WO1991017146A1 - Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation - Google Patents

Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation Download PDF

Info

Publication number
WO1991017146A1
WO1991017146A1 PCT/FR1991/000384 FR9100384W WO9117146A1 WO 1991017146 A1 WO1991017146 A1 WO 1991017146A1 FR 9100384 W FR9100384 W FR 9100384W WO 9117146 A1 WO9117146 A1 WO 9117146A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
histamine
compound according
compound
receptor
group
Prior art date
Application number
PCT/FR1991/000384
Other languages
English (en)
Inventor
Monique Garbarg
Jean-Michel Arrang
Walter Schunack
Ralph Lipp
Holger Stark
Jeanne-Marie Lecomte
Jean-Charles Schwartz
Original Assignee
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale
Societe Civile Bioprojet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale, Societe Civile Bioprojet filed Critical Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale
Priority to EP91910312A priority Critical patent/EP0482183B1/fr
Priority to DE69127045T priority patent/DE69127045T2/de
Priority to CA002063550A priority patent/CA2063550C/fr
Priority to US07/828,936 priority patent/US5342960A/en
Priority to JP03509563A priority patent/JP3094384B2/ja
Publication of WO1991017146A1 publication Critical patent/WO1991017146A1/fr
Priority to GR970402634T priority patent/GR3024991T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Novel histamine H 3 receptor agonist compounds for therapeutic use pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation.
  • the invention relates to compounds in particular for therapeutic use as agonists of the histamine H 3 receptor, pharmaceutical compositions containing them and the use of these compounds for the production of a medicament.
  • the subject of the invention is therefore a compound originating from an amine R-NH 2 , R being such that said amine has a strong affinity for the H 3 receptor for histamine, to the primary amine function to which a group is linked. determining a slowly hydrolyzable bond in neutral medium.
  • the term “compound” also means the various isomeric forms ai ns i that, where appropriate, the derivatives obtained by condensation of water as will be explained in more detail below.
  • the amines R-NH 2 concerned by the invention are more particularly the derivatives of histamine, or more precisely the amines of the same chemical formula, described in the above-mentioned patent applications EP-A-0 214 058 and EP-A- 0 338 939, and which correspond to the formula:
  • R 5 , R 6 and R 8 each denote a hydrogen atom or a methyl group, or else R 5 and R 6 , taken together, form a methylene group and R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group or carboxy, R 5 , R 6 , R 7 and R 8 cannot simultaneously denote hydrogen.
  • the preferred amines are in particular (R) ⁇ -methylhistamine, 1' ⁇ , ⁇ -dimethylhistamine and 1' ⁇ , ⁇ -dimethylhistamine.
  • the compound can comprise a residue of ketone or aldehyde, in particular of ketone or of cyclic aldehyde, linked to the primary amine function of said amine.
  • the compound can advantageously correspond to the formula
  • R 2 is an aryl or heteroaryl cyclic group, optionally linked to R 3 and optionally mono- or plurisubstituted with R 4 ,
  • R 3 is H or any suitable substituent, or an aliphatic or cyclic chain, aromatic or not, R 3 possibly being in particular equal to R 2 or R 4 ,
  • R 4 any suitable substituent such as H, OH, CH 3 , OR 3 , COOR 3 , halogen, CF 3 , alkyl (simple or substituted), etc., and - RN is derived from the starting amine R-NH 2 .
  • R 2 can be substituted at the same time by different substituents mentioned for R 4 .
  • the present invention more particularly relates to a compound derived from histamine having a high affinity for the H 3 receptor for histamine, characterized in that said compound comes from a derivative of histamine corresponding to the general formula
  • R 5 , R 6 and R 8 each denote a hydrogen atom or a methyl group or R 5 and R 6 , taken together, form a methylene group and R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group or carboxy, R 5 , R 6 , R 7 and R 8 cannot simultaneously denote hydrogen, to the primary amine function to which a group is linked
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meanings and - R 2 is an aryl or heteroaryl cyclic group, optionally linked to R 3 and optionally mono- or
  • R 3 is H or any suitable substituent, or an aliphatic or cyclic chain, aromatic or not, R 3 possibly being in particular equal to R 2 or R 4 ,
  • R 4 any suitable substituent such as H, OH, CH 3 , OR 3 , COOR 3 , halogen, CF 3 , alkyl (simple or substituted),
  • salts such as, in particular, hydrochlorides, maleates.
  • N is the nitrogen atom of the primary amine function of the linked amine, the rest of the molecule of which is not shown and which can in particular be one of the following two histamine derivatives:
  • the compounds according to the invention are preferably produced by condensation of a free amine and a cyclic aldehyde or ketone, which must lead to a Schiff base slowly hydrolyzable in neutral medium.
  • the combined filtrates are evaporated to dryness and redissolved in 40 ml of anhydrous ethanol. After adding 1.19 g (6 mmol) of 2-hydroxybenzophenone, the solution is refluxed for 15 min and evaporated to dryness. Diethyl ether and a few seed crystals are added to the oil obtained and the mixture is stirred for crystallization. The yellow material obtained is recrystallized twice from cyclohexane / anhydrous ethyl acetate.
  • the compound obtained can itself recombine in the form of a derivative, without losing its properties, in particular its aptitude for hydrolysis and for the gradual release of the starting amine, and it is possible to be in the presence of a mixture of different forms of the compound in question.
  • the invention also relates to such derivatives and mixtures of the different forms of the compound, as already mentioned above.
  • the medicaments or pharmaceutical compositions according to the invention act in the manner of a prodrug which transforms slowly, in the organism, into a biochemically active principle.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • a subject of the invention is also the use of a compound of formula (1) and, preferably, (2) or (3) for the production of a medicament which inhibits the synthesis and release of histamine or other mediators regulated by the H 3 receptor, in particular with sedative effects, sleep regulator, anticonvulsant,
  • anti-asthmatic, antipruritic anti-inflammatory including in the gastrointestinal sphere, anti-secretory or antiulcer.
  • compound I is slowly hydrolyzable in vitro in neutral medium (t1 / 2> 3 h at 25 ° C) in the presence as in the absence of tissue extracts; 2) administered orally to the rodent, it is well absorbed as evidenced by the plasma levels determined by chemical hydrolysis followed by radioimmunoassays of the (R) ⁇ -methylhistamine thus produced in vitro;
  • compound I is well hydrolyzed in vivo in rodents because its administration leads to plasma levels of (R) ⁇ -methylhistamine at least equal to those achieved by the administration of an identical molar dose of the free amine; moreover, these levels are maintained longer and the result is a more marked drop in the synthesis of endogenous histamine (especially in the brain);
  • the compound I leads to plasma levels of (R) ⁇ -methylhistamine from 20 to 100 times higher than an equivalent molar dose of the free amine; moreover, levels corresponding to an activation of the H 3 receptors are maintained longer because of the progressive hydrolysis of compound I (whose plasma level is always 5 to 10 times higher than that of the free amine) .
  • the active doses in humans by the oral route are preferably close to 1 to 20 mg instead of 100 to 300 mg for the free amine.
  • compound I is clearly more lipophilic than the free amine, which should facilitate the passage of membrane barriers such as the digestive or blood-brain barriers i and the reach of normally inaccessible H 3 receptors to a free amine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Les composés proviennent d'une amine R-NH2 ayant une forte affinité pour le récepteur H3 de l'histamine et à la fonction amine primaire de laquelle est lié un groupe déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre. Les compositions pharmaceutiques comprennent ces composés et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces composés sont utilisés pour la réalisation d'un médicament inhibiteur de la synthèse et de la libération d'histamine, notamment à effets sédatifs, régulateur du sommeil, anticonvulsivant, antidépresseur, antiallergique, anti-inflammatoire, antisécrétoire ou antiulcéreux.

Description

Nouveaux composés agonistes du récepteur H3 de l'histamine à usage thérapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit récepteur et procédé de préparation.
L'invention concerne des composés notamment à usage thérapeutique comme agonistes du récepteur H3 de l'histamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et l'utilisation de ces composés pour la réalisation d'un médicament.
Dans les demandes de brevet EP-A-0 214 058 et EP-A-0 338 939, les intéressantes propriétés agonistes du récepteur histaminergique H3 de dérivés de l'imidazoléthylamine ont été décrites. Ces composés sont très puissants in vitro puisqu'ils agissent à des concentrations nanomolaires. Ils sont également très actifs in vivo chez le rongeur (rat ou souris) sur lequel ils exercent une inhibition de la synthèse et de la libération d'histamine endogène du cerveau et de divers organes périphériques à des doses voisines de 1 mg/kg : par exemple, la dose efficace 50 % de la (R)α-méthylhistamine est de 3 mg/kg par voie orale (Arrang et al., Nature 1987, 327, 117-123 ; Garbarg et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, 164, 1-11). Cette forte activité in vivo est confirmée par la mesure du taux plasmatique de la (R)α-méthylhistamine déterminé soit par un dosage radio-enzymatique (Garbarg et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, 164, 1-11), soit par un dosage radio-immunologique : à une dose orale de 3 mg/kg, des taux plasmatiques suffisants pour stimuler le récepteur H3 (>10 nM) sont maintenus pendant plus de 6 heures.
Or, en administrant le même composé à une série de volontaires sains à la d e 175 mg par personne, les déposants ont constaté que les taux plasmatiques de (R)α-méthylhistamine qui résultaient de cette administration étaient environ 10 fois plus faibles que ceux que l'on attendait au vu des résultats correspondants obtenus chez le rongeur.
Les déposants ont découvert de façon surprenante qu'en bloquant la fonction aminé primaire de dérivés de l'histamine, notamment parmi ceux décrits dans les susdites demandes de brevet européen EP-A-0 214 058 et EP-A-0 338 939, on obtient des composés extrêmement actifs in vivo qui sont lentement hydrolysables en milieu neutre pour redonner le dérivé libre. On obtient des résultats semblables avec l'ensemble des aminés à fortes affinité et sélectivité pour le récepteur H3 de l'histamine.
L'invention a donc pour objet un composé provenant d'une aminé R-NH2, R étant tel que ladite aminé possède une forte affinité pour le récepteur H3 de l'histamine, à la fonction aminé primaire de laquelle est lié un groupe déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre.
Par composé, on entend également les différentes formes isomériques ai ns i que, le cas échéant, les dérivés obtenus par condensation d'eau comme il sera expliqué plus en détail par la suite. Les aminés R-NH2 concernées par l'invention sont plus particulièrement les dérivés de l'histamine, ou plus précisément les aminés de même formule chimique, décrits dans les susdites demandes de brevet EP-A-0 214 058 et EP-A-0 338 939, et qui répondent à la formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R5, R6 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble, forment un groupe méthylène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou carboxy, R5, R6, R7 et R8 ne pouvant désigner simultanément l'hydrogène.
Parmi les aminés qui répondent à cette formule, on peut en particulier citer les suivantes :
1. α-méthylhistaminé ou 4-(2-aminopropyl)-imidazole et plus particulièrement son stéréoisomère R(-) ; (R5 = CH3; R6 = R7 = R8 = H) ; décrite par Gerhard et Schunack, Arc. Pharm. (Weinheim) 1980, 313, 709.
2. α,α-diméthylhistamine ou 4-(2-méthyl 2-amino propyl)-imidazole (R5 = R7 = CH3 ; R6 = R8 = H) ; décrite par Schunack, Joint Meeting of the American Chemical
Society, Div. of Med. Chem., and the American Society for pharmacology and expérimental therapeutic, Boston, USA, 18-22 août, 1985.
3. β-méthylhistamine ou 4-(1-méthγl 2-amino éthyl)-imidazole et ses stéréoi somères (R6 = CH3 ; R5 = R7 = R8 = H) décrite par Ganellin et al. dans J. Med. Chem. 1973, 16, 616 (sous forme racémique) et par Schunack et al. dans Frontiers in histamine researσh, C.R. Ganellin et J.C. Schwartz, éd. Pergamon Press, 1985, p. 39 (sous forme de stéréoisomères). 4. β,β-diméthylhistamine ou 4-(1,1-diméthyl 2-amino éthyl)-imidazole (R5 = R7 = H ; R6 = R8 = CH3), décrite par Durant et al., J. Med. Chem. 1976, 19, 923.
5. 2-(4-imidazolyl)-cyclopropylamine (R5 = R6 = CH2; R7 = R8 = H), décrite par Burger et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 33.
6. α-méthylhistidine et ses stéréoisomères (R5 = CH3; R7 = COOH ; R6 = R8 = H), décrite par B. Robinson et T.M. Shepherd, J. Chem. Soc. 1961, 5037-8.
7. α,β-diméthylhistamine et ses stéréoisomères (R5 = R8 = CH3 ; R6 = R7 = H), décrite dans le EP-A-0 338 939.
Selon l'invention, les aminés préférées sont notamment la (R)α-méthylhistaminé, 1'α,α-diméthylhistamine et 1'α,β-diméthylhistamine.
Selon l'invention, le composé peut comprendre un résidu de cétone ou d'aldhéhyde, notamment de cétone ou d'aldéhyde cyclique, lié à la fonction aminé primaire de ladite aminé.
Selon l'invention, le composé peut avantageusement répondre à la formule
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- R2 est un groupement cyclique aryle ou hétéroaryle, éventuellement lié à R3 et éventuellement mono- ou plurisubstitué avec R 4 ,
- R3 est H ou tout substituant approprié, ou une chaîne aliphatique ou cyclique, aromatique ou non, R3 pouvant être notamment égal à R2 ou R4,
- R4 = tout substituant approprié tel que H, OH, CH3, OR3, COOR3, halogène, CF3, alkyle (simple ou substitué), etc., et - R-N est issu de l'aminé de départ R-NH2. Bien entendu, R2 peut être substitué à la fois par des substituants différents cités pour R4.
La présente invention a plus particulièrement pour objet un composé dérivant de l'histamine ayant une forte affinité pour le récepteur H3 de l'histamine, caractérisé en ce que ledit composé provient d'un dérivé de l'histamine répondant à la formule générale
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R5, R6 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien R5 et R6, pris ensemble, forment un groupe méthylène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou carboxy, R5, R6, R7 et R8 ne pouvant désigner simultanément l'hydrogène, à la fonction aminé primaire duquel est lié un groupe
déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre.
Les composés préférés conformes à l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des
azométhines répondant à la formule générale
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R5, R6, R7 et R8 ont les significations précitées et - R2 est un groupement cyclique aryle ou hétéroaryle, éventuellement lié à R3 et éventuellement mono- ou
polysubstitué avec R4,
- R3 est H ou tout substituant approprié, ou une chaîne aliphatique ou cyclique, aromatique ou non, R3 pouvant être notamment égal à R2 ou R4,
- R4 = tout substituant approprié tel que H, OH, CH3, OR3, COOR3, halogène, CF3, alkyle (simple ou substitué),
ou par l'un de leurs sels, tels que, notamment, les chlorhydrates, maléates.
Les formules chimiques qui suivent représentent des composés préférés conformes à l'invention, cette liste n'étant, bien sûr, pas limitative :
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
formules dans lesquelles N est l'atome d'azote de la fonction aminé primaire de l'aminé lié, dont le reste de la molécule n'est par représenté et qui peut être notamment l'un des deux dérivés de l'histamine suivants :
- (R)α-méthylhistamine
Figure imgf000009_0002
- α,α-diméthylhistamine
Figure imgf000009_0003
α,β-diméthylhistamine et plus particulièrement son isomère α-R, β-S .
Les composés selon l'invention sont de préférence réalisés par condensation d'une aminé libre et d'un aldhéhyde ou d'une cétone cycliques, ce qui doit conduire à une base de Schiff lentement hydrolysable en milieu neutre.
Un exemple de synthèse est fourni ci-après:
Préparation du (R)-(-)-2-[N-[1-(1H-imidazol-4-yl)-2-propyl] -(iminophénylméthyl)]phénol (n° 94) à partir du (R)-α-MeHA dihydromaléate:
2,24 g (20 mmole) de tert. butoxyde de potassium sont dissous dans 30 ml de 2-propanol anhydre. Après addition de 1,79 g (5 mmole) de (R)-α-MeHA dihydromaléate, la
suspension obtenue est agitée une nuit. La matière qui se sépare (maléate disodique) est séparée par filtration et lavée deux fois par 5 ml de 2-propanol anhydre. Les
filtrats rassemblés sont évaporés à siccité et redissous dans 40 ml d' éthanol anhydre. Après addition de 1,19 g (6 mmole) de 2-hydroxybenzophénone, la solution est mise à reflux pendant 15 mn et évaporée à siccité. Du diéthyléther et quelques cristaux d'ensemencement sont ajoutés à l'huile obtenue et le mélange est agité purl la cristallisation. La matière jaune obtenue est recristallisée deux fois a partir de cyclohexane/acétate d' éthyle anhydre.
Rendement 63,7 % F: 142-144ºC (cyclohexane/EtOAc)
C19H19N3O (305,4) calculé C 74,73 H 6,27 N 13,76
trouvé C 74,43 H 6,33 N 13,79
RMN 1H: [D6]DMSO (300MHz) δ = 15,63 (s, remplaçable par D2O, 1H, Im-NH), 11,73 (br, remplaçable par D2O, 1H, OH), 5,51-6,54 (m, 11H, arom), 3,53 (dt, J1=J2=6Hz, 1H,
CH-CH2), 2,73 (d, J=6Hz, 2H, CH2), 1,15 (d, J=6Hz, 3H, CH3), ppm rel. TMS,
MS: El m/z (rel. int.[%]) 305 ([M]+,6), 224 (43), 172 (72), 171 (44), 144 (34), 118 (51), 89 (40), 69 (86), 41 (100). IR: 3076 m, 2966 m, 2600 ns, 1961 s, 1606 s, 1571 cm-1.
= -295,4º (MeOH, c=1).
Figure imgf000010_0001
Dans certains cas, le composé obtenu peut lui-même se recombiner sous forme d'un dérivé, sans perdre ses propriétés, notamment son aptitude à l'hydrolyse et à la libération progressive de l'aminé de départ, et l'on peut être en présence d'un mélange de différentes formes du composé en question.
L'invention concerne aussi de tels dérivés et des mélanges des différentes formes du composé, comme cela a été déjà dit plus haut.
La réaction suivante illustre ce phénomène dans le cas de la (R)α-méthylhistamine :
Figure imgf000011_0001
On pense que les médicaments ou compositions pharmaceutiques selon l'invention agissent à la manière d'une prodrogue se transformant lentement, dans l'organisme, en principe biochiiniquement actif.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (1) et, de préférence, (2) ou (3) pour la réalisation d'un médicament inhibiteur de la synthèse et de la libération d'histamine ou d'autres médiateurs régulés par le récepteur H3, notamment à effets sédatif, régulateur du sommeil, anticonvulsivant,
antivertigineux, antidépresseur, antiallergique,
anti-asthmatique, antiprurigineux anti-inflammatoire (y compris dans la sphère gastro-intestinale), antisécrétoire ou antiulcéreux.
D'autres avantages de l'invention vont ressortir de la description de composés selon l'invention, pris à titre d'exemples non limitatifs, et d'essais réalisés avec ces composés.
On a réalisé le composé I suivant par condensation de la (R)α-méthylhistamine :
Figure imgf000012_0001
II s'est avéré que :
1) le composé I est lentement hydrolysable in vitro en milieu neutre (t1/2 > 3 h à 25°C) en présence comme en l'absence d'extraits tissulaires ; 2) administré par voie orale au rongeur, il est bien absorbé comme en témoignent les taux plasmatiques déterminés par hydrolyse chimique suivie de dosages radio-immunologiques de la (R)α-méthylhistamine ainsi produite in vitro ;
3) le composé I est bien hydrolyse in vivo chez le rongeur car son administration conduit à des taux plasmatiques de (R)α-méthylhistamine au moins égaux à ceux que réalise l'administration d'une dose molaire identique de l'aminé libre ; qui plus est, ces taux sont maintenus plus longtemps et il en résulte une baisse de synthèse d'histamine endogène plus accentuée (notamment dans le cerveau);
4) administré au chimpanzé et au volontaire sain humain, le composé I conduit à des taux plasmatiques de (R)α-méthylhistamine de 20 à 100 fois plus élevés qu'une dose molaire équivalente de l'aminé libre ; qui plus est, des taux correspondants à une activât ion des récepteurs H3 sont maintenus plus longtemps en raison de l'hydrolyse progressive du composé I (dont le taux plasmatique est toujours 5 à 10 fois plus élevé que celui de l'aminé libre).
Ainsi, les doses actives chez l'homme par voie orale sont, de préférence, voisines de 1 à 20 mg au lieu de 100 à 300 mg pour l'aminé libre. On peut constater une réduction de la toxicité et des effets secondaires et la baisse du coût de préparation d'une dose unitaire. Qui plus est, le composé I est nettement plus lipophile que l'aminé libre, ce qui devrait faciliter le passage des barrières membranaires comme les barrières digestive ou hémato-encéphal i que et l ' at te i nte de récepteurs H3 normalement peu accessibles à une aminé libre.

Claims

REVENDICATIONS.
1. Composé dérivant de l'histamine ayant une forte affinité pour le récepteur H3 de l'histamine, caractérisé en ce que ledit composé provient d'un dérivé de l'histamine répondant à la formul e générale
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R5, R6 et R8 désiqnent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien R5 et R6, pris ensemble, forment un groupe méthylène et Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou carboxy, R5, R6, R7 et R8 ne pouvant désigner simultanément l'hydrogène, à la fonction aminé primaire duquel et lié un groupe
déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un résidu de cétone ou d'aldéhyde, notamment de cétone ou d'aldéhyde cyclique, lié à la fonction aminé primaire dudit dérivé de l'histamine.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2,
caractérisé en ce qu'il est constitué par un azométhine répondant la formule générale
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R5, R6, R7 et R8 ont les significations données dans la revendication 1 et
- R2 est un groupement cyclique aryle ou hétéroaryle, éventuellement lié à R3 et éventuellement mono- ou
polysubstitué avec R4,
- R3 est H ou tout substituant approprié, ou une chaîne aliphatique ou cyclique, aromatique ou non, R3 pouvant être notamment égal à R2 ou R4,
- R4 = tout substituant approprié tel que H, OH, CH3, OR3, COOR3, halogène, CF3, alkyle (simple ou substitué)
ou par l'un de ses sels.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé de l'histamine d'où provient le composé est la (R)α-méthylhistamine.
5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé de l'histamine d'où provient le composé est l'α-α-diméthylhistamine.
6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé de l'histamine d'où provient le composé est l'α-β-diméthylhistamine.
7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un radical R4 représentant un hydroxy, un méthoxy, un halogène ou COO-CH3 et R3 représente un groupe phényle.
8. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un radical R, représentant un hydroxy, un méthyle, un halogène ou un diméthylamino, et R3 représente un atome d'hydrogène ou le méthyle.
9. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 représente un radical imidazolyle, R3 et R 4 un atome d'hydrogène.
10. Composition pharmaceutique comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, et un
véhicule ou excipient pharmaceutique acceptable.
11. Utilisation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour la réalisation d'un
médicament inhibiteur de la synthèse et de la libération d'histamine ou d'autres médiateurs régulés par le récepteur H3, notamment à effets sédatif, régulateur du
sommeil, anticonvulsivant, antivertigineux, antidépresseur, antiallergique, anti-asthmatique, antiprurigineux,
Figure imgf000016_0002
anti-inflammatoire, (y compris dans la sphère\intestinale) antisécrétoire ou antiulcéreux.
12. Utilisation d'un composé provenant d'une aminé R-NH2 ayant une forte affinité pour le récepteur H3 de
l'histamine à la fonction aminé primaire de laquelle est lié un groupe déterminant une liaison lentement hydrolysable en milieu neutre répondant à la formule
Figure imgf000016_0001
R2, R3 et R4 ayant les définitions données dans la
revendication 3, pour la réalisation d'un médicament
inhibiteur de la synthèse et de la libération d'histamine ou d'autres médiateurs régulés par le récepteur H3,
notamment à effet sédatif, régulateur du sommeil,
anticonvulsivant, antivertigineux, antidépresseur,
antiallergique, anti-asthmatique, antiprurigineux,
anti-inflammatoire, (y compris dans la sphère
gastro-intestinale), antisécrétoire ou antiulcéreux.
PCT/FR1991/000384 1990-05-09 1991-05-10 Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation WO1991017146A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91910312A EP0482183B1 (fr) 1990-05-09 1991-05-10 Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation
DE69127045T DE69127045T2 (de) 1990-05-09 1991-05-10 Histamin-h3-rezeptor-agonisten zur therapeutischen anwendung, pharmazeutische zubereitungen, die an h3-rezeptoren-agonistisch wirken, un die methode ihrer darstellung
CA002063550A CA2063550C (fr) 1990-05-09 1991-05-10 Composes agonistes du recepteur de l'histamine h3 a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation
US07/828,936 US5342960A (en) 1990-05-09 1991-05-10 Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
JP03509563A JP3094384B2 (ja) 1990-05-09 1991-05-10 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法
GR970402634T GR3024991T3 (en) 1990-05-09 1997-10-09 Histamine h3-receptor agonist compounds for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR90/05776 1990-05-09
FR9005776A FR2661909B1 (fr) 1990-05-09 1990-05-09 Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1991017146A1 true WO1991017146A1 (fr) 1991-11-14

Family

ID=9396429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1991/000384 WO1991017146A1 (fr) 1990-05-09 1991-05-10 Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5342960A (fr)
EP (1) EP0482183B1 (fr)
JP (1) JP3094384B2 (fr)
AT (1) ATE156121T1 (fr)
CA (1) CA2063550C (fr)
DE (1) DE69127045T2 (fr)
DK (1) DK0482183T3 (fr)
ES (1) ES2107464T3 (fr)
FR (1) FR2661909B1 (fr)
GR (1) GR3024991T3 (fr)
WO (1) WO1991017146A1 (fr)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012093A1 (fr) * 1991-12-18 1993-06-24 Schering Corporation Derives d'imidazolyle-alkyle-piperazine et diazepine utilises comme agonistes antagonistes de l'histamine h3
US5486526A (en) * 1992-04-01 1996-01-23 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5633382A (en) * 1992-04-01 1997-05-27 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5633250A (en) * 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US5639775A (en) * 1992-04-01 1997-06-17 The University Of Toledo 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
WO2000039164A1 (fr) * 1998-12-25 2000-07-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvelles proteines receptrices couplees aux proteines se liant a la guanosine triphosphate (gtp)
US6407132B1 (en) 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
US6417218B1 (en) 1999-01-18 2002-07-09 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US7279293B2 (en) 2002-04-24 2007-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Constitutively active histamine H3 receptor mutants and uses thereof
US7612226B2 (en) 2005-04-28 2009-11-03 Pfizer Inc. Amino acid derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024639A1 (fr) * 1979-08-15 1981-03-11 Merck & Co. Inc. Sulfoxydes organiques ayant un groupe allylique latent, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique inhibitrice d'enzymes les contenant
FR2548183A1 (fr) * 1983-07-01 1985-01-04 Synthelabo Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0214058A2 (fr) * 1985-09-02 1987-03-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Composition pharmaceutique contenant des dérivés de l'histamine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8501093A (nl) * 1985-04-12 1986-11-03 Stamicarbon Werkwijze voor het racemiseren van een optisch aktief n- benzylideenaminozuuramide.
FR2630328B1 (fr) * 1988-04-22 1990-08-24 Inst Nat Sante Rech Med Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024639A1 (fr) * 1979-08-15 1981-03-11 Merck & Co. Inc. Sulfoxydes organiques ayant un groupe allylique latent, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique inhibitrice d'enzymes les contenant
FR2548183A1 (fr) * 1983-07-01 1985-01-04 Synthelabo Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0214058A2 (fr) * 1985-09-02 1987-03-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Composition pharmaceutique contenant des dérivés de l'histamine

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, vol. 100, no. 25, 18 juin 1984, (Columbus, Ohio, US), voir page 545, résumé 209240f, & JP, A, 5916867 (NIPPON CHEMIPHAR. CO., LTD) 28 janvier 1984 *
Chemical Abstracts, vol. 95, no. 3, 20 juillet 1981, (Columbus, Ohio, US), L. Casella et al.: "Different coordination modes of histidine. Circular dichroism study of copper(II) complexes of the Schiff bases derived from (+)-hydroxymethylenecamphor and histidine derivatives", voir page 236, résumé 19963z, & Congr. Naz. Chim. Inorg. (Atti), 13th 1980, pages 227-229 *
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 12, no. 3, 1964, A. Inoue et al.: "On the reaction products between dehydroacetic acid and amino acids", pages 382,383, voir page 383, composé III *
Chimiko-Farmacevticeskij Zurnal, vol. 21, no. 9, 1987, S.Yu. Ostrovskii et al.: "Role of histidine in the nonenzymatic inactivation of acetaldehyde", pages 1034-1038, voir page 1037 *
Chromatographia, vol. 23, no. 9, septembre 1987, K. Jinno et al.: "Retention prediction of o-phthalaldehyde amino acid derivatives in reversed-phase liquid chromatography", pages 675-679, voir page 677, table I *
Journal of Organic Chemistry, vol. 47, 1982, (US), M.J. O'Donnell et al.: "A mild and efficient route to Schiff base derivatives of amino acids", pages 2663-2666, voir table I, composé L-3m *
Journal of Organic Chemistry, vol. 48, 1983, (US), J. Sunamoto et al.: "Intramolecular cyclization of the pyridoxal-histidine Schiff base controlled in reversed micelles", pages 2423,2424, voir page 2423, composé 2 *
Journal of Protein Chemistry, vol. 7, no. 5, 1988, M. Maekelae et al.: "Acid-base chemistry of vitamin B6 compounds in methanol", pages 549-559, voir page 556, table II *
Journal of the American Chemical Society, vol. 99, no. 3, 2 février 1977, H.E. Smith et al.: "Optically active amines. 22. Application of the salicylidenimino chirality rule to alpha-amino acids", pages 707-713, voir page 709, table II, composé L-IIr *
Journal of the Chemical Society C, no. 22, 1966, Z. Badr et al.: "Optial rotatory dispersion. Part XXXVIII. Azomethines. Part III. Configurational assignment in the alpha-amino-acid series using N-alkylidene derivatives", pages 2047-2051, voir page 2049, table I *
Journal of the Chemical Society C, no. 4, 1968, A.F. Al-Sayyab et al.: "Schiff bases. Part I. Thermal decarboxylation of alpha-amino-acids in the presence of ketones", pages 406-410, voir page 407, table I *
Liebigs Annalen der Chemie, no. 2, février 1982, H. Doepp et al.: "Die Konstitution der Musca-aurine", pages 254-264, voir page 255, composé 2j *
Lipids, vol. 21, no. 1, 1986, V. Nair et al.: "The chemistry of lipid peroxidation metabolites: crosslinking reactions of malondialdehyde", pages 6-10, voir page 7, table 1, composés 4a,b *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012093A1 (fr) * 1991-12-18 1993-06-24 Schering Corporation Derives d'imidazolyle-alkyle-piperazine et diazepine utilises comme agonistes antagonistes de l'histamine h3
US5633250A (en) * 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US5486526A (en) * 1992-04-01 1996-01-23 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5633382A (en) * 1992-04-01 1997-05-27 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5639775A (en) * 1992-04-01 1997-06-17 The University Of Toledo 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US6407132B1 (en) 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
WO2000039164A1 (fr) * 1998-12-25 2000-07-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvelles proteines receptrices couplees aux proteines se liant a la guanosine triphosphate (gtp)
US7374895B2 (en) 1998-12-25 2008-05-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Guanosine triphosphate (GTP) binding protein-coupled receptor proteins that bind histamine and are expressed in the brain
US7074594B2 (en) 1998-12-25 2006-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Guanosine triphosphate (GTP) binding protein-coupled receptor proteins
US6750322B2 (en) 1998-12-25 2004-06-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Guanosine triphosphate (GTP) binding protein-coupled receptor proteins
US6417218B1 (en) 1999-01-18 2002-07-09 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6756384B2 (en) 2000-03-17 2004-06-29 Novo Nordisk A/S Imidazole compounds
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US7279293B2 (en) 2002-04-24 2007-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Constitutively active histamine H3 receptor mutants and uses thereof
US7612226B2 (en) 2005-04-28 2009-11-03 Pfizer Inc. Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2063550A1 (fr) 1991-11-10
DE69127045D1 (de) 1997-09-04
US5342960A (en) 1994-08-30
DK0482183T3 (da) 1998-03-09
EP0482183A1 (fr) 1992-04-29
CA2063550C (fr) 2002-02-26
JPH06501241A (ja) 1994-02-10
FR2661909A1 (fr) 1991-11-15
FR2661909B1 (fr) 1997-08-14
DE69127045T2 (de) 1998-03-05
EP0482183B1 (fr) 1997-07-30
JP3094384B2 (ja) 2000-10-03
ATE156121T1 (de) 1997-08-15
GR3024991T3 (en) 1998-01-30
ES2107464T3 (es) 1997-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1261837A (fr) Derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
EP0487408B1 (fr) Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0580502B1 (fr) 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0482183B1 (fr) Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation
EP1546111A2 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
EP0000299B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
EP0087378B1 (fr) Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation
FR2584713A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0132190A1 (fr) Nouvelles amidines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0143016B1 (fr) Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0572308A2 (fr) Dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions qui les contiennent
EP1010698B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,2-dithiolane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0010030B1 (fr) Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments
SK69699A3 (en) 2-imidazolinylaminoindazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1984000007A1 (fr) Compositions therapeutiques a base d'hydrazones n-substituees et nouvelles hydrazones n-substituees
EP0871611B1 (fr) Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5049574A (en) 5-trifluormethoxy-2-benzimidazolamine compounds
BE882414A (fr) Nouveaux acides et esters 4-amino-3-quinoleine-carboxyliques, utiles notamment comme agents antisecretoires et anti-ulcere
FR2583047A1 (fr) Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires
EP0063508B1 (fr) Dérivés de 4-phénoxy-3-hydroxy-butyramidoxime, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
FR2706463A1 (fr) Nouveaux dérivés d'aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament.
FR2594335A1 (fr) Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie
EP2260841A2 (fr) Composés à activité antiparasitaire et médicaments les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1991910312

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2063550

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991910312

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1991910312

Country of ref document: EP