WO1989005289A1 - Novel amines and their use - Google Patents

Novel amines and their use Download PDF

Info

Publication number
WO1989005289A1
WO1989005289A1 PCT/JP1988/001240 JP8801240W WO8905289A1 WO 1989005289 A1 WO1989005289 A1 WO 1989005289A1 JP 8801240 W JP8801240 W JP 8801240W WO 8905289 A1 WO8905289 A1 WO 8905289A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
group
compound
hydrochloride
Prior art date
Application number
PCT/JP1988/001240
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ikuo Tomino
Masaharu Ishiguro
Takumi Kitahara
Keiichi Yokoyama
Noriaki Kihara
Joji Kamiya
Kanji Yoshihara
Masaaki Ishii
Akira Mizuchi
Kazutoshi Horikomi
Akira Awaya
Takuo Nakano
Original Assignee
Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.
Mitsui Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Petrochemical Industries, Ltd., Mitsui Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.
Priority to KR1019890701498A priority Critical patent/KR920000799B1/ko
Priority to DE3852551T priority patent/DE3852551T2/de
Priority to EP89900305A priority patent/EP0424525B1/en
Publication of WO1989005289A1 publication Critical patent/WO1989005289A1/ja
Priority to CN89106715A priority patent/CN1034331C/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to amines represented by the general formula (1), acid addition salts or quaternary ammonium salts thereof, and uses thereof. More specifically, the amines represented by the general formula (1) or pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts thereof, and heart diseases of animals containing the same as an active ingredient, particularly arrhythmia and heart disease
  • the present invention relates to a drug useful for the treatment and prevention of neuropsychiatric disorders such as myocardial infarction, angina pectoris, heart failure and animal illness, depression, schizophrenia, delirium, dementia and anxiety.
  • arrhythmia Disorder of the heart's contractile movement is called arrhythmia.
  • the arrhythmias to be treated include those with markedly reduced cardiac output, which can cause systemic ischemia, those with more severe arrhythmias, and those with strong subjective symptoms. .
  • Treatment of arrhythmias is centered on pharmacotherapy, and many antiarrhythmic drugs have been applied clinically. Conventionally, the following proposals have been made for antiarrhythmic drugs.
  • JP-A-49-42815 discloses the following formula N:
  • R is methyl and R ′ is methyl or isopropyl, a tertiary amine represented by the following formula:
  • alkyl is selected such that one is methyl and the other is isopropyl,
  • X ® is a halide, sulfate, methyl sulfate, alkyl sulfonate (where the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms), or an anion of ortho, meta or pyrrolate. is there,
  • a method for producing the compound represented by the formula is disclosed.
  • R 2 independently of one another may represent alkyl or may contain an oxygen atom or a nitrogen atom which is a second heterourea together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • a benzo (b) furan derivative represented by the formula (I) and a salt thereof are disclosed, and the publication discloses that the compound has an analgesic effect and an antiarrhythmic effect.
  • n 1 or 2
  • R 1 is H or C i -C 2 alkyl
  • R 2 is H or C! ⁇ C 3 alkyl
  • R 3 is a C ⁇ C 4 alkyl or Hue alkylsulfonyl ⁇ i to C 4 alkyl
  • R is C i Ce alkyl
  • R 5 is C ⁇ C! 0 alkyl
  • R 6 and R 7 are independently of one another, H, .OH, halogen, N0 2, C-: one less with also the ⁇ C 3 alkoxy or C 3 alkyl (wherein R 6 and R 7 is H, also When n is 1 and R 6 and R 7 are both NO 2, R 5 is C 6
  • X is a pharmaceutically acceptable anion
  • a quaternary ammonium salt of phenylalkylamine represented by the formula (I) and its use as an antiarrhythmic agent are disclosed.
  • n is an integer from 2 to 5
  • X is C or N
  • A is phenyl or phenyl substituted with lower alkyl, lower alkoxy, lower thioalkoxy, nodogen or trifluoromethyl; a force which is 2-, 3- or 4-pyridinyl, or lower alkyl, lower alkyl, lower 2-, 3- or 4-pyridinyl substituted with alkoxy or halogen; 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, or 2-, 4 substituted with lower alkyl, lower alkoxy or halogen 1- or 5-pyrimidinyl; 2-birazinyl, or 2-birazinyl substituted with lower alkyl, lower alkoxy or halogen; 2- or 3-thenyl, or substituted with lower alkyl or halogen 2 — or 3 —thenyl; 2 — or 3 —thenyl; 2 — or 3 —furanyl; or 2 — or 3 —furanyl substituted with lower alkyl or halogen; ka — or lower alkyl or 2 — or
  • the publication discloses that the compound has a pharmacological effect as an antipsychotic drug.
  • -Antiarrhythmic agents are classified according to their effect on the potential difference across the membrane (membrane potential) by binding to various ion channels of the cardiomyocyte membrane and altering their membrane permeability. Based on the electrophysiological characteristics of the antiarrhythmic drugs, various antiarrhythmic drugs are classified into classes i, i, m and IV by Vaughan Wii iiams, which are commonly used. It has been.
  • APD act ion potential durat ion
  • Myocardium cannot be re-excited immediately after or during the action potential. This is called refractory.
  • the period during which no excitement can be induced by a large stimulus is called the effective refractory period (ERP).
  • EFP effective refractory period
  • the refractory period and the action potential gun are closely related.
  • Class I antiarrhythmic agents are sodium channel inhibitors and are subdivided into Ia, lb and Ic according to their mechanism of action on APD and ERP.
  • Ia is an agent that prolongs APD and ERP, including quinidine, procainamide, and disopyramide.
  • lb is a drug that shortens APD and ERP, including lidocaine and mexiletine.
  • Id APD and ERP are unchanged drugs, such as Flecainide.
  • Class 1 antiarrhythmic agents are sympathetic tonics, many of which are 3-blockers.
  • Class I antiarrhythmic agents are those that significantly prolong APD and ERP.
  • Amiodarone, bretylium, sotalol, etc. belong to this group, and have not yet been marketed in Japan.
  • Class IV antiarrhythmic drugs are calcium channel inhibitors, such as vera nomisole, diltiazem, and dicardipine.
  • Excitation of the heart is transmitted through the stimulus conduction system from the sinus node to the Purkinje fibers one after another, causing the atria and ventricles to contract.
  • This stimulus conduction system causes abnormalities and the excitatory conduction turns, which is called reentry.
  • the excitement turns are completed once, extrasystole occurs, and when continuous, tachycardia occurs. At the same time, if entry is performed here and there, flutter and fibrillation occur.
  • clofilium As a known class 1 antiarrhythmic agent, clofilium (Clofilium, JP-A 54-95520, JP-B 62-145 538, USP APPI. 8 6 1 7 8 9 (1 9 7 7), Eur. Pat. A PP 1. 2 6 0 4 (1 9 7 9)), Menoreperon (melperone), Meobenchin (meobentine), Pisoreme Bruno Lumpur (pirmenol)
  • Menoreperon Menorone
  • Meobenchin Meobentine
  • Pisoreme Bruno Lumpur pirmenol
  • amiodarone, bretidium, and sotalol have certain strengths, and some of these drugs have a strong class I action. Also, only the latter three are actually used in clinical applications.
  • the purpose of the present invention is to provide novel amines, their acid addition salts and their quaternary ammonium salts.
  • Another object of the present invention is to provide a novel and novel biological activity containing the compound of the present invention, which significantly prolongs APD and ERP in dogs and exhibits antiarrhythmic activity in various arrhythmia models. It is to provide a useful class m antiarrhythmic agent.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel and useful antipsychotic, antidepressant, anxiolytic, sedative containing the compound of the present invention, which has anti-dopamine activity and anti-cetotonin activity.
  • drugs for central nervous system such as anti-dementia drugs and psychotropic drugs.
  • a and B together form a group selected from the group consisting of groups represented by the following formulas (a) to (q):
  • A is a group selected from the group consisting of lower alkenyl, lower acryl, lower acryl vinyl, and a di-lower alkyl benzyl
  • B is hydrogen, lower acryloxy, lower alkoxy, or benzoyloxy
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, amino, double- or lower-alkylsulfamoyl;
  • R 2 is hydrogen, hydroxy or lower alkyl
  • R may be substituted with alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy lower alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, benzyl, phenethylol, cyclohexyloxy, 2-bicyclo [2.2.1] heptanyl, adamantyl, Mosquito which is piperidino or 2-tetrahydrofuranylmethyl or
  • R 5 ⁇ R 10, R 13 ⁇ R 27, R 2S ⁇ : R 32 and R 34 to R 43 are the same also unlike properly is hydrogen or lower alkyl;
  • R 11 is hydrogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower acyloxy or lower alkyl
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl, lower acyl or benzoyl;
  • R 28 and R 5 ° are the same or different and are hydrogen, phenyl or lower alkyl;
  • R 33 is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy
  • RR 53 is the same or different and is lower alkyl
  • X and Y are the same or different and are a lower alkylene group;
  • Z is a methylene, imino, oxygen or sulfur atom;
  • J ° 5 and R ° 6 are substituents on X, Y or Z and independently of one another, hydrogen atom, lower alkyl, hydroxylower alkyl, lower alkoxy, cyclohexyl, hydroxyl, carboxyl, Rubamoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonamide, di-lower alkyl group rubamoyl, lower alkyl amide, optionally substituted aryl group, optionally substituted benzyl group, optionally substituted benzoyl group Or a force that is an optionally substituted heteroaryl group, or
  • n is a number 0, 1, 2, 3, or 4;
  • n 3 or 4 (however, a plurality of R 34 and R 35 may be the same or different),
  • a and B together form (a), (c), (Ka or a group represented by W or (P)
  • A is lower acyl and B is lower alkoxy, and A and B together are a group represented by (a) above, and R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • the 4th position is lower alkyl imino, phenylimino, 2 — Not be a 6-membered ring which is pyridinyl imino, lower alkylmethylene or benzyl;
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention is conveniently divided into two compound groups represented by the following formulas (1) -1 and (1) _2 Can be divided. . .
  • R ° 3 is hydrogen, alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, lower acyl lower alkyl, ethylenedioxy lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, phenyl, Benzyl, 2 , Or - be CH 2 C0- -NHSO2R 53
  • R 04 is alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy lower alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, benzyl, phenethyl, cyclohexyloxy, 2-bicyclo [2.2.1] heptanyl, adamantyl, substituted Good piperidino or 2-tetrahydrofuranylmethyl; and
  • R 51 and R 52 and R 53 are the same as in the above formula (1),
  • A. And B ° are each independently any of group (a), group (c), group (h) or group (P) in the above formula (1), or
  • R ⁇ Rn, R ° 5 , R ° 5 , X, Y and Z are the same as in the above formula (1).
  • A. And B. There represents a group (a) together, and N, if the X, rings formed by Y Contact and Z to form a 6-membered ring, ⁇ (CH 2 [pi and formation Not the 6-membered ring whose lower 4-position is a lower alkylimino, phenylimino, 2-pyridinylimino, lower alkylmethylene or benzyl, counting from the combined nitrogen atom as the first position Shall be
  • a and B together can be a group selected from the group consisting of the groups represented by the above (a) to (q).
  • a and B in the above formulas (1) and (1) -1 further represent a group selected from the group consisting of lower alkenyl, lower acryl, lower acryl vinyl, and n-lower alkyl benzyl.
  • B can be hydrogen, lower acyloxy or benzoyl.
  • the lower alkenyl represented by A preferably has 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of lower alkenyl include, for example, vinyl, propenyl, aryl, butenyl and the like.
  • As the lower acyl those having 2 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include acetyl, propionyl, and butyryl.
  • lower acylvinyl those having a lower acyl moiety of 2 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include acetylvinyl, propionylvinyl, and butyrylvinyl.
  • na-na-di-lower alkylbenzyl a lower alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms is preferable. Also, two lower alkyl The groups can be the same or different. Examples of the di-lower alkylbenzyl include n-dimethylbenzyl, n-naethyl benzyl, n-a-pyrubenzyl, n-naethylmethylbenzyl and the like.
  • B is hydrogen, lower acyloxy, lower alkoxy or benzoyloxy.
  • lower acyloxy those having 2 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include acetyloxy, propionyloxy, and petyryloxy.
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, amino, nitro or lower alkylsulfamoyl.
  • Lower alkyl preferably has 1 to 4 carbons.
  • the lower alkyl may be linear or branched. Examples of the lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, t-butyl and the like.
  • Lower alkoxy preferably has 1 to 4 carbon atoms. The lower alkoxy may be linear or branched.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine can be mentioned as preferred.
  • the lower alkylsulfamoyl preferably has 1 to
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, or lower alkyl. Even if this lower alk kill may be the same as those exemplified for the aforementioned R 1.
  • R 3 in the formula (1) and R ° 3 in the formula (1) -1 are hydrogen, alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, lower acetyl lower alkyl, and ethylene. Ndoxy lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloa
  • Alkyl may be either straight mineral or branched chain having 1 to 10 carbon atoms.
  • n-pentyl in addition to lower alkyl as exemplified for R 1 above, for example, n-pentyl, iso-pentyl, n-Hexyl, n-heptyl, n-hexyl, n-nonyl, n-decanyl and the like can be mentioned.
  • the lower alkoxy lower alkyl those having 1 to 3 carbon atoms in both the alkoxy and alkyl portions are preferable.
  • alkoxy moieties include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy.
  • alkyl moiety include methyl, ethyl, n-propyl, and is0-propyl.
  • lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl those having 1 to 3 carbon atoms in both the alkoxy portion and the alkyl portion are preferable.
  • alkoxy moieties and alkyl moieties include the same groups as described above.
  • lower alkoxycarbonyl lower alkyl those having 1 to 3 carbon atoms in the lower alkoxy group and the lower alkyl moiety are preferable. Examples of these can be the same as those exemplified above.
  • lower acyl lower alkyl those having 2 to 4 carbon atoms in the lower acyl moiety and 1 to 3 carbon atoms in the lower alkyl moiety are preferred. Examples of these can be the same as those exemplified above.
  • ethylenedioxy lower alkyl those having a carbon number of 2 to 3 in the lower alkyl portion are preferable.
  • /?-(Ethylenedioxy) ethyl, ((ethylenedioxy) dimethyl, and ⁇ — (ethylenedioxy) propyl are preferable.
  • the lower alkenyl the same as those exemplified for A can be mentioned.
  • the lower alkynyl preferably has 2 to 4 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, propargyl, and petinyl.
  • the cycloalkyl preferably has 5 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the base - C N- R 5 1 of CN, group - CH 2 CH (0H: ' -NHS0 2 5 2 of R 5 2
  • R 4 in the formula (1) and R Q 4 in the formula (1) -11 are alkyl, lower alkenyl, Lower alkynyl, lower alkoxy lower alkyl, hydroxyalkyl, cycloanolequinole, benzinole, phenetinole, cyclohexynoleoxy, 2-bicyclo [2.2.1] heptanyl, adamantyl, optionally substituted piperidino or 2-te It is trahydrofuranylmethyl.
  • alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, and cycloalkyl include the same as those exemplified above for R 3 .
  • hydroxyalkyl those having 2 to 7 carbon atoms are preferable. .
  • R 5 to R 32 and R 34 to R 49 are the same or different from each other and are hydrogen or lower alkyl.
  • the lower alkyl the same as those exemplified above for R 1 can be exemplified.
  • R 33 is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy.
  • the same groups as those described above for R 1 can be exemplified.
  • R 5 is hydrogen, phenyl or lower alkyl.
  • the same as those described above for R 1 can be exemplified.
  • R 1 and R 2 in Formula (1) -12 the same as those described above for Formulas (1) and (1) -1 can be exemplified.
  • Group A. And B. Is a group (a), a group (h) or a group (P) described for ⁇ and ⁇ in the above formula (1), or A. Is a lower grade and B. Is lower alkoxy.
  • the lower alkyl group preferably has 2 to 4 carbon atoms, and the lower alkoxy group preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • X and Y are each independently a lower alkylene.
  • the lower alkylene is preferably an alkylene having 1 to 5 carbon atoms, for example, methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, and pentamethylene.
  • Z is a methylene, an amino, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • 5 and R. 6 is a substituent on X, Y or Z.
  • X, Y or Z may be, independently of each other, a hydrogen atom, a 'lower alkyl, a hydro'oxy lower alkyl, a lower alkoxy, a cyclohexyl, a hydroxyl group, a hydroxyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl, a lower alkyl sulfonamide, a di-lower alkyl group Lubamoyl, lower alkylamide, optionally substituted aryl, optionally substituted benzyl, optionally substituted benzoyl or optionally substituted heteroaryl.
  • hydroxy lower alkyl those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and for example, hydroxymethyl, hydroxyshethyl and the like can be exemplified as preferred.
  • the lower alkoxy group is preferably one having 1 to 3 carbon atoms in the lower alkoxy moiety, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like.
  • the lower alkylsulfonamide preferably has 1 to 3 carbon atoms in the lower alkyl moiety, and examples thereof include methylsulfonamide and ethylsulfonamide.
  • di-lower alkyl group rubamoyl a lower alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
  • the two lower alkyl groups may be the same or different.
  • di-lower alkylcarbamoyl include dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, methylethylcarbamoyl and the like.
  • the lower alkyl amide is preferably one having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methyl amide, ethyl amide, and n-propyl amide.
  • aryl which may be substituted include phenyl which may be substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro, amino, hydroxy, and acetate. be able to.
  • benzyl which may be substituted with a halogen, a lower alkyl, or a lower alkoxy.
  • benzoyl which may be substituted include, for example, benzoyl which may be substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy.
  • the optionally substituted heteroaryl includes, for example, lower alkyl, lower alkoxy, furyl optionally substituted with halogen, pyrrole, thiophene, viridyl, pyrimidyl, imidazolyl, Thiazoline, oxazolyl, piperidino and the like can be mentioned.
  • the ring formed with N, X, Y and Z as ring members is a 4- to 8-membered ring, preferably a 5- to 7-membered ring. ..
  • CH 2 and n and nitrogen atom linked to the first of force calculated to # 4 is lower Arukirui Mi Bruno, phenylene Louis Mi Bruno, 2 - It cannot be a 6-membered ring that is pyridinyl imi no, lower alkyl methylene or benzyl.
  • n is a number of 0, 1, 2, 3 or 4.
  • m is a number of 3 or 4.
  • the compound represented by the above (1) -1 (including the formula (1)) or an acid addition salt thereof for example, the following compounds can be exemplified.
  • R 54 is an alkyl group
  • ⁇ ⁇ is a pharmaceutically acceptable equivalent of anion
  • the compound represented by is preferred.
  • the R 54 - same as the as exemplified for R ° 3 may be mentioned as an example. '
  • Rukoto include for example, a chlorine ion, Gumoto ion, iodine ion or the like.
  • the compound of the above formula (1) can be produced according to a method known per se.
  • the compound when A and B represent the group (a), the compound can be produced by the following Production Method I, Production Method !! or Production Method m.
  • the reaction between the compounds (2) and (3) can be produced according to the method of J. Am. Chem. Soc, 70 3619 (1948).
  • compound (2) to (3) in ether, in the presence of Z n Cl 2, ripe pressurizing the HClga s below blowing temperature of about 3 0 ° G, followed in ethanol, pressurized at reflux Upon ripening, compound (4) is produced.
  • the reaction of the compound (5) and (6) for example, the presence of K 2 C0 3 or Na 2 C 0 3 of ⁇ -out acid scavenger, such as benzene, toluene, xylene, dimethyl Chiruhorumuami de, ⁇ Se Toni DOO Compound (7) is produced by conducting the reaction in a reaction medium such as ril or ethyl acetate at 40 to 120 ° G (more preferably 60 to 100 ° C) for 1 to 20 hours (more preferably 4 to 10 hours). I do. It is preferable that the molar ratio of the compounds (5) and (6) and the acid scavenger is approximately 1: 1: 1.
  • the reaction between the compounds (4) and (7) is carried out, for example, using 1 to 2 equivalents (more preferably 1 to 1.2 equivalents) of the compound (4) and the acid scavenger with respect to 1 mol of the compound (7), Room temperature to 130 in a reaction medium such as toluene, xylene, acetonitril, dimethylformamide or water. Performing on C (more preferably 40-110.G) produces compound (1) -3.
  • the reaction of the compound (4) (8) for example, the presence of K 2 C0 3 in such acid scavengers, dimethylformamidine de, Toruwen or ⁇ Se Toni
  • a reaction medium such as a triol at 40 to 100 ° C (more preferably 60 to 80 ° C) for 1 to 10 hours (more preferably 2 to 4 hours).
  • the compound (9) is produced.
  • reaction between compound (9) and compound (6) is carried out in a reaction medium such as dimethylformamide, acetonitrile or toluene at 40 to 100 ° C (more preferably 60 to 80 ° C). (C) for 4 to 60 hours (more preferably 6 to 12 hours) to produce compound (1) -13.
  • a reaction medium such as dimethylformamide, acetonitrile or toluene at 40 to 100 ° C (more preferably 60 to 80 ° C). (C) for 4 to 60 hours (more preferably 6 to 12 hours) to produce compound (1) -13.
  • the production method ( ⁇ ) is a method for producing a compound in which R 2 is hydroxyl in the formula (1).
  • the reaction between the compounds (4) and (10) is carried out at 40 to 100 ° C (more preferably at 60 to 80 ° C) in a reaction medium such as acetonitrile or dimethylformamide. 1 to 8 hours (more preferably 2 to 4 hours) to produce the compound (11). ⁇
  • reaction between compound (11) and compound (6) is carried out at 30 to 100 ° C (more preferably 40 to 80 ° C) in a reaction medium such as acetonitrile or dimethylformamide. , For 4 to 24 hours (more preferably 6 to 15 hours) to produce compound (1) -14.
  • quaternary ammonium salt in the present invention can also be produced by a reaction known per se.
  • reaction between compounds (12) and (13) is carried out in a reaction medium such as acetonitrile, toluene, ethyl acetate, and ditylformamide at room temperature to 150 ° C (more preferably 50 ° C to 150 ° C). (100 ° C) to produce compound (1) -3.
  • a reaction medium such as acetonitrile, toluene, ethyl acetate, and ditylformamide
  • the compound of the general formula (1) of the present invention is a valuable compound as a class m type antiarrhythmic agent having a prolonged action of APD and ERP, and exhibits antiarrhythmic action in various arrhythmia models.
  • Some compounds of the general formula (1) also have a function of suppressing the maximum rise rate (Vmax) of myocardial action potential of class I antiarrhythmia, while other compounds have a function of suppressing this Vmax.
  • Vmax maximum rise rate
  • the compound of the general formula (1) has a valuable antiarrhythmic effect, and ischemic heart disease, myocardial infarction, angina pectoris, cardiomyopathy, valvular disease, and hypertension that may or may cause arrhythmia It is used for treatment and prevention of heart disease and heart failure.
  • Some of the compounds of the present invention have a hypotensive action, a blocking action, a cardiotonic action, and a bradycardic action, and are expected to be applied to hypertension, heart failure and the like.
  • Some of the compounds of the present invention have anti-dopamine action and anti-serotonin action, and are used for central nervous system drugs such as antipsychotics, antidepressants, anxiolytics, sedatives, anti-dementia drugs, and psychotropic drugs. It is used for the treatment and prevention of psychiatric and neurological diseases such as sickness, depression, schizophrenia, delirium, dementia and anxiety.
  • the compound of the general formula (1) is usually used in the form of a pharmaceutical composition, and is administered by various routes such as oral, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraduodenal, intranasal, ocular, sublingual, transdermal and rectal routes. To the animals.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmaceutically acceptable carrier and an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, acid addition salts.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salts of the general formula (1) include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, and the like. Oxalate, maleate, fumarate, succinate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, dalconate, saccharate, cyclohexylsulfamate, Salts formed from acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as tansulphonate, p-toluenesulphonate, naphthalenesulphonate or hydrates thereof including.
  • Examples of the quaternary ammonium salt include salts of an alkyl halide and a compound of the general formula (1).
  • composition of the present invention includes, for example, tablets, capsules, powders, granules, troches, sublingual tablets, cashiers, elixirs, emulsions, solutions, syrups, suspensions, aerosols, ointments, eye drops, and sterile syringes. , Molding puppet, tape, soft and And hard gelatin capsules, suppositories and sterile packaged powders.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, corn starch, crystalline cellulose, arabia gum, calcium phosphate, alginate, calcium silicate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, Polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum, gelatin, syrup, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium benzoate, methylhydroxybenzoate, porphyroxyhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, non-ionic Active polymers, water or mineral oil, injectable peanut oil, and suppository bases such as glyceride.
  • Either solid or liquid compositions can contain fillers, binders, lubricants, wetting agents, disintegrating agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, sweetening or flavoring agents and the like, as described above.
  • the compositions may also be formulated so as to provide quick, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the patient.
  • the compound of general formula (1) is mixed with a carrier and diluent to give tablets, capsules and the like.
  • the active ingredient is dissolved in 10% dextrose in water, isotonic saline, sterile water, or a similar liquid and is administered vial by intravenous infusion or injection or intramuscular injection. Or sealed in an ampoule.
  • lysis aids and local anesthetics, preservatives and buffers can also be included in the vehicle.
  • compositions can be lyophilized after injection into a pial or amble.
  • parenteral administration include preparations that are administered transdermally as ointments and cataplasms.
  • molded pulp and tape are advantageous.
  • the compositions contain from 1 to 1 g, more usually 10 to 50 mg of active ingredient per unit dosage form.
  • the compounds of general formula (1) are effective over a wide dosage range.
  • daily dosages usually fall in the range of 0.1 to 10 O mgZkg.
  • the actual amount of compound administered will depend on the compound being administered and will vary with the age, weight, response, and symptoms of the individual patient (eg, arrhythmia, type and intensity of arrhythmia, and central nervous system disease). Physicians and veterinarians, depending on the severity of the disease, its symptoms, pre-existing symptoms, etc.) Accordingly, the above dosage ranges do not limit the scope of the invention.
  • the appropriate number of doses per day is 1 to 6, usually 1 to 4 times.
  • the compound represented by the general formula (i) is an effective antiarrhythmic agent by itself, and is also a therapeutic or prophylactic agent for ischemic heart disease, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, etc. It can also be administered in combination with several other same drugs.
  • Such additional agents include, for example, dipyridamole, isosorbide dinitrate, morcidomin, travidil, nicorandil, nitroglycerin, pentaerythritol tetranitrate, etaphenonol hydrochloride, oxyfedro hydrochloride
  • Vasodilators such as trimethazidine hydrochloride, dilazep hydrochloride, and carbochrome; potent antagonists such as diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, difendipine, dicardipine; digitoxin, digoxin, lanatoside Cardiotonic agents such as, amrinon, and milrinone; trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, furosemide, bumetanide, mefurcid, g!
  • Diuretics such as clofenamide, spironolactone, etc .; hydralazine hydrochloride, lauulfanorecaloid, rescinamine reserpine, dihydroergotoxine mesylate, prazosin hydrochloride, clonidine hydrochloride, salt
  • Antihypertensive agents such as guanfacine acid, indapamide, labetalol, captopril, guanavenz acetate, tripamide, methicran, methyldopa, guanethidine sulfate, betadidine sulfate, etc .
  • propranolol hydrochloride pindolol, metoprolol tartrate, etc. Or a 3-blocker
  • sympathomimetics such as efedrine hydrochloride
  • various antiarrhythmic agents as described above.
  • Compounds of general formula (1) are also effective antipsychotics, antidepressants, anxiolytics, sedatives, and antidementia agents by themselves, and include sickness, depression, schizophrenia, delirium, dementia, It is a therapeutic and prophylactic agent for psychiatric and neurological disorders such as anxiety, but it can also be used in combination with one or several other same drugs as needed.
  • Such additional agents include, for example, haloperidol, butyrophenone, thiothixene, sulpiride, sultopride, zotepine, thiolidazine hydrochloride, lithium carbonate, chlorpromazine, flufenadine hydrochloride, oxysoletin, clothiapine, spiriapine.
  • 6- (2,3-epoxypropyloxy) coumaran-3-one 2.24 g (9.23 mimol), ethylheptylamine 1.36 g (9.49 mimol), anhydrous carbon dioxide 1.31 g ( 9.48 mmol) and acetonitril 2 Omg were mixed and stirred at 0.77 ° C. for 12 hours. After cooling, solids were removed by filtration, and ethyl acetate and water were added to the aqueous solution for extraction. A 2N aqueous solution of hydrochloric acid was added to the organic layer to perform extraction, and the dark brown viscous substance in the intermediate layer of oil and water was separated from the aqueous layer.
  • Example 7 Preparation of 6- (3- (N-ethyl-N-heptylamino) -1-2-hydroxypropyroxy) coumaran-3-one P-toluene sulfonate (Compound No. 2 16): p— P-toluenesulfonic anhydride obtained by azeotropic dehydration of a toluene solution of toluene sulfonic acid i-hydrate 0.60 g (3.2 mmol) was dissolved in ethyl acetate 10 and the resulting solution was dissolved in ethyl acetate.
  • Example 8 Production of 06- (3- (N-ethyl, N-heptylamino) propyloxy) -1-3-hydroxycoumarin (Compound No. 450): 6- (3- (N-ethyl N- Butylamino) propyoxy) coumaran — 3-one 0.5 g (1.5 mimol), sodium borohydride 0.15 g (3.6 mimol), and ethanol 1 ⁇ ⁇ are stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the solvent is distilled off under reduced pressure, and water and dichloromethane are added to the residue for extraction. The desired product is obtained by washing the dichloromethane layer with water, drying with sodium sulfate, and concentrating. 0.41 g (oil) were obtained. (Yield 80%)
  • Example 8 Preparation of 2 (3-oxo-1-6-comaranoxypropyl) getylheptamylammonium.bromide (Compound No. 2886): 3— (N-ethyl-N-heptylamino) propioxumaran 1-3—one A solution of 2.7 g (8.1 mimol), 12 g of butyl bromide and 40 m of acetonitril was refluxed for 8 hours.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
新規ァミ ン類およびその用途
技術分野
本発明は一般式 (1)で表わされるアミ ン類、 その酸付加塩又は四級アン モニゥム塩とその用途に関する。 更に詳しくは、 一般式 (1)で表わされる ァミ ン類又はその医薬上許容される酸付加塩もしくは四級ァンモニゥム 塩及びそれを有効成分と して含有する動物の心臓疾患、 特に不整脈、 心 筋梗塞、 狭心症、 心不全等および動物のそう病、 うつ病、 ***病、 せん 妄、 痴呆、 不安症などの精神神経疾患の治療及び予防に有用な薬剤に関 する。
背景技術
心臓の収縮運動の規則性の乱れを不整脈という。 治療対象となる不整 脈は、 心拍出量低下が著し.く全身の虚血を惹起せしめるもの、 より重篤. な不整脈へ悪化する危険のあるもの及び自覚症状の強いものがあげられ る。 不整脈の治療は薬物療法が中心であり、 これまで多くの抗不整脈剤 が臨床応用されてきた。 従来、 抗不整脈剤に関し、 下記の提案がなされ ている。
特開昭 4 9 - 4 2 8 1 5号公報には、 下記式 N、
Figure imgf000003_0001
ここで、 Rはメチルであり、 R ' はメチル又はイ ソプロ ピルである、 で表わされる第三アミ ンを、 下記式
(アルキル） X ここで、 アルキルと は一方がメチルで他方がイ ソプロピルであ るように選らばれ、
Xが後述のとおりである、
で表わされる化合物と接触させることによって、 抗不整脈活性を有する 下記式
Figure imgf000004_0001
ここで、 X ®はハロゲン化物、 硫酸塩、 メチル硫酸塩、 アルキルス ルホン酸塩（但しアルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 あるい はオルト、 メタ又はピロリ ン酸塩の陰イオンである、
で表わされる化合物を製造する方法が開示されている。
特公昭 6 1 — 9 9 5 2号公報には、 下記式
Figure imgf000004_0002
ここで、 および R 2は、 互に独立に、 アルキルを表わすか、 ある いはそれらが結合している窒素原子と共に第 2ヘテロ尿子である酸 素原子又は窒素原子を含有してもよい 4 ~ 8員の飽和複素環を形成 し、 該窒素原子はハロゲン、 トリフルォロメチル、 アルキルもしく はアルコキシで置換されていてもよいフエニルで置換されていても よい、 nは 2又は 3である、
で表わされるベンゾ（b)フラン誘導体及びその塩が開示され、 同公報に は該化合物が鎮痛作用と共に抗不整脈作用を有することが記載されてい る
特公昭 6 2 - 1 4 5 3 8号公報には、 下記式
Figure imgf000005_0001
ここで、 nは 1又は 2であり、
R 1は H又は C i ~ C 2アルキルであり、
R 2は H又は C！ ~ C 3アルキルであり、
R 3は C 〜 C 4アルキル又はフエ二ル〇 i〜 C 4アルキルであり、
R は C i Ceアルキルであり、
R 5は C ~ C！ 0アルキルであり、
R6と R7は、 互に独立に、 H、 .OH、 ハロゲン、 N02、 C-:~ C 3 アルコキシ又は C 3アルキル（但し R 6と R 7の少く とも一方は Hであり、 また nが 1で且つ R 6と R 7が共に NO 2のと きは R 5は C 6
〜C i。アルキルである）、
Xは製薬的に許容されるァニオンである、
で表わされるフエニルアルキルァミ ンの 4級アンモニゥム塩およびその 抗不整脈剤と しての用途が開示されている。
特開昭 6 2— 2 5 2 7 8 3号公報には、
Figure imgf000005_0002
式中、 H e t は以下の基
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
から選択され、
、： H N
nは 2〜 5の整数であり、
は単結合または二重結合を表わし、
Xは Cまたは Nでありそして
Aはフエニルであるカ または低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ノヽロゲンもしくはトリフルォロメチルで置 換されたフエニル ； 2—、 3—または 4一ピリジニルである力、、 または低級アルキル、 低級アルコキシもしくはハロゲンで置換さ れた 2—、 3—または 4—ピリジニル； 2—、 4—または 5—ピ リ ミジニルであるカヽ または低級アルキル、 低級アルコキシもし くはハロゲンで置換された 2—、 4一または 5—ピリ ミジニル； 2—ビラジニルであるか、 または低級アルキル、 低級アルコキシ もしくはハロゲンで置換された 2—ビラジニル； 2—または 3— チェニルであるか、 または低級アルキルもしくはハロゲンで置換 された 2 —または 3 —チェニル ； 2 —または 3 —フラニルである か、 または低級アルキルもしくはハロゲンで置換された 2—また は 3 —フラニル ； 2 —または 5 —チアゾリルであるカヽ または低 級アルキルもしくはハロゲンで置換された 2—または 5 —チアゾ リルである） を有する化合物またはその医薬的に許容しうる酸付 または ルである化
Figure imgf000007_0001
合物を除く）
が開示され、 同公報には該化合物が抗精神薬剤と しての薬効を有するこ とが記載されている。 - 抗不整脈剤は、 心筋細胞膜の各種イ オンチャネルに結合し、 それらの 膜透過性を変えることにより、 膜内外の電位差（膜電位）に及ぼす作用の 違いによって分類されている。 この、 抗不整脈剤の電気生理学的特徴に もとづいてクラス i、 i、 m及び IVと して各種抗不整脈剤が、 ポーンゥ イ リアムス（V aughan W i 1 i iams)により分類され、 一般的に使用され ている。
心筋細胞が静止状態から、 剌激を受け、 興奮し、 再び静止状態に戻る までの、 一連の膜電位変化を活動電位といい、 活動電位が発生してから 静止状態に回復するまでの時間を活動電位持続時間（act ion potent ia l durat ion, 以下 A P Dと略記する）という。
活動電位発生直後あるいは発生中心筋を再興奮させることはできない。 これは不応性とよばれる。 大きな剌激によっても興奮を惹起できない期 間を有効不応期（effective refractory period、 以下 E R Pと略記す る）という。 この不応期と活動電位の持銃とには密接な関連がある。
クラス Iに属する抗不整脈剤は、 ナトリゥムチャネル抑制剤であり、 その APDと E RPに対する作用機序により Ia、 lb及び Icに細分類 されている。 I aは A P Dと E R Pを延長させる薬剤で、 キニジン、 プ ロカイ ンアミ ド、 ジソピラミ ドなどがある。 lbは APDと E RPを短 縮させる薬剤で、 リ ドカイ ン、 メキシレチンなどがある。 Id APD と E R Pが不変の薬剤でフレカイナイ ドなどがある。
クラス 1に属する抗不整脈剤は、 交感神経緊張抑制剤であり、 多くの /3—ブロッカーがこれにあたる。 クラス ΠΙに属する抗不整脈剤は、 AP Dと E R Pを著明に延長させる薬剤であり、 アミオダロン、 ブレチリウ ム、 ソタロールなどがこれに属する力 S、 本邦では未だ上市されていない。 クラス IVに ϋする抗不整脈剤はカルシウムチャネル抑制剤であり、 ベラ ノ ミゾレ、 ジルチアゼム、 二カルジピンなどがこれに属する。
心臓の興奮は洞結節からプルキンェ線維に至るまでの剌激伝導系を次 々と伝わり、 心房と心室を収縮させる。 この刺激伝導系が異常をおこし、 興奮伝導が旋回することをリエン トリ一（reentry)という。 興奮旋回が 1回で終れば期外収縮、 連統すると頻拍となり、 同時にあちこちでリエ ントリ一がおこれば、 粗動、 細動ともなる。
A P Dと E R Pを著明に延長させる薬剤は、 このような心室性期外収 縮、 頻拍及び心室細動等を抑制または予防できうることが示唆されてい る [ァニュアル · レポ一ッ . イ ン ♦ メディ シナル ' ケミ ス ト リ一（Anmi al Reports in Medicinal Chemistry, H - J . Hess; E d. ， Academic P ress、 New York, N . Y . )第 1 8巻、 第 1 1章（ 1 9 8 3年）のジエイ ♦ ト ミ スら（ J . Thorais et al)の総説を参照。 ] クラス m抗不整脈剤はこれに合致する薬剤であり、 他剤無効あるいは 重篤な心室性不整脈の治療及び予防に有用であるが、 クラス I、 I [及び IVの抗不整脈剤、 特にクラス I抗不整脈剤の研究開発に比べて、 その研 究は遅れている。
従来知られているクラス] 1の抗不整脈剤と してはクロフィ リ ウム（clo f ilium, 特開昭 5 4 — 9 5 5 2 0、 特公昭 6 2 — 1 4 5 3 8、 U S P APPI. 8 6 1 7 8 9 ( 1 9 7 7 )、 Eur. Pat. APP1. 2 6 0 4 ( 1 9 7 9 ))、 メノレペロン（melperone)、 メォベンチン（meobentine)、 ピソレメ ノ ール（pirmenol)及び前記のアミ オダロン、 ブレチリ ゥム、 ソタ ロール がある力、 これら薬剤の中にはクラス I作用の強いものもある。 また実 際に臨床応用されているものは後三者にすぎない。 その理由と してはこ れら薬剤の多くは、 毒性が強く、 組織への移行が悪いこと、 有効濃度で 心機能の抑制が他方で現われること、 好ましくない中枢性などの副作用 が発現することなどがあげられよう。 またこれら化合物の物性上の問題 から経口投与が可能でないことはその臨床適応を妨げている。 前記の臨 床応用されている薬剤も、 多かれ少なかれ上記の種々の問題点を有して いる。
他方、 そう病、 うつ病、 ***病、 せん妄、 痴呆、 不安症などの精神疾 患には、 各種向精神薬による薬物療法が広く行われているが、 より使用 しゃすい、 即ちより安全性が高く持続性のある薬剤、 また新規な作用メ 力二ズム、 広い作用スペク トル、 新規な化学構造などを有する向精神薬 の開発が期待されている。 本癸明の目的は、 新規なアミン類、 その酸付加塩およびその四級アン モニゥム塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、 極めて好適な生物活性、 即ちィ ヌにおいて A P Dと E R-Pを著明に延長させ、 また各種不整脈モデルで抗不整脈作用を 発現する上記本発明の化合物を含有する新規で有用なクラス m抗不整脈 剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、 抗ドーパミン活性および抗セ口 トニン活 性等を有する、 上記本発明の化合物を含有する新規で有用な抗精神病薬、 抗うつ剤、 抗不安剤、 鎮静剤、 抗痴呆剤などの中枢神経系用薬、 向精神 薬を提供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかとなろう。
発明の開示
本発明によれば、 本発明の上記目的および利点は、
下記式 (1)
(1)
Figure imgf000010_0001
' ここで、 Aと Bは、 一鐯になって、 下記式 (a)〜（q)で表わされる基 より成る群から選ばれる基であるか、
-CO- CRsR6-0- · · · (&)
-C0-CR7 8-CR9R10- · · · (b)
-C ^^C ^-O- ♦ · ♦ (c)
-CR R1 CR15R16-0- ' · ♦ · ((!) -CH(0H)-CR17R18-0- (e)
-CH(0H)-C 19R20-CR21R22- Cf)
-CR23 2 i-C 25 = C 26-0- (g)
-0-C0-CR27 = CR28- (h)
-0-CR32R33-0- (j)
■(CR34R35 m (k)
-C0-C 35 37-CR38R39-0- 02)
-0-C0-CR*° 41-CR42R43- (m)
-CR44R4 5 _CR46R4 7_CR48R4 9_0_ (n)
Figure imgf000011_0001
- CO- NR50-C0- (P)
および
-S-CO-0- · - - (q);
又は Aは低級アルケニル、 低級ァシル、 低級ァシルビニルおよびな a 一ジ低級アルキルベンジルょり成る群から選ばれる基でありそし て Bは水素、 低級ァシルォキシ、 低級アルコキシ、 又はベンゾィル ォキシであり ；
R 1は水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァミ ノ、 二 ト口又は低級アルキルスルファモイルであり；
R2は水素、 .ヒ ドロキシル又は低級アルキルであり；
R 3は水素、 アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコ キシ低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルポニル低級 アルキル、 低級ァシル低級アルキル、 エチレンジォキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 フエニル、 ベンジル、 -C=N-CN、 -CH2CH(0H) -NHS02R52,
S 51 又は -CH2C0- >~NHS02R53 であり
R はアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキ シ低級アルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 シクロアルキル、 ベンジル、 フエネチソレ、 シクロへキシルォキシ、 2ービシクロ [2.2.1 ]ヘプ タニル、 ァダマンチル、 置換されていてもよいピペリ ジノ又は 2— テ トラヒ ドロフラニルメチルであるカ 或いは
1 3と &4は、 それらが結合している窒素原子と一鐯になって、'下記 式
Figure imgf000012_0001
で表わされる 4 ~ 8員環を形成することができ ；
R5〜R10、 R13~R27、 R2S〜： R32および R34〜R43は、 同一も しくは異なり、 水素又は低級アルキルであり ；
R 11は水素、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級ァシルォキシ基又は 低級アルキルであり ；
R 12は水素、 低級アルキル、 低級ァシル又はベンゾィルであり ； R 28および R 5 °は、 同一もしくは異なり、 水素、 フエニル又は低級 アルキルであり ；
R 33は水素、 低級アルキル又は低級アルコキシであり ；
R R 53は、 同一もしくは異なり、 低級アルキルであり ；
Xおよび Yは、 同一もしくは異なり、 低級アルキレン基であり ； Zはメチレン、 ィ ミ ノ、 酸素原子又は硫黄原子であり ；
J °5および R°6は、 X、 Y又は Z上の置換基でありそして互に独立 に、 水素原子、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アル コキシ、 シクロへキシル、 水酸基、 カルボキシル、 力ルバモイル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルスルホンアミ ド、 ジ低級 アルキル力ルバモイル、 低級アルキルアミ ド、 置換されていてもよ ぃァリール基、 置換されていてもよいべンジル基、 置換されていて もよいベンゾィル基、 又は置換されていてもよいへテロアリール基 である力、 又は
R05と R06は互に結合してォキソ （= 0) 、 低級アルキレン、 ェチ レンジォキシもしくは- CONHCH2N(C6H5)-を形成してもよく、 あるい はまたそれらが隣接する炭素原子上にあると きには該炭素原子と一 緒になってベンゼン環を形成してもよ く ；
nは 0、 1、 2、 3又は 4の数であり ； そして
mは 3又は 4である （但し複数の R 34と R 35は同一でも異つていて もよい） 、
但し
R3と R 4がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて上記 4〜 8員環を形成する場合には、 Aと Bは、 一緒になって上記 (a)、 （c)、 (W又は（P)で表わされる基であるカヽ 或は
Aは低級ァシルでありそして Bは低級アルコキシであり、 また Aと Bが一緒になって上記 (a)で表わされる基でありそして R 3と R 4 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって 6員環を形成する 場合には、 ■( CH2 Dと結合している窒素原子を第 1位として起算し て第 4位が低級アルキルイ ミ ノ、 フエ二ルイ ミ ノ、 2 — ピリ ジニル ィ ミ ノ、 低級アルキルメチレン又はべンジルである 6員環ではない ものとする、
で表わされるァミン類、 その酸付加塩又はその四級アンモニゥム塩が提 供される。
本発明の上記式 (1)で表わされる化合物は、 R 3および R 4の定義に従つ て、 便宜的に下記式 (1)— 1および (1) _ 2で表わされる 2つの化合物群に 分けることができる。 。 .
下記式 (1)一 1
(D-l
Figure imgf000014_0001
ここで、 A、 B、 R R および nの定義は上記式 (1)に同じであ り、 そして
R ° 3は水素、 アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコ キシ低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級 アルキル、 低級ァシル低級アルキル、 エチレンジォキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 シク ロアルキル、 フエニル、 ベンジル、 2、
Figure imgf000015_0001
又は - CH2C0- -NHSO2R53 であり
R 04はアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキ シ低級アルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 シクロアルキル、 ベンジル, フエネチル、 シクロへキシルォキシ、 2— ビシクロ [2.2.1 ]ヘプ タニル、 ァダマンチル、 置換されていてもよいピペリ ジノ又は 2— テ トラ ヒ ドロフラニルメチルであり ； そして
R 51と R 52および R 53の定義は上記式 (1)に同じである、
で表わされるァミ ン類、 その酸付加塩又はその四級アンモニゥム塩。 下記式 (1)一 2
Figure imgf000015_0002
ここで、 A。および B°は互に独立に上記式 (1)における基 (a)、 基 (c)、 基 (h)又は基（P)のいずれかであるか、 或は、
A。は低級ァシルでありそして B。は低級アルコキシであり ；
R \ R n、 R°5、 R°5、 X、 Yおよび Zの定義は上記式 (1)に同 じである、
但し、 A。と B。が一緒になって基 (a)を表わし、 そして N、 X、 Yお よび Zで形成される環が 6員環を形成する場合には、 ■( CH2 πと結 合している窒素原子を第 1位として起算して第 4位が低級アルキル ィ ミ ノ、 フエ二ルイ ミ ノ、 2 — ピリ ジニルイ ミ ノ、 低級アルキルメ チレン又はべンジルである 6員環ではないものとする、
で表わされるァミン類、 その酸付加塩又はその四級ァンモニゥム塩。 上記式 (1)および (1)— 1中、 Aと Bは一緒になつて上記（a)〜（q)で表わ される基よりなる群から選ばれる基であることができる。
上記 (1)および (1)一 1中の左側の部分：
Figure imgf000016_0001
は、 Aと B力 ( 〜（q)で表わされるとき、 下記式で表わされる部分を示 す。
Aと B z^(a)の基のとき：
Figure imgf000016_0002
Aと Bが（b)の基のとき：
Figure imgf000016_0003
Aと B力；（c)の基のとき：
Figure imgf000016_0004
Aと B力 d)の基のと き
Figure imgf000017_0001
Aと B力 e)の基のと き
0H
zR1
R】
R18
Aと B力 f)の基のと き：
Figure imgf000017_0002
Aと B力 g)の基のとき
Figure imgf000017_0003
Aと B力；（h)の基のと き
Figure imgf000017_0004
Aと B力 の基のと き
Figure imgf000018_0001
Aと B力 k)の基のとき
Figure imgf000018_0002
Aと B力 ώ)の基のとき：
Figure imgf000018_0003
Aと B力 m)の基のとき
Figure imgf000018_0004
Aと BKn)の基のとき：
Figure imgf000018_0005
Aと B力 o)の基のとき：
Figure imgf000018_0006
Aと Bが（p)の基のと き： 1
Figure imgf000019_0001
Aと B力 q)の基のと き
Λ1
0C
0一
また、 上記式 (1)および (1)— 1 の Aと Bは、 さらに、 Aが低級アルケニ ル、 低級ァシル、 低級ァシルビニルおよびな ， " ージ低級アルキルベン ジルょりなる群から選ばれる基でありそして Bが水素、 低級ァシルォキ シ又はベンゾィルであることもできる。
また、 上記式 (1)および上記 (1)— 1 中の右側の部分、 例えば式ひ)におけ る下記部分：
Figure imgf000019_0002
は、 A、 Bが結合しているベンゼン環に、 A又は Bに対し p—位となる 位置に結合するのが望ましい。
例えば、 Aと Bが結合して上記（a)の基を表わすときには、 例えば上 記式 (1)は、 好ましくは、
Figure imgf000019_0003
又は
Figure imgf000020_0001
を表わす。 同様に Aと Bが結合して上記（m)の基を表わすときには、 上 記式 (1)は、 好ましくは
Figure imgf000020_0002
又は
Figure imgf000020_0003
を表わす。
上記式 (1)および (1)一 1中、 Aが表わすことのできる低級アルケニルは 好ましくは炭素数 2 ~ 4を有する。 低級アルケニルの例としては、 例え ばビニル、 プロぺニル、 ァリル、 ブテニル等を挙げることができる。 低級ァシルと しては、 炭素数 2 〜 4のものが好ましく、 例えばァセチ ル、 プロピオニル、 ブチリル等を挙げることができる。
また、 低級ァシルビニルとしては、 低級ァシル部分が炭素数 2 ~ 4の ものが好ましく、 例えばァセチルビニル、 プロピオ二ルビニル、 ブチリ ルビ ÷ル等を挙げることができる。
さらに、 な ， な -ジ低級アルキルべンジルと しては、 低級アルキル部 分の炭素数が 1 ~ 3であるものが好ましい。 また、 2つの低級アルキル 基は同一であっても異なっていてもよい。 , —ジ低級アルキルベン ジルと しては、 例えばな ，な 一ジメチルベンジル、 な，な 一ジェチルベン ジル、 な ， a —ジブ口 ピルベンジル、 な ， な 一メチルェチルベンジル等を 挙げることができる。
また、 上記式 (1)および (1) - 1中、 Bは水素、 低級ァシルォキシ、 低級 アルコキシ又はベンゾィルォキシである。
低級ァシルォキシと しては、 炭素数 2 〜 4のものが好ましく、 例えば ァセチルォキシ、 プロ ピオニルォキシ、 プチリルォキシを挙げること力 s できる。
低級アルコキシと しては下記 R 1 の例示と同じものを挙げることがで き、 好ま し く はメ トキシである。
さらに、 上記式 (1)および (1)— 1中、 R 1は水素、 低級アルキル、 低級 アルコキシ、 ハロゲン、 ァミ ノ、 二 ドロ又は低級アルキルスルファモイ ルである。 低級アルキルは好ましくは 1 〜 4の炭素を有する。 低級アル キルは直鎖状であっても、 分岐鎖状であってもよい。 低級アルキルと し ては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 iso—プロ ピル、 n—ブ チル、 sec—ブチル、 iso—ブチル、 t一ブチル等を挙げることができる。 低級アルコキシは好まし く は 1 ~ 4の炭素数を有する。 低級アルコキ シは直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。
ハロゲン原子と しては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素および沃素を好ま しいものと して挙げることができる。
低級アルキルスルファモイルは、 好ましくは低級テルキル部分に 1 〜
4の炭素数を有する。 該低級アルキル部分は直鎖状であっても、 分岐鎖 状であってもよい。 R 2は、 水素、 ヒ ドロキシル又は低級アルキルである。 この低級アル キルとしても、 上記 R 1について例示したものと同じものを挙げること ができる。
式 (1)中の R 3および式 (1)— 1中の R ° 3は水素、 アルキル、 低級アルコ キシ低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、 低級 アルコキシカルボニル低級アルキル、 低級ァシル低級アルキル、 ェチレ ンジォキシ低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 シクロア
ルキル、 フエニル、 ベンジル、 -ON- CN、 -CH2CH(0H)^ ^ ^NHS02R5 \
SR5 1
又は である。
Figure imgf000022_0001
アルキルとしては、 炭素数 1 〜 1 0の直鑛状または分岐鎖状のいずれ であってもよく、 例えば上記 R 1について例示したと同じ低級アルキル の他に、 例えば n—ペンチル、 iso—ペンチル、 n—へキシル、 n—へプチ ル、 n—才クチル、 n—ノニル、 n—デカニル等を挙げることができる。 低級アルコキシ低級アルキルと しては、 アルコキシおよびアルキル部 の炭素数がいずれも 1〜 3であるものが好ましい。 アルコキシ部分の 例と しては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシを挙げることがで きる。 また、 アルキル部分としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i s 0—プロピルを挙げることができる。
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキルと しては、 いずれのアル コキシ部分もアルキル部分も炭素数が 1 〜 3であるものが好ましい。 こ れらのアルコキシ部分およびアルキル部分の例としては、 上記と同様の 基を例示することができる。 低級アルコキシカルボニル低級アルキルと しては、 低級アルコキシぉ よび低級アルキル部分の炭素数が 1 ~ 3であるものが好ましい。 これら の例と しては、 上記に例示したものと同じものが例示できる。 低級ァシル低級アルキルと しては、 低級ァシル部分の炭素数が 2〜 4 でありそして低級アルキル部分の炭素数が 1〜 3であるものが好ましい。 これらの例と しては、 上記に例示したものと同じものを例示できる。 エチレンジォキシ低級アルキルと しては、 低級アルキル部分の炭素数 が 2〜 3であるものが好ましく、 例えば/?一 （エチレンジォキシ） ェチ ル、 ァ ー （エチレンジォキシ） ヱチル、 Ί — (エチレンジォキシ） プロ ピルを挙げることができる。 低級アルケニルと しては、 Aについて例示したものと同じものを挙げ ること力 sできる。 ， 低級アルキニルと しては、 炭素数 2〜 4のものが好ましく、 例えばェ · チニル、 プロパルギル、 プチ二ル等を挙げるこ'とができる。 シクロアルキルと しては、 炭素数 5〜 7のものが好ましく、 例えばシ クロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等を挙げることができ る。
また、 基- C=N- CNの R 5 1、 基 - CH2CH(0H: ' -NHS02 5 2 の R 5 2
SR5 1
3
および
Figure imgf000023_0001
の R 5 3が表わす低級アルキルと しては、 炭素数 i〜 3のものが好ましく、 それらの例示は上記したものと同じで ある。 式 (1)中の R 4および式 (1)一 1中の R Q 4はアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキシ低級アルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 シクロアノレキノレ、 ベンジノレ、 フエネチノレ、 シクロへキシノレオキシ、 2— ビシクロ [2.2.1 ]ヘプタニル、 ァダマンチル、 置換されていてもよい ピペリ ジノ又は 2—テ トラ ヒ ドロフラニルメチルである。
アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニルおよびシクロアルキルと しては、 R3について上記例示したものと同じものを挙げることができ る。
ヒ ドロキシアルキルとしては、 炭素数 2 ~7のものが好ましく、 例え ば'ヒ ドロキシェチソレ、 ヒ ドロキシプロ ピル、 ヒ ドロキシブチリレ、 ヒ ドロ キシペンチル、 ヒ ドロキシへキシル、 ヒ ドロキシへプチル等を挙げるこ とができる。
また、 ピペリジノ基の置換基としては、 例えばメチル、 ェチル等を挙 げることができる。 - さらに、 上記式 (1)および (1)- 1中 R5~R32および R34〜R49は互に 同一もしくは異なり、 水素又は低級アルキルである。 低級アルキルと し ては、 R1について上記例示したものと同じものを例示することができ る。
R33は、 水素、 低級アルキル又は低級アルコキシである。 低級アルキ ルおよび低級アルコキシとしては、 R1について上記したものと同じ基 を例示できる。
R5。は水素、 フエニル又は低級アルキルである。 低級アルキルと して は R 1について上記したものと同じものを例示することができる。
また、 式 (1)一 2中の R1および R2としては、 式 (1)および (1)- 1につい て上記したものと同じものを例示できる。 基 A。および B。は上記式 (1)の Αおよび Βについて記載した基 (a)、 基 (h) 又は基（P)のいずれかであるか、 或は、 A。は低級ァシルでありそして B。は低級アルコキシである。 低級ァシル基と しては炭素数 2〜 4のも のが好ましく、 低級アルコキシと しては炭素数 1 ~ 3のものが好ましい。 これらの例は上記したものと同じである。
式 (1)および (1)— 2において、 Xおよび Yは、 互に独立に、 低級アルキ レンである。 低級アルキレンと しては、 炭素数 1 ~ 5のアルキレン、 例 えばメチレン、 ジメチレン、 ト リ メチレン、 テ トラメチレン、 ペンタ メ 'チレンが好ましい。
式 (1)および (1)— 2において、 Zはメチレン、 ァミ ノ、 酸素原子又は硫 黄原子である。
また、 式 (1)および (1)一 2において、 ； 。5および R。6は X、 Y又は Z上 の置換基である。 これらは、 互に独立に、 水素原子、' 低級アルキル、 ヒ ドロ'キシ低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロへキシル、 水酸基、 力 ルポキシル、 力ルバモイル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル スルホンアミ ド、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 低級アルキルアミ ド、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいベンジル、 置換 されていてもよいべンゾィル又は置換されていてもよいへテロアリール である。
低級アルキルおよび低級アルコキシと しては、 R 1 について記述した と同じものを例示できる。
ヒ ドロキシ低級アルキルと しては炭素数 1 ~ 4を有するものが好まし く、 例えばヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル等を好ましいものと し て例示できる。 低級アルコキシ力ルポニルと しては低級アルコキシ部分の炭素数が 1 〜 3のものが好ましく、 例えばメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボ二 ル等を例示できる。
低級アルキルスルホンアミ ドと しては、 低級アルキル部分の炭素数が 1〜3のものが好ましく、 例えばメチルスルホンアミ ド、 ェチルスルホ ンアミ ド等を例示できる。
ジ低級アルキル力ルバモイルとしては、 低級アルキル部分の炭素数が 1〜 3のものが好ましい。 2つの低級アルキル基は同一でも異なっても よい。 ジ低級アルキルカルパモイルと しては、 例えばジメチルカルパモ ィル、 ジェチルカルバモイル、 メチルェチルカルバモイル等を挙げるこ とができる。
低級アルキルアミ ドとしては炭素数 1 ~ 3のものが好ましく、 例えば メチルアミ ド、 ェ ルアミ ド、 n —プロピルアミ ド等を挙げるこ.とがで きる。
置換されていてもよいァリールと しては、 例えば低級アルキル、 低級 アルコキシ、 ハロゲン、 ニ トロ、 ァ ミ ノ、 ヒ ドロキシ、 ァセ トアミ ドで 置換されていてもよいフエニルを好ましいものと して挙げることができ る。
置換されていてもよいべンジルとしては、 例えばハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシで置換されていてもよいベンジルを挙げることカ できる。
置換されていてもよいベンゾィルと しては、 例えばハロゲン、 低級ァ ルキル、 低級アルコキシで置換されていてもよいベンゾィルを挙げるこ とができる。 また、 置換されていてもよいへテロアリールと しては、 例えば低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲンで置換されていてもよいフ リル、 ピ ロール、 チォフェン、 ビリ ジル、 ピリ ミ ジル、 ィ ミ ダゾリル、 チアゾリ ン、 ォキサゾリル、 ピペリジノ等を挙げることができる。
更に、 R ° 5と R ° 5は互に結合してォキソ （ = 0 ) 、 低級アルキレン、 エチレンジォキシもしくは- C0NHCH2N(C6H5 )-を形成してもよ く、 またそ れらが隣接する炭素原子上にあるときには該炭素原子と一緖にベンゼン 環を形成することもできる。
低級アルキレンと しては Xについて上記したと同じものを例示するこ とができる。
上記式 (1)および (1)一 2において、 N、 X、 Yおよび Zを環員と して形 成される環は 4 ~ 8員環であり、 好ましくは 5〜 7員環である。 但し、 6員環の場合には、 CH2 . nと結合している窒素原子を第 1位と して起 . 算して第 4位が低級アルキルイ ミ ノ、 フエ二ルイ ミ ノ、 2 - ピリ ジニル ィ ミ ノ、 低級アルキルメチレン又はべンジルである 6員環ではあり得な い。
また、 式 (1)、 （1)— 1 および (1)— 2において、 nは 0、 1、 2、 3又は 4の数である。 式 (1)および (1)— 1 において、 mは 3又は 4の数である。 上記 (1)— 1 (式 (1)も含む） で表わされる化合物又はその酸付加塩と し ては、 例えば、 下記の化合物を例示することができる。
式ひ) - 1 の化合物が下記式
0 3
,CH2、、c ( CH ' . で表わされる場合（Aと Bが基（a)を表わす場合に相当する）：以下の例示 化合物では、 便宜のため、
Figure imgf000028_0001
の部分を、 Eで表わすこととする
C2H5
Figure imgf000028_0002
n-C7H1 5、
(102) (100)の塩酸塩、 (104) (100)の Ρ-トルエンスルホン酸塩、
(106) E-CH2-CH2-N 、
(108) (106)の P-トルエンスルホン酸塩、 02 5
(110) E-CH2-CH2-N .
n-C3H1 9、
(112) (110)の P—トルエンスルホン酸塩、
ノ -C3H7
(114) E-CH2-CH2-N .
i-C3H7、 (116) (114)の塩酸塩、
(118) E-CH2-CH2-NH-i-C4H9, (120) (118)の塩酸塩、
C 2 H 5
(122) E-CH,-CH2-N ヽ
i— C4H9、 (124) (122)の塩酸塩、 z. n-C4H9
(126) E-CH2-CH2-N
ト C 、
(128) (126)の塩酸塩、 (130) E-CH2-CH2-N-( i - C4H3)2、 (132) (130)の塩酸塩、 ノ i- C
(134) E-CH2-CH2-N \
(136) (134)の塩酸塩、
,i-C4H9
(138) E-CH2-CH2-N
n - C7H15、
(140) (138)の塩酸塩、
(142) E-CH2-CH2-IH n- C ）2、
(144) (142)の P-トルエンスルホン酸塩、
(150) E-CH2-CH2-N-( CH2- C≡CH)2、
(152) (150)の塩酸塩、
(154) E-CH2-CH2-N-f CH2- CH = CH2)2、
(156) (154)の塩酸塩、 '
Cn2 ~Ch = 2
(158) E-CH2-CH2-N
(160) (158)の塩酸塩、
(162) E-CH2-CH2-N-(C6H11)2,
(164) (162)の塩酸塩、
Figure imgf000030_0001
(168) (166)の p-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000030_0002
(172) (170)の塩酸塩、 (174) E-CH2-CH2-N-( CH2C6H5) 2 (176) (174)の塩酸塩、
n-C3H,
(178) E-CH2-CH2-N
CH2CH20CH;
(180) (178)の塩酸塩、
(182) E- CH2-CH2- N；、
、CH2
0一
(184) (182)の塩酸塩、
(186) E-CH2-CH2-N \
"(CH2 60H
(188) (186)の塩酸塩、
(190) 、
Figure imgf000030_0003
C192) (190)の p-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000031_0001
H】
(196) (194)の P-トルエンスルホン酸塩，
Figure imgf000031_0002
Hi9 、
(200) (198)の P-トルエンスルホン酸塩、
(202) E-CH2-N-( n- C4H9)2 、
(204) (202)の P-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000031_0003
n-C5Hn 、
(208) (206)の P-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000031_0004
n-C7Hi5 、 (212) (210)の P-トルエンスルホン酸塩,
0H ミ
(214) E-CH-CHz-N
n-C7H15 、 (216) (214)の P-トルエンスルホン酸塩,
(218) E-CH-CHa-N
n-C7H15 、
(220) (218)の P-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000031_0005
5 (224) (222)の塩酸塩、
Hヘノ
Figure imgf000032_0001
N：、
n-C7H15 (228) (226)の塩酸塩、
Figure imgf000032_0002
(234)
Figure imgf000032_0003
(236) (234)の塩酸 、
Figure imgf000032_0004
CH2 N
n-C7H15
(240) (238)の p-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000032_0005
(244) (242)の塩酸塩、
(246) CH3- 0 2
0' ヽ "5
\
n-C7H15 (248) (246)の塩酸塩，
Figure imgf000033_0001
(252) (250)の Ρ-トルヱンスルホン酸塩、
Figure imgf000033_0002
(253)' (254)の塩酸塩、
(254) E-CH2CH2-NH-t-C4H9,
(254) ' (254)の塩酸塩、
(255) E-CH2CH2-N^n-C7H15)2,
Figure imgf000033_0003
(256)' (256)の塩酸塩、
(257) E-CH2CH2-NH-0-< H (257)' (257)の塩酸塩、
(258)
Figure imgf000033_0004
(258) ' (258)の P- トルエンスルホン酸塩、
(259) E- CH2CH2NH-isoC3H7、 (259)' (259)の塩酸塩、 iso-C3H?
(260) E-CH2CH2-N.
n-C5Hn,
(261)' (260)の塩酸塩、
(261) E-CH2CH2-
Figure imgf000034_0001
(261)' (261)の塩酸塩、
iso -し 3H;
(262) E-CH2CH2-N.
n-C7Hl s
(262) ' (262)の塩酸塩 (263) E-CH2-NH-i-so- C3H7、 '
(263) ' (263)の塩酸塩、 (264) E-CH2-NH- iso- C3H7) 2、
(264) ' (264)の塩酸塩、 (265) E CH2 4b^n-C4H3) 2、 C265)' (265)の P-トルエンスルホン酸塩、 (266) Ei CH2 5N- n-CiH z,
(266) ' (266)の P一 トルェンスルホン酸塩 (267) Ei CH 2NHCH3、
(267) ' i CH2 2NHCH3、
(268) ' (267)の臭化水素酸塩、
Figure imgf000035_0001
(268)' (268)の P-トルエンスルホン酸塩、
(269) Ei CH2 2NH— ^
(269)' (269)の塩酸塩、
Figure imgf000035_0002
(270) ' (270)の塩酸塩、
CH3 '
(271) Ei CH2 2N-C=N-CN SCH3 、
(271) ' (271)の塩酸塩、
(272) E-CHCH2NH-iso-C3H7 、
OH
(272) ' (272)の P-トルエンスルホン酸塩,
(273) E-CHCH2NH-tert-C4H9、
I OH
(273) ' (273)の P-トルエンスルホン酸塩、
(274) E-CHCH2-N-( n-C4H3)2、
OH
(274)' (274)の塩酸塩、 -CtH9
(275) Ei CH2 2N
tCH2 r 0CH3
(275) ' (275)の塩酸塩
(276) Ei CH2 2N- CH2CH20CH3)2 、
(276) ' (276)の塩酸塩 、
Figure imgf000036_0001
(277) ' (277)の P-トルエンスルホン酸塩;
ノ H3
(278) Ei CH2 ·2Η CH2CH2Ci^ )2
CH3
(278) ' (278)の P-トルエンスルホン酸塩、 z ,C、H2CH(CH3)2
(277) Ei CH2 )■ 2N
CH2CH2OC2H5 、
(279) ' (279)の P-トルエンスルホン酸塩、
.n-C3H7
(280) E CH2 2N
CH2C00-tert-CtH9 、
(281) ' (280)の Pー トルエンスルホン酸塩
,n— C3H7
(281)
CH2CH2C00C2H5 、 (281)' (281)の P-トルエンスルホン酸塩 、
,n-C3H7
(282) i CH2 )■ 2N
CHzCO-tert-CiHg 、
(282) ' (282)の P—トルエンスルホン酸塩 、 。、
Figure imgf000037_0001
(283)' (283)の P-トルヱンスルホン酸塩、
(284) CH2
Figure imgf000037_0002
(284)' (284)の P — トルエンスルホン酸塩
Figure imgf000037_0003
(285)' (285)の P — トルエンスルホン酸塩
式 00— 1 (式 (1)も含む） において、 Αと Βが基（b)を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000037_0004
(302) (300)の塩酸塩。
式 (1)— 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（c)を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000037_0005
(352) (350)の P-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000038_0001
(356) (354)の塩酸塩、
(358)
Figure imgf000038_0002
):
(360) (358)の塩酸塩。
式 (1)一 1 (式 (1)も含む） において、 Αと Βが基（d)を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000038_0003
(402) (400)の塩酸塩、
Figure imgf000038_0004
5 。
式 (1)一 1 (式 (1)も含む） において、 Αと Βが基（ を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000038_0005
。
式 (1>ー 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基ひ）を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000039_0001
5 。
式 (1). 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（g)を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000039_0002
式 (1)— 1 (式 (1)も含む） において、 - Aと Bが基（h)を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000039_0003
(602) (600)の塩酸塩、
(604)
CH2.、OH2 CH2ヽ
Figure imgf000039_0004
CH2
(606) (604)の塩酸塩、
(608) / 2H5
Figure imgf000039_0005
N
、n-C7H15
(610) (608)の塩酸塩、
Figure imgf000040_0001
(614) (612)の塩酸塩、
5
Figure imgf000040_0002
、N~£n-C4H9)2 (622) (620)の塩酸塩。
式 (1)— 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（j)を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000040_0003
5
(702) (700)の塩酸塩、
(704) 2H5
C2H50 0-'CH2 CH CH2 ί
n-C7Hi5 式 ω— l (式 a)も含む） において、 Aと Βが基 )を表わす場合の化 合物：
Figure imgf000041_0001
5
(752) (750)の塩酸塩。
式 (1)一 1 (式ひ)も含む） において、 Αと Βが基（ )を表わす場合の化 合物：
(800) ノし 2H5
Figure imgf000041_0002
、( Cn2'、CH2 /CH2
n-C7H】
(802) (800)の塩酸塩、
Figure imgf000041_0003
2E
(806) (804)の塩酸塩
式 (1)一 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（m)の場合の化合物
(850)
5
Figure imgf000041_0004
(852) (850)の塩酸塩。
式 (1)— 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（n)の場合の化合物 〔900)
CH3
Figure imgf000042_0001
(902) (900)の塩酸塩。 式 (1)一 1 (式 (1)も含む） において、 Αと Βが基（0)の場合の化合物
Figure imgf000042_0002
(932) (930)の塩酸塩。 式ひ)一 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（p)の場合の化合物
0
(940) HN
•CH 2- CH5
H2 N- n-C4H9) :
0
(941) (940)の塩酸塩、
Figure imgf000042_0003
(943) (942)の塩酸塩。 式 (1)— 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが基（q)の場合の化合物
Figure imgf000042_0004
"CS2， CH C2H5
n-C7H1 5
(952) (950)の塩酸塩。 また、 式 (1)— 1 (式 (1)も含む） において、 Aと Bが直接結合していな い場合の化合物と しては下記の化合物を挙げることができる
Figure imgf000043_0001
0
(974)
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
N— (η-04Η9):
(978) (976)の塩酸塩、
(980)
Figure imgf000043_0004
(982) (980)の p-トルエンスルホン酸塩、
Figure imgf000043_0005
(986) (984)の p-トルエンスルホン酸塩。
さらに上記式 (1)- 1 (式 (1)を含む） の化合物の 4級アンモニゥム塩と しては、 下記式 (1)'一 1
θ
Figure imgf000044_0001
ここで、 A、 B、 R R2、 R° R。4および nの定義は式 (1)— 1 に同じであり、
R 54はアルキル基であり、 そして
Χθは製薬学的に許容される一当量のァニオンである、
で表わされる化合物が好ましい。
R 54としては、— R ° 3について例示したものと同じものを具体例と して 挙げることができる。 '
Χ Θと しては、 例えば塩素イオン、 具素イオン、 沃素イオン等を挙げ ることができる。
4級アンモニゥム塩としては下記の化合物を例示することができる。
Figure imgf000044_0002
、CH Nf-C2H5 · Br©
C7H15 62)
Figure imgf000045_0001
:(6Hャ 、 ;H0.
® 5 HO' OS
Figure imgf000045_0002
STHZ0N HO
S Z
Figure imgf000045_0003
s
Figure imgf000045_0004
(882)
Figure imgf000046_0001
LO
LO
Figure imgf000047_0001
OZD
sHsO.
eJ3
sHzO
Figure imgf000047_0002
9ΐ
Οΐ
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
s
68ZS0/68 OAV
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
上記式 (1)一 2 (式 (1)を含む） で表わされる化合物、 その酸付加塩およ びその四級アンモニゥム塩としては、 例えば、 下記化合物を例示するこ とができる。 下記化合物において、 化合物番号（1 1 0 4 )以降では、 下 記部分構造：
Figure imgf000049_0002
を Gで表示した,
0
(1100)
ズ CH2 N、
(1102) (1100)の P-トルエンスルホン酸塩，
/CH2
(1104)
G- N、 (1106) (1104)の塩酸塩、
(歸 G- N >
(1110) (1108)の塩酸塩、 4
Figure imgf000050_0001
(1114) (1112)の塩酸塩、
PH3
Q 116 G-〈
(1118) Q116)の塩酸塩、
(1119) (1118)の臭化工チル付加の 4級アンモニゥム塩、 ト 一
(1122) G- N VCH3 の塩酸塩、
Q l24)
Figure imgf000050_0002
(1126) (U24)の塩酸塩、
CHa
画
、
- 、' CH3
(扇 G- (trans)
Figure imgf000050_0003
(1130) (1128)の塩酸塩、
(1131) (1129)の塩酸塩、
Figure imgf000051_0001
(1134) (1132)の塩酸塩、
(1138) G- の塩酸塩、
Figure imgf000051_0002
(1139) G- の p-トルエンスルホン酸塩,
Figure imgf000051_0003
(1140) G- のリ ン酸塩、
Figure imgf000051_0004
(1142) G- 》 の硫酸塩、
(1143). G- Ν. の臭化工チル付加の 4級アンモニゥム塩、
-」
Figure imgf000051_0005
(1146) (1144)の塩酸塩、
Figure imgf000052_0001
(1150) (1148)の塩酸塩、
Figure imgf000052_0002
(1154) (1152)の塩酸塩、
Figure imgf000052_0003
(1158) (1156)の塩酸塩、
Figure imgf000052_0004
(1162) (1160)の塩酸塩、
(1164) /
G- N 0 (1166) (1164)の P-トルエンスルホン酸塩、
(1168)
Figure imgf000052_0005
C1170) (1168)の P-トルエンスルホン酸塩、 (1171) (1168)の臭化工チル付加の 4級ァンモニゥム塩、
(動 G-
Figure imgf000053_0001
(1174) (1172)の P-トルエンスルホン酸塩、
(1175) (1172)の臭化工チル付加の 4級アンモニゥム塩,
の塩酸塩
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
(1182) (1180)の塩酸塩、 （1184)
Figure imgf000053_0004
(1186) (1184)の塩酸塩、
Figure imgf000053_0005
(1190) (1188)の P-トルエンスルホン酸塩,
(1192) 、
Figure imgf000053_0006
3
(1194) (1192)の塩酸塩、 (1196) G-N. (1198) (1196)の塩酸塩、
(1202) G- の塩酸塩、
Figure imgf000054_0001
(1204)
Figure imgf000054_0002
(1206) 化合物（1204)の塩酸塩、
(1208)
G- N — Cn 2 2リ h
(1210) 化合物（1208)の塩酸塩、
Figure imgf000054_0003
(1214) 化合物（1212)の塩酸塩、
Figure imgf000054_0004
Figure imgf000054_0005
(1220) 化合物（1218)の塩酸塩、
(1222)
G - N V-0
(1224) 化合物（1222)の塩酸塩,
Figure imgf000055_0001
(1228) 化合物（1226)の二塩酸 CHO塩、
F
Figure imgf000055_0002
(1232) 化合物（1230)の塩酸塩、
(1234)
G- N
(1236) 化合物（1234)の塩酸塩、
(1238)
G- N >-0H
(1240) 化合物番号（1238)の塩酸塩、
Figure imgf000056_0001
(1248) 化合物番号（1246)の塩酸塩、
(1256) G- の塩酸塩、
Figure imgf000056_0002
、
厂\
(1264) G- Ν Ν の塩酸塩、
(1272)
G-N "U2 I15
(1274) (1272)の塩酸塩、
〔1276)
Figure imgf000056_0003
(1278) (1276)の塩酸塩、
(1280) / \ .
G-N .—C00C2H5
ヽ r
C1282) (1280)の塩酸塩、 (1284) G-N ：广 NHS02CH3
(1286) (1284)の塩酸塩、
(1288)
G-N ト CH20H
(1290) (1288)の塩酸塩、
X0N(C2H5);
(1292) G-N
(1294) (1292)の P — トルエンスルホン酸塩、
(1298) G-N
0一
(1298) (1296)の P — トルエンスルホン酸塩、
(1300) G-N ト NHC0CH3 (1302) (1300)の塩酸塩、
(1304)
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
(1310) ( の塩酸塩，
Figure imgf000058_0002
C1314) (1312)の p — トルエンスルホン酸塩、
〔1316)
Figure imgf000058_0003
(1318) (1316)の p — トルヱンスルホン酸塩，
Figure imgf000058_0004
(1322) (1320)の塩酸塩、
(1324)
Figure imgf000058_0005
C1326) (1324)の塩酸塩、
Figure imgf000059_0001
N ノト CH2 (1330) (1328)の塩酸塩、
Figure imgf000059_0002
(1334) (1332)の塩酸塩、
Figure imgf000059_0003
(1338) (1336)の'塩酸塩、'
Figure imgf000059_0004
(1342) (1340)の塩酸塩、
Figure imgf000059_0005
I©
Figure imgf000060_0001
上記式 (1)の化合物はそれ自体公知の方法に従って製造することができ る。
例えば、 式 (1)において、 Aと Bが基 (a)を表わす場合の化合物は、 下記 製法 I、 製法]!又は製法 mによって製造することができる。
[製法 I ]
R6
Figure imgf000060_0002
(2) (3) (4)
R2
C 1 CH X 十 ΗΝ K2C0;
\ 〉
CH2 CCH2)n
(X-C1 Br又は I)
(5) (6) 2 R3
C 1 CH N (4) + (7) 2C03
\ z \ / \
CH2 (CH2)n
(7)
Figure imgf000061_0001
：製法]!]
R2
(4). + Yヽ :H、 Λ K2C02
、CH: ： CH2)n-
(Xと Yは、 独立に、 C I , B r又は I )
(8)
Figure imgf000061_0002
K2C02
(9) + (6) (D-3
[製法 IE]
Figure imgf000061_0003
(ID 十 (6)
Figure imgf000062_0001
(D-4
製法 Iにおいて、 化合物（2)と（3)の反応は、 J . Am. Chem. Soc, 70 3619 ( 1948 ) の方法に準じて製造することができる。 例 えば、 化合物 （2)と（3)を、 エーテル中、 Z n Cl2の存在下に、 HClga sを吹込み温度約 3 0 °G以下に加熟し、 次いでエタ ノール中、 還流温度 で加熟することにより、 化合物（4)を生成する。
化合物（5)と（6)の反応は、 例えば、 K2C03あるいは Na2C 03の如 き酸捕捉剤を存在させ、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメ チルホルムアミ ド、 ァセ トニ ト リルあるいは酢酸ェチルの如き反応媒体 中、 40 ~ 120 °G (より好ましくは 60 ~ 100 °C) で 1〜 20時間 (より好ましくは 4 ~ 10時間） 実施することによって、 化合物（7)を 生成する。 化合物（5)，（6)および酸捕捉剤の使用割合はモル比でほぼ 1 : 1 : 1とするのが好ましい。
化合物 （4)と（7)の反応は、 例えば化合物（7) 1モルに対し化合物（4) および酸捕捉剤をいずれも 1〜2当量 （より好ましくは 1~1.2当量） 使用し、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニト リル、 ジメチルホ ルムアミ ドあるいは水の如き反応媒体中、 室温ないし 130。C (より好 ましくは 40 ~ 1 10。G) で実施することによ り、 化合物 (1)- 3を生成 する。
製法 Iにおいて、 化合物（4)と（8)の反応は、 例えば、 K2C03の如き 酸捕捉剤の存在下、 ジメチルホルムアミ ド、 トルヱンあるいはァセ トニ ト リルの如き反応媒体中、 4 0 ~ 1 0 0 °C (より好ましくは 6 0〜 8 0 °C) で、 1〜 1 0時間 （より好ましくは 2〜 4時間） 実施することによ つて、 化合物（9)を生成する'。
化合物（9)と化合物（6)の反応は、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トニ ト リルあるいは トルエンの如き反応媒体中、 4 0〜 1 0 0°C (より好まし くは 6 0〜8 0 °C) で、 4〜6 0時間 （より好ましくは 6 ~ 1 2時間） 加熱することによつて実施され、 化合物 (1)一 3を生成する。
製法 （ΠΙ) は、 式（1)において R 2がヒ ドロキシルである化合物の製造 法である。
化合物（4)と（10)との反応は、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルホルムアミ ドの如き反応媒体中、 4 0〜 1 0 0 °C (より好ましくは 6 0〜 8 0 °C) で、 1〜 8時間 （より好ましくは 2〜 4時間） 実施することにより化合 物（11)を生成する。. ·
化合物（11)と化合物（6)の反応は、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルホルム アミ ドの如き反応媒体中、 3 0 ~ 1 0 0°C (より好ましくは 4 0〜 8 0 °C) で、 4〜 2 4時間 （より好ましくは 6〜 1 5時間）'実施することに よって、 化合物 (1)一 4を生成する。
式 （1)において、 Aと Bがその他の基の場合にも、 上記反応と類似の 公知反応を使用することによって製造することができる。 それらの反応 は例えば下記公知文献に記載されている ：
J. Am. Chem. Soc.， 9 4 9 1 6 6 ( 1 9 7 2) 、 J. Org. Chem. Soc, 2 6 2 4 0 ( 1 9 6 1 ) 、 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 2 1、 2 2 5 ( 1 9 8 2) 、 西ドィッ国公開公報第 2 5 5 0 9 6 5号公 報。 さらに、 本発明における 4級アンモニゥム塩も、 それ自体公知の反応 によって製造することができる。
例えば、
Figure imgf000064_0001
、ゝ、 R5 '
2
CD-3
化合物（12)と（13)との反応は、 ァセ トニト リル、 トルエン、 酢酸ェチ ル、 ジ チルホルムァミ ドの如き反応媒体中、 室温〜 1 5 0 °c (より好 ましくは 5 0〜 1 0 0 °C ) で実施することによって化合物 (1)ー 3を生成 する。
前記のように本発明の一般式（1)の化合物は著名な A P Dと E R Pの 延長作用を有するクラス mタイブの抗不整脈剤として価値ある化合物で あり、 各種不整脈モデルで抗不整脈作用を発現する。 また一般式 （1)の 化合物のあるものは、 クラス Iタイ プの抗不整脈が有する心筋活動電位 の最大立ち上がり速度（Vmax)の抑制作用も併わせ持つが、 他の化合物は この Vmaxの抑制作用を持たない純粋なクラス ΠΙ抗不整脈剤である。 この ように一般式（1)の化合物は価値ある抗不整脈作用を有し、 不整脈を惹 起するかあるいは惹起しうる虚血性心疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 心筋症、 弁膜症、 高血圧性心疾患、 心不全などの治療及び予防に '用いられる。 また本発明化合物のあるものには、 降圧作用、 —ブロッキング作用、 強心作用、 徐脈作用があり高血圧症、 心不全などに適応が期待される。 また本発明化合物のあるものは、 抗ドーパミ ン作用、 抗セロ トニン作 用を有し、 抗精神病薬、 抗うつ剤、 抗不安剤、 鎮静剤、 抗痴呆剤等中枢 神経用薬、 向精神薬と して、 そう病、 うつ病、 ***病、 せん妄、 痴呆、 不安症などの精神神経疾患の治療及び予防に用いられる。
一般式（1)の化合物は、 通常医薬組成物の形で用いられ、 経口、 皮下、 筋肉内、 静脈内、 十二指腸内、 鼻内、 眼膜、 舌下、 皮膚透過および直腸 経路といった種々の経路により動物に投薬される。
本発明は製薬的に許容される担体と活性成分と しての一般式 （1)の化 合物若しくはその薬学的に許容される塩を含有する製薬調合物を包含す る。 薬学的に許容される塩には、 例えば酸付加塩が包含される。
一般式（1)の薬学的に許容しうる塩類と しては、 例えば、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リ ン酸塩、 酸性リ ン酸塩、 酢酸塩、 蓚 酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安 息香酸塩、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 糖酸塩、 シクロへキシルスルフ アミ ン酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 ナフタ レンスルホン酸塩などの薬学的に許容しうるァニオンを含む非毒性酸付 加塩を形成する酸から形成される塩類もしく はそれらの水和物を含む。
また四級アンモニゥム塩と してはアルキルハラィ ドと一般式 (1)の化 合物の塩を例示することができる。
本発明の組成物は、 例えば錠剤、 カプセル、 散剤、 顆粒、 トローチ、 舌下錠、 カシエ一、 エリ キシル、 乳濁液、 溶液、 シロップ、 懸濁液、 ヱ ァロゾル、 軟膏、 点眼液、 無菌注射器、 成形パップ、 テープ、 軟質およ び硬質ゼラチンカプセル、 坐薬および無菌包装粉末などの形にすること ができる。 製薬的に許容される担体の例は、 乳糖、 ぶどう糖、 庶糖、 ソ ルビトール、 マンニトール、 とうもろこし澱粉、 結晶セルロース、 ァラ ビアゴム、 リ ン酸カルシウム、 アルジネート、 ケィ酸カルシウム、 硫酸 カルシウム、 微結晶セルロース、 ボリ ビニルピロ リ ドン、 トラガカン ト ゴム、 ゼラチン、 シロップ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロース、 安息香酸ナ ト リ ウム、 メチルヒ ドロキシ安息香酸エステル、 プ 口 ピルヒ ドロキシ安息香酸エステル、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシゥ ム、 不活性なポリマー類、 水または鉱油、 注射用に許容できるピーナツ ッオイル、 さらにグリセライ ドのような坐剤基剤などである。
固体または液体組成物のいずれも、 上記のような充填剤、 結合剤、 滑 沢剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 乳濁および懸濁剤、 保存剤、 甘味剤あるいは芳 香剤などを含み得る。 本組成物は、 また患者に投薬の後、 活性成分が急 速に、 持続的にまたは遅延的に放出されるように処方することができる。 ' 経口投与の場合、 一般式（1)の化合物は、 担体および希釈剤と混合さ れ、 錠剤、 カプセル剤などの形にされる。 非経口投与の場合、 活性成分 は 1 0 %ブドウ糖水溶液、 等張食塩水、 無菌水あるいは類似の液体に溶 解され、 静脈内に点滴または注射により、 あるいは筋肉内注射により投 与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉される。 有利には溶解捕助 剤や局所麻酔剤、 保存剤および緩衝剤も媒体中に含めることができる。
安定性を増すためには、 本組成物をパイアルやアンブルに注入した後に、 凍結乾燥することも可能である。 非経口投与の他の場合と しては軟膏剤、 パップ剤として経皮的に投与される製剤がある。 この場合成型パップや テープ剤が有利である。 本組成物は単位投薬量形状あたり 1 ないし 1 g、 より一般的には 1 0 ¾ないし 5 0 O mgの活性成分を含有する。
一般式（1)の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効である。 たとえ ば、 一日あたりの投薬量は普通 0 . ないし 1 0 O mgZkgの範囲， に入る。 実際に投与される化合物の量は、 投与される化合物によりまた 個々の患者の年令、 体重、 反応、 患者の症状 （たとえば不整脈の場合、 不整脈の種類及び強さなど、 また中枢神経疾患の場合、 その症状、 既往 症など） の程度、 投与経路等により、 医師及び獣医により決定される。 従って上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではない。 一日 の投薬回数は 1 〜 6回、 通常 1 〜 4回が適当である。
一般式（i)め化合物は、 それ自体で有効な抗不整脈剤であり、 また虚 血性心疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 心不全などの治療剤 ·予防剤であるが、 必要により 1種または数種の他の同効薬との組合せによっても投薬でき る。 そのような付加的な薬剤と して、 例えばジピリダモール、 硝酸ィ ソ ソルビ ド、 モルシ ドミ ン、 トラ ビジル、 ニコランジル、 ニ ト ログリ セリ ン、 四硝酸ペンタエリ ス リ トール、 塩酸エタ フエノ ン、 塩酸ォキシフエ ドリ ン、 塩酸ト リ メ タジジン、 塩酸ジラゼプ、カルボク ロメ ンなどの血 管拡張剤；塩酸ジルチアゼム、 塩酸べラパミル、 二フエジピン、 二カル ジピンなどの力ルシゥム拮抗剤；ジギ トキシン、 ジゴキシン、 ラナ ト シ ド、 アム リ ノ ン、 ミルリ ノ ンなどの強心剤； ト リ ク ロルメチアジ ド、 ヒ ドロクロ口チアジ ド、 フロセミ ド、 ブメタニ ド、 メ フルシ ド、 ト ！ /アム テレン . クロフエナミ ド、 ス ピロノ ラク ト ンなどのような利尿剤；塩酸 ヒ ドララジン、 ラウオルフィァノレカロイ ド、 レシナミ ンレセルピン、 メ シル酸ジヒ ドロエルゴトキシン、 塩酸プラゾシン、 塩酸クロ二ジン、 塩 酸グアンファシン、 イ ンダパミ ド、 ラベタロール、 カプトプリル、 酢酸 グアナべンズ、 ト リパミ ド、 メチクラン、 メチルドパ、 硫酸グァネチジ ン、 硫酸ベタ二ジンなどのような降圧剤；塩酸プロプラノ ロール、 ピン ドロール、 酒石酸メ トプロロールなどのような /3—ブロッカー；塩酸ェ フエドリ ンなどのような交感神経興奮剤、 また前記のような各種抗不整 脈剤などがあげられる。
—般式 (1)の化合物はまた、 それ自体で有効な抗精神病薬、 抗うつ剤、 抗不安剤、 鎮静剤、 抗痴呆剤であり、 そう病、 うつ病、 ***病、 せん妄、 痴呆、 不安症などの精神神経疾患の治療剤 ·予防剤であるが、 必要によ り 1種または数種の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。 その ような付加的な薬剤として、 例えばハロベリ ドール、 ブチロフエノ ン、 チォチキセン、 スルピリ ド、 スル トプリ ド、 ゾテピン、 塩酸チォリ ダジ ン、 炭酸リチウム、 クロルプロマジン、 塩酸フルフエナジン、 ォキシぺ. ソレチン、 クロチアピン、 スピぺ 'ロン、 クロノレプロチキセン、 チミぺ 'ロン、 塩酸七 ドロキシジン、 ピモジ ド、 ブロムペリ ドール、 ペルフエナジン、 マレイ ン酸カルビブラ ミ ン、 塩酸カルピブラ ミ ン、 塩酸クロカブラ ミ ン、 イ ミ ブラ ミ ン、 デシブラ ミ ン、 ア ミ ト リ プチリ ン、 ノル ト リ プチリ ン、 ァモキサピン、 ドキセピン、 マプロチリ ン、 ミアンセリ ン、 ノ ミ フェン シン、 ピロキサジン、 ; L一 5— H T P、 ピパンペロン、 ェチゾラム、 口 フエブラ ミ ン、 ト リ ミプラ ミ ン、 ジァゼパム、 メダゼパム、 ロラゼパム、 フノレタゾラム、 クロチアゼノ、。ム、 ブロマゼノ ム、 メキサゾラム、 クロノレ ジァゼポキシ ド、 クロキサゾラム、 ォキサゾラム、 アルプラゾラム、 ホ パテン酸カルシウム、 リ ス リ ド、 ピラセタム、 ァニラセタム、 7—ア ミ ノ ー ーヒ ドロキシ酪酸、 チミ ゥム、 ィデべノ ン、 チアプリ ド、 ビフエ メランなどの向精神薬などがあげられる。
本発明に用いる化合物一般式ひ)の製剤例及び生物学的活性につき、 以 下に実施例および実験例により詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されない。 以下に示す組^:物の実施例は活性成分と して本文中に記載 の化合物の一つあるいは一般式 (1)に含まれる他の医薬化合物の一つを用 いている。
実施例および参考例
参考例 1
6—ヒ ドロキシクマラ ン - 3 -オン 0 の製造 ：
Figure imgf000069_0001
レゾルシン 1 5 0 g ( 1 .3 6モル）、 乾燥エーテル 8 0 0 ml、 クロ口 ァセ トニ ト リル 1 0 0 g(1 .3 2モル）、 塩化亜鉛 1 Ό 0 g(0.73モ ル） の混合物に、 塩化水素ガスを約 2時間吹き込み、 析出した結晶をデ カンテーショ ンで得た。 得られた結晶をエーテルで洗浄後、 水 1 5 0 0 mlを加えて 1時間還流した。 冷却後結晶を濾取し、 濾取した結晶に酢酸 カ リ ウム 1 3 0 g(1 .3 3モル）、 ェタ ノ ール 8 5 0 mlを加えて、 3 0 分間還流を行った。 冷却後水 1 5 0 0 mlを加えて結晶を濾取し、 目的物 1 0 7 を得た （収率 5 4 %) 。
融点 2 4 0〜 2 4 1 °C
-NMRスぺク トル （DMS0-d6-CDCl3溶液、 S ppm)
4.60 (2H,S) 、 6.50 (lH,d, J = 2Hz)^ 6.63 (lH,dd， J 2及び 9Hz：)、 7.44 (lH,d,J = 9Hz) o
参考例 2〜 7 参考例 1において、 同様にしてレゾルシンのかわりに 4 -メチルレゾ ルシン、 5 - メチルレゾルシン、 2 - メ トキシレゾルシン、 2 - メ チル レゾルシン、 4 -クロロ レゾルシンを用いて、 またク ロロアセ トニ ト リ ルのかわりに 2 -クロロプロピオ二 ト リルを用いて表 1の化合物を得た c 表 1
Figure imgf000070_0001
* DMS0-d6溶液
** CDC13溶液 参考例 8 ヘプチルァセ トアミ ド （CH3 (CH2)5NHC0CH3) の製造： ピリ ジン 4 6.6 g (0.5 9モル） 、 無水酢酸 4 3.4 g (0 , 4 3モ ル） にへプチルァ ミ ン 3 9 g (0.3 4モル） を 3 0分で滴下し更に 2 時間撹拌を続けた。 反応終了後濃縮し水、 エーテルを加えて抽出した。 エーテル層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム、 飽和食塩水で順次洗浄した。 ェ 一テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮すると目的物 5 1 gを得 た （収率 9 6 %) 。 — NHRスぺク トル （CDCi3溶液、 Sppm) 0.90 C3H,t,J = 7Hz) 、 1.30 (10H,m) 、 1.98 (3H,s) 、 3.24 (2H,m) 。 同様にして、 ヘプチルァ ミ ンをテ トラヒ ドロフルフ リルァミ ンにかえ てテ トラ ヒ ドロフルフ リルァセ トアミ ド （収率 5 2 %) を得た。 -NMRスぺク トル （CDC 溶液、 Sppm)
1.92 (3H,m) 、 2.0 (3H,s) 、 3.18 (lH.m) 、 3.52~4.1 (5H,m) 。 参考例 9
2 - メ トキシェチルプロ ピルア ミ ン H
(CH30CH2CH2NCH2CH2CH3) の製造：
2 - メ トキシェチルァミ ン 1 5 g(0.2モル）と臭化プロ ピル 1 2.3 g (0.1モル） の溶液を室温で 2時間撹拌した。 その後ヱ一テルを添 加し混合した。 エーテル層を除き、 水-塩化メチレンで抽出後、 塩化メ チレン層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し澳縮すると目的物 2.6 g (収 率 2 2 %) を得た。 -NHI?スぺク トル （CDC13溶液、 Sppm)
0.93 (3H,t,J = 7Hz) 、 1.54 (2H,m) 、 2.72 (4H，ra) 、 3.39 (3H,s) 、 3.48 C2H,m) 。
参考例 1 0 ェチルヘプチルァミ ン （CH3CH2NH (CH2)5CH3) の製造：
乾燥エーテル 5 0 0 m 1、 水素化リチウムアルミニゥム 1 2.8 g (0.3 モル） の混合物にへプチルァセ トアミ ド 5 0 g (0.3 2モル） を穏やかに還流するように滴下した。 滴下終了後更に 1 0時間還流を続 けた。 冷却後水 2 5 m 1、 6 N水酸化力リウム 2 5 m 1 を滴下し、 濾別 後濃縮した。 濃縮物を単蒸留することにより 目的物 3 0.5 g (収率 6 8 ) を得た。
沸点 4 1〜 4 2 °CZ2 mmH g
- NMRスぺク トル （CDC13溶液、 δρρπι)
0.87 (3H,t,J = 7Hz) 、 1.09 (3H,t,J-7Hz) 、 1.28 (lOH.ra) 、 2-64 C4H,m) o. · '
参考例 1 1
テ トラヒ ドロフルフ リルェチルァミ ンの製造：
参考例 1 0と同様にしてへプチルァセ トァ ^ ドのかわりにテトラヒ ド 口フルフ リルァセ トアミ ドを用いて、 テ トラ ヒ ドロフルフリルェチルァ ミ ン （収率 8 6 %) を得た。
-NMRスぺク トル （CDC13溶液、 Sppm)
1-12 C3H,t,J = 7Hz) 、 1.88 (6H,m) 、 2.68 (3H,m) 、 3.78 (4H，ra) 参考例 1 2
3一クロ口プロピリレエチノレへプチルアミン ) の製造：
Figure imgf000072_0001
1 -ブロモ— 3 -クロ口プロパン 3 0 g (0.1 9モル） 、 ヱチルへ プチルァミ ン 2 5 g ( 0.1 7モル） 、 炭酸力リ ウム 2 8 g (0.2 0モ ル） 、 トルエン 2 5 0 m 1 の混合物を 8時間還流した。 冷却後固体を濾 別し濃縮した。 .残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチ ル） で精製することにより 目的物 1 7 g (収率 4 4 %) を得た。
!H-NMRスぺク トル （CDC13溶液、 Sppm)
0-90 C3H,t,J = 7Hz) 、 1.02 C3H,t,J = 7Hz) 、 1.30 (10H,m) 、 1.90 (2H,m) 、 2.50 (6H,m) 、 3.60 C2H,t, J = 7Hz) 。
参考例 1 3〜 1 8
参考例 1 2と同様にして相当する原料化合物から、 第 2表のアミ ンを 製造した。
表 2 C1CH2CH2CH2R】
、
Figure imgf000074_0001
実施例 1
6 - { 3 - (N -ェチル - N -ヘプチルァミ ノ） プロ ピオキシ } クラマ ン - 3 -オン （化合物番号 1 0 0) の製造：
6 - ヒ ドロキシクラマン - 3 -オン 4.4 g ( 3 1 .9 ミ リモル）、 3 - クロ口プロ ピルェチルへプチルァミ ン 6 g (2 7.3 ミ リモル） 、 炭酸 カ リ ウム 4.8 g ( 3 4.8 ミ リモル） 、 トルエン 1 2 0 m 1 の混合物を 3 0時間還流した。 冷却後固体を濾別し濃縮した。 残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ トグラフ ィ ー （C H2C 1 2/
M e O H、 = 9 5/5 ) で精製すると目的物 3.4 g (収率 3 7 %) を 油状物と して得た。
-NMRスぺク トル （CDCi3溶液、 Sppm)
0.80 (3H,t,J = 7Hz) 、 1.02 (3H,t,J = 7Hz) 、 1.98 (2H,m) 、 2.54 (4H， m) 、 4-10 C2H,t,J = 7Hz) 、 -4-63 (2H，s) 、 6.58 ClH,d, J = 2Hz), 6-64 (111， 1(1，>1=2及び9112) 、 7.56 (lH.d, J = 9Hz) 。
実施例 2〜 2 9
実施例 1 ど同様にして相当する原料化合物から表 3の化合物を得た。
3
Figure imgf000076_0001
9 (226) 70 油状物 0.88(3H, t , J=5Hz)、 1.06(3H,t, J=7Hz), 1.27
(10H，m)、2.00(2H，m)、2.18(3H，s)、2.56(6H, nO、4.12(2H,t,J=5Hz)、4.61(2H,s)、6.52aH,
Sンゝ / 、丄 fl,Sン
10 (222) 20 油状物 0.88(3H,t， J=5Hz), 1 - 06C3H, t , J=7Hz), 1.27
(10H，m)、l.g6(2H，ni)、2.50(3H，s)、2.60(6H,n 、 4.08(2H，t,J=5Hz)、4.58(2H,s)、6.38(2H,s)
11 (242) 70 油状物 0.88(3H,t,J=5Hz), 1.06(3H,t,J=7Hz), 1.28
(10H，m)、2.02(2H，ni)、2.60(6H,m)、4.00(3H,s)、 4.20(2H，t，J=5Hz)、4.67(2H，s)、6.74(lH，d，J= 9Hz)、7.39(lH,d，J=9Hz)
12 (230) 59 油状物 0.88(3H，t，J=5Hz)、1.08(3H，t，J=7Hz)、1.28 - (10H,m)、2.00(2H,m)、2.18(3H，s)、2.58(6H, m)、4.16(2H，t，J=5Hz)、4.65(2H，s)、6.66(lH， d，J=9Hz)、7.53(lH，d， J=9Hz)
13 (234) 54 油状物 0.88(3H,t,J=5Hz)、1.07(3H,t，J=7Hz)、1.27
(10H，m)、2.06(2H,n 、2.62(6H，m)、4.20(2H， t,J=5Hz)、4.66(2H,s)、6.66(lH,s)、7.68(lH, s)
1 14 A 40ジ U · oo n, 1 J一 OilZン、丄 · υύ ύϋ， t，J— /ίΙΖジ、丄 ·υ/
(10H，m)、1.52(3H，d，J=7Hz)、1.94(2H,m)、2.53 t)H，m 、4. Ιν ά , t, J一 Hz 、 4-t)4 iii，q, J- nZA
6-52(111,(1, 2112)、6.64(111，(1(1, 2及び9 ）、
7.56ClH,d,J=9Hz) 5-1 (800) 30 油状物 5-2 (300) 65 油状物 0.88(3H，t，J=7Hz)、1.05(3H,t,7Hz)、1.28a0H,
— ιιΟヽ 1 nCOU —ヽ O CAiOu ―ヽ ゥ 1 Λ ΌΐΙ —ヽ /f 1 、丄 .yb^ H，m 、 -bU Sii，mリ、 iU H，m 、 4.丄 (211,1，』=7¾)、6.90(111，(1(1, 2及び9 )、6-94 (lH,d,J=2Hz)7.70(lH，d,9Hz)、
on
it) Y田
17 (930) 58 油状物 0.86C3H, t ,
Figure imgf000077_0001
1.2~
1.7(10H,m)、2.0(2H，m)、2.3~3.0(6H，m)、4-13
C2H,t,J=5Hz),6-9~8.0C7H,m) Q U ？田； U.oo^«5rl, t， J— tittzジ、 1 -U/ ^ ϋ, t， J一/ nzリ、 1.Z
(lOH, ra)、2.0(2H，m)、2.60(6H, m)、4.04(211, t, J=5Hz)、 6 · 84C1H， dd, J=2及び 9Hz)、 6.89(lH,ds J=2Hz)^7.26ClH,d,J=9Hz)
Q7
lid 0 (700) 73 油状物 0.88C3H, t， J=5Hz), 1.04C3H, t , J=7Hz), 1.28
Q OH， m)、 1 · 88 (2H , m)、 2.52(6H , m)、 3.94(2H， t， J=5Hz)、 5.92C2H , s)、 6.32(1H， dd， J=2及び
21 (750) 85 油状物 0.89C3H, t， J=5Hz)ゝ 1.04C3H, t , J=7Hz)、 1.30 a0H,nO、1.7~3-0(14H,n 、4.0(2H,t,J=5Hz)、
6.70(111，1(1，11=2及び9¾)、6.80( ,(1， 2¾)、 ヮ 1り Π ΤΙ A Τ— ヽ
22 (900) 26 油状物 0 - 90C3H, t， J=5Hz)、 1.06C3H, t， J=7Hz)、 1.36
(16H， m)、 1.6~2. K4H, m)、 2.3~2.8(8H, m)、 3 · 96 (2H，t,J=5Hz)、6.37(lH，d,J=2Hz)、6.42(lH, da j, J Tー—り Τ¾ひ")ΓΩ gΙtΙlzヽ、り β iAf丄MS A T— fill
n，cl， J— gnzヽ
23 (612) 76 - 0.88C3H,t,J=7Hz), 1 ·04(3Η, t , J=7Hz)、 1.28
(10H，m)、 1.8~2.7a4H,n 、4.08(2H， t， J-Hz)、 6.80(lH,dJ=2Hz),6.86ClH,dd, J=2及び 9Hz)、
7 { ·ο crιnιn丄 T "T, A0·， J T一一 O yPnz、ジ
24 (850) 56 - 0.88C3H， t , J=5Hz)、 1.04C3H， t， J=7Hz), 1.2~
2.1 C20H,m)、 2.3~2.7C6H， ra)、 4 · 02C2H, t， J= DrizJ^D* 丄 tlcld, J - Ζ反ひ /nz 、 b-8 丄 tt， d， J = 2Hz)、7.0(lH，d，J-7Hz)
25 (804) 76 一 0.8〜2.0(26H,ni)、2.3〜2.7(8H，m)、4.05(2H，t，
J ί HZノゝ O · 、丄 Π » , J ώΠΖノ、 Q , 3ώ、丄 H， QQ， J 及び9¾)、7.78(1^(1, 9¾)
26 (704) 74 油状物 0.8-1.6(22H，m)、 1.8~2.2(4Η，πι)、2.3~2.7(6Η,
m)、 3.60(2H,q , J=7Hz) 3.94C2H, t , 5Hz)、 6.2- 6.8(3H，m)
Figure imgf000079_0001
実施例 3 0
6 - ( 3 - (N -ェチル - N—ヘプチルァミ ノ） プロ ピルォキシ） クマ ラ ン - 3 -ォンの塩酸塩 （化合物番号 1 0 2) の製造：
6 - （3 - (N—ェチル— N -ヘプチルァミ ノ） ブロ ピルォキシ） ク マラ ン一 3 -オン 3.4 g ( 1 0.2モル） をァセ トニ ト リル 3 0 m lに 溶解し、 濃塩酸 1 .0 g ( i 0.2 ミ リモル） を加えて 0.5時間撹拌を 統けた。 その後減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル エーテルか ら結晶化すると目的物 3.5 s (収率 9 5 %) を得た。
融点 9 2〜 9 3 °C
-NMRスぺク トル （CDC13溶液、 S ppm)
0.90 C3H,t,J = 5Hz) 、 1.34 (HH,m) 、 1.88 C2H,m) 、 2.48 C2H,m) 、 3.20 C6H,m) 、 4.20 (2H,t,J = 5Hz) 、 4.64 (2H，s) 、 6.58 ClH,d,J = 2 Hz) 、 6.62 ( ，！^，^！- 及び^?) 、 7.58 ClH.d, J = 9Hz) 。 実施例 3 1〜 5 6
実施例 3 0と同様にして相当する原料化合物から、 表 4の化合物を得 た。
表 3 .
Figure imgf000080_0001
(172) 81 105-108 1.22(3H,t J=7Hz)、1.4~3.3(17H,m)、3.48(4H)、 τ mτン、 A
Figure imgf000081_0001
丄] H，ひ,」一 2Hz)、6.64(lH,dd,J=2および 9Hz)、7.56(lH d J=9Hz).
LL ) 丄 u · u、 n inソゝ丄 · ύ4、丄丄 n , mンゝ丄 0 t π , πιソ、 ·丄0
C3H , s)、 2.52(2H, m)、 3.20C6H , m)、 4.20C2H t , J=5Hz)、4.62(2H s)、6.52(lH,s)、7.42(lH,s). oy (
(2H,m)、2.56(3H s)、3.18(6H,m)、4.16(2H,t, J=5Hz)、4.59(2H s)、6.36(2H,s).
(244) 65 107-110 0.90(3H,t,J=5Hz)、i.36(llH m)、1.88(2H,n 、
·
Figure imgf000081_0002
A1 ±· 9ώ7ί K9Wil 1 t J=5Hz)、4.68(2H s)、6-70(lH d,J=9Hz)、7.3 8(lH,d,J=9Hz).
(232) 59 72-74 0.88(3H,t, J=5Hz)、 1.33(13H ra)、 1.84C2H , m)、 ό ·
Figure imgf000081_0003
, mンゝ t · (2H， J-5Hz 4.64(2H,s)、16.65(lH d J- 9Hz)、7.54(lH,d,J=9Hz). , ,
OX oy U · t/U\. Xi J4 , 04、 111 ώ · dH:
(2H m)、3.20(6H m)、4.28(2H t,J=5H2:)、4.66 (2H,s)、6,66(lH,s)、7.66(lH,s).
(248) 30 油状物 0.90(3H t,J=5Hz)、1.34(ilH,n 、1.54(3H,d,
J=7Hz)、l,88(2H m)、2.50(2H m)、3.20(6H m)、 · 6J 6ii mノヽ 4 · DO、丄 Π , ¾ J - ΠΖノゝ ο·ο 丄 n a,j—
Figure imgf000081_0004
7.58ClH,d,J=9Hz).
(602) 70 103-105
(802) 85 85-88 0.89(3H,t,J=5Hz)、l.l~1.6(llH m)、1.84(2H
m)、2.44(2H,m)、2-76(2H t J=7Hz)、3.16(6H n 4 14C?H t J=5Hz^4 5 2H t J=7Hz^ 6.40(lH,d,J=2Hz)、6.52(lH,dd J=2および 9Hz)、7.85(lH d J=9Hz)、12.3(lH brs).
Figure imgf000082_0001
54 (614) 98 87-89 0.90(3H,t，J=5Hz)、l.l~1.6(llH，m)、1.90(2H,
m 、 · dfl , s 、 · dS^tDli， nU、 d · l bH， n 、 4.丄 8 (2H,t，J=5Hz)、6.79(lH，d，J=2Hz)、6.84(lH,dd J=2および 9Hz)、7.52(lH,d,J=9Hz).
rr nc
ίθ l 1i 1t)〜
00 〜丄 11 ζ? U.oD^on, t， J一;nzジゝ Ui$ i/H,mジ、丄 .υϋ^ π,πι>)
2.0〜3.4a0H,n 、4.08(2H，t，J=5Hz)、6.94(3H, m) .
56 (806) 90 107-110 0.88(3H，t,J=5H2)、0.98(3H，t,J-7Hz)、l.l〜
ώ- / 8ϋ， mジ、 q ·丄 ϋ, t， J— ΰη2リ、り · 3り 丄 n, a, J— 2¾)、6.48(111，(1(1, 2ぉょび9112)、7.78(111， J=9Hz).
56-1 (253) 68 0.7~1.7(20H,m)、1.89(2H,t，J=7Hz)、2.10(4H，
m 、 -4y ϋ， t, J— /flz 、 4-丄 U H， t, J— /Hz 、 4-b 3(2H，s)、6,54(lH,s)、6.63(lH，dd,J=2および 8Hz),7.56ClH,d,J=8Hz).
e 1 Λ β (Tin 、 ΚΠ/Όυ ™ヽ つ 1 l Όιι ~ヽ 1 c /Όυ
0Ό-Ζ
t,J=7Hz)、4.61(2H，s)、6.53(lH,s)、6.62(lH, (^， 2ぉょび8 ）、7.55(111,3, 8¾)-
56-3 (255) 38 油状物 0.88(6H,t,J=7Hz),1.26(18H,m)J.94(2H,t,
J一/ Hz ゝ^ ·υ~ · / 8ti，m」、4.丄 L H， t， J -/ Hz 、 4.62(2H，s)、6.54(lH,s)、6.64(lH,dd，J=2およ び8 )、7.56(111,(1， 8112). '
56-4 (256) 64 1.95(2H，ni)、2-33(3H,s)、2-57(2H，t，J=7Hz)、 i \f —ヽ ηοΌυ —ヮ tr ヽ i co/Ou —ヽ ά· /U(.4n,m 4-U (. n, t，J— /Hzj、4.b (^il，s_}、
6.52(111,3)、6.60(111,(1(1, 2ぉょび8 )、7.22
(5H，m)、7.56(lH，d,J=8Hz).
0 reD-0 on o / ·53 ΐ1,丄 11, /llzゾ、り · 0 0 · m, n」、 4. til) s，
2H)、4.20(t,2H,7Hz)、4.40(br,lH)、3.50(t,2H,
7Hz)、1.2-2.6(13H).
56-6 (253)' 85 101-104 0-95C9H, t， J=7Hz)、 1.20(3H,d, J=7Hz)、 1.57
(8H,n 、2.48(2H,m)、3.00(4H，ni)、3.32(2H,n 、
4- t , J一/ ilZリ、 · t3 Zn, Sリ、 D ·!3ί3 丄 n， Sリヽ
6*60(lH,dd,J-2および 8Hz)、7.56(lH，d,J= 8Hz). 6-7 (254)' 52 190-192 1.53(9H，s)、2.60(2H，m)、3.12(2H，ni)、4.14
(分解） (2H，t，J=7Hz)、4.60(2H，s)、6.50(lH,s)、6.60
(1H， dd , J=2および 8Hz)、 7.53αΗ， d , J=8Hz) . 6-8 (256)' 79 16レ 166 2.50(2H,m)、2-92(3H，m)、3.27(6H,m)、4.19(2H, t,J=7Hz)、4.62(2H，s)、6.55(lH，s)、6-61(lH， dd, J =2および 8Hz)、 7.30(5H, m)、 7.56C1H, d , ， - J=8Hz).
6-9 (257)' 80 93-96 87.57Cd, 1H， 7Hz)、 6.6-6.8(m， 2H)、 4.62Cs , '
2H)、4.23(t，2H，7Hz)、4.18(br,lH)、3.58(t，2H, 7Hz), 1.2-2.5(13H)、 11.9(br， 1H) .
6-10 (258) 61 0.88C3H, t， J=7Hz)、 1.05C3H, t， J=7Hz) 1.28
(10H,m),2-03(2H,m),2.60C6H,m),4-19(2H,t, J=7Hz)、4.58(2H,s)、6-48(iH,d，J=7Hz)、6-66 (IH, d， J=7Hz)、 7.50(1H， t , J=7Hz) .
6-11 (258)' 70 105-108 0 - 88C3H, t， J=7Hz), 1.1-2.6(18H)、 3.28(6H， m)、
4.22(2H,t,J=7Hz)、4.56(2H,s)、6.44(lH，d,J- 8Hz)、6-70(lH,d，J=8Hz)、7.15(2H,d，J=7Hz：)、 7.5K1H, t , J=8Hz), 7.76C2H,d , J=7Hz) .
56-12 (259)' 90 212-214 δ 7-56Cd,lH,J=9Hz), 86.6- 6.8(m，2H)、
84-72(s，2H)、 84.21Ct,2H,J=7Hz), 82.8- 3.4(m,3H)、 s2.17(dt，2H，J=7，7Hz：)、 81.32
Figure imgf000084_0001
56-13 (260)' 83 油状物 S 7.56Cd,lH,J=9Hz), δ 6.4-6-8(ra,2H)、
S 4.64(s,2H)、 δ 4.22(t,2H, J=7Hz)、 δ 2-9- 3.4(m，5H)、 δ 2.4- 2.80n,2H)、 S 1.2-1.7(m， 6H)、 δ 1.16(d，6H， J=7Hz)、 δ 0.92(t,3H， J= 7Hz 5ll.6(br,lH).
56-14 (261)' 94 82-86 δ 7.55Cd,lH,J=9Hz)v δ 6.5-6.8(m,2H)、
S4.62(s,2H)、 S4.20(t,2H,J=7Hz)、 SS.S- S.^m.SH S2.2-2.7(m，2H)、 δ 1.3-1.8Cm, 8H)、 51.17(d,6H,J=7Hz 50.92(t,3H,J= 7Hz), S 11.8Cbr,lH).
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
実施例 3 0 - 1
6— (3 -N—メチルァ ミ ノ） プロ ピルォキシクマラン一 .3—オンの 臭化水素酸塩 （化合物番号 2 6 7') の製造： ' 実施例 3 0と同様に濃塩酸のかわりに臭化水素酸を加え化合物番号
2 6 7' の化合物 （収率 9 7%) を得た。
融点 2 0 2— 2 0 4 °C
1H— NMRスペク トル （C D C 13溶液、 δ ppm)
7。 4 5 ( d , 1 Η， J = 9 Η ζ ) , 6 - 6— 6 - 9 (m， 2 Η), 4 - 6 9 ( s , 2 Η) 、 4.2 0 ( t , 2 Η , J = 7 H z ) 、 3.1 2 ( t , 2 Η J = 7 H z) 、 2.2 4 (d t , 2 H， 3 = 7， 7 H z ) , 2.6 4 ( s
3 H) 。
参考例 1 9 6—（3—クロ口プロピルォキシ）クマラン— 3—オン
の製造：
Figure imgf000087_0001
6— ヒ ドロキシクマラ ン一 3—オン 2 g ( 1 3.3 ミ リモル）、 1 ーブ ロム— 3—クロ口プロパン 2. i g ( I 3.3 ミ リモル） 、 炭酸力 リ ウム 1 - 8 5 g( Γ 3.3 ミ リモル）、 ジメチルホルムァミ ド 4 0 m の混合物を 8 0 で 2.5時間撹拌を続けた。 その後溶媒を減圧下留去し残渣に水、 酢酸ェチルを加え抽出を行った。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し硫 酸マグネシゥムで乾燥し濃縮することにより 目的物 2.6 gを得た（収率 8 7 %)。
— NMRスペク トル（C D C 13溶液、 Sppm) .
2.3 2 (2 H ,m), 3.7 7(2 H, t, J = 7 - 2 Hz)、 4 - 2 2(2 H,t, J = 7.2 Hz)、 4.6 4 (2 H，s)、 6.6 0 C 1 H ,d, J = 2 Hz), 6.6 5 (1 H dd J = 2および 9 Hz：)、 7.58 ( 1 H d, J = 9 Hz：)。 参考例 20 22 参考例 1 9と同様にして、 1—ブロム一 3—クロ口プロパンのかわり に、 i—ブロム一 2—クロロェタン、 1—ブロム一 4—クロロブタン、 1一ブロム一 3—クロ口— 2—メチルプロパンを用いて表 5の化合物を 得た。 表 5
Figure imgf000088_0001
参考例 No Z 収率（％) LH-NMRスぺク トル（CDCI3溶液、 Sppm)
20 し llg Kgし 1 83 3.85(2 H,t, J = 7 - 0 Hz), '
4.32 C2 H,t, J = 7 Hz)、
4.76(2 H s)、 6.60 (1 H,d,
J = 2 Hz)、 6.65(1 H,dd, J =
2および 9 Hz)、 7.62〔1 H,d
J = 9 Hz).
21 V«Ji 2 Ch 2/lI 2 2 1 93 2.0 (4 H,m)、 3.63 (2 H m)、
4 - 1 (2 H,m)、 4.64(2 H,s)、
6.58(1 H,d, J = 2 Hz)、
6.63(1 H.dd, J = 2および
9 Hz 7.59(1 H,d J = 9 Hz)
22 CH2-CH-CH2C1 34 1 - 17(3 H d, J = 7.2 Hz),
I 2.20(1 H m)、 3.68C2 H,d,
CH3 J = 7.2 Hz) 4.03 (2 H d,
J = 7.2 Hz), 4.64(2 H,s)、
6 58(1 H,s)、 6.64(1 H dd
J = 2および 9 Hz：)、 7.58 C 1 H, d, J = 9 Hz). 実施例 5 7 6—（3— (N—ェチル， N—ペンチルァミ ノ）ブロ ピルォキ シ）クマラ ン— 3—オン（化合物番号 1 0 6)の製造： 6— (3—クロロブ口 ピルォキシ）クマラン一 3—オン 2g( 8.8 ミ リ モル）、 ェチルぺンチルァ ミ ン 1 .5 g( 1 3.2 ミ リモル）、 炭酸力 リ ウム 1 .8 2g(l 3.2 ミ リモル）、 ジメチルホルムァミ ド 3 Omg の混合物を 7 0 °Cで 1 0時間撹拌した。 その後溶媒を減圧留去し残渣に水、 エーテ ルを加え抽出を行った。 エーテル層を水洗し硫酸マグネシゥムで乾燥し た後、 濃縮物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー（C H3OHZC H C 13 = 1ノ 3 0 )で精製することにより 目的物 0.9 gを得た（収率 33%)。
- NMRスペク トル（C D C 13溶液、 3 ppm)
0.8 9 (3 H ,t, J = 4 Hz), 1 .0 4 ( 3 Η， t， J = 4 Η ζ)、 1 - 3 0(6 H，m)、 2.0 C2 Η ,q, J = 7 Hz), 2.5 2(6 H，m)、 4.1 0 (2 H，t, J = 4 Hz)、 4.6 2 (2 H ,s), 6 - 5 9 ( 1 H ,d, J = 2 H z), 6.6 4 ( 1 H ,dd, J = 2および 9 Hz：)、 7.5 6 ( 1 H ,d， J = 9 H z)。
実施例 5 8〜 6 5
実施例 5 7と同様にして相当する原料化合物から表 6の化合物を得た。
表 6 実施例 化合物 収率（％) iH-NMRスぺク トル（CDC13溶液、 δρρπι)
No. 番 号
58 (194) 20 0.89 C3 H,t, J = 4 Hz 1.06C3H,t, J = 4
Hz), 1.3(1 0 H.m 2。 52 ( 2 H， t, J = 7.2 HzX 2.67(2 H,t, J = 7.2 Hz)、 2.90C2H, t， J - 5 Hz)、 4 - 1 (2 H,t, J = 5 Hz)、 4.63 (2 H,s)、 6.58C1 H,d, J = 2 Hz), 6.64 CI H,dd, J = 2および 9 Hz：)、 7.58(1 H,d， J = 9 Hz).
59 (198) 9 0.89 C3 H,t, J = 4 Hz), 1 - 06 (3 H,t, J = 4
Hz)% し 29(1 4H,m)、 2.52(2 H.t, J = 7.2 Hz)、 2.67 (2 H,t, J = 7.2 Hz)、 2.90 C2 H.t, J = 5 Hz), 4 - 1 (2 H，t， J = 5 Hz)、 4.63(2H,s)、 6 -58(1 H,d, J = 2 Hz), 6.64(1 H,dd, J = 2および 9 Hz), 7.57( 1 H， d， J = 9 Hz). - .
60 (142) 21 0.9(6 H，m)、 1.36(8 H,m)、 1.97C2 H,q,
J = 7 - 2 Hz), 2.42 (4 H,t， J = 8 Hz)、
2.59 C2 H,t, J = 7 - 2 Hz), 4.1 C2 H.t, J = 5 Hz)、 4.63(2 H,s)、 6.58 C 1 H,d, J = 2 Hz ^ 6.63 (1 H，dd, J = 2および 9 HZ)、 7 - 57C 1 H,d, J = 9 Hz).
61 (110) 21 0.88 (3 H，t， J = 4 Hz)、 1 - 04 ( 3 H ,t, J = 4
Hz 1.28 (1 4 H，m)、 1.98 C2 H,q, J = 7 - 2 Hz), 2.53(6 H,m)、 4.1 (2 H，t， J - 5 Hz)、 4.63(2H，s)、 6.58Cl H,d, J = 2 Hz), 4.64(1 H.dd, J = 2および 9 Hz)、 7.57(1 H， d, J = 9 Hz).
62 (218) 8 0.95(6 H，ra)、 し 27(1 4 H，brs)ゝ 2.2(6 H，
m)、 4.0(2H，m)、 4.63(2 H,s)、 6.60(1 H, brs)、 6.64C1 H.d, J = 9 Hz), 7.57C1 H,d, J = 9 Hz). (206) 16 0.8 9(3 H,t， J = 4 Hz 1.1 6 (3 H，t, J = 4 Hz 1 .6(1 O H, m 2.7 0(6 H,m 4.0 8
( W n t j T = j
Figure imgf000091_0001
FΠT , ίίノゝ ο R · 3 R θ
( 1 H,d, J = 2 Hz 6.6 4(1 H.dd, J = 2および 9 Hz), 7.5 7(1 H，d, J = 9 Hz).
(210) 13 0.8 9 (3 H,t, J = 4 Hz 1 .1 6 ( 3 H，t， J = 4
Hz), し 3(6 H，brs 1 .6(8 H，m 2.6 6 (6 H,m 4.08C2 H,t, J = 5 Hz), 4.63
U * »J O , J ώ U * U Η
( 1 H,dd， J 2および 9 Hz 7.57 ( 1 H,d， J = 9 Hz).
(202) 21 0.9 5 (6 H,t， J = 5 Hz 1 .4 0(8 H,m
2.5 4 (4 H ,t, J = 5 Hz 2.8 9 C 2 H , t, J = 5 η · 4 · υ ;3 J vJ 4 · υ 4 s
6.5 8 ( 1 H ,d， J = 2 Hz 6.6 4 ( 1 H ,dd, J = 2および 9 Hz 7 · 5 8(1 H，d， J = 9 Hz).
表 6のつづき 実施例 化合物 収率 融点 UMRスぺク トル（CDC13溶液、 Sppm)
No. 番 号 (%) C°c)
65-1 (259) 28 油状物 S7.54(d,lH,J=9Hz)、 36.4-6·80η,2Η)、 S4.8
(br,lH)、 S4.60(s,2H)、 S 4.16(t，2H, J=7Hz)、 S 2.9-3.4(m,3H)、 82.32(m，2H)、 δ 1.36(d,6H, J=7Hz) .
65-2 (260) 15 油状物 57.54(d,lH, J=9Hz)、 56-4-6.7(m， 2H)、
S4.62(s，2H)、 S4.15(t,2H,J=7Hz)、 82.Ί- 3.3(m，5H)、 S2.3-2.7(m,2H)、 d 1.2-1.7Cm, 6H)、 δ 1.10Cd,6H,J=7Hz), δ 0-90(t，3H， J= 7Hz).
65-3 (261) 25 油状物 δ 7.53Cd,lH,J=9HzX δ 6.5-6.8(ra，2H：)、
δ 4.60(s,2H)、 d 4-17Ct,2H,J=7Hz), δ 2-7- 3.40n,5H)、 S2.2-2.7(m,2H)、 8し 2-l-7(m， 8H)、 S 1.12(d,6H,J=7Hz)、 S0.91(t，3H，J= 7Hz)..
65-4 (262) 22 油状物 37.54Cd, IH, J=9Hz), 56.4-6.7 On , 2H)、
S4.62(s，2H)、 S4.i6(t，2H，J=7Hz)、 SS.S- S.^m.SH δ2.2-2.70η,2Η)、 81.10(d，6H, J=7Hz), δ 0.87Ct,3H,J=7Hz), 8 l:l-1.7(m， 腹）.
65-5 (263) 57 油状物 δ 7.56(d, IH, J=9Hz：)、 56.7-6.9(ra, 2H)、
S4.64(s，2H)、 S4.43(t,2H,J=5Hz)、 SSJ- SU H) S 1.38(d,6H，J=7Hz)、 S3-8(br， IH).
65-6 (264) 38 油状物 δ 7.54Cd,lH,J=9Hz), 36.5- 6.8(m,2H)、
84.60(s,2H)、 δ 4.40(t，2H, J=5Hz)、 δ 3.1- 3.60n,4H)、 S 1.50(d,6H， J=7Hz)ゝ δ 1.56(d， 6H,J=7Hz). fi5— 7 « UiJ ov
Figure imgf000093_0001
111 · ¾ϋ V.U11 4 · UH V. -Ii J
7Hz 4.63(2H,s 6.52(lH d,J=2Hz 6.64 ClH,dd,J=8Hz),7.57ClH,d,J=8Hz).
U o υυ U · C3 · U Ul · U HI 4 · J
7Hz 4.63(2H s 6.52(lH,d,J=2Hz 6.62 (111 1 2ぉょび8112 7.56(111 1 8¾).
65-9 (267) 95 油状物 δ 7.40(d lH J=9Hz δ 6.6-6.9(m 2H
54 R2 s 2ΕΠ δ 4 lfiCt 2H J=7Hz^) 5 0 (t 2H J=7Hz δ 2.19(dt,2H,J=7,7Hz), s2.53(s,3H 36.8(br lH).
ΌΌ U 1 · O-U JX1 111 H:
Figure imgf000093_0002
,
s 6.53(lH d, J=2Hz 6.63(lH dd J=2および 8Hz 7.32(5H,n 7.56(lH,d,J=8Hz).
65-11 (269) 33 油状物 δ 7.56(d,lH J=9Hz δ 7.1- 7.4(m 2H δ 6.5
7Hz 33.7(br lH 83.36(t,2H J=7Hz 82.20(dt,2H,J=7,7Hz).
65-12 (270) 28 油状物 57.57(d,lH,J=9Hz), S 7.2- .7.4(m 2H «56.5
u · 3 iu JXI 。 *υώ ο ΐ υ ·υο 1» J
7Hz) d 3.55Ct,2H,J=7Hz), 82.95(s,3H 52.10(dt,2H,J=7,7Hz).
5-13 (271) 33 油状物 S7.60(d,lH J=9Hz δ 6.5-6.8(m,2H
O · UiJ b XI O 4· t,^n j ί ΠΔンヽ 0 0. ο¾
(t,2H,J=7Hz), S3-26(s,3H S2.80(s 3H δ 2.18Cdt,2H,J=7,7Hz).
5-14 (275) 34 油状物 δ 7.54(d 1H J=9Hz 86.6-6.8(m,2H
34.60(s,2H S4.16(t,2H,J=7Hz 53.81 (s 3H S 3 6-3 QCm 2H δ 2 9-^ Cm 4H S2.2-2.6(m,2H Sl.2-2.0(m 6H S0.95 (t 3H,J=7Hz).
5-15 (276) 34 油状物 δ 7.55(d, 1H, J=9Hz). δ 6.5-6.7Cm,2H)^
S4.60(s 2H S4.14(t 2H,J=7Hz S3.86 (s 6H δ 3.3-3.7(m 8H 82.2-2-6(m,4H). -16 (277) 39 油状物 0.7~2.3(13Η，πι)、2.63(4Η，πΟ、3.44(9Η，ιη)、
4-51(2H，t,J=7Hz)、4-62(2H,s)、7-62(2H,m)、
7.55ClH,d,J=8Hz).
-17 (278) 73 油状物 0.90C12H,d,J=7HzXl-2-2.7(14H,m 4.11 〔2H,t,J=7Hz)、4.63(2H,s)、6.55(lH，d,J= 2 )、6.65(111，(1(1,^2ぉょび8112 、7.58(111， d,J=8Hz).
-18 (279) 55 油状物 0.92(6H, d, J-7Hz)、 1.18C3H, t， J=7Hz), 1.6- 3.9C13H， m)、 4.14C2H, t， J=7Hz)、 4.64(2H, s)、
Figure imgf000094_0001
J=2および 8Hz)、7.57(lH，d,J=8Hz).
-19 (280) 26 油状物 0.87C3H, t , J=7Hz), 1.16(9H， s)、 1.2~3.8(8H, m)、 3.54(2H， s)、 4.13C2H, t , J=7Hz),4-62(2H, s)、6.62(2H,m)、7.55(lH,d,J=8Hz).
-20 (281) 7 油状物 0 - 86C3H， t , J=7Hz), 1.25C3H , t， J=7Hz)、 1.44
C2H, m 1.93(2H , m)、 2.24-2.90(8H， m)、 4.09 C2H,t, J=7Hz),4.12C2H,q, J=7Hz)、 4.63(2H, s)、6.48~6.72(2H,m)、7.56(lH，d，J=8Hz).-21 (282) 16 0-87C3H, t , J=7Hz)、 1.47(9H, 、 1.5-2.9C8H, m)、3.22(2H，s)、4.10(2H，t，J=7Hz)、4.60(2H, s)、6、60(2H，m)、7.53(lH,d，J=8Hz).
-22 (283) 37 '油状物 1.04(3H，t，J=7Hz)、1.88(4H，ra)、2.60(6H，m)、
3.90(4H， m)、 4.11(2H， t , J=7Hz),4.64C2H,s), 4-91ClH,t,J=4Hz),6.56(lH,d,J=2Hz) 6.66 (1H, dd， J-2および 8Hz)、 7.57(1H， d, J=8Hz) .-23 (284) 40 - 1.8~4.2(15H，m)、4-64(2H，s)、6.60(2H,m)、
7-12(4H,m)、7.58(lH,d，J=8Hz).
-24 (285) 33 1 - 98C2H, n 、 2.38(3H, s)、 2.67(2H， m)、 3.07
(3H, s)、 3 · 74(2H, s)、 4.02(2H， t， J=7Hz)、 4.66 (2H,s),6.42ClH,d,J=2HzX6.55ClH,dd!J=2 および 8Hz)、7.16C2H,d,J=8Hz),7.54ClH,d, J=8Hz)^7.98C2H,d,J=8Hz). 65-25 (354) 43 油状物 δ 7.93(d,lH,J=10Hz δ 6.9- 7. l(m,2H
S A li t ?H
Figure imgf000095_0001
S 1 3 * O uCm ui fi uiiTi)
32.44(s,3H S 1.8-2.2(m,2H 51.1-1.8 (m 8H δ 0.93(t,6H, J=5Hz).
65-26 (358) 30 油状物 87.9-8.2Cm,2H), δ 7.3- 7.8(m,4H 86.9- 7. Km 2H), δ 4.12(t.2H. J=7Hz d 2 4-3 0 (m,6H δ 1.9-2.3(m.2H), <51.1-1.8(m 8H δ 0.92(t,6H,J=5Hz).
65-27 (620) 60 油状物 δ 7.2- 7.7(m 6H δ 6.7-7.0(m,2H δ 6.22
i
δ 2-4-2.9(m,8H δ i .9-2.2(m,2H 51.1- 1.7(m 8H S0.92(t 6H,J=5Hz).
U J L \. I U 油; f 物 · LU 111 ϋυ U , iu · ϋ ii, ui · ϋυ
(9H m 3 - 90(3H, s 4.07(2H , t , J=7Hz 6.52 C2H,m),7.82ClH,d,J=8Hz).
65-29 (980) 50 油状物 0.94(6H,t,J=7Hz 1.45(8H,m 2.14(2H,m
2.37C3H.s) 2.52C3H,s)^2.70C6H.m .4 10 2H d,J=7Hz 6.61(lH d J=2Hz 6..81(lH dd,J=2 ぉょび8 7.84(111 1,』=8 ）.
65-30 (984) 50 油状物 1.00C6H, t , J=7Hz 1.44(4H m 1.84(4H m
2.52(5H n 3.12(6H m 4.19(2H J=8Hz
Figure imgf000095_0002
実施例 6 6 6— (3—（N—ェチル，N—ペンチルアミ ノ）プロピルォキ シ）クマラ ン一 3—オン，Ρ- トルエンスルホン酸塩（化合物 番号 108)の製造： 3—（Ν—ェチル， Ν—ペンチルァ ミ ノ）プロ ピオキシクマラン一 3— オン 0.7 8g(2.5 ミ リモル）を酢酸ェチル 5 に溶解する。 別に p— トルエンスルホン酸 1水和物 0.4 9 g( 2.5 ミ リ モル）を トルェン 1 0 m t で加熱還流し水抜きを行った後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチ ル 5n^ を加えて溶解する。 この溶液を、 先に調整した酢酸ェチル溶液 に室温で徐々に加え、 口過して乾燥することにより 目的物 1.1 gを得た c
(収率 8 9 %) 融点 1 3 3 - 1 3 5 °C
— NMRスペク トル（C D Cl3溶液、 Sppm) 0.8 9 (3 H，t, J = 4 Hz)、 1.3 5(6 H，ra)、 1.8 0 ( 3 H ,br. s)、 2.3 7(3 H,s), 2.40(2H，m)、 3.1 (6 H,m)、 4.1 5(2 H,t, J = 4 Hz), 4.62(2 H,s)、 6.5 4(1 H,br. s)、 6.5 8(1 H,d d, J = 2および 9 Hz)、 7.1 6 (2 H ,d, J = 9 Hz) 7.5 8 ( 1 H ,d, J = 9 Hz)、 7.7 9 C2 H,d, J = 9 Hz), 1 0.8 CI H,m)0 実施例 6 7〜7 5 実施例 6 6と同様にして栢当する原料化合物から表 7の化合物を得た c 表 7 施例 化合物 収率 融点 腿スぺク トル（CDC13溶液、 Sppm) No. 番 号 (。C)
67 C196) 87 126-127 0.89 (3 H,t, J = 4 Hz), 1.3
(7 H,brs)、 1.43C3 H,t, J = 4 Hz), 1.75 (2 H，m)、 1.88
CI H，s)、 2.38 (3 H，s)、 3.25 (4 H，m)、 3.60(2 H,m)、 4.58 C2 H,t, J = 5 Hz), 4.64(2 H，s)、 6.56(1 H,s)ゝ 6.60(1 H.dd,
1 = 2ぉょび9112)、 7.1 6 C2 H.d,
Figure imgf000096_0001
Hz)、 7.78 (2 H,d, J = 9 Hz),
1 1.0(1 H，ra). (200) 67 123-124 0.8 9 (3 H,t, J = 4 Hz), 1 .2 8 C 1 0 H.brs), 1 .4 2(3 H，t, J = 4 Ηζ)Ν 1 .7 0 C4 H.brs), 2.3 8 (3 H，s)、 3.2 4(4 H,m)、 3.5 8 (2 H，q， J = 3.6 Hz)、 4.5 8 (2 H，t， J = 5 Hz)、 4.6 4(2 H,s)、 6.5 6( 1 H,s)、 6.6 0( 1 H,dd, = 2ぉょび9 ）、 7.1 6 (2 H.d, J = 9 Hz), 7.5 8 ( 1 H,d， J = 9 Hz)、 7.7 8C2 H,d, J = 9 Hz), 1 1 .1 0(1 H.m).
(144) 78 67-69 0.9 6(6 H.t, J = 7.2 Hz)、
1 .5 5 (8 H，m)、 2.3 8(3 H,s)ヽ 2.3 9 (2 H,ra)、 3.1 7(6 H，ra)、 4.1 3 (2 H，t， J = 4 Hz), 4.6 4 (2 H，s)、 6.5 3 C 1 H ,d, J = 2 Hz), 6.5 8(1 H,dd, J = 2および 9 Hz)、 7.1 6(2 H.d, J = 9 Hz：)、 7.5 8 (1 H,d， J = 9 Hz)、 7.8 0(2 H,d， J = 9 Hz), 1 0.8( 1 H，m).
(112) 59 106-107 0.8 9(3 H,t, J = 4 Hz), 1 .2 6
( 1 2 H ,br,s)、 1 .4 0 (3 H，t， J = 4 Hz)、 1 .7 5 C2 H，m)、 2.3 7 (3 H，s)、 2.3 9(2 H,m), 3.2 0 (6 H'm)、 4.1 4 C2 H,t, J = 4 Hz)ヽ 4.6 2(2 H，s)、 6.5 4(1 H，d, J - 2 Hz)、 6.5 9( 1 H.dd, J = 2 および 9 Hz)、 7.1 6 (2 H,d, J = 9 Hz：)、 7.5 8(1 H，d, J = 9 Hz), 7.7 9 C2 H,d, J = 9 Hz),
1 0.7 0( 1 H，ra). (220)- 72 92-96 0.88(3 H，m)、 1.30(1 3 H，m)、
1.72(2 H，m)、 2.38(3H，s)、
3.20(6 H,m)、 4.08(2 H,m)、
4.64(2H,s)、 6.57(1 H,s)、
6.60(1 H,dd, J = 2および 9 Hz)、
7.1 8C2 H,d, J = 9 Hz), 7.58
(2 H,d, J = 9 Hz)、 7.78 (2 H,d,
J = 9 Hz)、 1 0.5(1 H,m).
(208) 34 100-102 0.80(3 H，t, J = 4 Hz), 1.38
(6 H，t， J = 7.2 Hz), 1.80
(7 H,m)、 2 - 37(3 H,s)、 3.1 5
(6 H,m)、 4.04(2 H,t, J = 4 Hz)ゝ
4 - 64(2 H,s)、 6.57(1 H，d,
J = 2 Hz), 6.59(1 H,dd, J = 2 および 9 Hz：)、 7.1 7 (2 H,d, J =
9 Hz)、 7.58(1 H，d, J = 9 Hz),
7 - 80 C2 H,d, J = 9 Hz)、
1 0.70(1 H,ra).
(212) 55 104-105 0.88(3 H,t, J = 4 Hz). 1.30
CI 1 H,m)、 1 -80(6 H,m)、
2.36(3 H，s)、 3.1 5(6 H,m)、
4.04(2 H，t, J = 4 Hz), 4.64
(2 H,s)、 6.53 C 1 H,d, J = 2 Hz),
6.5 S( 1 H,dd, J = 2および 9 Hz)、
7.1 8 C2 H,d, J = 9 Hz), 7.58
CI H,d, J = 9 Hz)、 7.80(2 H,d,
J = 9 Hz)、 1 0.70(1 H，m).
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
/ u f 油 物 D Q fi fi H t j i n
I 9 C 8 H m~)
s 9 4 4 r ? H J u
( 3 H , s ) 3 . I 6 ( 6 H . m)
4. I 4 ( 2 H , t , J = 7 H z )
6 .7 8 .3 ( 1 2 , m) .
参考例 2 3 6 — ( 2 3 —エポキシプロピルォキシ）クマラ ン一 3 —ォ
ン
の製造：
Figure imgf000103_0001
6 — ヒ ドロキシクマラン一 3 —オン 6 .0 g( 4 0 ミ リモル）、 無水炭酸 カ リ ウム 6 .0 g( 4 3 ミ リモル）、 ェピクロルヒ ドリ ン 2 2 . 2 g( 2 4 0 ミ リモル）、 D M F 7 0 の混合物を 7 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応混 合物を冷却し、 固型物を沪別し、 ί戸液から DM Fを減圧で'留去した。 残 渣に酢酸ェチルと水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えて抽出を行った。 有機 層を水洗、 乾燥後、 減圧濃縮して、 7 .4 gの褐色の粘稠油状物を得た。
この油状物に酢酸ェチルとエーテル（ 1 : 4 0 )を加えて還流し、 溶液部 と褐色固型物に分離した。 固型物に上記混合溶媒を加えて、 同様の操作 を 3度繰返した。 溶液部を合わせて減圧濃縮することによって、 表記化 合物の黄色粗結晶を 5 . 9 g (収率 6 1 %)得た。 粗結晶は酢酸ェチルから 再結晶精製することによって純品を得ることができた。
融点 1 0 7 1 0 9 °C ifi一 NMRスペク トル（C D C 13溶液、 Sppm)
2.7 6 ( 1 H，dd, J = 3および 5 Hz)、 2.94 C 1 H , t, J = 5 Hz), 3.3 8(l H，ra)、 4.0 0 ( 1 H，dd, J = 7および 1 0 Hz)、 4.3 2 (1 H,dd， J = 1 0および 3 Hz：)、 4.6 3(2 H，s)、 6.5 8(l H，d, J = 2 Hz)、 6.6 8(1 H,dd, J = 2および 9 Hz；)、 7.5 8 (1 H， d, J = 9 Hz)。 ,
実施例 7 6 6— (3— (N—ェチルー N—へブチルアミ ノ）— 2—ヒ ド ロキシプロピルォキシ）クマラン一 3—オン（化合物番号 2 1 4)の製造：
6—（2，3—エポキシプロピルォキシ）クマラン一 3—オン 2.24g (9.2 3 ミ リモル）、 ェチルヘプチルァミ ン 1.3 6 g( 9.49 ミ リモル）、 無水炭酸力リ ウム 1.3 1 g( 9.48 ミ リモル）、 ァセ トニ ト リル 2 Omg を混合し、 .7 7°cで 1 2時間撹拌した。 放冷後、 沪過によって固形物を 除き、 泸液に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。 有機層に 2 N—塩酸水 溶液を加えて抽出を行い、 油水の中間層の暗褐色の粘稠物と水層を分離 した。 このものに酢酸ェチルと 6 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加えて 抽出を行い、 有機層を乾燥し、 濃縮した。 得られた赤褐色油状物を必要 最小限のエーテルに溶かし、 エーテルの 2〜3倍量のへキサンを徐々に 加えた。 この時暗赤褐色の沈殿物が生成し、 ガラス壁に付着した。 沈殿 物を再度エーテルに溶かして、 へキサンを加える操作を 2〜3回緩返し た。 溶液部を合わせて濃縮し、 黄褐色油状物 1.6 6gを得た。 このもの のシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（エーテルで展開）で原点物質を 除くことによって、 淡黄色油状の表記化合物を 1.1 1 g (収率 3 4 %)得 た。 — NMRスペク トル（C D C 13溶液、 Sppm)
0.8 8 (3 H，t, J - 7 Hz)、 1 .0 3 ( 3 H , t , J = 7 Hz), 1 .0〜
1 .6(1 O H, m)、 2.6 0(6 H，m)、 3.9 5 ( 1 H.brs), 4.0 2(3 H，m)、 4.6 2 (2 H ,s)N 6.5 8 ( 1 H ,d， J = 2 H z)、 6.6 7 ( 1 H , dd, J = 2および 9 Hz)、 7.5 3 ( 1 H ,d, J = 9 Hz)。
実施例 76と同様にして相当する原料化合物から表 7' の化合物を得た。
表 Γ
Figure imgf000105_0001
実施例 7 7 6—（3— (N—ェチルー N—ヘプチルアミ ノ）一 2— ヒ ド ロキシプロ ピルォキシ）クマラン一 3—オンの P— トルェン スルホン酸塩（化合物番号 2 1 6)の製造： p— トルエンスルホン酸 · i水和物 0.6 0g(3.2 ミ リモル）の トルェ ン溶液の共沸脱水によつて得た無水 P— トルェンスルホン酸を 1 0 の 酢酸ェチルに溶かし、 得られた溶液を 6—（3—（N—ヱチルー N—ヘプ チルアミ ノ）一 2ー ヒ ドロキシプロ ピルォキシ）クマラン一 3—オン 1.1 1 g(3.2 ミ リモル）の酢酸ェチル溶液に加えた。 室温で撹拌中に 結晶が析出したので、 結晶を沪取して滅圧乾燥して表記化合物を淡黄色 結晶として得た。 収量 1. i 5g (収率 70 %)。
融点 20. 9〜 1 2 1 .0°C。
参考例 24 6—（ 3—ョー ドプロ ピルォキシ）クマラン一 3—オン
C の製造：
Figure imgf000106_0001
6ーヒ ドロキシクマラン一 3—オン 3.0g(2 0 ミ リモル）、 1 , 3 - ジョ一 ドプロパン 2 3.7 g( 8 0 ミ リモル）、 炭酸力 リ ウム 5.5 2 g( 4 0 ミ リモル）に DMF 2 Omi を加え室温で一夜撹拌した。 沈殿を口別し、 DMFを減圧下で留去した後シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（溶 出液、 へキサン：酢ェチ == 7： 3)で精製し、 表記化合物の黄色結晶 4.2 2gを得た。 収率 6 6 %
1H— NMRスペク トル（C D C13溶液、 Sppm)
2。 3 2 C2 H .quintet, J = 6 - 3 Hz), 3.3 8(2 H，t, J = 6.3 Hz), 4。 1 4(2 H,t， J = 6 Hz：)、 4.64C2 H,s), 6.5 ~ 6.8 ( 2 H ,m)、 7 - 5 8 C 1 H,d, J = 9 Hz)。
実施例 7 8 6—（3—（2—ェキソ—ノルボルニル）ァミ ノ プロピルォ キシ）クマラン一 3—オン（化合物番号 1 6 6)の製造： 6—（3—ョ一ドプロ ピルォキシ）クマラン一 3—オン 0.9 5 4 g(3 ミ リモル）、 2 -exo-アミ ノ ノルポルナン 0.3 6 6 g(3.3 ミ リモル）、 炭酸力リ ウム 0.6 9 0 g(5 ミ リモル）にァセ トニ ト リル 1 0 m を加え 室温で 4時間撹拌した。 減圧下にァセ トニ ト リルを留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー（溶出液ジクロロメ タン：メ タ ノ ール = 1 0 : 1：)で精製した。 さらに、 へキサンに溶解し、 不溶物を口別し、 へ キサ,ンを減圧下に留去して、 標記化合物 0.3 6gを得た。
— NMRスペク トル（C D C 13溶液、 S ppm)
0.8 5〜 1 .7 5 (1 0 H，m)、 1 .7 5 ~ 2.3 ( 4 H，m)、 2.4 5〜
2.9 (3 H,m)、 4.1 1 (2 H,t, J = 6 Hz), 4.6 i (2 H,s)、
6.4 9 ~6.7 5 (2 H,m)、 7.5 1 ( 1 H ,d, J = 9 H z)。
実施例 7 9 6—（3 —（2—ェキソーノルポルニル）ァミ ノ プロ ピルォ キシ）クマラン一 3—オン . P— 卜ルェシスルホン酸塩（化 合物番号 i 6 8 )の製造：
6—（3— (2—ェキソ—ノルポルニル）アミ ノ ブ口 ピルォキシ）クマラ ン— 3—オン（0.6 ミ リモル）をエタ ノ ールに溶解し、 p— トルェンスル ホン酸♦ 1水和物 0.0 7 5 g(0.6 ミ リモル）のエタノ一ル溶液を加え た。 エタ ノールを減圧下留去し、 標記化合物の黄色結晶 0.2 4gを得た。 収率定量的。
融点 i 1 8〜 1 2 4 °C
実施例 8 0 6— (3—（N—ェチル， N—ヘプチルアミ ノ）プロピルォキ シ）一 3— ヒ ドロキシクマラ ン（化合物番号 4 5 0 )の製造： 6—（3— (N—ェチル N—へプチルアミ ノ）プロ ピルォキシ）クマラ ン — 3—オン 0.5g(l .5 ミ リモル）、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.1 5g (3.6 ミ リモル）、 エタ ノール 1 Οπι^ を室温で 3時間撹拌する。 その後、 溶媒を減圧留去し残渣に水とジクロロメ タンを加え抽出する。 ジクロロ メタン層を水洗し硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥し濃縮することにより 目的物 0 ,4 1 g (オイル）を得た。 （収率 8 0 %)
^H— NMRスペク トル（CDC13溶液、 δρρπι)
0 .8 8 C3 H，m)、 1 .0 1 C3 Η , t, J = 7 .2 Ez 1 .3 0 (6 H ,m)、 1 .8 2 (4 H，ra)、 2 .5 0 (6 H ,m)、 3 .9 9 C 2 H , t, J = 5 Hz), 4 .5 0 (2 H,m), 5 .3 0(l H,ra)、 6 .4 5 ( 1 H，s)、 6 .5 0 ( 1 H， dd, J = 2および 9 Hz：)、 7 .2 9 C l H ,d, J = 9 Hz)。
実施例 8 1 5 -C3 —(N—ェチルヘプチルァミノ）プロピルォキシ）一
1 ーヒ ドロキシィ ンダン（化合物番号 5 0 0 )の製造： 6 —（3—(N—ェチルヘプチルァミ ノ）プロピルォキシ）クマラン一 3 一オンのかわりに、 5 —(3—(N—ェチルヘプチルァミ ノ）プロピルォ キシ）ィ ンダノ ンを用いて同様にして 5 —（3—(N—ェチルヘプチルァ ミ ノ）プロ ピルォキシ）一 1 ー ヒ ドロキシィ ンダンを油状物と して得た。
— NMRスペク トル（C D C 13溶液、 3ppm) - 0 .8 9 (3 H，t， J = 7 Hz)、 1 .0 3 C 3 H , t, J = 7 Hz), し 2〜
2 .2 C I 2 H,m), 2 .3 ~ 3 . 1 ( 8 H ,m)、 3 .7 2 ( 2 H，q， J = 7 H z)、 4 .0 0 C2 H ,t, J = 7 Hz), 5 . 1 8(l H，m)、 6 . 8 0 ( 2 H，m)、 7 .3 0 C 1 H ,d, J = 9 Hz)。
実施例 8 2 (3 —ォキソ一 6 -クマラ ノ キシプロ ピル）ジェチルへプチ ルアンモニゥム . ブロミ ド（化合物番号 2 8 6 )の製造： 3 —（N—ェチルー N—ヘプチルァミ ノ）プロ ピオキシクマラン一 3 — オン 2 .7 g(8 . 1 ミ リモル）、 臭化工チル 1 2 g、 ァセ トニ ト リル 4 0 m の溶液を 8時間還流した。 その後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリ カ ゲルカラムクロマ トグラフィ一（c H2C1/C H30 H= 9 5~9 0 5 ~ 1 0：)で精製することによ り目的物 2 .8 g (収率 7 8 %)を得た。 融点 1 0 6 ~ 1 0 8 °C
- NMRスペク トル （C D C 13溶液、 δρρπι) 0.9 0 (3 H ,t, J = 5 Hz)、 1 .2〜 し 8 ( 1 6 H ,m)、 2.4 5 C2 H , m)、 3.3 ~ 3.8 (8 H,m)、 4.3 0 C 2 H , t , J = 5 Hz), 4.6 3 (2 H ,s)、 6.5 8 ( 1 H，d, J = 2 Hz)、 6.6 3 ( 1 H ,dd, J = 2.9 Hz), 7。5 6 (1 H，d, J = 9 H2)。 実施例 8 3〜 1 0 2 実施例 8 2と同様にして相当する原料化合物から表 8の化合物を得た ( 表 8 R2
® I
R 1 _ CH2CH2CH2N-R3 Br
R
実施例 Nc 化合物 収率 ι¾ί1^ !H-NMRスぺク トル（CDC13溶液、 Sppm) No. 番 号 (%) (。c)
83 (287) 35 145-149 0.88(3 H，m)、 1.2〜 1.9(1 6
(分解） H，m)、 2 - 1 6(3 H，s)、 2 - 45(2
H,m)、 3.3〜3.9(8 H,m)、
4.30(2 H,t, J = 5 Hz)、 4.60 (2 H,s)、 6.56(1 H,s)、 7.38 ( 1 H,s).
84 (288) 48 47-50 0.88(3 H,m)、 1 .46(1 6 H，m)、
2.44(2 H,m)、 2.52(3 H,s)、 3.3〜3.8(8 H,m)、 4.26(2 H, t, J = 5 Hz), 4.56(2 H,s)、
6.3 7(2 H,s).
85 (289) 72 66-70 0.88(3 H,t， J = 5 Hz), 1 .46
( 1 6 H,m)、 2.44(2 H，m)、 3.26 -3.82(8 H,m)、 3.98(3 H,s),
4.32C2 H,t, J = 5 Hz), 4.6 6 (2 H，s)、 6.74(1 H,d， J = 9 Hz), 7.38 C 1 H.d, J = 9 Hz). 86 (291) 59 142-144 0.90(3 H，m)、 1.48(1 6 H,m)、
(分解） 2.52(2 H，m)、 3.58(8 H，m)、
4.40C2 H,t, J = 5 Hz)v 4.66
(2 H,s)、 6.74(1 H，s)、 7.64
87 (293) 52 103-107 0.9~2.0(2 1 H，m)、 2.44
(2 H，m)、 3.2~4.0(8 H,m)、
4 - 30 C2 H,t, J = 5 Hz)、 4-62
C2 H.sX 6.56(1 H，d， J = 2 Hz),
6.60(1 H,dd， J = 2.9 Hz)、
7.56 ( 1 H，d, J = 9 Hz).
88 (470) 91 110-114 0.90(3 H,m)、 1.38(1 8 H，m)、
1.70(2 H，m)、 2.24(2 H，m)、
3.42 (7 H,m)、 4.05(2 H，m)、
4.50(2 H,m)、 5.35(1 H，m)、
6.38(1 H，s)、 6.40(1 H.dd,
J = 9 Hz)、 7.38(1 H,d, J = 9
Hz).
89 (634) 87 51-61 0.68(3 H，t, J = 5 Hz)、 0.9〜
1.8(1 5 H,ra)、 1.94(3 H，s)、
2.1 3(6 H，m)、 3.0〜 3.7 (8 H， m)、 4.1 0 (2 H,t， J = 5 Hz),
6.56Cl H,d, J = 2 Hz)、 6.62
C 1 H.dd, J == 2および 9 Hz)、
7.24Cl H,d, J = 9 Hz).
90 (820) 55 64-69 0.89 (3 H,t, J = 5 Hz),. 0.98
(3 H,t, J = 7 Hz)、 1.1〜2.7
(25 H,m)、 3.2~ 3.8 (8 H，m)、
4.20 (2 H,t, J = 5 Hz：)、 6.36
(1 H，d, J = 2 Hz), 6.48(1 H, dd, J = 2および 9 Hz), 7.76 ( 1 H d, J = 9 Hz). 91 (870) 70 63-72 0.8 8 (3 H,t, J = 5 Hz), 1 .1
2.0(2 2 H,m)、 2.3 4(2 H m)、 - 0 6 ^ 3ジゝ 3 · 0 υ ^δ ϋ 3^
4 - 11 β DC O trjl,t, J T 一 O THJr
— ZrAヽ b G . o o 4 A (3 Η,πΟ. . · no 丄 Ui5〜丄丄
'、- 5 (3 H,t, J = 7 Hz), 1♦ 1 2 · 5 h m 、 - 〜3 丄 ] 111，
4.0 7 (2 H t J = 5 Hz), 6.2 6.8(3 Η,π ·
93 (420) 70 102~lUb U . a C H , t , J = b H 1 1 . U
(3 H,t, J = 7 Hz), 1 .1 -2 - 0 (24 H m)、 2.3(2 H,m 3.0
10 3.8 (9 H,m)、 4.1 0 C2 H.t, J =
6.36(1 H dd, J = 2および 9 Hz)、 6.96(1 H d, J = 9 Hz).
94 C £3ヽ ίΰ U . o o o rl t, J — D riZ ^ 丄 . ^
2.0(2 2 H m 2.4 5(5 H m 3.2 3.9(9 H,m 4.3(2 H t J T 一一 ID TMJZヽ R U A T —
、 D - 7/ R 1
15 り 丄 ·Η,(1， 」 一
Hz)、 6.8 0 ( 1 H dd, J = 2および 9 Hz)、 7.49 C 1 H ,d, J = 9 Hz).
95 (770) 82 67-79 0 - 8 8(3 H.t, J = 5 Hz)、 1 .卜
Δ ^ D Δ Π U r TJi mジ、、 ά Π - o Q D V.41 r tJl »m„ ジヽ、 q つ 〜 Q Q tj M A i C\ C u 一 C G 1 "LJ 一 t , J — D n z ( . tD iD ^丄 Jd ,dd, J — J
20
J = 2 Hz)、 7.1 0(1 H,d, J = 9
Hz).
Figure imgf000112_0001
101 (294) 58 142-146 1.0 2.2(9 H,m)、 2.44(6 H, m)、 3.70(5 H m)、 4 - 30 (4 H, m)、 4.62(2 H s)、 5.6 6.2 . rl , D - u U 丄 rl , Q, J 一 ϋζ 、
6.65 ( 1 H,dd, J = 2および 9 Hz：)、 7.54 C 1 H ,d, J = 9 Hz).
102 (1024) 91 139-141 0.88 (3 H,t J = 5 Hz)、 1.2
· 3 · >3 υ ν. -Π· » ill
3.2~3.8(8 H m)、 4.1 2(2 H t, J = 5 Hz)、 6.7 7.4(9 H,m). 参考例 2 5
3— ヒ ドロキシフタルイ ミ ドの製造：
3— ヒ ドロキシフタル酸 3.6 4 （0.0 2モル） と 2 5 %アンモニ
ァ水 5.6 1 (0.0 4モル） を 5 0mi2 sus 3 1 4製ォー トクレーブ
に仕込み、 撹拌下 1 9 0°cにて、 6時間反応を行った。 室温に徐冷後、
反応液を濃塩酸にて P H 2に調製し析出した結晶を吸引濾過し真空乾燥
することにより、 目的化合物 1 .4 5 （収率 4 5 %) を得た。
ェ！！— NMRスペク トル （C D C 1 3 δ ppm) 6.9 - 7.5 (m 3 H) 、 3.6— 4.2 (br, 2 H) 。
参考例 2 6
3— ( 3—ョー ドプロ ピルォキシ） フタルイ ミ ドの製造 ：
3— ヒ ドロキシフタルイ ミ ド 1 .3 0^ (0.0 0 8 0モル） と 1 , 3 ージョー ドプロパン 9.5 7 （0.0 3 1 9モル） 炭酸力 リ ウム 1 . 6 5 (0.0 1 2 0モル） 及びジメチルホルムァミ ド 3 を 1 0 0mi2 パイ レックス製丸底フラスコ内に仕込み、 常圧、 室温、 窒素下において 5時間撹拌しながら反応を行った。 反応混合液はロータ リ一式ヱバポレ —ターにて溶媒留去後シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー（展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 5Z1 (vZv) ) にて分離精製を行い、 目的 化合物 1 .2 4 （収率 49 %) を得た。
— NMRスペク トル （C D C 13，， δ ppm)
7.0 - 7.8 Cm, 3 H) 、 5.7 (b r , 1 H) , 4.40 ( t， 2 H , J = 7 H z) , 3.28 (t， 2 H, J = 7 H z ) , 2.30 C t t , 2 H , J = 2 , 7 H z：) 。
実施例 1 0 3
3 - (3— (N，N—ジー n—ブチルァミ ノ） プロ ピルォキシ） フタル イ ミ ド （化合物番号 9 40 ) の製造：
3— (3—ョ一 ドプロピルォキシ）フタルイ ミ ド 0.7 2 （0.0 0 22 モル） とジー n—ブチルァミ ン 0.3 6 （0.0 02 8モル） と炭酸力 リ ウム 0.45 （0.0 0 3 2モル）及びァセ トニ ト リル 1 5πώを 1 0 0 パイ レックス製丸底フラスコ内に仕込み、 常圧、 窒素下にて、 還流下 4時間撹拌しながら反応を行った。 反応渥合液を室温まで徐冷後ロータ リ一式エバポレーターにて濃縮しシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー
(展開溶媒： ジクロロメタン Ζメタノール = 1 0 / 1 ( νΖ V ) ) にて、 目的化合物 3〜0 ,52 （収率 7 3 %) を得た。
!H-NMRスペク トル （CDC 13溶液， Sppm)
7.0 - 7.6 (m， 3 H) 、 4.3 6 ( t， 2 H， J = 7 H z) 、 2.4 — 3.0 Cm, 6 H) 、 1 .8 - 2.2 Cm, 2 H) , 1.1— 1.8 Cm, 8 H) , 0.9 2 ( t , 6 H, J = 6 H z：) 。
実施例 1 04
実施例 1 0 3と同様にして化合物番号 9 42の化合物を収率 43 %で 得た。
iH— NMRスペク トル （C D C 1 3溶液， Sppm)
7.8 4 (d , 1 H， J = 7 H z ) N 7.3 - 7.6 (m， 5 H) 、 7.2 4 (d d , 2 H, J = 2 , 7 H z ) , 4.1 7 ( t， 2 H , J = 7 H z ), 2.2 - 2.7 (m, 6 H) , 1 .9 3 (m, 2 H) , 1 .1 - 1 - 7 (mi2， 8 H) ^ 0.8 9 ( t， 6 H , J = 5 H z：) 。
実施例 1 0 5 化合物（1 1 9 6)の製造：
6 - ヒ ドロキシクマラン - 3 -オン 4.4 g (3 1 .9 ミ リモル） 、 参 考例 1 3で製造して得た化合物 5.5 g (2 7.3 ミ リモル） 、 炭酸力リ ゥム 4.8 g ( 3 4.8 ミ リモル） 、 トルエン 1 2 0 m 1 の混合物を 3 0 時間還流した。 冷却後固体を濾別し濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラム クロマ トグラ フ ィ ー （C H2C 1 2/M e O H、 = 9 5/5 ) で精製する と目.的物が収率 4 2 %で油状物と して得られた。 . iH-NMRスぺク トル （CDC13溶液、 Sppm)
1.70 (12H，tn)、 2.56 (6H，m)、4.15 (2H， t， J = 7Hz)、4.64 (2H，s) 、 6.58 (lH,d,J = 2Hz) 、 6.65 (lH，dd， J = 2および 9Hz) 、 7.57 ClH,d, J = 9Hz)0 実施例 1 0 6 ~ 1 2 9
実施例 1 0 5と同様にして相当する原料化合物から表 9の化合物を得 た。
表 9 実施例 化合物 収率 融点 iH-NMRスぺク トル （CDC13溶液、 Sppm)
No. 番 号 (%) 〔。c)
106 (1164)' 66 2.00(2H,n 、2。48(6H，n 、3.74(4H,m)、4.i2
(2H,t,J=7Hz)、4.64(2H，s)、6.58(lH,d,J-2 Hz)、 6.64(lH,fdd, J=2および 9Hz)、 7.58C1H, d，J=9Hz)
107 (1108) 77 油状物 1.5~1.8(6H,ra)、2.0~2.2(2H,m)2.7~3.5(6H, m)、4.03(2H，t，J=7Hz)
108 C1188) 59 油状物 1.6~2.7C10H,m) 2.2~2.8C6H,ra)^4.20(2Hft
J=7Hz)、4.66(2H，s)、6.6(2H,m)、7.50aH,d，
J=8Hz)
109 (1136) 62 - 1.8-2.2(7H， m)、 2.6-3-9C6H， m)、 4.18(2H, t ,
J=7Hz)、4-70(2H，s)、6.6~7.2(llH,m)、7.58
ClH,d,J=8Hz)
110 (1184) 53 178-182 2.08(2H，q,J-7Hz)、2.53(4II,m)、2.59(2H，t,
•J=7Hz)、3.20(3H,s)、3.43(2H,s)、3.86(4H, m)、4.15(2H，t,J=7Hz)、4.63(2H,s)、6.59aH sX6.64aH,d,J=9Hz)N7.57ClH,d,J=9Hz
7.92(lH,s)
111 (1100) 25 1.7~2.3C6H , m) , 2.65 C6H , m) , 4.14C2H , t , J=7
Hz)、4-64(2H，s)、6.58(lH，s)、6-66(lII,dd，J =2および 8Hz)、7.57(lH,d, J=8Hz)
112 (1104) 20 7.50(d,lH，7Hz)、6.5~6.8On,2H)、4.58(s,
2H),4.16Ct,2H,7Hz), 2-8-3.6Cm,6H),2.0- 2-6(m,5H)、1.05(d，3H，7Hz)
113 (1112) 30 7.54(d,lH,7Hz)、6.5-6.7(2H)、4.6(s,2H)、
4.08Ct,2H,7Hz)U.9-3.0(m,7H)a.3-1.8C6
H)、1.08(d,3H,7Hz)
114 (1116) 22 7.52(d，lH，7Hz)、6.5-6.7(2H，m)、4.50(s,2
H)、4.03(t,2H，7Hz)、2.7-3.6(6H,m)、1.3-
2.6(ra，7H)、0.83(s，3H)
Figure imgf000117_0001
125 (1172) 64 1.97(2H， m)、 2.56 (2H， t， 7Hz)、 2.74(8H， m)、
4.09(2H，t，J-7Hz)、4.63(2H，s)、6.56(lH,s)、 6.62(lH,dd,J=2および 8Hz)、7.56(lH,d,J-8 Hz)
126 (1176) 52 7.53(d, 1H， 7Hz)、 6.6-6.8(m, 2H)、 4.60(s ,
2H),4.12Ct,2H,7Hz)
127 (11.80) 69 7 · 55(d ,lH,7Hz), 7.3-7- 5C5H, m)、 6.6-6.8(m，
2H)v4.43Cs,-2H),4.08(t,2H,7Hz),2.8-3.5 Cm,12H),2.2-2.4Cm,2H)
128 (1192) 37 0.88(3H,(i,J=7Hz)、0.94(3H，d,J=7Hz)、l- 2.9a4H,m),4-12C2H,t,J=7Hz),4.62C2H,s) 6-56(1 5)、6.62(11!,(1(1, 2ぉょび8 )、 7.56ClH,d,J=8Hz)
129 (1129) 75 7.55(d,lH,7Hz)、6.5- 6.8(2H,m)、4.60(s，
2H)、 4.10( t , 2H, 7Hz)、 2.3- 3.0(6H， m)、 1.2- 2.2(6H,m)、0.87(d，6H,7Hz)
129-1 (1272) 44 油状物 S7.55(d，lH,J=9Hz)、 S6.5- 6.7(m，2H)、 S
4.62(s,2H), S4.10(t,2H，J=7Hz)、 SS.S- S.Km H) 2-8(m,4H)、 d 1.1- 2-2(m, 7H)、 S0.90(t,3H,J=6Hz)
129-2 (1276) 52 171-175 S7.55(d,lH,J=9Hz)、 S6.6-6.8(m,2H)、 8
4.62(s,2H), δ 4.16Ct,2H,J=7Hz), δ 3.2- 3.5(m,2H)、 53.72(t,2H,J=7Hz), δ 1.2- 2.8 (m.lOHX 80.92(d，6H,J=7Hz)
129-3 (1280) 82 油状物 57.56(d,lH,J=9Hz)^ 36.6-6.8(m,2H)、 8
4.72(s,2H)、 δ 4.12(t,2H,J=7Hz), 84.15(q 2H，J=7Hz)、 δ 3.70Ct,2H,J=7Hz), 32.5-3.2 (m，4H)、 δ 1.6-2.4(m,7H)、 δ 1.24(t,3H, J=7 Hz)
129-4 C1284) 51 148-153 S7.54(d，lH,J=9Hz)、 56.5-6.7(m，2H)、 δ
6.0(br,lH)、 δ 4.62(s，2H)、 d 4.09(t,2H, J= 7Hz)ゝ 52-96(s,3H)、 δ 1.5-3.5Cm,13H)
Figure imgf000119_0001
129-13 (1320) 60 l.l~3.4(13H，m)、4.05(3H,m)、4.62(2H，s)、
6.58aH，d,J=2Hz)、6.68(lH，cid,J=2および 8 Hz)、7.24(5H,m)、7.55(lH,d，J=8Hz)
129-14 (1324) 95 2.3~4.1(13H,m)、4.20(lH，s)、4.58(2H,s)、
6.53(lH，d，J=2Iiz)、6.63aH，dd，J=2および 8 Hz),7.27(9H,m),7.52(lH,d,J=8Hz) t
129-15 (1328) 68 油状物 87.0-7.6(m，lH)、 86.7-6.9(m,2H)、 δ 6.21
(s，lH)、 S4.09(t,2H,J-7Hz)、 S2-9- 3.1(m 2H)、 δ 2.5- 2.8(m，4H)、 δ l.l-2.2Cm,9H)
129-16 (1332) 89 油状物 57.0-7-6(m,8H)、 S4.32(t，2H，J=7Hz)、 δ
2.9-3.2(m,4H)、 δ 2.4-2.7(m，3H)、 δ 1.2- 2.3Cm,8H)
129-17 (1336) 79 油状物 S7-73(d,lH，J=7Hz)、 δ 7-0- 7.4(m,7H)、 δ
4.12(t,2H,J=7HzX 83.16(s，3H)、 S 2.7- 3.20n,2H)、 8し 0-2.7(ra，13H)
129-18 CI 340) 85 油状物 δ 7.73(d,lH,J=7Hz) 57.1-7.4Cm,5H), δ
6-4-6.6(m,2H), 84.14(t,2H， J=7Hz)、 S
3.90(s,3H)、 S2.56(s，3il)、 S 1.8- 3.6(m, 15H)
129-19 (1344) 69 66-70 S7.62(d,lH,J=9Hz)、 S7.0-7.4(m，5H)、 S
6.4-6.7(m,2H)、 S7.94(s,lH)、 S4.22(t，2H, J=7Hz)、 δ 3.2-3.6(m，2H)、 δ 2.9- 5.2(m,2H)、 S 1.6-2.8(m，llH)、 32-04(s，3H) 実施例 1 3 0 化合物（ 1 1 9 8 )の製造：
化合物（1 1 9 6)2g(l 0 ミ リモル）をァセトニ ト リル 3 0mlに溶解
し、 瀵塩酸 1 .0g(l 0.2 ミ リモル）を加えて 0.5時間撹拌を続けた。
その後滅圧下で溶媒を留去し、 残渣を酔酸ェチル Zエーテルから結晶化
すると目的物を収率 2 9 %で得た。 融点 2 5 8〜2 6 0 °C iH— NMRスペク トル（C D C 13溶液、 Sppm)
1 - 8~3.8 (1 8 H，m)、 4.1 7(2 H，t, J = 5 Hz)、 4.6 4(2Ή, s)、 6.6 0 ( 1 H ,d, J = 2 Hz)、 6.6 4 ( 1 H，dd， J 2および 9 Hz)、 7.5 2 ( 1 H ,d, J = 9 Hz：)。 実施例 i 3 1〜 1 4 9 実施例 1 3 0と同様にして相当する原料化合物から表 i 0の化合物を 得た。 表 1 0
実施例 化合物 収率 融点 -NMRスぺク トル （CDCi3溶液、 S ppm)
No. 番 号 (%) (°C)
131 C1110) 81 I47~l5l 1.8~2.0(6H,m) 2.1~2.3C2H,m) 2.8~3.6
(6H，m)、4.27(2H，t,J=7Hz)、4.80(2H,s)、 6.83(111，(1(1， 5ぉょび8 ：)、6.9(111,(1,>1= ヽ ヽ ヽ
5Hz)、7.62(lH，d， J=8Hz)、 10.3ClH,br,s)
132 (1186) 76 〉300 2.33(2H,br，s)、3.14(3H，s)、3.28(6H,m)、
3.56(2H，s)、3.76(4H，m)、4.24(2H,t，J=7Hz：)、 4.75(2H，s)、6.71(lH,d,J=9Hz)、6.80(lH,s)、
133 (1114) 95 170-173 7.58(d，lH，7Hz)、6.5〜6.8(2H)、4.62(s、2H)、
4.20(t，2H，7Hz)、3.4~3.6(m,2H)、2.8〜3.3 m， 、丄 -乙〜乙 . o^m, gjン、丄 · 3δ (！， ， /ttzジ
'134 C1118) 88 l 82-184 7.58(d，lH,7Hz)、6.4~6.8(2H)、4.55(s,2H)、
4.10(t，2H,7Hz)、3.0~3.8(6H)、1.0~3.0On,
7H)、0.85(d，3H,7Hz)、11.2(br，lH)
135 C1122) 85 204-207 7.57(d，lH，7Hz)、6.5~6.7(2H)、4.61(s，2H)、
4.8(t,2H，7Hz)、3.5~3.8(m，2H)、3.0~3.4(m， 2H)、 2.4-2.8(m、 2H)、 1.6~2.2(7H , br)、 1.05 (d，3H，7Hz)、12.4(br,lH)
136 (1126) 93 183-187 7.50(d，lH,7Hz)、6.6~6.8(2H)、4.70(s,2H)、
4.20(t,2H, 7Hz)、 2.9-4.0(4H)、 1.9-2.2(2H)、 1.5-2.0(6H)、 1.4(d , 6H， 7Hz), 10.4Cbr， 1H)
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
149-7 (1310) 95 237-239 δ 7.56Cd, IH, J=9Hz)^ δ 6.84(d, 1H, J=2Hz),
δ 6 - 80(dd, 1H, J=2 , 9Hz), S 4.72Cs, 2H), δ 4.64Ct,2H,J=5Hz), δ 3.4-4.0(m，6H)、 δ 1.8 -3.0(m，5H)、 d 11.2(br，lH)、 57.2-7.40n， 5H)
149-8 C1322) 95 124-132 1.6~4.4(15H,m)、4.60(2H，s)、4.74(lH,ni)、 .
6.62(2H,m)、7.25(5H,m)、7.52(lH,d,J=8Hz)
149-9 (1326) 83 98-105 2.7~4.2C12H,m),4.32ClH,s),4.58(3H,mX
6.50(111,5)、6.55(：111,(1(1，<1=2ぉょび8 )、
7.24(9H，ra)、7.50(lH，d，J-8Hz)
149-10 (1330) 93 178-182 S7.0-7.6(m,UH)、 S6.7-6.9(m,2H)、 S
6.23〔s，lH)、34.16(t,2H，J=7Hz)、 83.5- 3.8(m,2H)ゝ δ 3.0- 3.4(m，2H)、 δ 2-3-2.9(m, 4H)、 52-64(d,2H,J=7Hz), δ 1.6- 2.30n，5H)、 S 12.5Cbr,lH)
149-11 (1334) 94 162-167 S 7.0-7.6(m，8H)、 84.34(t,2H， J=7Hz)、 8
3-3-3·80η，2Η)、 δ 1.4- 3.3(m， 13H)、 δ 11.0 Cbr.lH) · ·
149-12 (1338) 95 206-208 S7.74(d,lH,J=7Hz)、 S7.0-7.4(m,7H)、 δ
4.24Ct,2H,J=7Hz) 83.4-3.8(m,2H)、 S 2.8 -3.4(m，4H)、 81.7- 2.8(m，9H)、 83.09(s，3H
149-13 (1342) 90 油状物 S7.76(d,lH，J=7Hz)、 S7.1-7.4(m，5H)、 δ
6-4-6.6Cm , 2H), δ - 16(t , 2H , J=7Hz), δ
3.92(s，3H)、 83-2-3.8(m，4H)、 82-56(s, 3H)^ 81.8-3.2(m，ilH)、 δ 10.7(br,lH) 実施例 1 50 化合物 （ i 1 40) の製造：
実施例 1 3 0と同様に濃塩酸のかわりにリ ン酸を用いて反応を行い
目的物を収率 8 0 %で得た。
融点、 1 46〜 1 55 °C
_ NMRスペク トル （C D C 13溶液， 8 ppm) 化合物 1 1 39と同じ。 実施例 1 5 1 化合物 （ 1 1 42) の製造 ：
実施例 1 3 0と同様に濃塩酸のかわりに硫酸を用いて反応を行い、 目 的物を収率 9 2 %で得た。
融点 1 0 7〜 1 1 0。C
— NMRスペク トル（C D C 13溶液， δ ppm)
化合物 1 1 3 9と同じ。
実施例 1 5 2 化合物（ 1 1 7 1 )の製造：
化合物（1 1 6 8)0.3 5 g( 1.1 ミ リモル）、 臭化工チル 2m£
(2 6.8 ミ リモル）、 ァセ トニ ト リル 1 2 mlの混合物を 1 0時間還流し た。 冷却後、 濃縮し、 残渣をエーテルで洗浄し、 目的物を収率 4 0 %で 得た。
融点 2 0 5〜 2 0 9 °C
iH— NMRスぺク トル（C D C 13溶液， S ppm)
1 .2 3 C6 H ,d, J = 7 Hz), 1 .3 2 ( 3 H , t, J = 7 H z)、 2.2 8(2 H，m)、 2.9 4 (2 H ,m), 3.5 4 (6 H,m)、 4.1 6 (4 H,m)、 4.5 8 (2 H，s)、 6.5 5 ( l H,s)、 6.6 0 ( 1 H，dd， J - 2および 8 H z)ヽ 7.3 0 ( l H,d， J = 8 Hz)。
実施例 1 5 3 化合物（ 1 1 6 6：)の製造：
化合物（ 1 1 6 4)0.6 9 g( 2.5 ミ リモル）を酢酸ェチル 5 mlに溶解 する。 別に p一 トルエンスルホン酸 1水和物 0.4 9g(2.5 ミ リモル）を トルエン 1 0mlで加熱還流し水抜きを行った後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣に酢酸ェチル 5mlを加えて溶解する。 この溶液を、 先に調整した酔酸 ェチル溶液に室温で徐々に加え、 泸過して乾燥することにより 目的物を 収率 8 5 %で得た。 融点 1 6 2— 1 64 °C ifi— NMRスぺク トル（C D C 13, S ppm):
2.3 6(3 H,s)、 2.4~ 3.4(6 H,m)、 3.6 0(2 H，m)、 4.0 3
(6 H,m)、 4.6 2(2 H,s)、 6.47 ( 1 H，d， J = 2 Hz)、 6.5 4(1 H，dd, J - 2および 9 Hz)、 7。 1 6(2 H,d， J = 9 Hz)、 7.5 3(1 H d, J = 9 Hz), 7.7 6 (2 H，d, J = 9 Hz)、 1 1.2(1 H,brs)0 実施例 1 5 4〜 1 9 1 実施例 1 5 3と同様にして相当する出癸原料から下記表 1 1の化合物 を得た。
表 1 1 実施例 化合物 収率 融点 ^-MMRスぺク トル （CDC13溶液、 Sppm)
No. 番 号 (%) C°o)
• 154 (1190). 90 100-102 1.6~2.7(10H,m)、2.2~2.8(6H，nO、2.42(3H，
s)、4.28(2H,t,J=7Hz)、4.78(s,2H)、7.30 (2H， d , J=7Hz)、 7.60(1H， d, J=8Hz)、 7.80(2
H，d，J=7Hz)
155 (1139) 68 184-189 1.8~2.2(7H，m)、2.35(s，3H)、4-23(2H，t，J
-7Hz)、2.6~3-9(6H，m)、4.75(s,2H)、6.7~ 7-4aiH,n 、7.65(lH,d，J=8Hz)、9.4(lH, br)
156 (1102) 60 106-108 2.0~3.KllH)、3.32(2H,m)、3.84(2H，n 、
4.08(2H,t,J=7Hz)、4.61(2H,s)、6.48(lH，
3)、6.56(111，(1(1， 2ぉょび8112)、7.15(211, d,J=7Hz)、7.52(lH，d，J-8Hz)、7.74(2H,d， J=7Hz) 157 (1170) 80 163-167 1.24C6H， d , J=7Hz)、 2.35(3Η， s)、 2.42C4H，
m)、3.40(4H,m)、4.09(2H,t,J=7Hz)、4.12
(2H，ra)、4.62(2H,s)、6.48(lH,s)、6.55(lH,
<1(1, 2ぉょび8¾)、7.16(211，(1, 7112)、
7.55(lH,d,J=8Hz)、7.76(2H，d,J=7Hz)
158 (1174) 72 188-195 2.2~4.1(15H)、4.16(2H,t，J=7Hz)、4.67(2
H，s)、6-59(lH，s)、6.64(lH，dd， J=2および 8Hz)、7.23(2H,d,J=7Hz)、7.59(lH,d,J=8 Hz)、7.76(2H，d,J-7Hz)
159 (1200) 84 7.53(d,lH，7Hz)、6.6-6.8(2H，m)、4.62(s,
2H)、4.14(t，2H,7Hz)、2.5~3.4(m，6H)、1.0 -2.4(m,7H)、0.90(s，9H)
160 (1204) 65 170-173 7.56(d，lH，7Hz)、6.5- 6.7(m，2H)、4.66(s，
2H)、4.08(t，2H，7Hz)、2.8- 3.1(m，2H)、2.4 -2.6(m,2H),0.8-2.2(m,2DH)
161 (1208) 66 7.55(d,lH，7Hz)、6.5-6.7(m,2H)、4.60(s,
2H)、4.10(t，2H，7Hz)、2.6- 2.9(m,2H)、2.3 -2.6Cm,2H)^0.8-2.2(m,14H)
162 (1212) 72 7.58Cd,lH,7Hz) 6.5-6.7(m,2H) 4.62(s,
2H)、4-09(t,2H,7Hz)、3.5-3.7(m，2H)、l.l - 3.0(m,4H)
163 (1216) 55 72-74 7.55(d,lH,7Hz)、6.4- 6.7(m,2H)、4.62(s,
2H)、4.18(t，7Hz，2H)、2.0- 4.0(m，13H)、 ll.Kbr.lH)
164 (1218) 46 7.57(d,lH,7Hz)、6.5-6.7(m,2H)、5.5(br,
2H)、4.61(s,2H)、4.10(t,2H,7Hz)、2.8- 3.2(m，2H)、2.52(t，7Hz，2H)、1.6- 2.4(m, 9H)
上 165 (1222) 45 7.55(d,lH,7H )、6.5-6-7(m,2H)、4.62(s,
2H)、4.10(t，2H,7Hz)、2.6-3.8(m,6H)、1.9 -2.5(m,6H)
166 (1226) 47 7.56(d,lH，7Hz)、6-5- 6.7(m,2H)、4.61(s,
2H)、 4.08(t , 2H, 7Hz)、 1.3 - 3.2(m， 23H) 167 (1230) 52 8.03(d，2H，8Hz)、7.38Oi,2H，8Hz)、7.56(d,
1H, 7Hz)、 6.5-6.7(m, 2H)、 4.60(s， 2H)、 4-10(t，2H,7Hz)、l-7-3.7(m，13H)
168 (1234) 78 1.92(8H， m)、 2.55C2H , t， J=7Hz)、 3 · 07C3H，
«0、 4.12(2H， t , J-7Hz)、 4.62C2H,s 6.58 (1H, s)、 6.64ClH,dd, J=lおよび 8Hz：)、 7.14 (2H, ra)、 7。 56(1H, d， J=8Hz), 7.96(2H， tn)
169 (1238) 69 - 7.56(d,lH,7Hz),6.5-6.7(m,2H),4.62Cs,
2H)、4.09(t,2H,7Hz)、 1.3-3. Km, 14H)
170 (1242) 32 150-153 7.2-7.6(m,5H)、6.6- 6.8(m，2H)、4.56(s,2
H)、4.16(t，2H，7Hz)、3.0-3.7(m,7H)、1.7- 2.6(m,6H)
171 (1246) 81 1.6~3.0(12H,m),4.14C2H,t,J=7Hz) 4.64
(2H,s)、4.75(2H，s)、6.60aH，s)、6-65(lH dd， J=2および 9Hz)、 6.7~7.4(5H， m)、 7.57 ( H,d,J=9Hz)
172 (1250) 20 7-50(d, 1H, 7Hz)、7-0-7.5Gn,4H)、6.6-6-8
(m,2H)、4.58(s,2H)、4.19(t,2H,7Hz)、2.7 -3.3Cm,6HX1.9-2.4(m,4H)
173 (1254) 69 - 6.5-7.7(m，8H)、4-60(s,2H)、4.18(t,2H,7
Hz)、3.0-3.8(10H,ni)、2.2- 2.6(m，2H)
174 (1258) 69 7.55(d,lH，7Hz)、7.3- 7.50η,5ΙΟ、6·6-6.8
(m,2H)、4.43(s,2H)、4.08(t，2H,7Hz)、2-8 -3.5(m，12H)、2.2- 2.4(m,2H)
175 (1262) 55 2.24(2H,ra)、2.58(6H,m)、3.56(4H,m)、
4.14C2H, t， J=7Hz)、 4.62(2H, s)、 6.6-8.2 (7H，m)
176 (1202) 95 175-178 7.57(d,lH,7Hz)、6.53-6.75(m,2H)、4.60
(s , 2H)、 4 J6( t， 2H,7Hz), 3.5-3.9(m , 2H)、 3.0-3.5(m,2H)、2.5-3.0(m,2H)、1.6- 2.3 (m，6H)、1.30(m,IH)、0.93(s,9H)
Figure imgf000129_0001
了 ss 9SS..
9ΐζ i0Γ.ΗΗρΖ ε《—,··..-
,.*.., n q 実施例 1 B
活性成分 1 Omgを含有する錠剤は以下のようにして製造される
錠剤当り
活性成分 1 Omg
ト ウモロコシデンプン 5 5 mg
結晶セルロース 3 5mg
ポリ ビニルピロ リ ドン（ 1 0 %水溶液と して） 5 mg
力ルポキシメチノレセノレロース · カルシウム 1 0 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 4mg
タルク 1 mg
合計 1 2 Omg
活性成分、 殿粉および結晶セルロースを 8 0メ ッシュふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉末 .こポリ ビニルピロ リ ドン溶液を混合し造 粒した後、 1 8メッシュのふるいを通す。 このように して製造した顆粒 を 5 0〜 6 0 °Cで乾燥し、 再度 1 8メッシュのふるいによ り整粒する。 前もって 8 0メ ッシュのふるいにかけておいてカルボキシメチルセル口 一スカルシゥムおよびステア リ ン酸マグネシゥムおよびタルクを顆粒に 加え、 混合した後、 製錠機により各々 1 2 Omgの重量の錠剤を製造する c 実施例 2 B
活性成分 1 0 Omgを含有する錠剤は以下のようにして製造される。
錠剤当り
活性成分 1 0 Omg
ト ゥモロコシデンプン D 0 mg
結晶セルロース 4 2mg 軽質無水ケィ酸 - rag ステアリ ン酸マグネシゥム 1 mg
合計 2 0 0 mg
上記成分を 8 0メッシュふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉 末を圧縮成形し、 重量 2 0 O mgの錠剤を製造する。
実施例 3 B
活性成分 5 O mgを含有する力ブセル剤は以下のようにして製造される < 力ブセル当り
活性成分 5 O mg
ト ウモロコシデンプン 4 0 mg
乳糖 5 mg
ステアリ ン酸マグネシゥム 5_mg
合計 1 0 0 mg
上記成分を混ぜ合せ、 8 0 メッシュふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉末を 1 0 0 mgずつカプセルに充填する。
実施例 4 B
活性成分 5 mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤は以下のように して製造される。
パイアル当り
活性成分 5 mg
マンニトール 5 0 rag
用時、 注射用蒸留水 l m を用いて溶解し、 使用する。
実施例 5 B
活性成分 2 0 mgを含有するァンプル入り注射剤は以下のようにして製 造される。
ァンプル当り
活性成分 2 O mg
塩化ナ ト リ ウム 1 8 mg
注射用蒸留水
合計 2 m
実施例 6 B
活性成分 i 7 . 5 mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のようにして製 造される。
ポリアク リル酸アンモニゥム 1 0部を水 6 0部に溶解する。 一方グリ セリ ンジグリ シジルエーテル 2部を水 1 0部に加熱しつつ溶解する。 更 にもう一方でポリエチレングリコール（グレー ド 4 0 0 ) 1 0部、 水 1 0 部、 活性成分 1部を撹拌溶解する。 ついでポリアク リル酸アンモニゥム の水溶液を撹拌しつつダリセリ ンジグリ シジルェ一デルの水溶液及びポ リエチレングリコールの活性成分含有水溶液を添加混合した薬物含有含 水ゲル用溶液を、 柔軟性のあるブラスチックフィルムに活性成分が平方 センチメー トル当り 0 . 5 mgとなるように塗布し、 表面を剥離紙で覆い 3 5平方センチメ一 トルに切断し、 製剤と した。
実施例 7 B
活性成分 1 O mgを含有する粘着性貼付剤は以下のようにして製造され る。
ポリ アク リル酸ナ ト リ ウム 1 0 0部、 グリ セリ ン 1 0 0部、 水 1 5 0 部、 ト リエポキシプロ ピルイ ソシァヌ レー ト 0 . 2部、 エタ ノール 100部、 ミ リ スチン酸イ ソプロ ピル 2 5部、 プロ ピレングリ コール 2 5部及び活 性成分 1 5部の混合水溶ゾル液を調製した。 次にこのゾル液をレーヨン 不織布とポリエチレンフィルムとからなる複合フィルムの不織布面に 1 0 0 m厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。 この層中に含 まれる放出補助物質（ミ リスチン酸ィソプロピルとプロピレングリコー ル）の含量は約 2 0重量％であった。 その後 2 5 °Cで 2 4時間架橋し、 上記粘着剤界面に剝離フィルムを貼り合せ、 更にこれを 3 5平方センチ メ一トルに切断し製剤とした。
本尧明の一般式（1 )の化合物の心臓への薬理効果を検討した。 雑種成 犬の心臓を用いて in vi tro, in vivoで一般式（ 1 )の化合物の作用を 試験した。 麻酔犬の心臓を摘出し、 3 7 °Cの恒温槽内に固定し、 心臓標 本を灌流する栄養液中に薬剤を加え、 心筋活動電位持統時間（A P D )お よび心筋活動電位の最大立ち上がり速度の抑制の有無を測定した。 また 麻酔犬を開胸し右心室に電極を縫いつけ電気剌激を行い、 その後ペース メーカー活性を消滅させ、 心室べ一シング下に心室筋不応期（E R P )を 薬剤の投与前後で測定した。
更に麻酔犬を開胸し、 右心房に双極電極を縫着し、 頸部両側迷走神経 に剌激電極を装着し、 心房細動を G oldbergerらの方法（A . L . G oldber geret al； I nternat ional J ournal of C ardiology, 1_ 3 , 4 7 ( 1 9 8 6 ))で発生させ、 薬剤の細動消失効果を調べた。 また麻酔犬を 開胸し左前下行枝を結紮し、 9 0分後に血流を再開通させ頻拍を誘発し やすい心筋梗塞巣を作成した。 同時に双極電極を結紮部位近傍の心室中 陽に剌入して固定した。 術後数日して、 心室べ一シング下に早発刺激を 加えて頻拍を誘発し、 薬剤の頻拍消失効果を調べた。
これらの試験から、 一般式（ 1 )の化合物は著明な A P Dと E R Pの延 長作用を有するクラス Mタイ プの抗不整脈剤と して価値ある化合物であ り、 不整脈モデルで抗不整脈作用を発現することが示された。 また一般 式（ 1 )の化合物のあるものは、 クラス I タイ ブの抗不整脈剤が有する心 筋活動電位の最大立ち上がり速度（V max)の抑制作用も併わせ持つが、 わせ持つが、 他の化合物はこの V maxの抑制作用を持たない純粋なクラ ス ΠΙの抗不整脈剤と しての特徵が確認された。 また一般式（ 1 )の化合物 は、 对照のクロフイ リ ゥムあるいはソタロールと比較して、 同等以上の A P Dと E R Pの延長作用を持つことがわかった。 更に本発明の一般式 (1)の化合物の中枢神経系への薬理効果を in vi t ro , in vi voで検討した。 ラッ ト脳から線条体膜分画を調製し、 ドーパミ ン 2受容体に対する本発 明の化合物の親和活性を、 [ 3 H ] ス ピペロンの膜分画からの置換能力 を指標と して測定した。 またラッ ト脳から前頭皮質膜分画を調製し、 セ ロ トニン 2受容体に対する本発 ¾の試験薬剤の親和活性を、 [ 3 H ] ケ タ ンセリ ジの膜分画からの置換能力を指標と じて測定した。 本発明の一 般式 (1)の化合物は著名な抗ドーパミ ン作用および抗セロ トニン作用を有 することが示された。
更にマウスのアポモルフィ ン誘導クライ ミ ング行動に及ぼす本癸明の 一般式 (1)の化合物の効力、 即ち抗ドーパミ ン活性、 またマウスのキパジ ン誘導へッ ド トウイツチに及ぼす本発明の試験薬剤の効果、 即ち抗セロ 卜ニン活性を調べた。 本発明の一般式 (1)の化合物は、 in vivoにおいて も、 in vi troと同様著明な抗ドーパミ ン作用および抗セ口 ト二ン作用を 有することが明らかにされ、 抗精神病薬、 抗うつ剤、 抗不安剤、 鎮静剤 'と してまた抗痴呆剤と してポテンシャルある化合物であることがわかつ た。 更に一般式（ 1 )の化合物の毒性試験を行ったところ、 その毒性は相 対的に弱く、 安全域の広い、 医薬として用いうることがわかった。 実験例 1 D(AD Pに対する作用）
雑種成犬をペントバルビタール 3 Omg/kg静脈内投与して麻酔後、 心 臓を摘出し、 タイロー ド液中で右室自由壁を切り出した。 この右室自由 壁を 3 7 °Cの恒温曆内に固定し、 1 Hzのフィール ド刺激を行った。 活 動電位はガラス微小電極（1 0〜2 0 ΜΩ)をブルキンェ線維に刺入し、 増幅器を介して、 オシ口ブラウン管上に描記させ、 コンピューターを用 いて波形解析を行った。 A P Dは活動電位癸生時から、 7 5 %再分極時 までの時間（APD75)を指標とした。 薬剤は標本を澹流する栄養液 C20 m ：)中に加え、 2 0分間のィ ンキュベーション後の AP Dの変化 を薬剤投孚前値を 1 0 0 %と して、 ％表示で薬剤の効果を示した。 結果 を表 4 D、 表 9 Dおよび表 i 0 Dに示す。
表 9 D
Figure imgf000137_0001
表 1 0 D
A P D 75%
投与量（ gZn^ ) 化合物名
1 3 1 0 ft u Q 0 u ― 25 48
] f u] 0 o i 0 1 4 1 9 ,
1 n 9 9 0 1 1 1 8 u fi o q 4 4 7 1 1
O s ώ Un 4 5 ― ώ O U 1 7 2 9 ―
7 7 ί Π U 0 7 ―
Q 0
Ό 0 O 0 7 ― 4 A 0 0
ώ ·ώ 0 3 ―
/1 7 η
1 3 1 6 2 0 o Q y z 1 5 2 5 2 8 n q
b o 0 4 ―
O Q y 一 1 1 3 5 Q y n u ― 1 1 3 5
R U Q 4 4 1 8
9 7 fi ' 5 1 2 2 3
2 7 2' 8 1 0
2 6 8' 7 1 5 クロフィ リ ウム 1 5 表 4 D
A D P 7
投与量（；" gZ ) 化合物名
1 3 1 0
1 1 9 8 4 6
1 1 0 8 0 7 y
1 1 1 0 1 0 2 0
1 1 3 9 3 3 5 5 b 5
o つ
1 1 2 6 1 9 I i
1 1 7 1 0 1 0
1 2 6 6 5
1 1 1 4 l I 2 2 3 5
1 1 1 8 1 0 1 3 I 4
1 1 2 2 4 1 5 4
1
1 1 4 6 1 O o 2 5 0 4
1 1 1 9 4
1 1 7 1 1 0
1 1 6 6 4 6
1 1 0 2 6
1 1 0 6 8 丄 ύ
1 1 5.8 1 0 丄
1 1 2 9 7
1 1 3 1 7
つ
1 1 3 4 9
1 1 9 4 1 D 1 9
Λ
1 1 5 0 4 1 2 1
1 2 1 4 4
1 3 0 2 5 1 3
1 2 7 4 6 1 9
1 2 8 2 1 1 1 9
1 2 7 8 9 2 4
1 2 8 6 7
1 2 9 0 1 1 2 8 ク ロ フ イ リ ゥ ム 1 5 実験例 2 DCE R Pに対する作用） 雑種成犬を麻酔後、 右側開胸し右心室に銀 -塩化銀電極を縫いつけ、 4 0 0 msecの剌激間隔、 4 msecの持続時間、 閾値の 2倍の電流で、 電気 刺激を行った。 その後、 洞動脈よりアルコールを少量動注してペースメ 一力一活性を消滅させ、 心室べ一シング下に E R Pを測定した。 即ち剌 激 1 0回を 1 ト レイ ンとし、 ト レィ ンの最初の刺激の反応が消失した時 の ト レイ ンと ト レィンの間隔を E R Pと した。 これら電気刺激には心臓 剌激装 S (ダイヤメディカル社製、 D HM— 2 2 6— 3 )を用い、 プログ ラム剌激を行った。 薬剤投孚（静脈内 i.v.あるいは十二指腸内 i.d.)前の E RPを 1 0 0 %と して、 薬剤による不応期延長作用を％で表した。 結 杲を表表 5 D、 第 1 1 Dおよび表 1 2 Dに示す。 表 5 D
E R P % - 投与簠 mg/kg i . v.
化合物名
0.1 0.3 1 3
1114 3 8
1118 5 9 22 26
1122 9 15
1126 8 12 15
1139 5 11
1146 4 16 20
1274 0 6.7 13.3 13.3
1282 0 0 6 - 6
1278 1.6±1.6 4.8+1.6 13.0±2.4 19.8±0.6
1286 8.3 8.3 16.6 16.6
1290 0 5.9 11.8 17.7
ク ロフィ
リ ウム 7·0±1.3 15-2±2.4 22.4土 1。6
ソダ口一ノレ 1.7+1.7 6.7±0.9 8.7±1.2 15.5土 0.5 表 1 1 D
Figure imgf000141_0001
平均値は 3匹の平均 <
-：実施せず。 表 1 2D
Figure imgf000142_0001
実験例 3 D (心房細動モデル） '
雑種成犬を麻酔後、 右側開胸し右心房に刺激と記録のための双極電極 (銀および銀一塩化銀電極）をそれぞれ縫着した。 次に頸部の両側迷走神 経を剥離後、 切断し末梢端に刺激電極を装着した。 心房細動は前記の Goldbergerらの方法で、 雨側迷走神柽を剌激して心停止後、 右心房に 高頻度刺激を加えることにより発生させた。 化合物（1 0 2)、 （1 44)、 ( 1 1 2 6 ) 、 （1 1 1 8) 、 （ 1 1 3 9) 、 （1 1 46) 等は 0.3 〜3mg/"kgあるいは 1〜 1 0 mgZkgの i-v.投与で連銃しておこる細動を 消失させることができた。
実験例 4 D (急性毒性）
雄性 ddY系 5週令マウスを 1群 3〜 4匹用い、 一般式（1 )の化合物を 生理食塩水に溶解するか又はメチルセルロースにけん濁して、 経口 (P.o.)あるいは腹腔内（i-Ρ·)投与し、 投与 2 4時間後に毒性を判定した, 結果を表 6 Dおよび表 1 3 Dに示す。
表 6 D
Figure imgf000143_0001
表 i 3 D
Figure imgf000144_0001
実験例 5 (ドーパミ ン 2受容体との親和性）
[3H] スピペロン結合活性 本発明の化合物の ドーパミ ン 2受容体に対する親和活性は、 Wistar系 雄ラッ トの脳から調製した線条体膜分画から [3H] スピペロンを置換 しうる能力に基いて評価した。 ラッ トを断頭し、 脳を摘出後、 線条体を取り出した。 この線条体を 4 0容の 5 0 mMト リス塩酸緩衝液 （ p H 7 .6 ) 中で均質化し、 つい で遠心分離した。 ペレツ トを同一の緩衝液 5 0容中で再び均質化し結合 試験に使用した。 結合試験は以下の方法により行った。 即ち線条体の原 湿組織重量 2 0 m Ζπι、 I ϋ 0 μίΐ, の試験薬剤および 0 .5 η Μの
[3Η] ス ピペロンを、 5 0 mM 卜 リ ス ·塩酸緩衝液 （ P H 7 .6 ) 中に おいて 3 7 °Cで 1 0分間ィ ンべキュベー 卜 した。 終了後、 反応液をガラ ス繊維フィルター （ヮッ トマン G FZB) を通して吸引濾過し、 緩衝液 で 3回洗浄した。 フイノレターをシンチレーシヨンカクテノレ （A C S II、 アマ一シャム社'） 中に入れ、 混和後一晚放置し、 フィルタ一上に保持された放射能を、 液 体シンチレーシヨンカウンタ一にて計測した。 非特異的結合は 1 の (+ )ブタクラモール存在下で測定し特異的結合を 5 0 %阻害する薬剤濃 度をグラフより求め I C 50と した。 K i は次式により求めた。
I C 50
K i
[3H] ス ビベロン濃度 （n M)
1 +
0 .2 8 試験薬剤の K i を表 1 4に示す。
実験例 6 (セロ トニン 2受容体との親和性） [3H] ケタンセリ ン結合活性
本発明の化合物のセロ トニン 2受容体に対する親和活性は、 Wistar系 雄ラッ トの脳から調製した前頭皮質膜分画から [3H] ケタンセリンを 置換しうる能力に基いて評価した。 ラッ トを断頭し、 脳を摘出後、 前頭皮質を取り出した。 この前頭皮質 を 40容の 5 0 mMト リス塩酸緩衝液 （p H 7.6) 中で均質化し、 つ いで遠心分離した。 ペレツ 卜同一の緩衝液 1 0 0容中で再び均質化し結 合試験に使用した。 結合試験は以下の方法により行った。 即ち前頭皮質 の尿湿 ®織重量 1 ra Zni2、 1 0 0 fi の試験薬剤および 1 n Mの [3H] ケタ ンセリ ンを、 50 mMト リ ス ·塩酸緩衝液 （p H 7 - 6 ) 中におい て 3 7 °Cで 1 0分間ィ ンキュベー トした。 終了後'、 反応液をガラス織維 フィルター （ヮッ トマン GF/B) を通して吸引濾過し、 緩衝液で 3回 ΐ¾ ί#した フィルターをシンチレーシヨンカクテル （AC S II、 アマ一シャム社） 中に入れ、 混和後一晚放置し、 フィルタ一士に保持された放射能を、 液 体シンチレーシヨンカウンターにて計測した。 非特異的結合は 1 の メチセルジャィ ド存在下で測定し特異的結合を 5 0 %阻害する薬剤濃度 をグラフよ り求め I C 5。とした。 K i は次式により求めた。
I C so
K i
C3H] ケタンセリ ン濃度 （nM)
1 +·
1.7 5 試験薬剤の K iを表 1 4に示す。 表 1 4
議 [ H] スピペロン結合 C3H] ケタニセ リ ン結合
K i ( n M) K i ( n M)
1 2 5 6 2 8 6 1 7 5
1 1 7 8 > 4 0 0 >6 0 0
1 1 8 2 > 4 0 0 > 6 0 0
1 2 6 4 > 4 0 0 〉6 0 0
1 1 8 6 > 4 0 0 3 1 5
1 7 6 > 4 0 0 > 6 0 0
1 1 5 0 > 4 0 0 3 0 6
1 1 3 8 3 2 9 1 7 3
1 2 3 6 . 1 22 9 ·卜 9.1
1 1 4 6 > 4 0 0 4 4 1
1 2 2 8 >4 0 0 >6 0 0
1 1 6 2 > 4 0 0 > 6 0 0
1 2 4 6 > 4 0 0 > 6 0 0
1 1 5 4 > 4 0 0 > 2 9 8
1 3 44 > 4 0 0 > 6 0 0
1 3 3 4 〉4 0 0 2 2 7
1 3 3 0 >4 0 0 >6 0 0
1 2 9 8 >4 0 0 3 8 2
1 2 8 6 >4 0 0 4 7 5 実験例 7 (抗精神病作用）
5週令の d d Y系雄性マウスを 1群 1 0匹以上使用し、 抗ドーパミ ン 作用 （以下抗 D Α) および抗セロ トニン作用 （以下抗 5 -ΗΤ) を以下 の方法で調べた。 試験薬剤の投与量はすべて 1
Figure imgf000148_0001
とし、 投与容量が 0 . 1 mil/ 1 9 となるように 0 .5 %力ルポキシメチルセルロース (CMC) ノ生理食塩水で懸濁し、 腹腔内投与した。 .
1 . アポモルフィンのクライ ミング行動におよぼす影響（抗 D A作用）： 試験薬剤の腹腔内投与 3 0分後アポモルフィン （ S n^Zk^)を皮下 投与し、 その 2 0分後各マウスのクライ ミ ング （climbing) 行動時 間を測定した。
2. キパジンのヘッ ドトウィツチ（head twitch) におよぼす影響 （抗 5
— HT作用） ：試験薬剤の腹腔内投与 3 0分後キパジン （ 3 π^Ζ - k ） を腹腔内投与し、 その 1 0分、 2 0分および 3 0分後の各時 間 2分間ずつ各マウスのヘッ ドトウイッチ （head twitch) の回数 を測定した。
結果を表 1 5および表 1 6に示す。 イ '合物 1 2 3 6はマウスのアポモ ルフィ ン誘導クライ ミ ング行動およびキパジン誘導へッ ドトウイッチを 有意に抑制し、 強い抗 D A作用および抗 5 - HT作用を有することがわ かった。 化合物 1 2 5 6も強い抗 5 — HT作用を有することが示された。
これらの結果は、 表 1 4に示した実験例 5および 6の in vitroでの結 果と対応していることがわかる。 表 1 5
マウスのアポモルフィ ン誘導クライ ミ ング行動 薬剤 投与量 マウス アポモルフィ ン誘導 阻害率 Cm /k i.p.) 匹数 クライ ミ ング行動 (%) 平均値土 S.E.
(秒 Z2分間） 対照 20 72.9士8.5
1236 1 20 32.0±8.6** 56 対照： 0.5% C MCZ生食 ： Pく 0.01
表 1 6
マウスのキパジン誘導へッ ド ト ウイ チ 薬剤 投与量 マウス キパジン誘導
(m^/k^ i.p. 匹数 へッ ドトウイッチ (%)
(回数ノ 2分間） 対照 10 6.7士 0.8 - 1256 10 3.8±0.9* 43
1236 10 0.1士0. * 99 対照： 0.5% CMC,生食 ； pく 0.05及び ： Pく 0.001
本発明の一般式（1)の化合物は、 実施例 1 Dないし 2 D、 表 4 D、 5 D、 表 9 D〜 1 2 Dに示すように、 対照のクロフイ リゥム、 などと同 等以上の心臓の電気生理学的活性、 抗不整脈活性を持つことが明らかに された。 また本発明の一般式（1)の化合物は実験例 5〜7、 表 1 4~ 1 δに示すように、 抗ドーパミン作用、 抗セロ トニン作用等を持つことが 明らかにされた。 また本癸明の一般式（I)の化合物の、 毒性も実験例 3 および表 1 3に示すように一般に弱い。 本発明の一般式（1)の化合物は このように一般に活性が高くまた毒性が弱い、 有用で安全性の高い薬剤 と考えられる。
従って本発明の一般式（1)の化合物は、 抗不整脈、 虚血性心疾患、 心 筋梗塞、 狭心症、 心不全などの治療剤 ·予防剤として有用である。 特に 従来のクラ ス I 〜クラ ス！？に属する抗不整脈治療剤では、 治療の困難で あった不整脈に、 本発明の一般指揮（1)の化合物は好適に使用されうる。 突然死を伴なう心室性頻拍あるいは心室細動を含む心室性不整脈の息者、 そのおそれのある患者などへの適応が可能であり、 その有効性が期待さ れる。
また本発明の一般式（1)の化合物は、 そう病、 うつ病、 ***病、 せん 妄、 痴呆、 不安症などの治療剤 '予防剤としてもその有用性が期待され る。

Claims

求 の 範 囲
l . 下記式 ω
Figure imgf000151_0001
ここで、 Αと Βは、 一緒になって、 下記式 (a)〜（q)で表わされる基 より成る群から選ばれる基である力、
-C0-CR5R6-0- (a)
-C0-CR7R8-C 9 10- (b)
-CRH CR -O- Cc)
-C 13R14-C 15 16-0- Cd)
-CH(0H)-CR17.R18-0- Ce)
-CH(0H)-C 19R20-CR2I 22- (f)
-C 23R2t-C 25 = CR26-0- (g)
-0-C0-C 27 = CR28- Ch)
-0-CR32R33-0- (j)
-CCR34R35 ¾ Ck)
-C0-CR36R37-CR38R39-0- (β)
-0-C0-CR40R41-C 42R43- Cm)
_CR44R45 _CR4 6R47_CRi 8R49_0_ (n)
(o)
Figure imgf000151_0002
- CO-NR5 0 - CO - « · - (ρ) および
-S-CO-0- . * · · (q) ; 又は Aは低級アルケニル、 低級ァシル、 低級ァシルビニルおよびな， CLージ低級アルキルベンジルょり成る群から選ばれる基でありそし て Bは水素、 低級ァシルォキシ、 低級アルコキシ、 又はベンゾィル ォキシであり ；
R 1は水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァミ ノ、 二 卜口又は低級アルキルスルファモイルであり ；
R 2は水素、 ヒ ドロキシル又は低級アルキルであり；
R 3は水素、 アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコ キシ低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級 アルキル、 低級ァシル低級アルキル、 ェチ.レンジォキシ低級アルキ ル 低級アルケニル、 低級アルキニル、- シクロアルキル、 フエニル、
Ό、
ベンジル、 - ON- CN、 -CH2CH(0H)→( — NHS02R5
SR5 1 一 又は -CH2C0- ^- HS02 5 3 であり
R 4はアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキ シ低級アルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 シクロアルキル、 ベンジル、 フエネチ^^、 シクロへキシルォキシ、 2—ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]へブ タニル、 ァダマンチル、 置換されていてもよいピペリジノ又は 2— テ トラ ヒ ドロフラニルメチルであるカ 或いは R3と R4は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 下記 式
)05
'χ、
Λ
ζ
、γ- 、D06
で表わされる 4 ~ 8員環を形成することができ ；
R 5〜R 1(1、 R 13〜一 R27、 R2S~R32および R34〜R43は、 同一も しくは異なり、 水素又は低級アルキルであり ；
R 11は水素、 氷酸基、 低級アルコキシ基、 低級ァシルォキシ基又は 低級アルキルであり ；
R 12は水素、 低級アルキル、 低級ァシル又はベンゾィルであり ； R28および R5°は、 同一もしくは異なり、 水素、 フエニル又は低級 アルキルであり ；
R 33は水素、 低級アルキル又は低級アルコキシであり ；
R51〜R53は、 同一もしくは異なり、 低級アルキルであり ；
Xおよび Yは、 同一もしくは異なり、 低級アルキレン基であり ；
Zはメチレン、 ィ ミ ノ、 酸素原子又は硫黄原子であり ；
R。5および R°5は、 X、 Y又は Z上の置換基でありそして互に独立 に、 水素原子、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アル コキシ、 シクロへキシル、 水酸基、 カルボキシル、 力ルバモイル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルスルホンアミ ド、 ジ低級 アルキル力ルバモイル、 低級アルキルアミ ド、 置換されていてもよ ぃァリール基、 置換されていてもよいべンジル基、 置換されていて もよいベンゾィル基、 又は置換されていてもよいへテロアリール基 であるか、 又は -
R ° 5と は互に結合してォキソ （= 0 ) 、 低級アルキレン、 ェチ レンジォキシもしくは- C0NHCH2N(C6H5)-を形成してもよく、 あるレヽ はまたそれらが隣接する炭素原子上にあるときには該炭素原子と一 緒になってベンゼン環を形成してもよく ；
11は 0、 1、 2、 3又は 4の数であり ； そして
mは 3又は 4である （但し複数の R 3 4と R 3 5は同一でも異つていて もよい） 、
但し
R 3と R 4がそれらが結合している窒素原子と一赣になって上記 4 ~
8員環を形成する場合には、 Aと Bは、 一緒になって上記 (a)、 （c)、 0 又は（P)で表わされる基であるか、 或は
Aは低級ァシルでありそして Bは低級アルコキシであり、 また Aと Bが一鐯になって上記 (a)で表わされる基でありそして R 3と R 4 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって 6員環を形成する 場合には、 ■ CHz と結合している窒素原子を第 1位と して起算し て第 4位が低級アルキルイ ミ ノ、 フエ二ルイ ミ ノ、 2—ピリジニル ィ ミ ノ、 低級アルキルメチレン又はべンジルである 6員環ではない ものとする、
で表わされるアミン類、 その酸付加塩又はその四級アンモニゥム塩。
2 . 下記式 (1)一 1
(l)-l
Figure imgf000154_0001
5 3
ここで、 A、 B、 R R および nの定義は上記式 (1)に同じであ り、 そして
R。3は水素、 アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 低級アル.コ キシ低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級 アルキル、 低級ァシル低級アルキル、 エチレンジォキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 フエニル、
ベン 、ジノレゝ 一 C=N— CNゝ -CH2CH(0H -NHS02 5 2
SR5 1 又は 3 であり
Figure imgf000155_0001
z 、
R。4はアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルコキ シ低級ァノレキル、 ヒ ドロキシアルキル、 シク ロアルキル、 ベンジル - フエネチル、 シクロへキシルォキシ、 2 — ビシクロ [ 2 · '2 . 1 ]ヘプ タニル、 ァダマンチル、 置換されていてもよいピペリジノ又は 2— テ トラ ヒ ドロフラニルメチルであ り ； そして R 5 1 R 5 2および R 5 3の定義は上記式 (1)に同じである、 で表わされるァミ ン類、 その酸付加塩又はその四級ァンモニゥム塩。
3 . 下記式 (1)一 2
A0, /R】
0 5
,X、
、ひ, ^C nヽ (l)-2
-Yノ' ここで、 A。および B。は互に独立に上記式 (1)における基 (a)、 基 (c)、 基 Oi)又は基〔P)のいずれかであるか、 或は、
A αは低級ァシルでありそして Β。は低級アルコキシであり ；
R R 2、 n、 R ° 5、 R ° 6、 X、 Yおよび Zの定義は上記式 (1)に同 じである、
但し、 A。と B。が一緒になって基 (a)を表わし、 そして N、 X、 Yお よび Zで形成される環が 6員環を形成する場合には、 CH2 nと結 合している窒素原子を第 1位として起算して第 4位が低級アルキル ィ ミ ノ、 フエ二ルイ ミ ノ、 2 — ピリ ジニルイ ミ ノ、 低級アルキルメ チレン又はべンジルである 6莨環ではないものとする、
で表わされるァミン類、 その酸付加塩又はその四級ァンモニゥム塩。
4 . 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分として含有する抗不整 脈剤。
5 . 請求の範囲第 2項記載の化合物を有効成分として含有する抗不整 脈剤。
6 . 請求の範囲第 3項記載の化合物を有効成分として含有する抗不整 脈剤。
7 . 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分として含有する向精神
8 . 請求の範囲第 3項記載の化合物を有効成分として含有する向精神 薬剤,
PCT/JP1988/001240 1987-12-11 1988-12-09 Novel amines and their use WO1989005289A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019890701498A KR920000799B1 (ko) 1987-12-11 1988-12-09 신규아민류 및 그 용도
DE3852551T DE3852551T2 (de) 1987-12-11 1988-12-09 Amine und deren verwendung.
EP89900305A EP0424525B1 (en) 1987-12-11 1988-12-09 Novel amines and their use
CN89106715A CN1034331C (zh) 1987-12-11 1989-07-10 新的胺类及其酸加成盐的制备方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31211387 1987-12-11
JP62/312113 1987-12-11
JP31423487 1987-12-14
JP62/314234 1987-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1989005289A1 true WO1989005289A1 (en) 1989-06-15

Family

ID=26567036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1988/001240 WO1989005289A1 (en) 1987-12-11 1988-12-09 Novel amines and their use

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5192799A (ja)
EP (1) EP0424525B1 (ja)
JP (1) JP2779240B2 (ja)
KR (1) KR920000799B1 (ja)
CN (1) CN1034331C (ja)
AT (1) ATE115953T1 (ja)
DE (1) DE3852551T2 (ja)
HU (1) HUT58275A (ja)
WO (1) WO1989005289A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000180A2 (de) * 2000-06-29 2002-01-03 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Mittel zum färben keratinischer fasern, die derivate des benzo(b)furan-3-ons und/oder benzo(b)thiophen-3-ons enthalten
JP2012184225A (ja) * 2011-02-18 2012-09-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JP2023505507A (ja) * 2019-12-05 2023-02-09 イーティーエイチ・チューリッヒ アミンオキシダーゼイメージングのための化合物及び方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9207855D0 (en) * 1992-04-09 1992-05-27 Ici Plc Therapeutic amines
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
SK18097A3 (en) * 1996-02-28 1997-10-08 American Cyanamid Co Substituted omega £phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl| £alkyl, alkenyl or alkinyl|amino carboxamides, sulfonamides and phosphonyl amides, pharmaceutical preparation containing them, process for producing them and their use
FR2788773B1 (fr) 1999-01-21 2001-03-09 Oreal Nouveaux methylenedioxy-benzenes cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息***
CN101321752A (zh) * 2005-11-30 2008-12-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-氨基-2-芳基丙基氮杂吲哚及其应用
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN101353338B (zh) * 2008-07-10 2011-05-04 上海交通大学 糖胺改性的水溶性香豆素酮衍生物及其制备方法
PL3395372T3 (pl) 2009-02-20 2022-07-25 EnhanX Biopharm Inc. Układ do dostarczania leków na bazie glutationu
KR20190116576A (ko) 2009-05-06 2019-10-14 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
JP6345651B2 (ja) * 2012-05-09 2018-06-20 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ヘテロアリール化合物及びその使用方法
EP2958906A1 (en) * 2013-02-21 2015-12-30 Nobel Ilaç Sanayii Ve Ticaret A.S. 3-substituted-6h-benzo[c]chromen-6-ones and 3-substituted-7,8,9,10-tetrahydro-6h-benzo[c]chromen-6-ones against senile dementia
CN113816944B (zh) * 2020-06-20 2023-06-27 中山大学 抗丝状病毒化合物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51125334A (en) * 1975-01-27 1976-11-01 Boehringer Sohn Ingelheim Process for preparing 11aryloxyy33nn substituted aminopropane derivatives
JPS51131838A (en) * 1974-10-25 1976-11-16 Robins Co Inc A H Process for preparing 11aryloxyy44aminoo 22butanol
JPS57144278A (en) * 1981-01-30 1982-09-06 Basf Ag Dibenzofuran derivative, manufacture and bactericide containing same as effective component
JPS60209551A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １，１−ジアルキル−６−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）インダン及びインデン誘導体
JPS60258174A (ja) * 1984-06-06 1985-12-20 Nippon Soda Co Ltd ジヒドロベンゾフラニルオキシプロパノ−ル誘導体及びその製造方法
JPS62502463A (ja) * 1984-04-27 1987-09-24 ロウラ−　インタ−ナシヨナル（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド ベンゾシクロブテン　アミノアルキレンエ−テル類およびチオエ−テル類並びにその薬剤使用法
JPH06143184A (ja) * 1992-11-05 1994-05-24 Matsushita Electric Ind Co Ltd ロボットハンド

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1357633A (en) * 1971-03-02 1974-06-26 Beecham Group Ltd Chromanone basic ether derivatives
US3853923A (en) * 1971-05-13 1974-12-10 Kakenyaku Kako Kk 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans
FR2431491A1 (fr) * 1978-07-18 1980-02-15 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalkoxy-5 benzofurannes et indoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HU184359B (en) * 1980-12-16 1984-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing substituted acyl-carbamides
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51131838A (en) * 1974-10-25 1976-11-16 Robins Co Inc A H Process for preparing 11aryloxyy44aminoo 22butanol
JPS51125334A (en) * 1975-01-27 1976-11-01 Boehringer Sohn Ingelheim Process for preparing 11aryloxyy33nn substituted aminopropane derivatives
JPS57144278A (en) * 1981-01-30 1982-09-06 Basf Ag Dibenzofuran derivative, manufacture and bactericide containing same as effective component
JPS60209551A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １，１−ジアルキル−６−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）インダン及びインデン誘導体
JPS62502463A (ja) * 1984-04-27 1987-09-24 ロウラ−　インタ−ナシヨナル（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド ベンゾシクロブテン　アミノアルキレンエ−テル類およびチオエ−テル類並びにその薬剤使用法
JPS60258174A (ja) * 1984-06-06 1985-12-20 Nippon Soda Co Ltd ジヒドロベンゾフラニルオキシプロパノ−ル誘導体及びその製造方法
JPH06143184A (ja) * 1992-11-05 1994-05-24 Matsushita Electric Ind Co Ltd ロボットハンド

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, No. 2, (1975), MILTON L. HOEFLE et al., Cardioselective beta-Adrenergic Blocking Agents. 1. 1 - (3,4-Dimethoxyphenethyl)-Amino)-3-Aryloxy-2-Propanols, pp. 148-152, especially, see p. 151 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000180A2 (de) * 2000-06-29 2002-01-03 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Mittel zum färben keratinischer fasern, die derivate des benzo(b)furan-3-ons und/oder benzo(b)thiophen-3-ons enthalten
WO2002000180A3 (de) * 2000-06-29 2002-05-23 Henkel Kgaa Mittel zum färben keratinischer fasern, die derivate des benzo(b)furan-3-ons und/oder benzo(b)thiophen-3-ons enthalten
JP2012184225A (ja) * 2011-02-18 2012-09-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JP2023505507A (ja) * 2019-12-05 2023-02-09 イーティーエイチ・チューリッヒ アミンオキシダーゼイメージングのための化合物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034331C (zh) 1997-03-26
KR920000799B1 (ko) 1992-01-23
DE3852551D1 (de) 1995-02-02
HU890387D0 (en) 1990-12-28
DE3852551T2 (de) 1995-05-18
CN1043319A (zh) 1990-06-27
JP2779240B2 (ja) 1998-07-23
US5192799A (en) 1993-03-09
HUT58275A (en) 1992-02-28
EP0424525B1 (en) 1994-12-21
KR900700435A (ko) 1990-08-13
ATE115953T1 (de) 1995-01-15
EP0424525A4 (en) 1990-09-05
EP0424525A1 (en) 1991-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1989005289A1 (en) Novel amines and their use
DE60203263T2 (de) Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
RU2157370C2 (ru) Производные нафтиламида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ лечения психотических состояний
DE69935600T2 (de) Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
RU2199533C2 (ru) Производные 1-(n-фениламиноалкил)пиперазина и фармацевтическая композиция
CN105555782A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
JP2007513082A (ja) Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
JPH0236159A (ja) 化学化合物類
JP2002509908A (ja) アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途
US5229400A (en) Piperidine compounds and their use as antiarrhythmic agents
CN102753520A (zh) N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物
JPH05501555A (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
DE60007745T2 (de) Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
PT85607B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios de dihidropiridina
EP2882744B1 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
KR970008313B1 (ko) 4-페닐-4-[n-(페닐)아미도]피페리딘 유도체, 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하는 방법
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
FI98456C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi
WO1997027186A1 (de) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine als das zentralnervensystem beeinflussende mittel
JPH0518828B2 (ja)
EP0430693B1 (en) Pyrimidinedione derivative compounds, method for preparing same, and antiarrhythmic agents containing same
JPH07502273A (ja) ベンゾピラン　クラス３抗不整脈薬
DE68924416T2 (de) Carboximidamid-Derivate.
DE68911944T2 (de) Cardiotonische Alkanoyl- und Aroyloxazole.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): HU JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1989900305

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1989900305

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1989900305

Country of ref document: EP