UA71955C2 - Impdh (inosine-5'-monophosphate dehydrogenase) inhibitor, pharmaceutical compositions comprising this compound, method for treating and prophylaxis impdh-mediated processes, method for inhibiting viral replication, method for inhibiting cancer growth and treating cancer, method for inhibiting inflammation - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds which inhibit IMPDH. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds. The compounds and pharmaceutical compositions of this invention are particularly well suited for inhibiting IMPDH enzyme activity and consequently, may be advantageously used as therapeutic agents for IMPDH-mediated processes. This invention also relates to methods for inhibiting the activity of IMPDH using the compounds of this invention and related compounds.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

За цією заявкою заявляється пріоритет за попередньою патентною заявкою США Моб0/125507, поданою 19 березня 1999р., і за попередньою заявкою США МобО/174882, поданою 7 січня 200Ор.This application claims priority to prior US patent application Mob0/125507, filed March 19, 1999, and US prior application MobO/174882, filed January 7, 200Or.

Цей винахід стосується сполук, які інгібують ІМФДГ. Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Сполуки і фармацевтичні композиції за даним винаходом особливо добре підходять для інгібування активності ферменту ІМФДІ і, відповідно, можуть бути з користю застосовані в якості терапевтичних препаратів при патологічних процесах, опосередкованих ІМФДГ. Цей винахід також стосується 70 способів інгібування активності ІМФДГ за допомогою сполук за цим винаходом і близьких до них сполук.This invention relates to compounds that inhibit IMFDH. This invention also relates to pharmaceutical compositions containing such compounds. The compounds and pharmaceutical compositions according to the present invention are particularly well suited for inhibiting the activity of the enzyme IMFDI and, accordingly, can be usefully used as therapeutic drugs for pathological processes mediated by IMFDI. The present invention also relates to 70 methods of inhibiting the activity of IMFDH using the compounds of the present invention and related compounds.

Передуючий рівень технікиState-of-the-art technology

Синтез нуклеотидів в організмах є необхідним для того, щоб клітини в цих організмах ділились і відтворювались. Синтез нуклеотидів у ссавців може здійснюватись одним з двох способів: способом синтезу де помо або способом утилізації. Різні типи клітин використовують ці способи різною мірою. 12 Інозин-5'-монофосфат дегідрогеназа (ІМФДГ; ЕС 1.1.1.205) є ферментом, який бере участь в синтезі де помо гуанінових нуклеотидів. ІМФДГ каталізує НАД-залежне окислення інозит-5-монофосфату (МФ) до ксантозин-5'-монофосфату (КМФ) ЮаскКгоп К.С. еї аї., Майкиге, 256, рр. 331-333 (1975).Synthesis of nucleotides in organisms is necessary for cells in these organisms to divide and reproduce. The synthesis of nucleotides in mammals can be carried out in one of two ways: by the de pomo synthesis method or by the utilization method. Different types of cells use these methods to different extents. 12 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase (IMFDH; EC 1.1.1.205) is an enzyme involved in the synthesis of auxiliary guanine nucleotides. IMFDG catalyzes the NAD-dependent oxidation of inositol-5-monophosphate (MF) to xanthosine-5'-monophosphate (KMF) YuaskKgop K.S. ei ai., Maikyge, 256, pp. 331-333 (1975).

Не викликає сумніву наявність ІМФДГ у еукаріот, бактерій і найпростіших (М. Маїзитеда 8 5.Е. Саїт. Апп.There is no doubt about the presence of IMFDH in eukaryotes, bacteria and protozoa (M. Maisiteda 8 5.E. Sait. App.

М. Х. Асай., 696, рр.88-93 (19933). Прокаріотичні форми поділяють 30-4095 тотожності послідовності з відповідним ферментом людини. Дві ізоформи ІМФДГ людини, позначені як тип І і тип ІІ, були ідентифіковані і їх послідовність була визначена |Б.К. СоМай 5 Е. Нирегтап, У). Віої. Спет., 263, рр. 15769-15772 (1988); У.M. Kh. Asai., 696, pp. 88-93 (19933). Prokaryotic forms share 30-4095 sequence identity with the corresponding human enzyme. Two isoforms of human IMFDH, designated as type I and type II, were identified and their sequence was determined |B.K. SoMai 5 E. Nyregtap, U). Vioi Spet., 263, pp. 15769-15772 (1988); IN.

Маївитеда еї аї., 9. Віої. Спет., 265, рр.5292-5295 (1990). Кожний з них містить 514 амінокислот, і вони поділяють 8490 тотожності послідовності. | тип І, Її тип ЇЇ ІМФДГ утворюють в розчині активні тетрамери з молекулярною вагою субодиниць 56кДа ГУ. Хатада еї а/ї., Віоспетізігу, 27, рр.2737-2745 (1988). с 29 Синтез де помо гуанозинових нуклеотидів, а отже і активність ІМФДГ, є особливо важливим для В- і Ге)Mayiviteda ei ai., 9. Vioi. Spet., 265, pp. 5292-5295 (1990). They each contain 514 amino acids, and they share 8,490 sequence identities. | type І, ІІ type ІІІ IMFDH form active tetramers in solution with a molecular weight of subunits of 56 kDa GU. Khatada ei a/i., Viospetizigu, 27, pp. 2737-2745 (1988). p 29 The synthesis of de pomo guanosine nucleotides, and therefore the activity of IMFDH, is especially important for B- and He)

Т-лімфоцитів. Ці клітини залежать більшою мірою від синтезу де помо, ніж від утилізації, щоб забезпечити достатні рівні нуклеотидів, необхідні для запуску проліферативної реакції на мітоген чи антиген ЦА..С.T-lymphocytes. These cells depend more on de pomo synthesis than on utilization to provide sufficient levels of nucleotides necessary to initiate a proliferative response to a CA mitogen or antigen..S.

Аїїзоп еї аї., І апсеї ІІ, 1179 (1975) 5. А.С. АЇйвоп еї аіІ., Сіра Роцпа. Зутр., 48, 207 (1977)). Отже, ІМФДГ є привабливою мішенню для вибіркового інгібування імунної системи без інгібування при цьому також о проліферації інших клітин. юAiizop ei ai., I apsei II, 1179 (1975) 5. A.S. AIyvop ei aiI., Syra Rotspa. Zutr., 48, 207 (1977)). Therefore, IMFDH is an attractive target for selective inhibition of the immune system without also inhibiting the proliferation of other cells. yu

Імуносупресія досягалась шляхом інгібування різноманітних ферментів, включаючи, наприклад, фосфатази кальциневрін (пригнічується циклоспорином і ЕК-506), дигідрооротат дегідрогенази (фермент, який бере участь у о біосинтезі піримідинів; пригнічується лефлуномідом і брекінаром), кінази ЕКАР (пригнічується рапаміцином) і «-- білок теплового шоку йзр70 (пригнічується деоксиспергуаліном). |Дивись Е.О.Канап, Ігатипоіодіса! Кемієм/в, 1836, рр.29-49 (1993); К.Е. Моїтів, Те дошгпаї! ої Неагі апа І пу Тгапзріапіайоп, 12(6), рр.5275-5286 (1993)). вImmunosuppression was achieved by inhibiting a variety of enzymes, including, for example, calcineurin phosphatases (inhibited by cyclosporine and EC-506), dihydroorotate dehydrogenase (an enzyme involved in pyrimidine biosynthesis; inhibited by leflunomide and brekinar), ECAR kinases (inhibited by rapamycin), and "- - heat shock protein yzr70 (repressed by deoxyspergualin). |See EO Kanap, Igathipoiodisa! Kemiem/v, 1836, pp. 29-49 (1993); K.E. Moitiv, Te doshgpai! oi Neagi apa I pu Tgapzriapiayop, 12(6), pp. 5275-5286 (1993)). in

Відомі також і інгібітори ІМФДГ. Патенти США 5380879 і 5444072, а також публікації РСТ УМО 94/01105 і МО 94/12184 описують мікофенольну кислоту (МФК) і деякі її похідні як сильні, неконкурентні, зворотні інгібіториIMFDH inhibitors are also known. US Patents 5,380,879 and 5,444,072, and PCT Publications UMO 94/01105 and MO 94/12184 describe mycophenolic acid (MFA) and some of its derivatives as potent, noncompetitive, reversible inhibitors

ІМФДГ людини типу І (к-33 пМ) і типу ІІ (К-9пМ). Було продемонстровано, що МФК блокує реакцію В- і Т-клітин « на мітоген чи антиген (А.С. Аїйвоп еї аї., Апп. М. Х. Асай. з5сі., 696, 63 (1993)). ЗHuman IMFDH type I (k-33 pM) and type II (K-9 pM). It was demonstrated that MFC blocks the reaction of B- and T-cells to a mitogen or antigen (A.S. Aiyvop eii ai., App. M. Kh. Asai. z5si., 696, 63 (1993)). WITH

Імунодепресанти, такі як МФК, знаходять застосування в лікуванні відторгнення трансплантатів і с автоїмунних захворювань |К.Е. Моїгтів, Кідпеу ІпіІ., 49, Зиррі. 53, 5-26 (1996)). Однак, МФК характеризуєтьсяImmunosuppressants, such as MFC, are used in the treatment of transplant rejection and autoimmune diseases |K.E. Moigtiv, Kidpeu IpiI., 49, Zirri. 53, 5-26 (1996)). However, IFC is characterized

Із» небажаними фармакологічними властивостями, такими як шлунково-кишкова токсичність (Г.М. ЗНнам/ еї аї.,With" undesirable pharmacological properties, such as gastrointestinal toxicity (H.M. ZNnam/ ei ai.,

Тпегареціїс Огид Мопіогіпо, 17, рр. 690-699 (1995)).Tpegaretsiis Ogyd Mopiogipo, 17, pp. 690-699 (1995)).

Аналоги нуклеозидів, такі як тіазофурин, рибавірин і мізорибін, також інгібують ІМФДГ ІС. Неазігот еї 49 а, Віоспетівігу, 29, рр.849-854 (1990)). Недоліком цих сполук, однак, є відсутність специфічності щодо ІМФДГ. це. Мікофенолат мофетил, який належить до проліків і швидко вивільнює вільну МФК іп мімо, недавно був - схвалений для застосування з метою попередження гострого відторгнення ниркового алотрансплантату після трансплантації нирки (С.М. 5памж/ еї .аіЇ.,, Тпегарешіс ЮОгид Мопіогіпо, 17, рр. 690-699 (19953; Н.МУ. ЗоїІпдег, о Тгапзріапіайоп, 60, рр. 225-232 (1995))Ї. Однак, деякі клінічні спостереження обмежують терапевтичний сл 20 потенціал цього препарату (Г.М. Зпам еї аІ., Тпегарецііс ЮОгид Мопіогіпо, 17, рр.690-699 (1995)). МФК швидко метаболізується до неактивного глюкуроніду іп мімо (А.С. Аїїзоп 8 Е.М. Ецдиі, Іттипоіодіса! Кеміємув, 136, сл рр.5-28 (1993)). Цей глюкуронід потім піддається ентерогепатичній рециркуляції, що призводить до накопиченняAnalogues of nucleosides, such as tiazofurin, ribavirin and mizoribine, also inhibit IMPDH IS. Non-zygote ei 49 a, Viospetivigu, 29, pp. 849-854 (1990)). The disadvantage of these compounds, however, is the lack of specificity for IMFDH. it. Mycophenolate mofetil, which belongs to prodrugs and rapidly releases free MFC ip mimo, was recently approved for use in order to prevent acute rejection of a renal allograft after kidney transplantation (S.M. pp. 690-699 (19953; N.MU. ZoiIpdeg, o Tgapzriapiayop, 60, pp. 225-232 (1995))Y. However, some clinical observations limit the therapeutic potential of this drug (H.M. Zpam ei aI ., Tpegaretsiis YuOgid Mopiogippo, 17, pp. 690-699 (1995)). MFC is quickly metabolized to the inactive glucuronide ip mimo (A.S. Aizop 8 E.M. Etsii, Ittypoiodisa! Kemiemuv, 136, sl pp. 5- 28 (1993)).This glucuronide then undergoes enterohepatic recycling, leading to the accumulation of

МФК в шлунково-кишковому тракті, де вона не може чинити свою інгібіторну активність щодо ІМФДГ, а, значить і на імунну систему. Ця обставина суттєво знижує ефективність препарату іп мімо, в той же час посилюючи його 22 небажані шлунково-кишкові побічні ефекти.IFC is in the gastrointestinal tract, where it cannot exert its inhibitory activity on IMFDH, and therefore on the immune system. This circumstance significantly reduces the effectiveness of the drug ip mimo, at the same time increasing its 22 undesirable gastrointestinal side effects.

ГФ) В останній час описані інгібітори ІМФДГ різних класів, наприклад, в публікаціях РСТ УМО 97/40028 і МО 98/40381. о Відомо також, що ІМФДГ відіграє певну роль у метаболічних явищах. Підвищена активність ІМФДГ спостерігалась у швидко проліферуючих лейкемійних клітинних лініях людини і в інших пухлинних клітинних 60 лініях, що вказує на ІМФДГ як на мішень для протиракової, а також імуносупресивної терапії М. Мадаї еї аї.,GF) Recently, IMFDG inhibitors of various classes have been described, for example, in publications PCT UMO 97/40028 and MO 98/40381. o It is also known that IMFDH plays a certain role in metabolic phenomena. Increased activity of IMFDH was observed in rapidly proliferating human leukemic cell lines and in other 60 tumor cell lines, which indicates IMFDH as a target for anticancer as well as immunosuppressive therapy M. Madai et al.,

Сапсег Кев., 51, рр.3886-3890 (1991)). Було також показано, що ІМФДГ грає певну роль у проліферації гладком'язових клітин, а це свідчить про те, що інгібітори ІМФДГ, такі як МФК або рапаміцин, можуть знайти застосування в запобіганні ресте-нозу чи інших гіперпроліферативних судинних захворювань |С.К. Сгедогу еї а!І., Тгапзріапіайоп, 59, рр.655-61 (1995); РСТ рибіїсайоп У/О 94/12184; 5 РСТ рибіїсайоп МО 94/01105). бо Крім цього, було показано, що ІМФДГ приймає певну участь в реплікації вірусів і деяких інфікованих вірусом клітинних лініях |5.Р. Саїт, 9. Віої. Спет., 268, рр.27286-27290 (1993)). Як і в лімфоцитах, а також лімфоцитарних і пухлинних клітинних лініях, висновок можна зробити той, що саме синтез де помо, а не утилізація, відіграє вирішальну роль у реплікації вірусів.Sapseg Kev., 51, pp. 3886-3890 (1991)). It was also shown that IMFDH plays a role in the proliferation of smooth muscle cells, which suggests that inhibitors of IMFDH, such as MFC or rapamycin, may find application in the prevention of restenosis or other hyperproliferative vascular diseases |S.K. Sgedogu ei a!I., Tgapzriapiayop, 59, pp. 655-61 (1995); PCT ribiisaiop U/O 94/12184; 5 PCT ribiisaiop MO 94/01105). because In addition, it was shown that IMFDH takes a certain part in the replication of viruses and some virus-infected cell lines |5.P. Site, 9. Vioi. Spet., 268, pp. 27286-27290 (1993)). As in lymphocytes, as well as in lymphocytic and tumor cell lines, it can be concluded that de Pomo synthesis, rather than utilization, plays a crucial role in viral replication.

Отже, існує потреба в сильних інгібіторах ІМФДГ з поліпшеними фармакологічними властивостями. Такі інгібітори мали б терапевтичний потенціал як імунодепресанти, протиракові препарати, протигіперпроліферативні судинні препарати, протизапальні препарати, протигрибкові препарати, противірусні препарати і препарати для лікування псоріазу.Therefore, there is a need for strong IMFDH inhibitors with improved pharmacological properties. Such inhibitors would have therapeutic potential as immunosuppressants, anticancer drugs, antihyperproliferative vascular drugs, anti-inflammatory drugs, antifungal drugs, antiviral drugs, and drugs for the treatment of psoriasis.

Суть винаходу 70 Даний винахід стосується сполук і їх фармацевтично прийнятних похідних, які мають властивості інгібіторівSummary of the Invention 70 This invention relates to compounds and their pharmaceutically acceptable derivatives that have inhibitory properties

ІМФДГ. Сполуки за цим винаходом можуть використовуватись самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними або профілактичними препаратами, такими як противірусні препарати, протизапальні препарати, антибіотики і імунодепресанти для лікування чи профілактики відторгнення трансплантата і автоїмунних захворювань.IMFDG. The compounds of this invention can be used alone or in combination with other therapeutic or prophylactic drugs, such as antiviral drugs, anti-inflammatory drugs, antibiotics and immunosuppressants for the treatment or prevention of transplant rejection and autoimmune diseases.

Крім цього, такі сполуки можуть знайти застосування, самостійно чи в комбінації з іншими препаратами, в якості терапевтичних і профілактичних препаратів для схем лікування, спрямованих проти вірусів, пухлин, раку, запалення, грибкових уражень, імуносупресивної хіміотерапії при псоріазі і рестенозі.In addition, such compounds can be used, alone or in combination with other drugs, as therapeutic and prophylactic drugs for treatment regimens directed against viruses, tumors, cancer, inflammation, fungal lesions, immunosuppressive chemotherapy for psoriasis and restenosis.

Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які включають сполуки за цим винаходом, а також багатокомпонентних композицій, які, поряд з імунодепресантом, містять додаткові ІМФДГ сполуки. Даний 2о винахід стосується також способів застосування сполук за цим винаходом, а також інших близьких сполук для інгібування ІМФДГ.The present invention also relates to pharmaceutical compositions that include compounds according to the present invention, as well as multicomponent compositions that, along with the immunosuppressant, contain additional IMFDH compounds. This invention also relates to methods of using the compounds of this invention, as well as other related compounds for inhibiting IMPDH.

Детальний опис винаходуDetailed description of the invention

Для того щоб описаний у цій заявці винахід був більш повно зрозумілим, пропонується наступний детальний опис. В цьому описі використовуються наступні скорочення: счIn order for the invention described in this application to be more fully understood, the following detailed description is offered. The following abbreviations are used in this description:

Позначення Реактив або фрагмент оDesignation Reagent or fragment of

Ас ацетилAc acetyl

Ме метил еЕ етил юMe methyl eE ethyl yu

Вп бензилVp benzyl

СО карбонілдіїмідазол іс) рви 1,8-диазабіцикло|5.4.О)ундек-7-ен Ге»)SO carbonyldiimidazole is) rvy 1,8-diazabicyclo|5.4.O)undec-7-ene He»)

ПІЕА диізопропілетиламінPIEA diisopropylethylamine

ОМАР диметиламінопіридин --LOBSTER dimethylaminopyridine --

ОМЕ диметилформамід ч- рМБО диметилсульфоксидOME dimethylformamide ch- rMBO dimethylsulfoxide

ОРРА дифеніл фосфорильна кислотаARPA diphenyl phosphoric acid

ЕС 1-(3-диметиламінопропіл)-3- « етилкарбодіїміду гідрохлорид 406 ЕОАс етилацетат - с ІРА ізопропіловий спирт ч » месм ацетонітрил щі ТНЕ тетрагідрофуранES 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-" ethyl carbodiimide hydrochloride 406 EOAc ethyl acetate - with IRA isopropyl alcohol h " mesm acetonitrile schi TNE tetrahydrofuran

ТЕА триетиламін ї-ри трет-бутил -| вос бутилоксикарбонілTEA triethylamine y-ry tert-butyl -| butyloxycarbonyl wax

В описі винаходу використовуються наступні терміни: (Се) Якщо виразно не стверджується протилежне, терміни "-5О 5.-7 і "-5(0)5-7, як вони використовуються тут, сл 50 відносяться до сульфону чи похідного сульфону (тобто, обидві додані групи, зв'язані з 5), а не до сульфінатного ефіру. сл Термін "гало" або "галоген" відноситься до радикала фтору, хлору, брому чи йоду.The following terms are used in the description of the invention: (Ce) Unless expressly stated to the contrary, the terms "-5O 5.-7 and "-5(0)5-7, as used herein, cl 50 refer to a sulfone or a sulfone derivative (i.e. , both added groups bound to 5) rather than to the sulfinate ether. The term "halo" or "halogen" refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine radical.

Термін "імунодепресант" відноситься до сполуки чи препарату, які мають властивість пригнічувати імунну реакцію. Приклади таких препаратів включають циклоспорин А, ЕКБОб, рапаміцин, лефлуномід, деоксиспергуалін, преднізолон, азатіопрін, мікофенолат мофетил, ОКТЗ, АТАС, інтерферон і мізорібін.The term "immunosuppressant" refers to a compound or drug that has the property of suppressing the immune response. Examples of such drugs include cyclosporine A, EKBOB, rapamycin, leflunomide, deoxyspergualine, prednisolone, azathioprine, mycophenolate mofetil, OKTZ, ATAS, interferon, and mizoribine.

Термін "Інтерферон" відноситься до всіх форм інтерферонів, включаючи, але не обмежуючись ними, альфа, о бета і гамма форми. іме) Опосередковане ІМФДГ захворювання - це будь-який патологічний стан, в метаболічному путі якого ферментThe term "interferon" refers to all forms of interferons, including, but not limited to, alpha, beta, and gamma forms. име) IMFDH-mediated disease is any pathological condition in the metabolic pathway of which the enzyme

ІМФДГ відіграє регуляторну роль. Приклади опосередкованого ІМФДГ захворювання включають відторгнення 60 трансплантата і автоімунні хвороби, такі як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, ювенільний діабет, астма і запальна хвороба кишечнику, а також запальні хвороби, рак, хвороби, пов'язані з реплікацією вірусу, та судинні хвороби.IMFDG plays a regulatory role. Examples of IMFDH-mediated disease include transplant rejection 60 and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, juvenile diabetes, asthma, and inflammatory bowel disease, as well as inflammatory diseases, cancer, diseases associated with viral replication, and vascular diseases.

Наприклад, сполуки, композиції і способи їх використання за цим винаходом можуть знайти застосування в лікуванні відторгнення трансплантату (наприклад, нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози 65 (острівцеві клітини), кісткового мозку, рогівки, тонкої кишки, а також шкірні алотрансплантати і ксенотрансплантати серцевих клапанів), ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, ювенільного діабету,For example, the compounds, compositions, and methods of use of the present invention may find application in the treatment of transplant rejection (e.g., kidney, liver, heart, lung, pancreas 65 (islet cells), bone marrow, cornea, small intestine, as well as skin allografts and xenografts of heart valves), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, juvenile diabetes,

астми, запальної хвороби кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), вовчака, цукрового діабету, міастенії гравіс, псоріазу, дерматиту, екземи, себореї, запалення легень, ювеїту очей, гепатиту, хвороби Грейва, тиреоїдиту Хашімото, синдрому Бехчета або Шегрена (сухість очей/рота), злоякісної або імуногемолітичної анемії, ідіоматичної надниркової недостатності, полігландулярного автоїмунного синдрому, а також гломерулонефриту, склеродерми, плоского лишаю, вітіліго (депігментація шкіри), автоїмунного тиреоїдиту і альвеоліту, таких запальних захворювань, як остео-артрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астма і синдром респіраторного дистресу у дорослих, а також в лікуванні раку і пухлин, таких як солідні пухлини, лімфоми і лейкемія, судинних хвороб, таких як рестеноз, стеноз і атеросклероз, а також хвороб, пов'язаних з 7/о реплікацією вірусної ДНК і РНК, таких як ретровірусні хвороби і герпес.asthma, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), lupus, diabetes, myasthenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrhea, pneumonia, eye uveitis, hepatitis, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, Behçet's or Sjögren's syndrome (dry eyes /mouth), malignant or immunohemolytic anemia, idiomatic adrenal insufficiency, polyglandular autoimmune syndrome, as well as glomerulonephritis, scleroderma, lichen planus, vitiligo (skin depigmentation), autoimmune thyroiditis and alveolitis, such inflammatory diseases as osteo-arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma and respiratory distress syndrome in adults, as well as in the treatment of cancer and tumors such as solid tumors, lymphomas and leukemia, vascular diseases such as restenosis, stenosis and atherosclerosis, as well as diseases associated with 7/o replication viral DNA and RNA, such as retroviral diseases and herpes.

До того ж відомо, що ферменти ІМФДГ присутні також у бактеріях, а отже можуть регулювати бактеріальний ріст. Як такі, описані тут сполуки і композиції, що інгібують ІМФДГ, а також способи інгібування ІМФДГ можуть знайти застосування в лікуванні або профілактиці бактеріальної інфекції, самостійно чи в комбінації з іншими антибіотиками.In addition, it is known that IMFDH enzymes are also present in bacteria, and therefore can regulate bacterial growth. As such, the IMFDH inhibiting compounds and compositions described herein, as well as methods of inhibiting IMFDH, may find use in the treatment or prevention of bacterial infection, alone or in combination with other antibiotics.

Термін "лікування", як він тут використовується, відноситься до пом'якшення симптомів якогось конкретного розладу у пацієнта або покращання якогось показника, що піддається точному визначенню і асоціюється з конкретним розладом. Термін "пацієнт", як він використовується тут, відноситься до будь-якого ссавця, включаючи людину.The term "treatment", as used herein, refers to the alleviation of the symptoms of a particular disorder in a patient or the improvement of some measure that is amenable to precise definition and associated with a particular disorder. The term "patient" as used herein refers to any mammal, including a human.

Терміни "НВМ", "НСМ" ї ОНОМ" відносяться до вірусу гепати-ту-В, вірусу гепатиту-С і вірусу гепатиту-0, відповідно.The terms "NVM", "NSM" and "ONOM" refer to hepatitis B virus, hepatitis C virus and hepatitis 0 virus, respectively.

Згідно одному втіленню, даний винахід стосується сполуки з формулою А:According to one embodiment, the present invention relates to a compound of formula A:

Ве реVe re

А Ге! о Вг ГеAnd Gee! about Vg Ge

Ї А р г ІY A r g I

В М Й (В) о в якій: кожний з Ку і Ко незалежно вибирають з водню; -СЕз,.-(С4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу; - (Со-Св) - лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу; -(С4-Се6)- лінійного чи розгалуженого алкілу-К7; -КС»о-Св)- о лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|Ї-К; або -К7; і в якій щонайменше однин з К. і К»о є -(С4-Св)- ю лінійний чи розгалужений алкіл-К7; -КСо-Св)- лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл|-К; або К,; в якій до 4 атомів водню в будь-якому з названих алкілу, алкенілу чи алкінілу не обов'язково і незалежно заміщені на К»; іа або в якій КК. і Ко альтернативно беруться разом з утворенням тетрагідрофуранілу,.в якій, КОЛИ Ко Є ВОДНем, ("пе (К)-метилом, (К) -етилом або (К) -гідроксиметилом, один атом водню в названому тетрагідрофурані заміщений ва -ОК; або -К, і в якій, коли Ке є воднем, (5)-метилом, (5)-етилом або (5)-гідроксиметилом, один атом водню в в названому тетрагідрофурані факультативно заміщується на -ОК» або -К;7; в якій, коли Ко є воднем, (К)-метилом, (К) -етилом або (К)- гідроксиметилом і кожний з К. і Ко є незалежно воднем, незаміщеним -(С4-Св)- лінійним чи розгалуженим алкілом або незаміщеним -(Со-Себ)- лінійним чи « розгалуженим алкенілом чи алкінілом, то частина даної сполуки, представлена -СН(К.)К», є Св-С42 лінійним чи З 50 розгалуженим алкілом, алкенілом чи алкінілом; с кожний Кз незалежно вибирають з галогену, СМ, -ОКа або -М(Ков)2; "з К. вибирають з водню, -(С4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу; -(Со-Св)- лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу; -КС4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу| -К7; -КСо-Св)- лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу) -К7, -С(0)-КС-4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу), -С(0)-КСо-Св)- лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу), -С(0)-КС4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу| -М(Ка)», -С(0)-КС4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-М(Ка)», -""ОХОКва)», -С(О) (ОКа) (Ка), -С(0)-К7, - КС4-Св).-- - лінійного чи розгалуженого алкілу|-СМ, -5(0) 2М(К5)» або -(Со-Св)- лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-СМ; ї-о кожний Кь незалежно вибирають з водню, -(С4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу; -(Со-Св)- лінійного чи с 20 розгалуженого алкенілу чи алкінілу, -КС4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу|-К7; -КС»-Св)- лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-К7, -КС4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу|-СМ, -КСо-Св)- лінійного чи сл розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-СМ, -КС4-Св)- лінійного чи розгалуженого алкілу|-ОК,; -КСо-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|Ї-ОКу, -С(0)-(КС4-Св) - лінійного чи розгалуженого алкілу), -С(О0) -КСо-Св) - лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|), -С(0)-К7, -С(0)0-К7, -С(0)0- (С4-Св) - лінійного чи 25 розгалуженого алкілу, -С(0)0- |((Со-Св) - лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу), -5 (0)5- (С4-Св) -In M Y (B) o in which: each of Ku and Ko is independently selected from hydrogen; -СЕз,.-(С4-Св)- linear or branched alkyl; - (Co-Cv) - linear or branched alkenyl or alkynyl; -(C4-Ce6)- linear or branched alkyl-K7; -КС»о-Св)- about a linear or branched alkenyl or alkynyl|Y-K; or -K7; and in which at least one of K. and K»o is -(C4-Cv)- linear or branched alkyl-K7; -КСо-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl|-K; or K,; in which up to 4 hydrogen atoms in any of the mentioned alkyl, alkenyl or alkynyl are not necessarily and independently replaced by K"; ia or in which KK. and Co are alternatively taken together to form a tetrahydrofuranyl, in which, WHEN Co IS HYDROGEN, (ie (K)-methyl, (K)-ethyl, or (K)-hydroxymethyl, one hydrogen atom in said tetrahydrofuran is substituted with -OK; or -K, and in which, when Ke is hydrogen, (5)-methyl, (5)-ethyl or (5)-hydroxymethyl, one hydrogen atom in said tetrahydrofuran is optionally replaced by -OK" or -K;7; in which when Co is hydrogen, (K)-methyl, (K)-ethyl or (K)-hydroxymethyl and each of K and Co is independently hydrogen, unsubstituted -(C4-Cv)- linear or branched alkyl or unsubstituted -(Co-Seb)- linear or "branched alkenyl or alkynyl, then the part of this compound represented by -CH(К.)К" is Св-С42 linear or C 50 branched alkyl, alkenyl or alkynyl; each Kz is independently chosen from halogen, CM, -OKa or -M(Kov)2; "from K. is chosen from hydrogen, -(C4-Cv)- linear or branched alkyl; -(Co-Cv)- linear or branched alkenyl or alkynyl; - КС4-Св) - linear or branched alkyl| - K7; -КСо-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl) -К7, -С(0)-КС-4-Св)- linear or branched alkyl), -С(0)-КСо-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl), -С(0)-КС4-Св)- linear or branched alkyl| -М(Ка)», -С(0)-КС4-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl|-М(Ка)», -""ОХОКва)», -С(О) (OKа) (Ка) , -С(0)-К7, - КС4-Св).-- - linear or branched alkyl |-СМ, -5(0) 2М(К5)» or -(Со-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl |-CM; each K is independently selected from hydrogen, -(С4-Св)- linear or branched alkyl; -(Co-Cv)- linear or c 20 branched alkenyl or alkynyl, -КС4-Cv)- linear or branched alkyl|-К7; -КС»-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl|-К7, -КС4-Св)- linear or branched alkyl|-СМ, -КСо-Св)- linear or branched alkenyl or alkynyl|-СМ, -КС4 -Cv)- linear or branched alkyl|-OK,; -КСо-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|Y-OKu, -С(0)-(КС4-Св) - linear or branched alkyl), -С(О0)-КСо-Св) - linear or branched alkenyl or alkynyl |), -С(0)-К7, -С(0)0-К7, -С(0)0- (С4-Св) - linear or branched alkyl, -С(0)0- |( (Co-Cv) - linear or branched alkenyl or alkynyl), -5 (0)5- (C4-Cv) -

ГФ) лінійного чи розгалуженого алкілу, чи -5(0)5-К7; або дві частини К5, коли вони зв'язані з тим самим атомом кю азоту, беруться разом з цим атомом азоту, щоб утворити 3-7--ленне гетероциклічне кільце, причому це гетероциклічне кільце не обов'язково може містити 1-3 додаткових гетероатоми, незалежно вибрані з М, О, 5, 5(О) або (0); 60 Ке вибирають з -С(0)-СНз, -СНь-С(0)-ОН, -СНо-С (0) -О-ІВи, -СНо-СМ або -СН.-С-СН; кожний К. є моноциклічною чи біциклічною кільцевою системою, в якій:HF) linear or branched alkyl, or -5(0)5-K7; or two K5 moieties, when bonded to the same Cu nitrogen atom, are taken together with that nitrogen atom to form a 3-7-membered heterocyclic ring, which heterocyclic ring may not necessarily contain 1-3 additional heteroatoms , independently selected from M, O, 5, 5(O) or (0); 60 Ke is chosen from -С(0)-СН3, -СН-С(0)-ОН, -СНо-С(0) -О-ИВы, -СНо-СМ or -СН.-С-СН; each K. is a monocyclic or bicyclic ring system in which:

Ї. кожне кільце включає 3-7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з С, М, О або 5;Y. each ring includes 3-7 ring atoms, independently selected from C, M, O or 5;

І. не більше ніж 4 кільцевих атомів вибираються з М, О або 5;I. no more than 4 ring atoms are selected from M, O or 5;

І. будь-який СН» не обов'язково заміщується на С(О); бо ЇМ. будь-який З не обов'язково заміщується на (0) або 5(0)»;I. any CH" is not necessarily replaced by С(О); because THEM any C is not necessarily replaced by (0) or 5(0)";

кожний Ка незалежно вибирається з водню чи -|С.4-С.| - лінійного або розгалуженого алкілу; в якій в будь-якій кільцевій системі названої сполуки до З атомів водню, зв'язаних з кільцевими атомами, не обов'язково і незалежно заміщуються на галоген, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С 4-С/) - лінійний чи розгалужений алкіл; О-(С4-С)у) - лінійний чи розгалужений алкіл, (Со-С)у)- лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл, або О-(Со-С.) - лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл; і в якій будь-яка кільцева система є факультативно бензозлитою;each Ka is independently selected from hydrogen or -|С.4-С.| - linear or branched alkyl; in which in any ring system of the named compound up to 3 hydrogen atoms bound to ring atoms are not necessarily and independently replaced by halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, (C 4-C/) - linear or branched alkyl; O-(C4-C)u) - linear or branched alkyl, (Co-C)u) - linear or branched alkenyl or alkynyl, or O-(Co-C) - linear or branched alkenyl or alkynyl; and wherein any ring system is optionally benzo-fused;

Ко вибирають оз водню, (К)-метилу, (5)-метилу, (К)-етилу, (5)-етилу, (К)-гідроксиметилу або (5)-гідроксиметилу; 70 Ко вибирають із -С-. М або 5-оксазолілу; іCo is selected from hydrogen, (K)-methyl, (5)-methyl, (K)-ethyl, (5)-ethyl, (K)-hydroxymethyl or (5)-hydroxymethyl; 70 Ko is chosen from -С-. M or 5-oxazolyl; and

К.41 вибирають із галогену, -0О-(С4-Сз) лінійного алкілу або -0-(С2-Сз) лінійного алкенілу чи алкінілу.K.41 is selected from halogen, -O-(C4-C3) linear alkyl or -O-(C2-C3) linear alkenyl or alkynyl.

Формулою (А) також охоплюються проліки, які отримуються етерифікацією якогось із К 4 чи Ко або обох.Formula (A) also covers prodrugs obtained by esterification of either K 4 or Co or both.

Прикладами таких проліків є сполуки від 143 до 156 у Таблиці 1, наведеній далі.Examples of such prodrugs are compounds 143 through 156 in Table 1 below.

Термін "моноциклічна кільцева система, як він використовується тут, включає насичені, частково ненасичені 7/5 | повністю ненасичені кільцеві структури. Термін "біциклічна кільцева система, як він використовується тут, включає системи, в яких кожне кільце є незалежно насиченим, частково ненасиченим і повністю ненасиченим.The term "monocyclic ring system, as used herein, includes saturated, partially unsaturated 7/5 | fully unsaturated ring structures. The term "bicyclic ring system, as used herein, includes systems in which each ring is independently saturated, partially unsaturated, and completely unsaturated.

Приклади моноциклічних і біциклічних кільцевих систем, які використовуються в сполуках за даним винаходом, включають, не обмежуючись ними, циклопентан, циклопентен, індан, інден, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, бензол, тетрагідронафталін, декагідронафталін, нафталін, піридин, піперидин, піридазин, піримідин, піразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3,4-тетразин, 1,2,4,5-тетразин, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, хінолін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, ізохінолін, циннолін, фталазин, хіназо-лін, хіноксалін, 1,5-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,8-нафтиридин, 2,6-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, птеридин, акридін, феназин, 1,10-фенатролін, дибензопірани, 1-бензопірани, фенотіазін, феноксазин, тіантрен, дибензо-р-діоксин, феноксантіїн, фенокстіонін, морфолін, тіоморфолін, тетрагідропіан, піран, бензопіран, сч 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, дигідропіридин, дигідропіран, 71-піриндин, хінуклідин, тіазолопіридин, в-карболін, індолізин, хінолізидин, тетрагідронафтеридин, діаза-фенантрени, тіопіран, тетрагідротіопіран, бензодіоксан, (8) фуран, бензофуран, тетрагідрофуран, пірол, індол, тіофен, бен-зотіопен, каобазол, пірол ідин, піразол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, оксазол, тіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1, З, 4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1, З, 4-тіадіазол, ю зо 1,2,5-тіадіазол, тетразол, бензотіазол, бензоксазол, бензот-риазол, бензімідазол, бензопіразол, бензізотіазол, бензізоксазол і пурин. оExamples of monocyclic and bicyclic ring systems used in the compounds of the present invention include, but are not limited to, cyclopentane, cyclopentene, indane, indene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene, tetrahydronaphthalene, decahydronaphthalene, naphthalene, pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine , pyrazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,3,4-tetrazine, 1,2,4,5-tetrazine, 1,2 . ,6-naphthyridine, 2,7-naphthyridine, pteridine, acridine, phenazine, 1,10-phenathroline, dibenzopyrans, 1-benzopyrans, phenothiazine, phenoxazine, thianthrene, dibenzo-p-dioxin, phenoxanthin, phenoxthionine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropian , pyran, benzopyran, ch 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, dihydropyridine, dihydropyran, 71-pyrindine, quinuclidine, thiazolopyridine, β-carboline, indolizine, quinolizidine, tetrahydronaphtheridine, diaza-phenanthrene , thiopyran, tetrahydrothiopyran, benzodioxane, (8) furan, benzofuran, tetrahydrofuran, pyrrole, indole, thiophene, benzothiopene, kaobazole, pyrrolidine, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, 1,2,3-triazole , 1,2,4-triazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1, C, 4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1 . at

Додаткові моноциклічні і біциклічні структури, які підпадають під вищенаведений опис, можна знайти у Ге! праці А.К. Каїгпй2Ку 5 С.У. Кеев, едз. "Сотргепепзіме Нейегосусіс Спетівігу: бігисіцге, Кеасііопв, Зупіпевів апа ве ої Нейегосусіс Сотроицпавз, Мої. 1-8", Регдатоп Ргевзв, МУ (1984), розкриття якої включене сюди як --Additional monocyclic and bicyclic structures that fall under the above description can be found in Ge! works by A.K. Kaigpy2Ku 5 S.U. Keev, Edz. "Sotrgepepzime Neyegosusis Spetivigu: bigysitsge, Keasiiopv, Zupipeviv apa ve oi Neyegosusis Sotroitspavz, Moi. 1-8", Regdatop Rgevzv, MU (1984), the disclosure of which is included here as --

Зз5 посилання. чаЗз5 reference. Cha

Повинно бути зрозумілим, що гетероцикли можуть бути приєднані до решти такої сполуки будь-яким атомом гетероциклу, що приведе до утворення стабільної структури.It should be understood that heterocycles can be attached to the rest of such a compound by any atom of the heterocycle, resulting in the formation of a stable structure.

Термін "кільцевий атом", як він використовується тут, відноситься до основного атома, який утворює дане кільце. Такі кільцеві атоми вибираються з С, М, О або 5 і зв'язуються з 2 чи З іншими такими кільцевими « атомами (З у випадку певних кільцевих атомів у біциклічній кільцевій системі) . Термін "кільцевий атом' не пт) с включає водню.The term "ring atom" as used herein refers to the main atom that forms a given ring. Such ring atoms are selected from C, M, O or 5 and are bonded to 2 or C other such ring atoms (C in the case of certain ring atoms in a bicyclic ring system). The term "ring atom" does not include hydrogen.

Терміни "-КС.4-Св)- лінійний чи розгалужений алкіл|-Х" і "-КСо-Св)- лінійний чи розгалужений алкеніл чи з алкініл|-Х", де Х - це все, що зв'язане з алкілом, алкенілом чи алкінілом, означає, що одна чи більше Х груп можуть бути приєднаними до ланцюга алкілу, алкенілу чи алкінілу в будь-яких закінченнях.The terms "-КС.4-Св)- linear or branched alkyl|-X" and "-КСо-Св)- linear or branched alkenyl or from alkynyl|-Х", where X is everything connected to alkyl , alkenyl or alkynyl, means that one or more X groups may be attached to the alkyl, alkenyl or alkynyl chain at any termination.

Згідно з одним кращим утіленням, сполука має формулу (1): їм Й о. В зо т ше со. о Не се) 2According to one preferred embodiment, the compound has the formula (1): In zo t she so. o Ne se) 2

Х дб 0170 мео її а сл в якій МК. і Ко є такими, як визначено вище, або мають формулу (ІА):X db 0170 meo her a sl in which MK. and Co are as defined above or have the formula (IA):

Ве кн й вої о ів) пVe kn and voi o iv) p

ХХ о ни МВ (Ід); іме) не в якій20th century MV (Id); name) not in which

К»е вибирають з (К)-метилу, (5)-метилу, (К)-етилу, (5)-етилу, (К)-гідроксиметилу або (5)-гідроксиметилу; і бо Ко, Ко, Ко та К.4 є такими, як визначено вище.K»e is selected from (K)-methyl, (5)-methyl, (K)-ethyl, (5)-ethyl, (K)-hydroxymethyl or (5)-hydroxymethyl; and because Co, Co, Co and K.4 are as defined above.

Згідно з більш кращим утіленням формули ІА, Ко вибирають з (5)-метилу, (5)-етилу, або (5)-гідроксиметил метилу. Найкраще, коли Ко - це (5)-метил. Сполуки, в яких Ко вибирають з (5)-метилу, (5)-етилу, або (5)-гідроксиметил метилу і в яких частиною сполуки, представленою -СН(К 4)Ко, є С.-С, лінійний чи розгалужений алкіл або Со-С, лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл, підпадають під категорію сполук, бо описаних в УУО 97/40028. Однак, заявниками було встановлено, що присутність (5) орієнтованої частини в Ко призводить до вражаючого і несподіваного посилення інгібіторної активності щодо ІМФДГ.According to a more preferred embodiment of formula IA, Co is selected from (5)-methyl, (5)-ethyl, or (5)-hydroxymethyl methyl. Best when Co is (5)-methyl. Compounds in which Co is selected from (5)-methyl, (5)-ethyl, or (5)-hydroxymethyl methyl and in which the part of the compound represented by -CH(K 4)Co is C.-C, linear or branched alkyl or Co-C, linear or branched alkenyl or alkynyl, fall under the category of compounds as described in UUO 97/40028. However, applicants have found that the presence of (5) oriented moiety in Co results in a striking and unexpected enhancement of IMPDH inhibitory activity.

Згідно з іншим кращим утіленням формули ІА, К.4 вибирають з О-метилу, О-етилу або О-ізопропілу.According to another preferred embodiment of formula IA, K.4 is selected from O-methyl, O-ethyl or O-isopropyl.

Згідно з більш кращим втіленням формул (І) і (ІА), щонайменше один з К. і Ко вибирають з водню, метилу, етилу, п-пропілу, ізопропілу, п-бутилу, бутилу, п-пентилу, фенілу, піридилу, -СНоОСН»з, -СНоСМ, -бнНоОосСнН.сСнНосМ, -СНЬС (СнНаз) «СНоСНосСМ, -СНоС(СнНоСНьУ»СсНоСНЬСМ, -СНоСНЬСМ, -СНоМ(СНоСНоСМ)», -СнН.щ(СнНьУІСнНьсСНЬсСМ, -СН(МН.) СНОСМ, -СНЬСІ, -СНоОН, -СН.СНоООнН, -СН.СН2гОоНн, -СНгОоСнНосСНносСНноонН, -бНоСнНоОоС(О)СНнНУ, -СН.СНоОоС(О)СНоОМНо, -СНо.СНоМНоСнНУ, -СНоСНЬМ о (СНа)»», -СН.СНоМ(СНоСН»з)», -СнН.жЩ(СнНосСнН»з)», -СНосСнН.сСнНоМ(СН 3)», -СНоСНоСНоМ (СН), -СнНоОосносн(СН»)», 70 -СН.СНЖСНУСОюС(СНУ)», -СНЬЩ(СнНосСнНОСсМСНосСНн(СН З)», -СН(ІЄНЬСЮММ(СН 3)», -СНАСН(СНОСЮМНСТоос(сН 3), тая Ж Агто гОДх стр с то св, о г па: спиш я й «в М МО ду», де п - це О або 1.According to a better embodiment of formulas (I) and (IA), at least one of K and Co is selected from hydrogen, methyl, ethyl, p-propyl, isopropyl, p-butyl, butyl, p-pentyl, phenyl, pyridyl, - СНоОСН»з, -СНоСМ, -бННоОосСнН.сСнНосМ, -СНС (СнАз) "СНоСНосСМ, -СНоС(СнОСНю»СсноСНСМ, -СноСНСМ, -СНоМ(СноСНоСМ)", -СнН.щ(СнНьУИСнньсСНьсМ, -СН(МН.) СНОСМ, -СНСИ, -СНоОН, -СН.СНоООНН, -СН.СН2гОоНН, -СНоСноСносСНносСНнооН, -бNoСнNoОос(О)СНноН, -СН.СНоОоС(О)СНоОМНо, -СНо.СНоМНоСнНУ, -СНоСННОМ o (СНа)»» . .СНЖСНУСОюС(СНУ)», -СНЩ(СнОсСнНОСсМСНосСНн(СН З)», -СН(ЙЕНСЯММ(СН 3)», -СНАСН(СНОСЙМНСТoos(сН 3)), the same Agto gODh str s to sv, o g pa: sleep i and "in M MO du", where n is O or 1.

Згідно з ще більш кращим утіленням формули ІА, один з К. чи Ко вибирають з водню, етилу або фенілу; а інший з К.; чи Ко вибирають з -СНООН, -СНЬСМ, -СНЬСНОСМ або -СНЬМ (СНоСН»)» або К. і Ко беруться разом з утворенням З-тетрагідрофуранілової частини.According to an even better embodiment of formula IA, one of C or C is selected from hydrogen, ethyl or phenyl; and the other from K.; or Co is chosen from -CHNOH, -СНЦСМ, -СНЦСНОСМ or -СХНМ (СНоCH»)» or K. and Co are taken together with the formation of the 3-tetrahydrofuranyl part.

Згідно з іншим кращим утіленням формули І, К; і Ко беруться разом з утворенням З-тетрагідрофуранілової частини, яка заміщується на -ОКб.According to another best embodiment of formula I, K; and Ko are taken together with the formation of the 3-tetrahydrofuranyl part, which is replaced by -OKb.

Згідно з іншим кращим утіленням, сполуку формули А вибирають будь-якою з тих, які наведені в Таблиці 1 далі. сAccording to another preferred embodiment, the compound of formula A is selected from any of those listed in Table 1 below. with

Таблиця 1. Сполуки о ! це С обі . й мео г ня , й ю у дк бод й о меб «Кв «-Table 1. Compounds about ! it's C obi . and meo gnya, and yu u dk bod and o meb "Kv "-

М і - гі ва пад ху мо чн чи г « я ші с 4 2» й у те о - оце тт - іс, ; с 50 Ж ки о. сп Яру 7 ій ли о н ан гMi - gi va pad khum mochnchi g " i shi s 4 2" y u te o - oce tt - is, ; p. 50 Zh ki o. sp Yaru 7 ii ly o n an g

Ії (Ф) ій ШИ о м м порчу, подолано бо ї б5 дже ЖIii (F) ii SHY o mm m damage, overcome because i b5 je Zh

Сули вон міняю ци г г мровлий о М рогиSuli von I change tsi g g mrovlyi o M rogi

ЙAND

10 хмвстьний рай онношнн чно ин че Х ї йодновани й сч ли ще ї Я" (о) обои я о юю «долю я с ! оо їй м ге | ву чи оц с ге . « - с з -І шк10 khmvstny rai onnoshnn chno inche H i iodnovany i sch ly y y I" (o) oboi y o yuyu "dole i s ! oo il m ge | vu chi ots s ge . " - s z -I shk

Те) с 50 сп (Ф) т бо 65 ту оди доти т ! тв, не, нн а мне: ю 12 кіральний ще 1. 18. хірольний що Ж во АДОЛОГ сх ов онне щ «М С тTe) s 50 sp (F) t bo 65 tu ody doty t ! tv, no, nn a mne: yu 12 chiralny sce 1. 18. chirolny what Ж vo ADOLOG sh ov onne sh "M S t

Зра в а вові о! п жролнний сч є тпрьртх о обо ОО мВ т ке Шк Іо) й од ю "в хіральний т б брат 5 - «Ки - « - с з -І шк (се) сі слZra in a vovi o! p zhrolny sch is tpryrth o obo OO mV t ke Shk Io) and od yu "in chiral t b brother 5 - "Ky - " - s z -I shk (se) si sl

Ф) ко во 65 бо»F) what is 65 bo"

ЖАХ с з лня бра «АTHE HORROR from the linya bra "A

ЇShe

ШО во ке Очи ДС ще шов а І 7" трSHO voke Ochi DS still sewed and I 7" tr

Й І з хірольний нм веAnd I with chirolny nm ve

І с з о і С» еру КАСАХ, оI s z o i S" era KASAK, o

Фото «сус о ю с 9 ст юю ти чи Ге) 4 І ; пуд їй в ї - 1 при в і сб ох « - с з -І шк (се) сл 20 сл (Ф) ко во 65 мео Мн С" судо с Ї з5 -л 6 фо о « й а кн чи ї є не 7 меб ни.Photo "sus o yu s 9 st yuyu ti or Ge) 4 I ; pud her in i - 1 pri v i sb oh « - s z -I shk (se) sl 20 sl (F) ko vo 65 meo Mn S" sudo s Y z5 -l 6 fo o « y a kn chi yi is not 7 meb ni.

НМ. , оч а 58) тот С (4 Ї «пера. во І см м - "39 хіральний - і9) чно Ми Х оно ло о зо «І ю 40 о см б ше лолют, М лото - « і - « - с :з»NM. , point 58) tot C (4 Y "pera. in I cm m - "39 chiral - i9) chno My H ono lo o z "I yu 40 o cm b she lolyut, M loto - " i - " - s :with"

-І шк (се) сло о сл-I shk (se) slo o sl

(Ф) ко 60 65 я Боди ру 2 « | щ-щ- пови о. їх | р вологи «з і у «1 в І ст ооо си ТС мч н | - о о Х торт а о зо й | - ю «т. хіральний й їй и ми Ї -- г щ- | г ту -(F) ko 60 65 i Body ru 2 « | Shh-shh- povi o. them | r of moisture "from and to "1 in I st ooo sy TS mch n | - o o X tort a o zo y | - yu «t. chiral and her and we Y -- r sh- | g tu -

ЇЇHER

« - с з -І шк (Се) ся 0 сл« - s z -I shk (Se) sya 0 sl

Ф) ко во 65 о 4 мол Ід ; вв) шов с, лог "F) at 65 o 4 mol of Id; cv) seam with, log "

І С ві песо с - і нок С / олиоло «а | ту - Її в) о лого с а се ою дл ю с Ф г си - т мтс в. « - с з -І шк со с 50 сл (Ф) юю бо 65 ще веошаняI S vi peso s - i nok S / oliolo «a | tu - Her c) o logo s a se oyu dl yus F g sy - t mts v. « - s z -I shk so s 50 sl (F) yuyu bo 65 still veoshanya

І о. й ут о « й ло впола « ї ЇAnd about y ut o « y lo opola « y Y

Дао с ц рт о Фі о водив о ю бо хірольний ов ю шолом АЙ КИ Ф оо що - н м « ші с з -І шк (Се) сі слTao s rt o Fi o vodivo o yu bo chirol ovyu helmet AY KY F oo ch - n m « shi s z -I shk (Se) si sl

Ф) ко бо 65F) why 65

61 хіральний Ф мео мно МН ЇЇ ко й ІЙ со о « Ї н «а хіральний о он 76 мед те см о «А61 chiral F meo mno MN ІІ ko and ІІ so o "І n "a chiral o on 76 med te sm o "A

М в хіральний о он " Мео мно МН Ж С т с о о. о «і їх ва | Її мно Аме пвовнонає н вч о 65 оM in chiral o on " Meo mno MN Zh S t s o o. o "and their va | Her mno Ame pvovnonae n vch o 65 o

Фо й о ю не вису Ф о о с їй у « ші с ;» -І шк (Се) с 50 слFo and o yu do not hang Fo o o s her in "shi s"; -I shk (Se) with 50 sl

Ф) ко бо б5F) ko bo b5

66 хірольний г і жм ак ; 5, от «4 7 мрольний г 70 І ще 1. - 55) п оди но « 68000 хіральний во - Су» є і лож АКА д с г о (о) зо вої ї сх їй а Ф ло К а п о «66 chirolny g and zhm ak ; 5, ot «4 7 mrolny g 70 And another 1. - 55) p odno « 68000 chiral vo - Su» is and lodge AKA ds g o (o) z vo voi y sh ly a F lo K a p o "

Ї оHer father

Ше; тор й з» « Ї 7 | ютос (Те; х с " | о Ах шо ввоня, а оShe; tor and z" « Y 7 | yutos (Te; x s " | o Ah so inside, and o

Оє ес, 6о « лою» б5 «Oye es, 6o " tallow" b5 "

ше чу іш бод « 78 хірольний ! а б 1 ж А що, ій с І « ів 7 вальний -їshe chu ish bod « 78 chirolny! a b 1 same A what, iy s I « iv 7 valnyy -i

Ал водно «1 о зр з з що оBut at the same time "1 about zr with from what about

СWITH

4 меж Ї юю б долоня й «і Ф - ї- « - с з -І шк те с 50 (п4 borders Y yuyu b palm and «i F - и- « - s z -I shk te s 50 (p

Ф) о бо 65 ел зучрт сли . я ме нор Ф шо «А 70 ра г м чер свF) about 65 el zuhrt sly. i me nor F sho "A 70 ra g m cher sv

ЇShe

15 х В. Я тру. ди і мкл «ЖК ж ю КО 25 є Ї . (5) шт АЙ15 x V. I work. dy and mkl "Zhk z yu KO 25 is Y . (5) pcs AI

Т юю ото й я хіральний а" Ге) шложж АНА, - 9 ій ст у « - с з -І шк (се) со сл (Ф) ко 60 65 й г ух о й шк З р: шршщя С 70 її ? Ц Ф а с но, в ООН . плен кож МК п ІЙ ст 9 хірольний ва сю в айго о 7 жірольний ва. водно вн оT tuyu oto and i chiral a" Ge) shlojzh ANA, - 9 th st u « - s z -I shk (se) so sl (F) ko 60 65 y g uho i shk Z r: shrshschya S 70 her ? Ц Фасно, УОН плен кож MK p ІІ st 9 chirolny vas syu in aigo o 7 zhirolny va. water vn o

Й " ІС в) хіральний йY " IS c) chiral and

АНА Ф водно -ANA F water -

А І нон . - о оті « т с з -І -й ге; с 50 сл (Ф) о) 60 б5 тво хіральний ї І; водно Хо як 99 хірольний г зано 70 й й ще Ал, в нм г сл СУAnd I non. - o oti « t s z -I -y ge; c 50 sl (F) o) 60 b5 your chiral and I; water Ho as 99 chiral g zano 70 and also Al, in nm g sl SU

Ю1о00 хіральний долото є т ння о допгое сч , Ї о дуже й « ше ою мно м Й (о) с соя - ши ї- « - с з -І р ч (се) с 50 сл (Ф) ко 60 65 т І с чо ос й а гот що хіральний т 4 нет о в, в ей от щоYu1o00 chiral chisel is t nia o dopgoe sch , I o very i « she oyu mno m Y (o) s soya - shi yi- « - s z -I r h (se) s 50 sl (F) ko 60 65 t I s cho os y a got that chiral t 4 net o v, v ey ot what

БобBob

Щщ Х якShhhh X how

То но зов че ово оз щ й ло вро»To no zovche ovo oz sh y lo vro"

Й Яру о тоAnd Yaru about that

Те АХ о о ж рр зо м. ІС о) ру о ІС о) бо А б» ака - їч- « - с з -І шкTe AH o o z rr zo m. IS o) ru o IS o) bo A b» aka - ich- « - s z -I shk

Те с 50 сл (Ф) о бо б5Te c 50 sl (F) o bo b5

- воно о с в ззщ о Фо КА щу 9 т Ї он- it is about s in zzsch o Fo KA schu 9 t Y on

У ща « дало щ со» па обоз й ст ! що о (4 ооуз вв щіU shcha "gave sh so" pa oboz and st! what about (4 oouz vv shchi

ГСК ю » со їй що Ф сад, що - що о І я ї- сх я « - с з -І (Се) с 50 сл о ко 60 65 ке возоз нед че «я болю вв Ї 7 зорІд, й со жо о о че шинаHSK yu » so her what F garden what - what o I I eat- ysh I « - s z -I (Se) s 50 slo o ko 60 65 ke vozoz ned che "I bolu vv Y 7 zorId, y so zho o o Czech tire

Лу но І їй т дж їй з що, ІЙ Ст єр» м ща « ще соло з щ 45 м І ях од. (9) по А | У Ї м мк од. 60 т-о о 65 їв у о 5 ие ж юр чLu no And her tj her with what, IY Styer" m shcha " still solo with sh 45 m I yah od. (9) by A | In Y m m od. 60 t-o at 65 ate at 5 ie same yur h

Ф АХ в Лд п г - Є о 7о ор з Ух. дя о "і 1 винне їй о | ко (22) кт -F AH in Ld p g - E at 7o or with Uh. thank you "and 1 owe her o | ko (22) kt -

Й ї- « ші с з - шк се) сло сл (Ф) іме) бо б5 р ; о хор й 0 юн об в злоY i- « shi s z - shk se) slo sl (F) ime) bo b5 r ; o choir and 0 youth against evil

УТ Х й Ух о - повна з ту оUT X and Uh o - full of that o

І що ю тод чу ю «1 Й ФAnd what I hear then "1 J F

М | че ї- « ші с з -1 шк (Се) сл 20 сл (Ф) ко 60 б5 ду дге погоні я то КуM | che i- « shi s z -1 shk (Se) sl 20 sl (F) ko 60 b5 du dge pogoni i to Ku

Ух й. ов она шахWow she is a chess player

Вр А сч ' о логоVr A sch ' o logo

ТД. ю зо пом но А ою г А ФTD. yu zo pom no A oyu g A F

Є І й че " я ї- шо о ув « 2 в 2 с 138 0 хіральний йThere is І и че " я ишо о ув « 2 v 2 s 138 0 chiral and

І» «7 ва по їх -і т ій о пивна с 20 л е м я 00 МАДАМ (Ф) Й о іо го во о й ботто 65I" "7 va po ih -i t iy o pivna s 20 le m ia 00 MADAME (F) J o io go vo o o i botto 65

" С шт Її До ба тотто «с ч ов че о ї ТО : йооб , АКА с й" S sht Her Do ba totto "s ch ovche o y TO : yoob , AKA s y

С Ж ме ва сч о 145 ( | | йS Zh me wa sch o 145 ( | | y

Х МАО оX MAO Fr

У СЛ во щу Ф ве - ( Ї -In SL vosch F ve - ( Y -

Ї о Хо « 2 ще д. ше ое ше оо - д сом ія тоY o Ho « 2 more d. she oe she oo - d som iya to

Х яки пад, т о Ма ко за нH yak pad, t o Ma ko za n

СХ Х Фе кл, бо ї ник нн с ще 65ХХ Fe kl, because i nik nn s still 65

10 г о АКА о10 g o AKA o

Ї о Ж ма 151 М. о ша ТО ї г р 152 УY o Zh ma 151 M. o sha TO i r 152 U

Ї С. ом, сYi S. om, p

Ї МН МН т "І о щ » с о 153 М. ю оо й о ДАХ. ос оY MN MN t "I o sh » s o 153 M. yu oo y o ROOF. os o

ГО, Ф о о; ч: м- « - с з -І шк (се) ся 0 сл (Ф) ко 6о 65GO, F o o; h: m- « - s z -I shk (se) sia 0 sl (F) ko 6o 65

154 М. ох154 M. oh

Х С т оH S t o

Й є нію й і А м 155 М і КАХ нм, ов ва є с А ж ра 156 М.Y is niyu y i A m 155 M and KAH nm, ovva is s A zh ra 156 M.

ІAND

"ОКА нм. о"OKA nm. o

І Мн МН йо с Ж с вої о 151 хіральний С) ї іхй ї- М. о ю шоб бо 2 -х Ж (о) її - їм « - с з -І шк (се) с 20 слI Mn MN yo s Ж s voi o 151 chiral С) и их и- M. o yu shob bo 2 -x Ж (o) her - im « - s z -I shk (se) s 20 sl

Ф) ко бо б5F) ko bo b5

158 хіральний шо фло М. о158 chiral sho flo M. o

А, 159 хіральний 70 Ше а 4 мно нк Ї не я Іо о «іA, 159 chiral 70 She a 4 plural nk I ne I Io o «i

М в о наM in o on

ККKK

У нм. НМ о і ОМеIn nm. НМ about and ОМе

М ві миWe are

Ще ой 9 щ-. у й Ми се р. о « | ОМе о 52 хірольний мAnother 9 sh-. in y We se r. o « | OMe at 52 Chirolny m

ІС в)IC c)

Н оN o

Н ів)n)

КО т у а Ме. п ще ч- у « т с з -і -й се) с 50 слKO t u a Me. p still ch- u « t s z -i -y se) s 50 sl

Ф) іме) бо б5 щи НМ. о, й Я | а: о -» «Ки 164 | Н Х Ф о. МН ин ше о щ го « 165 о дути « "й хіральний С . 7 ва т оо о «іF) ime) bo b5 shchi NM. oh, and I | a: o -" "Ky 164 | N. H. F. MN in she o sh ho « 165 o duti « "and chiral S. 7 va t oo o "i

М и хіральний С. о з 1 мно МВ м Мо о ' в і ів) 168 хіральний МН и ій щ ап: обі - о «Ан М й « 7 с г» -І шк се) сл 50 слM chiral S. o z 1 mno MV m Mo o ' v i iv) 168 chiral MN i ii sh ap: obi - o "An M y " 7 s g" -I shk se) sl 50 sl

Ф) іме) бо б5F) name) because b5

159 хіральний РО я п: о й, ще "ії хірольний - чно р во 7170 бо ек їй хіральний сх с Ко о мо АМН чі ій159 chiral RO i p: o i, still "ii chiral - chno r vo 7170 bo ek her chiral shh s Ko o mo AMN chi iy

МM

175. хірольний сн о ой Зо С,175. chiral dream of Zo S,

Мн Геї ч 173 хірольний смMn Gei h 173 chirolny cm

Її Г сч о. мно нн. «КК оHer High School. many nn. "KK Fr

Ж ай 114 хірольний стZh ay 114 Chirolny st

Ї ви о р «АК, ю оYe vi o r «AK, yu o

М (22) 115 хіральний шо ч о й р г М. он кА КК - с . и? -і -й се) с 50 сл іме) бо б5M (22) 115 chiral so ch o i r g M. on kA KK - s . and? -i -y se) c 50 sl ime) bo b5

176 хірольний - ин ло й т т о то нм 17 М176 chirolnyi - inlo i t t o to to nm 17 M

І: н оAnd: no

Ії 1 С, о. в'я «Ку ! | н оIii 1 C, Fr. vya "Ku! | no

МM

118 М н н о 1 Х, о. М. М.118 M n n o 1 X, o. M. M.

ТТ й н йTT and n y

МM

179 хіральний179 chiral

ОН о вл ХON o vl Kh

ТТ й йTT etc

М ' 1во хірольнийM ' 1vo chirolny

ОнHe

А мно МН А оившошAnd many MN A oivshosh

Ї сHer village

М; о 181 хіральний тк Мн о, ук; ІЙ а: о - о І в)M; o 181 chiral tk Mn o, uk; II a: o - o I c)

Ше «Ме іт) зва СМ (о) г І о. мно вм І С ч ,Фі І ой сі 2 і -She "Me it) zva SM (o) g I o. mno vm I S h , Fi I oi si 2 i -

ШЕУ Н ст,SHEU N st.

У вої РАВ « с ша ле - с 184 хіральний нс им о : Іщо; и о ? вобі во Мі См 15 свв хіральнийIn voi RAV « s sha le - s 184 chiral ns im o: Ischo; and about? vobi in Mi Sm 15 stv chiral

Н Ми о, -І с гN Mi o, -I s g

М о шк о о (Се) щі . «Ме сл 50 186 с с о че А «А сл о се 187 юс оM o shk o o (Se) shchi . "Me sl 50 186 s s o che A "A sl o se 187 yus o

НN

52 а мно НМ А ХА52 and many NM A HA

Т Мн оT Mn o

Ф) в, 9 ой кі . іме) но й й й й й - ЯF) in, 9 oh ki. ime) but y y y y - I

У вищенаведеній таблиці деякі сполуки представлені як солі. Має бути зрозумілим, що даний винахід во охоплює всі форми наведеної сполуки, а не тільки солі.In the table above, some compounds are presented as salts. It should be understood that the present invention encompasses all forms of the above compound and not only the salt.

Коли стереохімія специфічно не вказується, сполуки за даним винаходом можуть містити один чи більше асиметричних атомів вуглецю, а, отже, можуть зустрічатись як рацемати і рацемічні суміші, поодинокі енантіомери, діастереомерні суміші і окремі діастереомери. Усі такі ізомерні форми цих сполук звичайно ж охоплюються даним винаходом, якщо не вказується інше. Кожний стереогенний вуглець може мати конфігурацію ря К або 5.When the stereochemistry is not specifically stated, the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and, therefore, may occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures, and individual diastereomers. All such isomeric forms of these compounds are naturally encompassed by the present invention unless otherwise indicated. Each stereogenic carbon can have a K or 5 configuration.

Комбінації заміщень і змінні величини, які передбачаються даним винаходом, є тільки такими, які приводять до утворення стабільних сполук. Термін "стабільна", як він використовується тут, відноситься до сполуки, яка характеризується стабільністю, достатньою для забезпечення виготовлення і зберігання цілісності впродовж досить тривалого часу, щоб використовуватись для означених тут цілей (наприклад, терапевтичного чи профілактичного введення ссавцю чи для використання в афінній хроматографії). Типово, такі сполуки є стабільними при температурі 40"С або нижче за відсутністю вологи чи інших хімічно агресивних умов на протязі щонайменше одного тижня.Combinations of substitutions and variables contemplated by this invention are only those that result in the formation of stable compounds. The term "stable" as used herein refers to a compound characterized by stability sufficient to ensure manufacture and storage in integrity for a sufficiently long time to be used for the purposes specified herein (eg, therapeutic or prophylactic administration to a mammal or for use in affinity chromatography ). Typically, such compounds are stable at 40°C or below in the absence of moisture or other chemically aggressive conditions for at least one week.

Сполуки за даним винаходом, як вини визначаються тут, включають фармацевтично прийнятні похідні або проліки. "Фармацевтично прийнятні похідні або проліки" означають будь-яку прийнятну сіль, ефір, сіль ефіру чи 70 інші похідні сполуки за даним винаходом, які, після введення реципієнту, здатні забезпечити (прямо чи непрямо) сполуку за даним винаходом. Особливо бажаними похідними і проліками є такі, що підвищують біодоступність сполук за цим винаходом, коли такі сполуки вводяться ссавцю (наприклад, сприяють всмоктуванню орально введеної сполуки в кров), або поліпшують доставку батьківської сполуки до біологічного відділу (наприклад, головного мозку чи лімфатичної системи). Кращі проліки включають похідні, в яких група, /5 яка посилює розчинність у воді чи активний транспорт через оболонку кишечнику, додається до структури сполуки за даним винаходом.Compounds of the present invention, as defined herein, include pharmaceutically acceptable derivatives or prodrugs. "Pharmaceutically acceptable derivatives or prodrugs" means any acceptable salt, ester, ether salt, or 70 other derivative of a compound of the present invention which, when administered to a recipient, is capable of providing (directly or indirectly) a compound of the present invention. Particularly preferred derivatives and prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a mammal (e.g., promote the absorption of an orally administered compound into the bloodstream), or improve the delivery of the parent compound to a biological compartment (e.g., the brain or lymphatic system). . Preferred prodrugs include derivatives in which a group, /5, which enhances water solubility or active transport across the intestinal membrane, is added to the structure of the compound of the present invention.

Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають ті, що походять від фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади відповідних кислотних солей включають ацетат, адіпат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолу сульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфори 2о бульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептансат, гексаносат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодід, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, ма-леат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектінат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, лропіонат, сукцінат, тартрат, тіоціанат, тосилат і ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію і калію, солі сч ге пужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами, такі як дициклогексиамінові солі, М-метил-О-глюкамін, і солі з амінокислотами, такими як агринін, лізин і т.д. (8)Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and bases. Examples of suitable acid salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzene sulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphor 20 sulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptansate, hexanosate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, lropionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate Basic salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, rare earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexamine salts, M-methyl-O-glucamine, and with amino acids such as agrinine, lysine, etc. (8)

Крім того, основні азот-вміщуючі групи можуть бути кватернізовані з такими речовинами, як нижчі алкіл галіди, такі як метил, етил, пропіл і бутил хлорид, броміди і йодиди; діалкіл сульфати, такі як диметил, діетил, дибутил і діаміл сульфати, галіди з довгим ланцюгом, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил ю зо хпориди, броміди і йодиди, аралкіл галіди, такі як бензил і фенетил броміди та інші. У такий спосіб отримують водо- чи масло-розчинні продукти або продукти, що диспергуються. ююIn addition, basic nitrogen-containing groups can be quaternized with such substances as lower alkyl halides, such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromides and iodides; dialkyl sulfates, such as dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates, long-chain halides, such as decyl, lauryl, myristyl, and stearyl sulfates, bromides, and iodides, aralkyl halides, such as benzyl and phenethyl bromides, and others. In this way, water- or oil-soluble products or dispersible products are obtained. i am

Сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані за допомогою звичайних методів. їх перевагою є те, що ду для синтезу використовуються легкодоступні вихідні матеріали. Більш конкретно, сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані за схемами, викладеними в Прикладах 1 і 2, з модифікаціями, що є очевидними для -- спеціалістів у цій галузі. ї-The compounds of this invention can be synthesized by conventional methods. their advantage is that readily available starting materials are used for synthesis. More specifically, the compounds of the present invention can be synthesized according to the schemes set forth in Examples 1 and 2, with modifications that will be apparent to those skilled in the art. uh-

Сполуки за даним винаходом можуть бути модифіковані шляхом додавання відповідних функціональних груп, які посилюють бажані біологічні властивості. Такі модифікації є відомими в цій галузі і включають ті, які поліпшують біологічне проникнення в даний біологічний відділ (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують оральну доступність, підвищують розчинність для введення шляхом « ін'єкцій, змінюють метаболізм і швидкість екскреції. з с Нові сполуки за даним винаходом є відмінними лігандами для ІМФДГ. Відповідно, ці сполуки здатні знаходити та інгібувати фермент ІМФДГ. Інгібування можна оцінити різними способами, включаючи, наприклад, проби ;» ВЄРХ на ІМФ дегідрогеназу (визначають ферментативну продукцію КМФ і НАДГ з ІМФ і НАД) і спектрофотометричні аналізи на ІМФ дегідрогеназу (визначають ферментативну продукцію НДЦГ з НАД).The compounds of the present invention can be modified by adding appropriate functional groups that enhance the desired biological properties. Such modifications are known in the art and include those that improve biopenetration to a given biological compartment (e.g., blood, lymphatic system, central nervous system), increase oral availability, increase solubility for administration by injection, change metabolism and rate excretions The new compounds of the present invention are excellent ligands for IMFDH. Accordingly, these compounds are capable of finding and inhibiting the IMFDH enzyme. Inhibition can be assessed in a variety of ways, including, for example, tests; HPLC on IMF dehydrogenase (determine the enzymatic production of CMF and NADH from IMF and NAD) and spectrophotometric analyzes on IMF dehydrogenase (determine the enzymatic production of NDCG from NAD).

ІДивись С. Мопіего еї а/!., Сіїпіса Спітіса Асіа, 238, рр. 169-178 (1995)). -І Композиції за даним винаходом містять сполуку за даним винаходом або її сіль; додаткову речовину, вибрану з імунодепресанту, протиракового препарату, противірусного препарату, протизапального препарату, - протигрибкового препарату, антибіотика або протигіперпроліферативного судинного препарату; і будь-якийSee S. Mopiego ei a/!., Siipisa Spitisa Asia, 238, pp. 169-178 (1995)). -I Compositions according to the present invention contain a compound according to the present invention or its salt; an additional substance selected from an immunosuppressant, an anticancer drug, an antiviral drug, an anti-inflammatory drug, an antifungal drug, an antibiotic, or an antihyperproliferative vascular drug; and any

Ге) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи розчинник. Інші композиції за даним винаходом містять сполуку 5о за даним винаходом або її сіль, а також фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи розчинник. Така о композиція може факультативно містити додаткову речовину, вибрану з імунодепресанту, протиракового с препарату, противірусного препарату, протизапального препарату, протигрибкового препарату, антибіотика або протигіперпроліферативного судинного препарату. Краще, щоб композиції за даним винаходом були фармацевтичними композиціями.Ge) a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent. Other compositions according to the present invention contain the compound 5o according to the present invention or a salt thereof, as well as a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent. Such a composition may optionally contain an additional substance selected from an immunosuppressant, an anticancer drug, an antiviral drug, an anti-inflammatory drug, an antifungal drug, an antibiotic, or an antihyperproliferative vascular drug. Preferably, the compositions of the present invention are pharmaceutical compositions.

Термін "фармацевтично прийнятний носій чи ад'ювант" відноситься до носія чи ад'юванту, який може вводитись пацієнту разом із сполукою за даним винаходом і який не руйнує її фармакологічну активність і є (Ф) нетоксичним, коли вводиться в дозах, достатніх для доставки терапевтично ефективної кількості такої сполуки. ка Фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і розчинники, які можуть використовуватись в фармацевтичних композиціях за даним винаходом, включають, не обмежуючись ними, іонообмінні матеріали, глинозем, стеарат бо алюмінію, лецетин, системи доставки лікарських препаратів, які самі емульгуються (ЗЕОЮОЗ), такі як до-токоферол, поліетиленгліколь 1000, сукцинат, сурфактанти, які використовуються в фармацевтичних дозових формах, таких як Твіни чи інші подібні полімерні матриці для доставки, протеїни сироватки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбіт калію, частковий гліцерид, суміші насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як протамін сульфат, 65 гідрофосфат натрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, полівініл піролідон, матеріали на основі целюлози, поліетилен гліколь, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози,The term "pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant" refers to a carrier or adjuvant that can be administered to a patient with a compound of the present invention and that does not destroy its pharmacological activity and is (F) non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutically effective amount of such a compound. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, and solvents that may be used in the pharmaceutical compositions of this invention include, but are not limited to, ion exchange materials, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDFs), such as do-tocopherol, polyethylene glycol 1000, succinate, surfactants used in pharmaceutical dosage forms such as Tweens or other similar polymeric delivery matrices, serum proteins such as human serum albumin, buffering agents such as phosphates, glycine, sorbitol acid, potassium sorbitol, partial glyceride, mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, 65 sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, base materials cellulose, polyethylene glycol, sodium salt of carboxymethyl cellulose,

поліакрилати, різні види воску, полімери поліетилен-поліоксипропіленового блоку, поліетилен гліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як о, р- і у-циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксиалкілциклодекстрини, включаючи 2- і З-гідроксипропіл-ВД-диклодекстрини, або інші солюбілізовані похідні також можуть бути з користю використаними для посилення доставки сполук за даним винаходом.polyacrylates, various types of wax, polymers of the polyethylene-polyoxypropylene block, polyethylene glycol and lanolin. Cyclodextrins, such as o, p- and y-cyclodextrin, or chemically modified derivatives such as hydroxyalkylcyclodextrins, including 2- and 3-hydroxypropyl-VD-diclodextrins, or other solubilized derivatives may also be usefully used to enhance the delivery of the compounds herein an invention

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть вводитись орально, парентерально, як інгаляції, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованої ємності. Ми віддаємо перевагу оральному введенню, або введенню за допомогою ін'єкції. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть мати в своєму складі будь-які звичайні, нетоксичні, фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти 70 чи розчинники. В деяких випадках рН складу можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ чи буферів для посилення стабільності складу чи системи його доставки. Термін "парентерально", як він використовується тут, включає підшкірний, внутрішньошкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобовий, внутрішньоартеріальний, внутрішньосиновіальний, внутрішньогрудинний, інтратекальний, безпосередньо в ураження та інтракраніальний способи ін'єкції чи вливання.The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered orally, parenterally, by inhalation, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally, or via an implantable container. We prefer oral administration or injection. Pharmaceutical compositions according to the present invention may contain any conventional, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants 70 or solvents. In some cases, the pH of the formulation can be adjusted with pharmaceutically acceptable acids, bases, or buffers to enhance the stability of the formulation or its delivery system. The term "parenteral" as used herein includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, and intracranial injection or infusion methods.

Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад, у вигляді стерильної водної чи олійної суспензії для ін'єкцій. Така суспензія може бути приготована методами, відомими в даній галузі, з використанням відповідних засобів для диспергування чи змочування (таких як, наприклад,Pharmaceutical compositions can be in the form of a sterile preparation for injections, for example, in the form of a sterile aqueous or oily suspension for injections. Such a suspension may be prepared by methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents (such as, for example,

Твін 80) і засобів для суспендування. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином чи суспензією для ін'єкцій в нетоксичному, парентерально прийнятному розріджувачі чи розчиннику, наприклад як розчин в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних розріджувачів і розчинників, які можуть знайти застосування, - манітол, вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин натрію хлориду. Крім того, стерильні жирні олії широко використовуються в якості розчинника чи середовища для суспендування. З цією метою може використовуватись будь-яка чиста нелетуча олія, включаючи синтетичні моно- чи дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, також використовуються в приготуванні ін'єкційних Га препаратів, як і природні, фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія чи касторова олія, особливо в їх поліоксіетильованих версіях. Такі олійні розчини чи суспензії можуть також містити спиртовий розріджувач і) чи диспергатор з довгим ланцюгом, такий, як ті, що описані в Ріпагтасореїа Неїмеїйїса, РИ. Нем., або подібний спирт, або карбоксиметил целюлозу, або подібні диспергатори, які широко використовуються в приготуванні фармацевтично прийнятних дозових форм, таких як емульсії та/або суспензії. Інші широко вживані сурфактанти, юю зо такі як Твіни чи Спани, та/або інші подібні емульгатори чи посилювачі біодоступності, які широко використовуються в приготуванні фармацевтично прийнятних твердих, рідких чи інших дозових форм, також що можуть застосовуватись для цілей приготування лікарської форми. Ге»)Tween 80) and means for suspension. The sterile injection may also be a sterile solution or suspension for injection in a non-toxic, parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable diluents and solvents that may be used include mannitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fatty oils are widely used as a solvent or suspending medium. Any pure fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are also used in the preparation of injectable HA preparations, as are natural, pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions. Such oily solutions or suspensions may also contain an alcoholic diluent and) or a long-chain dispersant such as those described in Ripagtasoreia Neimelliis, RI. German, or similar alcohol, or carboxymethyl cellulose, or similar dispersants, which are widely used in the preparation of pharmaceutically acceptable dosage forms such as emulsions and/or suspensions. Other commonly used surfactants, such as Tweens or Spans, and/or other similar emulsifiers or bioavailability enhancers that are widely used in the preparation of pharmaceutically acceptable solid, liquid, or other dosage forms may also be used for dosage form purposes. Ge")

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть вводитись орально в будь-якій орально прийнятній дозовій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і -- з5 розчини. У випадку таблеток для орального використання, широко вживані носії включають лактозу і рч- кукурудзяний крохмаль. Типово додаються також компоненти для змащення, такі як магнію стеарат. Для орального введення у вигляді капсули вживані розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії та/або емульсії вводяться орально, активний інгредієнт може суспендуватись чи « розчинятись в олійній фазі і комбінуватись з емульгаторами та/або засобами для суспендування. Якщо це бажано, можуть додаватись певні підсолоджувачі та/або ароматизатори та/або барвники. - с Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть також вводитись у вигляді супозиторіїв для ректального ц застосування. Такі композиції можуть готуватись шляхом змішування сполуки за цим винаходом з відповідним "» неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, а, отже, будуть плавитись в прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі матеріали включають, не обмежуючись ними, масло какао, бджолиний віск і поліетилен гліколі. -І Місцеве введення композицій за даним винаходом є особливо бажаним, коли необхідній обробці мають бути -3з піддані ділянки чи органи, легко доступні місцевої аплікації. Для місцевого нанесення на шкіру фармацевтична композиція повинна бути приготовленою у вигляді мазі, що містить активні компоненти, суспендовані або (Се) розчинені в носії. Носії для місцевого введення сполук за даним винаходом включають, не обмежуючись ними, мінеральну олію, рідкий вазелін, медичний вазелін, пропілен гліколь, поліоксіетгиленову поліоксипропіленову і-й сполуку, емульгуючий віск і воду. Як варіант, фармацевтична композиція може бути приготовлена у вигляді сл лосьйону чи крему, що містять активну сполуку, суспендовану чи розчинену в носії з використанням відповідних емульгаторів. Придатні носії включають, не обмежуючись ними, мінеральну олію, сорбіт моностеарат, полісорбат 60, цетилові ефіри, віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. ФармацевтичніThe pharmaceutical compositions of the present invention may be administered orally in any orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, emulsions and aqueous suspensions, dispersions, and solutions. In the case of tablets for oral use, commonly used carriers include lactose and cornstarch. Lubricating components such as magnesium stearate are also typically added. For oral administration in the form of a capsule, the diluents used include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions and/or emulsions are administered orally, the active ingredient may be suspended or dissolved in an oil phase and combined with emulsifiers and/or suspending agents. If desired, certain sweeteners and/or flavors and/or colors may be added. Pharmaceutical compositions according to the present invention can also be administered in the form of suppositories for rectal use. Such compositions may be prepared by mixing a compound of the present invention with a suitable "" non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, and therefore will melt in the rectum to release the active ingredients. Such materials include, but are not limited to them, cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols. -I Topical administration of the compositions according to the present invention is particularly desirable when the areas or organs to be treated are to be -3z easily accessible for topical application. For topical application to the skin, the pharmaceutical composition must be prepared in the form of an ointment containing the active ingredients suspended or (Ce) dissolved in a carrier.Carriers for topical administration of the compounds of the present invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid petroleum jelly, medical petroleum jelly, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene and compound , emulsifying wax and water.Alternatively, the pharmaceutical composition may be It is prepared in the form of drops of lotion or cream containing an active compound suspended or dissolved in a carrier using appropriate emulsifiers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitol monostearate, polysorbate 60, cetyl ethers, wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water. Pharmaceutical

Композиції за даним винаходом можуть також наноситись місцево на нижній відділ кишкового тракту з використанням супозиторію або клізми. Місцево-трансдермальні накладки також охоплюються даним і) винаходом. іме) Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть також вводитись у вигляді назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції готуються у відповідності до методів, добре відомих у галузі виробництва бо лікарських форм, у вигляді розчинів у фізіологічному розчині, з використанням бензилового спирту чи інших прийнятних консервантів, підсилювачів всмоктування для поліпшення біодоступності, фторвуглеців та/або інших засобів для солюбілізації чи диспергування, відомих в галузі.The compositions of the present invention may also be applied topically to the lower intestinal tract using a suppository or enema. Topical transdermal patches are also covered by this i) invention. ime) The pharmaceutical compositions according to the present invention can also be administered in the form of a nasal spray or inhalation. Such compositions are prepared in accordance with methods well known in the field of production of dosage forms, in the form of solutions in physiological saline, using benzyl alcohol or other acceptable preservatives, absorption enhancers to improve bioavailability, fluorocarbons and/or other agents for solubilization or dispersion, known in the industry.

Дозові рівні між приблизно 0,01 і приблизно 1О0Омг/кг ваги тіла на добу, краще між приблизно 0,5 і приблизно 75мг/кг ваги тіла на добу, описаних тут сполук, що інгібують ІМФДГ, можуть використовуватись в 65 монотерапії та/"або комплексній терапії для профілактики і лікування хвороби, опосередкованої ІМФДГ. Типово, фармацевтичні композиції за даним винаходом будуть вводитись від приблизно 1 до приблизно 5 разів на добу або, як варіант, у вигляді безперервного вливання. Таке введення може використовуватись як терапія хронічної чи гострої форми хвороби. Кількість активного інгредієнта, яка може комбінуватись з матеріалами-носіями для отримання єдиної дозової форми, буде коливатись в залежності від того, кого лікують, і конкретного способу введення. Типовий препарат буде містити від приблизно 595 до приблизно 9595 активної сполуки (в/в). Краще, щоб такі препарати містили від приблизно 2095 до приблизно 805 активної сполуки.Dosage levels between about 0.01 and about 1000 mg/kg body weight per day, preferably between about 0.5 and about 75 mg/kg body weight per day, of the IMFDH inhibiting compounds described herein can be used as monotherapy and/or complex therapy for the prevention and treatment of IMFDH-mediated disease. Typically, the pharmaceutical compositions of the present invention will be administered from about 1 to about 5 times per day or, alternatively, as a continuous infusion. Such administration may be used as therapy for chronic or acute disease. . The amount of active ingredient that can be combined with carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the person being treated and the particular route of administration. A typical preparation will contain from about 595 to about 9595 of active compound (IV) Preferably, such preparations contain from about 2095 to about 805 of the active compound.

Коли композиції за цим винаходом містять комбінацію інгібітору ІМФДГ за даним винаходом і один чи більше додаткових терапевтичних чи профілактичних агентів, то інгібітор ІМФДГ і цей додатковий агент повинні бути присутніми на дозових рівнях від приблизно 10 до 10095, а краще від приблизно 10 до 8095 тієї дози, яка 70 звичайно вводиться в режимі монотерапії. Такі додаткові агенти можуть вводитись окремо від сполук за цим винаходом, як частина схеми лікування кількома препаратами. Як варіант, такі агенти можуть бути частиною єдиної дозової форми, змішаною зі сполуками за даним винаходом у єдиній композиції.When the compositions of the present invention contain a combination of an IMPDH inhibitor of the present invention and one or more additional therapeutic or prophylactic agents, the IMPDH inhibitor and the additional agent should be present at dosage levels of from about 10 to 10095, and preferably from about 10 to 8095 of that dose , which is usually administered as monotherapy. Such additional agents may be administered separately from the compounds of the present invention as part of a multidrug regimen. Alternatively, such agents may be part of a single dosage form mixed with the compounds of the present invention in a single composition.

Згідно з одним утіленням, фармацевтичні композиції за даним винаходом містять додатковий компонент для імуносупресії. Приклади таких додаткових імунодепресантів включають, не обмежуючись ними, циклоспорин А,According to one embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention contain an additional component for immunosuppression. Examples of such additional immunosuppressants include, but are not limited to, cyclosporine A,

ЕК5БОб, рапаміцин, лефлуномід, де-оксиспергуалін, преднізолон, азатіоприн, мікофенолат мофетил, ОКТЗ, АТАб, інтерферон і мізорибін.EC5BOb, rapamycin, leflunomide, de-oxyspergualin, prednisone, azathioprine, mycophenolate mofetil, OKTZ, ATAb, interferon and mizoribine.

Згідно з іншим утіленням, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть додатково містити протираковий компонент. Приклади таких протиракових компонентів включають, не обмежуючись ними, сіз-платин, актиноміцин О, доксорубіцин, вінкристин, вінбластин, етопозид, амсакрин, мітоксантрон, теніпазид, 2о таксол, колхоцин, циклоспорин А, фенотіазини, інтерферон і тіоксантери.According to another embodiment, the pharmaceutical compositions according to the present invention may additionally contain an anti-cancer component. Examples of such anticancer components include, but are not limited to, cisplatin, actinomycin O, doxorubicin, vincristine, vinblastine, etoposide, amsacrine, mitoxantrone, tenipazid, 20 taxol, colchocine, cyclosporin A, phenothiazines, interferon, and thioxanthers.

Згідно з ще одним утіленням, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть додатково містити противірусний компонент. Приклади таких противірусних компонентів включають, не обмежуючись ними,According to another embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention may additionally contain an antiviral component. Examples of such antivirus components include, but are not limited to,

Цитовен, Ганцікловір, тринатрію фосфоноформат, Рібавірин, 44Т, да, АТ і ацикловір.Cytoven, Ganciclovir, trisodium phosphonoformate, Ribavirin, 44T, yes, AT and acyclovir.

Згідно з ще іншим утіленням, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть додатково містити сч про-тигіперпроліферативний судинний компонент. Приклади таких про-типроліферативних судинних компонентів включають, не обмежуючись ними, НМО, Со-Б, інгібітори редуктази, такі як ловастин, тромбоксан Аг, інгібітори (8) синтетази, ейкозапентаєнова кислота, ципростен, трапідил, інгібітори БЧЕ, гепарин з низькою молекулярною вагою, мікофенолова кислота, рапаміцин і 5-(3'і-піридинілметил)бензофуран-2-карбоксилат.According to yet another embodiment, the pharmaceutical compositions according to the present invention may additionally contain an anti-hyperproliferative vascular component. Examples of such anti-proliferative vascular components include, but are not limited to, NMO, Co-B, reductase inhibitors such as lovastatin, thromboxane Ag, (8) synthetase inhibitors, eicosapentaenoic acid, cyprostene, trapidyl, BCHE inhibitors, low molecular weight heparin , mycophenolic acid, rapamycin and 5-(3'-pyridinylmethyl)benzofuran-2-carboxylate.

Після покращання стану пацієнта, при необхідності, може вводитись підтримуюча доза сполуки, композиції чи ю зо комбінації за даним винаходом. З часом, дозу або частоту її введення, або і те і інше, можна знизити як функцію симптомів до такого рівня, при якому поліпшений стан зберігається. Коли симптоми все пом'якшились о до бажаного рівня, лікування слід припинити. Ге!After the patient's condition improves, if necessary, a maintenance dose of a compound, composition, or combination of the present invention may be administered. Over time, the dose or frequency of administration, or both, can be reduced as a function of symptoms to a level where the improved condition is maintained. When the symptoms have all eased to the desired level, the treatment should be stopped. Gee!

Пацієнти можуть, однак, потребувати лікування час від часу на довгостроковій основі в разі повернення симптомів захворювання. --Patients may, however, require treatment from time to time on a long-term basis if symptoms return. --

Як буде зрозумілим для спеціаліста в цій галузі, можуть знадобитись дози, нижчі чи вищі від наведених ї- тут. Конкретна доза і схема лікування даного пацієнта буде залежати від багатьох чинників, включаючи активність тієї сполуки, що використовується, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських препаратів, тяжкість і перебіг хвороби, відношення пацієнта до хвороби і судження лікаря, що лікує. «As will be appreciated by one skilled in the art, doses lower or higher than those given herein may be required. The specific dose and treatment regimen for a given patient will depend on many factors, including the activity of the compound being used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, rate of excretion, combination of drugs, severity and course of the disease , the patient's attitude to the disease and the judgment of the treating physician. "

В іншому втіленні даний винахід стосується способів лікування чи профілактики опосередкованої ІМФДГ з с хвороби у ссавця, які передбачають етап введення вказаному ссавцю якоїсь з описаних вище композицій чи комбінацій. Якщо фармацевтична композиція в якості активного компонента містить тільки інгібітор ІМФДГ за ;» даним винаходом, то такі способи можуть додатково передбачати етап введення вказаному ссавцю препарату, вибраного з такого ряду: протизапальний препарат, імунодепресант, протираковий препарат, противірусний препарат або антигіперпроліферативний судинний препарат. Такий додатковий препарат може вводитись -І ссавцю до, одночасно чи після введення композиції, що пригнічує ІМФДГ.In another embodiment, the present invention relates to methods of treatment or prevention of IMFDH-mediated disease in a mammal, which involve the step of administering to said mammal any of the compositions or combinations described above. If the pharmaceutical composition as an active component contains only an IMPDH inhibitor according to;" according to the present invention, such methods may additionally include the step of administering to said mammal a drug selected from the following series: an anti-inflammatory drug, an immunosuppressant, an anti-cancer drug, an antiviral drug, or an anti-hyperproliferative vascular drug. Such an additional drug may be administered to the mammal before, simultaneously with, or after the administration of the IMPDH-inhibiting composition.

У своєму кращому втіленні ці способи застосовуються для інгібування імунної реакції у ссавця. Вони - використовуються для лікування чи профілактики хвороб, включаючи відторгнення трансплантата (наприклад,In their best embodiment, these methods are used to inhibit the immune response in a mammal. They are used to treat or prevent diseases, including transplant rejection (for example,

Ге) нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози (острівцеві клітини), кісткового мозку, рогівки, тонкої 5р Кішки, а також шкірних алотрансплантатів і ксенотрансплантатів серцевих клапанів), хвороби "трансплантат о проти хазяїна", а також автоімунних хвороб - ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, ювенільного діабету, сп астми, запальної хвороби кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), вовчака, цукрового діабету, міастенії гравіс, псоріазу, дерматиту, екземи, себореї, запалення легень, ювеїту очей, гепатиту, хвороби Грейва, тиреоїдиту Хашімото, синдрому Бехчета або Шегрена (сухість очей/рота), злоякісної або імуногемолітичної в анемії, ідіоматичної надниркової недостатності, полігландулярного автоїмунного синдрому, гломерулонефриту, склеродерми, плоского лишаю, вітіліго (депігментація шкіри), автоїмунного тиреоїдиту і альвеоліту.Ge) kidneys, liver, heart, lungs, pancreas (islet cells), bone marrow, cornea, thin 5th cat, as well as skin allografts and xenografts of heart valves), "graft against host" disease, as well as autoimmune diseases - rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, juvenile diabetes, asthma, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), lupus, diabetes, myasthenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrhea, pneumonia, eye uveitis, hepatitis, Grave's disease, thyroiditis Hashimoto's, Behçet's or Sjogren's syndrome (dry eyes/mouth), malignant or immunohemolytic anemia, idiomatic adrenal insufficiency, polyglandular autoimmune syndrome, glomerulonephritis, scleroderma, lichen planus, vitiligo (skin depigmentation), autoimmune thyroiditis and alveolitis.

Ф) Ці способи передбачають етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом і ка фармацевтично прийнятний адювант. У кращому втіленні такий конкретний спосіб включає додатковий етап введення вказаному ссавцю композиції, що містить додатковий імунодепресант і фармацевтично прийнятний во ад'ювант.F) These methods involve the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant. In the best embodiment, such a specific method includes an additional step of administering to the specified mammal a composition containing an additional immunosuppressant and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

Як варіант, такий спосіб може включати етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом, додатковий імунодепресант і фармацевтично прийнятний ад'ювант.Alternatively, such a method may include the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention, an additional immunosuppressant and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

В іншому кращому втіленні такі способи призначаються для інгібування реплікації вірусу у ссавців. Вони застосовуються для лікування чи профілактики хвороб, обумовлених реплікацією вірусної ДНК і РНК, які 65 Викликаються інфекцією, наприклад, ор-томіксовірусами (віруси грипу типів А ії В) , параміксовірусами (респіраторний сінцитіальний вірус (К5М)), вірусом підгострого склерозуючого паненцефаліту (ЗОРЕ), кору,In another preferred embodiment, such methods are used to inhibit virus replication in mammals. They are used for the treatment or prevention of diseases caused by the replication of viral DNA and RNA, which are caused by infection, for example, orthomyxoviruses (influenza viruses of types A and B), paramyxoviruses (respiratory syncytial virus (K5M)), subacute sclerosing panencephalitis virus (SORE ), bark,

парагрипу типу З, герпесвірусами (НБМ-1, НеМ-2, ННМ-6, ННМ-7, ННМ-8), вірусом Епштейна-Барра (ЕВМ), цитомегаловірусом (НСМУ), вірусами вітряної віспи (МАМУ), ретровірусами (НІМ-1, НІМ-2, НТІМ-1, НТІМ-2), флаві- і пестівірусами (вірус жовтої лихоманки (УЕМ)), вірусом гепатиту С (НСМ), вірусом тропічної лихоманки, вірусом бичачої вірусної діареї (ВМОМ), гепатотрофічними вірусами (вірус гепатиту А (НАМ), вірус гепатиту В (НВУ), вірус гепатиту Ю (НОМ), вірус гепатиту Е (НЕМ), вірус гепатиту С (НОМ)), вірус кримсько-конголезької геморагічної лихоманки (ССНЕ), буньявірусами (вірус Пунта Торо, вірус лихоманки Рифової долини і вірус сицилійської лихоманки), вірусом Напіаап, вірусом Сагараги, вірусами папіломи людини, вірусами енцефаліту (вірус Га Сговззе), піщаними вірусами (вірус дипіп 5 Тасагібе), ре-овірусом, вірусом везикулярного стоматиту, /о ріновірусами, енте-ровірусами (вірус поліомієліту, коксакі віруси, вірус енцефа-ломіокардиту), вірусом лихоманки Ласса, тогавірусами (лісними вірусами бБіпаріз 5: Зетіїке), вірусами вітряної віспи (вірус коров'ячої віспи), аденовірусами, краснухою.parainfluenza type Z, herpesviruses (NBM-1, NeM-2, NNM-6, NNM-7, NNM-8), Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (NSMU), varicella viruses (MAMU), retroviruses (NIM -1, NIM-2, NTIM-1, NTIM-2), flaviviruses and pestiviruses (yellow fever virus (YFV), hepatitis C virus (HCV), tropical fever virus, bovine viral diarrhea virus (BVDV), hepatotrophic viruses (hepatitis A virus (HAV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis Y virus (HOM), hepatitis E virus (HEM), hepatitis C virus (HOM)), Crimean-Congolese hemorrhagic fever virus (CHF), bunyaviruses (virus Punta Toro virus, Reef Valley fever virus and Sicilian fever virus), Napiaap virus, Sagaraga virus, human papilloma viruses, encephalitis viruses (Ga Sgovze virus), sand viruses (dipip 5 Tasagibe virus), re-ovirus, vesicular stomatitis virus, /o rhinoviruses, enteroviruses (poliomyelitis virus, coxsackieviruses, encephalomyocarditis virus), Lassa fever virus, togaviruses (forest virus we bBipariz 5: Zetiike), varicella viruses (cowpox virus), adenoviruses, rubella.

Ці способи передбачають етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний адювант. У кращому втіленні такий конкретний спосіб включає додатковий етап /5 введення вказаному ссавцю композиції, що містить додатковий противірусний препарат і фармацевтично прийнятний ад'ювант.These methods involve the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant. In the best embodiment, such a specific method includes the additional step /5 of administering to the indicated mammal a composition containing an additional antiviral drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

Як варіант, такий спосіб може включати етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом, додатковий противірусний препарат і фармацевтично прийнятний ад'ювант.Alternatively, such a method may include the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention, an additional antiviral drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

В ще іншому кращому втіленні такі способи призначаються для інгібування судинної клітинної Піперпроліферації у ссавців. Вони застосовуються для лікування чи профілактики хвороб, включаючи рестеноз, стеноз, атеросклероз чи інші гіперпроліферативні судинні хвороби.In yet another preferred embodiment, such methods are used to inhibit vascular cell proliferation in mammals. They are used to treat or prevent diseases, including restenosis, stenosis, atherosclerosis or other hyperproliferative vascular diseases.

Ці способи передбачають етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний адювант. У кращому втіленні такий конкретний спосіб включає додатковий етан введення вказаному ссавцю композиції, що містить додатковий протигіперпроліферативний судинний препарат і сч фармацевтично прийнятний ад'ювант.These methods involve the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant. In the best embodiment, such a specific method includes additional ethane administration to the indicated mammal of a composition containing an additional anti-hyperproliferative vascular drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

Як варіант, такий спосіб може включати етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним і) винаходом, додатковий протигіперпроліферативний судинний препарат і фармацевтично прийнятний ад'ювант.As an option, this method may include the step of administering to a mammal a composition containing a compound according to this i) invention, an additional anti-hyperproliferative vascular drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

В ще іншому кращому втіленні такі способи призначаються для інгібування пухлин і раку у ссавців. Вони застосовуються для лікування чи профілактики хвороб, включаючи пухлини і злоякісні новоутворення, такі як ю зо лімфома, лейкемія і інші форми раку.In yet another preferred embodiment, such methods are for the inhibition of tumors and cancer in mammals. They are used for the treatment or prevention of diseases, including tumors and malignant neoplasms, such as lymphoma, leukemia and other forms of cancer.

Ці способи передбачають етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом і о фармацевтично прийнятний адювант. У кращому втіленні такий конкретний спосіб включає додатковий етап б введення вказаному ссавцю композиції, що містить додатковий протипухлинний чи протираковий препарат і фармацевтично прийнятний ад'ювант. --These methods involve the step of administering to a mammal a composition containing a compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant. In a preferred embodiment, such a specific method includes an additional step b of administering to the specified mammal a composition containing an additional antitumor or anticancer drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant. --

Як варіант, такий спосіб може включати етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним ї- винаходом, додатковий протипухлинний чи протираковий препарат і фармацевтично прийнятний ад'ювант.Alternatively, such a method may include the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention, an additional antitumor or anticancer drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

В ще іншому кращому втіленні такі способи призначаються для інгібування запалення і запальних хвороб у ссавців. Вони застосовуються для лікування чи профілактики хвороб, включаючи остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму і синдром респіраторного дистресу у дорослих. «In yet another preferred embodiment, such methods are used to inhibit inflammation and inflammatory diseases in mammals. They are used to treat or prevent diseases including osteoarthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, and respiratory distress syndrome in adults. "

Ці способи передбачають етап введення ссавцю композиції, що містить сполуку за даним винаходом і з с фармацевтично прийнятний адювант. У кращому втіленні такий конкретний спосіб включає додатковий етап введення вказаному ссавцю композиції, що містить протизапальний препарат і фармацевтично прийнятний з ад'ювант.These methods involve the step of administering to a mammal a composition containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant. In a preferred embodiment, such a specific method includes an additional step of administering to the specified mammal a composition containing an anti-inflammatory drug and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

Щоб даний винахід був більш повно зрозумілим, далі наведені конкретні приклади його втілення. Ці приклади призначені тільки для цілей ілюстрації і не повинні розглядатись як такі, що якимось чином обмежують об'єм -І винаходу.In order for this invention to be more fully understood, specific examples of its implementation are given below. These examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

Приклад 1 - Синтез сполуки 41Example 1 - Synthesis of compound 41

Ге) А. Синтез С4 с 50 ро сл (дсорвНС сіGe) A. Synthesis of C4 with 50 ro sl (dsorvNS si

До розчину льодяної оцтової кислоти (4бмл), оцтового ангідриду (4бмл, 485ммоль) і 2-метил-5-нітроанізолу (10,0г, бОммоль) при 0"С додавали по краплі концентровану НоЗО, (6б,9мл). По закінченні додавання, порціямиTo a solution of glacial acetic acid (4 bml), acetic anhydride (4 bml, 485 mmol) and 2-methyl-5-nitroanisole (10.0 g, bOmmol) at 0"C, concentrated NOSO (6 b, 9 ml) was added dropwise. After the addition was complete , portions

ГФ) впродовж боОхв. додавали СгОз. Після додаткового струшування на протязі 15хв. при 0"С реакційну суміш 7 виливали на лід. Отриманий осад відділяли фільтрацією і промивали холодною водою. Очистка за допомогою тонкошарової хроматографії і елюція з градієнтом 15-5095 ЕЮАс в гексанах дали 8,14г (2495, 5196 виходячи з во відновленого вихідного матеріалу) С1 у вигляді білої твердої маси. "ІН ЯМР показав відповідність отриманої структури бажаній. мео. | /МО2 б5 с2GF) during boOkhv. added SgOz. After additional shaking for 15 min. at 0"C, the reaction mixture 7 was poured onto ice. The precipitate obtained was separated by filtration and washed with cold water. Purification by means of thin-layer chromatography and elution with a gradient of 15-5095 EtOAc in hexanes gave 8.14 g (2495, 5196 based on the reduced starting material) C1 in the form of a white solid mass." IN NMR showed the correspondence of the obtained structure to the desired one. meow | /MO2 b5 c2

Збовтувану суспензію С1 (81,94г, З07ммоль) в діоксані (10Омл) обробляли концентрованою НС1 (2Омл) і нагрівали під зрошувальним конденсатором впродовж ночі. Після охолодження до температури оточуючого середовища, продукт С2 осаджували у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої маси з виходом 40,65г (73,190).A shaken suspension of C1 (81.94g, 307mmol) in dioxane (100ml) was treated with concentrated HCl (20ml) and heated under an irrigation condenser overnight. After cooling to ambient temperature, product C2 was precipitated as a light yellow crystalline solid with a yield of 40.65 g (73.190).

Фільтрат концентрували до об'єму біля 8Омл, і після додавання гексанів отримували другу порцію кристалічного продукту (8,91г, 16,095). Обидві порції були ідентичними за результатами "Н ЯМР і ТШХ, їх структура відповідала бажаній. Загальний вихід С2 склав 49,56г (89,1965). мео МО 70 о й 29) сзThe filtrate was concentrated to a volume of about 80 ml, and after the addition of hexanes, a second portion of the crystalline product was obtained (8.91 g, 16.095). Both portions were identical according to the results of "H NMR and TLC, their structure corresponded to the desired. The total yield of C2 was 49.56 g (89.1965). meo MO 70 o and 29) sz

Розчин С2 (456бмг, 2,51ммоль), тозилметил ізоціаніду (490мг, 2,51ммоль) і К.СОз (347мг, 251ммоль) розчиняли в метиловому спирті і нагрівали під зрошувальним конденсатором 1,5 години. Отриману суміш концентрували під вакуумом, знову розчиняли в СН Сі», промивали водою і розсолом, сушили над Ма»зоО, і знову концентрували під вакуумом. Очищений продукт СЗ отримували шляхом рекристалізації (Еб2О/гексани) у кількості 375мг (6895). "Н ЯМР показав відповідність отриманої структури бажаній.A solution of C2 (456 mg, 2.51 mmol), tosylmethyl isocyanide (490 mg, 2.51 mmol) and K.CO3 (347 mg, 251 mmol) was dissolved in methyl alcohol and heated under an irrigation condenser for 1.5 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum, redissolved in CHCl, washed with water and brine, dried over NaCl, and concentrated again under vacuum. The purified product SZ was obtained by recrystallization (Eb2O/hexanes) in the amount of 375 mg (6895). "H NMR showed the correspondence of the obtained structure to the desired one.

Ммео Мне «іMmeo Mne «i

М сі сM si s

Розчин СЗ (4,214г, 191ммоль) в ЕЮАс (150мл) обробляли 1095 Ра/сС (1,05г, 2595 в/в від СЗ) і витримували (5) під тиском водню 40 фунтів на квадратний дюйм (2,7атм) (апарат Парра для гідрогенації) впродовж ночі.A solution of SZ (4.214g, 191mmol) in EtOAc (150ml) was treated with 1095 Pa/sC (1.05g, 2595 v/v of SZ) and held (5) under 40 psig (2.7atm) of hydrogen (apparatus Parra for hydrogenation) during the night.

Реакційну суміш фільтрували і концентрували під вакуумом. Чистий продукт С4 отримували за допомогою тонкошарової хроматографії і елюції з градієнтом 30-4096 ЕОАс в гексанах в кількості 3,4г (9395). "Н ЯМР показав відповідність отриманої структури бажаній. іс)The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The pure product C4 was obtained by thin-layer chromatography and elution with a gradient of 30-4096 EOAc in hexanes in the amount of 3.4 g (9395). "H NMR showed the correspondence of the obtained structure to the desired one. is)

В. Синтез сполуки 1113 ю о ни ра ра ФV. Synthesis of compound 1113 yu o ny ra ra F

М од; - ві -Mod; - in -

Розчин З-амінобензиламіну (82бмг, 6б,87ммоль) і триетиламіну (2,3Омл, 17,18ммоль) обробляли ди-і-бутилдикарбонатом (1,50г, 6,87ммоль), і суміш струшували при температурі оточуючого середовища 2 години. Потім реакційну суміш розводили СНоСі», промивали МансСоО» (водним), водою й розсолом, сушили « (Ма»зО)) і концентрували під вакуумом. Чистий Е1Ї отримували за допомогою тонкошарової хроматографії і - то елюції з градієнтом 2595 ЕОАс в гексанах в кількості 200мг (46965). "Н ЯМР показав відповідність отриманої с структури бажаній. "» н |; о р ; шо хі Я жу н - с - (1113)A solution of 3-aminobenzylamine (82bmg, 6b, 87mmol) and triethylamine (2.3Oml, 17.18mmol) was treated with di-i-butyldicarbonate (1.50g, 6.87mmol) and the mixture was shaken at ambient temperature for 2 hours. Then the reaction mixture was diluted with СНоСи», washed with ManСОО» (aqueous), water and brine, dried (МаСОСО)) and concentrated under vacuum. Pure E1Y was obtained using thin-layer chromatography and elution with a gradient of 2595 EOAc in hexanes in the amount of 200 mg (46965). "H NMR showed the correspondence of the obtained structure with the desired one. "» n |; o r ; sho hi Ya zhu n - s - (1113)

Ге) До розчину С4 (150мг, 0,789ммоль) і 1,1-дикарбоніл-імідазолу (160мг, 0,98бммоль) додавали ТНЕ (5мл) і сор бтрушували б годин при температурі оточуючого середовища. До осаду імідазолу додавали Еї1 (З51Ммг, 1 1,58ммоль) і М,М-диметиламінопіридин (97мг, 0,789У9ммоль), і отриману суміш нагрівали впродовж ночі під с зрошувальним конденсатором. Отриманий гомогенний розчин охолоджували до температури оточуючого середовища, розводили ЕЮАс (20мл) промивали КН; (водним), водою і розсолом, сушили (МазОХ) і концентрували. Чистий 1113 отримували за допомогою тонкошарової хроматографії і елюції з градієнтом дво 20-30-357о ацетону в гексанах у кількості 164мг (4795). "Н ЯМР (500МГЦ, 4а5-0М50) 5 8,90 (в), 8,75 (в), 8,38 (8), 7,60 (9), 7,51 (в), 7,3-7,46 (т), о 7,21-7,27 (9, 7,05 (ад), 6,87 (4), 4,12 (а), 3,93 (8), 1,44 (в). К, 0,21 (5965 Меон/СНьСІ»). іме) С. Синтез сполуки 1168 , нн бо | прлрутехGe) TNE (5 ml) was added to a solution of C4 (150 mg, 0.789 mmol) and 1,1-dicarbonyl-imidazole (160 mg, 0.98 mmol) and the mixture was shaken for hours at ambient temperature. Eil (351 mg, 11.58 mmol) and M,M-dimethylaminopyridine (97 mg, 0.789 mg, 19 mmol) were added to the imidazole precipitate, and the resulting mixture was heated overnight under an irrigation condenser. The obtained homogeneous solution was cooled to ambient temperature, diluted with EtOAc (20 ml), washed with KN; (aqueous), water and brine, dried (MazOH) and concentrated. Pure 1113 was obtained by thin-layer chromatography and elution with a gradient of two 20-30-357o acetone in hexanes in the amount of 164mg (4795). "H NMR (500 MHz, 4a5-0M50) 5 8.90 (c), 8.75 (c), 8.38 (8), 7.60 (9), 7.51 (c), 7.3- 7.46 (t), o 7.21-7.27 (9, 7.05 (ad), 6.87 (4), 4.12 (a), 3.93 (8), 1.44 ( (c). K, 0.21 (5965 Meon/СНСИ»). име) S. Synthesis of compound 1168 , nn bo | prlrutech

ЯI

(1168) 65 Суспензію 1113 (25Омг, 5,7бммоль) у СНЬСІ» (мл) обробляли, додаючи по краплі при температурі оточуючого середовища кілька еквівалентів трифтороцтової кислоти і струшуючи впродовж 90 хвилин. Результуючий розчин зливали у вакуумі і титрували СНоСіІ» і метиловим спиртом. Чистий продукт І168 відділяли фільтрацією в кількості 258мг (9996). "Н ЯМР показав відповідність отриманої структури бажаній. р. Синтез сполуки 41(1168) 65 A suspension of 1113 (25Omg, 5.7bmmol) in HNSCC (ml) was treated by adding several equivalents of trifluoroacetic acid dropwise at ambient temperature and shaking for 90 minutes. The resulting solution was drained under vacuum and titrated with СНоСиИ» and methyl alcohol. The pure product I168 was separated by filtration in the amount of 258 mg (9996). "H NMR showed the correspondence of the obtained structure to the desired one. Synthesis of compound 41

До розчину 1-метокси-2-пропанолу (75мг, 832мкмоль) у ТНЕ (1,О0мл) при кімнатній температурі додавали твердий 1,1"-карбоніл діїмідазол (121мг, 749мкмоль) як одну порцію. Результуючу суміш струшували при кімнатній температурі впродовж ночі, після чого обробляли послідовно ТЕА (174мкл, 1,25ммоль), твердою сполукою 1168 (37бмг, 832мкмоль) і ОМЕ (1,0мл). Результуючий розчин струшували при кімнатній температурі впродовж доби, потім розводили етилацетатом, промивали послідовно водою й розсолом, сушили над 70 сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт потім очищали за допомогою тонкошарової хроматографії (силікагель, 97,5/1,5 СНЬСІ»). Отриманий продукт розтирали із сумішшю 9/1 етилового ефіру і етилацетату, щоб мати сполуку 41 (бб5мг, 56905 вихід) у вигляді білої порошкоподібної маси. "Н ЯМР (500МГЦ, ацетон-дв): 8,34 (в, 1Н); 8,21 (з, 1Н); 8,12 (в, 1Н); 7,67 (в, 1Н); 7,65 (аа, 1Н); 7,50 (а, 1); 7,47 (9, 1Н); 7,43 (в, 1); 7,25 (ад, тн); 7,10 (аа, їн); 6,97 (а, 1н); 6,68 (т, 1Н); 4,92 (т, 75. 1Н); 4,32 (й, 2Н); 4,01 (в, ЗН); 3,43 (аа, 1Н), 3,33 (аа, 1Н); 3,31 (в, ЗН); 1,18 (4, ЗН).To a solution of 1-methoxy-2-propanol (75 mg, 832 μmol) in TNE (1.00 mL) at room temperature was added solid 1,1"-carbonyldiimidazole (121 mg, 749 μmol) in one portion. The resulting mixture was shaken at room temperature overnight , followed by sequential treatment with TEA (174 μl, 1.25 mmol), solid compound 1168 (37 bmg, 832 μmol), and OME (1.0 mL). The resulting solution was shaken at room temperature for a day, then diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and brine, and dried over 70 MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified by thin layer chromatography (silica gel, 97.5/1.5 SNCI). The resulting product was triturated with a 9/1 mixture of ethyl ether and ethyl acetate to afford compound 41 (bb5mg, 56905 yield) in the form of a white powdery mass. "H NMR (500 MHz, acetone-dv): 8.34 (in, 1H); 8.21 (from, 1H); 8.12 (c, 1H); 7.67 (in, 1H); 7.65 (aa, 1H); 7.50 (a, 1); 7.47 (9, 1H); 7.43 (c, 1); 7.25 (ad, tn); 7,10 (aa, yin); 6.97 (a, 1n); 6.68 (t, 1H); 4.92 (t, 75.1H); 4.32 (y, 2H); 4.01 (in, ZN); 3.43 (aa, 1H), 3.33 (aa, 1H); 3.31 (in, ZN); 1.18 (4, ZN).

Інші сполуки за цим винаходом можуть бути отримані подібним способом при заміщенні відповідного спирту на 1-метокси-2-пропанол (тобто НО-СН(К.)) на етапі С.Other compounds according to this invention can be obtained in a similar way by replacing the corresponding alcohol with 1-methoxy-2-propanol (ie HO-CH(K.)) in step C.

Приклад 2Example 2

Приготування сполуки 169Preparation of compound 169

А. Приготування лівого сполучного проміжного продукту (Ко - ціано): в нвагон.A. Preparation of the left binding intermediate (Co - cyano): in nwagon.

І ЦІ с щі вої - ВвОсосуМансоя у ще Х г о) «о кн ЕЮДАС/Н2О/АТ -0 їAND THESE s schi voi - VvOsosuMansoya in even X h o) "o kn EYUDAS/H2O/AT -0 th

І , МI, M

Ціанід міді (І) (7,2г, 80,вммоль) об'єднували з 2-бром-5-нітроанізолом (І) (15г, 64,бммоль) у ММР (7Омл) «У зо і нагрівали до 15073 упродовж ночі в атмосфері азоту. Суміш обробляли целітом, охолоджували до кімнатної температури, після чого розводили ЕЮдАс і 1,0М Масон і струшували 15 хвилин. Гетерогенну суміш фільтрували о через шар целіту за допомогою Е(ОАс, фази розділяли, і водну фазу промивали тричі ЕЮОАс. Об'єднану органіку ду промивали послідовно 1,0М МасоН, водою й розсолом, потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт розчиняли в СН Сі», фільтрували через тонкий шар 77 силікагелю, щоб видалити тверді частки і більшість забарвлених домішок, потім концентрували в вакуумі щоб рк. отримати ІІ (10,41г, 90905) у вигляді коричневато-оранжевої твердої маси.Copper cyanide (I) (7.2g, 80.mmol) was combined with 2-bromo-5-nitroanisole (I) (15g, 64.mmol) in MMR (70ml) at 0°C and heated to 15073 overnight in nitrogen atmosphere. The mixture was treated with celite, cooled to room temperature, after which diluted ЕюдАс and 1.0M Masson and shaken for 15 minutes. The heterogeneous mixture was filtered through a pad of celite using E(OAc), the phases were separated, and the aqueous phase was washed three times with EtOAc. The combined organics were washed successively with 1.0 M NaCl, water, and brine, then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo The crude product was dissolved in CHCl, filtered through a thin layer of 77 silica gel to remove solids and most of the colored impurities, then concentrated in vacuo to afford II (10.41g, 90905) as a brownish-orange solid.

ТН ЯМР (500МГЦ, СОСІ»в): 7,90 (4, 1Н); 7,84 (в, 1Н); 7,77 (а, 1Н); 4, 07 (в, ЗН).TN NMR (500 MHz, SOSI»v): 7.90 (4, 1H); 7.84 (in, 1H); 7.77 (a, 1H); 4, 07 (in, ZN).

До розчину ІІ (7,2г, 40,4ммоль) у ЕЮДАсС-ЕЮН (220-15мл) при кімнатній температурі додавали 1095 Ра/С « (1,8г), отримуючи гетерогенну чорну суміш. Реакційну суміш піддавали тиску водню в 1 атмосферу (балон), 470 нагрівали до 502 і струшували впродовж ночі. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної - с температури, за допомогою фільтрації видаляли каталізатор, фільтрат концентрували у вакуумі, щоб отримати а Ш (5,56г, 931) у вигляді кристалічної твердої маси. ни Т"Н ЯМР (500МГЦц, СОСІ»в): 7,29 (д, 1Н); 6,22 (9, 1Н); 6,17 (з, 1Н); 4,20 (широкий з, 2Н); 3,85 (в, ЗН).To a solution of II (7.2 g, 40.4 mmol) in EUDAsS-EUN (220-15 ml) at room temperature was added 1095 Ra/С « (1.8 g), obtaining a heterogeneous black mixture. The reaction mixture was pressurized to 1 atmosphere of hydrogen (balloon), 470 was heated to 502 and shaken overnight. After that, the reaction mixture was cooled to room - s temperature, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated in a vacuum to obtain a Sh (5.56 g, 931) in the form of a crystalline solid mass. n T"H NMR (500 MHz, SOSI"v): 7.29 (d, 1H); 6.22 (9, 1H); 6.17 (z, 1H); 4.20 (broad z, 2H); 3.85 (in, ZN).

При кімнатній температурі до двохфазної суміші феніл хлор-формату (1,бмл, 12,82ммоль) у ЕЮАс (2Омл) і насиченого МансСоО» (-1М, 1бмл) додавали І (95Омг,6,41ммоль) у вигляді розчину в ЕЮАс (1Омл) на протязі - 10-хвилинного періоду. Результуючу гетерогенну суміш струшували при кімнатній температурі 30 хвилин, після - чого фази розділяли. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували через шар силікагелю за допомогою ЕОАс і концентрували у вакуумі, щоб отримати густу олію. Отриману олію іс), розводили в толуолі (ЗОмл) і обробляли гексанами (ЗОмл), щоб мати густий осад. Цю суміш струшували 30 с 20 хвилин, фільтрували, тверду фазу промивали толуолом:'гексанами 1:1, потім тільки гексанами і сушили до постійної ваги під високим вакуумом, щоб отримати ЇМ сл (1,65г, 96905) у вигляді білого порошку.At room temperature, to a biphasic mixture of phenyl chloroformate (1.bml, 12.82mmol) in EtOAc (2Oml) and saturated MansSoO (-1M, 1bml) was added I (95Omg, 6.41mmol) in the form of a solution in EOAc (1Oml ) during a 10-minute period. The resulting heterogeneous mixture was shaken at room temperature for 30 minutes, after which the phases were separated. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered through a pad of silica gel with EOAc, and concentrated in vacuo to give a thick oil. The resulting oil was diluted in toluene (3 mL) and treated with hexanes (3 mL) to obtain a thick precipitate. This mixture was shaken for 30 s and 20 min, filtered, the solid phase was washed with toluene:'hexanes 1:1, then only with hexanes and dried to constant weight under high vacuum to obtain IM sl (1.65 g, 96905) as a white powder.

ТН яЯМР (500МГЦц, ас-ОМ0): 10,76 (з, 1Н); 7,69 (а, 1); 7,44 (а, 1); 7,40 (9, 1), 7,26 (т, ЗН); 7,15 (д, 1Нн); 3,85 (в, ЗН). 59 В. Приготування правого сполучного проміжного продукту (Ко - З-метил):TN nMR (500 MHz, as-OM0): 10.76 (z, 1H); 7.69 (a, 1); 7.44 (a, 1); 7.40 (9, 1), 7.26 (t, ZN); 7.15 (d, 1Hn); 3.85 (in, ZN). 59 B. Preparation of the right connecting intermediate product (Co - Z-methyl):

ГФ) н о очGF) n o pts

У: м 60 57 вРТНКНІЮ я яна тартрат я и уд з ж м ми Й І їх б5In: m 60 57 vRTNKNIYU i yana tartrat i i ud z z m m we Y I ih b5

До розчину М (200г, 1,21моль) у ЕЮН (2л) при кімнатній температурі додавали порціями на протязі 30 хвилин Мавн,и (50,3г, 1,33моль), слідкуючи за тим, щоб внутрішня температура не піднімалась вище 40"С.To a solution of M (200 g, 1.21 mol) in EUN (2 L) at room temperature, Mavn (50.3 g, 1.33 mol) was added in portions over 30 minutes, making sure that the internal temperature did not rise above 40"С .

Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Потім її гасили водою (-1О00Омл), концентрували під вакуумом, розводили Е(Ас, двічі промивали водою, потім один раз насиченим розчиномThe reaction mixture was shaken at room temperature for 4 hours. Then it was quenched with water (-1O00Oml), concentrated under vacuum, diluted with E(Ac, washed twice with water, then once with a saturated solution

Мансоз, сушили над М950,, фільтрували та концентрували під вакуумом, щоб отримати МІ (191,7г, 9595) у вигляді жовтуватого порошку.Mansoz, dried over M950, filtered and concentrated in vacuo to afford MI (191.7g, 9595) as a yellowish powder.

ТН яЯМР (5О0МГЦц, СОСІв): 8,21 (в, 1Н); 8,09 (4, їн); 7,70 (а, 1); 7,49 (да, 1Н); 5,01 (да, тн), 2,45 (5, 1Н); 1,52 (й, ЗН).TN nMR (500 MHz, SOSIv): 8.21 (in, 1H); 8.09 (4, yin); 7.70 (a, 1); 7.49 (yes, 1H); 5.01 (yes, tn), 2.45 (5, 1H); 1.52 (y, ZN).

До розчину МІ (181г, 1,08моль) при кімнатній температурі додавали ОРРА (250мл, 1,1бмоль) достатньо 70 повільно, щоб температура реакційної суміші підтримувалась на рівні нижче 4570.To a solution of MI (181g, 1.08mol) at room temperature was added ORPA (250ml, 1.1bmol) slowly enough to keep the temperature of the reaction mixture below 4570.

Після закінчення додавання ОРРА, суміш обробляли ОВО (177мл, 1,18моль) достатньо повільно, щоб температура реакційної суміші підтримувалась на рівні нижче 45"С. По завершенні додавання, реакційну суміш нагрівали до 60"С і підтримували при цій температурі впродовж ночі. Результуючу двохфазну суміш охолоджували до кімнатної температури, промивали послідовно водою, потім 0,5М Неї. Органічну фазу 75 висушували над Ма»5О,), фільтрували та концентрували під вакуумом, щоб отримати жовто-зелену олію, яка більше не очищалась.After completion of the ORPA addition, the mixture was treated with OVO (177 mL, 1.18 mol) slowly enough to keep the temperature of the reaction mixture below 45°C. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to 60°C and maintained at this temperature overnight. The resulting biphasic mixture was cooled to room temperature, washed successively with water, then 0.5 M of it. The organic phase 75 was dried over NaCl5O, filtered and concentrated in vacuo to give a yellow-green oil which was not further purified.

Т"Н ЯМР (500МГЦ, СОСІ»в): 8,21 (з, 1Н); 8,18 (а, 1Н); 7,68 (а, 1Н); 7,56 (д, 1Н); 4,76 (аа, 1Н), 1,59 (а, ЗН).T"H NMR (500 MHz, SOSI"): 8.21 (z, 1H); 8.18 (a, 1H); 7.68 (a, 1H); 7.56 (d, 1H); 4, 76 (aa, 1Н), 1.59 (а, ЗН).

До розчину МІ! (8,17г, 42,51ммоль) у ТНЕ-воді (8ВОмл-1Омл) при кімнатній температурі додавали РПзР (12,3Гг, 46,7бммоль) у ТНЕ (20мл) за 10-хвилинний період. Азот відразу починав виділятись і продовжував виділятись на 20 протязі всього додавання. Реакційну суміш нагрівали до 657С упродовж ночі, потім охолоджували до кімнатної температури. Неочищену суміш концентрували під вакуумом, розводили Е(ЮАс, промивали розсолом, сушили над Ма»зо, і фільтрували. Результуючий фільтрат обробляли 1М НСІ/ЕС2О при кімнатній температурі протягом хвилин, що приводило до утворення осаду. Суміш струшували при кімнатній температурі 15 хвилин, потім фільтрували. Тверду фазу промивали ЕБО, щоб отримати жовтий порошок. Неочищену амінову гідрохлоридну «М сіль суспендували в розсолі/ЕЮДАс і обробляли 10М Маон (бмл, 5Оммоль) при кімнатній температурі. оTo the MI solution! (8.17g, 42.51mmol) in TNE-water (8VOml-1Oml) at room temperature was added RPzR (12.3Hg, 46.7bmmol) in TNE (20ml) over a 10-minute period. Nitrogen began to evolve immediately and continued to evolve at 20 throughout the addition. The reaction mixture was heated to 657C overnight, then cooled to room temperature. The crude mixture was concentrated under vacuum, diluted with EtOAc, washed with brine, dried over M2O, and filtered. The resulting filtrate was treated with 1M HCl/EC2O at room temperature for minutes, resulting in the formation of a precipitate. The mixture was shaken at room temperature for 15 minutes, then filtered. The solid phase was washed with EBO to give a yellow powder. The crude amine hydrochloride "M" salt was suspended in brine/EUDAs and treated with 10M Mahon (bml, 5 mmol) at room temperature.

Результуючу суміш струшували при кімнатній температурі до повного розчинення твердої фази. Фази розділяли, водну фазу промивали ЕАс двічі, об'єднану органічну фазу промивали розсолом, сушили над Ма»зо,, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений амін розводили в Меон (5Омл) і додавали до розчину -()-винної кислоти (5,33г, 35,333ммоль) у МеонН (45Омл), нагріваючи під зрошувальним конденсатором. Осад, М) який відразу утворювався, розчиняли в суміші МеонН після нагрівання під зрошувальним конденсатором протягом 15 хвилин. Внутрішню температуру знижували до 50"С і підтримували на такому рівні впродовж ночі. йThe resulting mixture was shaken at room temperature until the solid phase was completely dissolved. The phases were separated, the aqueous phase was washed twice with EAs, the combined organic phase was washed with brine, dried over M2O, filtered and concentrated under vacuum. The crude amine was diluted in Meon (50ml) and added to a solution of -()-tartaric acid (5.33g, 35.333mmol) in MeonH (450ml) while heating under an irrigation condenser. The precipitate, M) that formed immediately, was dissolved in the MeonH mixture after heating under an irrigation condenser for 15 minutes. The internal temperature was lowered to 50"C and maintained at this level throughout the night.

Потім внутрішню температуру знижували до 302 і підтримували на такому рівні ще 24 години, після чого (о) витримували при кімнатній температурі впродовж доби. Отримані кристали (колосоподібні) відфільтровували, «- промивали Меон і ЕБСО, а материнську рідину зливали. Результуючі кристали розчиняли в 200мл Меон підThe internal temperature was then lowered to 302 and maintained at this level for another 24 hours, after which (o) it was kept at room temperature for 24 hours. The obtained crystals (spike-like) were filtered off, washed with Meon and EBSO, and the mother liquor was poured off. The resulting crystals were dissolved in 200 ml of Meon under

Ззрошувальним конденсатором, повільно охолоджували, як описано вище, фільтрували та промивали МеОН,а її потім ЕБО, щоб отримати перший вихід МІ! (2,21г, 2095) у вигляді білої твердої маси Материнську рідину концентрували під вакуумом, тверду фазу розчиняли в ХОмл Меон під зрошувальним конденсатором, повільно охолоджували, як описано вище, фільтрували та промивали Меон, а потім ЕСГ2О, щоб отримати другий вихід «With an irrigation condenser, it was slowly cooled as described above, filtered and washed with MeOH, and then EPO to give the first yield of MI! (2.21g, 2095) as a white solid The mother liquor was concentrated in vacuo, the solid was dissolved in 10 mL Meon under an irrigation condenser, cooled slowly as described above, filtered and washed with Meon and then ESH2O to give a second yield "

МІ (1,50г, 1395) у вигляді білої твердої маси. Оптичну чистоту визначали на відповідному феніл карбаматі, і для обох виходів вона складала 29795. - с Енантіомерні надлишки визначались за допомогою колонки СпПігаїсе! ОО (0,4бсмх25см) фірми Одаісе "» Спетіса! Іпаивігіез, придбаної у фірми Спіга! Тесппоіодіез. В якості мобільної фази використовувалась суміш " гексану і ІРА 70:30 в ізократичному прогоні до 65 хвилин при швидкості потоку 0,вмл/хв., об'ємі інжекціїMI (1.50 g, 1395) in the form of a white solid mass. The optical purity was determined on the corresponding phenyl carbamate, and for both outputs it was 29795. - s Enantiomeric excesses were determined using a SpPigaise column! OO (0.4bsmx25cm) of Odaise "» Spetis! Ipaivigiez, purchased from Spiga! Tesppoiodiez. As a mobile phase, a mixture of "hexane and IRA 70:30 was used in an isocratic run for up to 65 minutes at a flow rate of 0.vml/min., injection volumes

З-4мкл розчину 1-2мг/мл феніл карбамату у вказаній суміші гексану і ІРА. Бажаний 5-метиловий енантіомер вимивався першим через «47,2 хвилин, тоді як небажаний К-метиловий енантіомер виходив через «551,7 хвилин; - контроль здійснювався при довжині хвилі 214, 254 і 280нм. - Усі зразки були піддані аналізу на колонці для високоефективної рідинної хроматографії Неулекк РасКага3-4 μl of a solution of 1-2 mg/ml phenyl carbamate in the specified mixture of hexane and IRA. The desired 5-methyl enantiomer eluted first at 47.2 minutes, while the undesired K-methyl enantiomer eluted at 551.7 minutes; - control was carried out at a wavelength of 214, 254 and 280 nm. - All samples were analyzed on a Neulekk RasKaga high-performance liquid chromatography column

Зегіев 1050 НРІ С з фотодіодним детектором. ре) До гетерогенної суспензії МИ (1,11г, З3,5їммоль) у ЕЮАс (20мл) і розсолі (2О0мл) додавали ІМ Маон сл 20 (0,77мл, 7,72ммоль) при кімнатній температурі. Результуючу суміш струшували при кімнатній температурі до повного розчинення всіх солей. Потім фази розділялись, і водну фазу промивали Е(Ас. Об'єднану органічну сл фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом.Zegiev 1050 NRI S with a photodiode detector. d) IM Mahon sl 20 (0.77 ml, 7.72 mmol) was added to a heterogeneous suspension of MI (1.11 g, 3.5 mmol) in EtOAc (20 ml) and brine (200 ml) at room temperature. The resulting mixture was shaken at room temperature until all salts were completely dissolved. The phases were then separated and the aqueous phase was washed with E(Ac). The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum.

Неочищений нітро-бензиламін розводили в 7М МНаз-Меон (20мл), додавали 2095 РЯ(ОН)»-С і піддавали тиску водню 45 фунтів на квадратний дюйм (Затм) на 5 годин. Результуючу суміш фільтрували, щоб видалити каталізатор, концентрували під вакуумом, один раз азеотропно обробляли СН»-Сі», після чого витримували підCrude nitro-benzylamine was diluted in 7M MNaz-Meon (20ml), 2095 RY(OH)"-C was added and pressurized to 45 psig (Zatm) of hydrogen for 5 hours. The resulting mixture was filtered to remove the catalyst, concentrated under vacuum, azeotroped once with CH»-Si», and then aged under

ГФ! високим вакуумом, щоб отримати ІХ (455мг, 95905) у вигляді воско-подібної білої твердої маси. "ЯН ЯМР (500МГЦц, ас-0М50): 6,91 (аа, 1Н); 6,56 (з, 1Н); 6,50 (а, 1Н); 6,38 (а, 1Н); 4,90 (широкий в, 2Н); де 3,82 (а, 1Н); 3,31 (широкий в, 2Н); 1,18 (4, ЗН).GF! high vacuum to give IX (455 mg, 95905) as a waxy white solid. NMR (500 MHz, as-0M50): 6.91 (aa, 1H); 6.56 (z, 1H); 6.50 (a, 1H); 6.38 (a, 1H); 4.90 (wide in, 2H); where 3.82 (a, 1H); 3.31 (wide in, 2H); 1.18 (4, ЗН).

С. Приготування сполуки 169 60 б5 чок МН щ ;S. Preparation of compound 169 60 b5 chok MN sh ;

Є уп свооноивюле ні, дих паном в шк ном їх на х й | І як я золу вав: хі 70 До розчину 3-(К)-гідроксипентанітрилу (212мг, 2,14ммоль) при кімнатній температурі додавали СО (521мл, 3,21ммоль) однією порцією. Результуючу суміш струшували при кімнатній температурі на протязі 1 години, після чого обробляли твердим силікагелем. Гетерогенну суміш активно струшували 10 хвилин, фільтрували Через тонкий шар силікагелю з використанням ЕЮАСІРА 4:1, концентрували під вакуумом, двічі азеотропно оброблялиThere are up svoonoivyule no, breath panom in shk nom them on x and | And as I solved: x 70 To a solution of 3-(K)-hydroxypentanitrile (212 mg, 2.14 mmol) at room temperature was added CO (521 ml, 3.21 mmol) in one portion. The resulting mixture was shaken at room temperature for 1 hour, after which it was treated with solid silica gel. The heterogeneous mixture was vigorously shaken for 10 minutes, filtered through a thin layer of silica gel using EYUASIR 4:1, concentrated under vacuum, azeotroped twice

Месм, потім об'єднували з ІХ (З5Омг, 2,57ммоль) у Месм (2мл) і струшували при кімнатній температурі впродовж доби. Результуючу суміш розводили ЕЇАс, промивали водою, потім розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували і піддавали аналізу за допомогою тонкошарової хроматографії (силікагель, 1/2,1/3,0/1 гексани/!ЕЮАсС/ЕЮАС/РА), щоб отримати Х (472мг, 8490) у вигляді прозорої густої олії.Mesm, then combined with IX (350mg, 2.57mmol) in Mesm (2ml) and shaken at room temperature during the day. The resulting mixture was diluted with EIAs, washed with water, then with brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and analyzed by thin-layer chromatography (silica gel, 1/2.1/3.0/1 hexanes/!EuAcC/EuAS/RA), to obtain X (472mg, 8490) as a clear thick oil.

ТН яЯМР (5О00МГЦц, ас-ОМ50): 7,73 (9, 1Н); 6,94 (ад, 1Н); 6,51 (в, 1Н); 6,47 (4, 1); 6,38 (а, 1Н); 4,98 (широкий в, 2Н); 4,67 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н); 2,82 (т, 2Н); 1,62 (т, 2Н); 1,27 (9, ЗН); 0,89 (аа, зн).TN nMR (5O00MHz, as-OM50): 7.73 (9.1H); 6.94 (ad, 1H); 6.51 (in, 1H); 6.47 (4, 1); 6.38 (a, 1H); 4.98 (wide in, 2H); 4.67 (t, 1H), 4.49 (t, 1H); 2.82 (t, 2H); 1.62 (t, 2H); 1.27 (9, ZN); 0.89 (aa, zn).

До розчину Х (47Омг, 1,860ммоль) у ЕЮАс (5мл) при кімнатній температурі додавали ІМ (44Омг, 1,63ммоль) іIM (44Omg, 1.63mmol) was added to a solution of X (47Omg, 1.860mmol) in EtOAc (5ml) at room temperature and

ТЕА (0,23мл, 1,63ммоль). Результуючу суміш нагрівали під зрошувальним конденсатором і струшували при цій температурі 6 годин. Результуючу неочищену суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили Е(ОАс, промивали розсолом/1М НС, потім тільки розсолом, сушили над Ма»зО) фільтрували, концентрували під вакуумом і піддавали аналізу за допомогою тонкошарової хроматографії (силікагель, 1/1,1/2,1/3,1/4,0/1 Га гексани/ЕЮАсС/ЕЮАС/РА), щоб отримати сполуку 169 (74Омг, 10095) у вигляді білої пінистої маси. "ЯН ЯМР (500МГЦц, ас-ОМ50): 9,21 (в, 1Н); 8,84 (з, 1Н); 7,93 (4, 1); 7,59 (а, 1Н); 7,51 (в, 1Н); 7,41 (в, о 183; 7,29 (а, тн); 7,23 (аа, тн); 7,01 (а, 1н); 6,92 (й, 1Н); 4,69 (т, 1Н); 4,63 (т, 1Н); 3,89 (в, ЗН); 2,82 (т, 2Н); 2,62 (т, 2Н); 1,31 (й, ЗН); 0,90 (ї, ЗН).TEA (0.23 ml, 1.63 mmol). The resulting mixture was heated under an irrigation condenser and shaken at this temperature for 6 hours. The resulting crude mixture was cooled to room temperature, diluted with E(OAc, washed with brine/1M HCl, then only with brine, dried over NaClO), filtered, concentrated under vacuum, and analyzed by thin-layer chromatography (silica gel, 1/1.1/ 2.1/3.1/4.0/1 Ha hexanes/EuAcC/EuAC/PA) to afford compound 169 (74 Ω, 10095) as a white foamy mass. NMR (500 MHz, as-OM50): 9.21 (c, 1H); 8.84 (z, 1H); 7.93 (4, 1); 7.59 (a, 1H); 7.51 (c, 1H); 7.41 (c, o 183; 7.29 (a, tn); 7.23 (aa, tn); 7.01 (a, 1n); 6.92 (y, 1H) ; 4.69 (t, 1H); 4.63 (t, 1H); 3.89 (v, ЗН); 2.82 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.31 ( y, ZN); 0.90 (y, ZN).

Приклад З ІС о)Example With IS o)

Проба на активність щодо інгібування ІМФДГAssay for IMFDH inhibition activity

Активність ІМФ дегідрогенази оцінювали після адаптації методу, вперше описаного Магазаником |В. йIMF dehydrogenase activity was evaluated after adapting the method first described by Magazanik |V. and

Мадазапік еї аї., 9.Віої. Спет., 226, р. 339 (1957), розкриття якого тут вводиться посиланням). Активність (о) ферменту визначалась спектрофотометрично, шляхом контролю підвищення поглинання при З4О0нм через утворення НАДГ (7340 є 6220 М см"). Реакційна суміш містила 0,1М калію фосфату 8,0; 0,5ММ ЕОТА, 2мМ тMadazapik ei ai., 9. Vioi. Spet., 226, p. 339 (1957), the disclosure of which is incorporated herein by reference). The activity (o) of the enzyme was determined spectrophotometrically, by monitoring the increase in absorbance at 34O0 nm due to the formation of NADH (7340 is 6220 M cm"). The reaction mixture contained 0.1 M potassium phosphate 8.0; 0.5 mM EOTA, 2 mM t

ОТ, 200мкмМ ІМР і фермент (ІМФДГ людини типу ІЇ) в концентрації від 15 до ХОнм. Цей розчин інкубували при ї- 377"С протягом 10 хвилин. Реакцію запускали додаванням НАД до кінцевої концентрації 200мМкМ, а початковий показник вимірювали шляхом відслідковування лінійного підвищення поглинання при З4Онм протягом 10 хвилин.OT, 200 μM IMR and enzyme (human IMFDH type II) in a concentration of 15 to 100 nM. This solution was incubated at 377°C for 10 minutes. The reaction was initiated by adding NAD to a final concentration of 200 mM, and the initial value was measured by monitoring the linear increase in absorbance at 340 nm for 10 minutes.

Для зчитування на стандартному спектрофотометрі (довжина шляху 1см) кінцевий об'єм у кюветі становить « 1,О0мл. Цю пробу було також адаптовано до формату 96-лункової мікротитрувальної пластини; в цьому випадку концентрації всіх реактивів залишаються тими ж, а кінцевий об'єм зменшується до 200мкл. т с Для аналізу інгібіторів сполуку, про яку йдеться, розчиняють у ЮОМ5О до кінцевої концентрації 20ММ і ч додають до початкової суміші, що аналізується, для попередньої інкубації з даним ферментом у кінцевому об'ємі ни 2-595 0/0. Реакцію запускають додаванням НАД, а визначення роблять, як описано вище. Визначення К; роблять шляхом вимірювання початкових швидкостей у присутності кількості інгібітору, що змінюється, і обробки даних з використанням рівнянь тісного зв'язку Гендерсона |Непаегзоп, Р. .). Р. (1972) Віоспет. У. 127, 3211. - Ці результати наведені в Таблиці 2. Категорія "А" означає, що К; ЛОнНМ або менше, категорія "В" означає, - що К; більше ніж 10 і менше ніж 5ОнНМ, категорія "С" означає, що К; становить 5ОНМ або більше, "МО" означає, що інгібітор на активність не визначалась. се) пох сл р вовків зв | А вом ко, зв з (А ю А яв|мо ко, о ак А вв ко, в 151 5 мок, т в Ав | А лю вм, во в А 51» Аме ко, в Ав | А юс ко, бю | я А яв ко, бо 13 А бо А 107 с 154 Ів)For reading on a standard spectrophotometer (path length 1 cm), the final volume in the cuvette is 1.00 ml. This assay was also adapted to a 96-well microtiter plate format; in this case, the concentrations of all reagents remain the same, and the final volume is reduced to 200 μl. For the analysis of inhibitors, the compound in question is dissolved in HOM5O to a final concentration of 20 mM and added to the initial mixture to be analyzed for preliminary incubation with this enzyme in a final volume of 2-595 0/0. The reaction is started by adding NAD, and determinations are made as described above. Definition of K; done by measuring the initial rates in the presence of varying amounts of inhibitor and processing the data using Henderson's close coupling equations |Nepaegzop, R. .). R. (1972) Viospet. U. 127, 3211. - These results are shown in Table 2. Category "A" means that K; LONNM or less, category "B" means - that K; more than 10 and less than 5OnNM, category "C" means that K; is 5 ONM or more, "MO" means that no inhibitor of activity was determined. se) poh sl r wolf sounds | A vom ko, zv z (A yu A yav|mo ko, o ak A vv ko, v 151 5 mok, t v Av | A lyu vm, vo v A 51» Ame ko, v Av | A yus ko, byu | i A yav ko, bo 13 A bo A 107 p 154 Iv)

в А в юс во я р вою в во в Ав | А лаб я Ав мово о б» Ав | А 6 св з | ю А вл во і я лк м | А я ков в в | ю А я сля з А во | в» ств в 1 во вою 0 св см 5 в | А | вв | м сот о в А во во во бю | я мо волю во й зо в | в А волю ю во кю | А вис во м ко я | А Ки в Ф в | я А любо ло - в кв | вою свв щі ли | я 1 в | А) ли і во) в в -in A v yus vo i r voi v vo v Av | A lab I Av language about b» Av | And 6 St. with | yu A wl vo and I lk m | And I kov v v | yu A I slya with A vo | in» sv in 1 in voi 0 sv cm 5 in | And | vv | m sot o in A vo vo vo bu | I speak freely in and out in A volyu yu vo kyu | And the height is high And Ky in F in | I love lo - in square | how holy are you | i 1 in | A) whether and in) in c -

Інші сполуки за даним винаходом також будуть мати інгібіторну активність по відношенню до ІМФДГ.Other compounds of the present invention will also have IMFDH inhibitory activity.

Приклад 4 «Example 4 "

Клітинні проби 70 А. Виділення мононуклеарних клітин периферичної крові 8 с (РВМСз): Венозну кров брали від здорових добровольців, використовуючи гепарин як антикоагулянт. РВМС»5 з» виділялись з крові шляхом центрифугування на градієнті РісоІ-радое або з пробірками СРТ (Весіоп-Оіскіпзоп) при використанні стандартних умов. РВМСОСз збирали, промивали і ресуспендували в повному КРМІ, підраховували і розводили до 1х105 клітин/мл. | І | но - В. Проби на проліферацію РВМС і спленоцитів: 5х104 клітин (у разі РВМС Ф клітин людини) або 1х105 клітин (у разі РВМС В клітин людини) додавали в - кожну лунку 9б-лункової пластини. Для проби на Т клітинах додавався фітогемаглютинін (РНА) до кінцевої со концентрації 10-20мкг/мл на лунку. Для проби на В клітинах стафілококовий протеїн А (РАБ) додавався до кінцевої концентрації 2мкг/мл на лунку. 1 20 Серійні 4-кратні розведення інгібіторного матеріалу робили в повному КРМІ і додавали до клітин таким сп чином, щоб кінцева концентрація сполук була в межах від 20мМкМ до 2ОНМ, тоді як ОМ5О підтримувався при кінцевій концентрації 0,11. Після цього клітини інкубували впродовж З діб. Усі зразки тестувались тричі.Cell samples 70 A. Isolation of peripheral blood mononuclear cells 8 s (PBMCs): Venous blood was taken from healthy volunteers using heparin as an anticoagulant. RBMS"5 with" were isolated from blood by centrifugation on a RisoI-radoe gradient or with CRT tubes (Vesiop-Oiskipzop) using standard conditions. RBMSOSz were collected, washed and resuspended in whole milk, counted and diluted to 1x105 cells/ml. | And | but - B. Samples for the proliferation of PBMC and splenocytes: 5x104 cells (in the case of PBMC F human cells) or 1x105 cells (in the case of PBMC B human cells) were added to - each well of a 9b-well plate. For the test on T cells, phytohemagglutinin (PNA) was added to a final concentration of 10-20 μg/ml per well. For the sample on B cells, staphylococcal protein A (RAB) was added to a final concentration of 2 μg/ml per well. 1 20 Serial 4-fold dilutions of the inhibitory material were made in complete KRMI and added to the cells in such a way that the final concentration of the compounds was in the range from 20mM to 2OHM, while OM5O was maintained at a final concentration of 0.11. After that, the cells were incubated for 3 days. All samples were tested three times.

Мічений тритієм тимідин (0,4 цСі/лунку) додавали під час останніх 24 годин тестування. Клітини збирали на 5 фільтрах Веїйаріа(е і підраховували за допомогою сцинтиляційного лічильника. Концентрації сполук, необхідні для інгібування проліферації клітин на 5095 (величини ІС 5о) / обчислювали за допомогою пакету комп'ютерних (Ф) програм бЗойМах Рготм (МоіІесшіаг Оемісев).Tritiated thymidine (0.4 cCi/well) was added during the last 24 hours of testing. Cells were collected on 5 Weilaria (e) filters and counted using a scintillation counter. The concentrations of compounds required to inhibit cell proliferation by 5095 (IC values 5o) / were calculated using the computer (F) program package bZoiMakh Rgotm (MoiIesshiag Oemisev).

ГІ Результати цих проб наведені в Таблиці 3. Категорія "А" означає ІС 59 10О0нНМ або меншу, категорія "В" означає ІС5о більшу ніж 100, але меншу ніж 1000ОнНМ, категорія "С" означає ІС о 1000нМ або більшу, "МО" бо означає, що інгібіторна активність не була визначена у вказаній клітинній пробі.GI The results of these tests are shown in Table 3. Category "A" means IC 59 10O0nNM or less, category "B" means IC5o greater than 100 but less than 1000OnNM, category "C" means IC o 1000nM or greater, "MO" because means that inhibitory activity was not determined in the indicated cell sample.

ЇСво бо 1 в А 48 в в 95 Ів) Ів) 143 МО зв 18 51 в | в || м | кю (мно ко зв 18 1ю1601060097) мб ково мо мо 41761 618 в 0 в |в А 11 меркмо мо 5601 601в00600106|5в00вмтко мо 518 | вв ко хо (лю в1вмеко мо 71в 18 1мюо0 мом А 111 А лю мо мо 81 в 1 в 55 Мо / мо 2 в/в ло) мо о вв |в 60 ково вико мо о бю в 16015808) А 111АО в мо мо 36) вв вв |ю60 вовком ав 18180608) А 11А мо мо з в 1 в |в в / в тю в/в то) о м 60) 86080 вою в011 Ав ко мо і 51 в 17816818 59) в/в А А 660) 60168080 во (мова твв св тів 17616050) вв вв 860) 60160 в 00 вом. |ко мо ев 17816006 6003) 60106006 мо мо 20 бю в/в 16801812) 60106006 вв яв | 616 в вом 6001060 А АС б» вв 16988001 вп6) сб вв жі 6176 161 6 пф в/в 06 в в см 5 жі в 1 в 172 в в ме в/в | моу| о | о ж) А | Ав 60106 0юс1бвв вв яв |в вв» в в б» ОА 16 11А1 А яв) 601060 в А й зо бю 6) в вв |в в вт; ос ю ямб 088001 в ж) с0106008 св я в 17 19808) 01060 св Ф зв | вою в А ввів ос - зі 67178 18 в/в л»ю); во во 0л6 с с з вв | вв вв юс ко мо й з» 6017618 в вм) в/в мо мо зі в 1 в |в в в 02 в/в в) су с зв) в | вв ко 0 хо моб) вс « ю в вв 18606016) в/в А А З с бю) 6 | вв А Ав моб бів яв 1778 180в800взз6) мо кові ввISvo bo 1 v A 48 v v 95 Iv) Iv) 143 MO zv 18 51 v | in || m | kyu (many numbers 18 1у1601060097) мб ково мо мо 41761 618 в 0 в |в А 11 merkmo mo 5601 601 в00600106|5в00vmtko mo 518 | vv ko ho (lyu v1vmeko mo 71v 18 1myuo0 mom A 111 A lyu mo mo 81 v 1 v 55 Mo / mo 2 v/v lo) mo o vv |v 60 kovo vyko mo o byu v v 16015808) A 111AO v mo mo 36) vv vv |yu60 vovkom av 18180608) A 11A mo mo with v 1 v |v v / v tyu v/v to) o m 60) 86080 voy v011 Av ko mo i 51 v 17816818 59) v/v A A 660) 60168080 in (TV language 17616050) in 860) 60160 in 00 vom. |ko mo ev 17816006 6003) 60106006 mo mo 20 byu v/v 16801812) 60106006 vv yav | 616 in vom 6001060 А AC b» in vv 16988001 vp6) sb vv zhi 6176 161 6 pf v/v 06 v v cm 5 zhi v 1 v 172 v v me v/v | mou| about | o f) A | Av 60106 0yus1bvv vv yav |v vv» v v b» OA 16 11A1 A jav) 601060 v A and zo byu 6) v vv |v v vt; os yu iambic 088001 in w) c0106008 sv i in 17 19808) 01060 sv F zv | in A, he introduced the os - with 67178 18 v/v l»yu); в в 0л6 с с с вв | vv vvyus ko mo i z» 6017618 v vm) v/v mo mo z v 1 v |v v v v 02 v/v v) su s zv) v | вв ко 0 ho mob) вс « ю в вв 18606016) в/в А А З с бю) 6 | vv A Av mob biv yav 1778 180v800vzz6) mokovi vv

І» а! в 1в 18111 А 11 А з мо мо ла вв в/в | вою вв |з во0коозвв) в А мі в.178 196619) Мо хол мо мо - жів | вв во мо мо кози в А ві вв 001980 х50 мб) юю 000 т лу в | в в мо мо мо) мо мо що 20 Приклад 5 1 Противірусні проби с Противірусна ефективність сполук може оцінюватись за допомогою різних проб іп мйго та іп мімо.And" ah! in 1 in 18111 А 11 А z mo mo la вв в/в | voi vv |z vo0koozvv) in A mi v.178 196619) Mo hol mo mo - lived | вв во мо мо кози в А в вв 001980 x50 mb) yuyu 000 t lu v | Example 5 1 Antiviral tests Antiviral efficiency of compounds can be evaluated using different tests ip mygo and ip mimo.

Наприклад, сполуки можуть тестуватись за допомогою проб іп мійго на реплікацію вірусу. У пробах іп мйго можуть використовуватись цілі клітини або клітинні компоненти. Проби іп мімо передбачають моделювання вірусних захворювань на тваринах. Приклади таких моделей включають, не обмежуючись ними, моделі інфекціїFor example, the compounds can be tested for viral replication using IP assays. Whole cells or cellular components can be used in IP myoassays. IP mimo tests involve simulation of viral diseases in animals. Examples of such models include, but are not limited to, infection models

НВМ або НСМУ на гризунах, модель Вудчака для інфекції НВМ і модель інфекції НСМ на шимпанзе. (Ф. Хоча ми представили тут цілу низку втілень даного винаходу, має бути очевидним, що нашу базову побудову ко можна змінити і отримати інші втілення, які використовують методи цього винаходу. Отже, слід прийняти до уваги, що об'єм цього винаходу має визначатись доданою формулою винаходу, а не тими конкретними во втіленнями, які були наведені тут як приклади.NVM or NSMU in rodents, the Woodchuck model for NVM infection, and the chimpanzee model of NSM infection. (F. Although we have presented here a number of embodiments of the present invention, it should be apparent that our basic construction can be modified to provide other embodiments that utilize the methods of the present invention. Therefore, it should be noted that the scope of the present invention is to be defined by the appended claims, and not by the specific embodiments that have been given here as examples.

Claims (1)

Формула винаходу в5 1. Інгібітор ферменту ІМФДГ (інозин-5'-монофосфат дегідрогенази), представлений сполукою формули (А):The formula of the invention v5 1. Inhibitor of the enzyme IMFDG (inosine-5'-monophosphate dehydrogenase), represented by the compound of the formula (A): Н (А) ще ІЧ в най е АЖ 1 Н Н 70 в якій: кожний з Кі. і Ко незалежно вибирають із водню; -СЕз; -(С4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу; -(Со-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу; -(С4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу-К»7; -КСо-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|Ї-К; або -К7; і в якій щонайменше один з К. і Ко єН (А) still IR in the most АЖ 1 Н Н 70 in which: each of Ki. and Co are independently selected from hydrogen; -SEz; -(C4-Cv)-linear or branched alkyl; -(Co-Cv)-linear or branched alkenyl or alkynyl; -(С4-Св)-linear or branched alkyl-К»7; -КСо-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|Y-K; or -K7; and in which at least one of K. and Co. is -КС.4-Св)-лінійний чи розгалужений алкілІ|-К7; -КСо-Св)-лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл|-К7 або К,; в якій до 4 атомів водню в будь-якому з названих алкілу, алкенілу чи алкінілу необов'язково й незалежно заміщені на КУ; і в якій один чи обидва з К. і Ко необов'язково етерифікують, щоб отримати проліки; або в якій К. і Ко альтернативно беруть разом з утворенням тетрагідрофуранілу, в якій, коли К»е є воднем, (К)-метилом, (К)-етилом або (К)-гідроксиметилом, один атом водню в названому тетрагідрофурані заміщується на -ОК 85 або -К, і в якій, коли К 5 є (5)-метилом, (5)етилом або (5)-гідроксиметилом, один атом водню в названому тетрагідрофурані необов'язково заміщується на -ОК в або -К7; в якій, коли К»е є воднем, (К)-метилом, (К)-етилом або (К)-гідроксиметилом і кожний з К. і Ко є незалежно воднем, незаміщеним -(С4-Св)-лінійним чи розгалуженим алкілом або незаміщеним -(Со-Св)-лінійним чи сч ов розгалуженим алкенілом чи алкінілом, то частина даної сполуки, представлена -СН(К.)К», є С5-С1о лінійним чи розгалуженим алкілом, алкенілом чи алкінілом; о кожний Кз незалежно вибирають із галогену, СМ, -ОК. або -М(Кв/)»;-КС.4-Св)-linear or branched alkylI|-К7; -КСо-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-K7 or K,; in which up to 4 hydrogen atoms in any of the mentioned alkyl, alkenyl or alkynyl are optionally and independently substituted by KU; and in which one or both of K and Co are optionally esterified to obtain prodrugs; or in which K and Co are alternatively taken together to form tetrahydrofuranyl, in which, when K»e is hydrogen, (K)-methyl, (K)-ethyl, or (K)-hydroxymethyl, one hydrogen atom in said tetrahydrofuran is replaced by -OK 85 or -K, and in which, when K 5 is (5)-methyl, (5)ethyl or (5)-hydroxymethyl, one hydrogen atom in said tetrahydrofuran is optionally replaced by -OK in or -K7; in which, when K»e is hydrogen, (K)-methyl, (K)-ethyl or (K)-hydroxymethyl and each of K and K is independently hydrogen, unsubstituted -(C4-C8)-linear or branched alkyl or unsubstituted -(Со-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl, then the part of this compound represented by -СН(К.)К» is С5-С1о linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl; o each Kz is independently chosen from halogen, CM, -OK. or -M(Kv/)"; К. вибирають із водню, -(С4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу; -(Со-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу; -КС.4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу|-К7; -КСо-Св)-лінійного чи розгалуженого ю алкенілу чи алкінілу|-К7, -С(0)-КС.4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу)Ї, -С(0)-КС»о-Св)-лінійного чи розгалуженого оалкенілу чи алкінілу), -С(0)-КС4-Сев)-лінійного /- чи розгалуженого алкілу|-М(Ка)», іс) -Є(0)-(Со-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-М(Ка)», -Р"ОХОКа)», -Р(ОХОКаХКа), -С(О0)-К», Фо -5(0)2М(К5)», -КС4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу|-СМ або -(КСо-Сев)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-СМ; «-- кожний К» незалежно вибирають із водню, -(С4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу; -(Со-Св)-лінійного чи їч- розгалуженого алкенілу чи алкінілу, -КС.4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу|-К7; -КС»о-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-к7, -КС4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу|-СМ, -КСо-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-СМ, -КС.4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу|-ОК,; -КС»о-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу|-ОК,, -С(0)-(С4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу, « 20 -Є(0)-(Со-Св)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу), -С(0)-К7, -С(0)0О-К7, -С(0)0-(С4-Св)-лінійного ш-в чи розгалуженого алкілу, -С(0)0О-((Со-Св)-лінійного /- чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу), с -5(0)2-(С4-Св)-лінійного чи розгалуженого алкілу чи -5(0)5-К;7; або дві частини К», коли вони зв'язані з тим :з» самим атомом азоту, беруться разом з цим атомом азоту, щоб утворити 3-7--ленне гетероциклічне кільце, причому це гетероциклічне кільце не обов'язково може містити 1-3 додаткових гетероатоми, незалежно 415 вибраних з М, 0, 5, (0) або 5(0)»5; -1 Ке вибирають із -С(0)-СНаз, -СНо-С(0)-ОН, -СН.-С(0)-О-ІВи, -СНО-СМ або -СН.-С 2 СН; кожний К. є моноциклічною чи біциклічною кільцевою системою, в якій: -й ї) кожне кільце включає 3-7 кільцевих атомів, незалежно вибраних із С, М, О або 5; со її) не більше ніж 4 кільцевих атомів вибираються з М, О або 5; ії) будь-який СНо факультативно заміщується на С(О); о їм) будь-який 5 факультативно заміщується на (0) або 5(0)»; «п кожний Ка незалежно вибирають із водню чи -ІЇС.4-С.|-лінійного або розгалуженого алкілу; в якій у будь-якій кільцевій системі названої сполуки до З атомів водню, зв'язаних із кільцевими атомами, необов'язково і незалежно заміщують на галоген, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С 4-С.))-лінійний чи розгалужений алкіл; О-(С.-С.)-лінійний чи розгалужений алкіл, (Со-С./)-лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл, або О-(С5-С,)-лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл; і (Ф; в якій будь-яка кільцева система є не обов'язково бензозлитою; ГІ Ко вибирають із водню, (К)-метилу, (5)-метилу, (К)-етилу, (5)-етилу, (К)-гідроксиметилу або (5)-гідроксиметилу; во Ко вибирають із -С-. М або 5-оксазолілу; іK. is chosen from hydrogen, -(С4-Св)-linear or branched alkyl; -(Co-Cv)-linear or branched alkenyl or alkynyl; -КС.4-Св)-linear or branched alkyl|-К7; -КСо-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-К7, -С(0)-КС.4-Св)-linear or branched alkyl)Й, -С(0)-КС»о-Св)- linear or branched oalkenyl or alkynyl), -С(0)-КС4-Св)-linear /- or branched alkyl|-М(Ка)», and) -Е(0)-(Со-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-M(Ka)», -P"OHOKa)», -P(OHOKaHKa), -С(О0)-К», Fo -5(0)2М(К5)», -КС4-Св) -linear or branched alkyl|-CM or -(КСо-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-СМ; "-- each K" is independently selected from hydrogen, -(С4-Св)-linear or branched alkyl; - (Co-Cv)-linear or branched alkenyl or alkynyl, -КС.4-Cv)-linear or branched alkyl|-К7; -КС»o-Cv)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-к7, - КС4-Св)-linear or branched alkyl|-СМ, -КСо-Св)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-СМ, -КС.4-Св)-linear or branched alkyl|-ОК,; -КС»о -C(0)-linear or branched alkenyl or alkynyl|-OK,, -C(0)-(C4-Cv)-linear or branched alkyl, « 20 -E(0)-(Co-Cv)-linear or branched alkenyl or alkynyl), -С(0)-К7, -С(0)0О-К7, -С(0)0-( C4-Cv)-linear or branched alkyl, -C(0)0O-((Co-Cv)-linear /- or branched alkenyl or alkynyl), c -5(0)2-(C4-Cv) - linear or branched alkyl or -5(0)5-K;7; or two K" moieties, when bonded to the same nitrogen atom, are taken together with that nitrogen atom to form a 3-7-membered heterocyclic ring, which heterocyclic ring may not necessarily contain a 1- 3 additional heteroatoms, independently 415 selected from M, 0, 5, (0) or 5(0)»5; -1 Ke is chosen from -С(0)-СНаз, -СНо-С(0)-ОН, -СН.-С(0)-О-ИВы, -СНО-СМ or -СН.-С 2 СН; each K. is a monocyclic or bicyclic ring system, in which: -y i) each ring includes 3-7 ring atoms, independently selected from C, M, O or 5; so her) no more than 4 ring atoms are selected from M, O or 5; iii) any СНо is optionally replaced by С(О); about them) any 5 is optionally replaced by (0) or 5(0)"; "p each Ka is independently selected from hydrogen or -IIS.4-C.|- linear or branched alkyl; in which in any ring system of the named compound up to 3 hydrogen atoms bound to ring atoms are optionally and independently replaced by halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, (C 4-C.))-linear or branched alkyl; O-(C.-C.)-linear or branched alkyl, (Co-C./)-linear or branched alkenyl or alkynyl, or O-(C5-C,)-linear or branched alkenyl or alkynyl; and (F; in which any ring system is optionally benzofused; GI Co is selected from hydrogen, (K)-methyl, (5)-methyl, (K)-ethyl, (5)-ethyl, (K )-hydroxymethyl or (5)-hydroxymethyl; in Co is selected from -C-.M or 5-oxazolyl; and К.44 вибирають із галогену, -0О-(С4-Сз) лінійного алкілу або -0-(С2-Сз) лінійного алкенілу чи алкінілу.K.44 is selected from halogen, -O-(C4-C3) linear alkyl or -O-(C2-C3) linear alkenyl or alkynyl. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (1): б52. The compound according to claim 1, which differs in that it has the formula (1): b5 В а ;() Ина 1 МІ те а | Ш-- а в - Ж М М Ме НН в якій К. і Ко є такими, як визначено в пункті 1.V a ;() Ina 1 MI te a | Sh-- a in - Zh M M Me NN in which K. and Co. are as defined in clause 1. З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (ІА): Н ; (ІА) Ка І в най Кв а 4 ІЧ ІМ 1 Н Н в якій К 9 вибирають із (К)-метилу, (5)-метилу, (К)-етилу, (5)-етилу, (К)-гідроксиметилу або (5)-гідроксиметилу; і К.; і Ко є такими, як визначено в пункті 1.Z. The compound according to claim 1, which differs in that it has the formula (IA): H ; (IA) Ka I v nai Kva a 4 IR IM 1 Н H in which K 9 is selected from (K)-methyl, (5)-methyl, (K)-ethyl, (5)-ethyl, (K)-hydroxymethyl or (5)-hydroxymethyl; and K.; and Co. are as defined in clause 1. 4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що К о вибирають із (5)-метилу, (5)-етилу або (5)-гідроксиметил метилу.4. The compound according to item C, which differs in that Co is selected from (5)-methyl, (5)-ethyl or (5)-hydroxymethyl methyl. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Ку є (5)-метил.5. The compound according to claim 4, which differs in that Ku is (5)-methyl. 6. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що К.; вибирають з О-метилу, О-етилу або О-ізопропілу. с6. Compound according to claim 3, which differs in that K.; is chosen from O-methyl, O-ethyl or O-isopropyl. with 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: о щонайменше один із Кі. або Ко вибирають із водню, метилу, етилу, п-пропілу, ізопропілу, п-бутилу, Іібутилу, п-пентилу, фенілу, піридилу, -СНЬОСНУ, -СНоСМ, -СНоОСнНо.сСнНЬсСМ, -СНсС(СНЗ»сСНнНосСНоСсМ, -бсн-(СснНСснНЗЬсСсНнСНЬСМ, -СНЬСНЬСМ, -СНаМЩ(СнНоСНьСМ)», -«СНаМЩ(СНзІСнНСНьЬСМ, -СН(МНо)СНЬСМ, -СН-СІ, -СНоОН, -СНоСНо.ОН, -СНо.СНоСнНоОнН, -СНо.СНоСнНосСНоОнН, -СНоСНоОоС(О)СнНУ, -СНоСНо.ОоС(ОСНоМН.,7. Compound according to claim 1, which differs in that: o at least one of Ki. or Co is selected from hydrogen, methyl, ethyl, p-propyl, isopropyl, p-butyl, butyl, p-pentyl, phenyl, pyridyl, -СНОСНА, -СНоСМ, -СНоОСНо.сСнНБССМ, -СНСС(СНЗ»сСНносНосСНоСсМ, -бсн -(СснНСснНЗЗсСсНнСНСНСМ, -СНСНСНСМ, -СНаМСХ(СнОСННСНМ)», -"СНаМСХ(СНзИСнНСННСННСМ, -СН(МНо)СННСНСМ, -СН-СИ, -СНоОН, -СНоСНо.ОН, -СНо.СНоСнНоНН, -СНо.СНоСнНосСНоНН, -СНоСНоОоС(О)СнНУ, -СНоСНо.Оос(ОСНоМН., -СН.СНоМНеН», -СНСНоМ(СН 3)», -СН.М(СНоСН»)», -СНоСнНо.М(СНоСНн»)», -СнН.СнНьсСнНоМ(СН З)», ю-СН.СНоМНеН», -СНСНоМ(СН 3)», -СН.М(СНоСН»)», -СНоСнНо.М(СНоСНн»)», -СнН.СнНшсСнНоМ(СН З)», -СН.СНоСНОМ'(СНз)ї, -СНоОСНоСН(СНаз)», «СНСНоМ(СНзІСКОЮС(СНз)зї, /«СНоМ(СНоСНоСМ)СНЬСН(СН З)», -сСН(СНЬСММ(СН з)», -СНАСН(ІСНЬСМІМНОСПОС(СН 3)5, о р; а реч М а ре п а / / те - | р М Ме ' , , , о або « о В в щ г - - р ще рей " ра ще ра ще ' ;» о буд т в - ще о - р: ї-о де п - це О або 1. 1 20 8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що К.; і Ко беруть разом, щоб утворити З-тетрагідрофуранільний компонент, який заміщується в 5 позиції на -ОКв. сл я. Я Я --СН.СНоСНОМ'(СН3)и, -СНоОСНоСН(СНаз)", "СНСНоМ(СНзИСКОЮС(СН3)зи, /"СНоМ(СНоСНоМ)СНСН(СН3)», -сСН(СН3СММ(СН3)»), - SNASN(ISNSMIMNOSPOS(СН 3)5, o r; a rech M A re p a / / te - | r M Me ' , , , o or " o V v sh g - - r sche rey " ra sche ra sche ' ;» o bud t v - also o - r: i-o where n is O or 1. 1 20 8. The compound according to claim 2, which differs in that K.; and Ko are taken together to form З-tetrahydrofuranyl the component that is substituted in the 5th position on -OKv. sl i. I I - 9. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що один з К. або Ко вибирають з водню, етилу або фенілу, а інший з Кі або Ко вибирають з -«СНоОН, -СНОСМ, -СНоОСНЬСМ або -СНоОМ(СНоСН»)», або в якій К. і Ко беруть разом, щоб утворити З-тетрагідрофуранільний компонент.9. The compound according to claim 3, which differs in that one of K. or Co is selected from hydrogen, ethyl or phenyl, and the other from Ki or Co is selected from -"СНоОН, -СНОСМ, -СНоОСНСМ or -СНоОМ(СНоСН") », or in which K. and Co are taken together to form the 3-tetrahydrofuranyl component. 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказану сполуку вибирають з наступних сполук:10. The compound according to claim 1, which differs in that the specified compound is selected from the following compounds: Ф. 1 Н І (8) те а 60 о Х М М М Ме НН б5F. 1 N I (8) te a 60 o X M M M Me NN b5 2 Н М ЩВ т мя ЩІй пр-т о то Х Ме нн с З Н 710 ІЧ В) та М п шт й СХ мес Н Н Ії ІК 20 4 - и 25 2 се І (о) ЧІ о «з її - ЩВ - о ПИ ю 30 дЕ Ж ю Ме НН Ге) ЦІ - І 35 5 І. - Що) Но ч йо - 40 с от н г з | п о ще | п Мати ХХ п 45 Ме Н ї В - М б І Ф 50 хіральний а 5 й ї Я; Х 9 сл З ву о ГОД б пе 55 сі Н Ге! І 7 ПВ по | нн о І І бору еру (8) те 8) Ше Б2 Н M ШХВ t mya ShІi pr-t o to Х Me nn s Z H 710 ІХ В) and M p sht y СХ mes Н N Ii ІК 20 4 - и 25 2 se I (о) І О "from her - ШХВ - o PI yu 30 де Х yu Me NN Ge) TSI - I 35 5 I. - What) No ch yo - 40 s ot n g z | p o more | n Maty XX claim 45 Me N i V - M b I F 50 chiral and 5 th I; X 9 sl Z vu o HOD b pe 55 si N Ge! And 7 PV on | nn o I I boru eru (8) te 8) She B І 65 -Д7-And 65 -D7- й М. о з НИ Її 2 Го) Її й Го) Ме й - то й кратний ; у ї Що ІЙ Го) М М ру, а Го) 2 ги Мand M. o with NI Her 2 Go) Her and Go) Me and - that and multiple; y ХЧ ИЙ Go) M M ru, and Go) 2 gy M 7 хіральний о Ж ! о но во т НО; тр А о ке Га 7 хіральний де їй і п і яд їй о М М : Ф о нй по; ин, - і і - 12 | й Ж « то о М.7 chiral o Z ! o no vo t NO; tr A o ke Ha 7 chiral de her and p i yad her o M M : F o n y po; in, - and and - 12 | and Z « then about M. М р : а с Ше.M r : a s She. М ; хо ТО х й М Мн не ї с 20 о) о - Ме с ГИ г, Мом М о обваді у о й й ут юю Ії І -а ве с Н Н ЦІ М б5 -АВ-M; ho TO x y M Mn ne y s 20 o) o - Mes GY g, Mom M o obvadi u o y y utyuyu Iii I -a ves NN N TSI M b5 -AV- 15 пртнни а дам Н (8) М М ДІ с й: М о | ще й Н 715 prtnny a dam N (8) M M DI s y: M o | also H 7 5. І 16 хіральний а й ї ТИ: Х й шк о 0 (в 5 « і м" щі 17 ши а Н й Що 58) о но (м со сч т х Ї Ї о 18 хіральний а нн Х ю зо о су М: а І) Н ще 5 і м - о - 19 хіральний Н « М М а ій і Щй о - « | щ » ХХ , -о ще м М ех нн : » - кратний Н й : й ух (се) й а м п щ Хо о сл п її її 21хіральний ц й, М о п ей ох Й Ї Її 60 - Ж 655. And 16 chiral a y y TI: X y shk o 0 (in 5 « and m" schi 17 shi a N y Shko 58) o no (m so sch t h y y o 18 chiral ann Huzo o su M: a I) N more 5 and m - o - 19 chiral N « M Ma iy i Shchy o - « | sh » ХХ , -o more m M eh nn : » - multiple N y : y uh (se ) y a m p sh Ho o sl p her her 21chiral cy y, M o pey oh Y Y Her 60 - Ж 65 22 й ОМ чу; ХМ Ж Ше - ; МІЙ НО; о Го) й -ш- 5) М ОМе 23 хіральний Н я! М о (4 й ту о 0 й їх сі | Ї -о си ах Н Н 24 Н І М о я. ше а Го) МА а М М с | Н Н о 25 хіральний ц я М о, ою о що зо 5 ло ще (8) а а юю Х " й Го) М М - Н Н їч- б м Н а лай -ИВКт п й Ї нй пр « її я | - с а М мох з» | Н Н 27 Н М М Ге - 7 ВІЙ р - (в; | -- а ре | о Ф А - жк т я ж щи: сл 28 хіральний о ї НИ; Х Шо22 and OM chu; HM Zh She - ; MY BUT; o Ho) and -sh- 5) M OMe 23 chiral N i! M o (4 y tu o 0 y ikh si | Y -o sy ah NN 24 N I M o i. she a Go) MA a M M s | N N o 25 chiral tsya M o, oyu o what zo 5 lo still (8) a a yuyu X " y Ho) M M - N N yich- b m N a lai -IVKt p y Y ny pr « her i | - s a M moh z» | Н H 27 Н М M M Ge - 7 VIJ r - (v; | -- a re | o FA - zhk t i zh schi: sl 28 chiral o i NI; X Sho М о. п ну Н п:M o. n well N n: (Ф. о о УМ в, в М бо 65 -Б50-(F. o o UM in, in M bo 65 -B50- 29 пу о і що ОХ, Н й о о ну ва (У ую 30 о х нн Ме М М - Ж р; Шк вони Оши ня 15 і і 31 его 20 І а Н Ме з Шк ще в Н сч я о ше о ШЕ о 2 ( І 32 м н а ю й о » Бі ше о Ше а дк ї о» - Я АХ п «-- (8) І І НЕен щі 35 33 | а М н і з зу» а « о о М - 40 со / с І з 45 щ мн -І й т нн с Ме щ- й Ж, сі о | Н ше о с 4 / 55 35 Ше » Х Н Н Ме М М Ше бо | м ПОД о о р о29 pu o and that OH, N y o o nuva (U uyu 30 o h nn Me M M - Z r; Shk they Oshy nya 15 i and 31 ego 20 I a N Me with Shk even in N sh ya o she o SHE o 2 ( I 32 m n a yu i o » Bi she o She a dk i o" - I AH p "-- (8) I I NEen shchi 35 33 | a M n i z zu" a " o o M - 40 so / s I z 45 sh mn -I y t nn s Me sh- y Ж, si o | N she o s 4 / 55 35 She » Х Н N Me M M She bo | m POD o o r o М 65M 65 - Й о : т; Х ех Ше ч -Е те 70 х і о 37 а Ез чо. АЛ. А Сг У рулети о | р / | р щ і зв о ша щу г І МІ Ш-к ІІ о ги г Й яд о 39 - ою й ою хіральний н Фу- Y o : t; X eh She ch -E te 70 x and o 37 a Ez cho. AL. And Sg U rolls about | r / | r s h i z o sha s h u g I MI Sh-k II o gy g Y yad o 39 - o y o y chiral n Fu М. М . й й: м' ста" - Н що ГО г 7 «/ 1 М ий см їх 40 о нн - Ме й и І о о - я кі -| ІЧ з 41 о но н (Се) ш-- р КМ в. і-й й й ШК 8) й сл СЯ / Ї М - 42 о СА І М о іме) М а - С М -З 65M. M. y y: m' sta" - N that GO g 7 "/ 1 M y sm yh 40 o nn - Me y y I o o - i ki -| IC z 41 o no n (Se) sh-- r KM v . i-y y y ShK 8) y sl SYA / Y M - 42 o SA I M o name) M a - S M -Z 65 А ши ; ій утетте с Тв) х і 70 44 а ї я М М хе А С Й | нй но; а ше не 15 «і І 45 СМAnd she; iy utette s Tv) x i 70 44 a i i M M he A S Y | no no; but not 15 "and I 45 CM М. Ж І ІЧ я Шк й й о О (в) с с 25 5 / о І 0- 46 СІ В) І в) нн 30 сут юю Н Ф 8) о Ши - М 0-- м. 7 Ї хіральний « " сх АХ "M. Ж I ИЧ я Shk y y o О (c) с с 25 5 / о И 0- 46 SI В) И c) nn 30 sut yuyu Н Ф 8) о Shi - M 0-- m. 7 І chiral "" сх АХ " с М. М з й ОМ о й й -б К і -і М -З - 48 в; (се) ся 0 м сл нон Її 6 КАМ лоту (Ф) о о І й | ре з «і ІМ 5) 65s M. M z y OM o y y -b K i -i M -Z - 48 c; (se) sya 0 m sl non Her 6 KAM lotu (F) o o I y | re with "and IM 5) 65 49 й Нв дв Іо) ІЧ - й он ; МІЙ ну Мо а о - і ІМ 70 50 З І о нн й й І М у тує й - п х і І 51 р хіральний що сч ше Її ? Н Н (8) І М рр й в: щЕ о ШЕ ою і ій 52 шк - хіральний щ о м нн о щ-- о с в « миши х о дО о шо с і / І» БЗ о у нон 35 Мей І М МІщ -і | ее з НИ; а ем - о - о о 5) са 0 М ов шо 1. нн мед І І М: М Го) зв м ПОД о й а Шк ю Лі 6о 65 -5Д-49 and Nv dv Io) IC - and on ; MY well Mo a o - i IM 70 50 Z I o nn y y I M u tuye y - p kh i I 51 r chiral what sch she Her? N N (8) I M rr y v: shE o SHE oyu i yy 52 shk - chiral sh o m nn o sh-- o s v " mice h o dO o sho s i / I" BZ o u non 35 May I M MISch -i | ee from NI; a em - o - o o 5) sa 0 M ov sho 1. nn med I I M: M Go) zv m POD o y a Shk yu Li 6o 65 -5D- аВп 55 о мед йо с Її о Й й а Шк І 70 56 що й Пе рел МІЙ п; р й й « й І ан І Ї ро с нон Мей -- ща -к см о в | Ї ОН й - Й і | я і й Ге) А ААУ А АЖ : во, з я Її я й й їх й й І 59 о « с, Ме ІІ М с що в" ще 7 г НИ ї с- (8) о о ше з ї ан 60 хіральний я С. В Н - мес с о ут» Ф 7 но й с 1 7 ; ОН і В бТхіральний ЩІ я .Є Ме о ут ю й Го) о ко 5 бо МІ 65aVp 55 o med yo s Her o Y y a Shk I 70 56 what and Per rel MY p; r y y « y I an I I y ro s non Mei -- shcha -k sm o v | И ОН и - И и | i i i Ge) A AAU A AJ: vo, z i Her i i i i i i i i i 59 o « s, Me II M s that in" another 7 g NI i s- (8) o o she z i an 60 chiral I S. V N - mes s o ut" F 7 no y s 1 7 ; ОН and В bTchiral ШЧI .E Me o ut yu y Go) o ko 5 bo MI 65 Он 62 хіральний а С. нн ДІ см мес сор ї а Ї по й «і - ан 70 бЗхіральний І І ї С он Ме М І ся м ас й | Н о 8) - « ї І 64 а нн 1 й ит в й С н а се А ; по о й 65 й З ю Ї І в) о : Н Н Х їй Ме ІМ М - - я 7 й | Н 3 ай й й 5 4 ІМ р ч 66 70 хіральний Моя і- ЩО) » а лют и ль й й | Н о де щЕ а р -І В М іс) 67 т с 70 хіральний й Ми сл І щ- М М я с. ех ШИ но : і о і а о у ю М 6о 65 -5в-On 62 chiral a S. nn DI cm mes sor y a Y po y «i - an 70 bZchiralny I I y S on Me M I sya m as y | N o 8) - « i I 64 a nn 1 i it v i S n a se A ; by o and 65 th Z yu Y I c) o : N N H to her Me IM M - - i 7 th | N 3 ay y y 5 4 IM r h 66 70 chiral My i- WHAT) » a lyut y l y y | N o de shE a r -I V M mis) 67 t s 70 chiral and My sl I sh- MM M ia s. ех ШИ no : i o i a o u yu M 6o 65 -5v- бвхіральний й с ; а ок; те ве он й | НІ | Н ГО) те ГО) -Е «/ М 70 бохіральний й у ; і і ШЕ: ОХ, ан сус 15 а р її в / І о І ї т що | нн й о М Я ра о й х ше ну ї ще й с рн ГО) ке с х. Й І 7 о й яр т, й о М М о щ : ту у я а о о їй 5 - і сг що ії нн й 4 о М з є о й х ГО ту 5 а о ш-е с х і з» М й " 73 оbvchiral and with ; and ok; te ve he and | NO | N GO) te GO) -E «/ M 70 bochiralny and in ; i i SHE: OH, an sus 15 a r her in / I o I i t that | nn y o M Ya ra o y kh she nu y even s rn GO) ke s kh. Y I 7 o y yar t, y o M M o sh: tu u i a o o her 5 - and sg that ii nn y 4 o M z is o y x GO tu 5 a o sh-e s x i z » M y " 73 o АЖ. А т, М М щ 00 т а о - о х / їй 74 а ст ! Н Н ї с М М -- о до -Е - я ошшО ! о (8) ке о нд м (У бо 65UNTIL. A t, M M sh 00 t a o - o x / she is 74 a st! N N y s M M -- o to -E - I oshshO ! o (8) ke o nd m (U bo 65 75 а о нн о Мо им - р ; ВІЙ й ж от Ге) о -щ75 a o nn o Mo im - r ; VIJ and same ot Ge) o -sh ІМ 76 я С нн о Мо им - р ть 18 а о -Е 5 ІМ 7 о / че Мк хіральний о -8 Щ у; а І н й пе с а а (о) «і І 78 о ІС о) 7 хіральний 0-Х, о ! ї їй о МК - р М С (8) ха « 79 о -в - хіральний 0-Х Ще, 9 МК ще -і о й ой її а шк 6 с 20 во а с ГУ тв МІ р о Н ї р С у У й й ко 8) ю ща оч НН 65IM 76 i S nn o Mo im - r ty 18 a o -E 5 IM 7 o / che Mk chiral o -8 Sh u; a I n y pe s a a (o) "i I 78 o IS o) 7 chiral 0-X, o ! her o MK - r M S (8) ha « 79 o -v - chiral 0-X Also, 9 MK still -i o i oi her a shk 6 s 20 voas s GU tv MI r o N y r S in U y y ko 8) yu shcha och NN 65 М но, ШИ -- вовнони -Е я 4 / 82 й он і І С. І Ме йо я В. о о (Я 83 о ан Н Н мео Шк шОши о о й с ва М ю я г ю Н Н НО Х з Же Зеит 7 пуття : до до - хі 85 М « о "же АЛ, Іс з с а З тм то СЕ с де --Е х ЇM no, SHY -- vovnony -E i 4 / 82 y on i I S. I Me yo i V. o o (I 83 o an N N meo Shk shOshi o o y s va M yu i g yu N N NO X z Zhe Zeit 7 paths: to do - hi 85 M « o "zhe AL, Is z s a Z tm to SE s de --E x Y В. 86 - т (Се) | о Мт Фо нн Ме С. о М М он сл Ше М о о т Т но; я хі Ф) ю 87 Уівальний а у Н Н мМ ей І І р 60 се З т ГИ « шо -е » й б5V. 86 - t (Se) | o Mt Fo nn Me S. o M M on sl She M o o t T no; Я хи Ф) ю 87 Uivalnyi a u N N mmEy I I r 60 se Z t GY « sho -e » y b5 88 де Ге) н н Ме М І АХ с. ! рогу Н Й | у Ї о88 where Ge) n n Me M I AH p. ! corner of N Y | in Y o «о. М хіральний а"at. M chiral a М. Ж Мей М М й зсрорртря що ГО х і 90 шк З ; Н Н о ся М М М й о не С нт о хі ю 7 91 й о ви пла Ф дж хо - Н Ії - 7 9 о с шк Н в) 9 Ой « -о «і ін 92 » С о - Мей М М ХХ, а А ГО сл 50 С хі сл 93 й о мое о ЇХ. Н Н їмо) М во їх ІЧ ре те й: М а ще з по бо а - а шк / М б5M. Zh Mei M M y zsrorrtrya that GO x and 90 shk Z ; N N o sya M M M y o ne S nt o hi yu 7 91 y o vy pla F j ho - N Ii - 7 9 o s shk N c) 9 Oi " -o "and other 92 " S o - Mei M M XX, and A GO sl 50 S hi sl 93 and o moe about THEM. N N we) M vo ih IC re te y: M a still with po bo a - a shk / M b5 94 я хіральний а Мео М М р ХХ. Шш- в з о Н І я о -е ю зі М 95 ТВ ит, хіральний а а мес М М Д ІІ й п М о й (4 і ІЧ 96 ов ! - | Тон сч хіральний й Н її о Мей М М А І з ї я ою зо Го) Го) ю94 i chiral a Meo M M r XX. Shsh- v z o N I i o -e yu zi M 95 TV it, chiral a a mes M M D II y p M o y (4 and IC 96 ov ! - | Ton sch chiral y N her o May M M A I z i i oyu zo Go) Go) yu 5. МІ Ге) ше її Її Її ш о М М Д Р Н М з | я й: али ато Го) о о щЕ н' «і « м - с 98 "» хіральний М нн г - і Н - С о ше хі шо М сло 99 сл Шо С хіральний М й ЩІ За то тех о й | С кю « о де ше й 60 М 65 см Мей й | я зо ТВ ТВ - 5 І 101 М хіральний а б Н Ме І Н АХ Ше: шщ-х вовни « ше -е х У |, 102 що ІЧ хіральний а с й мео нд ре о ЩІ но о Н (8) й Шу ю зо 5. їй І 103 М Ге) ИН : шля М шт ї- Су о де в. ж с « ю м оМме о с 104 М Іо) ;» Н Н М ІМ щ 45 о й р В і й М ОоМе сп 105 ри сп хіральний щи нн ї о М. ОМ А За Тя 7 с 5 ВІЙ | ті Ф) о о ще --Е то х і М бо 655. MI Ge) she her Her Her sh o M M D R N M z | i y: ali ato Ho) o o shE n' «i « m - s 98 "» chiral M nn g - i N - S o she hi sho M slo 99 sl Sho S chiral M y ШЧI Za th teh o y | S kyu « o deshe y 60 M 65 cm Mey y | i zo TV TV - 5 I 101 M chiral a b N Me I N AH She: shsh-kh vovni « she -e x U |, 102 that IR chiral a s y meondre o SHCHI no o N (8) y Shu yu zo 5. her I 103 M Ge) YN : shlya M sht yi- Su o de v. zh s « yu m oMme o s 104 M Io) ; » N N M IM sh 45 o y r V i y M OoMe sp 105 ry sp chiral schi nn y o M. OM A Za Tya 7 s 5 VIJ | ti F) o o o still --E to x i M bo 65 106 ран хіральний й 2 | нн її а М М , -е Є -х онновнй о ке о -Е я чі М106 ran chiral and 2 | nn her a M M , -e E -h onnovny o ke o -E i chi M 107. М ще сі | Ше а шт й Н -о що ще пе | М в. п і ній о ре Е о с Е Н У Ге) Е107. M still si | She a sht and N -o what else pe | M in p i n i o re E o s E N U Ge) E 108. М дк Іо) о І в) Ї о Н о Ф АКА я з, з й й ат ї- о мини Е і108. M dk Io) o I c) I o N o F AKA i z, z y i at i- o mini E i А. «A. " 109. М й З с с / ;» о Н й -0 ДА ІЧ Е Н - В її ре. а т і Ге) Ж са 70 мом с (4 р а о Н -о ша о т (Ф, НЕ'н ВІЙ уо юю о Е Ул 60 Ж 65109. M y Z s s / ;" o N y -0 DA ICH E N - In her re. a t i Ge) Zh sa 70 mom s (4 r a o N -o sha o t (F, NE'n VIJ uo yuyu o E Ul 60 Zh 65 111. м с. й о ц о й ДС ! о М ї з Бак щі Е ме Е 70 я111. m. and o c o and DS! o M i z Bak shchi E me E 70 i 112. М ч / о о нН тру ХМ С я 0 Ії о Е т Е с о112. M h / o o nN tru HM S i 0 Ii o E t E s o 113. М С й ю о Ге) ю Н а - ЖК М о Ге) а ї ї з ро - ї Е в. « -о ю 114 М с С . о Ї "» о Н тру ХХ Св 0 Ії о МОм з Б он -І Н Н а щі Е т а; Ф 5 со сл 115. М с. о о нН о - ХМ М о її ІЧ І 7 а ї ї з ро о Е бо С Е 65113. M.S. «-o yu 114 M s S . o Y "» o N tru XX Sv 0 Iii o MOm with B on -I N N na shchi E t a; F 5 so sl 115. M s. o o nN o - HM M o her IC I 7 a ii with ro o E bo SE 65 116. м і о о Н п ЖД М 0 Ії п) ММ ЩІ Е Н Н Н ат щі Е ю Сх :116. m i o o N p ZH M 0 Ii p) MM SCHI E N N N at shchi E yu Skh: 117. М ч / о о нН - ХМ М о 7 2 й й, г Е и; (8) Е 9 у Е с о117. M h / o o nN - ХМ M o 7 2 y y, g E y; (8) E 9 in E s o 118. М і я ю У : А М М о м: Т й о о -- Е Н в. - Е о М. і Ї «118. M i i yu U : A M M o m: T y o o -- E N v. - E about M. and Y " 119. М не с 5 :з» о ШЕ: (6) у | МІ Но з м: Т - й ЩО (Се) уро ГУ сло о Е й Е сп119. M not with 5 :z» o SHE: (6) in | MI No with m: T - y SCHO (Se) uro GU slo o E and E sp 120. М (Я і о ю Ї о М о Шо М м в во Н Н о (в) Е Н Д ях ро г Е 65120. M (Ya i o yu Y o M o Sho M m v vo N N o (v) E N D ia ro g E 65 Аж г п мото о Н Н С Й я У Н » і 70 122. М ще сі Ше: а де Н но й ШІ Го о іє Е ен а: ро ЕAzh g p moto o N N S Y i U N » and 70 122. M sche si She: a de N no y SHI Go o ie E en a: ro E 123. М до с с й (о) ШІ ДАК мя ю зо Н Н Ї їй а Ф ую Ми Е чи: Е Г че123. M do s s y (o) SHI DAK mia yu zo N N Y ila a F yu Mi E chi: E G che 124. М -й ЇЇ « о а - с ХХ сік, г» о "Ще п а 7 -1 уро М. -3з Е й ре со124. M -y ІІ « o a - s XX sik, g» o "Sche p a 7 -1 uro M. -3z E y re so 125. М й (о сп і Ї о Н о 0 о) а Е Н М бо роя зт Е 65125. M y (o sp i Y o N o 0 o) a E N M bo roya zt E 65 126. М дк сі Н - ше М Го Кия г о а й щи Е Н М я Е126. M dksi N - she M Go Kiya g o a y shchi E N M ia E 127. М ще сі Ше: а де Н -в що - Шк со Н Го о іє Е Н а: сч ре: (о) Е127. M še si She: a de N -v tcho - Shk so N Go o iye E N a: sch re: (o) E 128. М 2 ю128. M 2 yu 30 . і ою те о Ф -о | ря ХК ух о «- Н й нй - о Е Н ї ро. прот « Е - с 129. М ї» 5; й | з її Н це. -о дж ОК М о - Н Нн пд (се) а о ФО Е АН М сп ря т Е (Ф) о) бо 6530 and oyu te o F -o | rya ХК ухо «- N y ny - o E N y ro. prot "E - p. 129. M i" 5; and | with her N it. -o j OK M o - N Nn pd (se) a o FO E AN M sprya t E (F) o) bo 65 "й дж ч о ов ще і не о о"y j ch o ov still and not o o Е ІН М гро й Е 131 7 й о Н - Ж п М о ж ша о т) Е Н М сч Е о й о Е ІС й 132 їх їй Н о М М - ур С ІВ) Ше М чо « лю о Но щ - еДя з гу, 8 " о о Шо в р -1 НН з 134. М ре д о Ф сі с 70 т) я й ризи нн ТЛ а ГО) Пт а и ка Е Е бо 65E IN M gro y E 131 7 y o N - Ж p M o zh sha o t) E N M sh E o y o E IS y 132 y her N o MM M - ur S IV) She M cho « lyu o No sh - eDya z gu, 8 " o o Sho v r -1 NN z 134. M re d o F si s 70 t) i y rysy nn TL a GO) Pt a i ka E E bo 65 135 І шк а о й Х Її М о ІІ ІЧ зх НН (8) а м 70 -й рю Е 136 ІК Ф ; ат й о ШО ш- ХХ пр | М (в. й ї І (8) а Мн ро А с Е (о) Е 137 І Фр п і й І ФО і ій нН А Но Ф І ІЧ Без Н Н - п а Пт - уро А Е ! « 70 138 хіральний ц н- с й-о М. 00. ня м ЩІ ще доо- (8) Ще о он це. | ХК 0-8 М. Шо ах М Осн - Н Н а (се) 139 ІІ дк с 50 27 8) сл а135 I sh a o y X Her M o II IC zh NN (8) a m 70 -y ryu E 136 IC F ; at and o SHO sh- XX pr | M (v. y i I (8) a Mn ro A s E (o) E 137 I Fr p i y I FO i yy nN A No F I ICH Bez NN - p a Pt - uro A E ! « 70 138 chiral tsn- s y-o M. 00. nya m SHHI still doo- (8) Still about it. | ХК 0-8 M. Sho ah M Osn - N N a (se) 139 II dk s 50 27 8) sl a А М. о то мМ З Н Н й (ФІ а ка Е рай у» бо й Е 65A M. o to mm Z N N y (FI a ka E rai y" bo y E 65 140 7 де 1 я з- І а Тюя їй о в) й ІЧ Бак ше 141 | Й ан 15 хіральний нн Її о Пе: в ОХ, ан Н 20 (8) о «і М 142 р сч 25 у (о) а май Н Н ру уеуте ; 30 о ше о ИЙ юю і Ф " -140 7 de 1 I with- And and Tyuya to her about c) and IC Bak she 141 | Y an 15 chiral nn Her o Pe: in OH, an H 20 (8) o «i M 142 r sch 25 u (o) a may N N ru ueute ; 30 o she o IY yuyu and F " - 143. М 5 їч- й | Ше а щш- Н а ре вк що М 0. а « 7 | Ше Т (Дж 7 с о ! ;» :143. M 5 ich- y | She a shsh- N a re vk that M 0. a « 7 | She T (J 7 s o ! ;» : 144. М де - с |; - | Ше а Н о о й М " ще а с | Н н т МД от сл о : а І (Ф) то бо б5144. M de - s |; - | She a N o o y M " still a s | N n t MD ot slo o : a I (F) to bo b5 145 У в з. й о я г ХМ С кі а М М " ГЦ) НН ТС ж 70 н : и ан145 U v z. y o i g HM S ki a M M " ЦС) НН TS ж 70 n : и an 146. М чу Ї о АХ то М о. 1 її ї п є о ДЖ лін о : й с о ЩВ ан146. M chu Y o AH to M o. 1 her y p is o Ж lin o : y s o SHV an 147. М п зо й ї й о до | що о в хх і ще а ? Н Н п -- о ДЖ м а : - « ще 2 с 148. М І» У щ а - А Я о а пе 5 ши ге со о Ж мл сі й : сл пани ке (Ф) ко 60 65147. M p z o i i i o to | what about in xx and also a? N N p -- o Dzh m a : - « another 2 s 148. M I» U sh a - A I o a pe 5 shi ge so o Z ml si y : sl pany ke (F) ko 60 65 149. М во! о т-е м с о о Кн 70 : 150 М ла ? ще с вне о м би і сч 7 т о 151 М во А о ІС в) Н149. M vo! o t-e m s o o Kn 70: 150 M la ? still s vne o m b i sch 7 t o 151 M vo A o IS c) N ДИ. о, й чн - Й ми і ї- ХГ « с 70 152 й, н- - 7 о МИ о В | НН ц ва сл 50 : : й й 153 Я о о і я де М о. о й й б5DI. о, и чн - Й ми и и- ХГ « s 70 152 и, n- - 7 о МИ о В | NN tsva sl 50 : : y y 153 I o o and I de M o. o and b5 154 7 пе ї і о во Ж СІ о о М ІЧ З о Н Н ГОД 70 9 : но154 7 pe i i o vo Z SI o o M ICH Z o N N HOD 70 9 : no 155. М дя й 27 а 6; Х С ко о М І м а я яв ГТС ж ат ран155. M dya i 27 a 6; H S ko o M I m a i yav GTS zh at ran 156. М с У / о о її С. Н М о о а та Оу : а о : Ф 7 - р ї- но 157 « хірвальний Н й не) - о :» о - 7 ШІ т ЩВ тру о ще -І 7 о чия Н Н ісе) 158 п: АХ сп хінапьний ї М156. M s U / o o her S. N M o o a and Ou : a o : F 7 - r- yno 157 " khirvalnyi N y ne) - o :" o - 7 SHI t SHV tru o still - I 7 o whose N N ise) 158 p: AH sp hinapnyi y M М о. з нЯ - ЩВ ШЕ: Ге) о тру ї де то сли ат Н Н бо 65M o. from nYA - SHV SHE: Ge) o tru i de to sly at N N bo 65 159 хіральний а Мне о З нон о М М а п хе М а Н 8) о - ( І 160 сор МН159 chiral a Mne o Z non o M M a p he M a H 8) o - ( I 160 sor MN Ї С. І ї т5 й: пд М о Н о - о « М М о Ме 161 а мн. ННY S. I i t5 y: pd M o N o - o « M M o Me 161 a pl. NN М. Ам ШО п ї сч а Го! о ( М ОМе 162 М ю ДІЇ ою хіральний Ге) т о ч- п | Шшщ- ї а М о шк м'Я « дО - с 163 Ч а -а з що ;» М щи - о оM. Am SHO p i sch a Go! o ( M OMe 162 M y ACTIONS of chiral Ge) t o ch- p | Shshsh-i a M o shk m'Ya « dO - s 163 Ch a -a with what;" M schi - o o o АAND В. то мом -з нн 164 й | Н т Фо о М. Я : АХ . он пору сл | Н о а -Е 5 52 ІМ! Ї Ф! 165 о т | нд о М й он пору 6о | Н о а -Е 5 х і 65V. to mom -from nn 164 and | N t Fo o M. I: AH. it's time to sl | N o a -E 5 52 IM! Yi F! 165 o t | nd o M y on poru 6o | N o a -E 5 x and 65 166 | - хіральний І ' а З й М. М МІ Ше З М аг Н (8) не (8) 5 хі 167 | - хіральний І а З і нн ДІ Ше З М аг Н (8) не (8) сі хі 168 хіральний Н М а. що о. - з "зх т ще о в Ї - а Ж НН що Зо 169 хіральний не м а Щео, що - м З с о з І ло ГО чи й АХ - й ІЧ 170 Я м н хіральний но М а М с і М 8 с (в) ;» -Щ- Ж й ІЧ Я » 171 хіральний їв. й о см ре) й з | щ-- ї о й о о - с « і І 172хіральний см й о щу 1 г. іме) З - М а Н 5) о - м'я 65 -1ї5-166 | - chiral I ' a Z y M. M MI She Z M ag N (8) not (8) 5 хи 167 | - chiral I a Z i nn DI She Z M ag N (8) ne (8) si hi 168 chiral N M a. what about - z "zh t still o v Y - a Ж НН that Zo 169 chiral no m a Shcheo, what - m Z s o z I lo HO or АХ - и ІЧ 170 I m n chiral no M a M s i M 8 s (in) ;" -Щ- Х и Ч Я » 171 chiral iv. о - мя 65 -1й5- 173хіральний СІ нн Її (8) М МІ Є й м а Н (8) -- м 70 174хіральний СІ нн Її о М М я А І (8) й МІЙ 0 ї а - ще Чи 175 хіральний Ч а МІ ЩІ Же а в (8) ан со А нн с 176 хіральний но Ч а о м ГО Же а в (в) ОН о » Х о л-д І І НН Ф 177 ІЧ де - шк о с (8) І І р й ее 7 цех М а" НН щ о р « шо М - с 178 І . дО й | (ИН Ї о М. М р173 chiral SI nn Her (8) M MI Ye and m a N (8) -- m 70 174 chiral SI nn Her o M M ia A I (8) and MY 0 i a - still Chi 175 chiral Ch a MI SCHI Zhe a in (8) an so A nn s 176 chiral no Ch a o m GO Zhe a in (in) ОН o » H o l-d I I NN F 177 IC de - shk o s (8) I I r y ee 7 shop M a" NN sh o r « sho M - s 178 I . dO y | (IN Y o M. M r В. р -д о де М шк щч (Се) 179 хіральний он сл (8) я я І ще о | ще й м іФ) 180 хіральний ка он нн І 6о | хе й НО: а Н Ів) т шт шт щи 65V. r -d o de M shk shch (Se) 179 chiral on sl (8) i i And also o | also m iF) 180 chiral ka on nn I 6o | heh and NO: a N Iv) t st st st st 65 181 хіральний Н ЩО о Ап їй, й кі ми тем ш-Е ГО) (8) дк -о м Ж. дн Н Н 182 СІ г шк о М М а Ж з -- м а Н о дж се 183 Н не, І о . -о ча й по Ше о Й ох Ї СІ щоб Ж Н Н 184 хі й Н сч в хіральний на, М а. м В; Ше ох Ї | і ІС) Нзс---., ХМ о І М то нн ю 185 хі й Н хіральний о М о б що -- й во Ї І | і Й Но -4 вач Н Н « 186 та т НС да що Н І с : НИ; АК Ст о с ше тя -І 187 нс а . - с нд ХК я й -т о а е) с | Н о са 0 ее дЕ «п 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказану сполуку вибирають з будь-якої зі сполук 1 Н І (8) фото й м те а а ю Х йо о та мм Н Н 60 б5181 chiral N WHAT ABOUT Ap her, and ki we tem sh-E GO) (8) dk -o m J. dn N N 182 SI g sh o M M a Z z -- m a N o j se 183 N no , And about . -o cha y po She o Y oh Y SI to Ж Н N 184 хи Х N sch v chiralny na, M a. m B; She oh Yi | and IS) Nzs---., HM o I M to nn yu 185 kh i N chiral o M o b what -- and in Y I | i Y No -4 vach Н N « 186 and t NS yes that N I s : NI; AK St o s she tya -I 187 nsa . - s nd ХК i y -t o a e) s | Claim 11. A compound according to claim 10, which differs in that the indicated compound is selected from any of the compounds 1 Н И (8) b5 Н 23 М а С ту нив, вл:H 23 M a S tu niv, owner: М. о 6 а у» Що Її С о. то са ї їM. at 6 a.m. That Her S o. that's all ! М. о шо с у й дк Й ша та сли а: ц НН Й я нн а Я п ую й о о їй юю х) я! M. o sho s u y dk Y sha ta sly a: ts NN Y i nn a I p uyu i o o o her uyu x) i І М. о їй 32 ц у гу - й дк й о ДОД 4 лиш | « 76 а с / - утри то " о 9 0 - 45 А і - 8о що (се) х с 50 у , ! сл са ки Ї ЩВ о Ї о ча оч о НН бо 65And M. about her 32 ts in gu - and dk and about DOD 4 only | « 76 a s / - utry to " o 9 0 - 45 A i - 8o what (se) x s 50 y , ! sl sa ky Y ШХВ o Y o cha och o NN bo 65 М. й А а М о о -ЕM. and A a M o o -E 5. М 70 89 да пе Н Н а М М щ | се й НО; (в) дж о ЕЕ 4 і М 98 що Н Н сч а М М ДІ с. с У що : а (6) ш-Е т І зо 101 дей ою Ге! Х с с Н Н (в; х ІЧ се м. - Шк Шш-е М а Н Й | 7 т С 4 і « " но 70 103 с о Бе » М А шо Ше Ш-х М а 600 Кут -1 С - о - В я (Ге;5. M 70 89 da pe N N a M M sh | here and there; (c) j o EE 4 and M 98 that N N sh a M M DI p. s In what: a (6) ш-E t I zo 101 dey oyu Ge! H s s NN (in; х ІЧ se m. - Shk Shsh-e M a N Y | 7 t S 4 i « " no 70 103 s o Be » M A sho She Sh-x M a 600 Kut -1 S - o - V i (He; М. КД сп М воно -Е сі і (Ф) М ше о) бо б5M. KD sp M vono -E si and (F) M she o) bo b5 106 ак мо ТО) Н й 0. ринко ворновнй о те о -Е "і106 ac mo TO) N y 0. market vornovny o te o -E 108. М п (у о ЖАКА я- шт се М о по я ще о мя Й А 110 М д є; і а й іс, І ж пив о ю з0 М ОХ о - 157 | ) й Й Н Ш- МІ о. « «з т « с--Е 8) с о ото и? -о ж Ї ї Но н - 163 Но о - ак ній о со шо в й о «Ж, сл Но НН 169 о о ча й ТТ о Го) ша 60 Н Н 65 ц 8) Б ї кл АЛ Ж В Що (8) (8) -Е с М 181 -о Но В а -щ- о о з лено вч Н Н 185 Н т, І Го) и: НИ; веб пол, Нн н с 186 та щ «ше : ї о жутсСуєя Н ю М сте о ю 187 - . ок й с ІІ і - Ме (8) -Е108. M p (u o ZHAKA ya- sht se M o po i still o mia Y A 110 M d is; and a and is, I zh pyv o yu z0 M OH o - 157 | ) and Y N Sh- MI at. " "z t " s--E 8) s o oto y? -o zh Yi yi No n - 163 No o - ak niy o so sho y o "Zh, sl No NN 169 o o cha y TT o Go) sha 60 Н H 65 ts 8) B ik kl AL Zh V What (8) (8). web page, page 186 and others: page 187 - . ok and s II and - Me (8) -E 12. Композиція, що містить сполуку за п. 1 у кількості, ефективній для інгібування ІМФДГ, і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи розчинник. «12. A composition containing a compound according to claim 1 in an amount effective to inhibit IMFDH, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent. " 13. Композиція за п. 12, що містить сполуку за цим винаходом і додатковий препарат, вибраний з імунодепресанта, протиракового препарату, противірусного препарату, протизапального препарату, т с протигрибкового препарату, антибіотика або протигіперпроліферативного судинного препарату. ч 14. Спосіб лікування або профілактики хвороби або стану, опосередкованих ІМФДГ, у ссавця, який » відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.13. A composition according to claim 12, containing a compound according to the present invention and an additional drug selected from an immunosuppressant, an anticancer drug, an antiviral drug, an anti-inflammatory drug, an antifungal drug, an antibiotic, or an antihyperproliferative vascular drug. h 14. A method of treating or preventing a disease or condition mediated by IMFDH in a mammal, which differs in that the composition according to claim 12 or claim 13 is administered to said mammal. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що опосередковані ІМФДГ хворобу чи стан вибирають із відторгнення трансплантата, хвороби трансплантат-проти-хазяїна або автоіїмунної хвороби. -і 16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий імунодепресант в - окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.15. The method of claim 14, wherein the IMFDH-mediated disease or condition is selected from graft rejection, graft-versus-host disease, or autoimmune disease. and 16. The method according to claim 14, which is characterized by the fact that the specified mammal is administered an additional immunosuppressant in - a separate dosage form or as a component of the specified composition. 17. Спосіб інгібування реплікації вірусу у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять іс), композицію за п. 12 або п. 13. с 20 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаний ссавець страждає від вірусної інфекції, викликаної вірусом, вибраним з ортоміксовірусу, параміксовірусу, герпесвірусу, ретрофірусу, флавівірусу, сл пестівірусу, гепатотрофічного вірусу, буньявірусу, вірусу Напіаап, вірусу Сагараги, вірусу папіломи людини, вірусу енцефаліту, ареновірусу, реовірусу, вірусу везикулярного стоматиту, ріновірусу, ентеровірусу, вірусу лихоманки Ласса, тогавірусу, вірусу вітряної віспи, аденовірусу або краснухи. 22 19. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий противірусний Ге! препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.17. The method of inhibiting the replication of a virus in a mammal, which is characterized by the fact that the specified mammal is administered the composition according to claim 12 or claim 13. c 20 18. The method according to claim 17, which is characterized by the fact that the specified mammal suffers from a viral infection caused by a virus selected from orthomyxovirus, paramyxovirus, herpesvirus, retrovirus, flavivirus, sl pestivirus, hepatotrophic virus, bunyavirus, Napiaap virus, Sagaraga virus, human papillomavirus, encephalitis virus, arenavirus, reovirus, vesicular stomatitis virus, rhinovirus, enterovirus, Lassa fever virus , togavirus, varicella virus, adenovirus, or rubella. 22 19. The method according to claim 17, which differs in that the indicated mammal is administered an additional antiviral Ge! the drug in a separate dosage form or as a component of the specified composition. 20. Спосіб інгібування судинної клітинної гіперпроліферації у ссавця, який відрізняється тим, що де вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.20. A method of inhibiting vascular cell hyperproliferation in a mammal, which differs in that the composition according to claim 12 or claim 13 is administered to said mammal. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що вказаний спосіб застосовують у лікуванні чи профілактиці 60 рестенозу, стенозу, атеросклерозу або іншої гіперпроліферативної судинної хвороби.21. The method according to claim 20, which differs in that the indicated method is used in the treatment or prevention 60 of restenosis, stenosis, atherosclerosis or other hyperproliferative vascular disease. 22. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий протигіперпроліферативний судинний препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.22. The method according to claim 20, which differs in that the specified mammal is administered an additional anti-hyperproliferative vascular drug in a separate dosage form or as a component of the specified composition. 23. Спосіб інгібування пухлин і раку у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять 65 композицію за п. 12 або п. 13.23. A method of inhibiting tumors and cancer in a mammal, which is characterized by the fact that the composition of claim 12 or claim 13 is administered to said mammal. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що вказаний спосіб застосовують для лікування чи профілактики лімфоми, лейкемії та інших видів раку.24. The method according to claim 23, which differs in that the indicated method is used for the treatment or prevention of lymphoma, leukemia and other types of cancer. 25. Спосіб за п. 24, в якому вказаному ссавцю вводять додатковий протипухлинний чи протираковий препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.25. The method according to claim 24, in which the specified mammal is administered an additional antitumor or anticancer drug in a separate dosage form or as a component of the specified composition. 26. Спосіб інгібування запалення або запальної хвороби у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.26. A method of inhibiting inflammation or an inflammatory disease in a mammal, which differs in that said mammal is administered the composition according to claim 12 or claim 13. 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вказаний спосіб застосовують для лікування чи профілактики остеоартриту, гострого панкреатиту, хронічного панкреатиту, астми або синдрому респіраторного дистресу у дорослих. 70 28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий протизапальний препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /5 Науки України. с щі 6) ІФ) ІФ) (о) «- і -27. The method according to claim 26, which differs in that the specified method is used for the treatment or prevention of osteoarthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma or respiratory distress syndrome in adults. 70 28. The method according to claim 27, which differs in that the specified mammal is administered an additional anti-inflammatory drug in a separate dosage form or as a component of the specified composition. Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2005, M 1, 15.01.2005. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and/5 Science of Ukraine. 6) IF) IF) (o) "- and - - . и? -і - се) 1 сл іме) 60 б5- and? -i - se) 1 sl ime) 60 b5