UA71613C2 - Спосіб одержання фармацевтичного препарату перорального введення з уповільненим вивільненням толперизону (варіанти) - Google Patents
Спосіб одержання фармацевтичного препарату перорального введення з уповільненим вивільненням толперизону (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA71613C2 UA71613C2 UA2001117476A UA01117476A UA71613C2 UA 71613 C2 UA71613 C2 UA 71613C2 UA 2001117476 A UA2001117476 A UA 2001117476A UA 01117476 A UA01117476 A UA 01117476A UA 71613 C2 UA71613 C2 UA 71613C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tolperisone
- differs
- racemate
- synthetic
- fact
- Prior art date
Links
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 claims description 78
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 methylhydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичної промисловості, зокрема варіантів способу виготовлення фармацевтичного препарату з уповільненим вивільненням, що містить як активний інгредієнт толперизон. Кристалічний рацемічний толперизон покривають в колоні за допомогою потоку повітря сумішшю метанолу та розчину синтетичних, напівсинтетичних або природних гідрогелів в хлороформі. В водному насиченому розчині толперизону суспендують мікрокапсули, що містять толперизон. Синтетичний, напівсинтетичний або природний гідрогель гранулюють після додавання води. Гранули висушують, змішують з толперизоном, з розчином гідрогелю в етанолі, гранулюють, змішують з допоміжними речовинами і таблетують. Толперизон, лактозу і гідрогель гранулюють з доданням водного розчину барвника. Гранули зі стеаратом магнію та високодисперсним діоксидом кремнію пропускають крізь сито і гомогенізують в змішувачі. Суміш пресують в таблетки.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичного препарату для орального введення, що містить толперизон або 2 його сіль.
Лікарські засоби з умістом толперизону виготовляють у різноманітних формах. Так, у ЕРО2954118 описано фармацевтичний препарат для черезшкірного введення, виготовлений з толперизону або його солі.
Також відомо про інші форми застосування лікарських засобів з умістом толперизону. Так, у У"УР51091315А описано стабільний сироп із толперизону, призначений для орального введення. 70 Толперизон - це міжнародна родова назва засобу для релаксації м'язів (К5)-2,4-диметил-З-піперидонопропріофенону з емпіричною формулою С16НозМО.
Толперизон і його солі відомі як агенти, що не тільки полегшують різноманітні симптоми, пов'язані зі спастичним паралічем, але також покращують м'язовий тонус, ослаблений унаслідок таких захворювань, як шийний синдром, запалення і суглобі і біль у спині. 19 Недоліками орального введення толперизону або його солі є швидке ослаблення дії, що вимагає приймання препаратів з умістом толперизону кілька разів на добу, й ризик ураження шлунково-кишкового тракту пацієнта.
Недоліком черезшкірного застосування, як відомо з ЕРО29541188, є виключно неадекватна черезшкірна абсорбція фармацевтично активного інгредієнта, толперизону.
Активний інгредієнт толперизон присутній у формі рацемату (50/50). Дослідження показали, що у крові міститься до 9095 (-)-ізомеру й лише до 1095 ( ї )-ізомеру толперизону. Протягом довгого часу не було остаточно з'ясовано, чи присутній у крові (людей) 90/10-рацемат утворюється в результаті повторної рацемізації, чи посиленої ресорбції (-)-ізомеру.
Метою даного винаходу є виготовлення препарату з умістом толперизону або його солі, який можна було б уводити орально й при цьому уникнути проблем, що до цього часу виникали при оральному застосуванні с препаратів толперизону. Ге)
За даним винаходом, ця мета досягається шляхом одержання препарату, визначеного в пункті 1 формули винаходу.
Бажані й кращі варіанти рецептури препарату за даним винаходом є об'єктами залежних пунктів формули винаходу. о
Препарат за даним винаходом, на відміну від відомих препаратів толперизону або його солей для орального - че введення, дія яких швидко ослаблюється, діє довгочасно. Це відбувається завдяки тому, що активний інгредієнт толперизон або його сіль вивільняється уповільнено. Зокрема, перевагою препарату за даним винаходом можна о вважати те, що уповільнення активного інгредієнта толлеризону уможливлює ресорбцію останнього, головним пе чином, у кишечникові. 3о Переваги регульованого вивільнення фармацевтично активних інгредієнтів добре відомі у фармацевтиці й в полягають, серед іншого, в можливості стабілізації вмісту активного інгредієнта в крові протягом порівняно довгого періоду часу, що дає змогу пацієнтові відмовитися від приймання ліків кілька разів на добу.
Препарати за даним винаходом з уповільненим вивільненням толперизону або його солей можна « застосовувати, наприклад, у комбінації з різноманітними гідрогелями синтетичного, напівсинтетичного або З 70 природного походження. с У препаратах для орального введення з уповільненим вивільненням активного інгредієнта - тут толперизону
Із» або його солі - повинна існувати можливість регулювання швидкості й профілю вивільнення згідно з фізіологічними й хронотерапевтичними вимогами. Такою властивістю володіє препарат за даним винаходом.
Дослідження показали, що (-)-ізомер і (ї4)-ізомер толперизону майже однаково ефективні. Таким чином, так само, 49 як той чи інший ізомер як такий, рацемічні суміші ізомерів толперизону проявляють, в основному, ідентичну 7 активність. - Толперизон може бути присутнім у препаратах за даним винаходом у формі 50/50-рацемату або рацемічної суміші, що відрізняється від останнього. Поряд із цим застосовують рацемати, в яких уміст (-)-ізомеру б перевищує такий ()-ізомеру. Рацемати, в яких переважає (-)-ізомер толперизону -к 70 (2,4-диметил-З-піперидинопропріофенону), можуть бути присутніми у формі 90/10-рацематів.
Приклади фармацевтичних препаратів за даним винаходом наведено нижче. с» Приклад 1:
Кристалічний хлоргідрат толперизону (50/50-рацемат) із розміром кристалів ЗО і 60 меш поміщали в колону для нанесення покриття, що працює за допомогою повітряного потоку, й покривали сумішшю полімерного 25 розчину в хлороформі, яка містила етилцелюлозу, гідроксипропілцдмелюлозу й метанол. Розчин для покриття
ГФ) розпилювали в колону з тиском 2,5 бара й інтенсивністю 60 мл/хв. Температура на вході становила близько юю 60"С. По завершенні подачі покриття швидко висушені кристали толперизону, покриті полімером, діставали з колони.
Приклад 2: 60 В цьому прикладі одержували водну рідку суспензію толперизону (50/50-рацемат) з уповільненим вивільненням. Рідкий носій насичували толперизоном і вводили в нього мікрокапсульований толперизон, суспендований у воді. Толперизон міститься в насиченому водному розчині в кількості, що забезпечує його розчинність. Уведення суспензії мікрокапсул з умістом толперизону в насичений толперизоном водний носій дозволяє мати толперизон у достатній дозі. Таке введення уможливлюється наявністю толперизону у формі бо суспендованих мікрокапсул з умістом толперизону й у такій водного розчину в необхідному в тому чи іншому випадку відношенні концентрацій компонентів суміші. Кількість толперизону в мікрокапсулах можна збільшити, що дозволить компенсувати кількість розчину толперизону, витіснену мікрокапсулами.
Приклад 3:
В цьому прикладі спочатку добувають зв'язуюче, що повинно уможливити уповільнене вивільнення активного інгредієнта толперизону, й потім до нього додають толперизон (50/50-рацемат), після чого все це пресують у таблетки. Зв'язуюче для уповільнення вивільнення толперизону одержують шляхом сухого змішування відповідних кількостей ксантенової смоли, цЦцератонієвої камеді, сульфату кальцію й декстрози у високошвидкісному змішувачі/грануляторі протягом 2 хвилин. У процесі змішування до ще сухої суміші додавали 7/0 Воду й продовжували грануляцію протягом 2 хвилин. Добуті гранули сушили в сушарці з псевдозрідженим шаром. Потім одержані в такий спосіб гранули подрібнювали до розміру 20 меш. Зв'язуюче, наприклад, одержували із суміші з 2590 ксантенової смоли, 2595 цератонієвої камеді, 4090 целюлози, 1095 сульфату кальцію й 1095 води (що додавали в процесі грануляції).
Далі зв'язуюче для уповільнення вивільнення змішували з кількістю толперизону, використовуваною як 7/5 Хяоргідрат, бажаний у даному випадку.
Змішування здійснювали протягом 2 хвилин у високошвидкісному змішувачі/грануляторі. Не вимикаючи змішувача, до суміші додавали розчин з етилцелюлози в етанолі й суміш гранулювали протягом 2 хвилин. Добуті гранули сушили в сушарці з псевдозрідженим шаром і подрібнювали до розміру 20 меш. Додавши відповідний допоміжний таблетувальний засіб (наприклад, стеарилфумарат натрію), змішування продовжували протягом ще
З хвилин. Усю одержану суміш пресували в таблетки.
Регулювати в добутих у такий спосіб таблетках швидкість вивільнення можна, змінюючи в препаратах кількість смоли. При її збільшенні швидкість вивільнення активного інгредієнта (толперизону) знижується.
Таким чином, одноразове застосування таблеток, одержаних у прикладі З, наприклад, може відповідати введенню добової дози толперизону. с
Приклад 4:
Таблетка з уповільненим вивільненням активного інгредієнта, функцію якого в ній виконує хлоргідрат, і) толперизону (50/50-рацемат), містить хлоргідрат толперизону, со лактозу, метилгідроксипропілцелюлозу, ьо барвник, (Се) воду, що сприяє утворенню гранулята, стеарат магнію, ьо тонкодисперсний діоксид кремнію. ча
Таблетки виготовляли в такий спосіб:
Барвник змішували з водою і в гранулятор із псевдозрідженим шаром уводили хлоргідрат толперизону, лактозу й метилгідроксипропілцелюлозу, які гранулювали у водному розчині з умістом барвника. Добуті гранули « 20 разом із стеаратом магнію й тонкодисперсним діоксидом кремнію пропускали через сито з кроком сітки 1,25мм і -в гомогенізували у змішувачі. Одержану в такий спосіб суміш на таблетковій машині пресували в таблетки. с Приклад 5: :з» Аналогічно прикладу 1 виготовляли препарат, що містив 90/10-рацемат (із переважною часткою (-)-ізомеру) толперизону.
Приклад 6: -1 що Аналогічно прикладу 2 виготовляли препарат, що містив 80/20-рацемат (із переважною часткою (-)-ізомеру) толперизону. - Приклад 7:
Фу Аналогічно прикладу 2 виготовляли препарат, що містив 70/30-рацемат (із переважною часткою (-)-ізомеру) 5р Толперизону. - Приклад 8: «с» Аналогічно прикладу З виготовляли препарат, що містив 90/10-рацемат (із переважною часткою (-)-ізомеру) толперизону.
Приклад 9: 5 Аналогічно прикладу 4 виготовляли препарат, що містив 65/35-рацемат (із переважною часткою (-)-ізомеру) толперизону.
ГФ) Приклад 10:
Ге Аналогічно прикладу 4 виготовляли препарат, що містив 90/10-рацемат (із переважною часткою (-)-ізомеру) толперизону. во Узагалі, один із варіантів здійснення даного винаходу можна описати так.
Фармацевтичний препарат містить як активний інгредієнт толперизон або його сіль у формі рацемічної суміші, що може являти собою 50/50-рацемат або рацемат із переважною часткою (-)-ізомеру толперизону.
Фармацевтичний препарат, призначений для орального введення, являє собою твердий або рідкий, застосовуваний орально лікарський засіб, причому активний інгредієнт, толперизон, присутній як 50/50-рацемат або рацемат із переважною часткою (-)- або (ж)-ізомеру, вивільняється з препарату в тілі людини, бажано у б5 шлунково-кишковому тракті.
Claims (22)
1. Спосіб одержання фармацевтичного препарату для перорального введення, який містить толперизон або його сіль, призначеного для уповільненого вивільнення активного інгредієнта толперизону, який відрізняється тим, що кристалічний рацемічний толперизон у колоні для нанесення покриття, що працює за допомогою повітряного потоку, покривають сумішшю метанолу та розчину синтетичних, напівсинтетичних або природних 70 гідрогелів в хлороформі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як гідрогелі застосовують етил- і гідроксипропілцелюлозу.
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що розчин вприскують в колону для нанесення покриття під тиском 2,5 бара та зі швидкістю 60 мл/хв.
4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що розчин для покриття вприскують в колону для /5 нанесення покриття при температурі на вході близько 60 "с.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що покриття наносять на кристалічний гідрохлорид толперизону у вигляді рацемату (50/50).
б. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що покриття наносять на кристалічний гідрохлорид толперизону у вигляді рацемату (90/10) з переважною часткою (-)-ізомерів.
г. 7. Спосіб одержання фармацевтичного препарату для перорального введення, який містить толперизон або його сіль, призначеного для уповільненого вивільнення активного інгредієнта толперизону, який відрізняється тим, що мікрокапсули, що містять толперизон, суспендують у водному розчині толперизону, насиченому толперизоном.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що розчинений толперизон і толперизон, який міститься в сч мікрокапсулах, знаходиться у вигляді рацемату (50/50).
9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що розчинений толперизон і толперизон, який міститься в (о) мікрокапсулах, знаходиться у вигляді рацемату (80/20) з переважною часткою (-)-ізомерів.
10. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що розчинений толперизон і толперизон, який міститься в мікрокапсулах, знаходиться у вигляді рацемату (70/30) з переважною часткою (-)-ізомерів. со зо
11. Спосіб одержання фармацевтичного препарату для перорального введення, який містить толперизон або його сіль, призначеного для уповільненого вивільнення активного інгредієнта толперизону, який відрізняється «- тим, що зв'язуюче одержують шляхом грануляції синтетичного, напівсинтетичного або природного гідрогелю «со після додавання води, одержані в такий спосіб гранули висушують, одержане в такий спосіб гранульоване зв'язуюче змішують із толперизоном, розбавляють, змішуючи з розчином синтетичного, напівсинтетичного або - з5 природного гідрогелю в етанолі та потім гранулюють, і одержані в такий спосіб гранули змішують із допоміжним чн таблетувальним засобом і пресують у таблетки.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гранулюють ксантенову смолу, цератонієву камедь, сульфат кальцію після додавання води.
13. Спосіб за п. 11 або 12, який відрізняється тим, що гідрогель змішують з декстрозою в сухому стані та « 70 одержану у такий спосіб суміш, гранулюють після додавання води. ш-в с
14. Спосіб за будь-яким із пп. 11-13, який відрізняється тим, що гранульоване зв'язуюче та толперизон розбавляють при перемішуванні з розчином етилцелюлози в етанолі. :з»
15. Спосіб за будь-яким із пп. 11-14, який відрізняється тим, що зв'язуюче одержують шляхом змішування 2590 ксантенової смоли, 2595 цератонієвої камеді, 4096 целюлози, 1095 сульфату кальцію та 1095 води, яка 75 додається в процесі грануляції. -
16. Спосіб за п. 11 або 15, який відрізняється тим, що як допоміжний таблетувальний засіб застосовують стеарилфумарат натрію. -
17. Спосіб за будь-яким із пп. 11-16, який відрізняється тим, що толперизон застосовують у вигляді ФО рацемату (90/10) з переважною часткою (-)-ізомерів.
18. Спосіб одержання фармацевтичного препарату для перорального введення, який містить толперизон або - його сіль, призначеного для уповільненого вивільнення активного інгредієнта толперизону, який відрізняється «Фо» тим, що толперизон, лактозу та синтетичний, напівсинтетичний або природний гідрогель гранулюють в грануляторі з додаванням водного розчину, що містить барвник, одержані у такий спосіб гранули разом із стеаратом магнію та тонкодисперсним діоксидом кремнію пропускають через сито і гомогенізують у змішувачі, і одержану в такий спосіб суміш пресують у таблетки.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як гідрогель використовують метилгідроксипропілцелюлозу. (Ф)
20. Спосіб за п. 18 або 19, який відрізняється тим, що гранули разом із стеаратом магнію та ГІ тонкодисперсним діоксидом кремнію пропускають через сито з розміром отворів сита 1,25 мм.
21. Спосіб за будь-яким із пп. 18-20, який відрізняється тим, що толперизон застосовують у вигляді во рацемату (65/35) з переважною часткою (-)-ізомерів.
22. Спосіб за будь-яким із пп. 18-20, який відрізняється тим, що толперизон застосовують у вигляді рацемату (90/10) з переважною часткою (-)-ізомерів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0059499A AT409083B (de) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung |
| PCT/AT1999/000276 WO2000059508A1 (de) | 1999-04-01 | 1999-11-16 | Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung zur oralen verabreichung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71613C2 true UA71613C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=3494723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117476A UA71613C2 (uk) | 1999-04-01 | 1999-11-16 | Спосіб одержання фармацевтичного препарату перорального введення з уповільненим вивільненням толперизону (варіанти) |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6500455B1 (uk) |
| EP (1) | EP1165081B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002541107A (uk) |
| AT (1) | AT409083B (uk) |
| AU (1) | AU1136400A (uk) |
| CA (1) | CA2366841C (uk) |
| CZ (1) | CZ20013404A3 (uk) |
| DE (1) | DE59912101D1 (uk) |
| EE (1) | EE04833B1 (uk) |
| ES (1) | ES2168241T3 (uk) |
| HR (1) | HRPK20010706B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200669A3 (uk) |
| IL (2) | IL145559A0 (uk) |
| NO (1) | NO20014738L (uk) |
| NZ (1) | NZ514129A (uk) |
| PL (1) | PL197545B1 (uk) |
| PT (1) | PT1165081E (uk) |
| RU (1) | RU2223098C2 (uk) |
| SK (1) | SK13642001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200102811T2 (uk) |
| UA (1) | UA71613C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000059508A1 (uk) |
| YU (1) | YU67501A (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0300929A3 (en) * | 2003-04-09 | 2005-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition |
| DE10341923A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-07 | Heinl, Alexander, Dr.med. | Verwendung von Tolperison |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| DE10359335A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-05-25 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen |
| AT500144A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung |
| MX2008013437A (es) * | 2006-04-20 | 2009-03-06 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Metodo para administrar tolperisona. |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| CN101563085A (zh) | 2006-08-23 | 2009-10-21 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物 |
| US8722929B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| WO2008066900A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| AT505225A1 (de) * | 2007-04-26 | 2008-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| HUP0700485A3 (en) * | 2007-07-23 | 2010-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition with controlled release containing tolperisone |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US8865732B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-10-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20100249423A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-30 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperisone controlled release tablet |
| WO2010103544A2 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Dinesh Shantilal Patel | A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5154918A (en) * | 1974-10-08 | 1976-05-14 | Nippon Kayaku Kk | Jozaino seizoho |
| JPS5191315A (ja) * | 1975-02-06 | 1976-08-10 | Anteinaensantoruperizonshirotsupunoseizoho | |
| JPS5340779A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Nippon Kayaku Co Ltd | Optically active tolpertisone, their preparation and pharmaceuticals containting the same |
| JPS58135806A (ja) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | 多層コ−チング製剤 |
| JPS6143108A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医薬品製剤及びその製造法 |
| JPH0637389B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-05-18 | 北陸製薬株式会社 | 頻尿治療剤 |
| JPH0720866B2 (ja) | 1987-05-15 | 1995-03-08 | 三生製薬株式会社 | エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤 |
| IL87710A (en) * | 1987-09-18 | 1992-06-21 | Ciba Geigy Ag | Covered floating retard form for controlled release in gastric juice |
| MY115126A (en) * | 1990-04-27 | 2003-04-30 | Seikisui Chemical Co Ltd | Percutaneously absorbable eperisone or tolperisone preparation. |
| US5128145A (en) * | 1990-06-13 | 1992-07-07 | Alza Corporation | Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms |
| TW209174B (uk) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
| US5811547A (en) * | 1992-10-14 | 1998-09-22 | Nippon Shinyaju Co., Ltd. | Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance |
-
1999
- 1999-04-01 AT AT0059499A patent/AT409083B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 DE DE59912101T patent/DE59912101D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-16 PT PT99973809T patent/PT1165081E/pt unknown
- 1999-11-16 JP JP2000609071A patent/JP2002541107A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-16 US US09/937,710 patent/US6500455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-16 UA UA2001117476A patent/UA71613C2/uk unknown
- 1999-11-16 ES ES99973809T patent/ES2168241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-16 EE EEP200100503A patent/EE04833B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 PL PL351377A patent/PL197545B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 TR TR2001/02811T patent/TR200102811T2/xx unknown
- 1999-11-16 WO PCT/AT1999/000276 patent/WO2000059508A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-16 IL IL14555999A patent/IL145559A0/xx unknown
- 1999-11-16 HU HU0200669A patent/HUP0200669A3/hu unknown
- 1999-11-16 RU RU2001129368/15A patent/RU2223098C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 CA CA002366841A patent/CA2366841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-16 CZ CZ20013404A patent/CZ20013404A3/cs unknown
- 1999-11-16 SK SK1364-2001A patent/SK13642001A3/sk unknown
- 1999-11-16 YU YU67501A patent/YU67501A/sh unknown
- 1999-11-16 EP EP99973809A patent/EP1165081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-16 NZ NZ514129A patent/NZ514129A/xx unknown
- 1999-11-18 AU AU11364/00A patent/AU1136400A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-09-23 IL IL145559A patent/IL145559A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-26 HR HR20010706 patent/HRPK20010706B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 NO NO20014738A patent/NO20014738L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA59499A (de) | 2001-10-15 |
| HUP0200669A3 (en) | 2002-11-28 |
| AT409083B (de) | 2002-05-27 |
| US6500455B1 (en) | 2002-12-31 |
| YU67501A (sh) | 2004-07-15 |
| EP1165081B1 (de) | 2005-05-25 |
| RU2223098C2 (ru) | 2004-02-10 |
| PT1165081E (pt) | 2005-08-31 |
| ES2168241T1 (es) | 2002-06-16 |
| DE59912101D1 (de) | 2005-06-30 |
| PL197545B1 (pl) | 2008-04-30 |
| IL145559A (en) | 2008-12-29 |
| NZ514129A (en) | 2003-04-29 |
| EE200100503A (et) | 2003-02-17 |
| JP2002541107A (ja) | 2002-12-03 |
| CA2366841A1 (en) | 2000-10-12 |
| CA2366841C (en) | 2008-10-07 |
| ES2168241T3 (es) | 2005-11-01 |
| NO20014738D0 (no) | 2001-09-28 |
| TR200102811T2 (tr) | 2002-05-21 |
| EE04833B1 (et) | 2007-06-15 |
| HRP20010706A2 (en) | 2003-02-28 |
| WO2000059508A1 (de) | 2000-10-12 |
| PL351377A1 (en) | 2003-04-07 |
| SK13642001A3 (sk) | 2002-03-05 |
| HUP0200669A2 (hu) | 2002-07-29 |
| EP1165081A1 (de) | 2002-01-02 |
| CZ20013404A3 (cs) | 2002-02-13 |
| AU1136400A (en) | 2000-10-23 |
| NO20014738L (no) | 2001-10-23 |
| IL145559A0 (en) | 2002-06-30 |
| HRPK20010706B1 (en) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71613C2 (uk) | Спосіб одержання фармацевтичного препарату перорального введення з уповільненим вивільненням толперизону (варіанти) | |
| AU2008239683B2 (en) | Melatonin tablet and methods of preparation and use | |
| ES2281527T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden modafinilo. | |
| FI101040B (fi) | Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi | |
| ES2325860T3 (es) | Nuevas formulaciones farmaceuticas de modafinilo. | |
| CN109010361B (zh) | 碳酸钙维生素d3制剂及其制备方法 | |
| RU2464013C1 (ru) | Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты) | |
| WO2005092319A1 (en) | Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant | |
| RU2155039C1 (ru) | Фармацевтический состав для улучшения мозгового кровообращения и способ его получения | |
| WO2018176109A1 (pt) | Composição mulivítamínica para aprimoramento da fluência verbal, dimimuição dos sintomas da ansiedade de performance e seu método de preparação | |
| HUE029193T2 (en) | Delayed release drug formulations of thiocolchicoside | |
| UA74283C2 (uk) | Стабільна фармацевтична суміш, яка містить мексидол |