WO1984002908A1 - Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation - Google Patents

Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation Download PDF

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WO1984002908A1
WO1984002908A1 PCT/FR1984/000007 FR8400007W WO8402908A1 WO 1984002908 A1 WO1984002908 A1 WO 1984002908A1 FR 8400007 W FR8400007 W FR 8400007W WO 8402908 A1 WO8402908 A1 WO 8402908A1
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carbostyril
methyl ketone
ketone oxime
propyl
methyl
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PCT/FR1984/000007
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Inventor
Nourdine Amlaiky
Gerard Leclerc
Guy Andermann
Original Assignee
Pos Lab
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Definitions

  • the present invention relates to new beta-blocking compounds with a carbostyril nucleus, to their methods of preparation and to their applications in the therapeutic field, in particular as medicaments useful in the cardiovascular and ophthalmic fields.
  • the beta-blocking substances currently marketed belong to:
  • Ateolol of formula:
  • This product is used in the form of eye drops in the treatment of glaucoma and marketed in the form of tablets in the treatment of high blood pressure.
  • the subject of the invention is, as a new product, carbostyriloximinopropanolamines of general formula (A)
  • R 1 is a hydrogen atom, or an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms,
  • R 2 is a hydrogen atom, or an alkyloxy, aryloxy radical, containing from 1 to 10 carbon atoms, aliphatic or aromatic,
  • R 3 is an optionally substituted alkyl or arylalkyl radical containing from 2 to 30 carbon atoms, linear or branched, aliphatic or aromatic.
  • arylalkyl radical denotes above radicals preferably comprising from 1 to 6 carbon atoms in the aliphatic part, the aryl part preferably being the phenyl radical, for example benzyl radical, optionally substituted.
  • Compounds A can be saturated at 3,4 or have a double bond at this level.
  • a subject of the invention is also the therapeutically acceptable acid salts of these compounds.
  • These are salts of mineral acids such as phosphoric acid or organic acids, in particular monocarboxylic or dicarboxylic, maleic and fumaric, for example.
  • the salts may be the salts corresponding to the neutralization of one or more of the acid functions.
  • the compounds of the invention have beta-blocking properties. They find a particularly interesting application in the treatment of cardiovascular disorders and in the field of ophthalmology.
  • the compounds of the invention are obtained from the corresponding substituted acetyl-5, R 1 , R 2 (B) of formula
  • R 1 and R 2 are both a hydrogen atom.
  • Extract with chloroform dry over MgSO 4 .
  • Evaporate Chromatograph the product on silica using chloroform as the eluent.
  • Example 1 O- (tertbutylamino- & ol-2 propyl) (8-benzyloxy-carbostyril) -5 methyl ketone oxime.
  • Into a 250 ml flask add 3.6 g (0.01 mole of [(8-benzyloxy-corbostyril) -5 methyl ketone oxime] -3 epoxypropane -1.2 (X),
  • the base is converted into phosphate by dissolving it in water, adding phosphoric acid. Add acetonitrile, allow to crystallize.
  • Example 3 O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methyl ketone oxime. Made from [(8-benzyloxy-carbostyril) -5 methyl ketone oxime] -3 epoxypropane -1,2 (X) and isopropylamine, in accordance with Example 1. Yield 60%.
  • Example 5 O- [( ⁇ -methyl ⁇ -phenylethylamino-1) ol-2 propyl] (benzyloxy-8 carbos tyril) -5 methyl ketone oxime.
  • Example 6 Oxalate of O- [( ⁇ -methyl p-phenylethylamino-1) ol-2 propyl] (8-hydroxycarbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound No. 5).
  • Example 8 O- [(3,4-dimethoxyphenylethylamino -1) ol-2 propyl] oxalate (8-hydroxy carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound No. 6).
  • Example 9 O- [(3,4-dimethoxyphenylethylamino) -1 ol-2 propyl] (8-benzyloxy-3,4-dihydro-carbostyril) -5 methyl ketone oxime.
  • Example 11 O - [( ⁇ -methyl ⁇ -phenylethylamino) -1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro -3.4 carbos tyril) -5 methyl cetone oxime.
  • Example 14 O- (1-tertubylamino-2-ol-propyl) oxalate (8-methoxy-3,4-dihydro-carbos tyril) -5 methyl ketone oxime (compound No. 10). Made from (8-methoxy-3,4-dihydro-carbostyril) -5 methyl ketone oxime -3 epoxypropane -1,2 (V) and tertbutylamine, in accordance with Example 1.
  • Example 17 O- (1-isopropylamino-2-ol-propyl) oxalate (8-methoxy-1-methyl-carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound No. 2).
  • the present invention also relates to the use of the compounds of formula A as a medicament, as well than pharmaceutical compositions containing these drugs.
  • compositions according to the present invention can comprise one or more compounds of formula A optionally in combination with other active ingredients.
  • compositions according to the invention are particularly suitable for use as eye drops.
  • the eye drops can contain various other constituents with various functions and playing in particular the roles: of isotonic agents, such as for example sodium chloride or chloride potassium; buffering agents, such as for example sodium or potassium phosphates, sodium borate; optionally preservatives such as non-toxic mercury salts, quaternary ammoniums, chlorhexidine salts.
  • isotonic agents such as for example sodium chloride or chloride potassium
  • buffering agents such as for example sodium or potassium phosphates, sodium borate
  • optionally preservatives such as non-toxic mercury salts, quaternary ammoniums, chlorhexidine salts.
  • the compositions are diluted with distilled water.
  • the usual dose which varies according to the subject to be treated and the condition in question, will be of the order of 1 to 4 applications per day of an eye drop containing 0.1% to 1% of active principle in humans. .
  • the efficacy of the compounds according to the invention is demonstrated by comparative tests which are described in more detail below.
  • the reference compound chosen is Timolol, that is to say the compound of basic formula:
  • the doses of the two compounds are equivalent to 0.5 g% of base.
  • the trials are carried out on series of New Zealand albino rabbits weighing 3.5 to 4.5 kg, operating in double-blind mode, with therapeutic rests between treatments. Measures without treatment were also made, by local anesthesia of the eye of rabbits with posicain, in order to be able to follow the evolution of the intraocular pressure (IOP) in animals.
  • Glaucoma was caused in the right eyes of rabbits by intraocular injection of: alpha-chymo tryps ine according to the SEARS method (Am. J. Ophtalmo 1974, 71p. 378) modified by VAREILLES & Al (Am. J / ophtalmo 1979, 210, P.561).
  • the presence of glaucoma is characterized by the determination of the flow coefficient, from tonographic measurements, the eye being considered to be glaucomatous when this coefficient is less than 0.12 (ZANEN, J .FR. Ophtalmol 1980, 3,9 , pp. 209-218).
  • the IOPs were measured every half hour during the first three hours and then every hour until the 7th hour.
  • the effect of local thesis donkeys was measured, each measurement being made on both eyes at the same time, the results of the left untreated eye being used as control tests.
  • STATISTICAL ANALYSIS determination of the mean and standard deviation of the local anesthetic effect (expressed in number of pulses on the cornea) obtained after instillation of the two compounds A and B in the healthy eye of 8 rabbits.
  • compositions according to the invention on the cornea is generally zero or very weak for the compounds of the invention unlike the case of timolol.
  • hypotensive action does not vary significantly with the concentration for all the products tested.
  • the new eye drops according to the invention have therefore been found to be, in general, excellent therapeutic agents for the treatment of glaucoma.
  • compositions of two eye drops according to the invention are given below, having given excellent results when they have been administered to patients with glaucoma, at the rate of two drops per 24 hours.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Carbostyriloximinopropanolamines de formule générale (A), dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques, R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellment substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques.

Description

CARBOSTYRILOXIMINOPROPANOLAMINES UTILES COMME MEDICAMENTS ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
La présente invention se rapport à de nouveaux composes béto-bloquants à noyau carbostyril, à leurs procédés de préparation ainsi qu'à leurs applications dans le domaine thérapeutique, en particulier en tant que médicaments utiles dans les domaines cardio-vasculaire et ophtalmique.
Les substances béta-bloquantes actuellement commercialisées appartiennent :
- soit à la famille des phénylétanolamines de formule générale
Figure imgf000003_0001
- soit à celle des aryloxypropanolamines de formule générale
Figure imgf000003_0002
- soit à celle des carbostyriloxypropanolamines de formule générale
Figure imgf000004_0001
Ces derniers composés ont fait l'objet par exemple des brevets US 4.322.425, 4.223.137, 4.072.683, 4.068.076,
4.026.897, 4.022.784, 4.022.776, décrivant des dérivés du
Cartéolol, de formule :
Figure imgf000004_0002
Ce produit est utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome et commercialisé sous forme de comprimé dans le traitement de l'hypertension artérielle.
D'autres dérivés à noyau carbostyril ont déjà été proposés, et il existe une littérature très riche à ce sujet. Cependant, les composés synthétisés restent limités dans leurs possibilités d'utilisation, soit parce que leur activité n'est pas suffisamment intense, soit parce que celle-ci ne se prolonge pas suffisammentdans le temps.
La demanderesse a découvert que certains carbostyriloximino-propanolamines dont la structure présente une différence fondamentale avec les dérivés cités plus haut, provenant de la présence d'une fonction oximino C=N--O-entre le noyau carbostyril et la chaîne latérale propanolamine exercent de façon surprenante une activité béta-bloquante utile d'une part dans le traitement de troubles vasculaires, mais également une activité oculaire dans le traitement du glaucome. L'invention a pour objet, à titre de produit nouveau, des carbostyriloximinopropanolamines de formule générale (A)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
- R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
- R2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques,
- R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques.
Par radical arylalcoyle, on désigne ci-dessus des radicaux comportant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie aliphatique, la partie aryle étant de préférence le radical phényle, par exemple radical benzyle, éventuellement substitué.
Les composés A pourront être saturés en 3,4 ou comporter une double liaison à ce niveau.
L'invention a également pour objet les sels d'acides therapeutiquement acceptables de ces composés. Il s'agit des sels d'acides minéraux tels que l'acide phosphorique ou d'acides organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyliques, maléique et fumarique, par exemple.
Dans le cas des polyacides, les sels peuvent être les sels correspondant à la neutralisation d'une ou plusieurs des fonctions acides.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés béta-bloquantes. Ils trouvent une application particulièrement intéressante dans le traitement des troubles cardiovasculaires et dans le domaine de l'ophtalmologie.
Ils peuvent être synthétisés selon divers procédés, en fonction de la nature des substituants.
De manière générale, les composés de l'invention son obtenus à partir du dérivé acetyl-5,R1, R2, substitué correspondant (B) de formule
Figure imgf000006_0001
qui est transformé en la méthylcetone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma
Figure imgf000006_0002
ladite methylcetone oxime (C) étant transformée en le (carbostyril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane- 1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma
Figure imgf000007_0001
ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une aminé R3NH2 pour conduire aux composés de formule (A) .
Selon la nature des substituants R1 et R2 , trois schémas de synthèse globaux peuvent être envisagés, qui englobent tous cependant le processus ci-dessus.
Figure imgf000007_0002
Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est un radical alcoyloxy.
Il a permis en particulier de synthétiser les composés suivants :
Figure imgf000008_0002
Schéma Nº 2 :
Figure imgf000008_0001
Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est hydroxy ou aryloxy.
Il a permis en particulier de synthétiser les composés suivants :
Figure imgf000009_0002
Schéma Nº 3
Figure imgf000009_0001
II est utilisé lorsque R1 et R2 sont tous les deux un atome d'hydrogène.
Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques composés initiaux mentionnés dans les schémas de synthèse 1,2 et 3.
A) ACETYL-5 METHOXY-8 CARBOSTYRILE (III)
Dans un tricol de 21, muni d'un réfrigérant et d'une agitation pneumatique, introduire 500 ml de disulfure de carbone. On ajoute 27g (0,15 mole) de méthoxy-8 carbostyrile, puis 32 ml (0,45 mole) de chlorure d'acétyle. Refroidir le mélange à l'aide d'un bain de glace, puis additionner par petites portions 60 g(0,45 mole) de chlorure d'aluminium. Après addition, enlever le bain de glace et chauffer à 80°C pendant 10h sous agitation. Après ce temps, laisser refroidir. Décanter le disulfure de carbone. Hydrolyser doucement en refroidissant et en agitant. Filtrer, laver à l'eau. Reprendre le solide avec du chloroforme. La phase aqueuse est extraite 3 fois au chloroforme. Rassembler les phases chloroformiques. Sécher au S04Mg, évaporer le chloroforme. Obtenir 26 g(rendement 79 %) .
B) ACETYL-5 HYDROXY-8 CARBOSTYRILE (VII)
Introduire dans un ballon d'un litre 38,5 g (0,177 M) d'acétyl-5 méthoxy-8 carbostyrile (III). Placer le ballon sous atmosphère d'argon.
Rajouter rapidement 61,37 g (0,531 M) de chlorhydrate de pyridinium sous argon.
Mettre tout le montage sous argon, puis plonger le ballon dans un bain d'luιile chauffé à 190°C. Maintenir à 190°C pendant 2h 30 sous agitation magnétique.
Additionner 500 ml d'eau, filtrer, laver à l'eau, puis au cyclohexane. Sécher. Obtenir 33,6 g (rendement 93 %) . F =>260°C.
C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE (VIII) Dans un ballon de 500 ml, introduire 1,4 g de Nal, 18g (0,088 M) d'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) et 5,13g(0,0434 M) de Na2CO3 sec (+ 20 % en excès).
Solubiliser ce mélange avec une solution Acétone-Eau (200 ml) . Laisser agiter 1 h à 60°C pour que le sel de Na se forme bien. Ajouter 10 ml (0,088 M) de chlorure de benzyle. Laisser refluer une nuit sous agitation magnétique. Evaporer à sec. Le produit benzyle cristallise dans l'eau. Filtrer, sécher. Obtenir 26 g (rendement 100 % environ). F = 170°C. D) BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL-5 METHYL CETONE OXIME (IX)
Dans un ballon de 250 ml, introduire 25,8 g (0,088 M) d'acétyl-5 benzyloxy-8 carbostyril (VIII) et 12,23 g (0,276 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Solubiliser le tout dans environ 70 ml de pyridine.
Chauffer à reflux pendant 2 heures sous agitation magnétique. Refroidir. Verser ensuite le mélange réactionnel dans environ 2 1 d'eau glacée. Agiter pendant une demi-heure, le produit précipite.
Filtrer, laver à l'eau. Recristalliser dans un mélange MeOH-AcOEt.
Obtenir 18,5 g(rendement 68 %) . E) [(BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME ] -3 EPOXYPROPANE -1,2 (X)
Mélanger dans un ballon de 250 ml de 30,8 g (0,1 mole) de benzyloxy-8 carbos tyril-5 méthylcetone oxime (IX) et 50 ml de DMF .
Placer le ballon sous argon. Rajouter lentement par petites fractions, sous un courant d'argon, 5,28 g (0,22 M) de NaH.
Laisser agiter 2 heures. Après ce temps, ajouter le sel de sodium en solution dans le DMF à 13,7 g (0,1 mole) d ' épibromhydrine. Laisser agiter encore 2 heures à température ambiante. Verser ensuite le mélange dans environ 4 1 d'eau froide. Agiter pendant 15 mn.
Extraire au chloroforme, sécher sur MgSO4. Evaporer. Chromatographier le produit sur silice en utilisant le chloroforme comme éluant.
Obtenir 16,5 g (rendement 45 %) .
F) METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (II)
Dans une bombe autoclave avec agitation par balancement, placer 17,5 g (0,1 mole) de méthoxy-8 carbostyrile (I) dissout dans 200 ml d'alcool absolu.
Ajouter 30 gouttes d'acide perchlorique et 1,5 g de rhodium sur alumine à 5 % ; placer une pression de 20 Kg/ cm2 pendant 24 Heures.
Filtrer le catalyseur, évaporer l'alcool. Purifier le produit par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant AcOEt 80 CHCl320.
Obtenir 13,5 g (rendement 76 %) .
F=98° (± 1)°C.
G) ACETYL-5 MESYLOXY-8 CARBOSTYRILE (XI) Dans un ballon de 2 1, introduire 24,7 g (0,12 mole) d'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) dans une solution de 16 g de potasse (0,28 mole) dans 900 ml d'eau. Refroidir au bain de glace, puis ajouter goutte à goutte 13,75 g (0,12 mole) de chlorure de mésyle. Laisser agiter 1 heure. Filtrer le solide qui s'est formé. Recristalliser dans le méthanol. Filtrer l'insoluble qui est le bon produit. Obtenir 22,4 g (rendement 66 %) . H) ACETYL-5 CARBOSTYRILE (XII) Dans un ballon de 2 litres, introduire 26,1 g (0,093 mole) d'acétyl-5 mésyloxy-8 carbostyrile (XI). Ajouter 16,7 g (0,3 mole) de potasse dans 1 1 d'eau. Agiter. Ajouter 3g de palladium à 10 % sur charbon et agiter sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 h. Acidifier le milieu réactionnel avec HCl concentre jus qu'à pH=5 et filtrer le solide qui se forme.
Obtenir 12,1 g de 2 produits. D'après la chromatographie sur couche mince, le produit le plus polaire est l'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) . Pour séparer les deux, dissoudre les 12,1 g dans 200 ml de potasse (N) , diluer avec 500 ml d'eau et extraire en continu à l'acétate d'éthyle. Obtenir 6,4 g (rendement 37 %) . F=252-254°C. I) ACETYL-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (III)
Fabriqué à partir du méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (II) et de chlorure d'acétyle conformément à l'exemple A. Rendement 93 %. J) ACETYL-5 HYDROXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (III) et de chlorhydrate de pyridinium conformément à l'exemple B. Rendement 89 %. K) ACETYL-5 BENZULOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VIII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (VII) et de chlorure de benzyle, conformément à l'exemple C. Rendement 90 %. L) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME (IX)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (VII) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D. Rendement 93 %. M) [(BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME] -3 EPOXYPROPANE -1,2 (X)
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) méthylcetone oxime (IX) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E. Rendement 45 % . N) [(METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME] (IV).
Fabriqué à partir d'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril (III) et de chlorhydrate d 'hydroxylamine conformément à l'exemple D.
Rendement 72 %. O) (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME -3 EPOXYPROPANE -1,2 (V) Fabriqué à partir de la (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 méthylcetone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E. Rendement 59 %. P) ACETYL-5 METHOXY-9 METHYL-1 CARBOSTYRILE (III)
Fabriqué à partir de méthoxy-8 méthyl-1 carbostyrile et de chlorure d'acétyle, conformément à l'exemple A. Rendement 80 %. Q) (METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME (IV) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 méthyl-1 carbostyrile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D. Rendement 75 % R) [(METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME]-3 EPOXYPROPANE -1,2 (V) Fabriqué à partir de (méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril)-5 méthylcetone oxime (IV) et d' épibromhydrine, conformément à l' exemple E . Rendement 65 %. S) CARBOSTYRIL-5 METHYLCETONE OXIME (XIII)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 carbostyrile (XII) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D. Rendement 90 % . T) [(CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3 EPOXYPROPANE -1,2 (XIV) Fabriqué à partir de carbostyril-5 méthylcetone oxime (XIII) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E. Rendement 45 %.
Les exemples suivants illustrent la fabrication des nouveaux composés selon l'invention, qui sont repris sur le tableau ci-après : (voir page suivante).
Figure imgf000015_0001
Exemple 1 : O-(tertbutylamino-& ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime. Dans un ballon de 250 ml, intorduire 3,6 g (0,01 mole de [ (benzyloxy-8 corbostyrile)-5 méthylcetone oxime]-3 epoxypropane -1,2 (X),
3,2 ml (0,03 mole) de terbtubylamine et 50 ml d'alcool absolu. Chauffer à reflux pendant 12 heures sous agitation magnétique. Evaporer à sec sous vide. Passer le produit sur une colonne de silice en utilisant comme éluant AcOEt 95
MeOH 5 HNEt2 5. Rendement 2,9 g (70 %) . Exemple 2 : Phosphate de O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime (compose N° 3) .
Dans un ballon de 250 ml, dissoudre 2,8 g (0,0066 mole) de O- ( tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime dans 100 ml de méthanol. Ajouter 400 mg de palladium à 10 % sur charbon actif en suspension dans un peu de méthanol. Agiter pendant 10 mn sous atmonsphère d'hydrogène. Filtrer ensuite le catalyseur sur papier filtre. Evaporer le méthanol sous vide.
Rendement 2,1 g (91 %)
On convertit la base en phosphate en la dissolvant dans de l'eau, en additionnant de l'acide phosphorique. Additionner de l'acétonitrile, laisser cristalliser.
P. F. = 256 - 257 ° C
C18H25N3O4·H3PO4 (445,39)
Calculé : C 48,54 ; H 6,34 ; N 9,43
Trouvé : 48,7 6, 35 9,57. Exemple 3 : O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime. Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 carbostyrile) -5 méthylcetone oxime ]-3 époxypropane -1,2 (X) et d'isopropylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 60 % .
Exemple 4 : Phosphate de O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime (composé N° 4) .
Fabriqué à partir de O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) benzyloxy-8 carbos tyrile)-5 méthylcetone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 95 %. P. F. = 230 - 231°C C17H23N3O4·H3PO4 (431,37) Calculé : C 47,33 ; H 6,07 ; N 9,74 Trouvé : 47,46 6,02 9,89.
Exemple 5 : O- [(α-méthyl β-phényléthylamino-1) ol-2 propyl] (benzyloxy-8 carbos tyril)-5 méthylcetone oxime .
Fabrique à partir de (benzyloxy-8 carbostyrile) -5 méthylcetone oxime -3 époxypropane -1,2 (X) et d'α-méthyl β -phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 57 %.
Exemple 6 : Oxalate de O- [ (α-méthyl p-phényléthylamino-1) ol-2 propyl ] (hydroxy-8 carbostyril) -5 méthylcetone oxime (composé N° 5).
Fabriqué à partir de O-[ (α -méthyl β -phényléthy lamino-1) ol-2 propyl](benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 93 %. P. F. = 213 - 214 ° C C23H27N3O4·G2H2O4 (499,5)
Calculé : C 60,11 ; H 5,85 ; N 8,41
Trouvé : 60,22 5,92 8,39. Exemple 7 : O-(dyméthoxy-3,4 phényléth4lamino-1) ol-2 propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone oxime.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyril) -5 méthylcetone oxime -3 époxypropane -1 ,2 (X) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à l'exemple I. Rendement 60 %. Exemple 8 : Oxalate de O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino -1) ol-2 propyl] (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone oxime (composé N° 6) . Fabrique à partir de O-[ (diméthoxy-3,4 phényléthylamino-1) ol-2 propyl](benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exem ple 2. Rendement 93 %.
P. F. = 240 - 241 °C
C24H29N3O6·C2H2O4 (545,53)
Calculé : C 57,24 ; H 5,73 ; N 7,70
Trouvé : 57,22 5,80 7,74.
Exemple 9 : O- [ (diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 méthylcetone oxime.
Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime]-3 époxypropane -1,2 (X) et de diméthoxy -3,4 phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 45 %.
Exemple 10 : Oxalate de la O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl ](hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime (composé N°7). Fabriqué à partir de O-[(diméthoxy-3,4 phényléthylamino) ol -2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime et de palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 93 %. P. F. = 214 -215°C
C24H31N3O6·C2H2O4 (547,54)
Calculé : C 57,02 ; H 6,07 ; N 7,67
Trouvé : 56,95 6,04 7,77.
Exemple 11 : O-[(α-méthyl β-phényléthylamino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro -3,4 carbos tyril)-5 méthyl cetone oxime.
Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime]-3 époxypropane -1,2 (X) et de l'α-méthyl β-phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 59 %.
Exemple 12 : Oxalate de la O- [(α- méthyl β-phényléthylamino)-1 ol-2 propyl ](hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 méthylcetone oxime (compose N° 8). Fabriqué à partir de o-[(α-méthyl β -phényléthy lamino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime et de palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2. Rendement 94 %. P. F. = 140 - 142 °C.
C23H29N3O4·C2H2O4 (501 ,52)
Calculé : C 59,86 ; H 6,23 ; N 8,37
Trouvé : 60,01 6,33 8,29.
Exemple 13 : Oxalate de la o-[(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbosytril. Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime -3 époxypropane -1,2 (X) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 46 % P.F. = 122-123°C
C31H37N3O6·C2H2O4 (637,66) Calculé : C 62,15 ; H 6,16 ; N 6,59 Trouve : 62,08 6,19 6,47. Exemple 14 : Oxalate de la O- (tertubylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbos tyril)-5 méthylcetone oxime (composé N° 10) . Fabriqué à partir de (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime -3 époxypropane -1,2 (V) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 87 % P.F. = 216 - 217 °C
C19H29N3O4·0,5 C2H2O4 (408,46) Calculé : C 58,80 ; H 7,40 ; N 10,28 Trouvé : 58,83 6,82 10,27.
Exemple 15 : Oxalate de la O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl] (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime (composé N°11) Fabriqué à partir de [(méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime]-3 époxypropane -1,2 (V) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 50 % P. F. = 153 - 155°C C25H33N3O6·C2H2O4 (561,57)
Calculé : C 57,74 ; H 6,28 ; N 7,48 Trouvé : 57,56 6,33 7,62. Exemple 16 : Oxalate de la O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N° 1). Fabriqué à partir de [(méthoxy-8 mëthyl-1 carbostyril)-5 méthylcetone oxime]-3 époxypropane -1,2 (V) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 95 % P. F. = 1180 - 181 °C
C20H29N3O4· C2H2O4 (465,49)
Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03 Trouvé : 56,86 6,67 9,16.
Exemple 17 : Oxalate de la O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril) -5 méthylcetone oxime (composé N° 2) .
Fabriqué à partir de[(méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril)-5 méthylcetone oxime] -3 époxypropane -1,2 (V) et d'isopropylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 85 % P. F. = 197 - 198°C C19H27N3O4·C2H2O4 (451,46) Calculé : C 55,87 ; H 6,47 ; N 9,31 Trouve : 56,04 6,40 9,30. Exemple 18 : Fumarate de la o- ( tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (carbos tyril)-5 méthylcetone oxime (composé N° 12) .
Fabriqué à partir de [ (carbostyril)-5 méthylcetone oxime]-3 époxypropane-1,2 (XIV) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple 1. Rendement 87 % P.F. = 136 - 138°C C18H25N3O3·C4H4O4·H2O (465,5) Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03 Trouvé : 57,13 6,76 9,67. Résultats pharmacologiques :
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule A à titre de médicament, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule A éventuellement en association avec d'autres principes actifs.
Des médicaments à base de produits susvisés et destinés à l'administration par voie locale, sous forme de solutions aqueuses, collyres, suspensions aqueuses et pommades ophtalmiques, se sont révélés très efficaces comme antihypertensifs et antiglaucomateux, en particulier lors du traitement des glaucomes lorsque la pression intraoculaire est supérieure à 22 mm de mercure. Des séries d'expériences et observations, faites sur des collures préparés selon l'invention avec 0,1 à 1 % en poids d'agent actif, dans les domaines : toxicologie, pharmacologie, thérapeutique ont donné des résultats très intéressants.
Au plan de la toxicité, les expériences d'administration par voie orale et par voie intrapéritonéale à des souris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité aigué et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux doses maximales d'administration. Le test cytogénétique de mutagénèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le rat. En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne tolérance dans l'oeil de l'homme.
Dans le domaine pharmacologique, les résultats d'expérimentations sur les lapins ont été hautement significatifs. Les essais de mesure de degré d' allergénicité (test de Magnusson), effectués sur cobayes, ont montré qu'il ne pouvait se produire aucun accident allergique.
Par ailleurs, les expériences d'activité mutagène sur diverses bactéries ont permis de conclure à l'absence de pouvoir mutagène des substances conformes à l'invention.
Enfin, les séries de nombreuses études cliniques sur malades, entreprises en divers centres hospitaliers par des experts cliniciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la grande efficacité du médicament.
En pratique, les compositions selon l'invention sont particulièrement aptes à l'utilisation comme collyres. Outre le constituant actif (ou mélange) choisi dans la classe susvisée de formule (A) , le collyre peut renfermer divers autres constituants à fonctions diverses et jouant notamment les rôles : d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium ; d'agents tampons, comme par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le borate de sodium; éventuellement d'agents conservateurs comme par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums quaternaires, les sels de chlorhexidine. Bien entendu, comme dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluées par de l'eau distillée.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause, sera de l'ordre de 1 à 4 applications par jour d'un collyre renfermant de 0 , 1 % à 1 % de principe actif, chez l'homme. L'efficacité des composés selon l'invention est démontrée par des essais comparatifs qui sont relatés plus en détail ci-après. Le composé de référence choisi est le Timolol, c'est-à-dire le composé de formule de base :
Figure imgf000023_0001
utilise sous forme de son maléate.
Le composé selon l'invention soumis à ces essais comparatifs est celui référencé N° 3 dans le tableau général cidessus, c'est-à-dire celui dont la préparation est relatée à l'exemple 2, et qui a pour formule de base :
Figure imgf000024_0001
utilisé sous forme de son phosphate. Les deux composés A et B ci-dessus sont solubilisés dans l'excipient suivant :
. PO4H2K 0,113 g
. PO4H K2 0,25 g
. NaCl 0,63 g . Benzalkonium CHl 0,01 g
. H2O q.s.p.. 100 ml.
Les doses des deux composés sont équivalents à 0,5 g % de base. Les essais sont menés sur des séries de lapins albinos néozélandais de 3,5 à 4,5 kg en opérant en double aveugle, avec des repos thérapeutiques entre les traitements. Des mesures sans traitement ont également été faites, par anesthésie locale de l'oeil des lapins avec de la posicaïne, afin de pouvoir suivre l'évolution de la pression intra-oculaire (P.I.O) chez les animaux. On a provoqué un glaucome dans les yeux droits des lapins par injection intra-oculaire de : alpha-chymo tryps ine selon la méthode SEARS (Am. J . ophtalmo 1974, 71p. 378) modifiée par VAREILLES & Al (Am. J/ophtalmo 1979, 2 10, P.561). La présence du glaucome est caractérisée par la détermination du coefficient d'écoulement, à partir de mesures tonographiques, l'oeil étant considéré comme glaucomateux lorsque ce coefficient est inférieur à 0,12 (ZANEN, J .FR. ophtalmol 1980, 3,9, p. 209-218). Les P.I.O. étaient mesurées toutes les demiheures au cours des trois premières heures puis toutes les heures jusqu'à la 7ème heure. Parallèlement, on mesurait l'effet d'ânes thésie locale, chaque mesure étant faite sur les deux yeux en même temps, les résultats de l'oeil gauche non traité servant d'essais témoins.
Les résultats sont les suivants : 1. Activité hypotensive oculaire.
Le test a donné les résultats réunis au tableau ciaprès et illustrés par les courbes de la figure 1 annexée.
TEST "t" BILATERAL : comparaison de l'activité hypotensive oculaire des composés A et B à 0,5 g % de base (N = 5).
F tabulé à point 2,5 % : 9,60 pour p=0,05 (La = 4, Lb=4) t tabulé pour p=0,05 : 2,306 (ddl=8) + Variation de PIO exprimée en %.
Figure imgf000025_0001
Ces résultats font apparaitre une efficacité du composé B selon l'invention supérieure à celle du Composé A con nu. On voit notamment qu'avec le composé B, la PIO tombe très rapidement à sa valeur minimale, atteinte beaucoup plus tard avec le composé A, et y demeure beaucoup plus longtemps, puisqu'au bout de 7 heures, la PIO est toujours très basse avec le composé B, tandis qu'elle a presque retrouvé sa valeur initiale avec le composé A.
La supériorité du composé selon l'invention dans son utilisé principale est donc démontrée. 2. Effet ânes thésique.
On met en évidence l'effet anesthésique local de chaque composé après instillation sur la cornée de lapins non glaucomateux par le nombre d'impulsions sur la cornée avant d'obtenir le réflex palpébral, au bout de 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes..., jusqu'à 6 heures. Les résultats sont réunis au tableau ci-après :
Figure imgf000026_0001
ANALYSE STATISTIQUE : détermination de la moyenne et de l'écart-type de l'effet anesthésique local (exprimé en nombre d'impulsions sur la cornée) obtenue après instillation des deux composés A et B dans l'oeil sain de 8 lapins.
Ces essais prouvent que l'effet anesthésique du Composé B selon l'invention est nul, et que sa tolérance est bonne.
Cet effet secondaire est de grande importance, dans la mesure où un effet anesthésique notable de ce genre de médicament représente un inconvénient dans leur mise en oeuvre. Au contraire, il est connu que le Timolol présente cet inconvénient.
Enfin, les tests cliniques sur être humains ont confirmé ces résultats, en ce que :
- pour pratiquement toutes les compositions de collyre selon l'invention, on obtient une efficacité supérieure à celle des dérivés du Timolol, à concentrations égales, dans l'activité antiglaucomateuse, et ceci joint à une grande rapidité d'action. En moyenne, pout tous les agents actifs selon l'invention, la P.I.O. passait par un minimum trois heures après l'instillation et ne retrouvait pas sa valeur initiale après un temps de sept heures.
- l'effet anesthésique produit par les compositions selon l'invention sur la cornée est généralement nul ou très faible pour les composés de l'invention contrairement au cas du timolol.
- l'action hypotensive ne varie pas de manière significative avec la concentration pour tous les produits expérimentés.
- l'efficacité des produits actifs selon l'invention passait par un maximum pour les diverses concentrations utilisées, la dose optimum étant de 0,1 %, 0,25 % ou encore 0,50 % selon les cas (% par rapport au poids total de collyre). - l'étude d'activité sur la pression intra-oculaire normale chez l'homme a montré que les médicaments testés faisaient chuter rapidement la pression intra-oculaire après instillation d'une seule goutte de collyre. Chez les malades atteints de glaucome chronique à angle ouvert, la chute tensionnelle moyenne était de 13 à 16 mm Hg pour une instillation de collyre dosé à 0,25 % en principe actif.
- enfin, les essais cliniques sur l'homme n'ont pas permis de mettre en évidence d'effets secondaires gênants tels que par exemple les troubles bronchiques ou cardiovasculaires constatés consécutivement à l'emploi d' éthers-oxydes ou d'éthers oximes, ayant une structure chimique voisine de celle des produits de l'invention.
Les nouveaux collyres selon l'invention se sont donc révélés être, d'une façon générale, d'excellents agents thérapeutiques pour le traitement du glaucome.
On donne ci-après les compositions de deux collyres selon l'invention, ayant donné d'excellents résultats quand ils ont été administrés à des patients atteints de glaucome, à raison de deux gouttes par 24 heures .
Colyrre 1 :
Composé B 0,5 g
PO4H2K 0,113 g
PO4H K2 0,25 g
Chlorure de sodium 0,63 g
Benzalkonium HCl 0,01 g
H2O q.s.p 100 ml
Collyre 2 :
Composé B 1,0 g
PO4H3K 0,113 g
PO4H K2 0,25 g
Chlorure de sodium 0,63 g
Sorbate de potassium... 0,33 g
H2O q.s.p 100 ml

Claims

REVENDICATIONS
1. Carbos tyriloximinopropano lamines de formule générale (A) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy , aryloxy, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques, R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifies, aliphatiques ou aromatiques.
2. Composés selon la revendication 1, choisis parmi les composés suivants :
- O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril)-5 méthylcetone oxime, - O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) méthoxy-8 méthyl-1 carbos tyril)-5 méthylcetone oxime,
- O- ( tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime,
- O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime,
- O- 1[(α-méthyl β-phényléthylamino-1) ol-2 propyl] (hydroxy-8 carbos tyril) -5 méthylcetone oxime,
- O-[(diméthoxy-3,4 phényléthylamino-1) ol-2 pro pyl (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone oxime,
- O- (diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril -5 méthylcetone oxime,
- O- ( -méthyl -phényléthylamino)-1 ol-2 propyl (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime,
- O- (diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril-5 méthylcetone oxime,
- O- (tert-butylamino-1 oI-2 propyl) (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime,
- O- (diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyl (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime,
- O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (carbostyril)-5 méthylcetone oxime.
3. Procédé de préparation d'un composé (A) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on part du dérivé acétyl-5, R1,R2 substitué correspondant (B) de formule
Figure imgf000030_0001
qui est transformé en la méthylcetone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma
Figure imgf000030_0002
ladite méthylcetone oxime (C) étant transformée en le (carbostyril-5 méthylcetone oxime)-3 époxypropane -1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma
Figure imgf000031_0001
ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une aminé R3NH pour conduire aux composés de formule (A).
4. A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le domaine cardio-vasculaire et ophtalmique, les composés de formule (A) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
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