RU2817349C1

RU2817349C1 - Aminopyrimidinyl derivatives

Info

Publication number: RU2817349C1
Application number: RU2022135100A
Authority: RU
Inventors: Брайан Стефен ГЕРСТЕНБЕРГЕР; Вэньхуа Цзяо; Манджиндер Сингх ЛАЛЛ; Рикардо ЛИРА; Марк Эдвард Шнуте
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2021-06-30
Publication date: 2024-04-15

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to compounds of formulas IA, IB, IC, ID or to their pharmaceutically acceptable salts. Invention also relates to a pharmaceutical composition, a pharmaceutical combination, and a method of treating or preventing a disease or pathological condition for which a JAK1 inhibitor is indicated, based on said compounds.

EFFECT: obtaining novel compounds which can be used in medicine as medicinal agents for treating diseases for which a JAK1 inhibitor is indicated.

17 cl, 2 dwg, 5 tbl, 4 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным аминопиримидинильным лигандам и аналогам. Такие соединения применимы для ингибирования Janus Kinases (JAKs). Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанные соединения, способам получения таких соединений и способам лечения и предупреждения патологических состояний, опосредуемых с помощью JAKs, и предпочтительно с помощью TYK2/JAK1.The present invention relates to pharmaceutically active aminopyrimidinyl ligands and analogs. Such compounds are useful for inhibiting Janus Kinases (JAKs). The present invention also relates to compositions containing these compounds, methods for producing such compounds and methods for treating and preventing pathological conditions mediated by JAKs, and preferably by TYK2/JAK1.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Протеинкиназы являются семействами ферментов, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков в белках, в широком смысле разделяемые на тирозин- и серии/треонинкиназы. Ненадлежащая активность киназы, вызванная мутацией, сверхэкспрессия или ненадлежащая регуляция, дисрегуляция или дерегуляция, а также чрезмерное или недостаточное продуцирование факторов роста или цитокинов, участвовала во многих заболеваниях, включая, но не ограничиваясь только ими, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания кости, метаболические нарушения и неврологические и нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера. Ненадлежащая активность киназы запускает разные биологические клеточные ответы, относящиеся к росту клеток, дифференциации клеток, функции клеток, выживанию, апоптозу и подвижности клеток, участвующие в указанных выше и родственных заболеваниях.Protein kinases are families of enzymes that catalyze the phosphorylation of specific residues in proteins, broadly divided into tyrosine and serine/threonine kinases. Inappropriate kinase activity caused by mutation, overexpression or misregulation, dysregulation or deregulation, and over or underproduction of growth factors or cytokines have been implicated in many diseases including, but not limited to, cancer, cardiovascular disease, allergies, asthma and other respiratory diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic disorders and neurological and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease. Inappropriate kinase activity triggers various biological cellular responses related to cell growth, cell differentiation, cell function, survival, apoptosis and cell motility, implicated in the above and related diseases.

Таким образом, протеинкиназы представляют собой важный класс ферментов в качестве мишеней для терапевтического вмешательства. В частности, семейство JAK клеточных протеинтирозинкиназ (JAK1, JAK2, JAK3 и Тук2) играет главную роль в передаче сигналов цитокинов (Kisseleva et al. f Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253). При связывании со своими рецепторами цитокины активируют JAK, который затем фосфорилирует цитокиновый рецептор, тем самым образуя стыковочные сайты для сигнальных молекул, примечательно, что ими являются представители семейства передатчиков и активаторов сигналов транскрипции (STAT), что в конечном счете приводит к экспрессии генов. Известно, что многочисленные цитокины активируют семейство JAK. Эти цитокины включают семейство интерферонов (IFN) (IFN-альфа, IFN-бета, IFN-омега, лимитин, IFN-гамма, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), семейство gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, СТ-1, лептин, IL-12, IL-23), семейство гамма С (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), семейство IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), одноцепочечное семейство (ЕРО, GH, PRL, ТРО), рецепторные протеинкиназы (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) и связанные с белком G рецепторы (ATI).Thus, protein kinases represent an important class of enzymes as targets for therapeutic intervention. In particular, the JAK family of cellular protein tyrosine kinases (JAK1, JAK2, JAK3 and Tuk2) plays a major role in cytokine signaling (Kisseleva et al. f Gene 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253). Upon binding to their receptors, cytokines activate JAK, which then phosphorylates the cytokine receptor, thereby forming docking sites for signaling molecules, notably members of the signal transducers and activators of transcription (STAT) family, which ultimately leads to gene expression. Numerous cytokines are known to activate the JAK family. These cytokines include the interferon (IFN) family (IFN-alpha, IFN-beta, IFN-omega, limitin, IFN-gamma, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 family (IL-6 , IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, leptin, IL-12, IL-23), gamma C family (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3 family (IL-3, IL-5, GM-CSF), single chain family (EPO, GH, PRL, TPO), receptor protein kinases (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) and G protein-coupled receptors (ATI).

Сохраняется необходимость в новых соединения, которые эффективно и селективно ингибируют конкретные ферменты JAK. Показано, что ферменты JAK важны для дифференциации и функции многих типов клеток, важных для воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, включая типы клеток природные клетки-киллеры, В-клетки и Т-хелперные клетки. Аберрантная экспрессия JAK связана с множеством аутоиммунных или воспалительных состояний. Модулирование иммунной активности путем ингибирования активности киназы JAK может оказаться применимым для лечения разных иммунопатологических нарушений (О'Shea JJ, Plenge R, Immunity, 36, 542-50 (2012); Murray, P.J., J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, Т., et al., Gene, 285, 1-24 (2002)).There remains a need for new compounds that effectively and selectively inhibit specific JAK enzymes. JAK enzymes have been shown to be important for the differentiation and function of many cell types important in inflammatory disease and autoimmune disease, including natural killer cell, B cell, and T helper cell types. Aberrant JAK expression is associated with a variety of autoimmune or inflammatory conditions. Modulation of immune activity by inhibition of JAK kinase activity may be useful for the treatment of various immunopathological disorders (O'Shea JJ, Plenge R, Immunity, 36, 542-50 (2012); Murray, P.J., J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., et al., Gene, 285, 1-24 (2002)).

Ингибиторы JAK, известные в данной области техники, часто обладают свойствами, которые обычно делают их более подходящими для перорального введения и намного менее подходящими для местного введения. Соответственно, настоящее изобретение относится к новым JAK ингибиторам, которые являются активными JAK ингибиторами, и, в частности, ингибиторами TYK2/JAK1, но также обладают большим клиренсом в гепатоцитах человека, и таким образом обеспечивают значительно улучшенный системный клиренс и тем самым снижают опасность нежелательных побочных эффектов при местном введении при сохранении эффективности для кожи.JAK inhibitors known in the art often have properties that generally make them more suitable for oral administration and much less suitable for topical administration. Accordingly, the present invention provides novel JAK inhibitors that are active JAK inhibitors, and in particular TYK2/JAK1 inhibitors, but also have greater clearance in human hepatocytes, and thus provide significantly improved systemic clearance and thereby reduce the risk of unwanted side effects. effects when administered topically while maintaining skin effectiveness.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему структурой формулы I:The present invention relates to a compound having the structure of formula I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ и R² каждый независимо означают водород или гидроксигруппу; где R¹ и R² оба не означают гидроксигруппу.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or hydroxy; where R ¹ and R ² are both not hydroxy.

Другими объектами настоящего изобретения также являются:Other objects of the present invention also include:

фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль.pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Другими объектами настоящего изобретения также являются способы лечения патологических состояний или нарушений, включающих:Other objects of the present invention are methods for treating pathological conditions or disorders, including:

артрит, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит, и псориатический артрит;arthritis, including rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, and psoriatic arthritis;

аутоиммунные или воспалительные заболевания или нарушения, в том числе тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный атрофический гастрит при пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчера, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, злокачественная миастения, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, хронический агрессивный гепатит, неалкогольная жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит язвенный колит и мембранозная гломерулопатия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит, дерматомиозит, интерферонопатии типа I, в том числе синдром Айкарди-Гутьереса и другие менделевские заболевания со сверхэкспрессией интерферона типа I, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, первичный прогрессирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз и буллезный пемфигоид и дополнительные аутоиммунные заболевания, которые могут быть основаны на O-клетках (гуморальные) или основаны на Т-клетках, в том числе синдром Когана, анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунная алопеция, диабет типа I или юношеский диабет, или тиреоидит;autoimmune or inflammatory diseases or disorders, including Hashimoto's thyroiditis, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune atrophic gastritis in pernicious anemia, autoimmune encephalomyelitis, autoimmune orchitis, Goodpasture's disease, autoimmune thrombocytopenia, sympathetic ophthalmia, myasthenia gravis, Graves' disease, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, chronic aggressive hepatitis, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, ulcerative colitis and membranous glomerulopathy, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, Sjogren's syndrome, Reiter's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, type I interferonopathies, including Aicardi-Gutierrez syndrome and other Mendelian diseases with overexpression of type I interferon, systemic sclerosis, polyarteritis nodosa, multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, primary progressive multiple sclerosis, secondary progressive multiple sclerosis and bullous pemphigoid and additional autoimmune diseases that may be based on O-cell (humoral) or T-cell based, including Cogan's syndrome, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, autoimmune alopecia, type I or juvenile diabetes, or thyroiditis;

раковые заболевания или опухоли, в том числе алиментарный рак/рак желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, в том числе тучноклеточная опухоль и плоскоклеточная карцинома, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, лимфома, лейкоз, в том числе острый миелолейкоз и хронический миелолейкоз, рак почки, рак легких, рак мышц, рак кости, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, меланома, в том числе меланома полости рта и метастатическая меланома, саркома Капоши, миеломы, в том числе множественная миелома, миелопролиферативные нарушения, пролиферативная диабетическая ретинопатия, или ассоциированные с ангиогенезом нарушения, в том числе солидные опухоли;cancers or tumors, including nutritional/gastrointestinal cancer, colon cancer, liver cancer, skin cancer, including mast cell tumor and squamous cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lymphoma, leukemia , including acute myeloid leukemia and chronic myeloid leukemia, kidney cancer, lung cancer, muscle cancer, bone cancer, bladder cancer, brain cancer, melanoma, including oral melanoma and metastatic melanoma, Kaposi's sarcoma, myelomas, including multiple myeloma, myeloproliferative disorders, proliferative diabetic retinopathy, or angiogenesis-associated disorders, including solid tumors;

диабет, в том числе диабет типа I или осложнения диабета;diabetes, including type I diabetes or complications of diabetes;

глазные болезни, нарушения или патологические состояния, в том числе аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, в том числе увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета и факогенный увеит, кератит, герпетический кератит, кератоконус, эпителиальная дистрофия роговицы, помутнение роговицы белого цвета, глазной пемфигус, разъедающая язва роговицы, склерит, офтальмопатия Грейвса, синдром Фогта-Койанаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия, симпатический офтальмит, аллергический конъюнктивит или неоваскуляризация глаза;ocular diseases, disorders or pathological conditions, including autoimmune ocular diseases, keratoconjunctivitis, vernal conjunctivitis, uveitis, including uveitis associated with Behçet's disease and phacogenic uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, epithelial corneal dystrophy, white corneal opacities , ocular pemphigus, corrosive corneal ulcer, scleritis, Graves' ophthalmopathy, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, keratoconjunctivitis sicca (keratitis sicca), phlyctena, iridocyclitis, sarcoidosis, endocrine ophthalmopathy, sympathetic ophthalmitis, allergic conjunctivitis, or ocular neovascularization;

кишечные воспаления, в том числе болезнь Крона, язвенный колит, воспалительная болезнь кишечника, целиакии, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, или мастоцитоз;intestinal inflammation, including Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, celiac disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, or mastocytosis;

нейродегенеративные заболевания, в том числе заболевание двигательных нейронов, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, ишемия головного мозга, или нейродегенеративное заболевание вызванные травматическим поражением, инсультом, глутаматной нейротоксичностью или гипоксией; ишемическое/реперфузионное поражение при инсульте, ишемия миокарда, ишемия почки, сердечные приступы, гипертрофия сердца, атеросклероз и артериосклероз, гипоксия органа или агрегация тромбоцитов;neurodegenerative diseases, including motor neuron disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, cerebral ischemia, or neurodegenerative disease caused by traumatic injury, stroke, glutamate neurotoxicity or hypoxia; ischemic/reperfusion injury in stroke, myocardial ischemia, renal ischemia, heart attacks, cardiac hypertrophy, atherosclerosis and arteriosclerosis, organ hypoxia or platelet aggregation;

заболевания, патологические состояния или нарушения кожи, в том числе атопический дерматит, дерматит рук, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, нейродерматит, периоральный дерматит, стаз дерматит, дисгидротическая экзема, кератодерматит, монетовидный дерматит, себорейный дерматит, дерматит века, пеленочный дерматит, дерматомиозит, красный плоский лишай, склероатрофический лихен, гнездная алопеция, витилиго, розовые угри, буллезный эпидермолиз, волосяной лишай, себорейная экзема, пузырчатка, вульвовагинит, акне, хроническая спонтанная крапивница, хроническая идиопатическая крапивница, хроническая физическая крапивница, болезнь Фогта-Койанаги-Харада, невус/невусы Саттона, послевоспалительная гипопигментация, старческая лейкодерма, вызванная химикатом/лекарственным средством лейкодерма, кожная красная волчанка, дискоидная волчанка, пустулезное высыпание, пемфигоид, синдром Свита, гнойный гидраденит, псориаз, бляшковидный псориаз, пустулезный псориаз, псориаз ногтей, флексуральный псориаз, каплевидный псориаз, псориатический артрит, псориатическая эритродермия, или обратный псориаз;diseases, pathological conditions or skin disorders, including atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, keratodermatitis, coin-shaped dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, acne rosacea, epidermolysis bullosa, lichen pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria , Vogt's disease Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug induced leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, pustular eruption, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, plaque psoriasis, pustular psoriasis, nails , flexural psoriasis, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, psoriatic erythroderma, or inverse psoriasis;

аллергические реакции, в том числе аллергический дерматит у млекопитающих (включая аллергические заболевания лошадей, такие как гиперчувствительность к укусам), летняя экзема, сладкий зуд у лошадей, вспучивание, воспалительная болезнь дыхательных путей, рецидивирующая обструкция дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей или хроническое обструктивное заболевание легких;allergic reactions, including mammalian allergic dermatitis (including equine allergic diseases such as bite hypersensitivity), summer eczema, equine pruritus, bloat, inflammatory airway disease, recurrent airway obstruction, airway hypersensitivity or chronic obstructive disease lungs;

астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе хроническая или застарелая астма, поздняя астма, бронхит, бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная астма, приобретенная астма, или вызванная пылью астма; и,asthma and other obstructive airway diseases, including chronic or inveterate asthma, late-onset asthma, bronchitis, bronchial asthma, allergic asthma, hereditary asthma, acquired asthma, or dust-induced asthma; And,

отторжение трансплантата, в том числе отторжение трансплантата островковых клеток поджелудочной железы, отторжение трансплантата костного мозга, реакция "трансплантат против хозяина", отторжение трансплантата органа и клетки, такого как костный мозг, хрящ, роговица, сердце, межпозвоночный диск, островок, почки, конечность, печень, легкие, мышца, миобласт, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, или ксенотрансплантата.graft rejection, including pancreatic islet cell graft rejection, bone marrow graft rejection, graft-versus-host disease, organ and cell graft rejection such as bone marrow, cartilage, cornea, heart, intervertebral disc, islet, kidney, limb , liver, lung, muscle, myoblast, nerve, pancreas, skin, small intestine or trachea, or xenograft.

Настоящее изобретение будет дополнительно понято из последующего описания, приведенного только для примера. Настоящее изобретение относится к классу производных аминопиримидинила. В частности, настоящее изобретение относится к аминопиримидинилам, применимым в качестве ингибиторов JAKs. Хотя настоящее изобретение таким образом не ограничивается, оценка разных аспектов настоящего изобретения будет получена с помощью последующего обсуждения и примеров.The present invention will be further understood from the following description, given by way of example only. The present invention relates to the class of aminopyrimidinyl derivatives. In particular, the present invention relates to aminopyrimidinyls useful as inhibitors of JAKs. Although the present invention is not so limited, an appreciation of various aspects of the present invention will be obtained through the following discussion and examples.

Термины "изолированное" и "в изолированной форме" означает, что соединение или его соль для соединения означают физическое состояние соединения после выделения из процесса синтеза, например, из реакционной смеси. Таким образом, термины "изолированное" и "в изолированной форме" означают физическое состояние указанного соединения после получения из процесса из процесса или процессов очистки, описанных в настоящем изобретении или известных специалисту в данной области техники (например, хроматографии, перекристаллизации и т.п.) в достаточно чистом виде, характеризуемом по стандартным аналитическим методикам, описанным в настоящем изобретении, или хорошо известным специалисту в данной области техники. В качестве примеров, методики очистки, раскрытые в настоящем изобретении (например, методики ЖХ-МС и ЖХ-МС/МС), приводят к выделенным формам предлагаемых соединений. Следует ожидать, что такие методики выделения и очистки дадут чистый продукт, содержащий не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95%, не менее примерно 97% или не менее примерно 99 мас. % соединения или его соли.The terms "isolated" and "in isolated form" mean that the compound or its salt for the compound means the physical state of the compound after isolation from the synthesis process, for example, from a reaction mixture. Thus, the terms "isolated" and "in isolated form" mean the physical state of the specified compound after obtaining from the purification process or processes described in the present invention or known to one skilled in the art (e.g., chromatography, recrystallization, etc. ) in sufficiently pure form, characterized by standard analytical techniques described in the present invention, or well known to a person skilled in the art. As examples, purification techniques disclosed in the present invention (eg, LC-MS and LC-MS/MS techniques) lead to isolated forms of the compounds of the invention. Such isolation and purification techniques would be expected to yield a pure product containing at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97%, or at least about 99% by weight. % of a compound or its salt.

Термин "субъект" означает млекопитающих, например, домашних животных или комнатных животных. "Пациент", "индивидуум" или "субъект" использующиеся взаимозаменяемым образом, означает млекопитающее, более предпочтительно человека.The term "subject" means a mammal, such as a pet or pet. "Patient", "individual" or "subject", when used interchangeably, means a mammal, more preferably a human.

Термин "комнатное животное" или "комнатные животные" означает животных, которых держат, как комнатных животных или животного в доме. Примеры комнатных животных включают собак, кошек и грызунов, включая хомяков, морских свинок, песчанок, кроликов, хорьков и птиц.The term "pet" or "pets" means animals that are kept as pets or as an animal in the home. Examples of pets include dogs, cats and rodents including hamsters, guinea pigs, gerbils, rabbits, ferrets and birds.

Термин "домашнее животное" означает животных, выращиваемых или разводимых в сельскохозяйственном секторе для получения продуктов, таких как пища или волокно, или с целью их использования для работы. В некоторых вариантах осуществления домашние животные являются подходящими для потребления млекопитающими, например, людьми. Примеры домашних животных включают крупный рогатый скот, коз, лошадей, свиней, овец, включая ягнят, и кроликов, а также птиц, таких как куры, утки и индейки.The term "pet" means animals raised or bred in the agricultural sector for products such as food or fiber, or for the purpose of being used for work. In some embodiments, the pets are suitable for consumption by mammals, such as humans. Examples of domestic animals include cattle, goats, horses, pigs, sheep including lambs, and rabbits, and birds such as chickens, ducks, and turkeys.

Если в настоящем изобретении не приведено другое определение, научные и технические термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают значениями, которые обычно известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Unless otherwise defined in the present invention, scientific and technical terms used in the present invention have meanings that are commonly known to those of ordinary skill in the art.

Если заместители описаны, как "независимо выбранные" из группы, каждый заместитель выбран независимо от другого. Поэтому все заместители могут быть одинаковыми или отличающимися от другого заместителя (заместителей).If the substituents are described as being "independently selected" from a group, each substituent is selected independently of the other. Therefore, all substituents may be the same or different from the other substituent(s).

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении, если не указано иное, означает обращение, облегчение, подавление прогрессирования, задержку прогрессирования, задержку начала или предупреждение нарушения или патологического состояния, к которому относится этот термин, или одного или большего количества симптомов такого нарушения или патологического состояния. Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении если не указано иное, означает акт лечения, как "лечение" определено непосредственно перед этим.The term “treating” as used in the present invention, unless otherwise indicated, means reversing, alleviating, suppressing the progression, delaying the progression, delaying the onset of, or preventing the disorder or condition to which the term refers, or one or more symptoms of such a disorder, or pathological condition. The term "treating" as used in the present invention, unless otherwise indicated, means the act of treating, as "treating" is defined immediately before.

Термин "селективный" при использовании в настоящем изобретении для описания функционально определенного рецептора лиганда или ингибитора фермента означает селективный для определенного рецептора или подтипа фермента по сравнению с другими подтипами рецептора или фермента такого же семейства. Например, селективный ингибитор TYK2/JAK1 представляет собой соединение, которое ингибирует подтип фермента TYK2/JAK1 активнее, чем другой подтип фермента JAK. Такая селективность означает в одном варианте осуществления не менее чем 2-кратную активность (определенную по обычным анализам связывания), или в другом варианте осуществления не менее чем 10-кратную, или в другом варианте осуществления не менее чем 100-кратную.The term "selective" as used herein to describe a functionally defined receptor ligand or enzyme inhibitor means selective for a particular receptor or enzyme subtype over other receptor subtypes or enzymes of the same family. For example, a selective TYK2/JAK1 inhibitor is a compound that inhibits a subtype of the TYK2/JAK1 enzyme more actively than another subtype of the JAK enzyme. Such selectivity means in one embodiment no less than 2-fold activity (as determined by conventional binding assays), or in another embodiment no less than 10-fold, or in another embodiment no less than 100-fold.

Термин "терапевтически эффективное" указывает на способность средства предупреждать или уменьшать тяжесть нарушения. Выражение "терапевтически эффективное" следует понимать, как эквивалентное выражению "эффективно для лечения, предупреждения или ослабления" и оба предназначены для описания количества каждого средства, которое выполнит задачу снижения тяжести рака, сердечно-сосудистого заболевания или боли и воспаления и частоты случаев при лечении каждым средством по отдельности.The term "therapeutically effective" indicates the ability of the drug to prevent or reduce the severity of the disorder. The expression "therapeutically effective" should be understood to be equivalent to the expression "effective in treating, preventing or ameliorating" and both are intended to describe the amount of each agent that will achieve the objective of reducing the severity of cancer, cardiovascular disease or pain and inflammation and the incidence of cases when treated with each means separately.

"Фармацевтически приемлемая" означает пригодная для применения у субъекта."Pharmaceutically acceptable" means suitable for use in a subject.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

На фиг.1 приведена порошковая рентгенограммаFigure 1 shows a powder X-ray diffraction pattern

кристаллического ((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанона и в таблице 1 ниже в настоящем изобретении приведены дифракционные пики с использованием значений 2-тета.crystalline ((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8 -diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone and Table 1 below in the present invention shows the diffraction peaks using 2-theta values.

На фиг.2 приведено изменение в процентах содержания биомаркера CXCL10 после местного нанесения 1% препарата примера 1 и соединения 2 в ex vivo исследовании стимулированной посредством Th2 кожи человека в соответствии с приведенным ниже описанием.Figure 2 shows the percentage change in CXCL10 biomarker following topical application of 1% of Example 1 and Compound 2 in an ex vivo study of Th2 stimulated human skin as described below.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются модуляторами JAK, применимыми для лечения заболеваний и патологических состояний, связанных с нарушением регуляции JAK, в частности, TYK2/JAK1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие фермента модуляторы JAK, а также способам лечения и/или предупреждения таких заболеваний и патологических состояний.The present invention relates to novel compounds that are JAK modulators useful for the treatment of diseases and pathological conditions associated with dysregulation of JAKs, in particular TYK2/JAK1. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing such JAK enzyme modulators, as well as methods for treating and/or preventing such diseases and pathological conditions.

Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I:The first object of the present invention is a compound of formula I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R² все независимо означают водород или гидроксигруппу; где R¹ и R² оба не означают гидроксигруппу. Ниже описан ряд вариантов осуществления (Е) первого объекта настоящего изобретения, где для удобства оно обозначено с помощью Е1.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ² are all independently hydrogen or hydroxy; where R ¹ and R ² are both not hydroxy. A number of embodiments (E) of the first aspect of the present invention are described below, where for convenience it is designated by E1.

Е1. Соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.E1. A compound of formula I as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е2. Соединение по параграфу Е1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ означает гидроксигруппу, и R² означает водород.E2. The compound of paragraph E1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydroxy and R ² is hydrogen.

Е3. Соединение по параграфу Е1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ означает водород, и R² означает гидроксигруппу.E3. The compound of paragraph E1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydrogen and R ² is hydroxy.

Е4. Соединение по параграфу Е1 формулы IA:E4. Compound according to paragraph E1 of formula IA:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е5. Соединение по параграфу Е1 формулы IB:E5. Compound according to paragraph E1 of formula IB:

Е6. Соединение по параграфу Е1 формулы IC:E6. Compound according to paragraph E1 of formula IC:

Е7. Соединение по параграфу Е1 формулы ID:E7. Compound according to paragraph E1 of formula ID:

Е8. Соединение по параграфу Е1, выбранное из группы, состоящей из следующих:E8. A compound of paragraph E1 selected from the group consisting of the following:

((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон;((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone;

((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3, 8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон;((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3, 8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone;

((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон; и,((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone; And,

((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон; или его фармацевтически приемлемая соль.((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)- 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е9. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.E9. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

Е10. ((S)-2,2-Дифторциклопропил) ((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.E10. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl) ((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

E11. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.E11. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)- 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

Е12. ((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.E12. ((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

Е13. Соединение по любому из параграфов Е1-Е12 или его фармацевтически приемлемая соль в изолированной форме.E13. A compound according to any of paragraphs E1 to E12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in isolated form.

Е14. Соединение по любому из параграфов Е1-Е13 или его фармацевтически приемлемая соль в кристаллическом виде.E14. A compound according to any of paragraphs E1 to E13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in crystalline form.

Е15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из параграфов Е1-Е13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.E15. A pharmaceutical composition containing a compound according to any of paragraphs E1 to E13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

Е16. Способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, для которого показан ингибитор TYK2/JAK1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов Е1-Е14 или его фармацевтически приемлемой соли.E16. A method of treating or preventing a disease or condition for which a TYK2/JAK1 inhibitor is indicated in a subject in need of such treatment, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any of paragraphs E1 to E14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е17. Способ лечения или предупреждения воспалительного или аутоиммунного патологического состояния, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов Е1-Е14 или его фармацевтически приемлемой соли.E17. A method of treating or preventing an inflammatory or autoimmune pathological condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of paragraphs E1 to E14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е18. Способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из следующих: воспаление, аутоиммунное заболевание, нейровоспаление, артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, остеоартрит, подагрический артрит, боль, лихорадка, саркоидоз легкого, силикоз, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбоз, застойная сердечная недостаточность и реперфузионное поражение сердца, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное поражение, отек головного мозга, травма головного мозга, нейродегенерация, заболевание печени, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, нефрит, ретинит, ретинопатия, дегенерация желтого пятна, глаукома, диабет (типа 1 и типа 2), диабетическая невропатия, вирусная и бактериальная инфекция, миалгия, эндотоксический шок, синдром токсического шока, остеопороз, рассеянный склероз, эндометриоз, менструальные боли, вагинит, кандидоз, рак, фиброз, ожирение, мышечная дистрофия, полимиозит, дерматомиозит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, витилиго, болезнь Альцгеймера, гиперемия кожи, экзема, псориаз, атопический дерматит, солнечный ожог, келоид, гипертрофический рубец, ревматические заболевания, крапивница, дискоидная волчанка, кожная волчанка, волчанка центральной нервной системы, псориатический артрит, астма, аллергическая астма, интерферонопатии типа I, в том числе синдром Айкарди-Гутьереса и другие менделевские заболевания со сверхэкспрессией интерферона типа I, первичный прогрессирующий рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, неалкогольная жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит, склеродермия, гнездная алопеция, рубцевание алопеция, пруриго, узловатая почесуха, хронический зуд неизвестного происхождения, болезни, вызываемые лишайниками, красный плоский лишай, синдром Стивенса-Джонсона, спондилопатия, миозит, васкулит, пузырчатка, волчанка, большое депрессивное расстройство, аллергия, сухой кератит, отторжение трансплантата, рак, септический шок, кардиопульмональная дисфункция, острое респираторное заболевание, анкилозирующий спондилит, кахексия, хроническая реакция "трансплантат против хозяина", острая реакция "трансплантат против хозяина", брюшная спру, идиопатическая тромбоцитопеническая тромботическая пурпура, тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, злокачественная миастения, синдром Шегрена, эпидермальная гиперплазия, воспаление хряща, разрушение кости, ювенильный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, пауциартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, многосуставной ювенильный ревматоидный артрит, системное начало ювенильного ревматоидного артрита, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный энтеропатический артрит, ювенильный синдром Ретера, синдром SEA, ювенильный дерматомиозит, ювенильный псориатический артрит, ювенильная склеродермия, ювенильная системная красная волчанка, ювенильный васкулит, пауциартикулярный ревматоидный артрит, многосуставной ревматоидный артрит, системное начало ревматоидного артрита, энтеропатический артрит, реактивный артрит, синдром Ретера, миелит, полимиелит, дерматомиелит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, артериит, ревматическая полимиалгия, саркоидоз, склероз, первичный билиарный склероз, склерозирующий холангит, дерматит, болезнь Стилла, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Гийена-Барре, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, феномен Рейно, псориатическая эпидермальная гиперплазия, бляшковидный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, иммунопатологическое нарушение, связанное с активностью или обусловленное активностью патогенных лимфоцитов, неинфекционный увеит, болезнь Бехчета и синдром Фогта-Койанаги-Харада, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов Е1-Е14 или его фармацевтически приемлемой соли.E18. A method of treating or preventing a disease or condition selected from the group consisting of the following: inflammation, autoimmune disease, neuroinflammation, arthritis, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, osteoarthritis, gouty arthritis, pain, fever, pulmonary sarcoidosis, silicosis, cardiovascular disease, atherosclerosis, myocardial infarction, thrombosis, congestive heart failure and cardiac reperfusion injury, cardiomyopathy, stroke, ischemia, reperfusion injury, cerebral edema, traumatic brain injury, neurodegeneration, liver disease, inflammatory bowel disease, Crohn's disease , ulcerative colitis, nephritis, retinitis, retinopathy, macular degeneration, glaucoma, diabetes (type 1 and type 2), diabetic neuropathy, viral and bacterial infection, myalgia, endotoxic shock, toxic shock syndrome, osteoporosis, multiple sclerosis, endometriosis, menstrual pain, vaginitis, candidiasis, cancer, fibrosis, obesity, muscular dystrophy, polymyositis, dermatomyositis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, vitiligo, Alzheimer's disease, skin hyperemia, eczema, psoriasis, atopic dermatitis, sunburn, keloid, hypertrophic scar, rheumatic diseases, urticaria, discoid lupus, cutaneous lupus, lupus of the central nervous system, psoriatic arthritis, asthma, allergic asthma, type I interferonopathies, including Aicardi-Gutierrez syndrome and other Mendelian diseases with overexpression of type I interferon, primary progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, scleroderma, alopecia areata, scarring alopecia, prurigo, nodular pruritus, chronic pruritus of unknown origin, lichen diseases, lichen planus, Stevens-Johnson syndrome, spondylopathy, myositis, vasculitis, pemphigus, lupus, major depressive disorder, allergy, sicca keratitis, graft rejection, cancer, septic shock, cardiopulmonary dysfunction, acute respiratory disease, ankylosing spondylitis, cachexia, chronic graft-versus-host disease, acute graft-versus-host disease host", abdominal sprue, idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura, thrombocytopenic thrombohemolytic purpura, myasthenia gravis, Sjögren's syndrome, epidermal hyperplasia, cartilage inflammation, bone destruction, juvenile arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis, multi-articular juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset of juvenile rheumatoid arthritis, juvenile ankylosing spondylitis, juvenile enteropathic arthritis, juvenile Rether syndrome, SEA syndrome, juvenile dermatomyositis, juvenile psoriatic arthritis, juvenile scleroderma, juvenile systemic lupus erythematosus, juvenile vasculitis, pauciarticular rheumatoid arthritis, multi-articular rheumatoid arthritis, systemic onset of rheumatoid arthritis, enteropathic arthritis, reactive arthritis, Rether's syndrome, myelitis, polymyelitis, dermatomyelitis, polyarteritis nodosa, Wegener's granulomatosis, arteritis, polymyalgia rheumatica, sarcoidosis, sclerosis, primary biliary sclerosis, sclerosing cholangitis, dermatitis, Still's disease, chronic obstructive pulmonary disease, Guillain-Barré disease , Graves' disease, Addison's disease, Raynaud's phenomenon, psoriatic epidermal hyperplasia, plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, psoriatic erythroderma, immunopathological disorder associated with or caused by the activity of pathogenic lymphocytes, non-infectious uveitis, Behçet's disease and Vogt's syndrome Koyanagi-Harada, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of paragraphs E1 to E14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е19. Способ по любому из параграфов Е16-Е18, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих:E19. The method of any one of paragraphs E16 to E18, wherein the compound is selected from the group consisting of the following:

((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон;((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone;

Е20. Способ по любому из параграфов Е16-Е18, где соединением является ((S)-2,2-дифторциклопропил) ((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон; или его фармацевтически приемлемая соль в изолированной форме.E20. The method of any one of paragraphs E16 to E18, wherein the compound is ((S)-2,2-difluorocyclopropyl) ((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino )pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone; or a pharmaceutically acceptable salt thereof in isolated form.

Е21. Способ по любому из параграфов Е16-Е18, где соединением является ((S)-2,2-дифторциклопропил) ((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон; или его фармацевтически приемлемая соль в изолированной форме.E21. The method according to any of paragraphs E16-E18, where the compound is ((S)-2,2-difluorocyclopropyl) ((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazole-4 -yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone; or a pharmaceutically acceptable salt thereof in isolated form.

Е22. Способ по любому из параграфов Е16-Е19, где заболеванием или патологическим состоянием является псориаз.E22. The method according to any one of paragraphs E16-E19, where the disease or pathological condition is psoriasis.

Е23. Способ по любому из параграфов Е16-Е19, где заболеванием или патологическим состоянием является атопический дерматит.E23. The method according to any one of paragraphs E16-E19, where the disease or pathological condition is atopic dermatitis.

Е24. Способ по любому из параграфов Е16-Е19, где заболеванием или патологическим состоянием является экзема руки.E24. The method according to any of paragraphs E16-E19, where the disease or pathological condition is hand eczema.

Е25. Способ по любому из параграфов Е16-Е19, где заболеванием или патологическим состоянием является зуд.E25. The method according to any one of paragraphs E16-E19, where the disease or pathological condition is itching.

Е26. Способ по любому из параграфов Е16-Е19, где заболеванием или патологическим состоянием является кожная волчанка.E26. The method according to any one of paragraphs E16-E19, wherein the disease or pathological condition is cutaneous lupus.

Е27. Способ по любому из параграфов Е16-Е19, где соединение вводят местно.E27. The method according to any one of paragraphs E16 to E19, wherein the compound is administered topically.

Е28. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из параграфов Е1-Е14 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, для которого показан ингибитор TYK2/JAK1.E28. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of paragraphs E1 to E14 for the preparation of a medicament for the treatment of a disorder for which a TYK2/JAK1 inhibitor is indicated.

Е29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из параграфов Е1-Е14 для применения для лечения нарушения, для которого показан ингибитор TYK2/JAK1.E29. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs E1 to E14 for use in the treatment of a disorder for which a TYK2/JAK1 inhibitor is indicated.

Е30. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение в изолированной форме или его фармацевтически приемлемую соль по любому из параграфов или его фармацевтически приемлемую соль и одно или большее количество дополнительных фармакологически активных соединений.E30. A pharmaceutical combination containing a compound in isolated form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional pharmacologically active compounds.

Е40. Соединение по параграфу Е4 в кристаллическом виде, обладающее порошковой рентгенограммой, содержащей дифракционные пики при 4,6, 9,2, 18,5, и 19,6±0,2°2θ.E40. The compound according to paragraph E4 in crystalline form, having a powder x-ray diffraction pattern containing diffraction peaks at 4.6, 9.2, 18.5, and 19.6 ± 0.2°2θ.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество, использующееся в соответствии со способом, составляет от 0,01 мг/кг массы тела/сутки до 100 мг/кг массы тела/сутки. В некоторых других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество, использующееся в соответствии со способом, составляет от 0,1 мг/кг массы тела/сутки до 10 мг/кг массы тела/сутки.In some embodiments, the therapeutically effective amount used in accordance with the method is from 0.01 mg/kg body weight/day to 100 mg/kg body weight/day. In some other embodiments, the therapeutically effective amount used in accordance with the method is from 0.1 mg/kg body weight/day to 10 mg/kg body weight/day.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к местному фармацевтическому препарату, содержащему активное средство, содержащееся в концентрации от примерно 0,0001% до примерно 10,0% (мас./мас.). В другом варианте осуществления активное средство содержится в концентрации от примерно 0,001% до примерно 3,0% (мас./мас.). В другом варианте осуществления активное средство содержится в концентрации от примерно 0,01% до примерно 3,0% (мас./мас).In one embodiment, the present invention relates to a topical pharmaceutical preparation containing the active agent contained in a concentration of from about 0.0001% to about 10.0% (w/w). In another embodiment, the active agent is contained at a concentration of from about 0.001% to about 3.0% (w/w). In another embodiment, the active agent is contained at a concentration of from about 0.01% to about 3.0% (w/w).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладающие одинаковой молекулярной формулой, но различающиеся по характеру или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". ЭтимиCompounds of the present invention having the same molecular formula but differing in the nature or sequence of binding of their atoms or in the spatial arrangement of their atoms are called "isomers". Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are called "stereoisomers". These

стереоизомерами являются "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины "R" и "S", использующиеся в настоящем изобретении, являются конфигурациями, определенными в публикации IUPAC 197 4 Recommendations for Section Е, Bundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Энантиомеры, предлагаемые в настоящем изобретении, обозначенные посредством (R), (S), или *, в основном не содержат другой энантиомер. "В основном не содержит" означает, что энантиомерный избыток больше примерно 90%, предпочтительно больше примерно 95% и более предпочтительно больше примерно 99%. В контексте энантиомерного избытка термин "примерно" означает ±1,0%. Символ * обозначает хиральный атом, который обладает (R) или (S) стереохимической конфигурацией в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Настоящее изобретение включает разные стереоизомеры и их смеси, которые специально включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и смеси энантиомеров. Отдельные стереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить синтетически из имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением, хорошо известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Эти методики разделения включают, но не ограничиваются только ими, (1) добавление хирального вспомогательного вещества к смеси энантиомеров, разделение полученной смеси диастереоизомеров путем перекристаллизации или хроматографии и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не обозначенные с помощью (R), (S), или *, могут существовать, как рацематы (т.е. 50% (R) и 50% (S)) или как смесь двух энантиомеров, где один энантиомер находится в избытке. Например, смеси энантиомеров могут содержать51% (R) энантиомера и 4 9% (S) энантиомера или наоборот, или любую комбинацию (R) и (S) кроме рацемической смеси, содержащей 50% (R) и 50% (S).stereoisomers are "R" or "S" depending on the configuration of substituents around the chiral carbon atom. The terms "R" and "S" as used in the present invention are the configurations defined in IUPAC publication 197 4 Recommendations for Section E, Bundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. The enantiomers of the present invention, designated by (R), (S), or *, generally do not contain another enantiomer. “Substantially free” means that the enantiomeric excess is greater than about 90%, preferably greater than about 95%, and more preferably greater than about 99%. In the context of enantiomeric excess, the term "about" means ±1.0%. The symbol * denotes a chiral atom that has an (R) or (S) stereochemical configuration depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. The present invention includes various stereoisomers and mixtures thereof, which are specifically included within the scope of the present invention. Stereoisomers include enantiomers and mixtures of enantiomers. Individual stereoisomers of the compounds of the present invention can be prepared synthetically from commercially available starting materials that contain asymmetric or chiral centers, or by preparation of racemic mixtures followed by resolutions well known to those of ordinary skill in the art. These separation techniques include, but are not limited to, (1) adding a chiral excipient to a mixture of enantiomers, separating the resulting mixture of diastereoisomers by recrystallization or chromatography, and separating the optically pure product from the excipient, or (2) directly resolving the mixture of optical enantiomers by chiral chromatography columns. The compounds of the present invention not designated by (R), (S), or * may exist as racemates (i.e., 50% (R) and 50% (S)) or as a mixture of two enantiomers, where one enantiomer is in excess. For example, mixtures of enantiomers may contain 51% (R) enantiomer and 4-9% (S) enantiomer or vice versa, or any combination of (R) and (S) other than a racemic mixture containing 50% (R) and 50% (S).

В объем описанных соединений входят все изомеры (например, цис-, транс-, или диастереоизомеры) соединений, описанных в настоящем изобретении, по отдельности, а также любые смеси. Все эти формы, включая энантиомеры, диастереоизомеры, цис, транс, син, анти, сольваты (включая гидраты), таутомеры и их смеси, входят в описанные соединения. Стереоизомерные смеси, например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры известным образом с помощью подходящих методик разделения. Смеси диастереоизомеров, например, можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и аналогичных методик. Это разделение можно провести на уровне одного из исходных соединений или для самих соединений формулы I, IA, IB, IC или ID. Энантиомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографии, например, с помощью ВЭЖХ, с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами. Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, или их фармацевтически приемлемую соль, в которых один или большее количество атомов заменено атомами, обладающими таким не атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или атомного числа, преобладающего в природе.The compounds described herein include all isomers (eg, cis-, trans-, or diastereoisomers) of the compounds described herein individually, as well as any mixtures. All of these forms, including enantiomers, diastereoisomers, cis, trans, syn, anti, solvates (including hydrates), tautomers and mixtures thereof, are included in the described compounds. Stereoisomeric mixtures, for example mixtures of diastereoisomers, can be separated into the corresponding isomers in a known manner using suitable separation techniques. Mixtures of diastereoisomers, for example, can be separated into individual diastereoisomers using fractional crystallization, chromatography, solvent partitioning and similar techniques. This separation can be carried out at the level of one of the starting compounds or for the compounds of formula I, IA, IB, IC or ID themselves. Enantiomers can be separated by the formation of diastereomeric salts, for example by forming a salt with an enantiomerically pure chiral acid, or by chromatography, for example by HPLC, using chromatographic substrates with chiral ligands. The present invention includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which one or more atoms are replaced by atoms having such an atomic number, not an atomic number, but an atomic mass or mass number, different from the atomic mass or atomic number prevailing in nature.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶Cl, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷O и ¹⁸O, фосфора, такие как ³²Р, и серы, такие как ³⁵S.Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen such as ² H and ³ H, carbon such as ¹¹ C, ¹³ C and ¹⁴ C, chlorine such as ³⁶ Cl, fluorine such as ¹⁸ F, iodine such as ¹²³ I and ¹²⁵ I, nitrogen such as ¹³ N and ¹⁵ N, oxygen such as ¹⁵ O, ¹⁷ O and ¹⁸ O, phosphorus such as ³² P, and sulfur such as ³⁵ S.

Некоторые изотопно-меченые соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, или их фармацевтически приемлемая соль, например, включающие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости включения и имеющихся средств детектирования.Certain isotopically labeled compounds of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, eg containing a radioactive isotope, are useful for studying drug and/or substrate tissue distribution. Radioactive isotopes of tritium, i.e. ³ H, and carbon-14, i.e. ¹⁴ C are particularly suitable for this purpose due to the ease of inclusion and the detection means available.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительно. Замещение излучающими позитроны изотопами, такими как г1С, 18F, 150 и 13N Замещение излучающими позитроны изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵О и ¹³N, можно использовать в исследованиях с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстрата. Изотопно-меченые соединения формулы I, IA, IB, IC или ID обычно можно получить по обычным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники или по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах и синтезах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо применявшегося ранее немеченого реагента.Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. ^2H may provide some therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or the ability to use lower doses, and therefore may be preferred in some circumstances. Substitution with positron-emitting isotopes such as 1C, 18F, 150 and 13N Substitution with positron-emitting isotopes such as ^11C , ^18F , ^15O and ^13N can be used in positron emission tomography (PET) studies to study substrate receptor occupancy . Isotopically labeled compounds of formula I, IA, IB, IC or ID can generally be prepared by conventional procedures well known to those skilled in the art or by methods similar to those described in the accompanying examples and syntheses, using a suitable isotopically labeled reagent in place of the one previously used. unlabeled reagent.

В терапевтическим применении для лечения нарушений у млекопитающих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или содержащие его фармацевтические композиции можно вводить перорально, парентерально, местно, ректально, чрескожно или интестинально. Парентеральные введения включает прямые инъекции для оказания системного воздействия или прямые инъекции в пораженную область. Местное введение включает лечение кожи или органов, легко доступных при локальном введении, например, глаз или ушей. Оно также включает чрескожную доставку для оказания системного воздействия. Ректальное введение включает использование суппозиториев. Предпочтительными путями введения являются пероральный и парентеральный.For therapeutic use in the treatment of disorders in mammals, the compound of the present invention, or pharmaceutical compositions containing it, can be administered orally, parenterally, topically, rectally, transdermally or intestinally. Parenteral administration includes direct injections to provide systemic exposure or direct injections into the affected area. Local administration includes treatment of the skin or organs that are easily accessible by local administration, such as the eyes or ears. It also includes transdermal delivery to provide systemic effects. Rectal administration involves the use of suppositories. The preferred routes of administration are oral and parenteral.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формул I, IA, IB, IC или ID включают их соли присоединения с кислотами и основаниями. Подходящие соли присоединения с кислотами образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas I, IA, IB, IC or ID include their addition salts with acids and bases. Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, gibensate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate.

Подходящие соли присоединения с основаниями образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.Suitable base addition salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc salts.

Также могут образоваться гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфат и гемисоли кальция. Обзор подходящих солей, см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).Hemisalts of acids and bases, such as hemisulfate and calcium hemisalts, can also be formed. For a review of suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, IA, IB, IC или ID можно получить соответственно по одной или большему количеству из трех методик: (i) по реакции соединения формулы I, IA, IB, IC или ID с желательной кислотой; (ii) путем удаления лабильной в кислоте или основании защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, или путем раскрытия цикла подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием желательной кислоты или основания; или (iii) путем превращения одной соли соединения формулы I, IA, IB, IC или ID в другую по реакции с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки. Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно выделить путем выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной соли моет меняться от полностью ионизированной до почти неионизированной.Pharmaceutically acceptable salts of a compound of formula I, IA, IB, IC or ID can be prepared, respectively, by one or more of three procedures: (i) by reacting a compound of formula I, IA, IB, IC or ID with the desired acid; (ii) by removing an acid or base labile protecting group from a suitable precursor compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or by ring opening a suitable cyclic precursor, for example a lactone or lactam, using the desired acid or base; or (iii) by converting one salt of a compound of formula I, IA, IB, IC or ID into another by reaction with a suitable acid or base or using a suitable ion exchange column. All three reactions are usually carried out in solution. The resulting salt can be precipitated and collected by filtration or can be isolated by evaporation of the solvent. The degree of ionization of the resulting salt can vary from completely ionized to almost non-ionized.

Настоящее изобретение также включает следующие варианты осуществления:The present invention also includes the following embodiments:

соединение формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемая соль, определенное в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства;a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described in the present invention, for use as a drug;

соединение формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемая соль, определенное в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, для применения для лечения патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из следующих: воспаление, аутоиммунное заболевание, нейровоспаление, артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, остеоартрит, подагрический артрит, боль, лихорадка, саркоидоз легкого, силикоз, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбоз, застойная сердечная недостаточность и реперфузионное поражение сердца, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное поражение, отек головного мозга, травма головного мозга, нейродегенерация, заболевание печени, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, нефрит, ретинит, ретинопатия, дегенерация желтого пятна, глаукома, диабет (типа 1 и типа 2), диабетическая невропатия, вирусная и бактериальная инфекция, миалгия, эндотоксический шок, синдром токсического шока, остеопороз, рассеянный склероз, эндометриоз, менструальные боли, вагинит, кандидоз, рак, фиброз, ожирение, мышечная дистрофия, полимиозит, дерматомиозит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, витилиго, болезньa compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described in the present invention, for use in the treatment of a pathological condition selected from the group consisting of the following: inflammation, autoimmune disease, neuroinflammation, arthritis, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, osteoarthritis, gouty arthritis, pain, fever, pulmonary sarcoidosis, silicosis, cardiovascular disease, atherosclerosis, myocardial infarction, thrombosis, congestive heart failure and reperfusion injury of the heart, cardiomyopathy, stroke, ischemia, reperfusion injury, cerebral edema, traumatic brain injury, neurodegeneration, liver disease, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, nephritis, retinitis, retinopathy, macular degeneration, glaucoma, diabetes (type 1 and type 2), diabetic neuropathy, viral and bacterial infection, myalgia, endotoxic shock, toxic shock syndrome, osteoporosis, multiple sclerosis, endometriosis, menstrual pain, vaginitis, candidiasis, cancer, fibrosis, obesity, muscular dystrophy, polymyositis, dermatomyositis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, vitiligo, disease

Альцгеймера, гиперемия кожи, экзема, псориаз, атопический дерматит, солнечный ожог, келоид, гипертрофический рубец, ревматические заболевания, крапивница, дискоидная волчанка, кожная волчанка, волчанка центральной нервной системы, псориатический артрит, астма, аллергическая астма, интерферонопатии типа I, в том числе синдром Айкарди-Гутьереса и другие менделевские заболевания со сверхэкспрессией интерферона типа I, первичный прогрессирующий рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, неалкогольная жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит, склеродермия, гнездная алопеция, спондилопатия, миозит, васкулит, пузырчатка, волчанка, большое депрессивное расстройство, аллергия, сухой кератит, отторжение трансплантата, рак, септический шок, кардиопульмональная дисфункция, острое респираторное заболевание, анкилозирующий спондилит, кахексия, хроническая реакция "трансплантат против хозяина", острая реакция "трансплантат против хозяина", брюшная спру, идиопатическая тромбоцитопеническая тромботическая пурпура, злокачественная миастения, синдром Шегрена, эпидермальная гиперплазия, воспаление хряща, разрушение кости, ювенильный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, пауциартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, многосуставной ювенильный ревматоидный артрит, системное начало ювенильного ревматоидного артрита, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный энтеропатический артрит, ювенильный синдром Ретера, синдром SEA, ювенильный дерматомиозит, ювенильный псориатический артрит, ювенильная склеродермия, ювенильная системная красная волчанка, ювенильный васкулит, пауциартикулярный ревматоидный артрит, многосуставной ревматоидный артрит, системное начало ревматоидного артрита, энтеропатический артрит, реактивный артрит, синдром Ретера, миелит, полимиелит, дерматомиелит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, артериит, ревматическая полимиалгия, саркоидоз, склероз, первичный билиарный склероз, склерозирующий холангит, дерматит, болезнь Стилла, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Гийена-Барре, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, феномен Рейно, псориатическая эпидермальная гиперплазия, бляшковидный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, иммунопатологическое нарушение, связанное с активностью или обусловленное активностью патогенных лимфоцитов, неинфекционный увеит, болезнь Бехчета или синдром Фогта-Койанаги-Харада;Alzheimer's, skin flushing, eczema, psoriasis, atopic dermatitis, sunburn, keloid, hypertrophic scar, rheumatic diseases, urticaria, discoid lupus, cutaneous lupus, lupus of the central nervous system, psoriatic arthritis, asthma, allergic asthma, type I interferonopathies, including including Aicardi-Gutierrez syndrome and other Mendelian diseases with overexpression of type I interferon, primary progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, scleroderma, alopecia areata, spondylopathy, myositis, vasculitis, pemphigus, lupus, major depressive disorder disorder, allergy, sicca keratitis, graft rejection, cancer, septic shock, cardiopulmonary dysfunction, acute respiratory disease, ankylosing spondylitis, cachexia, chronic graft-versus-host disease, acute graft-versus-host disease, abdominal sprue, idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura , malignant myasthenia, Sjogren's syndrome, epidermal hyperplasia, cartilage inflammation, bone destruction, juvenile arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis, multi-articular juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset of juvenile rheumatoid arthritis, juvenile ankylosing spondylitis, juvenile enteropathic arthritis, acute Rether's syndrome , SEA syndrome, juvenile dermatomyositis, juvenile psoriatic arthritis, juvenile scleroderma, juvenile systemic lupus erythematosus, juvenile vasculitis, pauciarticular rheumatoid arthritis, multi-articular rheumatoid arthritis, systemic onset of rheumatoid arthritis, enteropathic arthritis, reactive arthritis, Rether syndrome, myelitis, polymyelitis, yelit, polyarteritis nodosa, Wegener's granulomatosis, arteritis, polymyalgia rheumatica, sarcoidosis, sclerosis, primary biliary sclerosis, sclerosing cholangitis, dermatitis, Still's disease, chronic obstructive pulmonary disease, Guillain-Barré disease, Graves' disease, Addison's disease, Raynaud's phenomenon, psoriatic epidermal hyperplasia, plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, psoriatic erythroderma, an immunopathological disorder associated with or caused by the activity of pathogenic lymphocytes, non-infectious uveitis, Behcet's disease or Vogt-Koyanagi-Harada syndrome;

способ лечения заболевания, для которого показан ингибитор JAK1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемой соли, определенное в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении;a method of treating a disease for which a JAK1 inhibitor is indicated in a subject in need of such treatment, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described in the present invention;

применение соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемой соли, определенное в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, для которого показан ингибитор JAK1;the use of a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described herein for the preparation of a medicament for the treatment of a disease or condition for which a JAK1 inhibitor is indicated;

соединение формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемая соль, определенное в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, для применения для лечения заболевания или патологического состояния, для которого показан ингибитор JAK1;a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described herein, for use in treating a disease or condition for which a JAK1 inhibitor is indicated;

фармацевтическая композиция для лечения заболевания или патологического состояния, для которого показан ингибитор JAK1, содержащая соединение формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемую соль, определенное в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition for which a JAK1 inhibitor is indicated, comprising a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described in the present invention.

Настоящее изобретение также относится к любым применениям, способам или композициям, определенным выше, где соединение формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с другим фармакологически активным соединением, предпочтительно одного из функционально определенных классов или конкретных соединений, перечисленных ниже. Эти средства можно вводить как часть одной или отдельных дозированных форм, одним или разными путями введения и в одном или разных режимах введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, известной специалисту в данной области техники.The present invention also relates to any applications, methods or compositions as defined above, wherein a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with another pharmacologically active compound, preferably one of the functionally defined classes or specific compounds listed below. These agents may be administered as part of the same or separate dosage forms, by one or different routes of administration, and in one or different modes of administration, in accordance with standard pharmaceutical practice known to one skilled in the art.

Подходящие средства для применения в комбинированной терапии с соединением формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемой солью включают следующие: сульфасалазин, месалазин, преднизон, азатиоприн, инфликсимаб, адалимумаб, белимумаб, бецертолизумаб, натализумаб, ведолизумаб, гидрокортизон, будесонид, циклоспорин, такролимус, фексофенадин, 6-меркаптопурин, метотрексат, урсодезоксихолевая кислота, обетихолевая кислота, антигистамины, рифампин, преднизон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, гидроксихлорохин, мофетил, микофенолят натрия, такролимус, лефлуномид, хлорохин и хинакрин, талидомид, ритуксан, NSAIDs, солюмедрол, депомедрол и дексаметазон.Suitable agents for use in combination therapy with a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof include the following: sulfasalazine, mesalazine, prednisone, azathioprine, infliximab, adalimumab, belimumab, becertolizumab, natalizumab, vedolizumab, hydrocortisone, budesonide, cyclosporine, tacrolimus, fexofenadine, 6-mercaptopurine, methotrexate, ursodeoxycholic acid, obeticholic acid, antihistamines, rifampin, prednisone, methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxychloroquine, mofetil, sodium mycophenolate, tacrolimus, , chloroquine and quinacrine, thalidomide, Rituxan , NSAIDs, solumedrol, depomedrol and dexamethasone.

Другие средства, подходящие для применения комбинированной терапии с соединением формулы I, IA, IB, IC или ID, или его фармацевтически приемлемой солью, включают следующие: антагонист активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP); антагонист лейкотриена (LTRA), такой как антагонист LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄, CysLT₁ или CysLT₂, например, монтелукаст или зафирлукаст; антагонист гистаминового рецептора, такой как антагонист гистаминового рецептора типа 1 или антагонист гистаминового рецептора типа 2, например, лоратидин, фексофенадин, деслоратидин, левоцетиризин, метапирилен или цетиризин; агонист α1-адренорецептора или агонист α2-адренорецептора, например, фенилэфрин, метоксамин, оксиметазолин или метилнорэфрин; антагонист мускаринового М3 рецептора, например, тиотропий или ипратропий; двойной антагонист/β2 агонист мускаринового М3 рецептора; ингибитор PDE, такой как ингибитор PDE3, ингибитор PDE4 или ингибитор PDE5, например, теофиллин, силденафил, варденафил, тадалафил, ибудиласт, циломиласт или рофлумиласт; хромгликат натрия или недокромил-натрий; ингибитор циклооксигеназы (СОХ), такой как неселективный ингибитор (например, аспирин или ибупрофен) или селективный ингибитор (например, целекоксиб или валдекоксиб); глюкокортикостероид, например, флутиказон, мометазон, дексаметазон, преднизолон, будесонид, циклезонид или бекламетазон; противовоспалительные моноклональные антитела, например, инфликсимаб, адалимумаб, танезумаб, ранибизумаб, бевацизумаб или меполизумаб; агонист β2, например, салметерол, албутерол, сальбутамол, фенотерол или формотерол, в особенности агонист β2 длительного действия; антагонист интегрина, например, натализумаб; ингибитор молекулы адгезии, такой как антагонист VLA-4; антагонист кининового В₁ или В₂ рецептора; иммуносупрессивное средство, такое как ингибитор пути IgE (например, омализумаб) или циклоспорин; ингибитор матриксной металлопротеазы (ММР), такой как ингибитор ММР-9 или ММР-12; антагонист тахикининового NK₁, NK₂ или NK₃ рецептора; ингибитор протеазы, такой как ингибитор эластазы, химазы или катеопсина G; агонист аденозинового А_2а рецептора; антагонист аденозинового A_2b рецептора; ингибитор урокиназы; агонист допаминового рецептора (например, ропинирол), частичный агонист допаминового D2 рецептора (например, бромокриптин); модулятор пути NFkB, такой как ингибитор IKK; другий модулятор пути передачи сигналов цитокина, такой как ингибитор киназы JAK, киназы syk, киназы р38, киназы SPHK-1, киназы Rho, EGF-R или МК-2; муколитическое, мукокинетическое или проивокашлевое средство; антибиотик; протвовирусное средство; вакцина; хемокин; блокатор эпителиальных натриевых каналов (ENaC) или ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ENaC); агонист нуклеотидного рецептора, такой как P2Y2 агонист; ингибитор тромбоксана; ниацин; ингибитор 5-липоксигеназы (5-L0), например, зилеутон; фактор адгезии, такой как VLAM, ICAM или ELAM; антагонист рецептора CRTH₂ (DP₂); антагонист рецептора простагландина D₂ (DP₁); ингибитор гематопоэтической простагландин D2 синтазы (HPGDS); интерферон-β; растворимый рецептор человека TNF, например, этанерцепт; ингибитор HDAC; ингибитор фосфоинозитотид-3-киназы гамма (PI3Kγ); ингибитор фосфоинозитид-3-киназы дельта (PI3Kδ); антагонист рецептора CXCR-1 или CXCR-2; ингибитор IRAK-4; и ингибитор TLR-4 или TLR-9, включая фармацевтически приемлемые соли специально названных соединений. Средства можно вводить с другим активным средством, где второе активное средство можно вводить перорально или местно.Other agents suitable for use in combination therapy with a compound of Formula I, IA, IB, IC or ID, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, include the following: a 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist; a leukotriene antagonist (LTRA), such as an LTB ₄ , LTC ₄ , LTD ₄ , LTE ₄ , CysLT ₁ or CysLT ₂ antagonist, for example montelukast or zafirlukast; a histamine receptor antagonist, such as a histamine receptor type 1 antagonist or a histamine receptor type 2 antagonist, for example loratidine, fexofenadine, desloratidine, levocetirizine, metapyrylene or cetirizine; an α1-adrenergic receptor agonist or an α2-adrenergic receptor agonist, for example, phenylephrine, methoxamine, oxymetazoline or methylnorephrine; a muscarinic M3 receptor antagonist, for example tiotropium or ipratropium; dual antagonist/β2 agonist of the muscarinic M3 receptor; a PDE inhibitor such as a PDE3 inhibitor, a PDE4 inhibitor or a PDE5 inhibitor, for example theophylline, sildenafil, vardenafil, tadalafil, ibudilast, cilomilast or roflumilast; sodium chromoglycate or nedocromil sodium; a cyclooxygenase (COX) inhibitor, such as a non-selective inhibitor (eg, aspirin or ibuprofen) or a selective inhibitor (eg, celecoxib or valdecoxib); a glucocorticosteroid, for example fluticasone, mometasone, dexamethasone, prednisolone, budesonide, ciclesonide or beclamethasone; anti-inflammatory monoclonal antibodies, for example, infliximab, adalimumab, tanezumab, ranibizumab, bevacizumab or mepolizumab; a β2 agonist, for example salmeterol, albuterol, salbutamol, fenoterol or formoterol, especially a long-acting β2 agonist; an integrin antagonist, for example, natalizumab; an adhesion molecule inhibitor such as a VLA-4 antagonist; kinin B ₁ or B ₂ receptor antagonist; an immunosuppressive agent such as an IgE pathway inhibitor (eg, omalizumab) or cyclosporine; a matrix metalloprotease (MMP) inhibitor such as an MMP-9 or MMP-12 inhibitor; tachykinin NK ₁ , NK ₂ or NK ₃ receptor antagonist; a protease inhibitor such as an elastase, chymase or catheopsin G inhibitor; adenosine A _2a receptor agonist; adenosine A _2b receptor antagonist; urokinase inhibitor; dopamine receptor agonist (eg, ropinirole), dopamine D2 receptor partial agonist (eg, bromocriptine); an NFkB pathway modulator such as an IKK inhibitor; another cytokine signaling pathway modulator such as an inhibitor of JAK kinase, syk kinase, p38 kinase, SPHK-1 kinase, Rho kinase, EGF-R or MK-2; mucolytic, mucokinetic or antitussive agent; antibiotic; antiviral agent; vaccine; chemokine; epithelial sodium channel blocker (ENaC) or epithelial sodium channel inhibitor (ENaC); a nucleotide receptor agonist such as a P2Y2 agonist; thromboxane inhibitor; niacin; 5-lipoxygenase inhibitor (5-L0), for example, zileuton; an adhesion factor such as VLAM, ICAM or ELAM; CRTH ₂ receptor antagonist (DP ₂ ); prostaglandin D ₂ receptor antagonist (DP ₁ ); hematopoietic prostaglandin D2 synthase (HPGDS) inhibitor; interferon-β; soluble human TNF receptor, such as etanercept; HDAC inhibitor; phosphoinositotide 3-kinase gamma inhibitor (PI3Kγ); phosphoinositide 3-kinase inhibitor delta (PI3Kδ); CXCR-1 or CXCR-2 receptor antagonist; IRAK-4 inhibitor; and a TLR-4 or TLR-9 inhibitor, including pharmaceutically acceptable salts of the specifically named compounds. The agents may be administered with another active agent, wherein the second active agent may be administered orally or topically.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения заболевания, патологического состояния или нарушения, связанного с JAK, у субъекта, такого как человек или млекопитающее, не являющееся человеком, включающим введение эффективного количества одного или большего количества соединений, описанных в настоящем изобретении нуждающемуся в нем субъекту. Патологические состояния, при которых селективное воздействие на путь JAK или модулирование киназ JAK является терапевтически применимым, включают, в частности, следующие: артрит, астма, аутоиммунные заболевания, раковые заболевания или опухоли, диабет, некоторые глазные болезни, нарушения или патологические состояния, воспаление, кишечные воспаления, аллергии или патологические состояния, нейродегенеративные заболевания, псориаз и отторжение трансплантата.Accordingly, the present invention provides methods for treating or preventing a disease, condition, or disorder associated with JAK in a subject, such as a human or non-human mammal, comprising administering an effective amount of one or more compounds described herein to a subject in need of him to the subject. Pathological conditions for which selective targeting of the JAK pathway or modulation of JAK kinases is therapeutically useful include, but are not limited to, the following: arthritis, asthma, autoimmune diseases, cancers or tumors, diabetes, certain eye diseases, disorders or conditions, inflammation, intestinal inflammation, allergies or pathological conditions, neurodegenerative diseases, psoriasis and transplant rejection.

Одним путем осуществления настоящего изобретения является введение соединения формулы I, IA, IB, IC или ID в форме пролекарства. Так, некоторые производные соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, которые сами могут обладать низкой фармакологической активностью или не обладать такой активностью, при введении в организм или нанесении на него могут превратиться в соединение формулы I, IA, IB, IC или ID, обладающее желательной активностью, например, вследствие гидролитического расщепления, в частности, гидролитического, стимулированного ферментом эстеразой или пептидазой. Такие производные называются "пролекарствами". Дополнительная информация о применении пролекарств приведена в публикациях 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и ^Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Reference can also be made to Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 и Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.One way of carrying out the present invention is to administer a compound of formula I, IA, IB, IC or ID in the form of a prodrug. Thus, certain derivatives of compounds of formula I, IA, IB, IC or ID, which themselves may have little or no pharmacological activity, when introduced into or applied to the body may be converted into a compound of formula I, IA, IB, IC or ID having a desired activity, for example due to hydrolytic cleavage, in particular hydrolytic cleavage stimulated by an esterase or peptidase enzyme. Such derivatives are called "prodrugs". For additional information on the use of prodrugs, see 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Reference can also be made to Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.

Пролекарства в контексте настоящего изобретения, например, можно получить путем замены соответствующих функциональных групп, содержащихся в соединениях формулы I, IA, IB, IC или ID, некоторыми фрагментами, известными специалистам в данной области техники, как "профрагменты", описанные, например, в 'Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).Prodrugs in the context of the present invention, for example, can be obtained by replacing the corresponding functional groups contained in the compounds of formula I, IA, IB, IC or ID with certain fragments known to specialists in the art as “pro-fragments”, described, for example, in 'Design of Products' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Таким образом, пролекарством в контексте настоящего изобретения является (а) сложноэфирное или амидное производное гидроксигруппы в соединении формулы I, IA, IB, IC или ID; (b) сложноэфирное, карбонатное, карбаматное, фосфатное или простое эфирное производное гидроксигруппы в соединении формулы I, IA, IB, IC или ID; (с) амидное, иминное, карбаматное или аминное производное аминогруппы в соединении формулы I, IA, IB, IC или ID; (d) оксимное или иминное производное карбонильной группы в соединении формулы I, IA, IB, IC или ID.Thus, a prodrug in the context of the present invention is (a) an ester or amide derivative of the hydroxy group in a compound of formula I, IA, IB, IC or ID; (b) an ester, carbonate, carbamate, phosphate or ether derivative of the hydroxy group in a compound of formula I, IA, IB, IC or ID; (c) an amide, imine, carbamate or amine derivative of an amino group in a compound of formula I, IA, IB, IC or ID; (d) an oxime or imine derivative of a carbonyl group in a compound of formula I, IA, IB, IC or ID.

Некоторые конкретные примеры пролекарств в контексте настоящего изобретения включают такие случаи:Some specific examples of prodrugs in the context of the present invention include the following:

(i) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит гидроксигруппу(i) when the compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a hydroxy group

(ii) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит гидроксигруппу (-ОН), ее сложноэфирное производное, такое как соединение, в котором водород гидроксигруппы соединения формулы I, IA, IB, IC или ID заменен на -СО(С₁-С₈ алкил) (например, метилкарбонил) или спирт этерифицирован аминокислотой;(ii) when the compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a hydroxy group (-OH), an ester derivative thereof, such as a compound in which the hydrogen of the hydroxy group of the compound of formula I, IA, IB, IC or ID is replaced by -CO( C ₁ -C ₈ alkyl) (for example, methylcarbonyl) or alcohol esterified with an amino acid;

(iii) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит гидроксигруппу (-ОН), ее простой эфир, такое как соединение, в котором водород гидроксигруппы соединения формулы I, IA, IB, IC или ID заменен на (С₁-С₈ алкил) С (=O) ОСН₂- или -CH₂OP(=O) (ОН)₂;(iii) when the compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a hydroxy group (-OH), its ether, such as a compound in which the hydrogen of the hydroxy group of the compound of formula I, IA, IB, IC or ID is replaced by (C ₁ -C ₈ alkyl) C (=O) OCH ₂ - or -CH ₂ OP(=O) (OH) ₂ ;

(iv) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит гидроксигруппу (-ОН), ее фосфат, такое как соединение, в котором водород гидроксигруппы соединения формулы I, IA, IB, IC или ID заменен на -Р(=O)(OH)₂ или -P(=O)(ONa)₂ или -Р(=O) (О^-)₂Са²⁺;(iv) when the compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a hydroxy group (-OH), its phosphate, such as a compound in which the hydrogen of the hydroxy group of the compound of formula I, IA, IB, IC or ID is replaced by -P(= O)(OH) ₂ or -P(=O)(ONa) ₂ or -P(=O) (O ^- ) ₂ Ca ²⁺ ;

(v) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит вторичную аминогруппу (-NHR, где R ≠ Н), ее амид, например, соединение, в котором, как это может быть, один или оба водорода аминогруппы соединения формулы I, IA, IB, IC или ID заменен/заменены на (C₁-С₁₀) алканоил, -COCH₂NH₂ или аминогруппа дериватизирована аминокислотой;(v) when a compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a secondary amino group (-NHR, where R ≠ H), its amide, for example a compound in which, as may be the case, one or both of the amino group hydrogens of the compound of formula I, IA, IB, IC or ID is/are replaced by (C ₁ -C ₁₀ ) alkanoyl, -COCH ₂ NH ₂ or the amino group is derivatized with an amino acid;

(vi) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит первичную или вторичную аминогруппу (-NH₂ или -NHR, где R ≠ Н), ее амин, например, соединение, в котором, как это может быть, один или оба водорода аминогруппы соединения формулы I, IA, IB, IC или ID заменен/заменены на -СН₂ОР(=O) (ОН)₂.(vi) when a compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a primary or secondary amino group (-NH ₂ or -NHR, where R ≠ H), its amine, for example a compound in which there may be one or both hydrogens of the amino group of a compound of formula I, IA, IB, IC or ID are/are replaced by -CH ₂ OP(=O) (OH) ₂ .

Указания на соединения формулы I, IA, IB, IC или ID включают сами соединения и их пролекарства. Настоящее изобретение включает такие соединения формулы I, IA, IB, IC или ID, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений.References to compounds of formula I, IA, IB, IC or ID include the compounds themselves and their prodrugs. The present invention includes such compounds of formula I, IA, IB, IC or ID, as well as pharmaceutically acceptable salts of such compounds.

В объем настоящего изобретения также входят активные метаболиты соединений формулы I, IA, IB, IC или ID, т.е. соединения, образовавшиеся in vivo после введения лекарственного средства, часто путем окисления или дезалкилирования. Некоторые примеры метаболитов в контексте настоящего изобретения включаютAlso included within the scope of the present invention are the active metabolites of the compounds of formula I, IA, IB, IC or ID, i.e. compounds formed in vivo after drug administration, often by oxidation or dealkylation. Some examples of metabolites in the context of the present invention include

(i) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит метиленовую группу, ее гидроксиметиленовое производное (-СН2- -> -СНОН):(i) when a compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a methylene group, its hydroxymethylene derivative (-CH2- -> -CHOH):

(ii) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит производное его третичной аминогруппы, вторичной аминогруппу (-NRR' -> -NHR или -NHR'); и,(ii) when the compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a derivative of its tertiary amino group, a secondary amino group (-NRR' -> -NHR or -NHR'); And,

(iii) когда соединение формулы I, IA, IB, IC или ID содержит вторичную аминогруппу, ее первичное производное (-NHR -> -NH₂).(iii) when the compound of formula I, IA, IB, IC or ID contains a secondary amino group, its primary derivative (-NHR -> -NH ₂ ).

Фармацевтические композиции или препаратыPharmaceutical compositions or preparations

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям или препаратам, содержащим терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции или препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить людям и другим млекопитающим местно, перорально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, буккально, как пероральный спрей, как назальный спрей, ректально, как суппозиторий, или в форме липосомы.In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions or preparations containing a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The pharmaceutical compositions or preparations of the present invention can be administered to humans and other mammals topically, orally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, buccally, as an oral spray, as a nasal spray, rectally, as a suppository, or in the form of a liposome.

Типичную фармацевтическую композицию или препарат готовят путем смешивания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем или разбавителем. Подходящие носители и разбавители включают такие материалы, как углеводы, воска, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, вода и т.п. То, какой конкретный носитель, разбавитель или инертный наполнитель используется, зависит от средств и цели, для которой приготовлено соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.п. и их смеси. Препараты также могут включать один или большее количество буферов, стабилизирующих агентов, антиадгезивов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, связующих, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутняющих агентов, агентов, придающих скользкость, технологических добавок, окрашивающих агентов, подсластителей, отдушек, вкусовых агентов, и другие известные добавки с обеспечением привлекательного внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его фармацевтической композиции) или средства для приготовления фармацевтического продукта (т.е. для использования для приготовления лекарственного средства).A typical pharmaceutical composition or preparation is prepared by mixing a compound of the present invention with a carrier or diluent. Suitable carriers and diluents include materials such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like. Which specific carrier, diluent or excipient is used depends on the means and purpose for which the compound of the present invention is prepared. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg, PEG400, PEG300), and the like. and mixtures thereof. The formulations may also include one or more buffers, stabilizing agents, anti-blocking agents, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, binders, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifying agents, glidants, processing aids, coloring agents , sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, and other known additives to provide an attractive appearance of the drug (i.e., the compound of the present invention, or a pharmaceutical composition containing it) or means for preparing a pharmaceutical product (i.e., for use for the preparation of medicine).

Препараты можно приготовить по обычным методикам растворения и смешивания. Например, партию лекарственного вещества (т.е. соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или большего количества носителей, описанных выше. Скорость растворения плохо растворимых в воде соединений можно увеличить путем использования высушенной распылением дисперсии, такой как описанные в Takeuchi, Н., et al. f in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants", J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); и EP 0901786 B1 (US 2002/009494), включенных в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обычно готовят в виде фармацевтических дозированных форм для обеспечения легко контролируемой дозировки лекарственного препарата для предоставления пациенту обладающего превосходным внешним видом и удобного в использовании продукта.The preparations can be prepared using conventional dissolution and mixing procedures. For example, a batch of drug substance (ie, a compound of the present invention or a stabilized form of the compound (eg, complexed with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent)) is dissolved in a suitable solvent in the presence of one or more of the carriers described above. The dissolution rate of poorly water-soluble compounds can be increased by using a spray-dried dispersion such as those described in Takeuchi, N., et al. f in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants", J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); and EP 0901786 B1 (US 2002/009494), incorporated herein by reference. The compound of the present invention is typically formulated in pharmaceutical dosage forms to provide an easily controlled dosage of the drug to provide an excellent looking and easy to use product to the patient.

Фармацевтическую композицию или препарат, предназначенный для использования, в зависимости от методики, использующейся для введения лекарственного препарата, можно упаковать по-разному. Обычно продукт, предназначенный для распространения, включает контейнер, содержащий помещенный в него фармацевтический состав в соответствующей форме. Подходящие контейнеры включают такие материалы, как флаконы (пластмассовые и стеклянные), пакеты, ампулы, пластмассовые мешки, металлические цилиндры и т.п.Контейнер также может включать защищающее от неумелого обращения устройство, предназначенное для предупреждения непреднамеренного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер нанесена этикетка, на которой описано содержимое контейнера. На этикетке также могут находится соответствующие предупреждающие сообщения.The pharmaceutical composition or drug intended for use, depending on the technique used to administer the drug, can be packaged in different ways. Typically, a product intended for distribution includes a container containing the pharmaceutical composition in an appropriate form contained therein. Suitable containers include materials such as vials (plastic and glass), pouches, ampoules, plastic bags, metal cylinders, and the like. The container may also include a tamper-evident device to prevent inadvertent access to the contents of the package. In addition, the container is provided with a label that describes the contents of the container. The label may also contain appropriate warning messages.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает среду-носитель, которая обеспечивает надлежащую доставку эффективного количества активного средства, определенного в настоящем изобретении, не препятствует эффективности биологической активности активного средства и который достаточно нетоксичен для хозяина или пациента. Типичные носители включают воду, масла, растительные и минеральные, основы кремов, основы примочек, основы мазей и т.п. Эти основы включают суспендирующие агенты, загустители, средства, улучшающие проницаемость и т.п. Дополнительная информация о носителях приведена в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Другими примерами материалов, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; носители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные реагенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут содержаться в композиции в соответствии с решением изготовителя.The term “pharmaceutically acceptable carrier” means a carrier medium that provides adequate delivery of an effective amount of the active agent as defined herein, does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active agent, and is sufficiently nontoxic to the host or patient. Typical carriers include water, oils, vegetable and mineral, cream bases, lotion bases, ointment bases, and the like. These bases include suspending agents, thickeners, permeation enhancers, and the like. Additional information regarding carriers is provided in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), which is incorporated herein by reference. Other examples of materials that can act as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; powdered gum tragacanth; malt; gelatin; talc; carriers such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols; such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffer reagents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution; Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants may also be contained in the composition in accordance with the manufacturer's decision.

Термин "фармацевтически приемлемый местный носитель" означает фармацевтически приемлемые носители, описанные выше в настоящем изобретении, пригодные для местного применения. Неактивный жидкий или кремообразный разбавитель, способный суспендировать или растворять активное средство (средства) и нетоксичный и невоспламеняющийся при нанесении на кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни, является примером фармацевтически приемлемого местного носителя. Этот также термин специально предназначен для включения материалов носителей, утвержденных к применению в местной косметике.The term "pharmaceutically acceptable topical carrier" means pharmaceutically acceptable carriers described above in the present invention suitable for topical use. An inactive liquid or cream diluent capable of suspending or dissolving the active agent(s) and which is non-toxic and non-flammable when applied to the skin, nails, hair, fingers or feet is an example of a pharmaceutically acceptable topical carrier. This term is also specifically intended to include carrier materials approved for use in topical cosmetics.

Термин "местное введение" означает нанесение фармацевтического средства на наружную поверхность кожи, ногтей, волос, пальцев или ступней, так чтобы средство пересекало наружную поверхность кожи, ногтей, волос, пальцев или ступней и попадало в расположенные под ней ткани. Местное введение включает нанесение композиции на неповрежденную кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни или на нарушенную, пораженную или открытую рану на коже, ногтях, волосах, пальцах или ступнях. Местное введение фармацевтического средства может привести к ограниченному распределению средства на коже или окружающих тканях или, если средство удалено от участка лечения, в кровотоке, может привести к системному распределению средства.The term "topical administration" means the application of a pharmaceutical agent to the outer surface of the skin, nails, hair, fingers or feet such that the drug crosses the outer surface of the skin, nails, hair, fingers or feet and enters the underlying tissue. Topical administration includes applying the composition to intact skin, nails, hair, fingers or feet or to a broken, affected or open wound on the skin, nails, hair, fingers or feet. Local administration of a pharmaceutical agent may result in limited distribution of the drug to the skin or surrounding tissues or, if the drug is distant from the treatment site, into the bloodstream, may result in systemic distribution of the drug.

Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают мази, пасты, кремы, примочки, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент при стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Соединения, которые являются летучими может быть необходимо смешивать со специальными агентами для приготовления или со специальными упаковочными материалами для обеспечения надлежащей доставки дозы. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые обладают плохой проницаемостью через кожу человека, может быть необходимо дополнять усилителями проницаемости, а соединения, быстро всасывающиеся через кожу, может быть необходимо готовить с замедляющими всасывание агентами или барьерными веществами.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers that may be required. Compounds that are volatile may need to be mixed with special preparation agents or with special packaging materials to ensure proper dose delivery. In addition, compounds of the present invention that have poor permeability through human skin may need to be supplemented with permeation enhancers, and compounds that are rapidly absorbed through the skin may need to be formulated with absorption retarding agents or barrier agents.

Мази, пасты, кремы, примочки, гели, порошки и растворы для местного введения могут содержать, в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемые носители, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк, оксид цинка, консерванты, антиоксиданты, отдушки, эмульгаторы, красители, инертные наполнители, средства против раздражения, агенты, придающие липкость, отдушки, замутнители, антиоксиданты, гелеобразующие агенты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, смягчающие средства, окрашивающие агенты, консерванты, буферные реагенты, средства, увеличивающие проницаемость, или их смеси. Местные носители не должны препятствовать эффективности биологической активности активного средства и не быть вредными для эпителиальных клеток или их функции.Ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders and solutions for topical administration may contain, in addition to the active compound of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth gums, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc, zinc oxide, preservatives, antioxidants, fragrances, emulsifiers, dyes, inert fillers, anti-irritants, tackifiers, fragrances, opacifiers, antioxidants, gelling agents, stabilizers, surfactants, emollients, coloring agents, preservatives, buffering agents, permeability agents, or mixtures thereof. Topical carriers must not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active agent and not be harmful to epithelial cells or their function.

Термины "усилитель проницаемости" и "усилитель проникновения" относится к увеличению проницаемости кожи, ногтей, волос, пальцев или ступней для лекарственного средства, чтобы увеличивалась скорость проникновения лекарственного средства через кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни. Усиленное проникновение, обеспечиваемое применением таких усилителей, можно наблюдать, например, путем измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни животного или человека с использованием прибора с диффузионной ячейкой. Диффузионная ячейка описана в публикации Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp.161-162. Термин "усилитель проницаемости" и "усилитель проникновения" относится к агенту или смеси агентов, которые, по отдельности или в комбинации увеличивают проницаемость кожи, ногтей, волос, пальцев или ступней для лекарственного средства.The terms "permeation enhancer" and "permeation enhancer" refer to increasing the permeability of the skin, nails, hair, fingers or feet to a drug so that the rate of penetration of the drug through the skin, nails, hair, fingers or feet is increased. The enhanced penetration provided by the use of such enhancers can be observed, for example, by measuring the rate of diffusion of the drug through the skin, nails, hair, fingers or feet of an animal or human using a diffusion cell device. The diffusion cell is described in Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp.161-162. The terms "permeation enhancer" and "permeation enhancer" refer to an agent or mixture of agents that, alone or in combination, increase the permeability of the skin, nails, hair, fingers or feet to a drug.

Термин "чрескожная доставка" означает диффузию средства через кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни после местного введения или другого нанесения композиции. Роговой слой действует в качестве барьера и немногие фармацевтические средства способны проникать через неповрежденную кожу. В отличие от этого, эпидермис и дерма проницаемы для многих растворенных веществ и поэтому всасывание лекарственных средств легче происходит через кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни, на которых истерт или иным образом удален роговой слой и открыт эпидермис. Чрескожная доставка включает инъекцию или другую доставку через часть кожи, ногтей, волос, пальцев или ступней или слизистую оболочку и всасывание или проникновение через остальной участок. Всасывание через неповрежденную кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни можно усилить путем внесения активного средства в подходящий фармацевтически приемлемый разбавитель до нанесения на кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни. Пассивное местное введение может заключаться в нанесении активного средства прямо на участок лечения в комбинации с смягчающими средствами или средствами, улучшающими проницаемость. При использовании в настоящем изобретении чрескожная доставка включает доставку путем проникновения через покров тела или после него, т.е. кожу, ногти, волосы, пальцы или ступни.The term "transdermal delivery" means the diffusion of a drug through the skin, nails, hair, fingers or feet after topical administration or other application of the composition. The stratum corneum acts as a barrier and few pharmaceuticals are able to penetrate intact skin. In contrast, the epidermis and dermis are permeable to many solutes and therefore drug absorption occurs more easily through skin, nails, hair, fingers or feet where the stratum corneum is abraded or otherwise removed and the epidermis is exposed. Transdermal delivery involves injection or other delivery through a portion of the skin, nails, hair, fingers, or feet or mucous membrane and absorption or penetration through the remainder. Absorption through intact skin, nails, hair, fingers or feet can be enhanced by mixing the active agent in a suitable pharmaceutically acceptable diluent prior to application to the skin, nails, hair, fingers or feet. Passive local administration may involve applying the active agent directly to the treatment site in combination with emollients or permeability agents. As used in the present invention, transdermal delivery includes delivery by penetration through or after the body, i.e. skin, nails, hair, fingers or feet.

Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, порошки силикатов кальция и полиамида, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.Powders and sprays may contain, in addition to the compounds of the present invention, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powders, or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или фосфат кальция и/или а) наполнителями или средствами, увеличивающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь акации; с) влагоудерживающими средствами, такими как глицерин; d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может содержать буферные реагенты.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable carrier such as sodium citrate or calcium phosphate and/or a) fillers or bulking agents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and salicylic acid. acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose and acacia; c) humectants such as glycerin; d) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or cassava starch, alginic acid, some silicates and sodium carbonate; f) dissolution retarding agents such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; h) absorbents such as kaolin and bentonite clay; and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents.

Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в заполненных капсулах из мягкого или твердого желатина с применением таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т.п.Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in filled soft or hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar, high molecular weight polyethylene glycols, and the like.

Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно изготовить с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в технологии приготовления фармацевтических средств. Они необязательно могут содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут обладать таким составом, чтобы активный ингредиент (ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно на определенном участке кишечника, необязательно в замедленном режиме. Примеры включаемых композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воска.Solid dosage forms in the form of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be formulated with coatings or shells, such as enteric coatings and other coatings well known in pharmaceutical technology. They may optionally contain opacifying agents and may also be formulated such that the active ingredient(s) are released only or preferentially to a specific area of the intestine, optionally in a delayed manner. Examples of included compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, EtOAc, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, EtOAc, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed, peanut, corn germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, and sorbitol fatty acid esters and their mixtures.

Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.In addition to inert diluents, compositions for oral administration may also contain auxiliary substances such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents and fragrances.

Термин "парентеральное" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, надчревную, подкожную, внутрисуставную инъекцию и вливание. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекции. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекции, такие как этилолеат. Надлежащую сыпучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ.The term "parenteral" as used herein means routes of administration that include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, epigastric, subcutaneous, intra-articular injection and infusion. The pharmaceutical compositions provided herein for parenteral injection include pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or carriers include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, etc.), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and organic esters for injection, such as ethyl oleate. Proper flowability can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of a dispersion, and by the use of surfactants.

Вводимые путем инъекции формы-депо готовят путем формирования микрокапсулирующих матриц лекарственного средства в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Путем подбора отношения количества лекарственного средства к количеству матрицы и конкретного использующегося полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Вводимые путем инъекции композиции-депо также можно приготовить путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.Injectable depot forms are prepared by forming microencapsulating drug matrices in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. By selecting the ratio of the amount of drug to the amount of matrix and the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot compositions can also be prepared by incorporating the drug into liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Препараты для инъекции можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств и получить стерильные твердые композиции, которые перед использованием можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции.Injectable preparations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by introducing sterilants to provide sterile solid compositions that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable media before use.

Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции можно приготовить с использованием известных в данной области техники подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и разбавителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера, соответствующий ФСША (Фармакопея США) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления средств для инъекции используют жирные кислоты, такие как олеиновую кислоту.Injectable preparations, for example, sterile aqueous or oleaginous injectable suspensions, can be prepared using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents known in the art. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol. Acceptable carriers and diluents that may be used include water, USP Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile non-volatile oils are usually used as a solvent or suspending medium. Any liquid fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used to prepare injection agents.

Фармацевтические композиции или препараты для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с подходящими не оказывающими раздражающее воздействие инертными наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.Pharmaceutical compositions or preparations for rectal or vaginal administration are preferably suppositories, which can be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в форме липосомы. Липосомы обычно образуют из фосфолипидов или других липидных веществ и формируют с помощью родно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любые нетоксичные, физиологически приемлемые и метаболизируемые липиды, способные образовать липосомы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в форме липосомы могут содержать, в дополнение к соединениям, предлагаемые в настоящем изобретении, стабилизаторы, консерванты и т.п.Предпочтительными липидами являются натуральные или синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), использующиеся по отдельности или вместе. Методики получения липосом известны в данной области техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.The compounds of the present invention can also be administered in the form of a liposome. Liposomes are typically formed from phospholipids or other lipid substances and are formed using native or multilayer hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipids capable of forming liposomes can be used. The compositions of the present invention in liposome form may contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives, etc. Preferred lipids are natural or synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), used alone or together. Techniques for preparing liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Фармацевтические композиции или препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечить, используя разные антибактериальные и фунгицидные агенты, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и т.п. Также может быть желательно включать изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное всасывание фармацевтической формы для инъекции можно обеспечить путем использования агентов, замедляющих всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.The pharmaceutical compositions or preparations of the present invention may also contain auxiliary substances such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of exposure to microorganisms can be achieved by using various antibacterial and fungicidal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the pharmaceutical injection form can be achieved by the use of absorption retarding agents such as aluminum monostearate and gelatin.

Фармацевтические композиции или препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, могут представлять собой суспензии. Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбит и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакантовую камедь и их смеси.The pharmaceutical compositions or preparations proposed in the present invention may be suspensions. Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene ethers of sorbitol and sorbitan, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar, gum tragacanth and mixtures thereof.

Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин "сольват" означает молекулярный комплекс соединения, описывающегося формулой I, IA, IB, IC или ID, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одним или большим количеством молекул растворителя. Такими молекулами растворителя являются общеизвестные в фармацевтике, для которых известно, что они безвредны для реципиента, например, вода, этанол, этиленгликоль, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль и т.п. Термин "гидрат" означает комплекс, в котором молекулой растворителя является вода. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллическом виде. Другие растворители можно использовать в промежуточных сольватах для получения более желательных сольватов. Промежуточные растворители включают, но не ограничиваются только ими, метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, 1,4-бутиндиол и т.п.Pharmaceutical compositions also include solvates and hydrates of the compounds of the present invention. The term "solvate" means a molecular complex of a compound of formula I, IA, IB, IC or ID, including pharmaceutically acceptable salts thereof, with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are generally known in the pharmaceutical industry and are known to be harmless to the recipient, for example, water, ethanol, ethylene glycol, (S)-propylene glycol, (R)-propylene glycol, etc. The term "hydrate" means a complex in which the solvent molecule is water. The solvates and/or hydrates preferably exist in crystalline form. Other solvents can be used in the intermediate solvates to obtain more desirable solvates. Intermediate solvents include, but are not limited to, methanol, methyl t-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, 1,4-butynediol, and the like.

Реальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно менять, чтобы получить количество активного соединения (соединений), которое эффективно для обеспечения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиций и пути введения. Выбранные дозы зависят от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести патологического состояния, подвергающегося лечению, и состояния и анамнеза пациента, подвергающегося лечению. Однако в данной области техники известно, что начинают с доз соединения, меньших необходимых для обеспечения желательного терапевтического эффекта и постепенно увеличивают дозы до обеспечения желательного эффекта.Actual dosages of active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention may be varied to obtain an amount of active compound(s) that is effective to provide the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and route of administration. The dosages selected depend on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the pathological condition being treated, and the condition and history of the patient being treated. However, it is known in the art to start with doses of the compound less than those required to provide the desired therapeutic effect and gradually increase the doses until the desired effect is achieved.

Полная суточная доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводимых человеку или низшему животному, может находиться в диапазоне от примерно 0,000001 до примерно 10 мг/кг/сутки. Для перорального введения, более предпочтительные дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг/сутки. Для местного введения более предпочтительные дозы могут находиться в диапазоне от 0,00001 мг/кг/сутки до примерно 5 мг/кг/сутки. При желании эффективную суточную дозу можно разделить на несколько доз для введения, например, двух четырех отдельных доз в сутки.The total daily dose of the compounds of the present invention administered to a human or lower animal may range from about 0.000001 to about 10 mg/kg/day. For oral administration, more preferred doses may range from about 0.001 to about 1 mg/kg/day. For topical administration, more preferred doses may range from 0.00001 mg/kg/day to about 5 mg/kg/day. If desired, the effective daily dose can be divided into several doses to administer, for example, two to four separate doses per day.

Методики синтезаSynthesis techniques

Следующие схемы и текстовые описания предоставляют подробное описание получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по любой методике, известной в данной области техники для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным со ссылкой на следующие схемы, или с помощью конкретных методик, описанных в примерах, или по аналогичным им методикам.The following diagrams and text descriptions provide a detailed description of the preparation of the compounds proposed in the present invention. The compounds of the present invention can be prepared by any technique known in the art for preparing compounds of similar structure. In particular, the compounds proposed in the present invention can be prepared by the methods described with reference to the following schemes, or by using the specific methods described in the examples, or similar methods.

Специалист в данной области техники должен понимать, что экспериментальные условия, приведенные на следующих схемах, являются иллюстративными для подходящих условий проведения приведенных превращений, и может быть необходимо или желательно изменить точные использующиеся условия получения соединений формулы I, IA, IB, IC или ID.One skilled in the art will understand that the experimental conditions shown in the following diagrams are exemplary of suitable conditions for carrying out the given transformations, and it may be necessary or desirable to change the exact conditions used for the preparation of compounds of formula I, IA, IB, IC or ID.

Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что может быть необходимо или желательно на любой стадии синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, защитить одну или большее количество чувствительных групп, чтобы предупредить нежелательные побочные реакции. В частности, может быть необходимо или желательно защитить аминогруппы или карбоксигруппы. Защитные группы, использующиеся для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать обычным образом. См., например, описанные в публикации 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999), in particular chapters 7 ("Protection for the Аминогруппу Group") and 5 ("Protection for the Carboxyl Group"), включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки, где также описаны методики удаления таких групп.In addition, one skilled in the art will appreciate that it may be necessary or desirable, at any stage in the synthesis of the compounds of the present invention, to protect one or more sensitive groups to prevent undesirable side reactions. In particular, it may be necessary or desirable to protect amino groups or carboxy groups. The protecting groups used to prepare the compounds of the present invention can be used in the usual manner. See, for example, those described in 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999), in particular chapters 7 ("Protection for the Amino Group") and 5 (“Protection for the Carboxyl Group”), incorporated herein by reference, which also describes techniques for removing such groups.

Все производные формулы I можно получить по методикам, описанным в общих методиках, приведенных ниже, или по стандартным их модификациям. Настоящее изобретение также включает любой один или большее количество этих процессов получения производных формулы I, IA, IB, IC или ID, в дополнение к любым новым промежуточным продуктам, использующимся в настоящем изобретении. Специалист в данной области техники должен понимать, что следующие реакции можно провести при тепловом нагревании или при нагревании микроволновым излучением. Также следует понимать, что может быть необходимо или желательно провести превращения не в том порядке, как описано на схемах, или путем модификации одного или большего количества превращений и получить искомое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.All derivatives of formula I can be prepared by the methods described in the general procedures given below, or by standard modifications thereof. The present invention also includes any one or more of these processes for preparing derivatives of formula I, IA, IB, IC or ID, in addition to any new intermediates used in the present invention. One skilled in the art will appreciate that the following reactions can be carried out by thermal heating or microwave heating. It should also be understood that it may be necessary or desirable to carry out transformations in a different order than those described in the diagrams, or by modifying one or more transformations, to obtain the desired compound of the present invention.

Специалист в данной области техники также должен понимать, что некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются хиральными и поэтому их можно получить в виде рацемической или скалемической смеси энантиомеров. Разные методики доступны и хорошо известны специалистам в данной области техники для разделения энантиомеров. Предпочтительной методикой стандартного разделения энантиомеров является надкритическая жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы.One skilled in the art will also understand that some of the compounds of the present invention are chiral and can therefore be prepared as a racemic or scalemic mixture of enantiomers. Various techniques are available and well known to those skilled in the art for separating enantiomers. The preferred technique for standard separation of enantiomers is supercritical liquid chromatography using a chiral stationary phase.

Соединения формулы I, IA, IB, IC или ID можно получить из соединений А-1, А-2 и С-3 (А = н-пропил, 1-гидроксипропил или 2-гидроксипропил, или его защищенная форма), как показано на схеме А. Соединения формул А-1, А-2 и С-3 имеются в продаже или могут синтезировать специалисты в данной области техники по литературным или описанным в настоящем изобретении методикам. Для этой цели PG означает защитную группу и обычно трет-бутоксикарбонил. Соединения формулы А-3 можно получить из соединений формул А-1 и А-2 по стадии способа (1), реакции ароматического замещения в присутствии органического основания. Предпочтительные условия включают триэтиламин в метаноле при температуре от 0°С до комнатной температуры. Соединения формулы А-5 можно получить из соединений формулы А-3 по стадиям способа (ii) и (iii), реакции нуклеофильного замещения с соединениями формулы С-3 при условиях перекрестного сочетания по Бухвальду-Хартвигу или опосредуемых кислотой и при повышенных температурах с последующей реакцией удаления защитной группы, опосредуемой неорганической или органической кислотой. Типичные условия Бухвальда-Хартвига включают подходящий палладиевый катализатор с подходящим хелатообразующим фосфиновым лигандом с неорганическим основанием в подходящем органическом растворителе при повышенных температурах при тепловом нагревании или при нагревании микроволновым излучением. Предпочтительные условия включают а) ацетат палладия(II) и 2-дициклогексилфосфино-2', 4', 6'-триизопропилбифенил или Xantphos™ с трет-бутоксидом натрия, b) фосфат калия или карбонат цезия в ДМА при 120-140°С при нагревании микроволновым излучением или с) BrettPhos™ Pd G3 с карбонатом цезия в качестве основания и ДМА или диоксаном в качестве растворителя при 40°С. Типичные кислотные условия включают подходящую неорганическую кислоту в подходящем спиртовом растворителе при повышенных температурах при тепловом нагревании или при нагревании микроволновым излучением. Предпочтительные условия включают концентрированную хлористоводородную кислоту в изопропаноле при 140°С при нагревании микроволновым излучением. Альтернативно, удаление защитной группы происходит in situ во время стадии (11). Соединения формулы А-6 (А = н-пропил, 1-гидроксипропил или 2-гидроксипропил, или его защищенная форма) можно получить из соединений формулы А-5 по стадии способа (iv), реакции образования амидной связи с соединениями формулы ВС(0)Х, где X может означать хлор, гидроксигруппу, подходящую отщепляющуюся группу или ангидрид (например, (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновая кислота). Если соединения формулы ВС(O)Х представляют собой хлорангидриды кислоты, предпочтительные условия включают триэтиламин в дихлорметане при комнатной температуре. Если соединения формулы ВС(O)Х являются карбоновыми кислотами, используют активацию карбоновой кислоты с использованием подходящего органического основания и подходящего реагента сочетания. Предпочтительные условия включают DIPEA или триэтиламин с HATU в дихлорметане или ДМФА при комнатной температуре.Compounds of formula I, IA, IB, IC or ID can be prepared from compounds A-1, A-2 and C-3 (A = n-propyl, 1-hydroxypropyl or 2-hydroxypropyl, or a protected form thereof), as shown in scheme A. Compounds of formulas A-1, A-2 and C-3 are commercially available or can be synthesized by those skilled in the art using methods described in the literature or those described in the present invention. For this purpose, PG means a protecting group and usually tert-butoxycarbonyl. Compounds of formula A-3 can be prepared from compounds of formulas A-1 and A-2 by method step (1), an aromatic substitution reaction in the presence of an organic base. Preferred conditions include triethylamine in methanol at 0°C to room temperature. Compounds of formula A-5 can be prepared from compounds of formula A-3 by process steps (ii) and (iii), nucleophilic substitution reactions with compounds of formula C-3 under Buchwald-Hartwig or acid-mediated cross-coupling conditions and at elevated temperatures followed by a deprotection reaction mediated by an inorganic or organic acid. Typical Buchwald-Hartwig conditions involve a suitable palladium catalyst with a suitable chelating phosphine ligand with an inorganic base in a suitable organic solvent at elevated temperatures under thermal or microwave heating. Preferred conditions include a) palladium(II) acetate and 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl or Xantphos™ with sodium tert-butoxide, b) potassium phosphate or cesium carbonate in DMA at 120-140°C at microwave heating or c) BrettPhos™ Pd G3 with cesium carbonate as base and DMA or dioxane as solvent at 40°C. Typical acidic conditions include a suitable inorganic acid in a suitable alcohol solvent at elevated temperatures under thermal or microwave heating. Preferred conditions include concentrated hydrochloric acid in isopropanol at 140° C. under microwave heating. Alternatively, removal of the protecting group occurs in situ during step (11). Compounds of formula A-6 (A = n-propyl, 1-hydroxypropyl or 2-hydroxypropyl, or a protected form thereof) can be prepared from compounds of formula A-5 by process step (iv), reacting the formation of an amide bond with compounds of formula BC(0 )X, where X may be chlorine, hydroxy, a suitable leaving group or anhydride (eg (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid). When the compounds of formula BC(O)X are acid chlorides, preferred conditions include triethylamine in dichloromethane at room temperature. When compounds of formula BC(O)X are carboxylic acids, activation of the carboxylic acid is used using a suitable organic base and a suitable coupling reagent. Preferred conditions include DIPEA or triethylamine with HATU in dichloromethane or DMF at room temperature.

Альтернативно, соединения формулы I, IA, IB, IC или ID можно получить из соединений А-3 и С-3, как показано на схеме В. Соединения формулы А-3 получают, как показано на схеме А. Соединения формулы С-3 имеются в продаже или их могут синтезировать специалисты в данной области техники по литературным или описанным в настоящем изобретении методикам. Соединения формулы В-1 можно получить из соединений формулы А-3 по стадии способа (i) реакции удаления защитной группы, опосредуемой неорганической или органической кислотой в подходящем органическом растворителе. Предпочтительные условия включают хлористоводородную кислоту или TFA в диоксане или DCM. Соединения формулы В-2 можно получить из соединений формул В-1 и ВС(O)Х по стадии способа (11), реакции образования амидной связи, как показано на схеме А. Соединения формулы А-6 можно получить из соединений формулы В-2 по стадии способа (iii), реакции нуклеофильного замещения с соединениями формулы С-3 при условиях перекрестного сочетания по Бухвальду-Хартвигу или опосредуемых кислотой и при повышенных температурах, как описано на схеме А.Alternatively, compounds of formula I, IA, IB, IC or ID can be prepared from compounds A-3 and C-3 as shown in Scheme B. Compounds of formula A-3 are prepared as shown in Scheme A. Compounds of formula C-3 are available commercially available or can be synthesized by those skilled in the art using methods described in the literature or those described herein. Compounds of formula B-1 can be prepared from compounds of formula A-3 by process step (i) deprotection reaction mediated by an inorganic or organic acid in a suitable organic solvent. Preferred conditions include hydrochloric acid or TFA in dioxane or DCM. Compounds of formula B-2 can be prepared from compounds of formulas B-1 and BC(O)X by method step (11), the amide bond formation reaction, as shown in Scheme A. Compounds of formula A-6 can be prepared from compounds of formula B-2 in method step (iii), nucleophilic substitution reactions with compounds of formula C-3 under Buchwald-Hartwig or acid-mediated cross-coupling conditions and at elevated temperatures, as described in Scheme A.

Соединения формулы С-3, использующиеся на схеме А и схеме В можно получить из соединений формулы С-1, как показано на схеме С. Соединение формулы С-1 имеются в продаже или могут синтезировать специалисты в данной области техники по литературным или описанным в настоящем изобретении методикам. Соединения формулы С-2 можно получить из соединений формулы С-1 по стадии способа (i) реакции алкилирования подходящим образом замещенным алкилгалогенидом формулы АХ, где X означает Cl, Br или I в присутствии неорганического или органического основания и растворителя, такого как ДМФА, или по реакции присоединения к эпоксиду в присутствии неорганического или органического основания. Соединения формулы С-3 можно получить из соединений формулы С-2 по стадии способа (ii) восстановлению, обычно проводимому в присутствии металлического катализатора, такого как палладий или никель, газообразного водорода при давлении 1-50 атм. и протонного растворителя, такого как метанол.The compounds of Formula C-3 used in Scheme A and Scheme B can be prepared from compounds of Formula C-1 as shown in Scheme C. Compound of Formula C-1 is commercially available or can be synthesized by those skilled in the art from the literature or those described herein invention of techniques. Compounds of formula C-2 can be prepared from compounds of formula C-1 by process step (i) an alkylation reaction with a suitably substituted alkyl halide of formula AX, where X is Cl, Br or I in the presence of an inorganic or organic base and a solvent such as DMF, or by addition reaction to epoxide in the presence of an inorganic or organic base. Compounds of formula C-3 can be prepared from compounds of formula C-2 by process step (ii) reducing, typically carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium or nickel, hydrogen gas at a pressure of 1-50 atm. and a protic solvent such as methanol.

Синтезы и примерыSyntheses and examples

Следующие неограничивающие синтезы и примеры иллюстрируют получение соединений и солей, предлагаемых в настоящем изобретении. В примерах и синтезах, приведенных ниже, и на приведенных выше схемах могут быть указаны следующие аббревиатуры, определения и аналитические методики. Также могут использоваться другие аббревиатуры, обычные в данной области техники. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, названы с помощью программного обеспечения Chemdraw Professional™ version 18.0 (Perkin Elmer) или им присвоены названия, которые согласуются с номенклатурой IUPAC.The following non-limiting syntheses and examples illustrate the preparation of the compounds and salts of the present invention. The following abbreviations, definitions, and analytical procedures may be referenced in the examples and syntheses below and in the diagrams above. Other abbreviations common in the art may also be used. The compounds of the present invention are named using Chemdraw Professional™ version 18.0 software (Perkin Elmer) or are given names that are consistent with IUPAC nomenclature.

Спектры ¹Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовались с предложенными структурами.The ¹ H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were in all cases consistent with the proposed structures.

Характеристические химические сдвиги (5) приведены в миллионных долях в слабопольную сторону относительно тетраметилсилана с использованием обычных аббревиатур для обозначения основных пиков: например, с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш, уширенный. Для обычных растворителей для ЯМР использованы следующие аббревиатуры: CD₃CN, дейтероацетонитрил; CDCl₃, дейтерохлороформ; ДМСО-d₆, дейтеродиметилсульфоксид; и CD₃OD, дейтерометанол. Если это возможно, с помощью данных ЯМР могут быть зарегистрированы подходящие таутомеры; и некоторые обменивающиеся протоны могут не быть видимы. Некоторые резонансы в спектре ЯМР появляются в виде сложных мультиплетов, поскольку изолят представляет сбой смесь двух конформеров.Characteristic chemical shifts (5) are given in parts per million downfield relative to tetramethylsilane, using the usual abbreviations to designate the main peaks: for example, c, singlet; d, doublet; t, triplet; kv, quartet; m, multiplet; ear, wide. The following abbreviations are used for common NMR solvents: CD ₃ CN, deuteroacetonitrile; CDCl ₃ , deuterochloroform; DMSO-d ₆ , deuterodimethyl sulfoxide; and CD ₃ OD, deuteromethanol. If possible, suitable tautomers can be detected using NMR data; and some exchanging protons may not be visible. Some resonances in the NMR spectrum appear as complex multiplets because the isolate is a mixture of two conformers.

Масс-спектры регистрировали при ионизации электронным ударом (EI), ионизации электрораспылением (ESI) или химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). Наблюдающиеся ионы описаны, как МС m/z и могут представлять собой положительные ионы соединения [М]⁺, соединение с протоном [МН]⁺ или соединение с ионом натрия [MNa]⁺. В некоторых случаях только наблюдающиеся ионы могут быть ионами фрагментов, описанными, как [МН-(утраченный фрагмент)]⁺. Если это применимо, описанные ионы отнесены к изотопам хлора (³⁵Cl и/или ³⁷Cl), брома (⁷⁹Br и/или ⁸¹Br) и олова (¹²⁰Sn).Mass spectra were recorded using electron impact ionization (EI), electrospray ionization (ESI), or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). The observed ions are described as MS m/z and can be positive ion compounds [M] ⁺ , a proton compound [MH] ⁺ or a sodium ion compound [MNa] ⁺ . In some cases, the only ions observed may be fragment ions, described as [MH-(lost fragment)] ⁺ . When applicable, the ions described are assigned to isotopes of chlorine ( ³⁵ Cl and/or ³⁷ Cl), bromine ( ⁷⁹ Br and/or ⁸¹ Br), and tin ( ¹²⁰ Sn).

Если ТСХ, хроматографию или ВЭЖХ используют для очистки соединений, специалист в данной области техники может выбрать любой подходящий растворитель или комбинацию растворителей, чтобы очистить искомое соединение. Хроматографические разделения (исключая ВЭЖХ) проводили с использованием адсорбента силикагеля, если не указано иное.If TLC, chromatography or HPLC is used to purify compounds, one skilled in the art can select any suitable solvent or combination of solvents to purify the compound of interest. Chromatographic separations (excluding HPLC) were performed using silica gel adsorbent unless otherwise stated.

Все реакции проводили при непрерывном перемешивании в атмосфере азота или аргона, если не указано иное. В некоторых случаях реакционные смеси продували азотом или аргоном до начала реакции. В этих случаях азот или аргон пропускали через жидкую фазу смеси в течении приближенного заданного времени. Использовали имеющиеся в продаже безводные растворители. Все исходные вещества имелись в продаже. В некоторых случаях исходные вещества получали по описанным в литературе методикам. Для специалиста в данной области техники очевидно, что термин "концентрирование" при использовании в настоящем изобретении обычно означает выпаривание растворителя при пониженном давлении, обычно с помощью роторного испарителя.All reactions were carried out under continuous stirring under nitrogen or argon atmosphere unless otherwise stated. In some cases, the reaction mixtures were purged with nitrogen or argon before the reaction began. In these cases, nitrogen or argon was passed through the liquid phase of the mixture for approximately a specified time. Commercially available anhydrous solvents were used. All starting materials were commercially available. In some cases, the starting materials were obtained according to methods described in the literature. It will be apparent to one skilled in the art that the term "concentration" as used in the present invention generally means evaporation of the solvent under reduced pressure, typically using a rotary evaporator.

В настоящем изобретении используются следующиеThe present invention uses the following

аббревиатуры:abbreviations:

ACN: ацетонитрил;ACN: acetonitrile;

ATM: атмосферное давление;ATM: atmospheric pressure;

BrettPhos™ Pd G3: [(2-Ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат;BrettPhos™ Pd G3: [(2-Di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1' -biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate;

с: концентрация;c: concentration;

CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол;CDI: 1,1'-carbonyldiimidazole;

Cs₂CO₃: карбонат цезия;Cs ₂ CO ₃ : cesium carbonate;

DCM: дихлорметан;DCM: dichloromethane;

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;DIPEA: N,N-diisopropylethylamine;

ДМА: N,N-диметилацетамид;DMA: N,N-dimethylacetamide;

ДМФА: N,N-диметилформамид;DMF: N,N-dimethylformamide;

ESI: ионизация электрораспылением;ESI: electrospray ionization;

EtOAc: этилацетат;EtOAc: ethyl acetate;

HATU: N- [(Диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанамминий гексафторфосфат-N-оксид;HATU: N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanamminium hexafluorophosphate-N-oxide;

HCl; хлористоводородная кислота;HCl; hydrochloric acid;

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;HPLC: high performance liquid chromatography;

HRMS: масс-спектр высокого разрешения;HRMS: high resolution mass spectrum;

H₂SO₄; серная кислота; _H2SO4 _; sulfuric acid;

кг: килограмм или килограммыkg: kilogram or kilograms

КОН: гидроксид калия;KOH: potassium hydroxide;

МеОН: метанол;MeOH: methanol;

MIBK: метилизобутилкетон;MIBK: methyl isobutyl ketone;

мг: миллиграмм;mg: milligram;

мл: миллилитр;ml: milliliter;

ммоля: миллимоль;mmol: millimole;

МПа: мегапаскаль;MPa: megapascal;

МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир;MTBE: methyl tert-butyl ether;

NMT: не более, чем;NMT: no more than;

Pd/C: палладий на угле;Pd/C: palladium on carbon;

ТВАВ: тетрабутиламмонийбромид;TBAB: tetrabutylammonium bromide;

TFA: трифторуксусная кислота;TFA: trifluoroacetic acid;

ТГФ: тетрагидрофуран;THF: tetrahydrofuran;

ТСХ: тонкослойная хроматография;TLC: thin layer chromatography;

Т3Р: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,б-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид;T3P: 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,b-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide;

Xantphos: 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.Xantphos: 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene.

Синтез 1. Соль (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты с 2,2',2''-нитрилотрис(этан-1-олом).Synthesis 1. Salt of (S)-2,2-difluorocyclopropan-1-carboxylic acid with 2,2',2''-nitrilotris(ethan-1-ol).

В реактор объемом 100 добавляли ACN (50,0 мл) и триэтаноламин (12,2 г, 1,0 экв.). Этот раствор нагревали до 45°С и предварительно перемешанный раствор (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты, полученный, как описано в синтезе 68 в патенте US 9663526 (10, 1 г, 1,0 экв.) в МТВЕ (50,0 мл, ~20% мас./мас.) по каплям добавляли в течение 100 мин. После добавления температуру реакционной смеси поддерживали равной 45°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 20°С со скоростью 0,25°С/мин. Смесь гранулировали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали с помощью МТВЕ (40,0 мл), и сушили в вакууме при 50°С. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,85 (с, 4Н), 3,61 (т, J=5,7 Гц, 6Н), 2,97 (т, J=5,7 Гц, 6Н), 2,38 (ддд, J=15,4, 10,8, 7,9 Гц, 1Н), 1,84-1,62 (м, 2Н). ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d₆) δ 169,0, 115,9, 113,1 (дд, J=285, 9, 281,2 Гц), 113,1, 110,3, 57,4, 56,5, 27,7, 27,6 (дд, J=12,0, 9,2 Гц), 27,6, 27,5, 16,2, 16,1 (т, J=9,8 Гц), 16,0. температура плавления: 82,4°С.ACN (50.0 mL) and triethanolamine (12.2 g, 1.0 eq.) were added to a volume 100 reactor. This solution was heated to 45°C and a premixed solution of (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid prepared as described in synthesis 68 in US Pat. No. 9,663,526 (10.1 g, 1.0 eq.) in MTBE (50.0 mL, ~20% w/w) was added dropwise over 100 min. After addition, the temperature of the reaction mixture was maintained at 45°C for 30 min, then cooled to 20°C at a rate of 0.25°C/min. The mixture was granulated for 30 min, then filtered and washed with MTBE (40.0 ml), and dried in vacuo at 50°C. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 6H), 2.97 (t, J=5.7 Hz , 6H), 2.38 (ddd, J=15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84-1.62 (m, 2H). ¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd, J=285, 9, 281.2 Hz), 113.1, 110.3, 57.4 , 56.5, 27.7, 27.6 (dd, J=12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5, 16.2, 16.1 (t, J=9.8 Hz), 16.0. melting point: 82.4°C.

Синтез 2. Соль 2,2-дифторциклопропан-1-(S)-карбоксилата с (R)-N-бензил-1-фенилэтан-1-аминиемSynthesis 2. Salt of 2,2-difluorocyclopropane-1-(S)-carboxylate with (R)-N-benzyl-1-phenylethan-1-amine

В сосуд объемом 250 мл добавляли МТВЕ (134 мл), соль (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты с 2,2',2''-нитрилотрис(этан-1-олом) (20,0 г, 1,0 экв.) предварительно перемешанный раствор серной кислоты (4,3 мл, 1,1 экв.) в воде (86,0 мл). Смесь перемешивали до растворения всех твердых веществ и затем слоят давали осесть. Слои разделяли и нижний (водный) слой повторно экстрагировали с помощью МТВЕ (58 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью азеотропной перегонки до конечной концентрации (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты в МТВЕ, равной ~15% (мас./мас.). К этому раствору по каплям в течение ~1 ч добавляли хиральный амин, (R)-(+)-N-бензил-α-метилбензиламин (13,0 г, 0,85 экв.). После добавления ~25% амина в реакционную смесь вносили затравку предварительно очищенного (R)-N-бензил-1-фенилэтан-1-амин- (S) -2,2-дифторциклопропан-1-карбоксилата (50 мг, 0,002 экв.). После добавления амина дисперсию гранулировали, затем фильтровали и промывали с помощью МТВЕ (12,0 мл), который предварительно охлаждали до 10°С, и твердые вещества сушили в вакууме при 50°С. Неочищенные твердые вещества (10,57 г) возвращали в тот же сосуд и добавляли ACN (35,0 мл). Дисперсию нагревали при 80°С до полного растворения твердых веществ. Раствор охлаждали до 22°С со скоростью 0,2°С/мин и продукту давали осесть. Продукт собирали фильтрованием и промывали с помощью ACN (13,0 мл), затем сушили в вакууме при 50°С. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,25 (с, 2Н), 7,46 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 7,43-7,24 (м, 9Н), 4,00 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,7 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d₆) δ 168, 5, 142, 4, 137, 1, 129, 3, 129, 0, 128, 7, 128, 0, 127,9, 127,6, 116,0, 113,2, 113,1 (дд, J=286,1, 281,3 Гц), 110,3, 57,2, 49,8, 27,6, 27,5, 27,5 (дд, J=12,0, 9,3 Гц), 27,4, 22,5, 16,2, 16,1 (т, J=9,8 Гц), 16,07. Тпл.: 138,6°С.MTBE (134 ml), salt of (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid with 2,2',2''-nitrilotris(ethan-1-ol) (20.0 g) was added to a 250 ml vessel. , 1.0 eq.) a premixed solution of sulfuric acid (4.3 mL, 1.1 eq.) in water (86.0 mL). The mixture was stirred until all solids dissolved and then the layer was allowed to settle. The layers were separated and the lower (aqueous) layer was re-extracted with MTBE (58 ml). The combined organic layers were dried by azeotropic distillation to a final concentration of (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid in MTBE of ~15% (w/w). A chiral amine, (R)-(+)-N-benzyl-α-methylbenzylamine (13.0 g, 0.85 eq.) was added dropwise to this solution over ~1 h. After adding ~25% amine, the reaction mixture was seeded with prepurified (R)-N-benzyl-1-phenylethan-1-amine-(S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate (50 mg, 0.002 eq.) . After addition of the amine, the dispersion was granulated, then filtered and washed with MTBE (12.0 ml), which was pre-cooled to 10°C, and the solids were dried in vacuo at 50°C. The crude solids (10.57 g) were returned to the same vessel and ACN (35.0 mL) was added. The dispersion was heated at 80°C until the solids were completely dissolved. The solution was cooled to 22°C at a rate of 0.2°C/min and the product was allowed to settle. The product was collected by filtration and washed with ACN (13.0 ml), then dried in vacuo at 50°C. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 2H), 7.46 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.43-7.24 (m, 9H) , 4.00 (kv, J=6.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.50-2.39 ( m, 1H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.7 Hz, 3H). ¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.5, 142, 4, 137, 1, 129, 3, 129, 0.128, 7, 128, 0, 127.9, 127.6, 116 ,0, 113.2, 113.1 (dd, J=286.1, 281.3 Hz), 110.3, 57.2, 49.8, 27.6, 27.5, 27.5 (dd , J=12.0, 9.3 Hz), 27.4, 22.5, 16.2, 16.1 (t, J=9.8 Hz), 16.07. Melt: 138.6°C.

Пример 1Example 1

((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон (IA).((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (IA).

Стадия 1A. 4-Нитро-1-пропил-1Н-пиразол. Эту стадию проводили в двух параллельных партиях. Карбонат калия (1,38 г, 9,99 ммоля) при 25°С при перемешивании одной порцией добавляли к смеси 4-нитро-1Н-пиразола (360 г, 3,18 моля) с ACN (3 л) и смесь нагревали примерно при 50-60°С. 1-Йодпропан (595,3 г, 3,5 моля) добавляли к смеси в течение примерно 2 0 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50-60°С в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до примерно 25°С. Две партии реакционных смесей объединяли, разбавляли водой (3 л) и концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части ACN. Полученный водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (4 л, 3×2 л). Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 980,0 г (99%) искомого соединения в виде масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,15 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 4,08 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1, 92-1, 83 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 2Н).Stage 1A. 4-Nitro-1-propyl-1H-pyrazole. This step was carried out in two parallel batches. Potassium carbonate (1.38 g, 9.99 mmol) was added in one portion at 25°C with stirring to a mixture of 4-nitro-1H-pyrazole (360 g, 3.18 mol) with ACN (3 L) and the mixture was heated to ca. at 50-60°C. 1-Iodopropane (595.3 g, 3.5 mol) was added to the mixture over approximately 20 minutes. The resulting reaction mixture was stirred at 50-60°C for about 2 hours. The reaction mixture was cooled to about 25°C. The two batches of reaction mixtures were combined, diluted with water (3 L) and concentrated under reduced pressure to remove most of the ACN. The resulting aqueous layer was extracted with EtOAc (4 L, 3×2 L). The combined organic extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 980.0 g (99%) of the title compound as an oil. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1, 92-1 , 83 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 2H).

Стадия 1В. 1-Пропил-1Н-пиразол-4-амингидрохлорид. Pd/C (10% Pd, 71,06 г, 66,77 ммоля) добавляли к смеси 4-нитро-1-пропил-1Н-пиразола (1,04 кг, 9,93 моля) с МеОН (5 л). Смесь дегазировали и повторно заполняли аргоном (3×). Смесь нагревали при 35°С и перемешивали в атмосфере водорода примерно при 2 МПа в течение примерно 48 ч. Повторно заполняли водородом для поддержания давления, равного примерно 2 МПа. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением раствора (2,5 кг). Раствор порциями добавляли к раствору HCl в МеОН (5,99 моля, 2,35 л) примерно при 5-10°С и перемешивали в течение примерно 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали дисперсию (~1 л). Добавляли EtOAc (500 мл), и смесь перемешивали в течение примерно 5 мин. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (4×500 мл). Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении и получали 550 г искомого соединения в виде твердого вещества. МС m/z 126,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,35 (уш с, 3Н), 7,94 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 4,05 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1, 78-1, 69 (м, 2Н), 0,79 (т, J=8,0 Гц, 3Н).Stage 1B. 1-Propyl-1H-pyrazole-4-amine hydrochloride. Pd/C (10% Pd, 71.06 g, 66.77 mmol) was added to a mixture of 4-nitro-1-propyl-1H-pyrazole (1.04 kg, 9.93 mol) with MeOH (5 L). The mixture was degassed and refilled with argon (3×). The mixture was heated at 35° C. and stirred under a hydrogen atmosphere at about 2 MPa for about 48 hours. Refilled with hydrogen to maintain a pressure of about 2 MPa. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to obtain a solution (2.5 kg). The solution was added in portions to a solution of HCl in MeOH (5.99 mol, 2.35 L) at about 5-10°C and stirred for about 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a dispersion (~1 L). EtOAc (500 ml) was added and the mixture was stirred for approximately 5 minutes. The mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (4×500 ml). The filter cake was dried under reduced pressure to obtain 550 g of the title compound as a solid. MS m/z 126.1 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.35 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.05 (t, J=8 .0 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 0.79 (t, J=8.0 Hz, 3H).

Стадия 1С. трет-Бутил-(1R,5S)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]-октан-8-карбоксилат. Искомое соединение приобретали у фирмы STA Pharmaceutical Hong Kong Limited.Stage 1C. tert-Butyl-(1R,5S)-3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octane-8-carboxylate. The desired compound was purchased from STA Pharmaceutical Hong Kong Limited.

Стадия 1D. 4-((1R,5S)-3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин. В реакционный сосуд OptiMax™ объемом 1 л помещали 50 мл изопропанола и 37 5 мл воды и добавляли трет-бутил-(1R,5S)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (50,00 г, 153,9 ммоля) и 1-пропил-1Н-пиразол-4-амингидрохлорид (49,76 г, 1,20 экв., 184,7 ммоля) в виде твердых веществ. Суспензию перемешивали при 65°С в течение примерно 2 ч, затем охлаждали до 45°С. К смеси добавляли 50% водный раствор КОН (77 мл, 6,0 экв.) и перемешивали при 35°С в течение примерно 20 ч. Затем суспензию охлаждали до 15°С и твердые вещества собирали фильтрованием и получали 43,51 г (90%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. МС m/z 314 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,76 (с, 1Н), 7,86 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 6,00 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 3,98 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,48 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 2,93 (д, J=11,8 Гц, 2Н), 2,39 (с, 1Н), 1, 83-1, 44 (м, 6Н), 0,82 (т, J=7,4 Гц, 3Н).Stage 1D. 4-((1R,5S)-3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-(1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine. A 1 L OptiMax™ reaction vessel was filled with 50 mL of isopropanol and 375 mL of water and added tert-butyl-(1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]octane-8-carboxylate (50.00 g, 153.9 mmol) and 1-propyl-1H-pyrazole-4-amine hydrochloride (49.76 g, 1.20 eq., 184.7 mmol) as solids . The suspension was stirred at 65°C for approximately 2 hours, then cooled to 45°C. 50% aqueous KOH (77 mL, 6.0 eq.) was added to the mixture and stirred at 35°C for about 20 hours. The suspension was then cooled to 15°C and the solids were collected by filtration to give 43.51 g (90 %) of the desired compound in the form of an almost white solid. MS m/z 314 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.00 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.48 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.93 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 1H), 1.83-1.44 (m, 6H) , 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Стадия 1E. (S)-2,2-Дифторциклопропан-1-карбоновая кислота. В реакционный сосуд OptiMax™ объемом 2,0 л помещали соль 2,2-дифторциклопропан-1-(S)-карбоксилата с (R)-N-бензил-1-фенилэтан-1-аминием (получали, как описано в синтезе 2) (150 г, 450 ммоля), МТВЕ (1 л) и концентрировали серную кислоту (27,2 мл, 0,495 моля) в воде (945 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение примерно 1 ч. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью МТВЕ (630 мл). Объединенные органические слои концентрировали и получали 56,7 г (95%) искомого соединения в виде масла.Stage 1E. (S)-2,2-Difluorocyclopropane-1-carboxylic acid. 2,2-Difluorocyclopropane-1-(S)-carboxylate (R)-N-Benzyl-1-phenylethan-1-aminium salt (prepared as described in Synthesis 2) was placed in a 2.0 L OptiMax™ reaction vessel. (150 g, 450 mmol), MTBE (1 L) and concentrated sulfuric acid (27.2 ml, 0.495 mol) in water (945 ml). The mixture was stirred at 25°C for about 1 hour. The aqueous layer was separated and extracted with MTBE (630 ml). The combined organic layers were concentrated to give 56.7 g (95%) of the title compound as an oil.

Стадия 1F. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон. В реакционный сосуд OptiMax™ объемом 1 л помещали ТГФ (5 95 мл) и добавляли (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновую кислоту (43,7 г, 1,25 экв., 331 ммоля). Раствор охлаждали до 0°С, затем небольшими порциями добавляли твердый CDI (59,7 г, 1,35 экв., 357 ммоля). После перемешивания при 0°С в течение примерно 90 мин через капельную воронку в течение 5 мин добавляли воду (17,0 г, 17,0 мл, 944 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение примерно 2 0 мин. К реакционной смеси добавляли 2-гидроксипиридин N-оксид (1,47 г, 0,05 экв., 13,2 ммоля) и 4-((1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин (85,0 г, 264 ммоля) в виде твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение примерно 12 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 600 мл MIBK и фильтровали через тонкий слой целита™ для удаления твердых примесей. Фильтрат переносили в делительную воронку, последовательно промывали 50% насыщенным раствором бикарбоната натрия, 50% насыщенным раствором хлорида аммония и 50% насыщенным рассолом. Органическую фазу переносили в реактор OptiMax™ объемом 2 л и ТГФ удаляли с помощью перегонки в вакууме при 70°С. Гептан (600 мл) медленно добавляли к раствору при 70°С и его перемешивали при 7 0°С в течение примерно 2 ч и получали белую суспензию. К суспензии добавляли 600 мл гептана через дозирующий насос в течение 1 ч. Полученную суспензию перемешивали при 7 0°С в течение примерно 2 ч, затем охлаждали до 25°С в течение примерно 3 ч. Смесь перемешивали в течение еще 8 ч при 25°С. Суспензию фильтровали и получали 97,6 г (88%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. HRMS (ЖС-ESI) рассчитано для C₂₀H₂₅F₂N₇O [(М+Н)⁺] m/z 418,2162, найдено 418,2159. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,87 (с, 1Н), 7,93 (д, J=5,9 Гц, 1Н). 7,75 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,11 (дд, J=10,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,75-4,51 (м, 2Н), 4,00 (т, J=6,9 Гц, 4Н), 3,28-2, 85 (м, 3Н), 2, 02-1,57 (м, 8Н), 0,82 (т, J=7,4 Гц, 3Н).Stage 1F. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone. THF (5 95 mL) was placed in a 1 L OptiMax™ reaction vessel and (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (43.7 g, 1.25 eq, 331 mmol) was added. The solution was cooled to 0°C, then solid CDI (59.7 g, 1.35 eq, 357 mmol) was added in small portions. After stirring at 0° C. for approximately 90 minutes, water (17.0 g, 17.0 ml, 944 mmol) was added through a dropping funnel over 5 minutes. The mixture was stirred at 0°C for approximately 20 minutes. 2-Hydroxypyridine N-oxide (1.47 g, 0.05 eq, 13.2 mmol) and 4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3 were added to the reaction mixture -yl)-N-(1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine (85.0 g, 264 mmol) as solids. The reaction mixture was stirred at 0°C for approximately 12 hours. The reaction mixture was diluted with 600 ml MIBK and filtered through a thin pad of Celite™ to remove solid impurities. The filtrate was transferred to a separatory funnel and washed successively with 50% saturated sodium bicarbonate solution, 50% saturated ammonium chloride solution and 50% saturated brine. The organic phase was transferred to a 2 L OptiMax™ reactor and THF was removed by vacuum distillation at 70°C. Heptane (600 ml) was slowly added to the solution at 70°C and it was stirred at 70°C for about 2 hours to obtain a white suspension. 600 ml of heptane was added to the suspension via a metering pump over 1 hour. The resulting suspension was stirred at 7 0°C for about 2 hours, then cooled to 25°C over about 3 hours. The mixture was stirred for another 8 hours at 25° WITH. The suspension was filtered to obtain 97.6 g (88%) of the title compound as a white solid. HRMS (LC-ESI) calculated for C ₂₀ H ₂₅ F ₂ N ₇ O [(M+H) ⁺ ] m/z 418.2162, found 418.2159. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.9 Hz, 1H). 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 4.75-4 .51 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.9 Hz, 4H), 3.28-2.85 (m, 3H), 2.02-1.57 (m, 8H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Анализ с помощью порошковой рентгенографииPowder X-Ray Analysis

Анализ с помощью порошковой рентгенографии проводили на дифрактометре Bruker AXS D8 Endeavor, снабженном источником излучения Cu. Использовали ограничивающую щель 15 мм при непрерывном освещении. Дифрагированное излучение регистрировали детектором PSD-Lynx Eye, с отверстием PSD при 4,129 градусах. Напряжение и сила тока на рентгеновской трубке составляли 40 кВ и 40 мА соответственно. Данные накапливали с помощью тета-тета гониометра при длине волны Си от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с шагом в 0,00997 градуса и временем шага 1,0 с. Экран против рассеяния устанавливали на фиксированном расстоянии, равном 1,5 мм. При накоплении образцы вращали 15/мин. Образцы получали, помещая их в держатель с низким фоном для образца при накоплении данных вращали. Данные накапливали с помощью программного обеспечения Bruker DIFFRAC™ Plus и анализировали с помощью программного обеспечения EVA diffract plus (v. 5.0.0.22). Обычно для предварительного отнесения пиков использовали пороговое значение 1 и значение для ширины 0,235. Результаты автоматического отнесения проверяли визуально и положения пиков относили к максимумам пиков. Обычно выбирали пики с относительной интенсивностью ≥ 3%. Неразрешенные пики и пики, согласующиеся с шумом, не выбирали. Типичная погрешность для положений пиков в кристаллическом веществе для PXRD, установленная в USP, составляет до +/- 0,2° 2-тета (USP-941).Powder X-ray diffraction analysis was performed on a Bruker AXS D8 Endeavor diffractometer equipped with a Cu radiation source. A 15 mm limiting slit was used under continuous illumination. Diffracted radiation was recorded by a PSD-Lynx Eye detector, with a PSD aperture at 4.129 degrees. The voltage and current at the X-ray tube were 40 kV and 40 mA, respectively. Data were collected using a theta-theta goniometer at wavelengths Cu from 3.0 to 40.0 degrees 2-theta with a step of 0.00997 degrees and a step time of 1.0 s. The anti-scatter screen was installed at a fixed distance of 1.5 mm. During accumulation, the samples were rotated 15/min. Samples were obtained by placing them in a low-background sample holder while rotating data acquisition. Data were collected using Bruker DIFFRAC™ Plus software and analyzed using EVA diffract plus software (v. 5.0.0.22). Typically, a threshold value of 1 and a width value of 0.235 were used for peak peak assignment. The results of the automatic assignment were checked visually and the peak positions were assigned to the peak maxima. Typically, peaks with relative intensities ≥ 3% were selected. Unresolved peaks and peaks consistent with noise were not selected. Typical USP uncertainty for crystalline peak positions for PXRD is up to +/- 0.2° 2-theta (USP-941).

На фиг.1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллического ((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанона. На основе таблицы 1 кристаллическое соединение IA характеризуется порошковой рентгенограммой с характеристическими дифракционными пиками при 4,6, 9,2, 18,5, и 19,6 ± 0,2 градусах 2-тета.Figure 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystalline ((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone. Based on Table 1, crystalline compound IA is characterized by an X-ray powder diffraction pattern with characteristic diffraction peaks at 4.6, 9.2, 18.5, and 19.6 ± 0.2 degrees 2-theta.

Пример 2. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон (IB).Example 2. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino) pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (IB).

Стадия 2А. (R)-1-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол. В колбу с (R)-(+)-пропиленоксидом (12 мл) добавляли 4-нитро-1Н-пиразол (4,0 г, 40 ммоля), затем Cs₂CO₃ (6, 92 г, 21,2 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение примерно 32 ч. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью смеси растворителей EtOAc : петролейный эфир (1:1) и получали 5,3 г (90%) искомое соединение в виде светло-желтого масла. МС m/z 171,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8, 23 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 4, 34-4, 26 (м, 1Н), 4,25 (дд, J=13,8, 2,6 Гц, 1Н), 4,06 (дд, J=13,7, 7,9 Гц, 1Н), 2,47 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 3Н).Stage 2A. (R)-1-(4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol. 4-nitro-1H-pyrazole (4.0 g, 40 mmol) was added to the flask with (R)-(+)-propylene oxide (12 ml), then Cs ₂ CO ₃ (6.92 g, 21.2 mmol) . The resulting mixture was stirred at 15°C for approximately 32 hours. Water (30 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 40 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc:petroleum ether (1:1) to give 5.3 g (90%) of the title compound as a light yellow oil. MS m/z 171.9 [M+H] ⁺ . ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.23 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4 .25 (dd, J=13.8, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.47 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).

Стадия 2 В. (R)-1-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол. К раствору (R)-1-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (5,3 г, 31,0 ммоля) в МеОН (60 мл) добавляли Pd/C (10% Pd, 659 мг, 0,02 экв.). Полученную суспензию перемешивали при давлении водорода, равном 1 атм., при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 4,3 г (98%) искомого соединения в виде темного масла. МС m/ z 142,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 4,01 (дд, J=13,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,85 (дд, J=13,8, 8,0 Гц, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3Н). [α]²⁰ _D=-10, 8 62 (с=0,2 г/100 мл, МеОН).Step 2 B. (R)-1-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol. Pd/C (10% Pd, 659 mg, 0.02 eq.). The resulting suspension was stirred under 1 atm hydrogen pressure at room temperature for about 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4.3 g (98%) of the title compound as a dark oil. MS m/ z 142.1 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J=13.8, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.47 ( s, 1H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H). [α] ²⁰ _D = -10.8 62 (c = 0.2 g/100 ml, MeOH).

Стадия 2С. трет-Бутил-(1R,5S)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат. К охлажденному льдом раствору трет-бутил-(1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (6,0 г, 28,3 ммоля) в МеОН (121 мл) добавляли триэтиламин (7,9 мл, 56,5 ммоля). Примерно через 10 мин к смеси двумя примерно одинаковыми порциями добавляли 2,4-дихлорпиримидин (4,6 г, 31,1 ммоля). Полученную смесь перемешивали примерно при 15°С в течение примерно 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали дисперсию. Дисперсию растворяли в дихлорметане (150 мл), промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в петролейном эфире и получали 8,3 г (90%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z 325,1 [М+Н]⁺.Stage 2C. tert-Butyl-(1R,5S)-3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate. Triethylamine (7 .9 ml, 56.5 mmol). After approximately 10 minutes, 2,4-dichloropyrimidine (4.6 g, 31.1 mmol) was added to the mixture in two approximately equal portions. The resulting mixture was stirred at about 15°C for about 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a dispersion. The dispersion was dissolved in dichloromethane (150 ml), washed with water (2×50 ml), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0-50% EtOAc in petroleum ether to give 8.3 g (90%) of the title compound as a white solid. MS m/z 325.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 2D. (1R,5S)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло [3. 2. 1] октан. Раствор HCl в МеОН (60 мл, 4,0 М) добавляли к раствору трет-бутил-(1R,5S)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10,3 г, 31,7 ммоля) в МеОН (160 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре около 15°С в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученным твердым веществам добавляли воду (40 мл) и охлаждали в бане со льдом. Водный раствор гидроксида при перемешивании натрия медленно добавляли к реакционной смеси до установления рН около 10. Полученную дисперсию экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 6,6 г (87%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z 225,0 [М+Н]⁺.Stage 2D. (1R,5S)-3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo [3. 2. 1] octane. A solution of HCl in MeOH (60 mL, 4.0 M) was added to a solution of tert-butyl-(1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane- 8-carboxylate (10.3 g, 31.7 mmol) in MeOH (160 ml). After addition, the mixture was stirred at a temperature of about 15°C for about 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water (40 mL) was added to the resulting solids and cooled in an ice bath. An aqueous sodium hydroxide solution was slowly added to the reaction mixture with stirring until the pH reached about 10. The resulting dispersion was extracted with dichloromethane (2×100 ml). The combined organic extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 6.6 g (87%) of the title compound as a white solid. MS m/z 225.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 2Е. ((1R,5S)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((S)-2,2-дифторциклопропил)метанон. Т3Р (8,86 г, 13,9 ммоля, 50% раствор в EtOAc) медленно добавляли к охлажденному в бане со льдом раствору (1R,5S)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (1,56 г, 6,96 ммоля), соли (S)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты с 2,2',2''-нитрилотрис(этан-1-олом) (1,9 г, 6,96 ммоля), полученной, как описано в синтезе 1, и триэтиламина (4,9 мл, 34,8 ммоля) в ACN (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение примерно 2 ч. Водный раствор NaHCO₃ (100 мл) добавляли к смеси, охлажденной в бане со льдом. Затем смесь разбавляли водой (500 мл) и EtOAc (500 мл). Органический слой выделяли, промывали рассолом (2×500 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 2,3 г (100%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z 329, 1 [М+Н]⁺. [α]²⁵ _D=+38,010 (с=0,2 г/100 мл, МеОН).Stage 2E. ((1R,5S)-3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)((S)-2,2-difluorocyclopropyl)methanone. T3P (8.86 g, 13.9 mmol, 50% solution in EtOAc) was added slowly to an ice-bath cooled solution of (1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo [3.2.1]octane (1.56 g, 6.96 mmol), (S)-2,2-difluorocyclopropan-1-carboxylic acid salt with 2,2',2''-nitrilotris(ethan-1-ol) ) (1.9 g, 6.96 mmol) prepared as described in synthesis 1, and triethylamine (4.9 ml, 34.8 mmol) in ACN (4 ml). The resulting reaction mixture was stirred in an ice bath for about 2 hours. An aqueous solution of NaHCO ₃ (100 ml) was added to the mixture, cooled in an ice bath. The mixture was then diluted with water (500 ml) and EtOAc (500 ml). The organic layer was isolated, washed with brine (2×500 ml), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give 2.3 g (100%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z 329.1 [M+H] ⁺ . [α] ²⁵ _D =+38.010 (c=0.2 g/100 ml, MeOH).

Стадия 2F. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил) метанон. К раствору ((1R,5S)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((S)-2,2-дифторциклопропил)метанона (500 мг, 1,52 ммоля) в изопропаноле (19,6 мл) добавляли (R)-1-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (258 мг, 1,83 ммоля, 1,2 экв.), затем концентрированную хлористоводородную кислоту (0,05 мл). Полученный раствор перемешивали при 7 6°С в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в воду (20 мл), охлаждали в бане из воды со льдом, и нейтрализовывали до рН>7 путем добавления гидроксида аммония. Раствор экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Welch Xtimate™ С18, 25 мм внутренний диаметрх150 мм; вода (0,05% об./об. гидроксид аммония)-ACN; 13-43%, 7 мин) и после лиофилизации получали 297,4 мг (45%) искомого соединения (в виде белого твердого вещества. МС m/z 434,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,90 (с, 1Н), 7,93 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 6,14-6,10 (м, 1Н), 4,88 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 4,73-4,51 (м, 2Н), 4,14 (уш с, 1Н), 3, 95-3, 90 (м, 3Н), 3, 33-2, 75 (м, 3Н), 2,10-1,50 (м, 7Н), 1,02 (д, J=4,6 Гц, 3Н). [α]²⁰ _D=+52, 807 (с=0,2 г/100 мл, МеОН).Stage 2F. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl) methanone. To a solution of ((1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)((S)-2,2-difluorocyclopropyl)methanone ( 500 mg, 1.52 mmol) in isopropanol (19.6 ml) was added (R)-1-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol (258 mg, 1.83 mmol, 1.2 eq.), then concentrated hydrochloric acid (0.05 ml). The resulting solution was stirred at 7-6°C for approximately 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken into water (20 ml), cooled in an ice-water bath, and neutralized to pH>7 by adding ammonium hydroxide. The solution was extracted with dichloromethane (2×30 ml). The combined organic extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (Welch Xtimate™ C18, 25 mm i.d. x 150 mm; water (0.05% v/v ammonium hydroxide)-ACN; 13-43%, 7 min) and lyophilized to obtain 297 .4 mg (45%) of the title compound (as a white solid. MS m/z 434.2 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (s, 1H ), 7.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.88 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.14 (us s, 1H), 3, 95-3 , 90 (m, 3H), 3.33-2.75 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 7H), 1.02 (d, J=4.6 Hz, 3H). [α] ²⁰ _D = +52, 807 (c = 0.2 g/100 ml, MeOH).

Пример 3. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон (IC).Example 3. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino) pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (IC).

Стадия 3А. (S)-1-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол. В колбу с (S)-(-)-пропиленоксидом (6 мл) добавляли 4-нитро-1Н-пиразол (2,0 г, 20 ммоля), затем Cs₂CO₃ (5, 76 г, 17,7 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение примерно 32 ч. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью смеси растворителей EtOAc:петролейный эфир (1:1) и получали 2,2 г (70%) искомого соединения в виде светло-желтого масла. МС m/z 171,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,22 (дд, J=13,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,06 (дд, J=13,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,49 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 3Н).Stage 3A. (S)-1-(4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol. 4-nitro-1H-pyrazole (2.0 g, 20 mmol) was added to the flask with (S)-(-)-propylene oxide (6 ml), then Cs ₂ CO ₃ (5.76 g, 17.7 mmol) . The resulting mixture was stirred at 15°C for approximately 32 hours. Water (30 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 40 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc:petroleum ether (1:1) to give 2.2 g (70%) of the title compound as a light yellow oil. MS m/z 171.9 [M+H] ⁺ . ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.8, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.49 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1, 28 (d, J=6.3 Hz, 3H).

Стадия 3В. (S)-1-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол. К раствору (S)-1-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (2,0 г, 11,7 ммоля) в МеОН (60 мл) добавляли Pd/C (10% Pd, 24 9 мг, 0,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при давлении водорода, равном 1 атм., при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1,5 г (91%) искомого соединения в виде темного масла. МС m/z 142,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,19 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 4,02 (дд, J=13,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,86 (дд, J=13,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 1,21 (д, J=6,4 Гц, 3Н). [α]²⁰ _D=+3 8,2 01 (с=0,2 г/100 мл, МеОН).Stage 3B. (S)-1-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol. Pd/C (10% Pd, 24 9 mg, 0.2 eq.). The resulting suspension was stirred under 1 atm hydrogen pressure at room temperature for about 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1.5 g (91%) of the title compound as a dark oil. MS m/z 142.1 [M+H] ⁺ . ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.02 (dd, J=13.8, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=13.8, 7.9 Hz, 1H), 3.47 ( s, 1H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H). [α] ²⁰ _D =+3 8.2 01 (c = 0.2 g/100 ml, MeOH).

Стадия 3С. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-8-ил) метанон. К раствору ((1R,5S)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((S)-2,2-дифторциклопропил)метанона, полученного, как описано на стадии 2Е (500 мг, 1,52 ммоля) в изопропаноле (21,7 мл) добавляли (S)-1-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил) пропан-2-ол (258 мг, 1,83 ммоля, 1,2 экв.) затем добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 76°С в течение примерно 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в воду (20 мл), охлаждали в бане из воды со льдом, и нейтрализовывали и значение рН устанавливали равным > 7 путем добавления гидроксида аммония. Раствор смеси экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Welch Xtimate™ С18, 25 мм внутренний диаметрх 150 мм; вода (0,05% об./об. гидроксид аммония)-ACN; 14-44%, 7 мин) и после лиофилизации получали 296,4 мг (45%) искомого соединения (в виде белого твердого вещества. МС m/z 434, 1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8, 90 (с, 1Н), 7,93 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,44 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 6,13-6,09 (м, 1Н), 4,88 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 4, 69-4, 58 (м, 2Н), 4,14 (уш с, 1Н), 3,95-3,92 (м, ЗН), 3,32-2,90 (м, 3Н), 2,00-1,65 (м, 7Н), 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3Н). [α]²⁰ _D= +56,761 (с=0,2 г/100 мл, МеОН).Stage 3C. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone. To a solution of ((1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)((S)-2,2-difluorocyclopropyl)methanone, obtained as described in step 2E (500 mg, 1.52 mmol) in isopropanol (21.7 ml) was added (S)-1-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol ( 258 mg, 1.83 mmol, 1.2 eq.) then concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added. The resulting solution was stirred at 76°C for approximately 16 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure. The residue was taken into water (20 ml), cooled in an ice water bath, and neutralized and the pH adjusted to >7 by adding ammonium hydroxide. The mixture solution was extracted with dichloromethane (2×30 ml). The combined organic extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Welch Xtimate™ C18, 25 mm i.d. x 150 mm; water (0.05% v/v ammonium hydroxide)-ACN; 14-44%, 7 min) and lyophilized to give 296 .4 mg (45%) of the title compound (as a white solid. MS m/z 434.1 [M+H] ⁺ . ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (s, 1H ), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 4.88 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4, 69-4, 58 (m, 2H), 4.14 (us s, 1H), 3.95-3 .92 (m, ZN), 3.32-2.90 (m, 3H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H). [α] ²⁰ _D = +56.761 (c = 0.2 g/100 ml, MeOH).

Пример 4. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-(пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон (ID).Example 4. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-(pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (ID).

Стадия 4А. 3-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ол. К смеси 4-нитро-1Н-пиразола (1,13 г, 9,9 ммоля) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 3-бромпропанол (1,67 г, 12 ммоля) и карбонат калия (1,38 г, 9,99 ммоля). Смесь нагревали при 60°С в течение примерно 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1,7 г (99%) искомого соединения. МС m/z 171,9 [М+Н]⁺.Stage 4A. 3-(4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)propan-1-ol. To a mixture of 4-nitro-1H-pyrazole (1.13 g, 9.9 mmol) in dimethylformamide (20 ml) was added 3-bromopropanol (1.67 g, 12 mmol) and potassium carbonate (1.38 g, 9. 99 mmol). The mixture was heated at 60°C for about 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. Water (100 ml) was added to the residue and the mixture was extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined organic extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.7 g (99%) of the title compound. MS m/z 171.9 [M+H] ⁺ .

Стадия 4В. 3-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ол. К смеси 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (1,70 г, 9,93 ммоля) и МеОН (19,0 мл) добавляли Pd/C (10% Pd, 0,60 г, 0,06 ммоля). Смесь перемешивали при давлении водорода, равном 1 атм., при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и получали 1,4 г (100%) искомого соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 4,15 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 2,04-1,95 (м, 2Н).Stage 4B. 3-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)propan-1-ol. Pd/C (10% Pd, 0.60 g, 0.06 mmol). The mixture was stirred under a hydrogen pressure of 1 atm at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 1.4 g (100%) of the title compound. ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.19-7.12 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.15 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H).

Стадия 4С.((S)-2, 2-Дифторциклопропил) ((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон. К смеси ((1R,5S)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((S)-2,2-дифторциклопропил)метанона, полученного, как описано на стадии 2Е (600 мг, 1,8 ммоля), в изопропаноле (24 мл) добавляли 3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (515 мг, 3,6 ммоля) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение примерно 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и значение рН устанавливали равным > 7 гидроксидом аммония при охлаждении в бане из воды со льдом. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Welch Xtimate™ С18, 25 мм внутренний диаметрх150 мм; вода (0,05% об./об. гидроксид аммония)-ACN; 14-42%, 7 мин) и после лиофилизации получали 432 мг (55%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС та/ z 434, 3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,90 (с, 1Н), 7,93 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,46 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,14-6,10 (м, 1Н), 4,71-4,56 (м, 3Н), 4,19 (уш, 1Н), 4,10 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,38 (кв, J=5,9 Гц, 2Н), 3,27-2,90 (м, 3Н), 2,00-1,64 (м, 9Н).Step 4C.((S)-2,2-Difluorocyclopropyl) ((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4- yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone. To a mixture of ((1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)((S)-2,2-difluorocyclopropyl)methanone, obtained as described in step 2E (600 mg, 1.8 mmol), in isopropanol (24 ml) was added 3-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)propan-1-ol (515 mg, 3. 6 mmol) and concentrated hydrochloric acid (1 ml). The mixture was heated at 70°C for about 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (20 ml) and the pH was adjusted to >7 with ammonium hydroxide while cooling in an ice water bath. The mixture was extracted with dichloromethane (2×30 ml). The organic extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Welch Xtimate™ C18, 25 mm i.d. x 150 mm; water (0.05% v/v ammonium hydroxide)-ACN; 14-42%, 7 min) and lyophilized to give 432 mg ( 55%) of the desired compound in the form of a white solid. MS ta/ z 434.3 [M+H] ⁺ . ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 3H), 4.19 (ush, 1H), 4, 10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.38 (kv, J=5.9 Hz, 2H), 3.27-2.90 (m, 3H), 2.00-1.64 (m, 9H).

Протокол исследованияStudy protocol

Анализ фермента семейства JAK фирмы CaliperCaliper JAK Family Enzyme Analysis

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы с помощью методик in vitro для определения их способности ингибировать киназы JAK (TYK2, JAK1, JAK2, JAK3). Ингибирующую активность определяли с помощью микрофлюидного анализа (LabChip 3000™ mobility shift technology, Caliper Life Science) для мониторинга фосфорилирования синтетического пептида рекомбинантным доменом киназы человека каждого из четырех представителей семейства JAK, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Реакционные смеси содержали 1 мкМ синтетического пептида с флуоресцентной меткой в концентрации менее кажущейся K_m, и 1 мМ АТР.The compounds of the present invention were tested using in vitro techniques to determine their ability to inhibit JAK kinases (TYK2, JAK1, JAK2, JAK3). Inhibitory activity was determined using a microfluidic assay (LabChip 3000™ mobility shift technology, Caliper Life Science) to monitor phosphorylation of a synthetic peptide by the recombinant human kinase domain of each of the four JAK family members, JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. The reaction mixtures contained 1 μM of a synthetic peptide with a fluorescent label at a concentration less than the apparent K _m and 1 mM ATP.

Соединения в растворе в ДМСО добавляли в 384-луночный планшет. Реакционные смеси содержали 10 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,01% BSA, 0,0005% Tween 20™, 1 мМ АТР и 1 мкМ пептидного субстрата. Смеси для анализа JAK1 и TYK2 содержали 1 мкМ пептида IRStide (5FAM-KKSRGDYMTMQID) и смеси для анализа JAK2 и JAK3 содержали 1 мкМ пептида JAKtide (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Реакции инициировали путем добавления 2 0 нМ JAK1, 1 нМ JAK2, 1 нМ JAK или 1 нМ фермента TYK2 и инкубировали при комнатной температуре в течение 3 ч для JAK1, 60 мин для JAK2, 7 5 мин для JAK3 или 135 мин для TYK2. Концентрации ферментом и времена инкубации оптимизировали для каждого нового препарата фермента и немного меняли со временем для обеспечения фосфорилирования на 20% 30%. Реакции останавливали с помощью 15 мкл 180 мМ HEPES, рН 7,4, 20 мМ EDTA и 0,2% реагента для нанесения покрытия 3. Планшеты для анализа помещали в прибор Caliper Life Science LC3000 и из каждой лунки брали пробу при соответствующих условиях разделения для определения содержания нефосфорилированного и фосфорилированного пептида.Compounds in DMSO solution were added to a 384-well plate. Reaction mixtures contained 10 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl ₂ , 0.01% BSA, 0.0005% Tween 20™, 1 mM ATP, and 1 μM peptide substrate. The JAK1 and TYK2 assay mixtures contained 1 μM IRStide peptide (5FAM-KKSRGDYMTMQID) and the JAK2 and JAK3 assay mixtures contained 1 μM JAKtide peptide (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Reactions were initiated by adding 20 nM JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK, or 1 nM TYK2 enzyme and incubated at room temperature for 3 h for JAK1, 60 min for JAK2, 75 min for JAK3, or 135 min for TYK2. Enzyme concentrations and incubation times were optimized for each new enzyme preparation and varied slightly over time to achieve 20%-30% phosphorylation. Reactions were stopped with 15 μl of 180 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM EDTA and 0.2% coating reagent 3. Assay plates were placed in a Caliper Life Science LC3000 instrument and each well was sampled under appropriate separation conditions for determination of the content of non-phosphorylated and phosphorylated peptide.

Анализ данныхData analysis

Данные накапливали с помощью программного обеспечения для анализа HTS Well Analyzer фирмы Caliper Life Sciences. Выходными данными для анализа данных являлось выраженное в процентах содержание превращенного продукта, рассчитанное на высоте пика (уравнение 1).Data were collected using HTS Well Analyzer analysis software from Caliper Life Sciences. The output for data analysis was the percentage of product converted calculated at the peak height (Equation 1).

Уравнение 1:Equation 1:

Содержание превращенного продукта % = 100× ((содержание продукта)/(содержание продукта + субстрата))Converted product content % = 100× ((product content)/(product + substrate content))

Эффект в процентах для каждой концентрации соединения рассчитывали на основании данных для лунки с положительным и отрицательным контролем, находящейся в каждом планшете для анализа (уравнение 2). Лунки с положительным контролем содержали контрольные соединения в насыщенной концентраций, которые приводили к степени фосфорилирования, сравнимой с фоном (т.е. полностью ингибируются JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2). Лунки с отрицательным контролем содержали только ДМСО (в такой же концентраций, как лунки с соединением) и их использовали для установления исходной активности при анализе (т.е. не ингибируются JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2). Уравнение 2:The percentage effect for each compound concentration was calculated based on the data for the positive and negative control wells contained in each assay plate (Equation 2). Positive control wells contained control compounds at saturating concentrations that resulted in a degree of phosphorylation comparable to background (i.e., completely inhibited JAK1, JAK2, JAK3, or TYK2). Negative control wells contained DMSO only (at the same concentration as compound wells) and were used to establish baseline assay activity (ie, not inhibited by JAK1, JAK2, JAK3, or TYK2). Equation 2:

Эффект, % = 100× ((лунка с образцом - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль))Effect, % = 100× ((well with sample - negative control)/(positive control - negative control))

Получали зависимость эффекта в процентах от концентрации соединения. Неограниченную сигмообразную зависимость аппроксимировали с помощью 4-параметрической логистической модели и определяли концентрацию соединения, необходимую для 50% ингибирования (IC₅₀) (уравнение 3).The dependence of the effect as a percentage on the concentration of the compound was obtained. An unconstrained sigma relationship was fitted using a 4-parameter logistic model and the compound concentration required for 50% inhibition (IC ₅₀ ) was determined (Equation 3).

Уравнение 3:Equation 3:

где макс означает максимальную асимптоту (полное ингибирование), мин означает минимальную асимптоту (без ингибирования) и s означает коэффициент наклона. Значения IC₅₀ приведены в нМ для каждого соединения в таблице 2.where max means maximum asymptote (full inhibition), min means minimum asymptote (no inhibition) and s means slope coefficient. IC ₅₀ values are given in nM for each compound in Table 2.

Исследование индуцированного посредством HWB INF альфа фосфорилирования STAT3Investigation of HWB INF-Induced STAT3 Alpha Phosphorylation

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы для определения их способности ингибировать передачу сигнала интерферона-альфа с помощью проточного цитометрического анализа цельной крови человека. Интерферон-альфа передает сигналы с помощью TYK2 и JAK1. Исследуемые образцы готовили в виде 30 мМ исходных растворов в 100% ДМСО и затем разводили до 10 мМ. Готовили 11 3-кратных серий разведения в ДМСО при максимальной концентрации 5 мМ. Последующие разведения проводили путем добавления 4 мкл указанных растворов исследуемых образцов в 96 мкл PBS при максимальной концентрации 4 00 мкМ. Цельную кровь человека (HWB) брали у здоровых доноров из вены в пробирки для сбора Vacutainer™, содержащие гепарин-натрий (Catalog No. 366480; Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Перед использованием кровь нагревали до 37°С. В 96-луночный полипропиленовый планшет (VWR 10755-24 6) помещали 90 мкл HWB на лунку, затем добавляли 5 мкл растворов исследуемых образцов, приготовленных выше, и получали максимальную концентрацию, равную 20 мкМ. Планшет перемешивали и инкубировали в течение 60 мин при 37°С. В каждую лунку добавляли 5 мкл IFN-альфа человека (Universal Type I IFN, R&D Systems #11200-2; конечная концентрация 5000 Ед/мл) или D-PBS (нестимулированный контроль), перемешивали и инкубировали 15 мин при 37°С. Реакцию останавливали путем добавления буфера Lyse/Fix [BD Phosflow 5х Lyse/Fix Buffer (BD #558049)] во все лунки по 700 мкл/лунка и инкубировали в течение 20 мин при 37°С; после промывки буфером FACS [D-PBS (Invitrogen cat# 14190), содержащий 0,1% BSA и 0,1% азида натрия], в каждую лунку добавляли 400 мкл охлажденной льдом смеси 90% метанол/вода и инкубировали при 4°С в течение 30 мин. Еще раз промывали буфером FACS и в заключение все образцы повторно суспендировали с 150 мкл/лунка антител Alexa Fluor 647 конъюгированных с анти-фосфо-STAT3 (pY705) (BD #557815) в разведении 1:150 в буфере FACS. Образцы инкубировали в течение ночи при 4°С.The compounds of the present invention were tested to determine their ability to inhibit interferon-alpha signaling using flow cytometric analysis of human whole blood. Interferon-alpha signals through TYK2 and JAK1. Test samples were prepared as 30 mM stock solutions in 100% DMSO and then diluted to 10 mM. Eleven 3-fold dilution series were prepared in DMSO at a maximum concentration of 5 mM. Subsequent dilutions were made by adding 4 μl of the indicated solutions of the test samples in 96 μl of PBS at a maximum concentration of 400 μM. Human whole blood (HWB) was collected from healthy donors by vein into Vacutainer™ collection tubes containing heparin sodium (Catalog No. 366480; Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Before use, the blood was heated to 37°C. A 96-well polypropylene plate (VWR 10755-24 6) was filled with 90 μl of HWB per well, then 5 μl of the test sample solutions prepared above was added to obtain a maximum concentration of 20 μM. The plate was mixed and incubated for 60 min at 37°C. 5 μl of human IFN-alpha (Universal Type I IFN, R&D Systems #11200-2; final concentration 5000 U/ml) or D-PBS (unstimulated control) was added to each well, mixed and incubated for 15 min at 37°C. The reaction was stopped by adding Lyse/Fix buffer [BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer (BD #558049)] to all wells at 700 μl/well and incubating for 20 min at 37°C; After washing with FACS buffer [D-PBS (Invitrogen cat# 14190) containing 0.1% BSA and 0.1% sodium azide], 400 μl of ice-cold 90% methanol/water was added to each well and incubated at 4°C. within 30 min. Wash once again with FACS buffer and finally all samples are resuspended with 150 μl/well of Alexa Fluor 647 anti-phospho-STAT3 (pY705) conjugated antibody (BD #557815) at a 1:150 dilution in FACS buffer. Samples were incubated overnight at 4°C.

Проточная цитометрияFlow cytometry

Образцы переносили в 96-луночные планшеты с U-образным дном (Falcon #353077) и проточный цитометрический анализ проводили с помощью LSRFortessa, снабженного загрузчиком для планшетов HTS (BD Biosciences). Содержание лимфоцитов регулировали для анализа pSTAT3 с помощью гистограмм. Фоновую флуоресценцию определяли с использованием нестимулированных клеток и на дне пика устанавливали порог для включения популяции, с порогом -0,5%. Статистический анализ гистограмм проводили с использованием программного обеспечения FACSDiva version 8.0 (BD Biosciences). Относительную флуоресцентную единицу (RFU), которая определяет уровень фосфо-STAT, рассчитывали путем умножения выраженной в процентах положительной популяции и ее средней флуоресценции. Данные для концентраций 11 соединения (значимые для каждой концентрации) нормировали на значение для контроля в процентах на основании формулы:Samples were transferred to 96-well U-bottom plates (Falcon #353077) and flow cytometric analysis was performed using an LSRFortessa equipped with an HTS plate loader (BD Biosciences). Lymphocyte content was adjusted for pSTAT3 analysis using histograms. Background fluorescence was determined using unstimulated cells and the population inclusion threshold was set at the bottom of the peak, with a threshold of -0.5%. Statistical analysis of histograms was performed using FACSDiva version 8.0 software (BD Biosciences). The relative fluorescent unit (RFU), which determines the level of phospho-STAT, was calculated by multiplying the percent positive population and its mean fluorescence. Data for concentrations of 11 compounds (significant at each concentration) were normalized to the percentage control value based on the formula:

Контроль, % = 100× (А-В)/(С-В)Control, % = 100× (A-B)/(C-B)

где А означает RFU для лунок, содержащих соединение и цитокин, В означает RFU для лунок без цитокина и соединения (минимальная флуоресценция) и С означает RFU для лунок, содержащих только цитокин (максимальная флуоресценция).where A is RFU for wells containing compound and cytokine, B is RFU for wells without cytokine and compound (minimal fluorescence), and C is RFU for wells containing only cytokine (maximum fluorescence).

Зависимости для ингибирования и значения IC50 определяли с использованием программного обеспечения Prism version 7 (GraphPad, La Jolla, CA).Inhibition relationships and IC50 values were determined using Prism version 7 software (GraphPad, La Jolla, CA).

Модуляция биомаркера в ex vivo исследовании стимулированной посредством Th2 кожи человекаBiomarker modulation in an ex vivo study of Th2-stimulated human skin

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы для определения их способности модулировать биомаркер CXCL10 в ex vivo исследовании стимулированной посредством Th2 кожи человека после местного нанесения.The compounds of the present invention were tested to determine their ability to modulate the CXCL10 biomarker in an ex vivo study of Th2 stimulated human skin following topical application.

Соединения растворяли в составе, состоящем из следующего:The compounds were dissolved in a composition consisting of the following:

10% мас./мас. белого вазелинового масла,10% w/w white Vaseline oil,

5% мас./мас. минерального масла,5% w/w mineral oil,

10% мас./мас. эмульгирующего воска,10% w/w emulsifying wax,

2% мас./мас. олеилового спирта,2% w/w oleyl alcohol,

46% мас./мас. воды,46% w/w water,

15% мас./мас. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 10% мас./мас. полиэтиленгликоля (PEG) 400, и 1% мас./мас. 2-феноксиэтанола.15% w/w Diethylene glycol monoethyl ether, 10% w/w. polyethylene glycol (PEG) 400, and 1% wt./wt. 2-phenoxyethanol.

Свежеотрезанную кожу человека, взятую из образцов после операции, нарезали дерматомом на слои толщиной 750 мкм и закрепляли в 7 мм статической ячейке Франца для культуры тканей, так чтобы верхняя граница кожи находилась на воздухе в донорной камере Франца и нижняя (дерма) подвергалась воздействию среды для ороговения. Использовали всего двух доноров кожи (n=6 для каждой обработки для каждого донора). Инкубацию проводили в стандартном инкубаторе для культуры ткани. Соединение растворяли в указанном составе при концентрации 1% мас./мас. и апикально наносили на кожу по 10 мкл на образец (примерно 18 мкл/см²) с 4-6 повторами для каждого донора. Через 16 ч среды заменяли ан стимулирующую смесь, содержащую антитела к CD3 mAb, антитела к CD28 mAb, IL-2, IL-4, IL-33 и TSLP. Инкубацию продолжали в течение еще 24 ч при 37°С. Затем кожу собирали, обрабатывали раствором RNALater и обрабатывали для экстракции RNA и qPCR, что проводили дважды. Можно было измерить ММР12, CCL26, CXCL10 и Filaggrin. Результаты для каждого образца нормировали на его собственный внутренний стандарт GAPDH, что не оказывало существенного влияния на стимул или соединение. Кратность изменения нормировали на необработанный образец. Результаты приведены ниже в таблице 4 и на фиг.2.Freshly excised human skin taken from postoperative specimens was cut into 750-μm-thick layers by a dermatome and mounted in a 7-mm static Franz tissue culture cell, with the upper border of the skin exposed to air in the Franz donor chamber and the lower (dermis) exposed to the Franz donor chamber. keratinization. A total of two skin donors were used (n=6 for each treatment per donor). Incubation was carried out in a standard tissue culture incubator. The compound was dissolved in the specified composition at a concentration of 1% w/w. and 10 μl per sample (approximately 18 μl/cm ² ) was applied apically to the skin with 4-6 repetitions for each donor. After 16 hours, the media was replaced with a stimulation mixture containing anti-CD3 mAb, anti-CD28 mAb, IL-2, IL-4, IL-33 and TSLP. Incubation was continued for another 24 hours at 37°C. The skin was then collected, treated with RNALater solution, and processed for RNA extraction and qPCR, which was performed in duplicate. MMP12, CCL26, CXCL10 and Filaggrin could be measured. Results for each sample were normalized to its own internal standard GAPDH, which had no significant effect on stimulus or compound. The fold change was normalized to the untreated sample. The results are shown below in Table 4 and Figure 2.

Исследование In vitro клиренса гепатоцитов человека высокопроизводительный анализ уменьшения содержания гепатоцитов человека вследствие воздействия субстрата проводили в 384-луночных планшетах, как описано ранее [Di et al., Eur. J. Med. Chem. f 2012, 57, 441]. Вкратце, методика состояла в следующем: криоконсервированные гепатоциты человека размораживали и повторно суспендировали в среде Williams' Е с добавкой HEPES и Na₂CO₃. Клетки подсчитывали по методике исключения с красителем трипановым синим. Исследуемые соединения добавляли к суспендированным гепатоцитам человека в буферной среде Williams' Е и инкубировали при 37°С в инкубаторе с CO₂ с увлажнением (75% относительная влажность, 5% CO₂/воздух) в течение 4 ч. Конечный продукт инкубации содержал 0,5 млн. клеток/мл и 1 мкМ исследуемого соединения при общем объеме 15 мкл с 0,1% ДМСО. В разные моменты времени (0, 3, 10, 30, 60, 12 0 и 240 мин) отбирали аликвоту образца и реакцию останавливали холодным ацетонитрилом, содержащим внутренний стандарт. Образцы центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин при 4°С и надосадочные жидкости переносили в новые планшеты, которые герметизировали перед проведением анализа посредством ЖХ-МС/МС. Кажущийся метаболический собственный клиренс (CL_{int, мет, арр}) определяли на основе уменьшенного субстратом периода полувыведения, оцененного по отношению площадей пиков ответов для каждого соединения к значению для ответа внутреннего стандарта, как описано ранее [Di et al., Eur. J. Med. Chem., 2012, 57, 441]. Результаты приведены ниже в таблице 5.In Vitro Human Hepatocyte Clearance Study A high-throughput substrate reduction assay for human hepatocytes was performed in 384-well plates as previously described [Di et al., Eur. J. Med. Chem. f 2012, 57, 441]. Briefly, the procedure was as follows: cryopreserved human hepatocytes were thawed and resuspended in Williams' E medium supplemented with HEPES and Na ₂ CO ₃ . Cells were counted using the trypan blue exclusion method. Test compounds were added to suspended human hepatocytes in Williams' E buffer medium and incubated at 37°C in a humidified CO ₂ incubator (75% relative humidity, 5% CO ₂ /air) for 4 hours. The final incubation product contained 0. 5 million cells/ml and 1 µM test compound in a total volume of 15 µl with 0.1% DMSO. At different time points (0, 3, 10, 30, 60, 120 and 240 min), an aliquot of the sample was removed and the reaction was stopped with cold acetonitrile containing the internal standard. Samples were centrifuged at 3000 rpm for 10 min at 4°C and supernatants were transferred to new plates, which were sealed before LC-MS/MS analysis. Apparent metabolic intrinsic clearance (CL _{int, met, app} ) was determined based on the substrate-reduced half-life estimated from the ratio of the peak areas of the responses for each compound to the value for the internal standard response, as described previously [Di et al., Eur. J. Med. Chem., 2012, 57, 441]. The results are shown below in Table 5.

Claims

1. Соединение формулы IA1. Compound of formula IA

2. Соединение формулы IB2. Compound of formula IB

3. Соединение формулы IC3. Compound of formula IC

4. Соединение формулы ID4. Compound of formula ID

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4 в изолированной форме.5. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-4 in isolated form.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп. 1-5 в кристаллическом виде.6. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claims. 1-5 in crystalline form.

7. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.7. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3, 8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

8. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.8. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidine -4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

9. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.9. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl )-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

10. ((S)-2,2-Дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон.10. ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidine -4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone.

11. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, для которого показан ингибитор JAK1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.11. A pharmaceutical composition for the treatment of a disorder for which a JAK1 inhibitor is indicated, containing a therapeutically effective amount of a compound according to claims. 1-10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

12. Способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, для которого показан ингибитор JAK1, выбранного из: воспаления, аутоиммунного заболевания, нейровоспаления, артрита, ревматоидного артрита, спондилоартропатии, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, остеоартрита, подагрического артрита, боли, лихорадки, саркоидоза легкого, силикоза, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, инфаркта миокарда, тромбоза, застойной сердечной недостаточности и реперфузионного поражения сердца, кардиомиопатии, инсульта, ишемии, реперфузионного поражения, отека головного мозга, травмы головного мозга, нейродегенерации, заболевания печени, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, язвенного колита, нефрита, ретинита, ретинопатии, дегенерации желтого пятна, глаукомы, диабета (типа 1 и типа 2), диабетической невропатии, вирусной и бактериальной инфекции, миалгии, эндотоксического шока, синдрома токсического шока, остеопороза, рассеянного склероза, эндометриоза, менструальной боли, вагинита, кандидоза, рака, фиброза, ожирения, мышечной дистрофии, полимиозита, дерматомиозита, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, витилиго, болезни Альцгеймера, гиперемии кожи, экземы, псориаза, атопического дерматита, солнечного ожога, келоида, гипертрофического рубца, ревматических заболеваний, крапивницы, дискоидной волчанки, кожной волчанки, волчанки центральной нервной системы, псориатического артрита, астмы, аллергической астмы, интерферонопатии типа I, в том числе синдром Айкарди-Гутьереса и другие менделевские заболевания со сверхэкспрессией интерферона типа I, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза, неалкогольной жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита, склеродермии, гнездной алопеции, рубцевания алопеции, пруриго, узловатой почесухи, хронического зуда неизвестного происхождения, болезней, вызываемых лишайниками, красный плоский лишай, синдрома Стивенса-Джонсона, спондилопатии, миозита, васкулита, пузырчатки, волчанки, большого депрессивного расстройства, аллергии, сухого кератита, отторжения трансплантата, рака, септического шока, кардиопульмональной дисфункции, острого респираторного заболевания, анкилозирующего спондилита, кахексии, хронической реакции "трансплантат против хозяина", острой реакции "трансплантат против хозяина", брюшной спру, идиопатической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры, злокачественной миастении, синдрома Шегрена, эпидермальной гиперплазии, воспаления хряща, разрушения кости, ювенильного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, пауциартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, многосуставного ювенильного ревматоидного артрита, системного начала ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного анкилозирующего спондилита, ювенильного энтеропатического артрита, ювенильного синдрома Ретера, синдрома SEA, ювенильного дерматомиозита, ювенильного псориатического артрита, ювенильной склеродермии, ювенильной системной красной волчанки, ювенильного васкулита, пауциартикулярного ревматоидного артрита, многосуставного ревматоидного артрита, системного начала ревматоидного артрита, энтеропатического артрита, реактивного артрита, синдрома Ретера, миелита, полимиелита, дерматомиелита, нодозного полиартериита, гранулематоза Вегенера, артериита, ревматической полимиалгии, саркоидоза, склероза, первичного билиарного склероза, склерозирующего холангита, дерматита, болезни Стилла, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Гийена-Барре, болезни Грейвса, болезни Аддисона, феномена Рейно, псориатической эпидермальной гиперплазии, бляшковидного псориаза, каплевидного псориаза, обратного псориаза, пустулезного псориаза, псориатической эритродермии, иммунопатологического нарушения, связанного с активностью или обусловленного активностью патогенных лимфоцитов, неинфекционного увеита, болезни Бехчета и синдрома Фогта-Койанаги-Харада, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества соединения по пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.12. A method of treating or preventing a disease or condition for which a JAK1 inhibitor is indicated, selected from: inflammation, autoimmune disease, neuroinflammation, arthritis, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, osteoarthritis, gouty arthritis, pain, fever, pulmonary sarcoidosis, silicosis, cardiovascular disease, atherosclerosis, myocardial infarction, thrombosis, congestive heart failure and cardiac reperfusion injury, cardiomyopathy, stroke, ischemia, reperfusion injury, cerebral edema, brain injury, neurodegeneration, liver disease, inflammatory bowel disease , Crohn's disease, ulcerative colitis, nephritis, retinitis, retinopathy, macular degeneration, glaucoma, diabetes (type 1 and type 2), diabetic neuropathy, viral and bacterial infection, myalgia, endotoxic shock, toxic shock syndrome, osteoporosis, multiple sclerosis, endometriosis, menstrual pain, vaginitis, candidiasis, cancer, fibrosis, obesity, muscular dystrophy, polymyositis, dermatomyositis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, vitiligo, Alzheimer's disease, skin hyperemia, eczema, psoriasis, atopic dermatitis, sunburn , keloid, hypertrophic scar, rheumatic diseases, urticaria, discoid lupus, cutaneous lupus, lupus of the central nervous system, psoriatic arthritis, asthma, allergic asthma, type I interferonopathy, including Aicardi-Gutierrez syndrome and other Mendelian diseases with overexpression of type I interferon , primary progressive multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, scleroderma, alopecia areata, scarring alopecia, prurigo, pruritus nodularis, chronic pruritus of unknown origin, lichen diseases, lichen planus, Stevens-Johnson syndrome , spondylopathy, myositis, vasculitis, pemphigus, lupus, major depressive disorder, allergy, sicca keratitis, graft rejection, cancer, septic shock, cardiopulmonary dysfunction, acute respiratory disease, ankylosing spondylitis, cachexia, chronic graft-versus-host disease, acute reaction graft versus host, abdominal sprue, idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura, thrombocytopenic thrombohemolytic purpura, myasthenia gravis, Sjögren's syndrome, epidermal hyperplasia, cartilage inflammation, bone destruction, juvenile arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis, multi-articular juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset of juvenile rheumatoid arthritis, juvenile ankylosing spondylitis, juvenile enteropathic arthritis, juvenile Rether syndrome, SEA syndrome, juvenile dermatomyositis, juvenile psoriatic arthritis, juvenile scleroderma, juvenile systemic lupus erythematosus, juvenile pauciarticular vasculitis, rheumatoid arthritis, multi-articular rheumatoid arthritis, systemic onset rheumatoid arthritis arthritis, enteropathic arthritis, reactive arthritis, Rether's syndrome, myelitis, polymyelitis, dermatomyelitis, polyarteritis nodosa, Wegener's granulomatosis, arteritis, polymyalgia rheumatica, sarcoidosis, sclerosis, primary biliary sclerosis, sclerosing cholangitis, dermatitis, Still's disease, chronic obstructive pulmonary disease, disease Guillain-Barré disease, Graves' disease, Addison's disease, Raynaud's phenomenon, psoriatic epidermal hyperplasia, plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, psoriatic erythroderma, immunopathological disorder associated with or caused by the activity of pathogenic lymphocytes, non-infectious uveitis, Behçet's disease and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to claims. 1-10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

13. Способ по п. 12, где соединение выбрано из группы, состоящей из:13. The method according to claim 12, where the compound is selected from the group consisting of:

((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанона;((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone;

((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,55)-3-(2-((1-((R)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанона;((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,55)-3-(2-((1-((R)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone;

((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,55)-3-(2-((1-((S)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанона; и((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,55)-3-(2-((1-((S)-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone; And

((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанона; или его фармацевтически приемлемой соли.((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)- 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

14. Способ по п. 12, где соединением является ((S)-2,2-дифторциклопропил) ((1R,5S)-3-(2-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль в изолированной форме.14. The method according to claim 12, where the compound is ((S)-2,2-difluorocyclopropyl) ((1R,5S)-3-(2-((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino) pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in isolated form.

15. Способ по п. 12, где соединением является ((S)-2,2-дифторциклопропил)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль в изолированной форме.15. The method according to claim 12, where the compound is ((S)-2,2-difluorocyclopropyl)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazole-4- yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in isolated form.

16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, для которого показан ингибитор JAK1.16. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-10 for the preparation of a medicament for the treatment of a disorder for which a JAK1 inhibitor is indicated.

17. Фармацевтическая комбинация для лечения заболевания, для которого показан ингибитор JAK1, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 и одно или большее количество дополнительных фармакологически активных соединений, выбранных из сульфасалазина, месалазина, преднизона, азатиоприна, инфликсимаба, адалимумаба, белимумаба, бецертолизумаба, натализумаба, ведолизумаба, гидрокортизона, будесонида, циклоспорина, такролимуса, фексофенадина, 6-меркаптопурина, метотрексата, урсодезоксихолевой кислоты, обетихолевой кислоты, антигистаминов, рифампина, преднизона, метотрексата, азатиоприна, циклофосфамида, гидроксихлорохина, мофетила, микофенолята натрия, такролимуса, лефлуномида, хлорохина и хинакрина, талидомида, ритуксана, NSAIDs, солюмедрола, депомедрола и дексаметазона.17. A pharmaceutical combination for the treatment of a disease for which a JAK1 inhibitor is indicated, containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-10 and one or more additional pharmacologically active compounds selected from sulfasalazine, mesalazine, prednisone, azathioprine, infliximab, adalimumab, belimumab, becertolizumab, natalizumab, vedolizumab, hydrocortisone, budesonide, cyclosporine, tacrolimus, fexofenadine, 6-mercaptopurine, methotrexate , ursodeoxycholic acid, obeticholic acid, antihistamines, rifampin, prednisone, methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxychloroquine, mofetil, sodium mycophenolate, tacrolimus, leflunomide, chloroquine and quinacrine, thalidomide, Rituxan, NSAIDs, solumedrol, pomedrol and dexamethasone.