WO1990002571A1 - Produits radiopharmaceutiques constitues par des complexes tetraphosphonates - Google Patents
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Classifications
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Definitions
- the present invention relates to radiopharmaceuticals having in particular a bone tropism, which consist of complexes of Te, Y or Re usable for diagnosis or therapy, for example osteotropic complexes of technetium (99 mTc) for bone scintigraphy.
- a bone tropism which consist of complexes of Te, Y or Re usable for diagnosis or therapy, for example osteotropic complexes of technetium (99 mTc) for bone scintigraphy.
- the ligands used up to now to form technetium complexes belong to the class of polyphosphates and diphosphonates.
- osteotropic vectors belonging especially to the class of diphosphonates.
- These vectors are for example methylene diphosphonate (HDP) described in American patent US-A-4032625, hydroxymethylene diphosphonate (HMDP) described in the second "International Symposium on Radiopharmaceuti cals", March 19-22, 1979, Seattle, Washington , p.645-654, and propane diphosphonate-1,1 dicarboxylate-2,3 (DPD) described in the German patent DE-A-2755874.
- HDP methylene diphosphonate
- HMDP hydroxymethylene diphosphonate
- DPD propane diphosphonate-1,1 dicarboxylate-2,3
- diphosphonates such as MDP, HMDP and DPD give satisfactory results, it would be interesting to further improve the performance of the ligands used in order to be able to carry out the examination even faster, while obtaining good contrast between the bones. and soft tissue, without having hepatic uptake.
- the present invention specifically relates to new radiopharmaceutical products constituted by Tc, Re or Y complexes which make it possible to obtain improved results, in particular for the preparation of technetium-based agents for bone scintigraphy.
- this new radiopharmaceutical product consists of a technetium, rhenium or yttrium complex comprising a tetraphosphonate ligand chosen from tetraphosphonic acids corresponding to the formula: (I) in which is a cyclic radical corresponding to the formulas:
- n which may be identical or different, are integers ranging from 2 to 4, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a radical chosen from alkyl radicals, the radicals of formula
- R 7 and R 8 which are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical
- the radicals of formula (CH 2 ) n -COOR 9 in which n is an integer from 1 to 5 and R 9 represents a hydrogen atom, NH 4 , a physiologically acceptable metal M 1 / v with v representing the valence of the metal M or an alkyl radical, the radicals of formula:
- n, R 7 and R 8 have the meaning given above and the radicals of formula SO 3 R 9 in which R 9 has the meaning given above, and the pharmaceutically acceptable salts and esters of these tetraphosphonic acids.
- the alkyl radicals used as substituents generally have from 1 to 10, preferably 1 to 5 carbon atoms and can be linear or branched.
- the aryl radicals used can be linked to the heteroatomic or homoatomic cycle by 1 to 5 carbon atoms. They can be constituted by the simple or substituted phenyl radical.
- substituents used are derived from an amine, a carboxylic acid or an ester, they can be linked to the hetero atomic or homoatomic cycle by one or more CH 2 groups, generally by 1 CH 2 group.
- substituents of the ring are halogen atoms, they may be fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
- n are equal to 2 or 3.
- tetraphosphonate ligands can be prepared by various methods.
- the tetraaza compound of formula (VII) which serves as starting material for this synthesis can be obtained by conventional methods, for example by condensation reaction assisted by a transition metal (template synthesis).
- the product is also available commercially.
- This synthesis corresponds to the Arbusov reaction followed by an acid hydrolysis of the tetraphosphonate obtained.
- the compound of formula (IX) used as starting material for this synthesis can be obtained by conventional methods, for example by the action of bromine on 1,2,4,5, tetra methyl Ibenzene. This product is commercially available.
- the choice of the isotopes of Te, Y or Re used depends in particular on the use of the product.
- yttrium 90 or rhenium 186 or 188 which have longer periods and emit more effective radiation for therapeutic treatments.
- the subject of the invention is also a composition for the preparation of a radiopharmaceutical product comprising a radioactive isotope such as technetium, which comprises:
- the composition also comprises at least one reducing agent which is intended to reduce technetium or rhenium during the preparation of the complex.
- the pharmaceutically acceptable salts of tetraphosphonic acids which can be used in the invention can be, for example, alkali metal, alkaline earth metal, heavy metal or ammonium salts.
- Alkaline salts such as sodium, potassium or lithium salts as well as ammonium salts are generally preferred.
- esters of the tetraphosphonic acids of the invention can be lower alkyl esters, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutylic and pentylic esters.
- composition of the invention it is possible to use salts or esters which correspond to the replacement of all the hydrogen atoms of the PO 3 H 2 groups or of only part of these hydrogen atoms.
- mixtures of salts for example a mixture of sodium and potassium salts.
- the tin, iron or chromium salts which can be used as reducing agent can be in particular chlorides and sulfates.
- tin (II) chloride is used.
- They can be present in the form of hydrated salts, such as tin chloride dihydrate.
- composition of the invention a stabilizing agent, the composition against oxidation and / or hydrolysis.
- This agent is to prevent the oxidation of the reducing agent during the storage of the composition and to prevent, for example, the reoxidation of technetium or reduced rhenium after formation of the compound.
- the stabilizing agent can be chosen in particular from ascorbic acid, gentisic acid, erythorbic acid, their salts and esters. pharmaceutically acceptable, and mixtures thereof.
- the contents of tetraphosphonate ligand, of reducing agent and of stabilizing agent can vary within a wide range.
- the molar ratio of the reducing agent to the ligand can vary from 1/1 to 1/150. Generally this molar ratio is in the range of 1/1 to 1/10, preferably from 1 / 1.5 to 1 / 4.5.
- the amount of stabilizing agent used is generally small and preferably does not exceed 25% by weight.
- compositions of the invention can comprise:
- compositions of the invention are intended for intravenous injection into living beings and therefore suitable conditions must be used. manufacturing and processing to obtain suitably sterile and pyrogen-free compositions.
- compositions can be prepared by simple dry mixing of the reducing agent, the tetraphosphonate ligand and the stabilizer.
- compositions of the invention can also be prepared in the form of an aqueous solution in sterile, pyrogen-free water.
- the ligand is dissipated and, if necessary, the reducing age and the stabilizer (s) in an aqueous solution using deoxygenated water.
- This composition can be introduced into a bottle and stored under nitrogen when it contains an agent reducing agent to minimize untimely oxidation of the reducing agent during storage.
- the compositions of the invention are prepared in lyophilized form.
- the composition is lyophilized using conventional equipment.
- sterile deoxygenated water is used for the manufacture and the product is stored under nitrogen.
- pH is adjusted to an appropriate value, generally situated in the range from 5 to 7, preferably to around 6, for example by addition of soda or hydrochloric acid.
- the composition is dissolved using an isotonic solution of the isotope used, for example pertechnetate-99 m of alkali metal or ammonium from a commercial source of technetium to obtain a radiopharmaceuti that for bone scintigraphy suitable for intravenous injection.
- an isotonic solution of the isotope used for example pertechnetate-99 m of alkali metal or ammonium from a commercial source of technetium to obtain a radiopharmaceuti that for bone scintigraphy suitable for intravenous injection.
- the injection can be carried out from 15 minutes after the addition of the isotope solution.
- an alkali metal or ammonium perrhenate solution can be used, which will expediently be reduced to an oxidation state of less than +7.
- an alkali metal or ammonium perrhenate solution can be used, which will expediently be reduced to an oxidation state of less than +7.
- the isotope is yttrium
- a solution of nitrate, chloride or other yttrium III salt can be used.
- the amounts of tetraphosphonate ligands can range from 0.1 to 10 milligrams per examination depending on the tetraphosphonate ligand used and its toxicity.
- the amount of associated reducing agent can be from 0.01 to 2.5 milligrams.
- tetraphosphonate ligands ranging from 0.1 to 5 milligrams for an adult weighing 50 to 100 kilograms.
- the total dose of technetium for a precise examination of the skeleton is generally between 370 and 740 Mbq (10 to 20 millicuries).
- This tet raphosphonic acid is prepared by the MANNICH reaction which corresponds to the following reaction scheme:
- the acid 2 is recovered by filtration, washed with water and recrystallized from water (the dissolution is carried out at reflux by addition of NaOH and the pH is brought back to 1.5 by HCl before precipitation).
- a white crystallized solid is thus obtained, having a melting point above 250 ° C and the following structure:
- a mixture of 0.022 mole (10g) of tetrakisbromomethyl-1,2,4,5 benzene and 0.096 mole is brought to reflux for 6 hours at 120 ° C. in a three-necked flask equipped with a condenser and a thermometer. (20 g) triisopropyl phosphite.
- a white crystalline solid is thus obtained, having a melting point above 250 ° C corresponding to formula (V).
- This compound contains an amount of sodium varying between 2 and 5%.
- the molecular mass which corresponds to the free acid C 10 H 18 O 12 P 4 is 454.12.
- TTMP expressed in mass of free phosphonic acid, after determination of the water and of the sodium optionally present, obtained in Example 1, are dissolved in 2 ml of 0.9% sodium chloride solution and the pH of the solution at about 7 with 0.1 N sodium hydroxide solution
- tin (II) chloride dihydrate dissolved in 0.01 N hydrochloric acid solution (7.5 mg / ml solution) is added, and 1.25 mg of ascorbic acid from '' an aqueous solution at 12.5 mg / ml.
- the pH is brought to values between pH5 and 7 by addition of base or acid.
- the bottle is capped and purged for 15 minutes by flushing with nitrogen.
- the solutions are then distributed in bottles under nitrogen by introducing into each bottle 1 ml of solution for each pH and the product is lyophilized in the bottles.
- Example 3 The same procedure is followed as in Example 3 to prepare this composition using 5 mg of BTMP (expressed in mass of free phosphonic acid after determination of the water and of the sodium which may be present) instead of 5 mg of TTMP . Chromatographic analysis carried out under the same conditions as those of Example 3 shows that the amount of free pertechnetate is less than 5% and that this value remains stable for at least 6 hours.
- a sodium pertechnetate solution 99 mTC
- 2 ⁇ Curie at 100 mCurie 74 kBq to 3.7 GBq
- the bottle is shaken to dissolve the lyophilisate and the pertechnetate reduction reaction takes place in 15 minutes.
- the solution obtained remains stable for at least 6 hours.
- Example 7 the properties of the composition obtained in Example 7 are tested from the lyophilized bottles having, before lyophilization, a pH of 6 for scintigraphy.
- Example 7 rats weighing on average 200 ⁇ 20 g are used and the products prepared in Example 7 are injected intravenously with 0.3 mg of tet raphosphoni acid per kg of body mass, which corresponds to 0.15 ml of the products obtained in Example 7 by adding 5 ml of sodium pertechnetate solution to the lyophilized bottle.
- the rats are then sacrificed in groups of three, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes or 180 minutes after the injection.
- the different organs are removed and their radioactivity is determined.
- the radioactivity of the urine is also determined as a function of time by a gamma camera acquisition experiment.
- Example 7 Male rats weighing 200 ⁇ 20 g are also used and the product prepared in Example 7 is injected into them from lyophilized flasks at pH 6 at a rate of 0.3 mg per kg.
- Example 8 the properties of the product obtained in Example 8 are tested in rats.
- Example 9 the same procedure is followed as in Example 9 to test the properties for bone scintigraphy of the product of the prior art HMDP (Sn) 99m Te by injecting the rat with 0.1 mg of HMDP per kilogram of body mass.
- HMDP was obtained from vials containing 2 mg of HMDP, 0.3 mg of tin chloride SnCl 2 , 2H 2 O and 0.5 mg of ascorbic acid, by adding 5 ml of a solution to the vials sodium pertechnetate. The results obtained are given in Table 5.
- Example 10 the same procedure is followed as in Example 10 to test the properties of HMDP (Sn) 99m Te from bottles identical to those used in Comparative Example 1, by injecting the product at a dose of 0, 1 mg per kilogram of body mass.
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Abstract
L'invention concerne des produits radiopharmaceutiques constitués par des complexes de Tc, Y ou Re comportant un ligand tétraphosphonate répondant à la formule (I), dans laquelle (α) est un radical cyclique répondant aux formules (II) ou (III). A titre d'exemple, R?1, R2, R3, R4, R5 et R6¿ sont des atomes d'hydrogène. Ces produits peuvent être utilisés pour la scintigraphie osseuse.
Description
PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES CONSTITUES PAR DES
COMPLEXES TETRAPHOSPHONATES
DESCRIPTION
La présente invention concerne des produits radiopharmaceutiques présentant en particulier un tropisme osseux, qui sont constitués par des complexes de Te, Y ou Re utilisables pour le diagnostic ou la thérapie, par exemple des complexes ostéotropes de technétium (99 mTc) pour la scintigraphie osseuse.
L'examen des os par scintigraphie osseuse suppose l'emploi de complexes de technétium ayant une affinité pour le squelette, et en particulier pour les sites actifs du squelette qui présentent certains troubles tels que des métastases.
Les ligands utilisés jusqu'à présent pour former les complexes de technétium appartiennent à la classe des po lyphosphates et des diphosphonates.
Ainsi en avril 1971, G. SUBRAHANIAN et J. 6. McAfee ont décrit dans Radiologie, 99, p.192-196, 1971, un agent pour la préparation de complexes de technétium pour la scintigraphi e osseuse constitué d'un mélange de tripolyphosphate et de chlorure d'étain (II). Ce produit a une bonne affinité pour l'os mais il a le désavantage de se localiser assez lentement dans le squelette et de ne permettre un bon examen que plusieurs heures après l'injection du produit.
Aussi, depuis lors, des recherches ont été entreprises pour développer et tester d'autres ligands ostéotropes parmi la classe des phosphates inorganiques et des phosphonates. Ces recherches ont abouti à l'utilisation de différents vecteurs ostéotropes appartenant surtout à la classe des diphosphonates. Ces
vecteurs sont par exemple le méthylène diphosphonate (HDP) décrit dans le brevet américain US-A-4032625, l'hydroxyméthylène diphosphonate (HMDP) décrit dans le deuxième "International Symposium on Radiopharmaceuti cals", March 19-22, 1979, Seattle, Washington, p.645-654, et le propane diphosphonate-1,1 dicarboxylate-2,3 (DPD) décrit dans le brevet allemand DE-A-2755874. Ces trois di phosphonates ont en commun une structure dans laquelle Les deux groupements diphosphonate sont liés au même atome de carbone.
En scintigraphie osseuse il est important que le produit utilisé permette d'obtenir une captation rapide de la radioactivité par le squelette, et une clairance rapide du sang et des tissus mous, sans donner de captation hépatique.
Bien que les diphosphonates tels que le MDP, HMDP et le DPD donnent des résultats satisfaisants, il serait intéressant d'améliorer encore les performances des ligands utilisés pour pouvoir réaliser l'examen encore plus rapidement, tout en obtenant un bon contraste entre l'os et les tissus mous, sans avoir de captation hépatique.
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux produits radiopharmaceutiques constitués par des complexes de Tc, Re ou Y qui permettent d'obtenir des résultats améliorés, notamment pour la préparation d'agents à base de technétium pour la scintigraphie osseuse.
Selon l'invention, ce nouveau produit radiopharmaceutique est constitué par un complexe de technétium, de rhénium ou d'yttrium comportant un ligand tétraphosphonate choisi parmi les acides tétraphosphoniques répondant à la formule :
( I )
dans laquelle est un radical cyclique répondant aux formules :
dans laquelle R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, les radicaux de formule (CH2)n-COOR9 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et R9 représente un atome d'hydrogène, NH4, un métal physiologiquement acceptable M1/v avec v représentant la valence du métal M ou un radical alkyle, les radicaux de formule :
dans laquelle n, R7 et R8 ont la signification donnée ci-dessus et les radicaux de formule SO3R9 dans laquelle R9 a la signification donnée ci-dessus, et les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces acides tétraphosphoniques.
Dans les formules données ci-dessus, les radicaux alkyle utilisés comme substituants ont généralement de 1 à 10, de préférence 1 à 5 atomes de carbone et peuvent être linéaires ou ramifiés. Les radicaux aryle utilisés peuvent être reliés au cycle hétéroatomique ou homoatomique par 1 à 5 atomes de carbone. Ils peuvent être constitués par le radical phényle simple ou substitué.
Lorsque les substituants utilisés sont dérivés d'une aminé, d'un acide carboxylique ou d'un ester, ils peuvent être reliés au cycle hétéro-atomique ou homoatomique par un ou plusieurs groupements CH2, généralement par 1 groupement CH2.
Lorsque les substituants du cycle sont des atomes d'halogène, il peut s'agir d'atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
De préférence m et n sont égaux à 2 ou à 3.
A titre d'exemples de ligands tétraphosphonates conformes à l'invention, on peut citer ceux répondant aux formules ci-dessous et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables :
(IV)
(V)
Ces ligands tétraphosphonates peuvent être préparés par différents procédés.
Dans le cas des ligands tétraphosphonates répondant à la formule :
(VI)
dans laquelle m, n, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus, on peut faire réagir un composé tetraaza de formule :
(VII)
Le composé tetraaza de formule (VII) qui sert de produit de départ pour cette synthèse peut être obtenu par des procédés classiques, par exemple par
réaction de condensation assistée par un métal de transition (template synthesis). Le produit est disponible aussi commercialement.
Lorsque le ligand tétraphosphonate répond à la formule :
(VIII)
dans laquelle R5 et R6 ont la signification donnée cidessus, on peut faire réagir un composé de formule :
(IX)
avec du phosphite de t ri i sop ropy l e pour former le composé de formule :
(X)
puis faire réagir le composé de formule (X) ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique.
Cette synthèse correspond à la réaction d'Arbusov suivie d'une hydrolyse acide du tétraphosphonate obtenu.
Le composé de formule (IX) utilisé comme produit de départ pour cette synthèse peut être obtenu par des procédés classiques, par exemple par action du brome sur le 1,2,4,5, tétra méthy Ibenzène. Ce produit est disponible dans le commerce.
Dans les produits radiopharmaceut iques de l'invention, le choix des isotopes de Te, Y ou Re utilisés dépend en particulier de l'utilisation du produit.
Ainsi, lorsque le produit est destiné au diagnostic, par exemple par scintigraphie osseuse, on utilise le technétium 99m.
Lorsque le produit est destiné à la thérapie, on utilise l'yttrium 90 ou le rhénium 186 ou 188 qui ont des périodes plus longues et émettent des rayonnements plus efficaces pour des traitements thérapeutiques.
L'invention a également pour objet une composition pour la préparation d'un produit radi opharmaceut ique comportant un isotope radioactif tel que le technétium, qui comprend :
- au moins un l i g a nd c ho i s i p a rm i l e s a c i de s t é t r ap h o sp h on i que s répondant aux formules (I), (IV) et (V) données ci-dessus et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
Dans certains cas, par exemple lorsque le produit radiopharmaceutique à préparer comporte du technétium ou du rhénium, la composition comprend en outre au moins un agent réducteur qui est destiné à réduire le technétium ou le rhénium lors de la préparation du complexe.
A titre d'exemples d'agents réducteurs susceptibles d'être utilisés, on peut citer les sels d'étain (II), de fer (II) et de chrome (II).
Les sels pharmaceutiquement acceptables des
acides tétraphosphoniques utilisables dans l'invention peuvent être par exemple des sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, de métaux lourds ou d'ammonium. Les sels alcalins tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium ainsi que les sels d'ammonium sont généralement préférés.
Les esters pharmaceutiquement acceptables des acides tétraphosphoni ques de l'invention peuvent être des esters alkyliques inférieurs, comme par exemple les esters méthyliques, éthyliques, propyliques, isopropyliques, butyliques, isobutyliques et pentyliques.
Dans la composition de l'invention on peut utiliser des sels ou des esters qui correspondent au remplacement de tous les atomes d'hydrogène des groupements PO3H 2 ou d'une partie seulement de ces atomes d'hydrogène.
On peut aussi utiliser des mélanges de sels, par exemple un mélange de sels de sodium et potassium.
Les sels d'étain, de fer ou de chrome utilisables comme agent réducteur peuvent être en particulier les chlorures et les sulfates. De préférence, on utilise le chlorure d'étain (II).
Ils peuvent être présents sous la forme de sels hydratés, comme le dihydrate de chlorure d'étain.
On peut encore ajouter à la composition de l'invention un agent stabilisant, la composition contre l'oxydation et/ou l'hydrolyse. Cet agent a pour but d'empêcher l'oxydation de l'agent réducteur pendant le stockage de la composition et de prévenir par exemple la réoxydation du technétium ou du rhénium réduit apr è s fo rm at i o n du c omp l e x e .
L'agent stabilisant peut être choisi en particulier parmi l'acide ascorbique, l'acide gentisique, l'acide érythorbique, leurs sels et esters
pharmaceutiquement acceptables, et des mélanges de ceux-ci.
Dans la composition de l'invention, les teneurs en ligand tétraphosphonate, en agent réducteur et en agent stabilisant peuvent varier dans une large gamme.
Ainsi, le rapport molaire de l'agent réducteur au ligand peut varier de 1/1 à 1/150. Généralement ce rapport molaire se situe dans la gamme de 1/1 à 1/10, de préférence de 1/1,5 à 1/4,5.
La quantité d'agent stabilisant utilisée est généralement faible et de préférence ne dépasse pas 25% en poids.
A titre d'exemple, les compositions de l'invention peuvent comprendre :
- de 60 à 90% en poids d'acide tétraphosphonique et/ou de sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- de 5 à 15% en poids d'agent réducteur, et
- de 0 à 25% en poids d'agent stabilisant.
Les compositions de l'invention sont destinées à une injection intraveineuse à des êtres vivants et on doit donc utiliser des conditions appropriées de. fabrication et de mise en oeuvre pour obtenir des compositions convenablement stériles et apyrogènes.
On peut préparer ces compositions par un simple mélange à sec de l'agent réducteur, du ligand tétraphosphonate et du stabilisant.
On peut aussi préparer les compositions de l'invention sous forme de solution aqueuse dans de l'eau stérile et apyrogène. Dans ce cas, on dissout le ligand t ét r a p h o s p h on i que , et éven t ue l l ement l ' a g e nt rédu c t eur et le ou les stabilisants dans une solution aqueuse en utilisant de l'eau désoxygénée. Cette composition peut être introduite dans un flacon et stockée sous azote lorsqu'elle contient un agent
réducteur pour réduire au minimum une oxydation inopportune de l'agent de réduction pendant le stockage.
De préférence, les compositions de l'invention sont préparées sous forme lyophilisée. Dans ce cas après avoir dissous le ligand tétraphosphonate, et éventuellement l'agent réducteur et le stabilisant dans une solution aqueuse, on lyophilise la composition à l'aide d'un équipement classique. De même que précédemment on utilise de l'eau stérile désoxygénée pour la fabrication et l'on conserve le produit sous azote.
Avant de lyophiliser la solution, on ajuste son pH à une valeur appropriée, généralement située dans la gamme de 5 à 7, de préférence à environ 6, par exemple par addition de soude ou d'acide chlorhydri que.
Au moment de l'utilisation, on dissout la composition à l'aide d'une solution isotonique de l'isotope utilisé, par exemple de pertechnétate-99 m de métal alcalin ou d'ammonium provenant d'une source commerciale de technétium pour obtenir un produit radiopharmaceuti que pour la scintigraphie osseuse convenant pour une injection intraveineuse. L'injection peut être effectuée à partir de 15 minutes après l'addition de la solution d'isotope.
Lorsque l'isotope est le rhénium, on peut utiliser une solution de perrhénate de métal alcalin ou d'ammonium qui sera opportunément réduit à un état d'oxydation inférieur à +7. Lorsque l'isotope est l'yttrium, on peut utiliser une solution de nitrate, chlorure ou autre sel d'yttrium III.
Pour l'injection du produit radiopharmaceutique les quantités de ligands tétraphosphonates peuvent aller de 0,1 à 10 milligrammes par examen en fonction du ligand tétraphosphonate utilisé et de sa toxicité. La quantité d'agent réducteur associée peut être de
de 0,01 à 2,5 milligrammes.
Généralement, on obtient des résultats satisfaisants en utilisant des quantités de ligands tétraphosphonates allant de 0,1 à 5 milligrammes pour un adulte pesant 50 à 100 kilogrammes.
La dose totale de technétium pour un examen précis du squelette se situe généralement entre 370et 740 Mbq (10 à 20 millicuries).
Après l'administration du complexe de technétium, on peut effectuer un examen satisfaisant du squelette dans un délai de 1h à 4h en obtenant un bon contraste, des images nettes et une excellente détection des lésions.
L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide tétraaza-1,4,8,11 cyclotétradécane tét ra (méthylènephosphoni que)-1,4,8,11. (TTMP)
Ce composé correspond à la formule (IV) donnée ci-dessus.
On prépare cet acide tét raphosphonique par la réaction de MANNICH qui correspond au schéma réactionnel suivant :
A 10 ml d'eau, placés dans un ballon à trois cols, équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à pression compensée, on additionne
goutte à goutte et sous agitation 8.10-2 mole (11g) de trichlorure de phosphore PCI3, tout en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de 5°C au cours de l'addition.
Au mélange réactionnel obtenu précédemment, on ajoute 1,85.10 mole (3,72g) de cyclam H), 7ml d'une solution aqueuse d'acide eh lorhydrique à 37% et 7 ml d'eau ; au mélange réactionnel porté au reflux (104°C), on ajoute Lentement et sous forte agitation 9.10-2 mole de formaldéhyde (7ml d'une solution aqueuse à 37%). On observe après une heure de réaction la formation d'un précipité blanc ; la réaction est poursuivie à 100°C pendant 12 heures.
L'acide 2 est récupéré par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans l'eau (la dissolution est réalisée au reflux par addition de NaOH et le pH est ramené à 1,5 par HCl avant précipitation).
On obtient ainsi un solide cristallisé blanc, ayant un point de fusion supérieur à 250°C et la structure suivante :
Sa masse molaire qui correspond à l'acide
C14H36O12N4, 2H2O est de 612,45.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
Analyse élémentaire :
Calculée
Trouvée
Résonance magnétique nucléaire
- RMN 31P non découplé
solvant D2O/NaOD
δ= 13,59 J = 11,5 Hz - RMN 1H
δN-CH2-C-N = 3,52 ppm δN-CH2-C-CN = 3,42 ppm δN-CH2-P = 3,18 ppm = 11,7 Hz δC-CH2-C = 2,35 ppm RMN 13C
= 29,5 ppm
5C-C-C
δN-C-C-C-N et δN-C-C-N = 57,8 et 61,4 ppm avec JP-C = 6,5 et 5,7 Hz δP-C = 63,15 ppm J = 140 Hz
Infrarouge :
entre 2200 et 3450 cm-1 : et vNH
vP=O = 1170 cm-1
EXEMPLE 2 : Préparation de l'acide benzène tétraméthylène phosphonique de formule (V) (BTMP).
On réalise la synthèse de cet acide par la réaction d'ARBUSOV du phosphite de triisopropyle sur le tétrakisbromométhyl-1,2,4,5 benzène suivie d'une
hydrolyse acide du tétraphosphonate ainsi obtenu.
a) Préparation du benzènetétraméthyl ènep ho sp h onat e d'octaisopropyle.
On porte au reflux pendant 6 heures à 120°C dans un ballon à trois cols équipé d'un régrigérant et d'un thermomètre un mélange de 0,022 mole (10g) de tétrakisbromométhyl-1,2,4,5 benzène et de 0,096 mole (20 g) de phosphite de triisopropyle.
En fin de réaction on élimine l'excès de phosphite au rotavapor.
b) Préparation de l'acide benzène tétraméthylène- phosphonique-1,2,4,5.
Au produit brut obtenu précédemment, placé dans un tricol équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant surmonté d'un piège à HCl, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique à 37%. On porte au reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures et on purifie l'acide obtenu par recristallisation dans l'eau comme dans l'exemple 1.
On obtient ainsi un solide cristallisé blanc, ayant un point de fusion supérieur à 250°C répondant à la formule (V). Ce composé contient une quantité de sodium variable entre 2 et 5%.
La masse moléculaire qui correspond à l'acide libre C10H18O12P4 est de 454,12.
Les caractéristiques de cet acide sont les suivantes.
Analyse élémentaire :
Résonance magnétique nucléaire :
- RMN31P { 1H} sur appareil fonctionnant à 80 MHz pour le proton
solvant : D2O/NaOD
δ= 20 ppm
- RMN31P non dé c oup l é
solvant : DMSO
δ23,93 ppm JP-CH = 18 Hz
- RMN1H
δ = 3,7 ppm J= 18,3 Hz
δΦH = 7,8 ppm - RMN13C
= 34,12 ppm JP-C = 128,2 Hz
δΦ = 134,24 et 132,85 ppm
Infrarouge
massif entre 2200 et 3100 cm-1 vPO3H2
vP=O = 1160 cm
EXEMPLE 3 : Préparation d'une composition contenant du
TTMP pour la scintigraphie osseuse.
On dissout 5 mg de TTMP exprimé en masse d'acide phosphonique libre après dosage de l'eau et du sodium éventuellement présents, obtenu dans L'exemple 1 dans 2 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et on amène le pH de la solution à environ 7 par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N.
On ajoute 0,75 mg de chlorure d'étain (II) dihydraté dissous dans une solution d'acide chlorhydrique 0,01 N (solution à 7,5 mg/ml), et 1,25 mg d'acide ascorbique à partir d'une solution aqueuse à 12,5 mg/ml. Le pH est amené à des valeurs comprises entre pH5 et 7 par addition de base ou d'acide. Le flacon est bouché et purgé 15 minutes par balayage d* azote.
On ajoute ensuite 0,5 à 5 ml de solution de
pertechnétate de sodium (99 mTc) et on laisse agir à température ambiante pendant 15 minutes.
L'analyse chromatographi que sur silicagel ITL-
SG développée en butanone-2 révèle une quantité de pertechnétate libre inférieure à 5%. Cette valeur reste stable pendant au moins 6 heures.
EXEMPLE 4 : Préparation d'une composition pour scintigraphie osseuse contenant du TTMP.
Dans un réacteur maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 70 ml d'eau désaérée, 10 ml de solution de NaOH 0,1 N et 200 mg de TTMP (exprimé en masse d'acide phosphonique libre après dosage de l'eau et du sodium éventuellement présents). Après dissolution le pH est amené à environ 7-7,5.
On ajoute 30 mg de chlorure d'étain (II) dihydraté et 50 mg d'acide ascorbique.
Après dissolution complète, on traite séparément différentes solutions obtenues de la même façon pour ajuster leur pH à des valeurs de 5,0-6,0 ou 7,0 par addition de soude ou d'acide chlorhydrique et le volume de chaque solution est amené à 100 ml par de l'eau.
On distribue alors les solutions dans des flacons sous azote en introduisant dans chaque flacon 1 ml de solution pour chaque pH et on procède à l'opération de lyophilisation du produit dans les flacons.
EXEMPLE 5 : Préparation d'une composition pour scintigraphie osseuse à base d'acide benzène tétra (méthylène phosphonique)-1,2,4,5 (BTMP).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer cette composition en utilisant 5 mg de BTMP (exprimé en masse d'acide phosphonique libre après dosage de l'eau et du sodium éventuellement présents) au lieu de 5 mg de TTMP.
L'analyse chromatographique réalisée dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 3 montre que la quantité de pertechnétate libre est inférieure à 5% et que cette valeur reste stable pendant au moins 6 heures.
EXEMPLE 6 : Préparation d'une composition pour scintigrahie osseuse contenant du BTMP.
On suit le même mode o p é r a t o i r e que d a n s l ' e x e mp l e 4 pou r p r é p a r e r d e s solutions contenant du BTMP, du chlorure d'étain II (dihydraté) et de l'acide ascorbique en utilisant 200 mg de BTMP exprimé en masse d'acide phosphonique libre après dosage de l'eau et du sodium éventuellement présents. On ajuste également Le pH des solutions à des valeurs de 5,6 ou 7 puis on distribue les solutions dans des flacons (1 ml de solution par flacon) sous azote, et on Lyophilise.
EXEMPLE 7: Préparation d'une solution pour la scintigraphie osseuse contenant du TTMP.
On ajoute 0,5 ml à 5 ml d'une solution de pertechnétate de sodium (99 mTC) contenant 2 μCurie à 100 mCurie (74 kBq à 3,7 GBq) à un flacon contenant sous forme lyophilisée le mélange de TTMP, de chlorure daétain et d'acide ascorbique obtenu dans l'exemple 4 à partir de la solution à pH 6. On agite le flacon pour dissoudre le lyophilisât et la réaction de réduction du pertechnétate a Lieu en 15 minutes. La solution obtenue reste stable pendant au moins 6 heures.
EXEMPLE 8: Préparation d'une solution pour la scintigraphie osseuse contenant du BTMP.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7 mais en utilisant les flacons contenant le mélange lyophilisé de BTMP, de chlorure d'étain et d'acide ascorbique obtenu dans l'exemple 6. Comme précédemment on constate que le produit formé reste stable pendant 6 heures.
EXEMPLE 9
Dans cet exemple on teste les propriétés de la composition obtenue dans l'exemple 7 à partir des flacons lyophilisés ayant avant lyophilisation un pH de 6 pour la scintigraphie.
Pour cet essai, on utilise des rats pesant en moyenne 200±20 g et on leur injecte par voie intraveineuse les produits préparés dans l'exemple 7 à raison de 0,3 mg d'acide tét raphosphoni que par kg de masse corporelle, ce qui correspond à 0,15 ml des produits obtenus dans l'exemple 7 par addition de 5 ml de solution de pertechnétate de sodium au flacon lyophilise.
Les rats sont ensuite sacrifiés par groupe de trois, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes ou 180 minutes après l'injection. Les différents organes sont prélevés et l'on détermine leur radioactivité.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 qui suit et exprimés en % de la radioactivité retrouvée dans l'organe après prélèvement, la radioactivité injectée étant de 500 μCurie (18,5 MBq).
On détermine également la radioactivité des urines en fonction du temps par une expérience d'acquisition à la gamma caméra.
Les résultats donnés dans le tableau 1 montrent que la radioactivité se trouve de façon prépondérante dans le squelette et que la clairance sanguine est rapide.
EXEMPLE 10
Dans cet exemple on teste les propriétés du produit obtenu dans l'exemple 7 en réalisant des expériences chez le rat.
On utilise également des rats mâles ayant un poids de 200 ± 20 g et on leur injecte le produit préparé dans l'exemple 7 à partir des flacons lyophilisés à pH 6 à raison de 0,3 mg par kg. On contrôle la répartition de la radioactivité dans le
corps du rat en fonction du temps par acquisition dynamique à la gamma caméra en effectuant les mesures sur l'animal anesthésié par le penthobarbital, la radioactivité injectée étant de 500 μCurie (18,5 MBq).
Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage de radioactivité dans les zones examinées par rapport à la radioactivité de l'animal entier, sont donnés dans le tableau 2 qui suit. Dans ce tableau on a indiqué également les pourcentages de radioactivité mesurés dans les cartilages après avoir exclu la radioactivité présente dans la vessie par interposition d'un cache en plomb ou par prélèvement de la vessie.
Les résultats du tableau 2 montrent également que la clairance sanguine est rapide.
EXEMPLE 11.
Dans cet exemple, on teste les propriétés du produit obtenu dans l'exemple 8 chez le rat. Dans ce cas, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 9 mais en injectant 0,3 mg de BTMP (Sn) 99m Te par kg de poids du corps, c'est-à-dire le produit obtenu dans l'exemple 8 à partir des flacons lyophilisés à pH=6.
Les résultats obtenus, donnés dans le tableau 3, montrent que le produit se concentre plus spécialement dans le squelette et que la clairance sanguine est rapide. Par ailleurs, on remarque que la radioactivité dans le squelette au bout de 60 minutes est équivalente à celle obtenue après 120 minutes ; ainsi le produit se fixe rapidement sur les tissus osseux.
EXEMPLE 12.
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour tester les propriétés du BTMP (Sn)99m Te obtenu dans l'exemple 8 à partir des flacons à pH=6. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 4, la dose injectée étant également de 0,3 mg par kilogramme de poids corporel.
EXEMPLE COMPARATIF 1.
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 9 pour tester les propriétés pour la scintigraphie osseuse du produit de L'art antérieur HMDP (Sn)99m Te en injectant au rat 0,1 mg de HMDP par kilogramme de masse corporelle.
Le HMDP a été obtenu à partir de flacons contenant 2 mg de HMDP, 0,3 mg de chlorure d'étain SnCl2, 2H2O et 0,5 mg d'acide ascorbique, en ajoutant aux flacons 5 ml d'une solution de pertechnétate de sodium. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 5.
EXEMPLE COMPARATIF 2
Dans cet exemple on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour tester les propriétés du HMDP (Sn)99m Te provenant de flacons identiques à ceux utilisés dans l'exemple comparatif 1, en injectant le produit à une dose de 0,1 mg par kilogramme de masse corporelle.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 6.
Dans le tableau 7, on a reporté les rapports os/sang et les rapports os/foie obtenus à partir des résultats des exemples 9 et 11 et de l'exemple comparatif 1, en fonction du temps pour les différents composés testés.
Au vu de ce tableau, on constate que 60 minutes après l'injection, les rapports os/sang et os/foie sont bien meilleurs avec les composés de l'invention qu'avec le composé de l'art antérieur.
Claims
1. Produit radiopharmaceutique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un complexe de technétium, de rhénium ou d'yttrium comportant un ligand tétraphosphonate choisi parmi les acides tétraphosphoniques répondant à la formule :
(I) 
dans laquelle est un radical cyclique répondant aux formules 
(II) ou 
dans laquelle R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, les radicaux de formule (CH2)n
COOR9 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et R9 représente un atome d'hydrogène, NH4, un métal physiologiquement acceptable M1/v avec v représentant la valence du métal M ou un radical alkyle, les radicaux de formule 
dans laquelle n, R7 et R8 ont la signification donnée ci-dessus et les radicaux de formule SO3R9 dans laquelle R9 a la signification donnée ci-dessus, et les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces acides tétraphosphoniques.
2. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ligand tétraphosphonate est l'acide tétraphosphonique répondant à la formule :
(IV) 
ou l'un de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
3. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ligand tétraphosphonate est l'acide tétraphosphonique répondant à la formule : (V) 
ou l'un de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
4. Produit radi opharmaceutique pour le diagnostic selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par un complexe de technétium Tc-99m.
5. Produit radiopharmaceutique pour la thérapie selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par un complexe d'yttrium 90 ou de rhénium 186 ou 188.
6. Composition pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comportant un isotope radioactif, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- au moins un ligand choisi parmi les acides tét raphosphoniques répondant à la formule :
(I) 
dans laquelle est un radical cyclique répondant aux formules : 
( III) 
dans lesquelles m et n, qui peuvent être identiques ou différents, sont des nombres entiers allant de 2 à 4, et R1, R2, R3, R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle. Les radicaux de formule /
dans laquelle R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle. Les radicaux de formule (CH2)n
COOR9 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et R9 représente un atome d'hydrogène, NH4, un métal physiologiquement acceptable M1/v avec v représentant la valence du métal M ou un radical alkyle. Les radicaux de formule 
dans laquelle n, R7 et R8 ont la signification donnée ci-dessus et les radicaux de formule SO3R9 dans laquelle R9 a la signification donnée ci-dessus, et les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces acides tét raphosphoniques, et
- au moins un agent réducteur.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le ligand est choisi parmi l'acide tetraphosphonique répondant à la formule :
(IV) 
et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le ligand tétraphosphonate est choisi parmi l'acide tetraphosphonique répondant à la formule :
(V) 
et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un agent stabilisant.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que l'agent réducteur est choisi parmi les sels d'étain (II), de fer (II) et de chrome (II).
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent réducteur est le chlorure d'étain (II).
12. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent stabilisant est choisi parmi l'acide ascorbique, l'acide gentisique, l'acide érythorbique, leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables et des mélanges de ceux-ci.
13. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- 60 à 90% en poids d'acide tetraphosphonique et/ou de sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- 5 à 15% en poids d'agent réducteur, et
- 0 à 25% en poids d'agent stabilisant.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 13, caractérisée en ce que l'isotope radioactif est le technétium -99m.
15. Procédé de préparation d'un ligand tétraphosphonate de formule :
(VIII) 
dans laquelle R5 et R6 ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule :
(IX) 
avec du phosphite de triisopropy le pour former le composé de formule : 
- à faire réagir le composé de formule (X) ainsi obtenu avec de l'acide ch lorhydrique.
16. Produit radiopharmaceutique obtenu en ajoutant du pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium à la composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 13.
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|---|---|---|---|
| FR88/12099 | 1988-09-16 | ||
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| WO1990002571A1 true WO1990002571A1 (fr) | 1990-03-22 |
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| EP1698357B1 (fr) * | 2000-11-20 | 2019-06-26 | Universite De Geneve | Acides polyphosphoniques et leurs dérivés |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2636632A1 (fr) | 1990-03-23 |
| FR2636632B1 (fr) | 1996-02-02 |
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