UA63954C2 - (+/-) norcisapride, a process for the preparation thereof, intermediate compounds, composition based thereon for use in the manufacture of medicaments for treating gastro-intestinal disorders - Google Patents

Abstract

The present invention concerns (+)-norcisapride of formula (I) and compounds (V), and its pharmaceutically acceptable acid additions salts, a process for preparing said compound, and its use for the manufacture of a medicament for treating gastro-intestinal disorders while avoiding central nervous system effects. Also provided are method of treating gastro-intestinal disorders. Compounds of formula (V) wherein the piperidine ring has the absolute configuration (3S, 4R) and PG is methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phenylmethyl. , (I) , (V)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується (ї)-норцизаприду та його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, 2 способу одержання зазначеної сполуки, та її використання для виробництва медикаменту для лікування шлунково-кишкових розладів, уникаючи при цьому дії на центральну нервову систему.The present invention relates to (i)-norcisapride and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, 2 methods of obtaining the specified compound, and its use for the production of a medicament for the treatment of gastrointestinal disorders, while avoiding effects on the central nervous system.

Цизаприд є гастрокінетичним засобом, що широко застосовується, і є комерційно відомим як ПрепулсидCisapride is a widely used gastrokinetic agent and is commercially known as Prepulsid

СРгериівідтм"), Зараз він використовується переважно для лікування синдрому гастроезофагального рефлюксу.SRheriividtm"), now it is used mainly for the treatment of gastroesophageal reflux syndrome.

Ця хвороба описується як зворотна течія вмісту шлунка до стравоходу. Іншими факторами у патогенезі хвороби 0 є затримка випорожнення шлунка, недостатня очистка стравоходу внаслідок порушеної перистальтики та корозійна природа матеріалу рефлюксу, який може пошкодити слизову стравоходу.This disease is described as the reflux of stomach contents into the esophagus. Other factors in the pathogenesis of disease 0 are delayed gastric emptying, insufficient esophageal cleansing due to impaired peristalsis, and the corrosive nature of the reflux material, which can damage the esophageal mucosa.

Завдяки своїй активності як прокінетичний агент, цизаприд може також використовуватись лікуванні диспепсії, гастропарезу, запору, післяопераційної непрохідності кишечнику та кишкової псевдонепрохідності.Due to its activity as a prokinetic agent, cisapride can also be used in the treatment of dyspepsia, gastroparesis, constipation, postoperative intestinal obstruction and intestinal pseudo-obstruction.

Цизаприд метаболізується переважно ензимом цитохромом Р 450 ЗА4. В результаті значної метаболізації 79 незмінений цизаприд складає менш 1095 від продукту, виділеного з сечовини та калу після перорального введення. Основний метаболіт, знайдений у плазмі, сечовині та калі, був описаний Мепцідегтапез МУ. еї аї. уCisapride is metabolized mainly by the enzyme cytochrome P 450 ЗА4. As a result of significant metabolism 79, unchanged cisapride is less than 1095 of the product isolated from urea and feces after oral administration. The main metabolite found in plasma, urea and feces was described as Mepsidegtapez MU. oh oh in

Огид. Меїйар. Оізровз. 16(3): 410-419, 1988, був названий "норцизаприд' і є рацемічною сумішшю двох енантіомерів.Disgust Meillard. Oizrovz. 16(3): 410-419, 1988, was named "norcisapride" and is a racemic mixture of two enantiomers.

Рацемічний норцизаприд описаний також у ЕР-А-0,076,530, опублікованій 13 квітня 1983р., як сполука 211, 70 яка має властивості шлунково-кишкового стимулювання. (-3-Норцизаприд є одним з оптичних стереоізомерів. Повна хімічна назва -(9-4-аміно-5-хлор-М-(3З-метокси-4-піперидиніл)-2-метоксибензамід, тут та надалі буде позначатись як "(у-норцизаприд". Термін "(к)-норцизаприд' та особливо термін "оптично чистий (Жї)-норцизаприд" охоплює (т)-норцизаприд, який є по суті вільним від його (-)-стереоізомєру. с 29 МО 96/40133 описує використання (-)-норцизаприду для лікування розладів травного тракту, зокрема, для Ге) лікування хвороби гастроезофагального рефлюксу, при одночасному суттєвому зниженні небажаних ефектів, пов'язаних з введенням рацемічного цизаприду. Далі у цьому документі зазначається, що оптично чистий (-У-норцизаприд буде ефективним протиблювотним агентом, корисним як допоміжний курс у лікування раку для полегшення нудоти та блювоти, індукованими хіміо- чи радіотерапевтичними засобами. тRacemic norcisapride is also described in EP-A-0,076,530, published April 13, 1983, as compound 211, 70 which has gastrointestinal stimulant properties. (-3-Norcizapride is one of the optical stereoisomers. The full chemical name is -(9-4-amino-5-chloro-N-(33-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, hereinafter referred to as "( γ-norcisapride". The term "(k)-norcisapride" and especially the term "optically pure (α)-norcisapride" covers (t)-norcisapride, which is essentially free of its (-)-stereoisomer. p. 29 MO 96/ 40133 describes the use of (-)-norcisapride for the treatment of gastrointestinal disorders, in particular for the treatment of gastroesophageal reflux disease, while significantly reducing the adverse effects associated with the administration of racemic cisapride. This document further states that optically pure (- U-norcisapride would be an effective antiemetic agent useful as an adjunctive course in cancer treatment to alleviate nausea and vomiting induced by chemo- or radiotherapeutic agents.

Тепер було знайдено, що (ж)-норцизаприд, зокрема, "оптично чистий (ж)-норцизаприд", який називається юю також "(ї)-норцизаприд, що є по суті вільним від його (-)-стереоіїзомеру", має як 5-НТз-антагоністичні, так і 5-НТ4-агоністичні властивості, і, крім того, по суті позбавлений впливу на центральну нервову систему. бIt has now been found that (w)-norcisapride, in particular "optically pure (w)-norcisapride", also called "w)-norcisapride, which is essentially free of its (-)-stereoisomer", has as 5-HT3-antagonist and 5-HT4-agonist properties, and, in addition, essentially devoid of influence on the central nervous system. b

Даний винахід стосується ()-норцизаприду і, зокрема, (ї)-норцизаприду, який є по суті вільним від його со (-)-стереоізомеру, його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, та їх використання для лікуванняThe present invention relates to ()-norcisapride and, in particular, (i)-norcisapride, which is essentially free of its co (-)-stereoisomer, its pharmaceutically acceptable acid addition salts, and their use for the treatment

Зо в-НТз-та/або 5-НТ./-мєдійованих розладів, уникаючи при цьому впливу на центральну нервову систему. іш (4)-Норцизаприд може бути представлений такою хімічною структурною формулою:From v-HT3 and/or 5-HT./-mediated disorders, while avoiding effects on the central nervous system. ish (4)-Norcizapride can be represented by the following chemical structural formula:

Осн, () «Osn, () «

М ші с н-М що МН,M shi s n-M what MN,

І» оAnd" Fr

Осн, СІ (е)) (е-цис о У представленій вище хімічній структурній формулі (к)-норцизаприду зв'язки, що з'єднують МН-СО- таOsn, SI (e)) (e-cis o In the chemical structural formula of (k)-norcisapride presented above, bonds connecting МН-СО- and

Те) ОСН-групи з піперидиновим кільцем, виділені жирними лініями на ознаку того, що ці дві групи знаходяться у ЦцЦис-конфігурації. іні Термін "(Ж-норцизаприд" і, особливо, термін "оптично чистий (ї)-норцизаприд" охоплює стереоізомер, якийTe) OSN-groups with a piperidine ring, marked with bold lines as a sign that these two groups are in the CcCys-configuration. ini The term "(R-norcisapride" and, in particular, the term "optically pure (r)-norcisapride" covers the stereoisomer which

Та» є по суті вільним від його (-)-стереоізомеру. Зокрема, термін "по суті вільний від (-)стереоізомеру" стосується стереохімічної суміші норцизаприду, яка містить принаймні 909омас. (к)-норцизаприду та 109омас. або менше (-)-нсорцизаприду. За кращим варіантом втілення термін "по суті вільний від (-)стереоізомеру" стосується стереохімічної суміші норцизаприду, яка містить принаймні 989омас. (ї)-норцизаприду та 29омас. або менше (-)-норцизаприду. За ще кращим варіантом втілення термін "по суті вільний від (-)стереоізомеру" у тому іФ) значенні, яке використовується у цьому описі, позначає, що композиція містить більш ніж 9995мас. ко (ї)-норцизаприду. Ці співвідношення визначені у перерахунку на загальну кількість норцизаприду у стереохімічній суміші. во Сполуки, здатні обертати площину поляризованого світла, називаються оптично активними. При визначенні оптично активної сполуки префікси О та І або К та З використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули стосовно її хірального центра (центрів). Префікси 4 та І або (ж) та (-) використовуються для позначення знаку обертання площини поляризованого світла сполукою, причому (-) та І позначають, що сполука є лівообертального. Сполука з префіксом (ї) або й є правообертальною. Для якоїсь конкретної хімічної б5 структурної формули ці сполуки, що називаються стереоізомерами, є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Конкретний стереоізомер може бути також названий енантіомером, а суміш таких стереоізомерів часто називається рацемічною сумішшю.Ta' is essentially free of its (-)-stereoisomer. In particular, the term "substantially free of (-)stereoisomer" refers to a stereochemical mixture of norcisapride that contains at least 909 omas. (k)-norcisapride and 109omas. or less (-)-nsorcisapride. In a preferred embodiment, the term "substantially free of (-)stereoisomer" refers to a stereochemical mixture of norcisapride that contains at least 989 omas. (i)-norcisapride and 29omas. or less (-)-norcisapride. According to an even better embodiment, the term "substantially free of (-)stereoisomer" as used herein means that the composition contains more than 9995 wt. co (i)-norcisapride. These ratios are determined in terms of the total amount of norcisapride in the stereochemical mixture. Compounds capable of rotating the plane of polarized light are called optically active. When defining an optically active compound, the prefixes О and И or К and З are used to indicate the absolute configuration of the molecule with respect to its chiral center(s). The prefixes 4 and И or (ж) and (-) are used to indicate the sign of rotation of the plane of polarized light by the compound, and (-) and И indicate that the compound is left-handed. The compound with the prefix (у) or и is dextrorotatory. For any particular chemical structural formula, these compounds, called stereoisomers, are identical except that they are mirror images of each other. A particular stereoisomer may also be called an enantiomer, and a mixture of such stereoisomers is often called a racemic mixture.

Величина обертання А не є постійною для даного енантіомера, а залежить від довжини посудини із зразком, температури, розчинника і концентрації (для розчинів), та довжини хвилі світла. Таким чином, питоме обертання (ві визначається таким чином, щоб одержаний параметр був незалежним від довжини посудини та концентрації розчину. Питоме обертання (с. , де о, позначає обертання, що спостерігається, | позначає довжину посудиниThe amount of rotation A is not constant for a given enantiomer, but depends on the length of the vessel with the sample, temperature, solvent and concentration (for solutions), and the wavelength of light. Thus, the specific rotation (vi) is determined in such a way that the obtained parameter is independent of the length of the vessel and the concentration of the solution. The specific rotation (p. , where o denotes the observed rotation, | denotes the length of the vessel

ШТ у дециметрах, і с - концентрацію у грамах на мілілітр. Питоме обертання звичайно вказують разом з температурою та довжиною хвилі, тобто і ; де 20 позначає температуру у градусах Цельсію, а О позначає, то що обертання було виміряне із світлом спектральної лінії О натрію, що має довжину хвилі 589нм.ST in decimeters, and c - concentration in grams per milliliter. Specific rotation is usually indicated together with temperature and wavelength, that is, and ; where 20 denotes the temperature in degrees Celsius and O denotes that the rotation was measured with light from the O sodium spectral line, which has a wavelength of 589 nm.

Рентгенівський аналіз ()-норцизаприду Ї-виннокислої солі, тобто (1)-(35,4К)-цис-4-аміно-5-хлор-2-метокси-М-(3-метокси-4-піперидиніл)бензаміду|Кк-(К",Ки)1-2,3-дигідроксибутанді оату моногідрату визначив абсолютну конфігурацію (ж)-норцизаприду як (35,4К). Звідси, (ї-)-норцизаприд має таку абсолютну стереохімічну формулу:X-ray analysis of ()-norcisapride Y-tartaric acid salt, i.e. (1)-(35.4K)-cis-4-amino-5-chloro-2-methoxy-M-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamide|Kk -(K",Ky)1-2,3-dihydroxybutanedi oate monohydrate determined the absolute configuration of (h)-norcisapride as (35,4K). Hence, (h-)-norcisapride has the following absolute stereochemical formula:

Осн, " н-М м-с МН, оOsn, " n-M m-s MN, o

Осн, а (3554К)-цис-4-амійо-5-хлор-2-метокси-М-(3-метокси-4-піперидиніл)бензамідOsn, a (3554K)-cis-4-amino-5-chloro-2-methoxy-M-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamide

Фармацевтично прийнятними солями приєднання кислот, які було згадано вище, вважаються такі, що сч рв Влючають терапевтично активні петоксичні форми солей приєднання кислоти, які основна форма (ї)-норцизаприду була здатною утворити. Основна форма (ї)-норцизаприду може бути перетворена на її (о) фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот шляхом обробки основної форми (ж)-норцизаприду відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоїдоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева чи бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна та подібні - 2р Кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропіонова, оксіоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, ів) метансульфонова, етансульфонова кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламінова, ФУ саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва та подібні кислоти.The pharmaceutically acceptable acid addition salts mentioned above are considered to include the therapeutically active pentaxic forms of the acid addition salts that the parent form of (i)-norcisapride was able to form. The main form of (y)-norcisapride can be converted to its (o) pharmaceutically acceptable acid addition salts by treating the main form of (w)-norcisapride with the appropriate acid. Suitable acids include, for example, inorganic acids, such as hydrohalic acids, for example, hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric, nitric, phosphoric and the like - 2r Acids, or organic acids, such as, for example, acetic, propionic, oxyacetic, lactic, pyruvic acid .

Навпаки, зазначені форми солей приєднання кислоти можуть бути перетворені шляхом обробки відповідною /-:С9 з основою на форму вільної основи ()-норцизаприду. сOn the contrary, the specified forms of acid addition salts can be converted by treatment with the corresponding /-:C9 with a base to form the free base of ()-norcisapride. with

Термін сіль приєднання у тому значенні, яке було використано вище, включає також сольвати, які (ї)-норцизаприд, а також його солі, є здатним утворити. Такі сольвати є, наприклад, гідратами, алкоголятами і та ін.The term addition salt in the sense that was used above also includes solvates that (i)-norcisapride, as well as its salts, are capable of forming. Such solvates are, for example, hydrates, alcoholates, etc.

При використанні тут та надалі термін (ї)-норцизаприд повинен також включати його фармацевтично « 20 прийнятні солі приєднання кислоти та його сольватні форми. -вAs used herein and hereinafter, the term (i)-norcisapride shall also include its pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvate forms thereof. -in

Основна форма ()-норцизаприду може бути одержана як зображено на схемі 1. с Схема 1 :з» осн, осн, г о ту ее ж «Му» ши суч " сіThe main form of ()-norcisapride can be obtained as shown in Scheme 1.

Фу осн, а Осн, пис-() ЦІ цис-() (95) со -- (ку норцизаприд ГО)Fu osn, and Osn, pis-() TSI cis-() (95) so -- (ku norcisapride GO)

Аміно- та метокси-замісники піперидинового кільця у проміжних сполук формули цис-(ІЇ) та продукту реакції 1 цис-(ІМ) мають цис-конфігурацію, тобто метокси- та аміно-група знаходяться по той самий бік від середньоїAmino- and methoxy-substituents of the piperidine ring in the intermediate compounds of the formula cis-(II) and the product of reaction 1 cis-(IM) have a cis-configuration, that is, the methoxy- and amino-group are on the same side of the average

Т» площини, визначеної піперидиновим кільцем і є рацемічною сумішшю 2 енантіомерів. Для позначення цієї конфігурації зв'язки, якими приєднано ці функціональні групи, виділено жирними лініями, як у формулі |.T» of the plane defined by the piperidine ring and is a racemic mixture of 2 enantiomers. To indicate this configuration, the bonds that join these functional groups are marked with bold lines, as in the formula |.

Згідно з реакцією, зображеною на Схемі І, проміжну сполуку формули цис-(ІІ), у якій РО позначає відповідну вв Захисну групу, таку як, наприклад, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, фенілметил і т.їн., вводять до реакції утворення аміду з карбоновою кислотою формули (ІІ), або її реакційноздатним (Ф) функціональним похідним, одержуючи при цьому проміжні сполуки формули цис-(ІМ). Реакцію проміжних сполукAccording to the reaction depicted in Scheme I, an intermediate compound of the formula cis-(II) in which RO represents a corresponding protecting group, such as, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenylmethyl, etc., is introduced into the reaction formation of an amide with a carboxylic acid of the formula (II) or its reactive (Ф) functional derivative, thereby obtaining intermediate compounds of the formula cis-(IM). Reaction of intermediate compounds

Ге формул цис-(І) та (ІП) проводять у присутності дегідратанта, такого як дициклогексилкарбодіїмід, або цис-() вводять до реакції з реакційноздатним похідним карбонової кислоти (ІІ), наприклад, хлорангідридом во кислоти або змішаним ангідридом. Реакція може бути здійснена у інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан чи хлороформ, і необов'язково у присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію чи триетиламін. Перемішування може збільшити швидкість реакції. Реакція може бути зручно проведена при температурі у інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником. Після цього проміжні сполуки формули цис-(ІМ) розділяють на їх енантіомери і кожен ізольований енантіомер проміжної сполуки цис-(ІМ) перетворюють на його відповідний б5 енантіомер цизаприду шляхом видалення захисної групи РО, в залежності від природи групи РО, шляхом кислотного чи основного сольволізу або каталітичним гідруванням, наприклад, шляхом обробки неорганічною основою, такою як гідроксид калію у водному середовищі. За іншим варіантом, може бути видалена захисна група РО проміжних сполук формули цис-(ІМ) з одержанням при цьому рацемічної суміші норцизаприду, якуGe of formulas cis-(I) and (IP) is carried out in the presence of a dehydrating agent, such as dicyclohexylcarbodiimide, or cis-() is introduced into a reaction with a reactive derivative of a carboxylic acid (II), for example, an acid chloride or a mixed anhydride. The reaction can be carried out in a reaction-inert solvent, such as, for example, dichloromethane or chloroform, and optionally in the presence of a suitable base, such as, for example, sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine. Agitation may increase the reaction rate. The reaction can conveniently be carried out at a temperature in the range from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. After that, the intermediate compounds of the formula cis-(IM) are separated into their enantiomers and each isolated enantiomer of the intermediate compound cis-(IM) is converted to its corresponding b5 enantiomer of cisapride by removing the protecting group PO, depending on the nature of the PO group, by acid or basic solvolysis or by catalytic hydrogenation, for example, by treatment with an inorganic base such as potassium hydroxide in an aqueous medium. According to another variant, the protective group PO of intermediate compounds of the formula cis-(IM) can be removed, thereby obtaining a racemic mixture of norcisapride, which

Згодом розділяють на його енантіомери.Subsequently, it is separated into its enantiomers.

Проміжні сполуки формули цис-(ІМ), одержані, як показано на схемі І, є сумішшю енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за відомими фахівцям методиками розділення. Суміш енантіомерних форм проміжних сполук формули цис-(ІМ) може бути розділена шляхом перетворення на відповідні діастереомерні сольові форми за реакцією з придатною хіральною кислотою. Зазначені діастєреомерні сольові форми згодом 7/о розділяють, наприклад, за допомогою селективної чи фракційної кристалізації, і енантіомери вивільняють з них шляхом обробки лугами. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм проміжних сполук формули цис-(ІМ) включає використання рідинної хроматографії із застосуванням придатної хіральної стаціонарної фази.The intermediate compounds of the formula cis-(IM), obtained as shown in Scheme I, are a mixture of enantiomers that can be separated from each other by separation methods known to those skilled in the art. A mixture of enantiomeric forms of intermediate compounds of the formula cis-(IM) can be resolved by conversion into the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. These diastereomeric salt forms are subsequently separated, for example, by means of selective or fractional crystallization, and enantiomers are released from them by treatment with alkalis. An alternative method of separation of enantiomeric forms of intermediate compounds of the formula cis-(IM) involves the use of liquid chromatography using a suitable chiral stationary phase.

Придатними хіральними стаціонарними фазами є, наприклад, полісахариди, зокрема, похідні целюлози чи амілози. Комерційно доступними хіральними стаціонарними фазами на основі полісахаридів є СпігаІСеї!тм СА, 75 ОА, ОВ, ОС, ОО, ОНР, Об, 0) та ОК і СпігаІрактм АС, А5, ОР(х) та ОТ(к). Придатними елюентами чи рухомими фазами для використання із зазначеними полісахаридними хіральними стаціонарними фазами є гексан і та ін., модифікований спиртом, таким як етанол, ізопропанол і та ін.Suitable chiral stationary phases are, for example, polysaccharides, in particular cellulose or amylose derivatives. Commercially available chiral stationary phases based on polysaccharides are SpigaIractm CA, 75 OA, OB, OS, OO, ONR, Ob, 0) and OK and SpigaIractm AC, A5, ОР(x) and OT(k). Suitable eluents or mobile phases for use with said polysaccharide chiral stationary phases are hexane, etc., modified with an alcohol such as ethanol, isopropanol, etc.

Енантіомерно чисті форми проміжних сполук формули цис-(М) можуть бути також одержані з відповідних енантіомерно чистих форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Якщо потрібен конкретний стереоїзомер, то зазначену сполуку краще синтезувати стереоспецифічними способами одержання. Ці способи краще використовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.Enantiomerically pure forms of intermediate compounds of the formula cis-(M) can also be obtained from the corresponding enantiomerically pure forms of the corresponding starting materials, provided that the reaction occurs stereospecifically. If a specific stereoisomer is needed, then it is better to synthesize the specified compound by stereospecific methods of preparation. These methods make better use of enantiomerically pure starting materials.

Даний винахід також пропонує нові проміжні сполуки формули (М). Зазначені проміжні сполуки формули (М) є проміжними сполуками формули цис-(ІМ), у яких піперидинове кільце має абсолютну конфігурацію (35,4К),аРОо с позначає придатну захисну групу, таку як метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, фенілметил і та ін. і) осн, І з н МThe present invention also provides novel intermediates of formula (M). Said intermediates of the formula (M) are intermediates of the formula cis-(IM) in which the piperidine ring is in the absolute configuration (35.4K), aPOo c denotes a suitable protecting group, such as methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, phenylmethyl and others i) osn, I z n M

РО-М Мм-Е МН, юю о (22) - осн, а со (Се)RO-M Mm-E MN, yuyu o (22) - osn, a so (Se)

Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками і є комерційно доступними або можуть бути одержані за звичайними методиками проведення реакцій, загальновідомими серед фахівців. Наприклад, проміжна сполука формули цис-(ІЇ), тобто 4-аміно-3-метокси-і-піперидинкарбоксилат, описана у ЕР-0,076,530 як проміжна сполука 54, а проміжна сполука формули цис-(ІМ), тобто « цис-етил-4-(4-аміно-5-хлор-2-метоксибензоїламіно)-З3-метокси-1-піперидинкарбоксилат, описана у ЕР-0,076,530 У с як сполука 168. Крім того, проміжна сполука І, тобто 4-аміно-5-хлор-2-метоксибензойна кислота, є комерційно . доступною. «» З урахуванням своєї 5-НТ з-антагоністичної активності, (ї)-норцизаприд використовують для лікування розладів, асоційованих з надлишковим стимулюванням активності 5-НТ з-рецепторів. 5-НТз-медійованими розпадами є, наприклад, блювання, наприклад, блювання, індуковане цитотоксичними лікарськими засобами таThe starting materials and some of the intermediates are known compounds and are commercially available or can be prepared by conventional reaction techniques known to those skilled in the art. For example, the intermediate compound of formula cis-(II), that is, 4-amino-3-methoxy-i-piperidinecarboxylate, is described in EP-0,076,530 as intermediate compound 54, and the intermediate compound of formula cis-(IM), that is, "cis-ethyl- 4-(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidinecarboxylate, described in EP-0,076,530 U c as compound 168. In addition, intermediate compound I, i.e. 4-amino-5-chloro -2-methoxybenzoic acid is commercially available. available "" Taking into account its 5-HT z-antagonistic activity, (i)-norcisapride is used for the treatment of disorders associated with excessive stimulation of the activity of 5-HT z-receptors. 5-HT3-mediated breakdowns include, for example, emesis, such as emesis induced by cytotoxic drugs and

Ге») опромінюванням (Огидз 42(4), 551-568 (1991)), синдром подразненої товстої кишки, особливо синдром подразненої товстої кишки з домінуючим проносом, та споріднені розлади. Згідно з цим, даний винахід пропонує о спосіб лікування теплокровних тварин, що страждають від розладів чи станів, асоційованих з надлишковимGe") by radiation (Ogydz 42(4), 551-568 (1991)), irritable bowel syndrome, especially diarrhea-predominant irritable bowel syndrome, and related disorders. Accordingly, the present invention provides a method of treating warm-blooded animals suffering from disorders or conditions associated with excess

Ге) стимулюванням активності 5-НТ з-рецєптора або загалом на 5-НТз-медійовані хвороби, такі як блювання, 5р наприклад, блювання, індуковане цитотоксичними лікарськими засобами та опромінюванням, синдром о подразненої товстої кишки, особливо синдром подразненої товстої кишки з домінуючим проносом, та спорідненіGe) by stimulating the activity of the 5-HT z-receptor or in general on 5-HT3-mediated diseases, such as vomiting, 5p for example, vomiting induced by cytotoxic drugs and radiation, irritable bowel syndrome, especially diarrhea-predominant irritable bowel syndrome , and relatives

Та» розлади. Цей спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості (ї-)-норцизаприду, або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, зазначеним теплокровним тваринам.And" disorders. This method includes the introduction of a therapeutically effective amount of (i-)-norcisapride, or its pharmaceutically acceptable acid addition salt, to said warm-blooded animals.

Або, за іншим варіантом втілення, (ї-)-норцизаприд та його фармацевтично прийнятні солі приєднання в Кислоти є придатними для виробництва медикаменту для лікування розладів чи станів, асоційованих з надлишковим стимулюванням активності 5-НТ з-рецептора, або загалом 5-НТз-медійованих хвороб, тобто іФ) блювання, блювання, індукованого цитотоксичними лікарськими засобами та опромінюванням, синдрому ко подразненої товстої кишки та синдрому подразненої товстої кишки з домінуючим проносом.Or, in another embodiment, (i-)-norcisapride and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or conditions associated with excessive stimulation of 5-HT z-receptor activity, or 5-HT3- mediated diseases, i.e. iF) emesis, emesis induced by cytotoxic drugs and radiation, irritable bowel syndrome and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.

Зокрема, (ї)-норцизаприд є ефективним протиблювальним агентом, корисним для застосування у лікуванні бо аку як додатковий курс лікування для полегшення нудоти та блювання, індукованих хіміо- чи радіотерапевтичними засобами. (Я-Норцизаприд має також 5-НТ,-агоністичиі властивості, і, таким чином, винахід пропонує спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людину, які страждають на стани, асоційовані з недостатньою стимуляцією 5-НТ -рецепторів. У більш загальному розумінні, пропонується спосіб лікування 5-НТ /-медійованих 65 розпадів чи станів. Такими станами є, наприклад, затримане чи порушене випорожнення шлунка, або більш загальні стани, споріднені із затриманим чи порушеним проходженням вмісту у шлунково-кишковому тракті.In particular, (i)-norcisapride is an effective antiemetic agent useful for use in the treatment of bo aku as an adjunctive course of treatment for the relief of nausea and vomiting induced by chemo- or radiotherapeutic agents. (I-Norcizapride also has 5-HT agonistic properties, and thus the invention offers a method of treating warm-blooded animals, including humans, suffering from conditions associated with insufficient stimulation of 5-HT receptors. In a more general sense, it is proposed method of treating 5-HT/-mediated disorders or conditions such as delayed or impaired gastric emptying or more general conditions related to delayed or impaired gastrointestinal transit.

Таким чином, пропонується спосіб лікування для полегшення стану теплокровних тварин, які страждають від станів, таких як, наприклад, гастроезофагальний рефлюкс (включаючи лікування чи підтримуючу терапію езофагіту), диспепсія та гастропарез. Зазначений спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості (ї)-норцизаприду або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти зазначеній теплокровній тварині.Thus, a method of treatment is provided for the relief of warm-blooded animals suffering from conditions such as, for example, gastroesophageal reflux (including the treatment or maintenance of esophagitis), dyspepsia, and gastroparesis. The specified method includes the introduction of a therapeutically effective amount of (i)-norcisapride or its pharmaceutically acceptable acid addition salt to the specified warm-blooded animal.

Гастропарез може бути спричинений аномалією шлунка або ускладненням хвороб, таких як діабет, прогресуючий системний склероз, анорексія нервова, після ваготомії чи часткової резекції шлунка, та міотична дистрофія. Диспепсія є порушенням функції травлення, яке може виникнути як симптом первинної шлунково-кишкової дисфункції, особливо шлунково-кишкової дисфункції, пов'язаної з підвищеним м'язовим 7/0 тонусом, або ускладнення, спричиненого іншими розладами, такими як апендицит, розлади жовчного міхура чи недостатність харчування. Таким чином, (ї4)-норцизаприд може бути використаний або для усування дійсної причини стану, або для полегшення у пацієнтів симптомів стану. Симптоми диспепсії можуть також виникнути внаслідок введення хімічних речовин, наприклад, інгібіторів селективного повторного засвоєння серотоніну (55КІ), таких як флуоксетин, пароксетинфлувоксамін, сертралін і та ін. Інші симптоми, які можна лікувати, /5 Включають післяопераційну непрохідність кишечнику, яка є обструкцією або кінетичним порушенням функції кишечнику внаслідок порушення м'язового тонусу після хірургічної операції; симптоми непокоючого дискомфорту у верхній частині травного тракту після рентгена чи ендоскопії; у дітей: хронічна чи надлишкова відрижка чи блювання; псевдообструкція кишечнику, асоційована з моторними дисфункціями, що призводять до недостатньої проштовхуючої перистальтики та стазу вмісту шлунка та кишечнику; запор, який може бути бпричиненим такими станами, як недостатній м'язовий тонус кишечнику чи еластичність кишечнику; і особливо відновлення проштовхуючої перистальтики товстої кишки внаслідок довготривалого лікування хронічного запору.Gastroparesis can be caused by an abnormality of the stomach or a complication of diseases such as diabetes, progressive systemic sclerosis, anorexia nervosa, after vagotomy or partial gastrectomy, and miotic dystrophy. Dyspepsia is an indigestion that may occur as a symptom of primary gastrointestinal dysfunction, especially gastrointestinal dysfunction associated with increased 7/0 muscle tone, or as a complication of other disorders such as appendicitis, gallbladder disorders or lack of nutrition. Thus, (i4)-norcisapride can be used either to treat the actual cause of the condition or to alleviate the symptoms of the condition in patients. Symptoms of dyspepsia can also occur due to the introduction of chemical substances, for example, inhibitors of selective reuptake of serotonin (55KI), such as fluoxetine, paroxetine fluvoxamine, sertraline, etc. Other treatable symptoms /5 include postoperative ileus, which is an obstruction or kinetic disturbance of bowel function due to impaired muscle tone after surgery; symptoms of unsettling discomfort in the upper part of the digestive tract after X-ray or endoscopy; in children: chronic or excessive belching or vomiting; intestinal pseudo-obstruction associated with motor dysfunctions leading to insufficient propulsive peristalsis and stasis of stomach and intestinal contents; constipation, which can be caused by conditions such as insufficient intestinal muscle tone or intestinal elasticity; and especially restoration of propulsive colonic motility as a result of long-term treatment of chronic constipation.

Звідси випливає, що пропонується використання (т)-норцизаприду для виготовлення лікарського засобу для лікування розладів чи станів, які включають недостатню стимуляцію 5-НТ )Д-рецепторної активності. Також пропонується використання (ї)-норцизаприду у виготовленні медикаменту для лікування 5-НТ )-медійованих сч ов розпадів, таких як, наприклад, гастроезофагальний рефлюкс, диспепсія чи гастропарез. Передбачено як профілактичне, так і терапевтичне лікування. і)It follows that the use of (t)-norcisapride for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or conditions involving insufficient stimulation of 5-HT )D receptor activity is provided. It is also proposed to use (i)-norcisapride in the manufacture of a medicament for the treatment of 5-HT )-mediated disorders of the brain, such as, for example, gastroesophageal reflux, dyspepsia, or gastroparesis. Both prophylactic and therapeutic treatment are provided. and)

За одним аспектом, пропонується використання (ї)-норцизаприду у виробництві лікарського засобу для лікування розладів харчування, таких як, наприклад, анорексія. Звідси випливає, що пропонується спосіб лікування розладів харчування, таких як, наприклад, анорексія, у теплокровних тварин, який включає введення «Е зо зазначеній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості (ї)-норцизаприду.In one aspect, the use of (i)-norcisapride in the manufacture of a medicament for the treatment of eating disorders such as, for example, anorexia is provided. It follows that a method of treating eating disorders, such as, for example, anorexia, in warm-blooded animals is provided, which comprises administering to said warm-blooded animal a therapeutically effective amount of (i)-norcisapride.

Таким чином, даний винахід пропонує також спосіб лікування шлунково-кишкових розладів у теплокровної о тварини, які одночасно асоційовані з недостатньою стимуляцією 5-НТ /-рецепторної активності та надлишковою Ге! стимуляцією 5-НТз-рецепторної активності який включає введення зазначеній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості (ї)-норцизаприду. Звідси, використання (ї)-норцизаприду у виробництві ме) з5 лікарського засобу для лікування шлунково-кишкових розладів, одночасно асоційованих з недостатнього со стимуляцією 5-НТ /-рецепторної активності та надлишковою стимуляцією 5-НТ з-рецепторної активності.Thus, the present invention also offers a method of treating gastrointestinal disorders in warm-blooded animals, which are simultaneously associated with insufficient stimulation of 5-HT/-receptor activity and excess Ge! stimulation of 5-HT3 receptor activity, which includes the administration of a therapeutically effective amount of (i)-norcisapride to the specified warm-blooded animal. Hence, the use of (i)-norcisapride in the production of me) c5 medicine for the treatment of gastrointestinal disorders, simultaneously associated with insufficient stimulation of 5-HT /-receptor activity and excessive stimulation of 5-HT c-receptor activity.

Крім того, (ї)-норцизаприд виявляє синергічний ефект з осмотичними агентами для викликання промивання кишечнику, тобто індукованої форми проносу. Звідси, даний винахід стосується також використання (ї-норцизаприду у виробництві медикаменту, який поліпшує промивання кишечнику проносним засобом, «In addition, (i)-norcisapride exhibits a synergistic effect with osmotic agents to induce intestinal lavage, i.e., an induced form of diarrhea. Hence, the present invention also relates to the use of (i-norcisapride) in the production of a medicament that improves intestinal lavage with a laxative, "

Зокрема, осмотичним агентом. Внаслідок цього, заявляється спосіб лікування, при якому вводиться ефективна в с кількість ()-норцизаприду у поєднанні з проносним засобом. Крім того, пропонується спосіб прискорення та/або посилення дії проносних агентів, особливо осмотичних агентів. ;» Цей курс лікування призначають пацієнтам, травний тракт яких треба прочистити перед діагностичними чи хірургічними процедурами. Іншою групою пацієнтів є такі пацієнти, яким треба запобігати потуг при Випорожненні; це -пацієнти, що страждають на грижу чи серцево-судинне захворювання. Крім того, комбінація заIn particular, an osmotic agent. As a result, a method of treatment is claimed, in which an effective amount of ()-norcisapride is administered in combination with a laxative. In addition, a method of accelerating and/or enhancing the action of laxative agents, especially osmotic agents, is proposed. ;" This course of treatment is prescribed for patients whose digestive tract needs to be cleansed before diagnostic or surgical procedures. Another group of patients are those who need to prevent straining during defecation; these are patients suffering from hernia or cardiovascular disease. In addition, the combination for

Ге» даним винаходом може бути показана, як до, так і після хірургії для підтримання м'яких випорожнень у пацієнтів з гемороями та іншими аноректальними розладами. о Осмотичні агенти у дозах, що викликають проносну дію, часто застосовують перед радіологічними со дослідженнями шлунково-кишкового тракту, нирок, або інших структур Черевної порожнини чи ретроперитонеального простору перед елективною хірургією травного тракту. Таким чином, для цього о застосування також може бути корисним комбінація (ї)-норцизаприду та проносного агента. ї» Крім того, комбінація (ї)-норцизаприду та проносного агента може також бути корисною у лікуванні передозування та отруєння, шляхом виведення агентів з кишечнику. Зазначена комбінація може бути також використана у подальшому поєднанні з додатковими певними протиглисними засобами.Ge" of this invention can be indicated both before and after surgery to maintain soft stools in patients with hemorrhoids and other anorectal disorders. o Osmotic agents in doses that cause a laxative effect are often used before radiological studies of the gastrointestinal tract, kidneys, or other structures of the abdominal cavity or retroperitoneal space before elective surgery of the digestive tract. Thus, a combination of (i)-norcisapride and a laxative agent may also be useful for this application. In addition, the combination of (i)-norcisapride and a laxative agent may also be useful in the treatment of overdose and poisoning by eliminating the agents from the intestine. This combination can also be used in further combination with additional certain anthelmintics.

Проносні засоби є лікарськими засобами, які сприяють дефекації. Точні механізми дії багатьох проносних засобів залишається невизначеним внаслідок складних чинників, що впливають на функцію товстої кишки,Laxatives are medicines that promote defecation. The exact mechanisms of action of many laxatives remain unclear due to complex factors affecting colon function,

Ф) значних варіацій у транспорті води та електролітів, що спостерігаються для різних видів піддослідних тварин ка та препаратів, та певної дорожнечі досліджень у цій галузі. Можна описати три загальних механізми дії проносних засобів. (1) Завдяки своїм гідрофільним чи осмотичним властивостям, проносні засоби можуть бо спричинити затримання води у вмісті товстої кишки, підтримуючи тим самим його об'єм та м'якість і сприяючи проходженню. (2) Проносні засоби можуть діяти, як прямо, так і побічно, на слизову товстої кишки, знижуючи загальну абсорбцію води та Масі. (3) Проносні засоби можуть підвищувати моторну функцію кишечнику, спричинюючи знижену абсорбцію солі та води внаслідок зменшеного часу проходження. Звичайно розрізняють три головні класи проносних засобів, а саме 1) харчова клітковина та проносні засоби, які збільшують об'єм, 65 2) сольові та осмотичні проносні засоби, і 3) стимулюючі проносні засоби (дивись боодтап апа сіїтап, земепій еайіоп, рр.994-1003).F) significant variations in the transport of water and electrolytes observed for different species of experimental animals and drugs, and a certain high cost of research in this field. Three general mechanisms of action of laxatives can be described. (1) Due to their hydrophilic or osmotic properties, laxatives can cause water to be retained in the contents of the colon, thereby maintaining its volume and softness and facilitating passage. (2) Laxatives can act, either directly or indirectly, on the colonic mucosa to decrease the overall absorption of water and Mass. (3) Laxatives may increase intestinal motor function, causing decreased absorption of salt and water due to decreased transit time. Three main classes of laxatives are usually distinguished, namely 1) dietary fiber and bulking laxatives, 65 2) saline and osmotic laxatives, and 3) stimulant laxatives (see boodtap apa siitap, zemepii eayiop, pp. 994-1003).

Даний винахід спрямований у першу чергу на той клас проносних засобів, до якого належать сольові та осмотичні проносні засоби. Сольові та осмотичні проносні засоби включають різні солі магнію, сульфатні, фосфатні та виннокислі солі натрію та калію, дисахарид лактулозу, гліцерин та сорбіт. Вони погано та повільноThe present invention is directed primarily to the class of laxatives to which saline and osmotic laxatives belong. Saline and osmotic laxatives include various magnesium salts, sodium and potassium sulfate, phosphate, and tartaric salts, lactulose disaccharide, glycerin, and sorbitol. They are bad and slow

Всмоктуються і діють завдяки своїм осмотичним властивостям у лумінальній рідині. Двома прикладами таких осмотичних агентів, які є комерційно доступними для очищення кишечнику, є КіегапРгерфд та Сої угеіуФ. РозчинThey are absorbed and act due to their osmotic properties in the luminal fluid. Two examples of such osmotic agents that are commercially available for colon cleansing are KiegapRgerfd and Soy ugeiuF. Solution

КіеапРгерт! складається з поліетиленгліколю 3350 (5Ог/л), сульфату натрію (5,685г/л), бікарбонат натрію (1,685г/л), хлорид натрію (1,465г/л), хлорид калію (0,7425г/л), аспартат (0,0494г/л) та ваніль (0,3291г/л).KieapRgert! consists of polyethylene glycol 3350 (5Og/l), sodium sulfate (5.685g/l), sodium bicarbonate (1.685g/l), sodium chloride (1.465g/l), potassium chloride (0.7425g/l), aspartate (0 .0494g/l) and vanilla (0.3291g/l).

Крім того, (ї)-норцизаприд та його фармацевтично прийнятні солі по суті позбавлені впливу на центральну /о0 Нервову систему, зокрема, не виявляють Центральної допамін-антагоністичної та центральної серотонін-антагоністичної активності.In addition, (i)-norcisapride and its pharmaceutically acceptable salts are essentially devoid of influence on the central /о0 Nervous system, in particular, they do not show central dopamine-antagonistic and central serotonin-antagonistic activity.

Було знайдено, що ()-норцизаприд метаболізується за шляхом, який відрізняється від такого, що відповідає за метаболізм цизаприду. Останній, напевно, метаболізується головним чином через систему цитохрому р4або.()-norcisapride was found to be metabolized by a pathway different from that responsible for the metabolism of cisapride. The latter is probably metabolized mainly through the cytochrome p4or system.

Деякі терапевтичні агенти, які інгібують головний метаболічний шлях цизаприду, можуть викликати небажано 7/5 Високі рівні цизаприду у крові що може спричинити побічні ефекти. Комбінована лікарська терапія з використанням таких терапевтичних агентів у поєднанні з цизапридом може розчарувати, але цього на трапиться у випадку використання (к)-норцизаприду.Some therapeutic agents that inhibit the main metabolic pathway of cisapride may cause undesired 7/5 High levels of cisapride in the blood which may cause side effects. Combined drug therapy using such therapeutic agents in combination with cisapride can be disappointing, but this is not the case with (k)-norcisapride.

Даний винахід стосується також лікарських форм для перорального введення, які включають (І )-тартратну чи (О)-тартратну сольові форми (ї)-норцизаприду. Названі сольові форми сприятливо виявляють профіль розчинення, який є менш залежним від рН. Всмоктування та біодоступність лікарських засобів, які мають профіль розчинності, що залежить від рН, при пероральному введенні можуть зазнавати впливу присутності їжі у шлунково-кишковому (ШК) тракті, зокрема, у шлунку. Час перебування лікарського засобу у шлунку в присутності їжі звичайно буде значно більшим, ніж у стані голодування, тобто присутність їжі буде подовжувати перебування лікарського засобу у відносно кислому середовищі шлунка. Якщо біодоступність лікарського засобу зазнає сч ов Впливу більш певної величини завдяки присутності їжі у ШК тракті, то говорять, що лікарський засіб виявляє "ефект їжі" або виявляє взаємодію лікарський засіб-їжа. Для того, щоб забезпечити достатню біодоступність, (8) такі лікарські засоби часто мають бути введеними за особливих умов харчування, наприклад, перед прийняттям їжі, як у випадку з цизапридом. Лікарські форми для перорального введення, що включають зазначені тартратні солі, мають ту перевагу, що біодоступність (ї)-норцизаприду є незалежною від прийняття їжі. Тому такі «г зо лікарські форми є привабливими, оскільки пацієнти не завжди мають потрібну дисципліну для того, щоб приймати свої лікарські препарати в оптимальний момент часу, що призводить до змінної і інколи неадекватної о ефективності. Зокрема, це має місце при педіатричному застосуванні. Такі лікарські форми показують додаткову (зу перевагу введення "рго ге пайа", тобто введення на основі симптомів. Крім того, внаслідок своєї незалежності від рН, зазначені лікарські форми для перорального введення можуть бути введені у поєднанні з агентами, що ме) змінюють рН шлунка, наприклад, агентами, що підвищують рН шлунка. Прикладами такої комбінованої лікарської «о терапії є антациди, такі як алюмінійвмісні антациди, наприклад, АКОН) з, кальційвмісні антациди, наприклад,The present invention also relates to dosage forms for oral administration, which include (I)-tartrate or (O)-tartrate salt forms of (I)-norcisapride. Said salt forms favorably exhibit a dissolution profile that is less dependent on pH. Absorption and bioavailability of orally administered drugs with a pH-dependent solubility profile may be affected by the presence of food in the gastrointestinal (GI) tract, particularly the stomach. The residence time of the drug in the stomach in the presence of food will usually be much longer than in the fasting state, that is, the presence of food will prolong the stay of the drug in the relatively acidic environment of the stomach. If the bioavailability of a medicinal product is influenced to a greater extent due to the presence of food in the gastrointestinal tract, it is said that the medicinal product exhibits a "food effect" or exhibits a medicinal-food interaction. In order to ensure adequate bioavailability, (8) such drugs often have to be administered under special nutritional conditions, such as before food, as in the case of cisapride. Dosage forms for oral administration, including the specified tartrate salts, have the advantage that the bioavailability of (i)-norcisapride is independent of food intake. Therefore, such "gzo" dosage forms are attractive, since patients do not always have the necessary discipline to take their medications at the optimal time, which leads to variable and sometimes inadequate effectiveness. In particular, this is the case with pediatric use. Such dosage forms show the additional advantage of "rho hepaia" administration, i.e. administration based on symptoms. In addition, due to their independence from pH, these dosage forms for oral administration can be administered in combination with agents that alter the pH of the stomach , for example, agents that increase the pH of the stomach. Examples of such combined drug therapy are antacids, such as aluminum-containing antacids, for example, Akon), calcium-containing antacids, for example,

Сасо»з, або магнійвмісні антациди, наприклад, Моа(ОН)»з; Н»о-антагоністи, наприклад, циметидии, ранітидин, фамотидин, нізатидин, роксатидин і тому подібні; або інгібітори протонної помпи, наприклад, омєпразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол і тому подібні. Таким чином, пропонуються лікарські форми, краще « тверді лікарські форми для перорального введення, що включають (ж)-норцизапридтартрат та будь-який з цих в с антацидів, як комбіновані лікарські препарати для одночасного, окремого чи послідовного застосування.Saso»z, or magnesium-containing antacids, for example, Moa(OH)»z; N»o-antagonists, for example, cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine, roxatidine and the like; or proton pump inhibitors, such as omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, and the like. Thus, dosage forms, preferably solid dosage forms for oral administration, comprising (g)-norcisapride tartrate and any of these antacids are provided as combined medicaments for simultaneous, separate or sequential administration.

Й Тому за іншим аспектом даний винахід стосується фармацевтичних композицій, зокрема, твердих лікарських а форм, краще для перорального введення, придатних для швидкого розчинення, що включають як активний інгредієнт (ї)-норцизаприд-і! - або -Ю-тартрат та придатний носій. Термін "придатний для швидкого розчинення" стосується факту, що активний інгредієнт може розчинитись з лікарської форми більш ніж на 6095 протягом 1Therefore, according to another aspect, the present invention relates to pharmaceutical compositions, in particular, solid dosage forms, preferably for oral administration, suitable for rapid dissolution, which include as an active ingredient (i)-norcisapride-i! - or -U-tartrate and a suitable carrier. The term "quickly soluble" refers to the fact that the active ingredient can dissolve from the dosage form by more than 6095 within 1

Ге» години у інтервалі рН від 1 до 7. Розчинення може бути виміряне звичайними способами, описаними уGe" hours in the pH range from 1 to 7. Dissolution can be measured by the usual methods described in

Європейській Фармакопеї, або так, як описано у тесті «711» Фармакопеї США (ЗР), в апараті для визначення о розчинення Ш5Р-2 (описаний у Фармакопеї США ХХІЇ, стор.1578-1579). Для забезпечення швидкого розчинення со наповнювачі повинні бути обрані таким чином, щоб таблетки руйнувались достатньо швидко, зокрема, менш ніж приблизно за 30 хвилин, або менш ніж за 20 хвилин, і особливо менш ніж приблизно за 15 хвилин, краще менш о ніж приблизно за З або 1,5 хвилини. За ще іншим аспектом, винахід стосується способу лікування пацієнтів, що ї» страждають на шлунково-кишкові розлади, без взаємодії лікарський засіб-їжа, який включає введення (т)-норцизаприду-(0)- або -(І)-тартрату, та лікування шлунково-кишкових розладів у пацієнтів, що приймають лікарські препарати, які підвищують рН шлунка; або використання у виробництві лікарської форми, яка не ов ВИЯВЛЯЄ взаємодії лікарський засіб-їжа, для лікування зазначених розладів.European Pharmacopoeia, or as described in the "711" test of the US Pharmacopoeia (US), in the apparatus for determining the dissolution of Sh5R-2 (described in the US Pharmacopoeia XXII, pp. 1578-1579). To ensure rapid dissolution, the excipients should be selected so that the tablets disintegrate quickly enough, in particular less than about 30 minutes, or less than 20 minutes, and especially less than about 15 minutes, preferably less than about 3 or 1.5 minutes. In yet another aspect, the invention relates to a method of treating patients suffering from gastrointestinal disorders without a drug-food interaction comprising the administration of (t)-norcisapride-(O)- or -(I)-tartrate, and treatment of gastrointestinal disorders in patients taking drugs that increase the pH of the stomach; or use in the production of a dosage form that does not DETECT drug-food interactions for the treatment of the specified disorders.

Композиції за даним винаходом можуть необов'язково включати вітрогонний засіб, такий як симетикон,The compositions of the present invention may optionally include a carminative such as simethicone,

Ф) альфа-О-галактозидазу і тому подібні. ка Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки у формі основи або солі приєднання кислоти, як активний інгредієнт, поєднують ретельним перемішуванням з бо фармацевтично прийнятним носієм, який може набирати різноманітних форм в залежності від форми препарату, яка є бажаною для введення. Ці фармацевтичні композиції бажано мають вигляд разових лікарських форм, придатних, краще, для введення пероральним чи ректальним шляхом, або шляхом парентеральної ін'єкції.F) alpha-O-galactosidase and the like. In order to obtain pharmaceutical compositions according to the present invention, an effective amount of a specific compound in the form of a base or addition salt of an acid, as an active ingredient, is combined with thorough mixing with a pharmaceutically acceptable carrier, which can take various forms depending on the form of the drug that is desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in the form of single dosage forms, suitable, preferably, for oral or rectal administration, or by parenteral injection.

Наприклад, при виготовленні композиції лікарської форми для перорального введення у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини, може бути використане 65 будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і та ін., або у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток можуть бути використані тверді носії, такі як крохмалі, цукри,For example, in the case of oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions, any conventional pharmaceutical medium may be used in the preparation of the oral dosage form composition, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, etc., or in the case of powders, pills, capsules and tablets, solid carriers such as starches, sugars,

каолін, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, розпушувальні агенти і та ін. Завдяки зручності введення таблетки та капсули є найкращою дозованою лікарською формою для перорального введення, і у цьому випадку, зрозуміло, використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно буде включати стерильну воду, принаймні на більшу частину, хоч можуть бути введені інші інгредієнти, наприклад, для сприяння розчиненню. Можуть бути виготовлені, наприклад, розчини для ін'єкцій, у яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкції для чого можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендувальні агенти і та ін. У композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково включає агент 7/0 посилення проникнення та/або придатний змочувальний агент, необов'язково поєднані з придатними домішками будь-якої природи у невеликій кількості, причому ці домішки не чинять значного шкідливого впливу на шкіру.kaolin, lubricants, binders, disintegrating agents, etc. Due to the ease of administration, tablets and capsules are the best dosage form for oral administration, and in this case, of course, solid pharmaceutical carriers are used. For parenteral compositions, the vehicle will usually include sterile water, at least for the most part, although other ingredients may be included, for example to aid dissolution. For example, injectable solutions may be prepared in which the carrier includes saline, glucose, or a mixture of saline and glucose. Suspensions for injection can also be prepared, for which appropriate liquid carriers, suspending agents, etc. can be used. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier optionally includes a 7/0 penetration enhancing agent and/or a suitable wetting agent, optionally combined with suitable impurities of any nature in small amounts, which impurities do not have a significant deleterious effect on the skin

Зазначені домішки можуть сприяти введенню до шкіри та/або можуть бути корисними для виготовлення бажаної композиції. Ці композиції можуть бути введені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як локальна аплікація, як рідка мазь. Солі приєднання кислоти (І) внаслідок їх підвищеної розчинності у воді 7/5 Порівняно з відповідною основною формою є, очевидно, більш придатними для виготовлення водних композицій.Said impurities may facilitate dermal delivery and/or may be useful in the preparation of the desired composition. These compositions can be introduced in different ways, for example, as a transdermal patch, as a local application, as a liquid ointment. Acid addition salts (I) due to their increased solubility in water 7/5 Compared to the corresponding basic form are obviously more suitable for the production of aqueous compositions.

Особливо слушним є складання вищезазначених фармацевтичних композицій у вигляді дозованих лікарських форм для зручності введення та однаковості доз. Лікарські форми у тому значенні, що використовується тут в описі та формулі винаходу, стосуються фізично дискретних одиниць, придатних для використання як разові дози, причому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану на 2о продукування бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з покриттям чи оболонкою), капсули, пілюлі, порошки у пакетах, пресовані облатки, розчини чи суспензії для ін'єкцій, дозовані по чайній чи столовій ложці рідкі композиції і розділені на кратні дози упаковки.It is especially appropriate to prepare the above-mentioned pharmaceutical compositions in the form of dosage forms for ease of administration and uniformity of doses. Dosage forms, as used herein in the description and claims, refer to physically discrete units suitable for use as single doses, each unit containing a predetermined amount of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the appropriate pharmaceutical carrier . Examples of such dosage forms are tablets (including tablets with a coating or shell), capsules, pills, powders in bags, pressed wafers, solutions or suspensions for injections, liquid compositions dosed per teaspoon or tablespoon and divided into multiple doses of the package.

Для перорального введення фармацевтичні композиції можуть мати форму твердих лікарських форм, сч ов наприклад, таблеток (форми як лише для ковтання, так і такі, що можуть бути розжовані), капсули чи гелеві капсули, одержані звичайними засобами з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такі як зв'язувальні і) агенти, наповнювачі чи розріджувачі, змащувальні агенти, розпушувальні агенти, змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію), та інші ексципієнти, такі як забарвлювальні агенти та пігменти.For oral administration, the pharmaceutical compositions may take the form of solid dosage forms, such as tablets (both swallow-only and chewable forms), capsules or gel capsules prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients such as and) gelling agents, fillers or diluents, lubricating agents, disintegrating agents, wetting agents (eg, sodium lauryl sulfate), and other excipients such as coloring agents and pigments.

На таблетки може бути нанесене покриття способами, відомими фахівцям. «Е зо Зв'язувальні агенти можуть бути гуміарабіком, альгіновою кислотою, карбоксиметилцелюлозого (натрієвою), целюлозою (мікрокристалічною), декстрином, етилцелюлозою, желатином, глюкозою (рідкою), гуаровою смолою, о оксипропілцелюлозою, оксипропілметилцелюлозою, метилцелюлозою, поліетиленоксидом, полівінілпіролідоном Ге! (повідоном), або крохмалем (попередньо желатинованим), оксипропілметилцелюлозами, особливо низьков'язкими оксипропілметилцелюлозами. оTablets may be coated by methods known to those skilled in the art. Binding agents can be gum arabic, alginic acid, carboxymethyl cellulose (sodium), cellulose (microcrystalline), dextrin, ethyl cellulose, gelatin, glucose (liquid), guar gum, o oxypropyl cellulose, oxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone Ge! (povidone), or starch (pre-gelatinized), oxypropyl methyl cellulose, especially low-viscosity oxypropyl methyl cellulose. at

Прикладами наповнювачів чи розріджувачів є висушені розпилюванням чи безводні лактоза, сахароза, со декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза; Амісе!"м), гідратований чи безводний вторинний кислий фосфат кальцію та інші, відомі фахівцям, або їх суміші. Наприклад, може бути використана суміш лактози та мікрокристалічної целюлози. Лактоза використовується як чистий розріджувач, тоді як мікрокристалічна целюлоза є наповнювачем, який має властивість надання таблеткам відповідної « жорсткості, і має розпушувальні властивості, оскільки волокна целюлози набухають при контакті з водою. с Кращою формою лактози є лактози моногідрат ОС, зокрема, висушений розпилюванням моногідрат лактози й (Рпаптаюзе ОСІ 11тм),. Наповнювачі чи розріджувачі можуть складати приблизно від 5095 до 9595, або "» приблизно від 6595 до 9095, або приблизно від 6695 (мас/мас.) до 8695, зокрема, приблизно 7590 (усі значення мас/мас.) від загальної ваги таблетки чи серцевини таблетки. 7595 суміш є комерційно доступною під торговою 435 назвою МІСКОСЕГ АСФ, бажано використовується у кількості приблизно від 8095 (мас/мас.) до 9595 (мас/мас.) відExamples of excipients or diluents are spray-dried or anhydrous lactose, sucrose, so dextrose, mannitol, sorbitol, starch, cellulose (e.g., microcrystalline cellulose; Amise!m), hydrated or anhydrous secondary calcium acid phosphate, and others known to those skilled in the art, or their mixtures. For example, a mixture of lactose and microcrystalline cellulose can be used. Lactose is used as a pure diluent, while microcrystalline cellulose is a filler that has the property of giving the tablets the appropriate "hardness" and has disintegrating properties because the cellulose fibers swell on contact with water. c A preferred form of lactose is lactose monohydrate OS, particularly spray-dried lactose monohydrate (Rpaptayuze OSI 11tm), The fillers or diluents can be from about 5095 to 9595, or "» from about 6595 to 9095, or from about 6695 (w/w .) to 8695, in particular, about 7590 (all w/w values) of the total weight of the tablet or tablet core. 7595 mixture is commercially available under the 435 trade name MISKOSEG ASF, preferably used in an amount of about 8095 (w/w) to 9595 (w/w) of

Ге») загальної ваги таблетки чи серцевини таблетки у випадку таблеток, покритих плівковою оболонкою.Ge") of the total weight of the tablet or of the tablet core in the case of film-coated tablets.

Прикладами змащувальних речовин є стеарат магнію, тальк, оксид силіцію, стеаринова кислота,Examples of lubricants are magnesium stearate, talc, silicon oxide, stearic acid,

Мн стеарилфумарат натрію, лаурилсульфат магнію, гідрована рослинна олія та інші, відомі фахівцям. Змащувальні (Се) речовини загалом використовуються у кількості приблизно від 0,295) (мас/мас.) до 7,095 (мас/мас.) від загальної ваги таблетки чи серцевини таблетки у випадку таблеток, покритих плівковою оболонкою. Цікавими є випадки, і-й коли змащувальні речовини використовуються у кількості приблизно від 0,595 (мас/мас.) до 3,095 (мас/мас).Mn sodium stearyl fumarate, magnesium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil and others known to specialists. Lubricants (Ce) are generally used in an amount of about 0.295) (w/w) to 7.095 (w/w) of the total weight of the tablet or tablet core in the case of film-coated tablets. Interesting are the cases where lubricants are used in amounts from approximately 0.595 (wt/wt) to 3.095 (wt/wt).

ГТ» Краще, змащувальні речовини використовуються у кількості приблизно від 0,995 (мас/мас.) до 1,2595 (мас/мас).Preferably, the lubricants are used in an amount of about 0.995 (w/w) to 1.2595 (w/w).

Розпушувальні агенти включають крохмаль, наприклад, кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинований крохмаль, натрієвий гліколят крохмалю (ЕхріоїарФ), зшитий повідон, зшиту карбоксиметилцелюлози натрієву сіль, глини, мікрокристалічну целюлозу (Амісеїтм), альгінати, смоли, натрієву сіль кармелози, яка також називається натрієвою сіллю кроскармелози, та інші, відомі фахівцям. Розпушувальний агент може бути о присутнім у кількості приблизно від 295 (мас/мас.) до 1595 (мас/мас.) або приблизно від 395 (мас/мас.) до 1090 іме) (мас/мас).Leavening agents include starches such as corn starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate (EchrioyarF), cross-linked povidone, cross-linked carboxymethyl cellulose sodium salt, clays, microcrystalline cellulose (Amycetm), alginates, resins, carmellose sodium, also called sodium salt croscarmellose, and others known to specialists. The disintegrating agent may be present in an amount of from about 295 (w/w) to 1595 (w/w) or from about 395 (w/w) to 1090 (w/w).

У даному описі відсотки визначаються як вагове співвідношення (мас/мас.) і виражають долю (у відсотках) бо інгредієнта чи ексципієнта по відношенню до загальної ваги таблетки (чи серцевини таблетки у випадку таблеток з оболонкою).In this specification, percentages are defined as a weight ratio (w/w) and express the proportion (in percent) of an ingredient or excipient relative to the total weight of the tablet (or tablet core in the case of coated tablets).

Звичайно, композиції таблеток гранулюють у сухому чи вологому стані перед пресуванням. У деяких випадках, зокрема, при використанні (0)- чи (І)-тартратів, може бути можливим виготовлення таблеток з використанням методики прямого пресування, яка може забезпечити кращий профіль розчинення. 6Е Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути виготовлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою чи іншими придатними носіями перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути виготовлені звичайними методами, необов'язково з фармацевтично прийнятними домішками, такими як суспендувальні агенти (наприклад, сорбітний сироп, метилцелюлоза, оксипропілметилцелюлоза чи гідровані харчові жири); емульгувальні агенти (наприклад, лецитин чи гуміарабік); неводні носії (наприклад, мигдалева олія, складні ефіри сполук жирного ряду чи етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-п-оксибензоати чи сорбінова кислота).Of course, tablet compositions are granulated in a dry or wet state before pressing. In some cases, particularly when using (0)- or (I)-tartrates, it may be possible to produce tablets using a direct compression technique, which may provide a better dissolution profile. 6E Liquid preparations for oral administration may be in the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they may be prepared as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicles before use. Such liquid preparations may be prepared by conventional methods, optionally with pharmaceutically acceptable additives such as suspending agents (eg, sorbitol syrup, methylcellulose, oxypropylmethylcellulose, or hydrogenated edible fats); emulsifying agents (for example, lecithin or gum arabic); non-aqueous carriers (for example, almond oil, esters of fatty compounds or ethyl alcohol); and preservatives (for example, methyl- or propyl-p-oxybenzoates or sorbic acid).

Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі включають краще принаймні один сильний підслащувач, такий як сахарин, натрієва чи кальцієва солі сахарину, аспартам, калієва сіль ацесульфаму, натрієва сіль цикламату, алітам, дигідрохальконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид чи сукралоза (4,16'-трихлор-4, 7/0. 7бі-тридезоксигалаятосахароза), краще сахарин, натрієва чи кальцієва солі сахарину, і необов'язково фоновий підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, мальтоза, ізомальт, глюкоза, гідрований сироп глюкози, ксиліт, карамель чи мед.Pharmaceutically acceptable sweeteners preferably include at least one strong sweetener such as saccharin, sodium or calcium salts of saccharin, aspartame, acesulfame potassium, cyclamate sodium, alitham, dihydrochalcone sweetener, monelin, stevioside, or sucralose (4,16'-trichloro-4, 7/0. 7bi-trideoxygalaitosucrose), preferably saccharin, sodium or calcium salts of saccharin, and optionally a background sweetener such as sorbitol, mannitol, fructose, sucrose, maltose, isomalt, glucose, glucose syrup hydrogenated, xylitol, caramel or honey .

Сильні підсолоджувачі звичайно використовуються у низьких концентраціях. Наприклад, у випадку натрієвої солі сахарину, концентрація може змінюватись у інтервалі від 0,0495 до 0,195 (мас/об.) у перерахунку на загальний об'єм готової композиції, а краще становить біля 0,0695 у композиціях з низькою дозою і біля 0,08905 у композиціях з високою дозою. Фоновий підсолоджувач може ефективно використовуватись у більшій кількості, яка складає приблизно від 1095 до 3595, краще приблизно від 1095 до 1595 (мас/об.).Strong sweeteners are usually used in low concentrations. For example, in the case of the sodium salt of saccharin, the concentration may vary from 0.0495 to 0.195 (w/v) in terms of the total volume of the finished composition, and is preferably about 0.0695 in low dose compositions and about 0 ,08905 in compositions with a high dose. The background sweetener can be effectively used in a greater amount, which is from about 1095 to 3595, preferably from about 1095 to 1595 (w/v).

Необов'язково до композиції можуть бути введені смакові агенти, наприклад, щоб приховати гіркий смак.Optionally, flavoring agents can be added to the composition, for example, to hide the bitter taste.

Смакові агенти, що приховують інгредієнти з гірким смаком у композиціях з низькою дозою, є краще фруктовими го смаковими агентами, такими як вишневий, малиновий, чорносмородиновий чи суничний смакові агенти. Дуже добрі результати може дати поєднання двох смакових агентів. У композиціях з підвищеними дозами можуть знадобитися сильніші смакові агенти, такі як смаковий агент шоколадна карамель (Сагате! Спосоїа(е), смаковий агент м'ята холодна (Міпі Соої), смаковий агент фентезі (Рапіазу) та аналогічні фармацевтично прийнятні сильні смакові агенти. Кожен смаковий агент може входити до готової композиції у концентрації від 0,0595 до 1905 с (мас/об.). Ефективним є використання комбінацій зазначених сильних смакових агентів. Краще використовується смаковий агент, який не зазнає будь-яких змін чи втрати смаку та кольору за кислотних умов у композиції. і)Flavoring agents that mask bitter-tasting ingredients in low-dose formulations are preferably fruity flavoring agents such as cherry, raspberry, blackcurrant, or strawberry flavoring agents. A combination of two flavoring agents can give very good results. In higher dosage formulations, stronger flavoring agents may be required, such as Chocolate Caramel Flavoring (Sagate! Sposoia(e), Cold Mint Flavoring (Mipi Sooi), Fantasy Flavoring (Rapiazoo), and similar pharmaceutically acceptable strong flavoring agents. Each flavoring agent may be included in the finished composition at a concentration of 0.0595 to 1905 s (w/v). Combinations of these strong flavoring agents are effective. It is preferable to use a flavoring agent that does not undergo any change or loss of flavor and color under acidic conditions in the composition. i)

Сполуки за даним винаходом можуть бути також виготовлені у вигляді композицій уповільненого всмоктування. Такі композиції довготривалої дії можуть бути введені шляхом імплантації (наприклад, підшкірно чи внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Так, наприклад, можуть бути виготовлені «г зо Композиції сполук з придатними полімерними чи гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у придатній олії) чи іонообмінними смолами, або малорозчинні похідні, наприклад, малорозчинна сіль. що)The compounds of the present invention can also be made in the form of delayed absorption compositions. Such long-acting compositions can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. So, for example, compositions of compounds with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example, in the form of an emulsion in a suitable oil) or ion-exchange resins, or sparingly soluble derivatives, for example, a sparingly soluble salt, can be made. what)

Можуть бути виготовлені композиції сполук за винаходом для парентерального введення шляхом ін'єкції, Ге! зручно для внутрішньовенної, внутрішньом'язової чи підшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції чи безперервної внутрішньовенної інфузії. Композиції для ін'єкції можуть бути виготовлені у дозованій ме) лікарській формі, наприклад, в ампулах, або в багатодозових ємностях з доданим консервантом. Композиції «о можуть мати такі форми, як суспензії, розчини чи емульсії у масляному чи водному носіях, і можуть містити фармакологічні домішки, такі як ізотонічні, суспендувальні агенти, стабілізатори та/або диспергувальні агенти. За іншим варіантом, активний інгредієнт може знаходитись у формі порошку для відновлення розчину розведенням придатним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед використанням. «Compositions of the compounds of the invention can be prepared for parenteral administration by injection, Ge! convenient for intravenous, intramuscular or subcutaneous injection, for example by bolus injection or continuous intravenous infusion. Compositions for injection can be made in a dosage form, for example, in ampoules, or in multi-dose containers with an added preservative. Compositions may be in such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous carriers and may contain pharmacological additives such as isotonic, suspending agents, stabilizers and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for reconstitution by dilution with a suitable vehicle, such as sterile pyrogen-free water, prior to use. "

Сполуки за винаходом можуть бути також виготовлені у вигляді композицій для ректального введення, таких /-плв) с як супозиторії чи утримувальні клізми, наприклад, такі, що містять звичайні супозиторні основи, такі як какаова олія чи інші гліцериди. ;» Для інтраназального введення сполуки за винаходом можуть бути використані, наприклад, у вигляді рідких спреєв, порошку або у формі крапель.The compounds of the invention can also be prepared in the form of compositions for rectal administration, such as suppositories or retention enemas, for example, those containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides. ;" For intranasal administration, the compounds according to the invention can be used, for example, in the form of liquid sprays, powder or in the form of drops.

Загалом очікується, що терапевтично ефективна кількість становитиме приблизно від 0,001мг/кг до 2мг/кгIn general, a therapeutically effective amount is expected to be about 0.001mg/kg to 2mg/kg

Ге» ваги тіла, краще приблизно від 0,02мг/кг до 0,бмг/кг ваги тіла. Придатні тверді лікарські форми для перорального введення у дозованих лікарських формах включатимуть еквівалент приблизно від 0,1мг до 100мг і активного інгредієнта, зокрема, приблизно від 1 до БОмг, до 20мг. Спосіб лікування може також включати со введення активного інгредієнта за режимом з кількома прийомами на день, наприклад, 2-4 прийоми на день.He" of body weight, preferably from about 0.02 mg/kg to 0.02 mg/kg of body weight. Suitable solid dosage forms for oral administration in metered dosage forms will include an equivalent of from about 0.1mg to 100mg of the active ingredient, in particular from about 1 to BOmg, up to 20mg. The method of treatment may also include co-administration of the active ingredient in a regimen with several doses per day, for example, 2-4 doses per day.

Далі з метою ілюстрації наведено приклади, які не є обмежувальними. о Експериментальна частина ї» Тут та надалі "АЦН" (АСМ) означатиме ацетонітрил, СНЗОН означатиме метанол і "ДІПЕ" (ОІРЕ) означатиме діізопропіловий ефір.Non-limiting examples are provided below for illustrative purposes. o Experimental part i» Hereinafter, "ACN" (АСМ) will mean acetonitrile, SNZON will mean methanol and "DIPE" (ОИРЕ) will mean diisopropyl ether.

Для деяких сполук за даним винаходом абсолютна стереохімічна конфігурація не була експериментально ов визначена. У цих випадках стереохімічно ізомерну форму, яку було виділено першою, позначали як "В", а другу - як "А", без подальших посилань на абсолютну стереохімічну конфігурацію.For some compounds according to the present invention, the absolute stereochemical configuration was not experimentally determined. In these cases, the stereochemically isomeric form that was isolated first was designated as "B" and the second as "A", without further reference to the absolute stereochemical configuration.

Ф) Виміри оптичного обертання (00) (ОК) або питомого обертання іще здійснювались за допомогою приладу о Регкіп ЕІтег модель 241. Обертання (9) вимірювали при 20"С, використовуючи лінію О натрію (довжина хвилі 589нм) та кювету з довжиною шляху 100мм. Сполуку розчиняли в метанолі з концентрацією 19омас/об. СпігаІрак 60 до (амілоза-3,5-диметилфенілкарбамат), що використовували як хіральну стаціонарну фазу матеріалу колонок, придбали у фірми Огаїісе! Спетісаї! Іпдизігіез, Ка. (Японія).Ф) Measurements of optical rotation (00) (OK) or specific rotation were also carried out with the Regkip EITeg model 241 device. Rotation (9) was measured at 20"C using the sodium O line (wavelength 589 nm) and a cuvette with a path length of 100 mm The compound was dissolved in methanol at a concentration of 19w/v SpigaIrak 60 do (amylose-3,5-dimethylphenylcarbamate), which was used as a chiral stationary phase of the column material, was purchased from Ogaise!Spetisai!Ipdisigiez, Ka. (Japan).

А. Синтез (н-)-норцизапридуA. Synthesis of (n-)-norcisapride

Приклад А. 1Example A. 1

Цис-етил-4-(4-аміно-5-хлор-2-метоксибензоїламшо)-3-мєтокси-1-піперидин-карбоксилат (0,12моль, 46г) бо (описаний у прикладах ЕР-0076303 як сполука Мо168) був розділений на свої енантіомери за допомогою хіральної хроматографії на колонці на СВігаграк АЮ (2кг; внутрішній діаметр колонки (ВД): 110мм, елюент: н-гексан/етанол 70/30; інжекція Ббг/л, швидкість потоку 40Омл/хв., виявлення: УФ при 254нм). Збирали дві потрібні групи фракцій і їх розчинник випаровували. Залишок енантіомера, який елюювався першим, розчиняли у метанолі, фільтрували на дікаліті і розчинник випаровували. Залишок суспендували у ДІПЕ, потім охолоджували до 0"С і одержаний осад відокремлювали на фільтрі та висушували (вакуум, 40"С), одержуючи 18г (-)-цис-етил-4-(4-аміно-5-хлор-2-метоксибензоїламіно)-3-метокси-1-піперидин-карбоксилату (енантіомер 1; 00 (-); т.пл.: 1647); іще -55,887 (с-190мас/об, у СНЗОН) (проміжна сполука 1). Зазначена проміжна сполука 1 мала оптичну чистоту вище 9995. Залишок енантіомера, який елюювався другим, розчиняли у метанолі, фільтрували на дікаліті, і розчинник випаровували. Залишок суспендували у ДІПЕ, потім охолоджували до 0"С і одержаний осад відокремлювали на фільтрі та висушували (вакуум, 407С), одержуючи 17,6бг (ї)-цис-етил-4-(4-аміно-5-хлор-2-метоксибензоїламіно)-3-метокси-1-піперидинкарбоксилату (енантіомер 2; 00 (в; т.пл.: 1647); іще - 55,10" (с-190мас/об, у СНЗОН) (проміжна сполука 2), який мав оптичну чистоту вище 75 98905.Cis-ethyl-4-(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidine-carboxylate (0.12 mol, 46 g) bo (described in the examples of EP-0076303 as compound Mo168) was separated to their enantiomers using chiral chromatography on a SVigagrak AYU column (2kg; column inner diameter (ID): 110mm, eluent: n-hexane/ethanol 70/30; Bbg/l injection, flow rate 40Oml/min., detection: UV at 254nm). Two required groups of fractions were collected and their solvent was evaporated. The remaining enantiomer, which eluted first, was dissolved in methanol, filtered on dicalite, and the solvent was evaporated. The residue was suspended in DIPE, then cooled to 0"C and the resulting precipitate was separated on a filter and dried (vacuum, 40"C), obtaining 18g of (-)-cis-ethyl-4-(4-amino-5-chloro-2- methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidine-carboxylate (enantiomer 1; 00 (-); m.p.: 1647); and -55.887 (c-190 mass/rev, in SNZON) (intermediate compound 1). The specified intermediate compound 1 had an optical purity above 9995. The remaining enantiomer, which eluted second, was dissolved in methanol, filtered on dicalite, and the solvent was evaporated. The residue was suspended in DIPE, then cooled to 0"C, and the resulting precipitate was separated on a filter and dried (vacuum, 407C), obtaining 17.6 g of (y)-cis-ethyl-4-(4-amino-5-chloro-2- methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidinecarboxylate (enantiomer 2; 00 (v; m.p.: 1647); still - 55.10" (c-190w/v, in SNZON) (intermediate compound 2), which had optical purity above 75 98905.

Приклад А.2Example A.2

Суміш проміжної сполуки (2) (0,042моль, 16бг), та гідроксиду калію (23г) у 2-пропанолі (23Омл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували і розчинник випаровували. Додавали воду. Розчинник випаровували. Залишок суспендували у воді, потім фільтрували і тверду речовину розчиняли у дихлорметані. Органічний розчин промивали водою, висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок перекристалізовували з АЦН. Осад відокремлювали на фільтрі і висушували (вакуум), одержуючи фракцію 1 (57905; т.пл.: 1887"С). Цю фракцію перекристалізовували з АЦН. Осад відокремлювали на фільтрі і висушували, одержуючи фракцію 2 (5,3г). Усі кристалізаційні фільтрати збирали і розчинник випаровували. Залишок, так само як і фракцію 2, очищали хроматографією на колонці на силікагелі с (елюент: СНоСІЖ(СНЗОнН/МНУ) 90/10). Чисті фракції збирали і розчинник випаровували. Тверді залишки о висушували, одержуючи 5,бг (ж)-цис-4-аміно-5-хлор-2-метокси-М-(3З-метокси-4-піперидиніл)бензаміду (тобто ()-норцизаприду); і -5,607 (с-190мас/об, у СНЗОН) (сполука 1).A mixture of intermediate compound (2) (0.042mol, 16bg) and potassium hydroxide (23g) in 2-propanol (230ml) was stirred and refluxed for b hours. The reaction mixture was cooled and the solvent was evaporated. Water was added. The solvent was evaporated. The residue was suspended in water, then filtered and the solid was dissolved in dichloromethane. The organic solution was washed with water, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ACN. The precipitate was separated on a filter and dried (vacuum), obtaining fraction 1 (57905; m.p.: 1887°C). This fraction was recrystallized from ACN. The precipitate was separated on a filter and dried, obtaining fraction 2 (5.3 g). All crystallization the filtrates were collected and the solvent was evaporated. The residue, as well as fraction 2, was purified by column chromatography on silica gel (eluent: СНоСИЖ(СНЗОНН/МНУ) 90/10). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The solid residues were dried to give 5 ,bg (h)-cis-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(33-methoxy-4-piperidinyl)benzamide (i.e. ()-norcisapride); and -5.607 (c-190 mass/vol, in SNZON) (compound 1).

Приклад А.З «Example A.Z "

Суміш проміжної сполуки (1) (0,044моль, 17г) та гідроксиду калію (24г) у 2-пропанолі (250мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували і розчинник іс) випаровували. Додавали воду. Розчинник випаровували. Залишок розмішували у воді, потім фільтрували і Фо тверду речовину перекристалізовували з АЦН. Осад відокремлювали на фільтрі і розчиняли у дихлорметані.A mixture of intermediate compound (1) (0.044 mol, 17 g) and potassium hydroxide (24 g) in 2-propanol (250 ml) was stirred and refluxed for b hours. The reaction mixture was cooled and the solvent was evaporated. Water was added. The solvent was evaporated. The residue was stirred in water, then filtered, and the solid was recrystallized from ACN. The precipitate was separated on a filter and dissolved in dichloromethane.

Органічний розчин промивали водою, висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок со перекристалізовували з АЦН. Осад овідокремлювали на фільтрі і висушували, одержуючи 7г (54905) со (-У-цис-4-аміно-5-хлор-2-метокси-М-(3-метокси-4-піперидиніл)бензаміду (тобто (-)-норцизаприду); іще -6,097 (с-50,90мг у 5мл СНЗОН) (сполука 2).The organic solution was washed with water, dried, filtered and the solvent was evaporated. The remaining CO was recrystallized from ACN. The precipitate was separated on a filter and dried, obtaining 7 g (54905) of co (-U-cis-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamide (i.e. (-)-norcisapride ); another -6.097 (c-50.90 mg in 5 ml of SNZON) (compound 2).

Приклад А.4 «Example A.4 "

До розчину (ж)-цис-4-аміно-5-хлор-2-метокси-М-(3З-метокси-4-піперидиніл)-бензаміду (сполука 1) у суміші води та етанолу додавали розчин (К(В",27)1-2,3-дигідроксибутандикислоти (І-винної кислоти) у суміші води та З с метанолу, і продукту давали викристалізуватись. Його відокремлювали на фільтрі і висушували, одержуючи "» (13-(35,4К)-цис-4-аміно-5-хлор-2-метокси-М-(3-метокси-4-піперидиніл)-бензамід-ІК(А"КД")І|-2,3-дигідроксибутанді " оат моногідрат. Виміри рентгенівської дифракції здійснювали на чотиривіконному дифрактометрі Зіетепз Р4.A solution (K(B", 27) 1-2,3-dihydroxybutanedic acid (I-tartaric acid) in a mixture of water and 3 c methanol, and the product was allowed to crystallize. It was separated on a filter and dried, obtaining "" (13-(35.4K)-cis-4 -amino-5-chloro-2-methoxy-M-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamide-IR(A"KD")I|-2,3-dihydroxybutanedi" oate monohydrate. X-ray diffraction measurements were carried out on a four-window diffractometer Zietepz P4.

В. Фармакологічні прикладиV. Pharmacological examples

Приклад В.1. МоЗО,-індукований кишечний лаважExample B.1. MoZO-induced intestinal lavage

Ме. Собакам породи гончих (бігл) (обох статей та різної ваги тіла, не одержували їжі протягом 16 годин) 2) вводили попередньо (ї)-норцизаприд чи розчинник, і через 1 годину перорально вводили сульфат магнію (М95О,)-7Н2О, баг/л, 0,26М; 200мл). Початок МаоЗО,-індукованого кишечного лаважу оцінювали протягом 4 годин ік після введения речовини. Рідкі випорожнення майже ніколи не спостерігались на протязі 4 годин у контрольних «сл 20 тварин, які одержали дистильовану воду (2,596 несправжньої позитивної реакції; п-200) і, як вважалось, відображав значне прискорення Мо5О ,-індукованого кишечного лаважу. Дози у інтервалі доз активної речовини ї» вводились кожна п'яти тваринам, а тестування проводилось окремими експериментальними сеансами, які включали контрольних тварин, що одержували розчинник. Критерії усі-або-ніхто, основані на розподілі результатів, одержаних для великої кількості тварин, що одержували розчинник, були використані для 255 розрахунку значень ЕДво (Еко) (ефективна доза) та меж 95965-вої імовірності згідно з ітераційним методомMe. Hound (beagle) dogs (both sexes and different body weights, did not receive food for 16 hours) 2) were pre-injected with (i)-norcisapride or a solvent, and after 1 hour orally administered magnesium sulfate (М95О,)-7Н2О, bag/ l, 0.26M; 200 ml). The onset of MaoZ0,-induced intestinal lavage was evaluated within 4 hours and after the introduction of the substance. Liquid stools were almost never observed over a 4-hour period in control 20 animals receiving distilled water (2.596 false positives; p-200) and were thought to reflect a significant acceleration of Mo5O-induced intestinal lavage. Doses in the range of doses of the active substance "i" were administered to five animals each, and testing was carried out in separate experimental sessions, which included control animals that received the solvent. All-or-none criteria based on the distribution of results obtained for a large number of solvent-treated animals were used to 255 calculate EDwo (Eco) values (effective dose) and 95965 probability limits according to the iterative method.

ГФ) Фіні (Ріппеу, 1962).GF) Feeney (Rippeau, 1962).

Як показано у таблиці В.1, невелике підвищення дози з 0,032мг/кг до 0,15мг/кг було достатнім для того, о щоб викликати пронос через 1 годину після введення сульфату магнію. во індукованого сульфатом магнію кишечного лаважу у собак через 1 годину після введення перорально.As shown in Table B.1, a small dose increase from 0.032 mg/kg to 0.15 mg/kg was sufficient to induce diarrhea 1 hour after administration of magnesium sulfate. in magnesium sulfate-induced intestinal lavage in dogs 1 hour after oral administration.

Наведено ЕДво одержання рідких випорожнень протягом 1-4 годин після введення сульфату магнію. ввThe possibility of obtaining liquid stools within 1-4 hours after the introduction of magnesium sulfate is indicated. vv

Початок проносу протягом 3 годин 0,049Onset of diarrhea within 3 hours 0.049

Приклад В.2: Тест на апоморфін, триптамін, норепінефрин (АТН, АТМ) на щурах 9 Відсутність центральної допамін-антагоністичної та серотонін-антагоністичної активності досліджуваних сполук була засвідчена експериментальними даними, одержаними у об'єднаному тесті на апоморфін (АПО,Example B.2: Test for apomorphine, tryptamine, norepinephrine (ATN, ATM) in rats 9 The absence of central dopamine-antagonistic and serotonin-antagonistic activity of the studied compounds was evidenced by the experimental data obtained in the combined test for apomorphine (APO,

АРО), триптамін (ТРИ, ТКУ) та иорепінсфрин (НОР, МОК) на щурах. Вказаний об'єднаний тест на апоморфін, триптамін та норепінефрин описаний у Агсп. Іпі. Рпаптасодуп., 227, 238-253 (1977), і дає змогу емпірично оцінити відносну ефективність, з якою лікарські засоби можуть впливати на окремі нейротрансмітерні системи як то центрально (ЦНС), так і периферійно. У цьому тесті проводилось спостереження на щурах за ефектами чи реакціями, що вказують на периферичну та центральну активність. Центральний антагонізм щодо допаміну оцінюється шляхом введення щурам, що попередньо одержали підшкірно різні дози досліджуваної сполуки, апоморфіну, який є агоністом допаміну. Далі, антагонізм щодо серотоніну оцінюється шляхом введення тим самим щурам, що попередньо одержали підшкірно різні дози досліджуваної сполуки, триптаміну, який є агоністом 5НТ»-рецепторів серотоніну. Цим тестом можна оцінити як центральний, так і периферичний антагонізм щодо серотоніну. Антагоністи серотоніну центральної дії є потенційними антипсихотичними ліками, особливо якщо вони виявляють одночасно антагонізм щодо допаміну у першій частині цього тесту.APO), tryptamine (TRI, TKU) and iorepinephrine (NOR, MOC) in rats. The specified combined test for apomorphine, tryptamine and norepinephrine is described in Agsp. Yippee Rpaptasodup., 227, 238-253 (1977), and makes it possible to empirically assess the relative efficiency with which drugs can affect individual neurotransmitter systems both centrally (CNS) and peripherally. In this test, rats were observed for effects or responses indicating peripheral and central activity. Central dopamine antagonism is assessed by administering apomorphine, a dopamine agonist, to rats that have previously received subcutaneously various doses of the test compound. Next, serotonin antagonism is assessed by administering tryptamine, which is an agonist of 5HT»-serotonin receptors, to the same rats that previously received subcutaneously different doses of the test compound. This test can assess both central and peripheral serotonin antagonism. Centrally acting serotonin antagonists are potential antipsychotic drugs, especially if they show concomitant dopamine antagonism in the first part of this test.

Зрештою, о-адренергічна антагоністична активність досліджуваних сполук оцінюється шляхом введення тим го самим щурам, що попередньо одержали підшкірно різні дози досліджуваної сполуки, норепінефрину, який є о-адренергічним агоністом.Finally, the o-adrenergic antagonistic activity of the test compounds is evaluated by administering to the same rats that previously received subcutaneously different doses of the test compound, norepinephrine, which is an o-adrenergic agonist.

Експериментальні дані зведені у Таблиці В.2 і представлені як значення ЕД 5о у мг/кг ваги тіла, що були визначені як доза, при якій кожна з досліджуваних сполук захищає 5095 дослідних тварин від очікуваної реакції, яку спричинюють вищевказані провокаційні проби. У колонці АПО наведено результати для апоморфінової Га проби, які свідчать про центральну допамін-антагоністичну активність. У колонках "ТРИ конвульсії" та "ТРИ гіперемія" наведено результати для триптамінової проби, які свідчать про центральну та периферичну і9) серотонін-антагоністичну активність, відповідно. У колонці НОР наведено результати для норепінефринової проби, які свідчать про о-адренергічиу агоністичну активність. Сприятливі фармакологічні властивості (-)-норцизаприду полягають у відсутності центральної допамінової (колонка АПО) та центральної серотонінової «Ж (колонка "ТРИ конвульсії") антагоністичної активності. юThe experimental data are summarized in Table B.2 and are presented as ED 5o values in mg/kg of body weight, which were determined as the dose at which each of the test compounds protects 5095 test animals from the expected reaction caused by the above-mentioned provocative tests. The APO column shows the results for the apomorphine Ha sample, which indicate central dopamine antagonist activity. In the columns "THREE convulsions" and "THREE hyperemia" are given the results for the tryptamine test, which indicate central and peripheral i9) serotonin-antagonistic activity, respectively. The NOR column shows the results for the norepinephrine test, which indicate o-adrenergic agonistic activity. Favorable pharmacological properties of (-)-norcisapride consist in the absence of central dopamine (APO column) and central serotonin "Z" (TRY convulsions column) antagonistic activity. yu

ФF

77 оте о77 o

ТеThat

Приклад В.3 : Антагонізм щодо 5-оксикінураміну на клубовій кишці морської свинкиExample B.3: Antagonism with respect to 5-oxykynuramine in the guinea pig ileum

Було показано, що 5-НТз-рецептори відіграють значну роль у блюванні. Оскільки 5-ОН-К (5-оксикінурамін) є « специфічним агоністом 5-НТз-рецептора, цей тест оцінює потенційну 5-НТз-антагоністичну дію. шщ с Морських свинок обох статей з вагою тіла 5450г вбивали декапітацією. Очищали смужки довжиною 4,5см з й нетермінальних (дистальні 1Осм відкидали) цілих сегментів клубової кишки і вертикально суспендували з «» попереднім навантаженням 0,75г у кюветі для ізотонічної реєстрації; (блок керування перетворювача переміщення; дапззеп Зсіепійіс Іпвігитепі Оімівіоп), НР7 ЮОС0ОТ-1000 (Неміек-РаскКага Сх)). Кювету для органів заповнювали розчином Тугоде (37,5"С), насичували сумішшю 9595 Оо та 595 СО». Після періоду стабілізації (Ге) тривалістю 20 хвилин до рідини у кюветі додавали ацетилхолін (те(паспоїїпе) (30109М, час контакту 30 секунд) для оцінки потенційного максимального скорочення, після чого рідину у кюветі оновлювали. Після цього о з інтервалами у 10 хвилин додавали агоніст серотоніну 5-ОН-К (час контакту ЗО секунд, кінцева концентрація (се) 30105М), і рідину у кюветі оновлювали через 30 секунд після кожного додання. Після досягнення відтворюваних сл 50 результатів із скорочування, до рідини у кюветі додавали разову дозу досліджуваної сполуки, а через 5 хвилин - Б-ЮОН-К. Після визначення кривої логарифмічної залежності концентрація-реакція для досліджуваної сполукиIt has been shown that 5-HT3 receptors play a significant role in vomiting. Since 5-OH-K (5-oxykynuramine) is a "specific agonist of the 5-HT3 receptor, this test evaluates the potential 5-HT3 antagonistic effect." shsh c Guinea pigs of both sexes with a body weight of 5450 g were killed by decapitation. Strips 4.5 cm long were cleaned from and non-terminal (distal 1Osm were discarded) entire segments of the ileum and vertically suspended with a preload of 0.75 g in a cuvette for isotonic registration; (displacement converter control unit; dapzzep Zsiepiyis Ipvigitepi Oimiviop), НР7 ЮОС0OT-1000 (Nemiek-RaskKaga Sh)). The cuvette for organs was filled with Thugode's solution (37.5"С), saturated with a mixture of 9595 Оо and 595 СО". After a period of stabilization (Ge) lasting 20 minutes, acetylcholine (te(paspoyipe) (30109M, contact time 30 seconds) was added to the liquid in the cuvette ) to assess the potential maximal contraction, after which the fluid in the cuvette was renewed. After that, the serotonin agonist 5-OH-K (contact time 30 seconds, final concentration (se) 30105M) was added at 10-minute intervals, and the fluid in the cuvette was renewed through 30 seconds after each addition. After reaching reproducible sl 50 contraction results, a single dose of the test compound was added to the liquid in the cuvette, and after 5 minutes B-JOHN-K was added. After determining the logarithmic concentration-response curve for the test compound

Я» методом лінійного регресійного аналізу розраховували значення ІС 50, що відповідають 5095 зниження 5-ОН-К-індукованого ефекту.By the method of linear regression analysis, IC 50 values corresponding to 5095 reduction of 5-OH-K-induced effect were calculated.

Сполука 1, тобто (к)-норцизаприд, мас ІСбо, що дорівнює У9ЗНМ, а сполука 2, тобто (-)-норцизаприд, має |Сво, що дорівнює 45ОНМ. о Приклад В.4: Коаксіальне стимулювання клубової кишки морської свинкиCompound 1, i.e. (k)-norcisapride, has an ISbo mass equal to U9ZNM, and compound 2, i.e. (-)-norcisapride, has |Svo equal to 45ОНM. o Example B.4: Coaxial stimulation of the guinea pig ileum

Морських свинок ЮОипКіп-Напіеу обох статей (з вагою у межах 600-900г) вбивали декапітацією. Клубову кишку їмо) видаляли і промивали підігрітим та насиченим киснем розчином Кребса-Ханселяйта. Фрагменти клубової кишки (15см) насували на скляну піпетку. Поздовжній м'язовий шар із сплетеннями м'язової оболонки кишечнику бо видаляли за допомогою бавовняної нитки, зволоженої розчином Кребса. Смужки довжиною 8см згортали і ці смужки (4см) закріплювали між двома платиновими електродами (довжиною 8см, на відстані 0О,5см один від одного). Смужки суспендували з попереднім навантаженням 1,5г у 100мл розчину Кребса-Хайиселяйіа (37,57), насичували газовою сумішшю 9595 ОО» та 596 СО». Препарати збуджували одиночним прямокутним імпульсом мс; 01Гц; субмаксимальна реакція (струм, який викликає 8095 від максимальної реакції), від програмованого 65 стимулятора (дапззеп Зсіепійіс Іпвігитепів Оімівіоп)ї. Скорочення вимірювали ізометрично (Зіаїййат ШС2, підсилювач апззеп Зсіепійіс Іпвігитепіх, перовий самопис Кірр ВО-9). Протягом періоду стабілізації тривалістю ЗО хвилин смужки неодноразово розтягували для досягнення усталеного напруження у 1,5г. Перед початком електричного стимулювання робили кумулятивну концентраційну криву відгуку на ацетилхолін (30109, 108, 320108 та 10-7М). Рідину у кюветі заміняли на свіжий розчин Кребса і смужкам давали стабілізуватись протягом ще З0 хвилин. Після цього смужки піддавали електричній стимуляції (електростимулятор) з частотою 0,1Гц протягом 1мс. Напругу підвищували з кроком у 28 (максимум 158) доти, доки не спостерігався максимум сили, що вироблялась. Реакцію судорожного скорочення зменшували (шляхом зниження напруги) приблизно до 8095 від величини, яка спостерігалась при максимальному напруженні. За допомогою точного регулювання напруги можна було одержати субмаксимальну реакцію судорожного 70 скорочення, яка не змінювалась протягом принаймні 2 годин. Після того, як реакція судорожного скорочення залишалась стабільною протягом принаймні 15 хвилин, до рідини у кюветі додавали досліджувану сполуку на 30 хвилин. Якщо досліджувана сполука викликала менше 50595 інгібування, то до рідини у кюветі додавали цизаприд 3010-7М для того, щоб вияснити, чи може досліджувана сполука антагонізувати стимулюючу дію цизаприду.YuOipKip-Napieu guinea pigs of both sexes (weighing between 600-900g) were killed by decapitation. The ileum was removed and washed with warmed and oxygenated Krebs-Hanselteit solution. Fragments of the ileum (15 cm) were placed on a glass pipette. The longitudinal muscle layer with the plexuses of the intestinal muscular membrane was removed with the help of a cotton thread moistened with Krebs solution. Strips 8 cm long were folded and these strips (4 cm) were fixed between two platinum electrodes (8 cm long, at a distance of 00.5 cm from each other). The strips were suspended with a preliminary load of 1.5 g in 100 ml of Krebs-Hayiselya solution (37.57), saturated with a gas mixture of 9595 OO" and 596 CO". Preparations were excited by a single ms rectangular pulse; 01Hz; submaximal response (current that causes 8095 of the maximal response), from a programmable 65 stimulator (dapzzep Zsiepiyis Ipvigitepiv Oimiviop)y. Contractions were measured isometrically (Ziaiiiat ShS2, amplifier apzzep Zsiepiyis Ipvigitepih, pen recorder Kirr VO-9). During the 30-minute stabilization period, the strips were repeatedly stretched to achieve a steady tension of 1.5 g. Before the start of electrical stimulation, a cumulative concentration curve of response to acetylcholine (30109, 108, 320108 and 10-7M) was made. The liquid in the cuvette was replaced with fresh Krebs solution and the strips were allowed to stabilize for another 30 minutes. After that, the strips were subjected to electrical stimulation (electrostimulator) with a frequency of 0.1 Hz for 1 ms. The tension was increased in increments of 28 (maximum 158) until the maximum force produced was observed. The convulsive contraction response was reduced (by lowering the tension) to approximately 8095 of the value observed at maximum tension. By fine-tuning the voltage, it was possible to obtain a submaximal convulsive contraction response that did not change for at least 2 hours. After the twitch response remained stable for at least 15 minutes, the test compound was added to the fluid in the cuvette for 30 minutes. If the test compound caused less than 50595 inhibition, cisapride 3010-7M was added to the fluid in the cuvette to determine whether the test compound could antagonize the stimulatory effect of cisapride.

Якщо досліджувана сполука викликала більше 5095 інгібування, то додавали 10-7М налоксону для того, щоб 75 вияснити, чи інгібування медіюється опіатними рецепторами. Після додання цизаприду чи налоксону знов здійснювали супрамаксимальне стимулювання. Після цього електричне стимулювання припиняли і робили другу кумулятивну криву концентрація-відгук для ацетилхоліну. Ці дві кумулятивні криві концентрація-реакція для ацетилхоліну робили для того, щоб відрізнити вилив зниженого вивільнення ацетилхоліну від прямої антихолінергічної дії, або для того, щоб відрізнити вплив підвищеного вивільнення ацетилхоліну від сенсибілізації мускаринових рецепторів. Значення ЕС 5о (тобто концентрація, яка стимулює реакцію на електричне подразнення на 5095) сполуки розраховували методом лінійного регресійного аналізу, якщо досліджувана сполука спричинювала стимулювання.If the test compound produced more than 5095 inhibition, 10-7M naloxone was added to determine whether the inhibition was mediated by opiate receptors. After adding cisapride or naloxone, supramaximal stimulation was performed again. After that, the electrical stimulation was stopped and a second cumulative concentration-response curve was made for acetylcholine. These two cumulative concentration-response curves for acetylcholine were done in order to distinguish the effect of reduced acetylcholine release from a direct anticholinergic effect, or to distinguish the effects of increased acetylcholine release from sensitization of muscarinic receptors. The EC 50 value (ie, the concentration that stimulates the response to electrical stimulation by 5095) of the compound was calculated by the method of linear regression analysis, if the test compound caused stimulation.

Сполука 1, тобто (н-)У-норцизаприд, мала ЕСбо, що дорівнює 0,бмкМ, а сполука 2, тобто (-)-норцизаприд, мала ЕСво, що дорівнює 5мМкМ. сCompound 1, i.e. (n-)N-norcisapride, had an EC0 equal to 0.bµM, and compound 2, i.e. (-)-norcisapride, had an EC0 equal to 5mµM. with

Приклад В.5: Коаксіальне стимулювання ободової кишки морських свинок оExample B.5: Coaxial stimulation of the colon of guinea pigs o

Морських свинок обох статей (вага тіла 4450г) вбивали декапітацією. Висхідну ободову кишку видаляли і промивали, після чого готували сегменти довжиною приблизно Зсм. Ці смужки суспендували у кюветі для органів (100мл) і приєднували до ізотонічного перетворювача з попереднім навантаженням у 2г; (блок керування перетворювача переміщення; дапвзеп 5сіепійіс Іпвігитепі Оімівіоп), НР7 ЮОС0ОТ-1000 (Немен-РаскКкага)). Кювету « для органів заповнювали розчином Дежалона (ЮОедаюп зоІшіоп) (37,5"С), насиченим газовою сумішшю 9590 О 2 ю та 595 СО». Після періоду стабілізації тривалістю 20 хвилин до рідини у , кюветі додавали ацетилхолін (тей(паспоїїпе). 3010М для того, щоб оцінити потенційну максимальну реакцію смужки (час контакту 30 секунд); ме) після цього рідину у кюветі оновлювали. Ці операції повторювали з інтервалом у 10 хвилин доти, доки після с додання ацетилхоліну не одержували відтворюваної реакції. Після цього на 10 хвилин додавали досліджувануGuinea pigs of both sexes (body weight 4450 g) were killed by decapitation. The ascending colon was removed and washed, after which segments of approximately 3 cm in length were prepared. These strips were suspended in an organ cuvette (100 ml) and connected to an isotonic transducer with a preload of 2 g; (displacement converter control unit; dapvzep 5siepiyis Ipvigitepi Oimiviop), НР7 ЮОС0OT-1000 (Nemen-RaskKkaga)). The cuvette "for organs" was filled with Dejalon's solution (37.5°С), saturated with a gas mixture of 9590 О 2 ю and 595 СО". After a stabilization period lasting 20 minutes, acetylcholine (tei(paspopyipe)) was added to the liquid in the cuvette. 3010M in order to assess the potential maximum response of the strip (contact time 30 seconds); me) after which the liquid in the cuvette was renewed. These operations were repeated at 10-minute intervals until a reproducible response was obtained after the addition of acetylcholine. After that, for 10 minutes was added to the test

Зо сполуку. Потім без оновлення рідини додавали цизаприд 3210-7М для оцінки можливого ефекту на 5НТ./. Коли о скорочення, спричинене цизапридом, досягало стабільного максимального рівню до рідини у кюветі додавали ацетилхолін З30109М для оцінки потенційного антихолінергічного ефекту до досягнення максимального скорочення. Значення ЕС 5о сполуки (тобто концентрації, яка стимулювала максимальний тональний ефект на « дю 50905), розраховували шляхом лінійного регресійного аналізу. зFrom the compound. Then, without renewing the liquid, cisapride 3210-7M was added to evaluate the possible effect on 5HT./. When the cisapride-induced contraction reached a stable maximal level, acetylcholine C30109M was added to the fluid in the cuvette to evaluate the potential anticholinergic effect before the maximal contraction was reached. The EC 50 value of the compound (ie, the concentration that stimulated the maximum tonal effect on du 50905) was calculated by linear regression analysis. with

Сполука 1, тобто (ї)-норцизаприд, мала ЕСбо, що дорівнює 1,9мкМ, а сполука 2, тобто (-)-норцизаприд, с мала ЕСво, що дорівнює 11мкМ. :з» С. Приклади фармацевтичної композиціїCompound 1, i.e. (i)-norcisapride, had an ECo equal to 1.9 µM, and compound 2, i.e. (-)-norcisapride, c had an ECo equal to 11 µM. :z» S. Examples of pharmaceutical compositions

С. 1 Таблетка з плівковою оболонкоюP. 1 Film-coated tablet

Активний інгредієнт, лактозу та немодифікований крохмаль змішували на установці з псевдозрідженим б 15 шаром і одержаний таким чином порошок обприскували розчином НРМС (оксипропілметилцелюлози) у воді.The active ingredient, lactose and unmodified starch were mixed in a fluidized bed unit and the powder thus obtained was sprayed with a solution of HPMS (oxypropyl methyl cellulose) in water.

Одержані таким чином рівномірно змочені гранули висушували, просіювали разом з мікрокристалічною (95) целюлозою, кроскармелози натрієвою сіллю, колоїдним безводним оксидом силіцію та стеаратом Ма. Просіяний со порошок змішували і пресували у таблетки. Суспензію для покриття готували шляхом розчинення спочаткуThe uniformly wetted granules obtained in this way were dried, sieved together with microcrystalline (95) cellulose, croscarmellose sodium salt, colloidal anhydrous silicon oxide and Ma stearate. The sifted sugar powder was mixed and pressed into tablets. The coating suspension was prepared by dissolving first

НРМС та пропіленгліколю у воді та доданням цього розчину до гомогенізованої суміші води, тальку, діоксиду 1 50 титану та барвника. Суспензію для покриття набризкували на таблетки у апараті для нанесення покриття приNRMS and propylene glycol in water and adding this solution to a homogenized mixture of water, talc, titanium dioxide 1 50 and dye. The coating suspension was sprayed onto tablets in a coating apparatus at

ГТ» підвищеній температурі.GT" elevated temperature.

Серцевина таблетки: інгредієнт кількість 95 (мас/мас.) від серцевини таблеткиTablet core: ingredient amount 95 (w/w) from the tablet core

ГФ) ()-норцизаприд-(І)-тартрат 13,2Змг 7,3595 (мас/мас.) лактози моногідрат 200меш (75мкм) (1)« 107,7Змг 59,8595 (мас/мас.) о немодифікований кукурудзяний крохмаль 36,00мг 20,0095 (мас/мас.)HF) ()-norcisapride-(I)-tartrate 13.2Zmg 7.3595 (w/w) lactose monohydrate 200mesh (75μm) (1)" 107.7Zmg 59.8595 (w/w) o unmodified corn starch 36.00 mg 20.0095 (w/w)

НРМС 2910 15мПапсе(2) ЗбОмг о 2,0095 (мас/мас.) бо мікрокристалічна целюлоза 12,6Омг 7,0095 (мас/мас.) кроскармелози натрієва сіль 5АОмг 3,0095 (мас/мас.) колоїдний безводний оксид силіцію О,Ба4мг 0,3095 (мас/мас.) стеарат магнію О,9Омг 0,5095 (мас/мас.) загальна вага серцевини таблетки: 180,00мг б5НРМС 2910 15mPapse(2) ZbOmg about 2.0095 (w/w) bo microcrystalline cellulose 12.6Omg 7.0095 (w/w) croscarmellose sodium salt 5AOmg 3.0095 (w/w) colloidal anhydrous silicon oxide O ,Ba4mg 0.3095 (wt/wt.) magnesium stearate O.9Omg 0.5095 (wt/wt.) total weight of the tablet core: 180.00mg b5

Плівкове покриття таблетки: кількість 95 (мас/мас.) від покриття інгредієнтFilm coating of tablets: amount of 95 (wt/wt.) of coating ingredient

НРМСО2910 15мПайс 4,00мг 55,9595 (мас/мас.)NRMSO2910 15mPais 4.00mg 55.9595 (w/w)

Пропіленгліколь 1,00мг 13,9995 (мас/мас.)Propylene glycol 1.00 mg 13.9995 (w/w)

Діоксид титану (Е171) 1,20О0мг 16,7895 (мас/мас.)Titanium dioxide (E171) 1.20O0mg 16.7895 (w/w)

Тальк О,8Омг 11,1995 (мас/мас.)Talc O,8Omg 11,1995 (w/w)

Жовтий оксид феруму) (У172/С177492) 015мг 2,1095 (мас/мас.)Yellow iron oxide) (U172/С177492) 015 mg 2.1095 (wt/wt.)

Загальна вага покриття: 7,15мгTotal weight of coating: 7.15 mg

С) 200 меш (75мкм) є вказівкою на тип використаного лактози моногідрату.C) 200 mesh (75μm) is an indication of the type of lactose monohydrate used.

С2) НРМС позначає оксипропілметилцелюлозу, число "72910" стосується типу використаної оксипропілметилцелюлози. Перші дві цифри, "29", позначають приблизний відсоток метоксильйих груп, а третя та четверта цифри, "10", позначають приблизний відсоток оксипропільних груп.C2) HPMS stands for oxypropyl methyl cellulose, the number "72910" refers to the type of oxypropyl methyl cellulose used. The first two digits, "29", indicate the approximate percentage of methoxyl groups, and the third and fourth digits, "10", indicate the approximate percentage of oxypropyl groups.

Вказано також в'язкість (15мПагйс) 295-вого водного розчину, виміряну при 2076.The viscosity (15 mPag) of the 295th aqueous solution, measured at 2076, is also indicated.

Це значення є показником молекулярної ваги використаної НРМС.This value is an indicator of the molecular weight of the HPMS used.

С.2 Таблетки без оболонкиC.2 Tablets without a shell

Інгредієнти змішували у планетарному змішувачу і пресували у апараті для пресування таблеток. інгредієнт кількість 95 (мас/мас.) від серцевини таблетки 720 Таблетка С.2.1 (к)-норцизаприд 10,387мг 58 лактози моногідрат 200меш (7Б5мкм) 110,39Змг 61,3 немодифікований кукурудзяний крохмаль Збмг 20,0 с мікрокристалічна целюлоза 18мг 10,0 полівідон КОО З,бмг 2,0 о стеарат магнію 0,9мг 0,5 колоїдний безводний оксид силіцію О,Б4мМг 0,3 полісорбат 20 0, 18мг 0,1 «ІThe ingredients were mixed in a planetary mixer and pressed in a tablet press. ingredient quantity 95 (wt/wt.) from the core of the tablet 720 Tablet C.2.1 (k)-norcisapride 10.387mg 58 lactose monohydrate 200mesh (7B5μm) 110.39Zmg 61.3 unmodified corn starch Zbmg 20.0s microcrystalline cellulose 18mg 10, 0 povidone KOO Z,bmg 2.0 o magnesium stearate 0.9mg 0.5 colloidal anhydrous silicon oxide O,B4mMg 0.3 polysorbate 20 0.18mg 0.1 "I

Загальна вага таблетки: 180,00мгTotal weight of the tablet: 180.00 mg

Іо)Io)

Таблетка С.2.2 б (х)-норцизаприд-(І )-тартрат 13,2З3мг 7,35Tablet C.2.2b (x)-norcisapride-(I)-tartrate 13.23mg 7.35

МІСКОСЕГАСО 157,23мг 87,35 о кроскармелози натрієва сіль 7, 2Мг 4,00 І«о) колоїдний безводний оксид силіцію О,Б4мМг 0,3 стеарат Ма 1,вмг 1,00 « с 70MISCOSEGASO 157.23mg 87.35 o croscarmellose sodium salt 7.2Mg 4.00 I«o) colloidal anhydrous silicon oxide O.B4mMg 0.3 Ma stearate 1.vmg 1.00 « s 70

Claims (15)

Формула винаходу н- :з» 1. Спосіб одержання основної форми (ї)-норцизаприду формули й ОС, Ф м ш- о н-Мм 0,The formula of the invention n-:z» 1. The method of obtaining the main form of (i)-norcisapride of the formula and OS, F m sh- o n-Mm 0, т. к щ в оси, щ «з» (цис) який відрізняється тим, що о а) розділяють енантіомери цис-етил-4-(4-аміно-5-хлор-2-метоксибензоїламіно)-3-метокси-1-піперидинкарбоксилату шляхом рідинної іме) хроматографії на хіральній стаціонарній фазі, і р) виділяють фракцію, яка є правообертальною за показником питомого обертання іще у метанолі, і щ с) проводять сольволіз зазначеної фракції до (ї)-норцизаприду.t. k sh v osi, sh "z" (cis) which differs in that o a) separate enantiomers cis-ethyl-4-(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1- piperidine carboxylate by means of liquid chromatography on a chiral stationary phase, and p) isolate a fraction that is dextrorotatory according to the specific rotation index even in methanol, and c) carry out solvolysis of the specified fraction to (i)-norcisapride. 2. Спосіб за п. 1, у якому хіральна стаціонарна фаза є целюлозою або амілозним полісахаридом.2. The method according to claim 1, in which the chiral stationary phase is cellulose or amylose polysaccharide. 3. Спосіб за п. 2, у якому елюент є сумішшю гексану та спирту.3. The method according to claim 2, in which the eluent is a mixture of hexane and alcohol. 4. Спосіб за п. 1, у якому сольволіз включає гідроліз у основному водному середовищі. 65 5. (ю-Норцизаприд, одержаний по способу за будь-яким з пп. 1-4.4. The method according to claim 1, in which the solvolysis includes hydrolysis in a primarily aqueous medium. 65 5. (u-Norcizapride, obtained by the method according to any of claims 1-4. б. Сполука за п. 5, яка містить принаймні 90 95 мас. (ї)-стереоїзомера та 10 95 мас. або меншеb. The compound according to claim 5, which contains at least 90 95 wt. (i)-stereoisomer and 10 95 wt. or less (-)-стереоізомера.(-)-stereoisomer. 7. Сполука за п. 5, яка містить більше 99 95 мас. (к)-стереоізомера.7. The compound according to claim 5, which contains more than 99 95 wt. (k)-stereoisomer. 8. (у-Норцизаприд за п. 5, який по суті не містить свого (-)-стереоізомера.8. (y-Norcizapride according to claim 5, which essentially does not contain its (-)-stereoisomer. 9. (4)-Норцизаприд, який є правообертальним за показником питомого обертання іо у метанолі.9. (4)-Norcizapride, which is dextrorotatory according to the specific rotation index io in methanol. 10. (5-Норцизаприд, який має питоме оптичне обертання ІЧ що дорівнює приблизно 5,607 (с - 1 90 мас./об. у метанолі).10. (5-Norcizapride, which has a specific IR optical rotation equal to approximately 5.607 (s - 1 90 wt./vol. in methanol). 11. (5-Норцизаприд, який має абсолютну конфігурацію (35,4) 70 ОСН, М п-М м-е МН, Г8) І осн, С (3554К)-цис-4-аміно-5-хлор-2-метокси-М-(3-метокси-4-піперидиніл)бензамід.11. (5-Norcizapride, which has the absolute configuration (35,4) 70 OSN, M p-M m-e MH, Г8) I osn, C (3554K)-cis-4-amino-5-chloro-2- methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamide. 12. Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль сполуки за будь-яким з пп. 5-11.12. Pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound according to any one of claims 5-11. 13. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 5-12.13. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and, as an active ingredient, a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 5-12. 14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 13, у якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 5-12 ретельно перемішують з фармацевтично прийнятним носієм. . с14. The method of preparing a pharmaceutical composition according to claim 13, in which a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 5-12 is thoroughly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. . with 15. Сполуки формули (М): Осн, (М) о її РО-М М-с МН, « зо Ії 6) юю Я осн, с Ф у якій піперидинове кільце має абсолютну конфігурацію (35,К), а РО означає метилоксикарбоніл, со етилоксикарбоніл, третбутилоксикарбоніл чи фенілметил. (Се) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ші с ;» (22) (95) се) с 50 с» Ф) іме) 60 б515. Compounds of the formula (M): Osn, (M) about her РО-М М-с МН, « zo Ii 6) yuyu Я osn, с Ф in which the piperidine ring has an absolute configuration (35,K), and РО means methyloxycarbonyl, co-ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phenylmethyl. (Se) Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2004, M 2, 15.02.2004. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. "shi s;" (22) (95) se) s 50 s» F) ime) 60 b5