UA74003C2 - Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition - Google Patents
Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA74003C2 UA74003C2 UA2003032020A UA2003032020A UA74003C2 UA 74003 C2 UA74003 C2 UA 74003C2 UA 2003032020 A UA2003032020 A UA 2003032020A UA 2003032020 A UA2003032020 A UA 2003032020A UA 74003 C2 UA74003 C2 UA 74003C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- methyl
- ethoxy
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- -1 compound 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового лікарського засобу, до способу одержання даного лікарського засобу і до 2 застосування даного лікарського засобу в медицині.
Європейська патентна заявка, номер публікації 0306228, відноситься до деяких похідних тіазолідиндіону, що описані як такі, що володіють гіпоглікемічною і гіполіпідемічною активністю. Сполука приклада ЗО ЕР 0306228 являє собою 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-тридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діон (надалі називається "сполука
ІУ. 70 У міжнародній патентній заявці, номер публікації МУ094/05696, описані деякі солі сполуки ЕР 0306228 і, зокрема, сіль малеїнової кислоти.
На цей час було знайдено, що сполука | утворює нову гідрохлоридну сіль (називану надалі "гідрохлорид", що надзвичайно стійка і, отже, підходить для великомасштабного одержання й обробки. Крім того, гідрохлорид має високу температуру плавлення, виявляє гарну розчинність у воді і має гарні реологічні властивості в масі. 12 Тому гідрохлорид зненацька піддається фармацевтичній обробці у великих масштабах і, особливо, великомасштабному здрібнюванню.
Нову форму можна одержати ефективним, економічним і відтворюваним способом, що особливо підходить для великомасштабного одержання.
Новий гідрохлорид має, крім того, корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, показано, що він придатний для лікування і/або профілактики цукрового діабету і деяких його ускладнень.
Відповідно, у цьому винаході представлений гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону, який характеризується: (Ї) інфрачервоним спектром поглинання, в основному, відповідно до Фіг.1; і/або (ії) спектром комбінаційного розсіювання, в основному, відповідно до Фіг.2; і/або с (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО)), в основному, відповідно до Фіг.З; і Ге) (ім) спектром 136 ЯМР твердого тіла, в основному, відповідно до Фіг.4.
В одному з переважних аспектів гідрохлорид має інфрачервоний спектр поглинання, в основному, відповідно до Фіг.1. зо В наступному аспекті гідрохлорид має спектр комбінаційного розсіювання, в основному, відповідно до Фіг.2. о
В одному з переважних аспектів гідрохлорид має порошкову рентгенограму (ХКРО)), в основному, відповідно с до Фіг.3. о
В одному з переважних аспектів гідрохлорид має спектр 136 ЯМР твердого тіла, в основному, відповідно до
Фіг.4. «
Крім того, гідрохлорид має температуру плавлення в інтервалі від 160 до 1682С, таку як від 1632С до 16790, М наприклад, 16726.
Даний винахід містить в собі гідрохлорид, виділений в чистому виді, чи у виді суміші з іншими речовинами.
Таким чином, в одному з аспектів гідрохлорид наданий у виділеній формі.
У наступному аспекті гідрохлорид наданий в очищеному виді. «
У ще одному аспекті гідрохлорид наданий у кристалічному виді. з с У винаході наданий також гідрохлорид у виді твердої фармацевтично прийнятної форми, такої як тверда лікарська форма, особливо, придатної для перорального введення. ;» Крім того, винахід відноситься також до гідрохлориду у фармацевтично прийнятній формі, особливо, у виді насипної форми, при цьому така форма надзвичайно здатна до здрібнювання. Тому винахід також відноситься дО гідрохлориду в здрібненій формі. -І Крім того, винахід відноситься також до гідрохлориду у фармацевтично прийнятній формі, особливо, у виді насипної форми, при цьому така форма має гарні реологічні властивості, особливо, гарні реологічні о властивостями в масі. о Винахід відноситься також до способу одержання гідрохлориду, що полягає в тому, що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діон (сполука І!) чи його сіль, переважно о дисперговані чи розчинені в придатному розчиннику, вводять у взаємодію з джерелом іона хлору; з наступним 4) виділенням гідрохлориду.
Підходящим чином в реакції використовують сполуку (І), особливо в протонованій формі.
Підходящим чином в реакції використовують сіль сполуки (1).
Сполука (І), переважно, знаходиться в протонированной формі.
Підходящим розчинником є алканол, наприклад, пропан-2-ол, вуглеводень, такий як толуол, кетон, такий як
Ф) ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, простий ефір, такий як тетра-гідрофуран, нітрил, такий як ка ацетонітрил, вуглеводень, що містить галоген, такий як хлористий метилен, органічна кислота, така як оцтова кислота, або вода, або їх суміш. 60 Зручно, щоб джерелом іона хлору був розчин хлористого водню у відповідному розчиннику, наприклад, пропан-2-олі. Альтернативно, джерелом іона хлору може бути водяний розчин хлористого водню, такий як концентрована хлористоводнева кислота.
Альтернативним джерелом іона хлору для одержання солі сполуки (І) є сіль хлористоводневої кислоти з основою, наприклад, хлорид амонію, чи сіль хлористоводневої кислоти з аміном, наприклад, етиламіном чи 65 діетиламіном.
Концентрація сполуки (І), переважно, знаходиться в інтервалі від З до 2595 маса/об'єм, більш переважно, в інтервалі від 5 до 2095. Концентрація розчинів хлористоводневої кислоти, переважно, знаходиться в інтервалі від З до 5095 маса/об'єм.
Реакцію звичайно проводять при температурі навколишнього середовища, чи при підвищеній температурі,
Хоча можна використовувати будь-яку зручну температуру, що забезпечує необхідний продукт. Переважна температура знаходиться в інтервалі від 20-1202С, така як від 402С до 902С, наприклад, 7020.
Виділення необхідної сполуки, як правило, містить в собі кристалізацію з відповідного розчинника, зручно, щоб з розчинника реакції, звичайно шляхом охолодження до температури в інтервалі від 0 С до 409С, наприклад, 202. Наприклад, гідрохлорид можна кристалізувати зі спирту, такого як пропан-2-ол, нітрилу, 70 такого як ацетонітрил, чи простого ефіру, такого як те-трагідрофуран.
В одній із переважних форм виділення містить в собі початкову кристалізацію при підвищеній температурі, такій як від 502С до 902С, переважно, від 652С до 752С, а потім охолодження до другої температури підходящим чином в інтервалі від 02С до 402 для повної кристалізації.
Кристалізацію можна також ініціювати за допомогою затравки за допомогою кристалів гідрохлориду, але це 75 не є необхідним.
Сполуку (І) одержують по відомих методиках, таких як методики, описані в ЕР 0306228 і УУО94/05659. Описи
ЕР 0306228 і УУО94/05659 включені тут як посилання.
Використаний тут термін "Тлочаток звичайно визначається диференціальною скануючою калориметрією і має значення, звичайно зрозуміле в даній галузі, таке наприклад, як викладене в "РНагтасеціїса! ТНегтаї
Апаїузів, Тесппідцез апа Арріїсайопвг", Бога апа Тіттітв, 1989, як "температура, що відповідає перетинанню предперехідної базисної лінії з екстрапольованим переднім фронтом переходу".
Використаний тут у відношенні деяких сполук термін "гарні реологічні властивості" характеризується тим, що зазначена сполука має співвідношення Хауснера, менше чи рівне 1,5, особливо, менше чи рівне 1,25. "Співвідношення Хауснера" є термін, прийнятий в даній галузі. Використаний тут термін "профілактика с станів, пов'язаних з цукровим діабетом", містить в собі лікування станів, таких як стійкість до інсуліну, о знижена переносимість глюкози, гіперінсулінемія і гестаційний діабет.
Цукровий діабет, переважно, означає цукровий діабет ІІ типу.
Стани, пов'язані з діабетом, містять в собі гіперглікемію і стійкість до інсуліну й ожиріння. Інші стани, пов'язані з діабетом, містять в собі гіпертензію, серцево-судинне захворювання, особливо, атеросклероз, деякі со порушення при прийнятті їжі, зокрема, регулювання апетиту і прийому їжі суб'єктом, що страждає розладами, о пов'язаними з недоїданням, такими як нервова анорексія, і розладами, пов'язаними з переїданням, такими як ожиріння й анорексія булімія. Інші стани, пов'язані з діабетом, містять в собі синдром полікистоза яєчників і (ав) викликану стероїдами стійкість до інсуліну. «
Ускладнення станів, пов'язаних з цукровим діабетом, зазначені тут, містять в собі захворювання нирок, особливе захворювання нирок, пов'язане з розвитком діабету І типу, включаючи діабетичну нефропатію, і - гломеролунефрит, гломеролусклероз, нефротичний синдром, гі-пертензивний склероз нирок і останню стадію захворювання нирок.
Як зазначено вище, сполука відповідно до винаходу має корисні терапевтичні властивості. Відповідно, цей « винахід відноситься до гідрохлориду, що використований як активна терапевтична сполука.
Більш конкретно, цей винахід відноситься до гідрохлориду, придатному при лікуванні і/або профілактиці т с цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровими діабетом, і деяких його ускладнень. ч» Гідрохлорид можна вводити сам по собі чи, переважно, у виді фармацевтичної композиції, що містить також " фармацевтично прийнятний носій. Склад гідрохлориду звичайно такий, як описаний для сполуки (І) у згаданих вище публікаціях.
Відповідно, в цьому винаході надана також фармацевтична композиція, що містить гідрохлорид і - фармацевтично прийнятний носій для нього. їз Звичайно гідрохлорид вводять у виді дозованої лікарської форми.
Активну сполуку можна вводити будь-яким придатним способом, але звичайно, перо-ральним чи о парентеральньм шляхами. Для подібного використання сполуку звичайно будуть застосовувати у виді о 50 фармацевтичної композиції в сполученні з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або ексципієнтом, хоча точна форма даної композиції буде, природно, залежати від способу введення. с» Композиції одержують шляхом змішання і підходящим чином застосовують для перорального, парентерального чи місцевого введення, і, в якості таких, вони можуть знаходитися у формі таблеток, капсул, рідких сполук для перорального введення, порошків, гранул, коржів, пастилок, порошків, що розбавляються , чи розчинів суспензій для ін'єкцій та вливань, супозиториїв і чрезшкірних пристроїв. Переважними є композиції,
Ге! що вводяться перорально, зокрема, сформульовані пероральні композиції, оскільки вони зручніші для загального використання. де Таблетки і капсули для перорального введення звичайно представлені у формі разової дози і містять звичайні ексципієнти, такі як зв'язувальні речовини, наповнювачі, розріджувачі, таблетируючі речовини, 60 речовини, що змазують, розпушувачі, барвники, ароматизуючи речовини і змочувальні речовини. Таблетки можуть бути покриті оболонкою відповідно до добре відомих в даній галузі способів.
Придатні для використання наповнювачі містять в собі целюлозу, манит, лактозу та інші аналогічні агенти.
Підходящі розпушувачі містять в собі крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як гліколят натрієвого крохмалю. Придатні змазуючи речовини містять в собі, наприклад, стеарат магнію. Підходящі 65 фармацевтично прийнятні змочувальні агенти містять в собі лаурилсульфат натрію.
Тверді пероральні композиції можна приготувати звичайними способами змішування, наповнення,
таблетування та т.п. Для розподілу активного агента в таких композиціях можна використовувати повторні операції змішування з використанням великих кількостей наповнювачів. Подібні операції, природно, звичайні в даній галузі.
Пероральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, суспензій у воді або олії, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, чи можуть являти собою сухий продукт для розведення водою чи іншим придатним носієм перед використанням. Подібні рідкі препарати можуть містити додаткові добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарата алюмінію або гідровані харчові жири, емульгатори, наприклад, лецитин, сорбітмоноолеат або 70 аравійську камедь; неводні носії (які можуть містити в собі харчові олії), наприклад, мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, жирні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколя чи етилового спирту; консерванти, наприклад, метил або пропил п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і, при бажанні, звичайні ароматизуючі або фарбуючі агенти.
Для парентерального введення готують рідкі дозовані лікарські форми, що містять сполуки цього винаходу і стерильний носій. Сполука, в залежності від носія і концентрації, може бути або суспендована, або розчинена.
Парентеральні розчини звичайно готують шляхом розчинення діючої речовини в носії і стерилізацією фільтруванням перед поміщенням у відповідну ампулу і герметизацією. Переважно, допоміжні речовини, такі як місцева знеболююча речовина, консерванти і буферні агенти також розчиняють у носії. Для підвищення стійкості композицію можна заморозити у вакуумі після заповнення ампули і видалення води.
Парентеральні суспензії готують в основному таким же чином, за винятком того, що активний агент суспендують у носії замість того, щоб розчиняти його, і стерилізують, піддаючи дії оксиду етилену перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно, для полегшення рівномірного розподілу активного агента в композицію включають поверхнево-активну речовину чи змочувальну речовину.
Як загальноприйнято, композиції звичайно будуть супроводжуватися написаними або надрукованими с інструкціями для застосування при розглянутому лікуванні.
Використаний тут термін "фармацевтично прийнятний" містить в собі сполуки, композиції та інгредієнти для і) використання як для людей, так і у ветеринарії: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" містить в собі прийнятну у ветеринарії сіль.
Крім того, цей винахід відноситься до способу лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, с зо пов'язаних з цукровим діабетом і деякими його ускладненнями, у ссавця - людини, чи не людини, - який містить в собі введення ссавцю - людині, чи не людині, яка потребує це, ефективної нетоксичної кількості гідрохлориду. о
Композиції складають відповідно до звичайних способів, таких як способи, описані в стандартних еталонних о посібниках, наприклад, Вгйїзй апа 05 РІіаптасороеєїаз, Кетіпдіоп'з Ріпагтасецііса! Зсіепсез (Маск Рибіїзпіпа
Со.), Мапіпдаае Тпе Сотрієїе ЮОгад Кеїегепсе (Гопдоп, Те РІагтасецііса! Ргезв) і Натуз СовзтеїйісоЇоду « (еопага НІіЇїЇ ВооКк5). Активний агент зручно вводити у виді визначеної вище фармацевтичної композиції, і це ї- складає особливий аспект цього винаходу.
У наступному аспекті цього винаходу представлене використання гідрохлориду для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень. «
При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його з с ускладнень, гідрохлорид можна приймати в таких кількостях, щоб забезпечити сполуку | в придатних дозах, таких як дози, описані в ЕР 0306228 і УУ094/05659. ;» Для сполук згідно з винаходом не виявлено несприятливих токсикологічних ефектів при зазначених вище лікуваннях.
Наступні приклади ілюструють винахід, але ніяким чином його не обмежують. -І Приклад 1. Гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (9,Ог) і пропан-2-ола ве (180мл) перемішували і нагрівали до 7592. Додавали розчин хлористого водню в пропан-2-оле (7,5мл, 5-6н) і о перемішували суміш протягом 71 години при 759С, а потім охолоджували до 212С. Продукт виділяли фільтруванням, промивали пропан-2-олом (25мл) і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору протягом 16 о годин, одержуючи зазначене в заголовку сполуку (9,8г) у виді білої кристалічної твердої речовини. (Ф» Вміст іонного хлору: 8,796 маса/маса
Вміст води (Карл-Фішер): 0,390 маса/маса тн ЯМР (ДМСО- айв): відповідає гідрохлориду 555 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону, що містить пропан-2-ол у кількості о 2,196 маса/маса.
Приклад 2. Гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону іме) Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (6б,Ог) і пропан-2-она (120мл) нагрівали до 509 перед додаванням розчину хлористого водню в пропан-2-олз (5,Омл, 5-бн). 60 Температуру реакції підвищували до 702 і продовжували перемішування при цій температурі протягом 2 годин, під час яких було помічено початок кристалізації. Після охолодження до 212 продукт виділяли фільтруванням, промивали пропан-2-олом (2О0мл) і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (6,31г) у виді білої кристалічної твердої речовини. бо Приклад 3. Гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (6б,Ог) і ацетонітрила (120мл) перемішували і нагрівали до 502 і додавали розчин хлористого водню в пропан-2-олі (5,О0мл, 5-6бн).
Реакційну суміш нагрівали до 702С і перемішували при цій температурі 60 хвилин, протягом яких було помічено початок кристалізації. Після охолодження до 212 продукт виділяли фільтруванням, промивали ацетонітрилом (2О0мол), а потім сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (5,7г) У виді білої кристалічної твердої речовини.
Приклад 4. Гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону
Суміш /5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (6б,0г) і тетрагідрофурана (120мл) перемішували і нагрівали до 65923. Додавали розчин хлористого водню в пропан-2-олі (5,Омл, 5-6 н) і перемішували реакційну суміш при 6593 протягом 2 годин, а потім охолоджували до 2120. Продукт виділяли фільтруванням, промивали тетрагідрофураном (2Омл) і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи гідрохлорид /5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилітіазолідин-2,4-діону (6,25г) у виді білої кристалічної твердої речовини.
Приклад 5. Гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону
До розчину, що перемішується, 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (3,0г) у пропан-2-олі (дОмл) при кип'ятінні додавали концентровану хлористоводневу кислоту (0,85мл). Розчин витримували при кипінні протягом 15 хвилин, а потім охолоджували до 02С, при цьому спостерігали випадання олії. Після цього суміш нагрівали до 502С для одержання прозорого розчину перед тим, як остудити до 50 ес, щоб викликати кристалізацію. Суміш охолоджували ще до 2122 і виділяли осад фільтруванням, одержуючи гідрохлорид /5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|ітіазолідин-2,4-діону (2,61г) у виді білої кристалічної твердої речовини.
Характеристики, що одержані для продукту приклада 1 с
Спектр поглинання інфрачервоного випромінювання дисперсії продукту у вазеліновій олії одержували з Ге) використанням спектрометра Місоіеє 710 ЕТ-ІВ при розділенні 2см (Фіг.1). Дані представляли в цифровому виді з інтервалами в 1см'. Смуги спостерігали при: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, с 80 591, 557, 525, 505см.
Інфрачервоний спектр твердого продукту записували з використанням спектрометра Регкіп-ЕІтег Зресігит о
Опе ЕТ-ІК, оснащеного універсальною АТК приставкою. Смуги спостерігали при: 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, о 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179, 1156, 1056, 1028, 996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, бб1см". З
Спектр комбінаційного розсіювання продукту (Фіг.2) записували зі зразка в скляній ампулі з використанням ча спектрометра Регкіп-ЕІтег 20008. ЕТ-Катап, при розділенні 4см"! зі збудженням від лазера Ма:АС (1064нм) з потужністю вихідного сигналу 400 мВт. Смуги спостерігали при: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, « 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430,397,340,300см".
Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) записували в наступних умовах збору даних: трубчастий анод: Си, ші с напруга генератора: 40кВ, струм генератора: 40мМА, початковий кут: 2,0229, кінцевий кут: 35,0226, розмір кроку: "» 0,02226, проміжок часу на крок: 2,5 секунд. Характеристичні кути ХКРО і відносні інтенсивності приведені в " таблиці 1. 4 - в о о 2 сю о ю 60 р. 19,8 31 о і 20 см 25 (о)
Спектр ЯМР продукту (Фіг.4) записували на приладі Вгикег АМХЗб6 з робочою частотою 90,55МГц: тверду речовину поміщали в 4-мм цирконієвий МАЗ ротор, оснащений кришкою Кеї!-Е, і обертали ротор приблизно при кгу. Спектр ЗС ЯМР МАВ одержували крос-поляризацією від погоджених по Хартманну-Хану протонів (час о 30 СР контакту Змс, час повторення імпульсу 15мс) і протони придушували під час запису з використанням о комбінованої послідовності модулювання фази зі здвоєним імпульсом (ТРРМ). Хімічні зрушення відносили по зовнішньому стандарті карбоксилатного сигналу гліцину при 176,4м.д. відносно ТМС і спостерігали при: 39,0, о 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 11,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, 177,9м.д. «Е
Властивості гідрохлориду, відзначені для продукту приклада 1
Зо Стійкість гідрохлориду у твердому стані ї-
Стійкість лікарської речовини у твердому стані визначали шляхом збереження приблизно 1,0г речовини в скляній судині при а) 402С/7595-ній відносній вологості (ВВ), у відкритому стані, протягом 1 місяця і 5) при 502С, у закритому стані, протягом 1 місяця. Речовину аналізували методом ВЗЖХ на предмет кінцевого змісту і « продуктів розкладення в обох випадках. 50 а) 402С/7590-на ВВ: істотного розкладання не спостерігалося (по аналізу методом ВЗЖХ 100905 початкового). З с Б) 502С: істотного розкладання не спостерігалося (по аналізу методом ВЗЖХ 10195 початкового). :з» Розчинність гідрохлориду
Розчинність речовини визначали, додаючи воду у виді аліквот від 1 до 1000мл приблизно до 10Омг лікарської речовини до розчинення порошку. Візуальну розчинність підтверджували ВЗЖХ аналізом насиченого розчину.
Розчинність: 25мг/мл. їх Температура плавлення гідрохлориду
ЧК» Температуру плавлення гідрохлориду визначали методом, описаним у И.5. РІПаптасороєвіа, ОБР 23, 1995, «741» "Мейпд гапде ої (етрегайшге, Ргоседиге їТог Сіазз Іа"; з використанням апарата для плавлення о Висні 545.
ФО 000стопло вто, 4) Тпочаток ГІіДрохлориду
Тпочаток лікарської речовини визначали методом диференційної скануючої калориметрії за допомогою приладу Регкіп-ЕІтег ОС.
Продукт приклада 1: Трочаток (102С/хвилину, відкрита кювета): 16590
Продукт приклада 2: Трочаток (102С/хвилину, відкрита кювета): 16390
Ф) ді
Claims (10)
1. Гідрохлоридна сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону, що характеризується: () спектром поглинання інфрачервоного випромінювання, в основному, відповідно до фіг. 1; і/або (ії) спектром комбінаційного розсіювання, в основному, відповідно до фіг. 2; і/або ве (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО)), в основному, відповідно до фіг. З; і (ім) спектром С ЯМР твердого стану, в основному, відповідно до фіг. 4.
2. Сполука за п. 1, що характеризується двома або більше з: (І) спектром поглинання інфрачервоного випромінювання, в основному, відповідно до фіг. 1; (ії) спектром комбінаційного розсіювання, в основному, відповідно до фіг. 2; (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО)), в основному, відповідно до фіг. З; (ім) спектром 136 ЯМР твердого стану, в основному, відповідно до фіг. 4; і (м) температурою плавлення в інтервалі від 160 до 16890.
3. Сполука за п. 1 або п. 2 в очищеному виді.
4. Сполука за п. 1 або п. 2 у виді твердої лікарської форми. 70
5. Сполука за п. 1 або п. 2 у фармацевтично прийнятній формі, яку можна здрібнити, або в здрібненому виді.
6. Сполука за п. 1 або п. 2 у фармацевтично прийнятній формі, що має гарні реологічні властивості.
7. Сполука за п. 1, яка є придатною як активна терапевтична речовина.
8. Сполука за п. 1 для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень.
9. Спосіб одержання гідрохлориду за п. 1, який відрізняється тим, що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діон (сполука І!) або його сіль, переважно дисперговані або розчинені в придатному розчиннику, вводять у взаємодію з джерелом іона хлору з наступним виділенням гідрохлориду.
10. Фармацевтична композиція, що містить гідрохлорид за п. 1, і придатний для нього фармацевтично прийнятний носій. с (8) со «в) «в) « і - -
с . и? -І щ» («в) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0021865.1A GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-09-06 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003991 WO2002020519A1 (en) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | The hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74003C2 true UA74003C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=9898953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032020A UA74003C2 (en) | 2000-09-06 | 2001-05-09 | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040034066A1 (uk) |
| EP (1) | EP1315723B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004508369A (uk) |
| KR (1) | KR100770513B1 (uk) |
| CN (1) | CN100558717C (uk) |
| AP (1) | AP1715A (uk) |
| AT (1) | ATE300538T1 (uk) |
| AU (2) | AU8428401A (uk) |
| BG (1) | BG107607A (uk) |
| BR (1) | BR0113713A (uk) |
| CA (1) | CA2421213A1 (uk) |
| CY (1) | CY1105252T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ302125B6 (uk) |
| DE (1) | DE60112310T2 (uk) |
| DK (1) | DK1315723T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3475A1 (uk) |
| EA (1) | EA004296B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034505A (uk) |
| ES (1) | ES2244647T3 (uk) |
| GB (1) | GB0021865D0 (uk) |
| HK (1) | HK1057749A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300938A3 (uk) |
| IL (2) | IL154724A0 (uk) |
| MA (1) | MA25908A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03001956A (uk) |
| NO (1) | NO324020B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524548A (uk) |
| OA (1) | OA12375A (uk) |
| PL (1) | PL360578A1 (uk) |
| PT (1) | PT1315723E (uk) |
| SI (1) | SI1315723T1 (uk) |
| SK (1) | SK2632003A3 (uk) |
| UA (1) | UA74003C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002020519A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200301809B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| DE102005034406A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Ratiopharm Gmbh | Neue Salze von Rosiglitazon |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| JP5063714B2 (ja) * | 2010-01-29 | 2012-10-31 | シャープ株式会社 | 画像読取装置及び画像形成装置 |
| EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
| RU2487132C1 (ru) * | 2012-07-23 | 2013-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Метаген" | Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DK0896182T3 (da) * | 1997-07-17 | 2002-07-29 | Interlemo Holding Sa | Sammenkoblingssystem |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| GB0006133D0 (en) * | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
-
2000
- 2000-09-06 GB GBGB0021865.1A patent/GB0021865D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-09 UA UA2003032020A patent/UA74003C2/uk unknown
- 2001-09-05 MX MXPA03001956A patent/MXPA03001956A/es active IP Right Grant
- 2001-09-05 EP EP01963254A patent/EP1315723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 BR BR0113713-1A patent/BR0113713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 CN CNB018010784A patent/CN100558717C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 AU AU8428401A patent/AU8428401A/xx active Pending
- 2001-09-05 DK DK01963254T patent/DK1315723T3/da active
- 2001-09-05 SI SI200130386T patent/SI1315723T1/xx unknown
- 2001-09-05 AT AT01963254T patent/ATE300538T1/de active
- 2001-09-05 US US10/363,608 patent/US20040034066A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 PL PL36057801A patent/PL360578A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 JP JP2002525140A patent/JP2004508369A/ja active Pending
- 2001-09-05 OA OA1200300068A patent/OA12375A/en unknown
- 2001-09-05 DE DE60112310T patent/DE60112310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 AP APAP/P/2003/002758A patent/AP1715A/en active
- 2001-09-05 ES ES01963254T patent/ES2244647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 NZ NZ524548A patent/NZ524548A/en unknown
- 2001-09-05 SK SK263-2003A patent/SK2632003A3/sk unknown
- 2001-09-05 CA CA002421213A patent/CA2421213A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 AU AU2001284284A patent/AU2001284284B2/en not_active Ceased
- 2001-09-05 HU HU0300938A patent/HUP0300938A3/hu unknown
- 2001-09-05 DZ DZ013475A patent/DZ3475A1/fr active
- 2001-09-05 WO PCT/GB2001/003991 patent/WO2002020519A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-05 KR KR1020037003343A patent/KR100770513B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 CZ CZ20030615A patent/CZ302125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 PT PT01963254T patent/PT1315723E/pt unknown
- 2001-09-05 EA EA200300345A patent/EA004296B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 IL IL15472401A patent/IL154724A0/xx unknown
-
2003
- 2003-02-28 BG BG107607A patent/BG107607A/bg unknown
- 2003-03-03 IL IL154724A patent/IL154724A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 ZA ZA200301809A patent/ZA200301809B/en unknown
- 2003-03-05 NO NO20031020A patent/NO324020B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-06 EC EC2003004505A patent/ECSP034505A/es unknown
- 2003-03-06 MA MA27065A patent/MA25908A1/fr unknown
- 2003-11-25 HK HK03108589A patent/HK1057749A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-04 US US11/197,108 patent/US20050282867A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-13 CY CY20051101110T patent/CY1105252T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-24 US US11/739,132 patent/US20070191435A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003527393A (ja) | ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩 | |
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| KR100755173B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염 | |
| KR100769007B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| KR20040062965A (ko) | 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| KR100755174B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| KR20030007918A (ko) | 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염 | |
| KR100754701B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| KR20030027113A (ko) | 티아졸리딘온 니트레이트 염 |