UA61053C2 - Stable liquid pharmaceutical compositions, method for its production and delivery form - Google Patents
Stable liquid pharmaceutical compositions, method for its production and delivery form Download PDFInfo
- Publication number
- UA61053C2 UA61053C2 UA97105098A UA97105098A UA61053C2 UA 61053 C2 UA61053 C2 UA 61053C2 UA 97105098 A UA97105098 A UA 97105098A UA 97105098 A UA97105098 A UA 97105098A UA 61053 C2 UA61053 C2 UA 61053C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- buffer solution
- buffer
- liquid pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 5
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 abstract description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001559981 Palyas Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Semiconductor Memories (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до рідких фармацевтичних композицій, що містять гонадотропін. Більш конкретно, 2 цей винахід відноситься до рідких препаратів людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО), стабілізованого багатоатомним спиртом або нередукуючим цукром.
Звісно, що високоочищені білки легко деградують навіть при контакті з атмосферними агентами. Ця властивість ще наявніша у білків, що продукуються за допомогою техніки рекомбінантних ДНК.
Такі білки звичайно стабілізують сахаридами, такими, як лактоза, або маннітом; або білками чи 70 амінокіслотами, такими, як альбумін і гліцин.
Стабілізовані препарати гонадотропінів для ін'єкцій виготовляють способом, який у всіх випадках включає стадію ліофілізації з одержанням сухого порошку; причому одержані таким способом стабілізовані композиції можуть зберігатися протягом довгого періоду часу, навіть при зберіганні їх в умовах кімнатної температури.
В УУО 93/11788 описані ліофілізовані фармацевтичні композиції, що містять гонадотропін, стабілізовані 12 сахарозою, взятою окремо чи в комбінації з іншими стабілізуючими агентами. В цій патентній заявці, дякуючи проведеним дослідженням, було показано, що стабільність ліофілізованих композицій, забезпечена сахарозою, вища за стабільність, що забезпечена лактозою або маннітом.
Однак, до теперішнього часу не було описано будь-яких рідких стабілізованих композицій гонадотропінів.
Отже, було б бажано одержати такі рідкі композиції, які були б вже готові для ін'єкцій, що дозволило б уникнути стадії розведення ліофілізованого порошку, і тим самим полегшити використання цих композицій.
Авторами цієї заявки було виявлено, що такі рідкі стабілізовані композиції можуть бути одержані.
Головною метою цього винаходу є одержання рідкої фармацевтичної композиції, що містить СО, стабілізованої багатоатомним спиртом або нередуцюючим цукром. Багатоатомним спиртом, якому надається перевага, є манніт, а нередукуючим цукром, якому надається перевага, є сахароза. При цьому, стабілізатором с 29 рідкої композиції, якому надається найбільша перевага, є манніт. Ге)
Розчином, якому надається перевага, є забуферений водний розчин; при цьому, у відповідності з даним винаходом, буфер вибирають з групи, що включає фосфатний, ацетатний або сукцинатний буфер. Буфером, якому надається перевага, є фосфат, а рН переважно складає 7,00. пСо є переважно рекомбінантним, і може бути одержаний, наприклад, шляхом експресії у клітинах СНО о (яєчника китайського хом'ячка), трансформованих відповідною ДНК з використанням техніки, описаної в ю
Європейському патенті 160699.
Іншою метою даного винаходу є розробка способу одержання вищевказаної рідкої фармацевтичної о композиції, який передбачає розведення основного об'єму розчину йСО в буферному розчині, що містить «-- наповнювачі. 3о Ще одною метою цього винаходу є одержання форми подання вказаної рідкої Фбармацевтичної композиції, де ее, ця композиція знаходиться в стерильних умовах в герметично закритому контейнері, що придатний для її зберігання перед використанням.
З метою оптимізації стабільності композицій, що містять йСО, в даному винаході була проведена серія « попередніх експериментів з використанням різних буферів при різних значеннях рН, іонної сили, діелектричної З константи і концентрації рек-пСо. с Для оцінки впливу рН і буфера на стабільність композиції були одержані О,01М розчини фосфатних,
Із» сукцинатних або ацетатних буферів з використанням води для ін'єкцій. рН доводили до 6,0, 7,0 і 8,0 шляхом додання 1М Маон. Потім до буферних систем додавали основний об'єм розчину рек. ПСО, в результаті чого одержували розчини з концентрацією 5000МЕ/мл. Одержані розчини фільтрували і виливали у З-мілілітрові скляні ємності. Склад одержаних таким чином композицій наводиться в таблиці 1. При цьому були проведені б дослідження прискореної стабільності вищевказаних композицій для того, щоб стабільність цих композицій при їх - зберіганні в контейнерах при кімнатній температурі можна було передбачити шляхом екстраполяції даних, одержаних при більш високих температурах. В цьому випадку зразки зберігали при 40"С і 50"С, і стабільність ші рек-пСбО контролювали шляхом визначення їх чистоти за допомогою аналізів НР5 ЕС у відповідності з с 20 наступними стандартними умовами: с» Фаза А 0,1М фосфат рн 6,740,1М Ма25О4
Ізвократніумови 10095 фаза А
Колонка твКк о 2000 5МУХІ.
Швидкість потоку О,5мл/хвил.
ГФ) УФ-детектор 214нм
ГФ Об'єм введення 2Омкл (концентрація1!1000ОМЕ) 4Омкл (концентрація БОООМЕ) 60 В Таблиці З наводиться процент рек-пСО - мономерного піку, визначеного за допомогою аналізу НРЗ ЕС.
Одержані результати показали, що розчини з рН 6,0 і 8,0 є менш стабільними, ніж розчини з рН 7,0; однак, при використанні різних буферів, помітної різниці в стабільності розчинів не помічалося.
Вплив іонної сили оцінювали з використанням 5000МЕ/мл-розчинів рек-пСО, одержаних в фосфатному і сукцинатному буферах (0,01М, рН 7,0), доведених за допомогою Масі до значень осмомоляльності 150, ЗО00 і бо 400мОсм. Склад композицій вказаний в таблиці 2. Зразки зберігали при 42, 257, 402 і 50"С, і тестували на стабільність рек-пСО за допомогою аналізу НРЗ ЕС. Результати аналізу, представлені в таблиці 4, показали, що збільшення іонної сили негативно впливає на стабільність рек-пСо.
Вплив діелектричної константи оцінювали з використанням 5000МЕ/мл-розчинів рек-пСО, одержаних у фосфатному і сукцинатному буферах (0,01М, рН 7,0), що містять 5, 10 і 1595 пропіленгліколю. Склад композицій зазначений в таблиці 2. Зразки зберігали при 47, 25", 407 і 50"С, і тестували на стабільність рек-пСоО за допомогою аналізу НРЗ ЕС. Результати аналізу, представлені в таблиці 4, показали, що збільшення процентного вмісту пропіленгліколю негативно впливає на стабільність рек-пСо.
Для оцінки впливу концентрації рек-пСо, стабільність розчинів при 507"С у фосфатному буфері (0,01М, рн 70 7,.0), що містять відповідно 2500, 5000, 7500 і 10000МЕ/мл рек-пСО, досліджували протягом 2 тижнів за допомогою НРБЗ ЕС. Результати, наведені в таблиці 5, показали, що більш концентровані розчини мають більш високу стабільність.
Для порівняння впливу різних стабілізаторів і/або наповнювачів на стабільність рек-пСо, було одержано, як перша стадія, шість рідких композицій у фосфатному буфері (0,01М, рН 7,0), що містять Л000О0МЕ/мл рек-пСО. 7/5 При цьому, як стабілізатори/наповнювачі використовували сахарозу, гліцин, глюкозу, манніт, лактозу і Масі.
Склад композицій зазначений в таблиці 6. Зразки композицій, які тестували на стабільність, зберігали при 4", 257, 407 ї 50"С, і аналізували за допомогою аналізів Віосаззау і НРБ5 ЕС. Далі, виходячи з результатів, одержаних в наведеній першій стадії, були одержані чотири партії з двох відібраних рідких композицій з використанням сахарози і манніта як стабілізаторів. Склад таких композицій зазначений в таблиці 7.
Біоаналіз Віоаззау здійснювали у відповідності з описом в монографії Європейської фармакопеї.
Дані по стабільності, одержані за допомогою НРО5 ЕС, наведені в таблиці 8, а величини біологічної активності наведені в таблиці 9. При цьому були одержані такі результати: 1. біологічна активність композицій, що містять глюкозу і лактозу, помітно зменшувалась після 1-тижневого зберігання при 507С. Крім того, мономерний пік був також нижчий за мономерний пік, виміряний для інших с композицій; 2. в присутності гліцину і Масі спостерігалося більш явне зниження біологічної активності і чистоти, ніж і) для композицій, що містять сахарозу і манніт. В цьому разі, також, зниження процента рек-пСо - мономерного піка обумовлене не утворенням агрегатів, а збільшенням кількості вільних субодиниць.
В таблицях 10 і 11 наведені дані чистоти, визначеної за допомогою НРЗ5 ЕС для концентрацій 5000 і ЛТ0000МЕ с зо відповідно. Ці дані свідчать про те, що, навіть після З-тижневого зберігання при 507С, чистота композиції, що містить манніт, була вища, ніж чистота композиції, що вміщує сахарозу. У таблицях 12 і 13 наведені дані о чистоти для а-субодиниці, визначені за допомогою обернено-фазової ВЕЖХ після 1-тижневого зберігання при о 507С композицій, що містять сахарозу і манніт. Ці дані підтверджують, що композиція, яка містить манніт, є більш стабільною, ніж композиція, що містить сахарозу. --
Аналіз за допомогою обернено-фазової хроматографії (ВЕЖХ) здійснювали при таких стандартних умовах: «о
Фаза А: 1Тмл ТЕА в Тл бідистильованої води
Фаза В: О,79мл ТРА в 1л ацетонітрилу «
Градієнтні умови час А В 70 (в) 85 15 н- с 2Бхвил. 60 40 :з» 21хвил. 20 80 22хвил. 85 15
Колонка 25см, Адшчароге КРЗОО
Ф 15 Температура колонки ос
Швидкість потоку 1мл/хвил. - УФ-детектор 214нм о Об'єм введення 1Омкл (9) 50 В таблицях 14 їі 15 наведені результати аналізу на біологічну активність. Після 24-тижневого зберігання со при 47С і 257С помітного зниження біологічної активності в композиції, що містить манніт, не помічалося.
У відповідності з даним винаходом, рідка фармацевтична композиція містить від 1000 до 40000МЕ/мл, найприйнятніше 10000ОМЕ/мл НСС, та від 10 до 18Омг/л, переважно 54,бмг/л манніту в 0,01М буферному розчині.
Приклади одержання фармацевтичного препарату 59 Матеріали: 8596 фосфорна кислота КРЕ АС5 (Сагпо Егра); Манніт ОАВ, РИ Еиг ВР, РО, ОБР, ЕСС, Е421
ГФ) (Мегск), МаснН 1М (МегсекК), вода для ін'єкцій. 7 Вихідний контейнер для одержання ємностей з препаратом складався з З-мілілітрових скляних флаконів (О1М 2) (з боросилікатного скла типу 1), гумових прокладок (Рпагтадитті М/1816 М50), алюмінієвих кілець, і кришок, що замикаються (Ріпагта Мега! Стрн). бо Одержання розчину рек-пСо, що містить манніт.
В воду для ін'єкцій (ббОмл) додавали фосфорну кислоту (0,98г). Якщо необхідно, рН доводили до 7,0 шляхом додавання 1М Маон, Потім в розчин фосфорної кислоти додавали манніт (54,6г), і рН знову контролювали, після чого, якщо це було необхідно, РН доводили до 7,0-40,2 шляхом додавання 1М Маон або фосфорної кислоти, розведеної у відношенні 1:5. Після цього до розчину-наповнювача додавали основний об'єм рек-пСо (10МЕ або бо 20МЕ, якщо необхідно було одержати кінцеву концентрацію 5000 або 10000ОМЕ, відповідно), і рН знову контролювали, після чого, якщо це було необхідно, рН доводили до 7,0-40,2 шляхом додавання 1М Маон або фосфорної кислоти, розведеної у відношенні 1:5.
Після цього розчин доводили до об'єму 1 літр шляхом додавання води для ін'єкцій. Одержаний розчин фільтрували крізь 0,22 мкм-фільтр МіПірак 20 під тиском не вище 1,5атм. при ламінарному потоці, збираючи цей розчин у колбу і злегка помішуючи протягом приблизно 1 хвилини.
Потім флакони наповнювали О,5мл розчину рек-пСо. !
Ефект рн/буфера 5 Суинатосуфернийромин 000 осфатнобуфернийрозвин сч о
Іонна сила/діелектрична стала Гео) зо ою
Товтр воюомея 0000 бони досто клсдютми
ТевтоРоло воююмеми| 000 побмими 00досткльсдоїми 00002 Фо
Товтр воюмел 00000 вомимя 0 досткльсдотми вистоРев воомЕМ 0010 бом 00000300 досткльклотми - зв витоком 20000 боміми 00000000 достільслолми Ф вистоРеів вом 000 00000000 достнлькдотми
Тевтомво вом ламієи| 02000000детклкдотми 00003000
ТевТозог вооомеля вмію! 02000000 досто клкдюти 0 «
Тевтомос вооомемл тля 02000000доесткльксдоїми 00002 з виєтойко овооомеля замімт! 20010000 дет ілклотми З с вистогзоо вом вемім| 23000000 достнлькдотїми оз вистомої вом тля 02001003 достнлькдотїми
Ф щ о спо сю е
Дані НР8 ЕС о ю Тв | юс во вв
РОВ/6 1100 |94,10190,76 |81,00197,50 93,00 й
Дані НРЗ ЕС
ОТ ренні ян виєтове оовоєвяя| 90
Вивторо ооо вевтя с ви виєтое тво везла 535, см о
Вивтолво оо взлвтя с ваз виєтовос обвали 838,
Виатошос оо втетає с вав се з й о - зв Ф « - с » и Дані НР5 ЕС
Ф М сякснстя щ о с Товорюю 100925 509. с (Ф, ю
Композиція у флаконі бо
Сажарож мими | 26 17201170
Мантмімт 5 ме 1-1 й шим 33132511
Глюкоза мг/мл - - - 54,6 - -
лаком | 31-11 |в
СЕС НЕННЯ НОЕЗННЯ ПОчННЯ ПОН ПОННЯ ПОС й 7170 Композиція у флаконі і Пдрокоиднатю | 000 досто чільк до мл дос кільк, до їмл 20 Пдрокоиднатю | 000 (досто чільк до тил дос кільк, до їмл с 2в о партя | | вис | 40125 о зо й о - й жк о
УМ - тиждень ч о з с ; (о) я
Дані біоаналізу (МЕ/мл) (ав) : паря | |в 01114012 з Р ратятт ттятт ГляТоютя нта тя со
ТОвібІу тво вва 4913 00 вА21ОвиЛ2 вІво (вва 00715900 бвот, тов вис мМ 001 - вовіАТ тив ММ 20001 о Товімасі вав В3оа бАВа 00026? ЛОБІВ СО ТБІВ ТБ оЗБУВБоЯ 8317. з ж
УМ - тиждень щ й
ІГАТ - лактоза
НРЗ ЕС - дані стабільності: чистота (95) нооіворової 100 800853 972
Я
НРБ ЕС - дані стабільності: чистота (95)
Др руд нниссюстя сч 2в о
Ф з ю (ав) -
Рідкі композиції з» Ф « - - . і
Ф
Рідкі композиції а 2 НИ ох зашисни й о со й (Ф, де во Дані біоаналізу (МЕ/мл) носівосово 091 Тава літав ват тов вт (вав яят) 0200000 65 Партія
Ам бу 1ОМу 13 ссівоюютвої| вево'(вовол23е3 | 10102 тва зтев (вв (ботвове | 2 посіюрюМот 0205 (тв131 зов) 0 товефивлозєєу 00020000 309 Без оову бевірюювот запа 00000
Партія о повірю 0твввфвоюеют 00000100 ів пищя я й
Дані біоаналізу (МЕ/мл)
Ся 10000000 мм поблоооювої бота вітотов 0пвБЗІ тва оозех, лет сзотлев 02 см 2 о зевнороювот ох ввавтевот 000 0 о 7 паля 1151 ю о повлоороівої зоатаито тов 00300000 тва сивововийу 00010 - зв о бевнорюювот сствеєтвя 000000 « й З с
Claims (9)
- :» - Формула винаходу о 1. Стабільна рідка фармацевтична композиція гонадотропіну, що містить рекомбінантний людський сл 20 хоріонічний гонадотропін (ПС), стабілізуючу кількість маніту та буферний розчин.
- 2. Стабільна рідка фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначеним буферним с» розчином є забуферений водний розчин.
- З. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказаний буферний розчин вибирають з групи, що включає ацетатний, сукцинатний і фосфатний буфер. 29
- 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаним буфером є фосфатний буфер. ГФ)
- 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2 - 4, яка відрізняється тим, що рН буферного розчину становить 7,00.о
- 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 2 - 5, яка відрізняється тим, що вказаним буферним розчином є 0,01 М буферний розчин. бо
- 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від 1000 до 40000 од./мл СО і від до 180 мг/літр маніту в 0,01 М фосфатному буфері при рН - 7,00.
- 8. Спосіб одержання рідкої фармацевтичної композиції за п. 1, який передбачає розведення основного об'єму розчину пСО в буферному розчині, що містить наповнювачі.
- 9. Форма для доставки рідкої фармацевтичної композиції за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою бо герметично закритий контейнер, який містить вказану композицію в стерильних умовах.Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.с(8) со ю «в) «- (Се) ші с ;»(22) - («в) с 50 сю»Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1995/001055 WO1996029095A1 (en) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | Hcg liquid formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61053C2 true UA61053C2 (en) | 2003-11-17 |
Family
ID=8165977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97105098A UA61053C2 (en) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | Stable liquid pharmaceutical compositions, method for its production and delivery form |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706681B1 (uk) |
| EP (1) | EP0814841B1 (uk) |
| JP (1) | JP4165718B2 (uk) |
| KR (1) | KR100377967B1 (uk) |
| AT (1) | ATE209930T1 (uk) |
| AU (1) | AU707796B2 (uk) |
| BR (1) | BR9510567A (uk) |
| DE (1) | DE69524456T2 (uk) |
| DK (1) | DK0814841T3 (uk) |
| ES (1) | ES2166841T3 (uk) |
| FI (1) | FI117160B (uk) |
| HK (1) | HK1006365A1 (uk) |
| NO (1) | NO318997B1 (uk) |
| PT (1) | PT814841E (uk) |
| UA (1) | UA61053C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996029095A1 (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6319504B1 (en) | 1996-06-24 | 2001-11-20 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Treatment and prevention of HIV infection by administration of derivatives of human chorionic gonadotropin |
| TW518235B (en) * | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
| SI0972520T1 (sl) * | 1997-01-30 | 2006-02-28 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Liofiliziran sestavek humanega kostnega morfogenetskega proteina MP52 |
| EP1257564B1 (en) | 2000-02-22 | 2008-08-27 | Laboratoires Serono SA | Process for purification of recombinant hcg having a specific bioactivity |
| AU2001276737A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein injection preparations |
| FR2869979B1 (fr) * | 2004-05-06 | 2006-08-04 | Packinox Sa | Echangeur thermique a plaques |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| KR20080106636A (ko) * | 2007-06-04 | 2008-12-09 | 동아제약주식회사 | 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액 |
| JP5551601B2 (ja) * | 2007-11-01 | 2014-07-16 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | Ｌｈ液体調製物 |
| TWI604850B (zh) * | 2009-10-05 | 2017-11-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| WO2011108010A2 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Intas Biopharmaceuticals Limited | A thermostable liquid formulation of gonadotropins |
| EP2417982A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| US8680086B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-03-25 | Neuralight Hd, Llc | Methods for chronic pain management and treatment using HCG |
| US20120265129A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Neuralight Hd, Llc | Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG |
| US20150290292A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-10-15 | Neuralight Hd, Llc | Treatment of Depression and PTSD |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5385230A (en) * | 1991-01-11 | 1995-01-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adjustable tray assembly for use in desk drawers |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
-
1995
- 1995-03-21 DE DE69524456T patent/DE69524456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 KR KR1019970706266A patent/KR100377967B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-21 EP EP95944848A patent/EP0814841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 WO PCT/EP1995/001055 patent/WO1996029095A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-21 JP JP52800396A patent/JP4165718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 AU AU21106/95A patent/AU707796B2/en not_active Expired
- 1995-03-21 PT PT95944848T patent/PT814841E/pt unknown
- 1995-03-21 ES ES95944848T patent/ES2166841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 DK DK95944848T patent/DK0814841T3/da active
- 1995-03-21 AT AT95944848T patent/ATE209930T1/de active
- 1995-03-21 UA UA97105098A patent/UA61053C2/uk unknown
- 1995-03-21 BR BR9510567A patent/BR9510567A/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 US US08/913,748 patent/US6706681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 NO NO19974309A patent/NO318997B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 FI FI973745A patent/FI117160B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-19 HK HK98105724A patent/HK1006365A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2110695A (en) | 1996-10-08 |
| FI117160B (fi) | 2006-07-14 |
| BR9510567A (pt) | 1998-06-23 |
| HK1006365A1 (en) | 1999-02-26 |
| NO974309D0 (no) | 1997-09-18 |
| DK0814841T3 (da) | 2002-03-04 |
| JP4165718B2 (ja) | 2008-10-15 |
| WO1996029095A1 (en) | 1996-09-26 |
| NO974309L (no) | 1997-10-14 |
| KR19980702859A (ko) | 1998-08-05 |
| DE69524456D1 (de) | 2002-01-17 |
| FI973745A0 (fi) | 1997-09-22 |
| EP0814841A2 (en) | 1998-01-07 |
| NO318997B1 (no) | 2005-05-30 |
| US6706681B1 (en) | 2004-03-16 |
| FI973745A (fi) | 1997-11-11 |
| JPH11502205A (ja) | 1999-02-23 |
| PT814841E (pt) | 2002-03-28 |
| EP0814841B1 (en) | 2001-12-05 |
| AU707796B2 (en) | 1999-07-22 |
| KR100377967B1 (ko) | 2003-06-12 |
| ES2166841T3 (es) | 2002-05-01 |
| DE69524456T2 (de) | 2002-08-01 |
| ATE209930T1 (de) | 2001-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61053C2 (en) | Stable liquid pharmaceutical compositions, method for its production and delivery form | |
| US5563122A (en) | Stabilized parathyroid hormone composition | |
| EP1475101B1 (en) | Antibody-containing solution pharmaceuticals | |
| US20050118167A1 (en) | Parenteral pharmaceutical composition containing humanized monoclonal antibody fragment and stabilizing method thereof | |
| EP0310910A1 (en) | Nitroglycerin spray | |
| KR102605317B1 (ko) | 실온 안정성 동결건조된 단백질 | |
| KR101991756B1 (ko) | Ｆｓｈ의 안정화 방법 | |
| EP3681483B1 (en) | Process for lyophilized pharmaceutical formulation of a therapeutic protein | |
| EP2258402A2 (en) | Dried composition | |
| EP0759775B1 (en) | Ifn-beta liquid formulations | |
| UA73282C2 (en) | Primary package of solution for injections, method for its manufacture, use of bromobutyl rubber for manufacturing stopper or plunger sealing primary package | |
| EP1541165A1 (en) | Method of stabilizing protein solution preparation | |
| KR20040091015A (ko) | 면역사이토카인을 포함하는 동결건조화된 제제 | |
| EP0972520B1 (en) | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 | |
| AU2020244106A1 (en) | Aqueous formulations of TNF-alpha antibodies in high concentrations | |
| ES2358330T5 (es) | Formulaciones farmacéuticas líquidas de FSH y LH junto con un tensioactivo no iónico | |
| RU2160605C2 (ru) | Жидкие композиции, содержащие человеческий хорионический гонадотропин (hcg) | |
| EP3207936B1 (en) | Stable peptide composition | |
| IL303737A (en) | Improved pharmaceutical preparations containing an adeno-associated viral vector | |
| CN117797264A (zh) | 一种用于大分子治疗制剂中的表面活性剂 | |
| CA3234358A1 (en) | Stable lyophilized formulation of an anti-.alpha.4.beta.7 antibody | |
| Nandhakumar et al. | Lyophillization formulation development with novel excipients for Pegylated therapeutic proteins: A case study | |
| EA043419B1 (ru) | Способ получения лиофилизированного фармацевтического состава на основе терапевтического белка | |
| IE912067A1 (en) | Novel product | |
| Printz | The value of fluorescence and B22 techniques as complementary approaches in protein stability analyses |