UA75647C2 - Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical composition based thereon and a process for preparation of intermediate compound - Google Patents
Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical composition based thereon and a process for preparation of intermediate compound Download PDFInfo
- Publication number
- UA75647C2 UA75647C2 UA20031110184A UA20031110184A UA75647C2 UA 75647 C2 UA75647 C2 UA 75647C2 UA 20031110184 A UA20031110184 A UA 20031110184A UA 20031110184 A UA20031110184 A UA 20031110184A UA 75647 C2 UA75647 C2 UA 75647C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- compound
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical class NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims abstract 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromoanilino)-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCNC1=CC=C(Br)C=C1 ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WLPPCFGXINTUNZ-UHFFFAOYSA-N 5h-1-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CC=NC2=CC=CC=C21 WLPPCFGXINTUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 101150118680 aflR gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical class SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових сполук, що володіють як інгібуючою активністю відносно 2 ангіотензин-перетворюючого ферменту, так і інгібуючою активністю відносно нейтральної ендопептидази, і до способів їх одержання. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки подвійної інгібуючої дії або їх фармацевтично прийнятні солі і до їх застосування для одержання лікарських засобів.
Ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ) являє собою пептидилдипептидазу, що каталізує перетворення 70 ангіотензину | в ангіотензин ІІ. Ангіотензин ІЇ є судинозвужувальним агентом, який також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Інгібування АПФ запобігає як конверсії ангіотензину І в ангіотензин ЇЇ, так і метаболізму брадикініну, що приводить до зниженої циркуляції ангіотензину І і альдостерону та до підвищених концентрацій брадикініну у системі кровообігу. На додаток до таких нейрогормональних змін спостерігаються зниження опору периферичних судин і кров'яного тиску, особливо у індивідуумів з високою 12 циркуляцією реніну. Інші фармакологічні ефекти, зв'язані з інгібуванням АПФ, включають регресію гіпертрофії лівого шлуночка, поліпшення клінічних ознак при серцевій недостатності і зниження смертності у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю (ЗСН) або дисфункцією лівого шлуночка після інфаркту міокарда.
Нейтральна ендопептидаза (НЕП) являє собою фермент, відповідальний за метаболізм передсердного натрійуретичного пептиду (ПНП). Інгібування НЕП приводить до підвищених концентрацій ПНП, які, у свою чергу, приводять до натрійурезу, діурезу та зменшення внутрішньосудинного об'єму, венозного відтоку і кров'яного тиску. ПНП виділяється міоцитами передсердя у відповідь на розтягнення передсердя або збільшення внутрішньосудинного об'єму. Було показано, що підвищені концентрації ПНП у плазмі являють собою потенційний компенсаторний механізм при різних хворобливих станах, що включають застійну серцеву недостатність, ниркову недостатність, гіпертонічну хворобу і цироз. с
Секреція ПНП міоцитами передсердя викликає розширення кровоносних судин, діурез, натрійурез та Ге) інгібування вивільнення реніну і секреції альдостерону. Навпаки, ангіотензин ІІ приводить до звуження судин, реабсорбції натрію та води і до продукування альдостерону. Дві ці гормональні системи взаємодіють протилежно спрямованим взаємозрівноважуючим чином, зберігаючи нормальні фізіологічні судинні та гемодинамічні відповіді. - (Патент США 5430145) описує трициклічні похідні меркаптоацетиламіду, що використовуються як інгібітори «Її
АПФ і НЕП. Даний винахід відноситься до конкретних сполук, що покриваються загальним описом (патенту США 5430145), які мають несподівано поліпшені властивості АРМЕ (абсорбції, розподілу, метаболізму, екскреції) У ее, порівнянні зі сполуками, представленими у ньому у прикладах. ю
Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки формули І: і - . ! їх и жк ї р й й, Мк В, - 1 є (їй З шия ор їдою Ж ЖЕ ї5 й пе я ве Е З в сх
ГФ) в якій:
Кі являє собою водень, -СН 20ОС(0)С(СНа)з або оацильну групу; Ко являє собою водень, о -СНЬОо-С(0)5(СН»)», С4-С.-алкіл, арил, арил(С.-С.-алкіл) або дифенілметан;
Х являє собою -(СН»)р, де Н дорівнює цілому числу 0 або 1, -5-, -О-, 60 б5 т Фе т хг в 70 І й ся І. - де Кз являє собою водень, С 4-С.-алкіл, арил або арил(С.-С.-алкіл), і К. являє собою -СЕ з, С.4-С4о-алкіл, арил або арил(С.-С,-алкіл);
Ву ії В» кожен незалежно являє собою водень, гідрокси або -ОК 5, де К5 являє собою С.-С,-алкіл, арил або арил(С.-С.о-алкіл), або В. і Во приєднані до сусідніх атомів вуглецю так, що В. і Во, взяті разом із сусідніми атомами вуглецю, утворюють бензольне кільце або метилендіокси.
В одному здійсненні даний винахід відноситься до сполуки формули !, в якій К я являє собою ацетил. В іншому здійсненні даний винахід відноситься до сполуки формули І, в якій Кі являє собою водень. У наступному здійсненні даний винахід відноситься до сполуки формули І, в якій К » являє собою водень. У наступному здійсненні даний винахід відноситься до сполуки формули І, в якій В 4 і і/або Во являють собою водень. У ще одному здійсненні даний винахід відноситься до сполуки формули І, в якій Х являє собою -СН».
В одному здійсненні даний винахід відноситься до сполуки формули ІА: се паші їй о
ЕЕ сли тес ке ще ВІ шо й під З ї ше І ч;Е і Я Б : й ; ех (Се) їй : Н.Т й у п. дея о ке ЗІ З «
С ве Ще й - ен, Зав: с з в якій КЕ являє собою ацетил або водень.
Структурою переважних сполук відповідно до даного винаходу є сполуки формул ІВ та ІС, приведені нижче:
В с В в.
Ф -« а чу; її т ім й яв що з оті "І щі щ. й ря, т, рн ща ск
ШЕ. |і й Ж Я шт. де) ще |!
З 5 п й М 60 : Д.Зрідс т. ді і. ши :, - й; ол" ок: б5
НИКИ ІС
Не дома А Я ; 3: й й за 70 їз Її АХ, й , пі:
МЕ дійки ЦЕ дже, с. в Е "а М ше ; г : пити
РОКУ і лей . и ще що
Ніні ШК я ли, ЗИ
Сполуки формули І, що включають сполуки формул ІА, ІВ та ІС, є особливо корисними як інгібітори АПФ і
НЕП подвійної! дії.
Даний винахід відноситься відповідно до фармацевтичної композиції, що включає ефективну для інгібування
АПФ і/або НЕП кількість сполуки формули | у суміші або у контакті яким-небудь іншим чином з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. с
Термін "С.-С.-алкіл", як він використаний у даному описі, відноситься до насиченого прямого або о розгалуженого одновалентного вуглеводневого ланцюга з одного, двох, трьох або чотирьох атомів вуглецю і включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил і подібні. Термін "С.--Сіо-алкіл" відноситься до насиченого прямого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого ланцюга з одного-десяти атомів вуглецю і включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, - гексил, 2,3-диметил-2-бутил, гептил, 2,2-диметил-3-пентил, 2-метил-2-гексил, октил, 4-метил-3-гептил і подібні. «
Термін "арил", як він використаний у даному описі, відноситься до фенільної або нафтильної групи, незаміщеної або заміщеної одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилендіокси, (Се) гідрокси, Сі-С,-алкюкокси, фтору і хлору. Включений в обсяг даного винаходу термін "арил(С -С.-алкіл)" являє ю собою фенілметил (бензил), фенілетил, п-метоксибензил, п-фторбензил і п-хлорбензил.
Термін "С.-С,-алкокси", як він використаний у даному описі, відноситься до одновалентного замісника, що - складається з прямого або розгалуженого алкільного ланцюга, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, зв'язаних через атом кисню простої ефірної групи, і має вільний валентний зв'язок біля кисню простої ефірної групи, і включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і подібні. «
Термін "гетероцикл", як він використаний у даному описі, означає будь-яку групу з замкнутим кільцем, в якій один або більше атомів кільця являють собою елемент, що відрізняється від вуглецю, і включає, але не - с обмежується ними, піперидиніл, опіридиніл, ізоксазоліл, тетрагідрофураніл, ппіролідиніл, морфолініл, ч» піперазиніл, бензімідазоліл, тіазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 1,3-бензодіоксоліл, тетрагідропіраніл, " імідазоліл, тетрагідротієніл, піраніл, діоксаніл, піроліл, піримідиніл, піразиніл, тіазиніл, оксазоліл, пуриніл, хінолініл та ізохінолініл.
Термін "галоген" або "На!", як він використаний у даному описі, відноситься до члена сімейства фтору, - хлору, брому або йоду. с Термін "арильна група", як він використаний у даному описі, відноситься до аліфатичних і ароматичних ацильних груп і до тих, які одержують з гетероциклічних сполук. Наприклад, ацильна група може бути нижчою б» або (С.-С))-алканоїльною групою, такою як форміл або ацетил, ароїльною групою, такою як бензоїл, або їз 50 гетероциклічною ацильною групою, що включає один або більше гетероатомів О, М і 5, такою як група др іній «дон о сь дні ЛНВ т: Е Тх й їй Ко А
ГФ) В тзетсьйй ко Термін "стереоізомер", як він використаний у даному описі, є загальним терміном, що використовується для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. Термін бо "стереоіїзомер" включає ізомери дзеркального відображення (енантіомери), геометричні (цис/транс або Е/7) ізомери та ізомери сполук з більш ніж одним хіральним центром, які не є дзеркальними відображеннями один одного.
Позначення "К" і "8", як вони використані у даному описі, є загальноприйнятими в органічній хімії для позначення специфічної конфігурації хірального центра. Термін "ЯК" (гесіи5 - правий) відноситься до 65 конфігурації хірального центра з розташуванням порядку груп (від найвищого до другого найнижчого) за годинниковою стрілкою, якщо дивитися вздовж зв'язку у напрямку до групи найнижчого порядку. Термін "5"
(зіпізіег - лівий) відноситься до конфігурації хірального центра з розташуванням порядку груп (від найвищого до другого найнижчого) проти годинникової стрілки, якщо дивитися вздовж зв'язку у напрямку до групи найнижчого порядку. Порядок груп базується на правилах послідовності, за якими присвоєння пріоритету
Трунтується, насамперед, на атомному числі (за порядком зниження атомного числа). Список і обговорення пріоритетів є |у книзі Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпаз, Егпеві І. Еїеі), Затиеї Н. УМіеп апа І емів М.
Мапавег, еаіюгв, УМПеу-Іпіегзсіепсе, доп УМ/іеу 5 бопв, Іпс., Мем" Хогк, 19941.
На додаток до системи (К)-(5) у даному описі може також використовуватися більш стара система 0-Ї. для позначення абсолютної конфігурації, особливо стосовно амінокислот. У цій системі проекційна формула Фішера /о орієнтована так, щоб вуглець номер 1 основного ланцюга був зверху. Приставку "ОО" використовують для представлення абсолютної конфігурації ізомеру, в якому функціональна (визначальна) група знаходиться праворуч від вуглецю у хіральному центрі, а "І" - для ізомеру, в якому вона знаходиться ліворуч.
Термін "лікування", як він використаний у даному описі, означає, але не обмежується цим, будь-яке лікування, що полегшує симптоми, усуває етіологію симптомів або на тимчасовій, або на постійній основі, або /5 запобігає або сповільнює виявлення симптомів і розвиток зазначеного захворювання, розладу або стану.
Термін "пацієнт", як він використаний у даному описі, відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, яка уражена визначеним захворюванням, розладом або станом. Цілком зрозуміло, що морські свинки, собаки, коти, щурі, миші, коні, домашня худоба, вівці та люди є прикладами тварин в обсязі значення терміну.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він використаний у даному описі, призначений для застосування дО будь-якої солі, або відомої вище або відкритої у майбутньому, яка використовується досвідченим фахівцем у даній області і яка є нетоксичною органічною або неорганічною адитивною сіллю, що придатна для застосування як фармацевтичний агент. Приклади основ, що утворюють придатні солі, включають гідроксиди лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію або магнію; аміак і аліфатичні, циклічні або ароматичні аміни, такі як метиламін, диметиламін, триетиламін, діетиламін, ізопропіл-діетиламін, піридин сч і піколін. Приклади кислот, що утворюють придатні солі, включають неорганічні кислоти, такі як, наприклад, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна і подібні, та органічні кислоти, такі як, наприклад, (8) оцтова, пропіонова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова і дигідроксималеїнова, бензойна, фенілоцтова, 4-амінобензойна, 4-гідроксибензойна, антранілінова, корична, саліцилова, 4-аміносаліцилова, М зо 2-феноксибензойна, 2-ацетоксибензойна, мигдальна і подібні, та органічні сульфокислоти, такі як метансульфонова і п-толуолсульфонова кислоти. -
Термін "фармацевтичний носій", як він використаний у даному описі, відноситься до відомих фармацевтичних Ге ексципієнтів, що використовуються для приготування фармацевтично активних сполук для введення, які є практично нетоксичними і такими, що не викликають чутливість в умовах застосування. Точна пропорція таких о ексципієнтів визначається розчинністю і хімічними властивостями активної сполуки, вибраним способом ї- введення, а також звичайною фармацевтичною практикою.
ХІМІЧНІ СИНТЕЗИ
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані наступним чином.
Трициклічна група сполук формули | може бути одержана при використанні добре відомих і доступних « звичайним фахівцям методик і методів. (Патент США 5430145) описує приклади придатних методик, і зміст Його -плв) с включений у даний опис як посилання. Одна з таких методик, показана на схемі А, описана нижче.
Схема ;»
Схейй ї -і я г Що - з по щ й й з ней БАНК век Що ення не, я
ШИ; ' они 0000. бод ко ЕЙ бо 1 Ва СТВЛІСВ. в б5 с Я я ТБ осві
М Ве ри то сит гг: м З пт стадія: Щі і! Ше й й (- Де во я Я: ів ООодме 4 20 Що но Х 4 25 ОК. ня о 30 м: гі і. в. о сі т ї. «
Ж ди в т 7 (се) ю м- « ші с ;» -І 1 (22) їз 50 що
Ф) іме) бо б5 з й ня прах с: : | 4 кі сив, р Ан й м Я ж ж ю ВИМИ ИН сно огвдіяфй
Вони ши як щ о й З й из Я ій Я як, Ще всій Од : ук х з й й ех Що ; « ін шк т в. Кв ю
БО ЩО ге ее ---- в « о Їід 6 сна. - БанО чена. о, - ї р і-й їй й з -й й да й Но ведіяк до А ил г У З й їй ті М о. Е ів Я В . 5 й Б в. Б ві Що в)
ГФ) рей но г. я іме)
КІ:СОСН», СОРІ 60 Ко-СНРН»
На стадії а придатне похідне блокованого фталімідом (5)-фенілаланіну структури 2 може бути одержане реакцією придатного похідного (5)-фенілаланіну структури 1 з фталевим ангідридом у придатному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід.
На стадії 6 придатне похідне блокованого фталімідом (5)-фенілаланіну структури 2 може бути перетворене у 65 відповідний хлорангідрид кислоти з подальшою взаємодією з придатним метиловим ефіром амінокислоти структури З за реакцією сполучення. Наприклад, придатне похідне блокованого фталімідом (5)-фенілаланіну структури 2 може реагувати з оксалілхлоридом у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид. Хлорангідрид кислоти, що утворився, може потім сполучатися з придатним метиловим ефіром амінокислоти структури З при використанні придатної основи, такої як М-метилморфолін, у придатному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, даючи відповідне похідне метилового ефіру 1-оксо-3-фенілпропіламінокислоти структури 4.
На стадії с гідроксиметиленова функціональна група відповідного похідного метилового ефіру 1-оксо-З-фенілпропіламінокислоти структури 4 може бути окислена у відповідний альдегід структури 5 за допомогою добре відомих і прийнятих у практиці методик окислення. Наприклад, гідроксиметиленова 7/0 функціональна група відповідного похідного метилового ефіру 1-оксо-3-фенілпропіламінокислоти структури 4 може бути окислена у відповідний альдегід структури 5 за допомогою окислювання за Сверном з використанням оксалілхлориду і диметилсульфоксиду у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид.
На стадії а відповідний альдегід структури 5 може бути циклізований у відповідний енамін структури 6 шляхом кислотного каталізу. Наприклад, відповідний альдегід структури 5 може бути циклізований у відповідний /5 енамін структури 6 обробкою трифтороцтовою кислотою у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид.
На стадії е придатний енамін структури б може бути перетворений у відповідну трициклічну сполуку структури 7 за реакцією Фріделя-Крафтса, що каталізується кислотою. Наприклад, придатний енамін структури 6 може бути перетворений у відповідну трициклічну сполуку структури 7 обробкою сумішшю трифторметансульфонової кислоти і трифтороцтового ангідриду у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид.
На стадії е за умовами розробки може бути необхідно переетерифікувати карбоксильну функціональну групу.
Наприклад, для одержання відповідного дифенілметилового ефіру може бути використана обробка сирого продукту бромдифенілметаном у придатному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, разом з с ов Нненуклеофільною основою, такою як карбонат цезію.
На стадії ї фталімідна захисна група відповідної трициклічної сполуки структури 7 може бути видалена з і) використанням методів і методик, добре відомих у даній області техніки. Наприклад, фталімідна захисна група відповідної трициклічної сполуки структури 7 може бути видалена з використанням моногідрату гідразину у придатному протонному розчиннику, такому як метанол, що дає відповідну аміносполуку структури 8. ї- зо На стадії д може бути одержана відповідна (5)-ацетатна сполука структури 10 реакцією відповідної аміносполуки структури 8 з відповідним (5)-ацетатом структури 9. Наприклад, відповідна аміносполука структури - 8 може бути введена у реакцію з відповідною (5)-ацетатною сполукою структури 9 у присутності агента Ге сполучення, такого як ЕЕБО) (1-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохінолін), ОСС (1,3-дициклогексилкарбодіїмід) або діетилціанофосфонат, у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид, з одержанням о відповідної (5)-ацетоксисполуки структури 10. ї-
На стадії й (5)-ацетатна функціональна група відповідної амідної сполуки структури 10 може бути гідролізована у відповідний (5)-спирт структури 11 основою, такою як гідроксид літію, у придатній суміші розчинників, таких як тетрагідрофуран і етанол.
На стадії і (5)-спиртова функціональна група відповідної амідної сполуки структури Та може бути « перетворена у відповідний (К)-тіосацетат або (К)-тіобензоат структури 12а. Наприклад, відповідний (5)-спирт пт») с структури 117а може бути оброблений тіолоцтовою кислотою за реакцією Міївипори з використанням трифенілфосфіну і ОІАО (діїізопропілазодикарбоксилату) у придатному апротонному розчиннику, такому як ; » тетрагідрофуран.
На стадії | (5)-спиртова функціональна група відповідної амідної сполуки структури Па може бути перетворена у відповідний (К)-спирт структури 115. Наприклад, відповідний (5)-спирт структури 11а може бути -І оброблений оцтовою кислотою за реакцією Міїзипори з використанням трифенілфосфіну і ОІАО у придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Одержаний (К)-ацетат може бути потім гідролізований 1 придатною основою, такою як гідроксид літію.
Ге» На стадії Кк (К)-спиртова функціональна група відповідної амідної сполуки структури 115 може бути 5р перетворена у відповідний (5)-тіосацетат або (5)-тіобензоат структури 125. Наприклад, відповідний (К)-спирт ве структури 116 може бути оброблений тіолоцтовою кислотою за реакцією Міївипори з використанням "М трифенілфосфіну і СІАО у придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран.
Як підсумовано у таблиці 1, групи К. і Ко сполук структур 12а і 1265 можуть бути замінені з використанням добре відомих і доступних звичайним фахівцям методів і методик, для одержання відповідних сполук структур вв 1За-14а і 13р-145.
Наприклад, дифенілметилова ефірна функціональна група відповідної сполуки структури 12а може бути
Ф) видалена з використанням трифтороцтової кислоти, даючи відповідну сполуку карбонової кислоти структури ка 1З3а. Аналогічно, дифенілметилова ефірна функціональна група відповідної сполуки структури 1205 може бути видалена з використанням трифтороцтової кислоти, даючи відповідну сполуку карбонової кислоти структури во 135. (К)-тідсацетатна або (К)-тіобензоатна функціональна група відповідної сполуки структури 13а може бути видалена гідроксидом літію у придатній суміші розчинників, таких як тетрагідрофуран і етанол, даючи відповідну (К)-тіосполуку структури 14а. Аналогічно, (5)-тіосацетатна або (5)-тіобензоатна функціональна група відповідної сполуки структури 1365 може бути видалена гідроксидом літію у придатній суміші розчинників, таких 65 ЯК тетрагідрофуран і етанол, даючи відповідну (5)-тіосполуку структури 146.
Хоча загальні методики, представлені на схемі А, показують одержання сполук формули І, в якій група -бООК». має (5)-конфігурацію, сполуки формули І, в якій група -СООК 5 має (К)-конфігурацію, можуть бути 70 одержані за аналогічними методиками заміною метилового ефіру (5)-амінокислоти структури З на стадії р відповідним метиловим ефіром (К)-амінокислоти.
Вихідні матеріали для використання у загальних методиках синтезу, представлених на схемі А, є легко доступними для середнього фахівця у даній області. Наприклад, деякі (К)- і (5)-карбоксіацетатні або бензоатні вихідні матеріали структури У можуть бути одержані стереовибірковим відновленням відповідних піруватних 75 сполук альпінборанами, |як описано в 3.Огд.СПпет. 47, 1606 (1982), 9У.Огу.Спет. 49, 1316 (1984) і
У Ат.Спет.Зос. 106, 1531 (1984)), з подальшою обробкою одержаного спирту оцтовим ангідридом або ангідридом бензойної кислоти для одержання відповідних (К)- або (5)-карбоксіацетатних або бензоатних сполук структури 9.
Альтернативно, деякі трициклічні сполуки структури 7 можуть бути одержані так, |як описано у Заявці на
Європейський патент ЕР 249223А1.
Даний винахід відноситься до способу одержання сполуки приведеної вище формули І, що включає: реакцію сполуки формули ЇЇ «в Ії
Й зх се у о 1 ек Я.
ША ци к й ; ре че зо ШИ -.- Вінні пііоліщи (о «І а. в ШК ! Ї й Щ. й ч А. да я ІС о) щи Де Щи й вся к.| ї ча не М се ЧИННИЙ 2 с о" ов,
Баня и Й и сей и? де Ко, Х, В. і В» є такими, як визначено вище, і На! являє собою галоген, зі сполукою формули К.ЗН, де Кі є таким, як визначено вище, у присутності основи, такої як карбонат -І лужного металу. с Даний винахід відноситься далі до способу одержання сполуки формули Ії, що включає реакцію сполуки формули ЇЇ (22) щ» що
Ф) іме) 60 б5
ІЙ саий рен , 70 здох ОМ. й й.
Ук ш
Ки Я Ще З шо їй 4 ;
НК
7 СО де Ко, Х, В. і В» є такими, як визначено вище, зі сполукою формули ІМ се
М о
Би п у; : Ї: 7 й т гам А : І«о) ї ней ки ою - де Наї являє собою галоген.
Альтернативний спосіб одержання сполуки формули | відповідно до даного винаходу включає реакцію сполуки формули ПІ « дк; ЩІ а. - " нед зйесті х
ШК дз ЗНИЩ
Ї й свв ж шкі МЕ з ШЕ ше: ДН
ЄМО ц п Гея ший «й . 1 солі АК | : ч Е Й ї» 50 ях й А й; Я й Й -4 а ши Я шо
А «З ау Не Шило - і о | 5 и. бо де Ко, Х, В. і В» є такими, як визначено вище, зі сполукою формули М б5
У сс й й Й й інь ин ки НН М Ю ШЕ їй жіно М 75 де К/у є таким, як визначено вище.
В останньому способі відповідна аміносполука формули П може реагувати з придатним (5)- або (К)-тісацетатом формули У, даючи, відповідно, придатний (5)- або (К)-тісацетат формули І, як описано вище для схеми А, стадія ад.
Схема В пропонує іншу загальну методику синтезу сполук формули І.
Схема В пе зеніт тт с о
ЇЇ АВ, у со я Но В, М
Н. Кене а ре Щі І а сти, пот з їх. Я | | й й Ще Е й н о
А В ей стадій о М і ЖИ. сало
ОЗ я С А сок, ж ве - с й ЖІ ;»
В В
Ф щи ІЇ пн, «м ни Я Щ "рі ай ри в. МИ І з, й й р ва во К. являє собою СОСН», СОРИ,
Х являє собою О, 5, МН або (СН) п дорівнює 0 або 1.
На стадії а придатна аміносполука структури 28, в якій Х являє собою О, 5, МН або (СН 52)4 де п дорівнює 0 або 1, реагує з відповідною (К)-бромкислотою структури 33, даючи відповідну (К)-бромамідну сполуку структури 65 34, в якій Х являє собою О, 5, МН або (СН 2)4, де п дорівнює 0 або 1, в умовах, подібних до тих, що були описані вище для схеми А, стадія 49.
Альтернативно, придатна аміносполука структури 28, в якій Х являє собою О, 5, МН або (СН з), де п дорівнює 0 або 1, реагує з відповідною (5)-бромкислотою, даючи відповідний (5)-бромамід, де Х являє собою 0, 5, МН або (СН»),, де п дорівнює 0 або 1, або придатна аміносполука структури 28, в якій Х являє собою 0, 5,
МН або (СН), де п дорівнює 0 або 1, реагує з відповідною енантіомерною сумішшю бромкислот, даючи відповідну діастереомерну суміш бромаміду, де Х являє собою О, 5, МН або (СН 2)4, де п дорівнює 0 або 1, як описано вище для схеми А, стадія 49.
На стадії 5 (К)-бромфункціональну групу відповідної (К)-бромамідної сполуки структури 34, в якій Х являє собою ОО, 5, МН або (СНо), де п дорівнює 0 або 1, перетворюють у відповідний (5)-тіосацетат або 70. (5)-тіобензоат структури З6, в якій Х являє собою О, 5, МН або (СН»)», де п дорівнює 0 або 1.
Альтернативно, (5)-бромфункціональну групу відповідного (5)-бромаміду, де Х являє собою О, 5, МН або (СНао)в, де п дорівнює 0 або 1, перетворюють у відповідний (К)-тіосацетат або (К)-тіобензоат, де Х являє собою
О, 5, МН або (СН») р, де п дорівнює 0 або 1.
Наприклад, придатна (К)-бромамідна сполука структури 34, в якій Х являє собою О, 5, МН або (СН 2)4 де п /5 дорівнює 0 або 1, реагує з тіолоцтовою кислотою або тіолбензойною кислотою структури 35 у присутності основи, такої як карбонат цезію або натрію. Реагенти звичайно контактують у придатному органічному розчиннику, такому як суміш диметилформаміду і тетрагідрофурану. Реагенти звичайно перемішують разом при кімнатній температурі протягом періоду часу в інтервалі від 1 до 8 годин. Одержаний (5)-тіоацетат або (5)-тіобензоат структури Зб, в якій Х являє собою О, 5, МН або (СН 5), де п дорівнює 0 або 1, виділяють з реакційної зони методами екстракції, що відомі у даній області. Він може бути очищений хроматографією.
Альтернативно, бромфункціональну групу придатної діастереомерної суміші бромамідів, описаних вище, де
Х являє собою О, 5, МН або (СН 52), де п дорівнює 0 або 1, перетворюють у відповідну діастереомерну суміш тіоацетатних або тіобензоатних сполук, де Х являє собою О, 5, МН або (СНо)у, де п дорівнює 0 або 1.
Хоча схема В запропонована для одержання сполук формули !, в якій трициклічна група має сч 4-карбоксифункціональну групу (5)-конфігурації, коли, наприклад, Х являє собою -СН 5, сполуки формули І, в якій карбоксифункціональна група має (К)-конфігурацію, можуть бути одержані заміною відповідної аміносполуки і) структури 28 (4К)-карбоксіаміносполукою, одержання якої описане на схемі А.
Наступні приклади являють собою типові синтези, описані на схемі В. Зрозуміло, що дані приклади є тільки ілюстративними і не призначені яким-небудь чином обмежити обсяг даного винаходу. Як використано у даному Кк. зо описі, приведені далі позначення мають наступні значення: "г" означає грами, "ммоль" означає мілімолі, "мл" означає мілілітри, "С" означає градуси по Цельсію. -
Приклад 1 Ге)
Одержання (К)-2-бром-3-метилбутанової кислоти (структура 33)
До охолодженого розчину Ю-валіну (12,7г, 1ООммоль) у 1ООмл 2,5н сірчаної кислоти і 4995 НВг (ЗЗг, о 200ммоль) при -109С додавали нітрит натрію (6,90г, 10О0ммоль) у 5О0мл води протягом 30 хвилин. Перемішування ї- в інтервалі температур між -59С0 і -10927 продовжували додатково протягом З годин. Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом (2х150мл), сушили над Мао, і концентрували, одержуючи світло-жовту олію (9,7г, 5090, 53,бммоль). «
Приклад 2
Одержання дифенілметилового ефіру - с І45-ІМо0,7о45),126811-7-((2(5)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутиліаміно!|-1,2,3,4,6,7,8,12р-октагідро-б6-оксопіридої2, "» 1а)(2Ібензазепін-4-карбонової кислоти " Схема В, стадія а: дифенілметиловий ефір
І45-Іа.,7о45),126р11-7-Ц(2(К)-бром-3-метил-1-оксобутиліаміно!)-1,2,3,4,6,7,8,125-октагідро-б6-оксопіридої2 1а)(2
Ібензазепін-4-карбонової кислоти і (К)-2-Бром-3-метилбутанову кислоту (90Омг, 5,Оммоль) і дифенілметиловий ефір с І45-ІХа.,7о45),126р11-7-(аміно)-1,2,3,4,6,7,8,12р-октагідро-6-оксопіридо|2, 1а81(2)бензазепін-4-карбонової б кислоти (1,76г, 4, 0ммоль) розчиняли у сухому метиленхлориді (мл) і обробляли ЕОС (1,0г, 5,Оммоль) при 2590 протягом 2 годин. Через 18 годин залишалися тільки сліди дифенілметилового ефіру - І45-ІХа.,7о45),126р11-7-(аміно)-1,2,3,4,6,7,8,12р-октагідро-6-оксопіридо|2, 1а81(2)бензазепін-4-карбонової "М кислоти. Суміш розбавляли метиленхлоридом (75мл), промивали 1095 хлористоводневою кислотою і насиченим гідрокарбонатом натрію. Потім суміш сушили (Мо950)) концентрували у вакуумі та очищали флеш-хроматографією, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (СззНа5М2О,ВГг) (2,4г, 4,0ммоль). 5Б Схема В, стадія р: дифенілметиловий ефір
І45-ІМо0,7о45),126811-7-((2(5)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутиліаміно!|-1,2,3,4,6,7,8,12р-октагідро-б6-оксопіридої2,
Ф, 1а)(2Ібензазепін-4-карбонової кислоти ко Тіолоцтову кислоту (456мг, б,О0моль) і карбонат цезію (325,8мг, З О0ммоль) розчиняли у метанолі (бмл) в атмосфері азоту і упарювали досуха. До суміші додавали упарений продукт зі стадії а (4,0ммоль), розчинений у бо омл сухого диметилформаміду, з подальшим перемішуванням в атмосфері азоту протягом 2 годин. Суміш розподіляли між етилацетатом (10Омл) і розсолом, промивали 10956 хлористоводневою кислотою і насиченим гідрокарбонатом натрію, сушили (М9504), фільтрували і концентрували, одержуючи сирий продукт (2,2г) у вигляді світло-жовтої піни. Продукт розчиняли у метиленхлориді і очищали хроматографією (2590 етилацетат/гексан) на 20Омл діоксиду кремнію, використовуючи 2095 етилацетат. Фракції об'єднували і 65 Кконцентрували, одержуючи зазначену у заголовку ефірну сполуку (2,15Г).
Приклад З
Одержання
І48-(Мо,7о(),126р11-7-Ц2(5)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутиліаміно|-1,2,3,4,6,7,8,12р-октагідро-6-оксопіридої2, 1а) |бензазепін-4-карбонової кислоти
Сирий продукт, одержаний у прикладі 2 (3, 5ммоль) розчиняли у метиленхлориді (6б,Омл) та анізолі (1,Омл), охолоджували до -502С і обробляли трифтороцтовою кислотою (6б,О0мл). Суміші давали нагрітися до 25 ес і перемішували протягом 2 годин, концентрували у вакуумі та очищали хроматографією (1:11 етилацетат/гексан плюс 195 оцтової кислоти), одержуючи зазначену у заголовку сполуку й й в в Ше «о я г Її В ще Кий слинні "Я й не п сн ай і й
НЕ до В ї о г - ня "ж їй Га
ККУ ся є й. й
ЕВ Я і, . зи х «
Молекулярна маса -432,54
Молекулярна формула «С2оНовМ2О55 ісе)
Дані "Н- і "ЗС-ЯМР для МОЇ 107688 (ДМСО-д», ЗООК, нумерація не відповідно до номенклатури ІОРАС): ю з ї- тв 1 вон 1130019 «
Й - с
І» в роявмив |в т в 1 в» 15 - 779 звяо | зрзддзвтд пики ШЕ х в НН т см рве
Ф
2 -ч 61 вв яви 10 ов о ю жає бо
Приклад 4 65 Одержання
І48-(4о07о5),126р811-7-Ц(З-метил-1-оксо-2(5)-тіобутилі|аміно|-1,2,3,4,6,7,8,12р0-октагідро-6-оксопіридої|21а|(21 бензазепін-4-карбонової кислоти
Продукт, одержаний у прикладі З (75мг, 0,17ммоль) розчиняли у 1,0мл дегазованого метанолу в атмосфері азоту та обробляли гідроксидом літію (0,4мл їн розчину). Після перемішування при 25 «С протягом 1,5 годин розчин концентрували у вакуумі, розбавляли водою (2мл) і підкислювали хлористоводневою кислотою (0,5мл Ін розчину). Одержаний продукт фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (55мг, 0,14ммоль, 8395). 70 З два ІЗ й УК (й, Й ЄКЯЕТ. Я ЕТ і - ма Ж Тих ву; сч й й зіднй
Молекулярна маса -390,50
Молекулярна формула «С20НовМ2О45
Дані "Н- і "ЗС-ЯМР для МОЇ 108048 (ДМСО-д», ЗООК, нумерація не відповідно до номенклатури ІОРАС): - « пня 60001006 о 5 вовві до | з ввтя ю з щі в явяві дове 0 плеяявля
Соя в 030010 важ « 4 в яд вв 00озавоя З с в зво то авіа отогвяя ло зве со 325 2ют Без, то ї» лави 60000000 вва тов зов лм до | тлевотлз, 5во 82), 057 4 зва до това 0 тоолвуояі - яв до | тм тя ово (вом до тот повузовоеї с 6 ню в
Ф лях» в 030010 вва я. зв авяво до важ левоввов т. вза до | яв | завоваови -4 з (Ф) Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для лікування теплокровних тварин або
ГІ ссавців, включаючи мишей, щурів і людей, які страждають від хворобливих станів, таких як, але не обмежених ними, гіпертонія, застійна серцева недостатність, серцева гіпертрофія, ниркова недостатність і/або цироз. во Ефективною інгібуючою АПФ і НЕП кількістю сполуки формули І! є кількість, яка ефективна для інгібування
АПФ і НЕП, що дає, наприклад, гіпотензивний ефект.
Ефективна інгібуюча АПФ і НЕП доза сполуки формули | може бути легко визначена при використанні звичайних методів і при спостереженні результатів, одержаних в аналогічних обставинах. При визначенні ефективної дози беруть до уваги ряд факторів, що включають, але не обмежені ними, вид тварини, розміри де тварини, вік і загальний стан здоров'я, конкретне захворювання, ступінь розвитку або тяжкість захворювання, реакцію індивідуального пацієнта, конкретну сполуку, що вводиться, вибраний режим дозування і застосування супровідного лікування.
Ефективна інгібуюча і АПФ, і НЕП кількість сполуки формули І повинна звичайно варіюватися від приблизно 0,01мг на кілограм маси тіла на день (мг/кг/день) до приблизно 2Омг/кг/день. Переважною є добова доза від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 1Омг/кг.
Для ефективного лікування пацієнта сполуки формули | можуть вводитися у будь-яких формах і будь-якими способами, що роблять сполуку біологічно доступною в ефективних кількостях, включаючи пероральний і парентеральний способи. Наприклад, сполуку можна вводити перорально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, трансдермально, назально, ректально, і подібним чином. Звичайно кращим є пероральне /о введення. Досвідчений фахівець в області приготування препаративних форм може легко вибрати прийнятні форму і спосіб введення в залежності від хворобливого стану, який необхідно лікувати, стадії захворювання та інших обставин, що приймаються до уваги.
ПРЕПАРАТИВНІ ФОРМИ
Сполуки формули І можуть бути введені у вигляді фармацевтичних композицій або лікарських засобів, що /5 одержані об'єднанням сполук формули | з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами, частка і природа яких визначаються вибраним способом введення і звичайною фармацевтичною практикою.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість сполуки формули І у суміші або зв'язаних іншим чином з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.
Фармацевтичні композиції або лікарські засоби готують добре відомим у фармацевтиці способом. Носій може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який може служити носієм або середовищем для активного інгредієнта. Придатні носії або ексципієнти добре відомі у даній області. Фармацевтичні композиції можуть бути призначені для перорального або парентального застосування і можуть вводитися пацієнту у формі таблеток, капсул, свічок, супозиторіїв, розчинів, суспензій або подібних. Придатні фармацевтичні носії і сч ов Методи приготування лікарських засобів можна знайти у стандартних довідниках, таких як Кетіпдіоп: Те
Зсіепсе апа Ргасіїсе ої РНІагтасу, 19 еаййоп, Моіштевз 1 апа 2, 1995, Маск Рибіївпіпд Со., Еавюп, о
Реппзуїмапіа, ОБА, що включений у даний опис як посилання.
Фармацевтичні композиції можуть вводитися перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або з харчовим носієм. Вони можуть бути упаковані у желатинові капсули або спресовані у таблетки. Для цілей рч- перорального терапевтичного введення сполуки формули І можуть бути введені у носій та використані у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних гумок і подібних. Такі в препарати повинні містити, щонайменше, 495 сполуки формули І, активного інгредієнта, але можуть варіюватися «о в залежності від конкретної форми і можуть звичайно містити від 495 до приблизно 7095 від маси стандартної дози. Кількість активного інгредієнта, яка присутня у композиції, є такою, щоб була одержана стандартна о лікарська форма, придатна для введення. ча
Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і подібні можуть також містити одну або декілька з наступних допоміжних речовин: зв'язуючих, таких як мікрокристалічна целюлоза, смола трагаканту або желатин; ексципієнтів, таких як крохмаль або лактоза; розпушувачів, таких як альгінова кислота, Ргіто|е!їФ, « кукурудзяний крохмаль і подібних; змащувальних речовин, таких як стеарат магнію або біего(ехФб); глідантів, 70 таких як колоїдний діоксид кремнію; і можуть бути додані підсолоджувачі, такі як сахароза або сахарин, і 8 с смакові агенти, такі як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсинова смакова домішка. Якщо стандартною ц лікарською формою є капсула, вона може містити на додаток до матеріалів зазначеного вище типу рідкий носій, "» такий як поліетиленгліколь або жирна олія. Інші стандартні лікарські форми можуть містити інші різні матеріали, що модифікують фізичну форму стандартних лікарських форм, як, наприклад, покриття. Так таблетки або пілюлі можуть бути покриті цукром, шелаком або іншими ентеросолюбільними покриттями. Сироп може -І містити на додаток до активного інгредієнта сахарозу як підсолоджувач і деякі консерванти, барвники та агенти, що підфарбовують, і смакові домішки. Матеріали, які використовуються при приготуванні таких різних і-й композицій, повинні бути фармацевтично чистими і нетоксичними у використовуваних кількостях.
Ге») Для цілей парентерального введення сполуки формули | можуть бути введені у розчин або суспензію. Такі препарати повинні містити, щонайменше, 0,195 сполуки за винаходом, але можуть варіюватися і включати від шк 0,195 до приблизно 5095 від їх маси. Кількість активного інгредієнта, який присутній у таких композиціях, є "І такою, щоб була забезпечена потрібна доза.
Розчини або суспензії можуть також включати одну або декілька з наступних допоміжних речовин: стерильних розріджувачів, таких як вода для ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники, антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабен, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію, хелатуючі агенти, такі як
Ф, етилендіамінтетраоцтова кислота, буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і агенти для коригування ко тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. Парентеральний препарат може бути упакований в ампули, шприц-тюбики або багатодозові посудини, виготовлені зі скла або пластику. во Зрозуміло, звичайно, що сполуки формули І можуть існувати у великій кількості ізомерних конфігурацій, що включають структурні, а також стереоізомери. Далі, зрозуміло, що даний винахід охоплює такі сполуки формули І у кожній з їх різних структурних і стереоізомерних конфігурацій, як індивідуальні ізомери, так і суміші ізомерів.
БІОЛОГІЧНІ МЕТОДИ І РЕЗУЛЬТАТИ
Нові сполуки формули | мають тривалу інтенсивну гіпотензивну дію. Крім того, у пацієнтів із серцевою 65 недостатністю сполуки формули І підвищують хвилинний серцевий викид, знижують кінцевий діастолічний тиск лівого шлуночка (ЇМЕОР) і підвищують коронарний кровотік. Винятково сильна активність сполук формули демонструється фармакологічними даними, підсумованими на Фіг.1.
Результати, представлені на Фіг.17, показують, що існує значно поліпшене зниження середнього артеріального кров'яного тиску (САТ) при кожній з введених доз у порівнянні з такими ж пероральними дозами
МО! 100 240.
Дані, одержані на моделях щурів із застійною серцевою недостатністю також показали, що сполуки формули мають значно більш сприятливий вплив на серцеву функцію у порівнянні з відомими сполуками. Наприклад, у дослідженнях, в яких МОЇ. 100 240 і МОЇ. 107 688 випробували на щурах із серцевою недостатністю, однакова ефективність була знайдена, коли МОЇ. 107 688 застосували у половині дози МОЇ. 100 240.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука формули І: В, ЙО й 9 Кк І ІІ ' ї ве, о (8) Ок. сч в якій: (о) Ку являє собою водень, -СНОС(О)С(СН 3)з або ацильну групу; ЕК» являє собою водень, -СНОС(О)С(СН 5)5, С1-С,-алкіл, арил, арил(С.-С.-алкіл) або дифенілметил; Х являє собою -(СН»)р, де п дорівнює цілому числу 0 або 1, -5-, -О-, р - й (ие т -М- або -5к- Фо де Кз являє собою водень, С 4-С.-алкіл, арил або арил(С.-С.-алкіл), і К. являє собою -СЕ з, С.4-С4о-алкіл, юю з5 арил або арил(Сі-С.-алкіл); ч- Ву ії В» кожен незалежно являє собою водень, гідрокси або -ОК 5, де К5 являє собою С.-С,-алкіл, арил або арил(С.-С.-алкіл), або де В. і Во приєднані до сусідніх атомів вуглецю так, що В. і Во, взяті разом із зазначеними сусідніми атомами вуглецю, утворюють бензольне кільце або метилендіокси; « або її фармацевтично прийнятні солі або її стереоізомери.2. Сполука за п. 1, де В. і В» являють собою водень. -с 3. Сполука за п. 2, де Х являє собою -(СН2), і п дорівнює 1.ц 4. Сполука за п. 3, де К; являє собою ацетил або водень. "» 5. Сполука за п. 4, що являє собою дифенілметиловий ефір (|45-І4 ох (5), 125 А О0О11-7-Ц2(Б)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутиліІаміно!-1,2,3,4,6,7,8,125-октагідро-б-оксопіридої2 1а|(2|бенза - 15 зепін-4-карбонової кислоти.б. Сполука за п. 4, що являє собою дифенілметиловий ефір Мн І45-І4 07 4 (853125. й 1-7-Ц2(5)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутиліІаміно!|-1,2,3,4,6,7,8,1205-октагідро-б-оксопір (22) идо|2,1аІ(2|бензазепін-4-карбонової кислоти. їз 20 7. Сполука за п. 4, що являє собою дифенілметиловий ефір -ч І45-Щ4 2,7 Ж (831265 1І1-7-І(З-метил-1-оксо-2(К)-тіобутилі|аміно!Ї-1,2,3,4,6,7,8,120-октагідро-б-оксопіридої2, 1а)(2Ібензазепін-4-карбонової кислоти.8. Сполука за п. 4, що являє собою дифенілметиловий ефір |85-(4 877 с (853126. 8 1Ц-7-Ц-З-метил-1-оксо-2(5)-тіобутилІаміноЇ-1,2,3,4,6,7,8,12р-октагідро-6-оксопіридої|2 ГФ) Ма||(2Ібензазепін-4-карбонової кислоти.9. Сполука за п. 4, де Ко являє собою водень. іме)10. Сполука за п. 9, що являє собою во 15-14 о (83126. 8 1Ц-7-Ц2(К)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутилі|аміно!-1,2,3,4,6,7,8,126-октагідро-6б-оксопір идо|2,1аІ(2|бензазепін-4-карбонову кислоту.11. Сполука за п. 9, що являє собою І45-І4 07 4 (853125. й 1-7-Ц2(5)-ацетилтіо-3-метил-1-оксобутиліІаміно!|-1,2,3,4,6,7,8,1205-октагідро-б-оксопір 65 идо|2,1аІ(2|бензазепін-4-карбонову кислоту.12. Сполука за п. 9, що являє собою45-47 ЯК (83126. 4. 1І1А-7-І(З-метил-1-оксо-2(В)-тіобутилі|аміно!-1,2,3,4,6,7,8,126-октагідро-6-оксопіридо!2, 1а|(2Ібензазепін-4-карбонову кислоту.13. Сполука за п. 9, що являє собою 2 45-47 «КЕ (831265. 4. 1І1-7-І(З-метил-1-оксо-2(5)-тіобутилі|аміно!-1,2,3,4,6,7,8,12Б-октагідро-б-оксопіридої2, 1а|(2Ібензазепін-4-карбонову кислоту.14. Спосіб одержання сполуки формули: В, 70 й в, й 8) є м ї ве, о (8) Ок. в якій: Ку являє собою водень, -СНОС(О)С(СН 3)з або ацильну групу; Е» являє собою водень, -СНЬО-С(О)С(СН 3)з, С4-С.-алкіл, арил, арил(С.-С.-алкіл) або дифенілметил; Х являє собою -(СН»)р, де п дорівнює цілому числу 0 або 1, -5-, -О-, о в й сч ІЗ Ії" о -М- або -5- де Кз являє собою водень, С 4-С.-алкіл, арил або арил(С.-С.-алкіл), і К. являє собою -СЕ з, С.4-С4о-алкіл, арил або арил(С.-С,-алкіл); рч- Ву ії В» кожен незалежно являє собою водень, гідрокси або -ОК 5, де К5 являє собою С.-С,-алкіл, арил або арил(С.-С,.-алкіл), або В. і Во приєднані до сусідніх атомів вуглецю так, що В. і В», взяті разом із зазначеними М сусідніми атомами вуглецю, утворюють бензольне кільце або метилендіокси; Ге) що включає реакцію сполуки формули ЇЇ В, юю їй в. - а зу « 70 А М щі в с й . на о "» ал сов, в якій На! являє собою галоген, зі сполукою формули К.ЗН, де К.,; є таким, як визначено вище, у присутності основи. і 15. Спосіб одержання сполуки формули І: 1 В, Ф й В; їз 50 ШИ - (ЧІ - і м М ЇЇ ї 29 на о ГФ) 8) ок. ко в якій: Ку являє собою водень, -СНОС(О)С(СН 3)з або ацильну групу; во Е» являє собою водень, -СНЬО-С(О)С(СН 3)з, С4-С.-алкіл, арил, арил(С.-С.-алкіл) або дифенілметил; Х являє собою -(СН»)р, де п дорівнює цілому числу 0 або 1, -5-, -О-, о й т. бо -М- або --де Кз являє собою водень, С 4-С.-алкіл, арил або арил(С.-С.-алкіл), і К. являє собою -СЕ з, С.4-С4о-алкіл, арил або арил(С.-С,-алкіл); Ву ії В» кожен незалежно являє собою водень, гідрокси або -ОК 5, де К5 являє собою С.-С,-алкіл, арил або арил(С.-С,.-алкіл), або В. і Во приєднані до сусідніх атомів вуглецю так, що В. і В», взяті разом із зазначеними сусідніми атомами вуглецю, утворюють бензольне кільце або метилендіокси; що включає реакцію сполуки формули ПІ В, В 170 ц 2 Н нам МІ ТІ о їн сож, в якій Ко, Х, В. і В» такі, як визначено вище, зі сполукою формули ІМ Уві щ-к ЩІ созн де Наї являє собою галоген.16. Спосіб лікування серцево-судинного хворобливого стану, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної для інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту і нейтральної с ендопептидази кількості сполуки за п. 1. о17. Спосіб за п. 16, де хворобливим станом є гіпертонія.18. Спосіб за п. 16, де хворобливим станом є застійна серцева недостатність.19. Фармацевтична композиція, що містить одну або більше сполук, визначених у п. 1, і фармацевтично прийнятний носій. -20. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає стадію об'єднання однієї або більше сполук, « визначених у п. 1, з фармацевтично прийнятним носієм. (Се) ІФ) і - -с . и? -І 1 (о) щ» що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28330501P | 2001-04-12 | 2001-04-12 | |
PCT/EP2002/003668 WO2002083671A1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75647C2 true UA75647C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=23085405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20031110184A UA75647C2 (en) | 2001-04-12 | 2002-03-04 | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical composition based thereon and a process for preparation of intermediate compound |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6602866B2 (uk) |
KR (1) | KR100910929B1 (uk) |
AR (1) | AR034307A1 (uk) |
CR (1) | CR7074A (uk) |
DK (1) | DK1381605T3 (uk) |
EC (1) | ECSP034782A (uk) |
GB (1) | GB0119305D0 (uk) |
GT (1) | GT200200069A (uk) |
IL (1) | IL158289A (uk) |
MY (1) | MY128226A (uk) |
PE (1) | PE20021079A1 (uk) |
RS (1) | RS50919B (uk) |
TN (1) | TNSN03083A1 (uk) |
TW (1) | TWI319764B (uk) |
UA (1) | UA75647C2 (uk) |
UY (1) | UY27255A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200307096B (uk) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003066563A1 (fr) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Kaneka Corporation | Procede d'obtention d'acides 2-halogeno-carboxyliques optiquement actifs |
TW200838501A (en) | 2007-02-02 | 2008-10-01 | Theravance Inc | Dual-acting antihypertensive agents |
TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
TWI406850B (zh) | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
US7834041B2 (en) * | 2007-09-07 | 2010-11-16 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
JP2011506459A (ja) | 2007-12-11 | 2011-03-03 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用 |
JP2011517313A (ja) | 2007-12-11 | 2011-06-02 | ビアメト ファーマシューティカルズ,インク. | 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤 |
EP2297113A1 (en) | 2008-04-29 | 2011-03-23 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
WO2010011821A2 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
JP5833000B2 (ja) | 2009-07-07 | 2015-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬 |
WO2011011232A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Theravance, Inc. | Dual-acting oxazole antihypertensive agents |
JP2013517295A (ja) | 2010-01-19 | 2013-05-16 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬 |
BR112013016595B1 (pt) | 2010-12-15 | 2021-04-27 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Composto inibidor de neprilisina, processos para a preparação e intermediários do referido composto, composição farmacêutica e uso do composto |
AU2011343903B2 (en) | 2010-12-15 | 2016-06-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
AU2012217615B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-09-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
EP2714648B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-08-16 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
EP2714660B1 (en) | 2011-05-31 | 2018-09-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
CN103596928B (zh) | 2011-05-31 | 2017-02-15 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
CA2871292A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
BR112014030743B1 (pt) | 2012-06-08 | 2022-09-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Composto inibidor de neprilisina, processo para a preparação do referido composto, composição farmacêutica e uso do referido composto |
US8871792B2 (en) | 2012-06-08 | 2014-10-28 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
MX366149B (es) | 2012-08-08 | 2019-06-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina. |
PT2964616T (pt) | 2013-03-05 | 2017-08-08 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores da neprilisina |
CN105960398A (zh) | 2014-01-30 | 2016-09-21 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 5-联苯-4-杂芳基羰基氨基-戊酸衍生物作为脑啡肽酶抑制剂 |
WO2015116786A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
EP3256446B1 (en) | 2015-02-11 | 2022-05-18 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
EP3259255B1 (en) | 2015-02-19 | 2020-10-21 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
PT3408260T (pt) | 2016-03-08 | 2021-07-23 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Ácido (2s,4r)-5-(5¿-cloro-2¿-fluoro-[1,1¿-bifenil]-4-il)-2- (etoximetil)-4-(3-hidroxi-isoxazole-5-carboxamido)-2- metilpentanoico cristalino e suas utilizações |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3334095A (en) | 1965-02-16 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles |
US3334091A (en) | 1965-03-25 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Sedatives |
GB1525845A (en) | 1976-07-30 | 1978-09-20 | Ucb Sa | 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
IE50839B1 (en) | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
EP0042100A1 (de) | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
US4320057A (en) | 1980-06-23 | 1982-03-16 | American Home Products Corporation | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones |
US4415496A (en) | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
NZ204130A (en) | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
US4552889A (en) | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
US4692438A (en) | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
US4584294A (en) | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
EP0202046B1 (en) | 1985-04-30 | 1991-01-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
US4973585A (en) | 1986-06-13 | 1990-11-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Tricyclic lactams active as antihypertensive agents |
ZA874106B (en) | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
CA1337654C (en) | 1986-06-13 | 1995-11-28 | Gary A. Flynn | Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents |
GB8629875D0 (en) | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
US4824832A (en) | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
GB8926512D0 (en) | 1989-11-23 | 1990-01-10 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5407960A (en) | 1989-12-22 | 1995-04-18 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5491143A (en) | 1990-10-18 | 1996-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
CA2053340C (en) | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5208230A (en) | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
ATE158303T1 (de) | 1990-12-21 | 1997-10-15 | Merrell Pharma Inc | Neue trizyklische amino- und nitro verbindungen mit ace-hemmenden eigenschaften |
FR2679564A1 (fr) | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
EP0533084A1 (en) | 1991-09-16 | 1993-03-24 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating and preventing myointimal proliferation |
EP0534363B1 (en) | 1991-09-27 | 1997-07-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
AU657793B2 (en) | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
KR100276029B1 (ko) | 1992-02-14 | 2000-12-15 | 슈테펜엘.네스비트 | 아미노아세틸 머캅토아세틸 아미드 유도체 및 이의 제조방법 |
ES2138622T3 (es) | 1992-05-15 | 2000-01-16 | Merrell Pharma Inc | Derivados de mercaptoacetilamido piridazo(1,2-a)(1,2)diazepina utilizados como inhibidores de encefalinasa y eca. |
RU2124503C1 (ru) | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
US5238932A (en) | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
CA2140553A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Hitoshi Oinuma | Amino acid derivative |
US5525723A (en) | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
DE69416873T2 (de) * | 1994-02-14 | 1999-07-29 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
HUP9774624A2 (en) * | 1994-03-24 | 1997-01-28 | Merrell Pharma Inc | Hypocholesterolemic, antiatheroclerotic and hypotriglyceridemic condensed benzazepine mercaptoacetylamide disulfide derivatives |
-
2001
- 2001-08-08 GB GBGB0119305.1A patent/GB0119305D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-04 UA UA20031110184A patent/UA75647C2/uk unknown
- 2002-04-03 RS YUP-787/03A patent/RS50919B/sr unknown
- 2002-04-03 DK DK02732549T patent/DK1381605T3/da active
- 2002-04-03 KR KR1020037013181A patent/KR100910929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/118,179 patent/US6602866B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 AR ARP020101321A patent/AR034307A1/es active IP Right Grant
- 2002-04-10 UY UY27255A patent/UY27255A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 MY MYPI20021326A patent/MY128226A/en unknown
- 2002-04-10 TW TW091107133A patent/TWI319764B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-10 PE PE2002000294A patent/PE20021079A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 GT GT200200069A patent/GT200200069A/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/003668A patent/TNSN03083A1/en unknown
- 2003-09-11 ZA ZA200307096A patent/ZA200307096B/en unknown
- 2003-09-12 CR CR7074A patent/CR7074A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-26 EC EC2003004782A patent/ECSP034782A/es unknown
- 2003-10-07 IL IL158289A patent/IL158289A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6602866B2 (en) | 2003-08-05 |
UY27255A1 (es) | 2002-07-31 |
GB0119305D0 (en) | 2001-10-03 |
MY128226A (en) | 2007-01-31 |
DK1381605T3 (da) | 2005-05-09 |
ZA200307096B (en) | 2004-09-06 |
TNSN03083A1 (en) | 2005-12-23 |
RS50919B (sr) | 2010-08-31 |
KR20040008153A (ko) | 2004-01-28 |
IL158289A (en) | 2010-11-30 |
US20020193589A1 (en) | 2002-12-19 |
CR7074A (es) | 2007-12-04 |
GT200200069A (es) | 2002-12-17 |
ECSP034782A (es) | 2003-12-01 |
PE20021079A1 (es) | 2003-02-19 |
KR100910929B1 (ko) | 2009-08-06 |
TWI319764B (en) | 2010-01-21 |
AR034307A1 (es) | 2004-02-18 |
YU78703A (sh) | 2006-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA75647C2 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical composition based thereon and a process for preparation of intermediate compound | |
DE69333062T2 (de) | 4-mercaptoacetylamino-[2]benzazepinon(3)- derivate, und verwendung als enkephalinase-inhibitoren | |
KR100271239B1 (ko) | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환인단-2-메르캅토아세틸아미드 유도체 | |
EP0481522B1 (en) | Novel mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
KR0128158B1 (ko) | 설프하이드릴 함유 트리사이클릭 락탐 및 이의 중간체 | |
CA2183315C (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
KR100220879B1 (ko) | 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 | |
EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
IE56230B1 (en) | New derivatives of tricyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
RU2286346C2 (ru) | Производные меркаптоацетиламида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ лечения сердечно-сосудистого болезненного состояния | |
AU2002304804A1 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
US5491143A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
JPH07509441A (ja) | N−(メルカプトアシル)アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物 | |
US5508411A (en) | Process for preparing (S)-1-[2(S)-(1,3-dihyrdro-1,3-dioxo-isoindo-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,2,3,4,-tetrahydro-2-pyridine-carboxylic acid methyl ester | |
HU208121B (en) | Process for producing perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
TW200485B (uk) | ||
WO2012105573A1 (ja) | 環状スルホニウム塩、その製造方法およびそれを用いたα-グルコシダーゼ阻害剤 |