EP2037935A1 - Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen

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EP2037935A1
EP2037935A1 EP07724906A EP07724906A EP2037935A1 EP 2037935 A1 EP2037935 A1 EP 2037935A1 EP 07724906 A EP07724906 A EP 07724906A EP 07724906 A EP07724906 A EP 07724906A EP 2037935 A1 EP2037935 A1 EP 2037935A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dienogest
pharmaceutical composition
ethinylestradiol
methyl
tetrahydrofolate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07724906A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Claus Claussen
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Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to EP07724906A priority Critical patent/EP2037935A1/de
Publication of EP2037935A1 publication Critical patent/EP2037935A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition for contraception and to reduce the risk of congenital malformations, which in a daily dose 0 - 2.0 mg 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ -hydroxyestra-4,9-diene-3on (dienogest) and 0.015 mg 17 ⁇ - Ethinylestradiol (ethinylestradiol) and (6S) -5-methyl-tetrahydrofolate ((6S) -5-MTHF) or
  • the invention relates to a kit which contains 21 daily dosage units of the aforementioned active ingredient combination and 7 daily dosage units with (6S) -5-MTHF.
  • the invention also relates to a tablet, preferably a film-coated tablet, with the aforementioned active ingredient combination.
  • dienogest is proportional, (6S) -5-MTHF not or proportionately or contained as total content and in the film coating, the other part of dienogest, (6S) -5-MTHF not or proportionately or as total content and ethinylestradiol as the total content. 5 State of the art
  • Oral contraceptive agents consisting of a progestagen component and an estrogen component first appeared on the market in the early 1960s.
  • WO 98/004269 discloses u. a. oral administration of a combination of 250 ⁇ g - 4 mg dienogest and 10 ⁇ g - 20 ⁇ g ethinylestradiol for contraception. To achieve the substantial reduction in the total contraceptive steroid administered per cycle while maintaining good cycle control, the low dose gestagen / estrogen combination is administered for 23 to 25 days of a 28-day menstrual cycle.
  • the patent does not disclose any results and data demonstrating that the inventive idea is also successful and what type of release of the steroids is sought.
  • Folic acid also pteroyl-mono-glutamic acid, N- (4 - (((2-amino-1,4-dihydro-4-oxo-6-pteridinyl) methyl) amino) benzoyl) glutamic acid (empirical formula: C 19 H 19 N 7 ) O 6 ), called folinic acid, is a heat- and light-sensitive, water-soluble vitamin from the vitamin B complex (vitamin B 9 ). It is known that folates predominantly exist in the diet as pteroyl polyglutamate. These are hydrolyzed after ingestion first in the mucosa cells to pteroyl monoglutamates, then mainly absorbed in the intestine by active transport.
  • the predominantly unmethylated folates are converted into methylated folates and bound to the cells mainly as 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) bound to albumin and ⁇ -macroglobulin, where they are taken up, demethylated and converted into the polyglutamate form.
  • 5-MTHF 5-methyltetrahydrofolate
  • Demethylation involves the amino acid homocysteine and an enzyme that requires vitamin B 12 as a coenzyme.
  • a concentration above 10 ⁇ mol / l is considered critical and from 12 ⁇ mol / l there is need for action.
  • enzyme defects can also cause an increase in the homocysteine concentration.
  • the connection between increased homocysteine concentrations in the blood and vascular diseases, for example, as a risk factor for cardiovascular diseases has been discussed for some time. It is also discussed whether folic acid / folate can protect against malignant diseases because of its importance for DNA methylation and DNA strand stability.
  • congenital malformations such as congenital heart defects, congenital malformations of the urinary tract, acute lymphoblastic leukemia, cleft lip and palate or malformations of the central nervous system, such as neural tube effects (spina bifida or Anencephaly).
  • WO 2003/070255 discloses an oral contraceptive, or a kit for oral, hormonal contraception, which contains estrogens and / or gestogens, tetrahydrofolates and mandatory vitamin B 12 or optionally vitamin B 6 .
  • WO 2005/1 15349 discloses a dosage form for hormonal contraception with hormone-containing daily units and hormone-free daily units, wherein the hormone-containing daily units contain up to 200 ⁇ folic acid and the hormone-free daily units greater than 200 ⁇ g folic acid.
  • Patent EP 0 898 965 claims the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or its pharmaceutically acceptable salts for the prevention of neural tube defects.
  • EP 1 044 975 discloses crystalline salts of 5-methyl- (6R 1 S) -, - (6S) -and- (6R) -tetrahydrofolic acid and use as a food supplement ingredient.
  • the object of the invention is to disclose a pharmaceutical composition based on dienogest and ethinylestradiol whose steroidal dosage is reduced and which simultaneously reduces the risk of congenital malformations after the onset of pregnancy.
  • a pharmaceutical composition for contraception and for reducing the risk of congenital malformations containing in a daily dose of 2.0 mg of ma- cyanomethyl-17-.beta.-hydroxyestra-4,9-dien-3-one (dienogest) and 0.015 mg 17 ⁇ -ethinylestradiol (ethinylestradiol) and (6S) -5-methyltetrahydrofolate ((6S) -5-MTHF) or 1 .5 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol and (6S) -5-methyl-tetrahydrofolate ((6S) -5 -MTHF) together with one or more pharmaceutically acceptable excipients / carriers.
  • (6S) -5-MTHF or (6S) -5-methyltetrahydrofolic acid may also be referred to as 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate or 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid.
  • (6S) -5-MTHF the free acid form and pharmaceutically acceptable salts and modifications of (6S) -5-methyltetrahydrofolic acid (N- [4 - [[(2-amino-1, 4,5, 6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl- (6S) -pteridinyl) methyl] amino] benzoyl] -L-glutamic acid).
  • Pharmaceutically acceptable salts should be pharmacologically as well as pharmaceutically acceptable. Such pharmacologically and pharmaceutically ver Suitable salts may be alkali or alkaline earth metal salts, preferably sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
  • the calcium salt of (6S) -5-methyltetrahydrofolic acid (metafolin) can be used in various suitable crystalline forms.
  • the crystalline calcium salt of (6S) -5-methyltetrahydrofolic acid (metafolin) is used according to the invention as (6S) -5-MTHF.
  • the calcium salt of (6S) -5-methyltetrahydrofolic acid (metafolin) is used in a dosage of 0.4 to 1 mg, preferably 451 ⁇ g.
  • the aforementioned calcium salt can be used as a racemate in a dosage of 100 to 800 ⁇ g or used in a microencapsulated form.
  • (6S) -5-MTHF also (6R) -5-methyl tetra-hydrofolate be used in approximately double the dosage.
  • the object is also achieved according to the invention with a tablet, preferably a film-coated tablet, with the aforementioned active ingredient combination.
  • dienogest is proportional, (6S) -5-MTHF not or proportionally or as total content and in the film coating the other part of dienogest, (6S) -5-MTHF not or proportionately or as total content and ethinylestradiol contained as a total content ie the film-coated tablet has one
  • the proportion of dienogest and the proportion of (6S) -5-MTHF are at least 10%, preferably 30% or optionally the total content of (6S) -5-MTHF almost completely retarded after greater than 30 minutes dissolved out of the tablet core, as with the dissociation lutionstest using water at 37 0 C as dissolution medium and 50 determines U / min as stirring speed. The determination is made according to Ph.Eur. using a rotary basket apparatus using 1000 ml of water.
  • the content of dienogest as well as the total content of ethinylestradiol as well as the total content of (6S) -5-MTHF from the film coating are at least 75% dissolved out in a maximum of 45 minutes, preferably 70% in 30 minutes, as with the dissolution test below Use of water with 37 0 C as the dissolution medium and 50 U / min determined as the stirring speed. It is also conceivable that in the second phase, together with the proportion of dienogest, a proportion of ethinyl estradiol is released from the total content of ethinyl estradiol, preferably released from the tablet core.
  • the object is also achieved by a kit comprising 21 daily dosage units of 2.0 or 1.5 mg of dienogest and in each case 0.015 mg of 17 ⁇ -ethinylestradiol and (6S) -5-MTHF, preferably 451 ⁇ g of the calcium salt of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (metafolin) in each daily unit dose or and containing 7 daily dosage units with (6S) -5-MTHF alone without steroid combination, preferably 451 ⁇ g metafolin in each daily unit dose.
  • the task can also be solved by a kit,
  • (6S) -5-MTHF which comprises 22 to 24 daily dosage units of 2.0 or 1.5 mg of dienogest and 0.015 mg each of 17 ⁇ -ethinylestradiol and (6S) -5-MTHF and 4 to 6 daily dosage units with (6S) -5-MTHF alone without steroid combination, preferably as (6S) -5-MTHF contains 451 ⁇ g of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (metafolin) in each daily unit dose or
  • the object is also achieved according to the invention by the use of the indicated active ingredient combination of 2.0 mg or 1 .5 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol and (6S) -5-MTHF together with one or more pharmaceutically acceptable excipients / carriers for the preparation of a pharmaceutical composition - to reduce the risk of congenital deficiency-induced congenital malformations in pregnancy.
  • Ethinylestradiol can also ethinylestradiol beta-cyclodextrin complex can be used.
  • ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex (1: 2) is maximum or about ten times the amount used.
  • Example 1 Tablets having the following composition are prepared:
  • Ethinylestradiol may also be an ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex.
  • ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex (1: 2) is maximum or about ten times the amount used. All substances are suitably mixed and granulated. The metafolin is taken up after completion of the granulation process, remixing, tableting and, if appropriate, filming.
  • Healthy young women of child-bearing age are bled 8 weeks apart and the erythrocyte folate level is checked with a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LC-MS / MS) method or a suitable combination of these methods.
  • a validated microbiological, immunological or instrumental eg HPLC, LC-MS / MS

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Abstract

Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption enthält in einer täglichen Dosis - 2.0 mg oder 1.5 mg 17a-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.015 mg 17a-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) und (6S)-5-Methyltetrahydrofolat, vorzugsweise als Kalziumsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure (Metafolin) gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung realisiert sowohl eine orale Kontrazeption als auch ein Mittel zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen. Ferner enthält ein Kit 21 tägliche Dosiseinheiten der pharmazeutischen Zusammensetzung und 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend allein (6S)-5-Methyltetrahydrofolat, auch vorzugsweise Metafolin.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG ZUR KONTRAZEPTION UND ZUR VERMINDERUNG DES RISIKOS ANGEBORENER FEHLBILDUNGEN
5 (Beschreibung)
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen, welche in einer täglichen Dosis 0 - 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.015 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat ((6S)-5-MTHF) oder
- 1 .5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat ((6S)-5-MTHF) 5 gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstof- fen/Trägern enthält.
Ferner betrifft die Erfindung ein Kit, welches 21 tägliche Dosiseinheiten der vorbezeichneten Wirkstoffkombination und 7 tägliche Dosiseinheiten mit (6S)- 5-MTHF enthält. 0 Auch betrifft die Erfindung eine Tablette, vorzugsweise eine Filmtablette, mit vorbezeichneter Wirkstoffkombination. Im Tablettenkern ist Dienogest anteilig, (6S)-5-MTHF nicht oder anteilig oder als Gesamtgehalt enthalten und im Filmüberzug ist der andere Teil an Dienogest, (6S)-5-MTHF nicht oder anteilig oder als Gesamtgehalt und Ethinylestradiol als Gesamtgehalt enthalten. 5 Stand der Technik
Orale empfängnisverhütende .Mittel, bestehend aus einer Gestagenkomponen- te und einer Östrogenkomponente kamen erstmals in den frühen 60er Jahren auf den Markt. Drei wesentliche Eigenschaften charakterisieren das Profil der "Verhütungspille": kontrazeptive Sicherheit, eine sehr gute Zykluskontrolle 0 sowie ein Minimum an Nebenwirkungen.
Seit Einführung hormoneller Kontrazeptiva ist die Forschung auf die Möglichkeit zur Schaffung von Arzneiformen gerichtet, die bei gleichbleibend guter kontrazeptiver Sicherheit und Zykluskontrolle unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise arterielle und venöse Thrombosen und Beeinflussung des 5 Kohlehydrat- und Fettstoffwechsels - hervorgerufen durch einen höheren Ge- halt an Gestagen und Estrogen als zur Empfängnisverhütung notwendig - , reduziert.2
WO 98/004269 offenbart u. a. die orale Verabreichung einer Kombination von 250 μg - 4 mg Dienogest und 10 μg - 20 μg Ethinylestradiol zur Empfängnisverhütung. Um die wesentliche Verringerung des pro Zyklus verabreichten gesamten empfängnisverhütenden Steroids zu erreichen, während eine gute Zykluskontrolle beibehalten wird, verabreicht man die niedrig dosierte Gesta- gen/Östrogen-Kombination für 23 bis 25 Tage eines 28-tägigen Menstruati- onszyklus. Jedoch werden in der Patentschrift keine Ergebnisse und Angaben offenbart, die belegen, dass die erfinderische Idee auch zum Erfolg führt und welche Art der Freisetzung der Steroide angestrebt wird.
Folsäure, auch Pteroyl-mono-glutaminsäure, N-(4-(((2-Amino-1 ,4-dihydro-4- oxo-6-pteridinyl)methyl)-amino)benzoyl)glutaminsäure (Summenformel: C19H19N7)O6), Folinsäure genannt, ist ein hitze- und lichtempfindliches, wasserlösliches Vitamin aus dem Vitamin-B-Komplex (Vitamin B9). Es ist bekannt, dass in der Nahrung Folate überwiegend als Pteroylpolyglu- tamate vorliegen. Diese werden nach Nahrungsaufnahme zunächst in den Mukosazellen zu Pteroylmonoglutamaten hydrolisiert, dann im Darm durch aktiven Transport hauptsächlich resorbiert.
In der Leber werden die überwiegend nicht-methylierten Folate in methylier- te Folate umgewandelt und hauptsächlich als 5-Methyltetrahydrofolat (5- MTHF) an Albumin und α-Makroglobulin gebunden an die Zellen weitertransportiert, dort aufgenommen, demethyliert und in die Polyglutamatform umgewandelt.
An der Demethylierung sind die Aminosäure Homocystein sowie ein Enzym, welches Vitamin B12 als Coenzym benötigt, beteiligt.
Ferner ist bekannt, dass Verluste am Folatgehalt von Lebensmitteln durch die Zubereitung (Kochen) sowie die Lagerung entstehen können. Weiterhin ist bekannt, dass auf die menschliche Haut treffende intensive UV- Strahlung die Folsäure im Körper reduziert. Hellhäutige Menschen sind dabei besonders betroffen.
Bei unzureichender Versorgung mit Folat und/oder Vitamin B12 wird der Ho- mocysteinstoffwechsel behindert, als Folge kann die Konzentration von Ho- mocystein im Blut ansteigen. Die Konzentration an Homocystein im Blut kann demnach als ein Indikator für den Folatgehalt herangezogen werden. Der Zustand der Hyperhomocysteinämie wird nach Malinow, MR et al, Ho- mocyst(e)ine, diet, and cardiovascular disease, Statement for healthcare Professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 99, 178-182, 1999, durch folgende Konzentration im Plasma de finiert: 16 - 30μmol/l (moderat); 31 - 100μmol/l (mittel); > 100μmol/l (schwer). Eine Konzentration über 10μmol/l wird als kritisch angesehen und ab 12μmol/l besteht Handlungsbedarf. Neben dem Mangel an Folat und dem Vitamin B12 können aber auch En- zymdefekte den Anstieg der Homocysteinkonzentration bewirken. Der Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinkonzentrationen im Blut und Gefäßerkrankungen, beispielsweise auch als Risikofaktor für Herz- Kreislauf-Erkrankungen wird seit einiger Zeit diskutiert. Ebenso wird diskutiert, ob Folsäure/Folat wegen seiner Bedeutung für die DNA-Methylierung und die DNA-Strangstabilität vor malignen Erkrankungen schützen kann.
Auch ist bekannt, dass ein unzureichender Folatstatus in der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen, wie beispielsweise angeborene Herzfehler, angeborene Fehlbildungen der Harnwege, eine akute lymphoblasti- sehe Leukämie, Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten oder Fehlbildungen des Zentralnervensystems, wie Neuralrohrdeffekte (Spina bifida oder A- nencephalie) führen können.
Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V. empfiehlt deshalb als Tagesdosis grundsätzlich 400 μg Folsäure, für Schwangere 600 μg und für st i I- lende Mütter 600 μg. Dies ist eine globale Aussage. Mangel an Vitamin B12 und Folatmangel weisen im Blutbild identische Veränderungen auf. Durch Verabreichung von Folat/Folsäure kann der Folatmangel kompensiert werden, jedoch der Mangel an Vitamin B12 wird nicht angezeigt. Es ist damit die Gefahr eines maskierten Vitamin-B12-Mangels gegeben. Die Patentschrift US 6, 190,693 B1 offenbart eine Methode der Verabreichung von Folsäure gleichzeitig mit einem konventionellen oralen Kontrazeptivum zur Verwendung als orales Kontrazeptivum. Die Veröffentlichungsschrift WO 2003/070255 offenbart ein orales Kontrazeptivum, bzw. ein Kit zur oralen, hormonellen Kontrazeption, welches Estrogene und/oder Gesta- gene, Tetrahydrofolate und zwingend Vitamin B12 oder optional Vitamin B6 enthält. WO 2005/1 15349 offenbart eine Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption mit hormonhaltigen Tages-Einheiten und hormonfreien Tages- Einheiten, wobei die hormonhaltigen Tages-Einheiten bis höchstens 200μ Folsäure und die hormonfreien Tages-Einheiten größer 200μg Folsäure enthalten.
Die Patentschrift EP 0 898 965 beansprucht die Verwendung von 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolsäure oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Vorbeugung von Neuralrohrdefekten. Die Patentschrift EP 1 044 975 offenbart kristalline Salze der 5-Methyl- (6R1S)-, -(6S)-und-(6R)-tetrahydrofolsäure und der Verwendung als Bestandteil Nahrungsmittelergänzungsstoff. Darstellung der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammen- Setzung auf Basis von Dienogest und Ethinylestradiol aufzuzeigen, deren steroidale Dosierung reduziert ist und welche gleichzeitig nach Eintritt einer Gravidität das Risiko angeborener Fehlbildungen reduziert. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angebore- ner Fehlbildungen, enthaltend in einer täglichen Dosis von 2.0 mg Ma- Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.015 mg 17α- Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) und (6S)-5-Methyltetrahydrofolat ((6S)-5- MTHF) oder 1 .5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol und (6S)-5- Methyl-tetrahydrofolat ((6S)-5-MTHF) gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern.
(6S)-5-MTHF oder (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure können auch als 5-Methyl- (6S)-tetrahydrofolate oder 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure bezeichnet werden. In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind als (6S)-5-MTHF die freie Säureform sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Modifikationen der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure (N-[4-[[(2-amino- 1 ,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl-(6S)- pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutaminsäu-re) bezeichnet. Pharmazeutisch verträgliche Salze sollten sowohl pharmakologisch wie auch pharma- zeutisch verträglich sein. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch ver trägliche Salze können Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze sein, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Kalzium-Salze. Das Kalziumsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure (Metafolin) kann in unterschiedlich geeigne- ten Kristallformen eingesetzt sein.
Vorteilhafterweise ist erfindungsgemäß als (6S)-5-MTHF das kristalline Kalziumsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure (Metafolin) eingesetzt. Erfindungsgemäß wird das Kalziumsalzes der (6S)-5-Methyltetrahydrofol- säure (Metafolin) in einer Dosierung von 0.4 bis 1 mg, bevorzugt 451 μg , verwendet. Auch kann vorbezeichnetes Kalziumsalz als Racemat in einer Dosierung von 100 bis 800 μg verwendet werden oder in einer mikroverkap- selten Form eingesetzt sein.
Alternativ kann für (6S)-5-MTHF auch (6R)-5-Methyltetra-hydrofolat in etwa doppelter Dosierung eingesetzt sein. Auch wird die Aufgabe erfindungsgemäß mit einer Tablette gelöst, vorzugsweise eine Filmtablette, mit vorbezeichneter Wirkstoffkombination. Im Tablettenkern ist Dienogest anteilig , (6S)-5-MTHF nicht oder anteilig oder als Gesamtgehalt enthalten und im Filmüberzug ist der andere Teil an Dienogest, (6S)-5-MTHF nicht oder anteilig oder als Gesamtgehalt und Ethiny- lestradiol als Gesamtgehalt enthalten, d.h. die Filmtablette besitzt einen
Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamt- gehalt an Ethinylestradiol - und einem retardierend freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an (6S)-5-MTHF im Tablettenkern und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an (6S)-5-MTH F im Filmüberzug oder einem retardierend freizusetzenden Gesamtgehalt an (6S)-5-MTHF im Tablettenkern - oder einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an (6S)-5-MTHF im Filmüberzug. Der Anteil an Dienogest und der Anteil an (6S)-5-MTHF werden mindestens zu 10 %, vorzugsweise zu 30 % oder gegebenenfalls der Gesamtgehalt an (6S)-5-MTHF nahezu vollständig retardiert nach größer 30 Minuten aus dem Tablettenkern heraus gelöst , wie mit dem Disso- lutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt. Die Bestimmung erfolgt nach Ph.Eur. mittels Drehkörbchenapparatur unter Verwendung von 1000 ml Wasser.
Der Anteil an Dienogest ebenso wie der Gesamtgehalt an Ethinylestradiol ebenso wie der Gesamtgehalt an (6S)-5-MTHF aus dem Filmüberzug werden zu mindestens 75 % in maximal 45 Min, vorzugsweise zu 70 % in 30 Min heraus gelöst , wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt. Es ist auch denkbar, dass in der zweiten Phase gemeinsam mit dem Anteil an Dienogest ein Anteil an Ethinylestradiol vom Gesamtgehalt an E- thinylestradiol verzögert, vorzugsweise aus dem Tablettenkern, freigesetzt wird . Erfindungsgemäß wird die Aufgabe auch durch ein Kit gelöst, welches 21 tägliche Dosiseinheiten von 2.0 oder 1 .5 mg Dienogest und jeweils 0.015 mg 17α-Ethinylestradiol und (6S)-5-MTHF, vorzugsweise 451 μg des Kalzi- umsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Metafolin)in jeder täglichen Dosiseinheit oder und 7 tägliche Dosiseinheiten mit (6S)-5-MTHF allein ohne Steroidkombination, vorzugsweise 451 μg Metafolin in jeder täglichen Dosiseinheit enthält. Alternativ kann die Aufgabe auch durch ein Kit gelöst werden,
- welches 22 bis 24 tägliche Dosiseinheiten von 2.0 oder 1 .5 mg Dienogest und jeweils 0.015 mg 17α-Ethinylestradiol und (6S)-5-MTHF und 4 bis 6 tägliche Dosiseinheiten mit (6S)-5-MTHF allein ohne Steroidkombination, vorzugsweise als (6S)-5-MTHF 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure (Metafolin)in jeder täglichen Dosiseinheit enthält oder
- welches 21 bis 24 tägliche Dosiseinheiten der vorbezeichneten Wirkstoff- kombination und 4 bis 7 tägliche Dosiseinheiten an Placebo oder hormonfrei oder- welches 21 bis 24 tägliche Dosiseinheiten von 2.0 oder 1 .5 mg Dienogest und jeweils 0.015 mg 17α-Ethinylestradiol und 4 bis 7 tägliche Dosiseinheiten mit (6S)-5-MTHF allein ohne Steroidkombination, vorzugsweise 451 μg des Kalziumsalzes der (6S)- 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Metafolin)in jeder täglichen Dosiseinheit enthält. Auch wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch die Verwendung der aufgezeigten Wirkstoffkombination von 2.0 mg o- der 1 .5 mg Dienogest und jeweils 0.015 mg Ethinylestradiol und (6S)-5- MTHF gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammenset- zung zur Verminderung des Risikos folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen in der Gravidität gelöst.
Als Ethinylestradiol kann auch Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta- Cyclodextrin-Komplex (1 :2) ist maximal bzw. in etwa die zehnfache Menge einzusetzen.
Vorteilhaft kann sich auch erweisen, wenn die Einnahme von (6S)-5-MTH F , vorzugsweise 451 μg des Kalziumsalzes der (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolsäure (Metafolin) in jeder täglichen Dosiseinheit gegebenenfalls bis zum Eintritt der Gravidität, während der Gravidität und während der Stillzeit (hier gegebenenfalls auch in höherer Dosierung) erfolgt. Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Kern:
Dienogest 2.000 mg oder 1 .500 mg
Ethinylestradiol 0.015 mg
Metafolin 0.451 mg Laktose-Monohydrat 28.720 mg
Maisstärke 15.000 mg
Maltodextrin 3.750 mg
Magnesiumstearat 0.500 mg
Als Ethinylestradiol kann auch ein Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta- Cyclodextrin-Komplex (1 :2) ist maximal bzw. in etwa die zehnfache Menge einzusetzen. Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert. Es er- folgt das Aufziehen des Metafolin nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutes Mischen, Tablettierung und gegebenenfalls Befilmung.
Beispiel 2
Gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wo- chen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validier- ten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumenteilen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
Ca. 8 Wochen nach der ersten Blutentnahme (Screeningphase) wird über einen Zeitraum von ca. 40 Wochen täglich 451 μg des Kalziumsalzes von 5- Methyl-(6S)-tetrahydrofolates oder alternativ in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 2 oder 1.5 mg Dienogest, 15 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)- tetrahydrofolsäure verabreicht (Metafolin) (Tablette nach Ausführungsbei- spiel 1 ). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure in Form einer Tablette für 7 Tage fortgesetzt. Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 2.0 oder 1.5 mg Dienogest, 15 μg Ethinylestradiol und 451 μg Metafolin und für weitere 7 Tage nur 451 μg Metafolin und so weiter, appliziert.

Claims

Ansprüche
1 . Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen, enthaltend in einer täglichen Dosis
- 2.0 mg 1 7α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.01 5 mg 1 7α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat oder - 1 .5 mg Dienogest und 0.01 5 mg Ethinylestradiol und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthaltend ein Kalziumsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure in unterschiedlich geeigneten Kristallformen .
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 enthaltend ein kristallines oder ein mikroverkapseltes Kalziumsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure in unterschiedlich geeigneten Kristall- formen.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthaltend eine tägliche Dosis von 0.4 bis 1 mg (6S)-5-Methyltetra- hydrofolat.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthaltend eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der (6S)-
5-Methyltetrahydrofolsäure für das (6S)-5-Methyltetrahydrofolat.
6. Kit enthaltend
- 21 tägliche Dosiseinheiten einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend (6S)-5-Methyltetrahydrofolat.
7. Kit nach Anspruch 6 enthaltend 451 μg des Kalziumsalzes der (6S)- 5-Methyltetrahydrofolsäure für das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in jeder täglichen Dosiseinheit.
8. Verwendung von
- 2.0 mg Dienogest und 0.01 5 mg Ethinylestradiol und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat oder
- 1 .5 mg Dienogest und 0.01 5 mg Ethinylestradiol und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe n/Trägern zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verminderung des Risikos folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen in der Gravidität.
9. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der (6S)-5-Methyltetra- hydrofolsäure, 2.0 oder 1 .5 mg Dienogest und 0.01 5 mg Ethinylestradiol nach Anspruch 8.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung , als Wirkstoffkombination 2.0 oder 1 .5 mg Dienogest und 0.01 5 mg Ethinylestradiol und (6S)-5- Methyl-tetrahydrofolat enthaltend, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Tablette, vorzugsweise eine Filmtablette darstellt mit einem Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an Ethinylestradiol - und einem retardierend freizusetzenden anteiligen Gehalt zum
Gesamtgehalt an (6S)-5-Methyltetrahydrofolat im Tablettenkern und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligen Gehalt zum Gesamtgehalt an (6S)-5-Methyltetrahydrofolat im Filmüberzug
- oder einem retardierend freizusetzenden Gesamtgehalt an (6S)- 5-Methyltetrahydrofolat im Tablettenkern
- oder einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an (6S)-5-Methyltetrahydrofolat im Filmüberzug.
11. Kit enthaltend
- 21 tägliche Dosiseinheiten einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10 und - 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend (6S)-5-Methyltetrahydrofolat.
12. Kit nach Anspruch 1 1 enthaltend 451 μg des Kalziumsalzes der 5- Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für das (6S)-5-Methyltetrahydrofolat in jeder täglichen Dosiseinheit.
13. Verwendung von - 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol und (6S)-5-
Methyltetrahydrofolat oder
- 1 .5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol und (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolat gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffe n/Trägern zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verminderung des Risikos folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen nach vorangegangener längerfristiger regelmäßiger Einnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9 bis 1 1 .
14. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der (6S)-5-Methyl- tetrahydrofolsäure, 2.0 oder 1 .5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol nach Anspruch 13.
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