JP4473350B2 - 2,4,4-Trisubstituted-1,3-dioxolane antibacterial and antifungal agents - Google Patents

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Description

本発明は新規2,4,4-三置換-1,3-ジオキソラン抗菌・抗カビ剤(antifungals)およびそれらの製法；更にそれらを含む組成物、並びにそれらの医薬としての使用に関する。
EP-A-0,118,138は抗微生物性を有し、且つカンジダ アルビカンス(Candida albicans)の成育阻害に有効な2,2,4-三置換-1,3-ジオキソラン類を開示する。本発明の化合物類は、1,3-ジオキソラン環の置換形式に依ってそれらとは構造的に異なっている。
WO88/05048は抗菌・抗カビ活性を有するとされる2,4,4-三置換-1,3-ジオキソラン誘導体を開示する。本発明化合物は1,3-ジオキソラン環の２位における4-(4-フェニルピペラジニル)フェノキシメチル部分上の置換基の性質に依って、それらとは構造的に異なっている。
本発明化合物は多様なカビ類、特に皮膚糸状菌類に対して有効であることが見出された。
本発明は下式の新規化合物、

Figure 0004473350
それらのN-オキシド形態、薬学的に許容される酸付加塩および立体化学的異性体形態に関し、式中
nは０、１、２または３であり；
XはNまたはCHであり；
各R1は独立してハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、またはトリフルオロメチル基であり；
R2は水素；C3-7アルケニル基、C3-7アルキニル基、アリール基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキル基またはヒドロキシ基、C1-4アルキルオキシ基、C3-7シクロアルキル基もしくはアリール基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R3およびR4はそれぞれ独立してして水素、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基またはアリール基であるか、あるいはR3およびR4は一緒になって、式：
Figure 0004473350
ここで、R5a、R5b、R5c、R5dはそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル基またはアリール基であり、そしてアリール基はフェニル基またはハロ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基もしくはトリフルオロメチル基から選ばれた１、２、または３個の置換基で置換されたフェニル基である、
の-R3-R4-の二価の基を形成する。
上記および以後に特定されたハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示し；C1-4アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、1-メチルエチル基、ブチル基、2-ブチル基、2-メチルプロピル基、2,2-ジメチルエチル基等の様な炭素原子1から4個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を示し；C1-6アルキル基はC1-4アルキル基を初めとし、例えばペンチル基、2-メチルブチル基、ヘキシル基、2-メチルペンチル基等の様な炭素数5または6個を有するそれらの高級同族体を包含しなければならず；C3-6アルキル基は、例えばプロピル基、1-メチルエチル基、ブチル基、2-メチルプロピル基、2,2-ジメチルエチル基、ペンチル基、2-メチルブチル基、ヘキシル基、2-メチルペンチル基等の様な炭素原子3から6個の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を示し；C3-7アルケニル基は例えば2-プロペニル基、3-ブテニル基、2-ブテニル基、2-ペンテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-ヘキセニル基、2-ヘプテニル基等の様な２重結合１個を有し、炭素原子３から７個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基等を示し；窒素原子に結合した前記C3-7アルケニル基の炭素原子は、好ましくは飽和されており；C3-7アルキニル基は例えば2-プロピニル基、3-ブチニル基、2-ブチニル基、2-ペンチニル基、3-メチル-2-ブチニル基、2-ヘキシニル基、2-ヘプチニル基等の様な3重結合１個を有し、炭素原子3から7個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を示し；窒素原子に結合した前記C3-7アルケニル基の炭素原子は、好ましくは飽和されており；C3-7シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基の総称である。
上記した薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物が形成出来る治療的に有効な非毒性酸付加塩形態からなることを意味する。後者は塩基形態を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-2-ブテン二酸、(E)-2-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパン三カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸等の様な適当な酸類で処理することに依って都合よく得られる。逆に、塩形態はアルカリで処理することにより遊離塩基形態に転換できる。
付加塩の用語は式(I)の化合物が形成可能な水和物および溶媒付加形態をも含んでなる。この形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
本発明化合物のN-オキシド形態は1個または数個の窒素原子がいわゆるN-オキシドに酸化された式(I)の化合物からなることを意味する。
以降のすべてに用いられる用語「式(I)の化合物」は、それらのN-オキシド形態、それらの薬学的に許容される酸付加塩、およびそれらの立体化学的な異性体形態も含むことを意味する。
化合物中の興味深い群は以下の1つ以上の条件が適用される式(I)の化合物である：
1)nが1または2であり；
2)R1がハロであり；
3)R2がC3-7シクロアルキル基またはC1-6アルキル基であり；
4)R3が水素またはC1-6アルキル基であり、そしてR4が水素またはC1-6アルキル基であるか、あるいは；R3とR4とが式(a)、(b)、(c)、(d)または(e)の二価基-R3-R4-を形成し、かつそれらのR5が水素またはC1-6アルキル基である。
興味深い化合物はnが1または2であり、そして各R1が独立してハロであり、またより特別にはnが2であって、特にフッ素原子がフェニル環の2-および4-位に結合している双方のR1がフッ素である式(I)の化合物である。
同様に興味深いのは、XがNである式(I)の化合物である。
その他の興味深い化合物は式(I)における、R3とR4とが式(a)、(b)、(c)、(d)または(e)の二価基-R3-R4-を形成し、ここでR5a、R5b、R5c、R5dがそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、特に-R3-R4-が式(c)の基であり、ここでR5aおよびR5bが水素であり、そしてR5cとR5dがそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であるか；または式(d)のR5aおよびR5bがC1-6アルキル基である基；または式(e)のR5aがC1-6アルキル基である基である式(I)の化合物である。
更に別途に興味深い化合物群は式(I)におけるR2がC3-7シクロアルキル基またはC1-6アルキル基であり、特にR2がC1-6アルキル基であり、好ましくはアルキル鎖がα位で分岐するC3-6アルキル基である、式(I)の化合物である。前記の好ましいアルキル鎖は例えば1-メチルエチル基および1-メチルプロピル基を含む。
好ましい化合物群は式(I)における1,3-ジオキソラン環の4位に結合したフェニル環が2,4-ジフルオロフェニル環であり；そしてR3およびR4が式(c)の2価基-R3-R4-であって、式中R5aとR5bが共に水素であり、R5cとR5dが共にC1-6アルキル基であり；そしてR2がC1-6アルキル基である、式(I)の化合物である。
式(I)の化合物中好ましい化合物群は、1,3-ジオキソラン環の置換基がシス配置、特に鏡像異性体的に純品のシス異性体である。
式(I)の化合物中より好ましい化合物は、1,3-ジオキソラン環の4-位に結合したフェニル環が2,4-ジフルオロフェニル環であり；R3およびR4が式(c)の二価基-R3-R4-を形成し、かつ式中R5a、R5b、R5cおよびR5dが水素であり、そしてR2がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、1-メチルエチル基または1-メチルプロピル基、特に1-メチルエチル基である。
最も好ましくは、
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノン；そのN-オキシド形態、薬学的に許容される酸付加塩および立体化学的異性体形態である。
以下の文節に於いて、式(I)の化合物の異なった製法を述べる。式(I)の化合物および、それらの製造に介在する中間体の構造式を簡略化する為に、2,4,4-三置換部分は以後記号Ｔで表す。
Figure 0004473350
式(I)の化合物は好都合には、式(III)の適当に置換されたフェノールを、式(II)のアルキル化剤に依るO-アルキル化で製造される。式(II)中および以降、Wは例えばハロまたはスルホニルオキシ基の様な適当な反応性脱離基を表す。
Figure 0004473350
前記O-アルキル化反応は好都合には適当な塩基の存在下に、適当な不活性溶媒中で、任意に例えば酸素不含のアルゴンまたは窒素ガスの様な不活性雰囲気中で行うことが出来る。適当な溶媒は例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルカノール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、双極性非プロトン性溶媒またはこれらの溶媒の混合物である。反応経過中に遊離される酸は適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等；またはアミン例えばトリエチルアミンに依って捕捉してよい。場合に依っては置換されたフェノール(III)は、先ずその金属塩、例えば水素化ナトリウム等の様な金属塩基と(III)との反応に依ってナトリウム塩に変換され、前記金属塩は、次いで(II)との反応に用いられる。反応混合物は反応速度を促進する為に、撹拌し、加熱してもよい。
本方法および以下の製法に於いて、反応生成物は媒体から単離されてよく、もし必要なら更に例えば抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーの様な当該技術分野に通常公知の方法に依って精製される。
或いは、前記O-アルキル化は相間移動触媒反応の当該技術分野に公知の条件を適用することでも行うことができる。前記条件は反応物を適当な塩基と共に、任意に上記に特定した不活性雰囲気中で、適当な相間移動触の存在下で撹拌することからなる。若干上昇させた温度は反応速度を促進するに適するであろう。
式(I)の化合物は式(V)のアセタールと式(IV)の1,2-ジオールとを適当な反応に不活性の溶媒中で適当な酸触媒の存在下で撹拌することによるアセタール交換に依っても製造することができる。
Figure 0004473350
式(V)および以降に於いて、各Rは独立してアルキル基を表すか、または両基が一緒になって、例えば1,2-エタンジイル基、1,3-プロパンジイル基、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジイル基等の様な二価のアルカンジイル基を形成出来る。適当な酸触媒は、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸等、またはスルホン酸である。適当な反応に不活性な溶媒は、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類またはこれらの混合物である。前記アセタール交換反応は好都合には約0℃からほぼ室温の温度範囲で行うことができる。しかしながら、場合に依って、は本反応は平衡を式(I)のアセタール方向へ移動させる為に、若干高められた温度で行うことができる。アセタール交換反応の経過中に遊離されるアルコールまたはジオールは、反応混合物より当該技術に公知の方法、例えば蒸留に依って除去できる。
式(I)の化合物は式(VI)または(IX)の中間体を、それぞれ式(VII)または(VIII)のアミンと環化することに依っても得ることができる。
Figure 0004473350
前記環化反応は好都合には反応物を、場合によって反応に不活性の溶媒、例えば水、芳香族溶媒、アルカノール、ケトン、エステル、エーテル、双極性非プロトン性溶媒またはこの種の溶媒の混合物中で混合することにより行うことができる。適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等、または有機塩基、例えばトリエチルアミンの添加は、場合によって反応経過中に生成される酸を捕捉する為に用いてもよい。或る場合には、ヨウ化カリウムの様なヨウ化物；またはクラウンエーテル例えば1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカンの添加が適するかも知れない。撹拌および若干上昇させた温度は反応速度を促進する可能性がある。
式(I)の化合物は、式(X)の化合物を式R2-W(XI)、式中R2およびWは上記に特定したアルキル化剤に依るN-アルキル化でも得ることができる。
Figure 0004473350
式(I)の化合物中、R4が水素であって式(I-a)で表される化合物は、式(XVII)の中間体をイソシアナートR2-N=C=Oと、反応に不活性の溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて製造できる。
Figure 0004473350
R4が水素、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基およびアリール基から選ばれる式(I)の化合物中、前記R4がR4’で、前記化合物が式(I-b)で表される化合物は、式中Lが例えばフェノキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロ基またはイミダゾリル基の様な適当な脱離基である、式(XVIII)の中間体と、中間体NHR2R4’とを反応に不活性の溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、例えばトリエチルアミンの様な適当な塩基の存在下に反応させて製造出来る。R2中に反応性アミノ基が存在する場合には、例えばC1-4アルキルオキシカルボニル基の様な保護基Pで保護される。適当には、反応性アミノ基は次いで当該技術に公知の脱保護技法を用いて脱保護して所望の式(I-b)の化合物に至り得る。
Figure 0004473350
式(I)の化合物は当該技術に公知の交換方法で相互に変換することができる。
式(I)の化合物は、当該技術に公知の３価の窒素をそのN-オキシド形態に変換する方法で対応するN-オキシド形態に変換することもできる。前記N-酸化反応は、一般的には式(I)の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることで行ってもよい。適当な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムから成り；適当な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド例えばtert-ブチルヒドロペルオキシドの様な過酸からなることができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば2-ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこの様な溶媒の混合物である。
前記の製法で用いられる多数の中間体および出発物質は公知であり、一方その他は、前記または類似化合物の製法に公知の方法に従って製造出来る。中間体(II)の製造はWO88/05048に開示されており、化合物(III)、(VII)および(IX)の製造は米国特許第4,619,931号、米国特許第4,861,879号および／またはEP-A-0,331,232号に記載されている。
特に、式(II)の中間体は、式(IV)の中間体と式(XII)のアセタール類とより、式(IV)および(V)から式(I)の化合物の製法に上記されたアセタール交換方法(trans-acetalization)に従って製造出来る。アセタール化のジアステレオ選択性(diastereoselectivity)はWがヒドロキシ基を表す場合には、シス立体異性体に有利に進行出来る。
Figure 0004473350
式(IV)の中間体はアセタール(XIII)から1H-イミダゾールまたは1,2,4-トリアゾールのN-アルキル化、次いでアセタール(XIV)の酸性水性媒体中の加水分解に依って得ることができる。或いは、アセタール(XIII)の加水分解は1H-イミダゾールまたは1,2,4-トリアゾールに依るN-アルキル化に先だって行っても良い。
Figure 0004473350
中間体(XIII)は順次式(XV)の2-プロパノン誘導体から適当な式(XVI)の置換グリニャール試薬に依る処理、次いで塩基の誘発するエポキシド形成および例えば塩化スズ(IV)の様なルイス酸の存在下にケトンのアセタール化に依って製造可能である。
Figure 0004473350
式(XVII)の中間体で式中R3が水素である化合物、式(XVII-a)で表される前記中間体は、式(XIX-a)の中間体で、式中NP2が保護されたアミノ基であり、Pが例えばC1-4アルキルオキシカルボニル基、または例えばニトロ基の様なNP2の機能的誘導体である化合物と式(II)の中間体とを、中間体(II)と中間体(III)との反応に記述されたと同様に反応させて製造できる。こうして得られた式(XIX-b)の中間体は当該技術に公知の脱保護方法に従って脱保護され得る。NP2がニトロ基の場合、例えば活性炭を担体とするパラジウム触媒の存在下に水素を用いる還元を、式(XVII-a)の中間体を得るのに用いてもよい。式(XVII)の中間体で式中R3がC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基またはアリール基の場合、R3’で示されるR3および式(XVII-b)で示される前記中間体は、式(XVII-a)の中間体と、中間体W-R3’との反応、またはR3’がメチル基の場合、パラホルムアルデヒドの様な機能的誘導体とナトリウムメタノラートとを、例えばメタノールの様に反応に不活性な溶媒中で、例えば水素化ホウ素ナトリウムの様な適当な還元剤の存在下の反応に依って製造できる。
Figure 0004473350
式(XVIII)の中間体は式(XVII)の中間体と、例えばクロル蟻酸フェニルエステルまたはクロル蟻酸トリクロロメチルエステル、ビス(トリクロロメチル)炭酸エステルの様なクロル蟻酸エステル、もしくは、例えば1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾールの様なその機能的誘導体との反応に依って製造出来る。
Figure 0004473350
式(XVIII)の中間体およびその後に式(I-b)の化合物の製造を同じ反応混合物中で行うのが好都合であるかも知れない。
上記に用いられた“立体化学的な異性体形態”の用語は、式(I)の化合物がとり得るすべての可能な異性体形態を特定している。式(I)から、本発明化合物がその構造中に少なくとも2個の、即ちジオキソラン核の2-位および4-位に位置する不斉炭素原子を有することが明らかである。置換基R1からR5の性質に依って、式(I)の化合物は第3番目またはそれ以上の不斉炭素原子を有する可能性がある。従って、式(I)の化合物には異なった立体化学的異性体形態で存し得る。特に指摘または指示がなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、前記混合物は基本分子構造の全ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む。
本明細書に示した化合物および中間体の純品な立体異性体形態は、前記化合物または中間体の同じ基本分子構造の、その他の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を実質的に含まない異性体として特定される。特に、「立体異性体的に純粋」の用語は少なくとも立体異性体的に80％を超える化合物または中間体に関する(即ち1個の異性体が最小量90％で、その他の可能な異性体が最大量10％であり)、立体異性体的に100％にまで(即ち1個の異性体が100％で、他方が含まれない)、より特別には、立体異性体的に90％を超えて100％に迄至る化合物または中間体であり、更に特別には立体異性体的に94％を超えて100％迄を有し、最も特別には立体異性体的に97％を超えて100％迄を有する。「鏡像異性体的に純品」および「ジアステレオ異性体的に純品」の用語は同様な態様にあると理解すべきであるが、問題とされる鏡像異性体的な過剰に関し、それぞれ混合物のジアステレオ異性体的な過剰を意味する。
各不斉中心の絶対配置は立体化学の記述語RおよびSに依って示され、このRおよびSの記号は、Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30に記載された規則に対応する。シスおよびトランスの用語はここではケミカル アブストラクツ(Chemical Abstract)命名法[J. Org. Chem., 1970, 35(9), 2849-2867]に従って用いられ、式(I)の化合物の環部分の置換基の位置、より特別にはジオキソラン環の置換基の位置に関する。例えば、ジオキソラン環のシスおよびトランス配置を確定する際に、ジオキソラン環の2位に存する炭素原子に最高の優先順位を有する置換基を、およびジオキソラン環の4位に存する炭素原子に最高の優先順位を有する置換基を考慮に入れた[置換基の優先順位はカーン-インゴールド-プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)配列規則に従って決定した]。前記2個の最高順位の置換基が環の同一面に存した際は、配置はシスと決定し、そうでなければ配置はトランスと決定した。
例えば、実施例B.3以降に記載の化合物51、即ち(2S-シス)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノンの不斉炭素原子の絶対配置は以下に示すとおりである。従って、本化合物中のジオキソラン環の第2番炭素原子はS配置を、第4番炭素原子はR配置を有する。
Figure 0004473350
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、技術上公知の方法を適用して得られる。例えば、鏡像異性体は光学的に活性の酸とのジアステレオ異性体塩の選択的結晶化に依ってお互いに分割され得る。或いは、鏡像異性体はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術に依って分割可能である。前記の純粋な立体化学的異性体形態も、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から、反応が立体特異的に生じることを前提に誘導出来る。好ましくは、もしある特定の立体異性体が所望なら、前記化合物は立体特異的な製法に依って合成される。これらの方法は、好都合には鏡像異性体的に純粋な出発物質を用いる。式(I)の化合物の立体化学的異性体形態は、明らかに本発明の範囲内に含まれるものと意図されている。
式(I)のジアステレオラセミ体は通常の方法で別個に得られる。有利に用いられる適当な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー,例えばカラムクロマトグラフィーである。
立体化学的配置が既に多くの中間体化合物で確定しているから、、例えば式(II)、(VI)、(VIII)および(X)の中間体、および若干のそれらのそれぞれの前駆体では、これらの段階の１つでシスおよびトランス形態に分離可能である。この種の中間体のシスおよびトランス形態への分離は、式(I)の化合物のシスおよびトランス形態の分離の為に上記した通常の方法に依って行える。(I)の対応するジアステレオ形態は、先に示した方法で、これらから導かれる
シスおよびトランスラセミ体は、更にそれらの光学的異性体、それぞれシス(+)およびシス(-)、トランス(+)およびトランス(-)異性体に、公知方法の適用に依って分割され得る。上記した中間体および／または化合物に更に不斉中心が存する場合、得られた立体異性体の混合物は、先に示された方法に依って更に分割され得る。好ましくは、もし特定の立体化学的形態が所望なら、前記化合物は立体選択的な製法に依って合成され、好都合には鏡像異性体的に純粋な出発物質が用いられるであろう。
式(I)の化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩および立体化学的異性体形態は生体内で菌・カビの防除剤に有用な薬剤である。本化合物は多様な、カンジダ(Candida)種、例えばカンジダ アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ グラブラ(Candida glabrata)、カンジダ クルゼイ(Candida krusei)、カンジダ パラシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ トロピカリス(Candida tropicalis)；アスペルギルス(Aspergillus)種、例えばアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス ニゲル(Aspergillus niger)、アスペルギルス フラブス(Aspergillus flavus)；クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryprtococcus neoformans)；スポロスリックス シェンキイ(Sporothrix schenckii)；エピデルモフィトン フロッコスム(Epidermophyton floccosum)；ミクロスポルム カニス(Microsporum canis)；トリコフィトン(Trichophyton)種、例えば、トリコフィトン メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン キンケアヌム(Trichophyton quinckeanum)；および数種の暗色不完全糸状菌類に対して有効であることが見出された。
本発明の化合物は若干の分離菌・カビ類に対して強力な抗菌・抗カビ活性および良好な経口有用性を示す。例えばカンジダおよび分離した皮膚糸状菌に就いての本化合物の菌・カビ類感受性の決定、およびカンジダ アルビカンスおよびトリコフィトン メンタグロフィテスのステロール合成に及ぼす本化合物の効果の決定の様な試験管内実験は、こらら化合物の抗菌・抗カビ強度を示した。数種のマウス、モルモット、およびラットモデルに於ける生体内実験、例えばトリコフィトン キンケアヌムまたはミクロスポルム カニスに感染させたマウスへの試験化合物の経口投与は、本化合物が強力な抗菌・抗カビ剤であることを示した。以下の実施例は本化合物のカンジダ ケフィルおよびトリコフィトン ルブルムに対する試験管内抗菌・抗カビ活性を示す。
式(I)の化合物の有用性の観点から、菌・カビ類に感染したヒトを含む温血動物の治療方法が提供される。前記方法は式(I)の化合物、それらのN-オキシド形態、薬学的に許容される酸付加塩または可能な立体異性体形態の有効量をヒトを含む温血動物への全身投与からなる。従って、式(I)の化合物は医薬としての用途、特に菌・カビ類の感染治療に有用な医薬の製法に式(I)の化合物の使用が提供される。
一般的に、治療的に有効な1日量は0.05mg/kgから20mg/kg体重が意図される。
本発明は、また式(I)の化合物の治療的有効量および薬学的に許容される担体または希釈剤からなる菌・カビ感染症の治療または予防の為の組成物も提供する。
これらの化合物の有用な薬理学的性質の観点から、対象化合物は全身的または局所的投与目的の為に種々の製剤形態に製剤化され得る。
本発明の薬学的組成物の調製には、有効成分として特定の化合物の治療的有効量の、塩基または酸付加塩形態を、投与に必要な製剤の形態に依って多様な形態をとり得る薬学的に許容される担体と充分に混合して結合させる。これらの薬学的組成物は好ましくは経口、経直腸、経皮、または非経口注射の為に好適な単位用量である。
例えば、経口用量形態の組成物の調製には、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類等の様なすべての通常の薬学的媒体が、懸濁剤、シロップ剤、エリキシール剤および溶液類の様な経口液体製剤に；澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合材、崩壊剤等の様な固形担体が粉末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合に用いられる。投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤が経口投与単位形態に最も有利であり、この場合固形の薬学的担体が明らかに用いられる。局所投与に適当な組成物としては例えばクリーム、ゲル、包帯剤、シャンプー、チンキ剤、ペースト剤、軟膏、膏薬、粉末剤等の局所投与の為の薬剤に通常用いられるすべての組成物が挙げられる。特に、本化合物は爪への薬剤送達に特に適した局所投与組成物に製剤化され得る。経皮投与に適した組成物では、担体は任意に浸透促進剤および／または適当な湿潤剤から成り、任意に少量比率のあらゆる性状の、皮膚に顕著な悪影響を及ぼさない適当な添加剤と組み合わされる。前記添加物は皮膚への投与を容易にしおよび／または所望の組成物の調製に役立つ。これらの組成物は種々な投与経路、例えば経皮パッチ、スポット・オン(spot-on)薬剤、軟膏として投与される。非経口組成物では、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水からなる。注射用溶液は、例えば生理食塩液、グルコース溶液または生理食塩液とグルコース溶液の混合物からなる担体で製造される。注射用懸濁液も適当な液体担体、懸濁剤等が用いられて調製される。
薬学的組成物の式(I)の化合物の溶解性および／または安定性を増加する為には、α-、β-またはγ-シクロデキストリン類またはそれらの誘導体が有利に用いられる。アルコール類の様な補助溶媒は、薬学的組成物中の式(I)の化合物の溶解性および／または安定性を増加することができる。水性組成物の調製に於いては、対象化合物の付加塩がそれらの水溶性の向上の為に明らかに好適である。
適当なシクロデキストリン類はα-、β-、γ-シクロデキストリン類またはそれらのエーテルおよび混合エーテル類であって、ここでは、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の1個以上がC1-6アルキル基、特にメチル基、エチル基またはイソプロピル基で置換された、例えば無作為にメチル化されたβ-CDであり；ヒドロキシC1-6アルキル基、特にヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシブチル基；カルボキシC1-6アルキル基、特にカルボキシメチル基またはカルボキシエチル基；C1-6アルキルカルボニル基、特にアセチル基；C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル基またはカルボキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキル基、特にカルボキシメトキシプロピル基またはカルボキシエトキシプロピル基；C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル基、特に2-アセチルオキシプロピル基に依って置換されたものである。特に複合体形成剤(complexants)および／または可溶化剤として注目すべきは、β-CD、無作為にメチル化されたβ-CD、2,6-ジメチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-γ-CD、2-ヒドロキシプロピル-γ-CDおよび(2-カルボキシメトキシ)プロピル-β-CD、および特に2-ヒドロキシプロピル-β-CD(2-HP-β-CD)である。
混合エーテルの用語は少なくとも2個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシプロピル基およびヒドロキシエチル基の様な異なった基でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を示す。
平均モル置換(molar substitution、M.S.)はアンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。M.S.値は核磁気共鳴(NMR)、マススペクトル測定(MS)および赤外線スペクトル測定(IR)の様な種々の分析方法に依って決定され得る。使用した技術に依って、僅かに異なった値が分析された1種のシクロデキストリン誘導体に就いて得ることができる。好ましくは、マススペクトル測定で測定された際に、M.S.は0.125から10の範囲である。平均置換度(substitution degree、D.S.)はアンヒドログルコース単位当たりの置換したヒドロキシル基の平均数に相当する。D.S.値は核磁気共鳴(NMR)、マススペクトル測定(MS)および赤外線スペクトル測定(IR)の様な種々の分析方法に依って決定され得る。使用した技術に依って、僅かに異なった値が分析された1種のシクロデキストリン誘導体に就いて得られる。好ましくは、マススペクトル測定で測定された際に、D.S.は0.125から3の範囲である。
本化合物とシクロデキストリンまたはその誘導体とを組み合わせる製剤化の興味深い方法が、EP-A-721,337に開示されている。そこに記載された製剤は特に経口投与に好適で、抗菌・抗カビ剤を有効成分として、シクロデキストリンまたはその誘導体の充分量を可溶化剤として、水性酸性媒体を原料液体担体としておよび組成物の調製を非常に簡略化するアルコール性補助溶媒とからなる。前記製剤化は薬学的に許容される甘味剤および／または香料の添加に依ってより服用を容易にしてもよい。
薬学的組成物に於いて本発明化合物の溶解性を高めるその他の便宜な方法が、WO-94/05263、PCT出願番号PCT/EP98/01773、EP-A-499,299およびWO97/44014に開示されている。
より特別には、本化合物は(a)式(I)の化合物、および(b)単独または複数の薬学的に許容される水溶性高分子からなる固形分散体が構成する微粒子の治療的有効量からなる薬学的組成物に製剤化することができる。
「固形分散体(solid dispersion)」の用語はそのうち1成分が他の単独または複数の成分中にだいたい均等に分散されている、少なくとも2成分からなる(液状またはガス状状態に対して)固体状態にある系と特定される。前記成分の分散が、この系が化学的および物理的に全体が均一または一様であるか、または熱力学的に特定された単一相を形成する様であれば、この様な固形物の分散は「固溶体」とされる。固溶体はその中の成分が通常投与された生物体に容易に生物学的に利用されるので、好ましい物理的系である。
「固形分散」の用語は固溶体全体に就いて均一性がより低い分散からも成っている。この様な分散は全体が化学的および物理的に均一ではなく、複数相から成っている。
微粒子中の水溶性高分子は、20℃で2％水溶液とした際には、見かけの密度が1から100mPa.sの高分子である。
好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース即ち、HPMCである。HPMCはメトキシ置換度が約0.8から約2.5で、ヒドロキシプロピルモル置換が約0.05から3.0では通常水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存するメチルエーテル群の平均数に相当する。ヒドロキシ-プロピルのモル置換はセルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応するプロピレンオキシドの平均モル数に相当する。
上記に特定した微粒子は、先ず成分の固形分散体を調製し、次いで場合によって、分散物をすり砕くか挽きつぶして調製出来る。溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む固形分散の調製には種々の技法が存し、溶融押出が好ましい。
本アゾール抗菌・抗カビ剤を、1000nm未満の有効平均微粒子径を維持するに充分な量で表面に吸収させた表面変性剤(surface modifier)を有するナノ微粒子の形で製剤するのが更に便宜である。有用な表面変性剤は抗菌・抗カビ剤の表面に物理的に接着するが、化学結合はしない物質を含むと考えられる。
好適な表面変性剤は好ましくは公知の有機および無機の薬学的添加物から選択される。この様な添加物は種々の高分子、低分子量のオリゴマー、天然物および界面活性剤を含む。好ましい表面変性剤は非イオン性および陰イオン性界面活性剤を含む。
更に別の本化合物の製剤化に興味ある方法には、本抗菌・抗カビ剤が親水性高分子に取り込まれ、この混合物を多数の小形態ビーズ上にフィルム被覆して、好都合に製造可能で、経口投与の薬学的用量形態を調製するに適した、良好な生物学的利用能を有する組成物をが得られる。
前記ビーズは(a)中心にある円形または球形の核、(b)親水性高分子および抗菌・抗カビ剤の被覆フィルム、および(c)密閉被覆高分子層からなる。
ビーズの核としての使用に適した材料は、前記材料が薬学的に許容されて、適当な容積と硬度を有することを前提とするマニフォールド(manifold)である。この様な材料の例は高分子、無機物質、有機物質、並びに糖質およびそれらの誘導体である。
前記ビーズの核は約250μmに相当する約60メッシュまたはそれ以上の直径を有する。25〜30メッシュ(600〜710μm)の核を有する特定のビーズはWO-94/05263に開示されている。PCT/EP98/01773は核の直径が約250から約600μm(30〜60メッシュ)のビーズを開示する。
上記の薬学的組成物を投与に容易で用量の均一な単位用量形で製剤化するのは特に好都合である。本明細書および請求の範囲に用いられる用量単位形態は、単位用量として好適な物理的に分散した単位に相当し、各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果を生じる様に有効成分の予め定めた量を含有する。この様な用量単位形態の例は(割線入りまたは被覆錠剤を含む)錠剤、カプセル、ピル、粉末分包、オブラート剤、注射用溶液または懸濁液、茶匙量剤、食卓匙量剤等、およびこれらの分割複合剤である。
また本抗菌・抗カビ化合物を、その他の例えばアゾール含有抗菌・抗カビ剤、例えばビホコナゾール(bifoconazole)、クロコナゾール(croconazole)、クロトリマゾール(clotrimazole)、エベルコナゾール(eberconazole)、エコナゾール(econazole)、フェンチコナゾール(fenticonazole)、フルコナゾール(fluconazole)、フルトリマゾール(flutrimazole)、イソコナゾール(isoconazole)、イトラコナゾール(itraconazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)、ラノコナゾール(lanoconazole)、ミコナゾール(miconazole)、ネチコナゾール(neticonazole)、オモコナゾール(omoconazole)、オキシコナゾール(oxiconazole)、サペルコナゾール(saperconazole)、SCH39304、セルタコナゾール(sertaconazole)、スルコナゾール(sulconazole)、チコナゾール(ticonazole)、ボリコナゾール(voriconazole)；または非-アゾール抗菌・抗カビ剤、例えばアモロルフィン(amorolfine)、ブテナフィン(butenafine)、シクロピロックス(ciclopirox)、シオテロネル(cioteronel)、ナフチジン(naftidine)、イソトレチノイン(isotretinoin)、リモプロギン(rimoprogin)、テルビナフィン(terbinafine)と合わせるのが好都合であり得る。本化合物をその他の皮膚科の抗菌・抗カビ剤と結合するのが特に有用である。
抗菌・抗カビ化合物と式(I)の化合物との組み合わせは医薬品として用いることができる。従って、本発明は(a)式(I)の化合物、および(b)その他の抗菌・抗カビ化合物とを、抗菌・抗カビ治療に同時、別個または逐次的使用の為の複合製剤として含有する製品にも関する。
この様な製品中の異なった薬剤は、薬学的に許容される担体と共に単一製剤に組み合わせ得る。或いは、この様な製品は、例えば式(I)の化合物を含む適当な組成物の容器と、その他の抗菌・抗カビ化合物を含む適当な組成物の別の容器とからなるキットからなることも出来る。このような製品は治療すべき患者の診断を基準に、各成文の適量並びにその投与順序および時期を医師が選択出来る利点を有する。
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図している。
実験の部
式(I)の若干の化合物について、その複数存することもある立体形成性(stereogenic)の炭素原子の絶対的立体配置は実験的に決定されたものではない。これらの場合は、最初に単離された立体化学的な異性体形態を“A”と定め、2番目を“B”とし、実際の立体化学的配置には更に論及しない。
以後に用いられる様に、“DMF”はN,N-ジメチルホルムアミドと、“EtOAc”は酢酸エチルと、“DIPE”はジイソプロピルエーテルとして示される。
１.中間体の製造
実施例Ａ−１
1)2-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エタノン(30g)、クロロヨードメタン(56.4g)およびテトラヒドロフラン(267ml)の混合液をかき混ぜながら冷却し(-78℃)、メチルリチウム-臭化リチウム複合物の6％ジエチルエーテル溶液(215ml)を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで加温し、次いで塩化アンモニウムで加水分解した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて、混合物を1時間かき混ぜた。有機層を分離、洗浄、乾燥、濾過した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル上(溶離液：ヘキサン/酢酸エチル98/2)で精製し、所望の分画の溶媒を留去して2-(クロロメチル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシラン11g(16.8％)を得た(中間体1)。
2)中間体(1)(22g)、2-プロパノン(158ml)および触媒量のトリフルオロ[1,1’-オキシビス[エタン]]ホウ素の混合物を室温で一夜かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗、乾燥、濾過した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル上(溶離液：ヘキサン)で精製した。所望の分画の溶媒を留去して、4-(クロロメチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン21g(74.3％)を得た(中間体2)。
同様な方法で以下の化合物を製造した：
4-(クロロメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(中間体3)；および4-(クロロメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(中間体4)。
実施例Ａ−２
1)中間体(2)(55g)、メタノール(395ml)、水(100ml)および塩酸(6.35ml)の混合物をかき混ぜながら一夜還流した。冷却後、反応混合物は炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を塩化ナトリウムで洗浄、乾燥、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて3-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2-プロパンンジオール45g(96.5％)(中間体5)を得た。
2)1H-1,2,4-トリアゾール(1.37g)、鉱物油に分散させた水素化ナトリウム(50％)(0.6ml)およびDMF(47ml)の混合物を80℃で3時間かき混ぜた。中間体(5)(1.5g)を添加して、混合物を80℃で1時間かき混ぜた。溶媒を留去して、残留物をシリカゲル上(クロロフォルム/メタノール98/2)で精製した。所望の分画の溶媒を留去して2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1,2-プロパンンジオール0.7g(40.9％)(中間体6；mp.132.3℃)を得た。
3)メタンスルホン酸(100ml)および塩化メチレン(1,000ml)中の中間体(6)(0.16モル)の混合物を氷浴上でかき混ぜた。1-ブロモ2,2-ジエトキシエタン(0.2モル)を10℃で滴加した。混合物を室温となるまで放置して、一夜かき混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離、乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残留物はシリカゲル上(溶離液：塩化メチレン/メタノール比100/0から98/2)で精製した。所望の分画を集めて溶媒を留去した。残留物を別個に実施した同じ反応で得た残留物と合した。合併した残留物は更に精製してキラルセル(Chiralcel)OD上のキラルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン/エタノール75/25)で鏡像異性体に分割した。純粋な分画群を集めて、その溶媒を留去して、(2R-シス)-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール45.4g；αD 20=-4.26°(c=28.2mg/DMF 3ml)(中間体7)および(2S-シス)-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール36.3g；αD 20=+5.83°(c=16.46mg/DMF 2ml)(中間体8)を得た。
実施例Ａ−３
1)かき混ぜた水素化ナトリウムの50％ジエチルエーテル分散物(25ml)およびDMF(900ml)の混合物を、DMF(225ml)中の1H-1,2,4-トリアゾール(40g)溶液に滴加した。更に3時間60℃でかき混ぜた。中間体(3)(50g)のDMF(225ml)溶液を130℃で滴加して、混合物を一夜かき混ぜた。溶媒を留去して残留物はシリカゲル上(溶離液：クロロホルム/メタノール98/2)で精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去して1-[[4-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール38g(68.5％)(中間体9)を得た。
2)中間体(9)(38g)、メタノール(320ml)、水(200ml)および濃塩酸(60ml)との混合物をかき混ぜながら一夜還流した。冷却後、反応混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。溶媒を留去して、残留物を酢酸エチル中でかき混ぜた。沈殿物を濾別して濾液を乾燥、濾過、留去して2-(4-フルオロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1,2-プロパンンジオール25.5g(78.4％)(中間体10)を得た。
3)中間体(10)(25g)、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(20.6g)およびメタンスルホン酸(225g)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液中に滴下した。混合物はクロロフォルムで抽出した。抽出物は水洗、乾燥、濾過し、次いで溶媒を留去した。残留物はシリカゲル上(溶離液：クロロフォルム/酢酸エチル/ヘキサン50/30/20)で精製した。所望の分画を集めて溶媒を留去した。残留物は4-メチル-2-ペンタノン中で塩酸塩に変換した。この塩を濾取して乾燥し、シス-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール1塩酸塩7g(17.6％)(中間体11)を得た。
同様な方法で以下の化合物を製造した：
シス-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール(中間体12)；
シス-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール(中間体13)；
シス-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-イミダゾール(中間体14)；および
シス-1-[[2-(ブロモメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]-1H-1,2,4-イミダゾール(中間体15)。
実施例Ａ−４
1)2,2-ジメチルマロン酸クロリド(0.057モル)をテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(200ml)中のN-[4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]フェニル]尿素(0.057モル)溶液に加えた。15分間かき混ぜた後に、反応混合物を40℃で3時間、次いで50℃で2時間加熱した。反応混合物は25℃で一夜放置した。生成物はジエチル エーテルで沈殿させて、粉末化して結晶化した。生成物は2-プロパノールより再結晶して、1-[4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]フェニル]-5,5-ジメチル-2,4,6-(1H,3H,5H)ピリミジントリオン20.1g(中間体16)を得た。
2)80％水素化ナトリウム(0.0174モル)をヘキサンで洗浄して油分を除いた。DMF(70ml)をアルゴン雰囲気中で加えた。中間体(16)(0.0166モル)を加えて、混合物を30分間かき混ぜた。ヨードエタン(0.0182モル)を加えて混合物を80〜90℃で3時間加熱した。反応混合物を水に注いで、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥して、溶媒を留去した。残留物は塩基性酸化アルミニウム上で精製した(溶離液：塩化メチレン)。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物をアセトニトリルより結晶化させて、1-エチル-3-[4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]フェニル]-5,5-ジメチルピリミジン-2,4,6-(1H,3H,5H)トリオン3.0gを得た(中間体17)。
3)中間体(17)(0.0068モル)の臭化水素酸(60ml、48％)および酢酸(30ml)溶液を5時間還流した。反応混合物を炭酸カリウム溶液中に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残留物をアセトニトリル、2-プロパノンより結晶化させ、更にシリカゲル上(溶離液：メタノール/塩化メチレン2/98)で精製した。残留物をアセトニトリルから結晶化させて、1-エチル-3-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]フェニル]-5,5-ジメチルピリミジン-2,4,6-(1H,3H,5H)トリオン1.2g(40％)を得た(中間体18)。
実施例Ａ．５
1)1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(200ml)中の中間体(8)(0.048モル)混合物を、窒素気流中で15分間かき混ぜた。水酸化ナトリウム(3ml；50％)を加えた。混合物を30分間かき混ぜた。4-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]フェノール(0.04モル)、次いで水酸化ナトリウム(2.4g：固形)を加えた。混合物を70℃窒素気流中で9時間、次いで室温で一夜かき混ぜ、その後水中に注ぎ1時間かき混ぜた。沈殿物を濾取して、塩化メチレンに溶解した。有機溶液を洗浄、乾燥、濾過して溶媒を留去した。残留物をシリカゲル上カラム クロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン/メタノール/酢酸エチル/ヘキサン48/2/30/20)で精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルから結晶化させた。沈殿物を濾取して乾燥して、(2S-シス)-1-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン9gを得た(中間体19)。
2)テトラヒドロフラン(250ml)中の中間体(19)(0.0155モル)混合物をパラジウム活性炭(2g；10％)を触媒としてチオフェン溶液(1ml)の存在下に50℃で水素化した。水素(3当量)の吸収後、触媒を濾別して濾液を蒸発させた。残留物を2-プロパノール中で粉砕した。沈殿物を濾取、乾燥して(2S-シス)-4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]ベンゼンアミン8g(94％)を得た[中間体20；mp.180℃；αD 20=+20.45°(c=26.16mg/DMF 5ml)]。
3)中間体(20)(0.0033モル)、パラホルムアルデヒド(0.0066モル)およびメタノール(50ml)中のナトリウムメトキシド(0.022モル)の混合物をかき混ぜながら4時間還流した。水素化ホウ素ナトリウム(0.008モル)を加えた。混合物をかき混ぜて1時間還流し、次いで冷却した。水を加えた。沈殿物を濾別して乾燥した。残留物をガラスフィルター上シリカゲルで精製した(溶離液：塩化メチレン/メタノール/酢酸エチル/n-ヘキサン48/2/30/20)。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物は2-プロパノール中で粉砕し、濾取、乾燥して(B-シス)-4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]ベンゼンアミン1.2g(64％)を得た[中間体21；mp.181℃；αD 20=+20.63°(c=24.96mg/DMF 5ml)]。
２．式(I)の化合物の製造
実施例Ｂ．１
DMF(50ml)中の中間体(18)(0.0114モル)の混合物を室温、窒素気流中でかき混ぜた。ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.012モル)を加えた。混合物を10分間かき混ぜた。中間体(7)(0.015モル)を加えた。混合物を60℃で6時間かき混ぜ、次いで冷却し、水中に注いで、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、水洗、乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル上カラム クロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン/メタノール/酢酸エチル/n-ヘキサン49/1/30/20および47/3/30/20)で精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物はエタノールから結晶化させた。沈殿物は濾取、乾燥して(2R-シス)-1-エチル-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-5,5-ジメチル-2,4,6-(1H,3H,5H)ピリミジントリオン2.2g(27％)を得た；αD 20=-13.92°(c=20.11mg/DMF 2ml)(化合物48；mp.126.1℃)。
実施例Ｂ．２
1-エチル-3-[4-[4-[(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]フェニル]-5-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4,6-(1H,3H,5H)トリオン(0.011モル)をDMF(40ml)およびトルエン(10ml)中に窒素気流中で溶解した。水素化ナトリウム(0.11モル)を加えた。混合物を室温でかき混ぜ、次いでDMF(20ml)中の中間体(8)(0.015モル)の混合物に70℃で滴加した。混合物を70℃で5時間かき混ぜ、次いで冷却し、水中に注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を分離、水洗、乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残留物はシリカゲル上カラム クロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン/メタノール/酢酸エチル/ヘキサン49/1/30/20および48/2/30/20)で精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物はエタノールから結晶化させた。沈殿物は濾取し、乾燥し、(2S-シス)-1-エチル-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-5-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4,6-(1H,3H,5H)トリオン3.28g(40％)を得た；αD 20=+15.73°(c=19.96mg/DMF 2ml)(化合物47；mp.158.8℃)。
実施例Ｂ．３
1)DMF(500ml)中の1-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノン(0.037モル)および水酸化ナトリウム(0.165モル)の混合物を、50℃、窒素気流中で1時間かき混ぜた。DMF(100ml)中の中間体(8)(0.055モル)混合物を滴加した。混合物は50℃、窒素気流中で一夜かき混ぜた。溶媒を留去した。残留物を塩化メチレンに溶解した。有機溶液を洗浄、乾燥、濾過し次いで溶媒を留去した。残留物はシリカゲル上(溶離液：塩化メチレン/ヘキサン/酢酸エチル50/20/30)カラムクロマトグラフィーで２回精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物をDIPEおよび酢酸エチル中で粉砕し、濾取、乾燥して(2S-シス)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノン14.97g(62.5％)を得た；αD 20=+17.54°(c=25.37mg/DMF 5ml)(化合物51；mp.177.8℃)。
2)化合物(51)(0.0045モル)を沸騰した2-プロパノール(200ml)に溶解した。塩化水素2-プロパノール(0.0048モル)溶液を加えて混合物を容量100mlに濃縮し、放置して結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥して塩酸(2S-シス)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノン(1:1)(化合物52)1.5g(48％)を得た。
実施例Ｂ．４
シス-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルプロピル)-2-イミダゾリジノンを実施例B.3に記載したと同様な方法で製造したが、更に触媒量のヨウ化カリウムを用いた(化合物21；mp.155.1℃)。
実施例Ｂ．５
イソシアン酸イソプロピル(0.008モル)を塩化メチレン(100ml)中の中間体(20)(0.0055モル)にかき混ぜながら加えた。混合物は1時間かき混ぜた。イソシアン酸イソプロピル(0.114モル)を再度加えた。混合物は4時間かき混ぜた。溶媒を留去した。残留物はシリカゲル上のカラム クロトマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン/メタノール99/1および98/2)で精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物をエタノール中で沸騰させた。混合物を冷却した。沈殿物を濾取、乾燥して(2S-シス)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-N’-(1-メチルエチル)尿素2.6g(74％)(化合物53；mp.196℃；αD 20=+18.64°(c=24.68mg/DMF 5ml)を得た。
実施例Ｂ．６
1)テトラヒドロフラン(100ml)中の中間体(20)(0.0055モル)混合物にかき混ぜながら1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(0.006モル)を加えた。混合物を室温で3時間かき混ぜた。N-メチル-2-プロパンアミン(0.0073モル)およびトリエチルアミン(0.01モル)を加えた。混合物を室温で一夜かき混ぜた。水を加えた。沈殿物を濾別して乾燥した。残留物はシリカゲル上のカラム クロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン/メタノール98/2)で精製した。純粋な分画を集めて溶媒を留去した。残留物はエタノール中で沸騰させた。混合物を冷却した。沈殿物を濾取、乾燥して、(B-シス)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-N1-メチル-N1-(1-メチルエチル)尿素1.8g(50％)(化合物54；mp.186℃；αD 20=+18.27°(c=24.08mg/DMF 5ml)を得た。
2)(B-シス)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-N,N1-ジメチル-N1-(1-メチルエチル)尿素(化合物56)を、化合物54と同様に製造したが、塩化メチレン中クロル蟻酸トリクロロメチルを、テトラヒドロフラン中の1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾールの代わりに用いた。
第１表に列挙した化合物は上記した実施例の1つと同様な方法で製造した。
Figure 0004473350
Figure 0004473350
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３.薬理学的実施例
実施例C.1：試験管内抗菌・抗カビ活性の測定
試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)中に10-2M濃度に溶解して、CYG培地(Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737)に最終濃度25μMおよび殆どの試験では5μMとなる様に希釈した。若干の化合物では試験は100、10、1.0および0.1μMで行った。培地にはカンジダ ケフィル(Candida kefyr)を初期濃度104/mlに、又トリコフィトン ルブルム(Trychophyton rubrum)を混濁度に依って定めた等濃度に接種した。培地は微量希釈平板のウェル(well)中で、37℃で48時間(C. kefyr)および30℃で5〜7日間(T. rubrum)培養した。試験化合物を含有するウェル中の成育は、化合物を含まない対照群中の成育比率および分離微生物の成育阻害が対照群の35％未満の化合物の最低濃度を最低有効用量(LAD)として記録した。
Figure 0004473350
４.組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられた「有効成分」(A.I.)は、式(I)の化合物、それらの薬学的に許容される付加塩または立体化学的異性体に関する。
実施例Ｄ．１：ナノ微粒子懸濁液
注射用水とプルロニックTM(Pluronic)F108(540g)との溶液を調製した。粉砕媒体、酸化マグネシウムで安定化した酸化ジルコニウムおよび微粒子形態の有効成分(A.I.)(540g)を添加した。得られた懸濁液を回転粉砕器を用いて室温で14日間分散させた。粉砕媒体を懸濁液から分離して、注射用水で総容量54Lに希釈した。すべての操作は米国食品医薬品庁(FDA)およびヨーロッパ指針書に従って無菌的に実施した。
実施例Ｄ．２：溶融押出錠剤
有効成分(A.I.)(21.74kg)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.s(1)、即ちHPMC 2910 5mPa.s(32.11kg)の40/60(w/w)混合物は、共に篩過し、衛星歯車混合器で混合物が均一となる迄混合した。本混合物1,500gを以下の運転変数を有するAPV-Baker MP19 L/D 15形態2連スクリュー溶融押出器に供給した：第1室温度245℃、第2室温度265℃、2連スクリューの回転速度20〜300回転/分および120分間で押出。押し出された製品はフィッツミル(Fitzmill)形態ハンマー粉砕器、篩目0.125インチおよび回転速度1,640回/分に供給した。粉砕された押出製品は再度ハンマー粉砕器に、今回は篩目0.063インチおよび回転速度1,640回/分に供給した。その後、微結晶セルロース[351g、21％(w/w)]クロスポビドン(Crospovidone)[117g、7％(w/w)]、エロジル[Aerosil(コロイド状二酸化珪素)][5g、0.3％(w/w)]およびステロテックス[(Sterotex)8g、0.5％(w/w)]および粉砕した押出製品[1,169g、71％(w/w)]とを衛星歯車混合器で均一な混合物が得られるまで篩過し混合した。本混合物を長円形、両凸2分割錠剤を製造する為に用いた。
実施例Ｄ．３：経口溶液
プロピレングリコール100mlに濃塩酸3,76mlを加えてかき混ぜ若干加温した。有効成分(A.I.)10gを加えて均一となるまでかき混ぜた。別の容器にヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン400gを蒸留水400mlに溶解した。A.I.溶液をシクロデキストリン溶液にかき混ぜながら徐々に加えた。ソルビトール(70％)非結晶化溶液(190ml)を加えて均一となるまでかき混ぜた。サッカリンナトリウム(0.6g)を蒸留水50mlに溶解して、この混合物に加えた。混合物のpHは10N水酸化ナトリウム溶液でpH2.0±0.1に調整した。得られた溶液を蒸留水で希釈して1Lとした。先の溶液を濾過して薬学的な投与形態として、適当な容器、例えばねじ蓋付100mlガラス瓶に充填した。
実施例Ｄ．４：2％局所用ゲル
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(200mg)の精製水溶液に、A.I.(20mg)をかき混ぜながら加えた。完全に溶解する迄塩酸を加えて、水酸化ナトリウムをpH=6.0となる迄加えた。本溶液を、プロピレングリコール(50mg)中のカラゲナンPJ(10mg)分散液にかき混ぜながら加えた。本混合物を穏やかにかき混ぜながら50℃に加熱し、約35℃になるまで放置冷却し、エタノール(95％、50mg)を加えた。精製水を1gとなるまで適量加えて、混合物を均一になる迄かき混ぜた。
実施例Ｄ．５：2％クリーム
ステアリルアルコール(75mg)、セチルアルコール(20mg)、モノステアリン酸ソルビタン(20mg)およびミリスチン酸イソプロピル(10mg)を2重壁ジャケット付容器に入れて、混合物が完全に溶融するまで加熱した。本混合物を別途調製して70〜75℃とした精製水、プロピレングリコール(200mg)およびポリソルベート60(15mg)混液に、液体用ホモジナイザーを用いて加えた。得られた混合物を25℃未満になる迄かき混ぜながら冷却した。A.I.(20mg)、ポリソルベート80(1mg)および精製水を1gとなるまで適量加えた溶液、および精製水中の無水亜硫酸ナトリウム(2mg)溶液を、次いで乳液にかき混ぜながら加えた。このクリームを均質化して適当なチューブに充填した。
実施例Ｄ．６ 2％クリーム
A.I.微粒子(2g)、ホスファチジルコリン(20g)、コレステロール(5g)およびエチルアルコール(10g)の混合物をかき混ぜて完全な溶液となる迄55〜60℃に加熱し、パラヒドロキシ安息香酸メチル(0.2g)、パラヒドロキシ安息香酸プロピル(0.02g)、エデト酸二ナトリウム(0.15g)および塩化ナトリウム(0.3g)の精製水(100g迄)の溶液に、均一化しながら加えた。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1.5g)を加えて膨潤が完了するまで混合を続けた。
実施例Ｄ．７ ビーズ製剤
アイノックス(inox)容器に塩化メチレン(375kg)および変性エタノール(250kg)を、濾過器(5μ)を通して入れた。A.I.(21.74kg)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.s(32.61kg)をかき混ぜながら加えた。完全に溶解する迄かき混ぜ続けた。
別のアイノックス(inox)容器に塩化メチレン(21.13kg)およびポリエチレングリコール20000(3.913kg)をかき混ぜながら入れた。変性エタノール(14.09kg)を加えて、この噴霧溶液を均一となる迄かき混ぜた。
18インチ ワースター(Wurster、底部噴霧)挿入器を備えた流動床顆粒製造器に25〜30メッシュ(600〜700μm)球状蔗糖(41.74kg)を入れた。球状蔗糖は50〜55℃の乾燥空気で加温した。流動空気容量は空気放出バルブを、最初は最大の約50％に開き、噴霧工程終了時に60％となる様に開いて調整した。予め製造した噴霧溶液を装置内で揺動している球状蔗糖に、最初の供給速度を約600〜700g/分に、噴霧空気圧を約3.5kg/cm2(0.343Mpa)として噴霧した。噴霧溶液の約30％を供給した後に、供給速度を700〜800g/分にあげた。噴霧工程が完了した際に、被覆した球状蔗糖は、更に50〜55℃の乾燥空気を約10分間供給して乾燥した。被覆した球状蔗糖は、次いで装置内で20〜25℃の乾燥空気を約10〜20分間供給して冷却した。
d)中間乾燥
被覆した球状蔗糖を減圧タンブラー形態乾燥器に入れて、少なくとも24時間、好ましくは約36時間、約80℃、約200〜300mbar(20〜30kPa)圧で乾燥した。タンブラー形態乾燥器は最低回転数(2〜3回転/分)で運転した。乾燥した被覆球状蔗糖を篩[スウェコ(Sweco)S24C；篩目幅1.14mm]で篩過した。
e)封入被覆工程
乾燥した被覆球状蔗糖を再度ワースター(Wurster)挿入器を備えた流動床顆粒製造器に入れて50〜55℃の乾燥空気で加温した。先に調製した封入被覆噴霧液を装置内で揺動している被覆球状蔗糖に噴霧した。噴霧液は供給測度400〜500g/分の噴霧速度、噴霧空気圧を約2.5バール(0.25Mpa)として噴霧した。噴霧工程が完了した際に、ビーズは更に50〜55℃の乾燥空気を10分間供給しながら乾燥した。被覆した球状蔗糖は次いで装置内で20〜25℃の乾燥空気を15分間供給しながら冷却した。ビーズを装置から取り出して適当な容器内に保存した。The present invention relates to novel 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antibacterial and antifungals and methods for their preparation; further compositions containing them and their use as pharmaceuticals.
EP-A-0,118,138 discloses 2,2,4-trisubstituted-1,3-dioxolanes that have antimicrobial properties and are effective in inhibiting the growth of Candida albicans. The compounds of the present invention are structurally different from them depending on the type of substitution of the 1,3-dioxolane ring.
WO88 / 05048 discloses 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane derivatives that are said to have antibacterial and antifungal activity. The compounds of the present invention are structurally different from them depending on the nature of the substituent on the 4- (4-phenylpiperazinyl) phenoxymethyl moiety at the 2-position of the 1,3-dioxolane ring.
It has been found that the compounds of the present invention are effective against a variety of molds, particularly dermatophytes.
The present invention is a novel compound of the following formula:
Figure 0004473350
For their N-oxide forms, pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereochemically isomeric forms,
n is 0, 1, 2 or 3;
X is N or CH;
Each R1Is independently halogen, nitro group, cyano group, amino group, hydroxy group, C1-4Alkyl group, C1-4An alkyloxy group or a trifluoromethyl group;
R2Is hydrogen; C3-7Alkenyl group, C3-7Alkynyl group, aryl group, C3-7A cycloalkyl group, C1-6Alkyl group or hydroxy group, C1-4Alkyloxy group, C3-7C substituted by a cycloalkyl or aryl group1-6An alkyl group;
RThreeAnd RFourAre independently hydrogen, C1-6Alkyl group, C3-7A cycloalkyl group or an aryl group, or RThreeAnd RFourTogether, the formula:
Figure 0004473350
Where R5a, R5b, R5c, R5dAre independently hydrogen, C1-6An alkyl group or an aryl group, and the aryl group is a phenyl group or halo, nitro group, cyano group, amino group, hydroxy group, C1-4Alkyl group, C1-4A phenyl group substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from an alkyloxy group or a trifluoromethyl group;
-RThree-RFour-Forms a divalent group.
The term halogen as specified above and hereinafter denotes fluorine, chlorine, bromine and iodine; C1-4Alkyl groups are, for example, from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl and the like. A straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having1-6Alkyl group is C1-4Including higher alkyl groups and their higher homologs having 5 or 6 carbon atoms such as pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc .; C3-6Examples of the alkyl group include a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, a 2-methylpropyl group, a 2,2-dimethylethyl group, a pentyl group, a 2-methylbutyl group, a hexyl group, and a 2-methylpentyl group. A straight or branched saturated hydrocarbon group of 3 to 6 carbon atoms; C3-7The alkenyl group is a double bond 1 such as 2-propenyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-hexenyl group, 2-heptenyl group, etc. A linear or branched hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, etc .; the C bonded to a nitrogen atom3-7The carbon atom of the alkenyl group is preferably saturated; C3-7The alkynyl group is a triple bond 1 such as 2-propynyl group, 3-butynyl group, 2-butynyl group, 2-pentynyl group, 3-methyl-2-butynyl group, 2-hexynyl group, 2-heptynyl group, etc. A linear or branched hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms; and said C bonded to a nitrogen atom3-7The carbon atom of the alkenyl group is preferably saturated; C3-7A cycloalkyl group is a general term for a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
The pharmaceutically acceptable acid addition salts described above are meant to consist of therapeutically effective non-toxic acid addition salt forms that can be formed by the compounds of formula (I). The latter has a base form of an inorganic acid such as hydrohalic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid; sulfuric acid; nitric acid; phosphoric acid or the like; or acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropanoic acid, 2-oxopropane, etc. Acid, ethanedioic acid, propanedioic acid, butanedioic acid, (Z) -2-butenedioic acid, (E) -2-butenedioic acid, 2-hydroxybutanedioic acid, 2,3-dihydroxybutanedioic acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2- It is conveniently obtained by treatment with a suitable acid such as hydroxybenzoic acid. Conversely, the salt form can be converted to the free base form by treatment with alkali.
The term addition salt also comprises hydrates and solvent addition forms that the compounds of formula (I) can form. Examples of this form are, for example, hydrates, alcoholates and the like.
The N-oxide form of the compound of the invention means that it consists of a compound of the formula (I) in which one or several nitrogen atoms are oxidized to the so-called N-oxide.
The term `` compound of formula (I) '' used in all the following is meant to also include their N-oxide forms, their pharmaceutically acceptable acid addition salts, and their stereochemically isomeric forms. means.
An interesting group of compounds are compounds of formula (I) where one or more of the following conditions apply:
1) n is 1 or 2;
2) R1Is halo;
3) R2Is C3-7A cycloalkyl group or C1-6An alkyl group;
4) RThreeIs hydrogen or C1-6An alkyl group and RFourIs hydrogen or C1-6Is an alkyl group or RThreeAnd RFourAnd is a divalent group -R of formula (a), (b), (c), (d) or (e)Three-RFour-Forming, and those RFiveIs hydrogen or C1-6It is an alkyl group.
Interesting compounds are those where n is 1 or 2 and each R1Are independently halo, and more particularly n is 2, especially both Rs in which the fluorine atom is attached to the 2- and 4-positions of the phenyl ring.1Is a compound of formula (I) wherein is fluorine.
Also of interest are compounds of formula (I) wherein X is N.
Other interesting compounds are R in formula (I)ThreeAnd RFourAnd is a divalent group -R of formula (a), (b), (c), (d) or (e)Three-RFour-Forming, where R5a, R5b, R5c, R5dEach independently hydrogen or C1-6Alkyl groups, especially -RThree-RFour-Is a group of formula (c), where R5aAnd R5bIs hydrogen and R5cAnd R5dEach independently hydrogen or C1-6Is an alkyl group; or R in formula (d)5aAnd R5bIs C1-6A group which is an alkyl group; or R in formula (e)5aIs C1-6A compound of formula (I) which is a group that is an alkyl group.
Another interesting group of compounds is R in formula (I).2Is C3-7A cycloalkyl group or C1-6An alkyl group, in particular R2Is C1-6An alkyl group, preferably a C branched alkyl chain at the α-position3-6A compound of formula (I) which is an alkyl group. Said preferred alkyl chains comprise, for example, a 1-methylethyl group and a 1-methylpropyl group.
A preferred group of compounds is that the phenyl ring attached to the 4-position of the 1,3-dioxolane ring in formula (I) is a 2,4-difluorophenyl ring; and RThreeAnd RFourIs a divalent group -R of formula (c)Three-RFour-, Where R5aAnd R5bAre both hydrogen and R5cAnd R5dAre both C1-6An alkyl group; and R2Is C1-6A compound of formula (I) which is an alkyl group.
A preferred group of compounds of the formula (I) are those in which the substituents of the 1,3-dioxolane ring are in cis configuration, in particular enantiomerically pure cis isomers.
More preferred compounds of formula (I) are those in which the phenyl ring bonded to the 4-position of the 1,3-dioxolane ring is a 2,4-difluorophenyl ring;ThreeAnd RFourIs a divalent group -R of formula (c)Three-RFour-And R in the formula5a, R5b, R5cAnd R5dIs hydrogen and R2Is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a 1-methylethyl group or a 1-methylpropyl group, especially a 1-methylethyl group.
Most preferably,
1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-Difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-2- Yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazolidinone; its N-oxide form, pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereochemical isomers It is a form.
In the following paragraphs, different preparations of the compound of formula (I) are described. In order to simplify the structural formulas of the compounds of formula (I) and intermediates involved in their production, the 2,4,4-trisubstituted moiety is hereinafter denoted by the symbol T.
Figure 0004473350
The compound of formula (I) is conveniently prepared by O-alkylation of an appropriately substituted phenol of formula (III) with an alkylating agent of formula (II). In formula (II) and hereinafter, W represents a suitable reactive leaving group such as, for example, a halo or sulfonyloxy group.
Figure 0004473350
Said O-alkylation reaction can conveniently be carried out in a suitable inert solvent, optionally in the presence of a suitable base, optionally in an inert atmosphere such as oxygen-free argon or nitrogen gas. Suitable solvents are, for example, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alkanols, ethers, ketones, esters, dipolar aprotic solvents or mixtures of these solvents. The acid liberated during the course of the reaction may be captured by a suitable base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and the like; or an amine such as triethylamine. Optionally substituted phenol (III) is first converted to its metal salt, for example a sodium salt by reaction of (III) with a metal base such as sodium hydride, said metal salt, It is then used for the reaction with (II). The reaction mixture may be stirred and heated to accelerate the reaction rate.
In this process and the following process, the reaction product may be isolated from the medium and if necessary further by methods commonly known in the art such as, for example, extraction, crystallization, grinding and chromatography. Purified.
Alternatively, the O-alkylation can also be performed by applying conditions known in the art for phase transfer catalysis. The conditions consist of stirring the reaction with a suitable base, optionally in the inert atmosphere specified above, in the presence of a suitable phase transfer catalyst. A slightly elevated temperature may be suitable to promote the reaction rate.
The compound of formula (I) is acetal exchange by stirring the acetal of formula (V) and the 1,2-diol of formula (IV) in the presence of an appropriate acid catalyst in a solvent inert to the appropriate reaction. Can also be manufactured.
Figure 0004473350
In the formula (V) and in the following, each R independently represents an alkyl group, or both groups together, for example, 1,2-ethanediyl group, 1,3-propanediyl group, 2,2 -Divalent alkanediyl groups such as dimethyl-1,3-propanediyl groups can be formed. Suitable acid catalysts are, for example, hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid and the like, or sulfonic acids. Suitable inert solvents for the reaction are, for example, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers or mixtures thereof. The acetal exchange reaction can be conveniently carried out in the temperature range from about 0 ° C. to about room temperature. However, depending on the case, this reaction can be carried out at a slightly elevated temperature in order to shift the equilibrium towards the acetal direction of formula (I). The alcohol or diol liberated during the course of the acetal exchange reaction can be removed from the reaction mixture by methods known in the art, such as distillation.
Compounds of formula (I) can also be obtained by cyclizing an intermediate of formula (VI) or (IX) with an amine of formula (VII) or (VIII), respectively.
Figure 0004473350
Said cyclization reaction conveniently carries the reactants, optionally in an inert solvent such as water, aromatic solvents, alkanols, ketones, esters, ethers, dipolar aprotic solvents or mixtures of such solvents. Can be carried out by mixing with. Addition of a suitable base, such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, calcium oxide, sodium acetate, sodium methoxide, sodium hydride, sodium amide, etc., or an organic base such as triethylamine is optionally reacted It may be used to capture acid generated during the course. In some cases, the addition of an iodide such as potassium iodide; or a crown ether such as 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane may be suitable. Stirring and slightly elevated temperature may accelerate the reaction rate.
A compound of formula (I) is a compound of formula (X)2-W (XI), where R2And W can also be obtained by N-alkylation with the alkylating agents specified above.
Figure 0004473350
R in the compound of formula (I)FourWherein H is hydrogen and the compound of formula (I-a) is an intermediate of formula (XVII) with an isocyanate R2It can be produced by reacting —N═C═O with a solvent inert to the reaction, for example, dichloromethane.
Figure 0004473350
RFourIs hydrogen, C1-6Alkyl group, C3-7In the compound of the formula (I) selected from a cycloalkyl group and an aryl group, the RFourIs RFour'Wherein the compound represented by formula (Ib) is an intermediate of formula (XVIII) wherein L is a suitable leaving group such as phenoxy group, trichloromethoxy group, chloro group or imidazolyl group. Body and intermediate NHR2RFour'In an inert solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane, for example, in the presence of a suitable base such as triethylamine. R2When a reactive amino group is present therein, for example, C1-4It is protected with a protecting group P such as an alkyloxycarbonyl group. Suitably, the reactive amino group may then be deprotected using deprotection techniques known in the art to the desired compound of formula (I-b).
Figure 0004473350
Compounds of formula (I) can be converted into each other by exchange methods known in the art.
Compounds of formula (I) can also be converted to the corresponding N-oxide form by methods known in the art for converting trivalent nitrogen to its N-oxide form. The N-oxidation reaction may generally be carried out by reacting the starting material of formula (I) with a suitable organic or inorganic peroxide. Suitable inorganic peroxides comprise for example hydrogen peroxide, alkali metal or alkaline earth metal peroxides such as sodium peroxide, potassium peroxide; suitable organic peroxides such as benzene carboperoxo acid or halo It can consist of peracids such as substituted benzene carboperoxo acids such as 3-chlorobenzene carboperoxo acid, peroxoalkanoic acids such as peroxoacetic acid, alkyl hydroperoxides such as tert-butyl hydroperoxide. Suitable solvents are, for example, water, lower alkanols such as ethanol, hydrocarbons such as toluene, ketones such as 2-butanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and mixtures of such solvents.
Numerous intermediates and starting materials used in the above processes are known, while others can be prepared according to methods known in the art for the above or similar compounds. The preparation of intermediate (II) is disclosed in WO 88/05048, and the preparation of compounds (III), (VII) and (IX) is described in US Pat. No. 4,619,931, US Pat. No. 4,861,879 and / or EP-A- 0,331,232.
In particular, the intermediate of formula (II) was described above in the preparation of the compound of formula (I) from formula (IV) and (V) from the intermediate of formula (IV) and the acetals of formula (XII). It can be produced according to the trans-acetalization method. The diastereoselectivity of acetalization can proceed favorably to the cis stereoisomer when W represents a hydroxy group.
Figure 0004473350
Intermediates of formula (IV) can be obtained from acetal (XIII) by N-alkylation of 1H-imidazole or 1,2,4-triazole and then hydrolysis of acetal (XIV) in an acidic aqueous medium. . Alternatively, the hydrolysis of acetal (XIII) may be performed prior to N-alkylation with 1H-imidazole or 1,2,4-triazole.
Figure 0004473350
Intermediate (XIII) is sequentially treated from a 2-propanone derivative of formula (XV) with an appropriate substituted Grignard reagent of formula (XVI), followed by base-induced epoxide formation and eg tin chloride.(IV)Can be produced by acetalization of ketones in the presence of a Lewis acid such as
Figure 0004473350
An intermediate of formula (XVII) where RThreeA compound wherein is hydrogen, said intermediate represented by formula (XVII-a) is an intermediate of formula (XIX-a), wherein NP2Is a protected amino group and P is for example C1-4An alkyloxycarbonyl group, or an NP such as a nitro group2Can be produced by reacting the compound of formula (II) with the intermediate of formula (II) in the same manner as described in the reaction of intermediate (II) with intermediate (III). The intermediate of formula (XIX-b) thus obtained can be deprotected according to deprotection methods known in the art. NP2When is a nitro group, for example, reduction with hydrogen in the presence of a palladium catalyst supported on activated carbon may be used to obtain an intermediate of formula (XVII-a). An intermediate of formula (XVII) where RThreeIs C1-6Alkyl group, C3-7R in the case of a cycloalkyl group or an aryl group3 'R indicated byThreeAnd the intermediate represented by the formula (XVII-b) includes the intermediate of the formula (XVII-a) and the intermediate W-R.3 'Reaction with R3 'Is a methyl group, a functional derivative such as paraformaldehyde and sodium methanolate in a reaction inert solvent such as methanol in the presence of a suitable reducing agent such as sodium borohydride. It can be produced by the reaction of
Figure 0004473350
Intermediates of formula (XVIII) are intermediates of formula (XVII) with chloroformate esters such as chloroformate phenyl ester or chloroformate trichloromethyl ester, bis (trichloromethyl) carbonate, or for example 1,1 ' Can be prepared by reaction with functional derivatives thereof such as -carbonylbis-1H-imidazole.
Figure 0004473350
It may be convenient to carry out the preparation of the intermediate of formula (XVIII) and subsequently the compound of formula (I-b) in the same reaction mixture.
As used above, the term “stereochemical isomeric form” specifies all possible isomeric forms that a compound of formula (I) can take. From formula (I) it is clear that the compounds according to the invention have at least two asymmetric carbon atoms in their structure, ie located at the 2- and 4-positions of the dioxolane nucleus. Substituent R1To RFiveDepending on the nature of the compound, the compound of formula (I) may have a third or more asymmetric carbon atoms. Thus, the compounds of formula (I) can exist in different stereochemical isomeric forms. Unless otherwise indicated or indicated, the chemical names of the compounds indicate a mixture of all possible stereochemical isomer forms, which include all diastereoisomers and enantiomers of the basic molecular structure.
Pure stereoisomeric forms of the compounds and intermediates indicated herein are isomers substantially free of other enantiomers or diastereoisomers of the same basic molecular structure of the compound or intermediate. Identified as In particular, the term “stereoisomerically pure” relates to a compound or intermediate that is at least more than 80% stereoisomerically (ie one isomer has a minimum amount of 90% and the other possible isomers are the most). A large amount of 10%), up to 100% stereoisomerically (ie one isomer is 100% and the other is not included), more particularly more than 90% stereoisomerically. Compounds or intermediates up to 100%, more particularly stereoisomerically more than 94% to 100%, most particularly stereoisomerically more than 97% to 100% Have The terms “enantiomerically pure” and “diastereoisomerically pure” should be understood to be in a similar manner, but with respect to the enantiomeric excess in question, each mixture The diastereoisomeric excess of
The absolute configuration of each asymmetric center is indicated by the stereochemistry descriptors R and S, which correspond to the rules described in Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30. To do. The terms cis and trans are used herein in accordance with the Chemical Abstract nomenclature [J. Org. Chem., 1970, 35 (9), 2849-2867], and substitution of the ring portion of the compound of formula (I) It relates to the position of the group, more particularly to the position of the substituent on the dioxolane ring. For example, in determining the cis and trans configuration of a dioxolane ring, the substituent with the highest priority on the carbon atom present in the 2-position of the dioxolane ring and the highest priority for the carbon atom present in the 4-position of the dioxolane ring [Substituent priority was determined according to Cahn-Ingold-Prelog sequence rules]. When the two highest order substituents were on the same face of the ring, the configuration was determined as cis, otherwise the configuration was determined as trans.
For example, compound 51 described in Example B.3 et seq .: (2S-cis) -1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H- Of 1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazolidinone The absolute configuration of the asymmetric carbon atom is as shown below. Accordingly, the second carbon atom of the dioxolane ring in the present compound has the S configuration and the fourth carbon atom has the R configuration.
Figure 0004473350
Pure stereoisomeric forms of the compounds and intermediates of the invention can be obtained by applying methods known in the art. For example, enantiomers can be resolved from each other by selective crystallization of diastereoisomeric salts with optically active acids. Alternatively, enantiomers can be resolved by chromatographic techniques using chiral stationary phases. The pure stereochemically isomeric forms can also be derived from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials on the premise that the reaction occurs stereospecifically. Preferably, if a particular stereoisomer is desired, the compound is synthesized by a stereospecific process. These methods conveniently employ enantiomerically pure starting materials. The stereochemically isomeric forms of the compounds of formula (I) are clearly intended to be included within the scope of the present invention.
The diastereo racemates of formula (I) are obtained separately in the usual manner. Suitable physical separation methods that are advantageously used are, for example, selective crystallization and chromatography, eg column chromatography.
Since the stereochemical configuration has already been established for many intermediate compounds, for example, in the intermediates of formula (II), (VI), (VIII) and (X), and some of their respective precursors Can be separated into cis and trans forms at one of these stages. Separation of this type of intermediate into cis and trans forms can be done by the conventional methods described above for the separation of cis and trans forms of compounds of formula (I). The corresponding diastereomorphic forms of (I) are derived from these in the manner indicated above
The cis and trans racemates can be further resolved into their optical isomers, cis (+) and cis (−), trans (+) and trans (−) isomers, respectively, by application of known methods. If there are further asymmetric centers in the intermediates and / or compounds described above, the resulting mixture of stereoisomers can be further resolved according to the methods shown above. Preferably, if a specific stereochemical form is desired, the compound will be synthesized by a stereoselective process, conveniently enantiomerically pure starting materials will be used.
The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereochemically isomeric forms are useful agents for fungal and mold control agents in vivo. The compounds are found in a variety of Candida species such as Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida kefyr, Candida kefyr, Candida kefyr, Candida kefyr Squirrel (Candida tropicalis); Aspergillus species, such as Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; ); Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton species, eg, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton It has been found to be effective against Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; and several dark imperfect fungi.
The compounds of the present invention exhibit strong antibacterial and antifungal activity and good oral utility against some isolates and molds. For example, in vitro experiments, such as determining the fungal and fungal susceptibility of the compound for Candida and isolated dermatophytes, and determining the effect of the compound on Candida albicans and trichophyton mentagrophytes sterol synthesis The antibacterial and antifungal strength of these compounds was demonstrated. In vivo experiments in several mouse, guinea pig, and rat models, such as oral administration of test compounds to mice infected with trichophyton kincarenum or microsporum canis, are powerful antibacterial and antifungal agents Showed that. The following examples show the in vitro antibacterial and antifungal activity of this compound against Candida kefi and Trichophyton rubulum.
In view of the usefulness of the compound of formula (I), a method for treating warm-blooded animals including humans infected with fungi and fungi is provided. Said method consists of systemic administration to a warm-blooded animal, including humans, an effective amount of compounds of formula (I), their N-oxide forms, pharmaceutically acceptable acid addition salts or possible stereoisomeric forms. Accordingly, the compound of formula (I) provides use of the compound of formula (I) for pharmaceutical use, in particular for the preparation of a medicament useful for the treatment of fungal and mold infections.
Generally, a therapeutically effective daily dose is intended from 0.05 mg / kg to 20 mg / kg body weight.
The present invention also provides a composition for the treatment or prevention of fungal / mold infection comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
In view of the useful pharmacological properties of these compounds, the subject compounds can be formulated into various dosage forms for systemic or local administration purposes.
For the preparation of the pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutically effective amount of a specific compound as an active ingredient, in a base or acid addition salt form, can take various forms depending on the form of the formulation required for administration. And thoroughly mixed with an acceptable carrier. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosages suitable for oral, rectal, transdermal, or parenteral injection.
For example, for preparation of compositions in oral dosage form, all conventional pharmaceutical media such as water, glycols, oils, alcohols, etc. are used in suspensions, syrups, elixirs and solutions. For such oral liquid preparations, solid carriers such as starches, sugars, kaolins, lubricants, binders, disintegrants, etc. are used in the case of powders, pills, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are most advantageous for oral dosage unit forms, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously employed. Compositions suitable for topical administration include, for example, all compositions commonly used for drugs for topical administration such as creams, gels, bandages, shampoos, tinctures, pastes, ointments, salves and powders. . In particular, the compounds can be formulated into topical compositions that are particularly suitable for drug delivery to the nail. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier optionally consists of a penetration enhancer and / or a suitable wetting agent, optionally combined with any proportion of any form of suitable additive that will not have a significant adverse effect on the skin. It is. Such additives facilitate administration to the skin and / or help prepare the desired composition. These compositions are administered as various routes of administration, such as transdermal patches, spot-on agents, ointments. In parenteral compositions, the carrier usually consists at least mostly of sterile water. Injectable solutions are produced, for example, with a carrier comprising a physiological saline solution, a glucose solution or a mixture of a physiological saline solution and a glucose solution. Injectable suspensions are also prepared using suitable liquid carriers, suspending agents and the like.
In order to increase the solubility and / or stability of the compound of formula (I) in the pharmaceutical composition, α-, β- or γ-cyclodextrins or their derivatives are advantageously used. Co-solvents such as alcohols can increase the solubility and / or stability of the compound of formula (I) in the pharmaceutical composition. In the preparation of aqueous compositions, addition salts of the subject compounds are clearly preferred for their water solubility improvement.
Suitable cyclodextrins are α-, β-, γ-cyclodextrins or ethers and mixed ethers thereof, in which one or more of the hydroxy groups of the anhydroglucose unit of the cyclodextrin are C1-6Β-CD substituted with an alkyl group, in particular a methyl, ethyl or isopropyl group, for example randomly methylated;1-6Alkyl groups, in particular hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxybutyl; carboxy C1-6Alkyl groups, in particular carboxymethyl or carboxyethyl groups; C1-6Alkylcarbonyl groups, especially acetyl groups; C1-6Alkyloxycarbonyl C1-6Alkyl group or carboxy C1-6Alkyloxy C1-6Alkyl groups, especially carboxymethoxypropyl or carboxyethoxypropyl groups; C1-6Alkylcarbonyloxy C1-6It is substituted by an alkyl group, especially a 2-acetyloxypropyl group. Of particular note as complexants and / or solubilizers are β-CD, randomly methylated β-CD, 2,6-dimethyl-β-CD, 2-hydroxyethyl- β-CD, 2-hydroxyethyl-γ-CD, 2-hydroxypropyl-γ-CD and (2-carboxymethoxy) propyl-β-CD, and especially 2-hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β -CD).
The term mixed ether refers to a cyclodextrin derivative in which the hydroxy groups of at least two cyclodextrins are etherified with different groups, for example hydroxypropyl and hydroxyethyl groups.
Average molar substitution (M.S.) is used as a measure of the average number of moles of alkoxy units per mole of anhydroglucose. The M.S. value can be determined by various analytical methods such as nuclear magnetic resonance (NMR), mass spectrometry (MS) and infrared spectroscopy (IR). Depending on the technique used, slightly different values can be obtained for one cyclodextrin derivative analyzed. Preferably, the M.S. is in the range of 0.125 to 10 as measured by mass spectrometry. The average substitution degree (D.S.) corresponds to the average number of substituted hydroxyl groups per anhydroglucose unit. The D.S. value can be determined by various analytical methods such as nuclear magnetic resonance (NMR), mass spectrometry (MS) and infrared spectroscopy (IR). Depending on the technique used, slightly different values are obtained for one cyclodextrin derivative analyzed. Preferably, D.S. ranges from 0.125 to 3 as measured by mass spectral measurement.
An interesting method of formulation combining this compound with cyclodextrin or its derivatives is disclosed in EP-A-721,337. The preparations described therein are particularly suitable for oral administration, with an antibacterial / antifungal agent as an active ingredient, a sufficient amount of cyclodextrin or a derivative thereof as a solubilizer, an aqueous acidic medium as a raw material liquid carrier and a composition. It consists of an alcoholic cosolvent that greatly simplifies the preparation. The formulation may be made easier to take by adding pharmaceutically acceptable sweeteners and / or fragrances.
Other convenient methods for enhancing the solubility of the compounds of the present invention in pharmaceutical compositions are disclosed in WO-94 / 05263, PCT application number PCT / EP98 / 01773, EP-A-499,299 and WO97 / 44014. Yes.
More particularly, the compound comprises a therapeutically effective amount of microparticles comprising a solid dispersion comprising (a) a compound of formula (I), and (b) one or more pharmaceutically acceptable water-soluble polymers. Can be formulated into a pharmaceutical composition.
The term `` solid dispersion '' is a solid state consisting of at least two components (as opposed to a liquid or gaseous state) in which one component is approximately evenly dispersed in one or more other components. Identified as a system in If the dispersion of the components is such that the system is chemically and physically entirely uniform or uniform, or forms a thermodynamically specified single phase, such solids Dispersion is referred to as a “solid solution”. Solid solutions are a preferred physical system because the components therein are readily bioavailable to the organism to which they are normally administered.
The term “solid dispersion” also consists of a less uniform dispersion throughout the solid solution. Such dispersion is not chemically and physically uniform as a whole, but consists of multiple phases.
The water-soluble polymer in the fine particles is a polymer having an apparent density of 1 to 100 mPa.s when made into a 2% aqueous solution at 20 ° C.
A preferred water soluble polymer is hydroxypropyl methylcellulose or HPMC. HPMC is usually water soluble with a degree of methoxy substitution of about 0.8 to about 2.5 and a hydroxypropyl molar substitution of about 0.05 to 3.0. The degree of methoxy substitution corresponds to the average number of methyl ether groups present per anhydroglucose unit of the cellulose molecule. Hydroxy-propyl molar substitution corresponds to the average number of moles of propylene oxide that react with each anhydroglucose unit of the cellulose molecule.
The microparticles identified above can be prepared by first preparing a solid dispersion of the ingredients and then optionally grinding or grinding the dispersion. Various techniques exist for the preparation of solid dispersions including melt extrusion, spray drying and solution evaporation, with melt extrusion being preferred.
It is more convenient to formulate the azole antibacterial / antifungal agent in the form of nanoparticles with a surface modifier that is absorbed on the surface in an amount sufficient to maintain an effective average particle size of less than 1000 nm. is there. Useful surface modifiers are believed to include substances that physically adhere to the surface of the antibacterial / antifungal agent but do not chemically bond.
Suitable surface modifiers are preferably selected from known organic and inorganic pharmaceutical additives. Such additives include various polymers, low molecular weight oligomers, natural products and surfactants. Preferred surface modifiers include nonionic and anionic surfactants.
Another method of interest for the formulation of this compound is that the antibacterial and antifungal agent is incorporated into a hydrophilic polymer, and this mixture can be conveniently produced by film coating on a large number of small beads. A composition with good bioavailability is obtained which is suitable for preparing pharmaceutical dosage forms for oral administration.
The beads comprise (a) a circular or spherical core at the center, (b) a coating film of a hydrophilic polymer and an antibacterial / antifungal agent, and (c) a hermetically sealed polymer layer.
A suitable material for use as the core of the bead is a manifold that assumes that the material is pharmaceutically acceptable and has an appropriate volume and hardness. Examples of such materials are polymers, inorganic substances, organic substances, and carbohydrates and their derivatives.
The bead nuclei have a diameter of about 60 mesh or more, corresponding to about 250 μm. Specific beads with 25-30 mesh (600-710 μm) nuclei are disclosed in WO-94 / 05263. PCT / EP98 / 01773 discloses beads having a core diameter of about 250 to about 600 μm (30-60 mesh).
It is particularly advantageous to formulate the above pharmaceutical compositions in a unit dosage form that is easy to administer and is in a uniform dosage. The dosage unit forms used in the specification and claims correspond to physically dispersed units suitable as unit dosages, each unit being effective to produce the desired therapeutic effect with the required pharmaceutical carrier. Contains a predetermined amount of ingredients. Examples of such dosage unit forms are tablets (including scored or coated tablets), capsules, pills, powder sachets, oblates, injectable solutions or suspensions, teacups, tabletops etc., and These split composite agents.
In addition, the antibacterial / antifungal compound may be added to other antibacterial / antifungal agents such as azole, such as bifoconazole, croconazole, clotrimazole, eberconazole, econazole. , Fenticonazole, fluconazole, flutrimazole, isoconazole, itraconazole, ketoconazole, lanoconazole, miconazole, neticonazole Omoconazole, oxiconazole, saperconazole, SCH39304, sertaconazole, sulconazole, ticonazole, voriconazole; or non-azole antibacterial and antifungal agents For example, Amoro It may be convenient to combine with amorolfine, butenafine, ciclopirox, cioteronel, naftidine, isotretinoin, rimoprogin, terbinafine . It is particularly useful to combine this compound with other dermatological antibacterial and antifungal agents.
The combination of the antibacterial / antifungal compound and the compound of formula (I) can be used as a pharmaceutical product. Accordingly, the present invention contains (a) a compound of formula (I) and (b) other antibacterial / antifungal compounds as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in antibacterial / antifungal treatment. Also related to products.
Different drugs in such products can be combined in a single formulation with a pharmaceutically acceptable carrier. Alternatively, such a product may consist of a kit comprising, for example, a container of a suitable composition containing a compound of formula (I) and another container of a suitable composition containing other antibacterial and antifungal compounds. I can do it. Such products have the advantage that the physician can select the appropriate amount of each sentence and the order and timing of administration based on the diagnosis of the patient to be treated.
The following examples are intended to illustrate the present invention.
Experimental part
For some compounds of formula (I), the absolute configuration of the stereogenic carbon atom, which may be present in plural, has not been determined experimentally. In these cases, the first isolated stereochemical isomeric form is designated as “A”, the second as “B”, and is not further discussed in the actual stereochemical configuration.
As used hereinafter, “DMF” is designated as N, N-dimethylformamide, “EtOAc” as ethyl acetate, and “DIPE” as diisopropyl ether.
1. Production of intermediates
Example A-1
1) Cool a mixture of 2-chloro-1- (2,4-difluorophenyl) -1-ethanone (30 g), chloroiodomethane (56.4 g) and tetrahydrofuran (267 ml) while stirring (-78 ° C), A 6% diethyl ether solution (215 ml) of methyllithium-lithium bromide complex was added dropwise. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and then hydrolyzed with ammonium chloride. Aqueous sodium hydroxide was added and the mixture was stirred for 1 hour. The organic layer was separated, washed, dried and filtered, and then the solvent was distilled off. The residue is purified on silica gel (eluent: hexane / ethyl acetate 98/2) and the solvent of the desired fraction is distilled off to give 2- (chloromethyl) -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane. 11 g (16.8%) were obtained (intermediate 1).
2) A mixture of intermediate (1) (22 g), 2-propanone (158 ml) and a catalytic amount of trifluoro [1,1'-oxybis [ethane]] boron was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate and the product was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried and filtered, and then the solvent was distilled off. The residue was purified on silica gel (eluent: hexane). The solvent of the desired fraction was distilled off to obtain 21 g (74.3%) of 4- (chloromethyl) -4- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane. Intermediate 2).
The following compounds were prepared in a similar manner:
4- (chloromethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane (intermediate 3); and 4- (chloromethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2 2-dimethyl-1,3-dioxolane (intermediate 4).
Example A-2
1) A mixture of intermediate (2) (55 g), methanol (395 ml), water (100 ml) and hydrochloric acid (6.35 ml) was refluxed overnight with stirring. After cooling, the reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate and the solvent was distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate, this solution is washed with sodium chloride, dried, filtered and then the solvent is evaporated to give 3-chloro-2- (2,4-difluorophenyl) -1,2-propandiol. 45 g (96.5%) (Intermediate 5) were obtained.
2) A mixture of 1H-1,2,4-triazole (1.37 g), sodium hydride (50%) (0.6 ml) and DMF (47 ml) dispersed in mineral oil was stirred at 80 ° C. for 3 hours. Intermediate (5) (1.5 g) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off and the residue was purified on silica gel (chloroform / methanol 98/2). The solvent of the desired fraction was distilled off to give 0.7 g of 2- (2,4-difluorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1,2-propandiol ( 40.9%) (intermediate 6; mp. 132.3 ° C.).
3) A mixture of intermediate (6) (0.16 mol) in methanesulfonic acid (100 ml) and methylene chloride (1,000 ml) was stirred on an ice bath. 1-Bromo 2,2-diethoxyethane (0.2 mol) was added dropwise at 10 ° C. The mixture was allowed to reach room temperature, stirred overnight, poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The organic layer was separated, dried and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified on silica gel (eluent: methylene chloride / methanol ratio 100/0 to 98/2). The desired fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was combined with the residue from the same reaction performed separately. The combined residues were further purified and resolved into enantiomers by chiral column chromatography on Chiralcel OD (eluent: hexane / ethanol 75/25). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give (2R-cis) -1-[[2- (bromomethyl) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,3-dioxolane- 4-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazole 45.4 g; αD 20= -4.26 ° (c = 28.2mg / DMF 3ml) (Intermediate 7) and (2S-cis) -1-[[2- (Bromomethyl) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,3- Dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazole 36.3 g; αD 20= + 5.83 ° (c = 16.46 mg / DMF 2 ml) (Intermediate 8) was obtained.
Example A-3
1) A stirred mixture of 50% diethyl ether dispersion of sodium hydride (25 ml) and DMF (900 ml) was added dropwise to a solution of 1H-1,2,4-triazole (40 g) in DMF (225 ml). The mixture was further stirred at 60 ° C for 3 hours. A solution of intermediate (3) (50 g) in DMF (225 ml) was added dropwise at 130 ° C. and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off and the residue was purified on silica gel (eluent: chloroform / methanol 98/2). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off to give 1-[[4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2 Thus, 38 g (68.5%) of 4-triazole (intermediate 9) was obtained.
2) A mixture of intermediate (9) (38 g), methanol (320 ml), water (200 ml) and concentrated hydrochloric acid (60 ml) was refluxed overnight with stirring. After cooling, the reaction mixture was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution. The solvent was distilled off and the residue was stirred in ethyl acetate. The precipitate was filtered off and the filtrate was dried, filtered and evaporated to give 2- (4-fluorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1,2-propandiol 25.5 g (78.4%) (Intermediate 10) was obtained.
3) A mixture of intermediate (10) (25 g), 2-bromo-1,1-diethoxyethane (20.6 g) and methanesulfonic acid (225 g) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was dropped into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and filtered, and then the solvent was distilled off. The residue was purified on silica gel (eluent: chloroform / ethyl acetate / hexane 50/30/20). The desired fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was converted to the hydrochloride salt in 4-methyl-2-pentanone. The salt was collected by filtration and dried to give cis-1-[[2- (bromomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2, 7 g (17.6%) of 4-triazole monohydrochloride (intermediate 11) was obtained.
The following compounds were prepared in a similar manner:
Cis-1-[[2- (Bromomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazole (Intermediate 12);
Cis-1-[[2- (bromomethyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazole (intermediate 13);
Cis-1-[[2- (bromomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2,4-imidazole (intermediate 14); and
Cis-1-[[2- (Bromomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -1H-1,2,4-imidazole (Intermediate 15).
Example A-4
1) 2,2-Dimethylmalonic acid chloride (0.057 mol) in N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] urea in tetrahydrothiophene 1,1-dioxide (200 ml) ( 0.057 mol) was added to the solution. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was heated at 40 ° C. for 3 hours and then at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was left at 25 ° C. overnight. The product was precipitated with diethyl ether, powdered and crystallized. The product was recrystallized from 2-propanol to give 1- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5,5-dimethyl-2,4,6- (1H, 3H , 5H) pyrimidinetrione 20.1 g (intermediate 16) was obtained.
2) 80% sodium hydride (0.0174 mol) was washed with hexane to remove oil. DMF (70 ml) was added in an argon atmosphere. Intermediate (16) (0.0166 mol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Iodoethane (0.0182 mol) was added and the mixture was heated at 80-90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with methylene chloride. The extract was dried and the solvent was distilled off. The residue was purified on basic aluminum oxide (eluent: methylene chloride). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from acetonitrile to give 1-ethyl-3- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5,5-dimethylpyrimidine-2,4,6- ( 3.0 g of 1H, 3H, 5H) trione was obtained (intermediate 17).
3) A solution of intermediate (17) (0.0068 mol) in hydrobromic acid (60 ml, 48%) and acetic acid (30 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was poured into potassium carbonate solution and the product was extracted with methylene chloride. The extract was dried and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from acetonitrile, 2-propanone and further purified on silica gel (eluent: methanol / methylene chloride 2/98). The residue was crystallized from acetonitrile to give 1-ethyl-3- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5,5-dimethylpyrimidine-2,4,6- ( 1.2 g (40%) of 1H, 3H, 5H) trione were obtained (intermediate 18).
Example A.1. 5
1) A mixture of intermediate (8) (0.048 mol) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (200 ml) was stirred in a stream of nitrogen for 15 minutes. Sodium hydroxide (3 ml; 50%) was added. The mixture was agitated for 30 minutes. 4- [4- (4-Nitrophenyl) -1-piperazinyl] phenol (0.04 mol) was added followed by sodium hydroxide (2.4 g: solid). The mixture was stirred in a nitrogen stream at 70 ° C. for 9 hours, then at room temperature overnight, then poured into water and stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and dissolved in methylene chloride. The organic solution was washed, dried and filtered to remove the solvent. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: methylene chloride / methanol / ethyl acetate / hexane 48/2/30/20). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethyl acetate. The precipitate was collected by filtration and dried to give (2S-cis) -1- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4-triazole-1- 9 g of (Ilmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -4- (4-nitrophenyl) piperazine were obtained (Intermediate 19).
2) A mixture of intermediate (19) (0.0155 mol) in tetrahydrofuran (250 ml) was hydrogenated at 50 ° C. in the presence of thiophene solution (1 ml) using palladium on activated carbon (2 g; 10%) as a catalyst. After uptake of hydrogen (3 equivalents), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was triturated in 2-propanol. The precipitate was collected by filtration and dried to give (2S-cis) -4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4-triazole-1 -Ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] benzenamine 8 g (94%) was obtained [intermediate 20; mp. 180 ° C .; αD 20= + 20.45 ° (c = 26.16 mg / DMF 5 ml)].
3) A mixture of intermediate (20) (0.0033 mol), paraformaldehyde (0.0066 mol) and sodium methoxide (0.022 mol) in methanol (50 ml) was refluxed for 4 hours with stirring. Sodium borohydride (0.008 mol) was added. The mixture was stirred and refluxed for 1 hour and then cooled. Water was added. The precipitate was filtered off and dried. The residue was purified with silica gel on a glass filter (eluent: methylene chloride / methanol / ethyl acetate / n-hexane 48/2/30/20). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was triturated in 2-propanol, filtered and dried to give (B-cis) -4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1 , 2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] benzenamine 1.2 g (64%) was obtained [intermediate 21; mp.181 ° C; αD 20= + 20.63 ° (c = 24.96 mg / DMF 5 ml)].
2. Preparation of compounds of formula (I)
Example B. 1
A mixture of intermediate (18) (0.0114 mol) in DMF (50 ml) was stirred at room temperature in a stream of nitrogen. Sodium bis (trimethylsilyl) amide (0.012 mol) was added. The mixture was agitated for 10 minutes. Intermediate (7) (0.015 mol) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours, then cooled, poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was separated, washed with water, dried and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: methylene chloride / methanol / ethyl acetate / n-hexane 49/1/30/20 and 47/3/30/20). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethanol. The precipitate was collected by filtration and dried to give (2R-cis) -1-ethyl-3- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1, 2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -5,5-dimethyl-2,4,6- (1H, 3H, 5H) Pyrimidinetrione 2.2 g (27%) was obtained; αD 20= -13.92 ° (c = 20.11 mg / DMF 2 ml) (Compound 48; mp. 126.1 ° C).
Example B. 2
1-ethyl-3- [4- [4-[(4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5-propyl-1,3,5-triazine-2,4,6- (1H, 3H, 5H) trione (0.011 mol) was dissolved in DMF (40 ml) and toluene (10 ml) in a stream of nitrogen. Sodium hydride (0.11 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature and then added dropwise at 70 ° C. to a mixture of intermediate (8) (0.015 mol) in DMF (20 ml). The mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours, then cooled, poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was separated, washed with water, dried and filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: methylene chloride / methanol / ethyl acetate / hexane 49/1/30/20 and 48/2/30/20). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethanol. The precipitate was collected by filtration, dried and (2S-cis) -1-ethyl-3- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1 , 2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -5-propyl-1,3,5-triazine-2,4, 6.28 g (40%) of 6- (1H, 3H, 5H) trione was obtained; αD 20= + 15.73 ° (c = 19.96 mg / DMF 2 ml) (Compound 47; mp. 158.8 ° C.).
Example B. 3
1) 1- [4- [4- (4-Hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazolidinone (0.037 mol) and water in DMF (500 ml) A mixture of sodium oxide (0.165 mol) was stirred at 50 ° C. in a nitrogen stream for 1 hour. A mixture of intermediate (8) (0.055 mol) in DMF (100 ml) was added dropwise. The mixture was stirred overnight at 50 ° C. in a nitrogen stream. The solvent was distilled off. The residue was dissolved in methylene chloride. The organic solution was washed, dried, filtered and the solvent was distilled off. The residue was purified twice by column chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride / hexane / ethyl acetate 50/20/30). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was triturated in DIPE and ethyl acetate, filtered and dried (2S-cis) -1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazo 14.97 g (62.5%) of lysinone was obtained; αD 20= + 17.54 ° (c = 25.37 mg / DMF 5 ml) (Compound 51; mp. 177.8 ° C.).
2) Compound (51) (0.0045 mol) was dissolved in boiling 2-propanol (200 ml). Hydrogen chloride 2-propanol (0.0048 mol) solution was added and the mixture was concentrated to a volume of 100 ml and allowed to crystallize. The precipitate was collected by filtration, dried and hydrochloric acid (2S-cis) -1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2, 4-Triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazolidinone (1: 1) 1.5 g (48%) of (Compound 52) was obtained.
Example B. 4
Cis-1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane- 2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylpropyl) -2-imidazolidinone was prepared in a similar manner as described in Example B.3, but the catalyst An amount of potassium iodide was used (Compound 21; mp. 155.1 ° C.).
Example B. 5
Isopropyl isocyanate (0.008 mol) was added with stirring to intermediate (20) (0.0055 mol) in methylene chloride (100 ml). The mixture was agitated for 1 hour. Isopropyl isocyanate (0.114 mol) was added again. The mixture was stirred for 4 hours. The solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride / methanol 99/1 and 98/2). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was boiled in ethanol. The mixture was cooled. The precipitate was collected by filtration and dried to give (2S-cis) -N- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4- Triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -N ′-(1-methylethyl) urea 2.6 g (74%) (compound 53; mp .196 ° C; αD 20= + 18.64 ° (c = 24.68 mg / DMF 5 ml) was obtained.
Example B. 6
1) 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole (0.006 mol) was added with stirring to a mixture of intermediate (20) (0.0055 mol) in tetrahydrofuran (100 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. N-methyl-2-propanamine (0.0073 mol) and triethylamine (0.01 mol) were added. The mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added. The precipitate was filtered off and dried. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: methylene chloride / methanol 98/2). The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was boiled in ethanol. The mixture was cooled. The precipitate was collected by filtration and dried to give (B-cis) -N- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4 -Triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -N1-Methyl-N1-(1-methylethyl) urea 1.8 g (50%) (compound 54; mp. 186 ° C .; αD 20= + 18.27 ° (c = 24.08 mg / DMF 5 ml) was obtained.
2) (B-cis) -N- [4- [4- [4-[[4- (2,4-difluorophenyl) -4- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -N, N1-Dimethyl-N1-(1-methylethyl) urea (compound 56) was prepared in the same manner as compound 54, but using trichloromethyl chloroformate in methylene chloride instead of 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole in tetrahydrofuran. It was.
The compounds listed in Table 1 were prepared in a similar manner to one of the above examples.
Figure 0004473350
Figure 0004473350
Figure 0004473350
Figure 0004473350
3. Pharmacological examples
Example C.1: Measurement of antibacterial and antifungal activity in vitro
Test compounds are 10% in dimethyl sulfoxide (DMSO).-2Dissolved in M concentration and diluted to CYG medium (Odds, F. C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) to a final concentration of 25 μM and in most tests 5 μM. For some compounds, tests were performed at 100, 10, 1.0 and 0.1 μM. Candida kefyr is the initial concentration of 10Four/ ml, and Trychophyton rubrum was inoculated at an equal concentration determined by turbidity. The medium was cultured in wells of microdilution plates for 48 hours (C. kefyr) at 37 ° C. and 5-7 days (T. rubrum) at 30 ° C. Growth in wells containing the test compound was recorded as the lowest effective dose (LAD) at the growth rate in the control group without compound and at the lowest concentration of compound with inhibition of growth of isolated microorganisms less than 35% of the control group.
Figure 0004473350
4. Composition Examples
The “active ingredient” (A.I.) used throughout these examples relates to compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts or stereochemical isomers.
Example D.1. 1: Nanoparticle suspension
Water for injection and pluronicTMA solution with (Pluronic) F108 (540 g) was prepared. The grinding media, zirconium oxide stabilized with magnesium oxide and the active ingredient (A.I.) (540 g) in fine particle form were added. The obtained suspension was dispersed for 14 days at room temperature using a rotary pulverizer. The grinding media was separated from the suspension and diluted with water for injection to a total volume of 54L. All manipulations were performed aseptically according to the US Food and Drug Administration (FDA) and European guidelines.
Example D.1. 2: Melt extruded tablet
Active ingredient (A.I.) (21.74 kg) and hydroxypropyl methylcellulose 2910 5 mPa.s(1)That is, the HPMC 2910 5 mPa.s (32.11 kg) 40/60 (w / w) mixture was sifted together and mixed with a satellite gear mixer until the mixture was uniform. 1,500 g of this mixture was fed to an APV-Baker MP19 L / D 15 type twin screw melt extruder with the following operating variables: first chamber temperature 245 ° C, second chamber temperature 265 ° C, twin screw rotation speed Extrude at 20-300 revolutions / minute and 120 minutes. The extruded product was fed to a Fitzmill type hammer grinder, 0.125 inch sieve mesh and a rotational speed of 1,640 times / min. The pulverized extruded product was fed again into the hammer pulverizer, this time 0.063 inch sieve and a rotational speed of 1,640 times / min. Then microcrystalline cellulose [351 g, 21% (w / w)] Crospovidone [117 g, 7% (w / w)], erosyl [Aerosil (colloidal silicon dioxide)] [5 g, 0.3% (w / w)] and Sterotex [(Sterotex) 8g, 0.5% (w / w)] and ground extruded product [1,169g, 71% (w / w)] with satellite gear mixer to obtain a uniform mixture Sift until mixed. This mixture was used to produce an oval, biconvex bipartite tablet.
Example D.1. 3: Oral solution
Concentrated hydrochloric acid (3,76 ml) was added to propylene glycol (100 ml), stirred and slightly warmed. 10 g of active ingredient (A.I.) was added and stirred until uniform. In a separate container, 400 g of hydroxypropyl-β-cyclodextrin was dissolved in 400 ml of distilled water. The A.I. solution was gradually added to the cyclodextrin solution with stirring. Sorbitol (70%) non-crystallized solution (190 ml) was added and stirred until uniform. Sodium saccharin (0.6 g) was dissolved in 50 ml distilled water and added to this mixture. The pH of the mixture was adjusted to pH 2.0 ± 0.1 with 10N sodium hydroxide solution. The resulting solution was diluted to 1 L with distilled water. The previous solution was filtered and filled into a suitable container, such as a 100 ml glass bottle with a screw cap, as a pharmaceutical dosage form.
Example D.1. 4: 2% topical gel
A.I. (20 mg) was added to a purified aqueous solution of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (200 mg) with stirring. Hydrochloric acid was added until completely dissolved and sodium hydroxide was added until pH = 6.0. This solution was added to a carrageenan PJ (10 mg) dispersion in propylene glycol (50 mg) with stirring. The mixture was heated to 50 ° C. with gentle agitation, allowed to cool to about 35 ° C., and ethanol (95%, 50 mg) was added. An appropriate amount of purified water was added to 1 g, and the mixture was stirred until uniform.
Example D.1. 5: 2% cream
Stearyl alcohol (75 mg), cetyl alcohol (20 mg), sorbitan monostearate (20 mg) and isopropyl myristate (10 mg) were placed in a double-walled jacketed vessel and heated until the mixture was completely melted. This mixture was separately prepared and added to purified water, propylene glycol (200 mg) and polysorbate 60 (15 mg) mixed at 70 to 75 ° C. using a liquid homogenizer. The resulting mixture was cooled with stirring until it was below 25 ° C. A solution of A.I. (20 mg), polysorbate 80 (1 mg) and purified water in appropriate amounts to 1 g, and a solution of anhydrous sodium sulfite (2 mg) in purified water were then added to the emulsion with stirring. The cream was homogenized and filled into appropriate tubes.
Example D.1. 6 2% cream
Stir a mixture of AI microparticles (2 g), phosphatidylcholine (20 g), cholesterol (5 g) and ethyl alcohol (10 g) and heat to 55-60 ° C. until complete solution, methyl parahydroxybenzoate (0.2 g), To a solution of propyl parahydroxybenzoate (0.02 g), disodium edetate (0.15 g) and sodium chloride (0.3 g) in purified water (up to 100 g) was added with homogenization. Hydroxypropyl methylcellulose (1.5 g) in purified water was added and mixing continued until swelling was complete.
Example D.1. 7 Bead formulation
Methylene chloride (375 kg) and denatured ethanol (250 kg) were placed in an inox container through a filter (5μ). A.I. (21.74 kg) and hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa.s (32.61 kg) were added with agitation. Stirring continued until completely dissolved.
In a separate inox container, methylene chloride (21.13 kg) and polyethylene glycol 20000 (3.913 kg) were stirred. Denatured ethanol (14.09 kg) was added and the spray solution was agitated until uniform.
25-30 mesh (600-700 μm) globular sucrose (41.74 kg) was placed in a fluidized bed granulator equipped with an 18 inch Wurster (bottom spray) inserter. The spherical sucrose was warmed with dry air at 50 to 55 ° C. The flowing air volume was adjusted by opening the air release valve to the maximum of about 50% at the beginning and 60% at the end of the spraying process. Pre-manufactured spray solution into spherical sucrose swinging in the apparatus, initial feed rate to about 600-700g / min, spray air pressure about 3.5kg / cm2Sprayed as (0.343Mpa). After feeding about 30% of the spray solution, the feed rate was increased to 700-800 g / min. When the spraying process was completed, the coated spherical sucrose was further dried by supplying dry air at 50 to 55 ° C. for about 10 minutes. The coated spherical sucrose was then cooled in the apparatus by supplying 20-25 ° C. dry air for about 10-20 minutes.
d) Intermediate drying
The coated spherical sucrose was placed in a vacuum tumbler form dryer and dried at about 80 ° C. and about 200-300 mbar (20-30 kPa) pressure for at least 24 hours, preferably about 36 hours. The tumbler form dryer was operated at the lowest number of revolutions (2-3 revolutions / minute). The dried coated spherical sucrose was sieved with a sieve [Sweco S24C; sieve width 1.14 mm].
e)Encapsulation coating process
The dried coated spherical sucrose was again placed in a fluid bed granulator equipped with a Wurster inserter and warmed with dry air at 50-55 ° C. The previously prepared encapsulated coating spray solution was sprayed onto the coated spherical sucrose swinging in the apparatus. The spray was sprayed at a feed rate of 400-500 g / min with a spray air pressure of about 2.5 bar (0.25 Mpa). When the spraying process was completed, the beads were further dried while supplying 50-55 ° C. dry air for 10 minutes. The coated spherical sucrose was then cooled in the apparatus while supplying dry air at 20-25 ° C. for 15 minutes. The beads were removed from the device and stored in a suitable container.

Claims (5)

下記式(I)
Figure 0004473350
式中
ｎは２であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
各Ｒ1は２および４位に結合するフッ素原子であり、
Ｒ2はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基または１−メチルプロピル基であり、
Ｒ3およびＲ4は一緒になって２価の基−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −を形成する
で表される化合物、または該化合物のＮ−オキシド、薬学的に許容される酸付加塩もしくは立体化学異性体。Formula (I)
Figure 0004473350
 Where n is 2,
X is N or CH ;
Each R 1 is a fluorine atom bonded to the 2 and 4 positions;
R 2 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a 1-methylethyl group or a 1-methylpropyl group,
R 3 and R 4 together divalent radical -CH 2 -CH 2 - to form a
Or an N-oxide, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or a stereochemical isomer of the compound . 1,3-ジオキソラン環の置換基がシス配置である請求項１記載の化合物。The compound of claim 1 wherein the substituents of 1,3-dioxolane ring is a cis configuration. 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル-4-(1Ｈ-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノン、または
(2S-シス)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル-4-(1Ｈ-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-3-(1-メチルエチル)-2-イミダゾリジノンである請求項１記載の化合物。1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-Difluorophenyl-4- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl ] Methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazolidinone , or
(2S-cis) -1- [4- [4- [4-[[4- (2,4-Difluorophenyl-4- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3 2. The compound of claim 1 which is -dioxolan-2-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -3- (1-methylethyl) -2-imidazolidinone. 菌・カビ感染症の治療用医薬の製造のための請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。Use of the compound according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of fungal and mold infections. 薬学的に許容される担体、および請求項１から３のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を有効成分として含む薬学的組成物。A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
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