【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
イミダゾトリアジン誘導体
技術分野
この発明は薬剤として有用である新規なイミダゾトリアジン誘導体と医薬として
許容されるその塩類に関する。
従来の技術
例えば、米国特許第’４，７８０．４７０号、同第４．７７８．８０６号、同第
４．７９４．１１４号に記載されているように、インターロイキノ−１（ＩＬ−
１）の産生を抑制する強力な活性を有する複素環式化合物がいくつか知られてい
る。
発明の開示内容
この発明は新規なイミダゾトリアジン誘導体に関する。更に具体的には、この発
明は薬学的活性を有する新規なイミダゾトリアジン誘導体および医薬として許容
されるその塩類、その製造方法、該誘導体およびその塩類からなる医薬組成およ
び用途に関するものである。
従って、この発明の目的はインターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生および腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）の産生を抑制する強力な活性を有する新規で有用なイミダゾ
トリアジン誘導体と医薬として許容されるその塩類を提供することである。
この発明の別の目的はイミダゾトリアジン誘導体およびその塩類の製造方法を提
供することである。
この発明の更に別の目的は前記イミダゾトリアジン誘導体および医薬として許容
されるその塩類からなる医薬組成を提供することである。
この発明の更に別の目的は人および動物における例えば慢性の炎症性病気、特定
の自己免疫による病気、敗血症による器官の損傷などＩＬ−１およびＴＮＦ由来
の病気の予防や治療のための薬剤として前記イミダゾトリアジン誘導体または医
薬として許容されるその塩類の用途を提供することである。
この発明の目的とするイミダゾトリアジン誘導体は新規であり、下記一般式％式
％
［式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアシル、Ｒ２は水素またはアシル、
Ｒ３は適当な置換基を有していてもよいアリール、または適当な置換基を有して
いてもよい複素環基、および
Ｒ４は、適当な置換基を有していてもよい複素環基、複素環（低級）アルキル、
複素環チオ、または複素環スルフィニルを意味する］。
毀ｉ友二Ｕ
（エエ） （エエエン （工Ｖ）
またはその埴 またはその塩
（工ａ）
またはその塩
製血良二ユ
（工ａ）
またはその塩
＜ｘｂ＞
またはその壇
製巌九二社
（ｍｅ）
またはその塩
（工ｄ）
またはその壇
製造法」祖。
（工ｅ）
またはその壇
（工ｆ）
またはその塩
製造良ユ泣
（工ｅ）
またはその塩
（工ｑ）
またはその塩
説Ｕぶり
Ｈ′
（工ｈ）
またはその塩
（工１）
またはその塩−−−−
製ｌ九」ｎ
（工ｆ）
（工ｅ）
またはその塩
製造拒り遼Ｕ
（Ｘ）
またはその塩
（工ｄ）
またはその塩
五血九二四
（工ｊ）
またはその塩
（工ｋ）
またはその塩
製造法−■と
（ＸＬＩ
またはその塩
（１ｍ）
またはその塩
（式中、Ｒ’ 、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ１２
およびＲ１３はそれぞれ水素、あるいはＲ′２およびＲ１３が結合されて式。
で表される基を形成し、
Ｘ′は酸残基、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｘ２は酸残基、
Ｒ５は保護されたカルボキシ基、
Ｒ二およびＲｚはそれぞれアシル、
Ｒ６は水素またはＣ１Ｃｓアルキル、
Ｒｚは保護されたカルボキン基を有するアリール、Ｒこはカルボキシ基を有する
アリール、ＲＡは保護されたヒドロキシ基を有するアシル、および同はヒドロキ
シ基を有するアシルをそれぞれ意味する］。
出発化合物（Ｉ Ｉ）および（Ｘ）は下記製造法によって製造することができる
。
智虚菰−立（９）
Ｃｖｘ）（■工）
ｔ＋’＝＋＊＋の塩 またはその壇
またはその塩
製ｌＬユ凪
またはその壇
（エエａ）
またはその塩
製造抹−息ユ
ｆ工Ｘａ）
またはその塩
（工より）
またはその塩
製造進二旦及
（Ｘ工） （Ｘ１工）
またはその塩 またはその塩
製虞進二」江
（ＸエエＩ） （ＸｒＶａ）
またはその塩 またはその塩
製ｌＬゴＬ
Ｒ１１−５Ｈ
（ＸＶ）
またはその塩
（Ｘ工Ｖｂ）
またはその塙
製造嬬二立ａ
（バエ）
（Ｘ工Ｖ）
またはその塩
製ｌＬ」且
（Ｘ工Ｖ）
またはその塩
（Ａαエエ）
またはその墳
（Ｘ）
またはその塩
カルバモイル。
低級または高級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２．２−ジメチルプロパノ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、
ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデ
カノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカ
ノイル、アイコサノイル、等）、イ氏級または高級シクロアルキルカルボニル（
例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチル
カルボニル、シクロへキシルカルボニル、等）：低級または高級アルキルスルホ
ニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、等）、低級または高級ア
ルコキシスルホニル（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、等）
、等のような脂肪族アシル。
アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、等）；アル（低級）
アルカノイルＣ例えば、フェニル（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセ
チル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フ
ェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、等）、ナフチル（低級）アルカノ
イル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル
、等）、等］ ：アル（低級）アルケノイル［例えばフェニル（低級）アルケノ
イル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリ
ロイル、フェニルベンテノイル、フェニルヘキセノイル、等）、ナフチル（低級
）アルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチ
ルベンテノイル、等）、等］ ：アル（低級）アルコキシカルボニル［例えば、
フェニル、（低級）アルコキンカルボニル（例えばペンジルオキシカルポニル、
等）、等］ ニアリールオキシカルボニル（例えばフェノキシカルボニル、ナフ
チルオキシカルボニル、等）ニアリールオキシ（低級）アルカノイル（例えば、
フェノキノアセチル、フェノキシプロピオニル、等）ニアリールカルバモイル（
例えば、フェニルカルバモイル、等）、アリールチオカルバモイル（例えば、フ
ェニルチオカルバモイル、等）；アリールグリオキシロイル（例えば、フェニル
グリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル、等）ニアリールスルホニル（例
えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、等）、等のような芳香族アシ
複素環カルボニル。
複素環（低級）アルカノイル（例えば、チェニルアセチル、チェニルプロパノイ
ル、チェニルブタノイル、チェニルペンタノイル、チェニルヘキサノイル、チア
ゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル、等）；複素
１ 環（低級）アルケノイル（例えば、複素環プロペノイル、複素環ブテノイル
、複素環ヘンテノイル、複素環ヘキセノイル、等）：複素環グリオキシロイル（
例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チェニルグリオキシロイル、等）、等の
ような複素環アシル；好適な「複素環基」、「複素環カルボニル」、「複葉環（
低級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオ
キシロイル」の複素環部分は、酸素、硫黄、窒素原子等のへテロ原子を１個以上
含有する飽和または不飽和の単環または多環複素環基を意味する。
特に好ましい複素環基としては、窒素原子１〜４個を含有する不飽和３〜８員（
さらに好ましくは５または６員ン複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１
，２，４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１゜２．３
−トリアゾリル、等）、テトラゾリル（例えば、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テ
トラゾリル、等）、等：！！窒素原子１〜４個含有する飽和３〜８員（さらに好
ましくは５または６員）複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル
、ピペリジノ、ピペラジニル、等；Ｍ素厘子１〜４個を含有する不飽和縮合複素
環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イントリジニル、
ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、イミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、等：酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有
する不飽和３〜８員（さらに好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、オ
キサシリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１． ２． ４−オ
キサジアゾリル、１． ３． ４−オキサジアゾリル、１．２．５−オキサジア
ゾリル、等）、等：酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する飽和３
〜８員（さらに好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、モルホリニル、
シトノニル、等；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和縮
合複素環基、例えば、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル、等：硫黄
原子１〜２ｍおよび窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜８員（さらに好まし
くは５または６員）複素単環基、例えば、チアゾリル、インチアゾリル、チアジ
アゾリル（例えば、１． ２． ３−チアジアゾリル、１． ２． ４−チアジ
アゾリル、１、 ３． ４−チアジアゾリル、１． ２． ５−チアジアゾリル
、等）、ジヒドロチアジニル、等：硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を
含有する飽和３〜８ｊ［（さらに好ましくは５または６員）複素単環基、例えば
、チアゾリジニル、等；硫黄原子１〜２個を含有する不飽和３〜８員（さらに好
ましくは５または６員）複素単環基、例えば、チェニル、ジヒドロジチオニル、
ジヒドロジチオニル、等；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３（１を含有す
る不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアジンル１、ベンゾチアジアゾリル、
等；酸素原子１個を含有する不飽和３〜８員（さらに好ましくは５または６員）
複素単環基、例えば、フリル、等：酸素原子１個および硫黄原子１〜２個を含有
する不飽和３〜８員（さらに好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、ジ
ヒドロオキサチイニル、等：硫黄原子１〜２個を含有する不飽和縮合複素環基、
例えば、ベンゾチェニル（例えばベンゾ［ｂ］チェニル、等）、ベンゾチイニル
、等：酸素原子１個および硫黄原子１〜２個を含有する不飽和縮合複素環基、例
えば、ベンズオキサチイニル、等、のような複素環基、が挙げられる。
上記アシル部分は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、低級
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等）；低級アルコキン（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキノ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、等）、ヒドロキシ、カルボキシ：保護されたヒ
ドロキシ：保護されたカルボキシ：モノ（またはンまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキル、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（例えば、Ｎ、 Ｎ−ツメチルアミ
ノ、Ｎ、 Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチル
アミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチルＮ−ブ
チルアミノ、等）：等のような同種または異種の適当な置換基１〜５個を有して
いてもよい。
好適な「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」としては、ハロゲ
ン原子（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）１〜３個を有する直鎖または
分岐鎖アルキルが挙げられそのような例として、クロロメチル、フルオロメチル
、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ショートメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロエチル、クロロフルオロエチル、ジフルオロエチル、ト
リフルオロエチル、クロロプロピル、ジフルオロプロピル、トリクロロブチル、
クロロペンチル、クロロヘキシル、等が挙げられる。
好適な［保護されたヒドロキシ基」としては、アシルオキシ基等が挙げられる。
「アシルオキシ基」の好適な「アシル部分」としては、前記のものと同じものが
挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボキシ基等
が挙げられる。エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例として
は、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペン
チルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の１個
以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエステル；例えばアセトキ
シメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、プチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチＩレエステル、ピバロイルオキシメチルエステル
、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１ （または２）−アセトキンエチルエ
ステル、１ （または２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（または
２または３または４）−アセトキシブチルエステル、１ （または２）−プロピ
オニルオキシエチルエステル、１ （または２または３）−プロピオニルオキシ
プロビルエステル、１ （または２）−ブチリルオキシエチルエステル、ｌ（ま
たは２）−イノブチリルオキシエチルエステル、１ （または２）−ピバロイル
オキシエチルエステル、１ （または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル
、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステ
ル、３．３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１ （または２）−ペン
タノイルオキシエチルエステル、等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル；例えば２−メンルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級
）アルキルエステル。
例えば２−ヨードエチルエステル、２． ２． ２−１リクロロエチルエステル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル：例えばメトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル
、２〜メトキノカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、】−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、等の
低級アルコキンカルポニＩレオキシ（低級）アルキルエステルは（５−低級アル
キルー２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）アルキルエステ
ル［例えば、（５−メチル−２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メ
チルエステル、（５−エチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）
エチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イ
ル）エチルエステル、等。
例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル：例えばエ
チニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル：例えばベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キンフェニル）メチルエステルル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベ
ンジルエステル等の適当な置換基１個以上を有していてもよいモノ（またはジま
たはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのような適当な置換基１個以上を
有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、例えばフェニルエステル、４
−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、等の適当な置換基１
個以上を有していてもよいアリフタリジルエステル、等が挙げられる。
好適な「了りール」としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
）等が挙げられる。
好適なｒ （Ｃ，−Ｃ．）アルキル基」としては、メチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル等のような直鎖または分岐鎖アルキル基
が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいアリール」中の適当な「置換基ｊとしては、
ハロゲン、保護されたカルボキシ基、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低Ｕ適
当な置換基を有していてもよい複素環基Ｊ中の適当な「置換基」としては、酸残
基、カルボキシ、低級アルキル、保護されたカルボキシ、等が挙げられ「複素環
（低級）アルキル」、「複素環チオ」および［複素環スルフィニル」中の好適な
「複素環基」としては、上記に示したものを挙げることができる。
以下、この発明の目的化合物および出発化合物の製造法を詳細に説明する。
笠逍広Ａ上と
化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｈ）またはその塩を化合物（Ｉｌ＋
）またはその塩および化合物（ ｆｆ）と反応させることにより製造することが
できる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレノ、酢酸のような慣用の
溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われ化合
物（１ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を酸化反応に付するこ
とにより製造する二とができる。
酸化は慣用の方法で行われ、Ｎ−保護カルボキシ置換ジヒドロピリジンまたはジ
ヒドロキノリンを酸化させてピリジンまたはキノリンへ変換することができる。
適当な酸化剤としては硫黄、酸素、あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば
、カリウム・ｔ−ブトキシド）などが挙げられる反応は、通常、水、アルコール
（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ール、等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、ジメチルアセトアミド、デカリン、テトラリン、Ｎ， Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の
あらゆる有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して用いてもよ
い。
この反応の反応温度は特に限定されないか、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（１ｃ）またはその塩を脱アシル化反応
に付することにより製造することができる。
この反応は加水分解、還元等のような常法により行われる。
（１）加水分解
加水分解は塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行う二とが望ましい。
好適な塩基としては、アルカリ金ＩＫ（例えばナトリウム、カリウム、）、これ
らの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、アルカリ金属低級アルフキシト（
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、等）、水素化物（例え
ば、水素化リチウムアルミニウム、等）、トリアルキルアミン（例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミノ等）、ピコリノ、１．５−ジアザビジクロロ４。
３ ０３ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２． ２． ２つオクタン
、１、８−ジアザビンクロ［５．４．ｏ］−ウンデク−７エン等のような無機塩
基または有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸
、トリフルオロ酢酸、等）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素
、臭化水素、等）が挙げられる。トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等）等のようなルイス酸を用いる脱離反応はカチオン捕捉剤（例えば
アニソール、チオアニソール、フェノール等）の存在下に行うことが望まし反応
は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、これらの混合物のような溶媒中または反応に悪影響を及ぼ
さないその他のあらゆる溶媒中で行われる。液状塩基あるいは酸も溶媒として用
いることができる。
反応銀は特に限定されず、反応は通常冷却下ないし加温下で行われる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または
例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機
酸または無機酸との組合せである。
接触還元＋：ｒ！！！用される好適な触媒は、例えば、白金板、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジ
ウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還
元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、
例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン鋼等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ． Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランのような反２に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸
が液体である場合には、それらを溶媒として使用することもできる。
二の反応の反応温度は特に限定されないか、通常は冷却下ないし加温下に反応が
行われる。
この反応においては、Ｒ３の保護されたカルボキシ基が反応中にカルボキシ基ま
たはヒドロキシメチルＪこ変化する場合およびＲ′の保護されたカルボキノ基か
反応中にカルボキシ基に変化する場合も二の発明の範囲内ｌこ包含される。
製産法ユ王と
目的化合物（ｌｆ）またはその塩は、化合物（１ｅ）またはその塩をアシル化反
応に付すことによって製造することができる。
このア／ル化反応で使用される好適なアシル化剤としては、式：Ｒ；−０Ｈ（Ｉ
Ｘ） （式中Ｒ：はアシル）で示される慣用のア／ル化剤またはその反応性誘導
体もしくはその塩が挙げられる。
化合物（ＩＸ）の好適な反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性
化アミド、活性化エステル、イソンアナート等が挙げられる。その好適な例とし
ては、酸塩化物：酸アジド；置換されたリン酸（例えばジアルキルリン酸、フェ
ニルリン酸、ジフェニルリン酸、ンベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジ
アルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例え
ば、ピバリン酸、ペンタノ酸、イソペンタノ酸、２−エチル酪酸またはトリクロ
ロ酢酸等）または芳香族カルボン酸（例えば安色香酸等）のような酸との混合酸
無水物：対称酸無水物；環状酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド：また
は活性化エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル［（ＣＨＩ）２Ｎ−＝ＣＨ］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニ
ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−フレノルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、８−キノリルチオエステル等）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ、
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、■−ヒドロキシー２−（ＩＨ）−ピリドン
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタフレイミド、ｌ−ヒドロ
キシ−６−クロロ〜ＩＨ−ベンゾトリアゾール等）とのエステル：置換または未
置換アリールイソンアナート、置換または未置換低級アルキルイソシアナート：
等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用すべき化合物（ＩＸ）の種類に
よって、これらの中から適宜選択することができる。
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさない
その他のあらゆる有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して用
いてもよい。
化合物（ＩＸ）を遊離酸またはその塩の形でこの反応に使用する場合、反応を、
Ｎ、 Ｎ′ −ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−
モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’ −（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド
、Ｎ。
Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’ −（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’ −カルボニルビス−（２−メチルイ
ミダゾール）：ペンタメチレンケテンーＮ−シクロヘキシルイミン：ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１
−クロロエチレン：亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソ
プロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン：塩化チオニル：塩
化オキサリル：トリフェニルホスフィン：２−エチル−７−ヒドロキシベンズイ
ソオキサゾリウム塩：２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシリ
ウムヒドロキシド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、ホスゲン、オキシ塩化リン等との反応によって調整したいわゆるビルス
マイヤー試薬のような慣用の縮合剤の存在下に行うことが望ましい。
反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン
、Ｎ−（低級）アルキル
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で行われる。
この反応においては、Ｒ２の水素が反応中にアシル基に変化する場合もこの発明
の範囲内に包含される。
製造法」旦と
化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩を化合物ｆｆ）ま
たはその塩と反応させ、得られた化合物を還元反応に付すことにより製造する二
とができる。
還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって行われる。
化学的還元Ｉ：使用される好適な還元剤は、例えばヨウ化水素、硫化水素、リチ
ウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムンア
ノポロハイドライド、等の水素物化または例えばスズ、亜鉛、鉄、等の金属また
は例えば塩化クロム、酢酸クロム、等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオシ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ｈルエンスルホレ酸、塩酸、臭化水素酸、等
の有機酸または無機酸との組合せである。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロ
イド白金、酸化白金、白金線、等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−
硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、等のパラジウム触媒、例えば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、等のニッケル触媒、例えば還元コバル
ト、ラネーコバルト、等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄、等の鉄触媒
、例えば還元鋼、う不一鋼、ウルマン銅、等の銅触媒等のような常用のものであ
る。
還元は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、等）、Ｎ．Ｎ−
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような反応に悪影響を及ぼさない
常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学的還元に使用す
る上記酸か液体である場合には、それらを溶媒として使用することもできる。
この反応の反応温度は特に限定されないか、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
行われる。
笠虚法ユ立と
化合物（ｌｉ）またはその塩は、化合物（！ｈ）またはその塩をアシル化反応に
付すことにより製造することができる。
この反応は前記製造法ユ４）と同様にして行うことができ、したがって使用すべ
き試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件については製造法」土との説明を参
照すればよい。
製法法］ヱと
化合物（１ｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）またはその塩を脱アシル化反応
に付すことにより製造する二とができる。
この反応は前記ｆｆｉと同様にして行うことができ、したがって使用すべき試薬
および例えば溶媒、反応温度等の条件については製造法ユニとの説明を参照すれ
ばよい。
盃遣法ユ且り
化合物（Ｊｄ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を還元反応に付すこ
とにより製造することができる。
この反応は前記裂遣汰二旦とと同様にして行うことができ、したがって使用すべ
き試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件についてはＵ法ｆｆｉの説明を参照
すればよい。
説盗法ユ旦と
化合物（Ｉｋ）またはその塩は、化合物（Ｉｊ）またはその塩をカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この反応は加水分解、還元等のような常法により行われる。
この反応は前記Ｍ法ユ３）と同様にして行うことができ、したがって使用すべき
試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件についてはＭ法ｍの説明を参照すれば
よい。
製遺法二上立と
化合物（ １ｍ）またはその塩は、化合物〈１１）またはその塩をヒドロキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この反応は加水分解、還元等のような常法により行われる。
この反応は前記製産法（３’）と同様にして行うことができ、したがって使用す
べき試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件については去ｊＪＬ５し−の説明
を参照すればよい。
製産法」Δと
化合物（ｎ＋１）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（Ｖｌ
ｌ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
反応は通常、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、ペンゼ入テトラヒ
ドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、塩化エチレン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテルのような溶媒または反応に悪影響を及ぼさないそ
の他のあらゆる溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
盃遺法ユ旦と
化合物（Ｉｌａ ）またはその塩は、化合物（ｎ＋１）またはその塩を還元反応
に付すことにより製造することができる。
この反応は前記裂澁法ユ旦とと同様にして行うことができ、したがって使用すべ
き試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件についてはμ」ΔＬ層連−の説明を
参照すればよい。
製慮法二旦と
化合物（ｌｌｂ ）またはその塩は、化合物（Ｉｌａ ）またはその塩をアシル
化反応に付すことにより製造することができる。
この反応は前言弓魅シ友工土とと同様にして行うことができ、したがって使用す
べき試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件については晃」Δ辷ら０−の説明
を参照すればよい。
裂遺法二旦と
化合物（Ｘｌｌｌ）またはその塩は、化合物（Ｘｌ）またはその塩を化合物（Ｘ
Ｈ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は下記で説明される製造例４に記載の方法またはそれｌ：類似した方法
により実施される。
説立方＝ （ＩＥ）
化合物（ＸＩＶａ）またはその塩は、化合物（ＸＩＨ）またはその塩を還元反応
に付すことにより製造することができる。
この反応は前記ＷｌｊｌｌＪＬ扇ローと同様トロ−行うことができ、したがって
使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件についてはＭ法ユ１しの説
明を参照すればよい。
製造失区旦と
化合物（Ｘ Ｉ Ｖｂ）またはその塩は、化合物（Ｘ Ｖ）またはその塩を化合
物（Ｖｌ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は下記で説明される製造例７に記載の方法またはそれに類似した方法に
より行われる。
製虚法ユ旦り
化合物（ＸＩＶ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩ ）またはその塩を化合物（
ＸＶＩ＋）と反応させることにより製造することができる。
この反応は下記で説明される製造例８に記載の方法またはそれに類似した方法に
より実施される。
製産法」旦と二重
化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ ）またはその塩をハロ
ゲン化反応に付すことにより製造することかできる。
二の反応は下記で説明されるに製造例６および９− （］）記載の方法またはそ
れに類似した方法により行われる。
説１すＤ−二１
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ｎ’ｌｌ＋ ）またはその塩を化合物（
Ｖｌｌ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
二の反応は前記製ｆｆｉ層−と同様にして行う二とができ、したがって使用すべ
き試薬および例えば溶媒、反応温度等の条件についてはｍＪＬΩΩ−の説明を参
照すればよい。
笠慮法二重と
化合物＜Ｘｂ）またはその塩は、化合物（Ｘａ）またはその塩を酸化反応に付す
ことにより？８！造することができる。
酸化は硫黄京子を酸化された硫黄原子に変える常法によって行われる。
好適な酸化剤は、例えば過ヨウ素ナトリウム等の過ヨウ素塩のような酸素酸、例
えば過オキシ安き、香酸、ｍ−クロロ過オキシ安息香酸等のような過オキシ安息
香酸、等である。
反応は、通常、水、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等
のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミドのような慣
用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他のあらゆる有機溶媒中で行われ
る。これらの慣用の溶媒が親水性溶媒の場合は水と混合して用いてもよい。
この反つの反応温度は特に限定されないか、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
行われる。
製造法Ｃ５１）〜（１０）および（Δ）〜（１）の目的および出発化合物および
それらの反応性誘導体の好適な塩については、化合物＜Ｉ）について例示したも
のを参昭すればよい。
この発明の新規なイミダシトリアジ〉誘導体（Ｉｌ＋と医薬として許容されるそ
の塩類はイノターロイキノ−１（ＩＬ−１）の産生および弾瘍壊死因子（ＴＮＦ
）の産生を抑制する強力な活性を有するのでインターロイキノ−１（ＩＬ−１）
の産生の抑制剤および腫瘍壊死因子ｔＴＮＦ）の産生の抑制剤として有用である
。
従って、新規なイミダゾトリアジン誘導体 IMIDAZOTRIAZINE DERIVATIVES TECHNICAL FIELD This invention relates to novel imidazotriazine derivatives useful as pharmaceuticals and pharmaceutically acceptable salts thereof. Prior Art For example, interleukino-1 (IL-1) is described in U.S. Pat. ) Several heterocyclic compounds are known to have strong activity in inhibiting the production of
Ru. DISCLOSURE OF THE INVENTION This invention relates to novel imidazotriazine derivatives. More specifically, this
The present invention relates to novel imidazotriazine derivatives having pharmaceutical activity and pharmaceutically acceptable salts thereof, methods for producing the same, and pharmaceutical compositions comprising the derivatives and salts thereof.
and its uses. Therefore, the object of the present invention is to provide novel and useful imidazo triazine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, which have a strong activity of inhibiting the production of interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF). The goal is to provide the following. Another object of the present invention is to provide a method for producing imidazotriazine derivatives and salts thereof.
It is to provide. Yet another object of this invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the imidazotriazine derivative and its pharmaceutically acceptable salts. Yet another object of the present invention is to use the above-mentioned drugs as agents for the prevention and treatment of IL-1 and TNF-derived diseases in humans and animals, such as chronic inflammatory diseases, certain autoimmune diseases, organ damage due to sepsis, etc. Imidazotriazine derivatives or drugs
The object of the present invention is to provide pharmaceutically acceptable uses for its salts. The imidazotriazine derivative that is the object of this invention is novel and has the following general formula: % [wherein R1 is hydrogen, lower alkyl or acyl, R2 is hydrogen or acyl, and R3 has a suitable substituent] aryl, or with appropriate substituents
and R4 means a heterocyclic group which may have an appropriate substituent, heterocyclic (lower) alkyl, heterocyclic thio, or heterocyclic sulfinyl]. Kikai Yuuji U (ee) (Eeeen (technical V) or its clay or its salt (technical a) or its salt Seikryōjiyu (technical a) or its salt <xb> or its platform Seiwa Kunisha ( me) or its salt (technical d) or its platform manufacturing method. (technical e) or its platform (technical f) or its salt production quality (technical e) or its salt (technical q) or its salt theory. Uburi H' (Technique h) or its salt (Technique 1) or its salt ---- Manufacture l9'n (Technology f) (Technology e) or its salt Manufacture refusal Liao U (X) or its salt ( d) or its salt Goketsu 924 (Work j) or its salt (Work k) or its salt Manufacturing method - and (XLI or its salt (1m) or its salt (in the formula, R', R2, R1 and R4 each have the same meaning as before, R12 and R13 are each hydrogen, or R'2 and R13 are bonded to form a group represented by the formula, X' is an acid residue, a carboxy group or a protected X2 is an acid residue, R5 is a protected carboxy group, R2 and Rz are each acyl, R6 is hydrogen or C1Cs alkyl, Rz is aryl with a protected carboxyne group, R is a carboxy group aryl with a protected hydroxy group, and RA is an acyl with a protected hydroxy group;
each meaning an acyl having a cy group]. Starting compounds (II) and (X) can be produced by the following production method. Wisdom 菰-rise (9) Cvx) (■工) t+'=+＊+ salt or its platform or its salt production lLyu calm or its platform (eea) or its salt manufacturing exp-breathyu f-techXa ) or its salt (from 工) or its salt Manufacture Shinjidan and (Xtech) (X１ 工) or its salt Production 1L GoL R11-5H (XV) or its salt (X production Vb) or its salt Production 1L' and (X production V) or its salt ( Aαe) or its tomb (X) or its salt carbamoyl. Lower or higher alkanoyls (e.g. formyl, acetyl, propanoyl, butyl
Tanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl
yl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentade
Kanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octadecanoyl, nonadecanoyl
(e.g., cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.): lower or higher alkyl sulfonyl
(e.g. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), lower or higher
Aliphatic acyl such as lucoxysulfonyl (eg, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, etc.), and the like. Aroyl (e.g. benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.); Al(lower) alkanoyl C e.g. phenyl(lower) alkanoyl (e.g. phenylacetate)
Chyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, phenylisobutyryl,
phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.), naphthyl (lower) alkano
yl (e.g., naphthylacetyl, naphthylpropanoyl, naphthylbutanoyl, etc.), etc.] : Al(lower)alkenoyl [e.g., phenyl(lower)alkenoyl
(e.g., phenylpropenoyl, phenylbutenoyl, phenylmethacrylate)
phenylbentenoyl, phenylhexenoyl, etc.), naphthyl (lower)alkenoyl (e.g. naphthylpropenoyl, naphthylbutenoyl, naphthyl)
Rubentenoyl, etc.), etc.] : Al(lower) alkoxycarbonyl [e.g. phenyl, (lower) alkoxycarbonyl (e.g. penzyloxycarbonyl, etc.), etc.] Niaryloxycarbonyl (e.g. phenoxycarbonyl, naphyloxycarbonyl, etc.)
aryloxy(lower)alkanoyl (e.g., phenoquinoacetyl, phenoxypropionyl, etc.), arylcarbamoyl (e.g., phenylcarbamoyl, etc.), arylthiocarbamoyl (e.g., phenylcarbamoyl, etc.),
phenylthiocarbamoyl, etc.); arylglyoxyloyl (e.g. phenylglyoxyloyl, naphthylglyoxyloyl, etc.); narylsulfonyl (e.g.
For example, aromatic acyl heterocyclic carbonyls such as phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.), etc. Heterocyclic (lower) alkanoyl (e.g., thenyl acetyl, thenylpropanoyl)
Heterocyclic (lower) alkenoyl (e.g., heterocyclic propenoyl, heterocyclic butenoyl); , heterocyclic hentenoyl, heterocyclic hexenoyl, etc.): heterocyclic acyl such as heterocyclic glyoxyloyl (e.g., thiazolylglyoxyloyl, thenylglyoxyloyl, etc.); suitable "heterocyclic groups"; “Heterocyclic carbonyl,” “bicyclic (lower) alkanoyl,” “heterocyclic (lower) alkenoyl,” and “heterocyclic glio
The heterocyclic moiety of "xyloyl" means a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing one or more heteroatoms such as oxygen, sulfur, or nitrogen atoms. Particularly preferred heterocyclic groups include unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and their like. N-oxide, dihydropyridi
triazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (e.g., 4H-1,2,4-triazolyl, IH-1,2,3-triazolyl, 2H-1゜2.3-triazolyl, etc.), tetrazolyl (e.g., IH -tetrazolyl, 2H-te
Trazolyl, etc.), etc.:! ! Saturated 3- to 8-membered (more preferred) containing 1 to 4 nitrogen atoms
Preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc.; unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 4 M atoms, such as indolyl, isoindolyl, indolinyl; , intridinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, imidazolyl
benzotriazolyl, etc.: an unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as
xacylyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (e.g. 1,2,4-o
Oxadiazolyl, 1.3.4-oxadiazolyl, 1.2.5-oxadiazolyl
zolyl, etc.), etc.: saturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as morpholinyl, cytononyl, etc.; unsaturated condensate containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms
Fused heterocyclic groups, such as benzoxacylyl, benzoxadiazolyl, etc.: unsaturated 3- to 8-membered (more preferably
or 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups, such as thiazolyl, inthiazolyl, thiazi
azolyl (e.g. 1.2.3-thiadiazolyl, 1.2.4-thiadiazolyl)
azolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothiazinyl, etc.: saturated 3-8j containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms [(more preferably is a 5- or 6-membered) heteromonocyclic group, such as , thiazolidinyl, etc.; unsaturated 3- to 8-membered (more preferably
preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups, such as chenyl, dihydrodithionyl, dihydrodithionyl, etc.;
Unsaturated fused heterocyclic groups, such as benzothiazinyl 1, benzothiadiazolyl, etc.; , etc.: unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic groups containing 1 oxygen atom and 1 to 2 sulfur atoms, e.g.
Hydrooxathinyl, etc.: unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms, e.g. benzothienyl (e.g. benzo[b]chenyl, etc.), benzothienyl, etc.: 1 oxygen atom and 1 to 1 sulfur atom unsaturated fused heterocyclic groups containing two, e.g.
Examples include heterocyclic groups such as benzoxathiinyl, etc. The above acyl moieties include halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine or iodine), lower alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl),
methyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.); lower alkokenes (e.g., meth);
Oxy, ethoxy, propoxy, isopropoquino, butoxy, tert-butoxy, PE
(methyloxy, hexyloxy, etc.), hydroxy, carboxy: protected
droxy: protected carboxy: mono (or tri) halo (lower)
alkyl, N,N-di(lower)alkylamino (e.g., N,N-trimethylamino)
N, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino, N, N-dibutylamino, N, N-diethylamino, N, N-diethylamino, N-methyl N-butylamino
thylamino, etc.): having 1 to 5 suitable substituents of the same or different type, such as
You can stay there. Suitable "mono (or di or tri) halo (lower) alkyl" include halogen
Straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms (e.g. fluorine, chlorine, bromine or iodine), such as chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, short methyl, difluoromethyl. , trifluoromethyl, chloroethyl, chlorofluoroethyl, difluoroethyl,
Examples include lifluoroethyl, chloropropyl, difluoropropyl, trichlorobutyl, chloropentyl, chlorohexyl, and the like. Suitable [protected hydroxy groups] include acyloxy groups and the like. Suitable "acyl moieties" of the "acyloxy group" include the same as those mentioned above. Suitable "protected carboxy groups" include esterified carboxy groups and the like. Suitable examples of the ester moiety of the esterified carboxy group include methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, tertiary butyl ester, pen
Lower alkyl esters which may have one or more suitable substituents such as methyl esters, hexyl esters, 1-cyclopropylethyl esters;
dimethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 1 (or 2)-acetoquine ethyl ester
ster, 1 (or 2 or 3)-acetoxypropyl ester, 1 (or 2 or 3 or 4)-acetoxybutyl ester, 1 (or 2)-propylester
onyloxyethyl ester, 1 (or 2 or 3)-propionyloxy probyl ester, 1 (or 2)-butyryloxyethyl ester,
or 2)-inobutyryloxyethyl ester, 1 (or 2)-pivaloyl oxyethyl ester, 1 (or 2)-hexanoyloxyethyl ester, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethylbutyryloxymethyl ester
3,3-dimethylbutyryloxymethyl ester, 1 (or 2)-pene
lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters such as tanoyloxyethyl ester; lower alkanesulfonyl (lower) alkyl esters such as 2-menlethyl ester; Mono(or di- or tri)halo(lower) alkyl esters such as 2-iodoethyl ester, 2.2.2-1-lichloroethyl ester;
cyclocarbonyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, 2-methoxycarbonyloxyethyl ester, 1-ethoxycarbonyloxymethyl ester
Lower alkyl esters such as ethyl ester, ]-isopropoxycarbonyloxyethyl ester, etc.
Ky-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl) (lower) alkyl ester
[e.g., (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)methyl]
ethyl ester, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl) ethyl ester, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)
) ethyl ester, etc. For example, lower alkenyl esters such as vinyl esters and allyl esters;
Lower alkynyl esters such as tinyl esters and propynyl esters: e.g.
Zyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis(methoxyphenyl)methyl ester, 4-hydroxy-3,5-ditertiary butyl ester
Mono (or dimer) which may have one or more suitable substituents such as
or tri)phenyl(lower)alkyl esters which may have one or more suitable substituents, such as phenyl esters, 4-chlorophenyl esters, tolyl esters, tertiary butyl esters; Alifthalidyl esters which may have one or more suitable substituents, such as phenyl esters, xylyl esters, mesityl esters, cumenyl esters, etc., can be mentioned. Suitable "ryols" include phenyl, naphthyl, and the like. Suitable "acid residues" include halogens (eg fluorine, chlorine, bromine or iodine) and the like. Suitable r(C,-C.)alkyl groups include methyl, propyl, isopropyl,
Straight chain or branched alkyl groups such as pyru, butyl, tertiary butyl, pentyl, etc. are mentioned. Suitable substituents j in "aryl which may have a suitable substituent" include halogen, protected carboxy group, mono (or di or tri) halo (suitable for low U).
Suitable "substituents" in the heterocyclic group J which may have appropriate substituents include acid residues, carboxy, lower alkyl, protected carboxy, etc. Suitable "heterocyclic groups" in "alkyl", "heterocyclic thio" and "heterocyclic sulfinyl" include those shown above. Hereinafter, the method for producing the target compound and starting compound of this invention will be explained in detail. Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by reacting compound (H) or a salt thereof with compound (Il+) or a salt thereof and compound (ff). The reaction usually involves water, an alcohol such as methanol or ethanol, or a tetrahydride.
It is carried out in conventional solvents such as lofuran, N,N-dimethylformamide, methylene chloride, acetic acid or any other solvent that does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating to form a compound.
Compound (1b) or a salt thereof can be obtained by subjecting compound (Ia) or a salt thereof to an oxidation reaction.
The second product can be manufactured by Oxidation is carried out in a conventional manner, using N-protected carboxy-substituted dihydropyridines or dihydropyridines.
Hydroquinoline can be oxidized to convert to pyridine or quinoline. Suitable oxidizing agents include sulfur, oxygen, or alkali metal alkoxides (e.g., potassium t-butoxide).
), tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, dimethylacetamide, decalin, tetralin, N, N-dimethyl
It is carried out in a conventional solvent such as chloroformamide or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may also be mixed with water.
stomach. The reaction temperature for this reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. Compound (Id) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (1c) or a salt thereof to a deacylation reaction. I can do it. This reaction is carried out by conventional methods such as hydrolysis, reduction, etc. (1) Hydrolysis Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or acid (including Lewis acid). Suitable bases include alkali gold IK (e.g. sodium, potassium, etc.);
hydroxides or carbonates or bicarbonates, alkali metal lower alphoxides (e.g. sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), hydrides (e.g.
(e.g., lithium aluminum hydride, etc.), trialkylamines (e.g., trimethyl
triethylamine, triethylamino, etc.), picolino, 1,5-diazabidichloro4.303non-5-ene, 1,4-diazabicyclo[2.2.2-octane, 1,8-diazavinchlo[5.4. o]-undec-7ene, etc.
groups or organic bases. Suitable acids include organic acids (e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.). Can be mentioned. Trihaloacetic acid (e.g. trichloroacetic acid, triflic acid)
The elimination reaction using a Lewis acid such as fluoroacetic acid (fluoroacetic acid, etc.) is preferably carried out in the presence of a cation scavenger (e.g., anisole, thioanisole, phenol, etc.), and the reaction is usually carried out in the presence of water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, etc.). etc.), tetrahydrof
in solvents such as methylene chloride, methylene chloride, and mixtures thereof or that may adversely affect the reaction.
be carried out in any other solvent that does not contain Liquid bases or acids can also be used as solvents.
I can be there. The reaction silver is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. Suitable reducing agents used in the chemical reduction include metals such as tin, zinc, iron or metal compounds such as chromium chloride, chromium acetate, and the like with formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
It is a combination with an organic or inorganic acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid. Contact reduction +: r! ! ! Suitable catalysts used include, for example, platinum catalysts such as platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.
radium black, palladium oxide, palladium-carbon, colloidal palladium, palladium
palladium catalysts such as barium-barium sulfate, palladium-barium carbonate, etc.
Nickel catalysts such as original nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc., e.g.
Cobalt catalysts such as Ruto, Raney cobalt, etc., iron catalysts such as reduced iron, Raney iron, etc., copper catalysts such as reduced copper, Raney copper, Ullmann steel, etc. are commonly used. Reduction is typically carried out using water, methanol, ethanol, propatool, N.I. Commonly used solvents such as N-dimethyl formamide and tetrahydrofuran that do not adversely affect the
medium, or a mixture thereof. Furthermore, when the above-mentioned acids used for chemical reduction are liquids, they can also be used as solvents. The reaction temperature for the second reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. In this reaction, the protected carboxy group of R3 is
The scope of the second invention also includes cases where the protected carboquino group of R' changes into a carboxy group during the reaction. Production method The target compound (lf) or its salt is obtained by acylating the compound (1e) or its salt.
It can be manufactured by applying the following methods. Suitable acylating agents used in this arylation reaction include conventional acylating agents represented by the formula: R; -0H(I induction
body or its salts. Suitable reactive derivatives of compound (IX) include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters, isoneanates, and the like. A good example is
acid chlorides: acid azides; substituted phosphoric acids (e.g. dialkyl phosphates,
phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, benzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.),
Alkyl phosphorous acids, sulfites, thiosulfates, alkanesulfonic acids (e.g. methanesulfuric acids)
fonic acid, ethanesulfonic acid, etc.), sulfuric acid, alkyl carbonic acid, aliphatic carboxylic acid (e.g.
For example, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid or trichloric acid.
Anhydrides: symmetrical acid anhydrides; cyclic acid anhydrides; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole Activated amide with: also
is an activated ester (e.g., cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CHI)2N-=CH] ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester)
ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester,
Sylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenyl thioester, p-nitrophenyl thioester, p-frenol thioester, carboxymethane
thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, etc.) or N-hydroxy compounds (e.g., N,N-dimethylhydroxylamine, -hydroxy-2-(IH)-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphtafreimide, l-hydro
xy-6-chloro to IH-benzotriazole, etc.): substituted or unsubstituted arylisonanates, substituted or unsubstituted lower alkyl isocyanates, and the like. These reactive derivatives depend on the type of compound (IX) to be used.
Therefore, it is possible to appropriately select from among these. The reaction usually involves water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, and salt.
methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N,N-dimethyl
It is carried out in conventional solvents such as formamide, pyridine or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. These conventional solvents can be mixed with water.
You can stay there. When compound (IX) is used in this reaction in the form of the free acid or its salt, the reaction is converted to N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, xyl-N'-(4-diethyl
ruaminocyclohexyl)carbodiimide; N,N'-diethylcarbodiimide, N. N'-diisopropylcarbodiimide: N-ethyl-N'-(3-dimethyla
(minopropyl)carbodiimide, N,N'-carbonylbis-(2-methylimide)
midazole): pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine: diphenyl ketene-N-cyclohexylimine: ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1-chloroethylene: trialkyl phosphite; ethyl polyphosphate; isopolyphosphate
Propyl; Phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); Phosphorus trichloride: Thionyl chloride: Salt
Oxalyl: triphenylphosphine: 2-ethyl-7-hydroxybenzi
Sooxazolium salt: 2-ethyl-5-(m-sulfophenyl)inoxasili
hydroxide inner salt, 1-(p-chlorobenzenesulfonyloxy)-6-chloro-IH-benzotriazole, N,N-dimethylformamide and nitrogen chloride.
So-called viruses prepared by reaction with onyl, phosgene, phosphorus oxychloride, etc.
Preferably, this is carried out in the presence of a conventional condensing agent such as Mayer's reagent. The reaction also includes alkali metal hydrogen carbonate, tri(lower)alkylamine, pyridine, and N-(lower)alkyl.The reaction temperature is not particularly limited, and is usually carried out under cooling or heating. In this reaction, the case where hydrogen of R2 changes into an acyl group during the reaction is also included within the scope of this invention. [Production method] Compound (Ig) or a salt thereof is prepared by converting compound (Ie) or a salt thereof into compound ff) or a salt thereof.
or a salt thereof, and the resulting compound is subjected to a reduction reaction. Reduction is carried out by conventional methods including chemical reduction and catalytic reduction. Chemical reduction I: Suitable reducing agents used are, for example, hydrogen iodide, hydrogen sulfide, lithium
sodium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium aluminum hydride
Noporohydride, etc. or metals such as tin, zinc, iron, etc.
For example, chromium chloride, chromium acetate, etc. and metal compounds such as formic acid, acetic acid,
A combination with an organic or inorganic acid such as piosic acid, trifluoroacetic acid, p-h luenesulfoleic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc. Suitable catalysts used for catalytic reduction are, for example, platinum plates, platinum sponges, platinum black, corona.
Platinum catalysts such as platinum oxide, platinum oxide, platinum wire, etc., such as palladium sponge, palladium
Palladium catalysts, such as palladium black, palladium oxide, palladium-carbon, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium-barium carbonate, etc.
Nickel catalysts such as nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc., e.g. reduced cobal
Commonly used cobalt catalysts such as iron, Raney cobalt, etc., iron catalysts such as reduced iron, Raney iron, etc., copper catalysts such as reduced steel, Ufuichi steel, Ullmann copper, etc.
Ru. Reduction is typically carried out using water, alcohol (eg methanol, ethanol, etc.), N. It is carried out in a commonly used solvent that does not adversely affect the reaction, such as N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixture thereof. In addition, it can be used for chemical reduction.
When the above-mentioned acids are liquids, they can also be used as solvents. The reaction temperature for this reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. Compound (li) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (!h) or a salt thereof to an acylation reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the production method 4) above, and therefore all
For the reagents and conditions such as solvents and reaction temperatures, please refer to the explanation in "Manufacturing method".
Just look at it. Production method] Compound (1e) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (If) or a salt thereof to a deacylation reaction. This reaction can be carried out in the same manner as ffi described above, and therefore, for the reagents to be used and conditions such as solvent and reaction temperature, please refer to the description of the manufacturing method. Compound (Jd) or its salt can be prepared by subjecting compound (X) or its salt to a reduction reaction.
It can be manufactured by This reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction, and therefore, it is necessary to use
Regarding the reagents and conditions such as solvent and reaction temperature, please refer to the explanation of U method ffi. Compound (Ik) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ij) or a salt thereof to a carboxy-protecting group elimination reaction. This reaction is carried out by conventional methods such as hydrolysis, reduction, etc. This reaction can be carried out in the same manner as in Method M 3) above, and therefore, the explanation of Method M may be referred to for the reagents to be used and conditions such as solvent and reaction temperature. The compound (1m) or a salt thereof is prepared by preparing a compound (11) or a salt thereof with a hydroxyl-binding method.
It can be produced by subjecting it to a protective group elimination reaction. This reaction is carried out by conventional methods such as hydrolysis, reduction, etc. This reaction can be carried out in the same manner as in the production method (3') above, and therefore, for the reagents to be used and conditions such as solvent and reaction temperature, please refer to the explanation in Section 5. Production method Δ Compound (n+1) or a salt thereof can be produced by reacting compound (VI) or a salt thereof with compound (Vl l) or a salt thereof. The reaction is usually carried out using an alcohol such as methanol or ethanol, or tetrahydrogen with pense.
Dorofuran, N,N-dimethylformamide, methylene chloride, ethylene chloride,
Solvents such as loloform, diethyl ether, or other solvents that do not adversely affect the reaction.
in any other solvent. Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out under cooling or heating. Compound (Ila) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (n+1) or a salt thereof to a reduction reaction. This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned cleavage method, and therefore the method used is
Regarding the reagents used and conditions such as solvents and reaction temperatures, please refer to the explanation of the μ"ΔL layer series. Preparation method Compound (llb) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ila) or a salt thereof to an acylation reaction. This reaction can be carried out in the same manner as the previous one, and therefore, for the reagents to be used and conditions such as solvent and reaction temperature, please refer to the explanation by Akira, ΔTada et al. . The compound (Xll) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (Xl) or a salt thereof with the compound (XH) or a salt thereof. This reaction is carried out by the method described in Preparation Example 4, described below, or by an analogous method. Explanation = (IE) Compound (XIVa) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (XIH) or a salt thereof to a reduction reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned WljllJL fan row, and therefore, the reagents to be used and conditions such as solvent and reaction temperature should be carried out according to the instructions in M Method 1.
Please refer to the following. Compound (X I Vb) or a salt thereof is a product of compound (X V) or a salt thereof.
It can be produced by reacting with compound (Vl) or a salt thereof. This reaction can be carried out as described in Preparation Example 7 or similar as described below.
It is done more. Production method Compound (XIV) or a salt thereof can be produced by reacting compound (XVI) or a salt thereof with compound (XVI+). This reaction can be carried out as described in Preparation Example 8 or similar as described below.
More will be implemented. "Production method" Compound (XVIII) or its salt is produced by compound (XIV) or its salt by halo
It can be produced by subjecting it to a genification reaction. The second reaction is explained below using the method described in Preparation Examples 6 and 9-(]) or its
This is done in a similar way. Theory 1 D-21 Compound (X) or a salt thereof can be produced by reacting compound (n'll+) or a salt thereof with compound (Vll) or a salt thereof. The second reaction can be carried out in the same manner as for the above-mentioned ffi layer.
For reagents and conditions such as solvent and reaction temperature, see the description of mJLΩΩ-.
Just look at it. Compound <Xb) or its salt by subjecting compound (Xa) or its salt to an oxidation reaction? 8! can be built. The oxidation is carried out by the conventional method of converting sulfur particles into oxidized sulfur atoms. Suitable oxidizing agents include oxyacids such as periodate salts such as sodium periodate, e.g.
For example, peroxybenzoate, such as peroxybenzoic acid, fric acid, m-chloroperoxybenzoic acid, etc.
Fragrant acid, etc. The reaction is usually carried out using water, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, etc.
or in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction.
Ru. When these conventional solvents are hydrophilic, they may be used in combination with water. The reaction temperature for this reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. Regarding the purpose and starting compounds of production methods C51) to (10) and (Δ) to (1) and suitable salts of their reactive derivatives, the same as those exemplified for compounds <I)
You can refer to it. The novel imidacytriazide derivatives (Il+ and pharmaceutically acceptable derivatives of this invention)
Salts have strong activity to suppress the production of inotaroquino-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF), and are therefore effective as inhibitors of interleukino-1 (IL-1) production and tumor necrosis. It is useful as an inhibitor of the production of factor tTNF). Therefore, novel imidazotriazine derivatives
【しと医薬として許容されるその塩類
はインターロイキノ−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）による病気
例えば慢性の炎症（例えば、リューマチ性関節炎、変形性関節症、など）、オス
テオポローシス、移植による拒絶、喘息、内毒素ショック（敗血症、播種性血管
向凝固）、特定の自己免疫疾患（例えば、強直性を椎炎、自己免疫角膜炎４［！
。
（例えば、溶血性貧血、再生不能貧血、純粋な赤血球貧血、特発性血小板減少症
など）、全身性エリトマト−デス、多発性硬化症、強皮症、ヴ工−ゲナー肉芽種
症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、乾せん、特発性スプルー、自己
免疫炎症性場疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌性眼障害
、グレープズ病、サルコイドーンス、多発性硬化症、原発胆汁性肝硬変、若年型
糖尿病（真性糖尿病型■）、ライター症候群、非感染性ブドウ膜炎、自己免疫角
膜炎（例えば、乾性角結膜炎、春季結膜炎など）、間隙性肺線維症、乾せん性関
節炎、糸球体腎炎（例えば、ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候
群、最小変化不フロパシーなと）））、癌悪液質、エイズ悪液質などの予防およ
び治療に使用できる。
この発明の新規なイミダゾトリアジン誘導体（１）と医薬として許容されるその
鶴の有用性を示すためｌ二、イミダゾトリアジン誘導体（１）の典型的な化合物
の医薬試験結果を以下に示す。
以下の試験において「実施例３− （１）Ｊ、「実施例３−＜４Ｂ、「実施例３
−（５）Ｊとはそれぞれの実施例で得られた化合物を示す。
（ａ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生を抑制する活性１、試験方法
ヒト末梢血単球を湿度５％のＣｏ＞の雰囲気中において３７゛Ｃで２日間、適当
に希釈した試験化合物の存在下または非存在下でリボ多糖類（１βｇ／１０”個
の細胞）で刺激した。培養上澄をＩＬ−１のエリザ（ＥＬＩ ＳＡ）で測定した
。
試験化合物はノメチルスルフォキンドで１０ｍＮｊに溶解し、これを血清の入ら
ないＲＰ〜ｌ１１６４０で希釈して用いた。
ＩＬ−１の量はサンドイツチ法を使用する市販のエリザキット（大家アッセイ、
日本）により測定した。ＩＬ−１βの検出感度は２０ ｐ ｇ／ｍ ｌであった
。
５０％の抑制（ｌｃ５０）をもたらした抑制濃度は用量−反応曲線により算呂２
．試験結果
（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を抑制する活性ｌ 試験方法
ヒト末梢血単球を湿度５％のＣ０２の雰囲気中において３７゛Ｃで２日間、適当
に希釈した試験化合物の存在下または非存在下でリポ多糖類（１ｇｇ／１０″個
の細胞）で刺激した。培養上澄をＴＮＦのエリザ（ＥＬＩＳＡ）でｊす定した。
ＴＮＦの量をサンドイツチ法を使用する市販のエリザキット（エンドゲン社、ア
メリカ合衆国）により測定した。ＴＮＦの検出感度は１２ｇｇ／ｍｌであった。
５０％の抑制（ＩＣ５０）をもたらした抑制濃度は用量−反応曲線より算出した
。
２、試験結果
治療用として投与するために、この発明の目的化合物（１）および医薬として許
容されるその塩類は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機もしく
は無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して
、府記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用される。
医薬製剤は錠剤、顆粒、糖衣錠、坐剤のような固体の形、または注射、吸入、点
眼薬等のための溶液、懸濁液、エマルジョンなどのような液体の形とすればよ必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝液または通
常使用される添加剤か含まれていてもよい。
有効成分は通常、単位投与量０．０１ｍｇ／ｋｇ−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は０．０１〜ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ、を１日当たり１〜４回投与すればよ
い。しかしながら、上記投与量は、患者の年齢、体重、条件、投与法によって増
減してもよい。
目的化合物（１）の好ましい実施態様は次の通りである。
Ｒ’は水素、低級アルキル、適当な置換基１〜５個を有していてもよい低級また
は高級アルカノイル［さらに好ましくはハロゲン、低級アルコキシおよびＮ、
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノよりなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有し
ていてもよい低級または高級アルカノイル、最も好ましくはハロゲン、低級アル
コキシおよびＮ、 Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノよりなる群から選ばれた１〜
５個の置換基を有していてもよいｃ、Ｌｃ、。アルカノイル］、適当な置換基ｌ
または２個有していてもよいカルバモイル〔さらに好ましくはモノ（またはジ）
低級アルキルカルバモイル〕、適当な置換基１〜３個を有していてもよい低級ア
ルキルスルホニル［さらに好ましくは１〜３個のハロゲンを有していてもよい低
級アルキルスルホニル］、適当な置換基１〜３個を有していてもよいアリールス
ルホニルｒさらに好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル
、最も好ましくはモノ（またはジまたはトｌハハロ（低級）アルキルを有してい
てもよいフェニルスルホニル］、適当な置換基１〜３個を有していてもよいアリ
ールカルボニル［さらに好ましくはカルボキンおよび保護されたカルボキシより
なる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいアリールカルボニ
ル、最も好ましくはカルボキシまたは保護されたカルボキシを有していてもよい
フェニルカルボニル、ンクロ（低級）アルキルカルボニル［さらに好ましくはシ
クロ（Ｃ５−Ｃａ）アルキルカルボニル］、適当な置換基１〜３個を有していて
もよいアル（低級）アルカノイル［さらに好ましくは低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシよりなる群から選ばれた１〜３個
の置換基を有していてもよいアル（低級）アルカノイル、最も好ましくは低級ア
ルキル、低級アルコキン、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシよりなる群か
ら選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル
コ、適当な置換基１〜３個を有していてもよいアル（低級）アルカノイル［さら
に好ましくは低級アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選ばれた１または２
個の置換基を有していてもよいアル（低級）アルカノイル、最も好ましくは低級
アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選ばれた１または２個の置換基を有し
ていてもよいフェニル（低級）アルカノイル］、または複素環カルボニル［さら
に好ましくは、窓素原千１〜４個を含有する不飽和５または６員複素単環カルボ
ニル、酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する飽和５または６員複
素皐環カルボニル、または硫黄原子１〜２個を含有する不飽和５または６員複素
単環カルボニル、最も好ましくはモルホリニルカルボニル、チェニルカルボニル
、ピリジルカルボニル］、
Ｒ２は水素、
低級または高級アルカノイルＦさらｊこ好ましくは低級アルカノイルコ、適当な
置換基１または２個を有していてもよいカルバモイル［さらに好ましくはモノ（
またはジ）低級アルキルカルボニルコ、または低級アルキルスルホニル、Ｒ３は
、ハロゲン、モノ（またはジまたはト１ハハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、カルボキシ、保護されたカルボキン
およびモノ（またはジまたはトリ）ハロアリールよりなる群から選ばれた１〜３
個の置換基を有していてもよいアリール［さらに好ましくはハロゲン、モノ（ま
たはジまたはト１ハハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル基、保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、カルボキシ、保護されたカルボキシお
よびモノ（またはジまたはトリ）ハロアリールよりなる群から選ばれた１または
２個の置換基を有していてもよいアリール、最も好ましくはモノ（またはンまた
はトリ）ハロフェニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロナフチル、モノ（また
はジまたはトリフハロ１級）アルキルフェニルルキルフェニル、カルボキシフェ
ニル、保護されたカルボキンフェニル、またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ
ビフェニルイルコ、適当な置換基１〜３個を有していてもよい複素環基［さらに
好ましくは低級アルキルおよびハロゲンよりなる群から選ばれた１または２個の
置換基を有していてもよい硫黄原子１〜２個を含有する不飽和５または６員複素
単環基、または低級アルキルを有していてもよい硫黄原子１〜２個を含有する不
飽和縮合複素環基、最も好ましくは低級アルキルまたはハロゲンを有していても
よいチェニル、低級アルキルを有していてもよいペンゾチェニルコ、
Ｒ４は、保護されたカルボキン、カルボキシ、ハロゲンおよび低級アルキルなる
群から選ばれたｌまたは３個（より好ましくはＩまたは２個）の置換基を有して
いてもよい複素環基［さらに好ましくは、窒素原子１〜４個を含有する不飽和５
または６員複素単環基または窒素原子１〜４個を含有する不飽和縮合複素環基、
最も好ましくはジヒドロピリジル、ピリノル、キノリル、ジヒドロキノリルまた
はイミダゾリルコ、窒素原子１〜４個を含有する不飽和５または６員複素環低級
アルキル［さらに好ましくはピリジル（低級）アルキル〕、窒素原子１〜４個を
含有する不飽和５または６員複素単環チオ［さらに好ましくはピリジルチオ］、
または窒素原子１〜４個を含有する不飽和５または６員複素単環スルフイニル［
さらに好ましくはピリジルスルフィニル］。
以下、実施例に従ってこの発明をさらに詳細に説明する。
製造例１
（１）３−アミノ−１．２．４−トリアジン（４．８ｇ）と２−ブロモ−４′−
フルオロアセトフェノン（５．４３ｇ）のエタノール中混合物（４０ｍｌ）を１
時間還流する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（
１６０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）の混合物に溶解する。溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、活性炭で処理し、減圧下で濃縮する。残
渣をメタノールから結晶化して、６−（４−）Ｊレオロフェニル）イミダゾ［１
．２−ｂ］［１，２．４１ ）リアジン（１．５５ｇ）を得る。濾液を減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付しく１％デジクロ
ロメタン中タノールで溶出し）、第２の収量（０．６４ｇ）を得る。
ｏｐ ： １８３−１８４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１３０． １６００． １３２３． ＋２１５．１
２００． １１５５．１１４５．８４０，７５０ ｃｍ−’１１！ｌｆｌ？ （
ＣＤＣ１，δ） ： ７．１８ （２）１． ｔ、 Ｊ＝９）１ｚ）、 ８．０
７ （２１１，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 XＨｚ）、 ８．２２
（ＬＨ，ｓ）、 ８．３３ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 ８．４２ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）製造例１（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）６−（ベンゾ［ｂｌチオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂｌ ［
１，２，４］）リアジン
叩・ １７４−１７６℃
ＩＲ（Ｎｕｉｏｌ） ： １５６０．１４２０．１２９（１，１２２５，１１２
４１，ＩＯ３０，１０００，９０（１，８７０，７６０゜７４０ ｃｍ−’
Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ７．３７−７．５８ （２８，ｍ）、 ７．
９６ （１８，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１６（ＬＨ。
ｓ）、 ８．３６ （２Ｈ，ｓ）、 ８．４６ （ＬＨｌｓ）、 ８．５６ （
ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）（３）８− （３−フルオロフェニル）イミダゾＤ、
２−ｂｌ Ｅｌ、２．４］）リアジンｍｐ ＋ １６０−１６１ ℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１３０． １５９５． １４８５．１４７０． ＋
３２０．１２３０．１２２０． １１４０． １０３０゜９６０、８７５゜７４
５ ａｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ＋ ７．１２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７
．４５ （ＩＨ，ｔｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、 ５Ｈｚ）、 ７゜７６−７．８６ （
２Ｈ，ｍ）、 ８．２８ （ＩＨ，ｓ）、 ８．３８ （ＩＨ９ｄ、 Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、 ８．４６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝QＨｚ）
（４）６−（４−り００フエニル）イミダゾＥ１．２−ｂｌ Ｅｌ、２．４］
トリアジンｍｐ ： １９１−１９２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３０９０．１２２０． ＋１５５．１０８５．８３５
．７７５．７５０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ７．４５ （２Ｈ
１ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．０１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．２５
（１８K
ｓ）、 ８．３５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 、８．４５ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）（５）６− （５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１
，２−ｂコε１．２．４］ トリアジン
叩： １９３−１９４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１００．１１４０．１０２５ ｃｔｎ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，、δ） ： ６．９５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４）１ｚ）、 ７．４０
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ８．１０ ＣＩjｔ。
ｓ）、 ８．３２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 ８．４２ （ＩＬ ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）（６）６−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２
−ｂｌ Ｏ，２，４］ トリアジン
ｍｐ ： １７６−１７７．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ １５７０．１５２０．１３６０． ＋２３０．１２１
０．１１４５．１０２５．８０５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ２
．５７ （３）１． ｓ）、 ６．７９ （Ｉ）Ｉ、 ｄ、 Ｊ＝４）１ｚ）、
７．４８ ＣＩＨ，ｄA Ｊ＝
４Ｈｚ）、 ８．１０ （ＩＨ，ｓ）、 ８．３０ （ＬＨ９ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ
）、 ８．３８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）（７） ６− （４’−フルオロ
ビフェニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂコ０．２．４］ トリアジン
叩： ２５８−２６０℃
！Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １５２０．１４８０．１３２０．１２４０．１２２０
．１２００． ＋１５５．１０３０．８３０゜７５（ｌ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ＋ ＣＤｌ０Ｄ ＝ １０・［、δ） ： ７．＋５ （
２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．６３ （２Ｈ，ｄｄ、 i＝
６Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、 ７．７０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９Ｈｚ）、 ８．１
１． （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９Ｈｚ）、 ８．３７ （Ｉg，ｓ）。
８．４２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 ８．４８ （１８，ｄ、 Ｊ＝２Ｈ
ｚ）（８）６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂｌ
０，２．４コ トリアジン
ｍｐ ： １７１−１７２．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１２５． １４４０． １３４０． １３１０．
１２２０． １１６０． １１１５． ＋０９５． １０７O ｃｒｒ＋
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ＋ ７．５７−７．７１ （２）１． ｍ）、 ８
．２６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．３１−８．３７（２１Ｈ，ｍ）、
８．３８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 ８．４８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈ
ｚ）（９＞６−（４−エトキシカルボニルフェニル）イミダゾＣ１，２ｂｌ Ｃ
１，２，４］ トリアジ／
ｚｐ ： １９３．５−１９５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６９０．１６１０．１４８５．１３１０．１２８０
．１２２０．１１６０．１０２５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、δ） ： １
．４４ （３Ｈ１ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．４２ （２Ｈ，ｑ、 ＪニアＨｚ
）、 ８．１６ （４）P゜
ｓ）、８．３６ （ＩＨ，ｓ）、 ８．３８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、
８．４８ （１）１． ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）（１０） ６− （４−フルオロ−
１〜ナフチル）イミダゾ（１，２−ｂｌ ｒｌ、２．−Ｄ トリアジン
ｍり ＋ １７０．５−１７２℃
＋Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６００．１５２０．１３５０． ＋３２０．１２６
０．１２４０．１２２０．１０９０．１０３０゜８３０、 ７６０ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ７．２７ （Ｉｌｌ、 ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．５６−７．７０ （２Ｈ，ｍ）、 ７．８８ （ＩＭB
ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、 ８．２３ （ＩＨ，ｍ）、 ８．２８ （ＩＨ
，ｓ）、 ８．４２ ＣＩＨ，ｄ、 Ｊ：２Ｈｚ）、 ８．T（１
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 ８．７７ （ＩＨ，ｍ）（１１） ６− （５
−ブロモチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂコ［１，２，４コトリア
ンン
コｐ ： １９９．５−２００．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １５６０．１５２０．１４９５．１４６ｉ５．１３６
０．１２８０．１２２０．１２００．１１４５゜１０２５、８０５ ｃｙａ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ７．１０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、７．
３８ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ：５Ｈｚ）、 ８．１２（ＬＨ，ｓ）、３．３４ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、 ８．４５ （１Ｍ、 ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、１２）
６ （３−メチルベンゾｒｂコチオフェノ−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ
コｒ１゜２．４； ）リアジン
卯： ２５２．５−２５３．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １５６５． １５２０． １３０５． １２２５．
１１５０． １１４０． １０３０． ７３０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ：
ＣＤ、ＯＤ ＝ ８＋１． δ） ： ２．７５ （３Ｈ，ｓ）、 ７．３８
−７．４８ （２８，ｍ）、 ７．８Q
（１１１，ｍ）、 ７．８８ （ＩＨ，ｍ）、 ８．３０ （ＬＨ，ｓ）、 ８
．４０ （ＩＩ（、ｄ、 Ｊ＝２）１ｚ）、 ８．４８ （hＨ，ｄ、 Ｊ
＝２■Ｚ）
製造例２
（１）６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂｌ Ｃ１，２，４］
トリアジン（２，１９ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（５８４ｍｇ）の無水エ
タノール（２５ｍｌ）中温合物を２時間還流する。冷却後、反応混合物を氷水中
に注ぐ。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、６−（４−フルオロフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾｒ１．２−ｂ１ ［１，２，
４コ トリアジン（１，９１７ｇ）を得る。
ｍｐ ： ２１３−２１８℃（ｄｅｃ、 ）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２５０
．３，１６０．１６２０．１４９５．１２１０．８３５．７３５ ｃｍ−’Ｎ１
１ｌ？ （ＣＤ、ＯＤ、δ） ： ３．２Ｂ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．４３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．３８ iＩＨ。
ｓ）、７．叩（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．５５ （２Ｈ，ｃｌｄ、 Ｊ
＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）製造例２（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル） −１，２，３，４−テトラ
ヒドロイミダゾｊ１．２−ｂ］ Ｄ、２．４コ トリアジンｍｐ ＋ １８０−
１８２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２５０．３２２０．１６３５．１４２０．１３７５
．１０６０．１０１５．８３０．７６０．７４０＼ＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ
） ： ３．１２ （２Ｈ，ｂｒ）、 ３．２７ （２Ｈ，ｂｒ）、 ６．２８
（ＩＨ，ｔ、ルアＨｚ）、 ６．６３ （ＩＨ，ｓ、ｂｒ）、 ７．１５ （
ＩＨ，ｓ）、 ７．３２−７．４７ （２Ｈ，ｍ）、 ７．６７ （１，Ｈ，刀
j。
７．９７ （１８，ｄ、 Ｊ：６Ｈｚ）、 ８．３７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈ
ｚ）（３） ６− ＜３−フルオロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒド
ロイミダゾ「１．２− ｂｌ二１．２．４： トリアジン
ｍｐ ： ２００−２０１ ℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１８０． １６２０． １５８０． １３３５．
１３０５． １２００． ＩＯ？５．９６５．８６０．７４O
Ｃ１ｌｌ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ １０：１．δ） ： ３．２９ （
２Ｌ ｔ、 Ｊ＝６１（ｚ）、 ３．４５ （２に、 ｔ、@Ｊ＝
６）１ｚ）、６．８８（ＩＨ，ｓ）、 ６．８３−６．９５ （ＩＬ ｍ）、
７．２４−７．４１ ＜３Ｈ，Ｉｎ）（４）６−（４〜タロロフエニル）〜１．
２．３．４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｒ ’１゜２．４］ ）リアジ
ン
叩： ＞２５０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１６０． ＋６０５．１４８０．１０８２．８４２
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ ｌ：１． δ） ： ３
．２７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．４３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ■
６Ｈｚ）、６．８８ （ＩＨ，ｓ）、 ７．２９ （２）ｔ、 ｄ、 Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、 ７．５０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）（５）６−（５−クロロチオフ
ェン−２−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｒ
［１，２，４：ｌ トリアジンＪ＋ ＋ ２１５−２２０℃（ｄｅｃ、 ）ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．３＋００． ＋６２３．１０３５．７９０ ｃ
ｍ−’ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１，： ＣＤ、ＯＤ ＝ ９：１． δ） ： ３．３
０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３．４２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ■
５Ｈｚ）、６．７１ （ＩＩ（、ｓ）、 ６．８０ （ｌ）１． ｄ、 Ｊ＝４
４１ｚ）、 ６．９０ （２１（、ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）（６）６− （５−メチ
ルチオフェン−２−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾＥ１．２
− ｂ） 、Ｅｌ、２．４３ トリアジンｍｐ＋ １８３．５−１８５．５℃
（ｄｅｃ、 ）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ ３２５０．３２００．３１５０．１６
３０．１３８０．１０６０．８１０．７１５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＬ ：
ＣＤ、ＯＤ ＝ １０土δ） ： ２．４６ （３Ｈ，ｓ）、 ３．２８ （
２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３゜４３−３．４７ （２８，ｍ）、 ６．６３
（ＩＨｌｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ６．６８ （ＩＨ，ｓ）、 ６．９３ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝SＨｚ）
（７）６− （４’−フルオロビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイミダゾｃ＋、２−ｂ］３１．２．−ｇ トリアノンＱ ： ２５３−
２５５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００． １６７０．１６２０．１５１０． １４
９０．１３３５．１２３５．１１６０．８２０ ｃｍ−’ＨＷＲ（ＣＤＣＬ、
； ＣＤ、ＯＤ ＝ ＩＯ：１．δ） ： ３．３３ Ｃ２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、３．４６ （２）１． ｔ、 i＝
５Ｈｚ）、 ６．９０ （ＩＨ，ｓ）、 ７゜＋３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９）１
ｚ）、 ７．５０−７．６９ （６Ｈ，ｍ）（８）６− （３−トリフルオロメ
チルフェニル’） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２ｂｒ ｒ
ｌ、２．４］ ｈリアジンｍｌ） ： ２１０−２１１℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２４０．３２００． ３１５０． ＋６３５． １
４５５． １３２０． ＋２９５． １１５０． １１１０K
１！００ ｃ＋ｏ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，： ＣＤｌ０Ｄ ＝ ８：１． δ） ： ３．３１ （２
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．４４ （２Ｂ、 ｔ、 Ｊ■
６Ｈｚ）、 ６．９４ （ＩＨ，ｓ）、 ７．３９−７．５２ （２Ｈ，ｍ）、
７．７６ （ＩＨ，ｍ）、 ７．８３ （ＩＨ，５）（９）６− （４−エト
キシカルボニルフェニル’） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，
２−ｂｌ ０，２．４］ ）リアジン叩： ２８３−２８６℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ ３６１０．３２２０． １６９０． １６２０． １
６１０． １３１Ｃ１，１２７０，１１７５，１１１５Ｃｍ−’
ＮＭＩ？ （ＤＭＳＯ−ｃ１６． δ） ： １．３３ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７
）１ｚ）、 ３．０３−３．１７ （２１１，ｍ）、 ３．P８−３．３０
（２Ｈ，ｍ）、 ４．２９ （２Ｊ（、ｑ、 Ｊ＝７）１ｚ）、６．３３ （Ｉ
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．６９ （ｌｔ［、ｂｒ ｓj、 ７゜
３０ （ＩＨ，ｓ）、 ７．７４ （２Ｆ１． ｄ、 Ｊ＝９）ｔｚ）、 ７，
８５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）（１０） ６− （４−フルオロ−１−ナフ
チル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１゜２−ｂｌ ［１，２，
４］ トリアジンＱｌｐ： １９５−１９６．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２５０．３１８０． １６１５． １５９０． １
３３５． １２６０． １２３０． １１４５． ８３０゜７６０、 ６６０
ｃコＪ
ＮＭＲ（ＣＩＩＳＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ ＩＯ：１．δ） ： ３．３５−
３．４５ （２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５５ （２Ｈ，ｚj。
６．７８ （ＩＩ、 ｓ）、 ７．１５ （１８，ｄｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、 １Ｏ
Ｈｚ）、 ７．４８−７．６２ （３Ｈ，ｍ）、 ８．１４@（Ｉ）Ｉ。
ｍ）、８．４３ （ＩＨ，ｚ）
（ｌｌ） ６− （５−プロモチオフニノー２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイミダゾ［１，，２−ｂコ ：１．２．４３ トリアジンＩＤｐ：）３
６０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．３０９０．１６２０．１３５５．１０２５
．９６０．７９０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、・ＣＤ、ＯＤ ＝ ８：１．
δ）： ３．２９ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ４Ｈｚ）、 ３．４５−３．５７ （２Ｈ
。
コ）。
６．７２ （ＩＨ，ｓ）、 ６．８８ （Ｉｌ、 ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９
４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ’５Ｈｚ）（１２’） ６− （３−メチルベンゾコｂ］
チオフェン−２−イノリー１．２，３．４−テトラヒドロイミダゾ１１．２−ｂ
５ ｒ、１．２．４２ トリアジン叩： ２１５．５−２１７．（１℃
＋Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２５１１． １６２ｃ１． １３６０． ＋２８０
．９２０．７５０ ａｍ−’″４ＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ ＩＯ
＋１．δ） ： ２．４６ （３Ｈ，ｓ）、 ３．３１−３．５０ （４Ｈ，ｚ
）、 ６D７２
（ｌ）１． ｓ）、７．２５−７．４０ （２Ｈ，コ）、７．６８ （ＩＨ，ｄ
、Ｊ４Ｈｚ）、７．８０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ’）製造法３
（ｉ）６− （４−フルオロフェニル
：】２４： トリアノ＞ ！’４３６ｍｇ＞、トリエチルアミ＞ ｔｏ．９ｍｌ
）および無水酢酸（０。
５ｒｒ＋Ｄの１２−ノクロロエタンｔｌｏｍｌ’ｌ中混合物を３時間還流する。
冷却後、反；混合物を減圧下で濃縮し、残渣をノクロロメタンに溶解する。溶液
を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、減圧下でｓ縮する。残渣をジエチ
ルニー千ルで・ら結晶化させ、１．４−ノアセチル−６− ４−フルオロフェニ
ル）− １．２．３．４−テにラヒドロイミダゾニ１．２−ｂ： ：１．２．４
コ トリ７ノン（５６２ｍｇ）を得る。
工１） ： １４５−１４７℃
ＩＲ（Ｎｕ）ｏｌ）・３１００．１７００．１６７５．＋３２５．１２３０．３
４０ｃコ一ＮＭＲ （ＣＤＣ１＋． δ） ： ２．２５ （３Ｈ． ｓ）、
２．２１１１ （３Ｈ． Ｓ）、 ３．９０−４．０５ （４Ｈ． ＋j、７．
０８
（２Ｈ． ｔ． Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２３ （ＩＩ， ｓ）、 ７．７２ （２
Ｈ． ｄｄ． Ｊ＝５Ｈｚ． ９Ｈｚ）製造例３（１）と同様にして下記化合物
を得る。
（２）６−ｔへ〉ゾニｂニチオフニンー３ーイル）−１．４−ンアセチル−１．
２．３．４−テトラヒド口イミダゾニ１．２−ｂ二：１．２，Ｊ） トリアン／
ｚｐ ： １２０−１２６℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １６７０． １５５０． １４２０． １３３０．
＋３００． １２３０． ＋（１１０． ８３０． ７６O ｃａｎ−’
＼ＶＲ （ＣＤＣＩ， ６） ： ２．２９ ＜３Ｈ． ｓ）、２．８１ （３
Ｈ， ｓ）、 ３．９２−４．１２ （４Ｈ． ｍ）、７．R３−
７、５１ （３Ｈ． ｍ＞、７．７７ （１）１． ｓ）、 ７．９２ （ＩＩ
（、 ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、 ８．２５ （ＩＨ． ｄ，Ｊ≠VＨｚ）
（３） １．４−ジアセチル−６−（３−フルオロフェニル） −１．２．３．
４−テトラヒドロイミダゾニ１．２−ｂ３−ｘ．２．４］トリアジンｚｐ ：
１６９．５−１７１℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１００．１７０５．１６７５．１６１０．１５８５．１
５６０．１５４０．１４８０．１３３０。
＋２３５． １２１５． ８５５ ｃクー１Ｎ
（ＩＨ． ｄτ，Ｊ＝２Ｈｚ． ９Ｈｚ）、７．３８〜７． ５５（４Ｈ． ｉ
＋）；４）６−＋４−クロロフェニル）−１．４−ジアセチル−１ 、２．３．
４−テトラヒトロイｉｔ？（Ｎｕｊｏｌ） ： １６９（１． １６４（１．
１５３５． ＋３５（１． ｉ３．３５． １３０（１． １２０５． １１５
O． ］０１０。
８４０、 ７４０ ｃｍ−
ＮＭＲ （ＣＤＣ〕，、δ） ： ２．２５ Ｌ３Ｈ． Ｓ）、 ２．−、Ｓ
（３Ｈ． ｓ）、 ３．８０−４．０８ （４Ｈ． ｍ）、@７．２８
、、ｉＨ． ｓ（、 ７．３７ （２）１． ｄ．Ｊ’８Ｈｚ）、 ７．５９
ｊ２Ｌ ｄ． Ｊ＝８Ｈｚ）＋５）６ − ＋５−クロロチオフェン−２−７・
し）−１４−ジアセチル−１ 、２．３．４−テトラヒト′ロイミダゾニｘ、２
− ｂコニ１．：、−Ｂ トリアノンｍｐ ： １５３−１５４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１３０． １７０３． １６７５． １５５０．
１３２０． １２９０． １２３０ ｃｖ−’ｙｉＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：
２．２４ （３８，ｓｌ ２．７２ （３Ｈ，ｓ）、 ３．８５−４．０５ （
４Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｍ、 ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．０２ （ｌ）１．
ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．１３ （ＩＨ，５）（６） １．４−ノアセチル
−６−１５−メチルチオフェン−２−イノリー１，２．３．４−テトラヒドロイ
ミダゾこ１．２−ｂ； １１．２．４′Ｊトリアノンｍｐ ： １５３−１５４
．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３］０５． １７００． １６８０． １５５０．
１４７０． ＋３３０． １３００． １２６０． １２４O゜
１２２０、１０８０．８１０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ２．２
４ （３Ｈ，ｓ）、 ２．５０ （３Ｈ，ｓ）、 ２．７３ （３１，ｓ）、
３．８７−４．０３（４Ｈ，ａ＋）、 ６．６９ （＋１？、 ｄ、 Ｊ＝４）
Ｉｚ）、 ７．０７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．０９ （ＬＨ，５）
（７） １．４−ジアセチル−６〜（４°−フルオロビフェニル−４−イル’）
−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［１，２，４］
）リアジンｍｐ ： １７７−１７８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）＋１７１０．１６７０．１５６０，１５４５．１４９０．＋
３３５．１２２０，８２５ｃｍ−’Ｎ１１ｌｌ？ （ＣＤＣＩ、、δ） ： ２
．２３ （３Ｈ，ｓ）、 ２．８０ （３Ｈ，ｓ）、 ３．９０−４．０８ （
４Ｈ，ｍ）、 V．１４
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３４ （ＩＨ，ｓ）、 ７．５７ （２）
１． ｄ、 Ｊ：９１１ｚ）、 ７．５９ Ｃ２Ｈ，ｄｄ、@Ｊ＝５１１ｚ。
９Ｈｚ）、 ７．８２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９）１ｚ）（８） １．４−ジアセ
チル−６〜（３−トリフルオロメチルフェニル） −１，２，３，４−テトラヒ
ドロイミダゾ０．２− ｂｌ０．２．４Ｆ トリアジンｍｐ ＋ １１５−１２
１℃（無定形粉末）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６８０． １５７０． １５５
０． １３３０．１３００．１２６０．１１６０．１１２０．８００．７００（
ＩＨ，ｓ）、 ７、：）１−７．５８ （２Ｈ，ｍ）、 ７．９４ （ＩＨ，ｍ
）、 ７．９９ （ＩＨ，５）（９） １４−ジアセチル−６−（４−エトキン
カルボニルフェニルテトラヒドロイミダゾｊ１２ − ｂコ［１．２．４Ｆ ト
リアンノ卯： １５９−１６１’Ｃ
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ＋ １７０５． １６８０． １６１０． １５７０．
１５５０． １３３５． ！２８０． １２６０． １１Q０。
１１００、１０１５ ｃｍ−’
ＮＭＲ （ＣＤＣ１．、δ） ： １．４０ （３Ｈ．ｔ． Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．２７ （３Ｈ． ｓ）、 ２．８０ （３Ｈ， ｓ）、@３。
９２−４．０８ （４Ｈ． ｍ）、 ４．３９ （２Ｈ． ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ）
、 ７．４０ （Ｉｌ． ｓ）、 ７．８１ （２Ｈ． ｄC Ｊ＝９Ｈｚ）。
８、０７ （２）１． ｄ， Ｊ＝９）１ｚ）（１０） １．４−ジアセチル−
６−（４−フルオロ−１−ナフチル） −１．２，３．４−テトラヒドロイミダ
ゾ１．、２−ｂｌ ［１，２．４］ ）リアジンｍｐ ： １３３−１３５℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １６９０． ＋６７０． １５５５． ＋５４０．
１３５０． １３３５， ＋２２０． １２１０． １１S０。
７７０ ｃｍ−’
ＮＭＲ （ＣＩＸ：１，、δ） ＋ ２．３０ （３Ｈ． ｓ）、 ２．７９
（３Ｈ． ｓ）、 ３．９６−４．１４ （４Ｈ． ｍ）、@７．１９
（ＩＬ ｄｄ． Ｊ＝９１（ｚ． ＩＯＨｚ）、 ７．２８ （ＩＲ． ｓ）、
７．５６−７、８２ （２１ｆ， ｍ）、 ７．６７ ＣhＨ． ｄｄ， Ｊ
＝５Ｈｚ． ９Ｈｚ）、 ８．１７ （１１． ｍ）、 ８．５５ （ＩＨ，
ｍ）（１１） １．４−ジアセチル−６−（５−ブロモチオフェン−２−イル）
−１．２，３．４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｂｌ ［１．２．４コ
トリアジンｍｐ ＋ １５４−１５５．５℃
＋Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：３１２０，１７（１５，１６７５，１５５０，１３２０．
１２９５，夏２３０．１０００，８０５．７４５ｃｍ−’
ＮＭＲ （ＣＤＣ１．、δ）、２、２５ （３［１， ｓ）、 ２．７３ （３
Ｈ， ｓ）、 ３．８８−４．０７ （４１（、 ｍ）、 U．９８
（ＩＨ， ｄ． Ｊ＝３Ｈｚ）、 ７．０２ （Ｉｌ． ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）、
７．１５ （ＩＨ． Ｓ）（１２） １．４−ジアセチル−６−（３〜メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１、２，３．４−テトラヒドロイミダゾ
［１．２−ｂｌ ［１．２，４］ トリアジノｍｐ ＋ １７１．５−１７３℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ＋ １６９０． １６８０． １５４０． １３６０．
１３４０． １３００． １２１０． ７５５ ｃｍ−’ＭＲ （ＣＤＣＩ＋
． δ） ＋ ２．３０ （３Ｂ． ｓ）、 ２．６０ （３８． ｓ）、 ２
．８０ （３１（、 ｓ）、 ３．９０|４．１０
（４Ｌ ！ｎ）、 ７．２１−７．Ｊ４ （３Ｈ． ａ＋）、 ７．７２ （Ｉ
Ｈ． ｄ． Ｊ４Ｈｚ）、 ７８２ （ＩＨ， ｄ． Ｊ＝WＨｚ）
製造例４
２−ピリジンカルバルデヒド（１０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）および１０％
水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合溶液に、４゛−フルオロアセトフニ
ノン（８。
２８８ｇ）を〇−１０℃で１時間以上かけて滴下する。混合物を０−１０℃で１
時間攪拌した後、生成した固体を濾取して、水で洗浄し乾燥する。固体をエタノ
ールから再結晶化し、（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−３− （ピリジ
ン−２−イル）〜２ープロペンー１ーオン（９．２１ｇ）を得る。
ｍｐ ： ２０７．５−２０９．５℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １６６５． １６１５． １６００． １５ｇ５．
１５１０． ＋４３５． １３２５． １２＋５． １１U０。
１０２０、 ９７５． ８６５． ７８０ ｃｍ−’Ｎｌｌｌｌ？ （ＣＩ）Ｃ
Ｉ，、δ） ： ７． １８ （２１（、ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３３ （
ＩＨ． ｄｄｄ， Ｊ＝７Ｈｚ，@５Ｈｚ。
２Ｈｚ）、 ７．４９ （ＩＩ ｄ． Ｊ＝７Ｈｚ１ ７．７６ （ＩＬ ｔｄ
． Ｊ＝７）１ｚ． ２）１ｚ）、 ７．７８ （１）１．@ｄ． Ｊ＝
１５Ｈｚ）、８．１２ （ＩＨ． ｄ． Ｊ−１５Ｈｚ）、 ８．１５ （２Ｈ
． ｄｄ． Ｊ＝５）１ｚ． ９Ｈｚ）、 ８．７１ （ｌj１． ｄ． Ｊ＝
５Ｈｚ）
製造例５
（Ｚ）−１− （４−フルオロフェニル）−３− （ピリジン−２−イル）−２
−プロペン−１−イノ（６．５１２ｇ）のエタノール（８６ｍｌ）溶液を５％パ
ラジウム−炭素触媒（５８０ｍｇ）で、４気圧の水素で、室温で５時間水素添加
する。溶液を濾過し、濾液を減圧下で１縮し、残渣をエタノール（２８ｍｌ）に
溶解する。溶液に３．２Ｎエタノール性塩化水素（１４．３ｍｌ）を室温で滴下
する。混合物を２０分攪拌し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をエタノールとジ
エチルエーテルの混合物から結晶化し、１−（４−フルオロフェニル）−３−
（ピリジン−２−イノい−２−プロパン−１−オン・塩酸塩（４．５４２２ｇ）
を得る。
ｍｐ：１６６−１６８℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： ２３５０， ２０６０． １６８５． １６００，
１５０５． １２３０． １２１（１． １１５５． ９W０。
８４５、 ７８０ ａｍ−’
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６． δ） ： ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、 ３．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）、 ７．R９
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．８９ （ＩＨ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．０２−８．１５ （３Ｈ， ｍ）、 ８．５０ （Ｉg， ｔｄ． Ｊ＝
８Ｈｚ． ２）１ｚ）、 ８．８０ （Ｉ）Ｉ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）製造例６
１−（４−フルオロフェニル）−３− （ピリジン−２−イル）−プロパン−１
−オン・塩酸塩（２．６５７ｇ）の臭化水素酸（４７％水中、２６．５ｍｌ）溶
液に臭素（０．５２６ｍｌ）を５０℃で２０分間以上かけて滴下する。混合物を
５０℃で１００分間攪拌し、冷却する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物
に加え、０℃でｐＨ８に調整する。水溶液を酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を合わせ炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、ａ無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶液を３０ｍｌまで濃縮し、溶液にエタノール（１００ｍｌ）を加
える。溶液が２０ｍｌになるまで溶媒を留去した後、溶液に３−アミノ−１、２
、４−トリアジン（１．９２２ｇ）を少しずつ加える。混クロロメタンで２回抽
出し、有機層と合わせ水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄す
る。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリ
カゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールとの
混液（１００・１−１００：２）で溶出して、６−（４−フルオロフェニル−７
−（２−ピリジルメチル）イミダゾ０．２−ｂｌ０．２，４］ ）リアジン（３
５。
３ｍｇ）を得る，ＮＭＲ （ＣＤＣＬδ） ： ４．８７ （２Ｈ， ｓ）、
７．１０−７．２５ （３Ｈ， ｍ）。
７、３０ （ＩＨ． ｔ， Ｊ ＝８Ｈｚ）、 ７．７０ （ＩＨ． ｔｄ．
Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈｚ）、 ８．０５ （２Ｈ， ｄｄD Ｊ ＝ ５Ｈｚ
。
９Ｈｚ）、 ８．３７ （ＬＨ． ｄ． Ｊ ＝ ２Ｈｚ）、 ８．４７ （Ｉ
Ｈ． ｄ， Ｊ ＝２Ｈｚ）、 ８．８０ （ＩＨ， ｄ．@Ｊ ＝５Ｈｚ）
製造例７
水素化ホウ素ナトリウム（２，０ｇ）の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）中けん濁液に４−メルカプトピリジン（５，５５ｇ）の無水Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を４℃窒素雰囲気中で滴下する。反応混合
物を室温で１５分間攪拌し、再度冷却する。混合物に２−クロロ−４′−フルオ
ロアセトフェノン（８，６３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）
溶液を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、氷水中に注ぐ。生成した固体
を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
ピリジルチオ）エタン−１−オン（５，７ｇ）を得ｆｆｌ＋）： １０３−１０
４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６７５．１５９０．１５１１１０．１＋９５ ｃｒ
ｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、δ） ： ４．３９ （２Ｈ，ｓ）、 ７．１０−７
．２５ （４Ｈ，ｍ）、 ８．０２ （２Ｌ ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、
８．４１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）。
製造例８
工、２−ジメチルイミダゾール（１，９２ｇ）とトリエチルアミン（２，０２ｇ
）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に４−フルオロベンゾイルクロリド（２
３７ｍｌ）を４℃で滴下する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、水中に注ぐ。有
機層を分取し、飽和炭酸水素す）ＩＪウム水溶液と食塩で洗浄し、乾燥して、減
圧下で濃縮する。残渣を７リカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、■−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタン
−１−オン（１，７ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ３．６４ （３Ｈ，ｓ）、６．８９ ＜１１７
． ｓ）、７．００ （Ｉｎ、 ｓ）、 ７．１５（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）
、８．１６ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９１（ｚ）製造例９
（１）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジルチオ）エタン−１−
オン（２，９７ｇ）の無水エタノール溶液Ｉこ臭素（０，６２ｍ１）を窒素雰囲
気中、４℃にて滴下する。混合物を室温で１時間攪拌し、３−アミノ−１，２，
４−）リアジン（２，３ｇ）を加える。混合物を５時間還流する。冷却後、混合
物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和） 炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。生成
した油状物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して、減
圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、得ら
れた油状物をエタノールから結晶化させ、６−（４−フルオロフェニル）−７−
（４−ピリジルチオ）−イミダゾ［１，２−ｂＦ ［１，２，４］ トリアジン
（８２０ｍｇ）を得る。
ｍｐ ： １８９−１９０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６００． １５９０． １５６５． ＋５４０．
１５２０． ＋４００． １３００． １２１５． １１６T゜
１１５０、 １０２０． ＆４０ ａｍ−’Ｎｉ［Ｒ（ＣＤＣ，ｌ、δ） ：
６．９１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、７．１８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ
）、８Ｊ２（２）１． ｄｄ、 ｌ：５Ｈ１ｚ、 ９）１ｚ）、８．３９ （２
Ｈ，ｍ）、 ８．４７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ）、８．６１ （１メAｄ。
製造例９−（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）６− （４−フルオロフェニル）−７〜（１−メチルイミダゾール−２−
イル）−イミダゾｒｌ、２−ｂ］［ｌ、２，４３ １−リアジン叩： ２３２−
２３３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１４０．３１００． ＋６０５．１５４０．１５２
０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ３．４９ （３Ｈ，ｓ）、７．０
９ （２に、 ｔ、 Ｊ＝９Ｆｌｚ）、７．２０ （ＩＨ，ｓ）。
７．４４ （ＩＨ，ｓ）、 ７．７８ （２）ｒ、 ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９
Ｈｚ）、８．４２ （Ｉｌ、 ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、８．５T
（Ｉｔ（、ｃｌ、ル２Ｈｚ）
製造例１０
６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジルチオ）−イミダゾ［１，２
−ｂＦ［１，２，４］トリアジン（３２３ｍｇ）のジクロロメタン中溶液に３−
クロロ過安息香酸（８０％、２３８ｍｇ）を４℃で加える。反応混合物を室温で
３時間攪拌する。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧
下で濃縮する。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、生成し
た油状物をエタノールから結晶化させ、６−（４−フルオロフェニル）−７−（
４−ピリジルスルフィニル）イミダゾ［１，２−ｂＦ ［１，２，ｌ トリアジ
／Ｃ１８Ｃ１３Ｏを得る。
１ｌｌｌｐ ： ２４４−２４５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ ３１００．３０６０． １５９５．１５７０． ＋５
３０． １２４０．１２３０． １２２０． １１７５゜１０２０、８４０ ｃ
ｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ ＩＯ：１．δ）、６．９６ （２Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２０ （２１（、ｔ、 Ｊ＝９）１ｚ）、８．０５
（２Ｌ ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ８．３１ （２Ｌ ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、
９）１ｚ）、８．４９ （Ｉ）１． пA Ｊ＝
２Ｈｚ）、８．６３ （１８，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）製造例１１
４′−フルオロアセトフェノン（５８５ｇ）のジクロロメタン（２，９３１）中
溶液に臭素（１８９，５ｍ１）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中溶液を２時間以
上かけて滴下する。混合物を室温で１時間攪拌し、水（１，４１）を加える。有
機層を分取し、水（１，４１）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液Ｃ１，４１）と
食塩水でで洗浄する。溶液を乾燥し、減圧下で′ａ縮する。残渣にｎ−ヘキサン
（５００ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮する。
得られた油状物をｎ−へキサン（５０ｍｌ）から結晶化させ、ｎ−ヘキサン（６
５０ｍｉ）から再結晶し、２−ブロモ−４°−フルオロアセトフェノン（４９９
ｇ）を得る。
実施例１
＜１） １．４−ジアセチル−６−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，
４−テトラヒドロイミダゾ：１．２−ｂＦ Ｃ１，２，４］ トリアジン（５４
４ｍｇ）のピリジン（１，，５ｍ１）とジクロロメタン（１，０ｍ１）溶液にエ
チルクロロフォルマートＣ０，９ｍ１）を１５℃で滴下する。室温で３時間攪拌
後、混合物にピリジン（１，５ｍ１）を少しずつ加え、エチルクロロフオルマー
トＣ０，９ｍ１）を１５℃で滴下する。ピリジン（１，５ｍ１）とエチルクロロ
フォルマート（０，９ｍ１）の添加を３回繰り返す。混合物を室温で一夜攪拌し
、減圧下でａ縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。生成した固
体を濾取し、水で洗浄し乾燥して、１．４−ジアセチル−７−（１，４−′；ヒ
トロー１−二トキ、カルボニルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェ
ニル１−１．２，３゜４−子トラヒドロイミダゾ＝１．２−ｂｊ１１．２．４コ
トリアジノｔ７３０ｍｇｌを得る。
叩 １２７−１３０℃
＋１？ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７０５． １６７０． １５５０． １３３５
． ９６５． ８４０ ｃｍ−’実施例１−（１）と同様にして下記化合物を得
る。
（２）６−（ヘンゾ；ｂ］チオフェンー３−イル）−１，４−ジアセチル−７−
（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルピリジン−４−イル） −１，２
，３，４−テトラヒトｏイミ！ｆソ：１．２ ｂ、１ ［１，２，Ｃト’）７；
ンｍｐ ： １６７−１７０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７２０． ＋６９０． １６６５． ＋５５０．
１４１０１３３５． １３００． １２０５． １１３０゜９８０、７６０ ｃ
ｒｎ−’
（３） １．４−ジアセチル−７−（１，４−ジヒドロ−１−エトキンカルボニ
ルピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロフェニル） −１，２，３，４−
テトラヒドロイミダゾＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７＋０． １６７０． １５
５０． １４１０． １３３０．１３１０．１２００．１１２（１，９７５ｃｍ
エトキンカルボニルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミ
ダゾ［１゜ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７１５． １６８５． ＋６６５．１５
５０． １４１０． １３３０． ＋３０５． １２００． １１１５K
８３５ ｃｍ−’
（５） ６− Ｃ５−クロロチオフェン−２−イル）−１，４−ジアセチル−７
−（１，４−ジヒドロ−１−エトキンカルボニルビリジノー４−イル） −１，
２，３，４−テトラヒド８３５、 ７９５ ａｍ−’
（６）７− （３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルピリジ
ン−４−イルｌ−１，４−ジアセチル−６−（４−フルオロフェニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイミダゾＨ１，２−ｂコニ２，４〕）リアジン１Ｉｌｐ
： １７９−１８１℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ １７２０． １６８５． １６６０．１５５５．１５
００．１３４０． １３００． １２１０． １１２０゜１０００、８５０ ｃ
ｍ−’
（７） １．４−ジアセチル−７−＜１．４−ジヒドロ−１−エトキノカルボニ
ルキノリン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１．２．３．４−テ
トラヒドロイミダゾＥｌ。
２−ｂｒ Ｅｌ，２．４コ トリアジンｍｐ ： １３１−１３４℃（ｂｒｏａ
ｄ）ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７０５． １６８（１． １５５０， １５
００， １４９０． ＋３１０． １３００． １２８５ １２Q５。
１０４０ ｃｔｎ−’
（８） １．４−ジアセチル−７−（１．４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニ
ルピリジン−４−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１．２．
３．４−テトラヒドロイミダゾ０．２−ｂ］ Ｄ，２．４１ トリアジンＩＩｌ
ｐ ： １８５−１８５．５℃
＋Ｒ （Ｎｕｊｏｌ） ： ＋７２０． １６９５． １６７０． １５６０．
１４１（１． １３４０． ＋３１０． １２１０． １P２０ ｃｍ
（９） １．４−ジアセチル−７− （１．４−ジヒドロ−１−エトキシカルボ
ニルピリジン−４−イル）−６−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−１
．２．３．４−テトラヒドロイミダゾｃ１．２ ｂｌ ［１．２．４］ ）リア
ジンｍｐ ： １８０−１８２℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７１０． ＋８６０． １５６０． １４１０．
１３３５． １３０５． ８２０ ｃｍ−’（１０’ｌ １．４−ジアセチル
−７ − （１．４−ジヒドａ−１−エトキンカルボニルピリジン−４−イル）
−６−Ｃ３−トリフルオロメチルフェニル）−１．２，３．４−テトラヒドロイ
ミダゾＣ１．２−ｂｌ ［１，２．４１ トリアジンのｐ ： ２０３−２０４
℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７１０． ＋６８０． １５５５． １４１５．
１３４０． １３２０． １１６Ｔ）、 １１２０． ９V０ ｃｒｎ
（１１） １．４−ジアセチル−７− ＜１．４−ジヒドロ−】−エトキシカル
ボニルピリジン−４−イル）−６−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１．
２．３．４−テトラヒドロイミダゾｃｔ２−ｂ］ｃｉ：２，４］）リアジンコｐ
＋ １４７−１５０℃
ＩＲ （ＮｕＪｏｌ） ： ＋７１０． １６９（１． １６７５， １６１（
１， １５５（１． １３３５． ４２９０． １２７５ P１１５ ｃｍ−’
（１２） １．４−ジアセチル−７−（１．４−ジヒドロ−１−エトキンカルボ
ニルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−１．２．３
．４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｂｌ ［１．２．４１ トリアジンｍｐ
： １５６−１５９℃（ｂｒｏａｄ）ＪＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７］０，
１６７５． １５４０． １３３５． １３１０， １２００， ９８０，
７６０ ａｍ−１（１３） ６− （５−ブロモチオフェン−２−イル）−１．
４〜ジアセチル−７−（１．４−ジヒドロ−１−エトキンカルボニルピリジン−
４−イル） − １．２，３．４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｂｌ Ｄ；
２，４］ ）リアジンのｐ ： １８２−１８３．５℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７００． １６７５． １５６０． ＋４１０．
１３３０， １３１０． １２００． １１２５， ９８O ９５０。
７９５ ｃｍ−’
（１４） １．４−ジアセチル−７−（１．４−ジヒドロ−１−エトキシカルボ
ニルピリジン−４−イル）−６−（３−メチルベンゾ〔ｂｊチオフェン−２−イ
ル） −１．２．３．４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｂｌ Ｄ，２．４１
トリアジンｍｐ： １４５−１５３℃（無定形粉末）ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）
： １７２０． ＋６９０． １５６０． １４１５． １３３５． １３１０
． １２０５． １１２０． ９８O ｃｓ
（１５） １．４−ジアセチル−７−（１．４−ジヒドロ−１−エトキンカルボ
ニル−トキンカルボニルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）
−１．２．３。
４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｂｌ Ｃｌ，２．（ トリアジンｍｐ ：
１７８−１７９．５℃ ′
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ＋ １７２５． １７１０． １６６０、１６５０．
１５（１０． １３５０． １２３０， １０８０． １０P５。
８４０ ｃｍ−’
実施例２
（１） １．４−ジアセチル−７− （１．４−ジヒドロ−ｌ−エトキシカルボ
ニルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル） − １．２．３．
４−テトラヒドロイミダゾｆｌ，２−ｂＦ 二１．２．４Ｅ ）リアジン（６９
０ｍｇ）とデカリン（５ｍｌ）のけん濁液に硫黄（６４ｍｇ）を８０℃で加える
。温度を１７０″Ｃまで上げ、２時間攪拌する。冷却後、反応混合物をシリカゲ
ルを使用するクロマトグラフィーに付し、２％メタノールジクロロメタン中で溶
出し、得られた油状物をメタノールから結晶化させ、１．４−ジアセチル−６−
（４−フルオロフェニル）−７− （ピリジン−４−イル） − １．２．３。
４−テトラヒドロイミダゾＣ１．２ − ｂｒ（１，２．４コ トリアジン（５
００ｍｇ）を得る。
ｉｐ ： ２１２−２１４℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １７０ｇ． １６７３． １５６０． １３３５，
＋２８０． １２３０． １１６０． ８４５ ｃｍ−’■Ｒ （ＣＤＣＬ．
６’） ： １．８３ （３Ｈ． ｓ）、２．７８ （３）！． ｓ）、 ３
．４２ （ＩＨ． ｓ）、３．８９（３Ｈ． ｍ）、４．０７ （１１． ｍ）
、 ４．９０ （ＩＨ． ｍ）、 ７．０１ （２１（、 ｔ． Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．３０ （Q）１． ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４８（２）１． ｄｄ． Ｊ＝６Ｈｚ． ９Ｈｚ）、８．６
７ （２Ｈ． ｄ． Ｊ＝５）１ｚ）実施例２−（１）と同様にして下記化合物
を得る。
（２）６−（ベンゾ［ｂ］チオフェ〉−３−イル’）−１．４−ジアセチル−７
−（ピリジン−４−イル）− １．２．３．４−テトラヒドロイミダゾ１１．２
−ｂコＥ１．２．４コ トリアジ叩： ２６２−２６３．５℃
ＩＲ （Ｎｕｉｏｌ） ： １６９０， １６８０． １６００． １５５０．
１３３５， １３００． １２７５ ８３５， ７６０．@７１Ｏ
Ｎ！ｉｌＲ （ＣＤＣＬ． δ） ： １．９３ （３Ｈ． ｂｒ）、２．６１
（３８． ｓ）、３．５６ （ＩＨ． ｂｒ）Ｊ．９０（ＩＨ． ｂｒ）、
４．１３ （ＬＨ． ｂｒ）、 ４．９３ （ＩＨ， ｂｒ）、７．３３ （２
Ｌ ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７．３２|７．４６
（３Ｈ． ｍ）、７．８５−７．９４ （２Ｈ． ｍ）、８．５４ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）（３） １．４−ジアセチル−６−（３−フルオロフェニル
）−７− （ピリジン−４−イル） −１．２．３．４−テトラヒドロイミダゾ
Ｃ１．２ − ｂコＥ１．２．４コ トリアジンｍｐ ＋ １９０−１９１．５
℃
ＩＲ （Ｎすｏｌ） ： １６９０， ＋６７５． １５９５． １５６０．
１３３５． １２９５． １１９０， １０１０， ８８０B
８７０、 ８３０ ｃｍ−’
（４）６−（４−クロロフェニル）−１．４−ジアセチル−７−（ピリジン−４
−イル）−１．２．３．４−テ）ラヒトｏ４ Ｅダソ（１．２−ｂｌ ［１．２
．４］ ）’Ｊ７シンｍｐ ： ２００−２０２℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ＋ １７０２． １６８０． １６００． ＋５５０．
１３２５． １２８０． １２４５ ｃｍ−’（５）６− （５−クロロチオ
フェン−２−イル）−１．４−ジアセチル−７−（ピリジン−４−イル）−１．
２．３．４−テトラヒドロイミダゾ：ｔｚ−ｂｒ［１．２．４］ トリアジンｍ
ｐ ： ２０６−２０７℃
ＩＲ（、”Ｊｕｊｏｌ）＋１７００．１６６５１５５５１３３０．９９５，８０
０．７１５ｃｍ−’（６）７− （３−クロロピリジン−４−イル）−１．４−
ジアセチル−６−（４−フルオロフェニル）−１．２．３．４−テトラヒドロイ
ミダゾク１．２−ｂＥ Ｅｌ，２．４’ｌ トリアジン工＋） ： ２０９−２
１０℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： １６９５． １６７０， １５５３， １３３５．
１３００． １２２０． ８４５ ｃｍ−’（７） １．４−ジアセチル−６
−（４−フルオロフェニル）−７−（４−キノリル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，２−ｂＦ ［１，２，４］ トリアジンｍｐ： １４８−
１５１ ’Ｃ（ｂｒｏａｄ）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７００．１６７０．１
５５０．１３１５．１２２０． １１５０．８３０ ａｍ−’（８） １．４−
ジアセチル−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）−７−（ピリジン−４−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ０．２− ｂｒ［１，２，４］
）リアジンｍｌ） ： １９８−１９９℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７１０．１６ｇ０． ＋６００．１５６０．１３２
０． ＋２９０．８００ ｃｒｎ−’（９） １．４−ジアセチル−６−（４’
−フルオロビフェニル−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル’）−１，２，
３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂＦ ｒｌ、２．４］ １−リアジン
ｍｐ ： １８６−１８８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６９０．１６７５．１６００．１５５０．１３４０
．１３００．８３０ ｃｒｔ＋−’（１０） １．４−ジアセチル−７−（ピリ
ジン−４−イル）−６−（３−）リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイミダゾ０．２− ｂｒ［１，２，４］ ）リアジｍｒ３ ：
２１１−２］２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６９０．１６８０． １６００．１５６０．１３３
５．１２９０．１２８０． ＋１６５． １１１５゜７００ ｃｔｎ−’
（１１） １．４−ジアセチル−６−（４−エトキシカルボニルフェニル）−７
−（ピリジン−４−イル）−１，２゜３．４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ｂＦ ０．２．４］ トリアジン
ｍｌ） ： １６９−１７２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７］０． ＋６８０．１６０５．１５６５．１５５
５．１２７５．１２５０．１１９０．１１０５ ｃｍ（１２） １．４−ジアセ
チル−６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−７−（ピリジン−４−イル） −
１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ０．２−ｂｌ ［１，２，４］ ）リア
ジンｍｐ ： １６８−１７０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６９０．１６ｇ０．１６００．１５５０．１４６５
．１３７５．１３４０．１３００．７６０ ｃｍ（１３） ６− （５−ブロモ
チオフェン−２−イル）−１，４−ジアセチル−７−（ピリジン−４−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾＤ、２−ｂ］ ［１，２，４］ トリア
ジン
ｍｐ ： １９２−１９３．５℃
ＴＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７００． １６７０．１５５０．１３５０．１３３
０．１２００．９９０．９６５．９４０．７１０ｃｍ−’
（１４） １．４−ジアセチル−６−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダ
ゾＤ、２−ｂ］ ［１，２，４］トリアジン
ｍｐ ： １７０−１７３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６９０．１６００．１５５５．１５２５．１２８５
．１２４５．１１９０ ｃｍ−’（１５） １．４−ジアセチル−６−（４−フ
ルオロフェニル）−７−（３−メトキシカルボニルピリジン−４−イル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂＦ ［１，２，４］トリアジン
ｍｐ ： １７８−１７９．５℃
ＴＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７２０．１７０５．１６９０．１５５５． ＋３３
０．１３００．１１２０．８３５ ｏｎ−’実施例３
（１） １．４−ジアセチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン
−４−イル） −１，２，３，４−テトラ１ドロイミダゾＤ、２−ｂｌ ［１，
２，４］ トリアジン（３７９ｍｇ）に４％メタノール性水酸化ナトリウム（５
ｍｌ）を加える。室温で３時間攪拌後、混合物を氷水中に注ぐ。固体を濾取し、
水で洗浄して、乾燥する。固体をエタノールから再結晶し、６−（４−フルオロ
フェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，２−ｂＦ ０．２．４１ トリアジン（２３７ｍｇ）を得る。
ｍｐ ： ２１４−２１６℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３００−２６００ （ｂｒ）、１６２５． １５９
５１３３０． １２４２． １２１５． １０８９０゜９８０、８３５．８１５
．７３０．６９５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ３．０４ （
２Ｈ，ｂｒ）、 ３．２９（２Ｈ，ｂｒ）、 ６．３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）。
６．９９（Ｉｌ、 ｂｒ）、 ７．１０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３
０ （２１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７．４０ （２Ｈ，ｄｄA Ｊ
＝５Ｈｚ、 ９）１ｚ）、 ８．４６ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）。
製造例３−（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）ｉ（ベンゾ！Ｌｂ］チオフェンー３−イル）−７−（ピリジノ−４−イノ
リー１．２．３．４−テトラヒドロイミダゾｏ、２−ｂ］［１，２，４］ ）リ
アジンｍｐ ： ２］１−２１３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６２０．３１８０．３０７０． １６２０． １５
９０． １２４５． １０００． ９９０．８２０゜７６０、７４０ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ、δ） ： ３．２０−３．４０ （４Ｈ，り）、４．５７
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ７．２６ （２Ｈ。
ｄｄ、 Ｊ＝ｌＨｚ、 ６Ｈｚ）、 ７．２６−７．４３ （４Ｈ，ｍ）、 ７
．７８ （ｌ）ｌ、 ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ７．８７ （hＨ，ｄ、 Ｊ＝
７）１ｚ）、 ８．３７ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ＩＦＩｚ、 ６Ｈｚ）（３）
６− ｔ、３−フルオロフェニル）−７ｔビリツノ−４−イル） −１，２，３
，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂコｒ１．２．４］ トリアジンフｌ）
： ２２２−２２３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２４０．３１５０．３０７０． １６３０． １５
９０． １４２０． ＋３３０． １２７０． １２００゜＋１６０．９５０．
８７０．７９０ ｃｓ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ＋ ３．００−３．１
２ （２Ｈ，ｍ）、 ３２４−３．３５ （２）１． ｉ）、 ６．３２ 、Ｉ
Ｈ。
ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９４−７．０６ （２Ｈ，ｍ）、 ７．１２−７．３
０ （３Ｈ，：）、 ７．３２ （２１，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚj。
８．５０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）（４）６− （４−クロロフェニル）−
７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾＣ１，
２−ｂｌ ｒｌ、２，４］ ）リアジンｍｐ ： ２１４−２１５℃（ｄｅｃ、
）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２２０．３’１７０．３１３０． ＋６２０．
１５９５．１３２５．１２４０．９７５．８３０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ
： ＣＤ、ＯＤ ＝ ｌ：１．６）： ３．２３ （２）１． ｔ、 Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、 ３．４９ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．２０−７．４５ （６
Ｆ１． ｚ）、 ８．４０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）（５）６− （５−ク
ロロチオフェン−２−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−１゜２．３．４−
テトラヒドロイミダゾ０．２− ｂコＤ、２．４］ トリアジンｍｐ ： ２２
０−２２３℃（ｄｅｃ、 ）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２２５．３１７０．３
０８０． ＋６２０．１５９２．１３３０．７９５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ ｌ：１．δ） ： ３．２５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５
Ｈｚ）、 ３．４７ （２■、 ｔ、 Ｊ■
５Ｈｚ）、 ６．７９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８７ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５３ （２８，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）。
８．４９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）（６） ７− （３−クロロピリジン−
４−イル）−６−（４−フルオロビフニル）−１゜２．３．４−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，２−ｂｒ［１，２，４］ トリアジン卵。２０５−２０７℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６６０．３２２０．３１６０．１６＋０．１５９５
．１２１５．８４０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ ｌ：
１．δ） ＋ ３．１５ （２Ｈ，ｂｒ）、 ３．４４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５
Ｈｚ）、 U゜
９１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．２３ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、
９）１ｚ）、 ７．３１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ４Ｈｚ）、 W．３８
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５７（ＩＨ，５）（７）６− （４−フルオ
ロフェニル）−７−（４−キノリル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダ
ゾ１．２−ｂＦ ：１．２．４１ ）リアジンｚｐ ： ２１６−２１８℃（ｄ
ｅｃ、 ’）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００． １５９０． １５１０．
１５００． １３３０．１３２０．１２１５． １１５０．８４０ ｃｍＮＭＲ
（ＣＤＣ１，、＋５） ： ３．２８ （２８，ｒ＋）、３．５２ （２Ｈ，ｒ
＋）、 ４．４３ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５゜８９ （Ｉｌ、 ｓ）、
６．７８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．２７ （２Ｈ，り）、 ７．３
９ （Ｉ）１． ｄ、 ＪＩ＋５eＩｚ）、 ７．４７
（ＩＨ，ｍ）、 ７．７０ （２Ｈ，ｍ）、 ８．１７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、 ８．９８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）（８）６−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ
イミダゾ［１，２−ｂｌ Ｄ、２．４１ トリアジンｍｐ ： ２１２−２１３
．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２３０．３２＋０．１６２５．１５９５．１２４０
．１２１０．８３０．８０５ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、
ＯＤ ＝ ＩＯ：１．δ） ： ２．４５ （３Ｈ，ｓ）、 ３．２７ （２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４８@（２Ｈ。
τ、 Ｊ＝５）１ｚ）、 ６．５８ （ｌ）Ｉ、 ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ６．
８７ （１１（、ｄ、 Ｊ＝４）１ｚ）、 ７．４７（２ＨCｄｄ、 Ｊ＝
１）１ｚ、 ６Ｈｚ’）、 ８．４５ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝Ｉ）ｌｚ、 ６Ｈ
ｚ）（９）６−（４°−フルオロビフェニル−４−イル’）−７−（ピリジン−
４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ）［１，２，
４］ トリアジン口ｐ： ２２９．５−２３０．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２２０．１６４０． ＋６００．１５１０．１３４
０．１２２０．８３０ ｃｍ−’Ｎｉ１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、（５） ： ３．
０２−３． ［５（２Ｆ１． ｍ ）、 ３．２７−３．３８ （２）１．ａ＋
）、 ６．３Q （ｌ）１． ｔ。
Ｊ＝７）１ｚ）、 ７．００ （ＩＩｌ、 ｂｒ ｍ）、 ７．２８（２Ｈ，ｔ
、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３６ （２Ｌ ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚj、 ７．５１
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．５８ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７
．７２ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５）１ｚ、 ９Ｈｚ）、 ８D４８ （２Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）
（１０） ７− （ピリジン−４−イル）−６−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［ｌ、２．４
］ １−リアジンｍｐ ： ２２５．５−２２６．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１Ｂ０．３１００． ＋６２０．１６００．１３０
５１１８０．１１７０．１１３０．８００ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）
： ３．３０−３．４２ （２Ｈ，ｍ）、 ３．５２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５
Ｈｚ）、 ４．６４ （１）１゜ｍ）、 ６．６６ （Ｉｌ、 ｂｒ）、 ７．
３０ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ｌＨｚ、 ５１１ｚ）、 ７．３３ （ＩＨ，ｍ）
、 ７．４２|７．５２
（２Ｈ，ｍ）、 ７．８０ （Ｉｌ、 ｓ）、 ８．５５ （Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝
ｌＨｚ、 ５Ｈｚ） 。
（１１） ６− （５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−（ビリジン−４−
イ１し）−１，２，３，４−子トラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ３１１．２．４
） ｈリアンンｍｐ ： ２３２．５−２３３．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．３＋５０．３０５０．１６２０．１５９０
．１３６０． ＋３３０． １２３５．９４０゜７９５ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、、δ） ： ２．９７−３．０９ （２Ｈ，ｂｒ）、
３．２２−３．３２ （２Ｈ，ｂｒ）、 ６．３０ （Ｉg。
ｔ、 Ｊ□５Ｈｚ）、 ６．８３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．０３
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．１４ （ＩＨ，ｂｒ 刀j。
７．４７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６）１ｚ）、 ８．５５ （２０，ｄ、 Ｊ＝６
Ｈｚ）４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ１．２−ｂｌ ［
１，２，４］ ）リアジンｍｐ ： ２１７．５−２２０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ ３２００．１５９０． ＋５３５．１３６５． ＋２
４０．８２０．７５５ ｏｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ） ： １．ｌ１ｔ９
（３Ｈ，ｓ）、 ３．２６−３．４１ （２Ｌ ｍ）、 ３．４７−３．６０
（２Ｈ。
ｍ）、 ５．２０ （ＩＨ，ｓ）、 ７．２４−７．４６ （５Ｈ，ｍ）、 ７
．５８ （Ｉｌ、 ｍ）、 ７．７８ （ＩＨ，ｌ１１）、@８．４５
（２）１．ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）
実施例４
（１）６−（４−フルオロフェニル’）−７−（ピリジン−４−イル） −１，
２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ） ［１，２，４］ ）リアジ
ン（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（１５６ｕ ｌ）と、無水酢酸＜１０６
ｔｔ ｌ）の１．２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、混合物を窒素下で１．５時
間還流する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に分ける。水層をジクロロメタンで抽出し結合する
有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去し
エタノールから再結晶化することにより不純物を精製し４−アセチルー６−（４
−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３゜４−テト
ラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［１，２，４］ トリアジン（２４５ｍｇ）
を得る。
ｍｐ・ ２３６−２３８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２３０． １６７０． １６０５．１５４５．１５
１５． ＋３８０． １２２０．８４０ ｃｍ−’ＮＭＩ？ （ＤＭＳＯ−ｄ、
、δ） ： ２．６９ （３Ｈ，ｓ）、３．２８ （２８，０）、３．８０ （
２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）。
６．５７ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝７）１ｚ）、７．１５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、 ７．３８ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ｌＨｚ、 ６Ｈｚj、 ７゜
４８ （２）［、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、９）１ｚ）、 ８．５９ （２１（、ｄｄ
、 Ｊ＝ＩＨｚ、 ６Ｈｚ）製造例４−＜１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）６− （４−フルオロフェニル）−４−ペンタフルオロプロパノイル−７
−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾｊ１．２−
ｂｊ二１．２．４コ トリアｍｐ ： １８６−１８７℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ １７３０．１６３０． １６００．１５１５． ＋２
３０．１２２０． １１００． １０１０．９４０ ｃｍＦＡＢ ＭＡＳＳ ：
４４２ （Ｍ４）実施例５
（１） ６− （４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１
，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ：１．２− ｂコＣ１，２，４］ ）リア
ジン（１３ｇ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（３８，７ｍ１）のメタノール
（５２０ｍｌ）中混合物にナトリウムシアノポロハイドライド（２７，７ｇ）を
室温で数滴加える。滴下終了後、反応混合物を同温で１０分間攪拌し、酢酸（４
６，４ｍ１）を濤下し溶液を１．５時間かけて中和する。３０分間攪拌した後、
３７％ホルムアルデヒド水溶液（７７，４ｍ１）を少しずつ加えナトリウムシア
ノポロハイドライド＜５５．４ｇ）を室温で２時間かけて数滴加える。溶液は常
に酢酸でＰＨ７に調整する。同温でさらに２時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し
、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させる。水
層をジクロロメタ／で２回抽出する。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタンとメタノールとの混液（１００： １．５−１００ ： ５）で溶出する
。酢酸エチルから再結晶し、６−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−
（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ
］ニ１．２．４］）リアジン（２，１４ｇ）を得る。
ｍｐ ： １８１−１８２．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２４０． ＋６００．１５８５．１５０５．１４０
５．１３６０．１２０５．８３５．８０５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）
： ３．２０ （３Ｈ，ｓ）、 ３．３２−３．５０ （４Ｈ９ｍ）、 ４．
７５ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚj。
６．９７（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３０ （２１（、ｄｄ、 Ｊ＝ｌ
Ｈｚ、 ６Ｈｚ）、 ７．４６ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈ噤B
９Ｈｚ）、 ８．４７ （２Ｌ ｄｄ、 Ｊ＝ｌＨｚ、 ６Ｈｚ）実施例５−（
１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）６− （４−クロロフェニル）−４−メチル−７−（ピリジン−４−イル
）−１゜２．３．４−テトラヒドロイミダゾ（１，２−ｂコｒｌ、２．４］ ト
リアジンｍｐ ： １５８−１６０℃
ＥＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１５０． ｌ５Ｂ０．１５００．１４１５． ＋３
６０．１３３０． ｌ０８５．９９０．８２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、
δ） ： ３．２４ （３Ｌ ｓ）、 ３．３３−３．５０ （４Ｈ，ｍ）、
４．８４ （ＩＮ、 ｔ、ルアＨｚ）、 ７．２５（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）
、 ７．３３ （２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝ｌＨｚ、 ６Ｈｚ）、 ７．４４ （２Ｈ９
ｄｄ、 i＝
実施例６
（１）６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂコ［１，２，４］ トリアジン（１
１８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０，０９ｍ１）のジクロロメタン（５ｍｌ
）中混合物にベンゾイルクロリド（６８ｍｇ）を加える。室温で５時間攪拌後、
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮する
。油状残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ“トゲラフイーに付し２％メタ
ノールジクロロメタン中で溶出し、得られた油状物を酢酸エチルとジエチルエー
テルの混合物から結晶化させ、４−ベンゾイル−６−（４−フルオロフェニル）
−７−（ピリジン−４−イル）−１゜２．３．４−テトラヒドロイミダゾＥＩ２
−ｂ） ０．２．４］トリアジン（９５ｍｇ）を得る。
ｍｐ ： ２３７−２３８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．１６５０．１５１０． ＋３５０．１２４
０．１２＋５．９７０．８４０．８１０．７８０゜７３０． ７００ ｃｍ−’
１１１１Ｒ（ＣＤＣ１，、δ） ＋ ３．５０ （２）１． ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ
）、 ４．０７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．８３@（２）１゜
ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．０９ （２）［、ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）
、 ７．３０−７．６５ （７Ｈ，ｍ）、 ８．５４ （２P，ｄ、 Ｊ
＝６Ｈｚ）。
実施例６− （１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）６−（４−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−７−（ピリジン
−４−イル’）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ Ｄ、
２．４コ トリアジンｍｐ ： ２２３−２２４．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２４５．１５３５．１３４０． ＋２０８．１１５
５．８３０ ｏｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ：α）、ＯＤ ＝ １０：ｌ、δ）
： ３．４３ （２８，ｔ、 Ｊ＝５）１ｚ）、 ３．６０ Ｃ３Ｈ，ｓ）、
３K
９３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．９８ （２１，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）
、 ７．４１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５１（ｚ）、 ７．４５@（２）１゜
ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、 ８．５２ （２Ｌ ｄ、 Ｊ＝５１（ｚ）
。
（３）４− （３−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニルコープロベノイル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジ
ン−４−イル）＝１．２，３．４−テトラヒドロイミダゾ［Ｃ２−ｂ］ （１，
２，４］ ）リアジン叩： ２３５−２３８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６３０．１６５０．１６００．１５４０．１５１０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ＋ １．４３ （１８■、 ｓ）、３．
４９ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４．１０（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、
４．８０ （２８，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ５．５２ （ＩＨ，ｓ）、 ６．
９０ （２Ｂ、 ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３X （２Ｈ。
ｄ、 Ｊ４Ｈｚ）、 ７．４８ （２Ｈ，ｓ）、 ７．５１ （２８，ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、 ７．８５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１UＨｚ）。
８．５２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ８．６０（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈ
ｚ）（４）４− ［３−（４−アセチルオキシ−３−メトキンフェニル）プロペ
ノイル］−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジノ−４−イル） −１
，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［Ｃ２−ｂ］Ｅ１．２．４］ ）リアジン
ｍｐ ＋ １７２−１７８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２７０．１７６５．１６６０． １６０５． １５
４０．１５１５．１２２０． １２００ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）
＋ ２．３２ （３Ｈ，ｓ）、 ３．４７（２Ｈ，ｍ）、 ３．７７（３Ｂ、
ｓ）、 ４．０１ （２Ｈ。
ｔ、 Ｊ＝５）１ｚ）、 ４．７８ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ＞、 ６．９７
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．０１ （ＩＨ，ｄ、@Ｊ＝
８Ｈｚ）、 ７．１０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．２２ （ＩＭ、
ｓ）、 ７．３９ （２Ｂ、ｄ、 Ｊ＝６ＦＩｚ）、 ７．T０ （２Ｈ。
ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、 ７．７５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６１１ｚ）
、８．６０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６３ （ＩＨCｄ。
Ｊ＝１６１（ｚ）。
（５）６−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フェニルプロペノイル）−７
−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ｂ］ ［１，２，４コ トリアジン
ｌ１１１） ： ２３５−２３６℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６６５．１６２０． １６１０． １５４０． １
３５５． １２１０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ３．４６ （２
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ４．０７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．０
１ （２ＢB
ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３５−７．４５ （５Ｈ，ＩＯ）、 ７．５１ （
２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、７．６０ （ＩＩk ｍ）。
７．８３ （１）Ｌ ｄ、 Ｊ＝１６＋Ｉｚ）、 ８．５２ （ＩＩ、 ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ８．５５ （２１（、ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚj
（６）４− ［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブタノイル］−６−
（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−
テトラヒドロイミダゾ０．２−ｂ］ ０，２，４］ ）リアジンｍｐ ： ９０
−９３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．１６７５１６０５．１５５０．１５４０．
１４９５．１２５０．１２２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、δ） ： ２．
０６ （２Ｈ，ｔｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ７Ｈｚ）、 ２．７０ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７１（ｚ）、 ３K
２６（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３．４３ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、
３．７４ （３）ｔ、 ｓ）、 ３．９７（２Ｈ１ｔ、 i＝５Ｈｚ）。
４．４９ （１８，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ｆｆ、７２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９
Ｈｚ）、 ７．０２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．O５−７
１７ （２Ｈ，ｍ）、 ７．４０−７．５５ （４Ｈ，ｍ）、 ８．５６ （２
Ｂ、 ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）（７）４− ［３−（３，４〜ジアセチルオキシフエ
ニル）プロペノイル３−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−
イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ ０．２，４
］ ）リアジンｚｐ ： １７７−１８０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２７０．１７７５ （ｓｈ）、 １７６５．１６６
０． ＋６２５．１６００． ＋５５０．１５０５゜１３５０、 １２１０．
１２００． １１８０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ２．２９ （
３Ｂ、ｓ）、 ２．３２ （３Ｈ，ｓ）、 ３．４５ （２Ｈ，ｍ）、 ４．０
２（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．０８ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．００ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．１９ （ＩＨ，пA Ｊ
＝εＨｚ）、 ７．４５−７．５５ （６）１． ｍ）、 ７．７１ （Ｉ）ｌ
、 ｄ、 Ｊ＝１６）ｆｚ）、 ８．５３ （ＩＨｌｄ、 i＝１６）１ｚ）、
８
５５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）
（８）６−（４−フルオロフェニル）−４−ノナノイル−７−（ピリジノ−４−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ ［１，２，４
］ ）リアジン２塩酸塩ｍｐ ： ２３０−２３４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１５０．２５５０． ＋６７０．１６３０゜１５４
５１５００ ｏｎ−’ＮＭＲ（ＣＩＭＩＤ、δ） ： ０．８９ （３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７）１ｚ）、 １．１５−１．５０ （１０）！、 ｚ）、 １．７３
（Q）１゜
ｍ＞、 ３．１６ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ４）１ｚ）、３．４３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ
＝５Ｈｚ）、 ３．９７（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７D１６
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．５８ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９
）Ｉｚ）、７．９９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ８．U２ （２８゜
ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）
（９）４−フェニルスルフォニル−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリ
ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ ［
１，２，４３トリアジンｍｐ ： ２２５−２２６℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １５５０．１３４２．１１８５１１７０．１１５５
ｃｒｎ−’！ｉＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、δ） ： ３．２９ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５
Ｈｚ）、 ４．０２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．００ （２g。
ｔ、 Ｊ＝Ｈｚ）、７．３５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４１（２）１
． ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ） ７．５０−７．８０（３８，１＋）、
８．１７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．４５（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ
）（１０） ６− （４−フルオロフェニル）７−（ピリジン−４−イル）−４
−Ｃ４−トリフルオロメチルフェニルスルフォニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイミダゾ！Ｌ１．２−ｂ］ （１，２，４１）す７ジンクＩｌｌ ＋ ２
４９．５−２５０．５℃＋Ｒ（Ｎｕ３ｏ１） ： ３１６０．１５９５１５２０
．１３２５．１２３０．１１７５．１１２５．８２５ ｃｗ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ
１＋、δ） ： ３．４３（２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４．０３ （２Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４．９０（ＩＨ。
ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．９７ （２Ｈ１ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．２８
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ・６Ｈｚ）、 ７．３９ （２Ｈ，ｄｄ、@Ｊ＝
５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、 ７．８４ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．４０
（２）１． ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．５２２Ｈ，ｂｒ）（１１） ６− （
４−フルオロフェニル）−４−モルフォリノカルボニル−７−、ピリジン−４−
イＪし’ｌ −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾｒ１．Ｑ−ｂ： 二１２
．４ニ トリアンｍｐ： ２０４−２０５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ ３２３０．１６３５．１５４０．１４２０．１２４２
．１１１０ ｃｍ−’Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ３．４０−３．７０
（６１（、ｍ）、 ３．７５−３．９０ （６Ｈ，ｍ）、 ４．８４ （ＩＨ，
ｔB
Ｊ＝６１（ｚ）、 ６．９８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３７ （２
Ｈ１ｄ、 Ｊ＝６１（ｚ）、 ７．４３ （２Ｈ，ｄｄ、 i＝５）１ｚ。
９Ｈｚ）、 ８．５３ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）（１２） ４〜シクロへキ
ンル力ルボニル−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル’
） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ０．２ ｂ］ ０．２．４］ ）
リアジン
ｍｐ ： １８９−１９０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２４０．１６３２．１６００．１５３０．１２０２
．８３０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： １．１０−２．１５ （Ｉ
ｌｌ、 ｍｌ ３．４５ （２）１． ｑ、 Ｊ’６Ｈｚ）、 ３．９４ （２
g。
ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４．７９ （Ｉｌ、、 ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、７．００
（２８，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．４２ （２Ｈ，ｄ、@Ｊ＝
６Ｈｚ）、 ７．５０ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５）１ｚ、 ９）１ｚ）、 ８．
５９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６＋１ｚ）（１３） ６− （４−フルオロフェニル
’ｒ−７にピリジ／−４−イル）−４−ニコチノイル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイミダｆ ：１．２−Ｂ３ ：１．２．４コ トリアジン叩： ２２４−
２２５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１６０． １６６０． ｉ５９？、１５３５．１３
３０ ｃｎ−’＼ＭＲ（ＣＤＣＩ＋、（５） ： ３．５８（：：Ｈ，Ｑ、 Ｊ
＝６Ｈｚ’１．４．１５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ５．２０ （ｉk
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８４ （２Ｈ，：、：：９Ｈ：１． τ ０６ （２Ｂ
、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、７．３０−Ｔ ミ０（３Ｈ，ｍ）、７．９７
（ＩＨ，ｅ、Ｊ＝−、Ｈ：’ ８５５ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ８．７１
（Ｉ）１． ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ８．７６ （ＩＨ，５）
（１４） ６− （４−フルオロフェニル）−４−メトキシアセチル−７−（ピ
リジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾｒ１．２−ｂｌ
［１，２，４］ トリアジンｍｐ ： １８１．５−１８３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２５０． ＋６９０．１６７０．１６００．１５５
０．１２４０．１２＋５．１１２０．８４５ ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）
： ３．４２−３．５４（２Ｈ，Ｉｉ＋） ３．５５ （３Ｈ，ｓ）、４．０５
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９２（２Ｂ、 ｓ）、４．９３（Ｉｌ、 ｂ
ｒ）、７．０１（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝’１Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６
Ｈｚ）、７．４８（２Ｌ ｄｄ、 Ｊ＝５）１ｚ、 ９１（ｚ）、 ８．４０（
２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）（１５） ６− （４−フルオロフェニル）−７−（
ピリジン−４−イル）−４−（２−チェニルカルボニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｊ ［１，２，４］ ）すＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
＋ ３１９０．１６３５．１６００．１５５０．１５４０．１３５０．１３０
０． ＋２５０．１２１０゜１１６（１，１０６５，９９５，８４（１，８２０
，７４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ） ： ３．５２ （２Ｈ，ｑ、 に
６Ｈｚ）、 ４．２５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ ＝６Ｈｚ）、 ５．３２ （ＩＨB
ｔ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ）、 ６．９５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ ＝ ９Ｈｚ）、 ７
．０５ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．３２（２１，рпA Ｊ＝５）１
ｚ。
９Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ＩＨｚ、 ６Ｈｚ）、７．５７（Ｉ）
１． ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ＞、 ７．７７（１）１． ｄ、 i＝５Ｈｚ）。
８．５６（２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ｌＨｚ、 ６Ｈｚ）（１６） ６− （４−フル
オロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −４−（２，２，２−トリフル
オロエチルスルフォニル）〜１．２，３．４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ｂｊ［１，２，４１トリアジン
ｍｐ ： １１３−１１５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６８０．’３２００． １５４０． １５＋５．
１４１０． １３２０． １２５５． １１６５ １０９０K
１０２０、８４０７１５ ｃｓ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ３．４７−３．５７（２Ｈ，ｍ）、 ４．００
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５）１ｚ）、 ４．７１−７．９０（３Ｈコ）、 ６．９
８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３７ （２１（、ｄ、 Ｊ＝５）１ｚ
）、 ７．４２ （２）１． ｄｄ、@Ｊ＝５）１ｚ。
９Ｈ２）、８．６０ （２Ｂ、 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）実施例７
（１） １．４−）アセチル−７−（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニ
ルピリジンｍ ４−イル）−６−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，４
−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［１，２，４’ｌ トリアジン（１０
０ｍｇ） Ｃ０，４３５Ｍナトリウムエトキシド エタノール（１，１ｍ１）中
を加える。窒素雰囲気中室温で２，５時間攪拌後、混合物を氷水（２２ｍｌ）中
に注ぐ。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。固体をエタノールとジエチルエ
ーテルの混合物から再結晶し、７−（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニ
ルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイミダゾＥ１．２− ｂｊ［１，２，４］ １−リアジン（６０ｍｇ
）を得る。
’ ｍ＋） ： １８５−１８６．５℃ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２３０．
１７１０． １６９０． １６２０．１５０５．１３３０．１３１０．１２１０
． １２０（１゜１１２０、９７５．９３５．８４０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、、δ） ： １．２７ （３Ｈ，ｔ、ルアＨｚ）、 ３．０２−３．１
３ （２Ｈ，ｍ）、 ３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ）、 ４．１４ （２Ｈ，
Ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．５２ （１■、 ｍ）、 ４．７５−４．９０ （
２）［、ｂｒ）、 ５D９３
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝７）１ｚ）、６．５３ （ＩＨ，ｍ）、 ６．７５ （２Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚj。
７．４５ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）実施例７− （１）と同様
にして下記化合物を得る。
（２）６−（４−フルオロ−１−ナフチル）−７−（ピリジン−４−イル） −
１，２，３゜４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｊ Ｃ１，２，４Ｅ ）リ
アジンｍｐ ： ２２９．５−２３０．５℃
ｒＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１８（１，３０Ｂ０． ＋８１０．１５９５． １
３６０．１３３０．１２３５．１０５０．８２０゜７６０、６９０ ａｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋ ： Ｃ凹Ｄ ＝ ＩＯ：Ｉ、δ） ： ３．４８−３．６
２ （４８，ｍ）、 ７．１３ （ＩＨ，ｍ）、 ７．１６（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
６）［ｚ）、 ７．３５ （ＩＩ、 ｄｄ、１＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、７．４５
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ’）、 ７D５８
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．８６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）［ｚ）、 ８
．１５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．２２ （２）P． ｄ、 Ｊ
＝６Ｈｚ）
（３）６−（４−エトキシカルボニルフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）
−１゜２．３．４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｊ ［ｌ、２．４コ ト
リアジンｍｐ ： ２２２−２２３．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３５９０．３２５０． １７１０． １６９０． １
６３０． １５００．１２８０． １１１０．７８０ ｃｍ３７ （２）１．
ｂｒ）、 ４．３０ （２Ｌ ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．３５ （ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ７．０５（ＬＨ，ｓj、 ７．３３
（２Ｈ１ｄ、 Ｊ＝５１（ｚ）、 ７．５５ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７
．８３ （２Ｌ ｄ、 Ｊ＝９１（ｚ）、８．５０ （２）P． ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ）
（４）６− （４−フルオロフェニル）−７−（３−メトキンカルボニルピリジ
ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｊ［１，
２，４］トリアジン叩： ３５０．５−３５２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１３０． １６５０． １６３５． １５９０．
１５６０． ＋５１０． １４４０． １２３０． １２０O゜
９４０、８３５ ｃｒｎ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ：■、ＯＤ ＝ ７：ｌ、δ） ： ３．７０ （２Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３．８１ （３Ｌ ｓ）、 ４゜３８ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ＞、 ７．２３ （２Ｌ ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．４５ （ＬＨ
，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７．６３ i２Ｈ。
ｄｄ、Ｊ＝５）Ｉｚ、 ９Ｈｚ）、８．４６（１Ｍ、 ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、
９．２６ （ＩＨ，ｓ）実施例８
１．４−ジアセチル−６−（４−エトキシカルボニルフェニル）−７−（ピリジ
ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾＤ、２−ｂ］ ｒｌ、
２．４］ トリアジン（６０ｍｇ）の４％メタノール性水酸化ナトリウム（２，
０８ｍ１）溶液を室温で２．５時間攪拌する。生じた混合物に１０％水酸化ナト
リウム水溶液を同温で少しずつ加える。
室温で１時間攪拌後、混合物をＩＮ塩酸で中和し、溶媒を減圧下で除去する。残
渣をＩＮ塩酸に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。生成
した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、６−（４−カルボキシフェニル）−
７−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４〜テトラヒドロイミダゾＥｌ、２
−ｂＥ Ｅｌ、２，４Ｅ ）リアジン（３７ｎｇ）を得る。
のｐ： ２７０−２７２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２３０．１６３０．１６００．１５４０．１５０５
．１３４０．１３２５．１２５０．１２０５゜ｔ、 Ｊ＝７）１ｚ）、 ７．０
３ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ７．３４ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７．５
２ （２１，ｄ、 Ｊ＝９gｚ）、 ７゜
８２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．４９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６）１ｚ
）実施例９
１．４−ジアセチル−６−（４−エトキシカルボニルフェニル）−７−（ピリジ
ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ Ｏ，
２，４］ トリアジン（１０１，５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）
溶液にリチウムアルミニウムハイドライド（４４，４ｍｇ）を窒素雰囲気中、０
℃で１する。混合物を同温で３０分間攪拌後、氷とＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
を反応混合物に加える。水溶液を１０％メタノールジクロロメタン中で抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとメタノールの混液（９８： ２）で溶出し、メタノールとジエチルエーテ
ルの混合物から結晶化させ、６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−（ピ
リジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｊ
［１，２，４］ １−リアジン（３９ｍｇ）を得る。
ｍｐ： ２５５．５−２５８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３４００．３２００．３０７０．１６３０． １５９
０．１３３０．１２５０． １０８０．１００５゜８３０ｃｍ−’
Ｎｕ （ＤＭＳＯ−ｄｋ δ） ： ２．９８−３．１２（２Ｈ，ｂｒ）、 ３
．２４−３．３８ （２８，ｂｒ）、 ４．４５ （２１１K
ｄ、 に５Ｈｚ）、 ５； １５ （１）１． ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．３
３ （ＩＨ，ｔ、ｈ７Ｈｚ）、 ６．９７ （ＩＨ，ｂｒ 刀j、 ７゜
２２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３１ （２Ｂ、 ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ
）、 ７．３７ （２８，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．４３@Ｃ２Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝６）１ｚ） −
実施例１０
６〜（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，
４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［１，２，４］ トリアジン（１１
８，１ｍｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルグリシン（１２３，７ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（９，４ｍ１）中混合物に、３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２３０ｍｇ）を加える。混合物を室温
で２日間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンと水で分配さ
せる。水層をジクロロメタンで２度抽出する。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を
減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用する薄層クロマトグラフィーに付し、
得られた固体をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化
させ、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−６−（４−フルオロフェニル
）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾＤ
、２−ｂｌ ［１，２，４］ １−リアジン（１５，０ｍｇ）を得る。
ｍｐ ： １８１．５−１８３．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１６０． ＋６８０．１６００． ＋５５０．１２
２０．１２１０． ＋０５０．１０００．８４０ ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ
） ＋ ２．６０ （６Ｈ，ｓ）、 ３．３４−３．４７ （２Ｈ，ｍ）、 ４
．００ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ４．２６ （２Ｈ，ｓ）、 ５．４２
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝７１’ｌｚ）、 ６．９９（２Ｂ、 ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）
、 ７．R６（２１（。
ｄｄ、 Ｊ工ＩＨｚ、 ６Ｈｚ）、７．４６ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、
９Ｈｚ）、８．６１ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝ｌＨｚ、 ６）Pｚ）
実施例１】
６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル’） −１，２，３
，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［１，２，４］ トリアジン（２
３６，６ｍｇ）とエチルイソ／アネート（２００μｍ）のクロロホルム（１６ｍ
ｌ）中混合物を窒素雰囲気中で４時間還流する。
反応混合物を減圧下で濃縮し、油状残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、１−３％メタノールジクロロメタン中で溶出し、１．４−ビ
ス（エチルカルバモイル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリノン−
４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１゜２−ｂｌＤ、２．４
］ トリアジン（１５０ｍｇ）と４−エチルカルバモイル−６−（４−フルオロ
フェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，２−ｂｌ ［１，２，４］ トリアジン（１５，２ｍｇ）と１−エ
チルカルバモイル−６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル
） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾＣ１，２−ｂコ［１，２，４］
トリアジン（６１，３ｍｇ）を得る。
・ １．４〜ビス（エチルカルバモイル）−６−（４−フルオロフェニル’）−
７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ０．２
−ｂｌ ［１，２，４］ １−リアジン
ｍｐ ： １９６．５−１９８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３８０．３２５０． ＋６９０．１５５５．１５１
０．１２１０．８４０ ａｍ−’・４−エチルカルバモイル−６−（４−フルオ
ロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ミダゾｒ１．２−ｂ］ ［１，２，４］ ）リアジンのｐ ： ２１３．５−２
１４．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ＋ ３２２０．１６６５．１６００．１５７０． ＋５４
５．１５１５．１２３０．８５０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ＋ １
．２７ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３．３７−３．５２ （４Ｈ，ｍ）、
４．００（２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝５Ｈｚ）、 ４．７４ （ＩＬ ｔ、 １＝７Ｈｚ＞、 ７．００ Ｃ２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３６＝７．４８ （４Ｈ，ｍj、 ８゜
５８ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ９．６２ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝５■２）
・ １−エチルカルバモイル−６−（４−フルオロフェニル’） −７−（ピリ
ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ ［
１，２，４］ トリアジンｍｐ ： ２０２．５−２０３．５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３２０，３２００． ＋６８５． １６３５．１６
００． １５１０．１２５０．１２１０．８４０゜（２Ｈ，ｍ）、 ４．７０
（ＩＨ，ｂｒ）、 ５．０２ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．９５−７．１
０ （３）１． ｍ）、 ７．R２
（２■、 ｄ、 Ｊ４Ｈｚ）、 ７．４６ （２１，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９
Ｈｚ）、８．５２ （２８，ｄ、 に６Ｈｚ）実施例１２
（１）６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２
，３，４−テトラヒドロイミダゾ０．２−ｂｌ Ｄ、２．４コトリアジノ（１０
０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中けん濁液に８Ｎ−メタノール性塩化水素（３
ｍｌ）を少しずつ加える。得られた透明な溶液を減圧下で濃縮する。残渣にエタ
ノール（５ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリルで結
晶化させ、エタノールとアセトニトリルの混合物で再結晶し、６−（４−フルオ
ロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ミダゾｒ１．２−ｂ３ ｒ、１．２．４〕トリアジン・２塩酸塩Ｃ１０５ｍｇ）
を黄色結晶として得る。
ｌｌ１ｐ・ １８４−１８６℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２３０．３１９０．３０５０．２６５０ （ｂｒ）
、１６８２． １６３０． １６００． １５００゜１２３０、１２００．８６
０．８３５．８１５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、δ） ： ３．４３ （２
８，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３．６０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．２
９ （２ＨP
ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．５６ （２Ｈ，ｄｄ、 ｂ５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、８
． ＩＩ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６）１ｚ）、 ８．７８ （QＨ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）
実施例１２− （１）と同様にして下記化合物を得る。
（２） ６− ＜５−クロロチオフエ／−２−イル）〜７−（ピリジン−４−イ
ル）−１，２，３，４−テトラビトロイミダゾＨ１，２−ｂ３ Ｉｔ、２．４；
）リアジン・２塩酸塩ｍｌ）： １８０−１８７℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３４００．３＋５０．３０５０．２６８（１，＋６９
５． １６３（ｌ ｃｎ−’Ｎ輩Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ３．１８ （
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．２０
（ＩＨ，ｃｌ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、
８．０７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ８．８７ （２g９ｄ、 ’Ｊ
＝６Ｈｚ）
実施例】３
４−二３−（４〜ア七チルオキシ−３−メトキシフェニル）プロベノイＪしＳ
−６−（４−フルオロフェニル＞７ｆピリツノ−４−イル’ｌ−１，２，３，４
−テトラヒドロイミダゾＨ１，２−ｂＬＪｌ、２．４； ｌ−リア、ンｔ１１０
ｍｇ＞のメタノール性チ濁液に、炭炭酸水素ナトリウム１０ｍｇ合加える。室温
で６時間攪拌後、混合物を水中に注ぐ。固体を濾取し、水とメタノールで洗浄し
乾燥して６＝１４−フルオロフェニル）−４−［３〜（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）プロペノイル］−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂコ［１゜２．４）リアジン（７１ｍｇ）
を得る。
呻 〉２５０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２４０．１６５５．１６００．１５３５ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ３．３２ （２１（、ｌ１１）、 ３．７
８ （３Ｈ，ｓ）、 ３．９１（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）B
６．６１ （１）１． ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．８３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ＞、 ７．１２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９ＪＩＺ）、 V．１８ （ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．２５ （ｌ）１． ｓ）、 ７．４２ （２Ｈ１ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．５４ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５ＨｚB
９Ｈｚ）、 ７．６３ ＜ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ８．５５ （１８，
ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ８．６１ （２１（、ｄ、 Ｊ＝T）［ｚ）
実施例１４
（１） ６−（４−フルオロフェニル）−７−［（ピリジン−４−イル）チオ］
イミダゾ工２−ｂコこ１．２．、Ｂ トリアジン（９７ｍｇ）と水素化ホウ素ナ
トリウム（１８ｍｇ）の無水エタノール（５ｍｌ）中混合物を２０分間還流する
。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぐ。分離した固体を濾取し、水で洗浄し、乾
燥する。エタノールで再結晶し、６−（４−フルオロフェニル）−７−［（ピリ
ジン−４−イル）チオ］ −１，２，３゜４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ｂコ［１，２，４］ トリアジン（３５ｍｇ）を得る。
ｍｐ ： ２０３−２０５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．３１２０． ＋６１０． １５７５． １
４８０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ： ＣＤ、ＯＤ ＝ １土δ） ： ３．
２５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ’５１１ｚ）、 ３．４８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ
）、 ７．０４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．１１（２）１． ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７４ （２Ｌ ｄｄ、 Ｊ＝５）Pｚ。
９Ｈｚ）、８．３０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）実施例１４−＋１）と同様に
して下記化合物を得る。
（２） ６− （４−フルオロフェニルｌ−７−ｒ（ピリジン−４−イル）スル
フイニルニ・−１，２，３，４−テトラヒだクイミダ°ｔ ］１．２−ｂ〕１．
２．４コ トリアジンｍｐ ： ２１０−２１５℃：６ｅｃ、 ’ＩＩＲ（Ｎｕ
ｊｏ）） ＋ ３：：３０．３０６０．１６２５． １４９０． ＋２４５．１
２１５．８４０．８２０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤｌ０Ｄ ＝
ｉ：１．δ） ： ３．２５（２）！、ｔ、Ｊ＝５Ｈ２）、３．４９ （２Ｌ
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１６． （２１（
、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７５ （２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
９Ｈｚ）、 ８．１０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）（３）６−（４−フルオロフ
ェニル）−７−（１−メチルイミダゾ−２−イル）−１゜２．３．４−テトラヒ
ドロイミダゾ０．２−ｂｌ Ｄ、２．４コ トリアジンｍｌ） ： ２２３−２
２４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３１７０．３１３０．３１１０．３０７０． １６２
５．１６１０． １５２５． １５１０． １２４０゜１２２５、 １１５５．
８４０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ： ＣＤ、ＯＤ ＝ １：１．δ） ：
３．２３ （３Ｈ，ｓ）、 ３．２７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３D
４６
（２Ｈ，ｒ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．９８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、７．
００ （ＩＨ，ｓ）、 ７．２１ （ＩＨ，ｓ）、 ７．２R
（２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）（４）６−（４−フルオロフェニル）
−７−ＥＣピリジン−２−イル）メチル］−１゜２．３．４−テトラヒドロイ
ミダゾＣ１，２ｂＪ １１．２．４］ トリアジノｍｐ ： １８３．５−１８
５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１６３０．１５９０．１５１０．１４４０．１２１０．８
３５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、δ） ： ３．０−３．１４ （２Ｈ，
ｍ）、 ３．１９−３．３０ （２１，ｍ）、 ４．１５ （２Ｈ。
ｓ）、 ５．９５ （ＬＨ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．５７ （ｌｌ’１．
ｍ）、 ７．１０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８）１ｚ）、 ７．P６−７．２７
（２Ｂ、 ｍ）、 ７．５８−７．７７ （３８，ｍ）、 ８．５１ （ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）実施例１５
６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，
４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ） Ｅｌ、２，４］ トリアジン（２０
７ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド（０，３３ｍ１）のピリジン（３ｍｌ）中
混合物を５０℃で１６時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加える。分離した油状物をジクロロメタンで抽出し、抽
出液を食塩水で洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーに付し得られた油状物をメタノールから結晶化さ
せ、１．４−ビス（メチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル） −７
−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，，
２−ｂＪ ［１，２，４３トリアジン（１５０ｍｇ）を得る。
のｐ： ２３７−２３８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １５６０． ＋５ｆ）８． ＋３５０．１３２０．１
２２０．１１６５．９６０．７９５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＩＯＤ、δ） ：
２．６４（３Ｈ，ｓ）、 ３．５１ （３Ｈ，ｓ）、 ３．８７ （ＩＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝５Ｈｚ。
１５Ｈｚ）、 ４．１０−４．１８ （２Ｈ，ｍ）、 ４．６０ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ、１５Ｈｚ）、 ７．０４ （２）１． ｔ、@Ｊ＝
９Ｈｚ）、 ７．４３ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ７．４８ （２Ｎ、
ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、 ８．８（１（２Ｈ，ｄAＪ＝５Ｈｚ）
実施例１６
４−アセチル−６−（４−フルオロフェニルリ−７−（ピリジン−４−イル）−
１゜２．３．４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂＪ ［１，２，４］ ）リ
アジン（２１０ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド（０，２５ｍ１）のピリジン
（３ｍｌ）中混合物を室温で２日間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
分離した油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して、減
圧下で濃縮する。得られた油状物をメタノールで結晶化させ、４−アセチル−６
−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−７−（ピリジン−４−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂＪ［１，２，４］
）リアジン（１６０ｍｇ）を得る。
叩＋ １８８−１８９℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １６ｇ５． １５６０、＋４４０． １３４５．１１
５５．８３５．８００ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ２．４８ （
３１＋、 ｓ）、 ２．８０ （３Ｈ，ｓ）、 ３．６９ （ＩＨ，ｍ）、 ４
．００−４．Q５
（２Ｈ，ｍ）、 ４．６２ （ｌ）１． ｄｄ、 Ｊ＝６Ｈ２，１５Ｈ２）、７
．０２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．３７ （２ＨCｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、 ７．４４（２Ｈ，４ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、８．０７
（２Ｌ ｄ、 Ｊ＝６！Ｉｚ）実施例１７
４−アセチル−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−７−（
ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ
［１，２，４］ トリアジン（１４８ｍｇ）の４％メタノール性水酸化ナトリ
ウム（５ｍｌ）中けん濁液を室温で２時間攪拌し、混合物に氷水を加える。分離
した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。得られた固体をジエチルエーテルか
ら再結晶し、６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスルホニル−７−（ピ
リジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ７１．２− ｂコ
ニ１．２．４コ トリアジン（３２ｍｇ）を得る。
ｍｐ ： １６２−１６３℃（ｄｅｃ、 ）＋＋？ （Ｎｕｊｏｌ） ： ３３
３０． １６６０． １８００． １３１５． １２９５． １２８０． ＋２
４０． １１５０． １P２５゜
１１１０、９６５８４５ ｃｍ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ） ： ２．８８ ＜３Ｈ，ｓ）、 ３．４０ （２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３．６８ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０７ （
２■、Ｌ Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８ （２Ｌ ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．ｆ１２
（２）ｔ、 ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
９Ｈｚ）、 ８．５３ （２Ｈ１ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）実施例１８
６−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，
４−テトラヒドロイミダゾＣ１，２−ｂＦ 二１．２．４） １＝リアジンと無
水フタル酸を反応させて４−（２−カルボキシベンゾイル
４−イル’） −１．２，３．４−テトラヒドロイミダゾ〔］、２−ｂ］ Ｅｌ
．２．４ニ トリアジンを得る。
ｍｐ ： １３１−１３３℃
＋！？ （Ｎｕｊｏｌ）、３４００． ３２００． １６６５． １６４０．
１５５（１． １５１５． １３４０． １２２５． １！T．１。
１０６０、 ８３５ ｃｍ−’
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ．、δ） ＋ ３．３７−３．４６ （２Ｈ， ｍ）、
３．９４−４．０７ （２Ｈ， ｍ）、６．６７ （ＩＨ。
ｔ． Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５ （４）１． Ｌ Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３ （
２）１． ｄ． Ｊ＝６）１ｚ）、７．３９ ＜ＩＨ． ｄD Ｊ＝
７Ｈｚ）、 ７．５２−７．７１ （２Ｈ， ｍ）、７．９８ （ＩＨ， ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ８．５６ （２Ｈ， ｄ． Ｊ＝６Ｈｚj
実施例１９
７−（３−メトキ／カルボニルピリジン−４〜イル）−６−１：４−フルオロフ
ェニル）−１．４−ジアセチル−１．２．３．４−テトラヒドロイミダゾ１．２
− ｂ３二１，２，４コトリアジンから実施例８と同様にして７−（３−カル
ボキンピリジン−４−イノい〜６−（４−フルオロフェニル）−１．２．３．４
−テトラヒドロイミダゾニ１．２ − ｂｌ 二１．２。
４］トリアジンを得る。
ｍｐ ： ＞３６Ｑ℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： ３２５０． １６００． ＋５１０． １２１５．
１１５５． １１１４０． ８１０ ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ．、δ
） ： ２．８３−３．００（２Ｈ． ｂｒ）、 ３．１９−３．３２ （２Ｈ
． ｂｒ）、 ６．５２ （P１。
ｍ）、 ６．６８ （ＩＦＩ， ｂｒ）、 ６．９３−７．０３（３Ｈ． ｍ）
、 ７．２８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５Ｈｚ． ９Ｈｚ）A８．３０ （ＩＮ
。
ｄ． Ｊ４Ｈｚ）、 ８．８０ （ＩＨ． ｍ）実施例２０
４ − ｒ３− （３．４−ジアセトキシフェニル）プロペノイル］ー６ーＣ４
ーフルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１．２，３．４−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，２−ｂＪ ＣＩ，２．４］ ）リアジンから実施例１３と
同様にして４− ［３− （３．４−ジヒドロキシフェニル）プロペノイル３−
ｅ−ｃ４−フルオロフェニル）−７− （ピリジン−４−イル）−１．２．３．
４−テトラヒドロイミダゾ０．２−ｂＪ Ｄ，２．４］ トリアジンを得る。
ｍｌ） ： ＞２５０℃
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ： ３４５０． ３２７０． ３１２０， １６６０．
１６１０． １６００． ＋５３０． １５２０， １２X５ ｃｒｎ
Ｎｌ！Ｒ （ＤＩＩＳＯ−ｄ．、δ） ： ３．３２ （２Ｈ． ｍ）、３．９
０ （２バ， ｍ）、６．５９（Ｉｆｌ， ｔ． Ｊ＝６Ｈ噤j。
６、８０ （ＩＨ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９８ （ＩＨ， ｄ， Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．０７ （ＩＨ． ｓ）、７．１８（２８． ｔC Ｊ＝
９Ｈｚ）、 ７．４１ （２Ｈ． ｄ． Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０−７．６５
（３１（、 ｍ）、 ８．３２ （ＩＨ，ｄ． Ｊ＝１６Ｈ噤j、８．６０
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ）
国際調査報告
Ｆｅｔｍ ＰＣＩ／ＩＳＡ／２′ＩＯｌ−偶一巾ｖ鵡１ 富Ｔｗｍ ｍトＦＳ１
１２１１６６Ｍ国際調査報告
Ｓ＾ ５４８５９
フロントページ、′続き
（８１）指定回 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、 ＥＳ、 Ｆ’Ｒ，ＵＢ、 ＧＲ，ＩＴ、 ＬＵ、 Ｎｉｃ、 ＮＬ、Ｓ
Ｅｊ、ＣＡ、、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳ[Shito and its salts that are acceptable as medicines]
is a disease caused by interleukino-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF).
For example, chronic inflammation (e.g., rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), male
Theoporosis, transplant rejection, asthma, endotoxic shock (sepsis, disseminated vascular
anticoagulation), certain autoimmune diseases (e.g. ankylosing spondylitis, autoimmune keratitis 4 [!
.
(e.g., hemolytic anemia, nonregenerative anemia, pure red cell anemia, idiopathic thrombocytopenia)
), systemic lupus erythematous disease, multiple sclerosis, scleroderma, bacterial granuloma
dermatomyositis, active chronic hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, idiopathic sprue, autologous
Immune-inflammatory field diseases (e.g. ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), endocrine eye disorders
, Grapes disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis, juvenile type
Diabetes (diabetes mellitus type), Reiter syndrome, non-infectious uveitis, autoimmune disease
inflammation (e.g., keratoconjunctivitis sicca, vernal conjunctivitis, etc.), interstitial pulmonary fibrosis, psoriasis-related
arthritis, glomerulonephritis (e.g., nephrotic syndrome (e.g., idiopathic nephrotic syndrome)
for the prevention and treatment of cancer cachexia, AIDS cachexia, etc.
It can be used for treatment.
The novel imidazotriazine derivative (1) of this invention and its pharmaceutically acceptable
In order to demonstrate the usefulness of Tsuru, a typical compound of imidazotriazine derivative (1)
The results of the pharmaceutical tests are shown below.
In the following tests, “Example 3-(1) J,” “Example 3-<4B,” “Example 3
-(5)J indicates the compound obtained in each example.
(a) Activity 1 to suppress the production of interleukin-1 (IL-1), test method
Human peripheral blood monocytes were incubated at 37°C for 2 days in an atmosphere of 5% Co and humidity for 2 days.
ribopolysaccharide (1βg/10”) in the presence or absence of test compound diluted to
cells). Culture supernatant was measured with IL-1 ELISA (ELI SA)
.
The test compound was dissolved in nomethyl sulfoquine at 10 mNj and added to serum.
It was used after diluting with RP~l11640.
The amount of IL-1 was determined using the commercially available Elisa kit (Oya assay,
Japan). The detection sensitivity of IL-1β was 20 pg/ml.
.
The inhibitory concentration that resulted in 50% inhibition (lc50) was determined by the dose-response curve of Saro 2.
．． Test results
(b) Activity to suppress the production of tumor necrosis factor (TNF) Test method
Human peripheral blood monocytes were incubated at 37°C for 2 days in a CO2 atmosphere with 5% humidity.
lipopolysaccharide (1 gg/10") in the presence or absence of test compound diluted to
cells). The culture supernatant was assayed by ELISA for TNF.
The amount of TNF was measured using the commercially available Elisa Kit (Endogen, Inc., App.
(USA). The detection sensitivity of TNF was 12 gg/ml.
The inhibitory concentration that resulted in 50% inhibition (IC50) was calculated from the dose-response curve.
.
2. Test results
For therapeutic administration, the objective compound (1) of this invention and a pharmaceutically acceptable
Its salts may be organic or organic, suitable for oral, parenteral and topical administration.
is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inorganic solid or liquid excipient.
, is used in the form of conventional pharmaceutical preparations containing Fuki compounds as active ingredients.
Pharmaceutical preparations can be in solid form such as tablets, granules, dragees, suppositories, or by injection, inhalation, or infusion.
Liquid forms such as solutions, suspensions, emulsions, etc. for eye medicines, etc.
If necessary, auxiliary agents, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers or solvents may be added to the above formulations.
Commonly used additives may also be included.
The active ingredient is usually administered in a unit dosage of 0. 01mg/kg-500mg/kg, preferably
is 0. 01 to 10 mg/kg, 1 to 4 times per day.
stomach. However, the above dosage may vary depending on the age, weight, condition, and administration method of the patient.
May be reduced.
Preferred embodiments of the target compound (1) are as follows.
R' is hydrogen, lower alkyl, lower or
is higher alkanoyl [more preferably halogen, lower alkoxy and N,
having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of N-di(lower)alkylamino;
lower or higher alkanoyl, most preferably halogen, lower alkanoyl
1 to 1 selected from the group consisting of Koxy and N,N-di(lower)alkylamino
c, Lc, which may have 5 substituents. alkanoyl], suitable substituents l
or carbamoyl which may have two carbamoyls [more preferably mono (or di)]
lower alkylcarbamoyl], lower alkylcarbamoyl which may have 1 to 3 suitable substituents;
rukylsulfonyl [more preferably 1 to 3 halogen-containing]
alkylsulfonyl], aryls optionally having 1 to 3 suitable substituents
sulfonylr, more preferably mono(or di- or tri)halo(lower)alkyl
, most preferably mono(or di- or trihalo(lower) alkyl)
[phenylsulfonyl], which may have 1 to 3 suitable substituents
carbonyl [more preferably than carboxyne and protected carboxy]
aryl carbonyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group
most preferably carboxy or protected carboxy
phenylcarbonyl, chloro(lower)alkylcarbonyl [more preferably cyclo(lower)alkylcarbonyl]
chloro(C5-Ca)alkylcarbonyl], having 1 to 3 suitable substituents
Al (lower) alkanoyl [more preferably lower alkyl, lower alkanoyl]
1 to 3 selected from the group consisting of oxy, hydroxy, and protected hydroxy
Al(lower)alkanoyl optionally having substituents of
group consisting of alkyls, lower alcoquines, hydroxy and protected hydroxy
Phenyl (lower) alkanoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from
(lower)alkanoyl optionally having 1 to 3 suitable substituents [further
preferably one or two selected from the group consisting of lower alkoxy and halogen.
Al(lower)alkanoyl optionally having 4 substituents, most preferably lower
having one or two substituents selected from the group consisting of alkoxy and halogen
phenyl (lower) alkanoyl], or heterocyclic carbonyl [further
is preferably an unsaturated 5- or 6-membered heteromonocyclic carbocarbon containing 1 to 4 window elements.
saturated 5- or 6-membered compound containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
carbonyl or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 2 sulfur atoms
Monocyclic carbonyl, most preferably morpholinylcarbonyl, chenylcarbonyl
, pyridylcarbonyl],
R2 is hydrogen,
Lower or higher alkanoyl, preferably lower alkanoyl, suitable
Carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents [more preferably mono(
or di) lower alkylcarbonylco, or lower alkylsulfonyl, R3 is
, halogen, mono(or di- or trihalo(lower) alkyl, hydroxy,
Protected hydroxy (lower) alkyl group, carboxy, protected carboxyne
and 1 to 3 selected from the group consisting of mono (or di or tri) haloaryl.
Aryl optionally having 3 substituents [more preferably halogen, mono(or
or di or trihalo (lower) alkyl, hydroxy (lower) alkyl group,
Protected hydroxy (lower) alkyl group, carboxy, protected carboxy or
and mono (or di or tri) haloaryl.
Aryl optionally having two substituents, most preferably mono
is tri)halophenyl, mono(or di or tri)halonaphthyl, mono(also
is di- or triphhalo (primary) alkylphenyllkylphenyl, carboxyphene
nil, protected carboxyne phenyl, or mono (or di or tri) halo
biphenylylco, a heterocyclic group optionally having 1 to 3 suitable substituents [further
Preferably one or two selected from the group consisting of lower alkyl and halogen.
Unsaturated 5- or 6-membered hetero compound containing 1 to 2 sulfur atoms that may have substituents
A monocyclic group or a monocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms which may have a lower alkyl group.
even with saturated fused heterocyclic groups, most preferably lower alkyl or halogen
good chenyl, penzochenylco which may have lower alkyl,
R4 is protected carboxyne, carboxy, halogen and lower alkyl
having l or 3 (more preferably I or 2) substituents selected from the group
a heterocyclic group [more preferably an unsaturated 5-carbon group containing 1 to 4 nitrogen atoms]
or a 6-membered heteromonocyclic group or an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms,
Most preferably dihydropyridyl, pyrinol, quinolyl, dihydroquinolyl or
is imidazolylco, lower unsaturated 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms
Alkyl [more preferably pyridyl (lower) alkyl], containing 1 to 4 nitrogen atoms
containing an unsaturated 5- or 6-membered heteromonocyclic thio [more preferably pyridylthio],
or unsaturated 5- or 6-membered heteromonocyclic sulfinyl containing 1 to 4 nitrogen atoms [
More preferably pyridylsulfinyl].
Hereinafter, this invention will be explained in more detail according to examples.
Manufacturing example 1
(1) 3-amino-1. 2. 4-triazine (4. 8g) and 2-bromo-4'-
Fluoroacetophenone (5. 43g) in ethanol (40ml) at 1
Reflux for an hour. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane (
160 ml) and methanol (40 ml). Saturate the solution with carbonated water
Wash with aqueous sodium chloride solution, dry, treat with activated charcoal and concentrate under reduced pressure. Residue
The residue was crystallized from methanol to give 6-(4-)J rheolophenyl)imidazo[1
．． 2-b][1,2. 41) Reazine (1. 55 g). Filter the filtrate under reduced pressure.
Concentrate and chromatograph the residue using silica gel with 1% digichromatography.
eluted with tethanol in lomethane), second yield (0. 64 g) is obtained.
OP: 183-184℃
IR (Nujol): 3130. 1600. 1323. +215. 1
200. 1155. 1145. 840,750cm-’11! lfl? (
CDC1, δ): 7. 18 (2) 1. t, J=9)1z), 8. 0
7 (211, dd, J=5Hz, XHz), 8. 22
(LH,s), 8. 33 (LH, d, J=2Hz), 8. 42 (IH
, d, J=2Hz) The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1 (1).
(2) 6-(benzo[blthiophen-3-yl)imidazo[1,2-bl [
1,2,4]) Reazine
Beating/174-176℃
IR (Nuiol): 1560. 1420. 129 (1,1225,112
41, IO30, 1000, 90 (1,870,760°740 cm-'
Ni1R (CDCI, δ): 7. 37-7. 58 (28, m), 7.
96 (18, d, J=7Hz), 8. 16 (LH.
s), 8. 36 (2H, s), 8. 46 (LHLs), 8. 56 (
LH, d, J = 7Hz) (3) 8-(3-fluorophenyl)imidazo D,
2-bl El, 2. 4]) Reazine mp + 160-161℃
IR (Nujol): 3130. 1595. 1485. 1470. +
320. 1230. 1220. 1140. 1030°960, 875°74
5 am-'
NMR (CDCI, δ) +7. 12 (2H, t, J=9Hz), 7
．． 45 (IH, td, J=8Hz, 5Hz), 7°76-7. 86 (
2H, m), 8. 28 (IH, s), 8. 38 (IH9d, J=2H
z), 8. 46 (IH, d, J=QHz)
(4) 6-(4-ri00phenyl)imidazo E1. 2-bl El, 2. 4]
Triazine mp: 191-192℃
IR (Nujol): 3090. 1220. +155. 1085. 835
．． 775. 750 cm-'NMR (CDCI, δ): 7. 45 (2H
1d, J=8Hz), 8. 01 (2H, d, J=8Hz), 8. 25
(18K
s), 8. 35 (IH, d, J=2Hz), , 8. 45 (IH, d,
J=2Hz) (5) 6-(5-chlorothiophen-2-yl)imidazo[1
, 2-b ε1. 2. 4] Triazine
Beating: 193-194℃
IR (Nujol): 3100. 1140. 1025ctn-'NMR(
CDC1,, δ): 6. 95 (IH, d, J=4)1z), 7. 40
(IH, d, J=4Hz), 8. 10 CIjt.
s), 8. 32 (LH, d, J=2Hz), 8. 42 (IL d,
J=2Hz) (6) 6-(5-methylthiophen-2-yl)imidazo[1,2
-bl O,2,4]triazine
mp: 176-177. 5℃
IR (Nujol) + 1570. 1520. 1360. +230. 121
0. 1145. 1025. 805 cm-'NMR (CDCI, δ): 2
．． 57 (3) 1. s), 6. 79 (I) I, d, J=4)1z),
7. 48 CIH, dA J=
4Hz), 8. 10 (IH, s), 8. 30 (LH9d, J=2Hz
), 8. 38 (IH, d, J = 2Hz) (7) 6- (4'-Fluoro
biphenyl-4-yl)imidazo[1,2-b co0. 2. 4] Triazine
Beating: 258-260℃
! R (Nujol): 1520. 1480. 1320. 1240. 1220
．． 1200. +155. 1030. 830°75 (l cm-'
NMR (CDCI, + CDl0D = 10・[, δ): 7. +5 (
2H, d, J=9Hz), 7. 63 (2H, dd, i=
6Hz, 9Hz), 7. 70 (2H, d, J = 9Hz), 8. 1
1. (2H, d, J = 9Hz), 8. 37 (Ig, s).
8. 42 (IH, d, J=2Hz), 8. 48 (18, d, J=2H
z) (8) 6-(3-trifluoromethylphenyl)imidazo[1,2-bl
0,2. 4 triazines
mp: 171-172. 5℃
IR (Nujol): 3125. 1440. 1340. 1310.
1220. 1160. 1115. +095. 107O crr+
NMR (CDCI, δ) +7. 57-7. 71 (2) 1. m), 8
．． 26 (IH, d, J=8Hz), 8. 31-8. 37 (21H, m),
8. 38 (IH, d, J=2Hz), 8. 48 (IH, d, J=2H
z) (9>6-(4-ethoxycarbonylphenyl)imidazoC1,2bl C
1, 2, 4] Triage/
zp: 193. 5-195℃
IR (Nujol): 1690. 1610. 1485. 1310. 1280
．． 1220. 1160. 1025 cm-'NMR (CDC1i, δ): 1
．． 44 (3H1t, J=7Hz), 4. 42 (2H, q, J near Hz
), 8. 16 (4) P゜
s), 8. 36 (IH, s), 8. 38 (IH, d, J=2Hz),
8. 48 (1) 1. d, J=2Hz) (10) 6-(4-fluoro-
1-naphthyl)imidazo(1,2-bl rl, 2. -D Triazine
mri + 170. 5-172℃
+R (Nujol): 1600. 1520. 1350. +320. 126
0. 1240. 1220. 1090. 1030°830, 760cm-'
NMR (CDCI, δ): 7. 27 (Ill, t, J=9Hz),
7. 56-7. 70 (2H, m), 7. 88 (IMB
dd, J=5Hz, 9Hz), 8. 23 (IH, m), 8. 28 (IH
, s), 8. 42 CIH, d, J: 2Hz), 8. T(1
(IH, d, J=2Hz), 8. 77 (IH, m) (11) 6- (5
-bromothiophen-2-yl)imidazo[1,2-bco[1,2,4cotria
Nnnnn
Cop: 199. 5-200. 5℃
IR (Nujol): 1560. 1520. 1495. 146i5. 136
0. 1280. 1220. 1200. 1145° 1025, 805 cya-
NMR (CDCI, δ): 7. 10 (IH, d, J=5Hz), 7.
38 (LH, d, J: 5Hz), 8. 12(LH,s), 3. 34 (I
H, d, J=2Hz), 8. 45 (1M, d, J=2Hz), 12)
6 (3-methylbenzorb cothiopheno-2-yl)imidazo[1,2-b
ko r1゜2. 4;) Reazine
Rabbit: 252. 5-253. 5℃
IR (Nujol): 1565. 1520. 1305. 1225.
1150. 1140. 1030. 730 cm-'NMR (CDCL:
CD, OD = 8+1. δ): 2. 75 (3H, s), 7. 38
-7. 48 (28, m), 7. 8Q
(111, m), 7. 88 (IH, m), 8. 30 (LH, s), 8
．． 40 (II(,d, J=2)1z), 8. 48 (hH, d, J
=2■Z)
Manufacturing example 2
(1) 6-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-bl C1,2,4]
Anhydrous solution of triazine (2.19g) and sodium borohydride (584mg)
A warm mixture of tanol (25 ml) is refluxed for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was placed in ice water.
Pour into. The solid formed was collected by filtration, washed with water, dried and 6-(4-fluorophore)
phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazole r1. 2-b1 [1, 2,
Four triazines (1,917 g) are obtained.
mp: 213-218℃ (dec,) IR (Nujol): 3250
．． 3,160. 1620. 1495. 1210. 835. 735 cm-'N1
1l? (CD, OD, δ): 3. 2B (2H, t, J=6Hz),
3. 43 (2H, t, J=6Hz), 6. 38 iIH.
s), 7. Hit (2H, t, J=9Hz), 7. 55 (2H,cld,J
=5Hz, 9Hz) The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2 (1).
(2) 6-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1,2,3,4-tetra
Hydroimidazo j1. 2-b] D, 2. 4 pieces triazine mp + 180-
182℃
IR (Nujol): 3250. 3220. 1635. 1420. 1375
．． 1060. 1015. 830. 760. 740\IJR (DMSO-d6. δ
): 3. 12 (2H, br), 3. 27 (2H, br), 6. 28
(IH, t, Lua Hz), 6. 63 (IH, s, br), 7. 15 (
IH,s), 7. 32-7. 47 (2H, m), 7. 67 (1, H, sword
j.
7. 97 (18, d, J: 6Hz), 8. 37 (IH, d, J=6H
z) (3) 6-<3-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydride
Roimidazo “1. 2-bl21. 2. 4: Triazine
mp: 200-201℃
IR (Nujol): 3180. 1620. 1580. 1335.
1305. 1200. IO? 5. 965. 860. 74O
C1ll-'
NMR (CDCI, : CD, OD = 10:1. δ): 3. 29 (
2L t, J=61(z), 3. 45 (2, t, @J=
6) 1z), 6. 88 (IH, s), 6. 83-6. 95 (IL m),
7. 24-7. 41 <3H, In) (4) 6-(4-talolophenyl) ~1.
2. 3. 4-tetrahydroimidazo[1,2-br '1゜2. 4]) Riaji
hmm
Beating: >250℃
IR (Nujol): 3160. +605. 1480. 1082. 842
cm-'NMR (CDCI, : CD, OD = l:1. δ): 3
．． 27 (2H, t, J=6Hz), 3. 43 (2H, t, J■
6Hz), 6. 88 (IH, s), 7. 29 (2) t, d, J=8H
z), 7. 50 (2H, d, J=8Hz) (5) 6-(5-chlorothiof
(en-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-br
[1,2,4:l Triazine J+ + 215-220℃(dec, )IR
(Nujol): 3200. 3+00. +623. 1035. 790c
m-'NIIR(CDC1,: CD, OD = 9:1. δ): 3. 3
0 (2H, t, J=5Hz), 3. 42 (2H, t, J■
5Hz), 6. 71 (II (, s), 6. 80 (l) 1. d, J=4
41z), 6. 90 (21 (, d, J = 4Hz) (6) 6- (5-methy
ruthiophen-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo E1. 2
- b), El, 2. 43 Triazine mp+ 183. 5-185. 5℃
(dec, )IR (Nujol) + 3250. 3200. 3150. 16
30. 1380. 1060. 810. 715 cm-’NMR (CI) CL:
CD, OD = 10 Sat δ): 2. 46 (3H, s), 3. 28 (
2H, t, J=7Hz), 3°43-3. 47 (28, m), 6. 63
(IHld, J=4Hz), 6. 68 (IH, s), 6. 93 (I
H, d, J=SHz)
(7) 6-(4'-fluorobiphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tet
lahydroimidazoc+,2-b]31. 2. -g Trianon Q: 253-
255℃
IR (Nujol): 3200. 1670. 1620. 1510. 14
90. 1335. 1235. 1160. 820 cm-'HWR (CDCL,
; CD, OD = IO: 1. δ): 3. 33 C2H, t, J=5H
z), 3. 46 (2) 1. t, i=
5Hz), 6. 90 (IH, s), 7° + 3 (2H, t, J = 9) 1
z), 7. 50-7. 69 (6H, m) (8) 6- (3-trifluorome
tylphenyl')-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2brr
l, 2. 4] h lyazine ml): 210-211℃
IR (Nujol): 3240. 3200. 3150. +635. 1
455. 1320. +295. 1150. 1110K
1!00c+o-'
NMR (CDC1,: CD10D = 8:1. δ): 3. 31 (2
H, t, J=6Hz), 3. 44 (2B, t, J■
6Hz), 6. 94 (IH, s), 7. 39-7. 52 (2H, m),
7. 76 (IH, m), 7. 83 (IH, 5) (9) 6- (4-eth
-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,
2-bl 0,2. 4]) Reazine beating: 283-286℃
IR (Nujol) +3610. 3220. 1690. 1620. 1
610. 131C1, 1270, 1175, 1115Cm-'
NMI? (DMSO-c16. δ): 1. 33 (3H, t, J=7
)1z), 3. 03-3. 17 (211, m), 3. P8-3. 30
(2H, m), 4. 29 (2J(,q, J=7)1z), 6. 33 (I
H, t, J=7Hz), 6. 69 (lt[, br sj, 7゜
30 (IH, s), 7. 74 (2F1. d, J=9)tz), 7,
85 (2H, d, J = 9Hz) (10) 6- (4-fluoro-1-naph
chill) -1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1゜2-bl [1,2,
4] Triazine Qlp: 195-196. 5℃
IR (Nujol): 3250. 3180. 1615. 1590. 1
335. 1260. 1230. 1145. 830°760, 660
c co J
NMR (CIISI, : CD, OD = IO:1. δ): 3. 35-
3. 45 (2H, m), 3. 45-3. 55 (2H, zj.
6. 78 (II, s), 7. 15 (18, dd, J=9Hz, 1O
Hz), 7. 48-7. 62 (3H, m), 8. 14@(I)I.
m), 8. 43 (IH, z)
(ll) 6-(5-promothiophnino-2-yl)-1,2,3,4-tet
Lahydroimidazo[1,,2-b]: 1. 2. 43 Triazine IDp:)3
60℃
IR (Nujol): 3200. 3090. 1620. 1355. 1025
．． 960. 790 cm-'NMR (CDCI, CD, OD = 8:1.
δ): 3. 29 (2H, t, J4Hz), 3. 45-3. 57 (2H
.
Ko).
6. 72 (IH, s), 6. 88 (Il, d, J=5Hz), 6. 9
4 (IH, d, J'5Hz) (12') 6- (3-methylbenzoco b]
Thiophene-2-inoley 1. 2, 3. 4-Tetrahydroimidazo11. 2-b
5 r, 1. 2. 42 Triazine hitting: 215. 5-217. (1℃
+R (Nujol): 32511. 162c1. 1360. +280
．． 920. 750 am-'''4MR (CDCI, : CD, OD = IO
+1. δ): 2. 46 (3H, s), 3. 31-3. 50 (4H,z
), 6D72
(l)1. s), 7. 25-7. 40 (2H, Ko), 7. 68 (IH, d
, J4Hz), 7. 80 (IH, d, J=8Hz’) Manufacturing method 3
(i) 6-(4-fluorophenyl
:]24: Triano>! '436mg>, triethylamine>to. 9ml
) and acetic anhydride (0.
The mixture in 5rr+D of 12-nochloroethane tloml'l is refluxed for 3 hours.
After cooling, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in dichloromethane. solution
Wash with saturated sodium bicarbonate, dry and condense under reduced pressure. Remove the residue
Crystallize with 1. 4-noacetyl-6-4-fluorophenylate
)-1. 2. 3. 4-Te lahydroimidazoni 1. 2-b: :1. 2. 4
Kotri-7non (562 mg) is obtained.
Engineering 1): 145-147℃
IR(Nu)ol)・3100. 1700. 1675. +325. 1230. 3
40c one NMR (CDC1+. δ): 2. 25 (3H. s),
2. 2111 (3H. S), 3. 90-4. 05 (4H. +j, 7.
08
(2H. t. J=9Hz), 7. 23 (II, s), 7. 72 (2
H. dd. J=5Hz. 9Hz) The following compound was prepared in the same manner as in Production Example 3 (1).
get.
(2) To 6-t>zonib-nithiofnin-3-yl)-1. 4-acetyl-1.
2. 3. 4-tetrahydride imidazoni 1. 2-b2:1. 2, J) Torian/
zp: 120-126℃
IR (Nujol): 1670. 1550. 1420. 1330.
+300. 1230. +(110. 830. 76O can-'
\VR (CDCI, 6): 2. 29 <3H. s), 2. 81 (3
H, s), 3. 92-4. 12 (4H. m), 7. R3-
7, 51 (3H. m>, 7. 77 (1) 1. s), 7. 92 (II
(, d, J=7Hz), 8. 25 (IH. d, J≠VHz)
(3) 1. 4-Diacetyl-6-(3-fluorophenyl)-1. 2. 3.
4-Tetrahydroimidazoni1. 2-b3-x. 2. 4] Triazine zp:
169. 5-171℃
IR (Nujol): 3100. 1705. 1675. 1610. 1585. 1
560. 1540. 1480. 1330.
+235. 1215. 855 c Ku 1N
(IH. dτ, J=2Hz. 9Hz), 7. 38-7. 55 (4H. i
+);4)6-+4-chlorophenyl)-1. 4-Diacetyl-1, 2. 3.
4-Tetrahytroit? (Nujol): 169 (1. 164 (1.
1535. +35 (1. i3. 35. 130 (1. 1205. 115
O. ]010.
840, 740 cm-
NMR (CDC), δ): 2. 25 L3H. S), 2. -, S
(3H. s), 3. 80-4. 08 (4H. m), @7. 28
,,iH. s(, 7. 37 (2) 1. d. J’8Hz), 7. 59
j2L d. J=8Hz)+5)6-+5-chlorothiophene-2-7・
)-14-diacetyl-1, 2. 3. 4-tetrahydroimidazoni x, 2
- b Koni 1. :, -B Trianone mp: 153-154℃
IR (Nujol): 3130. 1703. 1675. 1550.
1320. 1290. 1230 cv-'yiMR (CDC1,, δ):
2. 24 (38, sl 2. 72 (3H, s), 3. 85-4. 05 (
4H, m), 6. 84 (1M, d, J=4Hz), 7. 02 (l) 1.
d, J=4Hz), 7. 13 (IH, 5) (6) 1. 4-Noacetyl
-6-15-methylthiophene-2-inoley 1,2. 3. 4-tetrahydroy
Midazoko 1. 2-b; 11. 2. 4'J Trianon mp: 153-154
．． 5℃
IR (Nujol): 3]05. 1700. 1680. 1550.
1470. +330. 1300. 1260. 124O゜
1220, 1080. 810 cm-'NMR (CDCI, δ): 2. 2
4 (3H, s), 2. 50 (3H, s), 2. 73 (31,s),
3. 87-4. 03 (4H, a+), 6. 69 (+1?, d, J=4)
Iz), 7. 07 (IH, d, J=4Hz), 7. 09 (LH, 5)
(7) 1. 4-Diacetyl-6-(4°-fluorobiphenyl-4-yl')
-1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-bl [1,2,4]
) Reazine mp: 177-178℃
IR(Nujol)+1710. 1670. 1560, 1545. 1490. +
335. 1220,825cm-'N11ll? (CDCI, δ): 2
．． 23 (3H, s), 2. 80 (3H, s), 3. 90-4. 08 (
4H, m), V. 14
(2H, t, J=9Hz), 7. 34 (IH, s), 7. 57 (2)
1. d, J:911z), 7. 59 C2H, dd, @J=511z.
9Hz), 7. 82 (2H, d, J=9)1z) (8) 1. 4-Diacetate
Chyl-6-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydryl
Droimidazo 0. 2-bl0. 2. 4F Triazine mp + 115-12
1°C (amorphous powder) IR (Nujol): 1680. 1570. 155
0. 1330. 1300. 1260. 1160. 1120. 800. 700(
IH, s), 7, :) 1-7. 58 (2H, m), 7. 94 (IH, m
), 7. 99 (IH, 5) (9) 14-diacetyl-6-(4-ethquin
Carbonylphenyltetrahydroimidazoj12-b [1. 2. 4F
Lianno Rabbit: 159-161'C
IR (Nujol) + 1705. 1680. 1610. 1570.
1550. 1335. ! 280. 1260. 11Q0.
1100, 1015 cm-'
NMR (CDC1. , δ): 1. 40 (3H. t. J=7Hz),
2. 27 (3H. s), 2. 80 (3H, s), @3.
92-4. 08 (4H. m), 4. 39 (2H. q, J=7Hz)
, 7. 40 (Il. s), 7. 81 (2H. dC J = 9Hz).
8, 07 (2) 1. d, J=9)1z)(10)1. 4-Diacetyl-
6-(4-fluoro-1-naphthyl)-1. 2, 3. 4-tetrahydroimida
Zo1. , 2-bl [1, 2. 4]) Riazine mp: 133-135℃
IR (Nujol): 1690. +670. 1555. +540.
1350. 1335, +220. 1210. 11S0.
770cm-'
NMR (CIX: 1, δ) + 2. 30 (3H. s), 2. 79
(3H. s), 3. 96-4. 14 (4H. m), @7. 19
(IL dd. J=91 (z. IOHz), 7. 28 (IR. s),
7. 56-7, 82 (21f, m), 7. 67 ChH. dd, J
=5Hz. 9Hz), 8. 17 (11. m), 8. 55 (IH,
m) (11) 1. 4-Diacetyl-6-(5-bromothiophen-2-yl)
-1. 2, 3. 4-tetrahydroimidazo [1. 2-bl [1. 2. 4 pieces
Triazine mp + 154-155. 5℃
+R (Nujol): 3120, 17 (15, 1675, 1550, 1320.
1295, summer 230. 1000,805. 745cm-'
NMR (CDC1. , δ), 2, 25 (3[1, s), 2. 73 (3
H, s), 3. 88-4. 07 (41 (, m), U. 98
(IH, d. J=3Hz), 7. 02 (Il. d, J=3Hz),
7. 15 (IH. S) (12) 1. 4-Diacetyl-6-(3-methyl
benzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,3. 4-tetrahydroimidazo
[1. 2-bl [1. 2,4] Triazino mp + 171. 5-173℃
IR (Nujol) + 1690. 1680. 1540. 1360.
1340. 1300. 1210. 755 cm-'MR (CDCI+
．． δ) + 2. 30 (3B. s), 2. 60 (38. s), 2
．． 80 (31 (, s), 3. 90|4. 10
(4L!n), 7. 21-7. J4 (3H. a+), 7. 72 (I
H. d. J4Hz), 782 (IH, d. J=Whz)
Production example 4
2-Pyridinecarbaldehyde (10g) in methanol (10ml) and 10%
Add 4'-fluoroacetophni to a mixed solution of sodium hydroxide aqueous solution (20 ml).
Non (8.
288g) was added dropwise at 0-10°C over 1 hour. Mixture at 0-10℃
After stirring for an hour, the solid formed is filtered off, washed with water and dried. ethano solid
(Z)-1-(4-fluorophenyl)-3-(pyridine)
(2-yl) to 2-propene-1-one (9. 21 g) is obtained.
mp: 207. 5-209. 5℃
IR (Nujol): 1665. 1615. 1600. 15g5.
1510. +435. 1325. 12+5. 11U0.
1020, 975. 865. 780 cm-’Nllll? (CI)C
I,, δ): 7. 18 (21 (, t, J=9Hz), 7. 33 (
IH. ddd, J=7Hz, @5Hz.
2Hz), 7. 49 (II d. J=7Hz1 7. 76 (IL td
．． J=7)1z. 2) 1z), 7. 78 (1) 1. @d. J=
15Hz), 8. 12 (IH. d. J-15Hz), 8. 15 (2H
．． dd. J=5)1z. 9Hz), 8. 71 (lj1. d. J=
5Hz)
Manufacturing example 5
(Z)-1-(4-fluorophenyl)-3-(pyridin-2-yl)-2
-propene-1-ino (6. A solution of 512 g) in ethanol (86 ml) was added to a 5%
Hydrogenation over radium-carbon catalyst (580 mg) at 4 atmospheres of hydrogen for 5 hours at room temperature.
do. The solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol (28 ml).
dissolve. 3. into the solution. 2N ethanolic hydrogen chloride (14. 3ml) dropwise at room temperature.
do. The mixture is stirred for 20 minutes and the solvent is removed under reduced pressure. Dilute the residue with ethanol.
Crystallized from a mixture of ethyl ether, 1-(4-fluorophenyl)-3-
(Pyridine-2-ino-2-propan-1-one hydrochloride (4. 5422g)
get.
mp: 166-168℃
IR (Nujol): 2350, 2060. 1685. 1600,
1505. 1230. 121 (1. 1155. 9W0.
845, 780 am-'
NMR (DMSO-d6. δ): 3. 40 (2H, t, J=7H
z), 3. 77 (2H, t, J=7Hz), 7. R9
(2H, t, J=9Hz), 7. 89 (IH, t, J=8Hz),
8. 02-8. 15 (3H, m), 8. 50 (Ig, td. J=
8Hz. 2) 1z), 8. 80 (I) I, d, J = 6Hz) Production example 6
1-(4-fluorophenyl)-3-(pyridin-2-yl)-propane-1
-one hydrochloride (2. 657 g) of hydrobromic acid (47% in water, 26. 5ml) solution
Add bromine (0. 526 ml) was added dropwise at 50°C over 20 minutes. mixture
Stir at 50° C. for 100 minutes and cool. Mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate solution
and adjust the pH to 8 at 0°C. The aqueous solution is extracted twice with ethyl acetate. organic layer
Combine and wash sequentially with sodium bicarbonate solution and saline solution, and add anhydrous sodium sulfate.
Dry with. Concentrate the solution to 30 ml and add ethanol (100 ml) to the solution.
I can do it. After distilling off the solvent until the solution becomes 20 ml, add 3-amino-1,2 to the solution.
, 4-triazine (1. 922g) little by little. Extract twice with mixed chloromethane.
Combine the organic layer and wash sequentially with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and brine.
Ru. The solution is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. Remove residue
Chromatography using Kagel and dichloromethane and methanol
Elute with a mixed solution (100.1-100:2) to obtain 6-(4-fluorophenyl-7).
-(2-pyridylmethyl)imidazo0. 2-bl0. 2,4]) Reazine (3
5.
3 mg), NMR (CDCLδ): 4. 87 (2H, s),
7. 10-7. 25 (3H, m).
7, 30 (IH. t, J = 8Hz), 7. 70 (IH. td.
J = 8Hz, 2Hz), 8. 05 (2H, ddD J = 5Hz
.
9Hz), 8. 37 (LH. d. J = 2Hz), 8. 47 (I
H. d, J = 2Hz), 8. 80 (IH, d. @J = 5Hz)
Manufacturing example 7
Sodium borohydride (2.0 g) in anhydrous N,N-dimethylformamide (1
0 ml) of 4-mercaptopyridine (5.55 g) in anhydrous N,N-di
A solution of methylformamide (30 ml) is added dropwise at 4° C. under nitrogen atmosphere. reaction mixture
Stir for 15 minutes at room temperature and cool again. Add 2-chloro-4'-fluoro to the mixture.
Roacetophenone (8.63g) in N,N-dimethylformamide (15ml)
Drop the solution. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and poured into ice water. solid produced
was collected by filtration, washed with water, and dried to give 1-(4-fluorophenyl)-2-(4-
Obtained pyridylthio)ethane-1-one (5.7 g) ffl+): 103-10
4℃
IR (Nujol): 1675. 1590. 151110. 1+95 cr
n-'NMR (CDCL, δ): 4. 39 (2H, s), 7. 10-7
．． 25 (4H, m), 8. 02 (2L dd, J=5Hz, 9Hz),
8. 41 (2H, d, J=5Hz).
Production example 8
2-dimethylimidazole (1,92g) and triethylamine (2,02g)
) in dichloromethane (20 ml) was added 4-fluorobenzoyl chloride (2
37 ml) was added dropwise at 4°C. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and poured into water. Yes
The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of hydrogen carbonate (IJ) and salt, dried, and reduced.
Concentrate under pressure. The residue was subjected to chromatography using 7-silica gel, and ■-
(4-fluorophenyl)-2-(1-methylimidazol-2-yl)ethane
-1-one (1,7 g) is obtained.
NMR (CDCI, δ): 3. 64 (3H, s), 6. 89 <117
．． s), 7. 00 (In, s), 7. 15 (2H, t, J=9Hz)
, 8. 16 (2H, dd, J=5Hz, 91(z) Production Example 9
(1) 1-(4-fluorophenyl)-2-(4-pyridylthio)ethane-1-
A solution of bromine (2,97 g) in anhydrous ethanol (0,62 ml) was added under nitrogen atmosphere.
Drop in air at 4°C. The mixture was stirred at room temperature for 1 h and the 3-amino-1,2,
4-) Add riazine (2.3 g). The mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, mix
Concentrate the mixture under reduced pressure, and add a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate to the residue. Generate
The resulting oil was extracted with dichloromethane, the extract was washed with brine, dried, and reduced.
Concentrate under pressure. The residue was subjected to chromatography using silica gel to obtain
The resulting oil was crystallized from ethanol to give 6-(4-fluorophenyl)-7-
(4-pyridylthio)-imidazo[1,2-bF [1,2,4] triazine
(820 mg) is obtained.
mp: 189-190℃
IR (Nujol): 1600. 1590. 1565. +540.
1520. +400. 1300. 1215. 116T゜
1150, 1020. &40 am-’Ni [R (CDC, l, δ):
6. 91 (2H, d, J=5Hz), 7. 18 (2H, t, J=9Hz
), 8J2(2)1. dd, l:5H1z, 9)1z), 8. 39 (2
H, m), 8. 47 (IH, d, J=3Hz), 8. 61 (1me Ad.
The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 9-(1).
(2) 6-(4-fluorophenyl)-7-(1-methylimidazole-2-
yl)-imidazo rl, 2-b] [l, 2,43 1-riazine knockdown: 232-
233℃
IR (Nujol): 3140. 3100. +605. 1540. 152
0 cm-'NMR (CDCI, δ): 3. 49 (3H, s), 7. 0
9 (to 2, t, J=9Flz), 7. 20 (IH, s).
7. 44 (IH, s), 7. 78 (2) r, dd, J=5Hz, 9
Hz), 8. 42 (Il, d, J=2Hz), 8. 5T
(It(, cl, le 2Hz)
Production example 10
6-(4-fluorophenyl)-7-(4-pyridylthio)-imidazo[1,2
-bF[1,2,4]triazine (323 mg) in a solution of 3-
Add chloroperbenzoic acid (80%, 238 mg) at 4°C. Reaction mixture at room temperature
Stir for 3 hours. The solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried, and vacuum
Concentrate below. The residue was chromatographed on silica gel to produce
The oil was crystallized from ethanol to give 6-(4-fluorophenyl)-7-(
4-pyridylsulfinyl)imidazo[1,2-bF[1,2,l triazid
/C18C13O is obtained.
1lllp: 244-245℃
IR (Nujol) +3100. 3060. 1595. 1570. +5
30. 1240. 1230. 1220. 1175°1020, 840c
m-’
NMR (CDCI, : CD, OD = IO:1. δ), 6. 96 (2H
, d, J=7Hz), 7. 20 (21(,t, J=9)1z), 8. 05
(2L d, J=7Hz), 8. 31 (2L dd, J=5Hz,
9) 1z), 8. 49 (I) 1. пA J＝
2Hz), 8. 63 (18, d, J=2Hz) Production example 11
4'-Fluoroacetophenone (585 g) in dichloromethane (2,931)
A solution of bromine (189.5ml) in dichloromethane (70ml) was added to the solution for over 2 hours.
Pour over top and drip. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and water (1,41) is added. Yes
The organic layer was separated and mixed with water (1,41) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution C1,41).
Wash with saline solution. The solution is dried and concentrated under reduced pressure. n-hexane to the residue
(500 ml) is added and the solution is concentrated under reduced pressure.
The resulting oil was crystallized from n-hexane (50 ml) and diluted with n-hexane (6
50 mi) to give 2-bromo-4°-fluoroacetophenone (499
g) is obtained.
Example 1
<1) 1. 4-Diacetyl-6-(4-fluorophenyl)-1,2,3,
4-tetrahydroimidazo: 1. 2-bF C1,2,4] triazine (54
4 mg) in pyridine (1,5 ml) and dichloromethane (1,0 ml).
Tylchloroformate C0.9ml) was added dropwise at 15°C. Stir at room temperature for 3 hours
After that, pyridine (1.5ml) was added little by little to the mixture, and ethyl chloroformer was added.
C0.9ml) was added dropwise at 15°C. Pyridine (1,5ml) and ethylchloro
Repeat the addition of formato (0.9 ml) three times. The mixture was stirred at room temperature overnight.
, and aqueous saturated sodium bicarbonate solution is added to the residue. The generated solid
The body was filtered, washed with water, dried, and 1. 4-Diacetyl-7-(1,4-';
1-nito,carbonylpyridin-4-yl)-6-(4-fluorophe
Nil 1-1. 2,3°4-trahydroimidazo=1. 2-bj11. 2. 4 pieces
Obtain 730 mgl of triazinot.
Beating 127-130℃
+1? (Nujol): 1705. 1670. 1550. 1335
．． 965. 840 cm-' The following compound was obtained in the same manner as in Example 1-(1).
Ru.
(2) 6-(henzo;b]thiophen-3-yl)-1,4-diacetyl-7-
(1,4-dihydro-1-ethoxycarbonylpyridin-4-yl)-1,2
,3,4-tetrahydroimi! f so: 1. 2 b, 1 [1, 2, Ct’) 7;
MP: 167-170℃
IR (Nujol): 1720. +690. 1665. +550.
14101335. 1300. 1205. 1130°980, 760c
rn-'
(3) 1. 4-Diacetyl-7-(1,4-dihydro-1-ethquinecarbonyl)
lupyridin-4-yl)-6-(3-fluorophenyl)-1,2,3,4-
Tetrahydroimidazo IR (Nujol): 17+0. 1670. 15
50. 1410. 1330. 1310. 1200. 112 (1,975cm
etquincarbonylpyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimi
Dazo [1°IR (Nujol): 1715. 1685. +665. 15
50. 1410. 1330. +305. 1200. 1115K
835cm-'
(5) 6-C5-chlorothiophen-2-yl)-1,4-diacetyl-7
-(1,4-dihydro-1-ethquinecarbonylbilidinol-4-yl) -1,
2,3,4-tetrahydride 835, 795 am-'
(6) 7-(3-chloro-1,4-dihydro-1-ethoxycarbonylpyridi
-4-yl-1,4-diacetyl-6-(4-fluorophenyl)-1,2
,3,4-tetrahydroimidazoH1,2-bConi2,4])Ryazine1Ilp
: 179-181℃
IR (Nujol) +1720. 1685. 1660. 1555. 15
00. 1340. 1300. 1210. 1120°1000, 850c
m-’
(7) 1. 4-Diacetyl-7-<1. 4-dihydro-1-ethoquinocarbony
luquinolin-4-yl)-6-(4-fluorophenyl)-1. 2. 3. 4-Te
Trahydroimidazo El.
2-br El, 2. 4 pieces triazine mp: 131-134℃ (broa
d) IR (Nujol): 1705. 168 (1. 1550, 15
00, 1490. +310. 1300. 1285 12Q5.
1040ctn-'
(8) 1. 4-Diacetyl-7-(1. 4-dihydro-1-ethoxycarboni
lupyridin-4-yl)-6-(5-methylthiophen-2-yl)-1. 2.
3. 4-tetrahydroimidazo0. 2-b] D, 2. 41 Triazine IIl
p: 185-185. 5℃
+R (Nujol): +720. 1695. 1670. 1560.
141 (1. 1340. +310. 1210. 1P20cm
(9) 1. 4-Diacetyl-7- (1. 4-dihydro-1-ethoxycarbo
Nylpyridin-4-yl)-6-(4'-fluorobiphenyl-4-yl)-1
．． 2. 3. 4-tetrahydroimidazo c1. 2 bl [1. 2. 4]) Rear
Jin mp: 180-182℃
IR (Nujol): 1710. +860. 1560. 1410.
1335. 1305. 820 cm-' (10'l 1. 4-Diacetyl
-7 - (1. 4-dihydro a-1-ethquine carbonylpyridin-4-yl)
-6-C3-trifluoromethylphenyl)-1. 2, 3. 4-tetrahydroy
Midazo C1. 2-bl [1, 2. 41 Triazine p: 203-204
℃
IR (Nujol): 1710. +680. 1555. 1415.
1340. 1320. 116T), 1120. 9V0 crn
(11) 1. 4-Diacetyl-7- <1. 4-dihydro-]-ethoxylic
Bonylpyridin-4-yl)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1.
2. 3. 4-tetrahydroimidazoct2-b]ci:2,4]) riazincop
+147-150℃
IR (NuJol): +710. 169 (1. 1675, 161 (
1, 155 (1. 1335. 4290. 1275 P115 cm-'
(12) 1. 4-Diacetyl-7-(1. 4-dihydro-1-ethquincarbo
Nylpyridin-4-yl)-6-(4-fluoro-1-naphthyl)-1. 2. 3
．． 4-tetrahydroimidazo [1. 2-bl [1. 2. 41 Triazine mp
: 156-159℃ (broad) JR (Nujol): 17] 0,
1675. 1540. 1335. 1310, 1200, 980,
760 am-1(13) 6-(5-bromothiophen-2-yl)-1.
4-Diacetyl-7-(1. 4-dihydro-1-ethquincarbonylpyridine-
4-il) - 1. 2, 3. 4-tetrahydroimidazo [1. 2-bl D;
2,4]) p of riazine: 182-183. 5℃
IR (Nujol): 1700. 1675. 1560. +410.
1330, 1310. 1200. 1125, 98O 950.
795cm-'
(14) 1. 4-Diacetyl-7-(1. 4-dihydro-1-ethoxycarbo
Nylpyridin-4-yl)-6-(3-methylbenzo[bjthiophene-2-yl
)-1. 2. 3. 4-tetrahydroimidazo [1. 2-bl D,2. 41
Triazine mp: 145-153℃ (amorphous powder) IR (Nujol)
: 1720. +690. 1560. 1415. 1335. 1310
．． 1205. 1120. 98Ocs
(15) 1. 4-Diacetyl-7-(1. 4-dihydro-1-ethquincarbo
Nyl-toquinecarbonylpyridin-4-yl)-6-(4-fluorophenyl)
-1. 2. 3.
4-tetrahydroimidazo [1. 2-bl Cl, 2. (Triazine mp:
178-179. 5℃'
IR (Nujol) + 1725. 1710. 1660, 1650.
15 (10. 1350. 1230, 1080. 10P5.
840cm-'
Example 2
(1) 1. 4-Diacetyl-7- (1. 4-dihydro-l-ethoxycarbo
Nylpyridin-4-yl)-6-(4-fluorophenyl)-1. 2. 3.
4-tetrahydroimidazo fl,2-bF 21. 2. 4E) Reazin (69
Add sulfur (64 mg) to a suspension of decalin (0 mg) and decalin (5 ml) at 80°C.
. Raise the temperature to 170"C and stir for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into a silica gel.
Chromatography using 2% methanol dichloromethane
and the resulting oil was crystallized from methanol.1. 4-Diacetyl-6-
(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1. 2. 3.
4-Tetrahydroimidazo C1. 2-br(1,2. 4 triazines (5
00 mg).
ip: 212-214℃
IR (Nujol): 170g. 1673. 1560. 1335,
+280. 1230. 1160. 845 cm-'■R (CDCL.
6’): 1. 83 (3H. s), 2. 78 (3)! ．． s), 3
．． 42 (IH. s), 3. 89 (3H. m), 4. 07 (11. m)
, 4. 90 (IH. m), 7. 01 (21(, t. J=9Hz)
,7. 30 (Q) 1. d.
J=5Hz), 7. 48(2)1. dd. J=6Hz. 9Hz), 8. 6
7 (2H. d. J=5)1z) The following compound was prepared in the same manner as in Example 2-(1).
get.
(2) 6-(benzo[b]thiophe>-3-yl')-1. 4-Diacetyl-7
-(pyridin-4-yl)-1. 2. 3. 4-Tetrahydroimidazo11. 2
-bko E1. 2. 4th triage: 262-263. 5℃
IR (Nuiol): 1690, 1680. 1600. 1550.
1335, 1300. 1275 835, 760. @71O
N! ilR (CDCL. δ): 1. 93 (3H. br), 2. 61
(38. s), 3. 56 (IH. br)J. 90 (IH. br),
4. 13 (LH. br), 4. 93 (IH, br), 7. 33 (2
L d, J = 6Hz), 7. 32|7. 46
(3H. m), 7. 85-7. 94 (2H. m), 8. 54 (2H,
d, J=6Hz) (3) 1. 4-Diacetyl-6-(3-fluorophenyl
)-7-(pyridin-4-yl)-1. 2. 3. 4-tetrahydroimidazo
C1. 2-b E1. 2. 4 pieces triazine mp + 190-191. 5
℃
IR (Nsol): 1690, +675. 1595. 1560.
1335. 1295. 1190, 1010, 880B
870, 830 cm-'
(4) 6-(4-chlorophenyl)-1. 4-Diacetyl-7-(pyridine-4
-il)-1. 2. 3. 4-Te) Rahit o4 E Daso (1. 2-bl [1. 2
．． 4])’J7 Shinmp: 200-202℃
IR (Nujol) + 1702. 1680. 1600. +550.
1325. 1280. 1245 cm-'(5)6-(5-chlorothio
phen-2-yl)-1. 4-Diacetyl-7-(pyridin-4-yl)-1.
2. 3. 4-tetrahydroimidazo:tz-br[1. 2. 4] Triazine m
p: 206-207℃
IR(,”Jujol)+1700. 166515551330. 995,80
0. 715 cm-'(6)7-(3-chloropyridin-4-yl)-1. 4-
Diacetyl-6-(4-fluorophenyl)-1. 2. 3. 4-tetrahydroy
Midazoku 1. 2-bE El, 2. 4’l Triazine +): 209-2
10℃
IR (Nujol): 1695. 1670, 1553, 1335.
1300. 1220. 845 cm-' (7) 1. 4-Diacetyl-6
-(4-fluorophenyl)-7-(4-quinolyl)-1,2,3,4-tetra
Hydroimidazo[1,2-bF [1,2,4] triazine mp: 148-
151'C (broad) IR (Nujol): 1700. 1670. 1
550. 1315. 1220. 1150. 830 am-' (8) 1. 4-
Diacetyl-6-(5-methylthiophen-2-yl)-7-(pyridine-4-
yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo0. 2-br[1,2,4]
) riazine ml): 198-199℃
IR (Nujol): 1710. 16g0. +600. 1560. 132
0. +290. 800 crn-' (9) 1. 4-Diacetyl-6-(4'
-fluorobiphenyl-4-yl)-7-(pyridin-4-yl')-1,2,
3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bF rl, 2. 4] 1-Riazine
mp: 186-188℃
IR (Nujol): 1690. 1675. 1600. 1550. 1340
．． 1300. 830 crt+-' (10) 1. 4-Diacetyl-7-(pyri
Zin-4-yl)-6-(3-)lifluoromethylphenyl)-1,2,3,4
-tetrahydroimidazo0. 2-br[1,2,4]) Rear azi mr3:
211-2] 2℃
IR (Nujol): 1690. 1680. 1600. 1560. 133
5. 1290. 1280. +165. 1115゜700 ctn-'
(11) 1. 4-Diacetyl-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7
-(Pyridin-4-yl)-1,2゜3. 4-tetrahydroimidazo[1,2-
bF 0. 2. 4] Triazine
ml): 169-172℃
IR (Nujol): 17] 0. +680. 1605. 1565. 155
5. 1275. 1250. 1190. 1105 cm (12) 1. 4-Diacetate
Thyl-6-(4-fluoro-1-naphthyl)-7-(pyridin-4-yl)-
1,2,3,4-tetrahydroimidazo0. 2-bl [1, 2, 4]) rear
Jin mp: 168-170℃
IR (Nujol): 1690. 16g0. 1600. 1550. 1465
．． 1375. 1340. 1300. 760 cm (13) 6- (5-bromo
Thiophen-2-yl)-1,4-diacetyl-7-(pyridin-4-yl)-
1,2,3,4-tetrahydroimidazo D, 2-b] [1,2,4] Tria
gin
mp: 192-193. 5℃
TR (Nujol): 1700. 1670. 1550. 1350. 133
0. 1200. 990. 965. 940. 710cm-'
(14) 1. 4-Diacetyl-6-(3-methylbenzo[b]thiophene-2
-yl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimida
zoD, 2-b][1,2,4]triazine
mp: 170-173℃
IR (Nujol): 1690. 1600. 1555. 1525. 1285
．． 1245. 1190 cm-' (15) 1. 4-Diacetyl-6-(4-ph)
fluorophenyl)-7-(3-methoxycarbonylpyridin-4-yl)-1,
2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bF[1,2,4]triazine
mp: 178-179. 5℃
TR (Nujol): 1720. 1705. 1690. 1555. +33
0. 1300. 1120. 835 on-’Example 3
(1) 1. 4-Diacetyl-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridine
-4-yl) -1,2,3,4-tetra-1 doloimidazo D, 2-bl [1,
2,4] Triazine (379 mg) and 4% methanolic sodium hydroxide (5
ml). After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture is poured into ice water. Filter the solid,
Wash with water and dry. The solid was recrystallized from ethanol and 6-(4-fluoro
phenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimi
Dazo[1,2-bF 0. 2. 41 triazine (237 mg) is obtained.
mp: 214-216℃
IR (Nujol): 3300-2600 (br), 1625. 159
51330. 1242. 1215. 10890°980,835. 815
．． 730. 695 cm-'NMR (DMSO-d,, δ): 3. 04 (
2H, br), 3. 29 (2H, br), 6. 31 (IH, t, J=6Hz
).
6. 99 (Il, br), 7. 10 (2H, t, J=9Hz), 7. 3
0 (21, d, J=6Hz), 7. 40 (2H, ddA J
=5Hz, 9)1z), 8. 46 (2H, d, J=6Hz).
The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3-(1).
(2) i(benzo!Lb]thiophen-3-yl)-7-(pyridino-4-ino
Lee 1. 2. 3. 4-tetrahydroimidazoo,2-b][1,2,4])
Azin mp: 2] 1-213℃
IR (Nujol): 3620. 3180. 3070. 1620. 15
90. 1245. 1000. 990. 820°760, 740cm-'
NMR (CDCIS, δ): 3. 20-3. 40 (4H,ri), 4. 57
(IH, t, J=7Hz), 7. 26 (2H.
dd, J=lHz, 6Hz), 7. 26-7. 43 (4H, m), 7
．． 78 (l) l, d, J=7Hz), 7. 87 (hH, d, J=
7) 1z), 8. 37 (2H, dd, J=IFIz, 6Hz) (3)
6-t,3-fluorophenyl)-7tbiritun-4-yl)-1,2,3
, 4-tetrahydroimidazo[1,2-bcorr1. 2. 4] Triazine flu)
: 222-223℃
IR (Nujol): 3240. 3150. 3070. 1630. 15
90. 1420. +330. 1270. 1200°+160. 950.
870. 790 cs-NMR (DMSO-d,, δ) + 3. 00-3. 1
2 (2H, m), 324-3. 35 (2) 1. i), 6. 32, I
H.
t, J=7Hz), 6. 94-7. 06 (2H, m), 7. 12-7. 3
0 (3H, :), 7. 32 (21, d, J=6Hzj.
8. 50 (2H, d, J = 6Hz) (4) 6- (4-chlorophenyl)-
7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazoC1,
2-bl rl,2,4] Riazine mp : 214-215℃(dec,
) IR (Nujol): 3220. 3’170. 3130. +620.
1595. 1325. 1240. 975. 830 cm-'NMR (CDCL)
: CD, OD = l:1. 6): 3. 23 (2) 1. t, J=5H
z), 3. 49 (2H, t, J=5Hz), 7. 20-7. 45 (6
F1. z), 8. 40 (2H, d, J=6Hz) (5) 6- (5-k
lorothiophen-2-yl)-7-(pyridin-4-yl)-1゜2. 3. 4-
Tetrahydroimidazo0. 2-bcoD, 2. 4] Triazine mp: 22
0-223°C (dec, ) IR (Nujol): 3225. 3170. 3
080. +620. 1592. 1330. 795 cm-'NMR (CDCI
, : CD, OD = l:1. δ): 3. 25 (2H, t, J=5
Hz), 3. 47 (2■, t, J■
5Hz), 6. 79 (IH, d, J=4Hz), 6. 87 (IH, d,
J=4Hz), 7. 53 (28, d, J=6Hz).
8. 49 (2H, d, J = 6Hz) (6) 7- (3-chloropyridine-
4-yl)-6-(4-fluorobifnyl)-1゜2. 3. 4-tetrahydroy
Midazo[1,2-br[1,2,4] triazine egg. 205-207℃
IR (Nujol): 3660. 3220. 3160. 16+0. 1595
．． 1215. 840 cm-'NMR (CDCI, : CD, OD = l:
1. δ) + 3. 15 (2H, br), 3. 44 (2H, t, J=5
Hz), U゜
91 (2H, t, J=9Hz), 7. 23 (2H, dd, J=6Hz,
9) 1z), 7. 31 (IH, d, J4Hz), W. 38
(IH, d, J=6Hz), 8. 57 (IH, 5) (7) 6- (4-fluoro
lophenyl)-7-(4-quinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroimida
Zo1. 2-bF: 1. 2. 41) Reazine zp: 216-218℃ (d
ec, ') IR (Nujol): 3200. 1590. 1510.
1500. 1330. 1320. 1215. 1150. 840cmNMR
(CDC1,,+5): 3. 28 (28, r+), 3. 52 (2H, r
+), 4. 43 (IH, t, J=8Hz), 5°89 (Il, s),
6. 78 (2H, t, J=9Hz), 7. 27 (2H,ri), 7. 3
9 (I) 1. d, JI+5eIz), 7. 47
(IH, m), 7. 70 (2H, m), 8. 17 (IH, d, J=9H
z), 8. 98 (IH, d, J = 5Hz) (8) 6-(5-methylthiophene
(2-yl)-7-(pyridin-4-yl)-1゜2. 3. 4-tetrahydro
Imidazo[1,2-bl D, 2. 41 Triazine mp: 212-213
．． 5℃
IR (Nujol): 3230. 32+0. 1625. 1595. 1240
．． 1210. 830. 805 cm-’ N M R (CDCI, : CD,
OD = IO:1. δ): 2. 45 (3H, s), 3. 27 (2H
, t, J=5Hz), 3. 48@(2H.
τ, J=5)1z), 6. 58 (l) I, d, J=4Hz), 6.
87 (11(,d, J=4)1z), 7. 47 (2HCdd, J=
1) 1z, 6Hz’), 8. 45 (2H, dd, J=I)lz, 6H
z) (9) 6-(4°-fluorobiphenyl-4-yl')-7-(pyridine-
4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b)[1,2,
4] Triazine mouth p: 229. 5-230. 5℃
IR (Nujol): 3220. 1640. +600. 1510. 134
0. 1220. 830 cm-'Ni1R (DMSO-d,, (5): 3.
02-3. [5(2F1. m), 3. 27-3. 38 (2) 1. a+
), 6. 3Q (l)1. t.
J=7)1z), 7. 00 (IIl, brm), 7. 28(2H,t
, J=9Hz), 7. 36 (2L d, J=6Hzj, 7. 51
(2H, d, J=9Hz), 7. 58 (2H, d, J=9Hz), 7
．． 72 (2H, dd, J=5) 1z, 9Hz), 8D48 (2H.
d, J=6Hz)
(10) 7-(pyridin-4-yl)-6-(3-)lifluoromethylphene
nyl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bl [l,2. 4
] 1-Riazine mp: 225. 5-226. 5℃
IR (Nujol): 31B0. 3100. +620. 1600. 130
51180. 1170. 1130. 800 cm-'NMR (CDCI, δ)
: 3. 30-3. 42 (2H, m), 3. 52 (2H, t, J=5
Hz), 4. 64 (1) 1゜m), 6. 66 (Il, br), 7.
30 (2H, dd, J=lHz, 511z), 7. 33 (IH, m)
, 7. 42|7. 52
(2H, m), 7. 80 (Il, s), 8. 55 (H, dd, J=
lHz, 5Hz).
(11) 6-(5-bromothiophen-2-yl)-7-(pyridine-4-
1)-1,2,3,4-trahydroimidazo [1,2-b311. 2. 4
) hrianmp : 232. 5-233. 5℃
IR (Nujol): 3200. 3+50. 3050. 1620. 1590
．． 1360. +330. 1235. 940°795cm-'
NMR (DMSO-cl, δ): 2. 97-3. 09 (2H, br),
3. 22-3. 32 (2H, br), 6. 30 (Ig.
t, J□5Hz), 6. 83 (IH, d, J=4Hz), 7. 03
(IH, d, J=4Hz), 7. 14 (IH, br sword j.
7. 47 (2H, d, J=6)1z), 8. 55 (20, d, J=6
Hz)4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo1. 2-bl [
1, 2, 4]) Reazin mp: 217. 5-220℃
IR (Nujol) +3200. 1590. +535. 1365. +2
40. 820. 755 on-'NMR (CDC1, δ): 1. l1t9
(3H, s), 3. 26-3. 41 (2L m), 3. 47-3. 60
(2H.
m), 5. 20 (IH, s), 7. 24-7. 46 (5H, m), 7
．． 58 (Il, m), 7. 78 (IH, l11), @8. 45
(2)1. d, J=6Hz)
Example 4
(1) 6-(4-fluorophenyl')-7-(pyridin-4-yl)-1,
2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b) [1,2,4]) riazi
(300mg), triethylamine (156ul), and acetic anhydride <106
ttl) 1. The mixture was dissolved in 2-dichloroethane (3 ml) under nitrogen for 1. 5 o'clock
Reflux for a while. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane and saturated.
Divide into aqueous sodium bicarbonate solution. Extract the aqueous layer with dichloromethane and combine
The organic layer is washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
The impurities were purified by recrystallization from ethanol and 4-acetyl-6-(4
-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3゜4-tet
Lahydroimidazo[1,2-bl [1,2,4] triazine (245mg)
get.
mp・ 236-238℃
IR (Nujol): 3230. 1670. 1605. 1545. 15
15. +380. 1220. 840 cm-’NMI? (DMSO-d,
, δ): 2. 69 (3H, s), 3. 28 (28,0), 3. 80 (
2H, t, J=5Hz).
6. 57 (IH, t, J=7)1z), 7. 15 (2H, t, J=9H
z), 7. 38 (2H, dd, J=lHz, 6Hzj, 7°
48 (2) [, dd, J=8Hz, 9)1z), 8. 59 (21(, dd
, J=IHz, 6Hz) The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4-<1).
(2) 6-(4-fluorophenyl)-4-pentafluoropropanoyl-7
-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazoj1. 2-
bj21. 2. 4 chambers: 186-187℃
IR (Nujol) + 1730. 1630. 1600. 1515. +2
30. 1220. 1100. 1010. 940cmFAB MASS:
442 (M4) Example 5
(1) 6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1
, 2,3,4-tetrahydroimidazo: 1. 2-b C1, 2, 4]) Rear
Gin (13g) and 37% formaldehyde aqueous solution (38.7ml) in methanol
Sodium cyanoporohydride (27.7 g) was added to the mixture in (520 ml).
Add a few drops at room temperature. After the dropwise addition was completed, the reaction mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, and acetic acid (4
6.4 ml) was poured down and the solution was 1. Neutralize over 5 hours. After stirring for 30 minutes,
Add 37% formaldehyde aqueous solution (77.4ml) little by little and add sodium chloride.
Nopolohydride <55. Add several drops of 4g) over 2 hours at room temperature. The solution is always
Then adjust the pH to 7 with acetic acid. After stirring for another 2 hours at the same temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure.
, and the residue is partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. water
The layers are extracted twice with dichloromethane/. Combine the organic layers and add saturated sodium bicarbonate solution
Wash sequentially with solution and saline, and dry with anhydrous sodium sulfate. Concentrate the solution under reduced pressure.
The residue was subjected to column chromatography using silica gel and dichloromethane.
A mixture of methane and methanol (100:1. 5-100: Elute at 5)
. Recrystallized from ethyl acetate to give 6-(4-fluorophenyl)-4-methyl-7-
(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b
] D1. 2. 4]) Obtain riazine (2.14 g).
mp: 181-182. 5℃
IR (Nujol): 3240. +600. 1585. 1505. 140
5. 1360. 1205. 835. 805 cm-'NMR (CDCI, δ)
: 3. 20 (3H, s), 3. 32-3. 50 (4H9m), 4.
75 (IH, t, J=7Hzj.
6. 97 (2H, t, J=9Hz), 7. 30 (21(, dd, J=l
Hz, 6Hz), 7. 46 (2H, dd, J=5H 噤B
9Hz), 8. 47 (2L dd, J=lHz, 6Hz) Example 5-(
The following compound is obtained in the same manner as in 1).
(2) 6-(4-chlorophenyl)-4-methyl-7-(pyridin-4-yl
)-1°2. 3. 4-tetrahydroimidazo (1,2-bcorl, 2. 4]
Reazin mp: 158-160℃
ER (Nujol): 3150. l5B0. 1500. 1415. +3
60. 1330. l085. 990. 820cm-'NMR (CDCI,...
δ): 3. 24 (3Ls), 3. 33-3. 50 (4H, m),
4. 84 (IN, t, Lua Hz), 7. 25 (2H, d, J=9Hz)
, 7. 33 (2H, dd, J=lHz, 6Hz), 7. 44 (2H9
dd, i=
Example 6
(1) 6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,
3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bco[1,2,4] triazine (1
18 mg) and triethylamine (0.09 ml) in dichloromethane (5 ml
) Add benzoyl chloride (68 mg) to the mixture. After stirring at room temperature for 5 hours,
The mixture is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and concentrated under reduced pressure.
. The oily residue was subjected to column chromatography using silica gel “Togelafy” and 2% methane was added.
Elute in dichloromethane and dissolve the resulting oil in ethyl acetate and diethyl ether.
4-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)
-7-(pyridin-4-yl)-1゜2. 3. 4-tetrahydroimidazoEI2
-b) 0. 2. 4] Obtain triazine (95 mg).
mp: 237-238℃
IR (Nujol): 3200. 1650. 1510. +350. 124
0. 12+5. 970. 840. 810. 780°730. 700cm-'
1111R (CDC1,, δ) + 3. 50 (2) 1. t, J=6Hz
), 4. 07 (2H, t, J=6Hz), 6. 83@(2)1゜
t, J=9Hz), 7. 09 (2) [, dd, J=5Hz, 9Hz)
, 7. 30-7. 65 (7H, m), 8. 54 (2P, d, J
=6Hz).
Example 6 - The following compound is obtained in the same manner as in (1).
(2) 6-(4-fluorophenyl)-4-methylsulfonyl-7-(pyridine
-4-yl')-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b]D,
2. 4 triazine mp: 223-224. 5℃
IR (Nujol): 3245. 1535. 1340. +208. 115
5. 830 on-'NMR (CDCL: α), OD = 10:l, δ)
: 3. 43 (28, t, J=5)1z), 3. 60 C3H,s),
3K
93 (2H, t, J=5Hz), 6. 98 (21, t, J=9Hz)
, 7. 41 (2H, d, J=51(z), 7. 45@(2)1゜
dd, J=5Hz, 9Hz), 8. 52 (2L d, J=51(z)
.
(3) 4-(3-(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy
Cyphenylcoprobenoyl)-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridi
n-4-yl)=1. 2, 3. 4-tetrahydroimidazo[C2-b] (1,
2,4]) Reazine beating: 235-238℃
IR (Nujol): 3630. 1650. 1600. 1540. 1510
cm-'NMR (CDCI, δ) + 1. 43 (18■, s), 3.
49 (2H, q, J=6Hz), 4. 10 (2H, t, J=6Hz),
4. 80 (28, t, J=6Hz), 5. 52 (IH, s), 6.
90 (2B, t, J=9Hz), 7. 3X (2H.
d, J4Hz), 7. 48 (2H, s), 7. 51 (28, dd,
J=5Hz, 9Hz), 7. 85 (IH, d, J = 1 UHz).
8. 52 (IH, d, J=16Hz), 8. 60 (2H, d, J=6H
z) (4) 4-[3-(4-acetyloxy-3-methquinphenyl)prope
[noyl]-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridinol-4-yl)-1
, 2,3,4-tetrahydroimidazo[C2-b]E1. 2. 4]) Reazin
mp + 172-178℃
IR (Nujol): 3270. 1765. 1660. 1605. 15
40. 1515. 1220. 1200 cm-'NMR (CDC1,, δ)
+2. 32 (3H, s), 3. 47 (2H, m), 3. 77 (3B,
s), 4. 01 (2H.
t, J=5)1z), 4. 78 (IH, t, J=6Hz>, 6. 97
(2H, t, J=9Hz), 7. 01 (IH, d, @J=
8Hz), 7. 10 (IH, d, J=8Hz), 7. 22 (IM,
s), 7. 39 (2B, d, J=6FIz), 7. T0 (2H.
dd, J=5Hz, 9Hz), 7. 75 (IH, d, J=1611z)
, 8. 60 (2H, d, J=6Hz), 8. 63 (IHCd.
J=161(z).
(5) 6-(4-fluorophenyl)-4-(3-phenylpropenoyl)-7
-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-
b] [1, 2, 4 triazine
l111): 235-236℃
IR (Nujol): 1665. 1620. 1610. 1540. 1
355. 1210 cm-'NMR (CDCI, δ): 3. 46 (2
H, t, J=5Hz), 4. 07 (2H, t, J=5Hz), 7. 0
1 (2BB
t, J=9Hz), 7. 35-7. 45 (5H, IO), 7. 51 (
2H, dd, J=5Hz, 9Hz), 7. 60 (IIk m).
7. 83 (1) L d, J=16+Iz), 8. 52 (II, d,
J=16Hz), 8. 55 (21(, d, J=5Hzj
(6) 4-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)butanoyl]-6-
(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-
Tetrahydroimidazo0. 2-b] 0,2,4]) Reazin mp: 90
-93℃
IR (Nujol): 3200. 16751605. 1550. 1540.
1495. 1250. 1220 cm-'NMR (CDCI!, δ): 2.
06 (2H, tt, J=7Hz, 7Hz), 2. 70 (2H, t,
J=71(z), 3K
26 (2H, t, J=7Hz), 3. 43 (2H, q, J=5Hz),
3. 74 (3) t, s), 3. 97 (2H1t, i=5Hz).
4. 49 (18, t, J=5Hz), ff, 72 (IH, d, J=9
Hz), 7. 02 (2H, t, J=9Hz), 7. O5-7
17 (2H, m), 7. 40-7. 55 (4H, m), 8. 56 (2
B, d, J = 6Hz) (7) 4-[3-(3,4~diacetyloxyphene
3-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridine-4-
yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b] 0. 2,4
]) Reazin zp: 177-180℃
IR (Nujol): 3270. 1775 (sh), 1765. 166
0. +625. 1600. +550. 1505°1350, 1210.
1200. 1180 cm-'NMR (CDCI, δ): 2. 29 (
3B, s), 2. 32 (3H, s), 3. 45 (2H, m), 4. 0
2 (2H, t, J=8Hz), 5. 08 (IH, t, J=7Hz),
7. 00 (2H, t, J=9Hz), 7. 19 (IH, пA J
= εHz), 7. 45-7. 55 (6) 1. m), 7. 71 (I)l
, d, J=16) fz), 8. 53 (IHld, i=16)1z),
8
55 (2H, d, J=5Hz)
(8) 6-(4-fluorophenyl)-4-nonanoyl-7-(pyridino-4-
yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b][1,2,4
]) Riazine dihydrochloride mp: 230-234℃
IR (Nujol): 3150. 2550. +670. 1630°154
51500 on-'NMR (CIMID, δ): 0. 89 (3H, t,
J=7)1z), 1. 15-1. 50 (10)! , z), 1. 73
(Q)1゜
m>, 3. 16 (2H, t, J4) 1z), 3. 43 (2H, t, J
=5Hz), 3. 97 (2H, t, J=5Hz), 7D16
(2H, t, J=9Hz), 7. 58 (2H, dd, J=5Hz, 9
) Iz), 7. 99 (2H, d, J=6Hz), 8. U2 (28゜
d, J=6Hz)
(9) 4-phenylsulfonyl-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyri
din-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b][
1,2,43 triazine mp: 225-226℃
IR (Nujol): 1550. 1342. 11851170. 1155
crn-’! iMR (CD, OD, δ): 3. 29 (2H, t, J=5
Hz), 4. 02 (2H, t, J=5Hz), 7. 00 (2g.
t, J=Hz), 7. 35 (2H, d, J=6Hz), 7. 41(2)1
．． dd, J=5Hz, 9Hz) 7. 50-7. 80 (38,1+),
8. 17 (2H, d, J=8Hz), 8. 45 (2H, d, J=6Hz
)(10) 6-(4-fluorophenyl)7-(pyridin-4-yl)-4
-C4-trifluoromethylphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetra
Hydroimidazo! L1. 2-b] (1, 2, 41) 7 zinc Ill + 2
49. 5-250. 5℃+R (Nu3o1): 3160. 15951520
．． 1325. 1230. 1175. 1125. 825 cw-'NMR (CDC
1+, δ): 3. 43 (2H, q, J=6Hz), 4. 03 (2H,
t, J=6Hz), 4. 90 (IH.
t, J=6Hz), 6. 97 (2H1t, J=9Hz), 7. 28
(2H, d, J・6Hz), 7. 39 (2H, dd, @J=
5Hz, 9Hz), 7. 84 (2H, d, J=8Hz), 8. 40
(2)1. d, J=8Hz), 8. 522H, br) (11) 6-(
4-fluorophenyl)-4-morpholinocarbonyl-7-, pyridine-4-
iJshi’l-1,2,3,4-tetrahydroimidazole r1. Q-b: 212
．． 4 Nitorian mp: 204-205℃
IR (Nujol) +3230. 1635. 1540. 1420. 1242
．． 1110 cm-'N'MR (CDCI, δ): 3. 40-3. 70
(61 (, m), 3. 75-3. 90 (6H, m), 4. 84 (IH,
tB
J=61(z), 6. 98 (2H, t, J=9Hz), 7. 37 (2
H1d, J=61(z), 7. 43 (2H, dd, i=5) 1z.
9Hz), 8. 53 (2H, d, J=6Hz) (12) 4~cycloheki
6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl')
)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo0. 2 b] 0. 2. 4])
riazin
mp: 189-190℃
IR (Nujol): 3240. 1632. 1600. 1530. 1202
．． 830 cm-'NMR (CDCI, δ): 1. 10-2. 15 (I
ll, ml 3. 45 (2) 1. q, J’6Hz), 3. 94 (2
g.
t, J=6Hz), 4. 79 (Il,, t, J=6Hz), 7. 00
(28, t, J=9Hz), 7. 42 (2H, d, @J=
6Hz), 7. 50 (2H, dd, J=5)1z, 9)1z), 8.
59 (2H, d, J=6+1z) (13) 6- (4-fluorophenyl
'r-7 pyridi/-4-yl)-4-nicotinoyl-1,2,3,4-tetra
Hydroimida f: 1. 2-B3:1. 2. 4 triazine hits: 224-
225℃
IR (Nujol): 3160. 1660. i59? , 1535. 13
30 cn-'\MR (CDCI+, (5): 3. 58(::H,Q,J
=6Hz'1. 4. 15 (2H, t, J=6Hz), 5. 20 (ik
t, J=6Hz), 6. 84 (2H,:,::9H:1. τ 06 (2B
, dd, J=5Hz, 9Hz), 7. 30-T Mi0 (3H, m), 7. 97
(IH, e, J=-, H:' 855 (2H, d, J=6Hz), 8. 71
(I)1. d, J=5Hz), 8. 76 (IH, 5)
(14) 6-(4-fluorophenyl)-4-methoxyacetyl-7-(pi
lysin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazole r1. 2-bl
[1,2,4] Triazine mp: 181. 5-183℃
IR (Nujol): 3250. +690. 1670. 1600. 155
0. 1240. 12+5. 1120. 845cmNMR (CDCI, δ)
: 3. 42-3. 54 (2H, Ii+) 3. 55 (3H, s), 4. 05
(2H, t, J=6Hz), 4. 92 (2B, s), 4. 93(Il, b
r), 7. 01 (2H, t, J='1Hz), 7. 42 (2H, d, J=6
Hz), 7. 48 (2L dd, J=5) 1z, 91 (z), 8. 40(
2H, d, J = 6Hz) (15) 6-(4-fluorophenyl)-7-(
pyridin-4-yl)-4-(2-chenylcarbonyl)-1,2,3,4-te
Trahydroimidazo[1,2-bj [1,2,4])IR (Nujol)
+3190. 1635. 1600. 1550. 1540. 1350. 130
0. +250. 1210°116 (1,1065,995,84 (1,820
,740cm-'NMR (CDC1,, δ): 3. 52 (2H, q, to
6Hz), 4. 25 (2H, t, J = 6Hz), 5. 32 (IHB
t, J = 6Hz), 6. 95 (2H, t, J = 9Hz), 7
．． 05 (IH, t, J=5Hz), 7. 32 (21, рпA J=5)1
z.
9Hz), 7. 48 (2H, dd, J=IHz, 6Hz), 7. 57(I)
1. d, J=5Hz>, 7. 77(1)1. d, i=5Hz).
8. 56 (2H, dd, J=lHz, 6Hz) (16) 6- (4-full
(olophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-4-(2,2,2-triflu
(oroethylsulfonyl) ~1. 2, 3. 4-tetrahydroimidazo[1,2-
bj[1,2,41 triazine
mp: 113-115℃
IR (Nujol): 3680. '3200. 1540. 15+5.
1410. 1320. 1255. 1165 1090K
1020, 840715 cs-'
NMR (CDCI, δ): 3. 47-3. 57 (2H, m), 4. 00
(2H, t, J=5)1z), 4. 71-7. 90 (3H), 6. 9
8 (2H, t, J=9Hz), 7. 37 (21 (, d, J = 5) 1z
), 7. 42 (2) 1. dd, @J=5)1z.
9H2), 8. 60 (2B, d, J=5Hz) Example 7
(1) 1. 4-) Acetyl-7-(1,4-dihydro-1-ethoxycarbonylate)
Lupyridine m4-yl)-6-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4
-tetrahydroimidazo[1,2-bl [1,2,4’l triazine(10
0mg) C0,435M sodium ethoxide in ethanol (1,1ml)
Add. After stirring for 2.5 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere, the mixture was poured into ice water (22 ml).
Pour into. The solid is filtered off, washed with water and dried. Dissolve the solid in ethanol and diethyl ethyl
7-(1,4-dihydro-1-ethoxycarbonyl)
lupyridin-4-yl)-6-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-te
Trahydroimidazo E1. 2-bj[1,2,4]1-riazine (60mg
).
' m+) 185-186. 5℃ IR (Nujol): 3230.
1710. 1690. 1620. 1505. 1330. 1310. 1210
．． 120 (1°1120, 975. 935. 840 cm-'NMR (DMS
O-d,, δ): 1. 27 (3H, t, Lua Hz), 3. 02-3. 1
3 (2H, m), 3. 16-3. 28 (2H, m), 4. 14 (2H,
Q, J=7Hz), 4. 52 (1■, m), 4. 75-4. 90 (
2) [, br), 5D93
(IH, t, J=7)1z), 6. 53 (IH, m), 6. 75 (2H
, d, J=8Hz), 7. 03 (2H, t, J=9Hzj.
7. 45 (2H, dd, J=5Hz, 9Hz) Example 7 - Same as (1)
to obtain the following compound.
(2) 6-(4-fluoro-1-naphthyl)-7-(pyridin-4-yl)-
1,2,3゜4-tetrahydroimidazo[1,2-bj C1,2,4E )
Azin mp: 229. 5-230. 5℃
rR (Nujol): 318 (1,30B0. +810. 1595. 1
360. 1330. 1235. 1050. 820°760, 690 am-'
NMR (CDCI+: C-concave D = IO:I, δ): 3. 48-3. 6
2 (48, m), 7. 13 (IH, m), 7. 16 (2H, d, J=
6) [z), 7. 35 (II, dd, 1=5Hz, 9Hz), 7. 45
(IH, t, J=8Hz’), 7D58
(IH, t, J=8Hz), 7. 86 (IH, d, J=8) [z), 8
．． 15 (IH, d, J=8Hz), 8. 22 (2) P. d, J
=6Hz)
(3) 6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7-(pyridin-4-yl)
-1°2. 3. 4-tetrahydroimidazo[1,2-bj [l, 2. 4 pieces
Reazin mp: 222-223. 5℃
IR (Nujol): 3590. 3250. 1710. 1690. 1
630. 1500. 1280. 1110. 780 cm37 (2) 1.
br), 4. 30 (2Lq, J=7Hz), 6. 35 (IH, t,
J=7Hz), 7. 05(LH, sj, 7. 33
(2H1d, J=51(z), 7. 55 (2H, d, J=9Hz), 7
．． 83 (2L d, J=91(z), 8. 50 (2) P. d.
J=5Hz)
(4) 6-(4-fluorophenyl)-7-(3-methquinecarbonylpyridi)
(4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bj[1,
2,4] Triazine beating: 350. 5-352℃
IR (Nujol): 3130. 1650. 1635. 1590.
1560. +510. 1440. 1230. 120O゜
940, 835 crn-'
NMR (CDCI, : ■, OD = 7:l, δ): 3. 70 (2H,
t, J=5Hz), 3. 81 (3L s), 4゜38 (2H, t,
J=5Hz>, 7. 23 (2Lt, J=9Hz), 7. 45 (LH
, d, J=6Hz), 7. 63 i2H.
dd, J=5) Iz, 9Hz), 8. 46 (1M, d, J=6Hz),
9. 26 (IH,s) Example 8
1. 4-Diacetyl-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7-(pyridi
(4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo D,2-b]rl,
2. 4] Triazine (60 mg) in 4% methanolic sodium hydroxide (2,
08ml 1) solution at room temperature 2. Stir for 5 hours. Add 10% sodium hydroxide to the resulting mixture.
Add the lium aqueous solution little by little at the same temperature.
After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is neutralized with IN hydrochloric acid and the solvent is removed under reduced pressure. Residue
The residue is dissolved in IN hydrochloric acid and the solution is neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Generate
The resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried to give 6-(4-carboxyphenyl)-
7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazoEl,2
-bE El, 2,4E) riazine (37 ng) is obtained.
p: 270-272℃
IR (Nujol): 3230. 1630. 1600. 1540. 1505
．． 1340. 1325. 1250. 1205°t, J=7)1z), 7. 0
3 (IH,brs), 7. 34 (2H, d, J=6Hz), 7. 5
2 (21, d, J=9gz), 7゜
82 (2H, d, J=9Hz), 8. 49 (2H, d, J=6) 1z
) Example 9
1. 4-Diacetyl-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7-(pyridi
(4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bl O,
2,4] Triazine (101.5 mg) in dry tetrahydrofuran (4 ml)
Lithium aluminum hydride (44.4 mg) was added to the solution in a nitrogen atmosphere at 0.
1 at °C. After stirring the mixture at the same temperature for 30 minutes, ice and IN aqueous sodium hydroxide solution were added.
to the reaction mixture. The aqueous solution was extracted in 10% methanol dichloromethane,
The extract is washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrate the solution under reduced pressure
The residue was subjected to column chromatography using silica gel, and dichloromethane
Elute with a mixture of ethanol and methanol (98:2), and elute with methanol and diethyl ether.
crystallized from a mixture of 6-(4-hydroxymethylphenyl)-7-(pi
lysin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bj
[1,2,4] 1-Ryazine (39 mg) is obtained.
mp: 255. 5-258℃
IR (Nujol): 3400. 3200. 3070. 1630. 159
0. 1330. 1250. 1080. 1005°830cm-'
Nu (DMSO-dk δ): 2. 98-3. 12 (2H, br), 3
．． 24-3. 38 (28, br), 4. 45 (211K
d, 5Hz), 5; 15 (1) 1. t, J=5Hz), 6. 3
3 (IH, t, h7Hz), 6. 97 (IH, br sword j, 7゜
22 (2H, d, J=9Hz), 7. 31 (2B, d, J=6Hz
), 7. 37 (28, d, J=9Hz), 8. 43@C2H.
d, J=6)1z)-
Example 10
6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,
4-tetrahydroimidazo[1,2-bl [1,2,4] triazine (11
8,1 mg) and N,N-dimethylglycine (123,7 mg).
3-(3-dimethylaminopropyl
)-1-Ethylcarbodiimide hydrochloride (230 mg) is added. Bring the mixture to room temperature
Stir for 2 days and then concentrate under reduced pressure. Partition the residue between dichloromethane and water.
let Extract the aqueous layer twice with dichloromethane. Combine the organic layers and dilute with saturated bicarbonate.
Wash sequentially with thorium aqueous solution and saline solution, and dry with anhydrous sodium sulfate. solution
Concentrate under reduced pressure and subject the residue to thin layer chromatography using silica gel.
The resulting solid was crystallized from a mixture of diethyl ether and diisopropyl ether.
and 4-(N,N-dimethylaminoacetyl)-6-(4-fluorophenyl
)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo D
, 2-bl [1,2,4] 1-riazine (15.0 mg) is obtained.
mp: 181. 5-183. 5℃
IR (Nujol): 3160. +680. 1600. +550. 12
20. 1210. +050. 1000. 840 cm NMR (CDCI, δ
) + 2. 60 (6H, s), 3. 34-3. 47 (2H, m), 4
．． 00 (2H, t, J=5Hz), 4. 26 (2H, s), 5. 42
(IH, t, J=71'lz), 6. 99 (2B, t, J=9Hz)
, 7. R6(21(.
dd, J engineering IHz, 6Hz), 7. 46 (2H, dd, J=5Hz,
9Hz), 8. 61 (2H, dd, J=lHz, 6)Pz)
Example 1]
6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl')-1,2,3
,4-tetrahydroimidazo[1,2-bl [1,2,4]triazine(2
36.6 mg) and ethyl iso/anate (200 μm) in chloroform (16 m
1) Reflux the mixture in a nitrogen atmosphere for 4 hours.
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the oily residue was subjected to column chromatography using silica gel.
eluted in 1-3% methanol dichloromethane, 1. 4-bi
(ethylcarbamoyl)-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyrinone-
4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1°2-blD, 2. 4
] Triazine (150 mg) and 4-ethylcarbamoyl-6-(4-fluoro
phenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroy
Midazo[1,2-bl [1,2,4] Triazine (15.2mg) and 1-E
Tylcarbamoyl-6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl
)-1,2,3,4-tetrahydroimidazoC1,2-b[1,2,4]
Triazine (61.3 mg) is obtained.
・ 1. 4-bis(ethylcarbamoyl)-6-(4-fluorophenyl')-
7-(Pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo0. 2
-bl [1,2,4] 1-riazine
mp: 196. 5-198℃
IR (Nujol): 3380. 3250. +690. 1555. 151
0. 1210. 840 am-'・4-ethylcarbamoyl-6-(4-fluoro
lophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroy
midazo r1. 2-b] [1,2,4]) p of riazine: 213. 5-2
14. 5℃
IR (Nujol) +3220. 1665. 1600. 1570. +54
5. 1515. 1230. 850 cm-'NMR (CDCI, δ) + 1
．． 27 (3H, t, J=7Hz), 3. 37-3. 52 (4H, m),
4. 00 (2H, t.
J=5Hz), 4. 74 (IL t, 1=7Hz>, 7. 00 C2H
, t, J=9Hz), 7. 36=7. 48 (4H, mj, 8゜
58 (2H, d, J=5Hz), 9. 62 (IH, t, J=5■2)
・1-ethylcarbamoyl-6-(4-fluorophenyl')-7-(pyri
din-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bl [
1,2,4] Triazine mp: 202. 5-203. 5℃
IR (Nujol): 3320, 3200. +685. 1635. 16
00. 1510. 1250. 1210. 840° (2H, m), 4. 70
(IH, br), 5. 02 (LH, t, J=6Hz), 6. 95-7. 1
0 (3) 1. m), 7. R2
(2■, d, J4Hz), 7. 46 (21, dd, J=5Hz, 9
Hz), 8. 52 (28, d, 6Hz) Example 12
(1) 6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2
,3,4-tetrahydroimidazo0. 2-bl D, 2. 4 Kotriazino (10
0 mg) in methanol (2 ml) was added with 8N methanolic hydrogen chloride (3
ml) little by little. The resulting clear solution is concentrated under reduced pressure. Eta on the residue
Nord (5 ml) is added and the solution is concentrated under reduced pressure. Seal the residue with acetonitrile.
Crystallize and recrystallize from a mixture of ethanol and acetonitrile to obtain 6-(4-fluorofluoride).
lophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroy
midazo r1. 2-b3 r, 1. 2. 4] Triazine dihydrochloride C105mg)
is obtained as yellow crystals.
ll1p・ 184-186℃
IR (Nujol): 3230. 3190. 3050. 2650 (br)
, 1682. 1630. 1600. 1500゜1230, 1200. 86
0. 835. 815 cm-'NMR (CD, OD, δ): 3. 43 (2
8, t, J=5Hz), 3. 60 (2H, t, J=5Hz), 7. 2
9 (2HP
t, J=9Hz), 7. 56 (2H, dd, b5Hz, 9Hz), 8
．． II (2H, d, J=6)1z), 8. 78 (QH, d.
J=6Hz)
Example 12-The following compound is obtained in the same manner as in (1).
(2) 6-<5-chlorothiophe/-2-yl) to 7-(pyridin-4-yl)
)-1,2,3,4-tetrabitroimidazo H1,2-b3 It, 2. 4;
) riazine dihydrochloride ml): 180-187℃
IR (Nujol): 3400. 3+50. 3050. 268 (1, +69
5. 163(lcn-'N'R(DMSO-d,,δ): 3. 18 (
2H, t, J=5Hz), 3. 40 (2H, t, J=5Hz), 7. 20
(IH, cl, J=4Hz), 7. 38 (IH, d, J=4Hz),
8. 07 (2H, d, J=6Hz), 8. 87 (2g9d, 'J
=6Hz)
Example] 3
4-23-(4-a7tyloxy-3-methoxyphenyl)probenoy JS
-6-(4-fluorophenyl>7f pyrituno-4-yl'l-1,2,3,4
-tetrahydroimidazo H1,2-bLJl, 2. 4; l-rear, nt110
10 mg of sodium bicarbonate was added to a methanolic suspension containing 10 mg of sodium bicarbonate. room temperature
After stirring for 6 hours, the mixture is poured into water. Filter the solid and wash with water and methanol.
After drying, 6=14-fluorophenyl)-4-[3-(4-hydroxy-3-methane)
Toxyphenyl)propenoyl]-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,
4-tetrahydroimidazo[1,2-b[1°2. 4) Riazine (71mg)
get.
Moan〉250℃
IR (Nujol): 3240. 1655. 1600. 1535cm-'
NMR (DMSO-d, δ): 3. 32 (21 (, l11), 3. 7
8 (3H, s), 3. 91 (2H, t, J=5Hz)B
6. 61 (1) 1. t, J=6Hz), 6. 83 (IH, d, J=
8Hz>, 7. 12 (2H, t, J=9JIZ), V. 18 (IH.
d, J=8Hz), 7. 25 (l) 1. s), 7. 42 (2H1d,
J=5Hz), 7. 54 (2H, dd, J=5HzB
9Hz), 7. 63 <IH, d, J=16Hz), 8. 55 (18,
d, J=16Hz), 8. 61 (21(, d, J=T) [z)
Example 14
(1) 6-(4-fluorophenyl)-7-[(pyridin-4-yl)thio]
Imidazo Engineering 2-b Koko 1. 2. , B triazine (97 mg) and sodium borohydride
A mixture of thorium (18 mg) in absolute ethanol (5 ml) is refluxed for 20 minutes.
. After cooling, pour the reaction mixture into ice water. The separated solid was collected by filtration, washed with water and dried.
dry Recrystallize from ethanol to obtain 6-(4-fluorophenyl)-7-[(pyrylphenyl).
zin-4-yl)thio]-1,2,3゜4-tetrahydroimidazo[1,2-
b Co[1,2,4] triazine (35 mg) is obtained.
mp: 203-205℃
IR (Nujol): 3200. 3120. +610. 1575. 1
480 am-'NMR (CDCL: CD, OD = 1 Sat δ): 3.
25 (2H, t, J'511z), 3. 48 (2H, t, J=5Hz
), 7. 04 (2H, t, J=9Hz), 7. 11(2)1. d,
J=6Hz), 7. 74 (2L dd, J=5) Pz.
9Hz), 8. 30 (2H, d, J=6Hz) Same as Example 14-+1)
The following compound is obtained.
(2) 6-(4-fluorophenyll-7-r(pyridin-4-yl)sul
Fini-1,2,3,4-tetrahydequimida ]1. 2-b]1.
2. 4 pieces triazine mp: 210-215℃: 6ec,'IIR(Nu
jo)) +3::30. 3060. 1625. 1490. +245. 1
215. 840. 820 cm-'NMR (CDCI, : CD10D =
i:1. δ): 3. 25 (2)! , t, J=5H2), 3. 49 (2L)
t, J=5Hz), 7. 06 (2H, t, J=9Hz), 7. 16. (21(
, d, J=7Hz), 7. 75 (2H, dd, J=5Hz.
9Hz), 8. 10 (2H, d, J = 7Hz) (3) 6-(4-fluorophore
phenyl)-7-(1-methylimidazo-2-yl)-1゜2. 3. 4-tetrahy
Droimidazo 0. 2-bl D, 2. 4 pieces triazine ml): 223-2
24℃
IR (Nujol): 3170. 3130. 3110. 3070. 162
5. 1610. 1525. 1510. 1240°1225, 1155.
840 cm-'NMR (CDCI, : CD, OD = 1:1. δ):
3. 23 (3H, s), 3. 27 (2H, t, J=5Hz), 3D
46
(2H, r, J=5Hz), 6. 98 (2H, t, J=9Hz), 7.
00 (IH, s), 7. 21 (IH, s), 7. 2R
(2H, dd, J=5Hz, 9Hz) (4) 6-(4-fluorophenyl)
-7-ECpyridin-2-yl)methyl]-1゜2. 3. 4-tetrahydroy
Midazo C1,2bJ 11. 2. 4] Triazino mp: 183. 5-18
5℃
IR (Nujol): 1630. 1590. 1510. 1440. 1210. 8
35cm-'NMR (DMSO-dl, δ): 3. 0-3. 14 (2H,
m), 3. 19-3. 30 (21, m), 4. 15 (2H.
s), 5. 95 (LH, t, J=7Hz), 6. 57 (ll’1.
m), 7. 10 (2H, t, J=8)1z), 7. P6-7. 27
(2B, m), 7. 58-7. 77 (38, m), 8. 51 (IH,
d, J=5Hz) Example 15
6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,
4-tetrahydroimidazo[1,2-b) El, 2,4] triazine (20
7 mg) and methanesulfonyl chloride (0.33 ml) in pyridine (3 ml)
The mixture is stirred at 50° C. for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in saturated carbonic acid.
Add sodium hydrogen aqueous solution. The separated oil was extracted with dichloromethane.
The effluent is washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure. Use silica gel to remove residue
The oil obtained by column chromatography was crystallized from methanol.
1. 4-bis(methylsulfonyl)-6-(4-fluorophenyl)-7
-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,,
2-bJ [1,2,43 triazine (150 mg) is obtained.
p: 237-238℃
IR (Nujol): 1560. +5f)8. +350. 1320. 1
220. 1165. 960. 795 cm-'NMR (CDIOD, δ):
2. 64 (3H, s), 3. 51 (3H, s), 3. 87 (IH, dd
, J=5Hz.
15Hz), 4. 10-4. 18 (2H, m), 4. 60 (IH, dd
, J=4Hz, 15Hz), 7. 04 (2) 1. t, @J=
9Hz), 7. 43 (2H, d, J=5Hz), 7. 48 (2N,
dd, J=5Hz, 9Hz), 8. 8 (1 (2H, dAJ=5Hz)
Example 16
4-acetyl-6-(4-fluorophenyl-7-(pyridin-4-yl)-
1゜2. 3. 4-tetrahydroimidazo[1,2-bJ [1,2,4])
Pyridine of azine (210 mg) and methanesulfonyl chloride (0.25 ml)
The mixture in (3 ml) is stirred at room temperature for 2 days. The mixture was concentrated under reduced pressure to a residue
Add saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
The separated oil was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with brine, dried and reduced.
Concentrate under pressure. The resulting oil was crystallized from methanol to give 4-acetyl-6
-(4-fluorophenyl)-1-methylsulfonyl-7-(pyridin-4-y
)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bJ[1,2,4]
) to obtain riazine (160 mg).
Beat + 188-189℃
IR (Nujol): 16g5. 1560, +440. 1345. 11
55. 835. 800 cm-'NMR (CDCI, δ): 2. 48 (
31+, s), 2. 80 (3H, s), 3. 69 (IH, m), 4
．． 00-4. Q5
(2H, m), 4. 62 (l) 1. dd, J=6H2, 15H2), 7
．． 02 (2H, t, J=9Hz), 7. 37 (2HCd, J
=6Hz), 7. 44 (2H, 4d, J=5Hz, 9Hz), 8. 07
(2L d, J=6!Iz) Example 17
4-acetyl-6-(4-fluorophenyl)-1-methylsulfonyl-7-(
pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-bl
[1,2,4] Triazine (148 mg) in 4% methanolic sodium hydroxide
The suspension in aluminum (5 ml) is stirred at room temperature for 2 hours and ice water is added to the mixture. separation
The resulting solid is filtered off, washed with water and dried. The obtained solid is diethyl ether.
recrystallized from 6-(4-fluorophenyl)-1-methylsulfonyl-7-(pi
lysin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo71. 2-b
D1. 2. Four triazines (32 mg) are obtained.
mp: 162-163℃ (dec, )++? (Nujol): 33
30. 1660. 1800. 1315. 1295. 1280. +2
40. 1150. 1P25゜
1110, 965845 cm-
NMR (CDCI, δ): 2. 88 <3H, s), 3. 40 (2H
, t, J=5Hz), 3. 68 (2H, t, J=5Hz), 7. 07 (
2■, LJ=9Hz), 7. 28 (2L d, J=5Hz), 8. f12
(2) t, dd, J = 6Hz.
9Hz), 8. 53 (2H1d, J=5Hz) Example 18
6-(4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1,2,3,
4-tetrahydroimidazo C1,2-bF 21. 2. 4) 1=Riazine and nothing
By reacting hydrophthalic acid, 4-(2-carboxybenzoyl
4-il') -1. 2, 3. 4-tetrahydroimidazo [], 2-b] El
．． 2. 4 di-triazine is obtained.
mp: 131-133℃
+! ? (Nujol), 3400. 3200. 1665. 1640.
155 (1. 1515. 1340. 1225. 1! T. 1.
1060, 835 cm-'
NMR (DMSO-d. , δ) + 3. 37-3. 46 (2H, m),
3. 94-4. 07 (2H, m), 6. 67 (IH.
t. J=7Hz), 6. 95 (4) 1. LJ=8Hz), 7. 33 (
2)1. d. J=6)1z), 7. 39 <IH. dD J=
7Hz), 7. 52-7. 71 (2H, m), 7. 98 (IH, d,
J=7Hz), 8. 56 (2H, d. J=6Hzj
Example 19
7-(3-methoxy/carbonylpyridin-4-yl)-6-1:4-fluorof
phenyl)-1. 4-Diacetyl-1. 2. 3. 4-tetrahydroimidazo1. 2
- 7-(3-cal
Boquinpyridine-4-ino-6-(4-fluorophenyl)-1. 2. 3. 4
-Tetrahydroimidazoni1. 2-bl 21. 2.
4] Obtain triazine.
mp: >36Q℃
IR (Nujol): 3250. 1600. +510. 1215.
1155. 11140. 810 cm-'NMR (DMSO-d. , δ
): 2. 83-3. 00 (2H. br), 3. 19-3. 32 (2H
．． br), 6. 52 (P1.
m), 6. 68 (IFI, br), 6. 93-7. 03 (3H. m)
, 7. 28 (2H, dd, J=5Hz. 9Hz) A8. 30 (IN
.
d. J4Hz), 8. 80 (IH. m) Example 20
4-r3- (3. 4-diacetoxyphenyl)propenoyl]-6-C4
-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1. 2, 3. 4-tetra
Hydroimidazo[1,2-bJ CI, 2. 4]) From riazine to Example 13
Similarly, 4-[3-(3. 4-dihydroxyphenyl)propenoyl 3-
e-c4-fluorophenyl)-7-(pyridin-4-yl)-1. 2. 3.
4-tetrahydroimidazo0. 2-bJ D, 2. 4] Obtain triazine.
ml): >250℃
IR (Nujol): 3450. 3270. 3120, 1660.
1610. 1600. +530. 1520, 12X5 crn
Nl! R (DIISO-d. , δ): 3. 32 (2H. m), 3. 9
0 (2 bar, m), 6. 59 (Ifl, t. J=6H噤j.
6, 80 (IH, d, J=8Hz), 6. 98 (IH, d, J=8
Hz), 7. 07 (IH. s), 7. 18 (28. tC J=
9Hz), 7. 41 (2H. d. J=6Hz), 7. 50-7. 65
(31(, m), 8. 32 (IH, d. J=16H噤j, 8. 60
(2H, d, J=5Hz)
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