WO1992006096A1 - Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor - Google Patents

Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor Download PDF

Info

Publication number
WO1992006096A1
WO1992006096A1 PCT/JP1991/001367 JP9101367W WO9206096A1 WO 1992006096 A1 WO1992006096 A1 WO 1992006096A1 JP 9101367 W JP9101367 W JP 9101367W WO 9206096 A1 WO9206096 A1 WO 9206096A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl group
pyrimidine
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/001367
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Kiyokawa
Satoshi Yamada
Keisuke Miyajima
Kinji Hashimoto
Masatoshi Inai
Makoto Inoue
Kunihiko Tatsumi
Takeshi Yamauchi
Kazunobu Kurisu
Yoshifumi Chone
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to KR1019920701366A priority Critical patent/KR927003595A/ko
Priority to US07/854,619 priority patent/US5420128A/en
Publication of WO1992006096A1 publication Critical patent/WO1992006096A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine derivative that inhibits the onset of androgen action, a method for producing the same, and an androgen inhibitor.
  • Androgens male hormones
  • reproductive organs and accessory genitals prostate and sperm glands
  • spermatozoa genitals
  • Estrogens male hormones
  • prostate enlargement female hirsutism
  • male-type baldness or pimples can occur.
  • About 30% of men over 60 years of age have enlarged prostates, and half of them have symptoms of benign prostatic hyperplasia such as dysuria o
  • testosterone testosterone, androstenedione, dehydroepiandrosterone and the like are known. It is also known that 85% of androgens synthesized in the testes of adult men are testosterone.
  • testosterone is converted into 5-dihydrotestosterone (5a-DHT) by 5-reductase, then binds to a receptor and enters the nucleus to activate the gene.
  • 5-dihydrotestosterone 5a-DHT
  • chlormadinone acetate As substances inhibiting the onset of action of these androgens, chlormadinone acetate, flutamide, hydroquinflutamide and the like are known. However, the inhibitory effects of these compounds on androgen activity are not fully satisfactory, and therefore, the therapeutic effects on prostatic hypertrophy, female hirsutism, male-type baldness', or acne, etc., were not sufficient.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound which is excellent in inhibiting the onset of action of androgen, and is excellent in prophylactic effect on prostatic hypertrophy, female hirsutism, male-type baldness, acne and the like.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, the following general formula ⁇ ]
  • the present inventors have obtained new findings that the pyrimidine derivative represented by and the pharmaceutically acceptable salt thereof are excellent in inhibiting the onset of action of androgen, and have completed the present invention. '
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl Lower alkyl group, carboxyl group, carboxy lower alkyl group, group: C ONHRS (R 6 represents a hydrogen atom, a phenyl group or a lower alkyl group which may have a nitrogen atom), a cyano group, and substitution A phenyl group which may have a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a phenylthio group; selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group as a substituent on a phenyl ring Pheny
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a halogen lower alkyl group.
  • R 2 and R 3 may combine together to form a lower alkylene group having 3 to 5 carbon atoms.
  • the pyrimidine derivative [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are novel compounds not described in the literature, and bind to intracellular receptors and 5-DHT, Has a high inhibitory activity on the binding of the receptor to mibolerone.
  • the pyrimidine derivative of the present invention [1 ⁇ and its pharmaceutically acceptable salt can inhibit the onset of androgen action, prostatic hypertrophy caused by increased androgen action, female hirsutism, and male pattern. It has an excellent effect on the treatment of baldness and acne.
  • the present invention also provides an androgen inhibitor containing a compound represented by the following general formula [ ⁇ ] as an active ingredient.
  • R 7 is a phenylthio group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group on the phenyl ring, A phenyl lower alkylthio group or group which may have 1 to 3 substituents selected from the same group on the ring:
  • R 3 is a cycloalkyl group.
  • a pyridyl group or a phenyl ring which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group and a lower alkyl group as a substituent.
  • R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkyl group or a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula [m] like the compound represented by the above [ ⁇ ], binds to the binding of a cellular receptor to 5 ⁇ -DHT, the binding of an intracellular receptor to mibolerone, and the like. In addition, it has inhibitory activity. Therefore, the androgen inhibitor of the present invention containing the compound represented by the above general formula [III] may also inhibit the expression of androgen action. It has excellent effects on the treatment of prostatic hypertrophy caused by increased androgen action, female hair growth, male baldness or acne.
  • Examples of the lower alkyl group in the above general formulas ⁇ ] and [ ⁇ ] include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, butyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl. can give.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl.
  • the alkoxycarbonyl group is removed.
  • Examples of the lower alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • halogen atom examples include chlorine, bromine, iodine, and fluorine.
  • cycloalkyl group examples include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl lower alkyl group include methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylyl, propoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, Butoxy carbonyl force 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety such as rubonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, 1-ethyl-2-methoxycarbonylbutyl, hexyloxycarbonylhexyl, and the alkyl moiety Is an alkoxycarbonylalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • carboxy lower alkyl group examples include carboxymethyl, carboxyl, 3-carboxypropyl, 1-methyl-2-carboxyethyl, 4-carboxyptyl, 1-dimethyl-2-carboxyethyl, 5-carboxypentyl, Carbohydrates with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, such as 6-carboxyhexyl group Xyl lower alkyl groups.
  • Examples of the phenyl group which may have a halogen atom include 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-bromophenyl and the like.
  • phenyl group which may have a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a phenylthio group
  • phenyl 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3,4,5-trihydroxyphenyl; 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl , 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-odophenyl, 3-odophenyl, 4-phenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-dichloro N-phenyl, 2-bromo-1-chloro-phenyl, 3,4,5-trichlorophenyl; 0-tolyl
  • phenyl lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group on the phenyl ring include, for example, benzyl, monomethylbenzyl, phenyl, trityl, 3-phenylpropyl, and phenyl.
  • Examples of the lower alkanoyloxy lower alkyl group include those having 2 to 6 carbon atoms, such as acetoxmethyl, 2-acetoxethyl, propionyloxymethyl, 2-propionyloxymethyl, and 1-hexanoyloxy 2-methylpentyl. And a lower alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms and a lower alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the hydroxy lower alkyl group include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-12-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, and 1-hydroxypentyl.
  • Examples include groups having a lower alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, such as hydroxypentyl and 6-hydroxyhexyl.
  • halogen lower alkyl group examples include, for example, monochloromethyl group, monobromomethyl, monomethyl, monofluoromethyl, dichloromethyl group, dibromomethyl, jodomethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, triiodomethyl, trifluoromethyl.
  • halogens such as methyl, monochloroethyl, monobromoethyl, monofluoroethyl, dichlorobutyl, dibromobutyl, iodobutyl, difluorobutyl, chlorohexyl, bromohexyl, eodohexyl, fluorohexyl, etc.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by an atom examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by an atom.
  • Lower alkoxy lower alkyl groups include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxybutyl, methoxyhexyl, ethoxymethyl, propoxyshetyl, isopropoxymethyl, methoxypropyl, butoxyshetyl, t-butoxyhexyl, pentyloxy Lower alkoxy lower alkyl groups in which the alkoxy portion and the alkyl portion both have 1 to 6 carbon atoms, such as shetyl, hexyloxymethyl, and hexyloxypropyl.
  • the lower alkanoyl group which may have a halogen atom includes, for example, acetoxyl, propionyl, butyryl, hexanoyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, dibromomoacetyl, tribromomoacetyl, monoiodoacetyl, torodo.
  • Acetyl monofluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, 3-chloropropionyl, 2,3-dichloropropionyl, 3,3,3-trichloropropionyl, 4-chlorobutyryl, 41
  • alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms which may have 1 to 3 halogen atoms, such as pentanoyl, 6-chlorohexanoyl, 3-fluoropionyl, and 4-fluorobutyryl.
  • hydroquin lower alkyl group that can be used include, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 1 1-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxypentyl, 5-hydroxypentyl, 1-hydroxyhexyl, 3-hydroxyhexyl, 5-hydroxyhexyl, 6-hydroxydihexyl 1-hydroxybenzyl, 2-phenyl-1-hydroxyethyl, 2,2-diphenyl-1-hydroxyethyl, 2,2,2-triphenyl 2-hydroxyethyl, 3-phenyl-1 —Hydroxypropyl, 3,3-diphenyl-1-hydroxypropyl pill, 4-phenyl-2-hydroxypen Tyl, 5-phenyl 5-hydroxyp
  • phenylthio group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include, for example, phenylthio, 2 4-chlorophenylthio, 4-chlorophenylthio, 2-bromophenylthio, 3-bromophenylthio, 4-bromophenylthio, 4-fluorophenylthio, 4-fluorophenylthio Phenylthio, 2,4-dibromophenylthio, 2,6-dibromophenylthio, 2,4,6-tribromophenylthio, 2-methylphenylthio, 3-methylphenylthio, 4-methyl Phenylthio, 2-ethylphenylthio, 4-ethylphenylthio, 3-propylphenylthio, 4-1 (t-t-
  • a phenyl lower alkylthio group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include, for example, phenyl Methylthio, 2-chlorophenylmethylthio, 3-chlorophenylphenylthio, 4-chlorophenylpropylthio, 2-bromophenylbutylthio, 3-bromophenyltert-butylthio, 4-bromophenylpentylthio, 4-Fluorophenylhexylthio, 4-Feodophenylmethylthio, 2,4-Dibromophenylmethylthio, 2,6-Dibromophenylmethylthio, 2,4,6-Tribromophenylmethylthio, 2-Methylphenylmethylthio, 1, 3-dimethylpheny
  • R 3 forces the number of carbon atoms, such as cyclopropyl O lipped Rusuru sulfamoyl group 3-8 A pyridylsulfamoyl group; a phenylsulfamoyl group, 4-monophenylphenylsulfamoyl, 41-cyanophenylsulfamoyl, 4-methylphenylsulfamoyl, Isopropylphenylsulfamoyl, 4-Bromophenylsulfamoyl, 4-Methoxyphenylsulfamoyl, 3-Methylphenyls
  • the compound represented by the general formula [I] includes, for example, the following compounds. 3- (4-phenylthiophenyl) pyrazo mouth [1,5—a] pyrimidine, 7-hydroxy-1 3- (4-phenylthiophenyl) pyrazo mouth [1,5—a] pyrimidine
  • Table 1 shows typical examples of the compound represented by the general formula [ ⁇ ].
  • the compound of the present invention represented by the above general formula [I] can be produced by various methods, for example, it can be produced by the method shown in the following reaction schemes 11 to 20.
  • R 2 1 is a lower alkoxycarbonyl two Le group
  • R u, R 1 2 and R 1 8 are the same or different and represent a lower alkyl group
  • R 1 0 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R ', R 3, R 4 and R 5 are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (2a) is reacted with a compound represented by the general formula (3) in the absence of a solvent or in an appropriate solvent in the presence of an acid, and the compound represented by the general formula (Ia) To obtain the compound of the present invention.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as pyridine, chloroform and dichloromethane, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran (THF), aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and N, N-dimethylformaldehyde ( Non-protonic polar solvents such as DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile.
  • halogenated hydrocarbons such as pyridine, chloroform and dichloromethane
  • ethers such as dioxane and tetrahydrofuran (THF)
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • N, N-dimethylformaldehyde Non-protonic polar solvents such as DMF
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile acetonitrile
  • Examples of the acid include Lewis acids such as anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride monoethyl ether complex, zinc chloride, phosphoric acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid And organic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid.
  • the use ratio of the compound (3) to the compound (2) is preferably at least equimolar. More preferably, the molar amount is 1 to 1.5 times.
  • the ratio of the acid to the compound (2) is 1 to 50 times by mole, preferably 1 to 20 times by mole.
  • the reaction is usually carried out at 50 to 150, preferably at 80 to 120. It takes place at C and ends in about 1-6 hours.
  • R 3 ′ represents a lower alkyl group, and R 4 , R 5 , R′I and R 12 are the same as described above.
  • Examples of the solvent and the acid used in this reaction include those shown in the above reaction scheme 11.
  • the ratio of the compound (4) used to the compound (2) is at least equimolar, preferably 1 to 1.5 mol.
  • the use of an acid for the above compound (2) The use ratio is 0.1 to 100 times the molar amount, preferably 1 to 50 times the molar amount.
  • the reaction is carried out usually at 50 to 150 ° C, preferably at 80 to 120 ° C, and is completed in about 1 to 5 hours.
  • a compound represented by the formula (2) is obtained from the compound represented by the formula (5) in the absence of a solvent or in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this reaction include alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating metal, alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and carbonic acid carbonate, hydrogen carbonate and the like.
  • Inorganic bases such as sodium bicarbonate and sodium bicarbonate.
  • any solvent can be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include lower alcohols such as methanol and ethanol, and mixed solvents of lower alcohols and water.
  • the mixing ratio of lower alcohol and water may be in the range of about 1: 1 to 10: 1.
  • the use ratio of the basic compound to the compound (5) is 1 to 50 times by mole, preferably i to 20 times by mole.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C., and more preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0 minutes to 2 hours Reaction process formula-4
  • the semicarbazide / mineral acid salt is added dropwise to the compound represented by the formula (6) under ice-cooling in at least an equimolar amount, preferably about 1 to 1.2 times the molar amount, and then at room temperature.
  • the reaction is carried out for 4 to 15 hours to obtain a compound represented by the formula (5).
  • any solvent can be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include lower alcohols such as methanol and ethanol, and mixed solvents of lower alcohols and water.
  • the mixing ratio of the lower alcohol and water may be in the range of about 1: 1 to 10: 1.
  • the group R 5 is a hydrogen atom.
  • the formate include methyl formate and ethyl formate.
  • This reaction is performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; N, N-dimethylformamide; and dimethylsulfoxide.
  • the usage ratio of the ester to the compound (7) may be at least equimolar, but is preferably 1.05 to 1.25 times the molar amount.
  • the reaction is preferably carried out usually under ice cooling for about 5 to 20 minutes, and then at room temperature for about 4 to 15 hours.
  • a metal hydride such as sodium alkoxide such as sodium methoxide or the like, or a metal hydride such as sodium hydride is present at least in an equimolar amount with respect to the ester.
  • the reaction product (6) is precipitated by adding water to the reaction solution, separating the aqueous layer, and adjusting the pH of the aqueous layer to 3 to 4 with a mineral acid such as hydrochloric acid.
  • a compound represented by the formula (9) is obtained by reducing a compound represented by the general formula (8) using a hydride reducing agent, and then a compound represented by the formula (9) is obtained.
  • a compound represented by the general formula (10) is obtained.
  • the compound (10) with a cyanide compound the starting material of the reaction step formula 15 is used.
  • a compound (7) is obtained.
  • the reaction for obtaining the compound (9) from the compound (8) is performed in a suitable solvent.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and diglyme; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the hydride reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diisopropyl aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride-aluminum chloride, diborane, and the like.
  • the amount of the hydride reducing agent to be used relative to the compound (8) is at least 0.5 mole, preferably about 0.6 to 1.2 mole.
  • the reaction is usually carried out under ice-melting to 100 ° C, preferably at about 0 to 50 ° C. It ends in about 30 minutes to 10 hours.
  • the reaction for obtaining the compound (10) from the compound (9) is carried out without a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent used in this reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the halogenating agent used in this reaction include, for example, thionyl chlorides such as thionyl chloride and thionyl bromide, halogenated hydrogens such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide, phosphorus trichloride, and tribromide.
  • halogenated phosphorus such as phosphorus.
  • the amount of the halogenating agent to be used relative to compound (9) is at least equimolar, preferably 1 to 1.3 times.
  • the reaction is carried out under ice-cooling to 100 ° C, preferably about 0 to 50 ° C, and is completed in about 30 minutes to 5 hours.
  • the reaction for obtaining the compound (7) from the compound (10) is performed in an appropriate solvent.
  • Solvents used in this reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, acetone, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), and hexamethylphosphate triamide (HMPA). And non-protonic polar solvents, and mixed solvents of these with water.
  • Examples of the cyanide compound used for this reaction include potassium cyanide, sodium cyanide, silver cyanide, copper cyanide, calcium cyanide, and the like.
  • the amount of the cyanating agent to be used for the compound (10) is at least equimolar, preferably 1 to 1.3 times.
  • the reaction is carried out at room temperature to 150, preferably at room temperature to about 100 ° C, and is completed in about 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (8) which is the starting material of the above reaction scheme-6, is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (11) to a usual esterification reaction. It is.
  • esterification reaction is carried out, for example, by subjecting compound (11) to a compound of the general formula:
  • the reaction is performed by reacting an alcohol represented by As the catalyst to be used, a conventional catalyst for the esterification reaction is used. Specifically, inorganic acids such as hydrogen chloride, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, perchloric acid, and trifluoromethane are used.
  • inorganic acids such as hydrogen chloride, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, perchloric acid, and trifluoromethane are used.
  • Organic acids such as acetic acid, trichloromethansulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and ethanesulfonic acid; acid anhydrides such as trichloromethanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride; Catalysts such as thionyl chloride are exemplified. Also, a cation exchange resin (acid type) can be used. The above esterification reaction is carried out without a solvent or in the presence of a suitable solvent.
  • any of the solvents used for the esterification reaction can be used, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • Examples include hydrogens, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • the use ratio of the acid to the compound (11) is preferably equimolar to 100-fold molar amount, and more preferably 10 to 30-fold molar amount.
  • the reaction is carried out at a temperature of 12 (TC to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C).
  • Compound (8) is obtained by adding an alkali metal salt of compound (11) (for example, sodium salt, potassium salt, etc.) to the general formula
  • the esterification reaction can be carried out according to a conventional method.
  • the benzoic acid derivative represented by the general formula (12) is reacted with a phenylthio derivative represented by the general formula (27), and the starting material represented by the general formula (7)
  • the compound represented by (11) is obtained.
  • This reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • Solvents used include aprotic polar compounds such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide (DMSO), and hexamethylphosphate triamide (HMPA). Solvents can be exemplified.
  • the use ratio of the compound (27) to the compound (12) is at least equimolar, preferably a slight excess. Further, the basic compound is used in an amount of at least 2 times, preferably slightly in excess of the compound (12) in order to form a salt of the compound (12) and the compound (27).
  • the reaction is usually performed at room temperature to 180 ° C, and is completed in about 30 minutes to 24 hours. Reaction process formula-9
  • R 1, R 3, R 4, R 5 and R 2 1 are as defined above.
  • reaction scheme - 1 the compound obtained ([-a) force, et al, the lower alkoxycarbonyl two Le group represented by group R 2 1 desorbed, the general formula (1-c) The compound represented by is obtained.
  • the reaction is carried out without solvent or in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • the solvent any solvent that does not adversely affect the reaction can be used.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; amines such as pyridine, piperidine and triethylamine; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aprotic polar solvents such as dimethylformamide (DMF), hexamethylphosphoric triamide (HMPA) and dimethyl sulfoxide (DMSO), carbon disulfide, water, etc. can give.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • amines such as pyridine, piperidine and triethylamine
  • the ratio of the acid or base used to the compound (1-a) is preferably 1 to 200-fold molar amount, more preferably 1 to 100-fold molar amount.
  • the reaction may be carried out at room temperature to 200 ° C. (: preferably 50 to 200 ° C. for 5 minutes to 5 hours, preferably about 10 minutes to 3 hours. .
  • the compound represented by the general formula (13) is hydrolyzed to obtain a compound represented by the general formula (14).
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent in the presence of a basic compound or an acidic compound.
  • a suitable inert solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as dimethyl ether, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and anitool.
  • the basic compound include trialkylamines such as triethylamine and triptylamine, pyridine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4,3.0] nonene-1,5,1,4-diazabicyclo [2.2.
  • Organic bases such as pendene-7, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Inorganic bases such as carbonates, sodium bicarbonate, and metal bicarbonates such as aluminum bicarbonate.
  • the acidic compound include Lewis acids such as anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, and boron trichloride; inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid; trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, and methane.
  • Organic acids such as sulfonic acid, acetic acid, and formic acid, and acid-type ion exchange resins.
  • the reaction is one 2
  • the heating may be performed at a temperature of 0 to 100 ° C., preferably 110 to 80 ° C., for about 30 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • a deesterification reaction by a catalytic reduction method may be used.
  • the compound represented by the general formula (15) is obtained by decarboxylation from the compound represented by the general formula (14) obtained in the above reaction process formula 10-10.
  • the reaction is carried out without a solvent or in a suitable solvent, in the presence of compound (14) in the presence of a basic compound.
  • the reaction may be carried out in a sealed tube if necessary.
  • salt compound examples include aniline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, N-methylaniline, N-ethylaniline, pyridine, hypicolin, / 3-picoline, 7-picoline, 2 , 3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, triethylamine, getylamine, ethylamine, methylamine, ammonia, etc. You.
  • reaction process may be carried out at a temperature of 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C, for about 10 minutes to 12 hours, preferably for about 30 minutes to 6 hours.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 14 are the same as described above.
  • the compound represented by (16) is obtained.
  • the reaction is carried out without a solvent or in a suitable solvent.
  • aniline is used as the amine compound
  • the compound (16) which is an R 2 force in the above general formula [I], which is an 'N-phenylcarbamoyl group
  • the amine compound is in an equimolar amount to 100-fold molar amount, preferably 10-fold molar amount, relative to compound (13).
  • the reaction is carried out for about 10 minutes at a temperature of 0 to 200 ° C., preferably 100 to 180 ° C.
  • This reaction is a carboxyl group of the compound represented by the general formula (14) is converted to black port formyl group at Chionirukurora id, then reacting the Amin compound R s NH 2, based on: the R s NH CO- To obtain a compound represented by the general formula (17).
  • the reaction is performed without solvent or in a suitable solvent.
  • the amount of thionyl chloride to be used is equimolar amount to 100-fold molar amount, preferably 2- to 10-fold molar amount, relative to compound (14).
  • the reaction may be carried out at a temperature of 110 to 100 ° C, preferably ⁇ 5 to 25 ° C, for about 5 minutes to 10 hours, preferably for about 10 minutes to 3 hours.
  • phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, or the like may be used instead of thionyl chloride.
  • the amount of the amine compound used may be from equimolar amount to 50-fold molar amount, preferably from 1- to 3-fold molar amount, based on the product obtained by chromatizing the carboxyl group.
  • the reaction is carried out at a temperature of 110 to 100 ° C, preferably 15 to 25 ° C, for about 5 to 20 hours, preferably for about 10 minutes to 3 hours.
  • the compound represented by the general formula (19) is obtained by converting the carbamoyl group of the compound represented by the general formula (18) into a cyano group with thionyl chloride.
  • the reaction is performed without a solvent or in a suitable solvent.
  • the amount of thionyl chloride to be used is equimolar amount to 50-fold molar amount, preferably 2- to 10-fold molar amount, relative to compound (18).
  • the reaction may be carried out at —10 to 100, preferably at 0 ° C. to room temperature for about 5 minutes to 20 hours, preferably for about 10 minutes to 5 hours.
  • Examples of the solvent that can be used include the same solvents as those described in the reaction step formula 11. Note that, instead of thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentoxide, or the like may be used.
  • R 2 , R 4 , R 5 and R ′ 4 are the same as above, Ph represents a phenyl group, and R ′ 5 represents a lower alkyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (23) is obtained by reacting the compound represented by the formula C2).
  • the reaction for introducing a formyl group is carried out in a suitable inert solvent in the presence of sodium hydride.
  • the amount of the formate used is 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles per mole of the ester compound (20).
  • the amount of sodium hydride used is 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
  • Examples of the solvent that can be used include the same solvents as those described in the reaction scheme 1.
  • the reaction may be carried out at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C., for about 1 to 48 hours, preferably for about 5 to 24 hours.
  • the resulting compound (21) can be used in the reaction with the next compound (2), with or without isolation from the reaction solution.
  • the use ratio of the compound (2) to the compound (21) is 0.1 to 1 molar amount, preferably 0.5 to 1 molar amount.
  • the reaction may be carried out at 30 to 120 ° C, preferably at 80 to 120 ° C, for about 30 minutes to 10 hours, preferably for about 3 to 5 hours.
  • the compound represented by the general formula (2) is obtained directly from the compound represented by the general formula (6). That is, the compound (6) hydrazine ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ ⁇ 2 0 or for reacting the dihydrochloride or sulfate in the presence of acetic acid or a mineral acid. Above ⁇
  • the hydrazine is preferably used in a molar equivalent of 1 to 2 times, and may be reacted at a temperature of room temperature to 100 ° C.
  • Acetic acid or mineral acid is suitably used in an amount of preferably 1 to 2 molar equivalents with respect to hydrazine NH 2 NH 2 .
  • the ratio of (24) and the like may be the same as in Reaction Scheme-1.
  • the reaction is completed usually at room temperature to 150, preferably at room temperature to 80, in about 5 minutes to 2 hours.
  • the formed compound (25) is separated from the reaction solution, washed, and reacted in a solvent in the presence of a base to obtain a compound (Id).
  • the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as dioxane and tetrahydrafuran (THF); aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; N, N-dimethylformamide (DMF ), Aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide (DMS0) and the like.
  • Examples of usable bases include sodium alkoxide such as sodium methoxide, sodium hydride and the like. The proportion of the base used depends on the compound
  • the molar amount is an equimolar amount, preferably 1 to 3 times the molar amount of (25).
  • the reaction is usually completed at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 1 to 72 hours [3 ⁇ 4 !, preferably about 10 to 48 hours].
  • examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diborane, and diisobutylaluminum hydride.
  • sodium borohydride is used as the reducing agent, the use of a mixed solvent of a lower alcohol such as methanol and ethanol and water as the solvent is preferable.
  • the mixing ratio of lower alcohol and water is preferably about 1: 1 to 10: 1.
  • sodium chloride for the stability of sodium borohydride.
  • examples of such a base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide hydroxide.
  • the use ratio of the base is suitably 1 to 50 times, preferably 1 to 10 times the molar amount of sodium borohydride.
  • reaction is completed under ice cooling to 150 ° C., preferably 30 to 10 (TC, about 30 minutes to 5 hours).
  • a compound represented by the general formula (If) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (IC) with a halogenating agent in a solvent without or in a solvent.
  • a halogenating agent include bromosuccinimide, N-chlorsuccinimide, -bromocaprolactam, L3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, bromine, chlorine, sulfuryl chloride and the like.
  • the amount of the halogenating agent to be used is appropriately 1 to 2 times, preferably 1 to 1.5 times, the molar amount of the compound represented by the formula (I-c).
  • the reaction is completed in about 30 minutes to 5 hours at 0 to 50 ° C, preferably at a temperature other than 0 to room temperature.
  • the solvents exemplified in Reaction Scheme-1 can be used as the solvent.
  • the malondialdehyde acetal derivative represented is at least equimolar to compound (2), preferably 1 to 20 moles.
  • the reaction is completed at 50 to 150 ° C., preferably 80 to 130 ° C., for about 2 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula ⁇ ] can easily form a salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, benzoic acid, acetic acid, P-toluenesulfonic acid, Organic acids such as ethanesulfonic acid are removed.
  • the compound [ ⁇ ] of the present invention naturally includes optical isomers, syn isomers and anti-isomers. These isomers can be separated by a conventional resolution method, for example, a method using an optical resolving agent, a method using an enzyme, and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [ ⁇ ] can be obtained by reacting the compound of the general formula (30) with an alkyl orthoformate such as methethyl orthoformate and ethyl ethyl orthoformate.
  • an alkyl orthoformate such as methethyl orthoformate and ethyl ethyl orthoformate.
  • the above reaction can be performed even in a solvent that does not adversely affect the reaction.Solvent is not always necessary because alkyl orthoformate also functions as a solvent.
  • Na-, o- uses about 1 to 15 times the molar amount of alkyl orthoformate to the compound of the general formula (30), and is usually carried out at 80 to 120 ° C for about 20 minutes to End by reacting for 15 hours.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, and a mixed solvent obtained by mixing these may be used.
  • N, N-dimethylformamide is used as a solvent, the reaction is completed by reacting for about 20 minutes to 2 hours.
  • a compound of the general formula (32) is obtained by reacting an acetate ditolyl derivative of the general formula (31) with a formate, and then a hydrochloride of the compound (32) and a semicarbazide is obtained.
  • This is a reaction to produce a compound represented by the general formula (30) by reacting with a salt of a semicarbazide such as sodium or sulfate.
  • Solvents used for the reaction of the compound of the general formula (31) with formate esters include solvents that do not affect the reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and N, N-dimethyl. Examples include formamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the proportion of a formate ester such as methyl formate or ethyl formate relative to the compound of the general formula (31) is at least an equivalent amount, preferably at least 1.05.
  • the reaction is preferably carried out using a 25-fold molar amount. In this reaction, it is usually preferable to carry out the reaction under ice-cooling for about 5 to 20 minutes, and then to carry out the reaction at room temperature for about 4 to 12 hours.
  • sodium alkoxide such as sodium methoxide is preferably present in at least an equimolar amount with respect to the formic ester in order to allow the reaction to proceed sufficiently.
  • water is added, the aqueous layer is separated, and the pH is adjusted to 3 to 4 with a mineral acid such as hydrochloric acid to obtain a precipitated crystal of the general formula (32).
  • the solvent used in the above reaction include solvents that do not affect the reaction, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol, or mixed solvents of these lower alcohols and water.
  • the mixing ratio of the lower alcohol and water can be in the range of about 1: 1 to 10: 1.
  • R 4 ° represents a lower alkyl group
  • X represents a halogen atom
  • R 7 and R 8 are the same as described above.
  • a compound represented by the general formula (34) is obtained by reducing a compound represented by the general formula (33) using a hydride reducing agent to obtain a compound represented by the general formula (34). Is reacted with a halogenating agent to obtain a compound represented by the general formula (35). The compound is further reacted with a cyanide compound to obtain a starting material of the reaction scheme 22. A compound represented by the general formula (31) is obtained.
  • the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (34) from the compound represented by the general formula (33) is performed in an appropriate solvent.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the hydride reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride aluminum monochloride, and diborane.
  • the amount of the hydride reducing agent to be used is at least 0.5 times, preferably about 0.6 to 1.2 times the molar amount of the compound represented by the general formula (34). This reaction is usually carried out under ice cooling to 100 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and is completed in about 30 minutes to about 10 hours.
  • the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (35) from the compound represented by the general formula (34) is carried out without a solvent or in an appropriate solvent.
  • the solvent used in this reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • halogenating agent used in this reaction examples include, for example, thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide; phosphorus trichloride; And halogenated phosphorus such as phosphorus hydride.
  • the amount of the halogenated compound to be used relative to the compound of the general formula (35) is at least equimolar, preferably i to 3 times the molar amount. This reaction is carried out under ice cooling to 100 ° C., preferably about 0 to 50 ° C. It ends in about 0 minutes to 5 hours.
  • the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (31) from the compound represented by the general formula (35) is performed in an appropriate solvent.
  • Solvents used in this reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphate triamide; and solvents and water. And the like.
  • Examples of the cyanide compound used for this reaction include potassium cyanide, sodium cyanide, silver cyanide, copper cyanide, calcium cyanide, and the like.
  • the amount of the cyanating agent to be used is at least equimolar, preferably 1 to 1.3 times the molar amount of the compound represented by the general formula (35). This reaction is carried out at room temperature to 150 ° C., preferably at room temperature to about 100 ° C., and is completed in about 1 to 5 hours.
  • the compound represented by the general formula (33) is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (36) to a usual esterification reaction.
  • the reaction is carried out by reacting an alcohol represented by the following formula.
  • a catalyst to be used a catalyst used in the esterification reaction is used. Basically, hydrogen chloride, Acids, phosphoric acid, inorganics such as polyphosphoric acid, boron trifluoride, perchloric acid, trifluoroacetic acid, trichloromethansulfonic acid, naphthylenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid Examples thereof include organic acids such as acids, acid anhydrides such as trichloromethanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and thionyl chloride.
  • a cation exchange resin (acid type) can be used.
  • the above esterification reaction is carried out without a solvent or in the presence of a suitable solvent.
  • any of the solvents commonly used in esterification reactions can be used, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. Examples thereof include hydrogens, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • the use ratio of the acid to the compound of the general formula (36) is preferably equimolar to 100-fold molar amount, and more preferably 10 to 30-fold molar amount.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (33) is obtained by converting the compound represented by the general formula (34) into an alkali metal salt (for example, sodium salt, potassium salt, etc.),
  • an alkali metal salt for example, sodium salt, potassium salt, etc.
  • a method of reacting a halide compound represented by the following formula a method of reacting a compound of the general formula (36) with diazoalkanes such as diazomethane, diazoethane, diazopropane, and the like. After conversion, the general formula:
  • R 3 and X are the same as described above, and R 4I , R 42 , and R 43 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (39) is obtained by reacting the benzoic acid derivative represented by the general formula (38) with the phenylthio derivative represented by the general formula (38). This reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide, and examples of the solvent used include lower alcohols such as methanol and ethanol.
  • the compound of the general formula (37) is used at least in an equimolar amount, preferably in a slight excess. Since the basic compound forms a salt of the compound of the general formula (37) and the compound of the general formula (38), the basic compound is at least twice as much as the compound of the general formula (37), preferably a slight excess. It is good to use.
  • the above reaction is carried out by reacting a halogenosulfonic acid compound with a compound represented by the above general formula (40) to introduce a sulfonic acid group, and then subjecting the compound to a general amide bond formation reaction to obtain a compound of the general formula (41) Is obtained.
  • halogenosulfonic acid examples include chlorosulfonic acid, bromosulfonic acid and the like.
  • the compound represented by the above general formula (40) is reacted by using about 20 to 25 times by mole of halogenosulfonic acid, and is reacted at about 80 ° C. for 1 to 3 times. By reacting for about an hour, halogenosulfonic acid can be introduced onto the phenyl ring.
  • a compound having a basic group is reacted with a pharmaceutically acceptable acid, and a compound having an acidic group is converted into a pharmaceutically acceptable basic compound.
  • the salt can be easily formed by the action of Examples of the acid include the anhydrous acid and the organic acid exemplified in the compound of the general formula [I].
  • the basic compound include sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, metal hydroxides such as 7] calcium oxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and aluminum carbonate such as hydrogen carbonate carbonate. Or bicarbonate.
  • the compound represented by the general formula [ ⁇ ] naturally contains an optical isomer. These isomers can be separated by the same resolution method as described above.
  • the compound [[] or [II] of the present invention is usually used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the formulations are prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants which are commonly used.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment. Representative examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections.
  • any carrier widely used in this field can be used as a carrier, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, and the like.
  • Excipients such as kaolin, crystalline cellulose, gay acid, etc., binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone Disintegrators such as dried starch, sodium alginate, agar-free, agarin powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch and lactose Disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc., absorption promoters such as quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, starch, milk, kaolin, bentonite And adsorbents such as colloidal baking acid, lubricating agents such
  • a carrier those conventionally known in the art can be widely used.
  • examples include binders such as rubber powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar.
  • conventionally known carriers can be widely used, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride, etc.
  • the liquid preparation, emulsion and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood and blood, and when formed into the form of these liquid preparations, emulsion and suspension,
  • All diluents used in this field can be used as diluents, such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxydized isostearyl alcohol, and polyoxyethylene.
  • sorbitan fatty acid esters such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxydized isostearyl alcohol, and polyoxyethylene.
  • sorbitan fatty acid esters a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizers, buffers, and soothing agents may be used.
  • coloring agents may be added to the therapeutic agent.
  • coloring agents for example, white vaseline, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used as diluents.
  • the amount of the pyrimidine derivative of the present invention [ ⁇ or its salt to be contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be selected from a wide range, but it is usually preferably 1 to 70% by weight in the whole composition. .
  • the content of the compound represented by the general formula (II) in the pharmaceutical preparation may be 1 to 70% by weight in the whole composition in the same manner as described above.
  • the administration method of the pharmaceutical preparation according to the present invention is not particularly limited, and is administered by a method according to various preparation forms, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • they are intravenously administered alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acid, and if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. You.
  • suppositories they are administered rectally.
  • external preparations such as lotions, creams and ointments, they are applied and administered.
  • the dosage of the above pharmaceutical preparation is determined according to the usage, age, sex and other conditions of the patient, the degree of the disease, etc., and the amount of the compound of the present invention is usually 1 to 10 O / kg / body weight per day. mg, preferably 5 to 20 mg, and can be administered in 2 to 4 divided doses per day.
  • the pyrimidine derivative of the present invention represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting the onset of androgen action, and therefore, as an androgen inhibitor, prostate caused by enhanced androgen action It can be suitably used for the treatment of hypertrophy, female hair growth, male-type baldness or acne.
  • the androgen inhibitor of the present invention containing the compound represented by the general formula [ ⁇ ] also has an activity of inhibiting the onset of androgen action. It can be suitably used for the treatment of female hirsutism, male-type baldness or acne.
  • the organic layer was washed twice with 100 ml of 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the aqueous layer and the washing solution were combined, adjusted to pH 3 to 4 with concentrated hydrochloric acid, and stirred under ice-cooling. One hour later, the precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain 1-formyl-14-phenylthiophene diacetylacetonitrile.
  • the obtained f loaf product is washed with a 5N aqueous solution of sodium hydroxide (i5) and The mixture was added to ethanol (15 Oml) and heated under reflux for 25 minutes. The heating was stopped, water (300 ml) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes. The precipitate was washed with water and dried to obtain 8.53 g of the title compound.
  • the extract was combined with the above organic layer, washed with saturated saline (30077 ⁇ X2), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to remove 1-hydroxymethyl-3-methoxy-4-phenylthiobenzene. Obtained.
  • the benzene layer is further extracted with a 5% aqueous sodium hydroxide solution (50 ⁇ 6), and the extract and the above aqueous layer are combined, adjusted to pH 2-3 with hydrochloric acid, and the precipitate is collected by filtration, washed with water, and dried. Methyl-4 monophenylthiobenzoic acid (1.55 g) was obtained.

Description

一 一 明 細 書
ピリミジン誘導体、 その製造方法およびアンドロゲン阻害剤 く技術分野〉
本発明は、 アンドロゲンの作用発現を阻害する新規なピリミジン誘導体、 その 製造方法およびアンドロゲン阻害剤に関する。
<背景技術 >
アンドロゲン （男性ホルモン） は、 主として成人男性の精巣で合成されるもの であり、 生殖器官と副生殖器 （前立腺、 ***） の機能維持、 ***形成等の作用 を有している。 これらアンドロゲンとエストロゲン （女性ホルモン） との均衡が 崩れ、 アンドロゲンの作用カ昂進すると、 前立腺の肥大、 女性の多毛、 男性型の ハゲまたは二キビ力、'起こることが知られている。 前立腺の肥大は 6 0歳以上の男 性の約 3 0 %にみられ、 その半数に排尿困難等の前立腺肥大症の症状がみられる o
上記アンドロゲンとしては、 テストステロン、 アンドロステンジオン、 デヒド ロェピアンドロステロン等が知られている。 また、 成人男性の精巣で合成される アンドロゲンの 8 5 %がテストステロンであることも知られている。
上記テストステロンは、 前立腺の細胞内においては、 5 ーレダクタ一ゼによ り 5 ひ一ジヒドロテストステロン （5 a— D H T) になった後、 受容体と結合し て核内に入り、 遗伝子を活性化して、 上記作用を発現する。
これらのアンドロゲンの作用発現を阻害する物質としては、 酢酸クロルマジノ ン、 フルタミ ド、 ヒドロキンフルタミ ド等が知られている。 しかしながら、 これ らの化合物によるアンドロゲンの活性阻害作用は充分に満足しうるものではなく 、 そのため前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲ'または二キビ等の治療効果が 充分でなかった。
従って、 本発明は、 アンドロゲンの作用発現阻害作用にすぐれ、 前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたはニキビ等の洽療効果にすぐれた新規化合物を提 供することを目的とする。
く発明の開示 >
本発明者等は、 上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、 下記一般式 Π ] で表されるピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩がアンドロゲンの 作用発現を阻害する効果にすぐれているという新たな知見を得て、 本発明を完成 するに至った。 '
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 は水素原子または水酸基を示し、 R2 は水素原子、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 炭素数が 3 〜 8のシクロアルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 カルボキ シル基、 カルボキシ低級アルキル基、 基：一 C ONHRS (R 6 は水素原子、 ノヽ ロゲン原子を有することのあるフエニル基または低級アルキル基を示す） 、 シァ ノ基、 置換 £として水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 およびフエ二ルチオ基からなる群より選ばれる基を有することのあるフエニル基 、 フェニル環上に置換基として水酸基および低級ァルコキシ基からなる群より選 ばれる基を有することのあるフェニル低級アルキル基、 低級アル力ノィルォキシ 低級アルキル基、 ベンゾィル基、 ハロゲン原子を有することのある低級アルカノ ィル基または置換基としてフエニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれ る基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基を示し、 R3 は水素原子、 水 酸基、 低級アルキル基、 炭素数が 3〜8のシクロアルキル基、 ハロゲン低級アル キル基またはフエ二ル基を示し、 R 4 は水素原子、 低級アルキル基または低級ァ ルコキシ基を示し、 R5 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アル キル基またはハロゲン低級アルキル基を示す。 ただし、 R2 および R3 は共に結 合して炭素数 3〜5の低級アルキレン基を形成してもよい。 〕
かかる本発明のピリミジン誘導体 [I] およびその医薬的に許容される塩は、 文 献未記載の新規化合物であり、 細胞内の受容体と 5 一 D HTとの結合、 細胞内 の受容体とミボレロンとの結合等について高い阻害活性を有している。
したがって、 本発明のピリミジン誘導体 [ 1〗 およびそのその医薬的に許容され る塩は、 アンドロゲンの作用発現を阻害すること力でき、 アンドロゲンの作用昂 進により起こる前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたは二キビ等の治療に 優れた効果を示す。
また、 本発明は、 下記一般式 [π]で表される化合物を有効成分として含有する アンドロゲン阻害剤をも提供するものである。
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R7 はフエニル環上に置換基としてハロゲン原子、 低級アルキル基およ び低級アルコキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜 3個有することのある フエ二ルチオ基、 フヱニル環上に上記と同じ群より選ばれた置換基を 1〜 3個有 することのあるフエニル低級アルキルチオ基または基：
一 S 02 NHR 9
(式中、 R 3 はシクロアルキル基.. ピリジル基またはフエニル環上に置換基とし てハロゲン原子、 シァノ基および低級アルキル基からなる群より選ばれた基を 1 〜 3個有することのあるフエ二ル基を示す。 ） を示し、
R 8 は水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基またはハロゲン原子を示 す。 〕
一般式 [ mで表される化合物は、 上記 π ] で表される化合物と同様に、 細胞內 の受容体と 5 α— D HTとの結合、 細胞内の受容体とミボレロンとの結合等につ いて、 阻害活性を有している。 したがって、 上記一般式 [ Π]で表される化合物を 含む本発明のァンドロゲン阻害剤も、 ァンドロゲンの作用発現を阻害することが でき、 アンドロゲンの作用昂進により起こる前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型の ハゲまたは二キビ等の治療に優れた効果を示す。
上記一般式 Π] および [Π]における低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 ブチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t-ブチル、 ペンチル、 へキ シル等の炭素数が 1 〜6 のアルキル基があげられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカル ボニル、 t一ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシ カルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が 1〜 6のアルコキシカルボニル基があ げられる。
低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロボキシ、 ブトキシ、 t一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の炭素 数が 1〜6のアルコキシ基があげられる。
ハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 フッ素があげられる。
シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへキシル、 シクロォクチル等の、 炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基があげられる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、 例えばメトキシカルボ二 ルメチル、 メ トキシカルボニルェチル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキシカ ルボニルェチル、 プロボキシカルボニルメチル、 プロポキシカルボニルェチル、 イソプロボキシカルボニルメチル、 ブトキシカルボニルメチル、 t一ブトキジ力 ルボニルメチル、 ペンチルォキシカルボニルメチル、 へキシルォキシカルボニル メチル、 1ーェチルー 2—メトキシカルボニルブチル、 へキシルォキシカルボ二 ルへキシル等のアルコキシ部分の炭素数が 1〜 6でかつアルキル部分の炭素数が 1〜 6のアルコキシカルボニルアルキル基があげられる。
カルボキシ低級アルキル基としては、 例えばカルボキシメチル、 カルボキシェ チル、 3—カルボキシプロピル、 1—メチルー 2—カルボキシェチル、 4 _カル ボキシプチル、 し 1—ジメチル— 2—カルボキシェチル、 5—カルボキシペン チル、 6—カルボキシへキシル基等の、 アルキル部分の炭素数が 1〜6のカルボ キシ低級アルキル基があげられる。
ハロゲン原子を有することのあるフエニル基としては、 例えば 2—クロ口フエ ニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 3—ブ ロモフエニル、 4一ブロモフエニル、 2—ョ一ドフエニル、 3—ョードフエニル 、 4—ョ—ドフヱニル、 2—フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2， 4 ージクロ口フエニル、 2， 3—ジクロ口フエニル、 3, 5—ジクロロフエニル、 2, 6—ジクロ口フエニル、 2, 4—ジブロモフエニル、 2， 3—ジブロモフエ ニル、 3, 5—ジブ口モフヱニル、 2, 4—ジョ一ドフエニル、 3, 5—ジョ一 ドフエニル、 2, 4—ジフルオロフェニル、 3, 5—ジフルオロフェニル、 2, 3, 4—トリクロロフヱニル、 3, 4， 5—トリクロ口フエニル、 2, 3, 4— 卜リブロモフエニル、 3, 4, 5—トリブロモフエニル、 2, 3, 4—卜リヨ一 ドフエニル、 3, 4, 5—トリョードフエニル、 2, 3, 4一トリフルオロフェ ニル、 3, 4, 5—トリフルオロフヱニルなどがあげられる。
置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基およ びフヱ二ルチオ基からなる群より選ばれる基を有することのあるフヱニル基とし ては、 例えばフエニル； 2—ヒドロキシフエニル、 3—ヒドロキシフエニル、 4 ーヒドロキシフヱニル、 3, 4—ジヒドロキシフエニル、 3， 4, 5—トリヒド ロキシフエニル； 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4—フルォロ フエニル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2 一ブロモフエニル、 3—ブロモフエニル、 4一ブロモフエニル、 2—ョードフエ ニル、 3—ョードフエニル、 4ーョードフヱニル、 2, 4—ジクロ口フエニル、 3, 5—ジクロ口フエニル、 2—ブロモ一 4—クロ口フエニル、 3, 4, 5—ト リクロロフヱニル； 0—トリル、 m—トリル、 p—トリル、 2—ェチルフエニル 、 3—ェチルフエニル、 4—ェチルフエニル、 2—プロピルフエニル、 3—プロ ピルフヱニル、 4一プロピルフヱニル、 2—ブチルフヱニル、 3—ブチルフエ二 ル、 4ーブチルフヱニル、 4— t—ブチルフエニル、 2—ペンチルフエ二ル、 3 —ペンチルフエニル、 4一ペンチルフエニル、 2—へキシルフェニル、 3—へキ シルフェニル、 4一へキシルフェニル、 2, 4—ジメチルフエニル、 3, 5—ジ メチルフエニル、 2, 4—ジブチルフエニル、 3, 5—ジブチルフエニル、 3, 4， 5—トリメチルフエニル、 2 , 3， 4一 トリメチルフエニル； 2—メ トキシ フエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 4ーメトキシフヱニル、 2—エトキシフエ二 ル、 3—エトキシフエニル、 3— t一ブトキシフエニル、 4一エトキシフヱニル 、 4一へキシルォキシフエニル、 2 , 3—ジプロボキシフエニル、 3—クロ口一 4—ェチルフエニル； 2—ヒドロキシー 3—ペンチルフエニル、 3—メチルー 4 —ブロモ— 5—メトキシフヱニル；フヱニルチオフヱニルなどの、 水酸基、 ハロ ゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基およびフエ 二ルチオ基からなる群より選ばれる 1〜4個の置換基を有することのあるフエ二 ル基があげられる。
フェニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選 ばれる基を有することのあるフヱニル低級アルキル基としては、 例えばべンジル 、 一メチルベンジル、 フヱネチル、 トリチル、 3—フエニルプロピル、 フエ二 ルへキシル； 2—ヒドロキシフエニルメチル、 3—ヒドロキシフエニルメチル、 4—ヒドロキシフエニルメチル、 2— （2—ヒドロキシフエニル） ェチル、 2— ( 3—ヒドロキシフエニル） ェチル、 2— （4—ヒドロキジフエニル） ェチル、 3— （4—ヒドロキシフエニル） へキシル、 3— ( 3 , 4—ジヒドロキシフエ二 ル） プロピル； 2—メ トキシフエ二ルメチル、 3—メ トキシフエニルメチル、 4 ーメ トキシフエ二ルメチル、 4一エトキンフエニルメチル、 3—プロポキシフエ ニルブチル、 2—ブトキシフヱ二ルへキシル、 4一へキシルォキシフヱニルプロ ピル、 2， 4一ジブトキシフエ二ルプロピル、 3 , 5—ジメトキシフエ二ルメチ ル、 3 , 5—ジエトキシフエニルブチル、 2 , 3 , 4—トリメトキシフヱニルメ チルなどの、 フェニル環上に置換基として水酸基および炭素数 1〜 6のアルコキ シ基からなる群より選ばれる 1〜3個の基を有することのある、 アルキル部分の 炭素数が 1〜 6であるフヱニル低級アルキル基があげられる。
低級アルカノィルォキシ低級アルキル基としては、 例えばァセトキシメチル、 2—ァセトキシェチル、 プロピオニルォキシメチル、 2—プロピオニルォキシェ チル、 1一へキサノィルォキシー 2—メチルペンチルなどの、 炭素数 2〜 6の低 級アル力ノィル部分と炭素数 1〜 6の低級アルキル部分とを有する基があげられ ヒドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル、 2—ヒドロキ シェチル、 1 , 1—ジメチル一 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル 、 4ーヒドロキシブチル、 2—ヒドロキシブチル、 5—ヒドロキシペンチル、 1 ーヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシルなどの、 炭素数 1〜6の低級ァ ルキル部分を有する基があげられる。
ハロゲン低級アルキル基としては、 例えばモノクロルメチル基、 モノブロモメ チル、 モノョ一ドメチル、 モノフルォロメチル、 ジクロルメチル基、 ジブロモメ チル、 ジョ一ドメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロルメチル、 トリブロモメチ ル、 卜リヨ一ドメチル、 トリフルォロメチル、 モノクロルェチル、 モノブロモェ チル、 モノフルォロェチル、 ジクロルブチル、 ジブロモブチル、 ジョードブチル 、 ジフルォロブチル、 クロルへキシル、 ブロモへキシル、 ョードへキシル、 フル ォ口へキシルなどの、 1〜 3個のハロゲン原子が置換した炭素数 1〜 6のアルキ ル基があげられる。
低級アルコキシ低級アルキル基としては、 例えばメトキシメチル、 メ トキシェ チル、 メトキシブチル、 メトキシへキシル、 エトキシメチル、 プロポキシェチル 、 イソプロボキシメチル、 メ トキシプロピル、 ブトキシェチル、 t一ブトキシへ キシル、 ペンチルォキシェチル、 へキシルォキシメチル、 へキシルォキシプロピ ルなどの、 アルコキシ部分およびアルキル部分の炭素数がいずれも 1〜6である 氐級アルコキシ低級アルキル基があげられる。
ハロゲン原子を有することのある低級アルカノィル基としては、 例えばァセト キシ、 プロピオニル、 ブチリル、 へキサノィル、 モノクロロアセチル、 ジクロロ ァセチル、 トリクロロアセチル、 ブロモアセチル、 ジブ口モアセチル、 トリブロ モアセチル、 モノョ一ドアセチル、 トリョードアセチル、 モノフルォロアセチル 、 ジフルォロアセチル、 トリフルォロアセチル、 3—クロ口プロピオニル， 2 , 3—ジクロ口プロピオニル、 3 , 3 , 3—トリクロ口プロピオニル、 4—クロ口 ブチリル、 4一クロ口ペンタノィル、 6—クロ oへキサノィル、 3—フルォロプ 口ピオニル、 4—フルォロブチリル等の、 1〜 3個のハロゲン原子を有すること のある炭素数 2〜 6のアルカノィル基があげられる。
置換基としてフ ニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる基を有す ることの るヒドロキン低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル、 1 ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシー 1 , 1一ジメチ ルェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル、 1 一ヒドロキシブチル、 3—ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 3—ヒド ロキシペンチル、 5—ヒドロキシペンチル、 1—ヒドロキシへキシル、 3—ヒド ロキシへキシル、 5—ヒドロキシへキシル、 6—ヒドロキジへキシル； 一ヒド ロキシベンジル、 2—フエニル一 2—ヒドロキシェチル、 2， 2—ジフエニル一 1—ヒドロキシェチル、 2 , 2 , 2—トリフエ二ルー 1ーヒドロキシェチル、 3 —フヱ二ルー 1—ヒドロキシプロピル、 3 , 3—ジフエニル一 2—ヒドロキシプ 口ピル、 4一フエ二ルー 2—ヒドロキシペンチル、 5—フエ二ルー 5—ヒドロキ シペンチル、 6 , 6， 6—トリフエ二ルー 1—ヒドロキシへキシル、 1一フエ二 ルー 6—ヒドロキシへキシル； 1ーヒドロキシー 2—クロロェチル、 1一クロ口 —2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシー 2—クロロェチル、 1ーヒドロキシ - 2 , 2—ジクロロェチル、 1ーヒドロキシー 2 , 2 , 2—トリクロロェチル、 1ーヒドロキシ一 2—ブロモェチル、 1ーブロモー 2—ヒドロキシェチル、 1 一 ヒドロキシー 2， 2—ジブロ乇ェチル、 1ーヒドロキシ一 2， 2 , 2—トリブ口 モェチル、 2—ヒドロキシ一 2—ョ一ドエチル、 1—ヒドロキシ一 2， 2—ジョ 一ドエチル、 1ーヒドロキシメチルー 2 , 2 , 2—トリヨ一ドエチル、 1—フル オロー 2—ヒドロキシェチル、 1—ヒドロキン一 2 , 2 , 2—トリフルォロェチ ノレ、 2—ヒドロキシ一 3—クロロブ口ピル、 2—ヒドロキシ一 3 , 3—ジクロロ プロピル、 1—クロ口一 3—ヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシ _ 2， 3—ジ ブロモプロピル、 2， 2—ジブ口モー 3—ヒドロキシプロピル、 2—ョード— 3 —ヒドロキシプロピル、 1 一フルオロー 3—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキ シ一 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 2—ヒドロキシメチル一 3 , 3 , 3 - トリフルォロプロピル、 2—クロロー 2—メチル一 3—ヒドロキシプロピル、 3 ーヒドロキシー 4一クロロブチル、 2—ヒドロキン— 4—ブロモブチル、 2—ヒ ドロキシ一 3， 4ージクロロブチル、 2—ヒドロキシ一 4 , 4ージフルォロペン チル、 4—ヒドロキシー 5—クロ口ペンチル、 3—ヒドロキシ一 4一ブロモペン チル、 2—ヒドロキシ一 5—ョ一ドペンチル、 4ーヒドロキシ一 6—クロ口へキ シル、 3—ヒドロキシ—4 , 4ージクロ口へキシル、 3 , 4—ジクロロー 6—ヒ ドロキシへキシル、 3—ヒドロキシー 6—フルォ口へキシル、 5 , 5—ジフルォ 口一 6—ヒドロキシへキシル、 1―ヒドロキシ一 2—クロ口一 3—フヱニルプロ ピル、 1ーヒドロキシ— 3—フエ二ルー 4—ブロモブチル等の、 1〜3個のフエ ニル基またはハロゲン原子を有することのある、 アルキル部分の炭素数が 1〜6 の基があげられる。
フヱニル環上に置換基として、 ハロゲン原子、 低級アルキル基および低級アル コキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜 3個有することのあるフヱニルチ ォ基としては、 例えば、 フエ二ルチオ、 2—クロ口フエ二ルチオ、 3—クロロフ ヱ二ルチオ、 4—クロ口フエ二ルチオ、 2—ブロモフエ二ルチオ、 3—ブロモフ ェニルチオ、 4一ブロモフエ二ルチオ、 4一フルオロフェニルチオ、 4一ョ一ド フエ二ルチオ、 2 , 4—ジブロモフエ二ルチオ、 2 , 6—ジブロ乇フエ二ルチオ 、 2， 4， 6—トリブロモフエ二ルチオ、 2—メチルフヱニルチオ、 3—メチル フエ二ルチオ、 4一メチルフヱニルチオ、 2—ェチルフヱニルチオ、 4一ェチル フヱニルチオ、 3—プロピルフエ二ルチオ、 4一 （tーブチル） フエ二ルチオ、 4一ペンチルフエ二ルチオ、 4一へキシルフェニルチオ、 2， 4ージメチルフエ 二ルチオ、 2 , 6—ジメチルフヱ二ルチオ、 2—メチルー 4ーェチルフヱニルチ ォ、 2， 4， 6—トリメチルフエ二ルチオ、 2—メ トキシフヱ二ルチオ、 3—メ トキシフヱ二ルチオ、 4—メ トキシフエ二ルチオ、 2—エトキシフヱ二ルチオ、 4一エトキシフヱ二ルチオ、 3—プロボキシフヱ二ルチオ、 4— ( t一ブトキシ ) フエ二ルチオ、 4一ペンチルォキシフエ二ルチオ、 4—へキシルォキシフエ二 ルチオ、 2 , 6—ジメ トキシフエ二ルチオ、 2—メ トキシ一 4一エトキシフエ二 ルチオ、 2 , 4 , 6—卜リメトキシフエ二ルチオ、 2—クロロー 4—メチルフエ 二ルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4一メチルフエ二ルチオ、 2—クロロー 4—メ ト キシフエ二ルチオ、 2 , 6—ジクロロ一 4—メ トキシフエ二ルチオ、 2—ブロモ 一 4—メ トキシフエ二ルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4ーメ トキシフエ二ルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4一エトキシフヱ二ルチオ基等のハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基および炭素数 1〜6のアルコキシ基を有することのあるフエニル チォ基を例示できる。 フェニ^環上に置換基として、 ハロゲン原子、 低級アルキル基および低級アル コキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜 3個有することのあるフヱニル低 級アルキルチオ基としては、 例えば、 フエ二ルメチルチオ、 2—クロロフヱニル メチルチオ、 3—クロ口フエ二ルェチルチオ、 4—クロロフヱニルプロピルチオ 、 2—ブロ乇フヱニルブチルチオ、 3—ブロモフエ二ルー tーブチルチオ、 4一 ブロモフヱニルペンチルチオ、 4—フルオロフェニルへキジルチオ、 4—ョード フエ二ルメチルチオ、 2 , 4—ジブロモフエ二ルメチルチオ、 2， 6—ジブロモ フエ二ルメチルチオ、 2 , 4， 6—トリブロモフエ二ルメチルチオ、 2—メチル フエ二ルメチルチオ、 1 , 3—ジメチルフエ二ルェチルチオ、 4—メチルフエ二 ルイソプロピルチオ、 2—ェチルフヱニルメチルチオ、 4—ェチルフエ二ルェチ ルチオ、 3—プロピルフエ二ルメチルチオ、 4一 （tーブチル） フエニルェチル チォ、 4一ペンチルフヱニルプロピルチオ、 4一へキシルフヱ二ルメチルチオ、 2 , 4—ジメチルフヱ二ルメチルチオ、 2 , 6—ジメチルフエ二ルェチルチオ、 2—メチル一 4一ェチルフエ二ルェチルチオ、 2 , 4， 6—トリメチルフエニル メチルチオ、 2—メ トキシフヱ二ルメチルチオ、 3—メ トキシフヱニルェチルチ ォ、 4ーメ トキシフエ二ルメチルチオ、 2—エトキンフエ二ルメチルチオ、 4— エトキンフヱニルェチルチオ、 3—プロポキシフエ二ルェチルチオ、 4一 （t— ブトキシ） フヱニルプロピルチオ、 4一ペンチルォキシフエ二ルメチルチオ、 4 一へキシルォキシフエ二ルメチルチオ、 2 , 6—ジメ トキシフヱ二ルェチルチオ 、 2—メトキシー 4—エトキシフエニルプロピルチオ、 2， 4， 6—トリメ トキ シフエ二ルメチルチオ、 2—クロロー 4—メチルフエ二ルェチルチオ、 2 , 6— ジブロモ一 4一メチルフエ二ルメチルチオ、 2—クロ口一 4ーメトキシフエニル プロピルチオ、 2 , 6—ジクロ口一 4—メトキシフエ二ルメチルチオ、 2—ブロ モ一 4ーメ トキシフエ二ルメチルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4ーメトキシフエ二 ルェチルチオ、 2 , 6—ジブ口モー 4一エトキシフエ二ルメチルチオ基等のフエ ニル環上に置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基および炭素数 1〜6のアルコキシ基からなる群より選ばれた基を 1〜 3個有することがあり、 低級アルキル基部分の炭素数が 1〜 6のフエニル低級アルキルチオ基を例示でき な。 式： .
- S 02 NHR 9
(式中、 R 9 は前記に同じ。 ）
で表される置換基としては、 シクロプロピルスルファモイル基、 シクロプチルス ルファモイル基、 シクロペンチルスルファモイル基、 シクロへキシルスルファモ ィル基、 シクロォクチルスルファモイル基等の R 3 力炭素数 3〜 8のシクロアル キル基であるもの； ピリジルスルファモイル基； フエニルスルファモイル基、 4 一クロ口フエニルスルファモイル、 4一シァノフエニルスルファモイル、 4ーメ チルフヱニルスルファモイル、 4一イソプロピルフエニルスルファモイル、 4— ブロモフエニルスルファモイル、 4ーメ トキシフエニルスルファモイル、 3—メ チルフエニルスルファモイル、 4ーメチルフヱニルスルファモイル、 2—メチル フエニルスルファモイル、 2—ブロモフエニルスルファモイル、 3—ブロモフエ ニルスルファモイル、 2—ブロモフエニルスルファモイル、 3—クロ口フエニル スルファモイル、 4一ョ一ドフエニルスルファモイル、 3 , 5—ジブロモフエ二 ルスルファモイル、 3， 5—ジクロ口フエニルスルファモイル、 3 , 5—ジョー ドフエニルスルファモイル、 2—ェチルフエニルスルファモイル、 3—ェチルフ ェニルスルファモイル、 4—プロピルフエニルスルファモイル、 2—ブチルフエ ニルスルファモイル、 2—プロピルフヱニルスルファモイル、 3， 5—ジメチル フエニルスルファモイル、 3 , 5—ジェチルフエニルスルファモイル、 3—メチ ルー 5—ェチルフヱニルスルファモイル、 3 , 5—ジブ口モー 4一メチルフエ二 ルスルファモイル、 3 , 5—ジクロロー 4一ェチルフエニルスルファモイル等の R 9 が、 フヱニル環上に置換基としてハロゲン原子、 シァノ基および炭素数 1〜 6のアルキル基からなる群から選ばれた基を 1〜 3個有することのある基があげ りれる。
前記一般式 [ I ] で表される化合物には、 例えば以下の化合物が包含される。 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a〕 ピリ ミジン、 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン、
5—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン、
6—エトキシカルボニル— 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
6—エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフヱニル ) ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
6—メトキシー 7—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
6—フルオロー 7—ヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
6—クロロー 5—ェチルー 7—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル ) ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
6—フエ二ルー 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
6—メチルー 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5 -a] ピリミジン、
6—シクロへキシルー 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1， 5— a] ピリミジン、
6—フエネチルー 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリミジン、
6—べンジルー 7—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、
6 - (2—メ トキシフエ二ルメチル） 一7—ヒドロキシ一 3— （4—フエニル チォフエニル） ピラブロ [1， 5— a] ピリミジン、
6— （3， 5—ジメ トキシフエ二ルメチル） 一 7—ヒドロキシ一 3— (4—フ ェニルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
6—エトキンカルボ二ルメチルー 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [l， 5 -a] ピリミジン、
6一エトキシカルボ二ルブロピル一 7—ヒドロキシー 3— （ 3—メ トキシー 4 一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、 6—カルボキシー 7—ヒドロキシー 3— （3—メトキシー 4—フエ二ルチオフ ェニル） ビラゾロ [ 1 , 5 - a] ピリミジン、
6—カルボキシェチル一 7—ヒドロキシー 3— （3—メ トキシー 4—フヱニル チォフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
6—カルボキシー 7—ヒド口キシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン、
6一力ルバモイルー 7—ヒドロキシー 2—メチルー 3— （4一フヱニルチオフ ェニル） ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
6 - (N—フエ二ルカルバモイル） 一 7—ヒドロキシー 3— （4—フエニルチ オフェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
6— （N— 3, 4, 5—トリクロ口フエニル） 力ルバモイルー 7—ヒドロキジ — 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
6— (N—ェチル） 力ルバモイル— 7—ヒドロキシ一 3— (4—フヱニルチオ フエニル） ビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン、
6—シァノー 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、
6—ェトキシカルボ二ルー 5—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフヱニル ) ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン、
5, 7—ジヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5 一 a ] ピリミジン、
6—メ トキシカルボニル一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン、
5—ヒドロキシー 6—メ トキシカルボ二ルー 3— (4—フヱ二ルチオフエニル ) ピラブロ [1, 5— a] ピリ ミジン、
5—イソプロピル一 6—イソプロボキシカルボニル一 3— （4—フヱニルチオ フエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
5—ヒドロキシ一 6—へキシルォキシカルボ二ルー 3― ( 4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキシ一 5—シクロへキンルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1, 5— a} ピリミジン、
6—へキシルォキシカルボニル— 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 3— (3—メトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボニル一 3— （3—メトキシ一 4一フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキシー 3— （3， 5—ジメトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1, 5— a] ピリミジン、
3— （2—エトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピ リ ミジン、
7—ヒドロキシー 2—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5 -a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキジ一 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メチルー 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキシー 2—メトキシメチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラブロ [し 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 2—トリフルォロメチル一 3— （4—フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
5—メチル一2—ェトキシメチルー 3— （3—メトキシ一 4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 2—メトキシメチルー 3— （4一 フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルー 2—トリフルォロメチルー 3 - ( 4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
5， 7—ジヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
5, 7—ジヒドロキシー 6—ブトキシカルボ二ルー 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、 一 —
5, 7 ジヒドロキシー 6— t一ブトキシカルボ二ルー 3— (4—フエニルチ オフェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、
5, 7—ジヒドロキシー 6—へキシルォキシカルボ二ルー 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキシー 5—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 5—シクロプロピル一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピ ラブロ [ 1 , 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキン一 5—クロルメチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [1 , 5— a] ピリミジン、
7 -ヒドロキジ一 5—フエ二ルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5— a] ピリミジン、
5 H- 6, 7—ジヒドロー 8—ヒドロキシー 3— （4—フエ二ルチオフエニル ) —シクロペン夕 〔d〕 ピラブロ 〔1, 5— a〕 ピリミジン、
5ーェチルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキシー 5—トリフルォロメチルー 3— （4一フエ二ルチオフヱニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
5—メチル— 6—エトキシカルボニル一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [ 1 , 5 -a] ピリミジン、
6—ァセチルー 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン、
6—ベンゾィル一 7—ヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [ 1， 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 3— （4—フエ二ルチオフエニル） _ 6—トリフルォロアセ チルピラブロ [ 1， 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 6— ( 1 —ヒドロキシェチル） 一 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
7—ヒドロキン— 6— （ 一ヒドロキシベンジル） 一 3— (4—フエ二ルチオ フエ二ル-) ピラブロ [1， 5— a] ピリミジン、
7—ヒドロキシー 6— (1—ヒドロキシー 2, 2， 2—トリフルォロェチル） — 3一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
7ーヒドロキシー 6— （3—ブロモ一4—メトキシフエ二ル） 一 3— （4ーフ ェニルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
次に、 前記一般式 [Π]で表される化合物の代表例を第 1表に示す。
Δ9£一
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
o
Figure imgf000021_0001
03
O
C CN CN
Figure imgf000021_0002
-J- 3 IT.
CN
6090/Ζ6 OAV 9G.9£o/f/<llIeI.
Figure imgf000022_0001
9卜£ I6d£vh>d
960ミ9 Z6 OAV
Figure imgf000023_0001
60/s OAV/ 990.§06df/cl.d
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
.9ειedsod 9609
Figure imgf000026_0001
ΐ ¾
- 前記一般式 [I] で表される本発明化合物は、 種々の方法により製造することが でき、 例えば下記反応工程式一 1〜2 0に示される方法により製造することがで さな o
反応工程式一
Figure imgf000027_0001
(2) (l-a)
(式中、 R 2 1は低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R u、 R 1 2および R 1 8は 同一または異なって低級アルキル基を示し、 R 1 0は水素原子または低級アルキル 基を示し、 R ' 、 R3 、 R4 および R 5 は前記と同じである。 ）
上記反応は、 一般式 (2) で表される化合物と一般式 (3) で表される化合物とを 無溶媒または適当な溶媒中、 酸の存在下で反応させ、 一般式（I-a で表される本 発明化合物を得るものである。
上記溶媒としては、 例えばピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロ ゲン化炭化水素、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン （TH F) 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 N, N—ジメチルホルムアルデヒド (DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 ァセトニ卜リル等の非プロト ン性極性溶媒があげられる。 また、 上記酸としては、 例えば無水塩化アルミニゥ 厶、 塩化第 2スズ、 四塩化チタン、 三塩化ホウ素、 三フッ化ホウ素一ェチルエー テル錯体、 塩化亜鉛等のルイス酸、 リン酸、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸、 トリ クロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 酢酸等の有機酸があげられ 上記化合物 (2) に対する化合物 (3) の使用割合は、 少なくとも等モル、 好まし くは、 1〜1. 5倍モル量とするのがよい。 また、 化合物 (2) に対する酸の使用 割合は、 1〜50倍モル量、 好ましくは 1〜20倍モル量とするのがよレ、。 反応 は、 通常 50〜 1 50て、 好ましくは 80〜 1 20。Cにて行われ、 1〜 6時間程 度で終了する。
また、 上記反応においては、 一般式（[-a) で表される化合物として、 R1 が水 素原子であり、 R3 が水酸基である化合物と、 R1 力水酸基であり、 R3 が水素 原子である化合物とが同時に得られる。 これらの分離は、 従来公知の種々の方法 により行うことができ、 例えばそれぞれのアルコール等の溶媒に対する溶解度の 違いを利用して行うことができる。
反応工程式一 2
Figure imgf000028_0001
(2) (i-b)
(式中、 R3'は低級アルキル基を示し、 R4 、 R5 、 R'Iおよび R12は前記と 同じでめ o。 )
上記反応は、 一般式 (2) で表される化合物と一般式 (4) で表される化合物とを 無溶媒または適当な溶媒中、 酸の存在下で反応させ、 一般式 Π- b) で表される本 発明化合物を得るものである。
この反応に用いられる溶媒および酸としては、 前記反応工程式一 1で示したも のをあげることができる。
上記化合物 (2) に対する化合物 (4) の使用割合は、 少なくとも等モル、 好ま.し くは 1〜1. 5 ίきモル量とするのかよい。 また、 上記化^物 (2) に対する酸の使 用割合は、. 1〜1 0 0倍モル量、 好ましくは 1〜5 0倍モル量とするのがよい。 反応は、 通常 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0〜1 2 0 °Cにて行われ、 1〜5時 間程度で終了する。
反応工程式一 3
Figure imgf000029_0001
(5) (2)
(式中、 R 4 および R 5 は前記と同じである。 ）
この反応は、 上記式 (5) で表される化合物から、 無溶媒または適当な溶媒中で 塩基の存在下、 式 (2) で表される化合物を得るものである。
この反応に用いられる塩基としては、 例えば水酸化ナ卜リゥ厶、 水酸化力リゥ 厶等のアル力リ金厲水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属 炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩等 の無機塩基があげられる。
また、 溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであれば、 いずれも使用す ることができ、 例えばメタノール、 エタノール等の低級アルコール、 低級アルコ ールと水との混合溶媒等があげられる。 上記混合溶媒を用いる場合、 低級アルコ ールと水との混合割合は、 1 ： 1〜1 0 ： 1程度の範囲とすればよい。
化合物 (5) に対する塩基性化合物の使用割合は、 1〜5 0倍モル量、 好ましく は i〜2 0倍モル量とするのがよい。 また、 反応温度は室温〜 1 ϋ 0 C、 好まし くは 3 0〜1 0 0 °Cとするのがよい。 反応時問は、 〖 0分〜 2時間程度であるつ 反応工程式— 4
Figure imgf000030_0001
(5)
(式中、 R 4 および R 5 は前記と同じである。 ）
この反応は、 式 (6) で表される化合物に、 氷冷下、 セミカルバジド ·鉱酸塩を 少なくとも等モル量、 好ましくは 1〜1 . 2倍モル量程度滴下し、 つづいて室温 下で約 4〜1 5時間反応させて、 式 (5) で表される化合物を得るものである。 この反応に使用される溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであれば、 いずれも使用することができ、 例えばメタノール、 エタノール等の低級アルコー ル、 低級アルコールと水との混合溶媒等があげられる。 上記混合溶媒を用いる場 合、 低級アルコールと水との混合割合は、 1 ： 1〜1 0： 1程度の範囲とすれば よい。
反応工程式- 5
Figure imgf000030_0002
(式中、 R 1 3は低級アルキル基を示し、 R 4 および R 5 は前記と同じである。 ） この反応は、 式 (7) で表されるァセトニトリル誘導体と特定のエステルとを反 応させ、 式（6) の化合物を得るものである。
上記エステルとしてギ酸エステルを用いると、 基 R 5 は水素原子となる。 ギ酸 エステルとしては、 ギ酸メチル、 ギ酸ェチル等を例示することができる。
この反応は、 不活性溶媒中で行われるものである。 この不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等を例示することができる。 化合物 (7) に対するエス テルの使用割合は、 少なくとも等モル量であればよいが、 1 . 0 5〜 1 . 2 5倍 モル量であることが好ましい。 また、 反応は、 通常氷冷下で約 5〜 2 0分間、 次 いで室温下で約 4〜1 5時間行わせるのが好ましい。 反応を十分に進行させるた めに、 ナトリゥムメトキシド等のナトリゥ厶アルコキシド、 水素化ナトリゥム等 の金属水素化物を、 エステルに対して、 少なくとも等モル量程度存在させておく ことが好ましい。
反応生成物 (6) は、 反応液に水を加えて水層を分取し、 塩酸等の鉱酸により水 層の p Hを 3〜4に調整して析出させる。
反応工程式— 6
Figure imgf000031_0001
(8) (9)
Figure imgf000032_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R 1 4は低級アルキル基を示し、 R 4 は前記と 同じである。 ）
この反応は、 一般式 (8) で表される化合物を水素化還元剤を用いて還元するこ とにより、 式 (9) で表される化合物を得、 次いでこの式 (9) で表される化合物を ハロゲン化剤と反応させることにより、 一般式 (10)で表される化合物を得、 さら にこの化合物（10)にシアン化合物を反応させることにより、 反応工程式一 5の出 発材料である化合物 (7) を得るものである。
化合物 (8) から化合物 (9) を得る反応は、 適当な溶媒中で行われる。 上記溶媒 としては、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライム等 のエーテル類；へキサン、 ヘプ夕ン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン等 の芳香族炭化水素等があげられる。 また、 この反応に用いられる水素化還元剤と しては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化アルミニウム、 水素化ジイソプロ ピルアルミニウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム—塩化アル ミニゥ厶、 ジボラン等があげられる。 化合物 (8) に対する水素化還元剤の使用量 は、 少なくとも 0 . 5倍モル量、 好ましくは 0 . 6〜1 . 2倍モル量程度が適当 である。 反応は、 通常、 氷冶下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0て程度で行われ 約 3 0分〜 1 0時間で終了する。
化合物 (9) から化合物 (10)を得る反応は、 無溶媒または適当な溶媒中で行われ る。 この反応で用いられる溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン 等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素があげられる。 また、 この反応に用いられるハロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 臭化 チォニル等のハロゲン化チォニル、 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素等のハロゲ ン化水素、 三塩化リン、 三臭化リン等のハロゲン化リンがあげられる。 化合物 (9) に対するハロゲン化剤の使用量は、 少なくとも等モル量、 好ましくは 1〜1 . 3倍モル量である。 反応は、 氷冷下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °C程度で行 われ、 約 3 0分〜 5時間で終了する。
化合物 (10)から化合物 (7) を得る反応は、 適当な溶媒中で行われる。 この反応 で用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級ァ ルコール、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルスル ホキシド （DMS O) 、 へキサメチルリン酸トリアミ ド （HMP A) 等の非プロ トン性極性溶媒、 およびこれらと水との混合溶媒等があげられる。 また、 この反 応に用いられるシアン化合物としては、 シアン化カリウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化銀、 シアン化銅、 シアン化カルシウム等があげられる。 化合物（10)に対 するシァン化剤の使用量は、 少なくとも等モル量、 好ましくは 1〜 1 . 3倍モル 量である。 反応は、 室温〜 1 5 0で、 好ましくは室温〜 1 0 0 °C程度で行われ、 約 1〜2 4時間で終了する。
反応工程式一 7
Figure imgf000033_0001
(8) ( 式中、 1 4および R 4 は前記と同じである。 ）
この反応は、 一般式（11)で表される化合物を通常のエステル化反応に付すこと により、 上記反応工程式- 6 の出発原料である一般式 (8) で表される化合物を得 るものである。
上記のエステル化反応は、 例えば触媒の存在下で化合物（11)に一般式：
R , 4 - 0 H
(式中、 R 1 4は前記と同じである。 ）
で表されるアルコール類を反応させることにより行なわれる。 使用される触媒と しては、 エステル化反応に慣用の触媒が用いられ、 具体的には塩化水素、 濃硫酸、 リン酸、 ポリリン酸、 三フッ化ホウ素、 過塩素酸等の無機酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロロメ夕ンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸、 トリクロロメタンスルホン 酸無水物、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物等の酸無水物、 塩化チォニル等 の触媒があげられる。 また、 カチオン交換樹脂 （酸型） も使用できる。 上記のェ ステル化反応は、 無溶媒または適当な溶媒の存在下に行なわれる。 使用される溶 媒としては、 エステル化反応に惯用の溶媒のいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル類などが挙げられる。 化合物（11)に対する酸の 使用割合は、 等モル〜 1 0 0倍モル量、 好ましくは 1 0〜3 0倍モル量とするの がよい。 また、 反応温度は一 2 (TC〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜1 5 0 °Cで行な うのがよい。
また、 化合物 (8) は、 化合物（11)のアルカリ金厲塩 （例えばナトリウム塩、 力 リウム塩等） に、 一般式：
R - X
(式中、 R 1 4および Xは前記同じ）
で表されるハライ ド化合物を反応させる方法、 化合物（11)に、 ジァゾメタン、 ジ アブェタン、 ジァゾプロパン等のジァゾアルカン類を反応させる方法、 化合物 (1 Πのカルボキシ基を反応性基（酸塩化物、 アミ ドまたは無水物） に変換した後、 —般式： .
R 1 4 - O H
(式中、 R 1 4は前記と同じ）
で表されるアルコール類を反応させる方法等によっても得ることができる ( れ らのエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができる。
反応工程式一 8
Figure imgf000035_0001
(11 )
( 式中、 Xおよび R 4 は前記と同じである。 ）
この反応は、 一般式 (12)で表される安息香酸誘導体と、 一般式 (27)で表される フエ二ルチオ誘導体とを反応させて、 上記反応工程式— 7の出発原料である一般 式（11)で表される化合物を得るものである。 この反応は、 適当な溶媒中にて水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下で行われる。 使用される溶媒と しては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 N, N—ジメチルァセトァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 、 へキサメチルリン酸トリアミ ド （H M P A) 等の非プロトン性極性溶媒が例示できる。
化合物 (12)に対する化合物 (27)の使用割合は、 少なくとも等モル量、 好ましく は、 少し過剰に用いるのがよい。 また、 塩基性化合物は、 化合物（12)および化合 物 (27)の塩を形成させるため、 化合物（12)に対して、 少なくとも 2倍モル量、 好 ましくは少し過剰に用いるのがよい。 反応は、 通常、 室温〜 1 8 0 °Cにて行われ、 3 0分〜 2 4時間程度で終了する。 反応工程式— 9
Figure imgf000036_0001
α - a) (I-c)
(式中、 R 1 、 R 3、 R 4、 R 5 および R 2 1は前記と同じである。 ）
この反応は、 上記反応工程式— 1で得た化合物（[-a) 力、ら、 基 R 2 1で表される 低級アルコキシカルボ二ル基を脱離させて、 一般式 (1- c) で表される化合物を得 るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中にて酸の存在下で行われる。 溶媒としては、 この反応に悪影響を与えない溶媒であれば、 レ、ずれの溶媒も使 用でき、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ピリ ジン、 ピぺリジン、 トリェチルァミン等のアミン類、 へキサン、 ヘプタン等の脂 肪族炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 ジ メチルホルムアミ ド （DMF ) 、 へキサメチルリン酸トリアミ ド （HMP A)、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 等の非プロトン性極性溶媒、 二硫化炭素、 水 等があげられる。
使用される酸としては、 上記反応工程式— 1で示したものがあげられる。 化合物（1-a) に対する酸または塩基の使用割合は、 1〜2 0 0倍モル量、 好ま しくは 1〜1 0 0倍モル量とするのがよい。 また、 反応は室温〜 2 0 0 ° (：、 好ま しくは 5 0〜2 0 0 °Cの温度条件下で、 5分〜 5時問、 好ましくは 1 0分〜 3時 間程度行なえばよい。
Figure imgf000037_0001
(13) (14)
(式中、 R 1 、 R 3、 R 4、 R 5 および R 1 4は前記と同じである。 ）
この反応は、 一般式 (13)で表される化合物を加水分解して一般式 (14)で表され る化合物を得るものである。 反応は適当な不活性溶媒中にて塩基性化合物または 酸性化合物の存在下で行われる。 不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 ジメチルエーテル、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァニツール等のエーテル類等があげられる。 上記塩基性化合物とし ては、 例えばトリェチルァミン、 トリプチルァミン等のトリアルキルァミン、 ピ リジン、 ピコリン、 1 , 5—ジァザビシクロ 〔4 , 3 . 0〕 ノネン一 5、 1 , 4 —ジァザビシクロ 〔2 . 2 . 2〕 オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデセン— 7などの有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のァ ルカリ金厲水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩等の無機塩 基があげられる。 酸性化合物としては、 例えば無水塩化アルミニウム、 塩化第 2 スズ、 四塩化チタン、 三塩化硼素等のルイス酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸 等の無機酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 酢酸、 ギ 酸等の有機酸、 さらに酸型イオン交換樹脂等があげられる。
これらの塩基性化合物または酸性化合物は化合物（13)に対して、 1 〜100 倍モ ル量、 好ましくは 1 〜20倍モル量の割合で使用するのが適当である。 反応は一 2 0〜1 0 0 °C、 好ましくは一 1 0〜8 0 °Cの温度条件下で約 3 0分〜 4 8時間、 好ましくは 1〜2 4時間程度行えばよい。
また、 接触還元法による脱エステル化反応を使用してもよい。
反応工程式一 1 1
Figure imgf000038_0001
(14) (15) (式中、 R 1 、 R 3 、 R 4 および R 5 は前記と同じである。 ）
上記反応工程式一 1 0で得た一般式 (14)で表される化合物から脱炭酸にて一般 式 (15)で表される化合物を得るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中 にて化合物（14)を塩基性化合物の存在下で行われる。 また、 反応は必要に応じて 封管中で行ってもよい。 塩 性化合物としては、 例えばァニリン、 N, N—ジメ チルァ二リン、 N， N—ジェチルァニリン、 N—メチルァニリン、 N—ェチルァ 二リン、 ピリジン、 ひ一ピコリン、 /3—ピコリン、 7—ピコリン、 2， 3—ルチ ジン、 2 , 4—ルチジン、 2 , 5—ルチジン、 2， 6—ルチジン、 3 , 4—ルチ ジン、 3， 5—ルチジン、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ェチルァミン、 メチルァミン、 アンモニアなどがあげらる。
反応は、 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 3 0〜1 0 0 °Cの温度条件下で約 1 0分〜 1 2時間、 好ましくは約 3 0分〜 6時間行えばよい。 反応工程式一 1 2
Figure imgf000039_0001
( ） (16)
(式中、 R1、 R3、 R4、 R5、 R6 および R14は前記と同じである。 ）
—般式 (13)で表される化合物にァミン化合物 Re NH2 を反応させて一般式
(16)で表される化合物を得るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中に て行われる。 ァミン化合物として、 例えばァニリンを用いるときは前記一般式 [I ] における R2 力、 'N-フヱニルカルバモイル基である化合物（16)が得られる。 上記 アミン化合物は化合物 (13)に対して等モル量〜 1 00倍モル量、 好ましくは 1 0
〜50倍モル量の割合で使用される。
反応は、 0〜200 °C、 好ましくは 1 00〜1 80での温度条件下で約 1 0分
〜5時間、 好ましくは約 30分〜 3時間行えばよい。
反応工程式— 1 3
Figure imgf000039_0002
-
(式中、 R ' 、 R 3 、 R 4、 R 5 および R s は前記と同じである。 ）
この反応は、 一般式（14)で表される化合物のカルボキシル基をチォニルクロラ イドにてクロ口ホルミル基に変換し、 ついでァミン化合物 R s NH2 を反応させ て、 基： R s NH C O—を有する一般式 (17)で表される化合物を得るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中にて行われる。
チォニルクロライドの使用量は、 化合物（14)に対して等モル量〜 1 0 0倍モル 量、 好ましくは 2〜1 0倍モル量の割合で使用される。 反応は、 一 1 0〜1 0 0 °C、 好ましくは— 5〜 2 5 °Cの温度条件下で約 5分〜 1 0時間、 好ましくは約 1 0分〜 3時間行えばよい。 なお、 チォニルクロライドに代えて三塩化リン、 五塩 化リン等を用いてもよい。
カルボキシル基をクロ口ホルミル化した生成物に対する上記ァミン化合物の使 用量は等モル量〜 5 0倍モル量、 好ましくは 1〜 3倍モル量の割合でよい。 反応 は、 一 1 0〜1 0 0 °C、 好ましくは一 5〜2 5 °Cの温度条件下で約 5〜2 0時間、 好ましくは約 1 0分〜 3時間程度行われる。
反応工程式— 1 4
Figure imgf000040_0001
(18) (19)
(式中、 R 1 、 R 3、 R および R 5 は前記と同じである。 ）
この反応は、 一般式（18)で表される化合物の力ルバモィル基をチォニルクロラ ィドでシァノ基に変換して、 一般式（19)で表される化合物を得るものである。 反 応は、 無溶媒または適当な溶媒中にて行われる。 チォニルクロライドの使用量は、 化合物（18)に対して等モル量〜 50倍モル量. 好ましくは 2〜1 0倍モル量の割合で使用される。 反応は、 — 1 0〜1 0 0で、 好ましくは 0 °C〜室温下で約 5分〜 20時間、 好ましくは約 1 0分〜 5時間行え ばよい。
使用可能な溶媒としては、 例えば反応工程式一 1であげたと同様な溶媒があげ られる。 なお、 チォニルクロライドに代えて五塩化リン、 塩化ホスホリル、 五酸 化リンなどを使用してもよい。
反応工程式— 1 5
R2 C02R 14
14— HCOzR15
R2CH2C02R ヽ z
ΝαΗ CH
(20)
CHO
(21)
Figure imgf000041_0001
(23)
(式中、 R2、 R4 、 R5 および R'4は前記と同じ、 Phはフエニル基、 R'5は低 級アルキル基を示す。 ）
この反応は、 一般式 (20)で表されるエステル化合物にギ酸エステルを反応させ て、 位にホルミル基が導入された化合物 (21)を得、 この化合物（21)に一般式 - -
C2) で表される化合物を反応させて、 一般式 (23)で表される本発明化合物を得る ものである。
ホルミル基を導入する反応は適当な不活性溶媒中にて水素化ナトリゥ厶の存在 下で行われる。 ギ酸エステルの使用量は、 エステル化合物 (20)に対して 1〜5倍 モル量、 好ましくは 1〜2倍モル量である。 また、 水素化ナトリウムの使用量は 1〜5倍モル量、 好ましくは 1〜2倍モル量である。 使用可能な溶媒としては、 例えば反応工程式- 1であげたと同様な溶媒があげられる。 反応は、 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 0〜4 0 °Cで約 1〜4 8時間、 好ましくは約 5〜2 4時間行えば よい。
生成した化合物 (21)は反応液から単離してまたは単離することなく、 次の化合 物 (2) との反応に使用することができる。 化合物 (21)に対する化合物 (2) の使用 割合は 0 . 1〜1倍モル量、 好ましくは 0 . 5〜1倍モル量である。 また、 反応 は、 3 0〜 1 2 0 ° 好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cで約 3 0分〜 1 0時間、 好まし くは約 3〜 5時間行えばよい。
反応工程式— 1 6
Figure imgf000042_0001
(6) (2)
(式中、 R 4 および R 5 は前記と同じである。 ）
この反応は、 一般式 (6) で表される化合物から直接一般式 (2) で表される化合 物を得るものである。 すなわち、 化合物（6) に対してヒドラジン ΝΗ2ΝΗ2 · Η20 ま たはその 2塩酸塩もしくは硫酸塩を酢酸または鉱酸の存在下で反応させる。 上^ ヒドラジンは、 好ましくは 1〜2倍モル当量で用い、 好ましくは室温ないし 1 0 0°Cの温度で反応させればよい。 また、 酢酸または鉱酸はヒドラジン NH2NH2に対 して好ましくは 1〜 2倍モル当量で用いるのが適当である。
反応工程式一 1 7
Figure imgf000043_0001
(25)
塩基
Figure imgf000043_0002
(I-d)
(式中、 R3、 RJ および R5 は前記と同じ、 Rl s、 R'7および R13は同一また は異なって低級アルキル基である。 ） - この反応は、 一般式 (2)で表される化合物から一般式 (25)で表される化合物を経 て、 一般式 α-d) で表される化合物を得るものである。 化合物 (2)から化合物 (25) への反応は、 基本的に前記反応工程式- 1と同様にして行うことができる。 すなわ ち、 化合物 (2)に化合物 (24)を、 無溶媒または適当な溶媒中、 酸の存在下で反応さ せ、 化合物 (25)を析出させる。 使用可能な溶媒、 酸ならびに化合物 (2)と化合物
(24)との使用割合などは反応工程式- 1と同じでよい。 反応は通常、 室温〜 1 5 0 て、 好ましくは室温〜 8 0てで、 5分〜 2時間程度で終了する。
反応後、 生成した化合物 (25)を反応液から分離し、 洗浄後、 溶媒中にて塩基の 存在下で反応させて化合物（I - d) を得る。 溶媒としては、 例えばメタノール、 ェ 夕ノール、 イソプロパノール等の低級アルコール類、 ジォキサン、 テトラヒドラ フラン (THF) 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 N, N ージメチルホルムアミ ド (DMF) 、 ジメチルスルホキシド (DMS0)等の非プロトン性 極性溶媒等があげられる。
また、 使用可能な塩基としては、 例えばナトリゥムェトキシド等のナトリゥ厶 アルコキシド、 水素化ナトリウム等があげられる。 塩基の使用割合は、 化合物
(25)に対して等モル量、 好ましくは 1〜3倍モル量であるのが適当である。 反応 は、 通常、 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0 °Cで 1〜 7 2時 [¾!程度、 好ましく は 1 0〜 4 8時間程度で終了する。
反応工程式— 1 8
Figure imgf000044_0001
( 1- d ) (I- e ) ( 式中、 R 2、 R 4、. R 5 および R ' sは前記と同じである。 ） この反応は、 一般式（I-d) で表される化合物を還元して、 一般式（I-e) で表さ れる化合物を得るものである。 反応は溶媒中にて還元剤の存在下にて行われる。 溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アル コール類、 ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 ジメチル スルホキシド (DMS0)等の非プロトン性極性溶媒、 水等があげられる。
また、 還元剤としては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナ トリウム、 ジボラン、 水素化ジィソプチルアルミニゥ厶等があげられる。 還元剤 として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、 溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール等の低級アルコールと水との混合溶媒を使用するの力、'好ましい。 低級アル コールと水との混合割合は 1 ： 1 ~ 1 0 ： 1程度であるのが好ましい。 また、 水 素化ホウ素ナトリウムの安定性のため、 塩兹を加えるのが好ましい。 かかる塩基 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶等のアル力リ金属水酸化物 があげられる。 塩基の使用割合は水素化ホウ素ナ卜リゥ厶に対して 1〜5 0倍モ ル量、 好ましくは 1〜1 0倍モル量であるのが適当である。
反応は、 氷冷下ないし 1 5 0 °C、 好ましくは 3 0〜1 0 (TCで、 約 3 0分〜 5 時間で終了する。
Figure imgf000045_0001
( I一 c ( I- f ) (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R1 、 R3 、 R4 および R5 は前記と同じで
¾ ο ノ
この反応は、 一般式 (I-C) で表される化合物に、 無溶媒または溶媒中にて、 ハ ロゲン化剤を反応させて、 一般式 (I- f) で表される化合物を得るものである。 溶媒としては、 反応工程式- 1で例示した溶媒が使用可能である。 また、 ハロゲ ン化剤としては、 例えは ブロムスクシンイミ ド、 N-クロルスクシンイミ ド、 - ブロモカプロラクタム、 L3-ジブロモ -5,5- ジメチルヒダントイン、 臭素、 塩素、 塩化スルフリル等があげられる。
ハロゲン化剤の使用量は、 一般式 (I- c) で表される化合物に対して 1〜2倍モ ル量、 好ましくは 1〜1. 5倍モル量であるのが適当である。
反応は、 0〜 50 °C、 好ましくは 0でないし室温で、 約 30分ないし 5時間で 終了する。
反応工程式— 20
Figure imgf000046_0001
(式中、 R3°は低級アルキル基、 R2 、 R* および R5 は前記と同じである。 ） この反応は、 一般式 (2) で表される化合物に、 無溶媒または溶媒中にて、 一般 式 (26)で表されるマロンジアルデヒドのァセタール誘導体を反応させて、 一般式 (I-g) で表される化合物を得るものである。
溶媒としては、 反応工程式- 1で例示した溶媒が使用可能てあるつ 一般式 (26)で 表されるマロンジアルデヒドのァセタール誘導体は、 化合物 (2) に対して少なく とも等モル量、 好ましくは 1〜2 0倍モル量であるのが適当である。
反応は、 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0〜1 3 0 °Cで、 約 2〜2 4時間で終 Γする。
—般式 Π] で表わされる化合物は医薬的に許容される酸を作用させることによ り容易に塩を形成し得る。 該酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素 酸等の無機酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマール酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 安息香酸、 酢酸、 P-トルエンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸があ げられる。
本発明の化合物 [Π は、 当然に光学異性体ならびにシン異性体およびアンチ異 性体を含むものである。 これらの異性体は、 慣用の分割法、 例えば、 光学分割剤 を使用する方法、 酵素を使用する方法などで分離することができる。
上記一般式 [ 1 1 ]で表される化合物は桠々の方法により製造することができる力 \ 例えば下記反応工程式一 2 1〜2 6に示される方法により製造することができる。 反応工程式一 2 1
Figure imgf000047_0001
(30) (ID (式中、 R 7 および R 8 は前記と同じ。 ）
一般式 〔Π〕 で表わされる本発明の化合物は、 一般式 (30)の化合物と、 オルト ギ酸メチ儿、 オル卜ギ酸ェチル等のオル卜ギ酸アルキルとを反応させることによ り得られる。 上記反応は、 反応に悪影響を与えない溶媒中でも行うことかできる 力、 オルトギ酸アルキルが溶媒としても機能するため、 溶媒は必ずしも必要では なレ、o - 上記反応は、 一般式（30)の化合物に対してオルトギ酸アルキルを 1〜 1 5倍モ ル量程度用い、 通常 8 0〜1 2 0 °Cにて約 2 0分〜 1 5時間反応させることによ り終了する。
この反応で溶媒を用いる場合には、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン性極性溶媒、 これらを混合した混合溶媒等が使用可能である。 N， N—ジメチルホル厶アミ ド を溶媒として用いた場合、 この反応は約 2 0分〜 2時間程度反応させることによ り終了する。
反応工程式一 2 2
0
II
Figure imgf000048_0001
( 30)
( 31) ( 32 ) (式中、 R 7 および R 8 は前記と同じ。 ）
上記反応は、 一般式 (31) のァセ卜二卜リル誘導体とギ酸エステルとを反応さ せて、 一般式（32) の化合物を得た後、 この化合物 （32) とセミカルバジドの塩 酸塩や硫酸塩等のセミカルバジド鉱酸塩とを反応させ、 一般式 (30) の化合物を 製造する反応である。
一般式 （31) の化合物とギ酸エステルとの反応に使用される溶媒としては、 反 応に影響を及ぼさない溶媒、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等を例示す ることができる。 一般式 （31) の化合物に対するギ酸メチル、 ギ酸ェチル等のギ 酸エステルの使用割合は、 少なくとも等乇ル量であり、 好ましくは 1 . 0 5〜し 2 5倍モル量用いて反応させるのがよい。 本反応は、 通常、 氷冷下にて、 5分〜 2 0分程度反応させ、 次に室温下、 4〜1 2時間程度反応させるのが好ましい。 また、 上記反応に際し、 反応を十分に進行させる為にナトリウムメトキシド等の ナトリゥ厶アルコキシドを、 上記ギ酸エステルに対して少なくとも等モル量程度 存在させるのが好ましい。 反応終了後、 水を加え水層を分取し、 塩酸等の鉱酸に より p Hを 3〜4に調整し、 一般式 (32) の析出結晶を得る。
次に、 得られた一般式 (32) の化合物に、 氷冷下セミカルバジド '鉱酸塩を少 なくとも等モル量、 好ましくは i〜 1 . 2倍モル量程度滴下し、 続いて、 室温下、 4〜1 5時間程度反応させ一般式 (30) の化合物を得る。 上記反応において使用 される溶媒としては、 反応に影響を及ぼさない溶媒、 例えばメタノール、 ェ夕ノ 一ル等の低級ァルコール、 またはこれら低級ァルコールと水との混合溶媒を例示 できる。 上記混合溶媒を使用する場合、 低級アルコールと水との混合割合は、 1 ： 1〜1 0 ： 1程度の範囲のものを使用できる。
反応工程式— 2 3
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
(35) (式中、 R 4 °は低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 R 7 および R 8 は前記に同じ。 ）
この反応は、 一般式 (33)で表わされる化合物を水素化還元剤を用いて、 還元す ることにより、 一般式 (34)で表わされる化合物を得、 ついでこの一般式 (34)で表 わされる化合物をハロゲン化剤と反応させることにより、 一般式 (35)で表わされ る化合物を得、 さらにこの化合物にシアン化合物を反応させることにより、 反応 工程式— 2 2の出発材料である一般式 (31) で表わされる化合物を得るものであ 。
一般式 (33)で表わされる化合物から、 一般式 (34)で表わされる化合物を得る反 応は、 適当な溶媒中で行われる。 上記溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライム等のエーテル類；へキサン、 ヘプタン等 の脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素等があげられる。 ま た、 この反応に用いられる水素化還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 7 素化アルミニウム、 水素化ジイソプロピルアルミニウム、 水素化ホウ素リチウ 厶、 水素化ホウ素ナトリウム一塩化アルミニウム、 ジボラン等があげられる。一 般式 (34)で表わされる化合物に対する、 水素化還元剤の使用量は、 少なくとも 0 . 5倍モル量、 好ましくは 0 . 6〜1 . 2倍モル量程度用いる。 また、 この反応は、 通常、 氷冷下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0 °C程度で行われ、 3 0分〜 1 0時 問程度で終了する。
上記一般式 (34)で表わされる化合物から、 一般式 (35)で表わされる化合物を得 る反応は、 無溶媒または適当な溶媒中で行われる。 この反応で用いられる溶媒と しては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素があげられる。 また、 この反応に用いられるハ ロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 臭化チォニル等のハロゲン化チォニ ル、 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素等のハロゲン化水素、 三塩化リン、 三臭化 リン等のハロゲン化リン力あげられる。 一般式 (35)の化合物に対する上記ハロゲ ン化剂の使用量は、 少なくとも等モル、 好ましくは i〜し 3倍モル量である。 また、 この反応は、 氷冷下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °C程度で行われ、 3 0分〜 5時間程度で終了する。
上記一般式 (35)で表わされる化合物から、 一般式 (31) で表わされる化合物を 得る反応は、 適当な溶媒中で行われる。 この反応で用いられる溶媒としては、 メ 夕ノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホ ルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 およびこれらと水との混合溶媒等があげられる。 また、 この反 応に用いられるシアン化合物としては、 シアン化カリウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化銀、 シアン化銅、 シアン化カルシウム等があげられる。 一般式 (35)で表 わされる化合物に対する上記シアン化剤の使用量は、 少なくとも等モル、 好まし くは 1〜1 . 3倍モル量である。 また、 この反応は、 室温〜 1 5 0 °C、 好ましく は室温〜 1 0 0 °C程度で行われ、 1〜 5時間程度で終了する。
反応工程式一 2 4
Figure imgf000051_0001
(式中、 R 7 、 R 8 および R 4 0は前記に同じ。 ）
この反応は、 一般式 (36)で表わされる化合物を通常のエステル化反応に付すこ とにより、 一般式 (33)で表わされる化合物を得るものである。
上記のエステル化反応は、 例えば、 触媒の存在下、 一般式 (36)の化合物に一般 式
R O H
(式中、 R l flは前記と同じ）
で表わされるアルコール類を反応させることにより行われ、 使用される触媒とし ては、 エステル化反応に惯用の触媒が用いられる。 具 ί本的には、 塩化水素、 酸、 リン酸.、 ポリリン酸、 三フッ化ホウ素、 過塩素酸等の無機類、 トリフルォロ 酢酸、 トリクロロメ夕ンスルホン酸、 ナフ夕レンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸、 トリクロロメタン スルホン酸無水物、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物等の酸無水物、 塩化チ ォニル等があげられる。 また、 カチオン交換樹脂 （酸型） も使用できる。 上記の エステル化反応は、 無溶媒または適当な溶媒の存在下に行われる。 使用される溶 媒としては、 エステル化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドフ ラン、 ジォキサン等のエーテル類などが挙げられる。 一般式 (36)の化合物に対す る酸の使用割合は、 等モル〜 1 0 0倍モル量、 好ましくは 1 0〜3 0倍モル量と するのがよい。 また、 反応温度は— 2 0 °C〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜1 5 0 °C で行うのがよい。
また、 一般式 (33)の化合物は、 一般式 (34)の化合物のアルカリ金属塩 （例えば、 ナトリゥ厶塩、 力リゥ厶塩等） に、 一般式：
R 4 0 - X
(式中、 R 4 flおよび Xは前記と同じ）
で表わされるハライド化合物を反応させる方法、 一般式 (36)の化合物に、 ジァゾ メタン、 ジァゾェタン、 ジァゾプロパン等のジァゾアルカン類を反応させる方法、 一般式 (36)の化合物をそのカルボキシ基における反応性誘導体に変換した後、 一 般式：
R 4 0 -〇H
(式中、 R 4 °は前記と同じ）
で表わされるアルコール類を反応させる方法等によっても得ることができる。 こ れらのエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができる。 反応工程式— 25
Figure imgf000053_0001
( 37) (38) (39)
(式中、 R3 および Xは前記に同じ、 R4I、 R42、 R43は同一または異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。 ） この反応は、 一般式 (37)で表わされる安息香酸誘導体と、 一般式 (38)で表わさ れるフエ二ルチオ誘導体とを反応させて、 一般式 (39)で表わされる化合物を得る ものである。 この反応は、 適当な溶媒中で、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下 で行われるものであり、 使用される溶媒としては、 メタノール、 エタノール等の 低級アルコールが例示できる。
一般式 (37)の化合物の使用割合は少なくとも等モル量、 好ましくは少し過剰に 用いるのがよい。 また、 塩基性化合物は、 一般式 (37)の化合物および一般式 (38) の化合物の塩を形成させるため、 一般式 (37)の化合物に対して少なくとも 2倍モ ル量、 好ましくは少し過剰に用いるのがよい。
上記反応は、 通常、 室温〜 1 80°Cにて行われ、 30分〜 24時間程度で終了 す《 反応工程式— 2 6
Figure imgf000054_0001
(式中、 R3 、 R 3 および Xは前記と同じ。 ）
上記反応は、 ハロゲノスルホン酸化合物と上記一般式 (40)で表わされる化合物 とを反応させて、 スルホン酸基を導入し、 次いで通常のアミ ド結合生成反応に付 すことにより一般式 (41)で表わされる化合物を得るものである。
上記反応におけるハロゲノスルホン酸としては、 クロロスルホン酸、 プロモス ルホン酸等力、'例示できる。
この反応においては、 例えば上記一般式 (40)で表わされる化合物に対して、 ハ ロゲノスルホン酸を 2 0〜2 5倍モル程度用いて、 反応させ、 約 8 0 °Cの条件で、 1〜3時間程度反応させることにより、 フヱニル環上にハロゲノスルホン酸を導 入することができる。
一般式 [ I〖 ]で表わされる化合物のうち、 塩基性基を有する化合物は医薬的に許 容される酸を作用させることにより、 また酸性基を有する化合物は医薬的に許容 される塩基性化合物を作用させることにより、 容易に塩を形成し得る。 上記酸と しては、 前記一般式 〔I〕 の化合物において例示した無璣酸または有機酸があげ られる。 また、 塩基性化合物としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ ム、 7]酸化カルシウム等の金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金厲炭酸塩または重炭酸塩等があげられる。
一般式 [ Π]で表わされる化合物は、 当然に光学異性体を含むものである。 これ らの異性体は、 前記したと同様な惯用の分割法で分離することかできる。 本発明の化合物 [【] または [ I I]は、 通常、 一般的な医薬製剤の形態で用いられ る。 製剤は通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性 剤、 滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。 この医薬製剤とし ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なものとして錠剤、 丸 剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸 濁剤等） 等のほか、 ローション、 クリーム、 軟膏などの外用剤等でも使用可能で ある。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 この分野で従来より広く 使用されているものがいずれも使用可能であり、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリ ゥ厶、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチルセ ルロース、 リン酸カリウム、 ポリビニルピロリ ドンなどの結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン未、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖などの崩壊剤、 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油などの崩壊抑制剤、 第四級アンモニゥ厶 塩基、 ラウリル硫酸ナトリゥ厶などの吸収促進剤、 グリセリン、 デンプンなどの 保湿剤、 デンプン、 乳掂、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイド伏ケィ酸などの吸 着剂、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコールなどの 滑沢剤などが例示できる。 さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した绽剤、 例えば糖衣剤、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二 重錠、 多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 この分野で従来公知のものを 広く使用でき、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォリン、 タルクなどの賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタ ノールなどの結合剤、 ラミナラン、 カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。 ま た、 坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 従来公知のものを広く使用 でき、 例えば、 ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アル コールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ドなどを挙げることができる さらに、 注射剤として調製される場合には、 液剤、 乳剤および懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と等張であるのが好ましく、 これら液剤、 乳剤および懸濁剤の形態に成 形するのに際しては、 希釈剤としてこの分野にぉレ、て慣用されてレゝるものをすベ て使用でき、 例えば水、 エチルアルコール、 プロピレングリコール、 エトキシ化 イソステアリルアルコール、 ポリオキジ化イソステアリルアルコール、 ポリオキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。 なお、 この 場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリンを 医薬製剤中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤な どを、 更に必要に応じて着色材、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤などや他の医薬 を該治療剤に含有せしめてもよレ、。 ペースト、 クリームおよびゲルの形態に成 形するに際しては、 希釈剤として例えば、 白色ワセリン、 パラフィン、 グリセリ ン、 セルロース誘導体、 ボリエチレングリコール、 シリコン、 ベントナイト等を 使用できる。
医薬製剤中に含有されるべき本発明のピリミジン誘導体 [门 またはその塩の量 は、 特に限定されず広範囲に選択されるが、 通常全組成物中 1〜7 0重量％とす るのがよい。 一般式〖〖门で表される化合物の医薬製剤中への含有量も上記と同様 に全組成物中 1〜7 0重量％でよい。
本発明に係る医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、 各種製剤形態、 患者の年 齢、 性別その他の条件、 疾患の程度などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。 また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、 ァミノ酸などの通常の補液と 混合して静脈内投与され、 さらには必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もし くは腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 さらに、 ローション、 クリー厶、 軟膏等の外用剤の場合には塗布投与される。
上記医薬製剤の投与量は用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度な どにより適宜選択される力、'、 通常本発明化合物の量は一日当り体重 l kg当り 1〜 1 0 O mg、 好ましくは 5〜2 O mgとするのがよく、 1日に 2〜4回に分けて投与 することができる。 く産業上の利用可能性 >
一般式 [I] で表される本発明のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容され る塩は、 アンドロゲンの作用発現を阻害する活性を有するため、 アンドロゲン阻 害剤として、 アンドロゲンの作用昂進により起こる前立腺の肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたは二キビの治療に好適に使用可能である。
また、 一般式 [π]で表される化合物を含有する本発明のアンドロゲン阻害剤も またアンドロゲンの作用発現を阻害する活 t¾を有するため、 前記と化合物 [I] と 同様に、 前立腺の肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたは二キビの治療に好適に 使用可能である。
<実施例 >
以下、 参考例および実施例をあげて本発明をより詳細に説明する。
参考例 1
3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール
ナトリウムメトキシド （2. 79 g) をトルエン （ 1 00ml) に懸濁した懸濁 液を氷冷下で攪拌しつつ、 該懸濁液に 4 -フヱニルチオフヱニルァセトニトリル (8. 97 g) 、 ギ酸ェチル （3. 83 g) およびトルエン （50ml) の混合物 を滴下した。 20分後氷冷をやめ、 さらに 2時間後、 氷水を加え、 水層を分離し た。
っレ、で、 有機層を 0. 5 N水酸化ナトリゥム水溶液の 1 00 mlずつで 2回洗浄 した。 水層および洗浄液を合わせて、 濃塩酸により pH3〜4とし、 氷冷下で攪 拌した。 1時間後、 折出物をろ取し、 水洗して、 一ホルミル一 4—フヱニルチ オフヱ二ルァセトニ卜リルを得た。
得られた 一ホルミル一 4一フエ二ルチオフヱニルァセトニトリルを乾燥させ ることなく、 セミカルバジド塩酸塩 （4. 43 g) と共に、 メタノール （5 0ml ) と水 （ 1 0ml) との混合物中に加え、 氷冷しつつ 1 0分間攪拌した。 ついで、 氷冷をやめ、 1 9時間放置した後、 5 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて、 pH を 9〜1 0に保ちつつ、 1時問室温攪拌した。 この際、 反応液の温度を 25°C以 下に保った。 反応液に水 （200ml) を加え、 30分間氷冷下で攪拌し、 折出物 をろ取した。 得られた f斤出物を 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （ i 5 ) およびメ タノール （1 5 Oml).に加え、 25分間加熱還流した。 加熱をやめ、 水 （300 ml) を加えて、 氷冷下で 30分攪拌し、 析出したものを水洗、 乾燥して、 8. 5 3 gの標記化合物を得た。
mp ： 1 20〜1 21°C
N R (DMSO-de ) δ ：
7. 74 (s, 1 H) 、 7. 2〜7. 6 (m, 1 0 H) ， 6. 69 (b s, 2 H)
参考例 2
ひ一ァセチルー 4—フエ二ルチオフヱニルァセトニトリル
窒素雰囲気中、 氷冷攪拌下にて 60 %水素化ナトリウム （ 1 44mg) のテトラ ヒドロフラン （1 Oml) 懸濁液に、 酢酸ェチル （396mg) と、 4一フエニルチ オフェニルァセトニトリル （675mg) と、 テトラヒドロフラン （5 ml) との混 合物を滴下した。 30分後、 氷浴を除去した。 1 7時間後、 テトラヒドロフラン を減圧下に留去し、 2N塩酸（1 Oml) とジクロロメタン （20ml) とを加えて 、 分配し、 水層をさらに 2回ジクロロメタン （20ml) で抽出した。 有機層と抽 出液とを合わせて、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （溶出液はへキサン：酢酸ェチルが 4 ： 1 (v/v) の 混合溶媒を使用） にて分離精製し、 標記化合物 （587mg) を得た。
NMR (CDC 13 ) ό ：
7. 26〜7. 38 (m， 9 H) 、 4. 63 (s, 1 H) , 2. 25 (s, 3 Η)
参考例 3
ひ一フルォロアセチルー 4一フエ二ルチオフエ二ルァセトニトリル
参考例 2に従って標記化合物を得た。
匪 R (CDC 13 ) ύ ：
7. 23〜7. 45 (m, 9 H) 、 5. 36 (d， J = 46. 2Hz, 2 H) , 4. 63 (s, 1 H)
参考例 4
ひ一トリフルォロアセチル一 4一フエ二ルチオフエ二ルァセ卜二トリル 参考例 2に従って標記化合物を得た。
匪 R (CDC δ ：
7. 20〜7. 35 (m, 9H)、 4. 1 6 (s, 1 H)
参考例 5
3—アミノー 5—メチルー 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール 一ァセチルー 4一フエ二ルチオフエ二ルァセトニトリル （52 Offlg) と、 セ ミカルバジド塩酸塩 (21 7mg) とを、 メタノール （1 5ml) および水 （3ml) の混合溶媒中にて氷冷下、 1 0分間攪拌した。 ついで、 氷浴を除去して 40時間 後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて、 pH9〜l 0を保つように 1時間室 温で攪拌した。 しかるのち、 水 （5 Oml) を加え、 氷冷下 30分間攪拌したのち 、 析出物をろ取した。 これをそのまま 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) およ びメタノール （5 Oml) の混合液中に加え、 室温下で 4時間攪拌し、 ついで水 ( 8 Oml) を加え、 氷冷下で 30分間攪拌後、 析出物をろ取， 水洗， 乾燥すること により、 標記化合物 （50 Omg) を得た。
匪 R (CDC ) δ ：
7. 23〜 7. 44 (m, 1 0 Η) , 5. 0 1 (b r s, 2H) 、 2. 27 ( s, 3H)
参考例 6
3—アミノー 5—メ トキシメチルー 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ
'ル
参考例 3で得た化合物を用い、 参考例 5と同様にして標記化合物を得た。
匪 R (CDC ) δ ：
7. 26〜7. 48 (m, 1 0 H) 、 5. 76 (b r s, 2 H) 、 4. 4 6 ( s, 2H) , 3. 36 (s, 3H)
参考例 7
3—ァミノ一 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） 一 5—トリフルォロメチルピ ラゾール
一トリフルォロアセチル一 4—フヱ二ルチオフエ二ルァセトニ卜リル （4 1 Omg) 、 ヒドラジン一水和物 （77mg) 、 酢酸 （ 1ml) およびベンゼン （ 1 Old ) の混合物を、 ァゼオト口ピックに脱水しながら加熱還流した。 1時間後、 冷却 し、 6Ν塩酸 （1 5ml) を加えて、 有機層と水層とに分配し、 7|層をさらに酢酸 ェチル （ 20 ml) で 2回抽出し、 先の有機層と合わせて無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物として標記化合物 (40 Omg) を得た。 このもの は精製することなく、 次の反応に用いた。
実施例 1
6ーェトキシカルボ二ルー 7 -ヒドロキシー 3 - (4一フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [1, 5二 a_] ピリミジン
参考例 1で得た 3—アミノー 4一 （4ーフェニルチオフェニル） ビラゾール （ 2. 97 g)、 エトキシメチレンマロン酸ジェチルエステル （2. 1 6 g) およ び酢酸 (2 Oml) の混合物を、 加熱浴で 90〜1 1 0°Cに加熱しつつ 2時間攪拌 し、 次いでエトキシメチレンマロン酸ジェチルエステル （0. 21 g) を加え、 1 0分後加熱浴を除き、 放冷した。 析出したものをろ取し、 メタノールで洗净、 乾燥し、 標記化合物 （ 1. 69 g) を得た。
mp : 25 1〜252. 5°C
NMR (DMSO - d6 ) δ：
8. 37 (s, 1 H)、 8. 26 (s, 1 H) , 7. 63 (d， J= 8. 1 3 Hz, 2H) 、 7. 42 (d, J= 8. 1 3Hz, 2 H)、 7. 38 (s， 5H ) 、 4. 27 (q, J=7. 03Hz, 2 H)、 1. 3 1 (t， J=7. 03H z, 3H)
実施例 2
6ーェトキシカルボニル一 5—ヒドロキシー 3— (4一フエ二ルチオフエニル ：) —ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
3—ァミノ一 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （8. 53 g) を 用いて、 実施例 1と同様にして反応を行わせ、 析出物をエタノールで洗浄した。 得られたろ液およびエタノール洗浄液を 20時間室温にて放置した後、 析出物を ろ取し、 エタノールで洗浄して乾燥することにより、 標記化合物 （0. 45 g) を得た。
mp : 206〜207. 5°C NMR (DMSO- d6 ) 6
9. 07 (s, 1 H) 、 8. 37 (s, 1 H)、 7. 70 (d, J=8. 5 7 Hz, 2H) 、 7. 3 6 (d, J=8. 1 3Hz, 2H) 、 7. 34 (s, 5H ) , 4. 27 (q, J=7. 0 3Hz, 2 H)、 1. 3 1 (t, J= 7. 0 3H z, 3H)
実施例 3
7—ヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン
実施例 1で得た 6 -エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシ— 3— （4—フエ二 ルチオフエニル） 一ビラゾロ [I, 5— a] ピリミジン （3. 9 1 g) と 8 5% リン酸 （30ml) との混合物を加熱浴で 1 70°Cに加熱しつつ、 30分攪拌した ところ、 しだいに発泡力生じ、 発泡がやむ時には、 反応液が濃赤色となった。 加 熱浴をやめ、 水 （200ml) を加え、 氷冷しつつ 3 0分間放置したのち、 析出物 をろ取し、 水洗および乾燥して、 標記化合物 （2. 5 5 g) を得た。
mp : 232〜23 6°C
(シリカゲルカラム精製）
腿 R (DMSO-d6 ) δ.：
8. 22 (s, 1 Η) 、 7. 8 1 (d, J= 7. 4 7Hz, 1 H) , 7. 6 1 (d, J= 8. 5 7Hz, 2H) 、 7. 4 0 (d, J= 8. 5 7Hz, 2 H)、 7. 2 9〜7. 4 1 (m, 5 H)、 5. 7 9 (d, J=7. 4 7Hz, 1 H) 実施例 4
5—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
実施例 2で得た 6—ェトキシカルボニル一 5—ヒドロキシ— 3— (4—フエ二 ルチオフエ二ル） 一ピラブロ [1， 5— a] ピリ ミジン （0. 3 9 g) および 8 5%リン酸 (5ml) を用いたほかは、 実施例 3と同様にして標記化合物 （0. 1
6 g) を得た。
m p ： 2 1 4〜 2 1 6て
(シリカゲルカラム精製） 匪 R (DMSO-ds ) δ ：
8. 57 (d, J=7. 92Hz, 1 H) 、 8. 20 (s, 1 H) 、 7. 72 (d, J=8. 1 3Hz， 2H) 、 7. 36 (d, 2 H， J=8. 1 3Hz, 2 H) 、 7. 2 Ί〜Ί . 42 (m, 5 H) 、 6. 1 2 (d, J=7. 9 1Hz, 1 H)
実施例 5
7 -tドロキシー 5—メチルー 3— (4-7ェニルチオフエニル） ビラゾロ 1L 5— a] ピリミジン
3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （0. 34 g)、 ァセト酢酸ェチル （0. 1 65 g) および酢酸 (2ml) の混合物を 1 00〜1 1 0でに加熱し、 攪拌した。 2時間後、 上記反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣に エタノール （20ml) を加え、 減圧下で濃縮した。 さらに、 上記と同じ操作を繰 返して得られた残渣に、 酢酸ェチル （20ml) を加え、 固化させた。 固形物をろ 取して、 酢酸ェチルで洗浄し、 乾燥させて、 標記化合物 （0. 3 1 g) を得た。 mp : 233〜234。C
匪 R (DMSO-de ) δ：
8. 09 (s, 1 Η) 、 7. 5 9 (d, J=8. 57Hz, 2 H) 、 7. 39 (d, J= 8. 1 3Hz, 2H) 、 7. 36 (s, 5 H) . 5. 65 (s、 1 H )、 2. 50 (s、 3H)
実施例 6
7—ヒドロキシ一 5—ェチルー 3一 (4一フエ二ルチオフエニル） ビラゾロ 1, 5-a] ピリミジン
実施例 5に従って標記化合物を得た。
mp ： 222〜224。C
NMR (CD3 OD-CDC \ , ) δ
Ί . 90 (s, 1 H) 、 7. 30〜7. 40 (m, 9 H) 、 5. 71 (s, 1 H) 、 2. 70 (q, J=7. 42Hz, 2 H) 、 1. 32 (t、 J = 7. 42 Hz, 3H)
実施例 7 -
7—ヒ ト"口キシ一 5—イソプロピル一 3— （4一フエ二ルチオフエニル) ビラ ゾロ [1, 5 -a] ピリ ミジン
実施例 5に従って標記化合物を得た。
mp ： 26 0〜2 6 1 °C (分解）
NMR (CD3 OD-CDC 13 ) o ：
7. 9 1 (s， 1 H) 、 7. 3 0〜7. 3 7 (m, 9 H) 、 5. 75 (s, 1 H) 、 2. 9 5 (Heptet, J= 6. 9 3Hz, 1 H) 、 1. 33 (d、 J= 6. 9 3Hz, 6H)
実施例 8
7—ヒ ドロキシ一 5—シクロプロピル一 3一 (4一フエ二ルチオフエ二ル）」 ラブロ [1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 5に従って標記化合物を得た。
mp ： 238〜 24 1 "C (分解）
NMR (CDs OD-CDC δ
7. 92 (s, 1 Η) 、 7. 32〜7, 4 1 (m, 9 H) 、 5. 3 7 (s, 1 Η) , 1. 9 卜 2. 0 1 (m, 1 Η) . 1. 1 1〜1. 1 9 (m, 2H) 、 0 . 9 卜 0. 9 8 (m、 2 Η)
実施例 9
7—ヒ ドロキシー 5—クロルメチル一 3 - (4—フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [し 5— a] ピリ ミジン
実施例 5に従って標記化合物を得た。
m ρ ： 1 9 0〜 1 9 1。C
NMR (CD3 OD-CDC 13 ) d ：
7. 9 7 (s, 1 H) 、 7. 28〜7. 4 3 (m, 9 H) 、 5. 9 5 (s, 1 H) 、 4. 54 (s, 2H)
実施例 1 0
7—ヒ ドロキシー 5—フエニル一 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 5に従って標記化合物を得た。 - - mp : 253〜255°C (分解）
匪 R (CD3 OD-CDC 13 ) o ：
8. 02 (s, 1H) 、 7. 69 (d, J=8. 56Hz, 2 H)、 7. 28 〜7. 57 (m, 1 2H)、 6. 09 (s, 1 H)
実施例 1 1
5H-6, 7—ジヒドロー 8—ヒドロキシー 3— (4—フヱニルチオフヱニル ) ーシクロペンタ 〔d〕 ラゾロ [1， 5— a ピリミジン
実施例 5に従って下記式の標記化合物を得た。
mp ： 274°C (分解）
NMR (CD3 OD-CDC 13 ) ΰ ：
7. 92 (s， 1 H)ゝ 7. 25〜7. 43 (m, 9 H)、 2. 96〜3. 0 2 (m， 2H)、 2. 8 1〜2. 87 (m, 2H)、 2. 14〜2. 20 (m, 2H)
実施例 12
9—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） 一5. 6， _7, 8—テト ラーヒどロビラゾ [ 5 , 1— b ] キナゾリン
実施例 5に従って下記式の標記化合物を得た。
mp : 27 1〜272°C
NMR (D SO- d a ) o ：
8. 1 1 (s, 1 H)、 7. 59 (d， J=8. 2Hz, 2 H)、 7. 3〜7 . 5 (m, 7H) 、 2. 7〜2. 8 (m, 2 H)、 2. ト 2. 5 (m, 2 H) 、 1. 6〜1. 8 (m， 4H)
実施例 1 3
7—ヒドロキシ一 5—トリフルォロメチルー 3 - (4一フエ二ルチオフ ニル ) ビラゾョ [_1 , 5 -a3 ピリミジン
3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （し 07 g) の 酢酸 （8rai) 溶液中へ 4, 4, 4一トリフルォロアセト酢酸ェチル （0. 6mD を加え、 1 00°Cで 2時間攒拌した。 放冷後、 エーテルを加え、 折出物をろ取、 乾燥して標記化合物 （20 Omg, 1 3%) を得た。 mp ： 270〜 273 ;C
NMR (DMSO-ds ) δ：
8. 93 (s， 1 H) 、 8. 73 (d, J=8 35Hz, 2H) 、 7. 42 (d， J=8. 35Hz, 2H) , 7. 34 (s, 5H) 、 6. 32 (s, 1 H )
実施例 1 4
7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルー 3— （3—メ トキシー 4ーフ t— ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
実施例 1に従って標記化合物を得た。
mp : 256〜258。C
NMR (D SO-d6 ) δ：
8. 36 (s, 1 H) 、 8. 30 (s， 1 H) 7. 1 3-7. 39 (m, 8 H) 、 4. 26 (q, J= 7. 04 Hz, 2 H) 3. 9 1 (s, 3H) , 1. 29 (t, J=7. 04Hz, 3H)
実施例 1 5
7—ヒドロキシー 3— （3—メ トキシー 4一フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリ ミジン
実施例 3に従って標記化合物を得た。
mp ： 220〜260。C
NMR (DMSO-de ) o ：
8. 25 (s, 1 H) , 7. 80 (d, J= 6 8 1 Hz, 1 H) 7. 03 〜7. 44 (m, 8 H) 、 5. 69 (d, J= 6 8 1 Hz, 1 H) 3. 88 (s, 3H)
実施例 1 6
7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリ ミジン
実施例 1に従って標記化合物を得た。
NMR (CDC 1 a ) d ：
8. 28 (s, 1 H) 、 7. 42 (b s, 9 H) 、 4 24 (q, J= 7. 0 3Hz, 2H) 、 2. 33 (s, 3 H) 、 1. 32 (t, J = 7. 04Hz, 3 H)
実施例 1 7
7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメチルー 3— (Δ- フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
実施例 1に従って標記化合物を得た。
N R (D SO - d6 ) o ：
8. 32 (s, 1 Η) 、 7. 27〜7· 63 (m， 9Η) 、 4. 47 is, 2 Η) 、 4. 25 (q， J=7. 03Hz， 2 H) 、 3. 26 (s, 3 H) 、 1. 28 (t, J=7. 03Hz, 3H)
実施例 1 8
7—ヒドロキシ一 2—メチルー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5 -a] ピリミジン
実施例 3に従って標記化合物を得た。
mp : 21 8〜235 °C
NMR (DMSO - ds ) δ ：
7. 69 (d, J=7. 26Hz, 1 H) 、 7. 3 6〜7. 47 (m， 9 H) 、 5. 71 (d, J = l. 25 Hz, 1 H) 、 2. 32 (s， 3H)
実施例 1 9
7—ヒドロキシ一 2—メトキシメチルー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1, 5— a] ピリ ミジン
実方 £例 3に従って標記化合物を得た。
mp : 1 64〜1 67°C
実施例 20
7— _ヒドロキシー 6—エトキンカルボニル— 3— (4—フエ二ルチオフエニル ) — 2 _トリフルォロメチルビラゾロ [し 5— a 1 ピリ ミジン
実施例 1に従って標記化合物を得た。
匪 R (DMSO— ds ) o ：
8. 40 (s, 1 H) , 7. 3 卜 7. 4 5 (m, 9 H) 、 4. 26 (q, J =7. 0 3 Hz, 2H) 、 1. 29 (t, J= 7. 04 Hz, 3 H)
実施例 2 1 ·
7—ヒドロキシー 6—メ トキシー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラブロ 「1, 5— a] ピリミジン
6 0 %水素化ナトリウム （4 8 Omg) のテトラヒドロフラン懸濁液中へ、 窒素 雰囲気下、 ギ酸ェチル （2ml) およびメトキシ酢酸ェチル （1· 0 g) を加え、 室温下で 1 6時間攪拌した。 ついで、 3—アミノー 4 (4一フエ二ルチオフエ二 ノレ） ピラゾ一ル （1. O g) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 水を加え 、 1 0%塩酸で中和した。 さらに、 水を除去し、 酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ 取した。 このものを酢酸ェチルおよびエーテルで洗浄、 乾燥して標記化合物 （1 0 Omg, 8 %) を得た。
mp : 267〜272°C
醒 R (DMSO- d6 ) δ ：
8. 24 (s, 1 Η) 、 7. 70 (s， 1 H)、 7. 6 3 (d, J=8. 5 7 Hz, 2H)、 7. 4 0 (d, J= 8. 5 7Hz, 2 H)、 7. 35 (s, 5H ) 3. 78 (s, 3H)
実施例 22
7—ヒドロキシ一 6—フルオロー 3— ( 4—フエ二ルチオフエニル） ピラブロ
[ 1， 5 -a] ピリ ミジン
実施例 2 1に従って標記化合物を得た。
mp ： 278〜28 I V
醒 R (DMSO-de ) δ：
8. 32 (d， J= 5. 0Hz, 1 H)、 8. 3 0 (s， 1 H)、 7. 6 3 ( d, J=8. 3 5 Hz, 2H) 、 7. 4 0 (d， J= 8. 3 5Hz, 2 H)、 7 . 3 6 (s, 5 H)
実施例 23
7—ヒドロキシー 6—フエ二ルー 3 - (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリ ミジン
6 0 %水素化ナトリウム （ 4 8 0 mg) のテトラヒドロフラン懸濁液中へ、 窒素 雰囲気下、 -ギ酸ェチル （2ml) およびフエニル酢酸ェチル （ 1. 64 g) を加え 、 室温下で 1 9時間攪拌した。 ついで、 3—アミノー 4— ( 4—フェニルチオフ 工ニル） ビラブール （1. 0 g) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 水お よび 1 0%塩酸を加え、 乍酸ェチルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸 (5ml) に溶解させて、 1 20°C で 2〜20時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取した。 このものを酢酸ェチルおよびエーテルで洗浄、 乾燥して標記化合物 （27 Omg, 1 8 %) を得た。
mp ： 〉 300。C
NMR (DMSO-de ) δ：
8. 28 (s, 1 H) 、 7. 97 (s, 1 H) 、 7. 60〜 7. 80 (m， 4 H) 、 7. 20〜7. 57 (m, 1 OH)
実施例 24
7—ヒドロキシー 6—メチルー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp ： 270〜275°C
NMR (DMSO-d6 ) δ ：
8. 22 (s， 1 H) , 7. 75 (s, 1 H) . 7. 5 1 (d, J = 8. 35 Hz, 2H) . 7. 40 (d, J = 8. 35Hz, 2 H) 、 7. 35 (s. 5H ) 、 2. 04 (s, 3H)
実施例 25
7—ヒドロキシー 6—ェチル一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリ ミジン
実施例 23に従つて標記化合物を得た。
mp : 268〜272°C
NMR (DMSO-d6 ) δ ：
8. 1 8 (s, 1 H) 、 7. 80 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 72 (s, 1 H) , 7. 37 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 3 1 (s, 5H ) 、 2. 5 0 (q, J= 7. 1 0Hz, 2 H) 、 1. 1 4 (t， J= 7. 1 0 H z， 3H)
実施例 26
7—ヒ ドロキシー 6—イソプロピル一 3一 (4—フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [1, 5 -a] ピリ ミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
m ： 238〜 242で
NMR (DMSO- de ) δ ：
8. 22 (s, 1 Η) 、 7. 8 8 (s, 1 H) . 7. 6 6 (d, J=8. 5 7 Hz, 2H) 、 7. 3 9 (d, J=8. 5 7Hz, 2 H) 、 7. 3 6 (s, 5 H ) . 2. 8 0〜 3. 30 (m, 1 H) . 1. 2 1 (d, J= 6. 8 2Hz, 6H )
実施例 27
7—ヒ ドロキシ一 6—シクロへキシルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ラブロ [1, 5 -a] ピリ ミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp ： 2 1 3〜2 1 60C
NMR (DMSO- ds ) δ ：
8. 1 9 (s, 1 H) 、 7. 6 5 (d, J= 8. 0 7Hz, 2H) 、 7. 52 (s, 1 H) 、 7. 3 9 (d， J=8. 1 0Hz, 2 H) 、 7. 34 (s, 5 H ：) 、 i . 0 0〜2. 00 (m， 1 1 H)
実施例 28
7—ヒ ドロキシ一 6—フエネチル一 3 (4—フヱニルチオフエニル） ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp : 278〜2 8 5 °C
NMR (DMSO— ds ) o ：
8. 2 1 (s, 1 H) 、 7. 6 0 (d， J= 8. 3 6 Hz, 2 H) 、 7. 5 9 (s, 1 H 、 7. 3 9 (d， J= 8. 3 6 Hz, 2 H) 、 7. 3 5 (s, 5 H -
) 、 7. 2.4 (s, 5.H) 、 2. 60〜3. 00 (m, 4 H)
実施例 29
7—ヒドロキシ一 6—べンジルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル ピラゾ π [1, 5— a ] ピリミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp ： 254〜 25 6°C
NMR (DMSO-ds ) δ：
8· 21 (s, 1 Η) 、 7. 79 (s, 1 Η) 、 7. 6 1 (d， J=8. 35 Hz, 2H) 、 7. 39 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 36 (s, 5H ) 、 7. 20〜7. 40 (m， 5 H) 、 3. 8 1 (s， 2 H)
実施例 30
7—ヒドロキシー 6— (2—メトキシフエニルメチル) 一 (4— _フエニル チオフヱニル） ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp : 2 1 9〜22 ド C
NMR (DMSO-ds ) δ：
8. 24 (s， 1 H) 、 7. 70 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 57 (s， 1 H) 、 7. 37 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) 、 6. 85〜7. 32 (m, 4 H) 、 3. 8 1 (s, 3 H) 、 3. 75 (s, 2 H)
実施例 3 1
7—ヒドロキシ一 6— (3—メ 卜キシフエニルメチル) 一 3— (4—ヮェニル チォフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
m p ： 240〜 242。C
NMR (DMSO-de ) δ：
8. 2 1 (s, 1 H) 、 7. 74 (s, i H) 、 7. 6 1 (d, J=8. 57 Hz, 2H) ゝ 7. 39 (d, J=8. 57Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) 、 7. 1 4 (d, J=7. 9 1 Hz, 1 H) 、 6. 79〜7. 00 (m, 3H 一 t) 9一
) 、 3. 77 (s， 2H) 、 3. 72 (s， 3H)
実施例 32
7—ヒドロキシ一 6— （4ーメトキシフエ二ルメチル) — 3-_(4—フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp ： 27卜 273 °C
醒 R (D SO-ds ) δ ：
8. 20 (s， 1 H) 、 7. 73 (s， 1 H) 、 7. 5 9 (d， J=8. 1 4 Hz, 2H) 、 7. 39 (d, J=8. 1 4Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) . 7. 23 (d， J=8. 35Hz, 2 H) 、 6. 83 (d, J=8. 35H z, 2H) 、 3. 73 (s, 2H) 、 3. 71 (s, 3 H)
実施例 33
7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルメチルー 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [1, 5 -a] ピリミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
mp ： 240〜 243 °C
NMR (DMSO-de ) δ ：
8. 22 (s, 1 H) 、 7. 87 (s, i H) 、 7. 6 1 (d， J=8. 1 3 Hz, 2H) 、 7. 4 0 (d, J=8. 1 3Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) 、 4. 09 (d, J= 7. 25Hz, 2 H) 、 3. 52 (s, 2 H) 、 1. 2 0 (t, J=7. 25Hz, 3H)
実施例 34
7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルェチルー 3— （4—フヱニルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン
実施例 23に従って標記化合物を得た。
m p ： 2 1 2〜 2 1 6 °C
NMR (DMSO-de ) δ ：
8. 2 1 (s， 1 Η) 、 7. 73 (d, J=5. 4 9 Hz, I H) 、 7. 6 1 (d, J= 8. 35 Hz, 2H) 、 7. 38 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H) 、 4. 05 (q, J= 7. 03 Hz, 2 H) 2. 73〜
2. 47 (m, 4H) 、 1. 1 6 (t, J=7. 03 Hz, 3 H)
実施例 35
7—ヒドロキシ— 6—ブロモ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン
7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [し 5— a] ピリミジン （32 Omg) のジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液中に N—プロモス クシンイミ ド （20 Omg) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 ついで、 水を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 エーテル洗浄後、 乾燥して標記化合物 （37 Omg, 93 %) を得た。
m ρ ： > 300 °C
NMR (DMSO-ds ) δ ：
8. 25 (s, 2H) 、 7. 63 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 40 (d, J= 8. 35Hz, 2H) . 7. 36 (s, 5 H)
実施例 36
7—ヒドロキシー 6—クロロー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [
1. 5 -a] ピリ ミジン
実施例 35に従って標記化合物を得た。
mp ： 1 80〜1 95°C (分解）
NMR (DMSO-de ) δ ：
8. 28 (s， 1 H) 、 8. 22 (s, 1 H) 、 7. 20〜7. 65 (m, 9 H)
実施例 37
7—ヒドロキシ一 6—クロロー 5—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン '
実施例 5に従って標記化合物を得た。
mp : 25 9〜26rc (分解）
NMR (CD3 OD-CDC 13 ) o ：
7. 90 (s, 1 H) 7. 27〜7. 38 (m， 9 H 、 2. 57 (s, 3 H) .
実施例 38
7—ヒドロキン一 6—カルボキシ一 3 - (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ π [1, 5— a] ピリミジン
7—ヒドロキシー 6—エトキンカルボニル一 3— (4—フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン （ 1 0. 30 g) 、 水酸化ナトリウム （6 . 5 9 g) エタノール （30 Oml) および水 （30 Oml) の混合物を加熱攪徉 し、 2時間反応させた、 反応混合物に水 （40 Oml) を加え、 氷冷下、 塩酸を加 え、 ρΗ 1〜2として 30分間攪拌後、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化 合物 （9. 42 g) を得た。
NMR (DMSO-d6 ) d：
8. 46 (s, 1 H) 、 8. 36 (s, 1 H) 、 7. 76 (d, J= 8. 35 Hz, 2H) 、 7. 40 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5 H )
実施例 39
7—ヒドロキシー 6—カルボキシェチルー 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピ ミジン
7—ヒドロキシー 6—エトキンカルボ二ルェチルー 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [ 1 , 5 -a] ピリミジン （ 200 mg) のメ夕ノ一ル懸濁液中 へ 2 N水酸化ナトリウム （2 ml) を加え、 室温下 3日間攪拌した。 1 0 %塩酸で 反応液を酸性にし、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化合物 （定量的） を得 た。
mp : 250〜25 3。C
NMR (DMSO- ds ) o ：
8. 2 1 (s, 1 H) , 7. 72 (s, 1 H) , 7. 6 1 (d， J= 8. 35 Hz, 2H) 、 7. 3 9 (d, J=8. 35Hz, 2 H) , 7. 35 (s, 5H ) . 3. 27 (s, 2H) 、 2. 4 6〜2. 70 (m, 4 H)
実施例 4 0
7—ヒドロキシ一 6—カルボキシメチル一 3— ( 4—フエ二ルチオフエニル） ビラゾロ .「 1 , 5 - a] ピリ ミジン
実施例 39に従って標記化合物を得た。
mp : 244〜246°C
匪 R (D SO-d6 ) 0 ：
8. 23 (s， 1 H) 、 7. 85 (s， 1 H)、 7. 62 (d， J=8. 57 Hz, 2H) 、 7. 4 1 (d, J=8. 57Hz, 2 H)、 7. 36 (s， 5H ) . 3. 45 (s, 2H)
実施例 4 1
7—ヒドロキシ一 6—カルボキシ一 3 - (3—メトキシ一 4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— aj_ピリミジン
7—ヒドロキシ一 6—エトキシカルボ二ルー 3— (3—メトキシ一 4一フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン （34 Omg) にジォキサン ( 1 5ml) および 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 1時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残澄に水 （3 Oml) を加え、 酢酸で中和した 。 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化合物 （26 Omg) を得た。
mp : 234〜236°C
匪 R (DMSO-ds ) d ： .
8. 4 6 (s, 1 H) 、 8. 4 1 (s, 1 H) 、 7. 1 7-7. 39 (m, 8 H)、 3. 90 (s, 3H)
実施例 42
7—ヒドロキシー 6— (N—フエ二ルカルバモイル） 一3— (4—フエニルチ オフェニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ミジン
7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 3一 (4—フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン （ 280 mg) をァニリン （ 3 ml) に溶解さ せ、 1 80°Cで 3時間攪拌した。 放冷後、 1 0%塩酸を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化合物 （22 Omg, 68%) を得た。
m p ： > 300 °C
NMR (DMSO-ds ) d ：
8. 57 (s, 1 Η) 、 8. 40 (s, 1 Η) 、 7. 00〜 7. 80 (m, 1 -
4 H)
実施例 43
6一力ルバモイル一 7 -_ ドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） _ビラ ゾロ [し 5 -a] ヒニリ ミ _ン
7—ヒドロキシ一 6—カルボキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリ ミジン （1 2 Omg) に、 氷冷下、 チォニルクロライド （0
. 5ml) を加え、 1時間攪拌した。 ついで、 減圧濃縮し、.6—クロ口ホルミル一 7—ヒドロキシ一 3 _ (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 - a] ピ リ ミジンを得た。 得られた化合物を氷冷攪拌下、 28%アンモニア水 （0. 3ml ) とピリジン （2ml) の混合液に加えた。 30分後、 反応混合物を減圧下濃縮し 、 残渣を水で洗浄し、 乾燥することにより標記化合物 （97mg) を得た。
mp ： 262〜273。C
匪 R (D SO- ds ) d ：
8. 42 (s， 1 H) 、 8. 3 1 (s, 1 H) 7. 33〜7. 8 9 (m， 9 H)
実施例 44
6—力ルバモイル— 7—ヒド Dキシー 3— ( 3—メ トキシー 4—フエ二ルチオ フエニル） ピラブロ [ 1 , 5 - a] ピリミジン
実施例 43に従って標記化合物を得た。
NMR (DMSO-de ) d：
8. 47 (s, 1 H) 、 8. 37 (s, 1 H) 、 7. 00〜了. 38 (m, 8 H) 、 3. 9 1 (s, 3 H)
実施例 45
7—ヒドロキン一 3— (4—フエ二ルチオフエ二ル） 一 6— (N— 3, 4, 5 —トリクロ口フエニル） 力ルバモイルビラブロ [ 1， 5— a] ピリ ミジン
実施例 43に従って標記化合物を得た。
mp : 272〜28 5。C
NMR (DMSO— ds ) δ ：
1 1. 3 1 (s, 1 FD 、 8. 55 (s, 1 H) 、 8. 3 9 (s, I H 、 8 . 05 (s.， 2H) 、 7. 37〜7. 78 (m, 9 H)
実施例 46
7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） _一 6— （N— _t一ブチル ) 力ルバモイルビラブロ [1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 43に従つて標記化合物を得た。
mp : 222〜250 °C
NMR (DMSO-ds ) δ：
9. 4 1 (s, 1 H)、 8. 54 (d， J= 5. 49Hz, 1 H) 、 8. 34 (d， J= 1 3. 85Hz, 1 H) 、 7. 26〜8. 21 (m， 9 H) 、 1. 1 5〜 1. 38 (m, 9 H)
実施例 47
7—ヒドロキシ一 6—シァノー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ J, 5 -a] ピリ ミジン
7—ヒドロキシ一 6—力ルバモイルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [し 5— a] ピリミジン （36mg) をジメチルホルムアミ ドに溶解させ、 氷冷攪拌下、 チォニルクロライド （0. 05ml) を加えた。 30分後、 氷浴を除 去した。 1 7時 fill後、 氷水を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥し、 プレパラテ ィブシリ力ゲルプレート （クロ口ホル厶： メタノール：酢酸が 80 ： 25 ： 2で 混合された展開溶媒を使用） で分離精製し、 標記化合物 （1 3mg) を得た。
m p ： 300 °C以上
匪 R (DMSO-ds ) d：
8. 55 (s, 1 H) 、 8. 34 (s, 1 H) 、 7. 36〜7. 73 (m, 9 H)
実施例 48
7—ヒドロキシ一 3— (4—フヱニルチオフエニル) ピラゾ口 [し 5 -aj_ ピリ ミジン
7—ヒドロキシ一 6—カルボキシー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [し 5— a] ピリ ミジン （9. 32 g) とァニリン （68ml) との混合物を 8 0°Cにてし 5時冏加熱攒拌して反応させた。 反応混合物に水 （30 Oml) を _ - 加え、 氷 下、 塩酸を加えて PH 1~2とした。 メタノール （ 1 G Oral) を加え 氷冷下、 30分攪拌し、 析出物をろ取し、 冷水一メタノール （3 : 1) で洗净 、 乾燥して標記化合物 （8. 1 7 g) を得た。
NMR (CDC ) δ：
8. 22 (s, 1 H)、 7. 80 (d, J = 7. 47 Hz, 1 H)、 7. 60 (d, J=8. 1 3Hz, 2H) 、 7. 40 (d, J=8. 1 3Hz, 2 H)、 7. 36 (s, 5H) 、 5. 79 (d, J=7. 47Hz, 1 H)
実施例 49
3 - (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン 3—アミノー 4— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （0. 26 g) と マロンジアルデヒドテトラメチルァセタール （3ml) との混合を 1 20。Cで 30 時間加熱攪拌して反応させた。 減圧濃縮後、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） にて精製し標記化合物 （0. 1 7g) を得た。
mp ： 72〜72. 5°C
NMR (CDC 1 a ) ύ ：
8. 67 (d d, J= 1. 76Hz, 7. 04Hz, 1 H) 、 8. 54 (d d , J= 1. 76Hz, 4. 1 7Hz, 1 H) 、 8. 42 (s, 1 H) 、 8. 00 (d， J=8. 57Hz, 2H) 、 7. 45 (d, J=8. 57Hz, 2 H) 、 7. 1 8〜 7. 37 (m, 5 H) . 6. 83 (d d, J=4. 1 7Hz, 7. 0 3Hz, 1 H)
実施例 50
7—ヒドロキシ一 6—メチルー 3— (4—フエ二ルチオフヱニル） ビラゾロ 1 , 5— a ] ピリミジ
60 %水素化ナトリウム （48 Omg) のベンゼン懸濁液中へ、 窒素雰面気下、 ギ酸ェチル （2ml) およびプロピオン酸ェチル （ 1. 2ml) を加え、 室温下、 1 6時間攪拌した。 減圧下、 ベンゼンを留去した後、 残渣に酢酸 (5ml) を加え、 ついで 3—アミノー 4— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （ 1. 0 g) を加え、 1 20°Cで 5時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 析出物を ろ取し、 酢酸ェチル、 水で洗净し、 乾燥して、 標記化合物 （1. 0 g, 8 1 %) を得た。
このものの融点および NMRは実施例 24とほぼ同じであった。
実施例 5 1
7—ヒドロキシー 6— （4一メチルフエニル） 一 3— （4—フエ二ルチオフエ ニル） ピラゾ口 [し 5— a ] ピリ ミジン
実施例 50に従って標記化合物を得た。
m p ： > 300 °C NMR (D. SO-d8 ) o ：
8. 26 (s, 1 H) 、 7. 9 1 (s, 1 H) , 7. 64 (d, J= 8. 1 H z, 2H) 、 7. 36〜7. 60 (m, 4 H) 、 7. 36 (s, 5 H) 、 7. 2 2 (d， J=8. 1 Hz, 2H) 、 2. 34 (s， 3 H)
実施例 52
7—ヒドロキシ一 6— （4ーメトキシフヱニル) — 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリミジン
60%水素化ナトリウム （48 Omg) のベンゼン懸濁液中へ、 窒素雰囲気下、 ギ酸ェチル （2 ml) および 4ーメトキシフエ二ル酢酸ェチル （2. 0 g) を加え 、 室温下、 1 6時間攪拌した。 ついで、 3—ァミノ— 4— (4—フヱニルチオフ ェニル） ピラゾール （1. 0 g) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 水お よび 1 0%塩酸を加え、 中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥ厶で有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残澄を酢酸 (5ral) に溶解させ、 1 2 0°Cで 6時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 柝出物をろ取し、 酢酸 ェチル、 エーテルで洗浄し、 乾燥して、 標記化合物 （40 Omg, 25%) を得た o
m p ： > 300 °C
NMR (DMSO - d6 ) o ：
8. 27 (s, 1 H) 、 7. 8 9 (s, 1 H) 、 7. 65 (d, J= 8. 6 H z, 2H) . 7. 60 (d, J= 8. 8 Hz, 2 H) 、 7. 44 (d, J- 8. 6Hz, 2H) , 7. 37 (s, 5H) 、 6. 9 9 (d, J=8. 8Hz, 2H ) , 3. 79 (s, 3H)
実施例 53
7—ヒドロキシ一 6— （2—メ トキシフエニル） 一 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
実施例 52に従って標記化合物を得た。
m ρ ： > 300 °C
NMR (DMSO-d5 ) o ：
8. 25 (s, 1 H 、 7. 77 (s, 1 H) 、 7. 6 7 (d, J= 8. 4 H - - z, 2H) -、 7. 4 1 (d, J = 8. 4Hz, 2 H)、 7. 36 (s, 5 H)、
7. 26〜7. 52 (m， 3 H)、 6. 85〜了. 1 2 (m, 1 H) , 3. 75 (s, 3H)
実施例 54
7—ヒドロキシ一 6— （3—メ トキシフエニル) — 3-_Γ4—フエ二ルチオフ ェニル） ヒ:ラゾロ [し 5 -a] ピリ ミジン
実施例 52に従って標記化合物を得た。
m ρ ： > 300 °C
NMR (DMSO-d8 ) δ：
8. 27 (s, 1 H) 、 7. 97 (s， 1 H)、 7. 64 (d, J=8. 6H z, 2H) 、 7. 4 1 (d, J=8. 6Hz, 2 H)、 7. 36 (s, 5 H)、 7. 20〜7. 34 (m, 3 H)、 6. 83〜6. 96 (m, 1 H) , 3. 80 (s， 3H)
実施例 55
7—ヒドロキシー 6— (4—フルオロフェニル) 一 3— （4一フエ二ルチオフ ^b) _ピ ゾ _ロ [ 1 , 5— a 1 ピリ ミジン
実施例 52に従って標記化合物を得た。
m ρ ： > 300 °C
NMR (DMSO-de ) o ：
8. 27 (s, 1 H) 、 7. 97 (s, 1 H)、 7. 65 (d， J=8. 8H z， 2H) 、 7. 55〜7. 69 (m, 1 H)、 7. 4 1 (d， J = 8. 8Hz , 2H) 、 7. 37 (s, 5H) 、 7. 1 8 (d, J=9. 0Hz, 2 H) 実施例 5 6
7—ヒドロキン一 6— (3—フルオロフェニル) 一 3——(4—フエ二ルチオフ ェ二ノレ） _ピ ゾ口 Π , 5 - a] ピリミジン
実施例 52に従って標記化合物を得た。
m p ： > 300 °C
NMR (DMSO-ds ) d：
8. 29 (s, 1 H) 、 8. 07 (s, i H)、 7. 65 (d, J=8. 4H - z, 2H).、 7. 42 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 37 (s, 5H) 、 7. 02〜7. 78 (m, 4 H)
実施例 57
7—ヒドロキシー 6— (2—フルオロフェニル) 一 3— （4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
実施例 52に従って標記化合物を得た。
m p ： > 300 °C
NMR (DMSO-d6 ) o ：
8. 29 (s, 1 H) 、 7. 94 (s, 1 H) 、 7. 1 0〜 7. 8 0 (m, 1 3H)
実施例 58
7—ヒドロキシ一 3, 6—ビス （4—フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリ ミジン
実施例 52に従って標記化合物を得た。
mp ： 278〜280°C
NMR (DMSO- d s ) o ：
8. 27 (s, 1 H) 、 8. 00 (s, 1 H) 、 7. 7 1 (d, J= 8. 4H z, 2H) 、 7. 64 (d, J= 8. 4 Hz, 2 H) 、 7. 4 1 (d, J= 8. 4Hz, 2H) 、 7. 37 (d, J=8. 4Hz, 2 H：) 、 7. 32〜7. 3 9 (m, 1 OH)
実施例 5 9
6 - (2—ァセトキシェチル） 一 7—ヒドロキシー 3— （4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン
60 %水素化ナトリウム （ 1. 0 g) のベンゼン懸濁液中へ、 窒素雰囲気下、 ギ酸ェチル （4ml) およびァープチロラクトン （1. 6ml) を加え、 室温下、 4時間攪拌した。 ついで、 水を加えた後、 1 0%塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽 出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸 （ 1 Oral) に溶解し、 3—ァミノ一 4— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾー儿 ( .0 g) を加え、 1 20°Cて 6時問加熱授拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 - - 析出物をろ取し、 酢酸ェチル、 エーテルで洗浄し、 乾燥して、 標記化合物 （40 Omg, 1 3%) を得た。
mp : 265〜270。C
匪 R (DMSO-de ) δ：
8. 22 (s， 1 H) 、 7. 78 (s, 1 H) 、 7. 6 1 (d, J=8. 6H z， 2H) 、 7. 40 (d， J=8. 6Hz, 2 H) 、 7. 36 (s, 5 H) 、 4. 20 (t， J= 6. 6Hz, 2H) 、 2. 78 (t， J= 6. 6Hz, 2H ) . 1. 99 (s, 3H)
実施例 60
7—ヒドロキシー 6— ( 2—ヒドロキシェチル) —3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン
6 - (2—ァセトキシェチル） 一 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン （1 80 mg) のメタノール懸濁液中 へ 2N— 7]酸化ナトリウム （2ml) を加え、 室温下、 2 1時間攪拌した。 ついで 、 1 0%塩酸で酸性とし、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して、 標記化合物 （1 5 0mg、 93%) を得た。
mp : 244〜247°C
NMR (DMSO-ds ) d ：
8. 20 (s, 1 H) 、 7. 68 (s， 1 H) 、 7. 60 (d, J= 8. 6 H z, 2H) 、 7. 40 (d, J=8. 6Hz, 2 H) . 7. 35 (s, 5 H) 、 3. 56 (t, J= 6. 8Hz, 2H) 、 2. 6 1 (t, J= 6. 4Hz， 2H )
実施例 6 1
7—ヒドロキ 一 6— （2—ヒドロキシフエニルメチル） 一 _3— _(4—フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
7—ヒドロキシー 6— （2—メ トキシフエ二ルメチル） 一 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン （ 1 5 Omg) のジクロ口エタ ン懸濁液中へ、 氷冷下、 三臭化ホウ素（0. lml) を加え、 室温下、 1 8時間攒 拌した。 反応液に水を加え、 1時 搅拌した。 f斤出物をろ取し、 水、 メタノール で洗浄し、'乾燥して、 標記化合物 （70mg、 4 8%) を得た。
mp ： 283〜287°C
醒 R (DMSO- de ) δ：
9. 42 (s， 1 H) 、 8. 22 (s, 1 H) 、 7. 6 0 (d, J=8. 6H z, 2H) . 7. 5 6 (s, 1 H)、 7. 3 9 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 7. 3 5 (s， 5H) 、 6. 95〜了. 20 (m, 2 H) , 6. 7卜 6. 84 (m, 2H)、 3. 7 1 (s, 2H)
実施例 62
7—ヒドロキシー 6— （3—ヒドロキシフエニルメチル) — 3— (4—フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
mp : 235〜23 7°C
NMR (DMSO-de ) δ ：
9. 1 7 (b s, 1 H) 、 8. 2 1 (s, 1 H) . 7. 70 (d, J= 1. 1 Hz, 1 H) 、 7. 60 (d, J=8. 6Hz, 2 H) . 7. 3 9 (d, J=8 . 6 Hz, 2H) 、 7. 35 (s, 5 H) 、 7. 0 6 ( t, J= 8. 0 Hz, 1 H) 、 6. 5 1〜6, 75 (m, 3 H) 、 3. 7 1 (s, 2 H)
実施例 6 3
7—ヒドロキシー 6— (4—ヒドロキシフエニルメチル) 一 3— (4—フエ二 ルチオフエニル） ピラブロ [1， 5— a] ピリミジン
実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
mp : 28 7〜29 3°C
NMR (D SO- de ) o ：
9. 1 0 (b s， 1 H) 、 8. 20 (s, 1 H) 、 7. 6 5 (s, 1 H) 、 7 . 6 0 (d, J= 8. 6Hz, 2H) 、 7. 3 9 (d, J= 8. 6Hz， 2 H) 、 7. 3 5 (s, 5H) 、 7. 1 0 (d， J = 8. 4Hz, 2 H) 、 6. 6 6 ( d, J= S. 4 Hz, 2H) 、 3. 68 (s, 2 H)
実施例 64
7—ヒドロキシー 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一 3— (4—フエ二ルチオ - - フエニル） -ピラブロ [ 1， 5— a] ピリ ミジン
実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
m p ： > 300 °C
匪 R (DMSO-d6 ) δ ：
9. 32 (b s， 1 H) 、 8. 26 (s, 1 H) 、 7. 83 (s, 1 H) 、 7 . 65 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 42 (d, J=8. 4Hz, 2 H) 、 7. 37 (s， 5H) 、 7. 1 0〜7. 52 (m, 2 H) 、 6. 76〜6. 9 4 (m, 2H)
実施例 65
7—ヒドロキシ一 6— （ 3—ヒドロキシフヱニル) —3— (4一フエ二ルチオ フエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
m ρ ： > 300 °C
匪 R (DMSO-ds ) δ：
9. 37 (b s， 1 H) 、 8. 26 (s, 1 H) 、 7. 69 (s, 1 H) 、 7 . 63 (d, J=8. 6Hz, 2H) 、 7. 4 i (d, J=8. 6 Hz, 2 H) 、 7. 36 (s， 5H) 、 7. 00〜7. 22 (m, 3 H) 、 6. 66〜6. 8 0 (m， 1 H)
実施例 6 6
7—ヒドロキシー 6— (4—ヒドロキシフ. -ル） 一 3— (4—フヱ二ルチオ フエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
m p ： > 300 °C
匪 R (DMS0-d6 ) δ ：
9. 42 (s， 1 H) 、 8. 26 (s， 1 H) . 7. 83 (s， 1 H) 、 7. 64 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 42 (d, J=8. 4Hz, 2 H) 、 7. 47 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 36 (s, 5H) 、 6. 8 1 (d , J = 8. 4Hz, 2H)
実施例 67 7—ヒドロキシー 6一ァセチルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリ ミジン
3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （534mg) 、 ェ トキシメチレンァセト酢酸ェチルエステル （484mg) および酢酸 （1 5ml) の 混合物を室温下で攪拌した。 30分後、 折出物をろ取し、 n—へキサンで洗浄し た。 得られた析出物、 ナトリウムメトキシド （29 Omg) 、 トルエン （50ml) の混合物を減圧下濃縮し、 残渣に 2 N塩酸、 塩化メチレン、 酢酸ェチルを加え、 分離後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を塩化メ チレン一酢酸ェチル （= 1 : 1) で再結晶し、 標記化合物 （35 Omg) を得た。 mp : 275〜283。C
NMR (DMSO-ds ) δ：
8. 32 (s, 1 H) 、 8. 3 1 (s, 1 H) 、 7. 38〜 7. 69 (m, 9 H)、 2. 60 (s, 3H)
実施例 68
7—ヒドロキシー 6—べンゾィルー 3一 (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ π [1, 5— a] ピリ ミジン
実施例 67に従って樑記化合物を得た。
mp ： 277〜290 °C
Figure imgf000085_0001
8. 32 (s, 1 H)、 8. 1 8 (s, 1 H)、 7. 38〜7. 84 (m, 1 4H)
実施例 69
7—ヒドロキシ一 6—トリフルォロアセチル一 3— （4一フエ二ルチオフエ二 ル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン
トルエンに代えてエタノールを用いたほかは実施例 67に従って標記化合物を 得た。
mp : 265〜2860C
NMR (DMSO-de ) o ：
8. 4 6 (s, 1 H 、 8. 3 1 (s, 1 H 、 8. 1 2 (d, J= 8. 1 3 Hz, 2H) 、 7. 39 (d, J=8. 1 3Hz， 2 H) 、 7. 29 (s， 5H
)
実施例 70
7—ヒドロキシー 6— （1—ヒドロキシェチル) 一 3— （4一 _フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
7—ヒドロキシー 6—ァセチルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン （1 08mg)、 水素化ホウ素ナトリウム （46mg) 、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (2. 3ml) 、 エタノール （5ml) の混合物を加熱 還流した。 1時間後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水（4ml) を加え、 2 N塩酸で中和した。 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥することにより標記化合物 （ 87mg) を得た。
mp : 262〜285°C
NMR (DMSO-de ) o ：
8. 24 (s, 1 H) 、 7. 29〜7. 67 (m, 1 0 H) 、 4. 84 (q, J = 6. 37Hz, 1 H) 、 1. 36 (d, J = 6. 1 5Hz， 3 H) 実施例 71
7—ヒドロキシ一 6— （ひ一ヒド oキシベンジル） ― 3— _( 4—フエ二ルチオ フェニル） ビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
実施例 70に従って標記化合物を得た。
mp : 1 92〜1 98。C
NMR (D SO-d6 ) d：
8. 20 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 88 (s， 1 H) 、 7. 1 9-7. 6 1 (m, 1 2 H) 、 5. 96 (d, J=4. 8 3Hz, 1 H) 、 5. 4 9 (d， J=5. 05Hz, 1 H)
実施例 72
7—ヒドロキシー 6一- ( 1ーヒドロキシ一 2， 2, _2—トリフルォロェチル） — 3— (_4一フエ二ルチオフェ_二ル） ビラゾ。 [ 1 , 5— a 1 ピリ ミジン 実施例 70に従って標記化合物を得た。
mp : 265〜290 °C N R (DMSO— ds ) δ：
8. 28 (s， 1 H) 、 7. 8 5 (s， 1 H) , 7. 3 7〜7. 7 1 (m， 9 H) 、 6. 8 9 (d, J= 6. 1 5Hz, 1 H) 、 5. 1 7〜 5. 4 7 (m, 1 H)
実施例 73
6 - (3—ブロモー 4—メトキシフエ二ル） 一 7—ヒドロキシー _3— （4ーフ ェニルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
7—ヒドロキシー 6— （4—メトキシフエニル） 一 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン （4 2 Omg) のニトロベンゼン （2 ml) 懸濁液中へ臭素（0. Iml) を加え、 室温下で 1時間攪拌した後、 水、 エー テルを加え、 析出物をろ取した。 これを水、 メタノール、 酢酸ェチル、 エーテル で洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （27 Omg, 54%) を得た。
m ρ ： > 3 0 0 °C
觀 R (DMSO- d6 ) δ ：
8. 2 9 (s, 3 Η) Ν 7. 1 0〜8. 0 0 (m, 1 2 H) 、 3. 8 9 (s， 3H)
実施例 74
6—エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシー 3— (3—メチルー— 4一フエニル チォフエニル） ビラゾロ [ 1, 5— a] ピリミジン
実施例 1に従って標記化合物を得た。
匪 R (DMSO- ds ) ό"：
8. 3 7 (s, 1 Η) 、 8. 28 (s, 1 H) 、 7. 22〜Ί . 5 9 (m, 8 H) 、 4. 2 8 (q, J= 7. 0 3 Hz, 2 H) 、 2. 3 9 (s, 3 H) 、 1. 2 9 (t, J= 7. 0 3Hz, 3H)
実施例 75
6—カルボキシ一 7ニヒド キシー 3— (3—メチル一 4一フエ二ルチオフエ ニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン
実施例 3 8に従って標記化合物を得た。
NMR CDiVlSO- de ) d ： 8. 4 -8 (s, 1 H) . 8. 3 9 (s, 1 H) 、 7. 24〜 7. 75 (m, 8
H) 、 2. 38 (s, 3H)
実施例 76
7—ヒドロキシー 3一 (3—メチルー 4—フエ二ルチオフエ二ル）—ピラゾ口丄 1, 5— a] ピリ— ジン
実施例 48に従って標記化合物を得た。
mp ： 267〜27 1 °C (分解）
NMR (DMSO-ds ) δ ：
8. 23 (s， 1 H) 、 7. 77〜7. 8 7 (b r， 1 H)、 2. 23〜8. 0 (m， 8H) 、 5. 79 (d, J=7. 4 7Hz, 1 H) 、 2. 38 (s, 3 H)
参考例 8
I) 窒素気流下、 4一クロル一 3—二トロ安息香酸 （24 1. 8 8 g) 、 炭酸 水素ナトリウ厶 （1 0 0. 8 0 g) および 5 0%含水メタノール （9 0 0ττ ) の 混合物を室温にて搅拌し、 チオフヱノール （1 28. 35 i ) 、 および水酸化ナ トリウム （4 9. 6 g) の 5 0%含水メタノール （20 0τη6) 溶液を順次加えた 。 添加後、 窒素雰囲気下で 1時間還流した。 反応終了後、 反応混合物を氷水で冷 却した後、 濃塩酸を加えて ρΗ2〜3とし、 黄色折出物をろ取し、 水洗して 3— ニトロ一 4一フヱニルチオ安息香酸を得た。 これは、 次の反応にそのまま用いた ο
2 ) 上記で得られた 3—二トロ— 4一フヱニルチオ安息香酸、 鉄粉（ 20 1. 0 g) および 5 0%含水エタノール （8 0 07τ ) の混合物に、 還流下、 撹拌しな がら濃塩酸（20ττ ) のエタノール （40ττ ) 溶液を除々に加えた。 撹拌下に 1 5時間還流した後、 反応混合物を冷却し、 析出物をろ取、 水洗した。 得られた析 出物に水酸化ナトリウム （ 5 0 g) および水 （ 1. 9 5 _g ) を加え、 加熱溶解さ せて不溶物を濾別した後、 氷冷しながら濾液に希硫酸を加えて pH2〜3とした 。 析出物をろ取、 水洗、 乾燥して、 3—アミノー 4一フエ二ルチオ安息香酸 (2 1 8. 28 g) を得た。
3) 3—アミノー 4一フヱニルチオ安息香酸 （ 1 1 0. 27 g) を、 加熟され - - た濃硫酸 '（8 Ι τηβ) の水 （40 Οτηϋ 溶液に加え、 2時間加熱撹拌した後、 氷— 食塩浴にて一 5 °Cに冷却した。 これに、 別途氷冷しておいた亜硝酸ナトリウム （ 36. 25 g) の水 （80;τ ) 溶液を約 1時間かけて加えた。 さらに、 0〜5て にて、 30分間撹拌した後、 尿素 （2 g) を加え、 30分間撹拌して未反応の亜 硝酸を分解した。 f辱られた混合物を、 濃硫酸 （ 1 2 1 、 無水硫酸ナトリゥ厶 ( 1 68 g) および水 （1 1 2mi) の混合物中に、 撹拌下、 1 00〜1 1 0°Cに て、 1時間 1 5分かけて少しずつ加えた。 添加終了後、 同温にて 1時間撹徉した 。 反応混合物を冷却し、 析出する褐色の粒状の析出物をろ取、 水洗した後、 50 °Cにて、 終夜乾燥した。 得られた生成物を、 メタノール （1. 4 ^) および濃硫 酸（7 Qm の混合物に加え、 撹拌しながら 2時間還流した。 反応終了後、 反応 混合物を減圧下に濃縮し、 残渣に水 （1. 5 ) を加え、 酢酸ェチル （ 500^ X 3) で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残澄を熱へキサン （4. 2 £) で抽出後、 冷却し、 析出する黄色析出物をろ取し て、 3—ヒドロキシー 4一フヱニルチオ安息香酸メチル （4 9. 37 g) を得た Q
NMR {COC £ ) δ ：
7. 1 3〜7. 7 1 (m, 8Η) , 6. 47 (b s, 1 Η) ,
3. 92 (s, 3 Η)
参考例 9
3—ヒドロキシー 4一フエ二ルチオ安息香酸メチル （4 9. 1 1 g) 、 炭酸力 リウム （27. 33 g) およびアセトン （62 の混合物に、 ジメチル硫酸 ( 1 7. 8 m を加え、 撹拌下に 6時間還流した。 反応混合物を冷却し、 析出 物をろ取し、 アセトンで洗浄した。 上記濾液および洗液を合わせて、 減圧下に濃 縮して、 3—メトキシ— 4一フエ二ルチオ安息香酸メチルを得た。
NMR (CDC ) o ：
7. 35〜7. 5 1 (m, 7 H) 、 6. 79 (d, J=8. 57Hz, 1 H) 、 3. 96 (s, 3H) 、 3. 88 (s， 3H)
参考例 1 0
1 ) 3—メ トキシ— 4一フエ二ルチオ安息香酸メチル （30. 67 g) の乾燥 - - ジェチルエーテル （74 Ατηβ) 溶液に、 氷冷撹拌下、 水素化リチウムアルミニゥ 厶 （4. 32 g) を少しずつ加えた。 1時間撹拌した後、 反応混合物に酢酸ェチ ル、 メタノールおよび水を順次加え、 未反応の水素化リチウムアルミニウムを分 解した。 有機層を分離後、 水層を酢酸ェチル （3007/^x2) で抽出した。 抽出 液を上記有機層と合わせ、 飽和食塩水（30077^X2) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1ーヒドロキシメチルー 3—メトキシー 4 -フェニルチオベンゼンを得た。
NMR (CDCio ) δ ：
7. 20〜了. 37 (m, 5 H) , 7. 04 (d, J=7. 69Hz， 1 H) 、 6. 95 (b s, 1 H) 、 6. 84 (b d, J=7. 9 1 Hz, 1 H) 、 4. 68 (s, 2H) 、 3. 87 (s, 3 H)
2) 上記で得られた 1—ヒドロキシメチルー 3—メトキシ— 4一フヱニルチオ ベンゼンを塩化メチレン （372m£) に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル （9
. 1 2m を加えた。 1時間授拌した後、 反応混合物を氷水（5 00τ^Χ2)で 洗浄し、 酢酸ェチル （ 500?^) を加えた。 混合物を 5 %炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （20ττ ) 、 水 （20 Om および飽和食塩水 （20 Οτ^Χ 2) で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 減圧下に濃縮して、 1一クロロメチル—
3—メトキシ一 4一フエ二ルチオベンゼンを得た。
NMR (CDC ) ύ ：
7. 25〜7. 32 (m, 5 H) 、 6. 89〜6. 94 (m, 3 H) 、
4. 55 (s, 2H)、 3. 89 (s, 3H)
3) 上記で得られた 1一クロロメチルー 3—メトキシー 4—フエ二ルチオベン ゼンを、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （200^) に溶解し、 細かく砕いた青 酸ナトリウム （ 7. 34 g) を加え、 3 0でにて 1 4時間撹拌した。 反応混合物 に飽和食塩水 （3 0 On および氷水 （3 0 0m2) を加え、 酢酸ェチル （30 0ηβχ 3) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水 （20 Οτ^Χ 3) で洗浄し、 無水硫 酸ナ卜リウ厶で乾燥し、 1ーシァノメチルー 3—メ 卜キシ一 4—フエ二ルチオべ ンゼンを得た。
NMR (CDC ^ 3 ) d ： - -
7. 25〜7. 4 1 (m, 5 H) 、 7. 0 1 (d, J= 7. 70, 1 H) 、 6. 83 (s, 1 H) 、 6. 79 (d, J=7. 47Hz, 1 H) 、
3. 89 (s， 3H) 、 3. 72 (s, 2 H)
参考例 1 1
水酸化カリウム （20. 86 g) の N, N—ジメチルァセトアミ ド （7 O ) 溶液を 1 50°Cに加熱し、 窒素雰囲気下、 同温にて撹拌しながらチォフエノール (1 9. 52τη および 4—ブロム安息香酸 （25. 47 g) を加えた。 窒素雰 囲気下、 20時間還流した後、 反応混合物を氷水 （40 Omi) に注ぎ、 ベンゼン (40 Οτηβ) を加えて洗浄し水層を分離した。 さらにベンゼン層を 2. 5Ν—水 酸化ナトリウム （1
Figure imgf000091_0001
で抽出した。 抽出液を上記水層と合わせて、 濃 塩酸にて ρΗ 1〜2とし、 析出物をろ取、 水洗、 乾燥して、 4一フヱニルチオ安 息香酸 （26. 29 s) を得た。
N R (DMSO-d6 ) δ ：
7. 95 (d, J= 8. 57Hz, 2 H) 、 7. 34〜7. 48 (m, 5 H) 、 7. 20 (d, J=8. 57Hz, 2 H)
参考例 1 2
4一フエ二ルチオ安息香酸 （ 26. 29 g) 、 濃硫酸 〔5 mi) およびメタノー ル （4 0 Οτϋ の混合物を撹拌しながら 1 0時間還流した。 反応終了後、 反応混 合物を減圧下に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （40 Οτ^) を加え、 飽和食塩水 （2 00^X 3) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して、 4 —フヱ二ルチオ安息香酸メチル （ 27. 44 g) を得た。
NMR (CDC ) δ ：
7. 8 9 (d, J=8. 58Hz, 2 H) 、
7. 32〜7. 53 (m, 5 H) 、 7. 20 (d， J= 8. 79Hz, 2 H) 、 3. 88 (s, 3H)
参考例 1 3
1 ) 4一フヱニルチオ安息香酸メチル （27 g) の乾燥ジェチルエーテル （5 0 Om 溶液に、 氷冷搅拌下、 水素化リチウムアルミニウム （2. 5 g) を少.し ずつ加える。 1時間撹拌した後、 反応化合物に酢酸ェチ儿および水を順次くわえ - -
、 未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解した。 有機層を分離後、 7K層を酢 酸ェチル （1 0
Figure imgf000092_0001
2) で抽出した。 抽出液を上記有機層と合わせ、 飽和食塩 水 （1 0 Om x 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して 、 1ーヒドロキシメチルー 4—フエ二ルチオベンゼン （25 g) を得た。
匪 R (CDC ) 0 ：
7. 1 9— 7. 4 0 (m, 9H) 、 4. 67 (s， 2 H)
2) 1—ヒドロキシメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （3. O g) を塩化メ チレン （15 ） に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル （1. 5^) を加える。
1時間撹拌した後、 反応混合物を氷水 （1077^X 3) で洗淨し、 塩化メチレン （ 5 Om を加えた。 混合物を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（5m x3) および 飽和食塩水 (30^X 2) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮して、 1—クロロメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （3. O g) を得た o
匪 R (CDC ） δ：
7. 25〜 7. 35 (m, 9H) 、 4. 54 (s, 2 H)
3) 1—クロ口ルメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （3. 0 g) を N, N— ジメチルホルムアミ ド （1 5m6) に溶解し、 紬かく砕いた青酸ナトリウム （1. 0 S) を加え、 室温にて 1 7時 ί¾傥伴した。 反応混合物に飽和食塩水 (5 Qm£) および氷水 ( 5 0 τηϋ を加えた後、 酢酸ェチル （1 0 0ττ! Χ3) で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水 （50^X3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に濃縮して、 1ーシァノメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （2. 9 g) を得 た。
匪 R (CDC£3 ) 5 : 7. 29〜7. 3 8 (m, 9 H)、 3. 7 1 (s, 2H)
参考例 1 4
水酸化カリウム （1. 3 683) を]1, N-ジメチルァセトアミ ド （20ττ ) に熱時溶解し、 窒素気流下、 チオフヱノール （1. 1 6τηϋ を加えた。 次いで 4 一クロル一 3—メチル安息香酸を加え、 窒素雰囲気中、 2日 ί¾Ί還流した。 反応終 了後、 反応混合物を冷却し、 氷水 （約 1 0 に注ぎ、 ベンゼン （5 0ττ ) で — 一 洗浄した後、 水層を分離した。 ベンゼン層をさらに 5%水酸化ナトリウム水溶液 (5 0τη6) で抽出し、 抽出液と上記水層とを合わせ、 塩酸にて pH2〜3とし、 析出物をろ取、 水洗、 乾燥して、 3—メチルー 4一フヱニルチオ安息香酸 （1. 55 g) を得た。
参考例 1 5
3—メチルー 4一フヱニルチオ安息香酸 （8 5 g：) 、 濃硫酸 （2 QmS) および メタノール （ 1. 2 ^) の混合物を撹拌しながら 4時間還流した。 反応終了後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （1. 5 を加え、 飽和食塩 水 （4 0 0?τ^Χ 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して 3—メチル—4一フエ二ルチオ安息香酸メチル （ 8 0. 3 3 g) を得た。
N R (CDC ) δ ：
7. 8 5 (b s， 1 H) 、 7. 70 (b d, J= 8. 1 3Hz, 1 H) 、 7. 3 7 (b s, 5H) 7. 0 0 (d, J=8. 1 3Hz, 1 H)
参考例 1 6
1 ) 3—メチル - 4—フエ二ルチオ安息香酸メチル （80. 3 3 g) の乾燥ジ ェチルエーテル （9 0 Οτη ) 溶液に、 氷冷搅拌下、 水素化リチウムアルミニウム
(7. 0 8 g) を少しずつ加える。 1時 1¾1撹拌した後、 反応混合物に酢酸ェチル 、 メタノールぉよび水を順次加え、 未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解 した。 有機層を分離後、 水層を酢酸ェチル （3 0 0^x 2) で抽出し、 抽出液を 上記有機層と合わせ、 飽和食塩水 （3 0 0;^x 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ 厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1ーヒドロキシメチル - 3—メチルー 4—フエ 二ルチオベンゼンを得た。
NMR (CDC 3 ) 0 ：
7. 04〜 7. 3 6 (m, 8 H) 、 4. 6 2 (s， 2 H) , 2. 3 7 (s, 3H )
2) 上記で得られた 1一ヒドロキシメチル— 3—メチルー 4一フエ二ルチオべ ンゼンを塩化メチレン （ 1 0 に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル （2 3
. 3 mi を加えた。 1時！1 Jj投拌した後、 反応混合物を氷水 （ 1 0 Οτ^Χ 3) て 洗浄し、 酢酸ェチル (5 0 Or ) を加えた。 混合物を 5 %炭酸水素ナトリウム水 . (5 QmS A) および飽和食塩水（l 00?^X2)で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1一クロロメチルー 3—メチルー 4一 フェニルチオベンゼンを得た。
匪 R (CDC ) δ：
7. 1 6〜 7. 25 (m， 8H) 、 4. 53 (s, 2H) 、 2. 37 (s, 3H )
3) 上言己で得られた 1—クロロメチルー 3—メチルー 4—フエ二ルチオべンゼ ンを N， N—ジメチルホルムアミ ド（56m に溶解し、 細かく砕いた青酸ナト リウム （1 8. 1 6 g) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応混合物に飽和食塩 水 （30 Om および氷水（ 300?^) を加えた後、 酢酸ェチル （30 Οτ^Χ 3 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（20 Οτ^Χ 3) で洗净し、 無水硫酸ナトリ ゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1ーシァノメチルー 3—メチルー 4一フエ二 ルチオベンゼン （ 45. 95 g) を得た。
NMR (CDC ) δ ：
7. 1 0〜7. 37 (m, 8 H)、 3. 69 (s, 2 H) 、 2. 38 (s， 3H )
実施例 77
4—ヒドロキシー 8— （4—フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 〔1, 5— a〕 一し 3, 5—トリアジン
3—アミノー 2—力ルバモイルー （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （
1 24. 1 5 g) 、 オルトギ酸ェチル (80mの および N, N—ジメチルホルム アミ ド （ 1 00m£) の混合物を、 1 00〜1 1 0°Cにて 40分間加熱授拌し、 メ 夕ノールまたは酢酸ェチルを加えて析出物をろ取し、 メ夕ノールまたは酢酸ェチ ルにて洗浄、 乾燥し、 標記化合物 （ 93. 46 g) を得た。
m p ： 297〜 298。C
NMR (DMSO-d6 ) δ：
8. 58 (s, 1 H) 、 8. 1 2 (s, 1 H) 、
8. 04 (d, J= 8. 4 Hz, 2 H) ,
7. 4 (d、 J= 8. 5 Hz, 2 H) 、 一 —
7. 34 (s, 5H)
以下、 実施例 77と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 実施例 78〜87 の化合物を得た。
実施例 78
4ーヒドロキシ一 8— 〔4一 （2—メチルフヱニルチオ） フエニル _ドラゾ口 〔1, 5— a〕 一 1, 3， 5 -トリアジン
m ρ ： > 300 °C
匪 R (DMSO-de ) ό· ：
8. 55 (s, 1 Η) 、 8. 1 0 (s, 1 H) ,
8. 00 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、
7. 27 (d、 J=8. 35HZ, 2 H) 、
7. 20〜8. 29 (m, 4 H)
実施例 79
_8_ - (4—ベンジルチオ一 3—メチルフヱニル) 一 4ーヒドロキシピラゾ 〔 し 5— a〕 一 1, 3， 5—卜リアジン
mp ： 234〜 236で
應 R (DMSO-d6 ) δ ：
8. 55 (s, 1 Η) 、 8. 1 0 (s, 1 H) 、
7. 8 6 (s, 1 H) 、 7. 82 (d d, J=8. 0および 1· 7Hz, 1 H) 、 7. 20〜7. 45 (m, 6 H) 、 4. 2 1 (s, 2 H) 、 2. 28 (s, 3 H)
実施例 80
4—ヒドロキシ一 8— 〔4一 （4 -メチルフエ二ルチオ） フエニル〕 _ピラゾ口 〔1, 5 -a] - 1, 3, 5 _卜リアジン
m p ： > 300 °C
匪 R (DMSO-ds ) 0 ：
8. 5 6 (s, 1 H) 、 8. 1 1 (s, 1 H) 、 7. 9 9 (d, J=8. 6 Hz , 2H) 、 7. 32 (d、 J=8. 6Hz, 2 H) , 7. 30 (d、 J=8. 8 Hz, 2H) , 7. 1 8 (d、 J = 8. 8Hz, 2 H) , 2. 3 1 (s, 3 H) - - 実施例 8 1
4ーヒドロキシー 8— （3—メチルー 4一フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 〔 1， 5— a〕 — l， 3, 5 -トリアジン
mp : 274〜276°C
匪 R (DMSO-d6 ) δ：
8. 5 9 (s， 1 H) 、 8. 1 3 (s， 1 H) 、
8. 0 1 (b s， 1 H) 、 7. 8 9 (d d, J=8. 1および 1. 5Hz, 1 H ) 7. 3 6 (d, J=8. 0 Hz, 1 H) 、 7. 1 卜 7. 42 (m, 5 H) 、 2. 3 6 (s, 3H)
実施例 82
4ーヒドロキシー 8— 〔3—メチルー 4一 (2—メチルフエ二ルチオ） フエ二 ル〕 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 一し 3, 5—トリアジン
mp ： 24 6-25 1で （分解）
匪 R (DMSO-ds ) δ：
8. 5 6 (s， 1 H) 、 8. 1 1 (s， 1 H) 、
7. 9 8 (b s, 1 H) 、 7. 84 (b d, J = 8. 1 3Hz, 1 H) 、 6. 9 〜7. 4 (m, 5H) 、 2, 3 6 (s, 3 H) 、 2. 3 3 (s， 3 H)
実施例 8 3
4—ヒドロキシー 8— 〔3—メチルー 4— (3—メチルフエ二ルチオ） フエ二 ル〕 ピラゾ口 〔1. — a〕 一 l, 3, 5—トリアジン
mp ： 270〜273で
NMR (DMSO-d6 ) δ ：
8. 5 9 (s, 1 Η) 8. 1 3 (s, 1 H) 、
7. 9 9 (s, 1 H) ゝ 7. 8 7 (d d, J=7. 9および 1. 7Hz, 1 H) 、 7. 32 (d, J=8. 0Hz, 1 H) 、 6. 9 0〜7. 4 0 (m, 4 H) 、 2. 3 6 (s, 3H) 、 2. 26 (s, 3 H)
実施例 8 4
4ーヒドロキシー 8— 〔3—メチルー 4一 (4—メチルフエ二ルチオ） フエ二 ル〕 一ピラゾ口 〔 1 , — 5— a〕 一 1 , 3， 5—卜リアジン - - mp : 28 7〜29 0°C
NMR (DMSO- ds ) δ ：
8. 5 6 (s, 1 H) 8. 1 2 (s, 1 H) 、 7. 9 7 (d, J= l . 5 Hz , 1 H) 、 7. 82 (d d， J= 9. 3および 2. 0Hz, 1 H) 、 7. 23 ( d, J= 9. 3Hz, 1 H) 、 7. 1 5 (s, 4 H) 、 2. 3 5 (s, 3 H) 、 2. 2 8 (s, 3H)
実施例 8 5
4ーヒドロキシ一 8— 〔4一 （3—メ トキシフエ二ルチオ) _ 3—メチル〕 フ ェニルピラゾ口 〔1， 5— a〕 — l， 3, 5—トリアジン
mp ： 24 5〜24 9°C
NMR (DMSO-de ) δ ：
8. 60 (s, 1 H) 、 8. 1 3 (s, 1 H) 、 8. 02 (b s, 1 H) 、 7. 9 1 (d d, J= 7. 9および 1. 6 Hz, 1 H) 、 7. 3 9 (d, J= 8. 4 Hz, 1 H) 、 7. 20 (d， J=8. 1 Hz, 1 H) 、 6. 6 7〜6. 8 5 ( m, 3H) 、 3. 70 (s, 3 H) 、 2. 3 6 (s, 3 H)
実施例 8 6
4ーヒ ドロキシ一 8— 〔4— (4—メ トキシフエ二ルチオ) — 3—メチル〕 フ ェニルピラゾ口 〔 1, 5 - a) - 1 , 3， 5—卜リアジン
mp : 28 3〜28 7°C
NMR (DMSO- ds ) ύ ：
8. 5 3 (s, 1 H) 、 8. 1 0 (s, 1 H) 、 7. 92 (d， J= 1. 5 Hz ， 1 H) 、 7. 77 (d d, J=8. 1および 1. 7 Hz, 1 H) 、 7. 3 1 ( d， J= 9. 0Hz, 2H) 、 7. 0 3 (d, J= 8. 1 Hz.. 1 H) 、 6. 9 7 (d, J= 9. 0Hz, 2H) 、 3. 77 (s, 3 H) 、 2. 3 6 (s, 3H )
実施例 8 7
4—ヒ ドロキシー 8二 （4一フエニルアミノスルホニルフエニル） ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 一 1, 3, 5— トリァジン
4—ヒ ドロキシー 8—フエ二ルビラブロ 〔し 5— a〕 一 し 3, 5— 卜リア ジン （42.0 mg) とク.ロロスルホン酸（3m ) の混合物を、 80°Cで加熱撹拌し た。 1時間後、 反応液に水を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥した。 次いで上 記ろ取物に、 ァニリン （1 を加え、 80°Cで加熱撹拌した。 2時間後 2 N 一塩酸を加え、 反応液を酸性とし、 析出物をろ取し、 7 洗、 乾燥して、 標記化合 物 （ 420 mg) を得た。
mp ： 274〜277°C
NMR (DMSO-d6 ) δ
1 0. 2 1 (s, 1 H) 、 8. 62 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (d, J=8. 6H z， 2H) 、 8. 1 6 (s, 1 H) 、 7. 78 (d， J=8. 6Hz, 2H) 、 6. 92〜7. 34 (m, 5 H)
以下、 実施例 87と同様にして、 適当な出発原料を用い、 実施例 88〜1 00 の化合物を得た。
実施例 88
4—ヒド□キシ一 8— 〔4一 _(4一メチルフェニル了ミノスルホニル）—フエ二 ル〕 ピラゾ口 〔1， 5 -a) - 1, 3, 5—トリアジン
mp : 262〜265°C
NMR (DMSO-d6 ) δ
1 0. 05 (s， 1 H) 、 8. 63 (s, 1 H) 、
8. 1 7 (d， J= 8. 6Hz， 2 H) 、 8. 1 6 (s， 1 H) ,
7. 76 (d, J=8. 6Hz, 2 H) 、 7. 0 1 (s, 4 H) ,
2. 1 8 (s, 3H)
実施例 89
8 - C4 - ( 4ーェチルフェニルァミノスルホニル) フエニル〕 一 4—ヒドロ キシピラブロ 〔1, 5— a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
mp ： 285〜290。C
NMR (DMSO-d6 ) o ：
1 0. 0 9 (s, 1 H) 、 8. 63 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) , 8. 1 7 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 7. 78 (d, J= 8. 6Hz, 2H ) . 7. 04 (s, 4 H) , 2. 25 (q, J=7. 3Hz, 2 H) 、 1. 1 7 - -
( t, J=^ 7. 3Hz, 3H)
実施例 90
8— 〔4一 （3—ェチルフエニルアミノスルホニル) フエニル〕 一4ーヒドロ キシビラゾロ 〔1, 5-a) - 1, 3, 5—トリアジン
mp ： 240〜248。C
NMR (DMSO - ds ) o ：
1 0. 1 5 (s, 1 H) 、 8. 63 (s, 1 H) 、
8. 1 8 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 8. 1 6 (s， 1 H) 、
7. 79 (d, J = 8. 6Hz, 2H) , 6. 70〜7. 50 (m, 4 H) 、 2. 20〜2. 60 (m, 2 H) , 1. 08 (t, J= 7. 2Hz, 3 H) 実施例 9 1
8— C4 - (2—ェチルフヱニルアミノスルホニル) フエニル〕_— 4—ヒドロ キシピラゾロ 〔1, 5-a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
mp : 250〜254。C
NMR (DMSO-de ) o ：
9. 5 1 (s, 1 H) 、 8. 67 (s, 1 H) 、 8. 2 1 (d, J= 8. 6Hz , 2H) 、 8. 1 8 (s, 1 H) 、 7. 7 1 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 7. 07〜7. 25 (m, 4H) 、 2. 4 6〜2. 57 (m, 2 H) 、
0. 97 (t, J= 7. 7Hz, 3H)
実施例 92
4 - tドロキシー 8— 〔4— (4—イソプロピル-ェニルァミノスルホニル） フエニル〕 ピラゾ ? 〔 1 , 5-a) — 1, 3， 5—トリアジン
mp ： 290〜295。C
NMR (DMSO-ds ) δ ：
1 0. 1 0 (s， 1 Η) 、 8. 63 (s, 1 Η：) 、
8. 1 8 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) , 8. 1 6 (s, 1 H) 、
7. 78 (d, J=8. 6Hz, 2 H) 、 7. 00〜7. 20m, 4 H) .
2. 4 6〜2. 52 (m, i H) 、 1. 1 1 (d, J= 6. 8 Hz, 6 H) 実施例 93 - -
8— 〔4— (4一 t一ブチルフエニルアミノスルホニル) フエニル〕 一4 -ヒ ドロキシピラブロ 〔し 5— a〕 一 1， 3, 5—トリアジン
mp ： 275〜279°C
NMR (DMSO-d6 ) δ：
1 0. 1 3 (s, 1 Η) 、 8. 63 (s, 1 Η) 、
8. 1 8 (d, J=8. 6 Hz, 2 H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) 、
7. 8 0 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、
7. 25 (d, J= 8. 8Hz， 2 H) 、
7. 02 (d, J = 8. 8 Hz, 2 H)、 1. 1 9 (s， 9 H)
実施例 94
8 - (4 - (4一シァノフエニルァミノスルホニル） フヱニル〕一一 4一」 -ドロ キシピラゾロ 〔し 5— a〕 一 1 , 3, 5—トリアジン
mp : 272〜274°C
NMR (DMSO-d6 ) δ ：
1 1. 0 1 (s, 1 H) 、 8. 64 (s, 1 H) 、
8. 22 (d， J=8. 6Hz, 2H) 、 8. 1 8 (s, 1 H) .
7. 8 8 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、
7. 70 (d, J= 9. 0Hz, 2H) 、
7. 28 (d, J= 9. 0Hz, 2 H)
実施例 95
8 - C4 - (4一クロ口フエニルアミノスルホニル) フエニル〕 一 4—ヒドロ キ_シピラゾ口 〔し 5 - a) - 1 , 3， 5—トリアジン
m p ： I 8 9〜 1 9 3 °C
NMR (DMSO - d6 ) d ：
1 0. 3 8 (s, 1 H) 、 8. 64 (s， 1 H) .
8. 2 0 (d, J= 8. 6Hz, 2H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) ,
7. 79 (d, J=8. 6Hz, 2 H) 、
7. 3 1 (d, J= 9. 0 Hz, 2H) 、
7. 1 2 (d, J= 9. 0 Hz, 2H) 実施例 96
4—ヒ ドロキシー 8 _ 〔4一 （3, 4, 5— トリクロ口フエニルアミノスルホ ニル） フエニル〕 ピラブロ 〔1, 5— a〕 ー 1， 3, 5——トリアジン
mp : 280〜283。C
匪 R (DMSO-de ) δ：
1 0. 9 1 (b s, 1 H) 、 8. 66 (s, 1 H) 、
8. 25 (d, J= 8. 8Hz, 2 H) , 8. 1 9 (s, 1 H) .
7. 87 (d, J=8. 8Hz, 2 H) 、 7. 32 (s， 2 H)
実施例 97
4—ヒ ドロキシー 8— C4 - (3—ピリジルアミノスルホニル) フエニル〕ーピ ラブロ 〔1, 5 -a) - 1, 3, 5— トリアジン
m ρ ： > 3 Ό 0 eC
N R (DMSO-d6 ) δ ：
8. 64 (s， 1 H) 、 8. 20 (d, J= 8. 6 Hz, 2 H) ,
8. 1 7 (s， 1 H) 、 8. 1 4〜8. 33 (m, 2H：) 、
7. 30〜7. 50 (m, 4 H)
実施例 98
8 - ( ーシクロへキシルァミノスルホニルフエニル） _一 4—ヒ ドロキ、ンピ ゾロ 〔1, 5— a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
m p ： > 300 °C
NMR (DMSO-de ) δ ：
8. 68 (s, 1 H) 、 8. 23 (d, J=8. 6Hz, 2 H) ,
8. 1 8 (s, 1 H) 、 7. 86 (d, J= 8. 6Hz， 2 H) .
7. 59 (d, J=7. 0Hz， 1 H) , 2. 70〜3. 00 (m， 1 H) 、 1. 00〜し 62 (m, 1 OH)
実施例 99
4—ヒ ドロキシ一 8— 〔4一 （4— t一ブチルフエニルアミ ノスルホニル) ― 3—メチルフエニル〕 ピラゾ口 〔1, 5 - a) - 1 , 3. 5— トリアジン
m p ： 258〜 260。C 匪 R (DMSO-d6 ) o ：
1 0. 24 (s， 1 H) . 8. 63 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) 、 7. 9 9 (b s, 3H) , 7. 23 (d， J= 8. 8Hz， 2 H) ,
7. 0 0 (d, J= 8. 8 Hz, 2H) 、 2. 5 0 (s, 3 H) 、
1. 1 8 (s, 9H)
実施例 1 0 0
8— 〔4一 （4一ブロモフエ二ルチオ) — 3—メチルフエニル〕 一4—ヒドロ キシピラゾロ 〔1, 5— a〕 一 1, 3， 5—トリアジン
m p ： > 3 0 0 "C
匪 R (D SO-d6 ) δ：
8. 6 1 (s， 1 H) 、 8. 1 4 (s, 1 H) 、 8. 0 3 (d, J=2. 0Hz , 1 H) 、 7. 9 3 (d d, J = 8. 1および 2. 0 Hz, 1 H)、
7. 5 0 (d, J=8. 8Hz, 2 H) 、 7. 4 3 (d, J=8. 1 Hz, 1 H ) . 7. 1 0 (d, J= 8. 6Hz, 2H) 、 2. 3 6 (s, 3 H)
実施例 1 0 1
4一ヒドロキシ— 8— (3—メトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 〔1， 5— a〕 - I, 3, _5—卜リアジン
実施例 77と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 標記化合物を得た。
mp : 24 7〜24 8。C
NMR (D SO-ds ) o ：
8. 64 (s, 1 H) 、 8. 1 3 (s, 1 H) 、
7. 74 (d, J= 1. 75Hz, 1 H) 、
7. 6 3 (d d, J = 7. 9 1ぉょび1. 75 Hz, 1 H) 、
7. 22〜7. 35 (m, 5 H) 、 7. 1 5 (d, J=7. 9 1 Hz, 1 H) 実施例 1 0 2
8 - (3—クロ口一 4—フエ二ルチオフエニル) 一 4—ヒドロキシピラゾロ 〔 1, 5— a〕 一 l， 3， 5—卜リアジン
実施例 77と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 標記化合物を得た c mp : 2 9 0〜2 9 3°C NMR (D SO-d6 ) δ ：
8. 62 (s, 1 H) 8. 27 (d, J = 2. 0Hz, 1 H) 、
8. 1 5 (s, 1 H) 、 7. 92 (dd, J=8. 4および 2. 0Hz, 1 H)
、 7. 4 1 (s, 5H) 、 7. 1 6 (d， J=8. 4Hz, 1 H)
実施例 1 03
4ーヒドロキシ— 8— （3—メチルー 4一フエニルァミノスルホニルフエニル ) ピラゾ α 〔1, 5— a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
実施例 87と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 標記化合物を得た。 mp ： 273〜275。C
NMR (DMSO-d6 ) δ：
1 0. 36 ( s , 1 H) 、 8. 6 1 ( s， 1 H)、 8. 1 7 ( s , 1 H) 、
7. 77〜8. 29 (m， 3 H) 、 6. 74〜7. 35 (m, 5 H) 、
2. 64 (s, 3H)
次に、 製剤例を示す。
製剤例 1
6ーェトキシカルボニル一 7—ヒドロキシー 3—
(4—フエ二ルチオフエニル） 一ピラゾ口 [ 1 , 5—
a] ピリ ミジン 100 g
アビセル （商標名、 旭化成（株） 製） 40 g
コーンスターチ 30 g
ステアリン酸マグネシウム 2 g
TC- 5 (商標名、 信越化学工業（株） 製の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10 g
ポリエチレングリコール一 6000 3
ヒマシ油 40 g
エタノール 40 g
6—エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル ) —ビラゾロ [1, 5— a] ピリ ミジン、 アビセル、 コーンスターチおよびステ アリン酸マグネシウムを、 混合研磨後、 糖衣 R 1 0mmのキネで打錠した。 得られ た錠剤を TC一 5、 ボリエチレングリコール一 6000、 ヒマシ油およびエタノール からなるフィル厶コーティング剤被膜を行レ、、 上記組成のフイルムコーティング 錠を製造した。
製剤例 2
製剤例 1 と同様にして下記組成のフィル厶コーティング錠を製造した。
4—ヒドロキシ一 8— 〔4一 （4一メチルフエ二ルチオ）
一フエニル〕 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 ー 1, 3, 5—トリアジン 1 00 g アビセル （商標名、 旭化成㈱製） 40 g コーンスターチ 30 g ステアリン酸マグネシウム 2g TC- 5 (商標名、 信越化学工業㈱製、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 1 0 g ボリェチレングリコ一ルー 6000 3 g ヒマシ油 40 g エタノール 40 g
実施例で得た各供試化合物について、 以下の薬理試験 Aおよび Bを行った。 な お、 薬理試験 Aは、 J. B.0.256(15)7998 -8005.1981 に基づいて行った。
A. ラット前立腺アンドロゲン受容体への 3H— 5ひ一ジヒドロテストステロン ( 3H- 5 α-ΡΗΤ) の結合に対する阻害活性の測定
(1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製
ラットを去勢 24時間後に剖殺し、 前立腺腹葉を取り出し、 3倍量の 0. 25 M Sucrose-TME緩衝液 （5 OmMトリスー HC 1 (ρΗ7. 4) , 0. 5mMメ ルカブトエタノールおよび 0. ImMEDTA— 2Na) 中にて、 Potter型ホモ ジナイザーを用いて、 氷冷下、 静かにホモジナイズした。 得られたホモジネート を二重にしたガーゼで濾過して、 4 °Cで 1 0500 X g X 60分間超遠心分離し 、 その上清を細胞質分画とした。
(2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体への 3H— 5ひ一 DHT特異的結合の測定 上記（1) で得た細胞質分画に、 3H— 5ひ— DHT (47. 8 C i/mmo 1 ：) を最終濃度 1 nMとなるように添加し、 0, 25 MSucrose-TME緩衝液で、 最 終容量を 0. 5 mlとして、 0°C下で約 20時間反応させた。 反応終了後、 0. 2 5 MSucrose-T E 緩衝液に溶解した硫酸ァンモニゥ厶液を 35 %飽和となるよ うに混和し、 さらに 0°C下で 90分間放置した後、 4てにて、 1 0000 X g x 1 0分間遠心分離を行い、 沈澱を得た。
この沈澱を、 上記緩衝液 0. 8 mlに再懸濁し、 さらに遊離型の 3H— 5ひ一 D HTを除去するため、 0. 2mlのデキストラン一炭素粉末懸濁液 （4%活性炭、 0. 1 %デキストラン T— 70および 0. 1 %ゼラチンを上記緩衝液に溶解した もの） を加え混和し、 0°Cで 1 0分間放置した。 次いで、 4°Cにて、 3000 X gx 1 0分間遠心分離を行い、 得られた上清 0. 5mlを分取し、 バイアル瓶に移 して、 1 0mlアクアゾル— 2を添加して、 放射活性を測定して、 前立腺細胞質ァ ンドロゲン受容体への 3H— 5 — DHTの総結合量を求めた。 また、 非特異的 結合量は、 反応液中に非標識の 5ひ— DHTを最終濃度 1 Mとなるように添加 し、 前記と同様にして求めた。 そして、 総結合量と非特異的結合量との差をアン ドロゲン受容体に結合した特異的結合量とした。
(3) 3H- 5ひ一 DHT特異的結合に対する供試化合物の阻害活性 実施例で得た各供試化合物を、 濃度を変えて 3Η— 5 — DHTと同時に添加 して、 上記 (2) と同様に反応させ、 この場合の 3Η— 5ひ一 DHTのアンドロゲ ン受容体に結合した特異的結合量を求めた。 そして、 この値と (2) で求めた値と を比較して、 3Η— 5 一 DHT特異的結合に対する各供試化合物の阻害活性の I CS0値を求めた。 その結果を第 2表に示す。 なお、 比較例として以下の化合物 を使用した。
比較例 1 ： Flutamide
比較例 2 :Hydroxyflu mide
第 2表
Figure imgf000107_0001
第 2表
Figure imgf000108_0001
B. ラット前立腺アンドロゲン受容体への 3H—ミボレロンの結合に対する阻害 活性の測定
(1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製
ラットを去势 24時間後に剖殺し、 前立腺腹葉を取り出し、 3倍量の緩衝液 A (1. 5mMEDTA、 2 mMジチオスレイト一ル、 1 0 mM乇リブデートナト リウ厶、 1 0体積％グリセロール、 1 0mMNaF、 25mMホスフェイ トナト リウ厶、 pH7. 2) 中にてポリ トロオンを用い、 次いでポッター型ホモジナイ ザ一を用いて、 氷冷下、 静かにホモジナイズした。 得られたホモジネートを二重 にしたガーゼで濾過して 4 で、 1 0 5000 xgx 60分間超遠心分離し、 そ の上清を細胞質分画とした。
(2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する 3H—ミボレロンの特異的結合の 測定
上記 (1) で得た細胞質分画に、 3H—ミボレロン （8 7. 0 C i /mm o 1 ) を最終濃度 1 nMとなるように添加し、 同時に 3H—ミボレロンプロゲスチン受 容体への結合を抑える目的でトリァ厶シノロンァセトニドを最終濃度 5 とな るように添加し、 緩衝液 Αで最終容量 0. 4 mlとして、 0°Cの環境下で、 20時 間反応させた。 反応終了後、 0. 5 mlの 6 0%ヒドロキシルァパタイトスラリー (洗浄および平衡化を緩衝液 B ( 1 0 m NaH2 PO, 、 20mMトリスー 塩酸、 P.H 7 . 2 ) で行ったもの） を添加し、 0。Cで 1 0分間放置した後、 グ ラスファイバーを用いて吸引濾過を行い、 そのグラスファイバーを、 トリ トン （
Tri ton) X— 1 0 0を 0 . 1 % (重量/体積） 含む緩衝液 Bの 5 mlで 5回洗浄し 、 遊離型の 3 H—ミボレロンを除去した。 そして、 該グラスファイバーをバイァ ル瓶に移し、 アクアゾルー 2を 1 0 ml添加して、 放射活性を測定し、 前立腺細胞 質アンド口ゲン受容体への 3 H—ミボレロンの総結合量を求めた。
また、 非特異的結合量は、 反応液中に非標識の 5ひ- D HTを最終濃度 1 M となるように添加し、 前記と同様にして求めた。 そして、 総結合量と非特異的結 合量との差をアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量とした。
(3) 3 H—ミボレロン特異的結合に対する供試化合物の阻害活性
実施例で得た各供試化合物を、 濃度を変えて 3 H—ミボレロンと同時に添加し て、 上記 (2) と同様に反応させ、 この場合の 3 H—ミボレロンのアンドロゲン受 容体に結合した特異的結合量を求めた。 そして、 この値と (2) で求めた値とを比 較して、 3 H—ミボレロン特異的結合に対する各供試化合物の阻害活性の I C 5 0 値を求めた。 その結果を第 3表に示す。
比較例 1 ： Flutamide
比較例 2 : Hydroxyf lutamide
第 3表
Figure imgf000110_0001
第 3表
Figure imgf000111_0001
第 3表
Figure imgf000112_0001

Claims

一 l l l一
1 . —般式 [ I ] ：
請 [ I] の
Figure imgf000113_0001
〔式中、 R ' は水素原子または水酸基を示し、 0 R 2 は水素原子、 低級アル コキシカルボニル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アル キル基、 カルボキシル基、 カルボキシ低級アルキル基、 基：一 C ONHR 6 (R 6 は水素原子、 ハロゲン原子を有することのあるフエニル基または 低級アルキル基を示す） 、 シァノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基およびフエ二ルチオ基からなる群より 選ばれる基を有することのあるフヱニル基、 フヱニル環上に置換基として 水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を有することの あるフエニル低級アルキル基、 低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基、 ベンゾィル基、 ハロゲン原子を有することのある低級アルカノィル基また は置換基としてフ ニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる基 を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基を示し、 R 3 は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基、 ハロゲン 低級アルキル基またはフエ二ル基を示し、 R 4 は水素原子、 低級アルキル 基または低級アルコキシ基を示し、 R 5 は水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ低級アルキル基またはハロゲン低級アルキル基を示す。 ただ し、 R 2 および R 3 は共に結合して炭素数 3〜5の低級アルキレン基を形 成してもよい。 〕 で表されるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
2. 前記一般式 [〖] 中、 R1 は水素原子または水酸基を示し、 R2 は水素原 子、 C, 一 Cs アルコキシカルボニル基、 Ci -C6 アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 d -C6 アルキル基、 C3 — C8 シクロアルキル基、 d — Cs アルコキシカルボニル Ci 一 Cs アルキル基、 カルボキシル基、 カル · ボキシ C, -C6 アルキル基、 基：一 C0NHR6 (R6 は水素原子、 ノヽ ロゲン原子を有することのあるフエニル基または C, 一 Cs アルキル基を 示す） 、 シァノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 d 一 Cs アル キル基、 C, — C6 アルコキシ基およびフエ二ルチオ基からなる群より選 ばれる 1〜3個の基を有することのあるフエニル基、 フエニル環上に置換 基として水酸基および -C6 アルコキシ基からなる群より選ばれる 1 〜 3個の基を有することのあるフヱニル ! —Cs アルキル基、 C2 — C 6 了ルカノィルォキシ C, 一 Cs アルキル基、 ベンゾィル基、 1〜3個の ハロゲン原子を有することのある C2 -Cs アルカノィル基または置換基 としてフエニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 3個の 基を有することのあるヒドロキシ C, — Cs アルキル基を示し、 R3 は水 素原子、 水酸基、 C, — Cs アルキル基、 C3 — C8 シクロアルキル基、 ハロゲン C, _C6 アルキル基またはフエ二ル基を示し、 R4 は水素原子、 C, 一 Cs アルキル基または C, 一 Cs アルコキシ基を示し、 R5 は水素 原子、 C, -Ce アルキル基、 d -C6 アルコキシ d -Cs アルキル 基またはハロゲン C, -Ce アルキル基を示し、 R2 および R3 は共に結 合して C3 — C5 アルキレン基を形成してもよい請求項 1記載のピリミジ ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
3. R1 が水酸基である請求項 2記載のピリミジン誘導体またはその医薬的 に許容される塩。
4. R1 が水素原子である請求項 2記載のピリミジン誘導体またはその医薬 的に許容される塩。
5. R5 が水素原子である請求項 3記載のピリミジン誘導体またはその医薬 的に許容される塩。
6. R5 が C, -C6 アルキル基、 -C8 アルコキシ C, -C6 アルキ ル基またはハロゲン d '— Cs アルキル基である請求項 3記載のピリミジ ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
7. R3 が水素原子である請求項 5記載のピリ ミジン誘導体またはその医薬 的に許容される塩。
8. R2 と R3 力結合して C3 -C5 アルキレン基を形成した請求項 5記載 のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
9. R3 が水酸基、 d — Cs アルキル基、 C3 -C8 シクロアルキル基、 ノヽロゲン C, -Cs アルキル基またはフヱニル基である請求項 5記載のピ リミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
1 0. R4 が水素原子である請求項 7記載のピリ ミジン誘導体またはその医 薬的に許容される塩。
1. R4 力 C, -C6 アルキル基または d — C6 アルコキシ基である請 求項 7記戟のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
2. R2 が水素原子、 ハロゲン原子、 C, —C6 アルキル基または C, 一 Cs アルコキシ基である請求項 1 0記戟のピリ ミジン誘導体またはその医 薬的に許容される塩。
3. R2 が置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 C, -Ce アルキル基、 C, 一 Cs アルコキシ基およびフエ二ルチオ基からなる群より選ばれる 1
〜 3個の基を有することのあるフヱニル基、 フエニル環上に置換基として 水酸基および C, -Ce アルコキシ基からなる群より選ばれる 1〜3個の 基を有することのあるフエ二ル , — Cs アルキル基、 1〜3個のハロゲ ン原子を有することのある C 2 -Cs アルカノィル基または置換基として フエニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜3個の基を有 することのあるヒドロキシ C, — C6 アルキル基である請求項 1 0記載の ピリ ミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
4. R2 が C, -C6 アルコキシカルボニル基、 C3 - C 3 シクロアルキ ル基、 c, -c6 アルコキシカルボニル c, -C6 アルキル基、 カルボキ シル基、 カルボキシ C, - Cs アルキル基、 基：一 C〇NHRS (R6 は 水素原子、 ハロゲン原子を有することのあるフエニル基または C l 一 Cs アルキル基を示す） 、 シァノ基、 C2 一 Cs アルカノィルォキシ C , - C 6 アルキル基、 ベンゾィル基である請求項 1 0記載のピリミジン誘導体ま たはその医薬的に許容される塩。
5. R2 がフエニル基、 ベンジル基、 C2 - C e アルカノィル基またはヒ ドロキシ d — C6 アルキル基である請求項 1 3記載のピリミジン誘導体 またはその医薬的に許容される塩。
6. 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、 7—ヒドロキシ一 3— (3—メ トキシ一4—フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、 7—ヒドロキジ一 6—メトキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシー 6—フルオロー 3— （4一フエニルチ オフェニル） ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシ一 6— フエ二ルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピ リミジン、 7—ヒドロキシ一 6—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエ二 ル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシ一 6—べンジル — 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシ _ 6—ブロモー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ π [1, 5— a] ピリ ミジン、 7—ヒドロキシ一 6—クロロー 3— (4— フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロ キシー 6—ァセチル— 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリ ミジン、 7—ヒドロキシー 6— ( 1—ヒドロキシェチル） 一 3 - (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジンま たは 7—ヒドロキン一 6— （ひ一ヒドロキシベンジル） 一 3— （4一フエ 二ルチオフェ二ル） ピラゾ口 [ 1 , 5 -a] ピリ ミジンであるピリミジン 誘導体またはその医薬的に許容される塩。 O 92/06096 - 1 1 5 -
17. (I) 式 (2)
Figure imgf000117_0001
(式中、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物に酸の存 在下で式 (3) ：
R"
Figure imgf000117_0002
(式中、 R11, R12および R13は同一または異なって低級アルキル基を示し、 P 10は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） と反応させて、 式（【—a) ：
Figure imgf000117_0003
( 式中、 R2'は低級アルコキシカルボキシ基を示し、 R! R: R'1 および R 5 は前記と同じである。 ) で表される化合物を得、
(Π) 前記 式 α-a)で表される化合物に酸の存在下で脱離反応を起こさせて 式（卜 C) ：
Figure imgf000118_0001
(式中、 R' 、 R3 R4 および R5 は前記と同じである。 ） の化合物を得、 (ΙΠ) 式 (2) ：
Figure imgf000118_0002
(式中、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物に酸の存 在下で式 (4) ：
R CCH2COR12 (4)
II II
0 0 (式中、 R''および R 12は前記と同じである。 ） と反応させて、 式（i-b)
Figure imgf000119_0001
(式中、 R 31は低級アルキル基を示し、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物を得、
(IV) 式 (20):
R2 CH2 C〇2 R14 (20)
(式中、 R2 は前記と同じ、 R 14は低級アルキル基を示す。 ） で表されるエステ ル化合物にギ酸エステルを反応させて、 式 (21):
R2 C02R 14
ヽ z
CH CHO
(21) (21)
(式中、 R2 および R14は前記と同じである。 ） で表される化合物を得、 ついで この化合物 (21)に式 (2) ： NH
Figure imgf000120_0001
S-Ph
(式中、 R4 および R5 は前記と同じ、 Phはフエ二ル基を示す） で表され る化合物を反応させて式 (23)：
Figure imgf000120_0002
(式中、 R2 、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物を 得、
(V) 式 (13):
(13)
Figure imgf000120_0003
O 92/06096
- 1 1 9
(式中、 R14は低級アルキル基を示し、 R1 、 R3 、 R4 および R5 は前記 と同じである。 ） で表される化合物を加水分解して、 式 C14):
Figure imgf000121_0001
(式中、 R' 、 R3 、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化 合物を得、
(VI) 式（13):
Figure imgf000121_0002
(式中、 R1 、 R3 、 R4 、 R5 および R'4は前記と同じである。 ） で表さ れる化合物にァミン化合物 Rs NH2 (式中、 R6 は前記と同じである。 ） を反応させて、 式 (16):
Figure imgf000122_0001
(式中、 R1 、 R3、 R4、 R5 および Rs は前記と同じである。 ） で表さ れる化合物を得、
(VI) 式 (14):
Figure imgf000122_0002
(式中、 R' 、 R3、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化 合物の有するカルボキシル基をクロ口ホルミル基に変換し、 ついでアミン化 合物 Rs NH2 (式中、 R6 は前記と同じである。 ） を反応させて、 式 (17 )： O 92/06096
1 2 1 -
Figure imgf000123_0001
(式中、 R1 、 R3、 R4 、 R5 および Rs は前記と同じである。 ） で表さ れる化合物を得、
(VII) 式（14):
Figure imgf000123_0002
(式中、 R' 、 R3、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化 合物に塩基性化合物を反応させて脱炭酸を起こさせ、 式（15):
Figure imgf000124_0001
(式中、 R' 、 R: R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化 合物を得、
(VI ίΐ) 式 (2) ：
Figure imgf000124_0002
(式中、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物に酸の存 在下で式 (24) ：
0 〇
C r
， \ Z \ 17
R3CO 18 (24) O 92/06096
1 2 3 -
(式中、 R16、 R'7、 R 13は低級アルキル基を示し、 R3 は前記と同じであ る。 ） と反応させて、 式 (25) ：
R—
Figure imgf000125_0001
(式中、 R3 、 R4 、 R5 、 R"および R17は前記と同じである。 ） で表される 化合物を得、 ついで化合物 (25)を塩基の存在下で反応させて式 d-d)：
Figure imgf000125_0002
(式中、 R3 、 R4 、 R5 および R "は前記と同じである。 ） で表される化合物 を得、
(IX) 前記式（〖-O で表される化合物を還元剤の存在下で還元して、 式 α - e)
Figure imgf000126_0001
(式中、 R3、 R4、 R5 および R"は前記と同じである。 ） で表される化合物 を得、
(X)式 (18):
0 R1
H2N
Figure imgf000126_0002
(式中、 R1 、 R3、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物 にチォニルクロライドを反応させて、 式 (19):
92/06096
Figure imgf000127_0001
で表される化合物を得、
(XI) 式（〖- c):
Figure imgf000127_0002
(式中、 R1 、 R3、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物 にハロゲン化剤を反応させて、 式（i-f):
Figure imgf000128_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R1 、 R3、 R4 および R5 は前記と同じで ある。 ） で表される化合物を得、
(XII) 式 (2):
Figure imgf000128_0002
(式中、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物に式 (26):
CH ( ORz°)2
CH-R2
CH ( 0R30)2 (26) (26)
(式中、 R3flは ί氐級アルキル基を示し、 R2 は前記と同じである。 ） で表される マロンジアルデヒドのァセタール誘導体を反応させて、 式（I- g)
Figure imgf000129_0001
( 式中、 R2、 R4 および R5 は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る ことを特徴とする、 前記一般式 [门 で表されるピリ ミジン誘導体またはその医薬' 的に許容される塩の製造方法。
18. 前記一般式 [U で表されるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容 される塩の治療上有効な量と、 医薬的に許容される担体とからなる、 アン ドロゲン阻害剤として使用される医薬組成物。
1 9. —般式 [Π]:
Figure imgf000129_0002
〔式中、 R7 はフ ニル環上に置換基としてハロゲン原子、 低級アルキル基およ び低級アルコキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜3個有することのある フエ二ルチオ基、 フエニル環上に上記と同じ群より選ばれた！!換基を i〜3個有 することのあるフヱニル低級アルキルチオ基または基：
— S 02 NHR 9
(式中、 R 9 はシクロアルキル基、 ピリジル基又はフエニル環上に置換基として ハロゲン原子、 シァノ基および低級アルキル基からなる群より選ばれた基を 1〜
3個有することのあるフ 二ル基を示す。 ） を示し、
R 8 は水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。 〕 で表される化合物の治療上有効な量と、 医薬的に許容される担体とからなる、 アンドロゲン阻害剤として使用される医薬 M ^物。
PCT/JP1991/001367 1990-10-09 1991-10-07 Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor WO1992006096A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019920701366A KR927003595A (ko) 1990-10-09 1991-10-07 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 안드로겐 저해제
US07/854,619 US5420128A (en) 1990-10-09 1991-10-07 Pyrimidine derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27097090 1990-10-09
JP2/270970 1990-10-09
JP2/282745 1990-10-19
JP28274590 1990-10-19
JP21892791 1991-08-29
JP3/218927 1991-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992006096A1 true WO1992006096A1 (en) 1992-04-16

Family

ID=27330214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1991/001367 WO1992006096A1 (en) 1990-10-09 1991-10-07 Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5420128A (ja)
EP (1) EP0503099A4 (ja)
KR (1) KR927003595A (ja)
AU (2) AU639615B2 (ja)
WO (1) WO1992006096A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053565A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de derives tricycliques et heterocycliques et medicaments renfermant ces composes comme principe actif
JP2011506474A (ja) * 2007-12-13 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
WO2012041817A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Proximagen Ltd 7-hydroxy-pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and their use as ccr2 receptor antagonists

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU667575B2 (en) * 1992-10-20 1996-03-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed pyrazole derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
US5521181A (en) * 1995-01-27 1996-05-28 Abbott Laboratories Bicyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole α-1 adrenergic antagonists
US5792767A (en) * 1995-01-27 1998-08-11 Abbott Laboratories Bicyclic substituted hexahydrobenz e! isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
US6664261B2 (en) * 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
RO121272B1 (ro) * 1996-07-24 2007-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Azolotriazine şi pirimidine
PL195762B1 (pl) * 1996-07-24 2007-10-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych do wytwarzania leku
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NZ544301A (en) 2003-06-25 2008-08-29 Ono Pharmaceutical Co Methanesulfonic acid salt of pyrazolopyrimidine compound, crystal thereof, and process for producing the same
WO2009041663A1 (ja) * 2007-09-28 2009-04-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 皮膚疾患の予防及び／または治療剤
CA2792102C (en) 2010-03-05 2015-06-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivative
WO2012149157A2 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US9278973B2 (en) 2012-10-25 2016-03-08 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
US10392389B2 (en) 2012-10-25 2019-08-27 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
CN111212839A (zh) 2017-09-15 2020-05-29 艾杜罗生物科技公司 吡唑并嘧啶酮化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4834899A (ja) * 1971-08-16 1973-05-22
JPS60237033A (ja) * 1984-03-07 1985-11-25 ゼネカ・リミテッド アルケン、アルキン及びシクロアルキン誘導体及びその製法
JPS649971A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Otsuka Pharma Factory Inc Diphenyl thioether compound
JPS6479184A (en) * 1986-10-31 1989-03-24 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazolotriazine derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865824A (en) * 1972-03-07 1975-02-11 Icn Pharmaceuticals 2-Aryl-7-substituted pyrazolo {8 1,5{i a{b {9 1,3,5-triazines
US4021556A (en) * 1972-06-08 1977-05-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Xanthine oxidase inhibitors
US3910907A (en) * 1973-07-09 1975-10-07 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
US3995039A (en) * 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US4997940A (en) * 1986-07-11 1991-03-05 The Dow Chemical Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonyl chloride and -2-sulfide compounds
JPS63269859A (ja) * 1987-04-28 1988-11-08 Nitsuko Corp 有料電話割増課金方式
JP2691317B2 (ja) * 1989-08-25 1997-12-17 株式会社大塚製薬工場 ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4834899A (ja) * 1971-08-16 1973-05-22
JPS60237033A (ja) * 1984-03-07 1985-11-25 ゼネカ・リミテッド アルケン、アルキン及びシクロアルキン誘導体及びその製法
JPS6479184A (en) * 1986-10-31 1989-03-24 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazolotriazine derivative
JPS649971A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Otsuka Pharma Factory Inc Diphenyl thioether compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0503099A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053565A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de derives tricycliques et heterocycliques et medicaments renfermant ces composes comme principe actif
US7034153B2 (en) 2000-12-28 2006-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
US7459459B2 (en) 2000-12-28 2008-12-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
US7807688B2 (en) 2000-12-28 2010-10-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
JP2011506474A (ja) * 2007-12-13 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
WO2012041817A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Proximagen Ltd 7-hydroxy-pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and their use as ccr2 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU8626191A (en) 1992-04-28
AU3877593A (en) 1993-08-26
AU639615B2 (en) 1993-07-29
US5420128A (en) 1995-05-30
KR927003595A (ko) 1992-12-18
EP0503099A1 (en) 1992-09-16
EP0503099A4 (en) 1993-12-01
AU653103B2 (en) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1992006096A1 (en) Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor
US6831097B2 (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-B]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
JP3270830B2 (ja) 化合物
US7084148B2 (en) Substituted pyrimidines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US20120088911A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use
JPS62142178A (ja) キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体
WO2007032466A1 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
WO1997049706A1 (en) SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
EP1278750A1 (en) Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives
WO2006126718A1 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
JP2019526577A (ja) イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用
CA1082700A (en) Pyrazolo 4,3-e 1,2,4 triazolo 4,3-c pyrimidines
JP3870298B2 (ja) アミド誘導体
US6197774B1 (en) Pyrimidine derivative
Quintela et al. A ready one-pot preparation for pyrrolo [2, 1-f]-[1, 2, 4] triazine and pyrazolo [5, 1-c] pyrimido [4, 5-e]-[1, 2, 4] triazine derivatives
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
KR920000271B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법
JPH05112571A (ja) ピリミジン誘導体
KR20010042240A (ko) 트리아조로푸린 유도체, 그 유도체를 함유하는 의약조성물, 아데노신 에이3 수용체 친화제 및 천식치료제
Monge‐Vega et al. Synthesis of some new derivatives of 4‐hydrazino‐5H‐pyridazino [4, 5‐b] indole
JPWO2002062801A1 (ja) トリアゾロキナゾリン及びピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、医薬組成物、アデノシンａ３受容体親和剤、眼圧低下剤、緑内障の予防及び治療のための製剤、並びに眼圧低下方法
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
WO2001023391A1 (fr) Derives de triazolopurine, compositions medicamenteuses les contenant et agent a affinite pour le recepteur de l&#39;adenosine a3
TW202415668A (zh) 新穎acc抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1991917341

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991917341

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1991917341

Country of ref document: EP