WO1982003858A1 - Acetidine derivatives and process for their preparation - Google Patents

Acetidine derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
WO1982003858A1
WO1982003858A1 PCT/JP1981/000102 JP8100102W WO8203858A1 WO 1982003858 A1 WO1982003858 A1 WO 1982003858A1 JP 8100102 W JP8100102 W JP 8100102W WO 8203858 A1 WO8203858 A1 WO 8203858A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
group
add
ppm
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1981/000102
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Chem Ind Ltd Takeda
Taisuke Matsuo
Hirotomo Masuya
Noriyoshi Noguchi
Michihiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MX819801U priority Critical patent/MX7096E/en
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to PCT/JP1981/000102 priority patent/WO1982003858A1/en
Priority to IL64314A priority patent/IL64314A/en
Priority to HU813576A priority patent/HU189545B/en
Priority to DK534381A priority patent/DK534381A/en
Priority to NO814113A priority patent/NO160297C/en
Priority to FI813851A priority patent/FI79528C/en
Priority to US06/326,939 priority patent/US4822790A/en
Priority to SU813364650A priority patent/SU1662348A3/en
Priority to FR8122774A priority patent/FR2495612A1/en
Priority to NL8105468A priority patent/NL8105468A/en
Priority to ES507716A priority patent/ES507716A0/en
Priority to EP81110154A priority patent/EP0053815B1/en
Priority to NZ199168A priority patent/NZ199168A/en
Priority to GB8136617A priority patent/GB2091723B/en
Priority to AT81110154T priority patent/ATE13178T1/en
Priority to LU83820A priority patent/LU83820A1/en
Priority to AT0520781A priority patent/AT379800B/en
Priority to DE19813148020 priority patent/DE3148020A1/en
Priority to PT74087A priority patent/PT74087B/en
Priority to CH7786/81A priority patent/CH656122A5/en
Priority to DE8181110154T priority patent/DE3170437D1/en
Priority to SE8107273A priority patent/SE8107273L/en
Priority to IE2859/81A priority patent/IE53451B1/en
Priority to IT68585/81A priority patent/IT1146726B/en
Priority to JP56196078A priority patent/JPS57131759A/en
Priority to PCT/JP1981/000368 priority patent/WO1982002042A1/en
Priority to KR1019810004759A priority patent/KR880001564B1/en
Priority to AU78313/81A priority patent/AU551463B2/en
Priority to ES513420A priority patent/ES513420A0/en
Publication of WO1982003858A1 publication Critical patent/WO1982003858A1/en
Priority to SU833547568A priority patent/SU1531852A3/en
Priority to AT0170384A priority patent/AT380471B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Definitions

  • the present invention is a novel antibacterial or anti-lactamase inhibitor
  • the present invention relates to 1-sulfo-3,4-monosubstituted-2-oxoazetidine derivatives and a method for producing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of obtaining a new and useful azetidine derivative, and found that an azetidine derivative having a spho group at the 1-position meets the above-mentioned object, and further studied ⁇ : completed.
  • the present invention provides:
  • R4 is azide group, halogen or -0 B 5
  • the present invention relates to a method for producing a conductor having the following properties:
  • R 4 is an azide group, a halogen or — 0, —? — R 5,
  • Ting for example fluorine, chlorine, bromine, etc. iodine, organic Sezzanmoto represented by B 5 is a hydrocarbon group, Ashiru group means etc. heterocyclic group.
  • the hydrocarbon group means an aliphatic group which can have a straight-chain, branched, or cyclic double bond or triple bond, or an aromatic group such as fu- ⁇ or naphthyl. Thus, it means a hydrocarbon-substituted carboxy group.
  • the heterocyclic group for example, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing one sulfur atom and / or 1 to 4 nitrogen atoms is used, and these heterocycles may be condensed with a benzene ring. .
  • pyridinole, tetrazoli, thiaziazolyl, che, thiazoly, isotizazoly, benzothiazoly and the like are used.
  • the hydrocarbon group, the acyl group and the heterocyclic group are, for example, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, such as halogen, phenoxy, and phenyl, such as lower alkoxy, carboxy, futan, element and bromine. /, Such as free chael 3 ⁇ 4 heterocyclic group, methiothio, ⁇ chinolechio 3 ⁇ 4 lower alkynoleci group having 1 to 3 carbon atoms, heterocyclic thio group such as tetrazolylthio, thiadiazolylthio,
  • the amino group may be substituted with an amino group, cyano, or the like.
  • Hi in Amino groups that are ⁇ assimilation represented by B 2 and R3, as the Nru group, conventionally known behenate - silicon emissions induced, in the 6-position Amino groups of the conductor
  • an aryl group or an ⁇ group substituted for the 7-amino group of the cephalosporin derivative 15 may be used.
  • H 6 represents lower phenol or a substituted or unsubstituted phenol, a heterocyclic group or a substituted or unsubstituted benzoyl.
  • H 7 is hydrogen, yo Amino acid residues which may have a substituent, a protecting group of the Amino group of the formula R 8 - (CH 2) nl -C0- wherein, R 8 substituent A heterocyclic group which may have 25; a phenyl which may have a substituent; A lower quinolene or a phenyl or an lower alkylthio which may have a substituent, and nl represents an integer of 0 or 1.4, and 1 (CH 2 )
  • the n i -group may have a substituent.
  • the term refers to hydrogen, low-alkyl, low-alkyl rubamoyl, and optionally substituted phenyl or sulfo. ':), or expression
  • R 8 ′ -S 0 2- wherein, in the formula, represents a lower alkyl which may have a substituent.
  • R 9 may be hydrogen or a substituent.
  • R 10 is a group represented by the formula R 12 _S— ′, wherein X is an oxygen or sulfur atom.
  • Rl2 is good Hue have a good heterocyclic group or a substituted group which may have a substituent - Le
  • R 13 is hydrogen, which may have a S3 ⁇ 4 group Feni ⁇ , low killing ⁇ Shi
  • a lower alkyl or a formula Hl4-Rl5 (wherein, Ei4 represents a lower alkylene or a lower alkylene, and .5 represents a carboxyl, an ester or a complex thereof).
  • a group represented by ⁇ , bond or the formula E n is Ru single 3 ⁇ 4
  • R 16 represents a lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group which may be substituted).
  • the groups represent each.
  • B 17 is hydroxy, hydroxysoxy, carboxyl, sphamoyl, sho 'which may have a substituent, or a phenoxy force ball which may have a substituent.
  • benzyl; 1 Okishikanoreboni / 1 the host mill old Kishifuta imide, 3 ⁇ 4 8 is hydrogen, lower ⁇ ⁇ kill, low handling a co alkoxy, halogen, azido, - Toro, hydroxy, I respectively table ⁇ ; represented by] Group,
  • R 19 represents cyano, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, A substituted or unsubstituted heterocyclic group; B 20 a single bond or -s-; a group represented by Table cD, etc. .
  • the lower aki represented by B 6 is preferably a lower aki having 1 to 6 carbon atoms.
  • the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and containing one element atom. Those not included are used.
  • the heterocyclic group for example, isoxazoly, piperazyl, imidazoly and the like are used.
  • Examples of the heterocyclic group include, but are not limited to, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -a-koxy, halogen, two-to-one, amino, oxo, toxo, and Oki groups.
  • substituent in the substituted or unsubstituted benzoic acid and the substituent in the substituted or unsubstituted phenyl include, for example, a low-said alkyl having 1 to 3 carbon atoms and a 1 to 3 carbon atoms. Lower alkoxy, halogen, nitro, amino and the like are used.
  • Substituents which may be substituted with amino acid residues include, for example, amino, lower ⁇ / U quilamino, amino group protection, carpamoy, meth!
  • amino-protecting group represented by R 7 those similar to the amino-protecting group described below can be used.
  • the heterocyclic group which may be a substituent represented by R 8 of the group represented by the formula Eg-(CHg) !!! -CO- includes, for example, 1 even sulfur atom, nitrogen 5-6 membered heterocyclic group containing atoms or oxygen atoms, 5-6 membered heterocyclic group containing 2-4 nitrogen atoms, containing 1-2 nitrogen atoms and one sulfur or nitrogen atom
  • a 5- to 6-membered heterocyclic group is used, and the heterocyclic group is a 6-membered ring group containing two or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 1-membered ring. It may be condensed with a 5-membered ring group containing i sulfur atoms.
  • R 8 Specific examples of the compound ring group represented by R 8 include, for example, 2-biridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, bilimidinyl, birazinyl, biridazyl, biperazinyl, birazolinyl, imidazolidinyl, thiadiyl
  • Examples of the substituent of the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 8 include alkyl having 1 to 12 carbons and 1 to 12 carbons which may have a substituent. 3 lower alkoxy, hydroxyl, oxo thioxo, — aldehyde, trifluoromethyl, amino, halogen, 1 to 3 carbon atoms
  • the 25 groups include, for example, lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms and 1 ⁇ 1 / Coxy, Halogen, Hydroxylene, Amino Rude are used.
  • the lower A Kill in lower A key thio represented by the B 8 preferably from 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the substituent in the phenyl which may have a substituent represented by R 8 include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, hydroxy /, Used for amino.
  • Examples of the substituent in piperazyl include low-alkyl having 1 to 8 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, and hydroxy. , Oxo, Choki, No, and Harogen Rudo are used.
  • the lower aki represented by H 8 ′ and / or R preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • Low Alkita-Power The lower alky which can be used in Bamoy is preferably a lower alkyd having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the substituent in the carboxy which may have a substituent include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, hydroxy, and hydroxysoxy. , Penziloxy etc. are used.
  • U s - S 0 2 - as lower A key to kick the goodness lower alkylene which may have a substituent group represented by group B 'represented by is preferably one having a carbon number of 1-6, The substituent may be substituted at one or two positions, and examples thereof include amino, carboxy, pendoxycarbonyl, and protected amino groups.
  • Security As the protecting group in the obtained amino group, the same as the protecting group for the amino group described below can be used.
  • the lower group in the lower anoalkyl which may have a substituent represented by R 9 , those having 1 to 3 carbon atoms are preferable.
  • the substituents include, for example, fu-, molybdenum, methacrylic acid / ⁇ balmoy, methy / Uchio, cho- / Uacetamide, ethoxycarbo-methicapamoy, N-methytetrazolylthio, halogen, and Famoi is used.
  • heterocyclic grave are also good heterocyclic group having a substituent represented by E 9, for example, 5-membered double heterocyclic group containing one sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, 1-2 A 5-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and one sulfur or oxygen atom, and a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms are used.
  • heterocyclic group examples include, for example, thiazoli, isothiazoli, oxazoli, isoxazoli, ceni, fury, viloli, imidazoli, biradi-, pyrimidi-, pyridazini, biperazi-, triazini, tetrazoliz, thiadiazoli, thiadiazoli, thiadiazoli, thiadiazori
  • substituents include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, hydroxy 1, -toro, and hydroxys! Asoxyleamino having 2 to 4 carbon atoms, which may be substituted with ethoxy, amino, or halogen, is used.
  • the cycloanolekelene represented by is preferably a 5- to 6-membered ring, and examples thereof include cyclohexyl and cyclohexeninole.
  • Heterocyclic group which may have a substituent represented by R9 or may be via an alkylene chain
  • a 6-membered heterocyclic group having two nitrogen atoms is used.
  • the heterocyclic group for example, biladide is used.
  • the substituent for example, an alkyl having 1 to 12 carbons, a lower alkoxy having 1 to 3 carbons, oxo, thioxo, aminoamino, etc. are used.
  • the alkylene group those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and examples thereof include methylene, ethylene, and n-brovirene.
  • a 5-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom and containing or containing one nitrogen atom is used.
  • this complex ring group include, for example, 2-thiazolyl, -thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-dithiol, 3-chloro, 2-free, 3-free, 2-pyrroli, 3-pyrroli, and the like. Is used.
  • substituent in this heterocyclic group include lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, mesyl, halogen, imino, amino, mesylamino, and halogen.
  • An amino acid having 2 to 4 carbon atoms which may be used is used.
  • the substituent in the phenol which may have a substituent represented by Ri2 includes, for example, lower ac having 1 to 3 carbon atoms, lower acoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, -toro, amino , Hydroxy or substituted hydr A mouth kiss is used.
  • a substituent in the substituted hydroxy for example, benzyl, benzoy, ash having 2 to 10 carbon atoms, rD-gutami, 3-amino-3-force boxybrobi!
  • phenyl-0 substituent which may have a substituent represented by B13, for example, lower alkynole, low alkoxy, halogen and the like are used.
  • a lower bond having a substituent represented by R13 a lower bond preferably has 2 to 4 carbon atoms.
  • substituent for example, halogen frit is used.
  • the kylene preferably has 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, brovirene, and Oral billets are used.
  • the lower alkylene represented by Ri4 is preferably a lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkylene include bilen and ⁇ -belene.
  • heterocyclic group represented by H 15 6-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and one oxygen radicals is use, as its ingredients ⁇ be use for example motor Norehorinoru etc. is.
  • Rll-C0-NH- As the lower alkyl represented by Ri 6 in the group represented by H-, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable.
  • substituent in the phenyl which may have a substituent represented by B16 include a lower alkyl having 1 to 8 carbons and a lower alkyl having 1 to 3 carbons.
  • the heterocyclic group which may have a substituent represented by is, for example, one 5-membered heterocyclic group containing a sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, 1-2 nitrogen atoms and 1
  • a 5-membered heterocyclic group containing a sulfur or oxygen atom and a 5-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms are used.
  • ring group examples include, for example, thiazoli, isothiazoli / ⁇ , oxazoli, isosoxazoli, thie-, furyl, vilolyl, thiaziazoli ⁇ , oxaziazo! /, Triazyl, tetrazoli, imidazolyl, virazi-l, pyrimidizyl. It is used for brieflyazi, biperazin, and so on.
  • substituent include a lower ac having 1 to 3 carbon atoms, a lower acoxy having 1 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, amino, and halogen, which may have 2 to 4 carbon atoms. Ascidino is used.
  • substituent in the sulfamoyl which may have a substituent represented by B17, for example, lower anolex having 1 to 3 carbon atoms, amidino and the like are used.
  • Examples of the substituent in the phenoxycarbo which may have a substituent represented by Ri «? include a lower ac having 1 to 3 carbon atoms and a lower ac having 1 to 3 carbon atoms.
  • the low suisuki alky and lower alkoxy represented by R18 each preferably have 1 to 3 carbon atoms.
  • C PI As the greeting group, for example, lower carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, -toro, amino, hydroxyl, substituted aminomethyl, and the like are used. Substituents in the substituted aminomethyl include, for example, carpamoy, (2-oxo-13-benzylidaminoaminoimidazolidin-11-yl) carbo-/ ⁇ , and (2-oxoimidazolidin-1-1- / t-force). Pod is used.
  • Hue is represented by the above H 19 - the same as the group of Honoré is use.
  • the lower group optionally having a substituent represented by 9 is preferably a lower group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the substituent include Haguchigen, hydroxy »cyano, and trif. ⁇ ⁇ chi 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 :: Used for.
  • alkylene which may have a substituent represented by Ri 9 examples include biylene and probelene, and the substituents include, for example, Boxyl, Siano, etc. are used.
  • heterocyclic groups include 2-Chenyl, Benzoche:, 3-Ithi-, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolinole, 4-Thiazolin, 5-Thiazoli, Isothiazoli, 1-tetrazoli, 5-tetrazoli, pyrro-1-di-, imidazoli, 1,4-oxatin, etc. are used.
  • a substituent in the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 19 for example, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, nodogen, nitro group , Hydroxy / 1 /, optionally protected amino, carboxy, oxo, halogen having 2 to 4 carbon atoms which may have a substituent, and acyl having 2 to 4 carbon atoms. Used.
  • alkyl having 1 to 12 carbon atoms include, for example, methyl, trifluoromethyl, ethyl, n-probi, isob ⁇ bi /, n-butyl, U, tert-bubble; u, tert-bubble / ⁇ , pliers, isopeni, hex, isohexi, heptyl, 8-hepti, saibu, no-, de, pendesi, dodeci, cyclohex 3 ⁇ 4 is used.
  • lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms include, for example, meth, butyl, eth, n-propyl, iso-probi, n-petit, isopti, sec-butyl / 1, tert-butyl, bench, Isopentic, hexyl and isohexyl are used.
  • lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms include, for example, methyl, trifluoromethyl »ethyl, n-propy, isobrobi and the like.
  • lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-buboxy and isopho. Can be used for key
  • halogen examples include chlorine, bromine, iodine, and fluorine.
  • lower axonyl having 1 to 3 carbon atoms examples include methysole, ethysulfo, and n-probis / 1/2 /! , Isopropyl sulpho-rudose is used.
  • acetylamino having 2 to 4 carbon atoms include acetylamino, Used for propio-noleamino, n-butylamino, isobutylamino, etc.
  • oxy having 2 to 10 carbon atoms include, for example, acetoxy, n-propio-oxo ⁇ , n-butyrioxy, isobutyroxy, n-ventanoyloxy, II-hexanoyloxy, For n-butanoyloxy, n-octanooxy, n-nonanooxy, n-decanooxy, etc.
  • Carboxamido-2--Che Acet, 0-2-[(5 —Methoxy bonni ⁇ 3—Methyl ⁇ -2—oxomidazolidine-11-yl) carboxamide] 2-0 F ⁇ -acetyl, D—2 — [(5-benzyloxycarb-3-1-methyl 2 Oxoimidazolidin-1 1) carboxamide 1-2 phenylacetyl, D—2 — [(5-carboxy-3r-methyl- 2-oxoimidazolidin-1 1; carboxamide] 2-phenylacetium, 2— (coumarin-3—carboxamide) -1 2-phenyl-2-, 2-C-2,3,3-oxo1 .1 Piperazinocarboxa
  • acyl group represented by the formula H 10 —R 1; CO— (wherein R 10 and have the same meaning as described above :) include, for example, N- [2- (2-aminothiazole-4 1-yl) 1- 2-Methoxyiminoacetyl] 1-D-ral, ⁇ - [2- (2-amithiazol-4-1y) 1- 2-methoxyminoacetyl], D-Fehlglyci , 2- 02 Maminothiazo-1-4-A — '2— [2 (2-aminothiazo-1-4-yl)
  • Examples of the ash group represented by)) include, for example, "1-hydroxy-acetyl, ⁇ hydroxy-hydroxy-acetyl, hydroxy-fluor-acetate / U, na-famo-yl-acetyl, Na, phenoxycarba-feracetyl, na, (p-tolyloxykaboe) fuerasset, a-home: ⁇ kisif-ruacetyl, ⁇ -carboxyphen-acetyl, a-penzi 21- (N, N-dimethysfamoyl) -2-1 phenol- /, 2-bromo-21-phenylacetyl, 2-azide l 2-phenylacetium, 2-phthalimide 2-chloroacetium, 2-azide 2- (3-chlorophenyl) acetyl, and the like are used.
  • acyl group represented by the formula 9-1 R20—CH2—CO— (wherein: 3 ⁇ 49 and 3 ⁇ 40 have the same meanings as described above) include, for example, 'for example, cyanoacetyl, phenylacetyl, and phenoxya.
  • the amino group and the ⁇ or carboxy group in the above-mentioned ash groups include those having a protecting group.
  • amino-protecting group those similar to the "amino-protecting group" described later are used.
  • the protecting group for the carboxy group includes / 3-lactam and organic chemistry.
  • C PI It includes all groups that can normally be used in the field as protecting groups for carboxyl groups, for example, where the ester moiety is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tertiary phthalic acid 1, tertiary amine, benzyl, / U, p--Tropenedi, P-methoxybenzil, Penzhidri, fenasi, phenyl, p--Tropfenii; /, Methoxymethyl, ethoxymethyl, pendioximeci-, acetoximethi, vinoloioximechi, -methisho-vech 1, methic meth meth, trit, ⁇ , ⁇ , / 3-trichloroe., ⁇ - 3 - Doechiru f trithiadiaza ⁇ Li; ", Jimechirushiri, ⁇ cetirizine methylcarbamoyl, p Torobendi methyl
  • the selection of the protecting group is not particularly limited, and particularly, is benzene, ⁇ , ⁇ , ⁇ -tricholine / U, ⁇ - ⁇ trovenge / U, ⁇ -methodine. Is preferred.
  • those used for the purpose of iS lactam and peptide synthesis in the field of synthesis are conveniently adopted.
  • Probioni Monochloroacetyl, Dichroacetyl, Trichloroa Cet, methanesulfol, ethane sulfonyl, trifluoroacet, maloy; 1, aliphatic sucrose groups such as succinyl;
  • Amino groups other than acyl groups such as, for example, trityl 2-triethyl phenyl, benzylidene, 4-trobenzylidene di- or trialkyl ⁇ ryl, benzene, p- trobenzyl, etc.
  • Protecting groups are used.
  • WZ (where A is hydrogen, methyl, isobutyl, etc., a low radical group such as cyclohexyl, cyclohexyl, etc., alicyclic group, phenyl group, phenoxybenzy, etc. ⁇ represents a double-ringed ring group such as a lacyl group, cho, bezoche, viloli, isoxazolyl, biperazi, thiazolyl, tetrazoi, oxachiano, etc., where A is ami, low aki, gradea; It may have 12 substituents such as enoxy, oxo, hydroxyl, /, gen or chloroacetamide.
  • And; may represent a bond or a bond.
  • the low-alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and these groups are the above-mentioned ⁇ N-methyl-bamoyl, carbopendoxyamino, for example, an aryl group such as phenyl, and tetrazoacetoamide.
  • Ethyl-2r3-dioxol 11-piverazinocaboxamide which may have phenyl, methyl, or ethyl at the 3-position, or may be substituted by a 1,2-diazo-1 heterocyclic group.
  • AK9M includes halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, low-acid-killing groups include methyl and ethyl, and low-alkoxy groups include methoxy and ethoxy.
  • Examples of the protected amino group represented by W include chloroacetylamino and aryl.
  • the heterocyclic ring in the heterocyclic carboxamide group represented by W is phenyl, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a saturated aliphatic group, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, such as methoxy and ethoxy. Even if it has a low cis-acidoxy group, it can be a carbonyl group, a furf V-redenamino group, a sulfo group,
  • G-viPI It may be substituted with a carbonyl group, an aralkyloxycarbyl group or a carboxy group.
  • the lower alkyl in the low alkylcidic carboxamide group represented by W is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a halogen such as chlorine, bromine or fluorine.
  • A is phenyl, phenoxy, thiazolyl, chel, biperazino, and further substituted with amino, lower alkyl, or lower alkoxy, and is unsubstituted at the a position.
  • the compound (I) Since the compound (I has a phosphine group, it can form ⁇ 1: by the action of a substituent at the exclusion. * Therefore, the compound 3 ⁇ 4 (I) can be detected as ⁇ .
  • the compound 4 obtained as a salt may be in free form or as another salt, and the compound (I) ⁇ may be obtained in free form.
  • Inorganic groups such as phenol and ammonia are used, for example, organic pyridine groups such as pyridine, collidine, lytylamine, and triethanolamine.
  • Compounds of the present invention (I) are also included in the present invention.
  • a method for releasing a compound obtained as a salt into a free form for example, a method using an acid and the like are used.
  • the acid to be used depends on the protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, severe acid, and P-toluenesulfonic acid. Used. ⁇ Other than that, ion exchange resins are used.
  • a hydrophilic aqueous organic solvent such as eaceton, tetrahydrofuran, methano, le, ethano, dioxa, etc., water or a mixed solvent is often used.
  • Compound (I) has a stereoisomer (eg, D-isomer, L-isomer).
  • the compound obtained in this way is useful as a medicament]. For example, it has antibacterial activity against certain Gram-positive and Gram-negative bacteria.
  • the acute toxicity of the compound (I) of the present invention by intravenous administration to mice is as follows:
  • the compound (I) of the present invention is useful, for example, for the treatment of mammals (eg, mice, lads, humans) infected with the above-mentioned bacteria.
  • the present invention I is used as a therapeutic agent for bacterial abrasion, for example, as described in the above-mentioned mammals, ⁇ respiratory infection, urinary tract infection, genital illness, biliary tract infection, intestinal infection, and Feeling, surgical storage Can be used for any treatment. So
  • the daily dose is about 20 to about 200 ⁇ ⁇ ⁇ as compound (I)], and the dose is about 5 to about 10 ⁇ ⁇ ⁇ divided into 2 to 4 times daily. It is appropriate to do so.
  • the compound (I) or a physiologically acceptable substance can be given orally by a conventional means, for example, in the form of a tablet, a case, a drop, and the like, or a Q form, or For example, it can be molded into an injection, then mixed with a fungal carrier produced by conventional means, and administered parenterally.
  • chemical formula (1) has a ratatamase inhibitory activity and is useful as a ⁇ -lactamase inhibitor.
  • Compound (I) of the present invention is useful for the treatment and prevention of bacterial infections in humans and livestock.
  • the compound (I.) of the present invention is formulated alone, it is used before or after administration of the / 9-latatam antibiotic, or is used in combination at the time of use. It can also be formulated by mixing with 9-lactam antibiotics.
  • the compound (I) of the present invention has a ratio of 1 ⁇ 10 to the 3′-lactam antibiotic 1 ′.
  • 1 to 0 times (weight) can be used, but a ratio of 1 to ⁇ 8, for example, 1Z5 or 1Z6, is advantageous.
  • ⁇ / ⁇ Is administered for example, 16 times, and more usually 2 to 4 times.
  • the 1S1-2-oxoxetidine derivative (I) of the present invention can be produced, for example, by subjecting a compound (IT) to a sulphonation reaction. This sulfonation reaction introduces a sulfo group ⁇ :
  • O PI WI?- (H) for example, by reversing sulfuric anhydride or sulfuric anhydride reactivity induction ⁇ ).
  • Examples of the reactive derivatives of the above-mentioned sulfuric anhydride include, for example, Sulfuric anhydride, viridine, sulfuric anhydride, dioxane, sulfuric anhydride, 1-trimethylamine, sulfuric anhydride, cros. Is used.
  • the above reaction is carried out by reacting about 1 to about 5 ⁇ of sulfuric anhydride- or sulfuric anhydride with respect to 1 mole of the compound ('I), and more preferably about 1 1
  • the reaction temperature is about 0 to about 03 ⁇ 4, more preferably about 1 to about 403 ⁇ 4, and a solvent may be used for the reaction.
  • the solvent include ⁇ ⁇ , tetrahydrofuran, and jet / ⁇ Ethers such as ether, severe acid, formic acid, etc.
  • the 1-phospho-12-oxozetidine-derived fold (17) of the present invention can be produced, for example, by subjecting a compound (I) to a chemical reaction.
  • This acylation can be carried out by reacting an acylating agent with the chemical compound 3IE).
  • the carboxylic agent used in this reaction may be a bonded carboxylic acid containing an amino group represented by R 3 , or a reactive derivative of these acids.
  • examples of the reactive derivative of the organic acid include an acid anhydride, an active amide, and an active ester.
  • the reactive derivative of such an organic acid is specifically described. is there.
  • the acid anhydride examples include, for example, hydrohalic acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.) ® acid anhydride, monocarboxylic acid mixed acid anhydride, aliphatic acid carboxylic acid (eg, acetic acid, Acids, valeric acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid, etc.) mixed acid anhydrides, aromatic carboxylic acids (eg, benzoate) mixed acid anhydrides, symmetrical acid anhydrides, etc. are used.
  • hydrohalic acid eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • monocarboxylic acid mixed acid anhydride aliphatic acid carboxylic acid (eg, acetic acid, Acids, valeric acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid, etc.) mixed acid anhydrides
  • aromatic carboxylic acids eg, benzoate
  • active amide for example, amides with virazo, imidazo-1, 4-substituted imidazole, dimethyl virazo, benzotriazole and the like are used.
  • examples of the active esthetics include methieste, ethieste, methoxymethyl esthe, propargyl ester, 4-trofe-esthe, 2,4-dinitrophenyl esthe, trichloro phenyl, pentachloro phen (2)
  • esthetics such as esters and mesophylesters, etc., as well as 1-hydroxy-1-H--2-pyridone, .N-hydroxysuccinimide, N-.hydroxyphthalimide, etc. ⁇ Esthetics are used.
  • the reactive derivative of such organic humor is appropriately selected depending on the type of acid used. Further, when a free acid is used as the acylating agent, the reaction is carried out in the presence of a condensing agent.
  • condensing agents include, for example, Moholinethyl carbodiimide, N cyclohexyl N (4-diethyl; Uaminocyclohexyl) carbodiimide, and N-ethyl N- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide are used.
  • the acylation reaction is usually performed in a solvent.
  • a solvent water, acetone, dioxane, acetonitrile, methylene chloride, chlorophonolem, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl alcohol, dimethylformamide, pyridine or any other organic solvent used for the reaction can be used.
  • the ⁇ water ⁇ solvent can be mixed with water.
  • the acylation reaction includes, for example, sodium hydroxide, charcoal sodium, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • the reaction can be carried out in the presence of any of the above-mentioned groups or the above-mentioned condensing agents which can be used as a solvent, and the reaction temperature is not particularly limited, but is usually cooled or cooled. It is often done at
  • a reactive conductor or an amino acid and an acylating agent for an amino group in a raw material (3 ⁇ 4) have an asymmetric carbon in their compounding.
  • the three-dimensional plug ⁇ can be used alone or in a mixed rescue climb.
  • each of them can be isolated by a conventional method such as column chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
  • Compound HI) used as a starting material compound in the acylation reaction may be in the form of a salt or a silyl derivative.
  • the salt those similar to those mentioned in the example of the above-mentioned compound (I) are used.
  • the compound (17) to be produced may be obtained as ⁇ .
  • it can be collected as another salt in the same manner as in the exchange of the salt of compound (I).
  • the compound (W) obtained in a salt form can be collected as a free form.
  • a method similar to the above-mentioned method of converting the salt of compound (I) into a free form is used.
  • the compound having a protecting group in compound CI) can be led to a compound by removing the protecting group.
  • a method for removing the protecting group of the azetidine derivative (I) depending on the type of the protecting group, a method using an acid, a method using a 3 ⁇ 4 group, a method using reduction, a method using hydrazine, thiourea or N-methyi; A conventional method such as a method using sodium diammonium bamate can be appropriately selected and performed. Therefore, in the case of the method using a shade, the acid varies depending on the kind of the protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, formic acid, m,, trifluoroacetic acid, and probiotic acid.
  • acidic ion exchange resins are used.
  • examples of the base include alkali metals such as sodium and potassium, as well as alkaline earth metals such as magnesium and magnesium.
  • Organic bases such as contacting bases, metal acoxyides, amines, and tandem ammonium salts, as well as base ion exchange resins are used.
  • metal such as chromium or metal compound such as chromium disulfonate> chromium oxyphosphate and an acid such as static, pubionic acid, and sulfuric acid, and an acid such as non-contact acid, etc.
  • platinum catalysts such as platinum wire, platinum sponge, black and white, platinum oxide, colloidal platinum, etc. may be used in the contact method. .
  • palladium catalysts such as radium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfate, palladium sulfate, radium carbonate, palladium carbon, palladium lizard, loydario, etc.
  • a metal compound such as iron and chromium, an inorganic acid such as hydrochloric acid, and an organic acid such as gishun, drusic acid and propionic acid are used.
  • the reduction method is usually carried out in a solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol A ⁇ bromo alcohol, isopropyl alcohol, u alcohol, ethyl acetate, u, etc. are commonly used. Is done.
  • water, acetone and the like are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Ri is a compound having a carboxy group
  • the derivative at the carboxyl group may be converted to a carboxyl group, but this case is, of course, included in the scope of the original description.
  • the thus-obtained compound () from which the protecting group has been eliminated can be converted into a desired compound by a conventional method.
  • the raw material 3 ⁇ 4 ( ⁇ ) () of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the starting compound (E :) according to the present invention is a compound of the present invention wherein, when R4 is an acyloxy group, for example, to tetra] ⁇ Lon Letters (Te traiiedron Letters)
  • R 2 , R 3 , ⁇ 4 , and X have the same meanings as described above, and ⁇ 8 represents a protected amino group 3 ⁇ 4T ⁇ L.
  • NMB spectrum is Parian: BA 100 type Cl Of O MHz) Measured with EM 390 (90 Ha) or T 60 (60 MHz), and based on tetramethylsilane, values in ppm You. S is a singlet, t> r.s is! ! Wide singlet, ⁇ is doublet, dd is doublet, t is triplet * q is force test, m is gusset, ABq is AB plastic force test, J is coupling constant, and T HF is Tet.lahydrofuran, DMF means dimethinolephonoremamide, DMSO means dimethylsulfoxide, ⁇ 3 ⁇ or broad means broad arom is aromatic.
  • IR ⁇ eiT 1 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275,
  • 1 E 3300, 1800, 1695, 1530, 1300,
  • IB i 'KBT c 1 3370 , 3270, 1790, 1680, 1540
  • IB 3380, 3250, 1790, 1680, 1540
  • NMB (DMSO, -ds, ppm) 2.97 (s, CH3), 3,95 (s, CH3).
  • NiiR (DMSQ-de, ppm) 2.12 (.s, CH S), 3.70, (s,, C.)
  • (3S, 4S) 4-acetoxy 3-[D-2-1 (41-et / ⁇ 1-2] 3-dioxo-one-biverazinokaboxamide) -1-2-fe-aceto amide] -1-2-y
  • (3S, 4S) -4-azide 3 -— [D—2— (4-ethyl 2r 3-Doxoxo 1-biperazino power; boxamid) —2-phenylacetamide] 1-2-oxozetidine 1.6%.
  • IB v g3 ⁇ 4caf 1 1765, 1705, 1670, 1510
  • IB 3330, 2950, 2930, 1750, 1720,
  • IR fSH- 1 3375, 3325, 2950, 2930, 1750,
  • NME (CDC1 3 »ppm): 0.24 (s, CH 3 ), 0.26 (s, CHs), 0.97 (s, tB); l * 82 (broad s, 3 ⁇ 4), 2.13 (s, CH3).
  • IR 1 3270, 2110, 1775, 1720, 1670,
  • NMB (CDC1 3, ppm): 2 -30 (s, C3 ⁇ 4) 3.05 (broad s, W]
  • IB KBr cm 1 3270, 3210 , 1772, 1725, 1097
  • NM B (DMS0-d6, ppm): 3.90 (s, OC), 4.35 (s, -C3 ⁇ 41),
  • IR fg3 ⁇ 4 cw 1 1760, 1660, 1545, 1050
  • NMB (d6 ⁇ DMS0, ppm) : 2-06 (s, CH 3), 3.87 (s, CH 3).
  • IR or 1 8370.1785, 1685, 1290, 1250,
  • N MB (d ⁇ -DliSO.ppm): S.16 (s, C3 ⁇ 4), 4.53, one C one
  • the oily substance to be separated by addition of GE Ether 3 is crystallized by jetting with ethyl ether, and the oil is separated by distillation. Kisika boxomido 4-methoxy-2-oxazetidine 1-sulfonate 0.226 da is obtained.
  • IR cm 1 3500-3400, 1780, 1665, 1520,
  • IB / KBr of 1 3450, 3260, 1778, 1660, 1512,
  • ⁇ ' ⁇ ⁇ / ⁇ 1 3400, 3250, 1775, 1660, 1522,
  • IR csT 1 1760, 1700, 1665, 1505, 1240,
  • IR ⁇ KBr era- 1 3380, 1782, 1760, 1710, 1512,
  • 3-(2-1-2-Fe: acetamide) 1-2-oxoazetidin 0.156 in DF solution 2 LMF, DMF complex 0.105 f DMF solution 0.7 Is at 70 e C Then, react at 15-5'C for 2 days. Adding 0.055 f of viridine and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4S) —4-acetoxy 3 -— (2-bromo-21-Fe-acetamide) —2— Oxozetidine-l-lose phosphate 0.06 is obtained.
  • IR w 1 : 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042
  • IR ⁇ ⁇ - 1 3460, 3280, 1772, 1708, 1675,
  • Example 34 Sodium (3R, 4S), 4macetylthio-3- (2- (2-chloroacetamide thiazolyl) 4-yl) -1-methoxyiminoacetamide-amide] -2-oxazetidine-1 1
  • sodium sulfonate 0.11 in water 5 EI add sodium phosphate monohydrate barium 0.036 to the solution under permanent cooling and stir at room temperature for 2 hours.
  • 4 S 4-Acetylthio 31-1 [2- (2-Aminothiazol-4-1) -1 2-Methoxy 5-aminocetamide-]-1 2-oxo5azetidine 1 1 V 0.0 3 2 is obtained.
  • Example 37 (3 R, 4 S) -4-methylthio-13 ——2- (2-methyl Cetamido thiazole 4- 1) 1- 2-Methoxyiminoacetamide] 1 2 1-year-old oxoazetidine 0.3 4 1 To a DMF 2W solution of 1 MF complex 0.4 0 0 Add ODF 2.7 solution at 170 ° C ⁇ After reacting for 2 days at O'C, add pyridine 0.206 and treat in the same manner as in Example 1 to obtain sodium (3R, 4 (S) 4-Methylthio 3 -C 2-(2-methyl 1 oacetamide thiazolone 4 4 / V) — 2-methyl, quinoacetamide 1 ⁇ 2-year-old oxoazetidine 1 1 sulfone 0.2 4 6 is obtained.
  • IR 3 ⁇ 4 ( ⁇ 1 : 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, 1045
  • IB ⁇ — 1 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, max
  • IB f ⁇ ⁇ 1 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145
  • I i ca 1 1765, 1670, 1540, 1260, 1045
  • IR / 1 1760, 1665, 1615, 1525, 1260,

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1-Sulfo-2-oxoazetidine derivatives represented by the general formula (I): <IMAGE> [wherein R1 represents an amino group optionally acylated or protected, X represents hydrogen or methoxy, R4 represents an azido group, a halogen atom, or a group represented by <IMAGE>(wherein R5 represents an organic residue, and n represents 0, 1 or 2)], and a process for their preparation shown by the scheme: <IMAGE>[wherein R2 represents an acylated or protected amino group, R3 represents an acylated amino group, and R1 and R4 are the same as defined above].

Description

明 ^ 書  Akira ^
ァゼチジン誘導体およびその製造法  Azetidine derivative and method for producing the same
技椒分 ¾Γ  Pepper 分
本^明は、 抗菌作用あるいは^ -ラクタマ-ゼ阻害^用を有する新規  The present invention is a novel antibacterial or anti-lactamase inhibitor
¾ 1 ースルホ - 3 ， 4一置換- 2 -ォキソァゼチジン誘導体 よびその 製造法に関する。  (1) The present invention relates to 1-sulfo-3,4-monosubstituted-2-oxoazetidine derivatives and a method for producing the same.
背景技術  Background art
近年、 種々の 2 -ォキソァゼチジン誘導体が合成されてお]?、たとえ ば、 ビ-ルエステルとク口ロスルホ- イ、 シァネートから 4一ァセ ト キ、ンー 2一ォキソァゼチジン化合物を合成し、 さらに求核置換反応によ つて、 4位に、 ペンゾィ 才キシ， アルキ チォ ，ベンジ /1チォ等を導 入することが知られている〔アナ-レン 'デァ ·へミ- (Anna l sn  In recent years, various 2-oxoazetidine derivatives have been synthesized.] For example, a 41-acetoxy- and a 2-oxo-oxazetidine compound are synthesized from a bele ester, a closyl sulfate and a cyanate, and further nucleophilic. It is known to introduce Penzoi, Kischi, Alchicho, Benzi / 1Cho, etc. into the 4th position by a substitution reaction [Analen 'der Hemi-
d e r Ch emi e X 1 974 ， 539 〕。 この方法では、 1位にク ル ス； 1ホ -ル基を有する化合物を経由するものと考えられるが、 ク口 ス ルホ - 基は^離しやすく、 中間体として単離することは困難である。  de cher Chem e X 1974, 539]. In this method, it is thought that the reaction is via a compound having a chloro; 1-hole group at the 1-position, but it is difficult to isolate the intermediate as an intermediate because it is easily separated. .
明の開示  Ming disclosure
本発明者らは、 新規かつ有用 ァゼチジン誘導体を得る目的で鋭意研 究したところ、 1位にス ホ基を有するァゼチジン誘導体が上記目的に 合致することを見い出し、 さらに研究し^:結果本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies with the aim of obtaining a new and useful azetidine derivative, and found that an azetidine derivative having a spho group at the 1-position meets the above-mentioned object, and further studied ^: completed.
即ち本発明は、 （1) 一般式
Figure imgf000003_0001
That is, the present invention provides:
Figure imgf000003_0001
〔式中、 はァシル化されまたは保 aされて てもよ アミノ基、 X [Wherein, may be acylated or protected, an amino group, X
は水素またはメ トキ^、 R4 はアジド基，ハロゲンまたは - 0 B 5 Is hydrogen or methoxy, R4 is azide group, halogen or -0 B 5
ΟΜΡΙ ■ [ - S ΟΜΡΙ ■ [ -S
0  0
"(^R5 ' - ^ ' 一 S - S— で表わされる基（式中、 R5 は有德残基、 nは 0 , 1または 2を意味する：)を示す〕で表わされる " ( ^ R5 '-^' represents a group represented by S-S-(wherein, R 5 represents a residue and n represents 0, 1 or 2))
ース ホー 2一ォキソァゼチジン霧導体、 Soo Ho 2 Oxoseazetidine fog conductor,
(2) 一般式
Figure imgf000004_0001
(2) General formula
Figure imgf000004_0001
〔式中、 はァシ 化されまたは保髮されて るアミノ基、 ： a4 , X は前記と同意義を^それ示す〕 表わされる 2 -才キ ァゼチジン誘 導体をスルホン化反応に付し、 R2が俵護されて るァミノ基の場合に は、 必要によ さらに保 基を脱離することを特徵とする一殺式 （I) で表わされる 1 -ス ホ - 2—ォキソァゼチジン誘導体の製造法、 [Wherein, is an amino group protected or protected; a 4 , X has the same meaning as described above.] The 2-year-old quinazetidine derivative is subjected to a sulfonation reaction, In the case where R 2 is a protected amino group, the production of a 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative represented by the killing formula (I), which is characterized in that the protecting group is further eliminated as necessary. Law,
(3) —殺式
Figure imgf000004_0002
(3) — killing ceremony
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Β4 , Xは前記と同意義〕で表わされる 3 -ァミノ" 1 ヌ ホ" 2 -ォキ yァ チジン誘導体をァシ W匕反応に付する 2 tを特徵と する—般式
Figure imgf000004_0003
[Wherein, 4 and X are the same as defined above], which is characterized in that 2t is obtained by subjecting a 3-amino (1-nu) 2-oxoethylidine derivative to an acylation reaction. formula
Figure imgf000004_0003
〔式中、 EJ5 はァシ 匕されて るアミノ基を、 X , R は前記と同窣 薆を、それぞれ示す〕で表わされる Iース 1ホ， 2一ォキソァゼチジ^ 誇導体の製造法に関する。 [Wherein, EJ5 represents an amino group to be bonded, and X and R each represent the same as above.] The present invention relates to a method for producing a conductor having the following properties:
OMPI . 前記一般式中、 R 4はアジド基，ハロゲンまたは— 0 ， — ?— R5 ， OMPI. In the above general formula, R 4 is an azide group, a halogen or — 0, —? — R 5,
( 0 )n (0) n
- ， - S - S - RK で表わされる基を示し、 ここにハロゲ
Figure imgf000005_0001
-, - S - S - represents a group represented by R K, halogen here
Figure imgf000005_0001
ンとはたとえばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素 ど、 B5 で表わされる有 接残基は、炭化水素基，ァシル基，複素環基 どを意味する。 炭化水素 基は直鎮状、分枝状、 環状の二重結合、三重結合を有する'とともできる 脂肪族基、 あるいはフエ-〃， ナフチ 等の芳香族基を意味し、 ァシ 基はこのよう ¾炭化水素置換カ ボ- 基を意味する。 複素環基として は、 たとえば 1個の硫黄原子または（および） 1〜4個の窒素原子を含 む 5〜 6員複素環基が用 られ これらの複素環はベンゼン環と縮合し て てもよ 。 具体的には、 たとえばピリジノレ， テトラゾリ ，チアジ ァゾリル， チェ- ， チアゾリ ， ィソチアゾリ ，ベンゾチアゾリ 等が用 られる。 Ting, for example fluorine, chlorine, bromine, etc. iodine, organic Sezzanmoto represented by B 5 is a hydrocarbon group, Ashiru group means etc. heterocyclic group. The hydrocarbon group means an aliphatic group which can have a straight-chain, branched, or cyclic double bond or triple bond, or an aromatic group such as fu-〃 or naphthyl. Thus, it means a hydrocarbon-substituted carboxy group. As the heterocyclic group, for example, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing one sulfur atom and / or 1 to 4 nitrogen atoms is used, and these heterocycles may be condensed with a benzene ring. . Specifically, for example, pyridinole, tetrazoli, thiaziazolyl, che, thiazoly, isotizazoly, benzothiazoly and the like are used.
こめよう 炭化水素基，ァシル基，複素環基は、 例えば、 炭素数 1〜 3の低級ァ コキ^ »低級ア コキシカ ボ- ， カ ボキシ ，フッ 秦， 素，臭素のよう ハロゲン ， フエノキシ ， フエ- / ， フ リ ー · チェ-ルのよう ¾複素環基、 メチ チオ ， ヱチノレチォのよう ¾炭素数 1 〜 3の低級アルキノレチ才基、 テ トラゾリルチオ ， チアジアゾリルチオの ようる複素環チ才基、 ァシ/ W匕されて てもよ アミノ基， シァノ等で 置換されていてもよく、 上記のァシ 化されていてもよいアミノ基にお けるァシ 基のうち好まし ものとしてはァセチル，プロピオニル等で ある。  The hydrocarbon group, the acyl group and the heterocyclic group are, for example, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, such as halogen, phenoxy, and phenyl, such as lower alkoxy, carboxy, futan, element and bromine. /, Such as free chael ¾ heterocyclic group, methiothio, ヱ chinolechio ¾ lower alkynoleci group having 1 to 3 carbon atoms, heterocyclic thio group such as tetrazolylthio, thiadiazolylthio, The amino group may be substituted with an amino group, cyano, or the like. Among the above-mentioned amino groups which may be converted into an acyl group, preferred are acetyl and acetyl. And propionyl.
有機残基の具体例としては、たとえば、 ホ ミル' ，ァセチ ， プロピ 才 ， プチリル ， イソプチリ ， t 一ブチリ ， 2 —エ トキ^カルボ ：= ァセチ ， 2 —カ ボキシァセチ ， メチノレチオアセチノレ ， ( 1 一  Specific examples of the organic residue include, for example, homyl ', acetyl, propyl, petyryl, isoptyryl, t-butyryl, 2-ethoxycarbo: = acetyl, 2-carboxyacetyl, methinolethioacetylinole, ( 1 one
OMPI l メチルー 5H—テトラゾー ー 5—イ ）チ才ァセチ ， クロロアセチ ル，フエノキシァセチ ， フエ- ァセチ , チェニノレアセチ ， ( 2 ーァミノチアゾー 一 4ーィノレ）ァセチ ， ベンゾィ ， 2—クロ口べ ンゾィ ， 4一アミノベンゾィル， メチ ， ェチ ， イソプロピ ， ブOMPI l Methyl-5H-tetrazo-5-a) thiacetyl, chloroacetyl, phenoxyacetyl, fu-aceti, cheninoreacet, (2-aminothiazo-14-inole) aceti, benzoy, 2-chlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-aminobenzoyl J, isopropyl, b
5 チ ， 一ブチ ， ェトキ^カ ボ二/！^メチル ， メ トキシカノレボ二； メ チ； ,ペンジ ォキシカルボ- メチ/ U , カルボキシメチ ， メ トキシ メチ ， メチ /1 ^チオメチ ， （ 1ーメチ ー 5 H—テトラゾー； ^一 5— イ ）チォメチル , ァノメチ , フエ-ル 2一クロ口フエ-ル ， 一アミノフエ-ル ， 2—ァミノェチ , 2一ァセチ ァミノ工チ ，ベ0 ンゾチアゾリ ， 1一メチ 一 5 H—テトラゾー — 5ーィ 等が用い られる。 5, 1 チ, ト キ^ Methyl, methoxycanolebonii; meth ;, pentoxycarbo-meth / U, carboxymeth, methoxymeth, meth / 1/1 thiometh, (1-meth-5H-tetrazo; ^ -15-a) thiomethyl, anometh, Phenol 21 monocloth, monoaminophenyl, 2-aminoethyl, 2-acetylamino, benzothiazoly, 11-methyl-5H-tetrazo-5-y, etc. are used.
前記一般式中、 Hi ， B2 および R3 で表わされるァシ 化されてい るァミノ基におけるァ、ンル基としては、 従来知られて るべ-シリ ン誘 、 導体の 6位ァミノ基に して るア ^ル基，セファロスポリン誘導体 15 の 7位ァミノ基に置換して るァ 基等が用 られる。 In the general formula, Hi, § in Amino groups that are § assimilation represented by B 2 and R3, as the Nru group, conventionally known behenate - silicon emissions induced, in the 6-position Amino groups of the conductor For example, an aryl group or an α group substituted for the 7-amino group of the cephalosporin derivative 15 may be used.
このようなァシ 基の例としては、たとえば (1) 式  An example of such an ash group is, for example, the formula (1)
R6 — CO—  R6 — CO—
〔式中、 H6 は低級ァノレキ または置換基を有して てもよ フエ-ル， 複素環基，置換基を有して てもよいペンゾィルを表わす。 〕で表わさ[In the formula, H 6 represents lower phenol or a substituted or unsubstituted phenol, a heterocyclic group or a substituted or unsubstituted benzoyl. ]
20 れる基，（2) 式 (2)
R7 -NH-CH-C0- I R 7 -NH-CH-C0- I
(式中、 H7 は水素，置換基を有して てもよ ァミノ酸残基，ァミノ 基の保護基，式 R8 -(CH2)nl-C0- 〔式中、 R8 は置換基を有し 25 て てもよい複素環基，置換基を有して てもよ フエ- ,置換基を 有して てもよ 低級ア キノレ，置換基を有していてもよいフエ- チ ォまたは低級アルキルチオを、 nl は 0または 1 し 4の整数を、そ れぞれ表わし、 一（CH2)ni -基は置換基を有していてもよい。 〕 ， 式 CO - 〔式中、 Rs'および R8"は同一または異¾つて水
Figure imgf000007_0001
(Wherein, H 7 is hydrogen, yo Amino acid residues which may have a substituent, a protecting group of the Amino group of the formula R 8 - (CH 2) nl -C0- wherein, R 8 substituent A heterocyclic group which may have 25; a phenyl which may have a substituent; A lower quinolene or a phenyl or an lower alkylthio which may have a substituent, and nl represents an integer of 0 or 1.4, and 1 (CH 2 ) The n i -group may have a substituent. ], The formula CO-[where R s ' and R 8 "are the same or different
Figure imgf000007_0001
素，低殺アルキル，低級アルキル力ルバモイル，置換基を有していても よいフエ- カルボ-ルまたはスルホをそれぞれ表わす。 '：） ，または式  The term refers to hydrogen, low-alkyl, low-alkyl rubamoyl, and optionally substituted phenyl or sulfo. ':), or expression
R8'"-S02- 〔式中、 は置換基を有して てもよ 低級アルキ ルを表わす。 〕で表わされる基を、 R 9は水素，置換基を有して ても よ 泜毅ァ キル，置換基を有して てもよ フエニル ，置換基を有し て てもよ 複素環， シクロアルケ-レン，置換基を有して てもよく ア キレン鎖を介して てもよ^複素環カ ボ- ァミノをそれぞれ表 わす。 }で表わされる基、 （3) 式 R 8 ′ -S 0 2- wherein, in the formula, represents a lower alkyl which may have a substituent. R 9 may be hydrogen or a substituent. Alkenyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted heterocycle, cycloalkylene, substituted or unsubstituted, or via an acetylene chain ^ A heterocyclic carbamino; a group represented by};
Rio-Rii- c o- R io- R ii- co -
〔式中、 ： R10は式 R12_ S— '、（式中、 Xは酸素又は硫黄原子を [Wherein, R 10 is a group represented by the formula R 12 _S— ′, wherein X is an oxygen or sulfur atom.
N— X— 3  N— X— 3
Rl2は置換基を有して てもよ 複素環基または置換基を有していても よ フエ-ルを、 R13は水素，S¾基を有していてもよいフェニー〃 ， 低殺ァシ ，低級アルキ または式一 Hl4— Rl5 (式中、 Ei4は低級ァ . キレンまたは低級ァルケ-レンを，. 5はカ ボキ ，そのエステ 〃または複素璟基を、それぞれ表わす。 ：)で表わされる基を、 それぞれ 表わす。 }で表わされる基を、 Enは単 ¾る結合手または式 Rl2 is good Hue have a good heterocyclic group or a substituted group which may have a substituent - Le, R 13 is hydrogen, which may have a S¾ group Feni 〃, low killing § Shi , A lower alkyl or a formula Hl4-Rl5 (wherein, Ei4 represents a lower alkylene or a lower alkylene, and .5 represents a carboxyl, an ester or a complex thereof). , Respectively. A group represented by}, bond or the formula E n is Ru single ¾
一 CO - NH_9H— (式中、 R16は低級ァ キ ^，置換基を有していて もよ フエ -ルまたは置換基を有して てもよい複素環基を表わす。 ) で表わされる基を、それぞれ表わす。 で表わされる基、 —CO—NH_9 H — (wherein, R 16 represents a lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group which may be substituted). The groups represent each. A group represented by
(4) 式  Equation (4)
O PI V O PI V
Figure imgf000008_0001
〔式中、 B17はヒ ドロキシ ， ヒ ドロキシス ホ- ォキシ ， カ ボキ シ ，置換基を有して てもよいス ファモイル， ス ホ'，置換基を有 して てもよ フエノキシ力 ボ -ル，ベンジ； 1ォキシカノレボニ /1 ,ホ ミル才キシフタ イミドを、 ¾8は水素，低級ァ〃キル，低扱ア コ キシ，ハロゲン，アジド， -トロ ，ヒドロキシ を、それぞれ表わ^;〕 で表わされる基、
Figure imgf000008_0001
[Wherein B 17 is hydroxy, hydroxysoxy, carboxyl, sphamoyl, sho 'which may have a substituent, or a phenoxy force ball which may have a substituent. , benzyl; 1 Okishikanoreboni / 1, the host mill old Kishifuta imide, ¾ 8 is hydrogen, lower § 〃 kill, low handling a co alkoxy, halogen, azido, - Toro, hydroxy, I respectively table ^; represented by] Group,
(5) 式 '  (5) Expression ''
•^19 " ^£0—Ctg— J一  • ^ 19 "^ £ 0—Ctg—J
〔式 Φ、 ： R19はシァノ ，置換基を有していてもよ フエ- ，置換基を 有していてもよぃフエノ シ ，置換基を有して てもよ 低級アルキル , 置換基を有して てもよ ァノレケ-レン，または置換基を有して ても よ 複素環基を、 B20は単 ¾る結合手または- s -を、それぞれ表 cD で表わされる基などが用 られる。 [Formula Φ: R 19 represents cyano, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, A substituted or unsubstituted heterocyclic group; B 20 a single bond or -s-; a group represented by Table cD, etc. .
上記式中、 B 6で表わされる低級ア キ としては、炭素数 1〜6の ものが好まし 。 また、置換基を有して てもよ 複素環基に ける複 素環基は、 1〜2個の窒素原子を含む 5〜6員複素環基であって 1個の 素原子を含みある は含まないものが用 られる。 この複素環基の具 体例としては、たとえばイソキサゾリ ，ピペラジ-ル，イミダゾリ- どが用 られる。 該複素環基の置摸基としては、 たとえば炭素数 1 〜 3の^扱ァ キル，炭素数 1〜3の ^ ァ コキシ ，ハロゲン ， 二ト 口 ， ァミノ ， ォキソ ， チォォキソ ，置挨基を有していてもよ フエ-; In the above formula, the lower aki represented by B 6 is preferably a lower aki having 1 to 6 carbon atoms. The heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and containing one element atom. Those not included are used. As specific examples of the heterocyclic group, for example, isoxazoly, piperazyl, imidazoly and the like are used. Examples of the heterocyclic group include, but are not limited to, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -a-koxy, halogen, two-to-one, amino, oxo, toxo, and Oki groups. Hue-;
, JRET^ , O PI などが用 られる。 置換基を有して てもよ ベンゾィ に ける置換 基及び上記の置換基を有して てもよぃフヱニ における置換基として は、たとえば炭素数 1〜3の低釵アルキ ，炭素数 1〜3の低級アルコ キシ ,ハロゲン，ニトロ ， アミノなどが用 られる。 , JRET ^, O PI Etc. are used. Examples of the substituent in the substituted or unsubstituted benzoic acid and the substituent in the substituted or unsubstituted phenyl include, for example, a low-said alkyl having 1 to 3 carbon atoms and a 1 to 3 carbon atoms. Lower alkoxy, halogen, nitro, amino and the like are used.
上記式中、 H7 で表わされる置換基を有して てもよ アミノ酸残基 におけるァミノ酸残基としては、たとえばグリシ ，ァラ ，パリ ， ィシ/ u ， イソロイシ ， セ リ ， スレオ- t ， システィ：=ル ， シスチIn the above formula, as Amino acid residues in good amino acid residue which may have a substituent represented by H 7, for example glycine, § la, Paris, I shea / u, isoleucine, Se Li, threo - t , Sisty: = Le, Sisti
/u， メチォ =· ， —または3—ァスパ /1/チ; 1/， な -または r—グ タ ミ , リジ ,ア ギニ , フエ- /1/ァラ- ， フエニ グリ シ； 1 ,チ 口シ ，ヒスチジル， ト リブトフィル， ブロリ ¾どが用 られる。 ァ ミノ酸残基に置換して てもよ 置換基としては、 たとえばァミノ ，低 級ァ/ Uキルァミノ ，アミノ基の保 基，カルパモイ ，メチ ! /カルバモ ィ/ u，ス ファモイ ，ペンジ/ , 4—ェチ ー 2 , 3—ジォキソ一 1 一ビペラ ノカルボ- / u， 4ーェチルー 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピペラ ジノカノレボ- アミノなどが用 られる。 該低級ア キ ァミノにおけ る低級アルキルとしては、 炭素数 1〜3のものが好まし 。 該ァミノ基 の保護基としては、後述のァミノ基の保護基と同様のものが用いられる。 1 /, na- or r-gutam, rigi, aguini, hue / 1 / ara, huenigrishi; 1, u Oral, histidyl, tributyl, broly, etc. are used. Substituents which may be substituted with amino acid residues include, for example, amino, lower α / U quilamino, amino group protection, carpamoy, meth! / Carbamoy / u, spamoy, penzi /, 4 —Ethyl 2,3—dioxo-1-1-biperanocarbo- / u, 4-ethyl-2,3-dioxo-1-1-pipera dinocanolevo-amino, etc. are used. As the lower alkyl in the lower amino, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable. As the amino-protecting group, those similar to the amino-protecting group described below can be used.
R7 で表わされるァミノ基の保護基としては、 後述のァミノ基の保護 基と同様のものが用 られる。 As the amino-protecting group represented by R 7 , those similar to the amino-protecting group described below can be used.
式 Eg -（CHg )!!! -CO-で表わされる基の R 8で表わされる置換基 を して てもよい複素環基に^る複素環基としては、 たとえば 1偶 の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む 5〜 6員複素環基， 2〜 4 個の窒素原子を含む 5〜 6員複素環基， 1〜2個の窒素原子および 1個 の硫黄原子または黢素原子を含む 5〜 6員複素環基が用いられ、 とれら の複素環基は 2個 下の窒素原子を含む 6員環基，ベンゼン環または 1 i 個の硫黄原子を含む 5員環基と縮合して てもよい。 The heterocyclic group which may be a substituent represented by R 8 of the group represented by the formula Eg-(CHg) !!! -CO- includes, for example, 1 even sulfur atom, nitrogen 5-6 membered heterocyclic group containing atoms or oxygen atoms, 5-6 membered heterocyclic group containing 2-4 nitrogen atoms, containing 1-2 nitrogen atoms and one sulfur or nitrogen atom A 5- to 6-membered heterocyclic group is used, and the heterocyclic group is a 6-membered ring group containing two or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 1-membered ring. It may be condensed with a 5-membered ring group containing i sulfur atoms.
上記の R8 で表わされる複案環基の具体例としては、 たとえば、 2— ビリジル , 3—ピリジル , 4一ピリジル， ビリ ミジニル， ビラジニル , ビリダジ-ル， ビペラジニル， ビラゾリニル， ィミダゾリジニル，チアSpecific examples of the compound ring group represented by R 8 include, for example, 2-biridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, bilimidinyl, birazinyl, biridazyl, biperazinyl, birazolinyl, imidazolidinyl, thiadiyl
5 ゾリル ， イソチアゾリル， ォキサゾリル , イソキサゾリル ， ビリ ド〔 2 , 3— 4〕ピリミジ-ル,ベンゾビラ-ル, 1 , 8一ナフチ ジ -ル， 1 ， 5—ナフチリジ-ル, 1 , 6—ナフチリジ-ル， 1 · 7—ナフチリジ-ル，5 Zolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, belide [2,3-4] pyrimidyl, benzoviral, 1,8-naphthidyl, 1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl , 1 · 7—naphthyridyl,
2 , 7一ナフチリジ -ル， 2 , 6—ナフチリジ-ル，キノリル，チェノ〔2 ·2,7-naphthyridyl, 2,6-naphthyridyl, quinolyl, cheno [2
3— 〕ビリジ-ル，テトラゾ ITル ·チアジアゾリル，ォキサジァゾリ 10 ル , ト リアジ-ル ,チェニル · ビロリル， フリル どカ用 られる。 3—] Used for viridyl, tetrazo ITl thiadiazolyl, oxaziazol 10, triazyl, chenyl bilolyl, and frill.
該 R8 で表わされる置換基を有して てもよ 複素環基の該置換基と しては、 たとえば置換基を有して てもよ 炭素数 1〜1 2のアルキル， 炭素数 1〜3の低級アルコキシ， ヒドロキシル ，ォキソ ·チォォキソ ， —アルデヒ ド， ト リフルォロメチル， ァミノ ，ハロゲン ,炭素数 1〜3のExamples of the substituent of the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 8 include alkyl having 1 to 12 carbons and 1 to 12 carbons which may have a substituent. 3 lower alkoxy, hydroxyl, oxo thioxo, — aldehyde, trifluoromethyl, amino, halogen, 1 to 3 carbon atoms
15 低級アルキルスルホ =ル , 2 , 6 ージクロ口フエ-ル , クマリン一 3一 15 Lower alkyl sulfol, 2, 6 Dichrole mouth, Coumarin 1 31
カルボ-ル , 4一ホルミル一 1一ピベラジ-ル , ピロ一ルアルドィミノ , フランアル ドィ ミ ノ ，チォフェンアル ドィ ミ ノ ， メ シル , アミ ノ基の保 護基，ハロゲンで置換されて てもよ 炭素 2〜4のァシルァミノる どが用 られる。 該ァミノ基の保護基としては、 後述のァミノ基の保護 εο 基と同様のものが用いられる。 炭素数 1〜1 2のアルキルに置換して てよい基としてはたとえばフエ-ル，ハロゲン， ヒドロキ、ンル， ジアル キルァミノ ど^用 られる。 ジアルキルァミノにぉけるアルキルは炭 案 ¾ 1〜 3の低級アルキルが好 し つ  Carboyl, 4-formyl-11-piverazyl, pyrrolaldimino, furanaldimino, thiophenaldimino, mesyl, amino-protecting group, halogen-substituted carbon Two to four acylaminos are used. As the amino-protecting group, those similar to the amino-protected εο group described below can be used. Examples of the group which may be substituted with alkyl having 1 to 12 carbon atoms include, for example, phenol, halogen, hydroxy, hydroxyl, dialkylamino and the like. Alkyl in dialkylamino is preferably lower alkyl of 1 to 3 carbons
該118 で表わされる置換基を有していてもよ フエ-ルにおける置換It may also have a substituent group represented by the 11 8 Hue - substitution in Le
25 基としては、 たとえば炭素数 1〜3の低級アルキル ，炭索数 1〜3の 1έ 級ァ； 1/コキシ ，ハロゲン ， ヒ ドロキシノレ , ァ ミノるどが用 られる。 該 B 8で表わされる低級ア キ チオにおける低級ア キルとしては 炭素数 1〜 3のものが好ましい。 The 25 groups include, for example, lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms and 1έ 1 / Coxy, Halogen, Hydroxylene, Amino Rude are used. The lower A Kill in lower A key thio represented by the B 8 preferably from 1 to 3 carbon atoms.
該 R 8で表わされる置換基を有していてもよ フエ- チオにおける 置換基としては、 たとえ ¾^素数 1〜3の低級アルキル，炭素数 1 〜3 の低級アルコキシ ，ハロゲン ， ヒ ドロキシ/ ，ァミノ ど 用 られる。 式- ( CH2 )nl - で表わされる基に置換されていてもよい基としては、 たとえばァミノ 式一 NH— CO— E 8 W 〔式中、 はァミノまたは'置 換基を有して てもよぃビペラジ- を表わす。 〕で表わされる基るど が挙げられる。 R 8^ で表わされる置換基を有していてもよぃピペラジ -ルに ける置換基としては、 たとえば炭素数 1〜8の低扱ァ キル， 炭素数 1 〜3の低級ァ コキ ， ヒ ドロキ ，ォキソ ，チォキ、ノ ，ハ ロゲンるどが用いられる。 Examples of the substituent in the phenyl which may have a substituent represented by R 8 include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, hydroxy /, Used for amino. Examples of the group which may be substituted with the group represented by the formula-(CH 2 ) nl-include, for example, an amino group represented by the formula: NH—CO—E 8 W It also represents biperaj. And the like. It may have a substituent represented by R 8 ^. Examples of the substituent in piperazyl include low-alkyl having 1 to 8 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, and hydroxy. , Oxo, Choki, No, and Harogen Rudo are used.
上記式において H8'および/または R で表わされる低級ァ キ は、 炭素数 1〜3のものが好まし 。 低殺ァ キ -力 バモイ におせる 低級アルキ としては、炭素数 1〜3のものが好まし 。 置換基を有し て てもよ フエ- カ ボ- における置換基としては、 たとえば炭 素数 1〜 3の低級アルキ ，炭素数 1〜3の低級ァ コキ ，ハロゲン， ヒ ドロキシ , ヒ ドロキシス ホ 才キシ ,ペンジルォキシ ¾どが用 られる。 In the above formula, the lower aki represented by H 8 ′ and / or R preferably has 1 to 3 carbon atoms. Low Alkita-Power The lower alky which can be used in Bamoy is preferably a lower alkyd having 1 to 3 carbon atoms. Examples of the substituent in the carboxy which may have a substituent include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, hydroxy, and hydroxysoxy. , Penziloxy etc. are used.
上記式中、 U s - S 02 -で表わされる基の B ' で表わされる置換 基を有していてもよ 低級アルキ に ける低級ア キ としては、炭 素数 1 〜 6のものが好ましく、 その置換基は 1箇所，または 2箇所に置 換して てもよく、その例としては、 たとえば、 ァミノ ，カ ボキシ ， ペンジ ォキシカ ボ-ル ，保護されたァミノ基 どが用いられる。 保 ¾されたァミノ基に ける保^基としては、 後述のァミノ基の保護基と 同様のものが用 られる。 In the above formula, U s - S 0 2 - as lower A key to kick the goodness lower alkylene which may have a substituent group represented by group B 'represented by is preferably one having a carbon number of 1-6, The substituent may be substituted at one or two positions, and examples thereof include amino, carboxy, pendoxycarbonyl, and protected amino groups. Security As the protecting group in the obtained amino group, the same as the protecting group for the amino group described below can be used.
R9 で表わされる置換基を有して てもよい低級ァノレキルに ける低 級ア キ としては、炭素数 1〜3のものが好まし 。その置換基とし ては、 たとえばフエ- ， 力； ^バモイ ，メチ 力/ ^バモイ ,メチ/ U チォ ，チェ-/ Uァセタミ ド，ェトキシカルボ- メチ カ パモイ , N—メチ〃テトラゾリルチオ ，ハロゲン，ス〃ファモイ ¾どが用いら れる。 As the lower group in the lower anoalkyl which may have a substituent represented by R 9 , those having 1 to 3 carbon atoms are preferable. The substituents include, for example, fu-, molybdenum, methacrylic acid / ^ balmoy, methy / Uchio, cho- / Uacetamide, ethoxycarbo-methicapamoy, N-methytetrazolylthio, halogen, and Famoi is used.
B9 で表わされる置換基を有しそ てもよ フエ- における置換基 としては、 たとえば炭素数 1〜3の 級ア キ ，炭素数 1〜3の低級 ア コキシ ,ハ ゲン , ヒドロキシ ， ヒドロキシス ホニ ォキシ , ベンジ ォキシ，ベ yゾィ ォキシ ， ト リメチ ^リル，炭素数 2〜 1 0のァ ノレオキシ どが用 られる。 It may also be their substituted Hue represented by B 9 - The substituent in, for example Kyua key of 1 to 3 carbon atoms, lower A Kokishi 1 to 3 carbon atoms, c Gen, hydroxy, hydroxy scan Honi Oxy, benzyloxy, benzyloxy, trimethylyl, phenolyloxy having 2 to 10 carbon atoms and the like are used.
E9 で表わされる置換基を有して てもよ 複素環基の複素環墓とし ては、たとえば 1個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む 5員複 素環基， 1〜2個の窒素原子および 1個の硫黄原子または酸素原子を含 む 5員複素環基， 2〜 4個の窒素原子を含む 5〜 6員複素環基が用 ら れる。 該複素璟基の具体例としては、たとえばチアゾリ ，イソチアゾ リ ，ォキサゾリ ，イソキサゾリ ，チェニ ，フリ ，ビロリ , ィミダゾリ ， ビラジ- ， ピリ ミジ - , ピリダジニ ， ビペラジ- , トリアジニ； ，テトラゾリ ，チアジアゾリ ,ォキサジァゾリ Is a heterocyclic grave are also good heterocyclic group having a substituent represented by E 9, for example, 5-membered double heterocyclic group containing one sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, 1-2 A 5-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and one sulfur or oxygen atom, and a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms are used. Specific examples of the heterocyclic group include, for example, thiazoli, isothiazoli, oxazoli, isoxazoli, ceni, fury, viloli, imidazoli, biradi-, pyrimidi-, pyridazini, biperazi-, triazini, tetrazoliz, thiadiazoli, thiadiazoli, thiadiazoli, thiadiazori
¾どが用 られる。 その置換基としてはたとえば炭素数 1〜3の低級ァ キル，炭素数 1〜3の低級ァ コキシ，ハロゲン ， ヒドロキシ 1 ， - トロ ， ヒドロキシス ！ホ = ォキシ，ァミノ ，ハロゲンで置換されて てもよ 炭素数 2〜4のアシノレアミノなどが用 られる。  Children are used. Examples of the substituent include lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, hydroxy 1, -toro, and hydroxys! Asoxyleamino having 2 to 4 carbon atoms, which may be substituted with ethoxy, amino, or halogen, is used.
O PI で表わされるシクロアノレケ-レンとしては、 5〜6員環のものが 好ましく、 たとえばシクロへキセ-ル， シク口へキサジェニノレ どが用 いられる。 O PI The cycloanolekelene represented by is preferably a 5- to 6-membered ring, and examples thereof include cyclohexyl and cyclohexeninole.
R9 で表わされる置換基を有して てもよくア キレン鎖を介して てもよい複素環基 カ ボ-ルァミノの複素環基としては、窒素原子を 二個有する 6員複素環基が用いられる。 該複素環基として'は、 たとえば ビぺラジュ ¾どが用 られる。 その置換基としては、 たとえば炭素数 1〜1 2のアルキ ，炭素数 1〜 3の低級アルコキシ ，ォキソ ，チォォ キソ ，ァミノるどが用いられる。 アルキレン鎮としては、 炭素数 1〜3 のものが好ましぐ、その例としてはメチレン ，エチレン ， n—ブロビレ ンが用 られる。  Heterocyclic group which may have a substituent represented by R9 or may be via an alkylene chain As the heterocyclic group of carbamino, a 6-membered heterocyclic group having two nitrogen atoms is used. . As the heterocyclic group, for example, biladide is used. As the substituent, for example, an alkyl having 1 to 12 carbons, a lower alkoxy having 1 to 3 carbons, oxo, thioxo, aminoamino, etc. are used. As the alkylene group, those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and examples thereof include methylene, ethylene, and n-brovirene.
B12で
Figure imgf000013_0001
として は、 1個の窒素原子，硫黄原子または酸素原子を含む 5員複素環基であ つて 1個の窒素原子を含みある は含ま ものが用いられる。 この複 素環基の具体例としては、 たとえば 2 -チアゾリル， -チアゾリ ， 5—チアゾリル， 2一チヱ =ル， 3 チェ-ル， 2 -フリ ， 3ーフリ · , 2—ピロリ ， 3—ビロリ どが用いられる。 この複素環基にお ける置換基としては、 たとえば、 炭素数 1〜8の低級アルキ ，炭素数 1〜3の低級アルコキシ， ヒ ドロキ ，メシ ，ハロゲン , ィミノ ， ァミノ ， メシルァミノ ，ハロゲンを置換基として有して てもよい炭素 数 2〜4のァシ ァミノ どが用いられる。 In B 12
Figure imgf000013_0001
A 5-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom and containing or containing one nitrogen atom is used. Specific examples of this complex ring group include, for example, 2-thiazolyl, -thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-dithiol, 3-chloro, 2-free, 3-free, 2-pyrroli, 3-pyrroli, and the like. Is used. Examples of the substituent in this heterocyclic group include lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, mesyl, halogen, imino, amino, mesylamino, and halogen. An amino acid having 2 to 4 carbon atoms which may be used is used.
Ri2で表わされる置換基を有して てもよ フヱ-ノレにおける置換基 としては、 たとえば炭素数 1〜 3の低級ア キ ，炭素数 1〜 3の低級 ア コキシ ，ハロゲン , -トロ ，ァミノ ， ヒドロキシノレまたは置換ヒド 口キシ どが用いられる。 置換ヒ ドロキシ における置換基としては、 たとえばベンジ ， ベンゾィ ，炭素数 2〜1 0のァシ ， r D—グ タ ミ ， 3—ァミノ - 3—力 ボキシブロビ! /るどが用いられる。 The substituent in the phenol which may have a substituent represented by Ri2 includes, for example, lower ac having 1 to 3 carbon atoms, lower acoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, -toro, amino , Hydroxy or substituted hydr A mouth kiss is used. As a substituent in the substituted hydroxy, for example, benzyl, benzoy, ash having 2 to 10 carbon atoms, rD-gutami, 3-amino-3-force boxybrobi!
E13で表わされる低級ァ キルとしては、 炭素数 1〜 3のものが好ま IM0 The lower § kill represented by E13, IM 0 favored those 1-3 carbon atoms
B 13で表わされる置換基を有して てもよ フエ-一ル 0置換基とし ては、たとえば低級アルキノレ，低鈒ァ コキシ ，ハロゲン ¾どが用いら れる。  As the phenyl-0 substituent which may have a substituent represented by B13, for example, lower alkynole, low alkoxy, halogen and the like are used.
R13で表わされる置換基を有して てもよ 低級ァシ の 毅ァ としては炭素数 2〜4のものが好ましく、その置換基としては、たとえ ば、 ハロゲンるどが用 られる。  As a lower bond having a substituent represented by R13, a lower bond preferably has 2 to 4 carbon atoms. As the substituent, for example, halogen frit is used.
¾3における式- Rl4— Bisで表わされる基の B14で表わされる IS级 ァ; 1 キレンとしては、炭素数 1〜3のものが好ましく、その例としては たとえばメチレン ， エチレン ， ブロビレン ， ィ yブ口ビレン ¾どが用 られる。 In formula (3), the IS atom represented by B 14 of the group represented by the formula —Rl4—Bis; 1 The kylene preferably has 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, brovirene, and Oral billets are used.
また、 Ri4で表わされる低級ァ ケ-レンとしては炭素数 1〜 3のも のが好ましく、 その例としては、 たとえば、 ビ-レン ，ブ σベ-レンる どが用 られる。  The lower alkylene represented by Ri4 is preferably a lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms. Examples of the lower alkylene include bilen and σ-belene.
、 5で表ゎされるカ ボキ ^のエステ としては、 たとえばメチ ェ ステル，ェチルエステ ,プロビ エステ /1るどが用 られる。 As the aesthetics of kabuki ^ represented by ( 5) and ( 5) , for example, mesester, ethil este, and provies / 1 rubles are used.
H15で表わされる複素環基としては、 1個の窒素原子および 1個の酸 素原子を含む 6員複素環基が用 られ、その具悻例としてはたとえばモ ノレホリノるどが用 られる。 The heterocyclic group represented by H 15, 6-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and one oxygen radicals is use, as its ingredients悻例be use for example motor Norehorinoru etc. is.
Rllにおける式- C0-NH -？H -で表わされる基の Ri6で表わされる低 級アルキルとしては、 炭素数 1〜3のものが好ましい。 B l6で表わされる置換基を有していてもよいフヱ- における置換基 としては、 たとえば炭素数 1〜8の低铰アルキ ，炭素数 1〜3の低級 Formula in Rll-C0-NH-? As the lower alkyl represented by Ri 6 in the group represented by H-, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable. Examples of the substituent in the phenyl which may have a substituent represented by B16 include a lower alkyl having 1 to 8 carbons and a lower alkyl having 1 to 3 carbons.
ア コキシ ，ハロゲン ，：:：トロ ，ァミノ ，炭素数 2〜1 0のァシ ォキ シ どが用 られる。  Akoxy, halogen, ::: toro, amino, and an alkoxy having 2 to 10 carbon atoms are used.
で表わされる置換基を有していてもよい複素環基としては、 たと えば 1個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む 5員複素環基， 1 〜 2個の窒素原子および 1個の硫黄原子，または酸素原子を含む 5員複 素璲基， 2〜4個の窒素原子を含む 5員複素環基が用いられる。 該複素  The heterocyclic group which may have a substituent represented by is, for example, one 5-membered heterocyclic group containing a sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, 1-2 nitrogen atoms and 1 A 5-membered heterocyclic group containing a sulfur or oxygen atom and a 5-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms are used. The complex
環基の具体例としては、 たとえばチアゾリ ，イソチアゾリ/^ ,ォキサ ゾリ ，ィソォキサゾリ ,チエ- ， フリル， ビロリル，チアジァゾ リ ^，ォキサジァゾ!/ ， トリアジ ル，テトラゾリ ，イミダゾリル， ビラジ =·ル , ピリ ミジ - , ビリダジ- , ビペラジ二ル¾ど力∑用 ら れる。 その置換基としては、 たとえば炭素 1〜3の低級ア キ ，炭 素数 1〜8の低級ア コキシ，ハロゲン ， ヒ ドロキ ，ァミノ ，ハロ ゲンを置換基として有して てもよい炭素数 2〜 4のァシ ァミノ ¾ど が用 られる。  Specific examples of the ring group include, for example, thiazoli, isothiazoli / ^, oxazoli, isosoxazoli, thie-, furyl, vilolyl, thiaziazoli ^, oxaziazo! /, Triazyl, tetrazoli, imidazolyl, virazi-l, pyrimidizyl. It is used for bildazi, biperazin, and so on. Examples of the substituent include a lower ac having 1 to 3 carbon atoms, a lower acoxy having 1 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, amino, and halogen, which may have 2 to 4 carbon atoms. Ascidino is used.
B17で表わされる置換基を有していてもよぃスルファモイ〃に ける 置換基としては、例えば、 炭素数 1〜3の低級ァノレキ ，アミジノ ど が用いられる。  As the substituent in the sulfamoyl which may have a substituent represented by B17, for example, lower anolex having 1 to 3 carbon atoms, amidino and the like are used.
Ri«?で表わされる置換基を有していてもよいフエノキシカ ボ- に おける置換基としては、 炭素数 1〜3の低級ア キ ，炭素数 1〜3の  Examples of the substituent in the phenoxycarbo which may have a substituent represented by Ri «? Include a lower ac having 1 to 3 carbon atoms and a lower ac having 1 to 3 carbon atoms.
低級ア コキ^ どが用 られる。 Low-grade Akoki is used.
R 18で表わされる低綏アルキ および低級ァルコキシは、 それぞれ、 炭素数 1〜 3のものが好まし 。  The low suisuki alky and lower alkoxy represented by R18 each preferably have 1 to 3 carbon atoms.
上記式中、 Bl 9で表わされる置換基を有していてもよ フエ- の置 In the above formula, it may also have a substituent group represented by B l 9 Hue - location of
( C PI ' 挨基としては、 たとえば、 炭素数 1〜3 ©低級ア キ ，炭素数 1〜3 の低毅ァ コキシ ，ハロゲン ， -トロ ，ァミノ ， ヒ ドロキシル，置換ァ ミノメチ るどが用いられる。 該置換ァミノメチルにおける置換基とし ては、たとえばカルパモイ ， （ 2—ォキソ一 3—べンジリデンァミノ イミダゾリジン一 1一ィ〃）カ ボ-/^， （ 2—ォキソイミダゾリジン 一 1 -ィ/ t 力 ポ- ¾どが用 られる。 (C PI ' As the greeting group, for example, lower carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen, -toro, amino, hydroxyl, substituted aminomethyl, and the like are used. Substituents in the substituted aminomethyl include, for example, carpamoy, (2-oxo-13-benzylidaminoaminoimidazolidin-11-yl) carbo-/ ^, and (2-oxoimidazolidin-1-1- / t-force). Pod is used.
E19で表わされる置換基を有して てもよ フエノキシの置換基とし ては、 たとえば炭素数 1〜 8の低級アルキ ，炭素数 1〜 3の抵級ァ コキシ ，ハ ゲン ，ニトロ ，ァミノ , ヒド σキシ /1 ,ァミノメチ；1 が用 られる。 前記の H19で表わされるフエ-ノレの 基と同様のもの が用 られる。 ¾9で表わされる置換基を有して てもよい低級ア キ と-しては、 炭素数 1〜 6のものが好ましく、その置換基としてはたと - えばハ口ゲン ， ヒドロキシ » シァノ ， トリフ ォ口メチ〃 ¾ど: ^用 られる。 Is a substituent it may also be substituted phenoxy represented by E 19, e.g. lower alkyl carbon number 1-8,抵級§ Kokishi of 1-3 carbon atoms, c Gen, nitro, Amino, Hyd σx / 1, aminomethyl; 1 is used. Hue is represented by the above H 19 - the same as the group of Honoré is use. The lower group optionally having a substituent represented by 9 is preferably a lower group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the substituent include Haguchigen, hydroxy »cyano, and trif.口 口 chi ¾ ¾ ¾ :: Used for.
Ri9で表わされる置換基を有してもよ ア ケ-レンのア ケ-レン としては、 たとえば、 ビ-レン ， プロべ-レンが、 また、その置換基と しては、たとえば、 カ ボキシル， シァノなどが用 られる。 Examples of the alkylene which may have a substituent represented by Ri 9 include biylene and probelene, and the substituents include, for example, Boxyl, Siano, etc. are used.
B19で表わされる置換基を有して てもよ 複素環基における複素環 基としては、 1個の硫黄原子または 1〜 4個の窒素原子を含む 5〜 6員 複素環基， 1個の硫黄原子および 1個の窒素原子または 1個の酸素原子 を含む 5〜6員複素環基が用 られる。 複素環基の具俘例としては、た とえば 2—チェニル，ベンゾチェ： ， 3一チエ- ， 2 -ピリ ジ ， 3 -ビリジル， 4一ピリジ ， 2 -チアゾリノレ ， 4一チアゾリ ， 5 - チアゾリ ， イソチアゾリ ， 1 -テトラゾリ ， 5 -テトラゾリ ， ピロ 1 ジ- ， ィミダゾリ ， 1 , 4一ォキサチン どが用 られる, The heterocyclic group in the not be good heterocyclic group having a substituent represented by B 19, one sulfur atom or 1 to 5-6 membered heterocyclic group containing 4 nitrogen atoms, one of A 5- to 6-membered heterocyclic group containing a sulfur atom and one nitrogen atom or one oxygen atom is used. Examples of heterocyclic groups include 2-Chenyl, Benzoche:, 3-Ithi-, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolinole, 4-Thiazolin, 5-Thiazoli, Isothiazoli, 1-tetrazoli, 5-tetrazoli, pyrro-1-di-, imidazoli, 1,4-oxatin, etc. are used.
αΜΡΐ ： R 19で表わされる置換基を有していてもよ 複素環基における置換基 としては、 たとえば炭素数 1〜3の低殺ア キ ，炭素数 1〜3の低級 アルコキ^ ,ノヽロゲン ，ニトロ ， ヒ ドロキシ /1/，保護されて てもよい ァミノ ， カ ボキシ ,ォキソ ，ハロゲンを置換基として有して ても よい炭素数 2〜4のァシ ァミノ ，炭素数 2〜4のァシル どが用いら れる。 αΜΡΐ : As a substituent in the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 19 , for example, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, nodogen, nitro group , Hydroxy / 1 /, optionally protected amino, carboxy, oxo, halogen having 2 to 4 carbon atoms which may have a substituent, and acyl having 2 to 4 carbon atoms. Used.
上記ァシ 基の説明中で用いた用語中、炭素数 1〜1 2のア キルの 具体例としては、 たとえばメチ ， トリフルォロメチ ，ェチ〃， n - プロビ ,ィソブ σビ/ ， n一プチル，ィソブチ ， sec -ブチ； u , tert 一プチ/^，ペンチ ,ィソペンチ ，へキシ ，ィソへキシ ,へプチ ル， 8—へプチ ，才クチ ， ノ- ，デ ， ゥンデシ ， ドデシ ， シクロへキ ¾どが用いられる。 また、炭素数 1〜6の低級アルキル の具体例としては、たとえばメチ ， ト ブ ォロメチ ，ェチ ， n 一プロピル，ィソプロビ ， n一プチ ， イソプチ ， sec—ブチ /1 ， t e r t—ブチ ,ベンチ ， イソペンチ ，へキシル， イソへキ ル ¾ どが用 られる。 また、 炭素数 1〜3の低級ァ キルの例としては、 た とえばメチル， トリフ ォロメチル »ェチ ， n一プロピ ,ィソブロ ビ などが用 られる。 また、 炭素数 1〜3の低級アルコキシの例とし ては、 メ トキシ ，エトキシ ， n—ブ ボキシ ， ィソプ ホ。キ^ どカ用 いられる。  In the terms used in the above description of the acyl group, specific examples of the alkyl having 1 to 12 carbon atoms include, for example, methyl, trifluoromethyl, ethyl, n-probi, isob σbi /, n-butyl, U, tert-bubble; u, tert-bubble / ^, pliers, isopeni, hex, isohexi, heptyl, 8-hepti, saibu, no-, de, pendesi, dodeci, cyclohex ¾ is used. Specific examples of lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms include, for example, meth, butyl, eth, n-propyl, iso-probi, n-petit, isopti, sec-butyl / 1, tert-butyl, bench, Isopentic, hexyl and isohexyl are used. Examples of lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms include, for example, methyl, trifluoromethyl »ethyl, n-propy, isobrobi and the like. Examples of lower alkoxy having 1 to 3 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-buboxy and isopho. Can be used for key
上記式にお て、ハロゲンの具体例としては、 塩素，臭素，ヨウ素， フッ素が用いられる。 また、 炭素数 1〜3の低級ア キ ス ホニルの 例としては、 たとえばメチ ス ホ-ル ,ェチ スルホ - , n一プロ ビ ス /1ホ二/！ , イソブロピ スルホ - るどが用 られる。 また、炭 素数 2〜4のァシ アミノの具体例としては、 たとえばァセチ ^ミノ， プロピオ-ノレァミノ ， n—ブチリ ァミノ ， イソブチリ ァミノ どカ 用 られる。 また、 炭素数 2〜1 0のァシ ォキシの具体例としては、 たとえばァセ トキシ ， n—プロピオ- オキ^ , n—ブチリ ォキシ ， ィソブチリ ォキシ ， n—べンタノィ ォキシ , II—へキサノィルォキ シ ， n—へブタノィルォキシ ， nーォクタノイ ォキシ ， nーノナノィ ォキシ， n—デカノィ ォキシ ど力 S用 られる。 In the above formula, specific examples of halogen include chlorine, bromine, iodine, and fluorine. Examples of lower axonyl having 1 to 3 carbon atoms include methysole, ethysulfo, and n-probis / 1/2 /! , Isopropyl sulpho-rudose is used. Specific examples of acetylamino having 2 to 4 carbon atoms include acetylamino, Used for propio-noleamino, n-butylamino, isobutylamino, etc. Further, specific examples of the oxy having 2 to 10 carbon atoms include, for example, acetoxy, n-propio-oxo ^, n-butyrioxy, isobutyroxy, n-ventanoyloxy, II-hexanoyloxy, For n-butanoyloxy, n-octanooxy, n-nonanooxy, n-decanooxy, etc.
上記のァ 基にお て、式 一 C O -（式中、 B6 は前記と同意義 を有する。 ）で表わされるァシ 基の具体例としては、たとえば 3 - ( 2 , 6ージクロ フエ- ; V )— 5 ーメチルイソキサゾー ー 4 ーィ 一カ ボ- , ーェチ ー 2 ， 3—ジォキソ一 1一ビぺラジノカ ボ 二 ， 2 —ォキソィ ミダゾリ ジン一 1 ーィ どが用 られる。  In the above groups, specific examples of the group represented by the formula 1 CO-(wherein B6 has the same meaning as described above) include, for example, 3- (2,6 dichlorophene; ) — 5-Methylisoxazo-4 4-carbone, 2-, 3-dioxo-11-biazine, 2-2-oxomidazolidin-1 and others.
式 ? -NH-CH-C0 - (式中、 R7 および は前記と同意義を有 する。 )で表わされるァシ 基の具体例としては、 たとえば D -ァラ- , D—フエ二 ァラ二/ U , な一ペンジ ー N—カ ボべンゾキ ー Γ - D一グ タミ 一 Dーァラニ ， D一フエ- グリ シ ー Dーァラ ·= , N一カルボベンゾキシ一 D一フエニ/lダリ シ , D—ァラ ー D 一フエ /ダリシ/ ， ァ一 D—グ タ ミル一 Dーァラ-ル， N—カ ボ ペンゾキシ一 D—ァラニ ー D一フエエノレグリ シ ， D一力 バモイ ト リブトプィ ー D一フエ-ルグリ ； 1 , メチ ァミ ドアスパラギ- 一 D一フエ - グリ S ル , N一カ ボペンゾキ メチノレアミ ドアス ^ラ ギ 一 D一フエニ ダリ シ ， N—力. ボベンゾキシ一 D一フエニ ダ リ シ 一 D—フェェ グリ シル， 2—（ 2 , 3—ジァミノブロピオンァ ミ ド）一 2—フエ- ァセチ ， Dーァラ — D一ァラ= ， 2一 〔 2—アミノー 3—（ N—メチ カルぺモイ/ U )プロピオンァミ ド〕ァ セチル， 2—（ 2—アミノー 3—ス ファモイ プロピオンァミ ド）一 (Wherein, R 7 and will have a as defined above.) Examples of § sheet group represented by, for example D - - Formula -NH-CH-C0? § la -, D-phenylene § R / U, Na-Penzi N-Kaboben-Zoki Γ-D-Gutami-D-Arani, D-Fu-Glycy-D-Arara ==, N-Carbobenzoxy-D-Feni / L Dali , D-ARA D-Hue / Darishi /, ARA-D-Gutamyl-D ARA-L, N-Cabo Penzoxy-D-ARANI D-FENO REGULISH, D-BUMOI Tributy D 1-Ferguri; 1-Methamidoasparagi- 1-D-Fue-gri-Sul, N-Chapter Bopenzoki Mechinorareamidoas-Lagi-1 D-Fenidarishi, N-force. Bobenzoxy-1 D-Fenidarishi D—Feglycyl, 2— (2,3-Diaminopropionamide) -1 2—Faaceti, Dara—Dara— 2- (2-Amino-3-((N-methyl-moi / U) propionamide)) cetyl, 2- (2-amino-3-sfamoi propionamide)
O PI l 2—フエ- ァセチ ， 2一〔 2—アミノー 3一 （ 4一ェチ； 1 /一 2 ， S ージォキソ一 1一ピペラジノカルボキサミ ド）ブロビオンァミ ド〕一 2 フエ ァセチ ， D— 2— ( 4ーェチル— 2 , 3 -ジォキソ一 1一 ビべラジノ力ルボキサミ ド）一 2 （ 4ーメ トキシフエ-ル）ァセチル， D， 2 〔 2， （ 4 ェチ 一 2 , 3—ジ才キソー 1一ビペラジノ力； ^ ボキサミ ド） "3 « ( N—メチルカルパモイル）プ ビ才ンァミ ド〕一O PI l 2-Fe-acet, 21- [2-amino-31 (41-et; 1 / 1-2, S-dioxo-11-piperazinocarboxamide) brobionamide] 1-2-F-acet, D—2— (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-1) Biberazino-forced boxamide-1-2 (4-Methoxyphenyl) acetyl, D, 2 [2, (4-ethy1-2,3-Di-jixo1) One biperazino force; ^ boxamide) "3« (N-methylcarbamoyl)
2 ヌ： /ァセチル , D— 2—〔 2—（ 4ーェチ 2 , 3—ジォキ V 1 "ビ ラ^ノ力 / ボキサミ ド；）ァセトアミ ド〕 2，フエ-ルァ チ；^， D 2 f 3 スルファモイルー 2 ""ベンジ ォキシカルボキ サ ドブロビオンァミ ド）一 2 ： 7ェ - ァセチル， D 2 〔 2"ぺ ンジ 才キシカルボキサミ ドー 3 ( 4 "メ トキシフ ォキシカ ボ サ ド）プロビォンァミ ド〕一 2 7ェ-ルァセチル 2 - 2 - ペン^ル才キシ /ボキサミ ド 3， （ N—メチルカルバモイ )ダロ ¾·ォ yマミ ド〕ァセチル， 2， （ N— ルポベン y*キシ，- D フェ- グリ ^^ァミノ ），-3 （ N メチ/ 力；uバモィル） τ* ピオ-ル , カルボべンゾキ 5^ D ァラニ ， 2 - Cベンジ 才キシカ ボキサ ミ ド )， 2—フ？！ニノレアセチル， 2 ペンジ ォキシカルボキサミ ドー2 nu: / acetyl, D—2— [2— (4-eth2,3-dioki V 1 "Vilano force / boxamide;) acetoamide] 2, fuerati; ^, D 2 f 3 Sulfamoyl 2 "" benzoxycarboxamide 1): 2: 7-acetyl, D2 [2 "2,7-methoxycarboxyamide 3 (4" methoxycarboxy) probionamide) 1-27-ethylacetyl 2- 2-pentyl xy / boxamide 3, (N-methylcarbamoy) daro ¾ y y mido] acetyl, 2, (N-lupoben y * xy, -D fe-gly ^^ amino),- 3 (N-meth / force; u-bamoyl) τ * Pioru, Carbobenzoki 5 ^ D-arani, 2-C-benzy-year-old cicaboxamide), 2-F?! Ninoleacetyl, 2-Penoxycarboxamide
3 - Ν -メチルカ パモイ プロピオ- , Ν - ( 4 -ェチ' 一 2 , 3 =ジチ才キソ 1 ビペラジノカルボ-ル ) ，フエ- グリシ , 2 - ( 2 rtァミノチアゾ -. 4 ィル）一 2 ( 4"-ェ.チ -2 . 3 -ジネキ.ソ 1，-ヒ。ぺ ^ジ Z力ノ ボキサミド）ァセチル , - ^ 2 ^ ェ-; ^ァセト.アミ ド）プロビォ , ( 4， チ 2 X Ζ ^ジォ キソ τ·- 1 ビぺラ ^ノ力 / ボキサミド） 2—チ:^ - ァセチ ¾ Dマ 2 - ( 4 - II ドデシ 2 3 -.ジォキ y 1 - 。ペラジノカ ボキ サミ ド） 2 フエ ァセチル， D 2 - ( 4 ， 6 ジェ- ， 2_, 3-Ν -Methylka pamoy propio-, Ν-(4 -eth '1, 2, 3 = thixoquinone 1 biperazinocarbon), Hue-glyci, 2-(2 rt aminothiazo-. 4 yl) 1 2 ( 4 "-ェ-チ -2.3-Ginex.1,1,-ぺ. ぺ ^ Di-Z-force-boxamide) acetyl,-^ 2 ^ ^-; ^ aceto.amide) Probio, (4, チ 2X Ζ ^ キ xo τ · -1 ぺ ^ ^ / / / boxamide) 2-チ: ^-¾ ¾ ¾- 4 2-(4-II dodeci 2 3-. キ y 1-. Phesacetyl, D 2-(4, 6 J, 2_,
O.MPI ' 3—ジォキソ一 1—ピペラジノカルボキサミ ド）一 2—フエニルァセチ ル , D— 2— ( 4ーシク口へキシ ー 2 , 3 -ジォキソ一 1一 ベラジ ノカルボキサミ ド）一 2 "フエ-«ァセチ 1/ , D 2—（ 4ーシク口へ キシルー 2 , 3—ジォキソ— 1一ピペラジノカルボキサミ ド）一 2—チ i二 ァセチ /1 , D-2 - C 4-H一アミルー 6 ( S )一メチ 一 2 , 3— ^ォキソ一 1ーピペラジノカ ボキサミ ド）一 2—チェ- ァセチ , D— 2 - ( 4一ェチ； u— 5 ( R )—メチ 一 2 , 3-ジォキソー： ^ ービペラジノカルボキサミ ド》一 2—チェ-/ ァセチル r D - 2 - C 4 ェチルー 5 ( S )ーメチルー 2 3—ジォキソー 1一ビベラジノ力； V ボキサミ ド） 2—チェ- ァセチ ， 2—〔 （ 3 フ フリ リデンァ ミノー 2—ォキソィミダゾリジン一 1一ィ ）カ ボキサミ ド〕， 2— チェ ァセチ Λ 2—（ 8—ヒドロキシ 1 , 5—ナフチリ ^ -l * ポキサミ ド） 2—フエ-ルァセチ； u , 2— ( 4— n，ォクチル 一 2 , 3—ジ才キ y— 1一ビペラ.ジノカ ボキサミ ド）一 2 フ ： ァセチ ， 2—（ 4一ェチ Ι — 2 , 3—ジォキ y— 1 ビペラジノ力 ボキサミ ド）— 2- ( 4—ヒドロキシス ホ - 才キシプ ）ァセ チ 2 ( 4—ェチ 1一 2 ^ 8-ジォキソ— 1一ピペラジノカ〃ボキ サ ド） -，2—（4一クロ口フエ ァセチ , 2 - C 4 · n—ォク チ 2 , 3-ジォキソ一 1 -ピべラジノカ ボキサミ ド）一 τ ( 4 ，ヒドロスルホニ ォキシフ )ァセチル , 2 - ( ーェチ ー 2， § ジォキ y— 1ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—（ 4.一トリメチ シリ フエ ）ァセチ ， 2 （ 4ーェチ ー 2 ， 3—ジ キソー 1一ビぺラジノ力 ボキサミ ド），2—（ 3，クロ口- 4ーメ トキシフ ェニ A ァセチル， 2—（ 4 -ェチ 2 , 3-ジォキソ一 1一ピペラ
Figure imgf000020_0001
— ί0— O.MPI '' 3-dioxo-1 1-piperazinocarboxamide) 2-phenylphenyl, D-2 (4-hexoxy-2,3-dioxo1-1-1 verazinocarboxamide) -1 2 "fe-« ace1 /, D 2— (to 4-six mouth xylool 2,3, -dioxo—1-piperazinocarboxamide) -1-2-h i2 aceti / 1, D-2 -C 4-H-amyl 6 (S) 1,2-dioxo-1,1-piperazinokaboxamide) 1-2-che-aceti, D-2- (4-ethyl; u-5 (R) -meth-1,2,3-dioxo: ^ -bi Perazinocarboxamide >> 2-Che / acetyl r D-2 -C4ethyl-5 (S) -methyl-23-dioxo-one-biverazino power; V-boxamide) 2-Che-aceti, 2— [(3 full flip Ridena minnow 2 O Kiso I Mi Dazo lysine one 1 Ichii) Ca Bokisami de], 2-Choi Asechi lambda 2- (8- hydroxy 1, 5-na Futil ^ -l * poxamide) 2-fe-luaceti; u, 2— (4-n, octyl- 1, 2, 3- dice y- 1-bipera.zinokaboxamido) 1-2 f: aceti, 2— (4-1-2, 3-diox y-1 biperazino force boxamide)-2-(4-hydroxy 1-^ 2-8-dioxo-) 1-piperazinocaboxamide)-, 2- (4-cyclohexyl acetic acid, 2-C4n-octyl2,3-dioxo-1-l-piberazinocaboxamide) τ (4, hydrosulfoni (Oxyfif) acetyl, 2-(ethy2, ジ yoki-1 -piperazinocarboxamide) 2 2-(4. 1 -trimethysilifie) aceti, 2 (4-ethy2, 3-dixoxo 11) Biradino force boxamid), 2- (3, 4-methyl-4-phenoxy-A acetyl, 2- (4-ethi-2,3-dioxo-1-one pipera)
Figure imgf000020_0001
— Ί0—
ォキシフエ-ノレ )ァセチ ， 2— （ 4一ェチ 一 2 ， 3—ジォキソー 1 一ピペラジノカルボキサミ ド）一 2— （ 3—クロロー 4ーヒドロキシフ 工 )ァセチ /U , 2— （ 4一ェチ 一 2 , 3—ジォキソ一 1一ビペラ ジノカ ボ- ）一 2— （ 4一ペンジ ォキシフエ-ル）ァセチ ， 2 一 （ 4一 n—ォクチ !/一 2 ， 3—ジォキソ一 1一ビペラジノカルボキサ ミ ド）— 2一（ 4ーヒドロキシフエエル）ァセチ ， N—（ 4一ェチ 一 2 3—ジ才キソー 1一ビペラジノカルボ-ル）グ タミ - ， N— C 4一ェチ 一 2 , 3—ジォキソー 1—ビベラジノカルボ-ノレ >フエ- ルァラ ル， N—（ 4ーェチルー 2 ， 3—ジォキソー 1一ビペラジノカ ルボ二 )— Dーァラ- ， 2—（ 4一ェチ 一 2 , 3—ジォキソー 1 ービベラジノ力 /ボキサミ ド）一 2— （ 4ーヒドロキシフエ二； ^ )ァセ チ ， 2 , 2—ビス （ 4ーェチ ー 2 , 3 -ジォキソー 1一ビペラジノ カルボキサミ ド）ァセチ , 2 - C ー工チルー 2 ,. 3—ジォキソー 1 ービベラジノカルボキサミ ド）一 2— ( 1一シク口へキセン— 1-ィ ） ァセチ ;1 » 2—（ 4一 n—ォクチ 一 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジ ノ力；!ボキサミ ド）一 2—チェ- ァセチ ， 2— （ 4 ェチ； t/一 2 , 3—ジォキソー 1一ピぺラジノ力 ボキサミ ド）一 2— （ 2—クロロア セタミドチアゾーノレ一 4ーィ〃）ァセチ ， 2— （ 4ーェチ /1一 2 , 3 ージォキソー 1一ビペラジノカルボキサミ ド：）一 2— （ 2，メチ^チア ゾー 一 4ーィ ）ァセチ〃， 2— ( 4—ェチ 一 2 ，. 3，ジォキソー 1―ピペラジノカルボキサミ ド）一 2— （ 2 ァセタミ ドチアゾー ^一 4ーィ ）ァセチ ， 2—（ 4一 n—ォクチ〃一 2 ， 3—ジォキソー 1 一ビベラジノ力/ uボキサミ ド）一 2—（ 2—ァミノチアゾー； V— 4ーィ j )ァセチル， 2 - ( 4 ェチ ー 2 , 3 -ジ才キソ一 1一ビペラジノ カ ボキサミ ド）一 2—フリ ァセチ , 2 - ( ーェチノレー 2 , 3 - Oxyfu-Nore) acet, 2— (4-1-2,3-dioxo-1,1-piperazinocarboxamide) -12- (3-chloro-4-hydroxyf) acet / U, 2- (4-1-et) One, two, three-dioxo-one-one-bipera-zino-carbo-one-two- (4-1-one-di-poxy-f) -aceti, two-one-one- (41-n-octi!) / One-two, three-dioxo-one-one-one-biperazinocarbo Kisamide) —21- (4-hydroxyphenyl) aceti, N— (41-123) —N- (4-biperazinocarbol) glutami-, N—C41-1-2 3-Dioxo- 1-Biberazinocarbo-nore> Fue-Ralal, N- (4-Echilo-2, 3-Dioxo-1-1-biperazino-carb-)-D-ara-, 2- (4-1-1-2,3-Dioxo-1-Viberazino Force / boxamide) 1-2-(4-hydroxyphene; ^) acetate, 2,2-bis (4 2,3-dioxo-one-biperazino carboxamide) aceti, 2-C-Chill-2, .3-dioxo-one-viverazino carboxamide) 2- (1-one hexene-one) ) Acechi; 1 »2— (4-1 n-octi-1,2,3-dioxo- 1-piperazino force;! Boxamido) -1 2-che-acechi, 2— (4 eth; t / 1-2,3-dioxo 1-pirazino force boxamid) 2- (2-chloroacetamidothiazolone 4-4-) acet, 2— (4-tch / 1-12,3 dioxor 1-biperazinocarboxamide: ) One 2— (2,2-Meth ^ Thia-Zone 1-4) Acet〃, 2— (4-Eth-1,2,3, Dioxo 1-piperazinocarboxamide) One 2— (2Acetami dothiazole ^ 1 4） セ チ 2 2 2 （(4 2 n ク 〃 2 2 3 3 ジ キ キ ソ ー 1 1 Biberazino force / u boxomi 1) 2- (2-aminothiazolone; V-4 4-j) acetyl, 2- (4-ethyl2,3-di-oxo) 11-biperazino-carboxamide) 2- 2-furaceti, 2-(ethylenole) twenty three -
_ G PI ジォキソー 1一ピべラジノ力ノレボキサミ ド）一 2—（ 2—ピロリ ）ァ セチ , 2 - C ーェチ ー 2 , 3—ジチォキソ一 1一ビペラジノ力 ボキサミ ド）一 2 " ( 4ーヒドロキシフエニ ）ァセチ ， 2—（ 4一 IIーォクチ ー 2 , 3 -ジ才キソー 1一ピペラジノカルボキサミ ド） 2—（ 2一クロロアセタミ ドチアゾー ー 4一ィ ）ァセチ , N—（4 一ェチ/ u— 2 , 3 -ジォキ y— 1 -ピペラジノ力/ uボニ ）一 D—メチ ォ- /1 , D— 2 〔 4一（ 2—フエ- ェチ ） -2 , 3ージォキソー 1 ビペラジノカ ボキサミ ド〕一フエ- ァセチル， D— 2 ( 4— ェチ ー 2 I 3 -ジォキソー 1ービペラジノカ ボキサミ ド）一 2— (4 ，ペンゾィルォキシフエ-ル）ァセチ ， 2 ， 5 ビス（ 4ーェチルー 2 ， 3ージォキソ一 1一ビペラジノカ ボキサミ ド）ペンタノィ ， 2 - 4—ェチ 一 2 , 3 -ジォキ y— 1ービペラジノ力 /1/ボキサミド） 3 ( N—メチ カ バ ィ ）ブロピオ； , 2 , 3 -^ビス（ 4 " チルー 2 , 3-ジォキソ一 1一-ビペラジノ力； ^ボキサミ ）ブロ オ ^ , 2— ( ーェチ ー 2 ， 3—ジォキソー 1，ピベラ ^ノカルボキ サミ ド）一 3—クロロプ口ピオニ , 2 - C 4ーェチルー 2 ， 3ージォ キソー 1一ピベラジノカ ボキサミ ド）一 2—（ 4一 IIーォクタノィ 才キシフエ二 ）プセチ , 2 - ( 一ェチ； u— 2 , 3-ジ才キソ，- 1 -ピベラジノカ ボキサミ ド）一 3—ス ファモイ ブロピオ- ， 3 一 2 ( 4 エ-チ/ κ一 2 , 3—ジォキソー 1—ピベラジノ ボキサ ミ ド）一 3— （ 1ーメチル 1 B [—テトラゾ — 5 ィ ）チォ〕 プロビォ n/u , 2 - ( 一 チ 一 2 , 3 - ^ォキ y— 1一ビぺヲジノ 力/ uボキサミ ド）ァセチ , D— 2—〔 4— ( 2—ヒドロキシェチ； - 2 , 3 -ジォキソー 1一ピペラジノカ ボキサミ ド〕一 2—フエ二 1一ピペラジノカルボキサミ ド〕一 2，フエ-ルァセチ/ u , 2— ( 4— ェチ ー 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピベラジノカルボキサミ ド）一 3—（ トキシカ ボ- メチ カ バモイ ）ブロピオ-ル , 2 - ( 4—ェチ ー 2 ， 3一ジォキソ一 1一ビペラジノカ ボキサミ ド )一 3— (チェ 二ルァセ トアミ ド）プロビ才-ル， 2—（ 4ーェチルー 2 , 3 -ジォキ ソー 1ービペラジノ力 ！/ボキサミ ド）一 3— 〔 2— （ 1 H—テトラゾー ルー 1ーィ ）ァセ トアミ ド〕プロビォ二〃 , 2 - ( ーェチルー 2 ， 3一ジォキソー 1一ビペラジノカ ボキサミ ド）一 2 （ 1 H—テトラ ゾ一；！一 1ーィル）ァセチ ， 2，〔 （ 3—フ フリ リデンァミノー 2 一才キソィミダゾリジン一 1ーィ ）カ ボキサミ ド〕一 2—フエ- ァセチ · 2—〔 （ 3—フルフリ リデンアミノー 2—ォキソィミダゾリ ジン《 1—ィル）力 ボキサミ ト;"〕一 2一 （ 4ーヒドロキシフエ-ル） ァ.セチ ， 2—〔 （ 3，フ フリ リデンァミノ一 2 才キ V ィミダゾ リジ ， 1 ィル）力 ボキサミ ド〕产 2 ( 4，ヒドロキシフ工 ァセチ , 2 - C ( 3，フ フリ リデンァミノー 2 ォキソィミダゾリ ジ 一- 1一ィル）力 ボキサミ ド〕 2 一 （ 4ーヒドロキシス； Vホ ォキ？ フエ- ）ァセチル , 2—〔〔 2—才キソー 3 チオフ αι 2一ア ドィミノ ）ィミダゾリジン" 1 ィル〕カルボキサミ ド; 3— 2 一—フ /uァセチ ， 2 - C 3ーフ フリ リデンァミノ 2 ォキソ ィ ダゾリジン 1ーィ カ ボキサミ ド〕 2—チェ二/ uァセチ ， 2 - C ( 3 -メチ ス ホ=ルー- 2—ォキソィミダゾリ ン 1一ィ/^ カ ボキサミ ド〕一 2 ：7ヱ-/^ァセチ 2 - C C 3一'フルフリ リデ ンァミノー 2—-ォキソィミダゾリジン 1ーィ カ ボキサミ ド〕一 2 - ( 2—-ァミノチアゾ 4ーィ ）ァセチ ， 2—〔 （： 3—フル フリ リデンアミノー 2，ォキソイミダゾリジン一- 1ーィル）力ルボキ _ G PI Dioxo-one 1-piperazino-force vorboxamide) 2- (2-pyrroli) aceti, 2-C-etch-2,3-dithioxo-one-biperazino-force boxamido) 1-2 "(4-hydroxyphenyl) aceti , 2— (4-1II-octane 2,3 -dioxane 1-piperazinocarboxamide) 2— (2-1-chloroacetamidothiazole 4-4-1) acet, N— (4l-et / u-2) , 3-Dioki y- 1-piperazino force / u-boni) -D-meth / -1, D- 2 [4-1- (2-feet) -2,3-dioxo 1 biperazinokaboxamide] -fe- Acetyl, D—2 (4-ethyl 2-I 3 -dioxo- 1-biperazinocaboxamide) 1— (4, benzoyl oxyphenol) acetyl, 2, 5 bis (4-ethyl 2-, 3-dioxo) 1-biperazinokaboxamido) pentanoy, 2-4- eth-1, 2,3-dioki y-1-bipera Zino force / 1 / boxamide) 3 (N-methacrylic acid) bropio;, 2,3- ^ bis (4 "Cyl-2,3-dioxo-11-biperazino force; ^ boxami) broo ^, 2— (2-, 3-Dioxo-1, Pibera ^ N-carboxamide) -1-3-Chloropion pioni, 2-C4-Ethyl-2,3-Dioxo-1-Piberazinokaboxamido) 1-2- (4-1-II-Octanoy) ) Psech, 2-(1-eth; u-2, 3-dioxo,-1-piberazinoca boxamide)-1-3-Famoi-Bropio-, 3-2 (4-eth / κ-1, 3-) Dioxo- 1-piverazino boxamid) 1- 3-(1-methyl 1 B [-tetrazo-5 ') thio] probio n / u, 2-(1- 1, 2,3-^ y-1 Force / u-boxamido) aceti, D—2— [4— (2-hydroxyethyl; -2,3-dioxo-one-piperazinokaboxami Do] 1 2—Fue 2 1-piperazinocarboxamide]-1,2, -fueraceti / u, 2— (4-ethyl2,3-dioxo-1-11-piverazinocarboxamide) -1 3— (toxicabo-methica (Bamoy) Bropiole, 2- (4-ethyl 2,3-dioxo-1-1-biperazinokaboxamide) 1-3- (Chenyl acetamido) Probiol, 2- (4-ethyl 2-, 3- Jokiso 1-biperazino force! / Boxamido) 1-3-[2-(1H-tetrazole 1-) acetoamide] Probio 20, 2-(jechiro 2, 3-1 jixoso 1-biperazinokaboxamido) 1 2 (1 H-tetrazo 1 !! 1 1 yl) aceti, 2, (3-fluoridene amide 2 1-year-old xoimidazolidin 1 1) carboxamide] 1 2-fu-aceti 2— [(3-furfurideneamino-2-oxoimidazolidin << 1— 1) 2-((4-hydroxyphenyl) a.set., 2 — ((3,4-furideneamino-12-year-old V imidazo-lysed, 1-yl) force boxamid) 产 2 (4 , Hydroxyacetic acid, 2-C (3, fluoridinamino-2 oxoimidazolyl-1-yl) force Boxamide] 2-1 (4-hydroxys; V HOKI? FE-) ACETYL, 2 -— [[2才 才 3 3 3 チ 2 ド ド ド ド u ボ ボ ボ — — — — — — — — — 才 — — — — — 才 — 才 才 — 才 — — — — — 才 — — — — — — — — — — — — — —Ch2 / u-acechi, 2-C (3-methylsulfone-2—oxoimidazoline 1-/ ^-carboxamide) -1 2: 7 ヱ-/ ^ ace 2--CC 3 一 1'-furfuridianminnow 2-oxomidazolidine 1-boxboxamide) 1-(2 - Aminochiazo 4-I) Asechi, 2- [(3- furfurylidene Riden'amino 2, O Kiso imidazolidine one - 1 Iru) force Ruboki
CMPI l ミ ド〕一 2—（ 2 —ク pロアセタミ ドチアゾールー 4ーィノレ）ァセチ ， 2—〔 （ 3—メシノレー 2ーォキソィミダゾリ ジン一 1ーィ ）力 ボキ サミ ド〕一 2 —フエ-ルァセチ ， 2一〔〔 2，ォキソ— 3 一（チオフ ェン 2—ァノレドィミノ ）イ ミダゾリジン一 1 -ィ 〕力 ボキサミド〕 5 - 2 一チェ-; uァセチ ， 2—〔 （ 3 —メシ 一 2—ォキソィミダゾリ ^ン一 1 一ィル）カルボキサミ ド〕， 2—チェ-ルァセチ 》 D " 2一 ( 3 フ フリ リデンアミノー 2 一ォキソィミダゾリジン， 1ーィ ） カ ボキサミド〕プロビォ- , 2一（ 4ーヒド キシー 6 メチ = ュチ y~Tミ ド）一 2一フエ- ァセチル , 2 一 ( 4 "ヒドロキシ" 6 -0 メチルニコチンァミ ド）一 2一 ( 4ーヒドロキシフエ- ）ァセチル， CMPI l-Mid] -1— (2—Croacetamidothiazol-4-inole) aceti, 2 -— ((3-Mesinole 2-oxoimidazolidin-1-1-1) force Bokamido) 1-2—Fuerasset , 21 [[2, oxo-31- (thiophene-2-anoredimino) imidazolidin-1 -y] force boxamide] 5 -2 1-; uasechi, 2-[(3 -Me1-2-oxoimidazoly 1- (11-yl) carboxamide], 2-chloroacetid "D" 21- (3-furylideneamino- 2-oxoimidazolidin, 1-) caboxamide] probio-, 2- (4 1- (4-hydroxy) methyl nicotinamide, 2- (1-hydroxyphenyl) acetyl, 2- (4-hydroxymethyl) -6-0-methylnicotinamide
2 ^ 5 ， 8一ジヒドロー 2 - C ーホ ミ 1一ピペラジニ ） - 5 才キソビリ ド〔 2 , 3 — d〕ビリ ミジン， 6—力 ボキサミ ド〕一 2 7エ^ · ァセチ /1 , 2 ，（ 3 ， 5—ジォキゾ " 1 ， 2 ！ 4 トリア ^y -- 6，カ ボキサミ ド）— 2 4 ヒド πキ フエ；^ ）.ァセチ5 ， D， 2—〔 C 3 -フ フリ リデンァミノ 2 . ォキソィミダゾリ ンー - 1 ィ〃）力 ボキサミ ド〕プロビォンビォ - , D - 3 ~ C ( 2 ォキソ一 3 ス ホイミダゾリジン一 1ーィル）カ ボキサミ ド 一 2——チェ = ァセチ ， 0— 2—〔 （ 5—メ トキシカ ボニ τ 3—メ チ^- 2—ォキソィ ミダゾリジン一 1ーィル）カ ボキサミ ド〕 2—0 フ^- ァセチ ， D— 2—〔 （ 5 —べンジ ォキシカルボ- ー 3 一- メチ ー 2 ォキソィミダゾリジン一 1ーィ ）カ ボキサミ ド 一 2 一フエニルァセチ ， D— 2—〔 （ 5—カルボキシー 3 r~メチ - 2一 ォキソィミダゾリジン一 1ーィ； カルボキサミ ド〕 2—フエニ ァ セチ ， 2 —（クマリンー 3 —カルボキサミ ド）一 2—フエ二 ァセチ ^ , 2 - C ーェチ ー 2 , 3 -ジォキソー 1.一ピペラジノカルボキサ  2 ^ 5,8-dihydro-2-C-homi-l-piperazini)-5-year-old oxobilide [2,3-d] birimidine, 6-force boxamid] -27 e ^ · aceti / 1,2,2, (3,5-dioxo "1,2! 4 tria ^ y-6, carboxamide)-24 Hid π kiue; ^). Aceti 5, D, 2— [C 3 -furidylamino 2. Oxoimidazoline-1 〃) Power Boxomido] Probiombi-, D-3 ~ C (2 Oxo 1-3 Suhomidazolidin-1-1) Carboxamido-2--Che = Acet, 0-2-[(5 —Methoxy bonni τ 3—Methyl ^ -2—oxomidazolidine-11-yl) carboxamide] 2-0 F ^ -acetyl, D—2 — [(5-benzyloxycarb-3-1-methyl 2 Oxoimidazolidin-1 1) carboxamide 1-2 phenylacetyl, D—2 — [(5-carboxy-3r-methyl- 2-oxoimidazolidin-1 1; carboxamide] 2-phenylacetium, 2— (coumarin-3—carboxamide) -1 2-phenyl-2-, 2-C-2,3,3-oxo1 .1 Piperazinocarboxa
CMPI ミ ド )一 2一 ( 2—クロロー 1ーシクロへキ ンー 1一イ )ァセチ , D— 2一 ( 4一 アミ ー 2 , 3—ジ才キソ一 1一ピベラジノカ ボ キサミ ド）一 2—フエ-ルァセチル， D— 2—（ 4一 11一アミ ー 6 ( B )ーメチ yi/— 2 , 8—ジォキソー 1一ピベラジノカ ボキサミ ド） 一 2—チェ-ルァセチ , 2一 ( 4ーヒドロキシー 7ーメチルー 1 , 8 一ナフチリジン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセチ ， 2一 (4ーヒドロキ^ 7—トリフルォロメチ キノリン一 3—カ ボキサ ミ ドクー 2—フエ- ァセチ ， N—〔 2一（ 2ァァミノチアゾールーCMPI (Mido) 1-2 (2-chloro-1-cyclohexene 1-1) aceti, D-2-1 (4-1, 2, 3-quinoline 1-11 piberazinocaboxamide) 1-2- Luacetyl, D—2— (4-111-ami-6 (B) -meth yi / —2,8—dioxo-11-piverazinocaboxamide) 1—2-Cherasset, 2- (4-hydroxy-7-methyl-1,8—1 Naphthyridine-13-carboxamido) 1-2-furaceti, 21- (4-hydroxy ^ 7-trifluoromethylquinoline-13-carboxamidocup 2-feraceti, N— [2- (2-aminothiazole-
■" ■ "
4—イ ァセチル〕一 D—フエ-ルグリシル ， 2一 （ 6ーブロモー 1 ーェチルー 1 , 4ージ eドロ 4一ォキソチエノ〔 2 , 3 b〕ビリジ ンー 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ- ァセチ ， 2—〔 2一（ 2 ァミノチアゾ一 ー —ィ ）ァセタミ ド〕一 2一フエニルァセチ ， 2一〔 2一（ 2—クロロアセタミ ドチアゾ— 一 4 ,ィ ）ァセタミド〕 一 2一フエ-; 1/ァセチ ^ , 2—（ 2 , 5 ジ才キソ一： I .2 ， 4 ト リ アジノ 6 カ ボキサミ ド）一 2 チェ- ァセチ〃 , 2 - ( 2 , -ジ才キソビリ ミジノ― 5 カルボキサミ ド）一 2 チェ- ァセチ ， 2 （ 6— eドロキシ 1 ， 5—ナフチリジ- カルボキサミ ド） ^ -フ iニ ァセチ , 2—〔 2—（ 4一ェチ 2 , 3^ ^才キソ 1 ~ビペラジノカ ボキサミ ド）， 2 チェニ ァセタミ ド〕 一 2 フ^ ァセチ ， 2 2一ウレイ ド一 2—チ ァセタ ド ; " 2一 フ ァセチル , 2— ( 2一ウレイド 2，チェ;^ ァセタミ ド） r~ 2 ( 4 ヒドロキシスルホ ^ルォキシフ ル）ア チル , 2— ( 2 一ウレイ ド一 2—チェニルァセタミ ド ) 2一 ( 4ーヒドロキシフエ二 ノレ )ァセチ , 2 - C 1Γ一力 ボベンゾキシブロビ ァミノ ） r- 2—フ リ ァセチ ， r " (チェ- メチ カルボ- ）ァラ-ル， 一クロ口ベンゾィ ウレイ ド）一 2—チェ二； tァセチ ， 2—（ 2ーチ ェ- ァセタミ ド）ァセチ ， N—べンジ カルボキサミ ドー D—ァラ 4-I-acetyl] -1-D-phenylglycyl, 21- (6-bromo-1-ethyl-1,4-di-dro-4-oxothieno [2,3b] viridin-3-carboxamide) -1-2-acetyl-, 2 — [2- (2-Aminothiazo-1-acetamide)]-(2-phenylacetamide, 21- (2- (2-chloroacetamidothiazo-1-4, a) acetamid)-(1-acetamide); 1 / acet ^, 2 — (2,5 di-six quinones: I.2,4 tri-azino 6-carboxamide) -one-two ace 〃, 2- (2, -di-six quino bilino midino-5-carbox amide) one-two ce-ace , 2 (6-e-Droxy 1, 5-naphthyridi-carboxamide) ^ -Finiacet, 2— [2-((41-, 2,3 ^^-year-old xo1 to biperazinocaboxamide), 2 Cheniacetami 12] Fasechi, 22-Ureide, 12-Facetad; "21-Facetyl, 2- (2-ureido-2, che; ^ acetamide) r ~ 2 (4-hydroxysulfo- ^ oxyfuryl) acetyl, 2-((2-ureido1-2-chenylacetamide) 2-1 (4-hydroxyphenyl-2-acetamide) , 2-C 1-pot bobenzoxybrobiamino) r-2-freeacetic, r "(che-methcarbo) aralar, Benzoyl ureido) 1-2-Ch2; t-acet, 2- (2-che-acetamide) acet, N-benzyl carboxamido D-ara
-ル， N— ( 4ーヒ ドロキシペンゾィ ー D—ァラエ ， 2— ( 4ーク ロロべンズァミ ド）プロピオ- , 2一 （ 4一アミノべンズァミ ド）ァ セチル， N—（ 4 ェチ ー 2 , 3—ジォキソー 1ービベラジノカルボ -L, N— (4-hydroxybenzoic acid D—arae, 2— (4chlorobenzamide) propio-, 2-1 (41 aminobenzamide) a cetyl, N— (4 , 3—Jokiso 1-Biberazino Carbo
-ル）メチォ /一 D—フエ- グ Uシル， D— 2—〔 2一（ 2 · 6— -Le) Mechio / D-Fegu U-Sil, D- 2— [21- (2 · 6—
ジクロロフエ - チオ )ァセタミ ド〕一 2—フエ =■ルァセチ ， D— 2 一〔〔 3—（ 2 ， 6—ジクロ フエ-/ u )— 5ーメチ イソキサゾ一 Dichlorofue-thio) acetamide] -1 2-fe = peraceti, D—21 [[3- (2,6-dichlorophene // u) -5-methisoxazo
一- 4一 f ル〕カルボキサミド〕一 2—チェ-ルケセチ ， 2 - (カルパ モイル）アミノー 2，チェ-ルァセチ , N—力 バモイ； t^— D—フエ 1-4-1 f] carboxamide] -1-2-kerkeseti, 2- (carpamoyl) amino-2, celuacet, N-force Bamoy; t ^ —D-fe
dルグリ ル， 2—（ 3—メチルカ パ ¾ィ ー 8ァメチ ー 1一ウレ イ ド）一 2—フエ- ァセチル , 2 - ( 3ーメチルカ パ ィ — 3一 d-Rugrill, 2 -— (3-methylcapadi 8-methyl 11-ureido) -1 2-Fe-acetyl, 2-(3-methylcapi — 3-1
メチル， 1 ゥレイド）一 2一（ 4ーヒドロキシフエ-/ u )ァセチル , Methyl, 1-reido) one-two- (4-hydroxyphen- / u) acetyl,
2 3ーメチルカルバモイ 一 3—メチ ー 1ーゥレイ ド）一 2ーチ ェ - ァセチ ， 2—〔 3一 （ 2 ヒドロキシぺンゾィ ）一 1一ウレ ィ ド〕 - 2—フエ- ァセチ ， 2—〔 3一（ 2—ペンジルォキシペン： ゾィル )— 1ークレイド〕一 2一 ( 4ーヒドロキ スルホ- 才キシフ 23-Methylcarbamoy 13-Methyl 1-raid) 2-Ch-acetyl, 2- [31- (2-hydroxybenzoyl) -11-ureid]-2-Fe-acet, 2- [3- (2-Penzyloxypen: Zyl) -1-Clade] 1-2-1 (4-Hydroxysulfo-Siloxif
A' )ァセチル， 2—〔 3—（ 2 ~~ tドロキシペンゾィル） - 1ーゥ レイド〕一 2— 4ーヒド Pキ s ^フエ-. ）ァセチ ， 2—（ 3—メチ  A ') Acetyl, 2- [3- (2- ~ t-Droxypenzyl)-1- ゥ Reid] -1 2--4-Hydro Pki s ^ Hue-.) Aceti, 2- (3-Met
力ルバモイル， 3，メチ ー 1ーゥレイド }一 2， ( 4ーヒド Pキシ フエ - )ァセチノレ ， 2—〔 3—べ yジルォキシペンゾイ ） - 1ーゥ レイ ド〕一 2—フエ- ァセチル， 2 - C 3— ( 2一-ペンジ ォキシべ ンゾィ )一 1一ゥレイド〕一 2一 ( 4ーヒドロキシフエ-; ι )ァセチ  1,2- (4-Hydroxy-Pyxi-) acetinole, 2- [3- (3-y-diyloxy-penzoi) -1-Raid] 1-2-Fe-acetyl, 2-C 3-(2-Penoxybenzene) 1-11-Raid) 1-2 (4-Hydroxy-; ι)
， D— 2—〔 2— （ベンジ ォキシカ ボキサミ ド）一 2 - (ベンジ ォキシカルボ- ）エタンスルホンアミ ド〕一 2—フエニルァセチ ，  , D—2— [2— (benzyloxyboxamido) -12- (benzyloxycarbo) ethanesulfonamide] -12-phenylacetate,
、 N—メシ 一 D フエ-; グリシ ど力 S用 られる。 , N-mesh-D-F;
式 H10— R1; CO—（式中、 R10および は前記と同意義を有する。:） で表わされるァシ 基の具体例としては、たとえば N -〔 2—（ 2—ァ ミノチアゾールー 4一ィル）一 2—メ トキシィミノァセチル〕一 D—ァ ラ-ル， Ν—〔 2—（ 2—アミ チアゾールー 4一ィ ）一 2—メ トキ シィ ミノァセチル〕，D—フエ-ルグリシ , 2- 02 マミノチアゾ 一 一 4ーィ A —' 2—〔 2 ( 2—ァミノチアゾー 一 4ーィル） Specific examples of the acyl group represented by the formula H 10 —R 1; CO— (wherein R 10 and have the same meaning as described above :) include, for example, N- [2- (2-aminothiazole-4 1-yl) 1- 2-Methoxyiminoacetyl] 1-D-ral, Ν- [2- (2-amithiazol-4-1y) 1- 2-methoxyminoacetyl], D-Fehlglyci , 2- 02 Maminothiazo-1-4-A — '2— [2 (2-aminothiazo-1-4-yl)
2—メ トキ^イミノアセタミ ド〕ァセチ ， 2，（ 2—ク ロアセタミ  2-Methoxy-iminoacetamide] acet, 2, (2-chloroacetami
ドチアゾ ルー ，ィ〃），2—〔 2， （ 2—クロ ァセタミ.ドチア  Dothiazolu, ii), 2- [2, (2-crocetami.
， 4 ,ィル），2—メ トキシィミノァセタミ ド〕ァセチ ， 2，（2 一ク ロアセタミ ドチアゾ ；!/一 4ーィ /u)— 2—メ トキ？ ^イミノアセ チル， 2 - ( 2 ァミノチアゾ，ルー 4一ィ ）一 2，ィ γブロホ。キシ ィミノァセチ〃， 2 ( 2—ァミノチアゾ 一 4ーィ ）一？一 ト キシイ ノアセチ ， 2 ( 2—ァミ チアゾ 4 "ィ ）一 -?，  , 4, yl), 2-Methoxyiminoacetamide] acet, 2, (2-chloroacetamide dothiazo;! /-1 4-y / u) —2-methodine? ^ Iminoacetyl, 2-(2aminothiazo, Lou 4i)-1, 2, γ-broch. Kissiminoaceti, 2 (2-aminotiazo 1-4) 1 Toxii Noaceti, 2 (2-amithiazo 4 ") 1-?,
才キシィ ミノァセチル， 2一.チェ-ルー.2 メ トキシィミノア *チ ， Ms. Michiasemin, 21. Cheru. 2 Methoxyminoa * chi,
2 フリ ， 2 メ トキシィミノァセチ ， 2 ( 4ーヒドロキシフエ 二 ），2 メ トキシィ ミノァセチル， 2 フエ二ルー 2 メ キシィ  2 free, 2 methoxyminaceti, 2 (4-hydroxyphenyl), 2 methoxy minacetyl, 2 fenux 2 mexi
ノアセチ , 2—フエ-ルー 2—才キシイ ミノアセチノレ ， 2 チ - A -.2 ォキシィミノァセチ ， 2 チエ^ル 2 ジク ロアセチル ォキシィミノァセチル， 2- C4- ( r - D グ タ オキ^ ) フ  Noaceti, 2-Fu-leu 2-year-old xyiminoacetinol, 2-thi-A-.2 oxyiminoaceti, 2-thier-2 dicycloacetyloxyimiminacetyl, 2-C4- (r-D Ta oki ^)
-ル〕 2 ォキシィ ノァセチル， 2—〔 4一（ ーァ ノ 3 力 -Le] 2 oxynoacetyl, 2— [4-1
ボキシプロポキシ）フエ- 〕一 2—ォキシィミノァ チ ， 2—チ ェ nルー 2 - ( 3 モ ホリノプロビ ^ォキシィ ノ ）ァセチ , 2  Boxypropoxy) fu-]-1-2-hydroxyminoxy, 2-chain 2- (3 moholinoprobi ^ oxynino) aceti, 2
〔 2—（ 2 -ァミノチアゾ 一 4 イ ） 2 メ トキシィ ミノァセ タミ ド〕一 2—フェニ ァセチ ， 2—- ( 5-：ク σ口 r-2 ~クロロアセ [2- (2-aminothiazo-14a) 2 methoxyminoacetamide] -1-phenylase, 2-(5-: σ mouth r-2 ~ chloroacetate
' / ΟΜΡί ヽ トアミ ドチアゾー 一 4ーィ ）一 2—メ トキ イ ミ ァセチ ， 2 - ( 5—クロロー 2—ァミノチアゾー 一 4一ィ ）一 2—メ トキ^イミ ノアセチル ， 2— （ 2—ァミノチアゾ—ルー 4一ィ ）一 2—ィソプロ ポキシィ ミノァセチ ， 2—〔 1一 （ t一ブトキ^カルボ- ）ィソブ ロボキシィ ミノ 〕一 2—（ 2—スルホアミノチアゾー 一 4一イスレ）ァ セチル， 2—〔 1一 （ t一ブトキシカ ボ- " )ィソブロボキシィミノ〕 一 2—（ 2—ト リフエ = メチルァミノチアゾー ^一 4一ィ ）ァセチ ^ , 2一- ( 2 クロ口ァセトアミ ドチアダー 一 4ーィ ）— 2 ·^イソ プ ポキシイ ミノアセチ ， 2—メ トキシイミノー 2一 （ 2—ス ホア ミノチアゾー 一 ーィ ：）ァセチ » 2—〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドチアゾー 一 4ーィル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2— フエ- ァセチル ， 2一フエ-ルー 2一 p一ト リ チオィ ミノァセチ , 2—〔 2—（ 2—ァミノチアゾー 一 4ーィル）一 2ーメ トキシイミゾ ァセタミ ド〕ァセチ ， 2 - ( 2 メシ ァミノチアゾ ー ィル） '/ ΟΜΡί ヽ Toamidothiazoi 1-4-1) 2-Methoxyimitaschi, 2- (5-chloro-2-aminothiazoi-14-1) -1 2-Methoxyiminoacetyl, 2- (2-aminothiazolo-44-1) ) -1 2-isopropoxy minoaceti, 2- [1- (t-butoxy ^ carbo) -iso-loboxymino] -1 2- (2-sulfoaminothiazo- 1-41-is) a-cetyl, 2- [1- (t 1-butoxy carb- ") isobroboximimino] 1 2- (2-trifluoromethylaminothiazoe ^ 14-i) aceti ^, 2-1- (2 — 2 · ^ Isopropoxyiminoaceti, 2-Methoxyimino 21- (2-Shominoathiazoi:) aceti »2 -— [2- (2-Chloroacetamidothiazoi-1-yl) 1-2-Methoxyiminoacetamide One-two— Hue Acetyl, 21-fluoro-2 p-trithiominoaceti, 2- [2- (2-aminothiazoi-4-yl) -1-2-methoxyimiazoacetamide] aceti, 2--(2 methaminothiazole)
2 イソプロホ。キシイ ミノアセチ るどが用 られる。  2 Isoprofo. Kishiiminoacetyl is used.
式 （式中、 ¾7および ¾8は前記と同意義を有す
Figure imgf000028_0001
Formula (wherein ¾ 7 and ¾ 8 have the same meanings as above.)
Figure imgf000028_0001
る。 ）で表わされるァシ 基 具体例としては、たとえば、 "一ス ホ フエ = ァセチル， <¾ーヒ ドロキ ス ホ- 才キシフエ- ァセチル， ーヒ ドロキシフエ-ルァセチ /U ， なース ファモイ フエ-ルァセチ , な，フエノキシカ ボ- フエ-ルァセチル ， な， ( p ト リルォ キシカ ボエ ) フエエルァセチ , a一ホ ミ :^キシフ -ルァセ チル， α—カルボキシフエ = ァセチル， a一ペンジ 才キシカ ボ = フエ- ァセチ t ， 2一 （ N， N—ジメチ ス ファモイル）一 2一 フエ-ノレァセチ / , 2ーブロモー 2一フエ-ルア チル , 2 アジド l 2一フエニ ァセチ , 2一フタ イ ミ ドー 2—チェ-ルァセチ ， 2 一アジド 2—（ 3-クロロフエ- ）ァセチ などが用いられる。 式 9一 R20— CH2 - CO - （式中、 ： ¾9 よび ¾0は前記と同意義 を有する。 ）で表わされるァシル基の具体例としては、'たとえば、 シァ ノアセチ ， フエ-ルァセチル ， フエノキシァセチル ， ト リ フ 才ロメ チ チオァセチル，シァノメチ チオァセチ ， 1 H—テトラゾィルー 1一ァセチ ， 2一チェ-/ uァセチ ， 2—（ 2—アミノチアゾー 一 イ .）ァセチ〃， 2—（ 2—ク アセタミ ドチアゾー 一 4ーィ ）ァセチル , 4ービリ ^ルチオァセチ ， 2一チェュルチ才ァセチル； 3 .5 -ジクロロ t , 4 -ジヒ ドロー 4 -ォキソピリ ジン一.1 -ァセ チル ， β一カルボキシビ二 チオァセチ ，_2— （ 2—ァ ノメチルフ o rzA' )ァセチ , 2一 （ 2— N—力 ボベンゾキ ァミノメチ フエ )ァセチル， 2— ( 2—ゥレイ ドメチルフエ-ル）ァセチル , 2 .You. Examples of the ash group represented by)) include, for example, "1-hydroxy-acetyl, <hydroxy-hydroxy-acetyl, hydroxy-fluor-acetate / U, na-famo-yl-acetyl, Na, phenoxycarba-feracetyl, na, (p-tolyloxykaboe) fuerasset, a-home: ^ kisif-ruacetyl, α-carboxyphen-acetyl, a-penzi 21- (N, N-dimethysfamoyl) -2-1 phenol- /, 2-bromo-21-phenylacetyl, 2-azide l 2-phenylacetium, 2-phthalimide 2-chloroacetium, 2-azide 2- (3-chlorophenyl) acetyl, and the like are used. Specific examples of the acyl group represented by the formula 9-1 R20—CH2—CO— (wherein: ¾9 and ¾0 have the same meanings as described above) include, for example, 'for example, cyanoacetyl, phenylacetyl, and phenoxya. Cetyl, trimethyl thioacetyl, cyanomethioacetium, 1H-tetrazoyl 1-1ace, 21-che / uace, 2- (2-aminothiazo-1-ace), 2- (2-acetamidothiazole) 14-) Acetyl, 4-bili-Luthioaceti, 21-Cerci-Acetyl; 3.5-Dichloro-t, 4-Dihidro 4-oxopyridine 1.1-Acetyl, β-Carboxybithioacetate, _2- (2-AnomethylforzA ') aceti, 21- (2-N-force-benzobenzoquinaminomethyl) acetyl, 2- (2-raidomethylphenyl) acetyl, 2.
〔 2—（ 2—ォキソイ ミダゾリ ジン一 1一ィ ）力 ボ ァミ メチ フエ =1 〕ァ¾チ ， 2—〔 2 （ 3 ベンジリデ ァ ノー- 2— キソィ ミダゾリ ジン一 1一ィル）カルボキシァミノメチルフエ ル ァ チル， 2—（ 5 ， 6—ジヒ ドロー 1 ， ーォキサチン一 2 ィ ）ァ -セチル ， 2—（ 2 ? 5—ジ才キソビ-口リ ジン-一 3—ィル）ァ チル ， 2 ースクシンィ ミ ドアセチ ， 2一 （ 1一ァセチ ー 2 , 4-ジ キソィ ミダゾリ ジン一 3—ィ ）ァセチ ¾どが^いられる。 [2— (2-oxomidazolidin-1 11) force bomb stiffness = 1] Achi, 2— [2 (3 benzylidano-2--2-kisoimidazolidin-1 11) carboxyl Minomechirufue Le § chill, 2- (5, 6 Ji-hee draw 1, Okisachin one 2 I) § - cetyl, 2- (2 5-di-old Kisobi -? mouth Li Jin - A 3-I-le) § chill , 2-succinimide, and 2- (1-acetyl-2,4-dioxomidazolidin-1-3-y) acetyl.
上記のァシ 基中のァミノ基および ζまたはカ ボキシ 基は、 保護 基を有している場合も含む。  The amino group and the ζ or carboxy group in the above-mentioned ash groups include those having a protecting group.
該ァミノ基の保護基としては、後^^る アミノ基の保護基」と同様 のものが用 られる。  As the amino-protecting group, those similar to the "amino-protecting group" described later are used.
該カ ボキシ 基の保護基としては、 /3—ラクタムおよび有機化学の  The protecting group for the carboxy group includes / 3-lactam and organic chemistry.
C PI 分野で通常カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、 例えばそのエステ 部分が、たとえばメチ ，ェチ ，プロピル，イソ プロビ ，第三級フ'チ 1 ，第三殺ァミ ，ベンジ/ U , p— -トロペンジ ， Pーメ トキシべンジル，ペンツヒドリ ，フエナシ , フェニル , p— -トロフエ二；！/，メ トキシメチル，ェトキシメチル，ペンジ ォキ シメチ -,ァセトキシメチ ， ビノ ロイ ォキシメチ ， ーメチ ス ホ- Vェチ 1 ,メチ チ才メチ , ト リチ ， β , β , /3—トリクロ ロェチ .， ^ -- 3 -ドエチル f トリ チ ^リ；《 ,ジメチルシリ ，ァ セチ メチ , p トロベンダィ メチル， p—メシ ベンゾィルメ チ ,フタルイミ ドメチ ,プロビオ^ オキシメ ル , 1 , 1 ジメ チ ^プロピ ， 3，メチ 一 3 ブテ^ ，サクシンィミ ドメチ ，3, 5ー 第 3毅ブチル - κドロキ ぺシジル，メ ^ メチ ，ペン y ホ^ メチ； ,フエ-ルチオメチ ， ジメチ；ύァミノ^チ , ビ リ ン-"^ 1 才キサイド—一- 2—メチル，メチ/ ^^ル 7イ^ルメチ ，ビ ス ( ρ メトキシフエ；/ u )メチ ， 2— ァノー 1 ， 1 ジメチ ェ チ;!等であるエステ ,シリ 化合 どが例示される。本堯明は該新 規単環式化合物を提供するものであ 、該保護基の選扳は特に限定する ものでは ¾いカ、特にべンジ , β ， β ， ートリクロ口ェチ/ U , ρ— ^トロベンジ/ U， ρ メ トキ ^ベン ^ルが好ましい。 C PI It includes all groups that can normally be used in the field as protecting groups for carboxyl groups, for example, where the ester moiety is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tertiary phthalic acid 1, tertiary amine, benzyl, / U, p--Tropenedi, P-methoxybenzil, Penzhidri, fenasi, phenyl, p--Tropfenii; /, Methoxymethyl, ethoxymethyl, pendioximeci-, acetoximethi, vinoloioximechi, -methisho-vech 1, methic meth meth, trit, β, β, / 3-trichloroe., ^- 3 - Doechiru f trithiadiaza ^ Li; ", Jimechirushiri, § cetirizine methylcarbamoyl, p Torobendi methyl, p- mesylate Benzoirume Ji, Futaruimi Domechi, Purobio ^ Okishime Le, 1, 1 dimethyl Ji ^ propyl, 3, methylcarbamoyl one 3 butene ^, Saksimimi Domechi, 3,5-3rd butyl-κ-doxydicidyl, methimethy, pen y homethi;, phenylthiomethi, dimethi; diamino ^ chi, virin-"^ 1 year old quinide Estes, silyl compounds, etc. such as —1-2-methyl, methyl / ^^ 7-methylmeth, bis (ρ-methoxyphen; / u) methyl, 2-guano-1, 1-dimethyl ;; Takaaki Moto proposed the new monocyclic compound. The selection of the protecting group is not particularly limited, and particularly, is benzene, β, β, β-tricholine / U, ρ- ^ trovenge / U, ρ-methodine. Is preferred.
上記一般式におけ ¾ァミノ基の保護基としては、 iS ラクタムおよび ぺプ ド合成 分野 この目的^用 られるものが便宜 採用される。 たとえばフタロイ ^， p 一二ト口ペンゾィ , - ter t—プチ ペン ゾィル， p― t e r t—ブチルベンゼンス ホ- ， ンゼンスルホ二ル， ト エンスルホ = 等の芳香族ァ 5 基，たとえぱホ ミノレ，ァセチ ， プロビォニ ，モノクロロアセチル , ジク口ロアセチル， トリクロロア セチ ， メタンスルホ-ル，エタンス ホ二ル， トリフルォロァセチ ， マロイ； 1 ，サクシ- 等の^肪族ァシ; 基，.たとえば、 メ トキシカ ボ As the protecting group for the amino group in the above general formula, those used for the purpose of iS lactam and peptide synthesis in the field of synthesis are conveniently adopted. For example, five aromatic radicals such as phthaloy ^, p 12-pentopenyl, -tert-butylpentyl, p-tert-butylbenzenespho, nzensulfonyl, toensulfo =, etc. , Probioni, Monochloroacetyl, Dichroacetyl, Trichloroa Cet, methanesulfol, ethane sulfonyl, trifluoroacet, maloy; 1, aliphatic sucrose groups such as succinyl;
-ル基，さらに、 例えば、 トリチ 2 -ト口フエ-ルチ ，ペンジ リデン ， 4一-トロべンジリデン ジもしくはトリアルキル^リル，ベ ンジ 》 p—-トロべンジ 等のァシル基 外のアミノ基の保護基が用 られる。 該保護基の選択は本 明においては、 カルボキシの保護基と 同様、特に^するものではる が、特にモノクロロアセチ ，ペンジ ルォキシカ ボ = , p— トキ ベンジ ォキシカルボ , p— =-Amino groups other than acyl groups such as, for example, trityl 2-triethyl phenyl, benzylidene, 4-trobenzylidene di- or trialkyl ^ ryl, benzene, p- trobenzyl, etc. Protecting groups are used. In the present invention, the choice of the protecting group is not particularly limited, similarly to the carboxy protecting group, but in particular, monochloroacetyl, penziloxycarbo =, p-tokibenzoxycarbo, p — =-
' - トロべンジル才キシカ ボ-ルが好まレぃ。 '-Trobenjil talented Kisika ball is preferred.
前記一般式中、 で示されるァ 化され、.または保護されていて もよいアミ /基のうち、優れた抗菌作用， 9ーラクタマ，ゼ阻害作用を 示すものをさらに具倖的に示せば、 Ei が式  In the above-mentioned general formula, among the amides / groups which may be protected or protected which are represented by the following, those which show excellent antibacterial activity, 9-lactamase and zetamase are more elaborately expressed. Is the expression
A " C - C O NH-^ A "C-C O NH- ^
/ヽ  / ヽ
W Z 〔式中.、 Aは水素，メチ ェチ ，ィソブチル等 低殺ァ キ 基 ' シク口へキシ ， シクロへキセ- 等の脂環式基， フエ^ 等 ァリ一 基， フエノキシベンジ 等のァラ キル基，チェ- ,ベ ゾチェ- ， ビロリ ，イソキサゾリル， ビペラジ ，チアゾリル， テトラゾィ ，ォキサチアノ等の複寧環基を示し、 これらの Aはァミ ，低殺ア キ ， 級ァ； 1^コキシ 7エノキシ ，ォキソ ， ヒドロキシル， /、 ゲンま たはクロロアセトアミド等の置換基を 1 2個有していてもよ 。 Wは Zが水素のとき水素，エステ; 化されて てもよ カルボキシル基，ス ルホ基， ス ファモイ 基， tド trキシス ホ- オキ^基，保護され ていてもよいアミノ基 , フ-ェ = /U力 ボキサミ ドのよう ¾ァリ一 カ ボキサミ ド，低級アルキル力 ^ボキサミ ド等のァミ ド基，例えば 1 ， 2  WZ (where A is hydrogen, methyl, isobutyl, etc., a low radical group such as cyclohexyl, cyclohexyl, etc., alicyclic group, phenyl group, phenoxybenzy, etc.複 represents a double-ringed ring group such as a lacyl group, cho, bezoche, viloli, isoxazolyl, biperazi, thiazolyl, tetrazoi, oxachiano, etc., where A is ami, low aki, gradea; It may have 12 substituents such as enoxy, oxo, hydroxyl, /, gen or chloroacetamide. W is hydrogen when Z is hydrogen, may be esterified, carboxyl group, sulfo group, sphamoi group, t-de-xixoxy group, amino group which may be protected, phenyl group = / U force boxy amide, etc. ¾ 一 ボ ボ ボ ァ ァ ァ ァ ァ ァ ァ
C PI 一ジァゾ一 , ( 2 , 3—ジォキソー 1一ピペラジノ ）カルボキサミ ド， ィミダゾリ ジノカルボキサミ ド ，ォキソィミダゾリ ジノカ ボキサミド， ( 1 , 2—ジァゾ一 ）カ ボキサミ ド ，ィソキサゾールー 一ィ カ ボキサミ ド ， （ 2—ァミノチアゾ一 ー 4一ィ ）メチルカ ボキサ ミ ド ， 2 , 3—ジォキソー 1 -ピペヲジノ：& ボキサミド）一 2—力 ボベンゾキ.シァミノプロビォンァミ ド等の複素環カルボキサミ ド基、 ま i i， Zは合して^: N— X— (U式中、 2：は酸素，硫黄またはス ホキ ド基， 0·は IS扱ア -キル基， α ，な一ジメチ 一 of -カルボキシメチ 等のカ ボキ 置換低級ァ Vキル基，フエ- のよう ¾ァリ一 基，ァ セチ のよう ァシ 基を示す。 ）で表わされる基であってもよく、 C PI 1-diazo-1,2,3-dioxo-1-piperazino) carboxamide, imidazolidinocarboxamide, oxoimidazolidinocarboxamide, (1,2,2-diazo-1) caboxamide, isoxazole-1caboxamido, 2-azo 41-1) Methyl carboxamide, 2,3-dioxole 1-pipedizino: & boxamide) -1 2-force Heterocyclic carboxamide group such as bobenzoxy.cyaminopropionamide, and ii and Z are combined ^: N— X— (where U is oxygen, sulfur or sulfoxide group, 0 is IS-treated alkyl group, α, na-dimethy 1-of-carboxymethy, etc. V represents a radical such as a kill group, a phenyl, or a radical such as acetyl.
0  0
一 ;、 が結合手または一 ί¾一を示してもよい。上記式中、 Αで表わされ And; may represent a bond or a bond. In the above equation,
W Z  W Z
る低毅ァ キルは炭素数 1〜4の鎖状、分枝状のァ キ 基が好ましく， これらは上記 < 外 N—メチ 力 バモイル，カルボペンジ ォキシァミ ノ，たとえばフエ- のよう ァリー 基，テトラゾィ ァセトアミド, ーェチルー 2 r 3—ジォキソー 1一ピベラジノカ ボキサミ ド， 3位 にフエ-ル ,メチル，ェチルを有していてもよ 1 , 2—ジァゾ一 の複素環基で置換されて てもよ 。 A K9Mしうるハロゲンとしては フッ素，塩素，臭素等、 低殺ァ キ 基としてはメチル，ェチ 等、 低 毅ァ コキシ基としてはメトキシ ，エトキシ等が る。 Wで表わされる 保護されていてもよ ァミノ基としては、 クロロアセチルァミノ ，ァラ The low-alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and these groups are the above-mentioned <N-methyl-bamoyl, carbopendoxyamino, for example, an aryl group such as phenyl, and tetrazoacetoamide. , Ethyl-2r3-dioxol 11-piverazinocaboxamide, which may have phenyl, methyl, or ethyl at the 3-position, or may be substituted by a 1,2-diazo-1 heterocyclic group. AK9M includes halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, low-acid-killing groups include methyl and ethyl, and low-alkoxy groups include methoxy and ethoxy. Examples of the protected amino group represented by W include chloroacetylamino and aryl.
キルァミノ ，.ァラ キルォキシァミノるど: ^用 られる。 Wで表わさ れる複素環カルボキサミド基における複素環は、 フエ- ，炭素数 1〜 1 2の.ア キル基，飽和脂璟式基，炭素数 2 いし 8のァルケ-ル基， たとえばメトキシ，エトキシのよう 低釵ァ コキシ基を有して ても よ ァリ一 カ ボニ 基， フルフ V リデンァミノ基，スルホ基，アル  Kiramino, .ara Kiroxyaminoru: used. The heterocyclic ring in the heterocyclic carboxamide group represented by W is phenyl, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a saturated aliphatic group, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, such as methoxy and ethoxy. Even if it has a low cis-acidoxy group, it can be a carbonyl group, a furf V-redenamino group, a sulfo group,
G-viPI コキシカルボ-ル基，ァラルキルォキシカルボ-ル基，カルボキシ 基 で置換されていてもよい。 Wで示される低殺アルキルカ ボキサミド基 における低級アルキ は炭素数 1 し 4の鎖状、分枝状のアルキル基 が好ましく、 これらは塩素，臭素，フッ素のようなハロゲンで置換され ていてもよい。 G-viPI It may be substituted with a carbonyl group, an aralkyloxycarbyl group or a carboxy group. The lower alkyl in the low alkylcidic carboxamide group represented by W is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a halogen such as chlorine, bromine or fluorine.
これらのうち Aがフエニ ，フエノキシ ，チアゾリル，チェ-ル , ビ ペラジノであ 、 これらにさらにァミノ，低级ァ キル，低級アルコキ シが置換されて るものであって、 a位に無置換 .ある は置換ァミノ， メ トキ イミノ基を有するも^か ·好ましい o  Of these, A is phenyl, phenoxy, thiazolyl, chel, biperazino, and further substituted with amino, lower alkyl, or lower alkoxy, and is unsubstituted at the a position. Has a substituted amino or methoxy amino group or is preferred o
化合物 ( I は、 ス ホ基を有するので、 一殺に、接基と作用して氇 1：形成し得る。 したか *つて、化^ ¾ ( I )は、漥として探取されること もあ]?、塩として得られた 4のを遊離形にしてもよくまた他の塩として %よい。さらに、遊離形で得られた化合物（ I ) 揎としてもよい。上 mo^&tレては、.たとえばリチウ ，カリウム ，ナト ゥム ，  Since the compound (I has a phosphine group, it can form 氇 1: by the action of a substituent at the exclusion. * Therefore, the compound ¾ (I) can be detected as 漥. A), the compound 4 obtained as a salt may be in free form or as another salt, and the compound (I) 揎 may be obtained in free form. For example, lithium, potassium, sodium,
ゥム ，アンモニア ¾ の無機氇基，たとえばピリジン，コリジン , リ チルァミン ， ト-リエタノ一 マミン¾どの有機壌基 ·が用いられる。 本 明の化合物（ I )の も、本発明に包含される。 また塩と.して得 られた化合物を遊離形にする方法としては、 とえば、酸を用 る方法 等が用 られる。 される酸は、.保護基の 、その他の条件によつ 異なるが、酸 して例えば、塩酸，硫酸， リン漦等の無機酸，ギ酸， 酷酸， P トルエンスルホ 酸等の有機酸が繁用される。 ^の他、 性 イオン交換樹脂等が使用され ¾。また、溶媒としては例えぱァセトン ， テトラヒドロフラン ，メタノ，ル，エタノ ， ジォキサ;等の親„水性 有機溶媒、 水または.混合溶媒が使用されることが多 。  Inorganic groups such as phenol and ammonia are used, for example, organic pyridine groups such as pyridine, collidine, lytylamine, and triethanolamine. Compounds of the present invention (I) are also included in the present invention. In addition, as a method for releasing a compound obtained as a salt into a free form, for example, a method using an acid and the like are used. The acid to be used depends on the protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, severe acid, and P-toluenesulfonic acid. Used. ^ Other than that, ion exchange resins are used. In addition, as a solvent, a hydrophilic aqueous organic solvent such as eaceton, tetrahydrofuran, methano, le, ethano, dioxa, etc., water or a mixed solvent is often used.
また化合物（ I )は、立体異性体（例、 D --異性佯， L一-異性体：)が  Compound (I) has a stereoisomer (eg, D-isomer, L-isomer).
Ο ΡΓ 存在する場合がある。 この場合には、 これらの各異性体，および "¾^ら の混合物も、本発明に含まれる。 Ο ΡΓ May be present. In this case, a mixture of each of these isomers and "¾" is also included in the present invention.
これら異性体は単独で、 ある は混合物のいずれの状態でも医薬とし て使用するととができる。 また、 これら異性体が禹合物として得られる 場合には、必要に応じて通常の光学分割方法によ 夫々を単離するとと ができる <p  These isomers can be used alone or in a mixture as a medicament. When these isomers are obtained as a compound, they can be isolated as necessary by a usual optical resolution method.
このようにして得られる化^ I )は医薬として有用であ]?、たと えばある種のグラム陽性，グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。  The compound obtained in this way is useful as a medicament]. For example, it has antibacterial activity against certain Gram-positive and Gram-negative bacteria.
マウスへの静脈注射投与による本発明の化合物（ I )の急性毒性は、 The acute toxicity of the compound (I) of the present invention by intravenous administration to mice is as follows:
5 0 1¾上である。  It is above 5 0 1¾.
本 明の化合 （ I )は、たとえば上記の細菌による感染をひきおこ された哺乳動物（例、 マウス ，ラッ ド ，人 ど）の治療に有用である。  The compound (I) of the present invention is useful, for example, for the treatment of mammals (eg, mice, lads, humans) infected with the above-mentioned bacteria.
本 明の化 I：)は、細菌摩染治療剤として、たとえば上記哺乳 霄物 Φ呼吸器感染症，***症，化歸拴疾息，胆道感染症，腸内感染 症， ¾ϋ人科感 ，外科庫 どの治療に用いる とができる。そ  The present invention I :) is used as a therapeutic agent for bacterial abrasion, for example, as described in the above-mentioned mammals, Φ respiratory infection, urinary tract infection, genital illness, biliary tract infection, intestinal infection, and Feeling, surgical storage Can be used for any treatment. So
0 1日投与量は、化合物（ I )として約 2 0〜約 2 0 0 Ζ であ]?、 毎日 2〜4回に分けて 1回約 5〜約 1 0 Ο ^Ζ と る量を投与するの が適当である。 また、化合^ ( I )または生理学的に許容され得る氇を 常套手段に ってたとえ—ば錠剤，カ セル剤， ドロップ剤 ど Q剤型に して経口的に授与することができ、 または常套手段によってたとえば注 射剤に成型し、常套手段によって製造された嫁菌性担体中に囿合し非経 口的に投与する _ことができる。  0 The daily dose is about 20 to about 200 と し て as compound (I)], and the dose is about 5 to about 10Ο ^ Ζ divided into 2 to 4 times daily. It is appropriate to do so. The compound (I) or a physiologically acceptable substance can be given orally by a conventional means, for example, in the form of a tablet, a case, a drop, and the like, or a Q form, or For example, it can be molded into an injection, then mixed with a fungal carrier produced by conventional means, and administered parenterally.
また、化 （ 1 )は、 ラタタマ ゼ阻害怍用を有し、 β -ラク タマーゼ阻害剤として有用である。  Further, chemical formula (1) has a ratatamase inhibitory activity and is useful as a β-lactamase inhibitor.
本 明の化合物（ I )は、人または家畜の細菌感染症の治療，予防の  Compound (I) of the present invention is useful for the treatment and prevention of bacterial infections in humans and livestock.
ΟΚίΡΙ -— S3— ΟΚίΡΙ -— S3—
ために.、 9 ラタタム系抗生物質を投与する際に使用される。  Used for administration of 9 ratatum antibiotics.
本発明 化合物（ I .)は、単独 製剤化した場合は /9—ラタタム系抗 生物質投与前或 は投与後に使.用するか 又は使用時に混合して使用す る。 9一ラク.タ.ム系抗生物質と混合して製剤化することもできる。  When the compound (I.) of the present invention is formulated alone, it is used before or after administration of the / 9-latatam antibiotic, or is used in combination at the time of use. It can also be formulated by mixing with 9-lactam antibiotics.
^ 場合， 8 ラクタ Λ系抗生物質としては、 たとえばベンジ ベ-シ リ ン , ： エノキシメチ /^- =シリ ， ^ シリ ン , 力 べ二シリ ンす —アンビ^ リ ン ,ァ キシシリ ン ， メシリナム ， クロキサシリ ，ン ,ジク P ：キサ リン .， ヒ。ペラ リ -ン ,マ^: wリ ン ? チカ リ y ,セ： 7ァ ^ In this case, the 8 lactate Λ antibiotics include, for example, benzibesilin,: enoxymethyi / ^-= sily, ^ silyne, forcebezilysin — ambi ^ rin, axisilin, mesilinam, Cloxasiri, N, Zik P: Kisarain. Perrin,,: w ?? Y, ：: 7
ジン ，セ ァ チ ，セファゾリ y , ファレキ ン ,セブァ f リ , セファマンド -r /^ナフ トエイ ト ,セフ キシム ， セフ才チアみ ，セ 7ォ キ チン ，セフメタゾー A/ ，セ； 7ス ン ，セファクロル ，セプア ト ¾J ジン ,セファタキ^ム ，セフメノキシム ，セフタジジ ，セフテゾキシ ム .，および他の公知の^—シリン: よびセファロスポリ ^ ；およびへタ  Gin, sachi, cefazoli y, farekin, sefafri, cephamand-r / ^ naphthoate, cefxisim, cefsaichi, ceochichin, cefmetazo A /, se; 7sun, cefaclor , Sepato ¾J gin, cephatachyme, cefmenoxime, ceftazidi, ceftezoxime, and other known ^ -sylin: and cephalosporin;
シリ ン ， タアンビ リ ン ；；タランビシリ ン ， カリ ダ^リ ン ， 力ルフ  Silicon, taambilin; taranbisilin, calidarin, kyoruf
ェ リ ン ιι·ブ yリ が用 られ、注射剤 , ドライシロッ ¾\ ,穎粒 剤 ·.錠剤 ,カブセル剤等に常法にしたがって調製する。 好ましくは、注 射剤として樘または水和物の形態で用いられる。 とのよう 用法の場合 には、本発明化合 （ I )は、 /3—ラクタム系抗生物質 1'に対 1 1Ζ10 It is prepared using injections, dry syrups, granules, tablets, capsules, etc. according to standard methods. Preferably, it is used in the form of 樘 or hydrate as a propellant. In the case of such a usage, the compound (I) of the present invention has a ratio of 1Ζ10 to the 3′-lactam antibiotic 1 ′.
1 -0倍量（重量）で用 ることができるが、 1〜ΓΖ8 比率の例え ば 1Z5または 1Z6の比率が有利であ 、 本発明の化合称は一般に、  1 to 0 times (weight) can be used, but a ratio of 1 to ΓΖ8, for example, 1Z5 or 1Z6, is advantageous.
日当 50-1000 投与され、 さらに通常一日当]) 20〜150  Daily allowance of 50-1000 and more usually daily allowance]) 20-150
^/^が、 ^えば 1 6回で、 さらに通常は 2〜4回で投与される。 ^ / ^ Is administered, for example, 16 times, and more usually 2 to 4 times.
本 明の 1ース 一 2 -.ォキソァゼチジン誘導体（ I )は、 たとえ ば化合物（ IT )をス ホン化反応に付すことによ 製造することができ る。 このスルホン化反応は、 スルホ基を導入する^:応をいい、 化 一  The 1S1-2-oxoxetidine derivative (I) of the present invention can be produced, for example, by subjecting a compound (IT) to a sulphonation reaction. This sulfonation reaction introduces a sulfo group ^:
O PI WI? - ( H )と.た.とえば無水硫酸または無水硫酸 反応性誘導侔とを反 させ ること.によ]?行 うこと.ができる。 O PI WI?- (H), for example, by reversing sulfuric anhydride or sulfuric anhydride reactivity induction 侔).
上記 無水硫酸の反応性誘導体としては、 たとえば無水硫駿一.ビリジ ン，無水硫酸一.ジォキサ ,.無水硫酸一-ト リメチ. ァミン，無水硫酸一 クロ ス.ルホ ^駿¾どの付加体るどが用 られる。  Examples of the reactive derivatives of the above-mentioned sulfuric anhydride include, for example, Sulfuric anhydride, viridine, sulfuric anhydride, dioxane, sulfuric anhydride, 1-trimethylamine, sulfuric anhydride, cros. Is used.
上記反応は.、.化合 （' I ) 1モルに対し、無水硫酸-,ま は無水硫酸 反応性琴導侔を約 1〜約 5乇 、 さらに野ましくは約 1 約
Figure imgf000036_0001
反応温度は、約 0.〜約 0 ¾、さらに好ましくは約 1ひ〜約 4 0 ¾で ¾ ¾ο上 にあたっては、溶媒を使用してもよく、該溶媒としては、 ^ヰキサ ，テトラヒド フラン，ジェチ /^エーテ などのエーテル領, 酷酸ェ ，ギ酸工チ ¾どのエステ 類，クロ口ホ ム 化メチレThe above reaction is carried out by reacting about 1 to about 5 硫酸 of sulfuric anhydride- or sulfuric anhydride with respect to 1 mole of the compound ('I), and more preferably about 1 1
Figure imgf000036_0001
The reaction temperature is about 0 to about 0¾, more preferably about 1 to about 40¾, and a solvent may be used for the reaction. Examples of the solvent include ^ ヰ, tetrahydrofuran, and jet / ^ Ethers such as ether, severe acid, formic acid, etc.
^ ど ロゲン化炭化水素類，ベンゼン ， ト エン ， n— _ キ.サン ど O炭化水素類 . ジメ -チ kホ ムァ ド， ジメチ ァセトアミド¾どの ァミド類 ¾ど通常の有機溶媒が単独または混合して用 られる。反応 了後、反応^ ¾を溶媒抽 a，再結晶，ク マトグラフィ-一等それ自体 公知の精製分離手段に付すことによ]?、化^ ¾ ( I )を任意純度のもの として得ることができる。 ¾お、原料化^ ir )は各種氇類，エス ？ リ 誘導体等として反応に供することができる。 ^ Hydrogenated hydrocarbons, benzene, toene, n- _kisane, etc. O hydrocarbons. Dimeth-k-form, dimeth- acetoamide, amides, etc. Ordinary organic solvents alone or mixed Used. After completion of the reaction, the reaction ^ ¾ is subjected to a purification / separation method known per se such as solvent extraction a, recrystallization, chromatography, etc., to obtain the compound ^ ¾ (I) as having any purity. it can. ¾Oh, materialization ^ ir) is various kinds, S? It can be subjected to the reaction as a derivative or the like.
さらに本 明の 1ース ホ.一2 -ォキソァゼチジン誘導佯（17 )は、 たとえば化^ ¾ ( I )をァ 化反応に付することによって製造するこ とができる。 このァシ 化は、 化^ 3IE )に、 ア^ 化剤を反応させ ることによ]?行 ¾ゎれる。 こ 反応において使用されるァ、ン 化剤は R 3で表わされるア^ 基を含む有接カ ボン酸，もしくはこれらの酸 の反応性誘導体であってもよい。 Further, the 1-phospho-12-oxozetidine-derived fold (17) of the present invention can be produced, for example, by subjecting a compound (I) to a chemical reaction. This acylation can be carried out by reacting an acylating agent with the chemical compound 3IE). The carboxylic agent used in this reaction may be a bonded carboxylic acid containing an amino group represented by R 3 , or a reactive derivative of these acids.
O こ で、上記有機酸の反応性誘導体としては、例えば、 酸無水物，活 性アミ ド，活性エステ 等があげられ、 このような有機酸の反応性誘導 体を具体的に述べると のとお である。 O Here, examples of the reactive derivative of the organic acid include an acid anhydride, an active amide, and an active ester. The reactive derivative of such an organic acid is specifically described. is there.
1 ) 酸無水物：  1) Acid anhydride:
ここで酸無水物としては、例えば、 ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、 臭化水素酸等） ® ^酸無水物、 モノア キ 炭酸混合酸無水物、脂肪族 力 ボン酸（例えば、 酢酸、 ビバ 酸、 吉草酸、 イソペンタン酸、 トリ クロル酢酸等）混合酸無水称、芳香族力 ボン酸（例えば、安息^^) 混合酸無水物、対称型酸無水物等が用 られる。  Examples of the acid anhydride include, for example, hydrohalic acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.) ® acid anhydride, monocarboxylic acid mixed acid anhydride, aliphatic acid carboxylic acid (eg, acetic acid, Acids, valeric acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid, etc.) mixed acid anhydrides, aromatic carboxylic acids (eg, benzoate) mixed acid anhydrides, symmetrical acid anhydrides, etc. are used.
2 ) 活性アミド：  2) Active amide:
ここで活拴アミドとしては例えば、 ビラゾー 、 イミダゾ一 、 4 置換ィミダゾール、 ジメチルビラゾー 、 ペンゾトリアゾール等とのァ ミドが用 られる。  Here, as the active amide, for example, amides with virazo, imidazo-1, 4-substituted imidazole, dimethyl virazo, benzotriazole and the like are used.
8 )活性エステル：  8) Active ester:
ここで活性エステ としては例えば、 メチ エステ 、 ェチ エステ 、 メ トキシメチルエステ 、 プロパ ギルエステル、 4ー=トロフエ - エステ 、 2 , 4—ジニトロフエニルエステ 、 ト リクロ口フエ二 エステル、 ペンタクロロフエ二； エステル、 メ シ フエ = エステル 等のエステ の他、 1 ヒ ドロキ^ー 1 H— 2ービリ ドン、. Nーヒ ドロ キシスクシンイミド、 N—.ヒドロキシフタルイミド等と前記力 ボン駿 等の酸と ©エステ が用 られる。  Here, examples of the active esthetics include methieste, ethieste, methoxymethyl esthe, propargyl ester, 4-trofe-esthe, 2,4-dinitrophenyl esthe, trichloro phenyl, pentachloro phen (2) In addition to esthetics such as esters and mesophylesters, etc., as well as 1-hydroxy-1-H--2-pyridone, .N-hydroxysuccinimide, N-.hydroxyphthalimide, etc. © Esthetics are used.
こ < よう 有機駿の反 ¾性誘導体は使用する酸の種類によって適宜選 択され、 さらにァシ 化剤として遊雞の酸を使用する場合には縮合剤の 存在下に反応を行 ¾うのが好ましく、そのようる縮合剤としては例えば、 モ ホリノェチルカ ボジイ ミ ド、 N シクロへキシ ー N ( 4ージ ェチ； Uァミノシクロへキシル）カルボジィミ ド、 ： N—ェチ ー N—（ 3 ージメチルァミノプロビ ）カルボジィミ ド等が用いられる。 The reactive derivative of such organic humor is appropriately selected depending on the type of acid used. Further, when a free acid is used as the acylating agent, the reaction is carried out in the presence of a condensing agent. Are preferred, and such condensing agents include, for example, Moholinethyl carbodiimide, N cyclohexyl N (4-diethyl; Uaminocyclohexyl) carbodiimide, and N-ethyl N- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide are used.
該ァシル化反応は、通常溶媒中で行 ¾われる。 溶媒としては水、 ァセ トン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、壞ィ匕メチレン、 クロロホノレム、 ジ クロロエタン、 テトラヒドロフラン、醉酸ェチ 、 ジメチ ホルムァミ ド、 ビリジンまたはその他の反応に関^し ¾ 一殺有機溶媒が用 られ、 とれらのうち篛水拴の溶媒は水と混合して ^することもできる。  The acylation reaction is usually performed in a solvent. As the solvent, water, acetone, dioxane, acetonitrile, methylene chloride, chlorophonolem, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl alcohol, dimethylformamide, pyridine or any other organic solvent used for the reaction can be used. Of these, the {water} solvent can be mixed with water.
またァシ 化反応はたとえば、水酸化ナトリウム、炭醸ナトリゥム、 炭黢カリゥム、炭羧水素ナトリゥム どの無機：^基、 トリメチ ァミン、 トリェチ ァミン、 トリプチ; ァミン、 N一メチ モ ホリン、 N—メ チ ビぺ ίϊジン等のトリア キ ァミン、 Ν， Ν—ジアルキ ァ-リン、 IT , Ν "—ジアルキ べンヅルァミン、 ビリジン、 ビコリン、 ルチジン、 有機三級ァミン、 1 , 5 ジァザビ^ク口〔 4 ， 3 , 0 〕ゾン - 5—ェ ン、 1 4—ジァザビ ク口〔 2 » 2 , 2 〕オクタン、 1 ， 8— ^ァザ ifシクロ〔 5 , 4 , 4〕ゥンデセン一 7等の有接 基の存在下に行 う ^とができ、 基もしくは前述の縮合剤のうち液俘のものは溶媒を兼ね て使用することができる。反応温度は特に限定されな が、通常冷却下 る しは窣温で行 われることが多い。  The acylation reaction includes, for example, sodium hydroxide, charcoal sodium, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. Inorganic: ^ group, trimethamine, triethamine, tripty; amine, N-methyl morpholine, N-methine Triazines such as virgin, Ν, Ν-dialkylamine, IT, Ν "-dialkylbenzene, pyridine, bicholine, lutidine, organic tertiary amine, 1,5 diazabi octane [4,3 , 0] Zone-5-ene, 14-Zazabic mouth [2 »2,2] octane, 1,8- ^ azaifcyclo [5,4,4] Dendene-17 The reaction can be carried out in the presence of any of the above-mentioned groups or the above-mentioned condensing agents which can be used as a solvent, and the reaction temperature is not particularly limited, but is usually cooled or cooled. It is often done at
また、 ァ ^ 化反応にお て、原料化^ ¾ ( )にお てァミノ基に け-る反応性释導体もしくはそれらの «およびァシ 化剤はそれらの 化合 中に不斉炭素を有する場合には、.立体異栓侔を単独であるいは混 令救の ずれの状攀でも使用することができる。 また、 この反応でこれ らの異拴体が混在レて生成する場合には必聚に応じて夫々をカラムクロ マトグラ ィ、再結晶等の常法によ]?単離することができる。 また、 ァシル化反応にお て原料化合物として用いられる化合物 HI) は、塩の形のものまたはシリ 誘導体を用いてもよい。 該塩としては、 ' 前記化合物（ I )の¾の例で挙げたものと同様のものが用いられる。 In addition, in the amination reaction, when a reactive conductor or an amino acid and an acylating agent for an amino group in a raw material (¾) have an asymmetric carbon in their compounding. For this purpose, the three-dimensional plug 侔 can be used alone or in a mixed rescue climb. In the case where these isomers are mixedly produced in this reaction, each of them can be isolated by a conventional method such as column chromatography, recrystallization or the like, if necessary. Compound HI) used as a starting material compound in the acylation reaction may be in the form of a salt or a silyl derivative. As the salt, those similar to those mentioned in the example of the above-mentioned compound (I) are used.
該ァシル化反応に ^て、 原料化合 が塩の形のものを用 た場合に は、 製造される化合物（17 )も氇として得られるととがある。 ¾として 得られた場合には、前記化合物（ I )の塩の交換と同様の方法で、他の 塩の形として採取することもできる。  When the starting compound is in the form of a salt in the acylation reaction, the compound (17) to be produced may be obtained as 氇. When obtained as 得, it can be collected as another salt in the same manner as in the exchange of the salt of compound (I).
さらに、塩の形で得られた化合物（ W )を遊離形として採取すること もできる。氇を遊離形にするには、 前記化合称（ I )の塩を遊離形にす る方法と同様の方法が用 られる。  Further, the compound (W) obtained in a salt form can be collected as a free form. In order to convert 氇 into a free form, a method similar to the above-mentioned method of converting the salt of compound (I) into a free form is used.
本発明の化合物（ I )において、 保護基を有して る化合物は、有用 In the compound (I) of the present invention, a compound having a protecting group is useful.
¾医薬を製造する際の合成中間体として有用であ]?、.たとえば保護基を 脱離することによ 化合物 C I )において保護基を有し 化合物に 導くことができる。 It is useful as a synthetic intermediate in the manufacture of a medicament]. For example, the compound having a protecting group in compound CI) can be led to a compound by removing the protecting group.
ァゼチジン誘導体（ I )の保護基を脱離する方法としては、その保護 基の種類に応じて、 酸による方法、 ¾基による方法、還元による方法、 ヒドラジンによる方法、 チォ尿素または N—メチ； 1 ジチォ力 バミン酸 ナト リ ウムによる方法等の常用の方法を適宜選択して行うことができる。 ことで翳による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異 るが、 酸として例えば塩酸，硫酸， リン酸等の無機酸，ギ酸， m, , トリフルォロ酷錢，プロビ才ン酸，ベンゼンス/ ホン酸， p —- ト エン ス ホン酸等の有機酸の他、 酸性イオン交換樹脂等が使用される。 塩基 による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異 るが、 塩基として例え ナト リウム、 力リウム等のア 力リ金属もレくはカ シゥム.、 マグネシウム等のアル力 リ土類金属の水酸化物、炭酸 等の.無  As a method for removing the protecting group of the azetidine derivative (I), depending on the type of the protecting group, a method using an acid, a method using a ¾ group, a method using reduction, a method using hydrazine, thiourea or N-methyi; A conventional method such as a method using sodium diammonium bamate can be appropriately selected and performed. Therefore, in the case of the method using a shade, the acid varies depending on the kind of the protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, formic acid, m,, trifluoroacetic acid, and probiotic acid. In addition to organic acids such as benzenes / fonic acid and p-t-sulfonic acid, acidic ion exchange resins are used. In the case of the method using a base, although it depends on the type of protecting group and other conditions, examples of the base include alkali metals such as sodium and potassium, as well as alkaline earth metals such as magnesium and magnesium. Metal hydroxide, carbonic acid, etc.
ΟΜΡΙ 接塩基、 金属ア コキサイ ド類、. 有 アミン類、第四毅アン 二ゥム塩 等の有機塩基の他、塩基拴イオン交換樹脂等が使用される。 ΟΜΡΙ Organic bases such as contacting bases, metal acoxyides, amines, and tandem ammonium salts, as well as base ion exchange resins are used.
上記酸または塩基による方法の場合に:^ て溶媒を使用する場合には 親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が ^されることが多い。  In the above-mentioned method using an acid or a base, when a solvent is used, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.
還元による方法による場合^は、 保護基の種類その泡 O条件によ]？異 るが、例えば 、 等の金属ある は 2壌化クロム >蕺酸クロム 等の金属化合 と、静璲、 プ ビオン酸、 ¾酸等の有機および無接酸等 の酸を使用する方法、接触^用金属触媒の存在下に還元する方法等が 用 られ、 こで接触 による方法で使用される触媒としては、例え ば白金線、 白金海綿、 白 黒、 酸化白金、 コロイド白金等 白金触媒、 ハ。ラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、 パラジゥ 硫酸パリ ゥム、 / ラジウム炭酸バリゥム、 ノ ラジウム炭素、 パラジウム^リカゲ 、 ロィドパラジゥ 等のパラジウム触媒、 ニッケ 、酸化-ッ 、 ラネ ッケ 、漆原-ッケル等が用いられる。  In the case of the reduction method, depending on the type of the protecting group and the foam O conditions]? Although different, for example, a method using metal such as chromium or metal compound such as chromium disulfonate> chromium oxyphosphate and an acid such as static, pubionic acid, and sulfuric acid, and an acid such as non-contact acid, etc. For example, platinum catalysts such as platinum wire, platinum sponge, black and white, platinum oxide, colloidal platinum, etc. may be used in the contact method. . Uses palladium catalysts such as radium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfate, palladium sulfate, radium carbonate, palladium carbon, palladium lizard, loyd paradise, etc. Can be
また金属と酸による 3¾方法の場合にお ては鉄、 クロム等の金属化 合 と塩酸等の無機酸およびギ駿、 酔酸、 プロビオン酸等の有機酸が使 用される。 還元による方法は通常溶媒中で行われ、例えば接触還元によ る方法に てはメタノール、 エタノー A\ ブロビ ァ コー 、 イソ プロピ; uア コー 等のアルコール類、酢酸ェチ; u等が繁用される。 ま た金属と酸による方法に ては水、 アセトン等が繁用されるが酸が液 体のときは酸自身を溶媒として^することもできる。  In the case of the 3¾ method using a metal and an acid, a metal compound such as iron and chromium, an inorganic acid such as hydrochloric acid, and an organic acid such as gishun, drusic acid and propionic acid are used. The reduction method is usually carried out in a solvent.For example, in the method by catalytic reduction, alcohols such as methanol, ethanol A \ bromo alcohol, isopropyl alcohol, u alcohol, ethyl acetate, u, etc. are commonly used. Is done. In the method using a metal and an acid, water, acetone and the like are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
反応温度は通常冷却下るいし加温程度で行われる。  The reaction is usually carried out under cooling or heating.
また例えば、 保護基が有接カ ボン酸の残基であ])その'力 ボ =/U基 に隣接した炭素に遊離のアミノ基、 ヒドロキシ基、 メルカブト基、 カ ボキシ基、 ス ホ基等の置換基がある場合にはこれらの基の鼪接  In addition, for example, the protecting group is a residue of carboxylic acid.]) A free amino group, a hydroxy group, a mercapto group, a carboxy group, a phospho group, etc., on the carbon adjacent to the = / U group When there is a substituent of
〇ν:?ι をさらに高める処理を行ってカ ボ-ル基の反応性を高めて保 '基を脱 離すると好まし 結果が得られ、 有利である。そのよう 場合の例とし て、 例えば上記のカルボ-ル基に瞵接した炭素上の置換基が遊離のアミ ノ基である場合について例示すると、その遊難のァミノ基をチォゥレイ ド基に変換した後脱ァシ 化する方法等ぺブタィド結合の分解方法に用 られて る公知の方法を適用して保護基を脱難する方法 用いられる。 この反応の温度は特に限定されず、保護基の種類、脱難方法等の種類 に応じて適宜選択されるが、冷却下 ¾ し加温程度の緩和る条件で行う のが好ましい。 〇ν:? Ι It is preferable to remove the protecting group by increasing the reactivity of the carboxy group by performing a treatment for further increasing the carboxylic acid group, and it is advantageous to obtain a preferable result. As an example of such a case, for example, in the case where the substituent on the carbon adjacent to the above-mentioned carboxyl group is a free amino group, the difficult amino group was converted to a thiolade group. Post-deacylation method, etc. A method of deprotecting a protecting group by applying a known method used for a method of decomposing a butadi bond is used. The temperature of this reaction is not particularly limited and is appropriately selected depending on the type of the protecting group, the type of the deprotection method, and the like. However, it is preferable to perform the reaction under cooling and moderate heating.
この反応において、 Ri がカルボキシ基を有する基の化合物の場合で そのカ ボキ 基における誘導体がカ ボキシ基に転じる場合があるが、 もちろんこの場合もとの 明の範囲に包含される。  In this reaction, when Ri is a compound having a carboxy group, the derivative at the carboxyl group may be converted to a carboxyl group, but this case is, of course, included in the scope of the original description.
このようにして得られる保護基の脱離された化合物 ( )は常法によ j?所望の ¾に導くことができる。""  The thus-obtained compound () from which the protecting group has been eliminated can be converted into a desired compound by a conventional method. ""
本発明の原料化^ ¾ ( π ) ( )は、たとえば 下に示す方法によつ て製造することができる。  The raw material ¾ (π) () of the present invention can be produced, for example, by the following method.
本発明の原料化合物（E：)は、 R4 がァシルォキシ基の場合、たとえ ば、 テトラへ] ^ロン · レターズ ( Te traiiedron Le ters )  The starting compound (E :) according to the present invention is a compound of the present invention wherein, when R4 is an acyloxy group, for example, to tetra] ^ Lon Letters (Te traiiedron Letters)
4059 ( 1978) .あるいは特開昭 54—.76570に記載されて いる方法、 また、 E が置換ジチォ基（—S— S— R5 )の場合、 たとえ ば、 グミカル ·コミュ-ケィ 5^ヨン. (Cliemical Commuai cation ) 845 ( 1971 )に記載されて る方法、 または、それに準ずる方法 によ 容易に製造され また上記式中、 R 4.がァシ ォキシ、 または置 換ジチォ基 外の場合、たとえば、 アナーレン ·デァ ·へミー（Annaleii der CHemie) 1974 » 539 記載の方法に従って次の 1 )，2 4059 (1978). Or the method described in JP-A-54-765570, or when E is a substituted dithio group (—S—S—R 5 ), for example, (Cliemical Commuaication) 845 (1971), or easily prepared by a method analogous thereto, and in the above formula, when R4 is a hydroxy or substituted dithio group, For example, according to the method described in Annaleii der CHemie 1974 »539, the following 1), 2
Ο ΡΙ の轻路によ 合成しうる。 Ο ΡΙ It can be synthesized by the following route.
1 }1}
m m
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
(V) CE ) ァシル化  (V) CE) acylation
2) "2) "
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
置換反応  Substitution reaction
(V r)
Figure imgf000042_0003
(V r)
Figure imgf000042_0003
±記各; ϋ程に て、 R2 ， R3 ， Β4 , Xは前記と同意義を、 Ε8 は保護されて るァミノ基を ¾T^L示す。 In each step, R 2 , R 3 , Β 4 , and X have the same meanings as described above, and Ε 8 represents a protected amino group ¾T ^ L.
次に実施例 よぴ参考例をあげて本発明を具体的に説明する。 お、  Next, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Reference Examples. Oh
N M Bスぺク ト はパリアン: BA 1 00型 C l Of O MHz ) EM 390 ( 90 Ha)または T 60型（ 60 MHz)で測定し、 テトラメチルシラ ンを基準とし、 値を p p mで ¾t>す。 また sはシングレツ ト ， t>r.s は!！！広 シングレツ ト ， άはダグレッ ト- , d dはダブ ダブレツ ト ， t はト リプレツ ト * qは力 テツ ト ， mはマ チブレッ ト ， ABqは AB塑 の力 テツト ， Jは結合定数， T HFはテト.ラヒドロフラン ，— DMFは ジメチノレホノレムアミド， DM SO はジメチルスルホキシド ， ί3Γ·あるい は broadはブロード arom は芳香族を意味する。 NMB spectrum is Parian: BA 100 type Cl Of O MHz) Measured with EM 390 (90 Ha) or T 60 (60 MHz), and based on tetramethylsilane, values in ppm You. S is a singlet, t> r.s is! ! Wide singlet, ά is doublet, dd is doublet, t is triplet * q is force test, m is gusset, ABq is AB plastic force test, J is coupling constant, and T HF is Tet.lahydrofuran, DMF means dimethinolephonoremamide, DMSO means dimethylsulfoxide, {3} or broad means broad arom is aromatic.
―" ■ 尧明を実施するための最良の形態 ― "■ Best mode for carrying out the explanation
参考例 1 ；"：,  Reference Example 1; ":,
( 3 S , 4 S ) - 4ーァセトキシー 3—ベンジ ォキシ ルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1一（ a—ィソブロピリデン）酢酸メチル エステ 2 1.9 を、 氇化メチレン 40 0鮮中オゾンで処理し、 ジメチ スノレフィ ド 10 Bt、っ^で、 メタノ一 350 W中少; Sのナト リゥ メトキサイドをRmさせると、 （ 3 S， 4 S )— 4ーァセトキシ" ^ 3  (3 S, 4 S)-4-Acetoxy 3-benzoxylboxamide-2-oxazetidine-11-(a-isobropyridene) acetate methyl ester 21.9 was treated with ozone in methylene chloride 400 in fresh methylene chloride, and dimethyl sulfide 10. Bt, ^^, methanoic 350 W medium; When Rm of sodium methoxide is Rm, (3 S, 4 S) —4-acetoxy "^ 3
ペンジル才キシカルボキサミ 1 一 2ーォキソァゼチジン 10.6 が得ら れる P Pencil-aged xycarboxami 1 -2-oxoazetidine 10.6 is obtained P
I n^^m 1 ; 3480.3430 ,1815 (肩） , 1800.1770 , I n ^^ m 1 ; 3480.3430, 1815 (shoulder), 1800.1770,
ma  ma
1725.1695 , 1522 , 1260 , 1240  1725.1695, 1522, 1260, 1240
NM B (CDCl^ ,ppm)： 2.13 ( s ,-CH3) , 4.80(dd, J =2 i NM B (CDCl ^, ppm) : 2.13 (s, -CH 3), 4.80 (dd, J = 2 i
8Hz , C3-H) , 5.20(s , -CH2~; , 5-90(d, J=2Hz , 8Hz, C 3 -H), 5.20 (s, -CH 2 ~;, 5-90 (d, J = 2Hz,
¾ -H) , 6.10(d , · J=8Hz , - H-) , 7· 26 (broad s , -NH-), 7.43(s , arpm H)  ¾ -H), 6.10 (d, J = 8Hz,-H-), 726 (broad s, -NH-), 7.43 (s, arpm H)
蔘考例 2 Ginseng case 2
( 3 S , 4 S ) - ァセ トキシ 3 フエノキ^アセトアミ ドー 2 オキソァゼチジン一 1 （な ィソブロピリデン）静酸^チルエステ ル 5 を、 参考例 1と同様に処理すると、 ( 3 S , 4 S )一 4ーァセト キシー · 3—フエ キダァセトアミ ドー 2—ォキソァゼチジン 2.1 カ s得 られる。  (3S, 4S) -acetoxy 3 phenoxy ^ acetamido 2 oxazetidine-11 (isobropyridene) hydrochloride ^ tylester 5 was treated in the same manner as in Reference Example 1 to give (3S, 4S) 1 4 Acetoxie 3-fuexacetamide 2-oxazetidine 2.1 s is obtained.
I H
Figure imgf000043_0001
: 3325 , 1805 , 1760 , 1745 , 1670 , IH
Figure imgf000043_0001
: 3325, 1805, 1760, 1745, 1670,
1530 , 1230， 1218  1530, 1230, 1218
NM R ( CDC13 ,ppm) ； 2.17(s , -CH3) , 4 · 62 (s， 一 C 一）， NM R (CDC1 3, ppm) ; 2.17 (s, -CH 3), 4 · 62 (s, one C I),
5.03(dd, J= 2 , 7Hz ,. C¾，H), 6.03(d, J=2Hz , C4-H) ,  5.03 (dd, J = 2, 7Hz, C¾, H), 6.03 (d, J = 2Hz, C4-H),
OMFI _ 6.95 - 7.80(m, 丽， arom H) 参考例 3 OMFI _ 6.95-7.80 (m, 丽, arom H) Reference example 3
( 3 E , 4 H )— 4ーメチ チォー 3—フエノキシァセトアミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 1 - (な一イソプロビリデン）酷酸メチ エステ 1 f を、含水ァセトン中、過マンガン酸力リゥム 1.29と薛驗 中 で勉理すると、 （ 3 R， 4 R )— 4ーメチルスルホ - ー'3—フ ノキ ^ァセトアミ ドー 2—ォキソァゼチジン 0.486 fが得ら る。  (3E, 4H) —4-Methylthio 3-Fenoxyacetamide 2 1-oxoazetidine 1- (N-Iso-Providenide) 1 f of methacrylic acid methester After studying during this experiment, 0.486 f of (3R, 4R) -4-methylsulfo-'' 3-funoki ^ acetamido-2-oxoxazetidine was obtained.
I R ^ eiT1 :3290 , 1770， 1675 , 1525， 1290 , 1275, IR ^ eiT 1 : 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275,
1215 1215
NME ( DMSO - d ， ppm)： 3.16(s , CH3) , 4.53(s , 一 C 一）, 5.16(d, J=5Hz , C4一 H), 5.71(dd, J=5.10Hz, C3-H) , 6.80 ~ 7.43(m, arom H) , 8.35(d, J=10Hz , 皿）， 9.51(s, H) 参考例 4 NME (DMSO - d, ppm) : 3.16 (s, CH 3), 4.53 (s, one C one), 5.16 (d, J = 5Hz, C4 one H), 5.71 (dd, J = 5.10Hz, C 3 -H), 6.80 to 7.43 (m, arom H), 8.35 (d, J = 10Hz, dish), 9.51 (s, H) Reference example 4
( 3 R , 4 E) - 3一ペンジ ォキ s 力/!ボキサミ ドー 4ーメチ チ ォー 2 ォキソァゼチジン一 1一（ 一イソブロピリデン）薛酸メチ エステル 4· 5タを、 参考例 3と同様に勉理すると、 （ 3 R * 4 E )— 3 (3 R, 4 E)-3 1-pentoxy s-force /! Boxamido 4-methyl 2-oxo-azetidine 1- (1-isopropylidene) methyl sulphate 4.5 as in Reference Example 3 That is, (3 R * 4 E) — 3
，ベ^ジ ォキシカ ボキサミドー 4一メチ ス ホニ ー 2—才キソ ァゼチジン 2-3 fが得られる。 I E i^Br o 1 ; 3320，3275 , 1765 , 1688 , 1512， Thus, benzyloxyboxamide-4-1 methysone 2-year-old oxoazetidine 2-3 f is obtained. IE i ^ Br o 1 ; 3320, 3275, 1765, 1688, 1512,
max  max
1292 , 1275 , 1252 »1230 N R ( DMS0-d6 ,ppm)： 2.96(s， CH3 ) , 5，07(d, J=5Hz, C -H) , 5,17(s， -C¾ -), 5,5Q(dd, J=5 , 10Hz » C3-H) , 7,42Cs , arom H , 7.76(d, J=10Hz , 皿）， 1292, 1275, 1252 »1230 NR (DMS0-d 6, ppm): 2.96 (s, CH 3), 5,07 (d, J = 5Hz, C -H), 5,17 (s, -C¾ -) , 5,5Q (dd, J = 5, 10Hz »C 3 -H), 7,42Cs, arom H, 7.76 (d, J = 10Hz, dish),
9.40(s , NH) ί C FI 参考例 5 9.40 (s, NH) ί C FI Reference example 5
( 3 R , 4 R ) - ーメチルチオ一 3—フエノキシァセトアミ ドー 2 ーォキソァゼチジン一 1一（ なーィソプロビリデン）醉酸メチ 6 fを 参考例 1と同様に処理すると、 （ 3 R , 4 B ) - 4—メチルス/ uフィ 一 3一フエノキシァセトアミ ドー 2—ォキソァゼチジン 1.34 fが得 られる。  (3R, 4R) -methylthio-3-phenoxyacetamide 2-oxoazetidine-11 (naisopropylidene) When treated with 6f of methyl methoxide in the same manner as in Reference Example 1, 1.34 f of (3R, 4B) -4-methyls / u-phenyl-1-phenoxyacetamide 2-oxoazetidine is obtained.
I R ξξξ.α 1 ： 3275 , 1765 , 1665， 1530 , 1212 IR ξξξ.α 1 : 3275, 1765, 1665, 1530, 1212
ΝΜ Β ( DMSO-de ,ppm) , 2.58(s , C¾s ) , 4 · 70 (s , - CHg -）， 92(d， J=5Hz , C -H) , 5.75(dd, J=5 , 10Hz,C3-H) , 6.93 -7.65 (m, arom H) , 8.61(d, J=10Hz , NH) , ΝΜ Β (DMSO-de, ppm), 2.58 (s, C¾s), 4.70 (s, -CHg-), 92 (d, J = 5Hz, C-H), 5.75 (dd, J = 5, 10Hz) , C 3 -H), 6.93 -7.65 (m, arom H), 8.61 (d, J = 10 Hz, NH),
9.28(s, NH)  9.28 (s, NH)
参考例 6  Reference example 6
( 8 H 4 B ) - 4ーェチルチオ- 3—フエノキシァセトアミ ド 2 才キゾァゼチジン 1一 （ な-ィソプロピリデン）薛酸メチ 3.92 タを参考例 1と同様に処理すると、 （ 3 R， 4 E )— 4 ェチルスルフ ィ二 ， 8 -フエノキシァセ トアミ ドー 2 -ォキソァゼチジン 1.3 6 が得られる。  (8H4B) -4-Ethylthio-3-phenoxyacetamide 2-year-old quinazetidine 11- (na-isopropylidene) methacrylate 3.92 was treated in the same manner as in Reference Example 1 to give (3R, 4E). — 4 Ethyl sulphine, 8-phenoxyacetamide 2-Oxazetidine 1.36 is obtained.
Ϊ R ^KBr esT1： 3310 , 3160 , 1760 , 1685 , 1208 Ϊ R ^ KBr esT 1 : 3310, 3160, 1760, 1685, 1208
ma.∑ 一  ma.∑ 一
NMR ( DMSO-de . ppm)： 1.23(t, J=8Hz , CE3) , 2,70 NMR (DMSO-de ppm.) : 1.23 (t, J = 8Hz, CE 3), 2,70
(q, J=8Hz , -CD , 4,65(s , -^C¾-) , 4.75(d, J= (q, J = 8Hz, -CD, 4,65 (s,-^ C¾-), 4.75 (d, J =
5Hz , , 5 -78(dd, J==5 , 10Hz , C3-H) , 6 ,85 -5Hz,, 5 -78 (dd, J == 5, 10Hz, C 3 -H), 6, 85-
7.63(m, arom H) , 9 , 10(df J=10Hz , NH) , 9.18(s , NH) 7.63 (m, arom H), 9, 10 (d f J = 10Hz, NH), 9.18 (s, NH)
参考例 7 Reference Example 7
( 3 S , 4 S )— 4ーァセトキシ 3 フエノキシァセトアミ ドー 2  (3 S, 4 S) — 4-acetoxy 3 phenoxyacetamide 2
OMPI l ，ォキソァゼチジン 1.39ダの 80 %ア コー 60β溶液に、永冷下. ナト リウムェチ-ルス /1 フイ ド 0.441 を含むエタノ一 溶液 5 Wを滴 ' 下す:る。氷? 下で 30分つ で、 室温で 15分間攪拌する。 エタノ - を威圧下に留去し、水層を薛酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を、水、OMPI l, Add 5 W of an ethanol solution containing 0.441 sodium ethyl ether / 1 feed to an 80% alcohol 60β solution of 1.39 daxoxazetidine under permanent cooling. Stir under ice for 30 minutes at room temperature for 15 minutes. Ethano-is distilled off under intimidation and the aqueous layer is extracted twice with ethyl sulphate. Organic layer, water,
5 食塩: dc 順次法浄し.、硫酸マグネシゥムで乾燥後、弑圧下に濃縮する。 5 Salt: dc Sequential purification. Dry with magnesium sulfate, and concentrate under kill pressure.
残渣を:シリカゲ〃カラムで精製すると、 ( 3 B ， 4 S ) - 4-ェチ〃チ ォ 3-マ^ノキシァセトアミ ドー 2 ォキソァゼチジン 0·,680 と， I R ^^01 « 1ぺ： 3270， ^150 , 1752 , 1659 The residue: silica gel 〃 Purification by column, (3 B, 4 S) - 4- E Chi 〃 Chi O 3 Ma ^ Nokishiasetoami Dawe 2 Okisoazechijin 0 ·, and 680, IR ^^ 01 «1 Bae: 3270, ^ 150, 1752, 1659
NMB (CDCl3 ,ppm)： 1·27(ΐ,、 J=7Hz » CH3) , 2.62 q..0 J==7Hz , 一 CH2 ）， .46(s , CH2，）， 4<80(d, J=2Hz NMB (CDCl3, ppm): 1 · 27 (ΐ ,, J = 7Hz »CH3), 2.62 q..0 J == 7Hz, one CH 2), .46 (s, CH 2,), 4 <80 ( d, J = 2Hz
C4-H) , 4.83(dd, J=2 , 9Ha, C3-H) , 6.· 70〜7.40 (m , a-rom. H , NH) , 7.68(d, J=9Hz , NH)， ' ( 3 R， 4' E ) - 4 - チ ^チォ —3-，フエノキシァセトァミ ドー 2，ォキッァゼチジ 0Λ1:64 カ られ 。 C 4 -H), 4.83 (dd , J = 2, 9Ha, C 3 -H), 6. · 70~7.40 (m, a-rom. H, NH), 7.68 (d, J = 9Hz, NH) , '(3 R, 4' E) - 4 - Ji ^ Chio 3, full enoki Xia Seto § Mi dough 2, Oki'azechiji 0 lambda 1: 64 mosquitoes were.
I
Figure imgf000046_0001
: 3260， 1770.1725 , 1665 , 1525 I
Figure imgf000046_0001
: 3260, 1770.1725, 1665, 1525
NM R (CDCLz ,ppm)： 1.23(t, J=7Hz , . -CH3) 2-52(q, J=7Hz ,一 C¾一）， 4.66(s，. -C 一）， 5 - 05 (d, J=5Hz , C4-H-) , 5.75(dd, J=5 10Hz , C3-H) , .6.6 (broad s » - H-) , 6,90 ^.7.70 (m, arom H, 一 NH- )NMR (CDCLz, ppm): 1.23 (t, J = 7 Hz, .-CH 3 ) 2-52 (q, J = 7 Hz, one C-1), 4.66 (s, .-C one), 5-05 ( d, J = 5Hz, C 4 -H-), 5.75 (dd, J = 5 10Hz, C 3 -H), .6.6 (broad s »-H-), 6,90 ^ .7.70 (m, arom H , One NH-)
0 参考例 8 0 Reference example 8
( 3 R， 4 S )一 .4一-ェチ チオ一 3 -.フエノキシァセトアミ.ド 2 一-ォキ Vァゼチジン 0.224 の タノ一. 3 溶液に 30 過酸化水 素水 0.1-6 Wを加え室温で 4時間攪拌する。 30 ^過醸化水素水 0.1 zl を加えて、 .さらに 4時間攆捽し、 水 10 Bを加え、 酵酸ェチ で抽出す5 る。 有機層を水、つ で食 水で洗浄する。 硫鑀マグネシウムで乾燥後, l 減圧濃縮すると、 （ 3 B , 4 S ) 4—ェチルス フィ二 3 -フ ノキ ァセトアミ ド 2 -ォキソァゼチジン 0.20 が得られる。 (3R, 4S) 1.4-Ethiothio-3--phenoxyacetamide 2-oxo-vazetidine 0.224 of Tano-1.3 solution in 30 hydrogen peroxide 0.1-6 Add W and stir at room temperature for 4 hours. 30 ^ Add 0.1 zl of hydrogenated superhydrogenated water, add another 4 hours, add 10 B of water, and extract with enzyme. The organic layer is washed with water and then with brine. After drying over magnesium sulfate, l After concentration under reduced pressure, (3B, 4S) 4-ethylsphynium 3-funoxacetamide 2-oxoazetidine 0.20 is obtained.
I E
Figure imgf000047_0001
： 3350 , 3270 , 1765 , 1750 .1690 IE
Figure imgf000047_0001
: 3350, 3270, 1765, 1750.1690
NM R ( DMSO-de ,ppm ) ； 1 ·22(3Η, t， J=8Hz , CH3) , 5 2.75(q, J==8Hz , r-C¾-) , 4.65(s, rC¾ -) , 4.78  NM R (DMSO-de, ppm); 1 · 22 (3Η, t, J = 8Hz, CH3), 5 2.75 (q, J == 8Hz, r-C¾-), 4.65 (s, rC¾-), 4.78
(d, J-2Hz , C4-H) , 5.15(dd, J =2 , 1 OBCz， ' 一： H)， 6.93 7.60Cm. arom R) , 8.95(s , H) , 9.08(d , J=lGHz , NH) (d, J-2Hz, C 4 -H), 5.15. (dd, J = 2, 1 OBCz, ' one: H), 6.93 7.60Cm arom R ), 8.95 (s, H), 9.08 (d, J = lGHz, NH)
参考例 9 Reference Example 9
Q ( 3 S 4 S )一 4一ア トキシー 3 -フ ノキシァセトアミ ドー 2 ーォ yァ fチジン 0.494 の メタノー 14露溶液に、 メチ ス フィン酸ナトリゥム Q.5 1 を加え 18時間室温で:^きまぜる。 - 減圧下、 /一 を留去すると、 （ 3 E， 4 S ) - 4- チ ス ホ ： =ル二 3：:フエノキ^ァ: ¾∑ トアミ ドー 2：" キソァ チジン 222 カ 得られる。 . To a solution of Q (3S4S) 1-41-ethoxy-3-aminophenamide 2-yafidine 0.494 in methanol 14 dew, add sodium methsulfate Q.51 to the mixture at room temperature for 18 hours. Mix. -When // is distilled off under reduced pressure, (3E, 4S) -4- 4-phospho: = L2 3 :: phenokia: ¾∑toamide 2: 2: 222 quinoatidin are obtained.
I R - 3290 , 1798 , 1670 , 1525 , 1305 , 1130
Figure imgf000047_0002
IR-3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130
Figure imgf000047_0002
. NM E (DMSO-d^ .ppm)： 3.08 (s , CH^ ) , 4.60(s, - CH。一）， δ.02(d , J=2Hz , C4-H) , 5.23(dd, J=2 , 9Hz , C^-H , 6.95- 7.63(m, arpm H) , 9-05(d, J=9Hz , NH) , 9.28 (s , NH) . NM E (DMSO-d ^ .ppm): 3.08 (s, CH ^), 4.60 (. S, - CH one), δ.02 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 5.23 (dd, J = 2, 9Hz, C ^ -H, 6.95- 7.63 (m, arpm H), 9-05 (d, J = 9Hz, NH), 9.28 (s, NH)
参考例 10  Reference Example 10
( 3 S , 4 S ) - 4 -ァ: 1 キシー 3—ペンジ 才キシカ ボキサミ ドー 2 -才キソァゼチジン 1· 4 とメ ルス _フィン酸 トリクム 0.5 9とを参考例 9と同様に処理すると、無色プリ Xム結晶の（ 3 R , 4 S )
Figure imgf000047_0003
キソァゼチジン 0.75 が得られる。 (3 S, 4 S)-4-:: 1 xy 3 ペ ン ジ 才 カ カ カ 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理 処理. XM crystal (3R, 4S)
Figure imgf000047_0003
Xisozetidine 0.75 is obtained.
m p .178〜： 180¾( 分解） m p .178〜: 180¾ (decomposition)
1 E ： 3300，1800 , 1695 , 1530 , 1300 ,  1 E: 3300, 1800, 1695, 1530, 1300,
1265 ,1115  1265, 1115
NMR (： ·- DMSO-de ,ppm)： 3.06(s，CH3), 4.82(dd, J= NMR (: ·-DMSO-de, ppm): 3.06 (s, CH3), 4.82 (dd, J =
8 , 2Hz, C 3-H), 5.00(d » J-2Hz, C4-H) , 5： 16(s , 8, 2Hz, C 3 -H) , 5.00 (d »J-2Hz, C 4 -H), 5: 16 (s,
- CB¾ ）， 7.43Cs , arom H) , 8,33(d， J=8Hz , 皿），  -CBII), 7.43Cs, arom H), 8,33 (d, J = 8Hz, dish),
9 ,33(broad s , - NH )  9, 33 (broad s,-NH)
参考例 II- ( 3 S , 4 S )ーァセトキシ 3—ペンジ ォキシカ ボキサミド Reference Example II- (3S, 4S) -acetoxy 3-pentoxykaboxamide
2 才キソァゼチジン 3 を 3 のメタノ に溶かし、舔酸亜铅  Dissolve 2-year-old xoazetidine 3 in methano 3
2.36 を えて 45分間還流する。溶媒を留去後、薛酸ェチ と水を 加え，有接層を分難する。 有機層を食塩水で洗浄し、滤圧下に濃縮する。 残留像 ¾ リカゲルカラム〔薛酸ェチ ― n，へキサン（ 1 : 1 )：)で- 精製する 、 （ 3 S ， 4 S )， 3，ベ ^ ォキシカ ボキサミドー 4 ，メ トキシ 2 -才キソァゼチ^ン 1.87 ( A )、 よび（ 3S , 4H) " 3 ベンジ ォキシカルボキサミ ド" 4ーメ トキシー 2 "才キ yァゼ チ^ C B ) 0.82 が得られる。  Reflux for another 45 minutes. After distilling off the solvent, add sulfonic acid and water, and separate the bound layer. The organic layer is washed with brine and concentrated under reduced pressure. Residual image ¾ purified with a silica gel column [Sulfate-n, hexane (1: 1) :), (3S, 4S), 3, benzoxaboxamide-4, methoxy-2-year-old oxoazeti ^ 1.87 (A), and (3S, 4H) "3-benzoxycarboxamide" 4-methoxy2 "-year-old ^ CB) 0.82 are obtained.
A) I R ^Lea 1 ： 3370 ,3320 , 1776 ,1758 , 1690 A) IR ^ Lea 1 : 3370, 3320, 1776, 1758, 1690
NMR (D S 0-d6 ,ppm)： 3.26(s , C¾ ) , 4 - 23 (dd， NMR (DS 0-d 6 , ppm): 3.26 (s, C¾), 4-23 (dd,
J=1.5, 9Hz, C3 H ), 4.79(d, J=l .5Hz , C4-H) , 5.03(s , -CH2- ) , 7,33(3 , arom H) , 7-94(d, J = 1.5, 9Hz, C 3 H), 4.79 (d, J = l .5Hz, C 4 -H), 5.03 (s, -CH 2 -), 7,33 (3, arom H), 7-94 (d,
J=9Hz NH) , 8.86(s , NH)  J = 9Hz NH), 8.86 (s, NH)
B) I E f licsf1 : 3320 ,3249 ,1768 , 1740 ,1720 ,' B) IE f licsf 1 : 3320, 3249, 1768, 1740, 1720, '
1700  1700
O ?I 1TM R ( DMSO-d6 ,ppm)： 3.23(s， CH ）， 4.79(dd, J=O? I 1TM R (DMSO-d 6, ppm): 3.23 (s, CH), 4.79 (dd, J =
4 , 10Hz , C^-H) , 4.91(d , J=4Hz , C4一 H) , 5,03 (s , -CH2-) , 7.33(s , arom H) , 7.87(d, - 10Hz , NH) , 8.86(s , NH) 4, 10Hz, C ^ -H) , 4.91 (d, J = 4Hz, C 4 one H), 5,03 (s, -CH 2 -), 7.33 (s, arom H), 7.87 (d, - 10Hz , NH), 8.86 (s, NH)
蔘考例 12  Ginseng case 12
( 3 R , 4 B ) - 4 -メチ ホ -〃， 3，フエノキシァセトアミ ド-ー 2 才キ、ノアゼチジ 1.59 il黢亜 1·1 19 を用い、 参考例 11 同様 搡作を行る t S S , 4 S ) - 4 - トキ - 3 -フ a ノキ ァセトア ド" 2 "ォキ yァゼチジン ( A ) 0.574 ^, およ び（ S ， 4 H 4 "メ トキ^ 3一 エノキシァセトアミ ド- 2 - ォキ,ソァセ *チジン ( B ) 0.28 カ 5 られる。  (3 R, 4 B)-4-Methyl -〃, 3, phenoxyacetamide-2 years old, Noazetidi 1.59 il t SS, 4 S)-4-Toki-3-f a Noxacetado "2" Oxyzetidine (A) 0.574 ^, and (S, 4 H 4 "Metho ^ 31-enoxyacetamide De-2-oxo, soss * Thidine (B) 0.28
{A)I R .//KBrcsri 3280 , 3175 , 1760 , 1663 (A) IR .// KBr csri 3280, 3175, 1760, 1663
" max '  "max '
M R ( T-fe t y d6 , ppm)： 3，35(s , CH3)， 4.51 (s , MR (T-fetyd 6 , ppm): 3, 35 (s, CH 3 ), 4.51 (s,
.- CHo-),' 4?68(ddt J=l .5 ,9Hz , C3-TH) , 4.98(d, .- CHo-), '4 ? 68 (dd t J = l .5, 9Hz, C 3 -TH), 4.98 (d,
J=l .5Hz , C4 -H) , 6； 83~ 7.4S (m , arom H) , 7.80-J = l .5Hz, C 4 -H), 6; 83 ~ 7.4S (m, arom H), 7.80-
8 -30 (m, NH) 8 -30 (m, NH)
ίΒ)Ι R
Figure imgf000049_0001
: 3320 , 3200 , 1763 , 1658 ίΒ) Ι R
Figure imgf000049_0001
: 3320, 3200, 1763, 1658
参考例 Reference example
( 3 S ， 4 S ) - 4.ーァセトキシ.一 3 - ,ベンジ 才キシカ ボキサミ ド" 72 ΓΓォキソァゼチジン 1 .の T HF 30雪溶液に、パラジゥム黒 50 を加え、 水素気流中 1時間かきまぜ.る。 触媒を泸¾後、泸液を 約 1 に ¾る で減圧下 濃縮す^。  (3 S, 4 S)-4-Acetoxy-1-3-, Benzi-Xikaboxamide "72 Poxozetidine 1. To a solution of 30 in THF 30 snow, add Palladium Black 50 and stir in a stream of hydrogen for 1 hour. After removing the catalyst, concentrate the solution under reduced pressure by reducing to about 1 ^.
，方、 2 （ 2二クロロアセトアミ ドチアゾ一 - 4 -ィル） - 2 - メ トキシィミノ 酸（シン異性体） 2 ^を 2 の塩化メチレンに加え、 とれに永冷下、 トリェチ ァミン 0.87 ついで、五塩化リ ン 1·5 fを  Then, 2 (2-dichloroacetamidothiazo-1--4-yl) -2-methoxyimino acid (syn isomer) 2 ^ was added to the methylene chloride of 2, and the mixture was cooled under permanent cooling, and trietamine 0.87. 1.5 liters of phosphorus pentachloride
O PI 加え 5分間かきまぜる。 室温で 30分間かきまぜた後減圧下に濃縮し、 残留物！:へキサンで洗う。 とれに THF 1 0 Wを加えて不溶物を泸去す • る。 この泸液を 永冷下、先に調製しだ溶液とプロピレンオキサイ ド 3 O PI Add and stir for 5 minutes. Stir at room temperature for 30 minutes, then concentrate under reduced pressure to obtain a residue! : Wash with hexane. Add 10 W of THF to the mixture to remove insolubles. This solution was cooled forever, and the previously prepared solution and propylene oxide 3
混合溶液に滴下する。 滅圧下に溶媒を留去し、残查の齚駿ェチル溶 液を水洗 >硫酸マグネシウムで乾燥後、漓圧下に濃縮する。残查をシ リ力ゲ ラ で精製すると、 （ 3 S ， 4 s )- 4 Tセトキシー 3 - 2—-（ 2，ク ロアセトアミドチアゾー 一 4一ィ ）一 2—メ ト . キ ィミ ァセタミド〕 2 ォキソァゼチジン（アンチ異拴侔）  Add dropwise to the mixed solution. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the remaining distillate solution is washed with water> dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Purification of the residue by a silica gel yields (3S, 4s) -4T sethoxy 3-2-2- (2, chloroacetamidothiazo-1-4-1) -12-met. Acetamide] 2 oxozetidine (anti-diamine)
G.17 Q 、 (シン異拴体） 0.20 f y両異性体の混^ ¾が 030 得 られ 《> G.17 Q, (syn isomer) 0.20 f y Mixture of both isomers 030
( シ 異拴体）—  (拴 拴)
Ι
Figure imgf000050_0001
： 3270 , 1770， 1740 , 1720 , 1665 , 1545 Ι
Figure imgf000050_0001
: 3270, 1770, 1740, 1720, 1665, 1545
NME (DMSG-d6,pOm)：- 2.17(s , -CH3 ) , 4.00(s , CH3)， .40(s , 一 C¾ ) ,. 4 * 90 (dd , J=2， 8Ξζ , C s-H) , 5.93 NME (DMSG-d 6, pOm ): -. 2.17 (s, -CH 3), 4.00 (s, CH 3), .40 (s, one C¾), 4 * 90 (dd , J = 2, 8Ξζ, C s -H), 5.93
S Η  S Η
( d ,. J~2Hz， （¾ τΗ ， 7.52 ( s , ^ "· ) , 9.,30(s , ΝΗ) , 9 -43(d, J=8Hz , Η) , 12.87(s , ΝΗ) (アンチ異性体）  (d, .J ~ 2Hz, (¾ τΗ, 7.52 (s, ^ "), 9., 30 (s, ΝΗ), 9-43 (d, J = 8Hz, Η), 12.87 (s, ΝΗ) (Anti-isomer)
I R f ¾c« 1： 3250 , 1770， 1750 (肩）， 1665 , 1540 NMH (DMSO - de，ppm) ： 2.13(s , CH3) 4.07Cs , CH3)， 4 -40(s , -CH2-) , 4.90(dd, J=2 , 9Hz， CS，H)， 5.88 (d, J=2Hz , C4-H) , 8.02(s ,δγ ), 9.30(d , J= 9Hz , :NH )-， 9.35(s , 丽：)， 12-77(s, NH) 参考例 1 IR f ¾c «1: 3250, 1770, 1750 ( shoulder), 1665, 1540 NMH (DMSO - de, ppm): 2.13 (s, CH 3) 4.07Cs, CH3), 4 -40 (s, -CH 2 - ), 4.90 (dd, J = 2, 9Hz, C S, H), 5.88 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 8.02 (s, δ γ), 9.30 (d, J = 9Hz,: NH )-, 9.35 (s, 丽 :), 12-77 (s, NH) Reference Example 1
( 3 B , 4 B ) - 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 4 "メチルス ルホ-ルー 2—オキソ-ァゼチジン 0.298 と D— 2 - （ 4一ェチ 2, (3 B, 4 B)-3-benzyl-xycarboxamido 4 "methylsulfol-2-oxo-azetidine 0.298 and D-2-(4-1,2
O FI 3—ジォキソ一 1一ピぺラジノ力 ボキサミ ド） 2 -プェ-ル醉駿 0.638タを用^、 参考例 1 3と同様の操 を行 ¾うと、（3B， 4R)- 3—〔 D— 2— （ 4ーェチノレー 2 .3-ジォキソ1" 1 -ビベラジノカル ボキサミ ド）一 2一フエ- ァセトアミ ド〕一 4一メチ スルホ - 一 2—ォキソァゼチジン 0.1 14 カ s得られる。 O FI Using 3-zioxo 11-piperazino force (boxamide) 2-Pull Zunshun (0.638), and performing the same operation as in Reference Example 13, (3B, 4R) -3— [D — 2— (4-ethinole 2.3-dioxo 1 "1-biverazinocarboxamide) -1-2-acetoamide] -14-methisulfo-12-oxoazetidine 0.114 s.
I R
Figure imgf000051_0001
3270 , 1778 , 1700 , 1668 , 1500 NMR (D SO-d6 ,ppm)： 1.09(ΐ, J=7Hz , CH3>, 2.27 (s, CHS), 3.40(q, J=7Hz, 一 CH2 -）， 3-44-3.66 R, - C -）， S.78 ^ 4.02 m. - CEfe -）， 4.94(d, J= 5Hz - H), 5.61(dd, J=5 , 9Hz , C3-H) , 5-72(d, J=7Hz, 一 ΪΗ一）， 7.25 - 7.54(m, arom H), 9 -08(d, * J-9Hz, NH)， 9*33(s, NH) , 9.85(d, J=7Hz , H) 参考例 15 IR
Figure imgf000051_0001
3270, 1778, 1700, 1668, 1500 NMR (D SO-d6, ppm): 1.09 (ΐ, J = 7 Hz, CH 3 >, 2.27 (s, CH S ), 3.40 (q, J = 7 Hz, one CH 2 -), 3-44-3.66 R, - C -), S.78 ^ 4.02 m -. CEfe -), 4.94 (d, J = 5Hz - H), 5.61 (dd, J = 5, 9Hz, C 3 -H), 5-72 (d, J = 7Hz, one I Eta one), 7.25 - 7.54 (m, arom H), 9 -08 (d, * J-9Hz, NH), 9 * 33 (s, NH), 9.85 (d, J = 7Hz, H) Reference example 15
( S B » 4 ) " 3一べンジ/ uォキシ力 ボ サミド 4 -メチ ス ;1ホ 2 ォキソァゼチジン 0.298 と 2 ( 2—クロロアセト ァミ ドチアゾ 4一ィル:） " 2"メ トキシイミノ静酸（シン異性体） 0,555 を用 、 参考例 1 3と同様の操作を行 うと、 （3B , 4R) 一 3 "〔 2 - ( 2，クロロアセトアミ ドチアゾ，ルー 4ーィ (SB »4)" 3-benzene / u-oxyforce vosamide 4-methyl; 1-oxoazetidine 0.298 and 2 (2-chloroacetamidothiazo 4-yl:) "2" methoxyimino hydrochloride (syn The same operation as in Reference Example 13 was carried out using 0.555 (isomer) to give (3B, 4R) 13 "[2- (2, chloroacetamidothiazo, roux)
トキシィミノァセトアミ ド〕， 2，ォキソァゼチジン 0.20 5 が得 られる。  Toxiciminoacetamide], 2, oxozetidine 0.205.
(シ^ *異性体） (Si ^ * isomer)
I B i'KBTc 1 ： 3370 , 3270， 1790 , 1680， 1540 IB i 'KBT c 1: 3370 , 3270, 1790, 1680, 1540
max - max-
NME (DMSO^dg ,ppm)： 3.00(s , CH ）， 3-93(s , CH3) , NME (DMSO ^ dg, ppm) : 3.00 (s, CH), 3-93 (s, CH 3),
4,33(s, 一 CH2 -）， 4.93Cd, J=5Hz , C4-H) , 5.57(dd, 4,33 (s, one CH 2- ), 4.93Cd, J = 5Hz, C 4 -H), 5.57 (dd,
S H  S H
J=5 ,9Hz , e3-H) , 7.53(s , V ； , 8.30(d， J=9Hz , 二-―一 1 H) , 9 ,40(s , NH) , 12,73(s, NH) J = 5, 9Hz, e 3 -H), 7.53 (s, V;, 8.30 (d, J = 9Hz, two - A 1 H), 9, 40 (s, NH), 12,73 (s, NH)
(アンチ異¾体）  (Anti-antibody)
I B
Figure imgf000052_0001
： 3380 , 3250 , 1790 , 1680 , 1540 IB
Figure imgf000052_0001
: 3380, 3250, 1790, 1680, 1540
NM B (DMSO，-ds ,ppm) 2.97(s， CH3 ) , 3,95(s , CH3) . NMB (DMSO, -ds, ppm) 2.97 (s, CH3), 3,95 (s, CH3).
5 4:27(s， C¾一）， 5- 07Cd, J=5Hz , C4一 H) , 5.75(dd， 5 4: 27 (s, C¾ one), 5- 07Cd, J = 5Hz , C 4 one H), 5.75 (dd,
J==5,9Hz, e3-H) , 7.99(s, 丫 ) , 8.67(d; J=9Hz , NH) , 9.40(s, NH) , 12,77(s , NH) J == 5,9Hz, e 3 -H), 7.99 (s, 丫), 8.67 (d; J = 9Hz, NH), 9.40 (s, NH), 12,77 (s, NH)
寧考例 1β  Negative example 1β
( as , s ) - ，ァセトキ^ 3—ペンジ オキ^カ ボキサミ (as, s)-, asetoki ^ 3
10. - 2 ネキソァゼチ^ 1,12 の1 THF 3 溶液に、パラジゥム 黒 4 Θ 0 W 加え >水寒気流中 1時間かきまぜる。触媒を し、泸液 を 5 ^に ま 減圧下に濃縮する。 10. -2 Add 4 ゥ 0 W of palladium black to 1 THF 3 solution of nexoazeti ^ 1,12 and stir for 1 hour in a cold water stream. After catalysis, concentrate the solution under reduced pressure to 5 ^.
方、 DMF 0. 10^と壌化メチレン 1 の溶液^:、 一 10¾で ジホス-ゲン 0.475 を加え、室温で 15分閬かきまぜる。 れ 2 On the other hand, add 0.175 of DMF 0.10 and a solution of methylene iodide 1 ^: 1 in 10¾, add 0.475 of diphos-gen, and stir at room temperature for 15 minutes. Re 2
15 ( 2 -クロ ァセトアミドチアゾー 一 4 ィ ） - 2-イソプロポキ シィミノ醉酸（ ン異拴体） 1。23 f とトリェチ ァミン 0.530タの 塩化メ.チレン 15»^溶液を- 60〜- 50¾ 滴下レ、 - 40 ~- 30 で 1·5時間かきまぜる。 さらに、 2れに、 - 60〜- 50'Cでトリ^ チルァ-ミ 0.490 fを加えてから、先に靄製した THF溶液を加える c 15 (2-Chloacetamidothiazoline 14-)-2-isopropoxysimino sulphonic acid (an isomer) 1. A solution of 23f and 0.530 triethylamine in methylene chloride 15 »^ 50¾ drip, mix with -40 to -30 for 1.5 hours. Furthermore, the Re 2, - 60~- 50'C tri ^ Chirua - after adding Mi 0.490 f, c adding THF solution靄製earlier
£0. 1時間で室温に戻し、溶媒を弒圧下に留去する。残查の酷酸ェチ 溶液 を、水 ¾し瀵縮後、残查をシリカゲ のカラムで精製すると、 （'3 S , 4 S ) - 4一ァセ.トキ. ー— 3 〔 2 - ( 2-クロロアセト.アミ ドチアゾ ルー -イ ）一 2 -ィソプロポキ^ィミゾァセトアミ ド〕一 2 τォ キソァゼチジン（シン異 1.23 .が得られる。 £ 0.1 Return to room temperature in 1 hour and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was reconstituted in a silica gel column after shrinking the concentrated acid solution and condensing with water, and the residue was purified by ('3 S, 4 S) -4-1ase. 2-Chloroacetamide amide thiazolu-I) -1-isopropoxyimizoacetoamide] -12 τoxoxazetidine (1.23.
S5 R Jcif1 : 3280 , 1762 , 1670， 1226 S5 R Jcif 1 : 3280, 1762, 1670, 1226
O PI NMH (DMSO - d6，ppn : 1 ,25(d, CH3 ) , 2.13(s , CH3) , 4.37(s, - C -）， 4·30~ 4,67Ο, ),4.87(d, J=l- 8Hz, C3-H)? 5.89(d . J=lHz , C ~H) , 7-43(s , Y ) . 9.29(s , NH) , 9,32(d， J=8Hz,NH , 13.05O PI NMH (DMSO - d 6, ppn : 1, 25 (d, CH 3), 2.13 (s, CH 3), 4.37 (s, - C -), 4 · 30 ~ 4,67Ο,), 4.87 (d, J = l-8Hz, C 3 -H) ? 5.89 (d. J = lHz, C ~ H), 7-43 (s, Y). 9.29 (s, NH), 9,32 (d, J = 8Hz , NH, 13.05
(5 , NH) (5, NH)
参考例 17  Reference Example 17
( S S , 4 S ) - 3一ペンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーメ トキシ 一 2 ォキソァゼチジン 0.3 00 ^<DT HF 1 0 W溶液に、 /·?ラ ウム 黒 1 50^を加え、 水素気流中 1時間かきまぜる。 触媒を泸去し、 職 ¾ 3 に ¾るまで濃縮する。  (SS, 4 S)-3-Pentyloxycarboxamido 4-Methoxy-12 oxoazetidine 0.3 00 ^ <DT HF 10 W solution, add Stir for 1 hour. Remove the catalyst and concentrate to work level 3.
—方、 D - 2— （ 4一ェチ/ 2 ， 3—ジォキソ， 1一ピぺラ^ノ力 ボキサミ ド） 2—フエ - 酔酸 0.383 ^< D F 5露溶 に， N -ヒドロキ^ー 5 -ノルボ ネン- 2 , 3マ ^カルボキシィミ ド 0.215 タ で、 D e c G.248 を加え、 室温で 3時間かきま る。 &れに 先に調製した溶液を加え、 17時間かきまぜる。 不溶物を泸去し >泸液 を滤圧下に瀵縮する。 残查に齚酸ェチ と THFを加え、 5 炭酸水素 ナト リゥム溶液、 つ て食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に瀵縮すると、 （ 3 S , 4 S ) - 3--〔 D - 2 - （ 4 -ェチ ー 2 , 3—ジ才キソー 1 -—ピペラジノ力 ボキサミ ド )一 2—フ ァセトアミ ド〕一 4ーメ トキシー 2.一ォキソァゼチジン 0.250タカ 得られる。  —D- 2— (4-ethyl / 2,3-dioxo, 11-pyrazine) 2-Fe-Drossic acid 0.383 ^ <DF 5 Dec-G.248 is added with 0.25 μm of 5-norbornene-2,3-carboxyimide and stirred at room temperature for 3 hours. Add the solution prepared above and stir for 17 hours. Remove insolubles> Reduce liquid under pressure. To the residue was added ethyl acetate and THF, washed with sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and reduced under reduced pressure to give (3S, 4S) -3 -[D -2-(4 -ethyl 2, 3 -dioxane 1--piperazino force boxamid)) 1 -2-acetoamide] 1-4-methoxy 2. 1-oxozetidine 0.250 ha.
I R fK m?axr.ca 1 ： 3275 , 1770 , 1710 , 1670 , 1508 IR f K m? Ax r .ca 1 : 3275, 1770, 1710, 1670, 1508
NME (DMS0-d6 ,ppm-)： 1.08(t， J=7Hz , CH3) , 3.23(s, C¾ ) , 3.80(q , , -CHo-) , 3.43-3.66 (m , -C¾- ) 3.80~4.07 (m, -C¾-) , 4.41(dd, J=l , 8Hz， 一 H), 4.67(d, J-lHz, C4-H) , 5.42(d, J=7Hz , 一? H"" ) , NME (DMS0-d 6, ppm- ): 1.08 (t, J = 7Hz, CH 3), 3.23 (s, C¾), 3.80 (q,, -CHo-), 3.43-3.66 (m, -C¾-) 3.80 ~ 4.07 (m, -C¾-), 4.41 (dd, J = l, 8Hz, 1H), 4.67 (d, J-lHz, C 4 -H), 5.42 (d, J = 7Hz, one? H ""),
T .S5(s , arom H) , 8.93(s， 丽）， 9.09(d, J=8Hz , NH) , 9.78(d, J=7Hz, NH) T .S5 (s, arom H), 8.93 (s, 丽), 9.09 (d, J = 8Hz, NH), 9.78 (d, J = 7Hz, NH)
参考例 18 Reference Example 18
( 3 S , 4 B ) - 3一ペンジ ォキシカルボキサミドー 4ーメ トキ^ 2 ォキソァゼチジン 0.300 と、 D— 2- ( 4—ェチ ― 2 , 3 一ジォキソ 1 -ピペラジノ力 ボキサミ ド）一 2—フエ - 静酸 0.383 を用 、参考例 17と同様の操 を行 うと、 （ 3 S， 4R) - 3 - D^ 2-' C -ェチルー 2 ， 3—ジォキソ 1 ピペラジノ力 ボキサミ ド） 2—フエ: =· ァセトアミ ド〕 4ーメ トキシー ォ キソァゼチジン 0.260 が得られる。  (3 S, 4 B)-3-pentoxycarboxamide-4-methoxy-2 oxoazetidine 0.300, and D-2-(4-eth-2, 3-dioxo 1-piperazino force) 1 2- Using the same procedure as in Reference Example 17 with the use of 0.383 Hue-hydrochloric acid, (3S, 4R) -3-D ^ 2-'C-ethyl-2,3-dioxo-1 piperazino force boxa amide) 2-Fue : = · Acetoamide] 4-Mexoxoxazetidine 0.260 is obtained.
I B f fjcffl 1 ; 3275 , 1770 , 1700 , 1665 , 1500 IB f fjcffl 1 ; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500
NM H (DMSe-d^ ,ppm)： 1.07(t r J=7Hz , CH¾) , 2，85(s， CS, ) , 8?38(¾, J==7Hz, -ー CH2-)， 8f 0-r3.67(m, NM H (DMSe-d ^, ppm):? 1.07 (t r J = 7Hz, CH ¾), 2,85 (s, CS,), 8 38 (¾, J == 7Hz, - over CH 2 -) , 8 f 0-r3.67 (m,
-C 一）， 3.73- , 03 (m, .-CHo-) , 4.80(d, J==4Hz ,
Figure imgf000054_0001
-C i), 3.73-, 03 (m, .-CHo-), 4.80 (d, J == 4Hz,
Figure imgf000054_0001
) , 7.33(s , arom H) , 8-95(s， NH) , 9.07(d, J=9Ha , NH) , 9.84(d, J=7Hz , NH)  ), 7.33 (s, arom H), 8-95 (s, NH), 9.07 (d, J = 9Ha, NH), 9.84 (d, J = 7Hz, NH)
参考 19 - ( 33 , 4 S ) - ーァセトキシー 3一ペンジ； 才キシカ ボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン 2.8 ^と D - 2— （ 4ーェチ 一 2 ， 3—ジ ォキソ一 1 -ピぺラジノカ ボキサミド）一 2—フエ- 薪酸 3.2 fを 用 、参考例 17と同様の操 を行 うと、 （3 s , 4 S )- 4-ァセ トキシー 3 - H D - 2 - ( 4 -ェチ - 2 , 3 -ジォキソ- 1一ヒ。 ラ ジノカル キサミ ド）一 2—フエ- ァセトアミ ド〕一 2—ォキソァゼ — l チジン 1.0 が得られる。 - I R ίξ¾ <£ 1 : 1786.1715 , 1675 , 1510 N B (DMSO de ,ρρπ : 1, 10(t, J=6Hz , CH3 ) , 2 , 05^s , CHS) . 3.52(m. -CH2-) , 3.90(m, =-C¾ -), 4.60(dd, 5 J=2.8Hz , Cr R ) . 5.48(d, J=6Hz ,一 ?H一 ) , 5,72 Reference 19- (33,4S) -acetoxy 3-pentene; sikixa boxamido 2-oxoxazetidine 2.8 ^ and D-2— (4-eth-2,3-dioxo 1-pirazinoca boxamide) 1-2-2 When the same operation as in Reference Example 17 was performed using 3.2 f-wood acid, (3s, 4S) -4-acetoxy 3-HD-2-(4-eth-2,3-dioxo) -1-H. Radinocar oxamide) 1-2-Facetamide] 1-2-oxase — L-Tidine 1.0 is obtained. -IR ίξ¾ <£ 1 : 1786.1715, 1675, 1510 NB (DMSO de, ρρπ: 1, 10 (t, J = 6Hz, CH 3 ), 2, 05 ^ s, CH S ) .3.52 (m.-CH 2 -), 3.90 (m, = -C¾-), 4.60 (dd, 5 J = 2.8Hz, CrR). 5.48 (d, J = 6Hz, 1? H1 ), 5,72
(d. J=2Hz , C4-H ) , 7.40(s, .arom H) , 9? 16(d , J.= 8Ha NH) , 9.16(broad s , NH) , 9.78(d, J=6Hz r NH) (d. J = 2Hz, C 4 -H), 7.40 (s, .arom H), 9? 16 (d, J. = 8Ha NH), 9.16 (broad s, NH), 9.78 (d, J = 6Hz r NH)
参考例 20 Reference Example 20
G ( 5 S Λ 4 S ) - 4 ァセ トキ—シマ 3— C 2 - 2 -クロロアセ トァ ミ ドチアゾ 4 -一ィ ）一 2，メ トキシイミ Zァセ トアミ ド〕 2 -ォキソァゼチジン（ シン異性体） 500 ^の D M F 10 W溶液に、 ナ ウ.ム ノメチ ジチ才 バメ -ト 0, 24.5 を加え， 1時間室 ^でかきま-ぜる。 減圧下に溶媒を留去し、残留物 藓酸ェ ^で.3回洗 い >つ .エタ -ルを: ¾えて不溶物を泸去する。泸^:滅圧下に肆縮 し、残耷をシリ -力ゲ φ力ラム-で精製すると、 （ 3 S , 4 S ) - 4 ァ セ トキシー 3 -〔 2-—（ 2 -ァミノ 4 チアゾリ / — 2 -メ トキ^ ィミノアセ トアミ ド〕-一 2 -ォキソ-ァゼチヅン（シン異性侔 ) 0.270 が—得られる。 G (5 S Λ 4 S)-4-aceto-shima 3-C 2-2-chloroacetamidothiazo-1-1, 2, methoxyimid-aceto-amide] 2-oxoazetidine (syn isomer) To a solution of 500 ^ of DMF in 10 W, add 0, 24.5 to the plate, and stir in the room for 1 hour. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is washed with acid for three times.泸 ^: Shrink under decompression and purify the residue by silica gel. (3S, 4S) -4acetoxy 3-[2 -— (2-amino 4-thiazoli / — 2-Methoxyiminoacetamide] -1-0.2-oxo-azetidine (syn isomer) 0.270 is obtained.
I B -: 3280-, 1770 , 1740 , 1720 , 1.660， I B-: 3280-, 1770, 1740, 1720, 1.660,
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
1520., 121-5 ,1035  1520., 121-5, 1035
NiiR (DMSQ-de ,ppm)： 2.12(.s , CHS) , 3.70(s , , C .) , NiiR (DMSQ-de, ppm) : 2.12 (.s, CH S), 3.70, (s,, C.)
4.78(dd, J=l , 8Hz , C3-H) , .5.88(d , J=lHz, C4— H), 4.78 (dd, J = l, 8Hz, C 3 -H), .5.88 (d, J = lHz, C4- H),
S H  S H
6.85(s , 、 ) , 7-20(s， N¾ ) , 9.30(s , NH) , 9.33 (d， J=8Hz , NH )  6.85 (s,), 7-20 (s, N¾), 9.30 (s, NH), 9.33 (d, J = 8Hz, NH)
CMPI 参考例 21 CMPI Reference Example 21
( 3 S , 4 S )— 4ーァセトキシー 3一 〔 2— （ 2 -クロロアセ トァ ミドチアゾー 一 4一ィ ） - 2 -メ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 2 一ォキソァゼチジン 0.380？ OD MP 溶液に、 アジ化ナトリウム 0.079タを含む水溶液 1 Wを加え、 室温で 15時間かきまぜる。 齚酸 ェチ と飽和食 水を： &Πえ、分離した有機層を ¾浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、滅圧下に濃縮する。残查をシリ力ゲル力ラムで精製すると ( 3 S ) - 4—アジドー 3—〔 2- ( 2—クロロアセトアミ ドチアゾー ー 4ーィ A - 2 -メ トキシイミノアセタミ ド〕 - 2 -ォキソァゼチ ジン（ シン異性体， シス体， トランス侔の混^)が 0.20 1 f得られ  (3 S, 4 S) —4-acetoxy 3-1 [2- (2-chloroacetamidothiazol-1-4-1)-2-methoxyiminoacetamide] —2-oxozetidine 0.380? Add 1 W of an aqueous solution containing 0.079 sodium azide to the OD MP solution and stir at room temperature for 15 hours.齚 齚 と ： 飽和 飽和 飽和 飽和 Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π Π 有機 Π Π Π Π 有機 有機 有機 有機 有機 有機 Π Π 有機 Π Π Π 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機 有機. The residue was purified by silica gel chromatography. (3S) -4-Azido 3- [2- (2-chloroacetamidothiazole-4-yA-2-methoxyiminoacetamide) -2-oxoxazeti 0.20 1 f of gin (mixture of syn isomer, cis isomer and trans ^) was obtained.
I Ε^55^1： 3275 , 2100 , 1765 , 1665， 1540 I Ε ^ 55 ^ 1 : 3275, 2100, 1765, 1665, 1540
max  max
参考例 22 Reference Example 22
( 3 S ， 4 S )— 4ーァセトキシー 3 -〔 D - 2一 （ 4一ェチ/ ^一 2 » 3—ジォキソー 1一ビベラジノカ ボキサミ ド）一 2—フエ- ァセト アミド〕一 2—ォキ yァゼチジン 2·29とアジ化ナトリウム 0.36 を 用 、参考例 21と同様の操 を行なうと、 （ 3 S , 4 S ) - 4 -アジ ドー 3—〔D— 2— （ 4一ェチ ー 2 r 3 -ジォキソー 1一ビペラジノ 力； ボキサミ ド）— 2—フエニ ァセトァミ ド〕一 2 -ォキソァゼチジ ン 1.6 カ られる。  (3S, 4S) —4-acetoxy 3-[D-2-1 (41-et / ^ 1-2] 3-dioxo-one-biverazinokaboxamide) -1-2-fe-aceto amide] -1-2-y When azetidine 2 · 29 and sodium azide 0.36 were used and the same operation as in Reference Example 21 was performed, (3S, 4S) -4-azide 3 -— [D—2— (4-ethyl 2r 3-Doxoxo 1-biperazino power; boxamid) —2-phenylacetamide] 1-2-oxozetidine 1.6%.
I
Figure imgf000056_0001
: 2100 ， 1780 , 1705， 1670 , 1505 I
Figure imgf000056_0001
: 2100, 1780, 1705, 1670, 1505
参考例 23 Reference Example 23
参考例 7と同様に（ 3 R , 4 S ) 3 -〔 D- 2 - （ 4， チルー 2， 3 ォキソ一 1一ビペラジノ -カルボキサミ ドク - 2 フエ- ァセト アミ ド〕— 4ーメチルチオ- 2—ォキソァゼチジン 0.415 が得られ  As in Reference Example 7, (3R, 4S) 3- [D-2- (4, Cyl-2,3-oxo-11-biperazino-carboxamido doc-2 phenacetamido)]-4-methylthio-2-oxoazetidine 0.415 is obtained
OMPI る o OMPI O
I B v g¾caf 1： 1765 , 1705 , 1670 , 1510 IB v g¾caf 1 : 1765, 1705, 1670, 1510
NM R (DMSO-d6，ppm) : 1.09(t， J=6Hz , CH3) , 2.06(s, SC¾)， 3.32(q , J=6Hz , -C¾ ) . 3.64(m, - CH2 -）， 3.90(m, -CH2- ) , 4.68(dd, ' j=2 , 8Hz , C3-H) , 5-46 NM R (DMSO-d 6, ppm):. 1.09 (t, J = 6Hz, CH 3), 2.06 (s, SC¾), 3.32 (q, J = 6Hz, -C¾) 3.64 (m, - CH 2 - ), 3.90 (m, -CH 2 -), 4.68 (dd, 'j = 2, 8Hz, C 3 -H), 5-46
(d,J=6Hz, 一 (fH - ）， 5.72(d, J=2Hz , C4-H) , 7.38 (broad s, arom H) , 8.72(broad s , 皿）， 9.18(d, J=8Ha , NH) , 9.78Cd , J=6Hz , ΝΞ) (d, J = 6Hz, one (fH-), 5.72 (d, J = 2Hz, C4-H), 7.38 (broad s, arom H), 8.72 (broad s, plate), 9.18 (d, J = 8Ha , NH), 9.78Cd, J = 6Hz, ΝΞ)
参考例 24  Reference Example 24
( 3 R , 4 B )- 3- C D- 2 - ( 4 -ェチルー 2 , 3，ジォキソー (3 R, 4 B)-3- C D- 2-(4 -ethyl-2,3, dioxo
1一ビペラジノカ ボキサミ ド）一 2—フエ二 ァセトアミ ド〕 - 4一 メチ チオ - 1 - (な-ィソブロピリデシ）醉酸メチ エステ〃 0.90 を ¾化メチレン中オゾンで処理し、還元剤、ついでメタソ- 中の塩 基を作用させ、 ( 3 R , 4 R ) - 3- D- 2 - ( 4-ェチ 2 ， 3 一ヅォキ y— 1 -ビベラジノカ ボキサミ ド）一 2 -フエ- ァセトァ ミド〕—- 4一メチ〃スルフィ-ル- 2，ォキソァゼチジン 0.42 が得 られる。 1-Biperazinoca boxamide) 2- 2-Fenacetoamide] -41-Methylthio-1- (Na-isobropyridide) Methyl esthrate 0.90 is treated with ozone in methylene chloride, followed by a reducing agent and then in methazo- (3R, 4R) -3-D-2- (4-ethyl2,3-dioxy y-1-biverazinocaboxamide) -1-2-acetamide] -4-4 One-methylsulfyl-2, oxazetidine 0.42 is obtained.
I E ν^^α,Γ1： 1775 , 1710 , 1675 , 1510 IE ν ^^ α, Γ 1 : 1775, 1710, 1675, 1510
max  max
NME ( „....DMS0-d6 ,ppm)： 1.10(t, J=6Hz , CH3) ,2-08 (s, — SC ) , 3 -41(q, J=6Hz , 一 C¾一）， 3.56 (m,NME („.... DMS0-d 6 , ppm): 1.10 (t, J = 6Hz, CH 3 ), 2-08 (s, — SC), 3 -41 (q, J = 6Hz, one C 一), 3.56 (m,
-C¾r-) , 3.90(m, 一 C¾一）， 4.64(d, J=4Hz , C4一 H) , 5.46(dd, J=4 ,8Hz , ¾-Η) , 5.64(d, J=6Hz，一 ) , 7. broad s， arom H) , 9.06(d， J=8Hz , NH) , 9-18 (broad s， NH) , 9.93 (d , J=6Hz , NH) -C¾r-), 3.90 (m, one C¾ one), 4.64 (d, J = 4Hz, C 4 one H), 5.46 (dd, J = 4, 8Hz, ¾-Η), 5.64 (d, J = 6Hz , One), 7. broad s, arom H), 9.06 (d, J = 8 Hz, NH), 9-18 (broad s, NH), 9.93 (d, J = 6 Hz, NH)
参考例 25Reference Example 25
PI ' ' ' —56— PI '''—56—
l ( 3 S ， 4 S )—ァセ トキ ^一 3 -べンジルォキシカルボキサミ ドーl (3 S, 4 S) —acetiki ^ 1 -benzyloxycarboxamide
2-ォキソァゼチジン 2.78 の DM F溶液 15露に、氷冷下、 トリエ チルアミン 1.11 と塩化 1;ーブチノレジメチ シリ 1.6 6 を加え、 室温で 5時間かきまぜる。反応液を永水-薛漦ェチ に注入し、有機層 を分離し、 水 後硫酸マグネシウムで乾燥する。 渎圧下に濃縮した後、 シリ力ゲルのカラムで精製すると、 （ 3 S , 4 S )— 4-ァセ トキシー 一べンジ 才キシ力/ uボキサミ ドー 1一 t -ブチ ジメチルシリルーTo a solution of 2-oxazetidine 2.78 in DMF 15 was added, under ice-cooling, triethylamine 1.11 and 1; butinoresimethisil 1.66, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is poured into Yeongsu-Seolje, the organic layer is separated, and then dried over magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure, purification on a silica gel column yields (3S, 4S) —4-acetoxy 1-benzide / uboxamide 1-t-butyldimethylsilyl
2—才キソァゼチジン 2.98 が得られる。 2--year-old xoazetidine 2.98 is obtained.
I B
Figure imgf000058_0001
： 3330 , 2950 , 2930 , 1750 , 1720 , IB
Figure imgf000058_0001
: 3330, 2950, 2930, 1750, 1720,
1620.1250 , 1152 , 1045  1620.1250, 1152, 1045
liME (CDC313 ,ppm): 0.23(s , CHs) . 0,97(s, t-Bu) , 2,05Cs , GH3) . 4.40(dd, J=l ,8Hz , C3-H) 5,05 (s, -， GH2" ， 5.90(d, J=8Hz, NH ), 6.04(d' J= 1Hz , C4，H) , 7.23(s , arom .H) liME (CDC313, ppm): 0.23 (s, CHs) .0,97 (s, t-Bu), 2,05Cs, GH 3 ). 4.40 (dd, J = l, 8Hz, C 3 -H) 5, 05 (s,-, GH 2 ", 5.90 (d, J = 8 Hz, NH), 6.04 (d 'J = 1 Hz, C4, H), 7.23 (s, arom .H)
参考例 26  Reference Example 26
( 3 S , 4 S .) ^ 4 -ァセトキシー 3—べンジ 才キシカルボキサミ ドー 1- -ブチルジメチ シリ 一 2—ォキ yァゼチジン 0.62 を 含む THF溶液 15»；に、パラジウム黒 0.3 fを えて水素気流中 1時 間かきまぜる。パラジウム黒 0.2 を加えて、 さらに 30分間かきまぜ， 触 を庐去し、減圧下に瀵 ると、 （ 3 S , 4 S ) - 4-ーァセトキシ 一 3 -—ァミノ 1 r- "b—プチ ジメチ シリ /1一 2—ォキソァゼチジン 0.387 が得られる。  (3 S, 4 S.) ^ 4-acetoxy 3-benzixixcarboxamido 1-butyldimethyisilyl 2-oxo-yetazedin THF solution 15 containing 0.62; palladium black 0.3 f in hydrogen stream Stir for one hour. Add 0.2 palladium black, stir for an additional 30 minutes, remove the touch, and remove under reduced pressure to obtain (3S, 4S) -4-Acetoxy-13-amino-1r- "b-petit dimethysilyl. / 1-one-oxozetidine 0.387 is obtained.
I R fSH 一1： 3375 , 3325 , 2950 , 2930， 1750， IR fSH- 1 : 3375, 3325, 2950, 2930, 1750,
1230  1230
NME (CDC13 »ppm): 0.24(s , CH3) , 0.26(s， CHs) , 0.97(s , t-B )； l*82(broad s , ¾ )， 2.13(s , CH3 ). NME (CDC1 3 »ppm): 0.24 (s, CH 3 ), 0.26 (s, CHs), 0.97 (s, tB); l * 82 (broad s, ¾), 2.13 (s, CH3).
4.16(d, J=lHz » C3 - H) , 5.69(d , J=lHz , C4一 H) 参考例 27 4.16 (d, J = lHz » C 3 - H), 5.69 (d, J = lHz, C 4 one H) Reference Example 27
( 3 S ♦ 4 S ) - 4 -ァセ トキシー 3一アミノー 1一 t一ブチ ジメ チルシリルー 2一ォキソァゼチジン 0.3 87 の T H F溶液 2 0露に、 氷冷下ト リェチ ァミン 0.24 を加え、 フエ- 静酸クロリ ド 0.3 2 の THF溶液を滴下する。永冷下に 1時間かきまぜ、 不溶^を炉去し た後、減圧下に濃縮する。 シリカゲルのカラムで精製すると、 （ 3 S , 4 S )， 4一ァセトキシー 1一 ΐ一ブチルジメチ シリ ー 3 フェニ ルァセトアミドー 2—ォキソァゼチジン 0.5 1 1 が得られる。  (3S ♦ 4S) -4-Acetoxy-3-amino-11-t-butyldimethylsilyl 2-oxosazetidine 0.3 To a 20 solution of THF in 20 of 87, add trietamine 0.24 under ice-cooling and add phenetic acid A solution of 0.32 chloride in THF is added dropwise. Stir under permanent cooling for 1 hour, remove the insoluble from the furnace, and concentrate under reduced pressure. Purification on a silica gel column gives (3S, 4S), 41-acetoxy-11-butyldimethysilyl-3phenylacetoamide-2-oxoxazetidine 0.511.
I S ： 3290 .2950 , 2930 , 1750 , 1658 . I S: 320.2950, 2930, 1750, 1658.
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
1525 , 1252 , 1235 , 1042 NMB (CDC !3 .Ppm)： 0.24(s , CHjj ) , 0, 97(s , t-Bu) ,  1525, 1252, 1235, 1042 NMB (CDC! 3 .Ppm): 0.24 (s, CHjj), 0, 97 (s, t-Bu),
2.04(s, CH3) , 3.55(s , 一 CH2 -）， 4.36(dd, J=l， 2.04 (s, CH 3 ), 3.55 (s, one CH 2- ), 4.36 (dd, J = l,
8Hz， Cw-H) , 6-06(d, J==lHz, C4 H) , 6.57(broad s · 1TH), 7.19(s, arom H) 参考例 28 8Hz, C w -H), 6-06 (d, J == lHz, C 4 H), 6.57 (broad s1TH), 7.19 (s, arom H) Reference example 28
C 3 S , 4 S )— 4ーァセ トキシー 3—ァミノ 1一 t -ブチ ジメ チルシリル- 2—ォキソァゼチジン 0.385 f と 2 -ブロ乇一 2 -フエ 二ル薛酸 0.3 84タを用い、 参考例 1 6と同様の搡侏を行 ¾うと、 （ 3 S , 4 S ) - ーァセ トキシー 3 - ( 2ーブロモー 2 -フエ二 ァセト アミ ド）一 1一 t一ブチルジメチ シリ - 2 -ォキソァゼチジン 0.4 0ダが得られる。 C 3 S, 4 S) — 4-acetoxy 3-amino 3-t-butyldimethylsilyl-2-oxazetidine 0.385 f and 2-bromo-2-phenylphenic acid 0.384, Reference Example 16 By performing the same calculation as (1), (3S, 4S) -acetoxy-3- (2-bromo-2-phenylacetamide) -111-t-butyldimethysilyl-2-oxoazetidine 0.40 da is obtained. .
I H z/neat l ： 3305 , 2950 , 2930 , 1750 , 1675 , I H z / neat l: 3305, 2950, 2930, 1750, 1675,
max  max
1¾ 1.5 ,1222 fつ R  1¾ 1.5, 1222 f R
Οϊ.ίΡΙ νν:?ο -5S— Οϊ.ίΡΙ νν:? Ο -5S—
NMH (CDC13 .ppm)： 0,23, 0.30(eac2i s, CH3' ) , 1.00 NMH (CDC1 3 .ppm): 0,23, 0.30 (eac2is, CH 3 '), 1.00
(s， t-B ) , 2.13(s , CH3) , .70(m, C3-H) , 5.51 (s, tB), 2.13 ( s, CH 3), .70 (m, C 3 -H), 5.51
(broad s， ~CH- ) , 6.23 , 6.27(each d, J=2Hz ,  (broad s, ~ CH-), 6.23, 6.27 (each d, J = 2Hz,
C4-H) , 7.47(s , arom H) 、  C4-H), 7.47 (s, arom H),
参考例 29 Reference Example 29
( 3 S , 4 S )— 4ーァセトキ^一 3一べンジ ォキシカ ボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン 0.84 ^と 2— ( 2 ォキソィミダゾリジン 一 1ーィ ーカ ボキサミ ド）一 2 - （ペンゾチォフェン一 3—ィル） 薛酸 1.1 8ダを用 て参考例 1 と同様の操 を行るうと、 .（ 3 S , 4 s ) - 4ーァセトキ 3 - 〔 2— （ 2 -ォキ yィミダゾリジン一 1一 ィル，カ ボキサミ ド）， 2-—（ベンゾチォフェン- 3，ィ ）ァセト アミドー 2 -ォキソァゼチジン 0.99 が得られる。  (3 S, 4 S) — 4-acetoxy ^-1- 1-benzyloxyboxamide 2- 2-oxoazetidine 0.84 ^ and 2- (2-oxoimidazolidin 1- 1-boxamid) 1 2-(Penzothiophene 1) Performing the same operation as in Reference Example 1 using succinic acid 1.18 da,. (3S, 4s) -4-acetto-3- (2- (2-Oxyimidazolidin-1) 0.91). 2- (benzothiophene-3, i) acetamido-2-oxazetidine 0.99 is obtained.
I ： 3290 , 1785 , 1720 , 1675 , 1520 , I: 3290, 1785, 1720, 1675, 1520,
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
1270 , 1228  1270, 1228
NM B (DMSGr-dg ,p m)： 2，07(s, CHs)， 3 · 1ひ ~ 3.53(m， - C¾一）， 3.53- 3.90(m, -^CH2- ) , 4.63, 4.65(each dd, J=l , 8Hz , C5-H) , 5.77, 5 -81 (each d， J=lHz , C4-H) , 5.87(d, J=8Hz , -CH-) , 7.30- 8.15 (m, NM B (DMSGr-dg, pm ): 2,07 (s, CHs), 3 · 1 Facial ~ 3.53 (m, - C¾ one), 3.53- 3.90 (m, - ^ CH 2 -), 4.63, 4.65 ( each dd, J = l, 8Hz , C 5 -H), 5.77, 5 -81 (each d, J = lHz, C4-H), 5.87 (d, J = 8Hz, -CH-), 7.30- 8.15 ( m,
arom Ή) , 7.59(s , 一 NHで）， β .90 -〜 9.20 (m， NH)，  arom Ή), 7.59 (s, at one NH), β .90-to 9.20 (m, NH),
9.20(s, NE)  9.20 (s, NE)
参考例30 Reference Example 30
( 3 E , 4 E ) - 4- (ペンゾチアゾ—ルー 2 -ィ A ジチォ一 S一 -フエノキ^アセトァミ ドー 2—ォキソァゼチジン- 1 - ( なーィソプロ ピリデン）醉酸メチ エステ 3 を参考例 1と同様に勉理すると、 ( 3 Β , 4 R )— 4一（ペンゾチアゾ- - 2—ィ A ジチォ - 3 -プ  (3 E, 4 E)-4- (Penzothiazo-Lu 2 -A A dithio-S-1 -phenox ^ acetamido 2 -oxoxazetidine-1-(Naisopropyridene) Methi Este 3 as in Reference Example 1 When studied, (3 Β, 4 R)-4-(Penzothiazo-2-A
( OMPI エノキシァセトァミ ドー 2—才キソァゼチジン 1.7 カ s得られる。 (OMPI Enoxyacetamide 2—1.7 years old.
I R ^le l ： 3320 i 1800 , 1770 , 1660 IR ^ le l : 3320 i 1800, 1770, 1660
NMR (DMS0-d6 ,ppm): 4.68(s , 一 CH2 -）， 5 · 38 (m , C3 - H , C — Η), 6.90 - 8.08(m, arom H) , 9.10(d , J=5Hz , - NH ) , 9.17(s , NH) NMR (DMS0-d 6 , ppm): 4.68 (s, 1 CH 2- ), 5 · 38 (m, C 3 -H, C — Η), 6.90-8.08 (m, arom H), 9.10 (d, J = 5Hz,-NH), 9.17 (s, NH)
参考例 31  Reference Example 31
( 3 S , 4 S )— 4 -ァセトキシー 3一 〔 2一 （ベンゾチォフェン一 3—ィ ）一 2— 1 2ーォキソィミダゾリジン一 1ーィ ーカルボキサ ミド）ァセトアミ ド〕— 2一ォキソァゼチジン 0, 44 69 OOUF ml 溶液に、永冷下、 アジ化ナトリウム 0.08 5 の水 2厘溶液を加え、 室 温で 1 5時間かきまぜる。 水を加え、生じた沈驟を泸取すると、 （3S ) 一 4一アジドー 3—〔 2—（ベンゾチォフェン一 3—ィ ）一 2— ( 2 ーォキソィミダゾリジン一 1一ィルーカルボキサミ ド）ァセトアミ ド〕 一 2—ォキソァゼチジン 0.3 2 1 が得られる。  (3 S, 4 S) —4-Acetoxy 3-1 [21- (benzothiophene 1-3-)-1-2-1-oxoimidazolidin-1 1-carboxamide) acetoamide] —2-oxoazetidine 0 , 44 69 To the OOUF ml solution, add a solution of sodium azide 0.085 in water under permanent cooling and stir at room temperature for 15 hours. After adding water and collecting the resulting liquid, the (3S) -141-azide 3-([2- (benzothiophene-3-y) -1- (2-oxoimidazolidin-1) -l-box) Samido) acetoamide] 1-2-oxozetidine 0.3 21 is obtained.
I R 1： 3270 , 2110 , 1775 , 1720 , 1670 , IR 1 : 3270, 2110, 1775, 1720, 1670,
1522 · 1268  15221268
参考例 32 Reference Example 32
( 3 S , 4 S ) - 4 -ァセ トキシ— 3 -〔 2 ( 2 -クロロアセ トァ ミ ドチアゾー 4 ィ A 2—メ トキシィミノァセトアミ ド〕一 2 "ォキ yァゼチジン 0.30 8 ^ OD MF 3 溶液に、 氷冷下、 アジ化ナ トリウム 0.0 6 1 水 2 W溶液を加え、 室温で 1 8時間かきまぜる。 水を: |0え、生じた沈藏を泸取すると、 （ 3 S ) - 4，アジド， 3 ^〔 2 - ( 2 -クロロアセトアミ ドチアゾ ル 4，ィ ） 2，メ トキシィ ミノアセトアミ ド〕一 2，ォキソァゼチジン 0.2 1 6 が得られる。  (3S, 4S) -4-Acetoxy-3- (2- (2-chloroacetamidothiazole 4-A2-Methoxyiminoacetamide) -1-2 "oxoazetidine 0.30 8 ^ OD To the MF3 solution, add sodium azide 0.061 water 2W solution under ice-cooling, and stir at room temperature for 18 hours, add water: | 0, and remove the resulting precipitate to obtain (3S) -4, azide, 3 ^ [2- (2-chloroacetamidothiazol 4, i) 2, methoxyiminoacetamide] -12, oxoazetidine 0.216 are obtained.
I R 3270 , 2110 , 1768 , 1662 , 1540 , 1275I R 3270, 2110, 1768, 1662, 1540, 1275
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
O PI NM R ( DMSO - de ,ppm) : l-25(d, J=6Hz , CH3) » 4.17 (s， trans . 一 CHg -）， 4.36(s , cis -C¾-) , 4·25〜 4,50(m， 一 (JH -）， 75(dd, J=2 Γ 8Hz , trans C3— H), 5.11(d, J=2Hz , trans » C4-H) , 7.39(s cis つ， O PI NMR (DMSO-de, ppm): l-25 (d, J = 6Hz, CH3) »4.17 (s, trans.one CHg-), 4.36 (s, cis-C¾-), 425-5, 50 (m, one (JH-), 75 (dd, J = 2 Γ 8Hz, trans C 3 — H), 5.11 (d, J = 2Hz, trans »C 4 -H), 7.39 (s cis,
S H  S H
7-42(s , trans " ' )， 9.00(s， cis NH) , 9.05(s , trans 皿）， 9.27(d， J=8Hz , trans NH) , 9. 3Cd , J=8Hz , cis NH) , 12-72(s， trans H) , 12.84(s, cis NH) 参考例 33  7-42 (s, trans "'), 9.00 (s, cis NH), 9.05 (s, trans dish), 9.27 (d, J = 8Hz, trans NH), 9.3Cd, J = 8Hz, cis NH) , 12-72 (s, trans H), 12.84 (s, cis NH) Reference Example 33
( 3 S , 4 R )一 3—べンジ ォキシ力/^ボキサミ ド - 4一： 7ェニ ァセトキシー 2—ォキゾァゼチジン 0.532 FOTHF 15露溶液に、 パラジウム黒 0.35 を加えて水素気流中 1時間かきまぜる。 敏媒を泸 去し、庐液を Ί まで瀵籲する。 - (3 S, 4 R)-1-Benzoxy force / ^ Boxamide-4-1: 7 enacetoxy 2-Oxazetidine 0.532 FOTHF 15 Add 0.35 of palladium black to the solution and stir in a stream of hydrogen for 1 hour. Remove the sensitizing medium and pour the solution to the bottom. -
DMF 0.15 の壌化メチレン 8露溶液に、 一 10eCでジホスゲン 0.1 を加え、 室温で 2ひ分間かきまぜ、 とれに— 60〜， 7 O'Cで 2- C 2—ク ロアセトアミ ドチアゾー 一 4一ィル）一 2—メ トキシ ィミノ酷酸 0.46 とト リェチ ァミン 0.213 ^を含む:^化メチレン 溶液 7 Wを滴下し、 ― 25— 2 O'Cで 1.5時閭かきまぜる。 一 70°C に冷却し、 トリェチ ァミン 0.213 、つ で売に調製した 溶 液、 さらにプロピレンォキサイ ド を: ¾え、かきまぜながら 1時閬で 室温まで昇温する。辕圧下に濃縮し、残渣に を加え、不溶 を泸 去する。泸液を減圧下淒縮し、薛黢ェチ を加え、生じた結晶を 取す ると、 （ 3 S , 4R) - 3- C2- ( 2 -ク ァセトアミドチアゾ一 ルー 4 ィ ） 2—メ トキシィ ミノア トアミ ド〕一 4ーフェニルァ セ トキシー 2，ォキ yァゼチジン 0.236 が得られる。 The壌化methylene 8 dew solution DMF 0.15, one 10 diphosgene 0.1 added e C, stirred for 2 Fei minutes at room temperature, taken to - 60, at 7 O'C 2-C 2-click Roasetoami Dochiazo one 4 one 1) 2-Methoximino acid containing 0.46 and tritamine 0.213 ^: ^ Add 7 W of methylene chloride solution dropwise, and stir with -25-2 O'C for 1.5 hours. Cool to 70 ° C and add 0.213 of triethamine, a solution prepared for sale, and propylene oxide: warm to room temperature in 1 hour with stirring. Concentrate under reduced pressure, add to the residue, and remove insolubles. The solution was compressed under reduced pressure, added to the solution, and the resulting crystals were collected. (3S, 4R) -3-C2- (2-acetamidothiazo-l-4y) 2-Methoxyxyminatoamide] 1-4-phenylacetoxy-2, oxyazetidine 0.236 is obtained.
O ?I ェ E fKBroi"1： 3260 * 1770 , 1735 , 1670 , 1545 , 1245, max O? I E f KBr oi " 1 : 3260 * 1770, 1735, 1670, 1545, 1245, max
1042  1042
N R (DMS0-d6 ,ppm): 3.68(s , -CHg-) , 3.90 ( s， OCHg)， 4.37", C¾ -）， 5.45(dd, J==4 i9Hz , C3-H) , 6-04 (d, J=4Hz , G4-H) , 7.28(s , arom H) , 7.36(s , NR (DMS0-d 6, ppm ): 3.68 (s, -CHg-), 3.90 (s, OCHg), 4.37 ", C¾ -), 5.45 (dd, J == 4 i9Hz, C 3 -H), 6 -04 (d, J = 4Hz, G 4 -H), 7.28 (s, arom H), 7.36 (s,
SyH) * 9,17(s , NH) , 9.41(d, J=9Hz , NH) S y H ) * 9,17 (s, NH), 9.41 (d, J = 9Hz, NH)
参考例 34  Reference example 34
( 3 Β , Β ) ^ ^ァセチルチオ一 3 -〔D - 2 -（ 4一ェチ〃一 2 * 3-ジォキソ 1一ピベラジノカ ボキサミ ド）二 2—： 7ェ -ルァ セトアミド - 2 "ォキソァゼチジン一 1 - (な一イソプ άビリデン） 齚駿ピパロイ/ uォキシメチ エステ 0.8 15 の塩化メチレン 60 πΐ 溶液に、 - 70eCでオゾンを 1 4分.間導入する。 窒素ガスを 5 0分間導 入し、 5 %亜硫酸水素ナトリウム溶液， 7 で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮する。 残查にメタノー 100翼 と水 2露 を加え、 室温で 1 5時間かきまぜた後、溶媒を留去する。 残渣をシリ力 ゲルカラムで精製すると（ 3 R , 4 R ) - -ァセチ チォー 3 -〔 D 一 2—（ 4一工チ ^一 2 , 3 -ジォキソ一 1一ビペラジノカルボキサミ ド）一 2—フエ- ァセ トアミ ド〕 - 2—ォキソァゼチジン 0.4 68 が得られる。 (3 Β, Β) ^ ^ acetylthio-3- (D-2- (4-ethyl-2 * 3-dioxo11-piverazinocaboxamide) -2 2—: 7-luacetamide-2 "oxozetidine-1 1 -(Nanaichi Isopropylidene) Ozone was introduced for 14 minutes at -70 e C into a solution of Junpipialloy / uoximethyester 0.815 in methylene chloride 60 π. Nitrogen gas was introduced for 50 minutes. Wash sequentially with 5% sodium bisulfite solution, 7, dry with magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure Add 100 blades of methanol and 2 dew of water to the residue, stir at room temperature for 15 hours, Purification of the residue by a gel column (3R, 4R)--Acetiothio 3-[D12-(4-I ^ ^ 2, 2, 3-Dioxo-1-1-biperazino carboxy (Samide)-1-Facetamide]-2-oxoazetidine 0.4 68 is obtained.
I B ^Br 1： 3275 , 1775， 1708， 1670 , 1502 , 1180 max I B ^ Br 1: 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180 max
NMB ( DMS0 - »ppm)： 1 -08(t , J=7Hz , CHS)， 2.07 (s, CH3) 3.40( , J=7Hz , -CH2-) , 3.40~3.66(m， 一 CH2 -）， 3 ^80-4.03(m, 一 CH2 -）， 5.30~5.50(m, C3 - H, - H) , 5.53(d, J=7Hz , -CH- ) ,7.25-7.56 (m, arom H)， 8.82(s , NH) ,9.29(m , NH) , J=7Hz , NH) NMB (DMS0 - »ppm): 1 -08 (t, J = 7Hz, CH S), 2.07 (s, CH 3) 3.40 (, J = 7Hz, -CH 2 -), 3.40 ~ 3.66 (m, one CH 2- ), 3 ^ 80-4.03 (m, 1 CH 2- ), 5.30 ~ 5.50 (m, C 3 -H, -H), 5.53 (d, J = 7Hz, -CH-), 7.25-7.56 ( m, arom H), 8.82 (s, NH), 9.29 (m, NH), (J = 7Hz, NH)
参考例 35 Reference Example 35
( 3 S ， 4 S )— 4ーァセトキシー 3—ペンジ ォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン 1 0 の 0露溶液に、パラジウム 黒 2.5 を加え、水素気流中 1時間かきまぜる。敏媒を泸去し 液を  (3S, 4S) —4-Acetoxy-3-pentoxycarboxamido 2-oxoazetidine 10 To a 0-dew solution of 0, add 2.5 of palladium black and stir in a stream of hydrogen for 1 hour. Remove the sensitizer and remove the liquid
50^まで據圧下に澳^ る。永冷下、 塩化メチレン 5 Osを加え、 ト リチルクロリ ド 10.5 2タの壌化メチレン 1 0 溶液を滴下し、 室温 で 3時間攪鋅する。弒圧下に濃縮し、酷酸ェチ を加え、 水洗後硫酸マ グネシゥムで乾燥する。弒圧下に濃縮し、残查にエ-テ を加え生じた 結晶を泸取すると、 （ 3 s , 4 S ) - 4 -ァセトキシー 3 -トリチ ァ ミノー 2—ォキソァゼチジン 1 3.1 が得られる。  Rely on up to 50 ^^. Under permanent cooling, 5 Os of methylene chloride was added, and a solution of 10.52 triethyl chloride in methylene bromide was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Concentrate under reduced pressure, add severe acid, wash with water, and dry with magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure and adding ether to the residue, the resulting crystals are collected to obtain (3s, 4S) -4-acetoxy-3-trithiaminomin 2-oxozetidine 13.1.
I R V r . 3320 , 1775 , 1735 , 1230 , 1030  I R V r. 3320, 1775, 1735, 1230, 1030
UMR CCDCI3 ,ppm)： - 1 ,85(s, CH3) , 2.90(broad s , NH) 4.27(d , J=lHz , C3-H) , 4.87(d, J=lHz , C4 -玨）， UMR CCDCI3, ppm): - 1 , 85 (s, CH3), 2.90 (broad s, NH) 4.27 (d, J = lHz, C 3 -H), 4.87 (d, J = lHz, C4 -玨)
6，58(s， NH) , 7.27-7.77 (m, arom H)  6, 58 (s, NH), 7.27-7.77 (m, arom H)
参考例 36 Reference Example 36
( 3 S , 4S ) - 3 ァセ トキシー 4 - ト ！ チ アミノー 2—ォキソ ァゼチジン 0.7 のメタノ 1 0露溶液に、 チォ靡酸力リウム 0.25 f の水 溶液を加え、 55〜6 O'Cで 3 0分閭かきまぜる。 メタノ  (3 S, 4S)-3 Case Toxic 4-To! To a solution of thiamin-2-oxazetidine 0.7 in deionized methanol 10 was added a 0.25 f aqueous solution of potassium tiodate, and the mixture was stirred at 55-6 O'C for 30 minutes. Methano
を璩圧下に留去し、酢酸ェチ^を加え、水洗、乾燥後、 減圧下に濃縮 する。残渣をシリカゲ カラムで精製する 、 （ 3 H , 4 :R ) 3，ァ セチ チオ， 4 - ト チ ァミ - 2，ォキソァゼチジン 0.1 9 5 ?^ 得られる。  Is distilled off under reduced pressure, ethyl acetate is added, washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by a silica gel column to give (3H, 4: R) 3, acetiothio, 4-tothami-2, oxozetidine 0.195? ^.
I R f??r CR"^： 3290 , 1775 , 1765 , 1690 , 1665 IR f ?? r CR "^: 3290, 1775, 1765, 1690, 1665
max  max
NMB (CDC13，ppm)： 2 -30(s , C¾ ) 3.05(broad s， W ] NMB (CDC1 3, ppm): 2 -30 (s, C¾) 3.05 (broad s, W]
C:,:PI 4.77(m, C3-H) , 5.13(d , J=5Hz , C4 - H) , 6.57(s , C:,: PI 4.77 (m, C 3 -H) , 5.13 (d, J = 5Hz, C 4 - H), 6.57 (s,
NH) , 7.20-7.73 (m, arom H)  NH), 7.20-7.73 (m, arom H)
さらに、 （ 3 R ， 4 S )体が 0.417 得られる。  In addition, 0.417 (3R, 4S) form is obtained.
1 B fK mBaxr «Γ1 ： 3320 , 1760 , 1685 1 B f K m B ax r «Γ 1 : 3320, 1760, 1685
NMR ( CDC13 ,ppm)： 2.15(s , CHs) , 3.05(s , NH) , NMR (CDC1 3, ppm): 2.15 (s, CHs), 3.05 (s, NH),
4.23(d» J=2Ha , C3-H) , 4.66(d, J=2Hz , C4 - H)， 4.23 (d »J = 2Ha, C 3 -H), 4.66 (d, J = 2Hz, C4 - H),
6.77(s , NH) , 7.27-7.77 (m, arom H)  6.77 (s, NH), 7.27-7.77 (m, arom H)
参考例 37  Reference Example 37
( 3 R , 4 S ) - 4 -ァセチ チオ一 3 - ト リチ〃ァミノ - 2—ォキ ソァゼチジン 0.819 のァセ トン 6*溶液に p— ト エンス；^ホン酸  (3 R, 4 S)-4-acetylthio-3-trithiamino-2-oxazetidine 0.819 of acetone 6 * solution in p-toence; ^ fonic acid
0.453 を氷冷下に加え、 15時間反応させる。 ァセトンを弒圧下に 留去し、残留物をェ-テルで洗净後、 化メチレン 2 に溶かし、  Add 0.453 under ice cooling and react for 15 hours. Acetone was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ether and dissolved in methylene chloride 2.
1 O'Cでピリジン 0.174 を加えて 5分間かきまぜる。 一方、 D - Add 0.174 pyridine with 1 O'C and stir for 5 minutes. Meanwhile, D-
2 - ( 4 -ェチルー 2 ， 3 - ジ才キソー 1一ビペラジノカ ボキサミド） 2-(4-ethyl 2, 3-di-kisou 1-biperazinoca boxamide)
2—フ n- 酔酸 0,703 の塩化メチレン 20璽溶液に、永冷下ト リメチ シリ クロ リ ド 0.24 とト リェチ ァミン 0.223 を加え、 室温で 40分間かきまぜる p ついで、 一 25〜一 2 O'Gに冷却し、 DMF 0,161 とジホスゲン 0.1 を加え、 2時間かきまぜる。 これを  2-Methyl chloride 0.24 solution of 0,703 in methylene chloride was added 0.24 of trimethylsilicyl chloride and 0.223 of trietiamine under permanent cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. P Then, 25 to 1 O'G Then, add DMF 0,161 and diphosgene 0.1, and stir for 2 hours. this
- 70'Cに冷却し、 トリエチルアミ ン 0.223ダ、 ついで先に調製した 驛濁液、 さらにプロピレンォキサイド 2»；を加えて、かきまぜながら -Cool to 70'C, add triethylamine 0.223 da, the previously prepared emulsion, and propylene oxide 2 »; and stir.
1， 5時間で室温まで昇温する。 滅圧下に濃縮し、残渣をシリカゲ カラ ムで精製すると、 （ 3 R ， 4 S )— 4 ァセチ チオ一 3 - C D - 2 - ( 4一ェチルー 2 , 3-ジ才キソ - 1一 ピベラジノカルボキサミ ド） 一  Raise the temperature to room temperature in 1.5 hours. After concentrating under reduced pressure and purifying the residue with silica gel column, (3R, 4S) -4 acetylthio-3-CD-2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1-1piverazino Carboxamide)
2 --フエ-/ uァセ トアミ ド 2 -ォキソァゼチジン 0.567ダが得られ る。2-Fue // uacetamide 2-Oxazetidine 0.567 da is obtained.
Ι.ίΡΙ Ι.ίΡΙ
*— * ― I Ε υ ¾ άί1 ： 3275.1775. 1703 , 1670.1500, 1180 NM B (DMSO— d6 ,ppm) : 1.09(t， J=7Hz , CH3) , 2.34 * — * ― I Ε υ ¾ άί 1:. 3275.1775 1703, 1670.1500, 1180 NM B (DMSO- d 6, ppm): 1.09 (t, J = 7Hz, CH 3), 2.34
(s, CH3), 3.41(q, J=7Hz. -0¾-), 3.40~3.70(m, 一 C¾一）， 3.80〜4.05(m, - CH2 -）， 4.77(dd, J=2 , 9Hz, C3-H) , 5.10(d, J=2Hz , C4-H) , 7.40(s , arom H) , 8.93(s， NH) , 9.26(d, J=9Hz , NH) ,(s, CH 3 ), 3.41 (q, J = 7Hz. -0¾-), 3.40 ~ 3.70 (m, one C¾-1), 3.80 ~ 4.05 (m,-CH 2- ), 4.77 (dd, J = 2 , 9Hz, C 3 -H), 5.10 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 7.40 (s, arom H), 8.93 (s, NH), 9.26 (d, J = 9Hz, NH),
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
参考例 38  Reference Example 38
( 3 R , 4 R ) - 4一ァセチ チオ一 3— トリチ ァミノ— 2—ォキ ソァゼチジン 0,828 のァセトン 5 溶液に永冷下 p—ト ^エンス〃 ホン酸 0.45 を加え、 室温で 1時間かきまぜる。 アセ ト ンを減圧下に 留去し、残留 ¾Jをェ -テ で洗浄後、： ¾化メチレン 20 sに溶かし、  To a solution of (3R, 4R) -4-1-acetylthio-3- 3-trithiamino-2-oxoazetidine 0,828 in acetone 5 was added 0.45 p-toluenesulfonate under permanent cooling and stirred at room temperature for 1 hour. Acetone was distilled off under reduced pressure, and the remaining ¾J was washed with ether, and dissolved in 20 s of methylene oxide.
1 O'Cでピリジン 0.21 1 を： ¾3えて 5分閬かきまぜる。 一方、 DMF 0, 18 化メチレン 5*溶液に、 ― 10¾でジホスゲン 0.148 W を加え、室温で 30分間かきまぜる。一 70°Cに冷却し、 2 （ 2 ク 口 ァセトアミドチアゾー 4 ィ ） 2—メ トキシィミノ薛酸 0.627 とトリェチ ァミ ン 0.25 を含む 化メチレン 1 5雲溶液 を滴下し、 一 25〜- 2 (TCで 1.5時間 きまぜる。 これを- 70でに 冷却し、 トリェチ ァミン 0, 25ダ、 つ で先に調製した懸濁液、さら にプロピレンォキサイ ド 2»を加え、かきまぜるがら 1時間で室温まで 昇温する。 弒圧下に濃縮し、残查をシリカゲルカラムで耩製する 、 C 3 E , 4E ) ^ 4-ァセチ チオ- 3 -〔 2 （ 2-クロロァセトァ ミ ドチアゾ， ^一 4ーィ ）一 2"メ トキシィミノァセトアミ ド〕一 2 -ォキソァゼチジン 0.29 6 が得られる。  1 O'C with pyridine 0.21 1: ¾3 and stir for 5 minutes. On the other hand, add 0.148 W of diphosgene to the 5 * solution of methylene dichloride in DMF at -10¾ and stir at room temperature for 30 minutes. Cool to 70 ° C, add dropwise a methylene oxide cloud solution containing 0.627 2 (2-acetamide thiazol-4-y) 2-methoxyiminosulphonic acid 0.627 and triethiamin 0.25, and add 2 (Stir for 1.5 hours with TC. Cool to -70 and add 0,25 da tritamine, the suspension previously prepared, and then add propylene oxide 2 », and stir for 1 hour. Concentrate under reduced pressure and produce the residue with a silica gel column. C 3 E, 4E) ^ 4-acetithio-3- [2 (2-chloroacetamidothiazo, ^ 14- A) 1-2 "Methoxyiminoacetamide] -12-oxoazetidine 0.296 is obtained.
I E |¾ asT1 ： 3240 , 1770 , 1755 , 1655 , 1530 " " —65— .' NME (DMSO-d6 ,ppm): 1.87 ( s , CH3 ) , 3.95 ( s , IE | ¾ asT 1 : 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 "" —65—. 'NME (DMSO-d 6 , ppm): 1.87 (s, CH 3 ), 3.95 (s,
0CH3) , 4 -S8(s , -C¾ ， 5.36(dd, J=5,8Hz， C3-H) , 5.68Cd, J=5Hz , C4- H) , 7.56(s,SYH：) , 8,72(d, J=8Hz , NH)， 8.99(s , NH) , 12.87(s ,NH) 参考例 39 0CH 3 ), 4 -S8 (s, -C-, 5.36 (dd, J = 5,8Hz, C 3 -H), 5.68Cd, J = 5Hz, C 4 -H), 7.56 (s, S Y H : ), 8,72 (d, J = 8Hz, NH), 8.99 (s, NH), 12.87 (s, NH) Reference Example 39
( 3 R， 4 S ) 4 -ァセチ チオ- 3， ト リチルァミ /， 2 ^キ ソァゼチジン 0.8050 , p トルエンスルホン 0.4 B 79 ， ビリ ジ ン 0.1 9 f ，及び DMF 0.1759 , ジホスゲン 0.1 44 W， 2 （ 2 一クロロァセ トア ドチアゾ， 4 ィル） 2 -メ トキシィ ミノ酷 酸 0.619 ， トリェチノレアミ ン 0.24 3 》プ レン キサイド 2 を用い、 参考例 3 8と同様の操 を頋次行 うと、 （ 3 B , 4 S 4 -ァセチ チオ 3 - 〔 2 - ( 2，クロ ァセ トアミ ドチア、 4 ィ ν)τ~ 2—メ トキシイ ノアセ トアミ ド〕一 2 -ォキソァ チジ 0.54 8 が得られる。  (3 R, 4 S) 4 -acetylthio-3, tritylami /, 2 ^ xoazetidine 0.8050, p toluenesulfone 0.4 B79, viridine 0.19 f, and DMF 0.1759, diphosgene 0.144 W, 2 (2 Using 1-chloroacetoadthiazo, 4-yl) 2-methoxyminoacid 0.619 and triethynoleamine 0.243 3) pentoxide 2, the same operation as in Reference Example 38 was carried out. (3B, 4S 4-Acetiothio 3-[2- (2, acetoamidothia, 4 ν) τ ~ 2-methoxyinoacetamide] -1-2-oxothiazide 0.548 is obtained.
I B i/KBr m \： 3260， 1752， 1690 , 1662 , 1525 IB i / KBr m \: 3260, 1752, 1690, 1662, 1525
max  max
NME (DMS0-d6 ,ppm)： 2.40(s， CHK ) , 3.90(s , CH3) , 4.34(s, -CH2-) , 4.93(dd, J =2 , 8Hz , C3-H) , 5.21 C . d, J=2Hz, C4-H), 7.42(s，SYH )， 8.97(s , NH) , '9-40(d, J=8Hz , NH) , 12-93(s , NH) NME (DMS0-d 6 , ppm): 2.40 (s, CH K ), 3.90 (s, CH 3 ), 4.34 (s, -CH 2- ), 4.93 (dd, J = 2, 8 Hz, C 3 -H ), 5.21 C. d, J = 2Hz, C 4 -H), 7.42 (s, S Y H), 8.97 (s, NH), '9-40 (d, J = 8Hz, NH), 12-93 (s, NH)
参考例.40 Reference Example.40
D - 2 - ( 4一ェチ /一 2 , 3 -ジ才キソー 1一ピベラジノカノレボキ サミ ド） - 2 -フエニル酢酸 0.489の塩化メ.チレン 1 0 W溶液に、永 冷下ト リメチルシリ クロ リ ド 0.18 ， ト リェチ ァミ ン 0.1 7 を 加え、 室温で 30分間かきまぜる。 つ で - 2 5〜― 20でに冷却し、 DMF 0.1 2 ， ジホスゲン 0.1 を加え 2時間かきまぜた後、 -70 eC 冷却し、 トリェチ ァミン 0.17 ， （ 3 H， 4 R )- 3— アミノー 4，メチルスルホ-ルー 2—ォキソァゼチジン 0.205 の D M A 3露 ί溶液とプロピレンオキサイ ド 2* とを加え、 1.5時間で室温ま で畀温する。 '減 S に瀵縮し、残渣をシリカゲ カラムで精製すると、 ( 3 B , 4E )- 3- Cl>- 2- ( 2—ェチ 一 2 ， 3—ジォキソー 1 -ピペラジノカルボキサミ ド）一 2—フエノキシァセトアミ ド〕一 4一 メチ スルホ-ル 2 ォキソァゼチジン 0.418タが得られる。 これ は参考例 14で得られる化^ ¾と、 3： B， NMEが一致する。 D-2-(4-1/1, 2, 3-dioxane 1-piberazinocanoleboxamide)-2-phenylphenylacetic acid 0.489 in methylene chloride 10 W solution, cool under permanent cooling Add 0.18 of trimethylsilyl chloride and 0.17 of trietiamin, and stir at room temperature for 30 minutes. Then, cool to -25 to -20, add DMF 0.12 and diphosgene 0.1 and stir for 2 hours. -70 e were C cooled, Toryechi Amin 0.17, (3 H, 4 R ) - 3- amino-4, Mechirusuruho - DMA 3 dew Lou 2 Okisoazechijin 0.205 I solution and propylene oxa Lee de 2 * were added and 1.5 hours Heat to room temperature with. (3B, 4E) -3-Cl> -2- (2-ethyl-1,2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamide) 1-42-phenoxyacetamide] 1-41 methsulfol 2-oxoazetidine 0.418 is obtained. This is consistent with the formula obtained in Reference Example 14 and 3: B, NME.
参考例 41 Reference Example 41
DMF 0.122タの 化メチレン 5 »溶液に、 一 10¾でジホスゲン DMF 0.122 TA in methylene chloride 5 »solution
0.10 Wを加え、 室温で 30分間かきまぜる。つ で、 70eCに冷却 し、 2—（ 2—クロロアセトァミ ドチアゾー ， 4 ィ ）一 2 -メ ト キシィミノ薛酸 0.427 とトリ工チ; ^アミン 0.1-79を含む 化メチ ン溶液 10露を滴下し、 一 25〜一 2 O'Cで 2時間かきまぜる。 Siれ ¾：- T 0 ·0に冷却し、 トリェチ ァミン 0.17 , ( 3 E . 4 R ) ^ 3 -ァミノ - 4"メチ スルホ - " 2—ォキソァゼチジン 0.229 の PMA 溶液，プロビレンォキサイ ド 2s^を順次加え、 1-5時間で室 温ま'で畀温する。減圧下に瀵縮し、残渣をシリカゲ カラムで精製する と、 （ 3E， ：：R )-" 3—〔 2- ( 2-クロロァセトァミドチアゾ， Add 0.10 W and stir at room temperature for 30 minutes. One is cooled to 70 e C, 2- (2- Kuroroasetami Dochiazo, 4 I) one 2 - main DOO Kishiimino薛酸0.427 and tri Engineering Ji; ^ dropwise methylol down solution 10 dew containing amine 0.1-79 And stir with 1 25-1 2 O'C for 2 hours. Si ¾: cooled to -T 0 · 0, and trietamine 0.17, (3E.4R) ^ 3-amino-3 "methylsulfo-" 2-oxoazetidine 0.229 in PMA solution, provenoxide 2s ^ And warm to room temperature in 1-5 hours. After concentrating under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column to give (3E, :: R)-"3- [2- (2- (2-chloroacetoamide thiazo,
4ーィ ）， 2ーメ トキシイミノアセトアミ ド〕 4一メチ ス ホ  4-), 2-methoxyiminoacetamide] 4-
2-ォキソァゼチジン 0.415 が得られる。 れは参考例 15 で得られる化合物 (シン異 体）に、 I R , NM IIが一致する。  0.415 of 2-oxozetidine is obtained. This corresponds to the compound (syn variant) obtained in Reference Example 15 in terms of IR and NMII.
参考例 42 -Reference Example 42-
( 3 S , 4 S ) - 4 -ァセトキシ 3 - ト リチ ァ ミノー 2—ォキソ ァゼチジン 3ダのメタノ ル 3 溶液に、扉鑀亜铅 1.7ダを加え、 30分間加熱還流する。滅圧下に濃縮し薛酸ェチルを _て不溶物を炉去し、 泸液を铽圧下に潰縮する。残查をシリカゲルカラムで精製すると、 (3S .4R) -4ーメトキシー 3—トリチ ミノー 2—ォキソァゼチジン 0.912 カ ら ¾0 To a solution of (3S, 4S) -4-acetoxy-3-trimentia minnow 2-oxoazetidine 3da in methanol 3 Heat to reflux for 30 minutes. Concentrate under decompressed pressure, remove ethyl sulphate from the furnace, remove insoluble materials from the furnace, and crush the solution under reduced pressure. When the Zan查purified by silica gel column, (3S .4R) -4 Metokishi 3- Torichi plasminogen 2- Okisoazechijin 0.912 mosquito et ¾ 0
I B KBr cm1 ： 3270 , 3210 , 1772 , 1725 , 1097 IB KBr cm 1: 3270, 3210 , 1772, 1725, 1097
max  max
NME (CDCl,5 ,ppm):2.98(s , OC¾ )，3.01(d， J=9Hz , 皿）， 3.88(d, J=4Hz , C4一 H) , 4.08(dd, J=4 ,9Hz , Crr -H) , 6.6 0 ~ 8.0 5 ( m , arom H) さらに、 （ 3 S ， 4 S ：)体が得られる。 I R asNME (CDCl, 5, ppm) : 2.98 (s, OC¾), 3.01 (d, J = 9Hz, dish), 3.88 (d, J = 4Hz, C 4 one H), 4.08 (dd, J = 4, 9Hz , Crr -H), 6.60 to 8.05 (m, arom H) Further, (3S, 4S :) form is obtained. IR as
Figure imgf000069_0001
一1 : 3280 , 1760 , 1100 NM R ( CDC13 ,ppm)： 2.81(s , 0CH3) , 3.27(s， NH)，
Figure imgf000069_0001
One 1: 3280, 1760, 1100 NM R (CDC1 3, ppm): 2.81 (s, 0CH 3), 3.27 (s, NH),
3.95(s , Cs— H， C4~H) , 6.70~ 8.00(m， arom H) 参考例 43 3.95 (s, C s — H, C 4 ~ H), 6.70 ~ 8.00 (m, arom H) Reference example 43
( 3 S , 4 S ) — 4ーァセ トキシニ 3 —〔 2一 （ 2—クロロアセ トァ ミ ドチアゾ一； 一ィ ：） - 2—メ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕一 2 -ォキソァゼチジン （ シン異性体） 0.7 ^の DM F 4 W溶液に、氷冷下 1 5 ナトリゥムメチルス フィド水溶液 1.3 Wを加え、 室温で 2時間 かきまぜる。 酢酸ェチ〃と水を加え、 有機層をと]?、水 後瀵縮し、残 渣をシリカゲルカラムで精製（CHClz ： AcOEt IMeOH= 7 ： 7 ： 1 ) すると、 （ 3 R . 4 S ) — 4 ーメチ チオ一 3 —〔 2— （ 2 -メチ チ オアセ トアミ ドチアゾールー 4 -ィ ）一 2 -メ トキシイ ミノアセ トァ ミド〕一 2—ォキソァゼチジン 0.3 7 7 が得られる。 c l: 3240,8190 , 1752 , 1655 ,1548, 1290 , 1042 max (3 S, 4 S) — 4-acetoxini 3 — [2- (2-chloroacetamidothiazoi; 1 :)-2-methoxyminoacetamide]-1 -oxoxazetidine (syn isomer) 0.7 ^ Add 1.3 W of a 15% aqueous sodium methyl sulfide solution to 4 W of DMF under ice-cooling, and stir at room temperature for 2 hours. After addition of ethyl acetate and water, the organic layer was concentrated. After condensing with water, the residue was purified by a silica gel column (CHClz: AcOEt IMeOH = 7: 7: 1), yielding (3R.4S) — 4-Methylthio-13— [2- (2-Methylthioacetamidothiazol-4-y) -12-Methoxyiminoacetamide] -12-oxoazetidine 0.377 7 is obtained. c l : 3240,8190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042 max
NMR(DMS0-d6 , ppm)： 2.17 ( s , SCH3) , 3.37(s , 一 CHs—）， 3.90(s , 0CH3) , .67(d,J=2Hz, G4-H) ,4.71(dd, J=2, 8¾ C3-H) , 7.36s¾^) , 8.77 (s， 皿 ) , 9.33 ( d , ~ 6S― NMR (DMS0-d6, ppm) : 2.17 (s, SCH 3), 3.37 (s, one CHs-), 3.90 (s, 0CH 3), .67 (d, J = 2Hz, G4-H), 4.71 ( dd, J = 2, 8¾ C 3 -H), 7.36s¾ ^), 8.77 (s, plate), 9.33 (d, ~ 6S―
J=8Hz , 皿）， 12.56(s , NH)  J = 8Hz, dish), 12.56 (s, NH)
参考例 44 Reference example 44
C 3 S , 4 S ) - 4 -ァセトキシー 3—トリチ ァミノー 2—ォキソ ァゼチジン 3.0 のメタノール 50露溶液に、氷冷下、 アジ化ナト リゥ ム 0.65 の水 5 W溶液を加え、 40〜5 O'Cで 2時間かきまぜる。溶 媒を弒圧下に留去し、 薛酸ェチ を加え、水 後、湲縮し、 シリカゲ カラムで精製すると（ 3 S , 4 B )— 4一アジドー 3 トリチ ァミノ  C 3 S, 4 S) -4- 4-Acetoxy 3-trithiamino 2 2-oxoazetidine 3.0 A solution of sodium azide 0.65 in water 5W under ice-cooling was added to a 50-dew solution of methanol, and 40 to 5 O 'was added. Stir with C for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, sulfonic acid is added, water is added, the solution is reduced, and purified by a silica gel column to give (3S, 4B) -4-1-azido-3-trithiamino.
- 2—ォキ、ノアゼチジン 1·01 が得られ^ >。 -2-Oki, Noazetidine 1.1 is obtained ^>.
I E iaf1 : 3815 ,2102.1775 ,1765 , 1255 IE iaf 1 : 3815, 2102.1775, 1765, 1255
NMR (CDCls ,ppm): 2,82(d, J=10Hz. NH) , 4.07-4,40NMR (CDCl s , ppm): 2,82 (d, J = 10Hz. NH), 4.07-4,40
(m, C3 H, C4 H)， 6.48(s , 皿）， 6.95~7,50(m, (m, C 3 H, C 4 H), 6.48 (s, dish), 6.95 ~ 7,50 (m,
arom H)  arom H)
さらに、 （ 3 S , 4 S；)侔 1·52 が得られる。
Figure imgf000070_0001
Furthermore, (3S, 4S;) 侔 1 · 52 is obtained.
Figure imgf000070_0001
NM R (CDCl^ ,ppm)： 2.9S(s , NH) , 3 -98(s , es^H ， NM R (CDCl ^, ppm): 2.9S (s, NH), 3 -98 (s, e s ^ H,
C4，： B) , 6.92(s , 皿）， 7.00-T.57(m, arom H) C 4,: B), 6.92 (s, dish), 7.00-T.57 (m, arom H)
参考例 45 Reference example 45
( 3 S , 4 R )— 4一アジドー 3 トリチルァミノー 2—ォキソァゼ チジン 0.45 のァセトン 4露溶液に、永冷下、 p -ト エンス ホン 酸モノハイドレート 0.255ダを加え室温で 1時間かきまぜる。 溶媒を 留去し、結晶をエーテ で 取すると、 （ S S , 4ϋ )- 3 -アミ ノー 4-アジドー 2—ォキソァゼチジンのトシ Λ ¾ 0.33 が得られる《 I as 1 : 3125 , 2870 ,2130 ,1788.1768 , (3S, 4R) —4-Azido-3 tritylamino2 2-oxazetidine 0.45 of acetone in a solution of 4 dew, add p-toensphonic acid monohydrate 0.255 da under permanent cooling and stir at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off, and the crystals are collected with ether to give (SS, 4ϋ) -3-amino-4-azido-2-oxazetidine toshi¾ 0.33 << I as 1: 3125, 2870, 2130, 1788.1768,
1200， 1138，1125  1200, 1138, 1125
参考例 46 Reference Example 46
C PI ( 3 S , 4 S )— 4一アジドー トリチルァミノ— 2 -ォキソァゼ チジン 1·39のァセトン 15 W溶液に、 ρー ト ェンスルホン駿モノハ ィドレ，ト 0.736タを加え、 参考例 45と同様に処理す—ると、 （ 3S , 4 S )一 3—ァミノ— 4一アジド 2-ォキソァゼチジンのトシ ^ 0.886 が得られる。 C PI (3S, 4S) —4-Azidotritylamino-2-oxazetidine 1.39 Acetone 15W solution of ρ-Thensulfone monohydrate, 0.736, and treated in the same manner as in Reference Example 45— This gives the (3S, 4S) -13-amino-4-1-azide 2-oxoazetidine toshi ^ 0.886.
I Ε " ci"1 ： 3070 , 2110 , 1778 , 1762 , 1195 , I Ε "ci" 1 : 3070, 2110, 1778, 1762, 1195,
1122， 1030,1010  1122, 1030,1010
参考例 47.  Reference Example 47.
D— 2— （ 4-ェチルー 2 , 3 - ^ォキソ- 1ービベラジノカ ボキ サミ下） - 2—チェ- 1酢酸 0.565 の槿化メチレン 20露懸鬵液に 冷下、 ト リメチルシリ クロリ ド 0.189 とトリエチ アミン 0.176タとを加え、 室温で 30分間かきまぜてから、 一 25〜- - 20 eCに冷却し、 これに DM F 0.1219 ,ジホスゲン 0;104 を加え、 同温 で 2時間かきまぜる。 一方、 C3 S , 4 S ).-· 3 '--アミノ -—4 - マ Jド— 2—ォキソァゼチジ のトシ- 0.409め塩化メチレン 15 W懸濁液に、 一 25〜一 20eCでビリジン 0.243 ,ブロビレンォキ シド を加え、 とれを先に調製した溶液に加え、 O'Cで 1時間がきま ぜる。塩化メチレンを留去し、残留物をシリ力ゲルカラムで精製すると ( 3 S , 4 S ) - 4ーァジドー 3一 〔 D - 2一- ( 4 -ェチ 二 2 , 3一 ジォキソー 1一-ピペラジノカ ボキサミ ド）一 2—チェ-ルァセトアミ ド〕ー-2—ォキソァゼチジン 0.5469が得られる。 D—2— (Under 4-ethyl-2-, 3-oxo-1-1-biverazinokabomi)-2-Che-1-acetic acid 0.565 in Genesium 20 and cooling to a suspension, trimethylsilyl chloride 0.189 and triethiamine 0.176 data were added and after stirring 30 minutes at room temperature, one 25～- - 20 and cooled to e C, this DM F 0.1219, diphosgene 0; 104 was added and stirred 2 hours at the same temperature. Meanwhile, C3 S, 4 S) .- · 3 '- amino --4 - Ma J de - Cities 2 Okisoazechiji - to 0.409 because methylene chloride 15 W suspensions, viridin one 25-1 20 e C Add 0.243, brovirenoxide, add the residue to the previously prepared solution, and mix with O'C for 1 hour. The methylene chloride was distilled off, and the residue was purified with a silica gel column. (3S, 4S) -4-azidone 3- (D-2-1- (4-ethyl-2-2,3-1 dioxo-1-1-piperazinokaboxami) De) -1-2-acetamide] -2-oxoazetidine 0.5469 is obtained.
I E f c  I E f c
max L .: 3270 ,2100 , 1781 , 1708 , 1670 ,max L .: 3270, 2100, 1781, 1708, 1670,
1500 1500
NMH (DMSO-d6 ,ppm): 1.09(t， J=7Hz , CH^ ) , 3,39 NMH (DMSO-d 6 , ppm): 1.09 (t, J = 7Hz, CH ^), 3,39
( J=7Hz , -CH2- ) , 3.46 -〜 3-68(m 一 C -)，3,84~ 4 -04(m, 一 C¾一）， 4 ,-59(dd , J— 2 , 7Hz , C3-H) ,5.08(J = 7Hz, -CH 2- ), 3.46-~ 3-68 (m-C-), 3,84 ~ 4 -04 (m, one C¾ one), 4, -59 (dd, J—2, 7 Hz, C 3 -H), 5.08
(d, J=2Hz , C4-H) , 5.74(d, J=7Hz , -( H" ) , 6 ·94~ 7,54(m, arorn H) , 9.02(s , 皿）， 9 ,24(d, J=7Hz , NH) , 9.70(d, J=7Hz , NH) (d, J = 2Hz, C 4 -H), 5.74 (d, J = 7Hz, - (H "), 6 · 94 ~ 7,54 (m, arorn H), 9.02 (s, dish), 9, 24 (d, J = 7Hz, NH), 9.70 (d, J = 7Hz, NH)
参考例 48 Reference Example 48
D - 2 - ( 4 -ェチ ー 2 , 3 ^-ジォキソ，- 1 -ピペラジノ ボキ サミ ド）， 2—チェ- 薛駿 0.475 の^化メチレン 1 5 懸濁^に 氷冷下、 トリ チノレシリ クロリド 0.1 7 3 f , トリェチ〃ァミ  D-2-(4-ethyl-2,3 ^ -dioxo, -1 -piperazino boxymid), 2-Che-Xunshun 0.575 methylene chloride suspension 15 0.1 7 3 f, Trietzami
0.1 6 1 f を加え室温で 3 0分間かきまぜてから、 一 25'Gに し、 これに D M F 0.1 1 6 ， ^ホスゲン 0.0 9 5 *を加え、 同温度" ^ 2時 間かきまぜる。ついで、 7.0 冷却後、 ピリジン 0.2 2 2 ，（3S， 4 R )— 3 -ァミノ - 4一アジドー 2 —ォキソァゼチ のトシ 提 0.38 ^よ ブロピ ンォキシド 2 Wを頓次加え、かきまぜたがら、 1時間で O'Cまで昇温する。 さらに 0¾で 1時間かきまぜてから、壌化 メチレンを留去し、残留物をシリカゲ カラムで精製すると、 （ 3 S , Add 0.161 f, stir at room temperature for 30 minutes, make it to 25'G, add DMF 0.116, ^ phosgene 0.095 *, and stir at the same temperature for "^ 2 hours. After cooling, pyridine 0.22 2, (3S, 4R) —3-Amino-4-1-azido 2 —Oxoazeti is added 0.38 ^ Bropine oxide 2W is added all at once, and stirring is continued until O'C in 1 hour. The mixture was further stirred at 0¾ for 1 hour, methylene iodide was distilled off, and the residue was purified on a silica gel column to give (3S,
4—アジドー 3—〔 2 - ( 4—ェチルー 2 ， 3—ジォキソ 1 -ピペラジ 力ノレボキサミ ド） - 2—チェ- ァセトアミ ド〕一 2—ォ キソァゼチジン 0.3 3 7 が得られる。  4-Azido 3- [2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1-piperazi-forceboxamide) -2--2-cheacetamido] -1-oxoazetidine 0.337 is obtained.
I R " 5 m?axΓ 一1： 3270 , 2105， 1778， 1710 , 1672 , ? One IR "5 m ax Γ 1: 3270, 2105, 1778, 1710, 1672,
1502  1502
NM B (DMS0— dg ,ppm)： l-09(t , J=7Hz , CH3) , 3.30 ~ δ .68(m, 一 C 一）， 3.40(q, J=7Hz , —C 一）， 3.77〜 4-05(m, -CH2-) , 5 - 02- 5.40(m, C3-H f C4-H) , NMB (DMS0—dg, ppm): l-09 (t, J = 7 Hz, CH 3 ), 3.30 to δ.68 (m, one C-one), 3.40 (q, J = 7 Hz, —C one), 3.77〜 4-05 (m, -CH 2- ), 5-02- 5.40 (m, C 3 -H f C 4 -H),
5.85(d, J=8Hz, "pH_ ) , 6.93~7.52(m， arom H ) , 9.03(s , NH) , 9.42(d, J=8Hz , 皿）， 9.80( d, J=8Hz , NH) 参考例 49 5.85 (d, J = 8Hz, "p H_), 6.93 ~ 7.52 (m, arom H), 9.03 (s, NH), 9.42 (d, J = 8Hz, dish), 9.80 (d, (J = 8Hz, NH) Reference example 49
DMF 0.127 の塩化 チレン 5*溶液に、 一 10eCでジホスゲン 0.1 0 4»を加え、 室温で 3 0分間かきまぜ、 これに、 一 7 0'Cで 2 - ( 2—クロロアセトアミ ドチアゾー 一 4一ィル）一 2—メ トキシィミ ノ酷酸 0.48 3 とトリエチ〃アミン 0.1 7 6ダを含む塩化メチレン 15»溶液を加え、 — 25¾で 2時間かきまぜる。 一 70'Cに冷却し、 ト リェチ /1/ァミン 0.352 ， （ 3 S , 4 S - 3ーァミノー 4一アジ ドー 2—ォキソァゼチジンのト ^/^ 0.40 およびブロビレン才キシ ド 2»；を加え、 かきまぜ がら、 1時間で室温に昇温する。 1時閬永冷 後、析出する結晶を 取すると、 （ 3 S ， 4 S ) 4 アジド -3 〔2 - ( 2一クロロアセトアミ ドチアゾ—ルー 4 ィ ）一 2，メ トキシィ ミノァセトアミ ド〕 " 2—ォキソァゼチジン 0.3 83 :^得られる。 Chloride styrene 5 * solution of DMF 0.127, one 10 e C with diphosgene 0.1 0 4 »added, stirred for 30 minutes at room temperature, the two in one 7 0'C - (2- chloro-acetamidine Dochiazo one 4 Add a solution of methylene chloride containing 15-methylene chloride (0.48 3) and triethylamine (0.176), and stir the mixture at —25 2 for 2 hours. Cool to 70'C and add Trieti / 1 / Amin 0.352, (3S, 4S-3-Amino 4-Azido 2-oxoxazetidine to ^ / ^ 0.40 and Brovirene pentoxide 2 »; stir Then, the temperature was raised to room temperature in 1 hour, and after 1 hour of permanent cooling, the precipitated crystals were collected to obtain (3S, 4S) 4 azide-3 [2- (2-1-chloroacetamidothiazolo- 4-ethyl). ) 1,2, methoxyminoacetamide] "2-oxoazetidine 0.383: ^ obtained.
Ι ν KBr ο 1： 3265 , 2110 , 1755 , 1678 , 1545 Ι ν KBr ο 1 : 3265, 2110, 1755, 1678, 1545
max  max
N M B (DMSO-d6 r pm)： 3.90(s, 0CH3> , 4.35(s , C¾- ， :70(dd, J-2 , 8Hz , C3~H) , 5.13(d , J=2Hz , C4-H) , 7.45 (s , S^H ) , 9.13(s, NH) , 9.44(d, J=8Hz,NH) 参考例 50 - NMB (DMSO-d 6 r pm ): 3.90 (s, 0CH 3>, 4.35 (s, C¾-,: 70 (dd, J-2, 8Hz, C 3 ~ H), 5.13 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 7.45 (s, S ^ H ), 9.13 (s, NH), 9.44 (d, J = 8 Hz, NH) Reference example 50-
( 3 S , 4 S ) - 3 -ァミノ - 4一アジドー 2 ，ォキソァゼチジンの トシ ¾0.4 0 f に対し、 参考例 49と同檨に処理すると（ 3S，4R) - 4 アジド— 3—〔 2 （ 2—クロロアセトアミドチアゾール一 4 ィ ） - 2 メトキシィミノァセトアミ ド〕一 2 ォキソァゼチジン (3S, 4S) -3-Amino-4-azide-2, Toxin of oxozetidine ¾0.40 f, treated in the same manner as in Reference Example 49, (3S, 4R) -4 azide—3— [2 (2-Chloroacetamidothiazole-14-)-2-methoxyiminoacetamide] -1-oxoazetidine
0-3 75 が得られる。 0-3 75 is obtained.
I E ΚΒγ οί"1 ： 3260 , 2110 , 1768 , 1670 , 1540 IE ΚΒγ οί " 1 : 3260, 2110, 1768, 1670, 1540
NM B (DMS0-d6 ,ppm)： 3.90(s, OC ) , 4.35 ( s , - C¾一）， NM B (DMS0-d6, ppm): 3.90 (s, OC), 4.35 (s, -C¾1),
- R£A  -R £ A
ΟΜΡΙ S ΟΜΡΙ S
5- 18-5. 0 (m, C3 ¾- H) , 7.34", 丫 ）， 9-07 5- 18-5. 0 (m, C 3 ¾- H), 7.34 ",丫), 9-07
(s , NH)，： 9，59(d， J=8Hz, NH) 参考例 51 (s, NH) ,: 9, 59 (d, J = 8 Hz, NH) Reference Example 51
( 3 S 4 S ) 4—ァセトキシー 3 ト リチ ァミノ - 2一ォキソ ァゼチジン 4.24タのメタノ， 3 Οι ^溶液に.、氷冷下、 15$ナトリ ゥムメチ ス クイ ド水溶液 8.64Bを加え、 室温で 1時間かきまぜる。 溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチ に溶かし、 水洗する。 醉酸.ェチルを 留去、残挈救を リ力ゲ カラムで精製すると :（ 3 B , 4 S )— 4ーメ チ チオ一 3—十 Vチルァミノ 2 ォキソァゼチジン ( A ) 1.439 と:（ 3 R， 4 E ) - 4 メチ チオ一 3—トリチ ァミノ-一 2-—ォキソ ァゼチジン（ B ) 1.62 が得られる。 ( A )  (3 S 4 S) 4-Acetoxy 3 tritamino-2-oxoazetidine 4.24 To a solution of methano in 3Ο ^ ^., Under ice-cooling, add 8.64B of 15 $ sodium methoxide solution and add 1 at room temperature. Stir for hours. After evaporating the solvent, dissolve the residue in ethyl acetate and wash with water. The ethyl alcohol was distilled off, and the residue was purified using a column. (3B, 4S) —4-Methylthio-3-10V T-ylamino-2-oxoazetidine (A) 1.439 and: (3R , 4E) -4 Methylthio-3-trithiamino-1-oxo-azetidine (B) 1.62 is obtained. (A)
I -B fJB£ csT1 : 3275， 1750 I -B fJ B £ csT 1 : 3275, 1750
max  max
N M B. (CDC1S , ppm)： 1.65(s , C¾ ) , 3 *0Q(broad s , NH)， 4.03-4.20 (m, , C4-H)， 7.01(s， 皿）， 6 ^80 〜 NM B. (CDC1 S, ppm) : 1.65 (s, C¾), 3 * 0Q (broad s, NH), 4.03-4.20 (m,, C 4 -H), 7.01 (s, dish), 6 ^ 80 ~
7-90 ( m , arom H) ( BO 7-90 (m, arom H) (BO
I R ^KBr ea-l : 3260 , 1752 I R ^ KBr ea-l: 3260, 1752
max  max
NMR(CDCl3,ppm)： .1.73(s , CH^) , .2.98(d , J=8Hz , NH) , .15(d, J=5Hz , C4-H) , 4，26(dd, J=5, 8Hz , NMR (CDCl 3 , ppm): 1.73 (s, CH ^), 2.98 (d, J = 8 Hz, NH), .15 (d, J = 5 Hz, C 4 -H), 4 , 26 (dd, J = 5, 8Hz,
•C3-H) , 6r83(s , NH) , 7.00~7>80(m, arom H) 参考例 52 • C 3 -H), 6r83 ( s, NH), 7.00 ~ 7> 80 (m, arom H) Reference Example 52
- ( 3 R , 4 S- )— 4ーメチ チオ一 3—ト-リチ ァミノー 2—ォキソ ァゼチジン 0.9 の.ァセ ト ン.5»溶液に、 p一ト Vエンス ホン駿モノ ハイドレ.，ト 0.503 .を加え、参考例 45と同様に処理すると、（3B,  -(3 R, 4 S-) — 4-Methylthio-13-trithiaminomin 2-oxoazetidine 0.9 in acetone. And then processed in the same way as in Reference Example 45, (3B,
OMPI 4 S )— 3一アミノー 4ーメチ チオ一 2—ォキソァゼチジンのト ル 塩 0.69 が得られる。 OMPI 4 S)-3-amino-4-methylthio-2-oxozetidine, 0.69, is obtained.
I R fKBr cm 1： 3100〜 2900 .1798 , 1770 , 1755 , IR f KBr cm 1: 3100~ 2900 .1798, 1770, 1755,
max  max
1190， 1165， 1120  1190, 1165, 1120
参考例 53  Reference Example 53
D M F 0.228 の氇化メチレン 5 »溶液に、 - 1 0°Cでジホスゲン 0.187 を加え、 室温で 3 0分間かきまぜ、 これに- 7 0"C-C2 - ( 2—クロロアセ トア ミ ドチアゾ， " 4，ィ ） 2—メ トキシイ ミ ノ酢酸 0.80 f とトリエチルアミン 0.3 1 6 を含む壞化メチ ン 1 5 溶液を加え、 — 25¾で 2時間かきまぜる。 一 70'Cに冷却し、 トリ ェチルァミ ン 0.632 ^ , ( 3 R , 4 S ) 3，ァミノ— 4ーメチルチ 才一 2 ォキソァゼチジンのトシ ： gO 69 およびブロピレンヰキシ ド 2W¾加え、かきま ¾がら 1時間で O'Cに昇温する。 同温度で 2時 間かきまぜてから、 瀵縮し、 THFを加えて不溶 を泸去す 。炉液を 濃縮し、残留 をシリカゲ カラムで精製すると（ 3 B , 4 S )— §—- 〔 2 ( 2—クロロァセ トアミ ドチアゾー/ 4 -ィ〃） 2 -メ トキ シィ ミノァセ トアミ ド〕一 4ーメチ チ^ *一 2—ォキソァ *チジン  To a solution of DMF 0.228 in methylene diazide 5 », add diphosgene 0.187 at-10 ° C and stir at room temperature for 30 minutes. Then add -70" C-C2- (2-chloroacetamide thiazolo, "4, A) Add a solution of degraded methine 15 containing 0.80 f of 2-methoxyiminoacetic acid and 0.316 of triethylamine, and stir at -25¾ for 2 hours. Cool to 70'C and add triethylamine 0.632 ^, (3R, 4S) 3, amino-4-methylthi-2 oxoazetidine: add gO69 and propylenoxide 2W¾ and add O2 for 1 hour. Heat to 'C. Stir at the same temperature for 2 hours, compress, add THF, and remove insolubles. The filtrate was concentrated and the residue was purified on a silica gel column. (3B, 4S)-§--[2- (2-chloroacetamide dotazoose / 4-〃) 2 -methoxyminoacetamide]-4-meth J ^ * one 2-oxoa * thijin
0.4 6 1 が得られる。  0.4 6 1 is obtained.
I R.z ^ maxT est-1 ： 3255， 1758， 1670 , 1540， 1270， I Rz ^ max T est -1 : 3255, 1758, 1670, 1540, 1270,
1040 1040
M B (DMSO-d6 ,ppm)： 2.14(s， CH3) , 3 -90(s , 0CH5) , 4.35(s, -CH2-) , 4.57-4.90 (m, C3-H, C4-H) , 7-40 (s , ) , 8.80(s , NH) , 9.37(d , J=9Hz , NH) , MB (DMSO-d 6 , ppm): 2.14 (s, CH 3 ), 3-90 (s, 0CH 5 ), 4.35 (s, -CH 2- ), 4.57-4.90 (m, C 3 -H, C 4 -H), 7-40 (s,), 8.80 (s, NH), 9.37 (d, J = 9Hz, NH),
12.88(broad s , NH)  12.88 (broad s, NH)
参考例 54 Reference example 54
Οϊ.ίΡΙ D 2 - ( 4一 チル 2 , 3 -ジォキソ一 1 ピベラジノカルボキ サミド） 2—チエ- 薛酸 0.552 の塩化メチレン 1 5露懸濁液に 永冷下、 ト リメチノレシリルク口リ ド 0.20 ， ト リェチ ァミン 0.187 9とを加え、 室温で 3 0分間かきまぜる。 つ で、 ― 25'Cに冷却後、 Οϊ.ίΡΙ D 2-(4-1, 2, 3-dioxo-1 piberazinocarboxamide) 2-thiene-sulphonic acid 0.552 in methylene chloride 1 5 Add 0.20 and Tritamine 0.1879 and stir at room temperature for 30 minutes. Then, after cooling to 25'C,
DMF 0.1 35 ，ジホスゲン 0.1 1»を加え、 同温度で 2時閬かきま ぜてから、 一 7 O'Cに冷却し、 ビリジン 0.258 ， （ 3 R , 4 S )— 3 アミノー 4—メチ チオ一 2—ォキソァゼチジンのトシル 0.426 ' およびプロピレンォキ ド 2*を順次加える。 かきまぜたがら、 30 分で 0¾まで昇温し、 さらに同温度で 1時間かきまぜる。滤圧下に濃縮 し、残留物をシリカゲ カラムで精製すると（ 3 B ， 4 S )—3 -〔 2 一（ 4 -ェチルー 2 3—ジォキソ一 1ーピベラジノカ ボキサミ ド） 一 2—チェ-ルァセトアミ ド〕一 2 -ォキソァゼチジン 0.3 08 ^が得 られる。  Add 0.135 DMF and 0.11 »diphosgene, stir at the same temperature for 2 hours, cool to 17 O'C, and cool down to pyridine 0.258, (3R, 4S) -3 amino-4-methylthiothiol. Add 2-oxoazetidine tosyl 0.426 'and propylene oxide 2 * sequentially. While stirring, raise the temperature to 0¾ in 30 minutes, and then stir for 1 hour at the same temperature. After concentrating under reduced pressure and purifying the residue with a silica gel column, (3B, 4S) -3- [2- (4- (ethyl) 23-dioxo1-1-piverazinocaboxamide) -12-chloroacetoamide] 1- 2-Oxozetidine 0.3 08 ^ is obtained.
I . P 5 m?aίx c^"1 : 3270 1768 , 1710 , 1670 , 1502 , I. P 5 m? Aίx c ^ " 1 : 3270 1768, 1710, 1670, 1502,
1182  1182
参考例 55 Reference Example 55
( 3 S , 4 S )— 4ーァセトキシー 3—トリチ ァミノー 2—ォキソ ァゼチジン 5.0 のメタノー 1 0 0露溶液に、永冷下、 チォフエノー ル と 1 N-水酸化ナトリウム水溶液 15.5« とを： ¾Jえ、 同 で  (3S, 4S) —4-Acetoxy-3-trithiaminon 2-oxoazetidine 5.0 To a solution of 5.0 in methanol, under constant cooling, add thiophenol and 1N-aqueous sodium hydroxide solution 15.5 «under the following conditions: Same
20分閬、 さらに室温で 50分間かきまぜる。析出する結晶を炉取する と（ 3 R , 4 E )— 4一フエ- チオ一 3—トリチルァミノー 2—ォキ ソァゼチジン（ A ) 2.35タが得られる。 泸液を濃籲し、残留 ¾を酷駿 Stir for 20 minutes, then at room temperature for 50 minutes. When the precipitated crystals are filtered off, (3R, 4E) -4-1,3-phenyl-3-tritylamino 2-oxoxazetidine (A) 2.35 is obtained. Concentrates the solution and sharpens the remaining amount
ェチルに溶かし、 水 後、濃縮、残留物をシリカゲルカラムで精製する と（ 3 R · 4 S )化合物（ B ) 2.65 fが得られる。 The residue was dissolved in ethyl acetate, concentrated in water, concentrated, and the residue was purified on a silica gel column to give (3R / 4S) compound (B) 2.65 f.
( A ) (A)
, cim l I B KBr c^l : 3290 , 1755. 1725 , cim l IB KBr c ^ l: 3290, 1755. 1725
max  max
NMR (CDCl^ .ppm)： 3.10(d, J=8Hz , NH) , - 8— 4.83 (m, C3-H, C -H) ,6 - 08(s , NH) . 7.17-7 - 65 (m , aromH) ( B ) NMR (CDCl ^ .ppm):. 3.10 (d, J = 8Hz, NH), - 8- 4.83 (m, C 3 -H, C -H), 6 - 08 (s, NH) 7.17-7 - 65 (m, aromH) (B)
5 I E fKBr caT1 3300-3220 , 1755 5 IE f KBr caT 1 3300-3220, 1755
max  max
N E (CDCI3 ,ppm)： 2.87(d, J=8Hz , NH) , 4.00(dd, J =2 , 9Hz , C3— H) , 4.37(d， J=2Hz， C4-H) , 6， 52 (s, NH) , 7.10-7 -70 (m, arom H) 参考例 56 NE (CDCI3, ppm): 2.87 (d, J = 8Hz, NH), 4.00 (dd, J = 2, 9Hz, C 3 - H), 4.37 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 6, 52 (s, NH), 7.10-7 -70 (m, arom H) Reference example 56
10 ( 3 R , 4 R ) ~4 -スェ- チオ:" 3， ト リチ ァミノー 2 ォキ yァゼチジン 1.5 のァセ ト ン 20 W懸濁液に、氷冷下、 p ト エン ホン酸モノハイドレー ト 0.7- 2 を加え、 参考例 45と同様に処理 する 、 ( 3 B , 4 R )— 3—アミノー 4一フエ-ルチオ- 2—ォキソ ァゼチジンのト^; が得られる。 5 l -R v ΚΒγ «Γ1： 3090 , 2850 , 2740 , 1780 , 1205 , 10 (3 R, 4 R) ~ 4-S-thio: "3, trithiamine 2 oxyazetidine 1.5 in acetone in 20 W suspension, ice-cooled p-tohenic acid monohydrate 0.7-2 is added, and the mixture is treated in the same manner as in Reference Example 45 to obtain (3B, 4R) -3-amino-4-1-phenylthio-2-oxoazetidine. 5 l-R v ΚΒγ «Γ 1 : 3090, 2850, 2740, 1780, 1205,
- max  -max
1175 , 1118 参考例 5  1175, 1118 Reference example 5
( a B , S ) - 一フエ- チ^ 3—ト リチルァミノー 2 -才キ ソァゼ ジン 2«659のァセ ト ン 20 W溶液に、 氷冷下、 p - トルエン 0 ス ホン酸モノハイドレ-ト 1.27 を加え、 参考例 45と同様に処理 すると、 （ 3 R ， 4 S )— 3—アミノー 4一フエ-ルチ^一 2—ォキ y ァゼチジンのトシ ^1.9 が得られる。  (a B, S)-1 ^ ^ ^-tritylamine 2-year old oxazedin 2 «659 in acetonitrile 20 W solution, under ice-cooling, p-toluene 0 monohydrate of sulfonic acid 1.27 And treated in the same manner as in Reference Example 45, to obtain (3R, 4S) -3-amino-4-1-ferti ^ -12-oxoyazetidine toshi ^ 1.9.
I R zKBr ag-l ： 3240 , 3140 , 3050 , 2980 , 2920 ,  I R zKBr ag-l: 3240, 3140, 3050, 2980, 2920,
max  max
1807 , 1210 , 1200 , 1168 , 1128 1807, 1210, 1200, 1168, 1128
5 参考例 58 . OMPI D M F 0.1 9 ジホスゲン 0.1 561^ （ 3 R， 4 S )— 3—アミ ノー 4 -フエ-ルチオ一 2—ォキソァゼチジンのトシル塩 0.73 2 ぉ よびプロピレンォキシド 2 Wを用 、 参考例 49と同様の処理を行 う と、 （ 3 R , 4 S )— 3—〔 2—（ 2 -クロロァセトブミ ドチアゾー 一 4 ィル）一 2，メ トキシィミノァセトアミド〕一 4 -フエ-/ uチォ 2 ォキソァゼチジン 0.649 fが得られる。 5 Reference Example 58. OMPI DMF 0.19 Diphosgene 0.1 561 ^ (3R, 4S) —Same treatment as in Reference Example 49, using tosyl salt of 0.74 2 ぉ and propylene oxide 2W of 3-amino 4- 4-phenylthio-1-oxazetidine To give (3R, 4S) —3— [2- (2-chloroacetobumidothiazolyl-14yl) -12, methoxyiminoacetamide] -14-fe- / uthio-2oxozetidine 0.649 f is obtained.
I E e l 3240 , 3170 , 3055 , 1752 , 1652 , IE e l 3240, 3170, 3055, 1752, 1652,
1535 1535
N R CDMS0-d6 ,ppm)： 3.90(s , CH5) , 4.37 s ,-CH2-) » NR CDMS0-d 6 , ppm): 3.90 (s, CH 5 ), 4.37 s, -CH 2- ) »
4*69(dd, J=2, 8Hz， C3-H) , 4.98(d, J=2Hz -Ή) , 4 * 69 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H), 4.98 (d, J = 2Hz -Ή),
S H  S H
7;34(s , ), 7.3 0〜7.60 ( m, arom H) , 9.04 7 ; 34 (s,), 7.3 0 to 7.60 (m, arom H), 9.04
(s, H) , 9.38(d, J=8Hz , NH) , 12.84(s , NH) 考例 59 - 2 ( 4 "ェチ ー 2 , 3 -ジォキソ《1 -ピペラジノカ ボキ サ ド） ， 2 フエ 1辭駿 0.575 ， トリ チルシリルク口リ ド 0.2 12 およびト リェチ ァミン 0.1 98 と ， ジ *スゲン 0.1 93 ，ピリジン 0.273 （ 3 B， 4 S ) - 3—ァミノ - 4一フエ-ルチオ 2ーォキソァゼチジンのトシル: ¾ 0.55 ^および プロ!^ γンォキシド 2 Wとを用 、 参考例 54と同様 < 処理を行 ¾うと ( 3 R » 4 S ) - 3—〔 2—- ( 4ー工チ ー 2 , 3 ジォキソー 1 ピ ヲジノカ ボキサミ ド）一- 2 7ェニ ァセトアミ ド〕 4一フエ- チオ一.2—ォキソァゼチジン 0· 69 6 fが得られる。 I R ^ m i «s ' 3270 , 1772 , 1710 , 1670 , 1502 (s, H), 9.38 (d, J = 8Hz, NH), 12.84 (s, NH) Example 59-2 (4 "ethi 2,3-dioxo << 1-piperazinoca boxad), 2 fue 1 dichun 0.575, tritylsilyl lucide 0.212 and triethylamine 0.198, di * gen 0.193, pyridine 0.273 (3B, 4S) -3-3-amino-4- 4-thio-thioxo Zetidine tosyl: ¾ 0.55 ^ and pro! ^ Using γ-noxide 2 W, the same as in Reference Example 54 <When processing was performed (3 R »4 S)-3-[2--(4- -2,3 dioxo- 1-pidinocaboxamide) -27-en-aceto-amide] 4-fluoro-1.2-oxo-azetidine 0 · 696 f is obtained IR ^ mi «s' 3270, 1772, 1710 , 1670, 1502
参考例 60 Reference Example 60
D— 2—（ 4ーェチ ー 2 , 3 -ジ才キソ 1 ピぺラジノカ ボ D—2— (4, 2, 3
f OMPI サミ ド）一 2 チェ二 酷酸 0.9 769 ， ト リェチルァミン 0.3 04 ^ の塩化メチレン 20 W溶液に、粉末化した五塩化リ ン 0.625 を永冷 下に加え、 同温度で 1時間かきまぜる。 減圧下に濃縮し、 残留物を n - へキサンで洗浄したのち、 TH Fを加え不溶物を泸去する。 この 液を ( 3 H , 4 R )— 3—アミノー 4ーメチルチオ一 2—ォキソァゼチジン の p—ト エンス /1ホン酸 0.9 1 3タ ， ト リェチ アミン 0.9 1 0 の THF 1'5»溶液に、永冷下に加える。 室温で 1時間かきまぜたのち、 反応液を泸過し、泸液を濃縮、残留物をシリ力ゲ 力ラムク マトで精 製すると（ 3 ΙΪ , 4 E ) - 3 - C D - 2 - ( 4 -ェチ 一 2 , 8ージォ キソー 1ービペラジノカ ボキサミ ド）一 2—チェ二ルァセトアミ ド〕 一 4ーメチルチオ一 2—ォキソァゼチジン 0-9 60 が得られる。 f OMPI (Sumide) 1) Powdered phosphorus pentachloride (0.625) is added to a 20-W solution of methylene chloride (0.9769) and triethylamine (0.304) in methylene chloride under permanent cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. After concentrating under reduced pressure, the residue is washed with n-hexane, and THF is added to remove insolubles. This solution was added to a solution of (3H, 4R)-3-amino-4-methylthio-l-oxoxazetidine in p-toence / 1.13-hononic acid 0.913ta and triethylamine 0.910 in THF 1'5 ». Add under cooling. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction solution is filtered, the solution is concentrated, and the residue is purified with silica gel (3ΙΪ, 4E)-3-CD-2-(4- 1,2-dioxo-1,4-biperazinocaboxamide) -12-Chenylacetamide] -4-methylthio-12-oxoazetidine 0-960 is obtained.
E m1 ： 1760 , 1710 , 1673 , 1500 .1180 E m 1 : 1760, 1710, 1673, 1500 .1180
NMR (D SO-d^ ,ppm).* 1.10( t , J=4Hz , CH n) , 1- 73 NMR (D SO-d ^, ppm). * 1.10 (t, J = 4Hz, CH n), 1- 73
(s , SCH3) , 3.53(m, 一 CH 2- 4 , 00(m , -C ")， 4,83 (s, SCH 3), 3.53 (m, one CH 2 - 4, 00 (m , -C "), 4,83
(d， J=4Hz , C4一 H) , 5 30(dd， J=4,6Hz, C3-H) , (d, J = 4Hz, C 4 one H), 5 30 (dd, J = 4,6Hz, C 3 -H),
5.93(d , J=4Hz , 一 CH ）， 6.90-7.63(m, arom H) , 5.93 (d, J = 4Hz, one CH), 6.90-7.63 (m, arom H),
i  i
8.90(s . NH) , 9,36(d, J=6Hz , H) , 9.83(d, J= 4Hz. NH) 参考例 61  8.90 (s.NH), 9,36 (d, J = 6Hz, H), 9.83 (d, J = 4Hz. NH) Reference Example 61
2—（ 2—クロロアセ トアミ ドチアゾー - 4ーィ — 2—メ トキ ィミノ酔酸 0.833 ， トリェチルァミン 0.304 の ¾化メチレン 20 W溶液に、粉末化した五 化リ ン 0.6 25ダを氷冷下に加え 1時間 かきまぜる。滹圧下に濃縮し、残留物を n-へキサンで洗浄したのち、 THFを加え、不溶物 ¾泸去ナる。 この炉液を（ 3 R，'4 B ) - 3—ァ ミノ 4ーメチ チオ^ "2 ォキソァゼチジンの P——ト エンス ホン 駿塩 0.9 13ダ ， トリェチ ァミン 0.9 1 0 の T HF 1 5 溶液に、 永冷下に加える。 室温で 1時間かきまぜたのち泸過し、 庐液を 圧下に 濃縮する。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗净し乾燥 する^、 ( 3 B , 4 E ) 3—〔2—（ 2—クロロアセトアミ ドチアゾ ^fi ^ 4 ィル） 2ニメ トキシィミノァセ トアミ ド〕一 4 メチ チ ォ - 2，才キソァゼチジン 0.780 が得られる。 2- (2-Chloroacetamidothiazol-4-4-)-2-Methoxyimino acid 0.833 and triethylamine 0.304 To a 20 W solution of methylene dioxide, powdered phosphorus pentachloride 0.625 da was added under ice-cooling. Concentrate under reduced pressure, wash the residue with n-hexane, add THF, and remove the insoluble material. (3R, '4B) -3-amino 4-Methiothio ^ "2 oxoazetidine P Add to a THF15 solution of Shunshi 0.913 da and triethamine 0.910 under permanent cooling. Stir at room temperature for 1 hour, filter, and concentrate the solution under pressure. The residue is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with water and dried ^, (3B, 4E) 3- [2- (2-chloroacetamidothiazo ^ fi ^ 4yl) 2-nitroximinoacetamide] One-fourth methoxide-2, 0.75 xisozetidine is obtained.
I R fg¾ cw1 ： 1760 , 1660 , 1545 , 1050 IR fg¾ cw 1 : 1760, 1660, 1545, 1050
NME CPMS0-d6 »ppm)： 2.06(s , SCH3) , 3.90(s, OCH3)， .36(s , "C¾ ) , 4.93Cd, J=4Hz , C4-H) . 5-40(dd, J =4 , 6Hz , C3-H) , 7,50(s， f ) , 8，84 (broad s» 皿）， 9 -53(d, J=6Hz , NH) 12 - 90(broad s， NH) 参考例 62 NME CPMS0-d6 »ppm): 2.06 (s, SCH3), 3.90 (s, OCH3), .36 (s," C¾ "), 4.93Cd, J = 4Hz, C4-H) .5-40 (dd, J = 4, 6Hz, C3-H), 7,50 (s, f), 8, 84 (broad s »dish), 9 -53 (d, J = 6Hz, NH) 12-90 (broad s, NH) Reference Example 62
( 3 E , 4 R 3—アミ メチ チオ 2 ォキソァゼチジ ンの p，ト ンス； Vホン酸塩 0- 608 ，ビリジン 0· 80 Q¾化 メチレ^^ 9» ^溶液を永冷下にかきまぜ がら、 3 （ 2 ， 6—-ジクロ ロフ ニル ) - 5 -メチル τ" 一イソォキサダリルカルボ = ク口リ ド 0.58 1 の氇化メチレン 5霉溶液を加える。 反応液を室温で 1時閭か き ぜ のち弑圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ で精 製すると、 （ 3 E ，' 4 :R ) - 3 ~〔 3 - ( 2 , 6—ジクロ口フエ-; — 5—メチ ^一 4ーィソォキサゾリルカ ボキサミ ド〕一 4 メチ チ ォー 2—才キソァゼチジンの 0.5509が得られる。  (3E, 4R3-Amimethiothio-2-oxazetidin p, tones; V-fonate 0-608, pyridine 0 · 80 Q-Methylated ^^ 9 »^ Stir the solution under constant cooling. (2,6-Dichlorofurnyl) -5-methyl τ "monoisoxadarylcarbo = 0.58 Add a 0.51 solution of methylene dichloride in 0.51. Mix the reaction mixture at room temperature for 1 hour. After concentration under kill pressure and purification of the residue by silica gel column chromatography, (3E, '4: R) -3 ~ [3- (2,6-dichloromouth fu-; —5-meth ^^ -Isosoxazolyl carboxamide] 1-4 methyl 2-0.5 year old xoazetidine 0.5509 is obtained.
I B ■ max cm 1 : 1760 , 1660 , 1595 , 1500 IB ■ max cm 1 : 1760, 1660, 1595, 1500
NM R (CDCLr，ppm)： 1.90(s， SCH^) , 2.83(s， CH3) , 4.70(d， J=4Hz , C4-H)， 5.50(dd， J=4 ,8Hz , C3-H) , 6.13(d, J=8Hz , NH) , 6 -50(broad s， NH) , 7.40 ( s , arom H) 参考例 63 NM R (CDCLr, ppm): 1.90 (s, SCH ^), 2.83 (s, CH 3), 4.70 (d, J = 4Hz, C 4 -H), 5.50 (dd, J = 4, 8Hz, C 3 -H), 6.13 (d, J = 8Hz, NH), 6 -50 (broad s, NH), 7.40 (s, arom H) Reference example 63
( 3 B , 4 E ) - 一メチ ス ホ-ルー 3—ト リチルァミノー 2 ォキソプゼチジン 0.40 0 の DMF 2露溶液に、 テトラー n—ブチ アンモ二ゥム フノレオライ ドの 0.590 を加え、 室温で 3 0分間かき まぜる。氷水、 齚酸ェチルを加え、 醉ェチ層を水洗後、 濃縮し、残留物 をシリカゲ カラムで精製すると、 （ 3 R )— 4ーフ〃オロー 3—トリ チ ァミノー 2—ォキソァゼチジン 0.282 が得られる。 I R
Figure imgf000081_0001
οά 1： 1765 , 1480 , 1440 , 1300 , 750 , 695 参考例 64 (3B, 4E) -I-methyl hol 3- 3-tricylamino 2 oxopzetidine 0.40 0 in DMF 2 dew solution, add 0.590 of tetra-n-butylammonium funololeide and stir at room temperature for 30 minutes Mix. Add ice water and ethyl ethyl perchlorate, wash the drunk layer with water, concentrate, and purify the residue with a silica gel column to obtain (3R) -4-fluoro3-trithiamino-2-oxoxazetidine 0.282. . IR
Figure imgf000081_0001
οά 1 : 1765, 1480, 1440, 1300, 750, 695 Reference example 64
( 3 S )一 4一フルォロ一 3—トリチ ァミノー 2—ォキソァゼチジ ン 3.3 のアセ ト ン 10 β溶液に、 ρ—トルエンスルホン酸モノノヽイ ド レ ト 1,82 ^を加え、参考例 45と同様に処理すると、 （ 3 R ) 3 ァミノ 4 フル才ロ一 2 ォキソァゼチジンの ρ -ト エンスルホ ン酸 ¾ 2.67 が得られる。  To a solution of (3S) -141-fluoro-3-trithiamino-2-oxazetidin 3.3 in acetonitrile 10β, ρ-toluenesulfonic acid monodihydrate 1,82 ^ was added, and the same procedure as in Reference Example 45 was carried out. Upon treatment, (3R) 3amino4 full-year 2-oxozetidine ρ-toensulfonate ¾2.67 is obtained.
I B fKBr csf1 : 1790， 1170 , 1035， 1010 IB f KBr csf 1 : 1790, 1170, 1035, 1010
max  max
参考例 65 Reference example 65
( 3 S , 4 S ) 3，ァセトキシ 4 -ト リチ ァミノ， 2—才キソ ァゼチヅ . タのメタノ一/ u30露溶液に、 5 -マ一力ブト， 1ーメ チ テトラゾ ノレ (2)ナト リゥム 0.96 5タのメタノ一 1 0嬲溶液を 加え、参考例 3 6 t同様に処理する 、 （ 8 H , 4 B - 4 （ 1 -メ チ 1 H—テトラゾ τ/ν— 4 ィ ）チォー 3 "トリチ ァミノー 2 ヰキソァセ'チ^ン（ A ) 70 および（ 311 ， 48 )体（3 ) 1.32 が得られ C  (3S, 4S) 3, acetoxy 4-tritamino, 2-year-old methazolidine in a methanoic / u30 dew solution, 5-methylbutane, 1-methyltetrazonole (2) Natridium Add 0.96 5 methanol solution and add the same solution as in Reference Example 36 t. (8H, 4B-4 (1-methyl 1H-tetrazo τ / ν-4) thio 3 " Trichiamino 2 zinc oxide (A) 70 and (311,48) form (3) 1.32 were obtained.
( A ) (A)
OMPI I R f 一1 : 3300 , 1779 ， 1728 (肩）， 1"2 , 1340， 1331 , 700 NMB (CDCljj ,ppm)： 3，75(s , CH3) , 4.93(q. J=4 ,12Hz, C3-H) , 5,-85(d, J=8Hz , C4一 H)， 6.59Cbroad s ,ΝΗ) , 7.0~756 (m , arom H) OMPI IR f 1 : 3300, 1779, 1728 (shoulder), 1 "2, 1340, 1331, 700 NMB (CDCljj, ppm): 3 , 75 (s, CH3), 4.93 (q. J = 4, 12Hz, C 3 -H), 5, -85 (d, J = 8Hz, C 4 one H), 6.59Cbroad s, ΝΗ) , 7.0 ~ 7 5 6 (m, arom H)
( B ) (B)
I R "KBr e^1 ： 3320 , 1774 , 1441 , 1367 , 1225 , IR " KBr e ^ 1 : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225,
max  max
1030 , 698  1030, 698
NMR (CDCI3 ,ppm)： 3.— 72(s， CH3) , 5.04(broad s , e3 r-H) , 5.37(d , J=2Hz , C4，H) , 6· 72 (broad s, NMR (CDCI3, ppm): 3.—72 (s, CH 3 ), 5.04 (broad s, e 3 rH), 5.37 (d, J = 2 Hz, C 4 , H), 6 · 72 (broad s,
NH) , 7 ·.0—7 - 6 (m , arom H) 参考例 66 NH), 7 · .0-7-6 (m, arom H) Reference example 66
( 3 R , 4 R )， 4， ( 1，-メチ ， 1 H，テトラゾ， 4 ィル） チォ 3， If チ マミノ， - 2，ォキソァ チ^ 0.53 5 / Qァセ.ト ン $ W溶液に、 p ト - エンスルホン酸モノハイドレ ト 0.23 0 を 加え、 寧温で 3時間かきまぜ から、濃縮し、残留物をェ，テ で洗浄 後、 3? H F 1 5 Wに溶かす。一 、 2 - ( 2 クロロアセトアミ-.ドチ-ァ ゾー 4ーィ ： 一- 2—メ ト -キシイミノ薛酸 0.3 3 6 を参考例 6; 1 と同様に処理して得られる靉ク口リドの T H F 1 0 W溶液を、. ^に調製 した HF 1 5露溶液に、 トリェチ ァミン 0.270タを加えた溶液に 永冷下加える。 齚酸ェ.チルを加え、 水 後、溶媒を留去し、 残留物をシ リ- 力ラムで精製すると（' 3 B ，— 4 E ) 3 -〔 2，（ 2—-^ロロ ァセトアミドチ-ァゾー^ - イ ) -.2 メ ト.キシィ ミノア"^. I：アミ ド〕一— -. ( 1ーメチ 一- 1 H .テトラ、/ - 4 -ィ )チォー 2 -. ォキソァゼチジン 0;3 8ひ が得られる。 I R Br 一 1: 3220， 1790 ， 1679 ， 1540 ， 1365， (3R, 4R), 4, (1, -meth, 1H, tetrazo, 4 yl) thio3, If thiamino, -2, oxoachi ^ 0.535 / QA solution $ W solution Then, add 0.230 of p-to-enesulfonic acid monohydrate, stir at Ningen for 3 hours, concentrate, wash the residue with ，, テ, and dissolve in 3 to 15 W. 1,2- (2Chloroacetamido-.dochazoly-4: 1-2-Met-xyiminosulfuric acid 0.336 obtained in the same manner as in Reference Example 6; 1 Add THF 10 W solution to the HF15 dew solution prepared in. ^, And add a solution of triethylamine 0.270 under constant cooling. Add ethyl acetate, water, and evaporate the solvent. When the residue was purified by silica gel, ('3B, -4E) 3- [2, (2-^-loacetoamidothiazo-^-a)-. 2 meth.xyminoa "^. I: amide] 1--. (1-Methyl-1-H.tetra, / -4-4-) thio2-. Oxazetidine 0; 38. IR Br 1: 3220, 1790, 1679, 1540, 1365,
max  max
1332 , 1045  1332, 1045
N R (DMSO-d6 .ppm): 3.72(s , CH3 ) , 3.87(s , C%) , 4.35(s, — C¾一）， 5.73(dd, J=4 , 8Hz , C3 - H) , 6.38 NR (DMSO-d6.ppm): 3.72 (s, CH 3 ), 3.87 (s, C%), 4.35 (s, — C, 1), 5.73 (dd, J = 4, 8Hz, C 3 -H), 6.38
g H  g H
5 (d, J=4Hz , C4-H) , 7.23(s , Vつ， 9 -20(broad s , NH) , 9.50(d , J=8Hz , NH) , 12.84(broad s, NH) 参考例 67 5 (d, J = 4Hz, C 4 -H), 7.23 (s, one V, 9 -20 (broad s, NH), 9.50 (d, J = 8Hz, NH), 12.84 (broad s, NH) Reference Example 67
( 3 B , 4 S ) - 4 - ( l -メチルー 1 H—テ トラゾー 一 -ィル） チォ"^ 3— ト リチルァミノー 2—才キソァゼチジン 1.1 2 のァセ トン (3 B, 4 S)-4-(l-Methyl-1 H-Tetrazo-1-yl) thio "^ 3-Tritylamino2-Acetone of quinazetidine 1.1 2
10 5»溶液と トルエンス ホン酸モノハイ ドレー ト 0.49 1 ^ ,およ 10 5 »solution and toluene sulfonic acid monohydrate 0.49 1 ^, and
び 2—（ 2—クロ アセ トアミ ドチアゾー 一 4 ィ ） 一 2—メ トキ シィ ミノ酷酸 Q.7889 ¾：用いて、 参考例 7 1と同様に処理すると（ 3 B , 4 S ー- 3 -〔 2—（ 2—クロロアセ トアミ ドチアゾールー 4—ィ . ） 一- 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕 一 4一 （ 1ーメチ 一 1 H—  And 2— (2-chloroacetamide thiazoline 1-4) -1-2-methoxymininoacid Q.7889 ¾: When used and treated in the same manner as in Reference Example 71, (3B, 4S-3-3) [2- (2-Chloroacetamidothiazole-4-y.)-1--2-Methoxyiminoacetamide] 1-41- (1-methyl-1-H)
15 テトラゾールー 4一ィル）チォ— 2—ォキソァゼチジン 0.6 50 が得 15 tetrazole-41-yl) thio-2-oxazetidine 0.6 50
られる。  Can be
E ^Br - max 3250 ， 1787， 1670 , 1540 ， 1365 ，  E ^ Br-max 3250, 1787, 1670, 1540, 1365,
1038 , 820 1038, 820
NMR (DMSO-d. , ppm)： 3.88(s , CH^) , 3.92(s , C ) , NMR (DMSO-d., Ppm): 3.88 (s, CH ^), 3.92 (s, C),
20 4.36(s , — CH2 -）， 5-38Cdd, J=2 , 8Hz , C3 - H)， 6.22 (d， J=2Hz , C4-H) , 7.43(s , ^ti ) , 9.40"， NH) , 9.51(d, J=8Hz , NH) , 12.84(broad s, NH) 実翻 1 20 4.36 (s, - CH 2 -), 5-38Cdd, J = 2, 8Hz, C 3 - H), 6.22 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 7.43 (s, ^ ti), 9.40 ", NH), 9.51 (d, J = 8Hz, NH), 12.84 (broad s, NH)
( 3 S ， 4 S )— 4ーァセ トキシー 3—フエノキシァセ ァミ ドー 2 (3 S, 4 S) — 4-Acetoxy 3- 3-Phenoxyceramide 2
25 一-ォキソァゼチジン 0.45タの DM F 4 srf溶液に無水疏酸ーピリ ジンコ 25 Anhydrous pyriazine was added to DMF 4 srf solution of 0.45
??：!■ ??:! ■
CMPI ンプレックス 0.5 1 5 を加え 5日閬皮応させる。 .ジェチ エーテ CMPI Add 0.5 15 to the complex and let it skin for 5 days. .Jechiete
2 0 を加えて分難する油状物を 1 0 のジェチ エーテ で淀う。 油 状物を水に溶かし Doves: 50W - a型 脂（ダウケミカ 社製）で処 理後、 X A D—！ [樹脂（ローム ·アンド 'ハース社製）を充てんした力 ラムで精製すると、 ナト リ ウム （ 3 S , 4 S ) - 4—ァセ トキシ - 3— フエノキシァセ トアミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1 ス ホネ一ト 0.462タが得られる。 Add 20 and spill the oil which is difficult to dispense with 10 ジ ェ. After dissolving the oily substance in water and treating with Doves: 50W-a type fat (Dow Chemica), XAD! [Purification with a column filled with resin (Rohm & Haas Co., Ltd.) yields sodium (3S, 4S) -4-4-acetoxy-3-phenoxyacetamide 2-oxoxazetidine. G 0.462 is obtained.
I B f| J as"1： 3550 , 3250， 1768 , 1725 , 1635 , 1290 , 1255 , 1058 IB f | J as " 1 : 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255, 1058
NMH (d^-DMSO ,ppm)： 2.05(s , CHK ) , 4 , 54(s , C ;）, 4.76(dd, J =2 ,9Hz. , C3—H)， 6.21(d, J=2Hz , C4-H) , 6,90~7.44(m, rom H) , 9.04(d, J=9Hz , NH) NMH (d ^ -DMSO, ppm) : 2.05 (s, CH K), 4, 54 (s, C;), 4.76 (. Dd, J = 2, 9Hz, C 3 -H), 6.21 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 6,90 ~ 7.44 (m, rom H), 9.04 (d, J = 9Hz, NH)
実施例 2 Example 2
3 S , 48 ) —4 ァセ トキシ 3—〔 2-—（： 2 クロ？1ァセトァ ミ ドチアゾ ー 4 ^ィ ）一 2 メ トキ イ ミノアセ トアミ ド〕 2 -ーォキソァゼチジン（ シン ， ァンチ異性体の混合物） 0.5 6 ダの DM F 5 溶液に、 無水硫酸ービリ ジンコンプレックス 0.4 0 2 ¾加え 7 日間反 ISさせる。 実 例 1と同様 理をする ά， ナト リ ウム （ 3 S ， 4 S ) - ァセトキシ一 3—〔 2—（ 2—ク ァセトアミ ドチアゾ --j^- 4一ィ ）一 2—メ トキ イ ミノァセ トアミ ド〕 2，ォ ソァ ゼチジン" 1 -ス ホネート （アンチ異拴体） 0.2 2 が得られる。  3S, 48) —4acetoxy 3— [2 -— (: 2 chloro? 1acetamidothiazol 4 ^ y) -1 2 methoxyiminoacetamide] 2-oxoazetidine (syn, A mixture of unch isomers) 0.56 Da in DMF5 solution, add 0.402 硫酸 of sulfuric anhydride-viridine complex and incubate for 7 days. The same as in Example 1 ά, sodium (3S, 4S) -acetoxy-1 3 -— [2- (2-quastamidothiazo-j ^ -4-1) -1-2-methionine aminoase Toamide] 2, oxozetidine "1-sulfonate (anti-isomer) 0.22 is obtained.
I R f KBr ー1 3450 , 3280 , 1780 , 1750 , 1663 , max  I R f KBr -1 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, max
1280 , 1245 , 1038  1280, 1245, 1038
N R ( de -DMSO , ppm) , 2.04(s , -CH3 ) , 4.00 (s , NR (de -DMSO, ppm), 2.04 (s, -CH 3 ), 4.00 (s,
- C¾3)， 4-34(s， -C¾-) * 4.74(dd, J-2 , 9Hz , C3 - H)， 6.23(d, J-2Hz， C4 - H ), 7.9.3(s， 丫 H),-C¾3), 4-34 (s, -C¾-) * 4.74 (dd, J-2, 9Hz, C 3 - H), 6.23 ( d, J-2Hz, C 4 - H), 7.9.3 (s,丫H),
9.25(d, J=9Hz , NH) , 12.77(s, NH) 9.25 (d, J = 9Hz, NH), 12.77 (s, NH)
さらに（シン異性体） 0.1 8 8 が得られる。  In addition, (syn isomer) 0.188 is obtained.
I R f|¾ czT1 : 3425 , 3260 , 1780 , 1750 ， 1670 , 1280 , 1240 , 1040 IR f | ¾ czT 1 : 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240, 1040
NMB (d6~DMS0 ,ppm)： 2-06(s , CH3) , 3.87(s ,CH3) . NMB (d6 ~ DMS0, ppm) : 2-06 (s, CH 3), 3.87 (s, CH 3).
4.33(s , 一 CH2 ）， 4.77(dd, J=2, 9Hz , CS-H) , 6.10 (d, J=2Hz , —H) , 7*34(s， 丫 ）， 9.45(d, J = 9Hz , NH) , 12.87(s , NH) 4.33 (s, one CH 2), 4.77 (dd, J = 2, 9Hz, C S -H), 6.10 (d, J = 2Hz, -H), 7 * 34 (s,丫), 9.45 (d, J = 9Hz, NH), 12.87 (s, NH)
実施例 3 . '  Example 3.
上記ナト リウム （ 3 S , 4 S )— 4—ァセ トキシ 3〔 2 —（ 2 ク ロロァセ トアミ ドチアゾ一 一 4 ィ ） 2ーメ トキ イ ミノアセ ト アミ ド〕 - 2—ォキソァゼチジン， 1 スルホネ ト（ ン異性体） 0.1 0 1ダの水 4»獰液に、永冷下かきまぜながら、 ナ リ ウム モノ メチ ジチ 力ルバメー ト 2 8-4^を加え室温で 1時間かきまぜる。 不 溶物 1：^去し、 泸液を XAD ^I [カラムで精製すると、 ナト リ ウ （ 3 S ， 4 S ) - 4 "ァセ トキ？ 3〔 2 （ 2 ァミノチアゾールー - ィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕 2—ォキソァゼチジン 1一ス ホネー-ト（シン異拴体） 5 5.4 ^が得られる。  Sodium (3S, 4S) —4-acetoxy 3 [2— (2 chloroacetamide dotiazo 114) 2-methykiminoacetamide] -2-oxoxazetidine, 1 sulfonate ( 0.101 1 da water 4 »To a violent liquid, add sodium monomethyl dimethyl bambamate 2 8-4 ^ while stirring forever and stir at room temperature for 1 hour. Insoluble 1: Remove the ^^ solution and purify the solution with XAD ^ I [column to obtain sodium trifluoride (3S, 4S)-4 "acetic acid? 3 [2 (2-aminothiazole) 1-2-Methoxyiminoacetamide] 2-oxoazetidine 11 sphonate (syn isomer) 5 5.4 ^ is obtained.
I R ξ c l ： 3420 , 1785 , 1770 , 1735 , 1665 , 1620 , 1282 , 1245 . 1045 IR ξ c l:. 3420, 1785, 1770, 1735, 1665, 1620, 1282, 1245 1045
NM R (d6r-D S0 ,ppm)： 2 , 05(s , CH^) , 8 -82(s , CH^ ) , 4.71(dd, J=2 , 8Hz , ，Η)， Q .Ol d J=2Hz ,C4-H) , 6 -7lCs , ) , 7.： 13 C s , -NH2 ) , 9.35(d ,J=8Hz ,-NH) 実施例 4 ナト リウム （ 3 s ， 4 S )— 4ーァセ トキシー 3.〔 2一 （ 2—クロ口 ァセ トアミ ドチアゾ—ノレ一 4一イノ — 2ーメ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕 一 2一ォキソァゼチジン一 1一ス ホネー ト （アンチ異 体 ) 0.10 1 タの水 4露溶欲に、冷却下かきまぜるがら、 ナト リウムモノメチ ジチ ォカ パメ - ト 29^を如えて室温で 1時間かきまぜる。 不溶物を庐去 し、泸液を: (ローム ·アンド 'ハース社製）カラムで精製す ると、 ナト リウム （ 3 S , 4 S )— 4ーァセ トキシー 3〔 2—（ 2—ァ ミノチアゾー〃一 4一 ）一 2—メ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕一 2 一ォキソァゼチジン一 1ース ホネー ト （アンチ異 S体） 48^カ得ら れる。 NM R (d 6 rD S0, ppm): 2, 05 (s, CH ^), 8 -82 (s, CH ^), 4.71 (dd, J = 2, 8 Hz,, Η), Q.Ol d J = 2Hz, C 4 -H), 6 -7lCs,), 7 .: 13 C s, -NH 2), 9.35 (d, J = 8Hz, -NH) example 4 Sodium (3s, 4S) —4-acetoxy 3. [21- (2-chloroacetamide dothiazo-nore-41-ino) — 2-methoxyminose-acetamide] 1-12-oxoazetidine Water (anti-anti variant) 0.10 1 liter of water 4 Stir with cooling and stirring for 1 hour at room temperature with sodium monomethic acid potassium salt 29 ^, while stirring under cooling. Purification of the solution with a (Rohm & Haas) column yields sodium (3S, 4S) —4-acetoxy-3 [2- (2-aminothiazoline 4-1-1) 1-2— (Methoxyxyminoacetamide) 1 2 1 oxoazetidine 1 1 sulphonate (anti-anti-S-isomer) 48 ^ is obtained.
I E f KBr c *1 : 3460 , 3350 , 1780 , 1750 , 1730 , IE f KBr c * 1 : 3460, 3350, 1780, 1750, 1730,
mar  mar
1665 .1610 .1280.1240 , 1040 MB ( d6-DMS0 ,ppm)： 2.04(s， -CH3) » 3.94(s > CH3) . 4,73(dd， J =2, 9Hz, C3-H) , 6.23(d, J=2Hz , C4一 H)， 7.02(s , -N¾ ) , 7.32(s , ^H ) , 9.18(d, J=9Hz ,NH) 実細 5 1665 .1610 .1280.1240, 1040 MB (d6-DMS0, ppm): 2.04 (s, -CH3) »3.94 (s> CH3). 4,73 (dd, J = 2, 9 Hz, C3-H), 6.23 ( d, J = 2Hz, C4-1H), 7.02 (s, -N¾), 7.32 (s, ^ H ), 9.18 (d, J = 9Hz, NH)
( S B , 4 R ) - -メチ ス ホ-ルー 3—フエノキシァセ トアミ ドー 2—ォキソァゼチジン 0.18 の DMF 3 s溶 に、 ^水硫駿ービ リ ジンコンプレックス 0.1 9 を加え 1 1日間反^;させる。 実旖例 1と 同様の処理をすると、 ナト リウム （ 3 R , 4 B )— 4一メチ/ ス ホ n (S B, 4 R)--Methyl hollow 3-phenoxyacetamide 2-oxoazetidine 0.18 to DMF 3 s solution, add 水 -sulfuric acid-bilidine complex 0.19 and reverse for 1 day. By performing the same processing as in Example 1, sodium (3R, 4B) —4
ー 3ーフエノキシァセ トアミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1一ス ホ ネー ト 0·1 3 が得られる。  -3-phenoxyacetamide 2-Oxazetidine 11-13 is obtained.
I R or1 ： 8370.1785 , 1685 , 1290 , 1250 , IR or 1 : 8370.1785, 1685, 1290, 1250,
sax  sax
1058  1058
N M B (d^-DliSO.ppm): S.16(s , C¾) , 4.53 ， 一 C 一 N MB (d ^ -DliSO.ppm): S.16 (s, C¾), 4.53, one C one
O PI一 * " 5.16(d, J=5Hz , C4-H), 5.71(dd, J=5 , 10Hz ,C3 -H) , O PI * 5.16 (d, J = 5Hz, C 4 -H), 5.71 (dd, J = 5, 10Hz, C 3 -H),
6.80-7.43 (mr arom H) , 8.35(d， J=10Hz , NH) 実施例 6 6.80-7.43 (m r arom H), 8.35 (d, J = 10Hz, NH) Example 6
( 3 S , 4 B ) 二 3—べンジ ォキシカルボキサミ ドー 4ーメ トキシ - 2 '—ォキソァゼチヅン 0.2 の DMF 3 溶液に、 無水硫酸一ピリジ ンコンプレックス 0.2 5 5 ^を加え、 4日間反応させる。 ジェチ エー テル 3 を加え分離する油状物を、 ジェチルエ-テ で ¾うと結晶化 す ¾ら ェチ〃アル ー で ゥて泸取す とビリジ -ゥム（き S， 4R) 一 3 ^ベンジ 才キシカ ボキサミ ドー 4ーメ トキシー 2—ォキソァゼ チジン 1 -ス ホネー ト 0.2 2 6ダが得られる。 (3S, 4B) 23-Benoxycarboxamido 4-Methoxy-2'-oxazetidine 0.2 in DMF 3 solution, add anhydrous sulfuric acid-pyridin complex 0.255 5 ^ and react for 4 days . The oily substance to be separated by addition of GE Ether 3 is crystallized by jetting with ethyl ether, and the oil is separated by distillation. Kisika boxomido 4-methoxy-2-oxazetidine 1-sulfonate 0.226 da is obtained.
I R //KBr cs!-i : 3180 , 1770 , 1690 , 1250 , 1060 I R // KBr cs! -I: 3180, 1770, 1690, 1250, 1060
max  max
NMR (d6 -DMSO ,ppm)： 3.44(s， CH3) , 4.79(dd , J = 5 , NMR (d6 -DMSO, ppm): 3.44 (s, CH 3), 4.79 (dd, J = 5,
9Hz , C3 - H) , 5.02(s , 一 CH2 -〕， 5.05(d, J=5Hz , 9Hz, C 3 - H), 5.02 (s, one CH 2 -], 5.05 (d, J = 5Hz ,
1  1
C4-H) , 5.20 (broad s , H+ ¾ ) , 7*33(s , arom H) ,  C4-H), 5.20 (broad s, H + ¾), 7 * 33 (s, arom H),
7、90(d， 7, 90 (d,
8，57(t , ；
Figure imgf000087_0001
8, 57 (t,;
Figure imgf000087_0001
実施例 7 Example 7
( 3 S ) — 4一アジドー 3—〔 2— ( 2—クロロアセトアミ ドチアゾ 一 A— 4—ィル）一 2—メ トキ^イ ミノアセ トアミ ド〕一 2—ォキソァ ゼチジン（ シン異拴体， シス体， トランス体の^物：） 0.2 0 1 の D Μϊ- 溶液に無水硫酸-ピリ ジンコ ンプレックス 0.1 6 を加え 3 0 日間反応させる。 実施例 1と同様の処理をするとナト リ ウム （ 3 S ·)— 4一アジドー 〔 2— ( 2一クロロアセ トァミ ドチアゾー "— 4—ィ 一 2—メ トキシィ ミノアセ トアミ ド〕一 2，才キソァゼチジン一 1 ース ホネート （シ.ン異性体，シス体， トランス体の混 ) 0.0 2 3 が (3 S)-4-Azido 3-[2-(2-chloroacetamidothiazo-1-A-4-yl)-1-2-methoxyaminoacetamide]-1-2-oxazetidine (syn-variant, Cis-form and trans-form :) Add 0.16 of sulfuric anhydride-pyridin complex to the D- solution of 0.201 and react for 30 days. When the same treatment as in Example 1 was carried out, sodium (3S) -4-1 azido [2- (2-chloroacetamidothiazole)-4--1--2-methoxymethoxyaminoacetamide] 1-2, quinoxazetidine 1- 1 Sulfonate (mixture of cine isomer, cis isomer and trans isomer) 0.023
O PI -得られる。. -O PI -can get. .-
I ¾ dT1 ： 3420 , 3275 (肩） , 2110 , 1775 , 1670, 1275 , 1050 I ¾ dT 1 : 3420, 3275 (shoulder), 2110, 1775, 1670, 1275, 1050
NME (d6 -DMSO ,ppm) r 3,88(s , CH3 ) , 4.13(s , -Ci% -) , .53(dd , J =2 , 8Hz , trans C3-H) , 5 , 19(d , J=2Hz , trans C4，H)， 5 - 19 (dd , J =4 , 8Hz , cis C3 -H) , NME (d 6 -DMSO, ppm) r 3,88 (s, CH 3 ), 4.13 (s, -Ci%-), .53 (dd, J = 2, 8Hz, trans C 3 -H), 5, 19 (d, J = 2Hz, trans C 4, H), 5 - 19 (dd, J = 4, 8Hz, cis C 3 -H),
π  π
5.42(d, J=4Hz , cis C4-H) , 7.40(s , cis ) , 7 ,43(s , trans γΗ ) , 9.45(d, J=8Hz , cis 丽）， 9.48(d, J=8Hz , trans 丽）， 12.70(s， NH) 5.42 (d, J = 4Hz, cis C 4 -H), 7.40 (s, cis), 7, 43 (s, transγγ ), 9.45 (d, J = 8Hz, ciscis), 9.48 (d, J = 8Hz, trans 丽), 12.70 (s, NH)
実施伊 J8  Implement Italy J8
( 3 R , 41 ) " 3—〔 2—（ 2—ク ァセ トアミ ドチアゾー 一 4ーィ ）一 2—メ トキシィ ミノァセ トア ド〕一 4一メチ ス； ^ホ- ルー 2 "ォキ、ノアゼチジン （ シン異 S伴，アンチ異性体 Q混合翁） 0.233 ( DMF 3露溶液に、無水硫酸一ピリ ジンコ プレック  (3 R, 41) "3-[2-(2-quas-tamide-1-14-1)-1-2-methoxyminoacetad]-14-1-methyls; ^ Hol-2" oki, noazetidine (Syn-S, Anti-isomer Q-mixed) 0.233 (Anhydrous monopyridine complex in DMF 3 dew solution)
0.1 8 を加え 22日間反応させる。 実裨例 1と同様 < 処理をすると、 ナト リウム （ 8 R， 4 B ) - 3〔 2 （ 2 クロロアセ トアミ ドチアゾ ルー 4 ィ ） 2—メ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕 - 4ーメチ ス ホ- 一 2 ォキソァゼチジン一 1ースルホネ ト（シン異¾体） 0.0 3 が得られる。  Add 0.18 and react for 22 days. <Treatment: sodium (8R, 4B)-3 [2 (2 chloroacetamide dothiazolone 4) 2-methoxyminoacetamide]-4-methysho- 12 oxoazetidine One-sulfonate (syn isomer) 0.03 is obtained.
I E KBr a 1 ： 3450-3400 , 1785 , 1685 , 1672 , IE KBr a 1 : 3450-3400, 1785, 1685, 1672,
1280 , 1260 , 1052 1280, 1260, 1052
Μ Ε (DMS0-d6 ,ρριη)： 3 - 84(s , CH3) . 4.33(s , -CH2-) , 5.15(d, J=5Hz , C4-H)-, 5.71(dd， J=5 , 9Hz , C3 -H)， 7.53(s , 丫2 )，9 45(d， J=9Hz , ）， 12.88(s， NH) さらに籙いてカラム精製することによ！)アンチ異注体 0.023 られる o -. Μ Ε (DMS0-d 6 , ρριη): 3-84 (s, CH 3 ). 4.33 (s, -CH 2- ), 5.15 (d, J = 5Hz, C 4 -H)-, 5.71 (dd, J = 5, 9Hz, C 3 -H), 7.53 (s,丫2), 9 45 (d, J = 9Hz,), 12.88 (s, NH) to column purification have further籙! ) Anti-injection 0.023 O-.
ェ H v KBr 一 l： 3450-3400 , 1785 , 1675 , 1285 ,  Hv KBr 1 l: 3450-3400, 1785, 1675, 1285,
1260 , 1052  1260, 1052
NMR (DMS0-d6 ,ppm): 3.98(s , CH 3) , 4.33 ( s , - C¾ -) 5.20(d, J=6Hz , C4-H) , 5.78(dd， J=6 , 10Hz ,C3-H) , NMR (DMS0-d 6, ppm ): 3.98 (s, CH 3), 4.33 (s, - C¾ -) 5.20 (d, J = 6Hz, C4-H), 5.78 (dd, J = 6, 10Hz, C 3 -H),
7.83(s , γΗ ) . 8.35(d, J = 10Hz, NH) , 12.77( s ,7.83 (s, γΗ ). 8.35 (d, J = 10Hz, NH), 12.77 (s,
NH) NH)
実施例 9  Example 9
( 3 R ， 4 S )— 4ーェチ チ才ー 3—フエノキシァセ トアミ ドー 2 -ォキソァゼチジン 0.201 の DMF 3 溶液に無水硫酸一ピリジン コンブレックス 0.226 を加え、 5日間反応させる。 実施例 1と同様 の処理をすると、 ナト リウム （ 3 B ， 4 S )— 4一ェチ； チォ一 3—フ エノキシァセトアミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネ一卜  (3 R, 4 S)-4-ethycet-3- phenoxyacetamide 2-Oxazetidine 0.201 in DMF3 solution is added with anhydrous sulfuric acid-pyridine complex 0.226 and reacted for 5 days. When the same treatment as in Example 1 is performed, sodium (3B, 4S) -41; thio-3-phenoxyacetamide 2-oxoxetidine 11-one polyethylene
0.084 が得られる。  0.084 is obtained.
I E fKBr «rl  I E fKBr «rl
max :3425 , 1765 , 1670 , 1240 , 1050  max: 3425, 1765, 1670, 1240, 1050
NMR (D S0-d6 ,ppm) ： 1.18(t , J=7Hz , CH^ ) ·, 2·62〜 NMR (D S0-d 6, ppm): 1.18 (t, J = 7Hz, CH ^) ·, 2 · 62~
2.90 (m, 一 CH2 -）， 4.55(s , -CI¾-) , 4.70(dd, J-3 , 9Hz , C3 - H)， .94(d, J=3Hz , C4— H) , 6.88- 7.44 2.90 (m, one CH 2- ), 4.55 (s, -CI¾-), 4.70 (dd, J-3, 9 Hz, C 3 -H), .94 (d, J = 3 Hz, C 4 — H), 6.88- 7.44
(m , arom H) , 9.04(d， J=9Hz , NH)  (m, arom H), 9.04 (d, J = 9Hz, NH)
実施例 10 Example 10
( 3 E , 4 R ) - 4 -ェチ チオ- 3—フエノキシァセ ト:アミ ドー 2 一ォキソァゼチジン 0.128ダの DM F Se溶液に、 無水硫酸ービリジ ンコンプレックス 0.145 を加え 4日間反応させる。 ジェチルエーテ  To a solution of (3E, 4R) -4-ethylthio-3-phenoxyacetate: amide 2-oxoxetidine 0.128 in DMF Se, add anhydrous sulfuric acid-viridin complex 0.145 and react for 4 days. Jechirate
3 を加え、分離する油状物をジヱチ ヱ -テルで洗うと銪晶化す る。 本ピリジゥム塩の水 2 溶液に Dowex 50W—Na型樹脂を加え、  3 is added, and the separated oily substance is crystallized by washing with di-butyl ether. To a solution of the pyridium salt in water 2 add Dowex 50W—Na-type resin,
ΟΜΡΙ 3 0分間かきまぜる。 樹脂を泸去し、泸液を凍結乾燥すると、 ·ナト リウ ム （ 3 H， 4 R )— 4ーェチ チオ一 3—フエノキシァセ トアミ ドー 2 ォキソァゼチジン一 1一スルホネー ト 0.1 1 5 が得られる。 ΟΜΡΙ Stir for 30 minutes. The resin is removed and the solution is lyophilized to give sodium (3H, 4R) -4ethylthio-3-phenoxyacetamide 2-oxoazetidine-11-sulfonate 0.115.
l B. v ΚΒγ ο 1 : 3400 .3325 , 1760 , 1665 , 1240 » l B. v ΚΒγ ο 1 : 3400 .3325, 1760, 1665, 1240 »
max  max
1058  1058
NME (de-DMSO ,ppm)： 1.16( , J=7Hz， CH3) * 2.73(q, J=7Hz , -CH2-) , 4.57(s , -CH2-) , 5.12-5.38 (m, NME (de-DMSO, ppm) : 1.16 (, J = 7Hz, CH3) * 2.73 (q, J = 7Hz, -CH2-), 4.57 (s, -CH 2 -), 5.12-5.38 (m,
C 一 H， C4-H) , 6.88-7.46 (m, arom H) , 8.83(d, J = 9Hz， NH)  C-H, C4-H), 6.88-7.46 (m, arom H), 8.83 (d, J = 9Hz, NH)
実施例 11 Example 11
( 3 R , 4 R ) -4ーメチ ス /i /ブイ二 一 3一フエノキシァセ トァ ミ ドー 2一ォキソァゼチジン 0.3 0 の DMF 4曹溶液に、無水硫酸一 ¾·リジ: ^コンプレックス 0.3 3 8 を加えて 3日間反応させる。実施例  (3R, 4R) -4-Methyls / i / Bu2-131-phenoxyacetamide 2-oxoazetidine 0.30 To a solution of 0.30 of DMF in sodium carbonate, add 0.38 of sulfuric anhydride mono-ligy: ^ complex 0.33 Let react for 3 days. Example
1 同様の勉理をすると、 ナト リウム （ 3 S , 4 E ) - ーメチ ス ブイ 一 3—フエノキシァセ トアミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1一 ス ホネー ト— 6^が得られる。  1 A similar study yields sodium (3 S, 4 E)-methysbui 1-3-phenoxyacetamide 2-oxoazetidine 1-11 shonate-6 ^.
I R cm 1 ： 3500-3400 , 1780 , 1665 , 1520 , IR cm 1 : 3500-3400, 1780, 1665, 1520,
1300-1200 , 1055 , 1020  1300-1200, 1055, 1020
実施例 12 Example 12
( 3 S , 4 S ) ~ ーァセ トキシー 3—〔 2—（ 2—アミノチアゾ一 ノレ一 ーィ ）一 2—メ トキシィ ミノアセトアミ ド〕一 2，ォキソァゼ チジン（シン異栓侓） 0.2 2 0 の DMF 4露溶液に、 無水硫酸一ビリ ジンコンプレックス 0.43 0 9を加え、 1 0日間反応させる。 実 例 1 と同様に処理すると、 ジナト リ ウム （ 3 S , 4 S )一- 4ーァセ トキシー  (3 S, 4 S) ~ acetoxy 3-[2-(2-aminothiazo-mono-1)-1-2-methoxyminoacetamide]-1, 2, oxoazetidine (synthrombus II) 0.22 DMF 4 of 20 Add 0.4309 of anhydrous sulfuric acid monoviridine complex to the dew solution and react for 10 days. When treated in the same manner as in Example 1, dinadium (3S, 4S) 1-4-acetoxy
3 -〔 2—- ( 2—ス/ ^ホアミノチアゾー 一 4一ィ ） - 2—メ トキシ 3-[2--(2-s / ^ phoaminothiazole 14-1)-2-methoxy
一 ^ Q^EjC イ ミノアセ トアミ ド〕一 2 -才キソァゼチジン- 1ース /» /ホネー トのシ ン異性体 0.0 8 9ダ及びアンチ異性体 3 6.2^が得られる。 One ^ Q ^ EjC Iminoacetamide] 1- 2-xosezetidine-1 /// phosinate syn isomer 0.089 da and anti isomer 36.2 ^ are obtained.
シン異性体  Syn isomer
I E cT1 : 3450 , 3230 , 1782 .1665 , 1512 , IE cT 1 : 3450, 3230, 1782.1665, 1512,
max  max
1232 , 1045  1232, 1045
NMR ( D SO-dfi ,ppm) : 2.08(s， CH3)， 3.87(s， C¾ ) , 4.,75(dd, J=2 , 8Hz , C3 - H)， 6.09(d. J=2Hz ,C4-H) , 6.97(s , S ^H , 9.46(d, J=8Hz, NH) , 10-00 (broad s , NH) アンチ異性体 NMR (D SO-d fi , ppm): 2.08 (s, CH 3 ), 3.87 (s, C¾), 4., 75 (dd, J = 2, 8 Hz, C 3 -H), 6.09 (d. J = 2Hz, C 4 -H), 6.97 (s, S ^ H, 9.46 (d, J = 8Hz, NH), 10-00 (broad s, NH) anti-isomer
I B /KBr of1 ： 3450 , 3260 , 1778 , 1660 , 1512 , IB / KBr of 1 : 3450, 3260, 1778, 1660, 1512,
max  max
1228 , 1040  1228, 1040
NMB CDMS0-d6 ,ppm) : 2 -05(s , C ) , 3.99(s , CH3) , NMB CDMS0-d 6 , ppm): 2 -05 (s, C), 3.99 (s, CH 3 ),
4.73(dd, J=2, 8Hz, C3-H) , 6 -23(d, J=2Hz ,C4-H) , 4.73 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H), 6 -23 (d, J = 2Hz, C 4 -H),
S H  S H
7.58(s , Y' )， 9.40(d, J=8Hz , NH) , 9.70  7.58 (s, Y '), 9.40 (d, J = 8Hz, NH), 9.70
(broad s * NH). さらにカラム精製することによ ナト リ ウム （ 3 S ， 4 S )— 4ーァ セ トキシー 3—〔 2—（ 2—スルホアミノチアゾー ー 4一ィル）一 2 ，メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕 - 2—才キソァゼチジン（シン異拴体） 34.1 が得られる。 (broad s * NH). By further column purification, sodium (3S, 4S) —4-acetoxy 3 -— [2- (2-sulfoaminothiazol-4-yl) -1 2 , Methoxyiminoacetamide]-2-year-old xoazetidine (syn isomer) 34.1 is obtained.
Ι'Β Ζ/ΚΒΓ 1 : 3400 , 3250 , 1775 , 1660 , 1522 ,  Ι'Β Ζ / ΚΒΓ 1: 3400, 3250, 1775, 1660, 1522,
m x  m x
1230， 1040  1230, 1040
NMB ( DMSO-d^ ,ppm) : 2.09 (s CH^) , 3.88(s , CH3)， 4.70(dd , J=2 , 8Hz , C3-H) , 5-80(d, J=2Hz , C4-H) , 6-97(s , (Γ )，9.17(s， NH ， 9.28(d , J=8Hz , MPI NH) , 9.96(broad s , NH) 実施例 13 NMB (DMSO-d ^, ppm): 2.09 (s CH ^), 3.88 (s, CH 3 ), 4.70 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H), 5-80 (d, J = 2Hz , C 4 -H), 6-97 (s, (Γ), 9.17 (s, NH, 9.28 (d, J = 8Hz, MPI NH), 9.96 (broad s, NH)
( 3 S , 4 S )ー4ーァセトキシー 3—〔 2一（ 2—クロロアセ トァ ミ ドチアゾー ー 4一ィ ）一 2—ィソプロボキ イ ミノァセ トアミド〕 一 2一ォキソァゼチジン 0.4 3 2 の DMF 4 W溶液に、 無水硫酸-ピ リジンコンプレックス 0-3 1 8 を加え、 1 0日間反応させ^。 実施例 1と同様に勉理すると、ナトリウム （ 3 S , 4 S ) - ーァセトキシー 3—〔 2—（ 2 -クロロアセトアミ ドチアゾー 一 4一ィル）一 2—ィ ソプロポキシイ ミノアセトアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネート 0.3 0 6 が得られる„ (3S, 4S) -4-acetoxy-3-([2- (2-chloroacetamidothiazoly-4-1) -1-2-isopropoxyiminoacetamide]] [0121] To a solution of 12-oxoazetidine 0.432 in DMF 4W in anhydrous DMF was added anhydrous Sulfuric acid-pyridine complex 0-3 18 was added and allowed to react for 10 days ^. When studied in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4S) -acetoxy-3- [2- (2-chloroacetamidothiazol-141-yl) -1-2-isopropoxyiminoacetamide] -1-oxoazetidine One 1 sulfonate 0.3 0 6 is obtained.
ェ E ^BL em'1 '- 3420 , 3270 , 1780 , 1760 , 1668 , E ^ B Lem ' 1 ' -3420, 3270, 1780, 1760, 1668,
max  max
1540 , 1280-1230 , 1042 ΝΜΒ (DMS0— d6 ,ppm) : 1 ,22(d, J=6Hz , CH3) , 2.06 (s， CH3) » 4.10-4.50Cm, -CH-) , 36(s , - CE -）， .77(dd, J=2 , 8Hz , C3-H) , 6.13(d.， J=2Hz , ¾ -H) , g p* 1540, 1280-1230, 1042 ΝΜΒ (DMS0- d 6, ppm): 1, 22 (d, J = 6Hz, CH 3), 2.06 (s, CH 3) »4.10-4.50Cm, -CH-), 36 (s, - CE -), .77 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H), 6.13 (. d, J = 2Hz, ¾ -H), gp *
7.34C1H, s， f ), 9.33(d, J=8Hz, NH) , 12.80 (broad s， NH) 実施例 14 ナトリウム（ 3 S , 4 S )— ーァセトキシー 3一〔 2 —（ 2—クロ ロアセトアミ ドチアゾー ー 4一ィ ）一 2—ィソプロポキシィミノア セトアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1 スルホネート 0.2 5 0 ^の 水 4BZ溶液に、永冷下、 ナトリゥムモノメチ; ^ジチォカ バメート 73 ^を加え、 室温で 1時間かきまぜる。 不溶物を泸去し、 ^液を XA D - IIカラムで精製すると、 ナト リウム （ 3 S , 4 S )一 4ーァセトキシー 3—〔 2—（ 2 -ァミノチアゾ 一 4ーィ A — 2—イソプロポキシ イ ミノアセ トアミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 1 ース ホネー ト 0.1 5 3 Γが得られる。 7.34C1H, s, f), 9.33 (d, J = 8 Hz, NH), 12.80 (broad s, NH) Example 14 Sodium (3S, 4S) —acetoxy 3-1 [2— (2-chloroacetamidothiazolate) 1) 2-Isopropoxyiminoacetamide] -12-oxoazetidine-11-sulfonate 0.250 ^ in a 4BZ solution of water, under permanent cooling, sodium monomethy; ^ dithiocarbamate 73 ^ Stir for 1 hour at room temperature. After removing the insolubles and purifying the solution with an XA D-II column, sodium (3S, 4S) -14-acetoxy 3 -— [2- (2-aminothiazo-14-A—2-isopropoxy) was obtained. Iminoacetamide] 1-2-year-old oxoazetidine- 11 sulphonate 0.153 3 is obtained.
1 R ^KBr cm"1： 3420-3325 , 1785 , 1665 , 1615 , max 1 R ^ KBr cm " 1 : 3420-3325, 1785, 1665, 1615, max
1515， 1280 , 1240 , 1068 , 1040 NM R (DMS0-d6 .ppm)： 1.20(d, J=6Hz , 一 C ) , 2.06 (s » CH5 ) , 4.28(Heptet, J=6Hz , -CH- ) , 4.73 (dd, J =2 , 8Hz， C3-H) , 6.12(d , J=2Hz , C4一 H)， 6、67(s ,Υ15 ) , 7. (s, N¾つ， 9 -21(d, J=8Hz , * NH) 1515, 1280, 1240, 1068, 1040 NMR (DMS0-d 6 ppm): 1.20 (d, J = 6 Hz, 1 C), 2.06 (s »CH5), 4.28 (Heptet, J = 6 Hz, -CH-) ), 4.73 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H), 6.12 (d, J = 2Hz, C 4 one H), 6,67 (s, Υ 15), 7. (s, one N¾, 9 -21 (d, J = 8Hz, * NH)
実施例 15 Example 15
( 3 S , 4 8 )— 4ーァセ トキシ— 3 - 〔 。ー 2— ( 4—ェチ 一 (3S, 48) —4-acetoxy-3-[.ー 2— (4—Echi I
2 ， 3—ジ才キソ一 1一ビペラジノカ ボキサミ ド）一 2—フエニ ァセ トアミ ド〕一 2—才キソァゼチジン 0.5 0 の DM F 1 溶液に、 無水铳酸ーピリ ジンコンプレックス 0.3 2 9を加え 6日間反応させる。 実施例 1と同檨に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 S ， 4 S )— 4 ーァセト キシー 3—〔D— 2— ( 4ーェチルー 2 , 3 -ジ才キソ一 1一ピベラジ ノカルボキサミ ド）一 2 —フエ- ァセ トアミ ド〕一 2—ォキソァゼチ ジン- 1ース /1ホネート 0.1 9 が得られる。 2,3-dioxoquinone 11-biperazinocaboxamide) -2-phenylacetamide] -1-dioxoazetidine 0.50 in DMF 1 solution, and 0.32 9 of anhydrous dianhydride-pyridin complex, and 6 days Let react. When treated in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4S) —4-acetoxy 3 -— [D—2— (4-ethyl-2,3-dimethyl oxo-1-1-piverazinocarboxamide) 1 2 —Fuacetamide) -12-oxozetidine-1-ose / 1 phonate 0.19 is obtained.
I R KBr CBT1 ： 1780 , 1705 , 1670 , 1510 , 1280 , max IR KBr CBT 1 : 1780, 1705, 1670, 1510, 1280, max
1240 , 1 180 , 1060 , 10 0  1240, 1 180, 1060, 10 0
NM B CD O (外部基準） ， ppm〕： 1.20 ( t , J=7Hz , CH。 ， 2.20(s , CH3) , S -50(q, J=7Hz , —CE —）. 3 *68(m, 一 CH2 -）， 3.98(m, -CH2-) , 4.80(d, J=2Hz , C3-H) , 5.50(s , -CH-) , 6.30(d, J=2Hz , ¾-H) , 7-50 (s , arom H) 実施例 16 NM B CD O (external standard), ppm]:.. 1.20 (t, J = 7Hz, CH, 2.20 (s, CH 3), S -50 (q, J = 7Hz, -CE -) 3 * 68 ( m, one CH 2- ), 3.98 (m, -CH 2- ), 4.80 (d, J = 2Hz, C 3 -H), 5.50 (s, -CH-), 6.30 (d, J = 2Hz, ¾ -H), 7-50 (s, arom H) Example 16
( 3 R , 4 S ) -3 - C D-i- ( ーェチ 一 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピベラジノカ ボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセトアミ ド〕一 4一 メチ チオ一 2 -ーォキソァゼチジン 0.4 1 5 の DMF 1.5*溶液に、 無水硫黢ービリジンコンプレックス 0.3 2ダを加え、 6日間反応させる c 実旛例 1と同様に処理すると、 ナト リウム （ 3 R， 4 S )— 3—〔 D— 2 - ( ーェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1一ピベラジノカルボキサミド:） 一 2—フエ-/ ァセトアミ ド〕一 4ーメチ チ才ー 2—ォキソァゼチジ ンー 1ース ホネート 0· 0 6 5タが得られる。  (3 R, 4 S) -3-C Di- (2-ethyl 1, 3-dioxo 11 -piverazinocaboxamide)-1-2-phenylacetamide]-1-4-methyl 2- 1 -oxoazetidine To a solution of 0.415 DMF 1.5 *, add anhydrous sulfur-viridine complex 0.32 da and react for 6 days. C When treated in the same manner as in Example 1, sodium (3R, 4S) —3— D-2-(Ethyl2,3-dioxo1-11-piverazinocarboxamide :) 1-2-fe- / acetoamide] -1-4-methy2-2-oxazetidin-1 sulphonate 0.065 can get.
I R
Figure imgf000094_0001
csT1： 1760 , 1700 , 1665 , 1505 , 1240 , IR
Figure imgf000094_0001
csT 1 : 1760, 1700, 1665, 1505, 1240,
1045  1045
NM R (DMSO— dfi，ppm)： 1.10(t， J=6Hz , CH3)， 2.02 NMR (DMSO—d fi , ppm): 1.10 (t, J = 6 Hz, CH 3 ), 2.02
(s, SCH3) , 3.62(m, -CH2-) , 3.90(m, -CH2-) ,4.80 (dd， J=2 , 8H25 , C3-H) , 5.42(d, J=6Hz , -CH- ) , 5.80(d, J=2Hz , C4一 H)， 7.40(s , arom H) , 9.18 (d, J=8Hz , NH)， 9.70(d , J=6Hz , NH) (s, SCH 3 ), 3.62 (m, -CH 2- ), 3.90 (m, -CH 2- ), 4.80 (dd, J = 2, 8H25, C 3 -H), 5.42 (d, J = 6Hz , -CH-), 5.80 (d, J = 2Hz, C 4 one H), 7.40 (s, arom H), 9.18 (d, J = 8Hz, NH), 9.70 (d, J = 6Hz, NH)
実施例 17 Example 17
( 3 S ， 4 S )ー 4ーァジド- 3 -〔 ー 2 - ( 4 -ェチ — 2 ， 3 一ジォキソ一 1一ビペラジノカ ボキサミ ド） — 2—フエ二 ァセトァ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン 0.44 の DMF 1.5薦溶液に、 無水硫 酸-ビリ ジンコンプレックス 0.4 を加え、 5日間反応させる。 実旛例 1と同様に処理すると、 ナト リウム （ 3 S , 41 )— 4 -ァジド一 3— C D - 2 - C ーェチ ー 2 , 3 -ジォキソ一ビベラジノカ ボキサミ ド）ー2—フエ-ルァセトアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネート 0.06 ofが得られる。 I ^KBr era-1 ： 2110 , 1780 , 1710 , 1680 , 1515 , max (3S, 4S) -4-Azido-3-[-2- (4-eth-2,3-dioxo-1-11-biperazinocaboxamide)-2-Fenacetam] 1-2-oxoazetidine 0.44 Add DMF 1.5 to the recommended solution of DMF 1.5 and react for 5 days. When treated in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 41) —4-azido-3-CD-2—C-2,3-dioxo-1-biberazinokaboxamido) -2-ferrazetoamide] 0.02-of 2-oxoazetidine-11-sulfonate is obtained. I ^ KBrera- 1 : 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, max
1260 , ϊ 050  1260, ϊ 050
Ν Ε (DMSO-d6 ,ppm): 1.10( t , J = 6Hz , CH3) , 3.56 (m, -CH -) , 3.90(m, 一 CH2 -）， 4.44(dd, J=2 , 8Hz , C ) , 5.10(d, J=2Hz, C4_H)， 5.44(d , J = 6Hz, Ν Ε (DMSO-d 6 , ppm): 1.10 (t, J = 6Hz, CH 3 ), 3.56 (m, -CH-), 3.90 (m, one CH 2- ), 4.44 (dd, J = 2, 8Hz, C), 5.10 (d , J = 2Hz, C 4 _H), 5.44 (d, J = 6Hz,
-CH- ) , 7.38(s , arom H) , 9 -28(d, J=8Hz , NH) ,-CH-), 7.38 (s, arom H), 9 -28 (d, J = 8Hz, NH),
I I
9.76(d, J=6Hz , NH) 実施例 18  9.76 (d, J = 6Hz, NH) Example 18
( 3 s ， 4 S )— 4ーァセ トキシー 3—べンジ ォキシカ ボキサミ ド - 2 ォキソァゼチジン 0.50 の DMF溶液 3 に、 無水硫酸— D MFコンプレックス 0.55 の！ ΜΉ1溶液 3.7 5 を- Ί 0 'Cで加え、 氷冷下に 1 0時間反応させる。 ピリジン 0.28 5 を加え、 実施例 1と 同様の処理を行 ¾うと、 ナト リ ウム （ 3 S ， 4 S )— 4ーァセ トキシー 3一べンジ ォキシカルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 1ース ホネー ト 0.48 1 が得られる。 (3 s, 4 S)-4-acetoxy 3-benzoxaboxamide-2 oxazetidine 0.50 in DMF solution 3 and sulfuric anhydride-DMF complex 0.55! ΜΉ Add 1 solution 3.7 5 at-Ί 0 'C, and incubate under ice cooling for 10 hours. Pyridine 0.285 was added, and the same treatment as in Example 1 was carried out. Sodium (3S, 4S) —4-acetoxy-3-benzoxycarboxamido 2-2-year-old xoazetidine-1-1 honone G 0.48 1 is obtained.
I R ^ KBr era一1 ： 3380， 1782， 1760 , 1710 , 1512， IR ^ KBr era- 1 : 3380, 1782, 1760, 1710, 1512,
max  max
1255, 1070， 1045 N R (D SO-dg ,ppm) : 2.05(s， CH3) , 4.45(dd , J =l , 9Hz , C3 - H)， 5.07(s , 一 CH2 -）， 6.13(d f J = lHz , C4-H) , 7.40(s , arom H) , 8.21(d, J=9Hz , 一皿一） 実施例 19 1255, 1070, 1045 NR (D SO-dg, ppm): 2.05 (s, CH 3), 4.45 (dd, J = l, 9Hz, C 3 - H), 5.07 (s, one CH 2 -), 6.13 (d f J = lHz, C 4 -H), 7.40 (s, arom H), 8.21 (d, J = 9 Hz, one dish) Example 19
( 3 S , 4 S )— 4ーァセ トキシ一 1一 U -ブチルジメチ シリ ^一 3—フエ二ルァセ トアミ ド 2 ォキソァゼチジン 0.2 1 ODMF 溶液 3 βに、 無水硫酸， D コンプレックス 0.1 75 の D MF溶液 1.1 を 7 0eCで加え、 ， 5〜5'Cで 2日間反応させる。 ピリジン i 0.0 9 1 ^を ¾Πえ、 §1^^ 1と同镁の ^理をすると、 ナト リ ウム（ ， 4 S )— 4ーァセ トキシー 3—フエ二 ァセ トア ミ ドー 2—ォキソァゼ チジン一 1ース ホネート 0.163 fが得られる。 I R e^1 ： 8450-3370 , 1785 , 1760 , 1662 , δ 1528.1280 , 1240 , 1068 , 1043 (3 S, 4 S)-4-acetoxy 11-U-butyldimethysilyl ^ 13-phenylacetamide 2 oxazetidine 0.2 1 ODMF solution 3 β, sulfuric anhydride, D complex 0.1 75 in D MF solution 1.1 added 7 0 e C,, it is reacted for 2 days at 5～5'C. Pyridine Given i 0.0 9 1 ^ and the same principle as §1 ^^ 1, sodium (, 4 S) —4-acetoxy 3-phene-acetamido 2-oxoxetidine 1 1 0.163 f of sulphonate is obtained. IR e ^ 1 : 8450-3370, 1785, 1760, 1662, δ 1528.1280, 1240, 1068, 1043
N R (D SO-de ,ppm): 2.08(s , CH3 ) , S.46(s , -CI¾-) , 4.63(dd, J =2 , 9Hz , C3 - H)， 6.10(d, J=2H«, C4-H), 7.30(s , arom H) , 8.98(d, J=9Hz , NH) 突旌例 20NR (D SO-de, ppm): 2.08 (s, CH3), S.46 (s, -CI¾-), 4.63 (dd, J = 2, 9Hz, C 3 -H), 6.10 (d, J = 2H «, C4-H), 7.30 (s, arom H), 8.98 (d, J = 9Hz, NH)
0 ( 3 s , 4 S } - ーァセ トキ^一 1一 t一ブチルジメチ リノレ一0 (3 s, 4 S)
3 - ( 2一ブロ¾一 2—フエ: =■ ァセ トアミ ド）一 2—ォキソァゼチジ ン 0.1 56 の D F溶液 2廖に、 DMFコンプレックス 0.1 05 fの DMF¾?液 0.7 Isを一 70eCで え、 一 5〜5'Cで 2日 間反応させる。 ビリ ジン 0.055 f を¾え、 実 ¾例 1と同様に処理する と、 ナト リウム （ 3 S , 4 S )— 4ーァセ トキシー 3—（ 2—ブロモー 2一フエ二 ァセ トァミ ド）一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネー ト 0.06 が得られる。 3-(2-1-2-Fe: = acetamide) 1-2-oxoazetidin 0.156 in DF solution 2 LMF, DMF complex 0.105 f DMF solution 0.7 Is at 70 e C Then, react at 15-5'C for 2 days. Adding 0.055 f of viridine and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4S) —4-acetoxy 3 -— (2-bromo-21-Fe-acetamide) —2— Oxozetidine-l-lose phosphate 0.06 is obtained.
I R i/KBr αΓ1 ： 3425 , 3275 , 1785 , 1672.1520 , IR i / KBr αΓ 1: 3425 , 3275, 1785, 1672.1520,
max  max
1280， 1235 , 1070 , 1042 ΝΜΏ (D S0-i6 ,ppm): 2.08(s , CH^) , 4.65, 4.68 1280, 1235, 1070, 1042 ΝΜΏ (D S0-i 6 , ppm): 2.08 (s, CH ^), 4.65, 4.68
(各々 dd ， J=l , 8Hz , C3-H) , 5.60(s , -CH- ) . 6.08, 6·13( 各々 d, J = lHz , C4一 H), 7.26-7.70(m, arom H) , 9.37(d , J«8Hz , NH) (Each dd, J = l, 8Hz, C 3 -H), 5.60 (s, -CH-). 6.08, 6 · 13 ( each d, J = lHz, C 4 one H), 7.26-7.70 (m, arom H), 9.37 (d, J «8Hz, NH)
ナト リウム （ 3 S ， 4 S ) - 4 -ァセ トキシー g—べンジ/ オキ^力 ルボキサミ ド 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホネー ト 0.1 0 の zK 溶液 5 に、 酢酸 0.0 1 6 とパラ ジウム黒 0.0 5 を加え、 水素気流 中 40分間かきまぜる。 触媒を泸去し、泸液を凍結乾燥するとナトリゥ ム （ 3 S ， 4 S ) - 4—ァセ トキ^ー 3—アミノー 2—才キソァゼチジ ンー 1ース ホネー ト · モノ酢酸塩 0.0 60タが得られる。 Sodium (3S, 4S)-4-acetoxy g-benzene / Oki ^ force To a zK solution 5 of ruboxamide 2-oxozetidine-11-sulfonate 0.10, add 0.016 acetic acid and 0.05 palladium black, and stir in a stream of hydrogen for 40 minutes. After removing the catalyst and freeze-drying the aqueous solution, sodium (3S, 4S) -4-acetoxy-3-amino-2-year-old oxoazetidin-1 monophosphate monoacetate 0.060 can get.
I R KBr cm~l ： 3450 ， 3270 , 1778 , 1740 ， 1670 , max IR KBr cm ~ l : 3450, 3270, 1778, 1740, 1670, max
1638 , 1238 , 1042  1638, 1238, 1042
NM E ( DMS0-d6 ,ppm)： 2.03(s， CH3)， 3.81 (d , J = lHz , NM E (DMS0-d 6, ppm): 2.03 (s, CH 3), 3.81 (d, J = lHz,
C3 - H), 5.82(d， J=lHz , C4一 H) 実施例 22 C 3 -H), 5.82 (d, J = lHz, C 4 -H) Example 22
( 3 R , 4 R ) -4 - (ベンゾチアゾ— 一 2—ィ ） ジチ才一 3— フエノキシァセトアミ ドー 2—才キソァゼチジン 0.709の DMF溶液 (3 R, 4 R) -4-(Benzothiazo-1-2-) dithi-1--3-phenoxyacetamide 2-dioxoazetidine 0.709 in DMF
3*に、 無水硫駿-ピリ ジンコンプレックス 0.89を加え、 4日間反応 させる。 実施例 1と同様に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 B , 4 B )— 4 一（ベンゾチアゾールー 2 -ィル） ジチォ一 3—フエノキシァセ トアミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネー ト 0.6 1 が得られる。 To 3 *, add 0.89 anhydrosulfuric acid-pyridin complex and react for 4 days. When treated in the same manner as in Example 1, sodium (3B, 4B) -41- (benzothiazol-2-yl) dithio-3-phenoxyacetamide 2-oxoxazetidine-11-sulfonate 0.61 was obtained. can get.
I R V KBr 1768 ， 1670 ， 1520 ， 1280 ， 1240 , 1052OT1 max IRV KBr 1768, 1670, 1520, 1280, 1240, 1052OT 1 max
実施例 23 Example 23
( 3 S ， 4 S )— 4ーァセ トキシ - 3 —〔 2—（ベンゾチ才フェン一 3—ィル）一 2 τ· ( 2—ォキソィ ミダゾリ ジン一 1ーィ〃一力 ボキサ ミド）〕一 2—才キソァゼチジン 0.4 4 6 タの DMF 溶液に、ー70 'Cで無水硫酸一 DMFコンプレックス 0.3 0 6 の DMF 2.0 9 *溶液 を加え、 0でで 2日間反応させる。 ピリジン 0.1 5 9 を加え、 実施例 1と同様に処理すると、 ジナト リ ウム （ 3 S , 4 S )— 4 -ァセ トキシ 一 3—〔 2 .（ベンゾチォフェン一 3—ィル）一 2— （ 2—才キソー 3 i ース ホイ ミダゾリ ジン一 1 ィ 一カルボキサミ ド） 〕一 2—才キソ ァゼチジン一 1ースノレホネ ト 0.1 4 1 が得られる。 (3 S, 4 S) —4-acetoxy-3 — [2- (benzothylphen-1-yl) -1 2 τ · (2-oxomidazolidine-1-1-ylboxamide)] 1 2 To a DMF solution of 0.446 g of xoxozetidine, add a 2.09 * solution of 0.306 of anhydrous sulfuric acid-DMF complex at -70'C, and react at 0 for 2 days. Pyridine 0.159 was added, and the mixture was treated in the same manner as in Example 1. As a result, dinatrium (3S, 4S) -4-acetoxy-13- [2. (benzothiophene-13-yl) -12- ( 2—Kiso 3 i-Shoimidazolidin-l-l-carboxamide)] 1- 2-year-old oxoazetidine-l-l-snorrehonet 0.141 is obtained.
I R ^ Il£ cm一1： 3275 , 1775 , 1710 , 1660 , 1525 , IR ^ Il £ cm- 1 : 3275, 1775, 1710, 1660, 1525,
1270-1220， 1041  1270-1220, 1041
5 NM B (.DMS0 - d6，ppm)： 2.04(s , C ) , 3.62 (m, — CH2 -）， 5 NM B (.DMS0 - d 6 , ppm): 2.04 (s, C), 3.62 (m, - CH 2 -),
4.66， 4·70( ¾ dd, J=2, 8Hz , C3-H) , 5.8 ,5.86 (各々 <i， J=8Hz , 一 CH -）， 6.03， 6.15(各々 d ， J = 2Hz， C4-H) , 7.30-8.10(m, arom H> , 8.82， 8.91 (各々 d, J=8Hz 皿）， 9.27, 9.30(各々 d, J=8Hz,.G NH ) 4.66, 4.70 (¾ dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H), 5.8, 5.86 (<i, J = 8Hz, one CH-, respectively), 6.03, 6.15 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 7.30-8.10 (m, arom H>, 8.82, 8.91 (each d, J = 8Hz dish), 9.27, 9.30 (each d, J = 8Hz, .G NH)
さらに、. ナトリウム （ 3 S ， 4 S )，4ーァセ トキシー 3 〔 2 (ペンゾチ才フェン一 3—ィ ） - 2—（ 2—ォキソィ ミダゾリ ジン一 1 ィ ，カ ボキサミ ド） 〕一 2—ォキソァゼチジン 1ース ホネ ート 0.1 6 2 が得られる。 Further, sodium (3S, 4S), 4-acetoxy-3 [2 (pentazoti-phen-1-3-y)]-2- (2-oxomidazolidine 11-1, carboxamide)] 1-2-oxozetidine 1 0.16 2 is obtained.
5 I Rf|¾ esT1： 3450 , 3310 , 1780 , 1710 , 1668 , 5 I Rf | ¾ esT 1 : 3450, 3310, 1780, 1710, 1668,
1520 , 1250 , 1045  1520, 1250, 1045
実施例 24  Example 24
( 3 S ) ー4ーァジドー 3 -〔 2— (ペンゾチォフェン一 3—ィル） — 2—（ 2—ォキソイ ミダゾリ ジン一 1ーィルーカ ボキサミ ド）〕一0 2一ォキソァゼチジン 0.3 0 の D MF 3 溶液に一 7 0 ¾で無水硫酸 一 DMFコ ンプレックス 0.3 2 2 の DMF 2.1 9 溶液を加え、 0。G で 3日間反応させる。 ビリ ジン 0.1 67 を加え、実 1と同様に処 理すると、 ジナト リ ウム （ 3 S )— 4一アジドー 3—〔 2—（ペンゾチ ォフェン一 3ーィ ） " 2 ( 2—ォキソ一 3—ス ホイ ミダゾリ ジン5 一 1 イ 一カルボキサミ ド）〕 2—ォキソァゼチジン一 1一ス ホ ネート 0.0 7 3 2 が得られる。 (3S) -4-azidido 3-[2- (Penzothiophene-3-yl)-2- (2-oxomidazolidin-1-ylukaboxamide)] 10 2-oxoazetidine 0.30 in DMF 3 solution of 0.30 At 70¾, a solution of sulfuric anhydride-DMF complex 0.322 in DMF 2.19 was added. React with G for 3 days. By adding 0.167 of viridine and treating in the same manner as in Example 1, dinatrium (3S) -4-1-azido 3- [2- (Penzothiophene 1-3y) "2 (2-oxo-1-3-s) Hoi midazolidin 5 1 1 1 Carboxamide)] 2-oxazetidine 1 1 1 This yields 0.0732.
I R ^ K¾Br 一-11 : . 3500 ~3400 , 3300 IR ^ K¾Br one - 1 1:. 3500 to 3400, 3300
max - ， 2103 , 1772 ,  max-, 2103, 1772,
1705 , 1658 , 1520 , 1260-1225 , 1050 1705, 1658, 1520, 1260-1225, 1050
さらに、 ナト リ ウム （ 3 S ) — 4一アジドー 3—〔 2—（ベンゾチ才 フェン- 3—ィノレ）一 2—（ 2—才キソイ ミダゾリ ジン- 1 -ィル一力 ルボキサミ ド） 〕；~ 2—才キソァゼチジン一 1 ース ホネー ト 0.0 5 6 が得られる。  Further, sodium (3S) —4-azido-3— [2- (benzothiene phen-3-inole) -12- (2-year-old kimoi midazolidin-1-yl-l-lubixamide)]; ~ 2—year-old oxoazetidine-one-phosphate 0.056 is obtained.
E V KBr em 3275,2102， 1770， 1710， 1660  E V KBr em 3275,2102, 1770, 1710, 1660
max  max
1520 , 12^5， 1048 実施例 25  1520, 12 ^ 5, 1048 Example 25
( 3 S ) ー 4ーァジドー 3—〔 2—（ 2—クロロアセ トアミ ドチアゾ 一ルー 4一ィル）一 2—イ ソプロホ。キシィ ミノァセ トアミ ド〕一 2—才 キソァゼチジン 0.3 4 9 の DMF 3*溶液に、 一 7 0でで無水硫酸一 DMFコンプレックス 0.3 2 2 ^< DMF 2.2 β溶液を加え、 0°Gで 2 日間反応させる。 ピリ ジン 0.1 7 を加え、 実施例 1と同様に処理する と、 ナト リウム （ 3 S ) — 4一アジドー 3—〔 2— （ 2—クロロアセ ト ァミ ドチアゾ一 一 4—ィノレ）一 2一イ ソプロポキシィ ミノァセ トアミ ド〕 - 2—才キソァゼチジン一 1—スルホネ一 ト 0.2 54 ; ^得られる t (3 S)-4-azido 3-[2-(2-chloroacetamidothiazo-1-4-yl)-1-2-isopropho. (Xyminoacetamide) 12-year-old Add oxoazetidine 0.349 to DMF 3 * solution at 170 ° C with anhydrous sulfuric acid-DMF complex 0.32 2 ^ <DMF 2.2 β solution and react at 0 ° G for 2 days . After adding 0.17 of pyridine and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3S) —4-azidido 3- [2- (2-chloroacetamide dothiazo1-1-4-inole) 1-12-1i Sopuropokishii Minoase Toami de] - 2-year old Kisoazechijin one 1- Suruhone one preparative 0.2 54; ^ obtained t
I R V KBr cm 1 ： 3490-3380 , 3275 , 2120 , 1778 , IRV KBr cm 1 : 3490-3380, 3275, 2120, 1778,
max  max
1670 , 1542 , 1275 , 1050 ΝΜΕ (DMS0~d6 ,ppm)： 1.25(d, J=6Hz , CH3) , 4.16 (trans ) , 4.36 ( c i s ) ， （各々 s， -CH2-; , 4.30-4.50 (m， -CH-) , 4.61 (dd, J=2 , 8Hz , trans C3-H) , 5 - 21 (d , J=2Hz , trans C4-H)， 5 - 23 (dd , J = , 8Hz , cis C3-H) , 5.48(d , J=4Hz , cis C4— H) , 7.41 (cis 1670, 1542, 1275, 1050 ΝΜΕ (DMS0 ~ d 6, ppm): 1.25 (d, J = 6Hz, CH 3), 4.16 (trans), 4.36 (cis), ( each s, -CH 2 -;, 4.30 -4.50 (m, -CH-), 4.61 (dd, J = 2, 8Hz, trans C 3 -H), 5-21 (d, J = 2Hz, trans C 4 -H), 5-23 (dd, J =, 8Hz, cis C3-H), 5.48 (d, J = 4Hz cis C 4 — H), 7.41 (cis
CM?I 7.44(trans) (各-々 ， s , " ) » 9 · 34 ( trans ) , 9.38CM? I 7.44 (trans) (each, s, ")» 9 · 34 (trans), 9.38
(cis) , (各々 d， J=8Hz , 皿）， 12 ,72(cis) , 12.86 (trans) , (各々 s , NH) (cis), (each d, J = 8Hz, dish), 12,72 (cis), 12.86 (trans), (each s, NH)
実施例 26 Example 26
( 3 S , 4 R ) - 3 - C 2 - C 2一クロロアセ トアミ ドチアゾー 一 (3 S, 4 R)-3-C 2-C 2 Chloroacetamide
4ーィ 2—メ トキ イ ミノアセ トアミド〕一 4一フエ二； uァセ ト キシー 2 ォキソァゼチジン 0.22 の DM F 2 W溶液に、 一 7 0 °Cで 無水硫酸" DMFコンブレックス 0.24 の DMF 0.9 6 *溶液を加 0°Cで 1 7日間反応させる。 ピリジン 0.1 0 9 ^を加え、 実施例 1と同 様に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 S , 4 R ) - 3 -C 2 - ( 2一クロ口 ァセ トアミ ドチアゾー 一 4ーィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 ·4，フエニ ァセ トキシー 2—ォキソァゼチジン， 1ース ホネ ート 0.1 8 6 fが得られる。 4- 2-Methoxyiminoacetamide] 14-Fe2; uacetoxie 2 Oxazetidine 0.22 in DMF 2W solution at 170 ° C sulfuric anhydride "DMF Combrex 0.24 DMF 0.96 * Add the solution and react for 17 days at 0 ° C Add pyridine 0.109 ^ and treat in the same manner as in Example 1. Sodium (3S, 4R)-3-C2-(2 Acetamide amide thiazolyte 1-4-4) 1-2-Methoxyiminoacetamide] 1.4, phenylacetoxy 2-oxozetidine, 1-sulfonate 0.186 f are obtained.
I R w ( 1 ： 3400 , 3275 , 1780 , 1750 , 1670 , 1540 , 1278 , 1250 , 1042 IR w ( 1 : 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042
B (DMSO— ，ppm)： 3.67(ABq , J=5 , 9Hz， -CH2~ ) , 3.87(s , CH3) , 4.36(s , -CH2-) , 5.42( dd. , J =4 , 9Hz, C„-H) , 6.37(d, J=4Hz , C4-H) , 7.2o(s , arom H)， 7.30(s , SlT'H) , 9.42(d, J=9Hz , NH) , 12,86 (s, NH) B (DMSO—, ppm): 3.67 (ABq, J = 5, 9 Hz, -CH 2 ~), 3.87 (s, CH 3 ), 4.36 (s, -CH 2- ), 5.42 (dd., J = 4 , 9Hz, C "-H), 6.37 (d, J = 4Hz, C 4 -H), 7.2o (s, arom H), 7.30 (s, S lT 'H), 9.42 (d, J = 9Hz, NH), 12,86 (s, NH)
実施例 27 Example 27
ナト リ ウム （ 3 S , 4 R )— 3一〔 2— （ 2—クロロアセ トアミ ドチ ァゾー ， 4ーィ ）一 2 メ トキシイ ミノアセ トアミド〕一- 4一フエ ニノレアセ トキシー 2—才キソァゼチジン一 1一スルホネー ト 0.1 0 の 7j 7 W溶液に、氷冷下ナト リ ウム モノメチルジチ才力 バメー ト — yy— 0.0 27 を加え、 室温で 1時間半かきまぜる。 不溶物を泸去し、 泸液 を X A D— ]!カラムで精製すると、 ナ ト リ ウム （ 3 S ， 4 R )— 3一 〔 2—（ 2—アミノチアゾールー 4一ィル）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 4一フエ-ルァセ トキシー 2—ォキソァゼチジン一 1ース /レホネ―ト 0.0 44 が得られる。 Sodium (3S, 4R) -31- [2- (2-chloroacetamidothiazole, 4-)-12-Methoxyiminoacetamide] -1-4-1pheninoureacetoxy 2-one-year oxoazetidine-11-sulfonate To 0.10 7J 7W solution under ice-cooled sodium monomethyldiethyl — Yy— Add 0.027 and stir for 1.5 hours at room temperature. The insolubles were removed, and the solution was purified with an XAD—]! Column. The sodium (3S, 4R) —3-1 (2- (2-aminothiazol-4-yl) 1-2) (Methoxyiminoacetamide) -41-phenylacetoxy-2-oxazetidine-11 / lefonate 0.044 is obtained.
I R ^KBr 1 ： 3420 , 3320 , 1790 , 1740； 1663 ,  I R ^ KBr 1: 3420, 3320, 1790, 1740; 1663,
max  max
1522， 1275， 1248 , 1048 NMR ( DMSO-dQ ,ppm) ; 3.87(ΑΒα , J = ll , 14Ηζ，一 CH 2 -）'，1522, 1275, 1248, 1048 NMR (DMSO-dQ, ppm); 3.87 ({α, J = ll, 14}, one CH 2- ) ',
3,92(s , CH^) , 5 -38(dd , J =4 , 9Hz , C3，H)， 6.34 3,92 (s, CH ^), 5 -38 (dd, J = 4, 9Hz, C 3, H), 6.34
(d, J=4Hz, C„-H) , 6.58(s， 丫 ) , 7.15(s , NH ) , (d, J = 4Hz, C „-H), 6.58 (s, 丫), 7.15 (s, NH),
7.25(s， arom H) , 9 ,32(d, J=9Hz , NH) 実施例 28 7.25 (s, arom H), 9, 32 (d, J = 9Hz, NH) Example 28
( 3 E , 4 R ) - "ァセチルチ才ー 3—フエノキシァセ ァミ ド， 2 ォキソァゼチジン 0.2 9 の DMF 3 溶液に， - 70でで無水 硫駿 DMFコンプ ックス 0.45 9 の DM F 3.1 2»溶液を加え、 O'Cで 2日間反応させる。 ピリジン 0.2 4 ί?、ついでエーテル 2 0»を 加え遊離した油状物をエーテルで 2回洗う。 エタノ を加え、析出し た結晶（ピリジニゥム塩）を泸取する。 (3 E, 4 R)-"To a solution of acetilch-3-phenoxyacemide, 2-oxazetidine 0.29 in DMF 3, add-70 with anhydrous sulfuric acid DMF complex 0.459 9 in DMF 3.1 2». The mixture was reacted with O'C for 2 days, added with 0.24 ml of pyridine, then added with 20% of ether, and the oily substance was washed twice with ether, and ethanol was added to precipitate crystals (pyridinium salt). .
上記の結晶を水に懸瀑し Dowx 5 0 W— Na型 脂（ダウアンド ケミカ 社製）で^理後、 泸液を凍結乾燥すると、 ナト リ ウム （ 3 E ,  The above crystals were suspended in water, processed with Dowx 50 W—Na type fat (manufactured by Dow and Chemica), and the solution was freeze-dried to obtain sodium (3E,
4 R )— 4一ァセチ チオ一 3一フエノキシァセ トアミ.ドー 2—ォキソ ァゼチジン一 1 ース； ホネート 0.3 2 6 ^が得られる。 4 R)-41-Acetiothio-31-phenoxyacetamide.DO 2-oxoazetidine-1-1; phonate 0.326 ^ is obtained.
I E ν Β1 άΓ1 ： 3390 , 1770 , 1690 , 1522 , 1240 , IE ν Β 1 άΓ 1 : 3390, 1770, 1690, 1522, 1240,
- max ·  -max ·
1052  1052
NMR (DMS0-d6 ,ppm)： 2.27(s， CH3 ) , 4-54(s , C¾一）， NMR (DMS0-d 6, ppm ): 2.27 (s, CH 3), 4-54 (s, C¾ I),
OM?I 5.28(dd, J=5 ,9Hz C3 -H) , 5*70(d， J=5Hz , C4-H),OM? I 5.28 (dd, J = 5,9Hz C 3 -H), 5 * 70 (d, J = 5Hz, C4-H),
6.85-7.47 Cm, arom H) , 8.90(d, J=9Hz , NH) 6.85-7.47 Cm, arom H), 8.90 (d, J = 9Hz, NH)
実細 29 Fine 29
( 3 R , 4 B ) - 一ァセチ チオ一 3 -〔 D— 2一（ 4一ェチ 一 2 , 3-ジォキソ一 1ーピベラジノカ ボキサミ ド）一 2—フエ =· ァ セトアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン 0.267タの DM F 3»溶液に、 — 7 O'Gで無水硫酸一 DMFコンプレックス 0.26
Figure imgf000102_0001
(3 R, 4 B)-1-acetylthio-3-[D-21-(4-ethyl-1, 3-dioxo-1-piberazinokaboxamide)-1-2-fu = acetamide] 1-2-oxoazetidine 0.267ta in DMF 3 »solution, — 7 O'G in anhydrous sulfuric acid-DMF complex 0.26
Figure imgf000102_0001
溶液を加え、 O'Cで 2日間反応させる。 ピリジン 0·138 f を加え、実 施例 1と同様に処理すると、 ナトリ ウム （ 3 R , 4 B ) - ーァセチル チォ" 3—〔 D 2—（ 4—ェチ〃一 2 , 3 -ジォキソー 1一ビぺラジ ノカルボキサミ ド）一 2—フエ- ァセ トアミ ド〕一 2 ォキソァゼチ ジン一 1ースルホネ -ト 0.302 が得られる。 Add the solution and react with O'C for 2 days. After adding pyridine 0 · 138 f and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3R, 4B) -acetylthio "3 -— [D2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo- 1 1-biradinocarboxamide) -l- 2-acetamide] -l2-oxozetidine-l-l-sulfonate 0.302 is obtained.
I H 5?ί c "1 ： 3390 , 3280 , 1768 , 1708 , 1670 , IH 5? Ίc " 1 : 3390, 3280, 1768, 1708, 1670,
1505， 1275， 1250 , 1182 , 1045  1505, 1275, 1250, 1182, 1045
NME (DMS0-d6 , ppm)： 1 , 09 ( , J=7Hz, CHS ) , 1.96(s, NME (DMS0-d 6 , ppm): 1, 09 (, J = 7Hz, CH S ), 1.96 (s,
CH3) , 3.25-3.70 (m, 一 C¾一）， 3.38(q, J=7Hz , CH 3 ), 3.25-3.70 (m, one C¾ one), 3.38 (q, J = 7Hz,
一 CH2—）， 3.82-4.00(m, 一 C 一）， 5.33(dd, J=5 ,8Hz , C H)， 5-43(d , J=7Hz , 一 ?H—）， 5.49(d, J=5Hz , One CH 2 —), 3.82-4.00 (m, one C one), 5.33 (dd, J = 5, 8 Hz, CH), 5-43 (d, J = 7 Hz, one? H—), 5.49 (d, J = 5Hz,
C4-H) , 7.38Cs , arom H) , 9.20(d， J=8Hz , NH) ,  C4-H), 7.38Cs, arom H), 9.20 (d, J = 8Hz, NH),
9.78(d , J=7Hz , 皿）  9.78 (d, J = 7Hz, dish)
実施例 30 Example 30
( 3 R , 4 S ) - 一ァセチ チオ一 3 〔 D— 2—（ 4ーェチ 一 2 , 3-ジォキソ一 1ーピベラジノカルボキサミ ト ~ 2—フエ二 /ァセ トアミ ド〕 2—ォキソァゼチジン 0.30 の DMF 3»溶液に.、 -70 °Cで無水硫酸 * DMFコンプレックス 0.248 の DMF 1.69蘑溶  (3 R, 4 S)-1-acetylthio-3 [D-2-(4-1-2, 3-dioxo-1-piberazinocarboxamito ~ 2-fuez / acetamide) 2-oxoazetidine 0.30 in DMF 3 »solution, sulfuric anhydride at -70 ° C * DMF complex 0.248 in DMF 1.69
c:-,:?i を加え、 0°Cで 2日間反応させる。 ピリジン 0.1 2 9 を加え、 実施例 1と同様に処理すると、 ナト リウム（ 3 E ， 4 S ) 4—ァセチ チォ 一 3.- C D 2— （ 4一ェチ； 1一 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピペラジノ力 ルボキサミ ド）一 2—フェ- ァセ トアミド〕一 2—才キソァゼチジン 一 1 -スルホネート 0.3 0 5 が得られる。 c:-,:? i And react at 0 ° C for 2 days. After adding pyridine 0.129 and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3E, 4S) 4-acetchio 3.-CD2- (41-et; 112,3-dioxo-1) 1-piperazino force ruboxamido) -1-2-acetamide] 1-2-year-old oxoazetidine-11-sulfonate 0.305 is obtained.
I R ν Βτ 一1 : 3460 , 3280 , 1772 , 1708 , 1675 , IR ν Βτ- 1 : 3460, 3280, 1772, 1708, 1675,
m x  m x
1508 , 1278 , 1255 , 1180 , 1048  1508, 1278, 1255, 1180, 1048
NMB (DMS0-d6 ,ppm): 1.09(ΐ， J=7Hz , CH s) , 2.31 NMB (DMS0-d 6 , ppm): 1.09 (ΐ, J = 7Hz, CH s ), 2.31
(s, CH ， 3.39(q, J=7Hz , —(¾—) , 3. 2-3.70 (m » 一 CH„—）， 3.80-4.02(m, CH。一）， 4.78(dd , J=3 ,  (s, CH, 3.39 (q, J = 7Hz, — (¾—), 3.2-3.70 (m »one CH„ —), 3.80-4.02 (m, CH. one), 4.78 (dd, J = 3,
8Hz , ，H) , 5.23(d , J=3Hz , C4-H) , 5.43(d, J = 7Hz , -CH-) , 7.38(s， arom H)， 9.38(d , J=8Hz ,8Hz,, H), 5.23 ( d, J = 3Hz, C 4 -H), 5.43 (d, J = 7Hz, -CH-), 7.38 (s, arom H), 9.38 (d, J = 8Hz,
H), 9.75(d , J=7Hz , NH)  H), 9.75 (d, J = 7Hz, NH)
実施例 31 Example 31
( 3 B , 4 R ) - 4一ァセチルチオ一 3 -.〔 2一 （ 2—クロロアセ ト ァミ ドチアゾー 一.4ーィ ：）一 2—メ トキ^イミノアセ トアミ ド〕一 2一ォキソァゼチジン 0.2 5 の D M F 3露溶液に、 一 7 0 'Cで無水硫 駿ー DMFコンプレックス 0.2 2 7 の D M F 1.5 6 W溶液を加え、 0 'Cで 3日間反応させる。 ビリジン 0.1 2 を加え、実施例 1と同様に処 理すると、 ナト リウム （ 3 Β , 4 Β ;)— 4一ァセチルチオ一 3 —〔 2— ( 2一クロロアセトァミ ドチアゾールー 4—ィ ）一 2—メ トキシイミ ノアセトアミ ド〕一 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホネ ト 0.2 0 8 タが得られる。  (3B, 4R) -4-1-acetylthio-3-1- [2- (2-chloroacetamide dothiazo-1.4-:)-1 2-methoxyiminoacetamide] 1-2-oxoazetidine 0.25 To a DMF 3 dew solution, add a solution of anhydrous sulfuric acid-DMF complex 0.227 in DMF 1.56 W at 170'C and react at 0'C for 3 days. By adding 0.12 of pyridine and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3Β, 4Β;) — 4-acetylthio-13- [2-((2-chloroacetamide dothiazole-4-y) -12-methoxyimidimi) was obtained. Noacetamido] -l-oxoazetidine-l-lose-phone 0.208.
I Ή ¾ cm 1 ： 34 6 0 , 3 270 , 1 770， 1 6 6 5 , 1 53 8 , 1260 , 1045 I Ή ¾ cm 1 : 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260, 1045
REA O PI N R (DMS0-d6 ,ppm): l,86(s, CH3) , 3.930 , C¾ ) , REA O PI NR (DMS0-d 6 , ppm): l, 86 (s, CH 3 ), 3.930, C¾),
4.38. (s , 一 ς¾ -）， 5 ,34(dd , J=5,8Hz , Η) , 5.87  4.38. (S, 1ς¾-), 5, 34 (dd, J = 5, 8Hz, Η), 5.87
(d, J=5Hz , C4-H) , 7..70(s , ) , 8 , 65(d, J=8Hz, ΝΗ) , 12.94(broad s , ΝΗ) (d, J = 5Hz, C 4 -H), 7..70 (s,), 8, 65 (d, J = 8Hz, ΝΗ), 12.94 (broad s, ΝΗ)
実施例 32 Example 32
ナト リ ウ A ( 3 R， 4 R ) - 一ァセチ チオ一 8—〔 2—（ 2—ク ロロァセ トア ドチアゾ一 — 4ーィ ） r> 2—メ トキシィ ノアセ ト アミ ド〕 2 "ォキソァゼチジン一 1 ス ホネ ト 0.1 0 の水 5 * 溶液に、氷冷下ナト リ ゥムモノメチ ジチォ力 パメー ト 0.030タを 加え、 室温 3時間かきまぜる。実施例 3と同様に処理すると、 ナトリ ゥム （ 3 R， 4 R )— 4—ァセチ チオ一 3—〔 2—（ 2—アミノアセ トアミ ドチアゾー； ^一 4ーィ A — 2 rrメ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕 - 2 -—ォキソァゼチジン一 1一^ルホネー ト 0.0 16ダカ得られる。  Natriu A (3R, 4R) -Acetiothio-1 8— [2- (2-chloroacetoadthiazo-1—4) r> 2—Methoxyxyacetamide] 2 "Oxoazetidine-1 1 To a solution of sodium 0.10 in water 5 *, add sodium phosphate solution under ice-cooling to a temperature of 0.030, and stir at room temperature for 3 hours. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3R, 4R) ) — 4-acetithio-3- (2- (2-aminoacetamide thiazolate; ^ 14-A—2 rr methoxyminoacetamide)]-2--2-oxazetidine-11-lfonate 0.016 daka .
I E f |£ cm'1： 3400 , 1770 , 1668 , 1522 , 1270 , IE f | £ cm ' 1 : 3400, 1770, 1668, 1522, 1270,
1245 , 1Θ50  1245, 1Θ50
実施例 33 Example 33
( 3 R , 4 S ) - 一ァセチ チオ一 3—〔 2—（ 2 -クロロアセ ト Tミ ドチアゾー 一 4ーィ ）一 2—メ トキシィ ミノアセ トアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン 0.3 0 の DMF 3»溶液に、 - Ί 0°Cで無水硫 酸一 DMFコンプレックス 0.273タの DM F 1.86*溶液を加え、 0 (3R, 4S) -Acetitithio-3- (2- (2-Chloroaceto-T-Midothiazol-14-)-1-2-Methoxyxyminoacetamide) -1-2-oxozetidine 0.30 in DMF 3 »solution Then, at-0 ° C, add a solution of 0.273 of sulfuric anhydride-DMF complex in 1.86 * of DMF, and add 0
¾で 2日間反応させる。 ビリジン 0.1 2 を加え、 実施例 1と同様に 処理すると、ナト リ ウム （ 3 E , 4 S )— 4ーァ.セチ チオ一 3—〔 2 - ( 2 クロロア-セ トアミ ドチアゾールー ：一ィ ）一 2—メ トキシィ ミノァセトアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネー ト 0.22 が得られる。 Incubate for 2 days at ¾. After adding 0.12 of pyridine, and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3E, 4S) —4−.cetiothio-3 -— [2- (2-chloroacetamide dothiazole—1)) was obtained. 2-Methoxyxyminoacetamide] -1 2-oxoazetidine-11 Sulfonate 0.22 is obtained.
OMPI l I R
Figure imgf000105_0001
ml ： 3480 .3250 , 1770 , 1670 , 1540 , 1270 , 10 5 OMPI l IR
Figure imgf000105_0001
m l: 3480 .3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 10 5
NM B (DMSO d6 ,ppm) : 2.37(s， CH3) , 3.89(s , CH3) , , 4.36(s， 一 CH。一）， 4.95(dd, J=2 , 8Hz , C3-H) , 5.33 g XJ NMB (DMSO d 6 , ppm): 2.37 (s, CH 3 ), 3.89 (s, CH 3 ),, 4.36 (s, one CH. One), 4.95 (dd, J = 2, 8 Hz, C 3- H), 5.33 g XJ
5 (d, · J=2Hz , C4一 H) , 7.44(s , ]Γ ) , 9.54(d.. J=8Hz, NH) , 12.86(broad s， 皿 ） 5 (d, · J = 2Hz , C 4 one H), 7.44 (s,] Γ), 9.54 (d .. J = 8Hz, NH), 12.86 (broad s, dish)
実施例 34 ナト リウム （ 3 R ， 4 S ) ， 4マァセチルチオ一 3—〔 2— （ 2—ク ロロァセ トアミ ドチアゾ"ル 4 イル）一 2—メ トキシイ ミノアセ ト Ό アミ ド〕— 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホネー ト 0.1 1 の水 5 EI 溶液に、 永冷下ナト リ ウムモノメチ ジチ才力 バメート 0.0 3 6 を 加え、 室温で 2時間かきまぜる。 実旌例 3と同様に処理すると、 ナトリ ゥム （ 3 B , 4 S ：) 4—ァセチルチオ一 3一 〔 2—（ 2—ァミノチア ゾ. ル— 4一ィ ）一 2—メ トキ 5 ィ ミノァセ トァミ ド -〕一 2一ォキソ 5 ァゼチジン一 1 ス Vホネ一十 0.0 3 2 が得られる。  Example 34 Sodium (3R, 4S), 4macetylthio-3- (2- (2-chloroacetamide thiazolyl) 4-yl) -1-methoxyiminoacetamide-amide] -2-oxazetidine-1 1 To a solution of sodium sulfonate 0.11 in water 5 EI, add sodium phosphate monohydrate barium 0.036 to the solution under permanent cooling and stir at room temperature for 2 hours. 4 S :) 4-Acetylthio 31-1 [2- (2-Aminothiazol-4-1) -1 2-Methoxy 5-aminocetamide-]-1 2-oxo5azetidine 1 1 V 0.0 3 2 is obtained.
I E z/ KBr 一1 : 3410 ， 3315 , 1768 ， 1665 ， 1515 ， IE z / KBr 1 : 3410, 3315, 1768, 1665, 1515,
. max  . max
1270 , 1245 ， 1045 NM R (DMSO - d6 ，ppm)： 2.36(s , CH ）， 3.84(s, C ) , -90(dd, J =2 ,8Hz , C^-H) , 5.33(d , J=2Hz , C4 H)， 6.79(s , 『 ) , 7.16(s , NH ) , 9.42(d, J=8Hz , NH) 実施例 35 1270, 1245, 1045 NM R ( DMSO - d 6, ppm): 2.36 (s, CH), 3.84 (s, C), -90 (dd, J = 2, 8Hz, C ^ -H), 5.33 (d , J = 2Hz, C 4 H ), 6.79 (s, "), 7.16 (s, NH) , 9.42 (d, J = 8Hz, NH) example 35
( 3 R ， 4 R )— 3—〔D— 2— （ 4 -ェチ ― 2 , 3 -ジ才キソ.一 1 -ビぺラジノ力ルボキサミ ド）一 2—フェ- ァセ トアミ ド〕一 4.一 メチルスルホ 一 2一才キソァゼチジン 0.2 5 の DMF 3厘溶液に、 一 7 (TCで無水硫酸一 DMF ンプレックス 0.2 0 2^0DMF 1.38 (3 R, 4 R)-3-[D-2-(4-eth-2, 3-di-oxo -1-. 4.I-Methylsulfo 12-year-old xoazetidine 0.25 in DMF 3 solution, 17 (TC-DMF complex 0.20 2 ^ 0DMF 1.38 in TC
J ΟΜΓ'Ι 溶液を加え、 O !で 9日間反応させる。 ピリジン 0.1 58 を加え、 実 施例 1と同様に^理するとナト リウム （ 3 R , 4 R ) - 3 - C D - 2 - ( ーェチルー 2 , 3 -ジォキソ一 1一ビペラジノカルボキサミ ド）一 2一フエニルァセ トアミ ド〕一 4—メチ ス ホ二 ー 2ーォキソァゼ チジン一 1一ス ホネー ト 0· 1 94ダが得られる。 J ΟΜΓ'Ι Add the solution and react with O! For 9 days. Pyridine 0.158 was added, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain sodium (3R, 4R) -3-CD-2-(ethyl 2-, 3-dioxo-1-1-biperazinocarboxamide). (2-phenylacetamide) -1 4-methylsulfon-2-oxazetidine-11-sulfonate 0 · 194 is obtained.
I R ^ KBr cm 1 ： 3420 IR ^ KBr cm 1: 3420
max ，3290， 1780 , 1705， 1670， max, 3290, 1780, 1705, 1670,
1505， 1280， 1252， 1050 1505, 1280, 1252, 1050
NME (DMS0-d6 ,ppm) : 1.10(ΐ , J=7Hz , .CH3) , 2.95(s ,NME (DMS0-d6, ppm): 1.10 (ΐ, J = 7Hz, .CH 3 ), 2.95 (s,
-SO2CH3) , 3,40(q, J=7Hz , ~CH2 -）， 3.50-3.72 (m,-SO2CH3), 3,40 (q, J = 7Hz, ~ CH2-), 3.50-3.72 (m,
-CH2-) , 3.80-4.02 (m , 一 C 一）， 5.08(d, J=5Hz , 4，H) , 5.67(dd , J=5 , 9Hz， 一 H)， 5.75(d, J = -CH2-), 3.80-4.02 (m, one C-one), 5.08 (d, J = 5Hz, 4, H), 5.67 (dd, J = 5, 9Hz, one H), 5.75 (d, J =
7Hz , , 7.22-7.50 (m, arom H) , 9.06(d, J= 7Hz,, 7.22-7.50 (m, arom H), 9.06 (d, J =
9Hz , 皿）， 9.74(d , J=7Hz) 9Hz, dish), 9.74 (d, J = 7Hz)
実細 36  Fine 36
ナト リ ウム （ 3 B ， 4 R ) 8—〔 2 ( 2 -ク ロアセ トアミ ドチ ァゾ ー- 4，ィ ）一 2—メ トキシィ ミノァセ トアミ ド） 〕一4ーメ チルス ホ； 2 ォキソ-ァゼチジン一 1—ス ホネー ト 0.1 5 の 水 5 W溶液に、永冷下ナト リウムモノメチ ジチォ力 パメート 0.044 ダを-加え、 室温で 1時間 1 0分かきまぜる。 実施例 3と同様に処理する と、 ナト リ ウム （ 3 R ， 4 R )— 3—〔 2—（ 2—ァミノチアゾー 一 - 4ーィル:）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド） j - 4ーメチ ス ホ -ルー 2一才キソァゼチジン一 1一ス/! ホネー ト 0.078 fが得られる。  Sodium (3B, 4R) 8— [2 (2-chloroacetamide thiazol-4, i) -1—2-methoxyminoacetamide)]-14-methyl sulpho; 2 oxo-azetidine To a solution of 0.11-sphonate 0.15 in 5 W of water, add sodium-monomethy- dithio-potamate 0.044 da under permanent cooling, and stir at room temperature for 1 hour and 10 minutes. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3R, 4R) —3— [2- (2-aminothiazol-1--4-yl:) 1-2-methoxyiminoacetamide) j-4-methys H-Lou 2 1-year-old kisso-azetidine 1 1 1 s /!
I H i/ g j 1 : 3400 ， 3325 , 1782 , 1670 ， 1612， IH i / gj 1 : 3400, 3325, 1782, 1670, 1612,
1520 , 1278 , 1250 , 1050  1520, 1278, 1250, 1050
NME (DMSO-d^ .ppm)： 3.16(s , CH3 )， 3.82(s , C¾s )ゝ _ 5.16(d , J=5Hz , C4-H) , 5.70(dd , J=5 , 8Hz , C3-H) ,NME (DMSO-d ^ .ppm): 3.16 (s, CH3), 3.82 (s, C¾s) ゝ _ 5.16 (d, J = 5Hz, C 4 -H), 5.70 (dd, J = 5, 8Hz, C 3 -H),
' S、 H 'S, H
6.98(s , )， 7.13(broad s， NH2) , 9.34(d , J = 8Hz , NH) 実施例 37 ( 3 R , 4 S ) - 4 ーメチルチオ一 3 —〔 2— （ 2 ーメチ チ才ァセ トアミ ドチアゾール一 4一ィ ）一2 —メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕 一 2一才キソァゼチジン 0.3 4 1 タの D M F 2 W溶液に、 水硫酸一！ MFコンプレックス 0.4 0 0 O D F 2.7 溶液を一 7 0°Cで加える < O'Cで 2日間反応後、 ピリジン 0.2 0 6 を加え実旌例 1と同様に処理 すると、 ナト リ ウム （ 3 R , 4 S ) 4 ーメチ チオ一 3 - C 2 - ( 2 ーメチ 1チ.オアセ トアミ ドチアゾ一ルー 4 ーィ/ V )— 2—メ トキ、ンィ ミ ノアセ トァミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 1 スルホネ一 ト 0.2 4 6 が得られる。 6.98 (s,), 7.13 (broad s, NH 2 ), 9.34 (d, J = 8 Hz, NH) Example 37 (3 R, 4 S) -4-methylthio-13 ——2- (2-methyl Cetamido thiazole 4- 1) 1- 2-Methoxyiminoacetamide] 1 2 1-year-old oxoazetidine 0.3 4 1 To a DMF 2W solution of 1 MF complex 0.4 0 0 Add ODF 2.7 solution at 170 ° C <After reacting for 2 days at O'C, add pyridine 0.206 and treat in the same manner as in Example 1 to obtain sodium (3R, 4 (S) 4-Methylthio 3 -C 2-(2-methyl 1 oacetamide thiazolone 4 4 / V) — 2-methyl, quinoacetamide 1 一 2-year-old oxoazetidine 1 1 sulfone 0.2 4 6 is obtained.
I B ¾|J cm 1 3425 , 3250 , 1765 , 1658 , 1540 , 1280〜1245 , 1045 IB ¾ | J cm 1 3425, 3250, 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045
NM R (DMSO-d. ,ppm)： 2 · 17(s , CH3 ) , 2.22(s , CH3)， 3 · 38 (s , -CHo-) , 3.90 (s , OCH^) , .62 ( d , J=3Hz , C4-H) , 4.87(d, J=3Hz , C3 -H) , 7.38(s , f| ) 実施例 38 ( 3 S , 4 S ) — 4一アジドー 3 — 〔 D— 2， （ 4—ェチ ， 2 ， 3 一ジォキソ一 1一ピペラジノカ ボキサミ ド）一 2 —チェ-ルァセ トァ ミ ド〕 2—ォキソァゼチジン 0.3 0 の D M F 2 W溶液に - 7 0。Cで 無永硫酸一 DMFコンプレックス 0.3 0 7 の D MF 1.1 8 s溶液を加 える。 O 'Cで 2日間反応後、 ピリジン 0.1 6 4 を ¾え、 実施例 1と同 様に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 S , 4 B )— 4—アジドー 3 — ！： D - 2—（ 4—ェチ ー 2 ， 3ージォキソ一 1一ピペラジノカルボキサミト 一 2一チェ-ノレァセ ト ア ミ ド〕一 2一才キソァゼチジン— 1ースノレゃネ ート 0.272 が得られる。 NMR (DMSO-d., Ppm): 2 · 17 (s, CH 3 ), 2.22 (s, CH 3 ), 3 · 38 (s, -CHo-), 3.90 (s, OCH ^), .62 (d, J = 3Hz, C 4 -H), 4.87 (d, J = 3Hz, C 3 -H), 7.38 (s, f |) example 38 (3 S, 4 S) - 4 one Ajido 3 - [D-2, (4-eth, 2,3,1-dioxo-1-1-piperazinocaboxamide) -12-Cerassium amide] 2-Oxoazetidine 0.30 in DMF 2W solution -70. In C, add DMF 1.18 s solution of insoluble sulfuric acid-DMF complex 0.307. After reaction at O'C for 2 days, adding pyridine 0.164 and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4B) —4-azido-3—! : D- 2- (4- 2-, 3-dioxo- 11-piperazinocarboxamito- 12- 1-chloroacetamide) -1 2 1-year-old xoazetidine- 1-snorrenate 0.272 is obtained.
I R ¾ (^1 : 3480，3280， 2105 , 1772， 1708， 1670 , 1505 , 1275 , 1242 , 1185 , 1045 IR ¾ (^ 1 : 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, 1045
NM E (DMS0 - d6，ppm)： 1.09(t , J=7Hz , CH3) , 3 -40(q , J=7Hz , 一 CH2—）， 3.52~3.68(m, —(¾—) , 3.86~ 4.04 (m, -C¾~) , 4.47;(dd, J=2 ,8Hz , C3_H)， 5.12(d， J = 2Hz , C4-H) , 5.72(d, J=8Hz , 一 ?H -）， 6.96-7.54 (m， arom H) , 9.35(d， J=8Hz , NH) , 9.70(d， J = NM E (DMS0 - d 6, ppm): 1.09 (t, J = 7Hz, CH 3), 3 -40 (q, J = 7Hz, one CH 2 -), 3.52 ~ 3.68 (m, - (¾-) , 3.86 ~ 4.04 (m, -C¾ ~), 4.47; (dd, J = 2,8Hz, C 3 _H), 5.12 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 5.72 (d, J = 8Hz, One? H-), 6.96-7.54 (m, arom H), 9.35 (d, J = 8Hz, NH), 9.70 (d, J =
8Hz , NH) (8Hz, NH)
実施例 39 - Example 39-
( 3 S ， 41 )ー4ーァジド— 3—〔 0 - 2 -（ 4ーェチルー 2 , 3 ージォキソー 1：ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—チェ- ァセトァ -ミド〕一— 2 ォキソァゼチジン 0.259 OO F 2*溶液に、 無水硫酸 ー D M Fコンプレックス 0.26 3 の D M F 0.9 9 溶液を加え、 0で で 3日間反応させる。 ピリジン 0.1 37 を加え実 例 1と同様に処理 すると、 ナト リウム （ 3 S ， 43 ) 4ーァジドー 3—〔 1)ー2—て 4 ーェチ 一 2 , 3 -ジォキソ— 1—ピペラジノ力；！^ボキサミ ド）一 2— チェ二/ ァセトアミ ド〕 ^ 2— キソァゼチジン一 1ースルホネ一ト 0.22 が得られる。 (3S, 41) -4-azid—3— [0-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1: piperazinocarboxamide) -1-2-cheaceto-mid] 1-2-oxoazetidine 0.259 OO F To the 2 * solution, add a solution of sulfuric anhydride-DMF complex 0.263 in 0.99 DMF and react at 0 for 3 days. Pyridine 0.137 was added, and the reaction was performed in the same manner as in Example 1. As a result, sodium (3S, 43) 4-azido 3- (1) -2- and 4-ethyl-1,2,3-dioxo-1-piperazino force; ^ Boxamide) 1-2-cesium / acetamide] ^ 2-Xoxozetidine 11-sulfonate 0.22 is obtained.
I B ^ — 1 ： 3480 , 3275 , 2115 , 1775 , 1710 , max IB ^ — 1 : 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, max
1670 , 1502 , 1280-1245 , 1185 , 1048  1670, 1502, 1280-1245, 1185, 1048
NMR (DMS0-d6 ,ppm)： 1.09(t , J=7Hz , CH3) , 3.42(q,
Figure imgf000108_0001
(m, -C¾ - ) , 5.15(dd , J-5， 8Hz , C3— H) , 5-44(d,NMR (DMS0-d 6 , ppm): 1.09 (t, J = 7 Hz, CH 3 ), 3.42 (q,
Figure imgf000108_0001
(m, -C¾-), 5.15 (dd, J-5, 8Hz, C 3 — H), 5-44 (d,
J=5Hz , C4一 H) , 5 -85(d , J=8Hz , -CH-) , 6.94-7-50 (m, arom H) , 9.33(d， J=8Hz , NH) , 9.74(d , J= 8Hz， NH) J = 5Hz, C 4 one H), 5 -85 (d, J = 8Hz, -CH-), 6.94-7-50 (m, arom H), 9.33 (d, J = 8Hz, NH), 9.74 ( d, J = 8Hz, NH)
実施例 40  Example 40
( 3 R , 4 S ) — 3—〔 2— （ 2—クロロァセ トアミ ドチアゾ一ノレ一 4一ィル）二 2ーメ トキ ^イ ミノアセ トア ミ ド〕一 4ーメチノレチ才， 2 一ォキソァゼチジン 0.4 0 ダの DMF 2 W溶液に、無 7j^¾- DMFコ^ ン クス 0.4 6 8 の DMF 1.7 5 ^を一 7 0 'Cで加え、 0 °Cで 2日間反応 させる。 ピリジン 0.2 4 3 を加え、 実施例 1と同様に処理すると、 ナ ト リウム （ 3 R , 4 S ) - S - C 2 - ( 2一クロロアセトアミ ドチアゾ ー 4 ィル）一 2 · ^メ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕一 4ーメチルチ ォ 2 ォキソァゼチジン一 1ース ホネー ト 0.2 0 6 が得られる。 I E
Figure imgf000109_0001
cm 1 ： 3450，3250 , 1765， 1668， 1540 ; (3 R, 4 S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazo-1-4-yl)-2-2-methyl-iminoacetamide] 1-4-methinoreti, 2-oxoazetidine 0.40 da Add 7j ^ 2- DMF conc. 0.468 DMF 1.75 ^ to the DMF 2W solution at 170 ° C and react at 0 ° C for 2 days. Pyridine 0.243 was added, and the mixture was treated in the same manner as in Example 1. As a result, sodium (3R, 4S) -S-C2-((2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -12- ^ methoxy) was obtained. Minoacetamide] -4-methylthio-2-oxozetidine-11-phosphate 0.206 is obtained. IE
Figure imgf000109_0001
cm 1 : 3450, 3250, 1765, 1668, 1540;
1260 , 1042  1260, 1042
N H (DMS0-d6 ,ppm)： 2.22(s , CH3； , 3.90 (s , OCH" ) * 4.34(s , -CH2-) , 4.71(dd， J=2 , 8Hz , C3-H) , 4.79 (d , J=2Hz, C4 -H ) , 7.40(s , | Η) , 9.48(d, J=8Hz , NH) , 12.88(s , NH) NH (DMS0-d 6, ppm ): 2.22 (s, CH 3;, 3.90 (s, OCH ") * 4.34 (s, -CH 2 -), 4.71 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 -H ), 4.79 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 7.40 (s, | Η), 9.48 (d, J = 8Hz, NH), 12.88 (s, NH)
実施例 41 Example 41
上記、 ナトリウム （ 3 !R ， 4 S )— 3—〔 2 （ 2—クロロアセ トァ ミ ドチアゾ一 一 4一ィル）一 2—メ トキシイミノアセ トアミ ド〕一 4 一メチ ^チォ一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネート 0.1 5 f の水 4 W溶液に、永冷下、 ナト リウム モノメチ ジチォ力 バメート '0.0 44タを加え、 室温で 1時間かきまぜる。 実施例 3と同様に処理す l ると、 ナト リ ウム （ 3 B , 4 S )— 3—〔 2—（ 2—ア ミノチアゾーノレ 一 4—ィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トア ミ ド〕一 4ーメチ チオ- 2ーォキソァゼチジン一 1ース ホネ—ト 0.057 : ^得られる。 Sodium (3! R, 4S) —3— [2 (2-chloroacetamidothiazo1-14-1yl) -1-2-methoxyiminoacetamide] 1-4 1-methythio2-1-oxoxazetidine-1 1 To a solution of 0.15 f of sulphonate in 4 W of water, add sodium monomethydithiol bamate '0.044 under permanent cooling, and stir at room temperature for 1 hour. Perform the same processing as in Example 3. l is sodium (3B, 4S) —3— [2- (2-aminothiazono 14-14) -1-2-methoxyaminoacetoamide] -4-methiothio-2-oxoa Zetidine 11 1 Hourate 0.057: ^ obtained.
I R z/KBr cm 1 ： 3410 ,3320 , 1765 , 1665 , 1528 IR z / KBr cm 1: 3410 , 3320, 1765, 1665, 1528
max  max
5 1250 , 1050  5 1250, 1050
NME (DMSO— d6 ，ppm)： 2.20(s， CH3) , 3 · 85 (s， 0CH3) , 4.68(dd, J=2 ,8Hz , C3— H) , 4.74(d, J=2Hz , C4-H) , 6.70(s, j ) , 7- 18(broad s , NH2) , 9.36(d, J= 8Hz , NH) 実 例 42 NME (DMSO- d 6, ppm) : 2.20 (s, CH 3), 3 · 85 (s, 0CH 3), 4.68 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 - H), 4.74 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 6.70 (s, j), 7- 18 (broad s, NH 2), 9.36 (d, J = 8Hz, NH) real example 42
( 3 R , 4 S )— 3—〔 D— 2 - ( 4 -ェチ 一 2 , 3—ジォキソー 1一ビペラジノカ ボキサミ ド） - 2—チェ = ァセ トアミ ド〕一 4一 メチ チオ一 2，才キソァゼチジン 0.25 の DM F 溶液に、 無水 硫酸 DMFコンプレックス 0.260 の DMF 0.98 W溶液を一 70 5 でで加え、 0eCで 3日間反応させる。 ビリ ジン 0.136 を加え実施例 1と同様に処理するとナト リ ウム （ 3 H， 4 S ) — 3—〔 D-2 ( 4 ーェチルー 2 , 3-ジォキソ一 1，ピベラジノカ ボキサミ ド）一 2— チェ二 ァセ トア ミ ド〕一 4ーメチノレチ^一 2一ォキソァゼチジン一 1 —ス； uホネ—ト 0.157 が得られる。 0 I B ^KBr 1 ： (3 R, 4 S)-3-[D-2-(4-eth-1, 2-3-oxo-1-biperazinocaboxamide)-2-Che = acetoamide] 1-4 1-methio-1, 2 in DM F solution ingenuity Kisoazechijin 0.25, added DMF 0.98 W solution of sulfuric anhydride DMF complex 0.260 in one 70 5, are reacted for 3 days at 0 e C. After adding viridine 0.136 and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3H, 4S) —3— [D-2 (4-ethyl-2,3-dioxo1-1, piberazinocaboxamide) 1-2—che2 [Acetamido] -1-4-methinoretin ^ 1 2-oxozetidine-1 1-su; u-fonate 0.157 is obtained. 0 IB ^ KBr 1:
max 3275， 1765 , 1705， 1670 , 1502 , max 3275, 1765, 1705, 1670, 1502,
1275， 1238 , 1188 , 1045 N B (DMS0-d6 ,ppm)： 1.10 (t, J=7Hz , CH3)，2.15(s， CH3) , 3.40(q , J=7Hz , 一 CH2—）， 8.48-3.70 (m , -C¾-) , 3.82-4.04(m, 一 C 一）， 4.54-4.73 (m , 5 C3-H, ¾-Η) , 5.71(d, J=7Hz , -CH- ) , 6 -96~T 54 ( m， arom H) , 9.40(d , J=9Hz ,ΝΗ) , 9.72(d , J = 7Hz ,1275, 1238, 1188, 1045 NB (DMS0-d 6, ppm): 1.10 (t, J = 7Hz, CH 3), 2.15 (s, CH3), 3.40 (q, J = 7Hz, one CH 2 -), 8.48-3.70 (m, -C¾-), 3.82-4.04 (m, 1 C-1), 4.54-4.73 (m, 5 C 3 -H, ¾-Η), 5.71 (d, J = 7 Hz, -CH- ), 6 -96 ~ T 54 (m, arom H), 9.40 (d, J = 9Hz,), 9.72 (d, J = 7Hz,
•NH ) (NH)
実施例 43  Example 43
( S S ， 4 S )ー4一アジドー 3—〔 2— （ 2—クロロアセ トアミ ド チアゾールー 4ーィ 1/)一 2ーメ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 2ーォ キソァゼチジン 0.3 0 の DM F 溶液に、 無水硫黢ー DMFコンプ レックス 0.355 の DMF 1.33»溶液を- Ί 0°Cで加え、 0でで 2 日間反応させる。 ピリジン 0.1 85タを加え、 実 例 1と同様に処理す ると、 ナト リ ウム （ 3 S , 4 :R ) - 4—アジドー 3—〔 2—（ 2—クロ ロアセ トアミ ドチアゾー 4ーィ ）一 2—メ トキ^ィ ミノァセ トァ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン— 1ース ホネー ト 0.269 が得られ  (SS, 4S) -4-Azido 3- (2- (2-chloroacetamide thiazole 4-1 / 1-)-12-Methoxyiminoacetamide) -2-oxoazetidine 0.30 in DMF solution Add a solution of anhydrous sulfuric acid-DMF complex 0.355 in DMF 1.33 »at-0 ° C and react at 0 for 2 days. By adding 0.185 of pyridine and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4: R) -4- azido 3 -— [2- (2-chloroacetamide thiazole 4-y) -1 2-Methoxymethylinoacetamide) -1 2-oxoazetidine-1
I B V ΚΒγ « 1 ： 3490 , 3250 , 2110 , 1775 , 1667 , IBV ΚΒγ « 1 : 3490, 3250, 2110, 1775, 1667,
m x  m x
1535 , 1260 , 1048  1535, 1260, 1048
N E ( D SO-d^ , ppm)： 3.91(s， CH^) , 4.36 ( s ,— C 一）， 4 - 57(dd, J=2 , 8Hz, C^-H) , 5.22 ( d , J=2Hz , C4-H) , 7 - 46 ( s i ) , 9 ,46(d , J=8Hz , NH) , 12,83 NE (D SO-d ^, ppm): 3.91 (s, CH ^), 4.36 (s,-C-one), 4-57 (dd, J = 2, 8 Hz, C ^ -H), 5.22 (d, J = 2Hz, C 4 -H), 7-46 (si), 9, 46 (d, J = 8Hz, NH), 12,83
(broad s , NH)  (broad s, NH)
実施例 44 · Example 44
( 3 S , 41? )一 4一アジドー 3—〔 2— （ 2—クロロアセ トアミ ド チアゾ-ー ー 4ーィ 一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 2—ォ キソァゼチジン 0.3 0 の D M F 2 溶液に、 無水硫酸— D M Fコンプ レックス 0, 356 の DMF 1.3 3 溶液を - 70。Cで加え、 0 °Cで 2 日間反応させる。 ビリジン 0.1 8 5 を加え、 実施例 1と同様に処理す ロアセ トア ミ ドチアゾー 一 4一ィ；^ )一 2ーメ トキシイ ミ ノアセ トァ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン- 1ース ホネー ト 0.2 59 が得られ o (3 S, 41?) 1-4 Azido 3-[2-(2-chloroacetamide thiazo-4-1-2-methoxyiminoacetamide)-1-oxoazetidine 0.30 in DMF 2 solution Add a solution of sulfuric anhydride-DMF complex 0,356 in DMF 1.33 at -70.C and react for 2 days at 0 ° C Add 0.185 pyridine and treat as in Example 1. Loacetamidothiazol 1-41; ^)-1 2-Methoxyoximinoacetamide] -1 2-oxoazetidine-1 sulphonate 0.2 59 was obtained o
1 R f 三 aiT1 ： 3480 , 3250 , 2120 , 1780 , 1675 , 1 R f three aiT 1 : 3480, 3250, 2120, 1780, 1675,
max  max
1542， 1280， 1050  1542, 1280, 1050
NM R (D S0-d6 ,ρρια)： 3 -90(s , CH5) , 4.36(s , -C¾-) , 5,22(dd, J=4 , 8Hz , C3-H) , 5.45(d, J=4Hz , C4-H) , 7.48(s, V ) , 9.49(d, J=8Hz, NH) 実施例 45 ( 3 E , 4 S ) — 3 -〔 2— （ 2 -クロロァセトァミ ドチアゾ 一 4 -ーィ )— 2 メ トキシィ .ミノァセ トア ミ ド〕 4一フエ nノレチォ一 2ーォキソァゼチ^ン 0.45 の D M BV 2 W溶液に、 無水硫酸- DM Fコンプレックス 0.459 の DMF 1.7 2 »溶液を- 70°Cで加え、 0でで 3日間反応させる。 ビ!；ジン 0.238 ^を え、実施例 1と同様 処理すると、 ナト リウム （ 3 B ， 4 S )ー3，〔 2—（ 2，クロロア セ トアミ ドチアゾ ー 4 -ィル） - 2—メ トキシィ ミノァセ トアミド〕 一 一フエ: = チオ 2一ォキソァゼチジン一 1一ス ホネート 0.355 fが得られる。 NM R (D S0-d 6 , ρρια): 3 -90 (s, CH 5 ), 4.36 (s, -C¾-), 5,22 (dd, J = 4, 8Hz, C 3 -H), 5.45 (d, J = 4Hz, C 4 -H), 7.48 (s, V), 9.49 (d, J = 8Hz, NH) example 45 (3 E, 4 S) - 3 - [2- (2 - Kuroroasetami Dothiazo-1-4-)-2 methoxy.minoacetamide] 4-Fu n-norethio-2-oxozetidine 0.45 in DMBV 2W solution and sulfuric anhydride-DMF complex 0.459 in DMF 1.72 » Add at -70 ° C and react at 0 for 3 days. With the addition of 0.238 ^ gin and the same treatment as in Example 1, sodium (3B, 4S) -3, [2- (2, chloroacetamide thiazo-4-yl) -2-methoxy Minoacetamide] 11: thio 21-oxozetidine 11-sulfonate 0.355 f is obtained.
I R KBr m 1 ： 3460 ， 3260 , 1765 , 1662， 1538 , IR KBr m 1 : 3460, 3260, 1765, 1662, 1538,
max  max
1265 , 1042 実施例 46 上記、 ナト リウム ぐ 3 R , 4 S ) 3 -〔 2 - ( 2 -クロロアセトァ ^ ドチアゾ"ルー 4一ィル）一 2： "メ トキシイミノアセ トアミ ド〕 4： 一フエ二 チオ一 2ーォキソァゼチジン：" 1一ス ホネー ト 0.15 ^の 水 4*溶液に、氷冷下ナト リウム モノメチルジチォ力 A メート 0.0 3 9 を加え、 室温で 1.5時間かきまぜる。 実 ¾例 3と同様に処理 すると、 ナト リウム （ 3 R , 4 S ) — 3 —〔 2— （ 2 —ァミノチアゾー ノレ一 4 -ィ ）一 2ーメ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 4一フエ- チ ォー 2—ォキソァゼチジン一 1—ス ホネ - ト 0.0 6 4 が得られる。 1265, 1042 Example 46, above, 3R, 4S) 3- [2- (2-chloroacetato-d-thiazo "ru-41-yl" -1: 2: "Methoxyiminoacetamide" 4: 1-phenylthio I-oxoazetidine: "Acetate 0.15 ^ in water 4 * solution of sodium monomethyldithioate A Add 0.039 and stir at room temperature for 1.5 hours. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3R, 4S) —3— [2— (2—aminothiazolone-4-y) -1-2-methoxyminoacetamide] 4-14-phenyl 2-Oxozetidine-1 1-sulfonate 0.064 is obtained.
I R V ¾ 0^ : 3425 , 3320 ， 1768 , 1660 ， 1610 , 1522 ， 1270 , 1245 , 1045  I R V ¾ 0 ^: 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270, 1245, 1045
実施例 47  Example 47
( 3 R , 4 B ) - 3 - C D - 2 - ( ーェチルー 2 ， 3 —ジォキソー 1一ビペラジノカルボキサミ ド）一 2—チェ ァセ トアミ ド〕一 4一 メチノレチォー 2—ォキソァゼチジン 0.4 4 0 の DMF 2 »溶液に、 一 7 O'Cで無水 酸- D MF ンプレックス 0.4 6 0 の DM F 3 W溶 液を加え、 0でで 4 8時間反応させる。 ピリ ジン 0.5 sを加え、 実施例 1と同様に処理すると、 ナト リウム （ 3 R , 4 B ) — 3 -〔 D— 2—（4 ーェチ ー 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピペラジノカ ボキサミ ド）一 2— チェ二 ァセ トアミ ド〕一 4 メチ チオ一 2ーォキソァゼチジン一 1 ，スノレホネート 0.1 5 4 が得られる。  (3 R, 4 B)-3-CD-2-(ethylethyl 2,3-dioxo-1-biperazino carboxamide) 1-2-chasetoamide] 1-41 methinorethio 2-oxoazetidine 0.440 To the DMF 2 »solution, add a solution of anhydride-DMF complex 0.460 in DMF 3W at 170 ° C, and react at 0 for 48 hours. When 0.5 s of pyridine was added and the treatment was carried out in the same manner as in Example 1, sodium (3R, 4B) —3- [D—2— (4-ethyl-2,3-dioxo1-1-piperazinocaboxamide) 2-Chenacetamide] -14 methiothio-2-oxazetidine-11 and snorephonate 0.154 are obtained.
I B f ί ο 1 ： 1760 , 1705 , 1670 , 1500 , 1240 , 1145 IB f ί ο 1 : 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145
NM E (DMS0-dfi , ppm)： 1.10 ( t , J=4Hz , CHS ) , 1.93 NM E (DMS0-d fi, ppm): 1.10 (t, J = 4Hz, CH S), 1.93
(s， SCH3) , 3.55 Cm, 一 CH2 -）， 3.90(m, -CH2-) , 5.00 (d， J=4Hz , C4-H) , 5 - 26(dd , J = 6， 4Hz , C3-H) , (s, SCH 3 ), 3.55 Cm, one CH 2- ), 3.90 (m, -CH 2- ), 5.00 (d, J = 4 Hz, C 4 -H), 5-26 (dd, J = 6, 4Hz, C 3 -H),
S .90(d J=4Hz , -CH- ) , 6.90-7.53(m, arom H) , 9.36 (d , J=6Hz , NH) , 9 - 8S(d , J=4Hz , NH)  S .90 (d J = 4Hz, -CH-), 6.90-7.53 (m, arom H), 9.36 (d, J = 6Hz, NH), 9-8S (d, J = 4Hz, NH)
実 ¾例 48 — α 12— Example 48 — Α 12—
4一ィ ）一 2—メ トキヅイ ミノアセ トア ミ ド〕 一 4—メチノレチ才ー 2 一ォキソァゼチジン 0.470 の DMF 2 溶液に、 - 70°Cで^水 ¾ 酸一 DMFコ ンブレックス 0.5 50 ^の DMF 3.65 ^溶液を加え、 0°G で 48時間反応させる。 ピリ ジン 0.5 βを加え、 実飽例 1と同様に処理 すると、 ナト リ ウム （ 3 H , 4 R ) - 3 -C 2 - ( 2—クロ アセ トァ ミ ドチアゾーノレ一 4 -ィ ） - 2 -メ トキ 5 /イ ミノアセ トアミ ド〕 - 4 —メチ チオ一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネートの 0.3 65 が得られる。 4)) 1-Methoxymethylinoacetamide] 1-4-Methinoretin-2-oxazetidine 0.470 in DMF 2 solution at -70 ° C ^ Hydroic acid-DMF 0.550 ^ DMF 3.65 ^ Add solution and react at 0 ° G for 48 hours. Pyrididine 0.5 β was added, and treated in the same manner as in Saturated Example 1. As a result, sodium (3H, 4R) -3-C2- (2-chloroacetamide thiazolone-1-y) -2-me Toki 5 / iminoacetamide]-0.365 of 4-methylthio-2-oxazetidine-11 sulfonate is obtained.
I i ca1 ： 1765 , 1670 , 1540 , 1260 , 1045 I i ca 1 : 1765, 1670, 1540, 1260, 1045
NMB (D SO-d^ ,ppm): 2.30(s , SCHn) , 4.01 (s , OCH^) , 4.46 (s , -CH2-) , 5 - 26(d , J=4Hz , C -H) , 5.50(d， J=4Hz , C3-H)， 7-65(s， IT ) NMB (D SO-d ^, ppm): 2.30 (s, SCHn), 4.01 (s, OCH ^), 4.46 (s, -CH2-), 5-26 (d, J = 4Hz, C -H), 5.50 (d, J = 4Hz, C 3 -H), 7-65 (s, IT)
実細 49 Real 49
ナト リウム （ 3 H ， 4 B )— 3—〔 2—（ 2—クロロア^トアミ ドチ ァゾ，ルー 4 -ィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 4ーメチ チオ一 2一ォキソァゼチジン- 1 -ス ! /ホネ— ト 0.250タの水 8 溶液に、永冷下、 ナト リ ウム モノメチノレジチォカ バメ — ト 0.078 を如え、 室温で 1.5時間かき ぜる。実施例 3と同様に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 H , 4 B )— 3—〔 2—（ 2—ァ'ミノチアゾ一 一 一 ィル）一 2 -メ トキ^ィ ミノァセ トアミ ド〕 - 4ーメチルチオ一 2 -ォ キソァゼチジン一 1 -ス Vホネー ト 0.0 52 が得られる。  Sodium (3H, 4B) —3— [2- (2-chloroatomido thiazo, ro 4-)) 2-methoxyiminoacetamide] 1-4-methyl thio 2-1 oxo azetidine-1- S / Honette In a solution of 0.250 water in 8 water, add sodium monomethinoresitica cabbage (0.078) under permanent cooling and stir at room temperature for 1.5 hours. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3H, 4B) —3— [2- (2-α'minothiazo 11-yl) -12-methoxyminoacetamide] -4 1-methyloxo-1-oxo-zetidine-11-s V-honate 0.052 is obtained.
I R / 1 ： 1760， 1665， 1615， 1525 , 1260 , IR / 1 : 1760, 1665, 1615, 1525, 1260,
1045  1045
NMR DMS0-d6-D20,ppm)： 2.30(s， SCH3 ) ,3.96 (s ,-CH -), 5.23(d， J=4Hz , C4-H) , 5.4S(d ， J=4Hz , C3 - H ) , NMR DMS 0-d 6 -D 20 , ppm): 2.30 (s, SCH 3 ), 3.96 (s, -CH-), 5.23 (d, J = 4 Hz, C 4 -H), 5.4 S (d, J = 4Hz, C 3 -H),
C PI 7.03(s , ) C PI 7.03 (s,)
実施例 50  Example 50
( 31¾ ， 41^ ) ， 3—〔 3—（ 2 , 6—ジクロロフェ=ル） — 5—メ チ ー 4ーィソ才キサゾリルカ ボキサミ ド〕一 4ーメチルチオ一 2一 ォキソァゼチジン 0.50 0 ^の DMF 2B溶液に、 一 70てで無水硫酸 一 DMFコンプレックス 0.64 3 の DMF 2.4 溶液を加え、 0 で 1 8時間反応させる。 ピリジン 0.5»を加え、 実 ¾例 1と同様に処理す ると、 ナト リ ウム （ 3 !R , 4 E ) - 3 - C 3 - ( 2 , 6—ジクロロフ.ェ —β ) 一 5—メチ ー 4一イソ才キサゾリ カ ボキサミ ド〕一 4—メ チ チオ一 2 ^キソァゼチジン - 1ースルホネー ト 0.270 f が得ら れる o  (31¾, 41 ^), 3- [3- (2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-4-isoxoxalylcarboxamide] 1-4-methylthio-12-oxoazetidine 0.50 0 ^ in DMF 2B solution Add a solution of sulfuric anhydride-DMF complex 0.64 3 in DMF 2.4 at 70 and react at 0 for 18 hours. Addition of 0.5% pyridine and treatment in the same manner as in Example 1 give sodium (3! R, 4E) -3-C3- (2,6-dichlorophene-β) -5-methyl -4-Iso-aged oxazolycaboxamide) 1-4-Methylthio 2 ^ Xoxoazetidine-1-sulfonate 0.270 f is obtained o
I B V KBr 1760 ， 1660， 1595 , 1500， 1250  I B V KBr 1760, 1660, 1595, 1500, 1250
NM B (DMSO-d, ,ppm)： 2.16 (s , CH3) , 2.75(s , CH3) , 5.02(d , J=4HZ , C4一 H.) ， 5 - 30(dd,J=4,8Hs,C3.-¾) , 7.56 (s , arom H) , 8-74(d, J=8Hz , NH) NM B (DMSO-d,, ppm): 2.16 (s, CH 3), 2.75 (s, CH 3), 5.02 (d, J = 4H Z, C 4 one H.), 5 - 30 (dd , J = 4,8Hs, C 3 .-¾), 7.56 (s, arom H), 8-74 (d, J = 8Hz, NH)
実施例 51 -Example 51-
( 3 E , 4 S 〕 ー 3—〔 2—（ 2 -クロロアセ トアミ ドチアゾール- 4一ィ〃）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕 - 4一 （ 1ーメチ ー 1 H—テトラゾー ー- 5—ィ ）チ才ー 2—才キソァゼチジン 0.5 58 の DMF 5*溶液に、 無水硫駿— DMFコ ンプレックス 0.26 -8 の DMF 2.0 溶液を一 7 0 で加え、 0 °Cで 3日間反応させる。 ピリ ジ ン 0.0 87ダを： え、 実施例 1と同檨に処理すると、 ナト リ ウム（3 R, 4 S ) - 3 -〔 2— ( 2—クロロアセ トアミ ドチアゾー 一 4一ィル） 一 2ーメ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 4一（ 1ーメチ ー 1 H—テ ト ラゾー 一 5—ィル）チ才一 2—才キソァゼチジン一 1ース ホネ 0.443 が得られる。 ェ R ¾ m 1 ： 1795 , 1676 , 1540 , 1285 , 1043 NMB (D SO-d6 ,ppm)： 3.87(s， CH ）， 3 - 93 (s , CHS ) , (3 E, 4 S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazole-4-1)-1-2-methoxyiminoacetamide]-4-1-1-methyl-1 H-tetrazo-5- A) Add a solution of anhydrous sulfuric acid-DMF complex 0.26 -8 in DMF 2.0 at a temperature of 170 to a DMF 5 * solution of 0.5-2 x oxazetidine 0.5 and react at 0 ° C for 3 days. When the same treatment as in Example 1 was carried out, sodium (3R, 4S) -3- (2- (2-chloroacetamide thiazole-141-yl) -1-2- Methoxyiminoacetamide] 4- 1 (1-Methyl 1H—Tetrazo 1-5-yl) 1-year-old 2--year-old 0.443 is obtained. R ¾ m 1 : 1795, 1676, 1540, 1285, 1043 NMB (D SO-d 6 , ppm): 3.87 (s, CH), 3-93 (s, CH S ),
4.S7(s , -C¾-) , 5.42(dd, J=2 , 8Hz , C3 - H)， 6.30 4.S7 (s, -C¾-), 5.42 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 - H), 6.30
S H  S H
(d， J=2Hz , C4-H) , 7.42(s , " ) , 9.65(d, J =  (d, J = 2Hz, C4-H), 7.42 (s, "), 9.65 (d, J =
8Hz , NH) 実施例 52 (8Hz, NH) Example 52
上記、 ナト リ ウム （ 3 R ， 4 S ) ー 3—〔 2—（ 2—クロロアセ トァ ミ ドチアゾー 一 4—ィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド： I一 4 一 （ 1ーメチ ー 1 Hーテ トラゾー A— 5—イ ）チォ一 2 -ォキソァ ゼチジン- 1一スルホネー ト 0.3 0 0 を水 4»および緩衝液（ pH 6.56 ) 4 の溶液に溶かし、 これに永冷下、 ナト リ ウム モノメチル ジチォカルバメート 0-0 689 を加え、 室温で 2時閬かきまぜる。実 施例 3と同様に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 B , L S 〕一 3—〔 2—（2 ーァミノチアゾールー 4ーィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕 - - ( 1ーメチルー 1 H—テ トラゾー — 5—ィ チォー 2—ォキ ソァゼチジン一 1ースルホネー ト 0.1 0 6 得られる。 I E e 1 ： 3320 , 1786 , 1661 , 1608 , 1520 , Above, sodium (3R, 4S) -3- (2- (2-chloroacetamidothiazole-14-)-1-2-methoxyiminoacetamide: I-141 (1-methyl-1H-) Tetrazo A—5—B) Dissolve 0.32-0.0-oxoxazetidine-11-sulfonate in a solution of 4 parts of water and 4 of a buffer solution (pH 6.56), and add sodium monomethyl dihydrogen under permanent cooling. Add the thiocarbamate 0-0 689 and stir at room temperature for 2 hours. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3B, LS) -13- [2- (2-aminothiazol-4-y) -12-methoxyiminoacetamide]--(1-methyl- 1 H—Tetrazo—5—Thithio 2—Oxosezetidine-1-Sulfonate 0.1 0 6 IE e 1 : 3320, 1786, 1661, 1608, 1520,
1270 , 1045 NME (DMSO-d6 ,ppm)： 3.83(s , CH5) . 5.34(dd, J=2 , 8Hz , C3— H) , 6.31 ( d , J=2Hz , — H) , 6 - 74 Qs , Y )，. 1270, 1045 NME (DMSO- d 6, ppm): 3.83 (s, CH 5) 5.34 (dd, J = 2, 8Hz, C 3 - H), 6.31 (d, J = 2Hz, - H), 6 -74 Qs, Y),
7.16 (broad s, NH2) , 9 - 52 (d , J=8Hz , 丽） 7.16 (broad s, NH 2 ), 9-52 (d, J = 8Hz, 丽)
実施例 58 Example 58
( 3 B ， 411 ) ， 3—〔 2 - ( 2—-ク口-ロアセ十ァミ ドチアゾー 一 4ーィ ）一 2—メ トキ^イ ミノアセ トアミ ド〕一 4一（ 1一メチ 一 1 H—テ トラゾーノレ一 5—ィル）チォー 2—ォキソァゼチジン 0.3 4 0 の DMF 3 »溶液に無水琉¾ー D M Fコ ンブレックス 0.2 6 8 の D MF 1.2 溶液を— 70。Cで加え、 0。Cで 7日間反応させる。 ピリジ ン 0.1 76タを加え、 実施例 1と同様に処理すると、 ナト リ ウム （3 E， 4 B )— 3—〔 2一 （ 2—クロロアセ トアミ ドチアゾ一 一 4一ィ ） 一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 4一 （ 1—メチ 一 1 H—テト ラゾー ー $—ィ ）チォ一 2一ォキソァゼチジン一 1—ス ホネ一ト 0.3 1 8 が得られる。 (3 B, 411), 3-[2-(2--Mouth-lower amide thiazo-1-4) -1-2-methinoiminoacetamide] 4-1 (1-meth-1) To a solution of 1 H—tetrazonole-5-yl) thio 2-oxoazetidine 0.340 in DMF 3 »DMF 1.2 solution of anhydrous RMF DMF convex 0.268 —70. Add with C, 0. Incubate with C for 7 days. After adding 0.176 of pyridin and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3E, 4B) —3- [2- (2- (2-chloroacetamidothiazo-141-) 1-2-methoxy) Minoacetamide] 1-41 (1-Methyl-1H-Tetrazol $-)) Chloro21-oxazetidine 1-1-Shonet 0.318.
I R KBr a/rl ： 1778 , 1660 , 1540 , 1300 , 1048  I R KBr a / rl: 1778, 1660, 1540, 1300, 1048
mas  mas
NM R (DMSO-de ,ppm)： 3.69(s， CH3 )， 3.88(s , CH3 ) , 4.35(s , -CH2-) , 5- 69(dd , J=4 , 8Hz , C3 -H) ,6-48 (d, J=4Hz , C4-H) , 7.23(s , ) , 9..58(d , J =  NMR (DMSO-de, ppm): 3.69 (s, CH3), 3.88 (s, CH3), 4.35 (s, -CH2-), 5-69 (dd, J = 4, 8Hz, C3-H), 6-48 (d, J = 4Hz, C4-H), 7.23 (s,), 9..58 (d, J =
8Hz， NH) 実施例 54 (8Hz, NH) Example 54
上記、 ナト リ ウ （ 3 R ， 4 E )— 3—〔 2—（ 2—クロロァセ トァ ミ ドチアゾーノレー 4ーィル）一 2—メ トキシィ ミノァセ トアミ ド〕 — 4 一 ( 1ーメチルー 1 H—テ トラゾー ー 5—ィル）チ才ー 2—ォキソァ ゼチジン一 1ースルホネー ト 0.2 6 0 の 5 0 メタノーノレ 20肩溶液 に、永冷下、 ナト リ ウム モノメチ ジチォカルバメ ー ト 0.05 9 7 を加え、 室温で 5時間かきまぜる。 実施例 3と同様に処理すると、 ナト リウム （ 3 B ， 4 B ) — 3 -〔 2 - ( 2—ア ミノチアゾー ー 4ーィ  Natriu (3R, 4E) —3— [2- (2-chloroacetamidothiazonolay 4-yl) -1-2-methoxyminoacetamide] —4-1 (1-methyl-1H—tetrazo-5) To a solution of shoulder salt of sodium methanol monomethyl dithiocarbamate 0.0597 under permanent cooling, stir for 5 hours at room temperature. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3B, 4B) —3- [2- (2-aminothiazole-4-y) was obtained.
一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 4一 （ 1ーメチ ー 1 H—テト ラゾー ー 5—ィ ）チ才— 2—才キソァゼチジン一 1ースルホネ一ト 0.09 3 が得られる。 1-Methoxyiminoacetamide] 1-41- (1-methyl-1H-tetrazole-5-)-year-old 2--2-year-old oxoazetidine-11-sulfoneto 0.093 is obtained.
I R ^ |¾ an一1 : 3420 , 3320 ， 1786 ， 1671 ， 1520 ， IR ^ | ¾ an- 1 : 3420, 3320, 1786, 1671, 1520,
c:.f?i 1'285 , 1 053 c: .f? i 1'285, 1 053
N M R (DMSO-dg , ppm )： 3 · 68(3Η , CH3) , 3 · 87(3Η , C¾ ) , 5.68(dd, J =4 , 8Hz , C^-H) , 6 - 42(s , Ύ ) , 6.46 (d, J=4Hz , C -H) , 7.12(broad s， ΝΞ ) , 9.48(d , J = 8Hz , - -NH) NMR (DMSO-dg, ppm): 3 · 68 (3Η, CH 3 ), 3 · 87 (3Η, C¾), 5.68 (dd, J = 4, 8Hz, C ^ -H), 6-42 (s, Ύ), 6.46 (d, J = 4Hz, C -H), 7.12 (broad s, ΝΞ), 9.48 (d, J = 8Hz,--NH)
実 ¾例 55 Example 55
( 3 S ， 4 B ) - 4ーァセ トキシー 3一 〔 D— 2一 （ 4一ェチ 一 2, 3一ジォキソ一 1ーピベラジノカ ボキサミ ド：）一 2—チエ-ノレァセ ト アミド〕一 2—ォキソァゼチジン 0.387 ^ODMF 2 溶液に、 一 70 で無水硫酸一 D MFコンプレックス 0.14 7 ^(DDMF 2.5W を加え、 0 で 7日間反応させる。 ビリ ジン 0.1 9 5 を： ¾え、実 例 1と同様に処理すると、 ナト リ ウム （ 3 S ， 4 R ) - 4 -ァセ トキシー ¾ —〔 D— 2—（ 4ーェチ ー 2 , 3 -ジォキソ一 1一ヒ。ペラジノカ ボキサミ ド）一 2—チェ-ルァセ トアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホネート 0.1 6 2 ί1が得られる。 (3 S, 4 B)-4-acetoxy 31 [D-21 (41-1,2-1-dioxo-1-piberazinocaboxamide:)-1-2-Thio-nolacetamide] 1-2-oxazetidine 0.387 To the ^ ODMF 2 solution, add the sulfuric anhydride mono-DMF complex 0.14 7 ^ (DDMF 2.5W) at 170 and react at 0 for 7 days. Add the viridin 0.195 to the solution and treat as in Example 1. , Sodium (3 S, 4 R)-4-acetate ¾-[D-2-(4-2, 3-dioxo-1-l-perazinokaboxamide)-1-chloroacetamide ] one 2- Okisoazechijin one 1 Suruhoneto 0.1 6 2 ί 1 is obtained.
I c ~ ： 3280 , 1780 , 1750 , 1710 , 1668 ,  I c ~: 3280, 1780, 1750, 1710, 1668,
max  max
1502 , 1280 , 1230 ， 1 182 , 1042  1502, 1280, 1230, 1 182, 1042
N H (DMSG-d6 ,ppm)： 1.09 (t , J=7Hz , CH3)， 1.71(s， CH3)， 3.39 (q , J=7Hz , -CH2~) , 5.28(dd， J=4 > 9Hz , C3 玨）， 5.80(d, J=8Hz , -CH-) , 6.18(d , J=4Hz , NH (DMSG-d 6 , ppm): 1.09 (t, J = 7 Hz, CH 3 ), 1.71 (s, CH 3 ), 3.39 (q, J = 7 Hz, -CH 2 ~), 5.28 (dd, J = 4> 9Hz, C 3玨), 5.80 (d, J = 8Hz, -CH-), 6.18 (d, J = 4Hz,
C4-H) , 9.28(d , J=9Hz , NH) , 9.72(d， J=4Hz ,C -H) 実細 56  C4-H), 9.28 (d, J = 9Hz, NH), 9.72 (d, J = 4Hz, C-H)
C 3 S ， 4 R ) 一 4 —ァセ トキシー 3—チェ = ァセ トアミ ドー 2 - ォキソァゼチジン 0.2 0 6 の DMF 2篡溶液に、 ^水 ¾酸一 D MFコ ンブレックス 0.1 4 7 ί1の DMF 2* 4 ^溶液を- 7 0 °Cで加え、 0 "Όで 國—. 117—一 C 3 S, 4 R) one 4 - § Se Tokishi 3 Choi = § cell Toami dough 2 - Okisoazechijin 0.2 0 6 DMF 2篡溶solution, ^ water ¾ acid one D MF co Nburekkusu 0.1 4 7 ί 1 Add the DMF 2 * 4 ^ solution at -70 ° C, Country—. 117—One
4日間反応させる。 ピリ ジン 0.1 8 2 f を加え、 実旖例 1と同様に処理 すると、 ナト リ ウム （ 3 S , 41 ：)— 4ーァセ トキシー 3—チエ- ァ セ トアミ ド一 2—ォキソァゼチジン— 1ース ^ホネー ト 0.1 3 5 ； ^得 られる。  Let react for 4 days. After addition of pyridine 0.182 f and treatment as in Example 1, sodium (3S, 41:) — 4-acetoxy-3-thie-acetamide-12-oxoazetidine—1-base ^ Honey 0.135; ^ obtained.
I Ε CT I Ε CT
Figure imgf000119_0001
"1 : 3450 , 3350 , 1770 , 1740 , 1668 ,
Figure imgf000119_0001
" 1 : 3450, 3350, 1770, 1740, 1668,
1530 , 1290 , 1240 , 10501530, 1290, 1240, 1050
M E ( DMS0-dfi ,ppm)： 1.96(s , CH ） ， 3.69(s , -CH2-) ,ME (DMS0-d fi , ppm): 1.96 (s, CH), 3.69 (s, -CH 2- ),
5.22(dd, J- , 9Hz， C3 - H) , 6-21(d, J=4Hz , C4-H) ,5.22 (dd, J-, 9Hz, C 3 - H), 6-21 (d, J = 4Hz, C 4 -H),
6，82~7,02 (m, arom H) , 7.23- 7.44(m, arom H) ,6,82 ~ 7,02 (m, arom H), 7.23- 7.44 (m, arom H),
8 -88(d, J=SHz , NH) 8 -88 (d, J = SHz, NH)
実施例 57 Example 57
( 3 S , 4 R )— 4ーァセ トキシー 3—〔 2 ( 2—クロロアセ トァ ミ ドチアゾー - 4 ィ ） 2—メ トキ^イ ミノアセ トアミ ド〕一 2 ，才キソァゼチジン 0.4 04 の DM F 3»溶液に、 無水硫酸一 D MP コンブレックス 0.1 7 ^の DiiF 3.1 W溶液を一 70。Cで加え、 0 で 7日間反応させる。 ピリ ジン 0.23 7タを加え、 実旎例 1と同様に処 §す と、 ナト リ ウム （ 3 S ， 4 R )— 4 -ァセ トキシー 3 -〔 2—（2 rクロロアセ トアミ ドチアゾー 一 4—ィ ）一 2—メ トキシィ ミノア セ トアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン， 1ース ホネー ト 0.37 3 カ 得られる。  (3S, 4R) —4-acetoxy 3 -— [2 (2-chloroacetamidothiazol-4-4) 2-methyiminoaminoacetamide] 1-2, a solution of xoxozetidine 0.404 in DMF 3 » A solution of anhydrous sulfuric acid-DMP Combrex 0.17 ^ in DiiF 3.1 W solution. Add with C and react at 0 for 7 days. By adding 0.237 of pyridine and treating in the same manner as in Example 1, sodium (3S, 4R) —4-acetoxy 3 -— [2-((2r chloroacetamide thiazoline 1-4—) A) 2-Methoxyxyminoacetamide] 1-2-oxozetidine, 0.37 3 sulphonate is obtained.
I R KBr 1 : 3270 , 1785 , 1760 , 1675 , 1521 ,  I R KBr 1: 3270, 1785, 1760, 1675, 1521,
max  max
1285 , 1240 , 1050  1285, 1240, 1050
NM R (DMS0— d6 ，ppm)： 2.02(s , CH3 ) , S .89 C s , CH^) , 4.36(s , —CH2—） ， 5.37(dd, J = , 9Hz， C3 — H) ， 6.29 (d, J=4Hz , C4-H; , 7.30(s , ίΓ ) , 9.37(d , J=9Hz, 。 M?I NH)， 12.8 (broad s, NH) 実施例 58 NM R (DMS0- d 6, ppm ): 2.02 (s, CH 3), S .89 C s, CH ^), 4.36 (s, -CH 2 -), 5.37 (dd, J =, 9Hz, C 3 — H), 6.29 (d, J = 4Hz, C 4 -H ;, 7.30 (s,), 9.37 (d, J = 9Hz, M? I NH), 12.8 (broad s, NH) Example 58
上記、 ナト リ ウム （ 3 S J 4 :R ) — 4—ァセ トキシー 3 —〔2—（2— クロロアセ トアミ ドチアゾー 一 4ーィル）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホネー ト 0.1 87？の瑗 衝液（ p H 6.8 6 溶液に、永冷下、 ナト リ ウム モノメチ/ ジチ ォカルバメート 0.0 48 を加え、 室温で 2時間かきまぜる。 実施例 3 と同様に処理するとナト リ ウム （ 3 S ， 4 R ) — 4 -ァセトキシ - 3— 〔 2—（ 2—ァミノチアゾ一 一 4一ィ ）一 2—メ トキシイ ミノアセ トアミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 1ース ホネー ト 0· 0 78 られる。  Above, sodium (3SJ4: R) —4-acetoxy-3— [2- (2-chloroacetamide dothiazol-14-yl) -12-methoxyiminoacetamide] 1-2-oxoazetidine-11-sulfonate 0.1 87? To a solution of pH 6.86, add sodium monomethyl / dithiocarbamate 0.048 to the solution under permanent cooling, and stir at room temperature for 2 hours. When treated in the same manner as in Example 3, sodium (3S, 4 R) — 4 -acetoxy-3-[2- (2-aminothiazo1-14-1)-1-2-methoxyiminoacetamide]-1 -oxoxazetidine-11-
I R Br 1 ： 3420 , 3320 , 1775 , 1668 , 1615 ,  I R Br 1: 3420, 3320, 1775, 1668, 1615,
m x  m x
1520 , 1280 , 1240 1042 NME (DMSO-d^ ,ppm) : 2,0l(s , CHS) , 3.84(s , CH 5.34(dd, J=4 , 9Hz , C5-H) , 6.26(d, J=4Hz , C ~H) , 1520, 1280, 1240 1042 NME (DMSO-d ^, ppm): 2,0l (s, CH S ), 3.84 (s, CH 5.34 (dd, J = 4, 9Hz, C 5 -H), 6.26 (d , J = 4Hz, C ~ H),
6.58(s , 「 ) , 7.15(broad s ' NS ) , 9.29(d , J = 9Hz , NH) 実施例 59 実施例 2 1で得られるナト リ ウム （ 3 S , 4 S ) - 4 ァセ トキシー 3 アミノ ^ · 2 ォキソァゼチジン， 1 ホネー トの静酸 0.6 1 ^の水， T HF ( 1 : 1 ) 2 0 W溶液に、永冷下かきまぜながら、炭酸 水素ナト リ ウムで反応液を p H 7.0 7.5に保ちつ 、 フェ- V薛酸ク ロリ ド 0.6 1ダを加える。 同温度で 1.5時間かきまぜ、 渎圧下、 HF を留去後、 Χ Ό -Έ ( ローム · アンド，ハ ス社製）カラムクロマ ト で精製するとナト リ ウム （ 3 S , 4 S )— 4ーァセ トキシ 3 ノレァセ トアミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 1 ースルホネー ト 0· 4 2 ：^ 得られる。 6.58 (s, ")", 7.15 (broad s'NS), 9.29 (d, J = 9Hz, NH) Example 59 Example 21 Na (3S, 4S) obtained in Example 1-4 acetate The reaction solution was mixed with sodium bicarbonate while stirring in a solution of 3 amino ^ · 2 oxozetidine, 1 fountain of citrate 0.61 ^ in water, T HF (1: 1) 20 W under permanent cooling. While maintaining the pH at 7.5, add 0.61 bar of Fe-V-sulfuric acid chloride, stir at the same temperature for 1.5 hours, remove the HF under reduced pressure, and remove the HF. (3S, 4S) —4-acetoxy 3 Nolacetamide 2-quinoxazetidine 1-1-sulfonate 0.42: ^ Obtained.
本品の I Hおよび は実施例 1 9で得られるものに一致する。  The I H and of this product correspond to those obtained in Example 19.
OMPI ― 1 ϋ― OMPI ― 1 ϋ―
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本 明化^？である 2 -ォキソァゼチゾン篛導侔（ I：)は優れた抗菌 剤、 β -ラクタマーゼ阻害剤として、 人または家畜の 菌感染症の治療 予防のために用いられる。  The present invention? 2-oxoazetisone derivative (I :) is an excellent antibacterial agent and β-lactamase inhibitor that is used for the treatment and prevention of bacterial infections in humans and livestock.
c:-r?∑ c: -r? ∑

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
(1) 一般式 (1) General formula
HH
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
〔式中、 R ' はァ シル化されまたは 護されていてもよいアミノ基、 x は水素またはメ ト キシ、 はアジド基，ハロゲンまたは一 0¾,— [Wherein, R ′ is an amino group which may be acylated or protected, x is hydrogen or methoxy, is an azide group, halogen or 10¾, —
0 (0)n0 (0) n
II ノ O R II NO OR
-Pヽ -S - S—RRで表わされる基（式中、 Ι ς は有核残基、 nは-Pヽ-S - in S-R R group represented by (wherein the iota S Yukakuzanmoto, n represents
O R, O R,
0 ， 1または 2を意味する）を示す〕で表わされる 1 ースルホー 2 -ォ キソァゼチジン誘導体。 0, 1 or 2)].
(2) 一般式 (2) General formula
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
〔式中、 はァシル化されまたは保護されているアミノ基、 Xは水素 またはメ ト キ^、 R, はアジド基，ハロゲンまたは—GR5，一，一 ,[Wherein, is an acylated or protected amino group, X is hydrogen or methoxy, R is an azide group, halogen or —GR 5 , 1,1,
0 (0)η 0 ( 0 ) η
~ 0Έ ，一 S— S -R5で表わされる基（式中、 ¾ は有棱残基、 nは ~ 0Έ , one group represented by S—S-R 5 (where ¾ is an 棱 residue, n is
0 ， 1または 2を意味する）を示す〕で表わされる 2 —ォキソァゼチジ ン誘導体をスルホン化反応に付し、 R2 が保護されて るァミノ基の場 合には、 必要によ]?さらに保護基を説齄することを特徵とする一殺式 0, 1 or 2).] 2-Oxazetidine derivative is subjected to a sulfonation reaction, and if R 2 is a protected amino group, it is necessary. A killing ceremony featuring the principle of Motoki
Figure imgf000123_0003
〔式中、 はァ、ンル化されまたは保護されていてもよ アミノ基、 X， ¾ は前記と同意義をそれぞれ示す〕で表わされる 1 -スルホー 2 —ォ キソァゼチジン誘導钵の製造法。
Figure imgf000123_0003
[Wherein, is an amino group which may be protected or protected, X and ¾ have the same meanings as described above], respectively, and a process for producing 1-sulfo-2-oxoxetidine derivative 表 わ represented by the formula:
(3) 一般式
Figure imgf000124_0001
(3) General formula
Figure imgf000124_0001
〔式中、 Xは水素またはメ トキシ、 R4 はアジド基，ハロゲンまたは [Wherein X is hydrogen or methoxy, R 4 is an azide group, halogen or
-QR5 , ， 一 S-S— で表わされる基（式中、 R5 は
Figure imgf000124_0002
-QR 5 ,, a group represented by SS— (wherein R 5 is
Figure imgf000124_0002
有核残基、 nは 0 , 1または 2を意味する）を示す〕で表わされる 3— アミ ノー 1 ースルホー 2 —ォキソァゼチジン誘導侔をァシルイ ffi応に付 することを特锾とする一殺式 A nucleated residue, n represents 0, 1 or 2).] A killing formula characterized by attaching a 3-amino-1-sulfo-2-oxoxazetidine derivative to an acyl group.
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000124_0003
〔式中、 ¾ はァシル化されているアミノ基、 X， は前記と同意義 を、 それぞれ示す。 〕で表わされる 1一スルホ一 2 -ォキソァゼチジン 誘導侔の製造法。 [In the formula, ¾ represents an acylated amino group, and X and X have the same meanings as above. The method for producing 1-sulfo-l2-oxoazetidine derivative II represented by the formula:
PCT/JP1981/000102 1980-12-05 1981-04-30 Acetidine derivatives and process for their preparation WO1982003858A1 (en)

Priority Applications (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX819801U MX7096E (en) 1980-12-05 1980-12-05 METHOD FOR PREPARATION OF 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (en) 1981-04-30 1981-04-30 Acetidine derivatives and process for their preparation
IL64314A IL64314A (en) 1980-12-05 1981-11-19 2-oxoazetidine derivatives,their production and antimicrobial and beta-lactamase inhibitory compositions containing them
HU813576A HU189545B (en) 1980-12-05 1981-11-26 Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives
DK534381A DK534381A (en) 1980-12-05 1981-12-02 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2-OXOAZETIME DERIVATIVES
NO814113A NO160297C (en) 1980-12-05 1981-12-02 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC EFFECTIVE 2-OXOAZETIME INGREDIATES
FI813851A FI79528C (en) 1980-12-05 1981-12-02 Process for the preparation of pharmaceutically active 2-oxoazetidine derivatives
US06/326,939 US4822790A (en) 1980-12-05 1981-12-03 1-Sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
SU813364650A SU1662348A3 (en) 1980-12-05 1981-12-03 Method for preparation of 2-oxoazetidine derivatives
AT81110154T ATE13178T1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE.
CH7786/81A CH656122A5 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE PREPARATIONS CONTAINING THEM WITH PHARMACEUTICAL EFFECTIVENESS.
ES507716A ES507716A0 (en) 1980-12-05 1981-12-04 PROCEDURE FOR PREPARING 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES.
EP81110154A EP0053815B1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidine derivatives, their production and use
NZ199168A NZ199168A (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8136617A GB2091723B (en) 1980-12-05 1981-12-04 Derivatives of 2-oxoazetidine-1-sulphonic acid
FR8122774A FR2495612A1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 DERIVATIVES OF 2-OXOAZETIDINE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
LU83820A LU83820A1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
AT0520781A AT379800B (en) 1980-12-05 1981-12-04 METHOD FOR PRODUCING NEW 2-OXACETIDINE DERIVATIVES
DE19813148020 DE3148020A1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
PT74087A PT74087B (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidine derivatives their production and use
NL8105468A NL8105468A (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PREPARATIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES.
DE8181110154T DE3170437D1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidine derivatives, their production and use
SE8107273A SE8107273L (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-OXOAZETIDE DERIVATIVES, SET TO PREPARE DEMOCH USE THEREOF
IE2859/81A IE53451B1 (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidine derivatives,their production and use
IT68585/81A IT1146726B (en) 1980-12-05 1981-12-04 2 OXYZETIDINE DERIVATIVES THEIR PRODUCTION AND USE
JP56196078A JPS57131759A (en) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
PCT/JP1981/000368 WO1982002042A1 (en) 1980-12-05 1981-12-05 Azetidine derivatives and process for their preparation
KR1019810004759A KR880001564B1 (en) 1980-12-05 1981-12-05 Process for preparation of 2-oxoazetidine derivatives
AU78313/81A AU551463B2 (en) 1980-12-05 1981-12-07 2-oxoazetidine derivatives
ES513420A ES513420A0 (en) 1980-12-05 1982-06-25 "PROCEDURE FOR PREPARING 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES".
SU833547568A SU1531852A3 (en) 1980-12-05 1983-02-02 Method of obtaining derivatives of 2-oxoazetidine or salts thereof with bases
AT0170384A AT380471B (en) 1980-12-05 1984-05-23 METHOD FOR PRODUCING NEW 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (en) 1981-04-30 1981-04-30 Acetidine derivatives and process for their preparation
WOJP81/00102810430 1981-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1982003858A1 true WO1982003858A1 (en) 1982-11-11

Family

ID=13734239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (en) 1980-12-05 1981-04-30 Acetidine derivatives and process for their preparation

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1982003858A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225619A1 (en) * 1981-07-16 1983-02-10 Von Heyden GmbH, 8000 München 4-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2-OXO-1-AZETIDINE SULPHONIC ACIDS AND THEIR SALTS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
No relevant documents have been disclosed. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225619A1 (en) * 1981-07-16 1983-02-10 Von Heyden GmbH, 8000 München 4-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2-OXO-1-AZETIDINE SULPHONIC ACIDS AND THEIR SALTS

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE112021000413B4 (en) Functionalized peptides as antiviral agents
EP1656373B1 (en) Derivatives of 2-acylamino-4-phenylthiazole, preparation method thereof and use of same as chemokineantagonists
CA2774647C (en) Substituted amide compound
US20210107868A1 (en) Derivatives of dolastatin 10 and auristatins
JP4890723B2 (en) Coumarin derivatives useful as TNFα inhibitors
GB2091724A (en) Sulpho-oxoazetidines
KR19990076988A (en) Carbamoyloxy derivatives of methiline and their use as antimicrobial agents
PT96234A (en) HIV PROTEASE INHIBITOR AGENTS IN AIDS TREATMENT
WO2001030757A1 (en) Drug discharge pump inhibitors
CN105085429B (en) Aromatic heterocyclic derivative and application thereof in medicines
JPH06502178A (en) imidazotriazine derivatives
KR102135230B1 (en) Cephem compounds, their production and use
JP2695132B2 (en) Novel monocyclic or bicyclic DNA gyrase inhibitor
JPS58198490A (en) Chemical compound
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
JP2000302680A (en) Brain protective agent
WO1982003858A1 (en) Acetidine derivatives and process for their preparation
WO1995007912A1 (en) Novel cephem derivative
US20190284136A1 (en) Indoline derivatives
JP2000503642A (en) Carbamoyloxy derivatives of mutilin and their use as antibacterial agents
DD232490A5 (en) PROCESS FOR PREPARING 1-SULOFO-2-AZETIDINONE DERIVATIVES
WO1982001872A1 (en) Azetidine derivatives and process for their preparation
JPH02289571A (en) 3-alkenyl-1-azabicyclo(3.2.0)hepto-2-ene-2-carboxylic acid derivative and its production and antifungal medicine containing same
GB2171697A (en) 7-amino-cephem intermediates
JPH07509493A (en) Tricyclic cephemsulfones

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): MC