 アルキルスルホニル基、 C6 -Cs ァリールスルホ ニル基、 C7一 C9 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子またはニトロ基であ る） である請求項 1記載の化合物。
8. R4 が 2乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該置換基の 2個は、 オルソ 位に存在し、 それらが、 Ci -C^ アルキル基 （特に、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソブロピル基） 、 Ci -C^ アルコキシ一 Ci 一 C アルキル基 (特に、 メ卜キシメチル、 メ卜キシェチル、 エトキシメチル、 エトキシェチル基） 、 Cl -C^ アルキルチオ一 d — C4 アルキル基 （特に、 メチルチオメチル、 メチル チォェチル、 ェチルチオメチル、 ェチルチオェチル基） 、 C2 -C^ アルケニル 基 （特に、 ビニル、 ァリル基） 、 Ci -CH アルコキシ基 （特に、 メトキシ、 ェ トキシ、 ブロボキシ、 イソプロポキシ基） 、 C7一 C9 ァラルキルォキシ基 （特 に、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ基） 、 d — C4 アルキルチオ基 （特に 、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソブロビルチオ、 tーブチルチオ 基） 、 CS -CT ァリールチオ基 （特に、 フエ二ルチオ、 2—トリルチオ基） 、 CT -CS ァラルキルチオ基 （特に、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ基） 、 Cl -C^ アルキルスルホニル基（特に、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル基） C6 -C7 ァリールスルホニル基 （特に、 フエニルスルホニル、 2—トリルスル ホニル） 、 C7 -Cs ァラルキルスルホニル基 （特に、 ベンジルスルホニル、 フ エネチルスルホニル基） 、 ハロゲン原子 （特に、 弗素原子、 塩素原子） または二 トロ基である。 ） である請求項 1記載の化合物。
9. R5 カ'水素原子、 メチル基またはェチル基である請求項 1言 S載のィ匕合物。
0. R5力、 水素原子である請求項 1記載の化合物。
11. A力 d — アルキレン基である請求項 1記載の化合物
2. A^C一 C2 アルキレン基である請求項 1記載のィヒ合物 c
3. B力隨原子である請求項 1記載の化合物。
14. nが 0である請求項 1記載の化合物。
15. R1 および R2が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ 基、 弗素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 R3力 s水素原子、 メチル基また はェチル基であり、 R 4力5' 2乃至 3個の置換基を有し、 d アルキルで置 換されていてもよいジヒドロフリルもしくはジヒドロチェニル環と縮環されても よいフエニル基 （該置換基の 1乃至 2個は、 オルソ位に し、 それらが、 C 一 C4 アルキル基、 ハロゲノ— CT -CH アルキル基 （特に、 トリフルォロメチ ル、 2—フルォロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 1一 （フルォロメチル） ェチ ル基） 、 Ci - C4 アルコキシ一 Cレ ー Ci アルキル基、 d 一 C- アルキルチ ォー d - C アルキル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエ二ルブロピル 基、 C2 - C4 アルケニル基、 d - C アルコキシ基、 C6 ーァリールォキシ 基、 C7 — C10ァラルキルォキシ基、 Ci -Ο アルキルチオ基、 C6 一 C10ァ リールチオ基、 C7 一 C10ァラルキルチオ基、 Ci -CH アルコキシカルボニル 基、 d — C4 アルキルスルフィニル基、 Ci -C4 アルキルスルホニル基、 C6 -C9 ァリールスルホニル基、 C7 一 C9 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲ ン原子またはニトロ基である。 ） であり、 R5が水素原子、 メチル基またはェチ ル基であり、 Aが d アルキレン基であり、 B力 s隨原子または硫黄原子 であり、 nが 0である請求項 1記載の化合物。
16. R1 及び R2か'水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 弗素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 R3力 s水素原子、 メチル基または ェチル基であり、 力 2乃至 3個の置換基を有し、 d — アルキルで置換 されていてもよいジヒドロフリルと縮璟されてもよいフエニル基 （該置換基の 2 個は、 オルソ位に し、 それらが、 C. -C^ アルキル基： d -C4 アルコ キシー d アルキル基、 Ci - C4 アルキルチオ一 d -C^ アルキル基 、 C2 -C4 アルケニル基、 Ci -C-, アルコキシ基、 C7 一 C10ァラルキルォ キシ基、 C 一 アルキルチ才基、 Cs — C7 ァリ一ルチオ基、 ベンジルチオ 基、 フエネチルチオ基、 3—フエニルブロピルチオ基、 メトキシカルボニル基、 メチルスルフィニル基、 d -Ο アルキルスルホニル基、 C6 — C3 ァリール スルホニル基、 CT一 C9 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子またはニトロ 基である) であり、 R5力水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 Aが、 d -C^ アルキレン基であり、 Bが酸素原子または硫黄原子であり、 nが 0で ある請求項 1記載の化^ ¾。
1了. R1 及び R2力 s水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 蔸素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 R3力水素原子、 メチル基または ェチル基であり、 力^乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該置換基の 2 個は、 オルソ位に擁し、 それらが、 Ct — C4 アルキル基（特に、 メチル、 ェ チル、 ブロピル、 イソブロビル基） 、 -Ο アルコキシ— -C^ アルキ ル基 （特に、 メ卜キシメチル、 メ卜キシェチル、 エトキシメチル、 ェ卜キシェチ ル基） . Ci -C^ アルキルチオ一 d -C^ アルキル基 （特に、 メチルチオメ チル、 メチルチオェチル、 ェチルチオメチル、 ェチルチオェチル基） 、 C2 — C4 アルケニル基 （特に、 ビニル、 ァリル基） 、 d アルコキシ基 （特に
、 メトキシ、 エトキシ、 ブロポキシ、 イソブロポキシ基） 、 CT ~ CB ァラルキ ルォキシ基 （特に、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ基） 、 Ci -CH アルキ ルチオ基 （特に、 メチルチオ、 ェチルチオ、 ブロビルチオ、 イソプロピルチオ、 t—プチルチオ基） 、 Ce -C7 ァリ—ルチオ基 （特に、 フエ二ルチオ、 2—卜 リルチ才基） 、 Cr -C9 ァラルキルチォ基 （特に、 ベンジルチオ、 フエネチル チォ基） 、 Ci 一 Ct アルキルスルホニル基 （特に、 メチルスルホニル、 ェチル スルホニル基） 、 Ce -CT ァリールスルホニル基（特に、 フエニルスルホニル
、 2—卜リルスルホニル基）、 ハロゲン原子 （特に、 弗素原子、 塩素原子） また は二卜口基である。 ） であり、 R5が水素原子、 メチル基またはェチル基であり 、 AT^'C! 二 C4 アルキレン基であり、 B力 S酸素原子または硫貪原子であり、 n が 0である請求項 1記載の化合物。
18. R1 および R2力水素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 R3力水素 原子またはメチル基であり、 R4 力 s 2乃至 3個の置換基を有し、 d -Ο アル キルで置換されていてもよぃジヒドロフリルもしくはジヒドロチェ二ル璟と縮環 されてもよいフエニル基 （該置換基の 1乃至 2個は、 オルソ位に存在し、 それら 力 Ci -Ο アルキル基、 ハロゲノー — アルキル基 （特に、 トリフル ォロメチル、 2—フルォロェチル、 3—フルォロブ口ピル、 1一 （フルォロメチ ル） ェチル基） 、 d アルコキシ一 d - C アルキル基、 Ci 一 C4 ァ ルキルチオ一 d - C4 アルキル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニル ブロピル基、 C2 — C4 アルケニル基、 d -C^ アルコキシ基、 C6 一ァリ一 ルォキシ基、 C7 — C10ァラルキル才キシ基、 Ci -C^ アルキルチオ基、 Ce 一 d。ァリールチオ基、 C7 — C10ァラルキルチオ基、 d — アルコキシ力 ルボニル基、 d —C4 アルキルスルフィニル基、 C, -C^ アルキルスルホ二 ル基、 C6 — C9 ァリールスルホニル基、 Cr -Cs ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子またはニトロ基である。 ） であり、 Rs力5水素原子であり、 Aが Ci -C2 アルキレン基であり、 B力 s讓原子または硫黄原子であり、 n力 0 である請求項 1記載の化合物。
19. R1 および R2力水素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 R3力 s水素 原子またはメチル基であり、 R4力 2乃至 3個の置換基を有し、 d -C4 アル キルで置換されていてもよいジヒドロフリルと縮環されてもよいフエニル基 （該 置換基の 2個は、 オルソ位に存在し、 それらが、 d — アルキル基、 d 一 C 4 アルコキシ一 d - C アルキル基、 Ci - C4 アルキルチオ一 d -C4 アルキル基、 C2 一 アルケニル基、 d -C^ アルコキシ基、 C7 — C10ァ ラルキルォキシ基、 Ci -c^ アルキルチオ基、 C6 -CT ァリ一ル オ基、 ベ ンジルチオ基、 フエネチルチオ基、 3—フエ二ルブロビルチ^基、 メトキシカル ボニル基、 メチルスルフィニル基、 Ci アルキルスルホニル基、 C6 一 Cs ァリールスルホニル基、 C7 -CS ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子 またはニトロ基である） であり、 R5力5水素原子であり、 Aが d — C2 アルキ レン基であり、 B力隨原子または硫黄原子であり、 nが 0である請求項 1記載 の化合物。
20. R1 および R2が水素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 R3力水素 原子またはメチル基であり、 力 2乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該 置換基の 2個は、 オルソ位に ί¾し、 それらが、 Ct -C4 アルキル基（特に、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソブロピル基） 、 Ci -C アルコキシ一 CT 一 C-i アルキル基（特に、 メ卜キシメチル、 メ卜キシェチル、 エトキシメチル、 ェ トキシェチル基） 、 Ci -Ο アルキルチオ— d -C4 アルキル基（特に、 メ チルチオメチル、 メチルチオェチル、 ェチルチオメチル、 ェチルチオェチル基）
、 Cz -C^ アルケニル基 （特に、 ビニル、 ァリル基） 、 Ci -C4 アルコキシ 基 （特に、 メトキシ、 エトキシ、 ブロポキシ、 イソプロボキシ基） 、 Cr -C9 ァラルキルォキシ基（特に、 ベンジル才キシ、 フエネチルォキシ基） /Ci - Ci アルキルチォ基（特に、 メチルチオ、 ェチルチオ、 ブロピルチオ、 イソブロ ピルチ才、 t一プチルチオ基） 、 Cs -Cr ァリールチオ基（特に、 フエニルチ ォ、 2—トリルチオ基） 、 Cr -Cs ァラルキルチ才基 （特に、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ基） 、 Ci -c^アルキルスルホニル （特に、 メチルスルホニル 、 ェチルスルホニル基） 、 Ce -Cr ァリールスルホニル基 （特に、 フエニルス ルホニル、 2—卜リルスルホニル基） 、 C7 -C9 ァラルキルスルホニル基 （特 に、 ベンジルスルホニル、 フエネチルスルホニル基） 、 ハロゲン原子 （特に、 弗 素原子、 塩素原子） またはニトロ基である。 ） であり、 R5力 s水素原子であり、 A力 -C2 アルキレン基であり、 Bカ'隨原子であり、 nが 0である請求項 1記載の化合物
21. 請求項 1に記載した化合物から選択された化^!を、 薬学的に許容できる ί旦体または ® 剤とともに含有する動脈硬化症の治療剤。
22. 請求項 15に記載した化^ #1から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または M 剤とともに含有する動脈硬化症の治療剤。
2 3. 請求項 1 6に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または M 剤とともに含有する動脈硬化症の治療剤。
2 4. 請求項 1 7に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または M 剤とと.もに含有する動脈硬化症の治療剤。
2 5. 請求項 1 8に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または 剤とともに含有する動脈硬化症の治療剤。
2 6. 請求項 1 9に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または MM剤とともに含有する動脈硬化症の治療剤。
2 7 . 請求項 2 '0に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または M 剤とともに含有する動脈硬化症の治療剤。
2 8 . 請求項 1に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容できる 担体または M剤とともに含有する動脈硬化症の予防剤。
2 9. 請求項 1 5に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または 剤とともに含有する動脈硬化症の予防剤。
3 0. 請求項 1 6に記載した化合物から'選択された化合物を、 薬学的に.許容でき る担体または M 剤とともに含有する動脈硬化症の予防剤。
3 1 . 請求項 1 7に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または 剤とともに含有する動脈硬化症の予■。 O 93/06096 56
3 2. 請求項 1 8に記載した化合物から選択された化合物を、薬学的に許容でき る担体または IS 剤とともに含有する動脈硬化症の予 。
3 3. 請求項 1 9に記載した化合物から選択された化合物を、薬学的に許容でき る担体または 剤とともに含有する動脈硬化症の予 。
3 4. 請求項 2 0に記載した化合物から選択された化合物を、 薬学的に許容でき る担体または β剤とともに含有する動脈硬化症の予防剤。
3 5. —般式（Π) を有するカルボン酸誘導体の酸ハライド、 混合酸無水物また は活性エステルと一般式 (ΠΙ) を有する化合物とを^;させることを特徵とする 一般式 ( I ) を有する化合物の製法。
Figure imgf000058_0001
( Γ )
[式中、 R 1 および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 疆アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子または八口ゲノ一皿ァルキル基を示レ、
R3 は、 水素原子または低級アルキル基を示し、
FT は、 1乃至 3個の置換基を有し、 5乃至 6員環状へテロシクリ基と縮環し てもよいフエニル基もしくはナフチル基（該置換基は、 低級アルキル基、 ハロゲ ノー低級アルキル基、 燈及アルコキシ一g¾アルキル基、 ig Sアルキルチオ一低 級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 ァラル キルチオ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子 、 シァノ基またはニトロ基を示す。 ） を示し、
R5 は、 水素原子または籠アルキル基を示し、
Aは、 低級アルキレン基を示し、
Bは、 酸素原子または硫黄原子を示し、
nは、 0又は 1を示す。 ]
3 6. 一般式 （Π ) を有するカルボン酸誘導体の酸ハライドと一般式 （ΠΙ) を有 する化合物とを反応させることを特徴とする"^式 （I ) を有する化^!の製法
Figure imgf000059_0001
( I )
[式中、 R 1 および R2 は、 同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子または/、ロゲノ一低級アルキル基を示レ、 R3 は、 水素原子または腿アルキル基を示し、
R4 は、 . 1乃至 3個の置換基を有し、 5乃至 6員環状へテロシクリ基と縮環し てもよいフエニル基もしくはナフチル基 （該置換基は、 ®l及アルキル基、 ハロゲ ノー低級アルキル基、 アルコキシ一 アルキル基、 アルキルチオ一低 級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 ァラル キルチオ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子 、 .シァノ基またはニトロ基を示す。 ） を示し、
R5 は、 水素原子または ァリレキル基を示し、
Aは、 低級アルキレン基を示し、
Bは、 酸素原子または硫黄原子を示し、
nは、 0又は 1を示す。 ]
3 7. 一般式 (Π) を有するカルボン酸誘導体の混合醜水物酸と一般式 (ΠΓ) を有する化合物とを させることを特徴とする" IS式 ( I ) を有する化合物の
Figure imgf000060_0001
( I )
式中、 R 1 および R2 は、 同一または異なって、 水素原子、 腿アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子またはノ、 Ciゲノ一腿アルキル基を示し、.
R3 は、 水素原子または低級アルキル基を示し、
は、 1乃至 3個の置換基を有し、 5乃至 6員環状へテロシクリ基と縮環し てもよいフエニル基もしくはナフチル基（該置換基は、 讓アルキル基、 ハロゲ ノー低級アルキル基、 ■アルコキシ一 ίδ δアルキル基、 ίΒ δアルキルチオ一低 級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 ァラル キルチオ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリ一ルスルホニリレ基、 ァラルキルスルホニル基、 ハロゲン原子 、 シァノ基またはニトロ基を示す。 ：） .を示し、 -
R 5 は、 水素原子または低級アルキル基を示し、
Aは、 低級アルキレン基を示し、
Bは、 酸素原子または硫黄原子を示し、
nは、 0又は 1を示す。
3 8 . 一般式 （H ) を有するカルボン酸誘導体の活性エステルと一般式 （ΙΠ) を 有する化合物とを反応させることを特徴とする 式
( I ) を有する化合物の製法。
Figure imgf000061_0001
( I ) 式中、 ： 1 および R2 は、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子またはハ ゲノー ^ δアルキル基を示し、 .
R 3 は、 水素原子または ® ¾アルキル基を示し、 ·
R4 は、 1乃至 3個の置換基を有し、 5乃至 6員環状へテロシクリ基と縮環し てもよいフエニル基もしくはナフチル基 （該置換基は、 低級アルキル基、 ハロゲ ノー低級アルキル基、 磁及アルコキシ一S¾アルキル基、 ァルキルチオ一低 級アルキル基、 ァラルキル基、 讓アルケニル基、 縫アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ®1δアルキルチオ基、 ァリールチオ基、 ァラル キルチオ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 β¾アルキリレ スルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ノ、ロゲン原子 、 シァノ基またはニトロ基を示す。 ） を示し、
R5 は、 水素原子または低級アルキル基を示し、
Αは、低級アルキレン基を示し、
Bは、 酸素原子または硫黄原子を示し、
nは、 0又は 1を示す。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0632036A2 (en) * 1993-06-30 1995-01-04 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
KR20030059835A (ko) * 2000-12-07 2003-07-10 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 관상동맥 질환 또는 동맥경화증에 대한 ａｂｃａ-1 상승화합물로서의 1,3,5-트리아진 및 피리미딘
US6995285B2 (en) 2000-12-07 2006-02-07 Cv Therapeutics, Inc. ABCA-1 elevating compounds
WO2005030185A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4489090A (en) * 1983-05-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Dibenzocycloalkanamido and dibenzothioxanthenyl benzoic acids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4999373A (en) * 1988-03-30 1991-03-12 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4489090A (en) * 1983-05-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Dibenzocycloalkanamido and dibenzothioxanthenyl benzoic acids

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 69, No. 1, 2812q (1968). *
See also references of EP0636619A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0632036A2 (en) * 1993-06-30 1995-01-04 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
EP0632036A3 (en) * 1993-06-30 1995-01-18 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US5534529A (en) * 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US5614550A (en) * 1993-06-30 1997-03-25 Sankyo Company, Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof

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