UA64700C2 - Oral pharmaceutical fast-dispersing composition of dopamine agonist and method for treatment of parkinson's disease - Google Patents
Oral pharmaceutical fast-dispersing composition of dopamine agonist and method for treatment of parkinson's disease Download PDFInfo
- Publication number
- UA64700C2 UA64700C2 UA98031311A UA98031311A UA64700C2 UA 64700 C2 UA64700 C2 UA 64700C2 UA 98031311 A UA98031311 A UA 98031311A UA 98031311 A UA98031311 A UA 98031311A UA 64700 C2 UA64700 C2 UA 64700C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- dosage form
- apomorphine
- fact
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 76
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 61
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 18
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 18
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 17
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 11
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 claims description 3
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 3
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 3
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 claims description 3
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 claims description 3
- 229950005651 naxagolide Drugs 0.000 claims description 3
- JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N naxagolide Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@H]3OCCN(CCC)[C@@H]3CCC2=C1 JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 3
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 abstract description 25
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 27
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 12
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 12
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 12
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 12
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 12
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 11
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 6
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 6
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- -1 diag Polymers 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 5
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 3
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 3
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 3
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 2
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 229960000418 lisuride maleate Drugs 0.000 description 1
- CVQFAMQDTWVJSV-BAXNFHPCSA-N lisuride maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 CVQFAMQDTWVJSV-BAXNFHPCSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, способу приготування таких композицій, використанню таких композицій для лікування і/або оцінки ступеню розвитку хвороби Паркінсона, продуктів і наборів реактивів для введення агоніста допаміну та спільного введення агоніста допаміну і протиблювотного засобу і/або опіоїдного антагоніста.
Хвороба Паркінсона - прогресуюче нейродегенеративне порушення, що виникає через втрату клітинних тіл дофамінергетичних нейронів з чорної речовини (зиреїапіа підга) та дегенерацію нервових терміналей у смугастому тілі (согриє зійайшт) на тлі низького рівня дофаміну в чорній речовині та смугастому тілі. Хвороба Паркінсона характеризується хронічною прогресуючою дисфункцією активності, її головними симптомами є тремор у спокої, ригідність мускулатури та зниження частоти довільних рухів (гіпокінезія), що супроводжується труднощами при ходінні напочатку та наприкінці руху, а також при виконанні повторів.
Постійний тремор накладається на гіпертонус груп м'язів-антагоністів, тому початок рухів стає все складнішим і повільнішим. У задавнених випадках рухи хворих фактично стають "замороженими" і вони втрачають здатність самостійно пересуватися. Дослідження довели, що симптоми хвороби Паркінсона виявляються тоді, коли вміст дофаміну у смугастому тілі знижується до 20-4095 від нормального.
Оскільки хвороба Паркінсона пов'язана зі втратою смугастим тілом дофаміну, вона як правило, лікується препаратами, які заміщують дофамін, з них найчастіше використовується леводофа. Леводофа під впливом дофадекарбоксилаза у мозку перетворюється на дофамін, який має терапевтичний ефект. Але, незважаючи на те, що леводофа добре, всмоктується тонким кишечником, більша його частина інактивуєсться під впливом моноамінооксидази у стінках кишечнику. Окрім того період піввіку леводофа у плазмі крові малий і близько 9595 препарату перетворюється на дофамін у периферійних тканинах де поширена дофадекарбоксилаза, внаслідок чого до мозку потрапляє менше ніж один відсоток препарату.
Отже, леводофа має вводитися часто та великими дозами. Окрім того, утворення дофаміну в периферійних тканинах спричиняє до появи небажаних побічних ефектів. Таким чином, леводофа, як правило, назначається разом з іншими препаратами, які збільшують його вплив на мозок, максимально зменшуючи периферійні ефекти. Зокрема, леводофа зазвичай застосовується разом з інгібітором активності дофадекарбоксилази периферійних тканин, не спроможним подолати гематоенцефалічний бар'єр, таким як карбідофа, який уповільнює розпад леводофа до дофаміну поза мозком, зменшуючи, таким чином, небажані периферійні ефекти. Результатом дії інгібітора є також те, що досить значна кількість оральної дози леводофа досягає мозку, внаслідок чого стає можливим зменшення дози леводофа, що також знижує периферійні побічні ефекти. Окрім того, периферійний антагоніст дофаміну, який не потрапляє крізь гематоенцефалічний бар'єр, такий як домперидон, також може вводитися для зменшення нудоти та блювоти як побічних ефектів леводофа.
Окрім згаданих вище побічних ефектів, існують інші небажані явища, пов'язані з тривалістю вживання леводофа. Зокрема, у багатьох пацієнтів розвиваються мимовільні хореєподібні рухи, які є наслідком надмірної активації дофамінових рецепторів. Ці рухи охоплюють обличчя та кінцівки і можуть переноситися дуже важко. Вони зникають, якщо зменшити дозу леводофа, але це знову призводить до ригідності. Більш того, межа між бажаними та небажаними ефектами, напевно, поступово стає все вужчою залежно від того, як збільшується тривалість лікування з допомогою леводофа. Традиційний метод боротьби з цим ефектом полягає у збільшенні частоти введення леводофа із дотриманням при цьому постійної сумарної дози. Цей підхід знижує погіршення стану після введення дози та зменшує ймовірність розвитку у пацієнтів дискінезії, яка проявляється при великих разових дозах.
Ще одним ускладненням у разі тривалого лікування препаратом леводофа є розвиток швидких флуктуацій у клінічному стані пацієнта, що супроводжується раптовими переходами від рухливості до нерухливості та навпаки впродовж інтервалів часу від кількох хвилин до кількох годин. Цей феномен відомий як ефект включення га виключення", де "включення" є найкращим станом, за якого можлива майже нормальна робота моторних функцій, а стан "виключення" характеризується дистонічними позами під час періодів зниженої рухливості.
Дійсно, внаслідок цього впливу можлива така раптова втрата рухливості, що хворий може різко зупинитися при ходінні, або буде неспроможний встати зі стула, на який він нормально сів за кілька хвилин до того. Маніпуляції з дозами леводофа на цей ефект, як правило, не впливають, тож може знадобитися лікування альтернативними препаратами.
На додаток до згаданих вище побічних ефектів у разі тривалого застосування леводофа винайдено, що ефективність леводофа постійно знижується зі збільшенням періоду його використання доти, поки він повністю не втрачає ефективність. Спостерігалося також збільшення випадків злоякісної меланоми у пацієнтів, яких лікували препаратом леводофа. У зв'язку з цим припускається, що лікування препаратом леводофа може мати відношення до розвитку злоякісної меланоми. Таким чином, використання леводофа не є найкращим засобом для лікування хвороби Паркінсона.
Альтернативним підходом до лікування хвороби Паркінсона є використання ліків, які мають дофаміноподібний ефект. Уцілому такі ліки відомі як агоністи дофаміну, тому що вони безпосередньо стимулюють дофамінові рецептори в області нігростриатумного тракту при дефіциті в ньому дофаміну. На відміну від леводофа, агоністи дофаміну не потребують перетворення у мозку на активні сполуки. Агоністи дофаміну ефективні також у пацієнтів із задавненими стадіями хвороби Паркінсона, коли леводофа втрачає ефективність, оскільки вони (агоністи) діють безпосередньо на дофамінові рецептори, отже на них не позначається нестача у таких хворих дофамінопродукуючих нервових клітин. Проте, дія цих агоністів дофаміну на дофамінові рецептори також спричиняє небажані дофаміноергічні ефекти, такі як нудота, блювота й екстрапірамідальні ефекти, здатні послабити здоров'я. Окрім того, деякі агоністи дофаміну, такі як апоморфін, пов'язані, особливо при використанні великими дозами, з додатковими небажаними побічними ефектами, такими як седативна дія, ускладнене дихання, гіпотензія, брадикардія, спітніння та позіхання.
На складність і природу побічних ефектів може впливати спосіб введення ліків. Наприклад, під час дослідження дії апоморфіну вивчалися різні способи введення цього препарату. Щоб досягти необхідного терапевтичного ефекту в разі орального введення таблеток апоморфіну, потрібні великі дози, оскільки апоморфін, введений у такий спосіб, зазнає інтенсивного метаболізму в тонкому кишечникові та/(або печінці до потрапляння в системну циркуляцію (ефект первинного проходження). Окрім того, дослідження тривалості дії таких введених орально форм припинялися через 7-10 днів через незрозуміле підвищення у крові азоту сечовини. Сублінгвальне введення таблеток апоморфіну за такого способу лікування спричиняло важкий стоматит при позитивному вживанні з укриванням виразками слизової щік у половини пацієнтів. Інтраназальне введення спричинило тимчасову блокаду носового дихання, відчуття опіку та набрякання носу і губ, а у деяких обстежуваних пацієнтів мало припинитися через появу хімічно індукованого запалення слизової носу. Таким чином, єдиним задовільним способом введення апоморфіну, за якого можна уникнути великого ступеню метаболізму при первинному надходженні, як було показано, є підшкірне введення, тому єдиним комерційно доступним препаратом апоморфіну є рідкий препарат для підшкірного введення або підшкірної інфузії. Навіть у разі підшкірного введення не можна уникнути побічних ефектів звичайних антагоністів дофаміну, таких як нудота і блювота, до того ж підшкірне введення, ін'єкція це чи інфузія, складне для виконання, особливо у пацієнтів із порушенням моторних функцій.
Зважаючи на це пацієнтів і персонал потрібно навчати догляду за хворими. Окрім того, місце введення необхідно змінювати кожні 12 годин для максимального зменшення ризику зміни кольору шкіри та утворення вузлів. З огляду на ці проблеми не дивно, що використання агоністів дофаміну, таких як апоморфін, у лікуванні хвороби Паркінсона здебільшого пов'язане з терапією в період "виключення", спричиненого лікуванням препаратом леводофа, незважаючи на очевидні клінічні переваги таких препаратів над леводофа.
З наведеного вище стає зрозумілим, що з клінічного погляду було б дуже бажано винайти спосіб застосування агоністів дофаміну, таких як апоморфін, який був би простим для введення пацієнтові, зменшував цим необхідність спостереження за введенням і не зазнавав метаболізму при первинному потраплянні в печінку. Таким чином, цей винахід являє собою фармацевтичну композицію для орального введення із носієм та агоністом дофаміну як активний компонент, який характеризується в цьому складі тим, що має швидкодисперговувану лікарську форму, призначену для швидкого вивільнення активного компонента у ротовій порожнині.
Виявлено, що такі швидкодисперговувані лікарські форми індукують передгастральну абсорбцію активного компонента, тобто відбувається абсорбція активного компонента частини травного шляху, розташованого до шлунку. Термін "передгастральна абсорбція" має на увазі абсорбцію у слизовій щік, сублінгвальну, орофарингеальну абсорбцію та абсорбцію у стравоході. Агоністи дофаміну, абсорбовані такою передгастральною абсорбцією, потрапляють безпосередньо у системну циркуляцію, уникаючи, таким чином, метаболізму під час первинного потрапляння в печінку. Отже, фізіологічна доступність агоністів дофаміну, абсорбованих у такий спосіб, також може збільшуватися. Це означає, що доза таких агоністів дофаміну може бути зменшена при збереженні його бажаної лікувальної дії, ії це зменшення дози супроводжуватиметься відповідним зменшенням небажаних побічних ефектів.
Окрім того, клінічні дослідження довели, що у 23-529о пацієнтів із хворобою Паркінсона спостерігаються труднощі з ковтанням, і що такі пацієнти мають тенденцію пускати слину.
Отже, такі швидкодіючі лікарські форми мають додаткову перевагу, оскільки вони швидко диспергуватимуться в роті, максимально зменшуючи згадані вище проблеми, тому що разом з ними не вводитимуться значні обсяги води. Таким чином, очікується, що ці швидкодисперговувані лікарські форми легше переноситимуться пацієнтами "та полегшуватимуть медичному персоналу їх введення.
Один приклад швидкодисперговуваної лікарської форми описано в патенті США
Мо4855326, в якому розплавлюваний волоконний агент-носій, такий як цукор, комбінується з активним компонентом, -і кінцевій суміші надається волоконна форма у вигляді препарату "льодяникової нитки". Волоконний продукт "льодяникової нитки" потім ущільнюється на швидкодисперговувану великопористу тверду лікарську форму.
У патенті США Ме5120549 розкрито швидкодисперговувану зв'язуючу систему, отриману шляхом первинного затвердіння зв'язуючої системи, розчиненої в першому розчиннику, та наступного контакту затверділого матрикса з другим розчинником, який легко змішується з першим розчинником пои температурі нижчій за точку затвердіння першого розчинника; елементи, що формують матрикс, та активний компонент погано розчиняються у другому розчиннику, за рахунок чого більша частина першого розчинника вилучається та формується швидкодисперговуваний матрикс.
Патент США Ме5079018 розкриває швидкодисперговувану лікарську форму, яка має пористу волоконну структуру розчинюваного у воді гідратованого гелю або піноутворюючого матеріалу, попередньо гідратованого обробкою водою та затверділого в гідратованому стані за присутності агента-затверджувача, і диспергованого за допомогою рідкого органічного розчинника за температури близько 0"С або нижче для вивільнення простору, зайнятого гідратуючою рідиною.
Опублікована міжнародна заявка Ме УУО 93/12769 (РСТ/ШРОЗ/01631) містить опис швидкодисперговуваних лікарських форм наднизької щільності, утворених формуванням желе агару, рідких систем, які містять елементи зв'язувального матрикса та активний компонент, з наступним видаленням води за допомогою стисненого повітря або вакуумного сушіння.
У патенті США Ме5298261 описано швидкодисперговувані лікарські форми, які являють частково злиплу сітку матрикса, висушеного під вакуумом за температури, яка перевищує температуру злипання матрикса. Але, краще, щоб матрикс принаймні частково висушувався при температурі, меншій за рівноважну точку його замерзання.
Опублікована міжнародна заявка Ме УУО 91/04757 (РСТ/О590/05206) містить опис швидкодисперговуваних лікарських форм, які мають диспергований агент, що індукує утворення бульбашок, і призначений для утворення бульбашок при контакті зі слиною, що забезпечує швидке розчинення лікарської форми та розсіювання активного компонента у ротовій порожнині.
Таким чином, термін "швидкодисперговувана лікарська форма" охоплює всі типи лікарських форм, опис яких наведено у попередніх параграфах. Проте, особлива перевага надається лікарській формі згідно з патентом ШК. Ме1548022. яка є твердою швидкодисперговузаною лікарською формою із волоконною структурою лікарської форми та водорозчинним або еодорозсіюваним носієм, інертним до активного компонента Волоконну структуру отримують сублімацією розчинника зі сполуки, що має тверду форму та містить активний компонент і розчин носія в розчиннику.
Перевага віддається тому, щоб сполука згідно з винаходом дісінтегрувалася впродовж від 1 до 60 секунд, краще від 1 до 30 секунд, особливо від 1 до 10 секунд та найкраще від 2 до 8 секунд, при потраплянні її в ротову порожнину.
У разі описаної вище швидкодисперговуваної лікарської форми, якій надається перевага, композиція на додаток до активного компонента повинна містити агенти, що утворюють матрикс, і компоненти вторинного призначення. Придатні для використання у цьому винаході агенти, що утворюють матрикс, містять сполуки - похідні тваринних або рослинних білків, такі як желатини, декстрини та соя, білки насіння пшениці та регуїЇїшт; камеді, такі як аравійська камедь, диаг, агар і ксантан; полісахариди; альгінати; карбоксиметилцелюлози, карагени (препарати червоної водорості Спопагиз сгізрив); декстрини; пектини; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон та комплекси поліпептид-білок або полісахаридні комплекси, такі як желатин-аравійська камедь.
Інші агенти, що формують матрикс, придатні для використання у запропонованому винаході, містять цукри, такі як манітол, декстроза, лактоза, галактоза та треголоза; циклічні цукри, такі як циклодекстрин, неорганічні солі, такі як фосфат натрію, хлорид натрію та силікат алюмінію та амінокислоти, що мають від 2 до 12 вуглеводних атомів, таких як гліцин, І -аланін,
І-аспарагінова кислота, І-глутамінова кислота, І-оксипролін, І-ізолейцин, І-лейцин і і1- фенілаланін.
Перед затвердінням у розчин або суспензію може додаватися один чи більше агентів, що формують матрикс. Вони можуть бути присутніми як добавка до сурфактанта або використовуватися замість нього. На додаток до здатності утворювати матрикс агенти, що його формують, можуть використовуватися для підтримання дисперсного стану якого-небудь активного компонента у розчині чи суспензії. Це особливо зручно за таких активних компонентів, які недостатньо добре розчинюються у воді, тож мають більше суспендуватися, аніж розчинюватися.
Компоненти вторинного призначення, такі як консерванти, антиоксиданти, сурфактанти, підсилювачі в'язкості, засоби для забарвлення, смакові добавки, модифікатори рн, підсолоджувані або засоби, що маскують смак, також можуть включатися до композиції
Придатні забарвлювальні засоби місять червоний, чорний та жовтий окиси заліза, а також ЕО і
С барвники, такі як РО і С блакитний Мо2 та БО і С червоний Мо40, які поставляє Еїіїв та
Емегага. Придатні смакові добавки містять м'ятний, малиновий, лакричний, апельсиновий, лимонний, грейпфрутовий, карамельний, ванільний, вишневий та виноградний смакові відтінки та їхні комбінації. Придатні модифікатори рН містять лимонну кислоту, винну кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту та малеїнову кислоту. Придатні підсолоджувачі містять аспартам, ацесульфам К і тауматик. Придатні засоби маскування смаку містять бікарбонат натрію, іонообмінні смоли, компоненти із вмістом циклодекстрину, адсорбовані сполуки або мікроінкапсульовані активні сполуки.
Краще, щоб агоніст дофаміну обирався з 5, 6, ба, 7-тетрагідро-б-метил-ДН- дібензої|де,д|їхінолін-10,11-діол (апоморфін), 5, 6, ба, 7-тетрагідро-б-пропіл-4Н-дібензо-
Іае,ді|хінолін-10,11-діол(М-пропілнорапоморфін), (5'єд-2-бромо-12'-окси-2'-(1-метилетил)-5'-(2- метилпропіл)ерго-таман-3,618-трион (бромокриптін), 1-((б-аллілерголін-8р-ілукарбоніл|-1-(3- діметиламіно)пропіл|-З-етилсечовина (каберголін), М'-((во)-9,10-дідегідро-б-метилерголін-8-іл|-
М,М-діетилсечовина (лізурид), ((80)-1,6-діметилерголін-8-іл|Іметил|І-фенілметиловий ефір карбамінової кислоти (метерголін), (4ай)-транс-3,4 4а,5,6,10р-гексагідро-4-пропіл-2Н-нафті1,2-
БІ-1,4-оксазін-9-ол (наксаголід), 8-Кметилтіо)метил-б-пропілерголін (перголід), 2-І4-1,3- бензодіоксол-5-ілметил)-1-піперазиніл|піримідин (пірибеділ), 4-(2-(діпропіламіно)етилііндолін-2- он (ропінірол), М,М-діетил-М'-|(8о)-6-метилерголін-8-іл|ісечовина (тергурид) і (5)-М,М-діетил-М'-
(ЗА, 4ав"10ав')-1,2,3,4,4а,5,10, 10ба-октагідро-б-окси-і-пропілбензо|д|їхінолін-3-іл|Ісульфамід (хінаголід), їхні солі та суміші. Ще переважніше, щоб агоністом дофаміну був апоморфін або його сіль, краще кисла сіль, особливо гідрохлорид.
Також бажано, щоб агонісі дофаміну містився в композиції у кількості від 0,05 до 100мг, бажаніше від 0,05 до 20мг.
Точна кількість активного компонента залежатиме від- обраного агоніста дофаміну. Краще, щоб добова норма агоністів дофаніму, перелічених вище, коливалася в таких межах:
Апоморфін 1-150мг краще 10-6б0Омг
М-пропілнора- поморфін 1-150мг краще 10-6б0Омг
Бромокриптін 0,5-100мг краще 0,5-10мг
Каберголін 0,5-2мг краще 0,2-0,бмг
Лізурид 0,05-5мг краще 0,05-1мг
Метерголін 4-20мг краще 4-8мг
Наксаголід 0,1-10мг краще 0,1-5мг
Перголід 0,5-10мг краще 0,05-1мг
Пірибеділ 1-20мг краще 3-20мг
Ропінірол 0,25-20мг краще 2-10мг
Тергурид 1,0-10мг краще 3-бмг
Хінаголід 0,1-5мг краще 0,1-1мг
Якщо потрібна більша добова норма, її можна ввести в кілька прийомів меншими дозами.
Як зазначалося вище, агоністи дофаміну мають побічні ефекти, такі як нудота і блювота.
Тому композицію винаходу краще вводити разом з протиблювотним засобом. Протиблювотний засіб зручніше вводити у такій самій композиції, що й агоніст дофаміну. За одним з варіантів, яким віддається перевага, композиція винаходу, як йшлося вище, додатково містила протиблювотний засіб. У протилежному разі протиблювотций засіб може вводитися окремо від агоніста дофаміну будь-яким оральцим чи парентеральним способом введення, наприклад, за допомогою таблеток, капсул, суспензій, супозиторіїв, інфузій, ін'єкцій тощо, у належний час, тобто до, після чи водночас із введенням агоніста дофаміну. Особливо бажано, щоб протиблювотний засіб мав вигляд швидкодисперговуваної лікарської форми за типом, описаним вище, де розглядалося, що така швидкодисперговувана лікарська форма протиблювотного засобу дійсно має багато переваг, пов'язаних зі складанням таких композицій, які дають змогу збільшити біологічну доступність, зменшити дозу, полегшити введення тощо, як описано вище, хоча певні переваги залежатимуть від природи вибраного протиблювотного засобу.
Бажано, щоб протиблювотний засіб становив у композиції від 1 до 120мг, краще 1-60мг.
Проте, точна кількість протиблювотного засобу, яку слід ввести пацієнтові, залежатиме від обраного варіанта. Придатні проіиблювотні засоби містять периферічні антагоністи дофаміну, такі як 5-хлоро-1-(1-(3-(2,3-дігідро-2оксо-1Н-бензімідазол-1-іл)пропіл|-4-піперидініл|-1,3-дігідро- 2Н-бензімідазол-2-он (домперидон) та його солі, а також антагоністи рецептора серотоніну (5-
НТз), такі як ендо-1-метил-М-(9-метил-9-азабіцикло!|3,3,1|нон-3-іл)-1 Н-індазол-З-карбоксамід (гранісетрон), 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-З|(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметил|-4Н-карбазол-4-он) ондансетрон), а також тан, 5оН-тропан-Зео-іл-індол-3-карбоксилат (тропісетрон) та їхні солі. З них найкращим є домперидон.
Добова доза згаданих вище протиблювотних засобів, якій віддається перевага, коливається в таких інтервалах:
Домперидон /20-120мг краще 30-6Омг
Гранісетрон 1-10мг краще 1-3мг
Ондасетрон 4-32Мг краще 4-8мг
Тропісетрон 1-10мг краще 1-5мг
Якщо потрібна більша добова норма, п можна ввести в кілька прийомів меншими дозами.
Апоморфін є опіумним алкалоїдом. Таким чином, як зазначалося вище, коли апоморфін або інший алкалоїд опіуму чи його синтетичний похідний обирається як агоніст дофаміну, додаткові побічні ефекти, такі як седативна дія, пригнічене дихання, гіпотензія, брадихардія, спітніння та позіхання додаватимуться до нудоти і блювоти. Проте було виявлено, що всі ці побічні ефекти можуть компенсуватися введенням опіоїдного антагоніста разом з опіоїдним агоністом дофаміну. Опіоїдний антагоніст зручніше вводити у такій самій композиції, що й агоніст дофаміну. Отже, за іншим варіантом, якому надається перевага, композиція винаходу, як йшлося вище, додатково містить опіоїдний антагоніст. Така композиція може містити протиблювотний засіб як додаток до агоніста дофаміну та антагоніста опіоїдів, хоча це несуттєво, оскільки опіоїдний антагоніст також протидіє деяким ефектам агоніста дофаміну, що спричиняють блювання. З іншого боку, опіоїдний антагоніст може вводитися окремо від агоніста дофаміну будь-яким оральним чи парентеральним способом введення у належний час, тобто до, після чи водночас із введенням агоніста дофаміну. Ще краще, щоб композиція опіоїдного антагоніста мала вигляд швидкодисперговуваної лікарської форми за типом, описаним вище, де розглядалося, що така швидкодисперговувана лікарська форма опіоїдного антагоніста дійсно має багато переваг, пов'язаних зі складанням таких композицій, які дають змогу збільшити біологічну доступність, зменшити дозу, полегшити введення тощо, як йшлося вище, хоча деякі переваги залежатимуть від природи вибраного опіоїдного антагоніста.
Краще, щоб опіоїдний антагоніст становив у композиції від 0,5 до 100мг, ще краще від 0,5 до 5Омг. Проте, точна кількість опіоїдного антагоніста, яку слід ввести пацієнтові, залежатиме від обраного типу опіоїдного антагоніста. Придатні опіоїдні антагоністи містять 4,5-епокси-3,14- дігідрокси-17-(2-пропеніл)уморфінан-б-он (налоксон) та 17-(циклопропілметил)-4,5-епокси-3-14- дігідроксиморфінан-6б-он (налтрексон) та їхні солі, особливо кислі солі, надто їхні гідрохлориди.
Перевагу віддають добовим дозам для налоксону від 0,25 до 1Омг, краще 0,5-2мг, для налтрексону - 10-100мг, краще - 25-50мг. Більшу добову дозу можна вводити в кілька прийомів меншими дозами. Відповідно до другого варіанта винаходу пропонується метод для приготування будь-якої з фармацевтичних композицій винаходу, як згадувалося вище, який включає створення зв'язку носія з активним компонентом і/або з протиблювотним засобом і/або опіоїдним антагоністом.
За другим варіантом винаходу пропонується використовувати швидкодисперговувану лікарську форму, призначену для швидкого вивільнення активного компонента в ротовій порожнині з метою прискорення надходження агоніста дофаміну. Пропонується також метод введення агоніста дофаміну пацієнтові, який включає введення композиції в ротову порожнину пацієнта за описаним вище способом.
Як йшлося раніше, композиція винаходу може використовуватися для боротьби з проявами хвороби Паркінсона. Відповідно, винаходом також пропонується композиція для лікування хвороби Паркінсона, а також спосіб лікування хвороби Паркінсона, який включає введення в ротову порожнину пацієнта композиції у терапевтично ефективній кількості, як зазначалося вище.
Окрім того, агоністи дофаміну, особливо апоморфін, можуть використовуватися для прогнозування зворотної реакції на препарат леводофа у пацієнтів із хворобою Паркінсона,
Відповідно до цього у винаході додатково пропонується композиція, про яку йшлося вище для оцінки ступеню розвитку хвороби Паркінсона, а також метод для оцінки ступеню розвитку хвороби Паркінсона, до якого входить введення в ротову порожнину пацієнта певної кількості композиції, про яку йшлося раніше, та визначення ступеню проявлення клінічного ефекту у цього пацієнта.
За другим варіантом винаходом пропонується використання композиції, про яку йшлося вище, для виробництва медикаменту для лікування і/або оцінки ступеню розвитку хвороби
Паркінсона.
Як зазначалося вище, виявлено, що агоністи дофаміну можуть вводитися разом з протиблювотним засобом і/або антагоністом опюїдів за наявними показаннями, але при цьому протиблювотний засіб і/або антагоніст опюїдів може вводитися у різні способи, а індивідуальні компоненти можуть вводитися у різній послідовності За другим варіантом винаходу пропонується набір для спільного введення композиції, який містить агоніст дофаміну, як йшлося раніше, та протиблювотний засіб і/або опюїдний антагоніст. Наприклад, набір може включати щонайменше одну дозу швидкодисперговуваної лікарської форми агоніста дофаміну згідно з винаходом, принаймні одну дозу лікарської форми протиблювотного засобу та, якщо агоністом дофаміну є алкалоїд опіуму, принаймні одну дозу лікарської форми опюїдного антагоніста разом з інструкціями щодо її введення. У наборі, якому віддається перевага, антиблювотний засіб вводиться до агоніста дофаміну. Для полегшення введення краще, щоб протиблювотний засіб та антагоніст опюїдш, якщо він є, мали форму швидкодисперговуваних лікарських форм, таких як описано вище Відповідно набір може включати комбінацію швидкодисперговуваних лікарських форм, як йшлося вище, краще з інструкціями щодо послідовності їх введення. За формою, якій віддається найбільша перевага, набір може мати блістерну упаковку з дозуванням лікарських форм композиції, як йшлося вище Краще, щоб послідовність введення цього дозування лікарських форм наводилася на блістерніий упаковці
Ще краще, коли набір має швидкодисперговувані лікарські форми з вмістом апоморфіну та домперидону і/або налаксону.
Другим варіантом винаходу пропонується спосіб для спільного введення пацієнтові агоніста дофаміну та протиблювотного засобу і/або опюїдного антагоніста, який включає введення в ротову порожнину пацієнта композиції зі вмістом агоніста дофаміну, як йшлося вище, а введення пацієнтові протиблювотного засобу і/або опіоїдного антагоніста орально або парентерально. Краще, щоб проти блювотний засіб та опіоїдний антагоніст, якщо він є, також мали форму швидкодисперговуваних лікарських форм, подібних до описаних вище, окремо або в комбінації з агоністом дофаміну, який також може вводитися пацієнтові в ротову порожнину.
Наведені нижче приклади ілюструють винахід.
Приклад 1 Приготування швидкодисперговуваної лікарської форми апоморфіну (а) Приготування 295 дислерговуваного складу апоморфін гідро хлориду.
Желатин (792г) та манітол (594г) диспергували в порції очищеної води (16кг), обережно змішуючи в чані вакуумного змішувача. Потім суміш нагрівали до 40"Сж2"С та гомогенизували впродовж десяти хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури (20-24"С). Після охолодження додавали апоморфін гідрохлорид (360г). Суміш гомогенизували, забезпечуючи розчинення ліків. Перемішуючи, поступово додавали лимонну кислоту (166,32г) до досягнення рН розчину, що дорівнює 3,0. Решту води (87,68г) додавали у змішувач і суміш гомогенизували до повного розчинення. (б) Приготування 10 міліграмових доз апоморфін гідрохлориду 500мг 296 дисперговуваного складу апоморфін гідрохлориду, утвореного після описаної вище процедури (а), розфасовували в кожний з серійно приготовлених заздалегідь блістерів,
поміщених в ямки діаметром 1бмм. Оболонка блістера складалася з 200мкм РМС (полівінілхлориду), покритого РУС (полівінілдіхлоридом) з розрахунку 40г на квадратний метр.
Продукт негайно заморожували у посудині з рідким азотом. Заморожений продукт зберігали за температури нижче ніж мінус 207"С мінімум упродовж 12 годин, а потім висушували із замороженого стану за допомогою ліофільної сушильні за температури висушування 10"С та тиску в камері 5Он/м7, Після цього заморожені сухі одиниці доз перевіряли на наявність небезпечних дефектів та решту порції цієї партії герметично пакували за допомогою фольгового покриття, яке складається з шару паперу та фольги (20мкм алюмінію). На блістерній упаковці кожної одиниці дози проставляли номер партії та пакували в заздалегідь приготовлений мішечок через укладання в нього пакетика і щільного запаювання відкритого кінця мішечка. На кожному мішечку вказували номер продукту, номер партії, дату випуску та назву постачальника.
Кожна одиниця дози мала такий склад:
Масовий 95
Компонент Маса (мг) композиції
Очищена вода
О5Р/ЕР" 446,880 89,4
Апоформін НСІ ВР/ЕР 10,000 2,0
Желатин ЕР/ОБМЕ 22,000 4.4
Манітол ЕР/ОБР 16,500 3,3
Лимонна кислота
ЕР/Ш5Р 4,620 0,9 500,000 100,0 х Істотно видаляється впродовж ліофілізації Приклад 2
Мета цього дослідження полягала у порівнянні біологічної доступності апоморфіну гідрохлориду після його введення оральним способом у вигляді швидкодисперговуваної лікарської форми, приготовленої за методом, представленим у Прикладі 1 (Приклад 1), або введення комерційно доступного складу підшкірною ін'єкцією (підшкірне) 12-ти здоровим добровольцям. Проводили відкрите, рандомізоване, порівнювальне, 5-ти факторне перехресне фармакокінетичне дослідження.
Через властивості апоморфіну індукувати блювоту досліджувані завчасно отримували домперидон як протиблювотний засіб. Після попереднього приймання домперидону впродовж 2-х днів випадкові групи досліджуваних отримували такі типи лікування апоморфіном протягом 5-ти наступних днів: 5мг апоморфіну (половина одиниці дози з Прикладу 1) 10мг апоморфіну (одиниця дози з Прикладу 1) 20мг апоморфіну (дві одиниці дози з Прикладу 1, введені одночасно) 2,5мг підшкірна ін'єкція (Вгїа|есі) апоморфіну у стінку очеревини 10мг апоморфіну (одна одиниця дози з Прикладу 1), з додатковим введенням через 5 хвилин 1Омг апоморфіну (одна одиниця дози з Прикладу 1)
Зразки крові для фармакокінетичного аналізу збирали до введення дози та з 6-ти годинним інтервалом після введення кожної дози апоморфіну.
Біологічну доступність апоморфіну оцінювали, застосовуючи фармакокінетичний параметр
АЦС (область, що відбиває криву залежності концентрації апоморфіну у плазмі від часу).
Дози в 5мг, 10мг і 20мг Прикладу 1 спричиняли залежне від дози збільшення біологічної доступності апоморфіну, оціненої за допомогою АС (дивись таблицю 1). Окрім того, отримання двох 10мг доз з п'ятихвилинним інтервалом призводило до збільшення біологічної доступності, що перевищувала доступність при одночасному застосуванні дози в 20мг (див. рисунок 1).
Таблиця
Біологічна доступність апоморфіну, отримуваного орально як у Прикладі 1 (від 5мг від 20мг), як дві дози по 10мг, отримувані орально з п'ятихвилинним інтервалом, та як підшкірна ін'єкція 2,5мл (Середні значення величин).
Дозування в групі АОС 2,5мг підшкірно 831,0 5мг (Приклад 1) 337,6 10мг (Приклад 1) 504,8 20мг (Приклад 1) 690,1 2х10мг (Приклад 1) 908,6
У Прикладі 2 показано, що загальна абсорбція апоморфіну при введенні його у вигляді швидкорозсіюваної лікарської форми збільшувалася, коли доза у 20мг вводилася як дві порції по 10мг з п'ятихвилинним інтервалом порівняно з одночасним введенням двох порцій по 1Омг.
Передбачається, що спостережуване збільшення абсорбції може зумовлюватися дією композиції на рН слини рота, в якій ліки мають розчинюватися до того, як відбудеться передгастральна абсорбція.
Апоморфін є ліками з властивостями основи, що як відомо, виявляє оптимальну хімічну стабільність у кислому середовищі. У зв'язку з цим композиції апоморфіну зазвичай містять такі наповнювачі, як лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота для створення максимальної хімічної стабільності. Не виключено, що ці наповнювачі могли б спричинити зниження рН слини, що може впливати на абсорбцію ліків. Дивно, але цей ефект можна звести до мінімуму, якщо ввести ще одну дозу через деякий часовий інтервал.
Отже, за іншим варіантом винаходу пропонується-фармацевтичний продукт, який включає терапевтичну дозу фармацевтичної композиції зі вмістом агоніста дофаміну, як зазначалося вище, в якій терапевтичну дозу композиції розділено принаймні на дві порції, і фармацевтичний продукт додатково має інструкції щодо послідовності введення принаймні двох порцій з певним часовим інтервалом між введенням кожної порції.
Винахід також пропонує спосіб введення пацієнту фармацевтичного продукту, який включає терапевтичну дозу фармацевтичної композиції із вмістом агоніста дофаміну, як йшлося вище, в якій вказану дозу терапевтичної композиції розділено щонайменше на дві порції, ЇІ спосіб введення якої включає послідовне введення в ротову порожнину пацієнта принаймні двох порцій з певним часовим інтервалом між кожною порцією.
Краще, щоб специфічний часовий інтервал між введенням кожної порції становив від 2 до хвилин, ще краще від 5 до 10 хвилин. Бажано також, щоб пакет з цими порціями мав інструкції щодо їх введення. Ще краще, щоб принаймні дві порції були у блістерній упаковці з інструкцією щодо введення.
У додатковому варіанті винаходу пропонується набір для введення композиції із агоністом дофаміну, як йшлося раніше, який містить принаймні першу та другу визначені одиниці лікарських форм композиції та інструкції щодо часових інтервалів послідовного введення визначених одиниць лікарських форм.
Винахід також пропонує спосіб введення пацієнтові композиції з агоністом дофаміну, як йшлося вище, яка містить принаймні першу та другу визначені одиниці лікарських форм композиції. Цей спосіб включає послідовне введення цих першої та другої визначених одиниць лікарських форм у ротову порожнину пацієнта відповідно до назначеної часової послідовності.
Краще, щоб часовий інтервал між введенням першої та другої визначених одиниць становив від 2 до 15 хвилин, ще краще від 5 до 10 хвилин. Бажано, щоб пакет із визначеними одиницями лікарських форм мав інструкції щодо часового інтервалу послідовного введення першої та другої визначених одиниць. Ще краще, що ці одиниці лікарських форм були у блістерній упаковці, яка 6 мала інструкції.
Особлива перевага надається тому, щоб агоніст дофаміну, який використовується як фармацевтичний продукт або набір, як зазначалося вище, являв собою апоморфін, М- пропілнорапоморфін або їхні солі. Ще краще, щоб кожна порція визначеної одиниці лікарської форми містила від 2,5 до 20мг, ще краще від 5 до 15мг особливо 10мг апоморфіну або його солі.
Ще один аспект цього винаходу полягає в тому, що абсорбція апоморфіну може збільшуватися введенням дози у часовий інтервал, коли рН слини може підтримуватися в межах нормальних фізіологічних коливань у момент отримання композиції апоморфіну шляхом введення разом з нею антацидної композиції. Це може бути або спеціально приготовлена сполука, або комерційно доступні композиції -у вигляді таблеток або рідкої речовини, такі як
Веппівє?", Зешеге", Віводої", Аїагож", Авйоп'", Ветеде!", Антацид має реагувати безпосердньо з кислим наповнювачем та запобігати зниженню рН слини, яке, як передбачається, зменшує кінцеву абсорбцію апоморфіну передгастральним відділом шлунково-кишкового тракту.
Отже, відповідно до цього аспекту винаходу пропонується фармацевтичний продукт або набір, як зазначалося вище, який додатково містить антацид.
Винахід також пропонує спосіб введення агоніста дофаміну, фармацевтичний продукт або визначені одиниці лікарських форм, які містять агоніст дофаміну, як зазначалося вище, спосіб спільного введення агоніста дофаміну та протиблювотного засобу і/або опіоїдного антагоніста, як йшлося вище, та спосіб лікування і/або оцінки ступеню розвитку хвороби Паркінсона, як зазначалося вище, усі з яких мають додатковий етап введення антациду в ротову порожнину пацієнта.
Антацид може вводитися безпосередньо до, одразу після або водночас з агоністом дофаміну.
Пропонується також антацид, який використовується для збільшення передгастральної абсорбції активного компонента композиції із вмістом агоніста дофаміну, як зазначалося вище.
Приклад 3
Дослідження передгастральної абсорбції
Мета цього винаходу полягала у порівнянні біологічної доступності 10мг апоморфінгідрохлориду після орального введення його як швидкодисперговуваної лікарської форми (Приклад 1), введеної в ротову порожнину та здатної до розсіювання в ній, та при його вміщенні в тверду желатинову капсулу та ковтанні капсули цілою. Проводили відкрите, випадкове, порівнювальне, 2-х факторне перехресне фармакркінетичне дослідження 6-ти добровольців.
Через здатність апоморфіну спричиняти блювоту досліджувані попередньо отримували домперидон як протиблювотний засіб. Після дводенного вживання домперидону рандомізовані групи досліджуваних наступні два дні отримували такі варіанти лікування апоморфіном: 10мг апоморфіну (Приклад 1) 10мг апоморфіну у твердій желатиновій капсулі.
Зразки крові для фармакокінетичного аналізу відбирали перед введенням апоморфіну та через 6 годин після кожної дози апоморфіну.
Біологічну доступність апоморфіну оцінювали, застосовуючи фармакокінетичний параметр
АЦС. Дози в 10мг (Приклад 1) спричиняли профіль зміни концентрації апоморфіну у плазмі, подібний до спостережуваного в Прикладі 2 (див. рисунок 2). Проте, та сама композиція, взята у тверду желатинову капсулу, викликала при її введенні суттєво знижений профіль зміни концентрації апоморфіну у плазмі. Це чітко простежується за зміною фармакокінетичного параметра АШС, що вказує на значне зниження абсорбції у групі, яка отримувала інкапсульований апоморфін (Таблиця ІІ).
Ці результати підтверджують припущення, що апоморфін абсорбується передгастрально при його надходженні в ротову порожнину у вигляді швидкодисперговуваної лікарської форми з Прикладу 1, оскільки, коли така сама композиція вводиться інкапсульованою (що має запобігати її передгастральній абсорбції), кількість апоморфіну, який визначається в плазмі, істотно знижується.
Таблиця ЇЇ
Біологічна доступність апоморфіну, який вводиться орально в формі, зазначеній у
Прикладі 1 (1Омг), та у вигляді 1Омг у твердій желатиновій капсулі (опосереднені величини).
Тип введення групі АОС 10мг (Приклад 1) 402,2 1Омг у твердій желатиновій капсулі 92,3
Наведені нижче приклади додатково ілюструють композиції, які можна приготувати, застосувавши процес, описаний у Прикладі 1:
Приклад 4
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 438,500 87,70
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 10,000 2,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 25,000 5,00
Манітол ЕР/ОБР 20,000 4,00
Лимонна кислота ЕР/О5Р 1,500 0,30
Аспартам ЕР/ОБМЕ 2,500 0,50
Смакова добавка з м'яти перцевої 2,500 0,50
Усього 500,000 100.00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 5
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 215,000 86,00
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 10,000 4,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 11,500 4,60
Манітол ЕР/ОБР 10,000 4,00
Лимонна кислота ЕР/О5Р 1,500 0,60
Аспартам ЕР/ОБМЕ 2,000 0,80
Усього 250,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 6
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 441,000 88,20
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 10,000 2,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 25,000 5,00
Манітол ЕР/ОБР 20,000 4,00
Лимонна кислота ЕР/О5Р 1,500 0,30
Аспартам ЕР/ОБМЕ 2,500 0,50
Усього 500,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 7
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 425,000 85,00
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 10,000 2,00
Домперидон 20,000 4,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 20,000 4,00
Манітол ЕР/ОБР 15,000 3,00
Гліцин ОБР 5,000 1,00
Аспартам ЕР/ОБМЕ 2,500 0,50
Смакова добавка з м'яти перцевої 2,500 0,50
Усього 500,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 8
Масовий 95
Компонент Маса (мг) композиції
Очищена вода ЕР/О5Р" 138,2500 92,1667
Лізурид малеат 0,2000 0,1333
Желатин ЕР/ОБМЕ 6,0000 4,0000
Манітол ЕР/ОБР 4,5000 3,0000
Аспартам ЕР/ОБМЕ 0,3000 0,2000
Вишнева смакова добавка 0,7500 0,5000
Усього 150,0000 100.0000 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 9
Масовий 95
Компонент Маса (мг) композиції
Очищена вода Б.Р/ОБР"138,9500 92 6333
Пероглід мезілат 0,2500 0,1667
Желатин ЕР/ОБМЕ 6,0000 4,0000
Манітол ЕР/ОБР 4,5000 3,0000
Аспартам ЕР/ОБМЕ 0,3000 0,2000
Усього 150,0000 100,0000 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 10 масовий 9о
Компонент Маса (мг) композиції
Очищена вода ЕР/О5Р" 226,250 90,50
Бромокриптін мезілат 2,500 1,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 10,000 4,00
Манітол ЕР/ОБР 7,500 3,00
Аспартам ЕР/ОБМЕ 1,250 0,50
Вишнева смакова добавка 1,250 0,50
Смакова добавка з м'яти перцевої 1,250 0,50
Усього 250,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 11
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 137,750 91,8333
Ропенірол 1,000 0,6667
Желатин ЕР/ОБМЕ 6,000 4,0000
Манітол ЕР/ОБР 4,500 3,0000
Аспартам ЕР/ОБМЕ 0,750 0,5000
Усього 150,000 100,0000 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 12
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 431,500 86,30
Апоморфін НСІ ВР/ЕР /-10,000 2,00
Налоксон НСІ ВР/ЕР 10,000 2,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 20,500 410
Манітол ЕР/ОБР 15,000 3,00
Лимонна кислота ЕР/О5Р 1,500 0,30
Аспаргам ЕР/ОБМЕ 3,000 0,60
Грейпфрутова смакова добавка 1,000 0,20
Гліцин ОБР 7,500 1,50
Усього 500,000 100.00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 13
Маса Масовий 95
Компонент (му) композиції
Очищена вода ЕР/ОБР" 413,500 82,60
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 10,000 2,00
Налтрексон НС1 25,000 5,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 22,500 4,50
Манітол ЕР/ОБР 15,00 3,00
Лимонна кислота ЕР/О5Р 2,500 0,50
Аспартам ЕР/ОБМЕ 5,000 1,00
Малинова смакова добавка 2,000 0,40
Гліцин ОБР 5,000 1,00
Усього 500,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 14
Масовий 95
Компонент Маса (мг) композиції
Очищена вода ЕР/О5Р" 397,250 79,45
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 20,000 4,00
Налоксон НСІ ВР/ЕР -10,000 2,00
Домперидон 20,000 4,00
Желатин ЕР/ОБМЕ 22,500 4,50
Манітол ЕР/ОБР 17,500 3,50
Лимонна кислота
ЕР/Ш5Р 1,500 0,30
Лимонна смакова добавка 2,500 0.50
Гліцин ОБР 5,000 1,00
Аспартам ЕР/ОБМЕ 3,750 0,75
Усього 500,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації
Приклад 15
Масовий 95
Компонент Маса (мг) композиції
Очищена вода ЕР/О5Р" 219,008 87,60
Апоморфін НСІ ВР/ЕР 5,000 2,00
Гранісетрон НС1 1,117 0,45
Желатин ЕР/ОБМЕ 10,625 4,25
Манітол ЕР/ОБР 7,500 3,00
Лимонна кислота
ЕР/Ш5Р 1,500 0,60
М'ятна добавка 1,500 0,60
Гліцин ОБР 1,250 0,50
Аспартам ЕР/ОБМЕ 2,500 1,00
Усього 250,000 100,00 х Істотно усувається впродовж ліофілізації " Рід. 1 9 -о- 5ивсшапеоив Іп). (2.5то) т-- Ехатріє 1 (5та)
В ---Ехатрів 1 (10т9) й 7 -Ехатріе 1 (2079)
Е І Гх т Ехатріе 1 (10 - 10тд) т -
З и а 5 7 2 ' ша
Й пе о зо бо 90 120 150 180 210 240 270 300 330 зво
Тіте (тіп)
7Т від 2 --Ехатрів 1 (10та9) -9-Ехатрів 1 (10то) іпвіде сарвціе
З п
Е
Е 2.5
БУ с
Е в 2
Е о
Із є
Е 15 й
З
Гге 1 05 о 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 00 330 360
Тіте (тіп)
Claims (15)
1. Фармацевтична композиція для орального введення, яка складається, по суті, з желатину у концентрації до 5 90 по масі як носія, води і, як активного інгредієнта, апоморфіну або його солі, яка відрізняється тим, що композиція являє собою тверду одиничну лікарську форму, що швидко диспергується, яка складається, по суті, з просторової сітки активного інгредієнта і носія, який є інертним по відношенню до активного інгредієнта після сублімації зазначеної води з зазначеної композиції у твердому стані, і де вказана лікарська форма повністю дезінтегрується протягом від 1 до 30 секунд після введення в ротову порожнину.
2. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить принаймні один додатковий носій.
3. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить принаймні один агент, вибраний з групи, яка складається з антиблювотних засобів, опіоїдних антагоністів, ексципієнтів і смакових добавок.
4. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, який відрізняється тим, що, по суті, включає введення у ротову порожнину пацієнта терапевтично ефективної кількості композиції за п. 1.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що зазначена композиція додатково містить, принаймні один агент, вибраний з групи, яка складається з антиблювотних засобів, опіоїдних антагоністів, ексципієнтів і смакових добавок.
6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що зазначена композиція містить принаймні один додатковий носій.
7. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, який відрізняється тим, що, по суті, включає введення у ротову порожнину пацієнта терапевтично ефективної кількості композиції за п. 2.
8. Тверда лікарська форма, яка швидко диспергується, одержана сублімацією розчинника з композиції у твердому стані, де композиція складається по суті 3: (а) води; (Б) принаймні одного опіоїдного агоніста вибраного з групи, що складається з апоморфіну, М - пропілнорапоморфіну, бромкриптину, каберголіну, лізуриду, метерголіну, наксаголіду, перголіду, пірибедилу, ропінеролу, тергуриду і хінаголіду, їх солей і сумішей; (с) принаймні одного агента, що формує матрицю; (4) принаймні одного агента, вибраного з групи, що складається з поверхнево-активних речовин, консервантів, антиоксидантів, загусників, підфарбовуючих речовин, смакових добавок, модифікаторів рН, підсолоджувачів, протиблювотних агентів, опіоїдних антагоністів і ексципієнтів; і, де зазначена тверда лікарська форма, що швидко диспергується повністю дезінтегрується протягом від 1 до 30 секунд після введення у ротову порожнину.
9. Тверда лікарська форма, яка швидко диспергується, за п. 8, яка відрізняється тим, що складається по суті 3: (а) води; (р) апоморфіну солянокислого; (с) желатину; (9) манітолу; і (е) лимонної кислоти.
10. Тверда лікарська форма, яка швидко диспергується, за п. 9, яка відрізняється тим, що до її складу додатково входить підсолоджувач.
11. Тверда лікарська форма, яка швидко диспергується, за п. 10, яка відрізняється тим, що до її складу додатково входить смакова добавка.
12. Тверда лікарська форма, яка швидко диспергується, за п. 11, яка відрізняється тим, що до її складу додатково входить гліцин.
13. Тверда лікарська форма, яка швидко диспергується, за п. 9, яка відрізняється тим, що до її складу додатково входить принаймні один агент, вибраний з групи, яка складається з антиблювотних засобів, опіоїд них антагоністів, ексципієнтів і смакових добавок.
14. Тверда одинична лікарська форма, яка дезінтегрується протягом від 1 до 30 секунд після введення в ротову порожнину, одержана у спосіб, який включає: (а) диспергування у воді принаймні одного агента, що формує матрицю, з утворенням дисперсії/розчину; (Б) додавання до зазначеної дисперсі/розчину принаймні одного агоніста допаміну для одержання дисперсії/розчину агоніста; (с) додавання до зазначеної дисперсії/розчину агоніста принаймні одного агента, вибраного з групи, що складається з поверхнево-активних речовин, консервантів, антиоксидантів, загусників, підфарбовуючих речовин, смакових добавок, модифікаторів рН підсолоджувачів, протиблювотних агентів, опіоїдних антагоністів і ексципієнтів для одержання кінцевої дисперсії; (4) розподілення кінцевої дисперсії у попередньо сформовані блістерні поглиблення і заморожування кінцевої дисперсії у зазначених блістерних поглибленнях для одержання замороженої кінцевої дисперсії; і (е) сублімаційне висушування у пристрої для сублімаційного висушування зазначеної замороженої кінцевої дисперсії для одержання зазначеної твердої одиничної лікарської форми.
15. Тверда одинична лікарська форма, яка відрізняється тим, що зазначена кінцева дисперсія містить: (а) не більше ніж 5 95 (за масою) желатину; (р) гідрохлорид апоморфіну; (с) манітол; і (4) лимонну кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9517062.7A GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Pharmaceutical compositions |
PCT/GB1996/002020 WO1997006786A1 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA64700C2 true UA64700C2 (en) | 2004-03-15 |
Family
ID=10779521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98031311A UA64700C2 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Oral pharmaceutical fast-dispersing composition of dopamine agonist and method for treatment of parkinson's disease |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6316027B1 (uk) |
EP (1) | EP0850050B1 (uk) |
JP (1) | JPH11511162A (uk) |
AT (1) | ATE196249T1 (uk) |
AU (1) | AU709641B2 (uk) |
BG (1) | BG63188B1 (uk) |
BR (1) | BR9610424A (uk) |
CA (1) | CA2229597C (uk) |
CZ (1) | CZ293129B6 (uk) |
DE (1) | DE69610323T2 (uk) |
DK (1) | DK0850050T3 (uk) |
EE (1) | EE03471B1 (uk) |
ES (1) | ES2151672T3 (uk) |
GB (1) | GB9517062D0 (uk) |
GR (1) | GR3034583T3 (uk) |
HU (1) | HU222197B1 (uk) |
MX (1) | MX9801305A (uk) |
NO (1) | NO313368B1 (uk) |
NZ (1) | NZ315740A (uk) |
PL (1) | PL187718B1 (uk) |
PT (1) | PT850050E (uk) |
RO (1) | RO119066B1 (uk) |
RU (1) | RU2189226C2 (uk) |
SK (1) | SK283597B6 (uk) |
UA (1) | UA64700C2 (uk) |
WO (1) | WO1997006786A1 (uk) |
ZA (1) | ZA967032B (uk) |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
US5888534A (en) * | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
GB9700878D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
AU749703B2 (en) * | 1997-05-19 | 2002-07-04 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
US6416787B1 (en) | 1997-07-01 | 2002-07-09 | Implico B.V. | Quick release compositions |
US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
GB9904911D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
CZ20022245A3 (cs) * | 1999-12-30 | 2002-10-16 | Tap Holdings, Inc. | Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu |
WO2002011727A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pergolide mesylate and process for making same |
IL154378A0 (en) * | 2000-08-16 | 2003-09-17 | Upjohn Co | Compounds for the treatment of addictive disorders |
SE0002934D0 (sv) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
SE0102036D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
DE10107659B4 (de) * | 2001-02-19 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin |
US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
AU2003217791A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | A And D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
BR0308567A (pt) * | 2002-03-19 | 2007-01-09 | Michael Holick | derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos |
US20050107310A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-05-19 | Holick Michael F. | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
CA2708900C (en) | 2002-04-05 | 2019-06-04 | Purdue Pharma | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
US20050255038A1 (en) * | 2002-04-12 | 2005-11-17 | A And D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof |
WO2003092591A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Npd Llc | Multi-phasic delivery via transmucosal absorption of antiemetic medicaments |
WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
WO2004000223A2 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
GB0226076D0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Rp Scherer Technologies Inc | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
SI2316456T1 (sl) | 2003-04-29 | 2017-10-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion |
EP1708685B1 (en) | 2003-12-31 | 2011-03-09 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering oxycodone |
EA010826B1 (ru) * | 2003-12-31 | 2008-12-30 | Сайма Лэбс Инк. | Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения |
WO2005065317A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
US7576073B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-08-18 | UNIVERSITé LAVAL | Combined therapy for the treatment of parkinson's disease |
CA2568445C (en) * | 2004-06-17 | 2011-05-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Immediate release formulations of memantine oral dosage forms |
WO2006047861A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Clera Inc. | Method to detect dopamine receptors in the functional d2high state |
RU2440100C2 (ru) * | 2005-03-28 | 2012-01-20 | Орексо Аб | Новые фармацевтические композиции, полезные в лечении болезни паркинсона |
GB0509317D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
US20070128285A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-06-07 | Chikara Jin | Pharmaceutical composition for oral administration |
US20070020186A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
EP1937270A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
CN101370488B (zh) | 2005-11-22 | 2012-07-18 | 奥雷西根治疗公司 | 增加胰岛素敏感性的组合物 |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
TW200815020A (en) * | 2006-06-15 | 2008-04-01 | Serenex Inc | Stabilized tetracycline compositions |
DE102006027793A1 (de) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Opioid-Kombinations-Wafer |
EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
KR20090090316A (ko) | 2006-11-09 | 2009-08-25 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법 |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
US20110111014A1 (en) * | 2007-06-26 | 2011-05-12 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for treatment of neurological disorders |
US20090004248A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Frank Bunick | Dual portion dosage lozenge form |
US20090004231A1 (en) | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Popp Shane M | Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring |
JP2011521973A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
WO2010019856A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | The Mclean Hospital Corporation | Methods and kits for treatings stroke and other neurological conditions |
DE102009036285A1 (de) * | 2008-10-13 | 2010-04-15 | Illinois Tool Works Inc., Glenview | Verfahren zur Herstellung eines Bohrers, insbesondere eines Gesteinsbohrers |
US20100116281A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Jerry Wayne Marshall | Tobacco products and processes |
US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
EA025054B1 (ru) | 2009-06-12 | 2016-11-30 | Сайнэпсус Терапьютикс, Инк. | Единичная дозированная форма для сублингвального введения, включающая частицы апоморфина, для лечения болезни паркинсона или половой дисфункции |
WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
KR20150043548A (ko) | 2009-10-01 | 2015-04-22 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물 |
ES2712989T3 (es) * | 2009-10-30 | 2019-05-17 | Ix Biopharma Ltd | Forma de dosificación sólida de disolución rápida |
BR112012016783A2 (pt) | 2010-01-11 | 2015-09-01 | Orexigen Therapeutics Inc | "usos do composto de naltrexona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma a bupropiona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou de composição dos mesmos e métodos para proporcionar terapia" |
US9675102B2 (en) | 2010-09-07 | 2017-06-13 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
CN103347494A (zh) * | 2010-10-08 | 2013-10-09 | R·P·舍勒科技有限责任公司 | 使用淀粉的口服疫苗快速溶解剂型 |
KR101890317B1 (ko) | 2010-12-16 | 2018-08-22 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 설하 필름 |
US10881132B2 (en) | 2011-12-14 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
KR102305865B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-09-27 | 레이 스트라티직 홀딩스, 인크. | 재료 시트로 형성된 가열 요소, 애토마이저의 제조를 위한 인풋 및 방법, 에어로졸 송달 장치용 카트리지 및 흡연 물품용 카트리지를 조립하는 방법 |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
CA2930410A1 (en) * | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Impax Laboratories, Inc. | Rapidly disintegrating formulations and methods of use |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
EP3285771A4 (en) | 2015-04-21 | 2018-12-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
US10611505B2 (en) | 2015-05-04 | 2020-04-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispensing machine for aerosol precursor |
US10238145B2 (en) | 2015-05-19 | 2019-03-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Assembly substation for assembling a cartridge for a smoking article |
US20170112194A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion capacitor for an aerosol delivery device |
US10820630B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-11-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a wirelessly-heated atomizer and related method |
US10104912B2 (en) | 2016-01-20 | 2018-10-23 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Control for an induction-based aerosol delivery device |
US11207478B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol production assembly including surface with micro-pattern |
US10334880B2 (en) | 2016-03-25 | 2019-07-02 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including connector comprising extension and receptacle |
US10405579B2 (en) | 2016-04-29 | 2019-09-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Methods for assembling a cartridge for an aerosol delivery device, and associated systems and apparatuses |
US11019847B2 (en) | 2016-07-28 | 2021-06-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery devices including a selector and related methods |
TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
US10477896B2 (en) | 2016-10-12 | 2019-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photodetector for measuring aerosol precursor composition in an aerosol delivery device |
US20180132529A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with integrated wireless connectivity for temperature monitoring |
US20180132528A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photoelectric proximity sensor for gesture-based control of an aerosol delivery device |
US10524508B2 (en) | 2016-11-15 | 2020-01-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Induction-based aerosol delivery device |
US10537137B2 (en) | 2016-11-22 | 2020-01-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion battery for an aerosol delivery device |
JP7110194B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-08-01 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | エアロゾル送達装置用の再充電可能なリチウムイオンキャパシタ |
JP7008070B2 (ja) | 2016-12-02 | 2022-01-25 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | エアロゾル送達装置のための誘導充電 |
US11013266B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-05-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device sensory system including an infrared sensor and related method |
US10517326B2 (en) | 2017-01-27 | 2019-12-31 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Secondary battery for an aerosol delivery device |
US10759554B2 (en) | 2017-02-02 | 2020-09-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispenser unit for aerosol precursor |
US10827783B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-11-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Digital compass for an aerosol delivery device |
US10314340B2 (en) | 2017-04-21 | 2019-06-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Refillable aerosol delivery device and related method |
US11297876B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-04-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
US10517330B2 (en) | 2017-05-23 | 2019-12-31 | RAI Stategic Holdings, Inc. | Heart rate monitor for an aerosol delivery device |
US10349674B2 (en) | 2017-07-17 | 2019-07-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | No-heat, no-burn smoking article |
US11337456B2 (en) | 2017-07-17 | 2022-05-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Video analytics camera system for an aerosol delivery device |
US10791761B2 (en) | 2017-08-17 | 2020-10-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Microtextured liquid transport element for aerosol delivery device |
US10505383B2 (en) | 2017-09-19 | 2019-12-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Intelligent charger for an aerosol delivery device |
US11039645B2 (en) | 2017-09-19 | 2021-06-22 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Differential pressure sensor for an aerosol delivery device |
US10660370B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-05-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a control body, an atomizer body, and a cartridge and related methods |
US20190116863A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-04-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for formulating aerosol precursor for aerosol delivery device |
US10806181B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-20 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Quasi-resonant flyback converter for an induction-based aerosol delivery device |
US10555558B2 (en) | 2017-12-29 | 2020-02-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
US10813385B2 (en) | 2018-03-09 | 2020-10-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck regulator with operational amplifier feedback for an aerosol delivery device |
US11206864B2 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
US10959459B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-03-30 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Voltage regulator for an aerosol delivery device |
US11094993B2 (en) | 2018-08-10 | 2021-08-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Charge circuitry for an aerosol delivery device |
US10939707B2 (en) | 2018-08-23 | 2021-03-09 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with segmented electrical heater |
US11614720B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-03-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control in an aerosol delivery device |
US11592793B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-02-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Power control for an aerosol delivery device |
US11753750B2 (en) | 2018-11-20 | 2023-09-12 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Conductive aerosol generating composite substrate for aerosol source member |
US11547816B2 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Micropump for an aerosol delivery device |
US11096419B2 (en) | 2019-01-29 | 2021-08-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Air pressure sensor for an aerosol delivery device |
US20200245696A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck-boost regulator circuit for an aerosol delivery device |
US11456480B2 (en) | 2019-02-07 | 2022-09-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Non-inverting amplifier circuit for an aerosol delivery device |
US20200278707A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control circuitry for an aerosol delivery device |
US11324249B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-05-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device with nanocellulose substrate |
WO2020183324A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for hydrolysis of lactic acid for aerosol delivery device |
US11676438B2 (en) | 2019-04-02 | 2023-06-13 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Authentication and age verification for an aerosol delivery device |
US11200770B2 (en) | 2019-04-02 | 2021-12-14 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Functional control and age verification of electronic devices through visual communication |
US11935350B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-03-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Functional control and age verification of electronic devices through speaker communication |
US11783395B2 (en) | 2019-04-24 | 2023-10-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Decentralized identity storage for tobacco products |
US11690405B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-07-04 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Artificial intelligence in an aerosol delivery device |
US20200359703A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Age verification with registered cartridges for an aerosol delivery device |
US12022859B2 (en) | 2019-07-18 | 2024-07-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Thermal energy absorbers for tobacco heating products |
BR112022003801A2 (pt) | 2019-08-29 | 2022-05-24 | Rai Strategic Holdings Inc | Distribuidor de aerossol de câmara dupla |
GB201912686D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
US11785991B2 (en) | 2019-10-04 | 2023-10-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Use of infrared temperature detection in an aerosol delivery device |
US11470689B2 (en) | 2019-10-25 | 2022-10-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Soft switching in an aerosol delivery device |
JP2023502107A (ja) | 2019-11-18 | 2023-01-20 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | セキュリティタグ |
CA3163451A1 (en) | 2019-12-30 | 2021-07-08 | Rai Strategic Holdings Inc | A heart rate monitor for an aerosol delivery device |
US20210321655A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device including a segregated substrate |
US20210321674A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Pressure-sensing user interface for an aerosol delivery device |
US11839240B2 (en) | 2020-04-29 | 2023-12-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Piezo sensor for a power source |
WO2021250516A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition comprising an active ingredient |
US11771132B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Atomization nozzle for aerosol delivery device |
US11771136B2 (en) | 2020-09-28 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
US20220183389A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Sleeve for smoking article |
CA3216322A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
DE3216869A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
DE69029273T2 (de) | 1989-10-02 | 1997-06-12 | Cima Labs Inc | Brausedosisform sowie verfahren zu deren verabreichung |
GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
GB9216297D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-16 | Ici Plc | Therapeutic agents |
PL171158B1 (pl) * | 1991-11-04 | 1997-03-28 | Fuisz Technologies Ltd | Kompozycja do dostarczania cieczy hydrofobowych o zdolnosci szybkiego ich uwalniani oraz sposób wytwarzania kompozycji do dostarczania cieczy hydrofobowych PL |
US5466464A (en) * | 1991-12-24 | 1995-11-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
ATE216577T1 (de) * | 1992-01-29 | 2002-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Schnellösliche tablette und ihre herstellung |
HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
IL105553A (en) * | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
CA2095776C (en) * | 1992-05-12 | 2007-07-10 | Richard C. Fuisz | Rapidly dispersable compositions containing polydextrose |
IL108366A (en) * | 1993-03-11 | 1999-11-30 | Taro Vit Ind Ltd | Semi-solid pharmaceutical compounds and a device for their use |
ATE290864T1 (de) * | 1993-03-26 | 2005-04-15 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von dihydroergotamin |
DE4320678C2 (de) | 1993-06-22 | 1996-04-11 | Branko Dipl Ing Klasnic | Vorrichtung zum Entfernen von Rechengut aus einer mit einer verunreinigten Flüssigkeit durchströmten Zulaufrinne, insbesondere von Kläranlagen |
GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-08-18 GB GBGB9517062.7A patent/GB9517062D0/en active Pending
-
1996
- 1996-08-16 ES ES96927813T patent/ES2151672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 RO RO98-00268A patent/RO119066B1/ro unknown
- 1996-08-16 CA CA002229597A patent/CA2229597C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 AU AU67509/96A patent/AU709641B2/en not_active Ceased
- 1996-08-16 DE DE69610323T patent/DE69610323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 HU HU9900183A patent/HU222197B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 SK SK191-98A patent/SK283597B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PT PT96927813T patent/PT850050E/pt unknown
- 1996-08-16 EE EE9800050A patent/EE03471B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 UA UA98031311A patent/UA64700C2/uk unknown
- 1996-08-16 NZ NZ315740A patent/NZ315740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 DK DK96927813T patent/DK0850050T3/da active
- 1996-08-16 WO PCT/GB1996/002020 patent/WO1997006786A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-16 AT AT96927813T patent/ATE196249T1/de active
- 1996-08-16 MX MX9801305A patent/MX9801305A/es unknown
- 1996-08-16 JP JP9509073A patent/JPH11511162A/ja active Pending
- 1996-08-16 CZ CZ1998455A patent/CZ293129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PL PL96324988A patent/PL187718B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 BR BR9610424A patent/BR9610424A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 RU RU98104448/14A patent/RU2189226C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 EP EP96927813A patent/EP0850050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 ZA ZA967032A patent/ZA967032B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-16 BG BG102254A patent/BG63188B1/bg unknown
- 1998-02-17 NO NO19980669A patent/NO313368B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 US US09/666,173 patent/US6316027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 GR GR20000402272T patent/GR3034583T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA64700C2 (en) | Oral pharmaceutical fast-dispersing composition of dopamine agonist and method for treatment of parkinson's disease | |
US20020156056A1 (en) | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists | |
US6680071B1 (en) | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form | |
EP2405942B1 (en) | Oral delivery product | |
US20080131508A1 (en) | Oral transmucosal nicotine dosage form | |
PT1082106E (pt) | Comprimido efervescente para administração subligual, bucal e gengival de fentanil | |
JP2007523091A (ja) | 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法 | |
CA2556450C (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
CN118141810A (zh) | 用于治疗性治疗的包含加波沙朵的药物制剂 | |
WO2000051539A1 (en) | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form | |
CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání | |
MXPA99006585A (en) | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |