UA80965C2 - Kit comprising steroids, tetrahydrofolate components and vitamin b12 kit for use in a hormonal contraceptive method or hormone replacement therapy - Google Patents
Kit comprising steroids, tetrahydrofolate components and vitamin b12 kit for use in a hormonal contraceptive method or hormone replacement therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA80965C2 UA80965C2 UA20040907578A UA20040907578A UA80965C2 UA 80965 C2 UA80965 C2 UA 80965C2 UA 20040907578 A UA20040907578 A UA 20040907578A UA 20040907578 A UA20040907578 A UA 20040907578A UA 80965 C2 UA80965 C2 UA 80965C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- vitamin
- acid
- kit according
- tetrahydrofolic
- standard doses
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title abstract description 16
- RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L vitamin b12 Chemical compound N([C@@H]([C@@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@H](CCC(N)=O)\C(N1[Co+]C#N)=C(/C)\C1=N\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NCC(C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L 0.000 title 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims abstract description 14
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical class N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims description 68
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 68
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 68
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 52
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 45
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims description 38
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 27
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 27
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 27
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 21
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 17
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 17
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 17
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 13
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 13
- 206010016880 Folate deficiency Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 claims description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 claims description 5
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 claims description 5
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 5
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 claims description 5
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 abstract description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 abstract description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 abstract 2
- 229940045999 vitamin b 12 Drugs 0.000 abstract 2
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 abstract 1
- AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 10-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)N(C=O)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 23
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 16
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 16
- 208000007642 Vitamin B Deficiency Diseases 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 7
- -1 kinestranol Chemical compound 0.000 description 7
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 6
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 6
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 6
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 6
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 5
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 5
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNOXCRMFGMSKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylcitric acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O YNOXCRMFGMSKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 3
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 3
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 3
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 3
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229930003776 Vitamin B4 Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000003346 cobalamin group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 description 2
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 description 2
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 2
- 150000003223 pyridoxals Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 2
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011579 vitamin B4 Substances 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 1-[(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@]12C)CCC=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- 108010075604 5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine S-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000011848 5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine S-Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000598 Acrodynia Diseases 0.000 description 1
- 231100000455 Acrodynia Toxicity 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 206010002064 Anaemia macrocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N Flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- GFKCZHFKMGKIAQ-ABLWVSNPSA-N N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 GFKCZHFKMGKIAQ-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- NIPLIJLVGZCKMP-UHFFFAOYSA-M Neurine Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C=C NIPLIJLVGZCKMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N Normethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 206010047601 Vitamin B1 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 208000022440 X-linked sideroblastic anemia 1 Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N algestone acetophenide Chemical compound C1([C@@]2(C)O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006673 algestone acetophenide Drugs 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008564 anagestone Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical class [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- UUWYBLVKLIHDAU-UHFFFAOYSA-K cobalt(3+);[5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] 1-[3-[2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahydro-1h-corrin-21-id-3-yl]propanoylamino]propan-2 Chemical compound [Co+3].[O-]N=O.OCC1OC(N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)C(O)C1OP([O-])(=O)OC(C)CNC(=O)CCC1(C)C(CC(N)=O)C2[N-]\C1=C(C)/C(C(C\1(C)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C\C(C(C/1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C(C)/C1=NC2(C)C(C)(CC(N)=O)C1CCC(N)=O UUWYBLVKLIHDAU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L hydroxycobalamin Chemical compound O.[Co+2].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 201000006437 macrocytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960000270 methylestrenolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN)=C1O ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичного набору, який включає декілька стандартних доз для орального 2 введення, який призначений для застосування в гормональній контрацепції або в гормонзамісній терапії особин ссавців жіночої статі, де набір складається з принаймні 10 стандартних доз, які містять один або декілька стероїдів, вибраних з ряду, який включає естрогени і прогестогени; один або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін В 45.
Одним з об'єктів даного винаходу є спосіб гормональної контрацепції і спосіб гормонзамісної терапії 70 особин ссавців жіночої статі, де вказані способи полягають у тому, що особині ссавця жіночої статі вводять оральним шляхом принаймні один раз на день одну або декілька стандартних доз для забезпечення кількості стероїдів, достатньої для інгібування овуляції і/або для запобігання або пригнічення симптомів гіпогонадизму, причому стандартні дози містять крім того одну або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін Ві2.
Передумови створення винаходу 12 Повторюване введення гормональних препаратів, зокрема, для гормональної контрацепції і гормонзамісної терапії зв'язано із зниженням рівня фолату (Магпіпааіе, Те Сотрієїе Огид Кеїегепсе, МІСКОМЕОЕХО Неайсаге
Зегієв, т. ІЇ, дата закінчення 3/2002). У деяких публікаціях відзначалося також зниження рівня вітамінуУВ л в особин, які користуються оральною контрацепцією (див., наприклад, Магііпааї!е).
У МО 99/539101| описані фармацевтичні композиції, що містять фолат, які призначені для застосування або 20 для оральної контрацепції, або при гормонзамісній терапії. Ці композиції призначені для застосування в способах введення фолату індивідуумам, які страждають від порушення, яке піддається лікуванню фолатом, або які мають підвищений ризик виникнення такого порушення. У (МУО 99/53910) вказано, що у вагітних жінок для корекції низьких рівнів фолату потрібно принаймні 2 місяці і що його резерви можуть зберігатися всього лише протягом декількох тижнів. Встановлено також, що застосування фолату безпосередньо перед припиненням с 25 застосування орального контрацептиву або відразу після одержання позитивного результату тесту на вагітність (9 може бути неефективним для оптимального захисту плоду, який розвивається. Крім того, встановлено, що зниження рівнів фолату в індивідуумів, які застосовують оральний контрацептив, створює додатковий ризик для таких користувачів, які завагітніли протягом трьох-шести місяців після припинення їх застосування.
Спільне застосування фолату й орального контрацептиву або композиції для гормонзамісної терапії, як що 30 описано в ГМО 99/53910), дає перевагу, яка полягає в тому, що воно допомагає запобігати дефіциту фолату в (Се) індивідуумів, які застосовують оральні контрацептиви і композиції для гормонзамісної терапії.
Однак включення фолату в оральні контрацептиви і композиції для гормонзамісної терапії створює серйозний б ризик для здоров'я, який полягає в тому, що воно приводить до пригнічення симптомів дефіциту вітаміну В 45, ав! таких як мегалобластична анемія. Гематологічні аномалії, зв'язані з дефіцитом вітаміну Ві », піддаються
Зо лікуванню фолатом при його індивідуальному застосуванні. Однак нейропсихіатричні аномалії, обумовлені со дефіцитом вітаміну Ві», не піддаються корекції і навіть можуть посилюватися. Наприклад, введення фолату індивідууму, який страждає від мегалобластичної анемії, яка є результатом дефіциту вітаміну Ві», маскує ранні симптоми, внаслідок чого на пізній стадії виявляються неврологічні симптоми, такі як атаксія і парестезії « (комбіноване системне захворювання). З7З
Дефіцит вітаміну В.о являє собою порушення багатьох систем, що супроводжується зовсім різними с клінічними проявами, яке, як вважають, зустрічається в 0,495 населення США. Симптоми дефіциту вітаміну "з Ві» включають виражену анемію, яка виявляється, наприклад, у зниженні гематокритного числа або рівня гемоглобіну, і яка супроводжується макроцитарною анемією еритроцитів, або неврологічними симптомами периферичної невропатії і/або атаксії. Гематологічні аномалії що виявляються, обумовлені дефіцитом внутрішньоклітинного фолату, оскільки фолат необхідний для багатьох ферментативних реакцій, які мають со важливе значення і які відбуваються при синтезі ДНК і РНК, і оскільки присутня в сироватці форма фолату («в (5-формілтетрагідрофолат) повинна бути метаболізована за допомогою залежного від вітаміну Віг ферменту, який представляє собою метіонінсинтазу, з утворенням тетрагідрофолату до того, як вона буде піддана дії ї-о зв'язаних із РНК або ДНК ферментів. (Ге) 50 Частота зустрічальності дефіціпу фолату серед населення невідома, однак передбачається, що вона, як правило, поширена серед індивідуумів, які знаходяться на різних стадіях алкоголізму, серед індивідуумів, які сл страждають від малабсорбції або порушення харчування, серед жінок, які застосовують гормональні контрацептиви, серед вагітних жінок і в деяких хворих на рак пацієнтів. Загальноприйнятим шляхом лікування або запобігання дефіциту фолату є оральне введення фолату. Для полегшення або запобігання симптомам, 22 зв'язаним з дефіцитом фолату, фолати повинні бути перетворені в результаті декількох стадій метаболізму в їх
ГФ) форму, яка має метаболічну активність. Після абсорбції фолат відновлюється до дигідрофолау і потім до т тетрагідрофолату (ТГФ) за допомогою фолат- і дигідрофолатредуктази. Для дії обох цих ферментів потрібен як кофактор НАДФН (який залежить від ніацину). Потім відбувається об'єднання серину з піридоксал-5'-фосфатом, що забезпенує перенесення гідроксиметильної групи в ТГФ. Це приводить до утворення 60 5,10-метилентетрагідрофолату і гліцину. Ця молекула має вирішальне значення, оскільки вона є попередником
Б5Б-метилтетрагідрофолату, який має метаболічну активність, що приймає участь у метаболізмі гомоцистеїну, і метилідентетрагідрофолату (що приймає участь у синтезі нурину), а також приймає участь сама по собі в утворенні тімідинових бокових ланцюгів, необхідних для включення в ДНК. Встановлено, що біологічна доступність фолієвої кислоти при оральному введені змінюється в широких межах. У науковій літературі бо онубліковані дані про те, що в деяких індивідуумів, які мають адекватну реакцію на внутрішньом'язову ін'єкцію фолієвої кислоти, спостерігалося недостатнє поглинання фолієвої кислоти в кишечнику. Відомо, що на метаболізм фолату, який вводиться оральним шляхом, що приводить до утворення активних метаболітів, впливають різні фізіологічні, зв'язані з харчуванням і фармацевтичні фактори. Зокрема, відомо, що відновлення фолатів до ТГФ стримується зовнішніми факторами, такими як використання гормональних контрацептивів і певних лікарських засобів (наприклад, метотрексату, 5-флуорурацилу, сульфасалазину, дифенілгідантоїну, триметоприму, піриметаміну і сульфонамідів). Так, введення фолієвої кислоти або фолату жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви, має недоліки, які полягають у тому, що (а) цей шлях є неефективним з погляду відновлення нормальних рівнів фолату в сироватці і, що є більш важливим, (б) ефективність такого /о введення змінюється від індивідуума до індивідуума внаслідок індивідуальних відмінностей у метаболізмі фолату.
Основною метою даного винаходу є реалізація переваг такого введення фолату при використанні методів гормональної контрацепції і гормонзамісної терапії, яке не супроводжувалося б вказаними вище негативними наслідками для індивідуумів, які страждають від дефіциту вітаміну В 342. При створенні винаходу було /5 Встановлено, що при використанні методів оральної гормональної контрацепції і гормонзамісної терапії цю задану можна вирішувати дуже ефективним і надійним шляхом за допомогою спільного введення тетрагідрофолату і вітаміну В.»5.
Крім того, згідно із даним винаходом запобігання дефіциту фолату можна забезпенувати дуже ефективним і надійним шляхом за допомогою введення тетрагідрофолату, вибраного з ряду, який включає 2о (65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-метил-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 10-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метилен-(бК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-МеТенНт-(6К)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміміно-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, фармацевтично прийнятні солі вказаних тетрафолієвих кислот і глутамілові похідні вказаних тетрагідрофолієвих кислот. На відміну від фолатів фізіологічна дія перерахованих вище тетрагідрофолатів є передбануваною і надійною, сч об оскільки вона не залежить від зовнішніх факторів, таких, наприклад, як одночасне введення орального о контрацептиву.
Таким чином, одним з об'єктів даного винаходу є набір, призначений для застосування в способі гормональної контрацепції або гормонзамісної терапії особин ссавців жіночої статі, який включає принаймні 10 оральних стандартних доз, які містять принаймні 1мкг одного або декількох стероїдів, вибраних з ряду, який ю
Зо Включає естрогени і прогестогени; принаймні О,їмг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів, вибраних з ряду, який включає (65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-метил-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, ісе) 5-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 10-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, ду 5,10-метилен-(бК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метеніл-(бК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміміно-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, фармацевтично прийнятні солі вказаних тетрафолієвих кислот і о глутамільні похідні вказаних тетрагідрофолієвих кислот; і принаймні 0,1мг вітаміну В». со
У контексті даного опису поняття "фолат" означає фолієву кислоту, а також солі фолієвої кислоти.
Аналогічним чином поняття "тетрагідрофолат" означає тетрагідрофолієві кислоти, а також солі цих кислот. У найбільш переважному варіанті здійснення винаходу один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, який включає 5Б-формілтетрагідрофолієву кислоту (фолінову кислоту), « 5-метилтетрагідрофолієву кислоту, а також фармацевтично прийнятні солі і глутамільні похідні вказаних кислот. /-птв) с Ще більш переважно один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, який включає . фолінову кислоту і фармацевтично прийнятні солі і глутамільні похідні фолінової кислоти. Найбільш переважно и?» тетрагідрофолатне похідне являє собою фолінову кислоту.
Фолінову кислоту (5-формілтетрагідрофолієву кислоту або леуковоринову кислоту) давно застосовують у
Терапевтичних дозах при лікуванні деяких захворювань. Прикладами її застосування є екстрене усунення
Го! токсичності при хіміотерапії з використанням метотрексату і застосування в комбінації з флуорурацилом, яка має синергетичну дію, при лікуванні різних видів раку. її застосування показане також при лікуванні гострої о анемії. Запатентовано застосування 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти у високих дозах (наприклад, 50 мг/день)
Ге) для лікування депресії й інших неврологічних порушень (ЕР 382019 і ЕР 388827 на ім'я Ге ОСгаліє, 1990 р., і ЕР 5ор 282493 на ім'я Ге Огеса, 1992 р.).
Ме, Поняття вітамін В 4» використовується для позначення сполук із сімейства кобальтових кориноїдів, зокрема, сп сполук із групи кобаламінів. Найбільш часто застосовуваною сполукою з цієї групи є ціанокобаламін і тому поняття вітамін В 45 іноді використовується для позначення ціанокобаламіну. У даному описі поняття вітамін
Ві» вживається в його найбільш широкому змісті і воно включає всі кобальтові кориноїди з групи кобаламінів, дво дО якої належать, зокрема, ціанкобаламін, гідроксикобаламін, метилкобаламін і нітрокобаламін. Даний винахід стосується застосування вітаміну В 342 рег зе, а також як попередників вітаміну В 45, які мають здатність
Ф) вивільняти вітамін В.» іп мімо при їх застосуванні згідно із даним способом і метаболітів вітаміну В4о» (наприклад, ка кон'югатів з поліпептидом), які мають таку ж функціональну активність іп мімо, що і вітамін В.о, насамперед у відношенні здатності полегшувати симптоми, зв'язані з дефіцитом вітаміну В». во Дефіцит вітаміну В4о може зустрічатися в здорових в інших відношеннях індивідуумів, які мають проблеми, зв'язані з абсорбцією в кишечнику (малабсорбція), і деякі інші стани. Він може бути зумовлений також застосуванням певних лікарських засобів. Крім того, дефіцит вітаміну В 4» порівняно часто зустрічається в осіб, які не вживають у їжу ніяких продуктів тваринного походження і вегетаріанців.
Прикладами естрогенів, які переважно можна застосовувати в стандартних дозах лікарського засобу, 65 запропонованих у даному винаході, є етинілестрадіол, местранол, хінестранол, естрадіол, естрон, естран, естріол, естетрол, кон'юговані кінські естрогени і їх попередники, які мають здатність вивільняти такий естроген іп мімо, при їх застосуванні відповідно до способу, запропонованого в даному винаході.
Прикладами прогестогенів, які переважно можна застосовувати в стандартних дозах лікарського засобу, запропонованих у даному винаході, є левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, дідростерон, дроспіренон,
З-бета-гідроксидезогестрел, З-кетодезогестрел (етоногестрел), 17-діацетилноргестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, алілестренол, анагестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, дієногест, дигідрогестерон, диметистерон, етистерон, етинодіодилацетат, фторгестонацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гідроксиметилпрогестерон, гідроксипрогестерон, лінестренол (ліноестренол), медгрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норетиндрон (норетистерон), норетинодрел, 7/0 Норгестрел (включаючи а-норгестрел і аІ-норгестрел), норгестриєнон, норметистерон, прогестерон, хінгестанол, (17-альфа)-17-гідрокси-11 -метилен-19-норпрегна-4,15-дієн-20-ін-3-он, тиболон, тримегестон, алгестонацетофенід, несторон, промегестон, складні ефіри 17-гідроксипрогестерону, 19-нор-17-гідроксипрогестерон, 17-альфа-етинілтестостерон, 17-альфа-етиніл-19-нортестостерон, оКксиМ а-бета-ацетокси-13-бета-етил-17-альфа-етинілгон-4-ен-3-ону і попередники цих сполук. Переважно прогестоген, /5 Який застосовується на прогестогеновій стадії, вибирають з ряду, який включає левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, дроспіренон, дідростерон, а також їх попередники, які мають здатність вивільняти такий прогестоген іп мімо, при їх застосуванні відповідно до способу, запропонованого в даному винаході.
Набір, запропонований у даному винаході, переважно включає принаймні 10 стандартних доз для орального введення, які містять від 2мкг до ЗОмг одного або декількох стероїдів; від 0,2 до 15мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і від 0,2 до 20мг вітаміну В4о. Прикладами придатних стандартних доз для перорального введення є таблетки і капсули. Вони можуть містити ексципієнти, такі як зв'язувальні речовини (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, інші похідні целюлози і крохмаль), розріджувачі (наприклад, лактозу й інші нукри, крохмаль, вторинний кислий фосфат кальцію і похідні целюлози), рознушувачі (наприклад, полімери на основі крохмалю і похідні целюлози) і замаслювачі (наприклад, стеарати і тальк). сч
Набір, запропонований у даному винаході, переважно являє собою контейнер або смужку, що містить декілька пероральних стандартних доз. При використанні смужки на ній можна розміщати для відповідного і) послідовного введення дози, призначені для щоденного (або іншого періодичного) введення. Переважний варіант здійснення винаходу являє собою набір, який включає фармацевтичну упаковку, яка містить декілька стандартних доз, призначених для послідовного щоденного введення. ю зо Набір, запропонований у даному винаході, можна застосовувати в різних методах оральної контрацепції. У широко відомих методах оральної контрацепції протягом циклу введення застосовують так звані однофазні ісе) композиції, які містять постійну кількість естрогену і прогестогену. Більш сучасні композиції, відомі як дво- Ге! або трифазні композиції, містять різні кількості естрогену і прогестогену; у більшості випадків вони містять відносно постійні дози естрогену і ступінчасто збільшуються протягом циклу дози прогестогену. Одно-, дво- і о з5 трифазні контрацептиви звичайно називають комбінованими контрацептивами. со
Практично всі комбіновані контрацептиви мають загальну особливість, яка полягає в тому, що їх застосування грунтується на режимі, який включає інтервал часу, що складається приблизно з 7 днів, протягом якого контрацептиви не вводять і протягом якого відбувається припинення кровотечі, зв'язаної з природною менструацією. Таким чином, 21-денні інтервали введення гормону чергуються з 7-денними інтервалами, « протягом яких гормони не вводять. в с Як альтернатива до вказаних вище методів контрацепції запропонований так званий послідовний метод. Як . правило, послідовний метод контрацепції включає дві послідовні фази, а саме, одну фазу, протягом якої и?» застосовують естроген і не застосовують прогестерон, і іншу фазу, протягом якої застосовують комбінацію естрогену і прогестогену. Спочатку в послідовних методах, також як в описаних вище методах комбінованої Контрацепції, передбачався інтервал часу, що складає приблизно 7 днів, протягом якого лікарський засіб не
Го! застосовують (вільний від введення період). В останні роки були запропоновані послідовні методи, які не включають такий вільний від введення лікарського засобу (або плацебо) період, це означає, що естроген о застосовують протягом усього циклу і що здійснюють спільне застосування прогестогену тільки протягом частини со цього циклу. У МУ/О 17895 (на ім'я Епісни і ін.) описаний такий безперервний послідовний метод.
Іншим прикладом методу оральної контрацепції, у якому використовується безперервне постійне введення, є
Ме. так званий постійний комбінований метод, у якому використовується комбіноване введення естрогену і сп прогестогену протягом більше ніж 28 днів, зокрема, більше 2 місяців. Ще одним прикладом методу оральної контрацепції, у якому використовується постійне введення, є метод введення тільки прогестогену, у якому використовується постійне введення прогестогену без естрогену протягом періоду часу більше 28 днів, зокрема, більше 2 місяців.
При використанні набору, запропонованого в даному винаході, у методі контрацепції, у якому передбачається (Ф, інтервал часу, протягом якого не застосовують стероїди, переважно продовжують застосовувати ка тетрагідрофолатний компонент і вітамін В л (і інших необов'язкових вітамінів, таких як вітамін В в) протягом вказаного інтервалу часу. Тому вказаний набір переважно містить одну або декілька стандартних доз, переважно бо 3-8 стандартних доз, які містять одну або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін В 42 у вказаних у даному описі кількостях, але які не містять прогестоген або естроген.
Було встановлено, що тривале безперервне застосування одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і вітаміну В4о є більш ефективним у відношенні запобігання і лікування дефіцитів будь-якого з вказаних або обох компонентів у порівнянні з протоколом, відповідно до якого вказане введення припиняють на 65 декілька днів протягом кожного (4-тижневого) циклу. Таким чином, у переважному варіанті здійснення винаходу спосіб полягає в тому, що здійснюють практично постійне введення одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і вітаміну Ву» (і інших необов'язкових вітамінів, таких як вітамін В 65) протягом проміжку часу, що складає принаймні 40 днів, переважно принаймні 90 днів. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення винаходу спосіб передбачає 3-8-денний інтервал, протягом якого застосовують один або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін В.о, але протягом цього інтервалу часу не вводять естроген або прогестоген. Як вказано вище, переважно продовжувати безперервне введення тетрагідрофолатного компонента і вітаміну В-» навіть у тому випадку, якщо відповідно до протоколу контрацепції (наприклад, у випадку використання комбінованого контрацептиву) передбачається, що протягом певного проміжку часу не слід застосовувати естроген або прогестоген. 70 Методи контрацепції, у яких не передбачається наявність інтервалів часу, протягом яких не застосовують лікарський засіб (або плацебо), очевидно, з більшою імовірністю приводять до виснаження фолату, ніж методи, у яких передбачається наявність таких інтервалів. Тому переваги даного винаходу виявляються найбільшою мірою при використанні оральних контрацептивів, які не потребують наявності регулярних, наприклад, через кожні 4 тижні, інтервалів, протягом яких не здійснюють їх введення. Аналогічно до цього даний винахід /5 дозволяє одержувати значні переваги при використанні в гормонзамісній терапії, дозволяючи здійснювати постійне безперервне введення стероїдів, насамперед естрогену, у сполученні з прогестогеном. Відповідно до цього в переважному варіанті здійснення винаходу всі стандартні дози, які входять у набір, запропонований у даному винаході, містять один або декілька стероїдів, одну або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін В.» у вказаних кількостях, це означає, що набір не містить ніяких плацебо.
Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб гормональної контрацепції, який полягає в тому, що особині ссавця жіночої статі вводять орально принаймні один раз на день одну або декілька стандартних доз, які містять стероїди, таким чином, щоб забезпечити кількість стероїдів, ефективну для інгібування овуляції, і де стандартні дози додатково містять принаймні О,їмг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і принаймні 0,1мг вітаміну В». сч
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб гормонзамісної терапії особини ссавця жіночої статі на перименопаузальній, менопаузальній або постменопаузальній фазі, який полягає в тому, що особині жіночої і) статі вводять орально принаймні один раз на день одну або декілька стандартних доз, які містять стероїди, таким чином, щоб забезпечити кількість стероїдів, ефективну для запобігання або пригнічення симптомів гіпогонадизму, і де стандартні дози додатково містять принаймні 0,1мг одного або декількох тетрагідрофолатних ю зо Компонентів і принаймні 0, мг вітаміну В».
Стероїди, які застосовують відповідно до описаних вище способів, переважно вибирають з ряду, який со включає естрогени і прогестогени. Приклади придатних естрогенів і прогестогенів наведені вище. Переважно (зу естроген вибирають з ряду, який включає етинілестрадіол, 17 Д-естрадіол, естетрол і їх попередники.
Прогестогени переважно вибирають з ряду, які включають левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, о дроспіренон, дідрогестерон, тримегестон і їх попередники. Ге)
Переваги даного винаходу виявляються найбільшою мірою в тому випадку, коли тетрагідрофолатний компонент і вітамін В-» вводять разом з етинілестрадіолом, оскільки етинілестрадіол особливо сильно знижує концентрацію фолату в сироватці. Етинілестрадіол являє собою естроген, що застосовують практично у всіх оральних контрацептивах, які надходять у продаж у даний час. На відміну від цього, етинілестрадіол важко « застосовувати в гормонзамісній терапії. Відповідно до найбільш переважного варіанта здійснення винаходу шщ с стандартні дози містять від З до 4Омкг, переважно від 10 до ЗОмкг етинілестрадіолу. й Основною метою включення як тетрагідрофолатного компонента, так і вітаміну В 45», є запобігання або «» зниження дефіциту будь-якого з цих вітамінів. Дефіцит фолату, як правило, може бути результатом постійного застосування вказаних вище стероїдів. Таким чином, стандартні дози переважно вводять для забезпечення
Кількості одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів, яка є терапевтично ефективною для запобігання о або відновлення дефіциту фолату. Спосіб, запропонований у даному винаході, особливо ефективний для запобігання або зниження дефіциту фолату, зумовленого тривалим застосуванням вказаних вище стероїдів. о Переважно застосовують також вітамін В/о» для забезпечення кількості вітаміну В 4», терапевтично ефективної
Те) для запобігання або відновлення дефіциту вітаміну В 4».
Наявність дефіцитів вітамінів, як правило, визначають шляхом вимірювання їх рівнів у сироватці. Нормальні
Фо рівні вітаміну Ві» у сироватці становлять 211-911пг/мл, при цьому рівні менше приблизно 100 пг/мл свідчать про 4 важливий із клінічної точки зору дефіцит. Однак, рівні вітаміну Ві» у сироватці є порівняно неточною ознакою дефіциту вітаміну В.о, оскільки тільки в 5095 пацієнтів, у яких клінічно підтверджена наявність дефіциту вітаміну В.о, вказані рівні становлять менше 1ООпг/мл, у 4095 вони становлять 100-200пг/мл, а принаймні в 9-1090 вони становлять 200-ЗО0Опг/мл. Крім того, діагноз ускладнюється тим фактом, що 2,575 здорових пацієнтів мають низькі рівні вітаміну В.» у сироватці і не мають ніяких симптомів дефіциту вітаміну В». іФ) Нормальні рівні фолату в сироватці перевищують 2,8нг/мл, при цьому рівні менше 2,8нг/мл свідчать про ко можливу наявність важливого з клінічної точки зору дефіциту. Однак, також як і рівні вітаміну В 325 у сироватці, рівні фолату в сироватці є порівняно неточною ознакою, оскільки лише 50-7095 пацієнтів з дефіцитом фолату бо мають його рівні в сироватці менше 2,8нг/мл. Розробка чутливих методів аналізу рівнів метаболітів у сироватці для гомоцистеїну (ГЦ), цистатіону (ЦТ), метилмалонової кислоти (ММК) і 2-метиллимонної кислоти (2-МЛК) дозволило досліджувати взаємозв'язок між рівнями метаболітів і дефіцитами вітамінів (З(абіег і ін., АпаїЇ.
Віоспет. 162, стор. 185-196, 1987; -еФаріег і ін., У. Сііп. Іпмеві, 77, стор. 1606-1612, 1986; егабіег і ін.,
У. Сіїп. Іпмеві., 81, стор. 466-474,1988). 65 Було встановлено, що підвищені рівні ГЦ ії ММК у сироватці є клінічно важливою ознакою функціональних дефіцитів внутрішньоклітинного вітаміну Ві» і фолату, причому підвищені рівні ГІД виявлені при дефіциті як вітаміну В л, так і фолату, а підвищені рівні ММК виявлені при дефіциті вітаміну В 4 |(АйПеп і ін.,, Ат. 5.
Нетаїйо!., 34, стор. 90-98, 1990; І іпдаепрацт і ін., Ат. 9). Нетаїйо!., 34, стор. 99-107, 1990; І іпаепрацт і ін.,
М. ЕпаїЇ. У. Мед., 318, стор. 1720-1728, 1988; Веск, у Мейгорзуспіайніс Сопзедцепсевз ої СобраМатіп Оігісіепсу, Мозру Меаг ВоокК, Зб, стор. 33-56, 1991; Моеїру і ін., У. Іпбет. Меай., 228, стор. 373-378, 1990; Меїапа і
Кеїзит, У. ар. Сіїпй. Мейд., 114, стор. 473-501, 1989; РеппурасКег і ін., 9. Ат. ОСегіагіь. ос, 40, стор. 1197-1204, 19921. Підвищені рівні ЦТ у сироватці виявлені при дефіцитах обох вітамінів, а підвищені рівні 2-МЛК виявлені при дефіциті вітаміну В42.
У переважних варіантах способу, запропонованого в даному винаході, один або декілька тетрагідрофолатних 7/0 Компонентів і вітамін Ві» вводять жінці, яка має підвищені рівні гомоцистеїну, цистатіону, метилмалонової кислоти або 2-метиллимонної кислоти, у терапевтично ефективній кількості, що дозволяє істотно знижувати рівень у сироватці принаймні однієї з вказаних субстанцій. У найбільш переважному варіанті здійснення винаходу спосіб, запропонований у даному винаході, дозволяє відновлювати рівні вказаних субстанцій до нормальних рівнів у сироватці.
Способи, запропоновані в даному винаході, переважно передбачають схему прийому лікарського засобу, відповідно до якої жінці протягом принаймні 18 послідовних днів вводять добові дози, які включають: від 2мкг до ЗОмг одного або декількох стероїдів; від 0,2 до 15мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і від 0,2 до 20мг вітаміну В».
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу способи, запропоновані в даному винаході, передбачають схему прийому лікарського засобу, відповідно до якої жінці протягом принаймні 18 послідовних днів вводять добові дози естрогену, у кількості, еквівалентній 3-40мкг етинілестрадіолу і/або прогестогену в кількості, еквівалентній 30-75Омкг левоноргестрелу.
Як вказано вище, переваги винаходу найбільш виражені при його застосуванні в методах гормонзамісної с
Терапії і методах оральної контрацепції, у яких передбачається тривале безперервне введення одного або декількох стероїдів. Таким чином, спосіб, запропонований у даному винаході, переважно передбачає практично і) постійне введення стандартних доз, які містять стероїди, протягом періоду часу, що складає принаймні 40 днів, переважно принаймні 90 днів.
Поняття "постійне" застосовно до введення однієї або декількох діючих речовин означає, що одну або ою
Зо декілька діючих речовин вводять з відносно регулярними інтервалами без істотних (з терапевтичної точки зору) перерв. Звичайно, донускаються незначні перерви, які не впливають на загальну ефективність способу, ее, запропонованого в даному винаході, і очевидно такі відхилення підпадають під обсяг даного винаходу. У Ф переважному варіанті здійснення винаходу передбачається, буквально вважається, що схема прийому лікарського засобу є постійною, якщо найбільш тривалий проміжок часу між 2 послідовними введеннями не -
Зз5 перевищує більш ніж у 3,5 рази середній інтервал. Ще більш переважно, якщо вказаний найбільш тривалий со проміжок часу не перевищує середній інтервал більш ніж у 2,5 рази.
Аналогічно до дефіциту вітаміну В.» дефіцит вітаміну Во (піридоксину) також приводить до гематологічних і невропсихіатричних аномалій. Вітамін Ве потрібен для першої стадії синтезу гему і відіграє основну роль у реакціях трансамінування в метаболізмі амінокислот, у декарбоксилюванні і синтезі нейроактивних амінів « гістаміну, тираміну, серотоніну і у-аміномасляної кислоти. Клінічні прояви включають мікроцитарну гіпохромну шщ с анемію, зміни шкіри, характерні для дерматиту й акродінії, м'язову слабість і різні невропсихіатричні ц аномалії включаючи підвищену збудливість, конвульсії, характерні для епілепсії, депресію і сплутану "» свідомість |Мем/регпе і Соппег, у Сіїпіса! Віоспетівігу ої Оотевіїс Апіта!5, вид-во Асадетіс Ргевзв, Сан-Дієго, сгор. 796-834,1989).
В організмі людини, як правило, міститься від 40 до 15Омг вітаміну Во. Необхідне добове споживання складає (ос) 1-2мг. При вагітності, як правило, показано споживати більш високі кількості вітаміну В 65. Звичайна дієта, як правило, може забезпечувати такі підвищені кількості, однак проведений у США аналіз дієти 26 вагітних жінок о встановив, що тільки одна жінка споживала більше 2,5мг вітаміну Во на день. Дослідження, проведені в США і (Се) Швеції (Наттейк і Тимепо Сііп Спет. Асіа, 41, стор. 287, 1972 і Її тепд і ін., 29, стор. 1376-1383, 1976), дозволили встановити, що вагітним жінкам може бути показане споживання приблизно 10мг вітаміну В в на б день. Передбачається, що підвищені вимоги у відношенні вітаміну В є можуть пояснюватися важливою роллю сл цього вітаміну в розвитку плоду. Ця важлива роль підтверджується встановленням того факту, що у вагітних жінок концентрація вітаміну В є у крові, взятої з нупкової вени, перевищує концентрацію в материнській крові.
Крім того, експериментальні дослідження |Оамів і ін., Зсіепсе, 169, стор. 1329, 1970)| на щурах дозволили встановити, що дефіцит вітаміну Ве може викликати вроджені малформації.
Є дані (Магіпааїде) про те, що оральні контрацептиви можуть викликати дефіцит вітаміну Ве у деяких жінок о (споживачів), які застосовують контрацептиви. Таким чином, очевидно, що особи, які застосовують оральні ко контрацептиви, мають ризик виникнення дефіциту вітаміну Во. Зокрема, виражений ризик виникнення дефіциту вітаміну В; існує для жінок, які завагітніли незабаром після припинення застосування оральних контрацептивів, бо насамперед тому, що для відновлення рівнів вітаміну В 5 у сироватці до їх нормальних значень, як правило, потрібен тривалий час.
Відповідно до цього згідно із найбільш переважним варіантом здійснення винаходу стандартні дози містять додатково принаймні Змг вітаміну Ве, більш переважно від 5 до 25Омг вітаміну Во. У контексті даного опису поняття "вітамін В 6 стосується будь-яких компонентів, які іп мімо перетворюються в піридоксал, фосфат 65 піридоксалу або сіль піридоксалу. Найбільш переважними є компоненти вітаміну Вб, які протягом 24год після введення перетворюються іп мімо у піридоксал, фосфат піридоксалу або сіль піридоксалу, які забезпечують концентрацію принаймні 1Омол.Оо. У живих клітинах людини і тварин фосфат піридоксалу і фосфат піридоксаміну є біологічно активними формами вітаміну Ве, які приймають участь як коферменте більше ніж у 100 біологічних реакціях.
Дефіцити фолату, вітаміну В.» і вітаміну Ве, як правило, встановлюють на основі визначення їх концентрації в сироватці/плазмі крові. Як правило, вважається, що в дорослої людини є дефіцит фолату, якщо концентрація в сироватці крові становить менше 2,8нг/мл. Аналогічно до цього вважається, що є дефіцит вітаміну В-2і дефіцит вітаміну Вб, якщо концентрації вітаміну В.о у сироватці становлять менше 211пг/мл і концентрація вітаміну В 5 У плазмі (вимірювана за рівнем піридоксал-5-фосфату) становить менше 5нг/мл. Ці стандартні значення були 70 онубліковані клінічними лабораторіями Каліфорнійського університету (Сіїпіса! І арогайогіев ої (Ше Опімегзйу ої Саїйогпіа), Сан-Дієго)ї Для визначення рівнів фолату, вітаміну В 42 і вітаміну Во вказаними клінічними лабораторіями застосовувалися наступні методи: фолат: хемолюмінісцентний конкурентний метод, код СРТ 82746, вітамін В.о: хемолюмінісцентний конкурентний метод, код СРТ 82607, вітамін Ве: радіоїмунний аналіз, код СРТ 84207.
Нижче винахід більш докладно проілюстрований на наведених нижче прикладах.
Приклади
Приклад 1
Одержують набір для контрацепції у формі смужки, яка містить 28 пілюль масою 0,25 г кожна. З 28 пілюль 21 пілюля має вказаний нижче склад А і 7 пілюль мали склад Б: композиція дікомпозаця в тмпілестедоп зом
Левонорстьви | зом | сч ж о
ІС) зо Приклад 2
Одержують фармацевтичний набір, призначений для застосування в методі послідовної контрацепції, у ікс, формі смужки, яка містить 28 пілюль. Набір містить 14 пілюль, які мають склад А, і 14 пілюль, які мають склад Б: б композиція дікомпозаця в о зв со (Левонортестел| 00000 пБоме їх
З
- Приклад З «» Групу, яка складається з 40 жінок, довільним чином розділяли на дві групи по 20 жінок у кожній. Протягом 4 місяців одна група приймала набір для контрацепції, описаний у прикладі 1. Протягом цього ж періоду часу інша група приймала такий же набір за винятком того, що пілюлі в цьому наборі не містили ні фолінової
Го) кислоти, ні вітаміну В», ні вітаміну Вб.
Перед початком експерименту, а також після його закінчення визначали концентрації фолату, вітаміну В 42 і ші вітаміну Ве у сироватці за допомогою вказаних вище методів, онублікованих у 2002р. клінічними лабораторіями
Ге) Каліфорнійського університету, Сан-Дієго. Було встановлено, що рівні вказаних субстанцій у сироватці не 5р зазнавали істотної зміни в процесі експерименту в групі жінок, які приймали оральний контрацептив, який не
Ме містив ні фолінової кислоти, ні вітаміну В.2, ні вітаміну Вб. Однак у значної частини жінок в іншій групі було сл виявлено істотне підвищення рівнів фолату, вітаміну В.» і/або вітаміну Вв.
На початку експерименту було встановлено, що деякі жінки мали дефіцит фолату, вітаміну В 4» і/або вітаміну Вь. Після закінчення експерименту в жінок, які мали такий дефіцит і приймали оральний контрацептив, дв Який містить фолінову кислоту, вітамін В 42 і вітамін Вс, не було виявлено дефіциту ні однієї з вказаних трьох субстанцій.
Ф) Приклад 4 ко Проводили такий же експеримент, який описаний у прикладі З, за винятком того, що застосовували набір, описаний у прикладі 2 замість набору, описаного в прикладі 1. во Було встановлено, що рівні фолату, вітаміну В.42 і вітаміну Ве у сироватці не зазнавали істотної зміни в процесі експерименту в групі жінок, які приймали оральний контрацептив, який не містив ні фолінової кислоти, ні вітаміну В.», ні вітаміну Ве. Однак після закінчення експерименту в значної частини жінок в іншій групі було виявлено істотне підвищення рівнів фолату, вітаміну В.» і/або вітаміну Вв.
Після закінчення експерименту в жінок, які на початку експерименту мали дефіцит фолату, вітаміну В 4» і/або 65 Вітаміну Во і приймали оральний контрацептив, який містить вказані субстанції, не було виявлено дефіциту ні однієї з вказаних трьох субстанцій.
Claims (31)
1. Набір для застосування в способі гормональної контрацепції або гормонзамісної терапії особин ссавців жіночої статі, який включає принаймні 10 пероральних стандартних доз, які містять: а) принаймні 1 мкг одного або декількох стероїдів, вибраних з ряду, який включає естрогени і прогестогени; б) принаймні 0,1 мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів, вибраних з ряду, який включає 70 (65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-метил-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 10-форміл-(6К)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метилен-(бкК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метеніл-(бК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміміно-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, фармацевтично прийнятні солі вказаних тетрагідрофолієвих кислот і глутамільні похідні вказаних тетрагідрофолієвих кислот; і в) принаймні 0,1 мг вітаміну В».
2. Набір за п. 1, який включає принаймні 10 стандартних доз, які містять: а) від 2 мкг до 30 мг одного або декількох стероїдів; б) від 0,2 до 15 мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і в) від 0,2 до 20 мг вітаміну В».
З. Набір за п. 1 або п. 2, який додатково включає одну або декілька стандартних доз, переважно 3-8 стандартних доз, які містять один або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін В 42 у вказаних кількостях, але не містять естроген або прогестоген.
4. Набір за будь-яким з пп. 1-3, де один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, який включає 5-формілтетрагідрофолієву кислоту, 5-метилтетрагідрофолієву кислоту і глутамільні похідні вказаних тетрагідрофолієвих кислот. сч
5. Набір за будь-яким з пп. 1-4, де стандартні дози містять від З до 40 мкг, переважно від 10 до 30 мкг етинілестрадіолу. (о)
б. Набір за п. 5, де спосіб передбачає практично постійне введення одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і вітаміну В.о протягом проміжку часу, що складає принаймні 40 днів, переважно принаймні 90 днів. ю зо
7. Набір за п. 6, де спосіб передбачає наявність 3-8-денного інтервалу, протягом якого вводять один або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін Ві», але протягом якого не вводять естроген або прогестоген. іс),
8. Набір за будь-яким з пп. 1-7, де один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, о який включає фолінову кислоту, фармацевтично прийнятні солі фолінової кислоти, глутамілові похідні фолінової кислоти і попередники вказаних речовин. о
9. Набір за будь-яким з пп. 1-8, де стандартні дози містять принаймні З мг вітаміну В», більш переважно від 5 со до 250 мг вітаміну Вв.
10. Набір, який включає декілька оральних стандартних доз, що містять стероїд, призначений для застосування в способі гормональної контрацепції особин ссавців жіночої статі, де спосіб полягає в тому, що особині ссавця жіночої статі вводять орально принаймні один раз на день одну або декілька стандартних доз, « 20 які містять стероїди, таким чином, щоб забезпечувати кількість стероїдів, ефективну для інгібування овуляції, з с і де стандартні дози додатково містять принаймні 0,1 мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів, вибраних з ряду, який включає (65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-метил-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, :з» 5-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 10-форміл-(6К)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метилен-(бкК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метеніл-(бК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміміно-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, фармацевтично прийнятні солі вказаних тетрагідрофолієвих кислот оо і глутамільні похідні вказаних тетрагідрофолієвих кислот, і принаймні 0,1 мг вітаміну В».
11. Набір за п. 10, де стероїди вибирають з ряду, який включає естрогени і прогестогени. («в
12. Набір за п. 10 або 11, де стандартні дози вводять для забезпечення терапевтично ефективної кількості со одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів для запобігання або відновлення дефіцитів фолатного 5р КХомпонента. (2)
13. Набір за будь-яким з пп. 10-12, де спосіб передбачає схему прийому лікарського засобу, яка забезпечує с введення жінці принаймні протягом 18 послідовних днів добових доз, які містять: а) від 2 мкг до 30 мг одного або декількох стероїдів; б) від 0,2 до 15 мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і в) від 0,2 до 20 мг вітаміну В».
14. Набір за будь-яким з пп. 10-13, де один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, (Ф) який включає 5-формілтетрагідрофолієву кислоту, 5-метилтетрагідрофолієву кислоту, а також фармацевтично ГІ прийнятні солі і глутамільні похідні вказаних кислот.
15. Набір за будь-яким з пп. 10-14, де спосіб передбачає схему прийому лікарського засобу, яка забезпечує бо введення жінці принаймні протягом 18 послідовних днів добових доз естрогену, еквівалентних 3-40 мкг етинілестрадіолу, і/або прогестогену, еквівалентних 30-750 мкг левоноргестрелу.
16. Набір за будь-яким з пп. 10-15, де спосіб передбачає практично постійне введення стандартних доз, які містять стероїди, протягом проміжку часу, що складає принаймні 40 днів, переважно принаймні 90 днів.
17. Набір за будь-яким з пп. 10-16, де стандартні дози містять від З до 40 мкг, переважно від 10 до 30 б5 МКГ етинілестрадіолу.
18. Набір за будь-яким з пп. 10-17, де спосіб передбачає практично постійне введення одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і вітаміну В.о протягом проміжку часу, що складає принаймні 40 днів, переважно принаймні 90 днів.
19. Набір за п. 18, де спосіб передбачає наявність 3-8-денного інтервалу, протягом якого вводять один або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін Ві», але протягом якого не вводять естроген або прогестоген.
20. Набір за будь-яким з пп. 10-19, де один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, який включає фолінову кислоту, фармацевтично прийнятні солі фолінової кислоти, глутамілові похідні фолінової кислоти і попередники вказаних речовин.
21. Набір за будь-яким з пп. 10-20, де стандартні дози містять принаймні З мг вітаміну В 5, більш переважно 70 від 5 до 250 мг вітаміну Вв.
22. Набір, який включає декілька оральних стандартних доз, що містять стероїд, призначений для застосування в способі гормонзамісної терапії особини ссавця жіночої статі на перименопаузальній, менопаузальній або постменопаузальній фазі, який полягає в тому, що особині жіночої статі вводять орально принаймні один раз на день одну або декілька стандартних доз, які містять стероїди, таким чином, щоб забезпечувати кількість стероїдів, ефективну для запобігання або пригнічення симптомів гіпогонадизму, і де стандартні дози додатково містять принаймні 0,1 мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів, вибраних з ряду, який включає (65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-метил-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 5-форміл-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, 10-форміл-(6К)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метилен-(бкК)-тетрагідрофолієву кислоту, 5,10-метеніл-(бК)-тетрагідрофолієву кислоту, З-форміміно-(65)-тетрагідрофолієву кислоту, фармацевтично прийнятні солі вказаних тетрафолієвих кислот і глутамільні похідні вказаних тетрагідрофолієвих кислот, і принаймні 0,1 мг вітаміну В».
23. Набір за п. 22, де стероїди вибирають з ряду, який включає естрогени і прогестогени.
24. Набір за п. 22 або 23, де стандартні дози вводять для забезпечення терапевтично ефективної кількості одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів для запобігання або відновлення дефіцитів фолатного сч Компонента.
25. Набір за будь-яким з пп. 22-24, де спосіб передбачає схему прийому лікарського засобу, яка забезпечує і) введення жінці принаймні протягом 18 послідовних днів добових доз, які містять: а) від 2 мкг до 30 мг одного або декількох стероїдів; б) від 0,2 до 15 мг одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і ю зо в) від 0,2 до 20 мг вітаміну В».
26. Набір за будь-яким з пп. 22-25, де один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, со який включає 5-формілтетрагідрофолієву кислоту, 5-метилтетрагідрофолієву кислоту, а також фармацевтичні Ге! солі і глутамільні похідні вказаних кислот.
27. Набір за будь-яким з пп. 22-26, де спосіб передбачає схему прийому лікарського засобу, яка забезпечує о зв введення жінці принаймні протягом 18 послідовних днів добових доз естрогену, еквівалентних 3-40 мкг со етинілестрадіолу, і/або прогестогену, еквівалентних 30-750 мкг левоноргестрелу.
28. Набір за будь-яким з пп. 22-27, де спосіб передбачає практично постійне введення стандартних доз, які містять стероїди, протягом проміжку часу, що складає принаймні 40 днів, переважно принаймні 90 днів.
29. Набір за будь-яким з пп. 22-28, де стандартні дози містять від З до 40 мкг, переважно від 10 до 30 « Мкг етинілестрадіолу. з с
30. Набір за будь-яким з пп. 22-29, де спосіб передбачає практично постійне введення одного або декількох тетрагідрофолатних компонентів і вітаміну В.о протягом проміжку часу, що складає принаймні 40 днів, ;» переважно принаймні 90 днів.
31. Набір за п. 30, де спосіб передбачає наявність 3-8-денного інтервалу, протягом якого вводять один або декілька тетрагідрофолатних компонентів і вітамін В/2», але протягом якого не вводять естроген або прогестоген. Го! 32. Набір за будь-яким з пп. 22-31, де один або декілька тетрагідрофолатних компонентів вибирають з ряду, який включає фолінову кислоту, фармацевтично прийнятні солі фолінової кислоти, глутамілові похідні фолінової о кислоти і попередники вказаних речовин. Ге) 33. Набір за будь-яким з пп. 22-32, де стандартні дози містять принаймні З мг вітаміну В 5, більш переважно від 5 до 250 мг вітаміну Вв. (22) сп Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075695 | 2002-02-21 | ||
| PCT/NL2002/000741 WO2003070255A1 (en) | 2002-02-21 | 2002-11-15 | Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80965C2 true UA80965C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=27741182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040907578A UA80965C2 (en) | 2002-02-21 | 2002-11-15 | Kit comprising steroids, tetrahydrofolate components and vitamin b12 kit for use in a hormonal contraceptive method or hormone replacement therapy |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050164977A1 (uk) |
| EP (1) | EP1478373B1 (uk) |
| JP (1) | JP5037779B2 (uk) |
| KR (1) | KR100936827B1 (uk) |
| CN (1) | CN1620302B (uk) |
| AT (1) | ATE341333T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002343249B2 (uk) |
| BR (1) | BR0215613A (uk) |
| CA (1) | CA2476940C (uk) |
| CR (1) | CR7420A (uk) |
| CY (1) | CY1106273T1 (uk) |
| DE (1) | DE60215224T2 (uk) |
| DK (1) | DK1478373T3 (uk) |
| EA (1) | EA007599B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045305A (uk) |
| ES (1) | ES2274107T3 (uk) |
| HK (1) | HK1078780A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0402674A3 (uk) |
| IL (2) | IL163579A0 (uk) |
| ME (1) | MEP37208A (uk) |
| MX (1) | MXPA04008185A (uk) |
| NO (1) | NO20043932L (uk) |
| NZ (1) | NZ534806A (uk) |
| PL (1) | PL209558B1 (uk) |
| PT (1) | PT1478373E (uk) |
| RS (1) | RS50909B (uk) |
| UA (1) | UA80965C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003070255A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200407545B (uk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060293295A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-28 | Kai Strothmann | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate |
| AU2012227235B2 (en) * | 2005-05-13 | 2015-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate |
| DE102005023301B4 (de) * | 2005-05-13 | 2012-05-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
| UY29527A1 (es) * | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| AU2013202756B2 (en) * | 2006-07-06 | 2015-06-04 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| MX2009000256A (es) * | 2006-07-06 | 2009-02-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas. |
| EP1891959A1 (de) * | 2006-08-14 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen |
| GB0715502D0 (en) * | 2007-08-08 | 2007-09-19 | Univ Manchester | Methods |
| JP2011511823A (ja) * | 2008-02-13 | 2011-04-14 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | エストラジオール含有薬物の送達システム |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| EP2324832B2 (de) * | 2009-11-09 | 2016-11-30 | Biogena Naturprodukte GmbH & Co KG | Nahrungsergänzungsmittel bei Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva |
| WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| SG195118A1 (en) | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| ES2925534T3 (es) * | 2011-11-05 | 2022-10-18 | South Alabama Medical Science Found | Métodos, formulaciones y kits para reponer rápidamente los niveles de folato en mujeres |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| MX369035B (es) * | 2013-12-12 | 2019-10-25 | Donesta Bioscience B V | Unidad de dosificacion solida de disolucion oral que contiene un componente de estetrol. |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| UA123098C2 (uk) | 2015-06-18 | 2021-02-17 | Естетра Спрл | Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент |
| US10894014B2 (en) | 2015-06-18 | 2021-01-19 | Estetra Sprl | Orodispersible tablet containing Estetrol |
| PE20231714A1 (es) | 2015-06-18 | 2023-10-23 | Estetra Sprl | Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol |
| SI3310346T1 (sl) | 2015-06-18 | 2021-07-30 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997027764A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | South Alabama Medical Science Foundation | Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates |
| CA2261764A1 (en) * | 1996-07-30 | 1998-02-05 | Jeffrey B. Blumberg | Dietary supplements |
| US6274564B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-08-14 | William J. Sarill | Compositions of cobalamin and related corrinoids, and uses thereof |
| US6220453B1 (en) * | 1998-04-07 | 2001-04-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Blood filter unit |
| AU3567699A (en) * | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| AU4573899A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Dietary supplement for post-menopausal women |
| US6479545B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-11-12 | Drugtech Corporation | Formulation for menopausal women |
| DE10022510A1 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Ag | Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat |
| BG104880A (en) * | 2000-10-24 | 2002-04-30 | Иван ХРИСТОВ | Medicamentous preparation for multiple sclerosis treatment |
-
2002
- 2002-11-15 BR BR0215613-0A patent/BR0215613A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 EA EA200401014A patent/EA007599B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 CN CN028282809A patent/CN1620302B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 EP EP02780174A patent/EP1478373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 HU HU0402674A patent/HUP0402674A3/hu unknown
- 2002-11-15 AT AT02780174T patent/ATE341333T1/de active
- 2002-11-15 WO PCT/NL2002/000741 patent/WO2003070255A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 IL IL16357902A patent/IL163579A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-15 PT PT02780174T patent/PT1478373E/pt unknown
- 2002-11-15 CA CA2476940A patent/CA2476940C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/505,555 patent/US20050164977A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-15 DE DE60215224T patent/DE60215224T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 DK DK02780174T patent/DK1478373T3/da active
- 2002-11-15 JP JP2003569211A patent/JP5037779B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 ES ES02780174T patent/ES2274107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 UA UA20040907578A patent/UA80965C2/uk unknown
- 2002-11-15 MX MXPA04008185A patent/MXPA04008185A/es active IP Right Grant
- 2002-11-15 AU AU2002343249A patent/AU2002343249B2/en not_active Ceased
- 2002-11-15 NZ NZ534806A patent/NZ534806A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 ME MEP-372/08A patent/MEP37208A/xx unknown
- 2002-11-15 KR KR1020047012983A patent/KR100936827B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 PL PL371441A patent/PL209558B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 RS YUP-733/04A patent/RS50909B/sr unknown
-
2004
- 2004-08-17 IL IL163579A patent/IL163579A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 CR CR7420A patent/CR7420A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-20 NO NO20043932A patent/NO20043932L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-20 ZA ZA200407545A patent/ZA200407545B/en unknown
- 2004-09-21 EC EC2004005305A patent/ECSP045305A/es unknown
-
2005
- 2005-11-25 HK HK05110751.3A patent/HK1078780A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101724T patent/CY1106273T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80965C2 (en) | Kit comprising steroids, tetrahydrofolate components and vitamin b12 kit for use in a hormonal contraceptive method or hormone replacement therapy | |
| US10463666B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate | |
| CA2522761C (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| EP2037935A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen | |
| US20060293295A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate | |
| EP1148882B1 (en) | Use of a plasma homocysteine content reducing agent for the reduction of the thromboembolic side effect risk induced by gestagen type hormones | |
| AU2012227235B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate | |
| WO2021102053A1 (en) | Vitamin b12 compound supplementation methods and compositions |