UA59439C2 - Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин - Google Patents
Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин Download PDFInfo
- Publication number
- UA59439C2 UA59439C2 UA2000105674A UA00105674A UA59439C2 UA 59439 C2 UA59439 C2 UA 59439C2 UA 2000105674 A UA2000105674 A UA 2000105674A UA 00105674 A UA00105674 A UA 00105674A UA 59439 C2 UA59439 C2 UA 59439C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mammalian
- compound
- pharmaceutically acceptable
- filler
- diluent
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title abstract description 22
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100390735 Mus musculus Figla gene Proteins 0.000 description 1
- 240000002044 Rhizophora apiculata Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N fluoro 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FOC(=O)C(F)(F)F OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Винахід стосується кількох нових напівсинтетичних ектеїнасцидинових (Et) сполук, позначених Et 757, Boc-Et 729, Iso-Et 743, Et 875 і Et 1560. Описані фізичні властивості цих сполук, способи їх приготування і показники біоактивності.
Description
Опис винаходу
Ектеїнасцидини (далі - ЕХ або Ег5) є надзвичайно потужними антипухлинними агентами, ізольованими з 2 морського оболочника Есіеіпазсідіа (игріпаїа. Зокрема, ЕЇ 729, 743 та 722 виявили багатообіцяючу активність іп мімо, включаючи активність проти мишіної лейкемії РЗ88, меланоми В16, карциноми легенів Льюїса і кількох пухлин людини у ксеноплантатних моделях на мишах.
Винахід стосується кількох нових ектеїнасцидинових сполук, які одержують напівсинтетичним шляхом, тобто використовуючи раніше одержані ектеїнасцидинові сполуки як вихідні матеріали. Структури нових 70 ектеїнасцидинів наведено нижче: й он з но З Осн» й ло но й Сн, т
АсЗо нас «У ій
Ї Щ---СЕ: дл М -9 Он сч (8) (22) со « (22)
ІС в)
Було виявлено, що наведені нові ектеїнасцидинові сполуки мають таку ж протипухлинну активність, як і відомі ектеїнасцидини, і як такі можуть бути використані у терапії, наприклад, для лікування пухлин у ші с ссавців, включаючи меланому, карциному легенів тощо. Дозування і спосіб уведення можуть варіюватись "з залежно від особливостей пацієнта і специфічної активності активного інгредієнта, їх визначення входить у " компетенцію лікаря, що лікує.
У кресленнях: фіглЛА, 18 - мас-спектр (МС) БШАНР (з бомбардуванням швидкими атомами з низьким розрізненням) о ектеїнасцидину Е( 757 у Мадіс ВиПеї (МВ). Див. Кіпепаг!і еї аі., Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип., 1984, 124, 350. со фіг.2А, 28 - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину ЕїЇ 757 у МВ. фіг.3 - спектр "Н ЯМР (500 МГЦ) ектеїнасцидину Еї 757 у СОЗОО, ве фіг.4А, 48 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину ЕїЇ 729 у МВ, с 20 фіг.5А, 58 - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину Вос-ЕїЇ 729 у МВ, фіг.6 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 729 у МВ, ще фіг.7А, 7В - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 743 у МВ, фіг.8 - спектр "Н ЯМР (500 МГЦ) ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 757 у СОЗОО, фіг.9 - розширення спектру НМВС (750 МГц) ектеїнасцидину Ізо-ЕЇ 757 у СОЗО0Ю, 29 фіг.1ОА, 108 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину Еї 875 у МВ,
ГФ) фіг.11А, 118 - тандемний мас-спектр БША/МС ектеїнасцидину ЕГ 875 у МВ, юю фіг.12 - мас-спектр БШАНР ектеїнасцидину ЕС 1560 у МВ.
Як уже відзначалось, з особин Есіеіпазсідіа ішгріпаїа були ізольовані кілька біоактивних ектеїнасцидинових сполук, наприклад, ектеїнасцидини 729, 743, 745, 759А, 7598, 770, 736 і 722, описані у 60 патентах США 5 089 273,5 256 663, 5 149 804, 5 478 932, 5 654 426, включених сюди посиланням.
Для ілюстрації і полегшення розуміння винаходу далі наведено не обмежуючі винахід приклади. Усі наведені процентні значення є масовими (якщо не зумовлено інше).
Приклад 1. Напівсинтез ЕС 757 б5 но «ес осн» чуло но сна
Асо дв
Но о до о) М 6-4- -о он 70 До розчину ЕС 729 (9,2мг, 0012ммоль, екв), діїізопропіламіну (12,9мкл, О0,074ммоль, бекв) і СНзСМ (З0Омкл додають СНзі (1,5мкл, 0,024ммоль, 2екв) і гевипіїпо вопиоп всігтей аг бО"С їтог 24 год. Реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, залишок очищують зворотно-фазовою ВЕРХ (Рпепотепех/Шгасагть-с0О5, 2мл/хвил.), використовуючи 7596 МеонН/Ньо з 0,02 М Мас», як мобільну фазу, і одержують Еї 757 (2,2мг, 2490) і ЕТ 743 (2,Змг, 25965) і комплексну суміш перметилованих продуктів. Далі ЕС 757 7/5 очищують ВЕРХ (ОКпсагь-005), використовуючи 6096 МеОН/Н2О з 0,02 М мМасв, як мобільну фазу, і одержують чистий ЕЇ 757 (1,4мг, 1595). МС БША високого розрізнення (МС БШАНВР), розрахунок для С 40НлаМ5ОчоЗ
ІМАН-НьЬО) т/з 758,2747, одержано 758,2765, див. фіг.1 та 2.Н ЯМР - див. фіг.3.
Приклад 2. Напівсинтез Ізо-ЕЇ 743 ко 20
Настя ; Мена осн до Но А св, н С
ЗО МН сч 25 ол а! он (о)
Стадія А-Вос-ЕЇ 729
До розчину ЕС 729 (12,5мг, 0,017ммоль, Текв), діїізопропілетиламіну (1,5мкл, О,07ммоль, 4екв) і СНзЗСМ (З00мкл) додають дикарбонат ди-трет-бутилу (3,бмг, 0,017ммоль, 1,О0екв) і розчин перемішують при кімнатній б 30 температурі протягом 9 год., реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, залишок очищують со флеш-хроматографією (градієнтний елюент: 10095 СНСІ5-» 9096 СНСІз/Меон) і одержують Вос-ЕїЇ 729 (11,6 мг, 9195, К, 0,53 у 9096 СНСІзЗ/Меон); МС БШАВР, розрахунок для СузНавМ5О125 |МАН) т/2 830,2942, одержано т 830,2958, див. фіг.4, 5. Ге)
Стадія В - Іво-ЕЇ 743 35 До Вос-Еї 729 (11,бмг, О,014ммоль, Текв), дізопропілетиламіну (7,їмкл, 0,041ммоль, Зекв), СНЗСМ (50Омкл) і о магнітного перемішувача у реакційній колбі додають СН»). Розчин перемішують при 60"С протягом 24 год., реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, потім додають 700мкл суміші тетрафторацтова кислота/СНоСіІ»/НьЬО (4:1:1). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом ЗО хвил., її « дю концентрують сухості під нітрогеном, залишок очищують зворотно-фазовою ВЕРХ (АШесп-С18, 2мл/хвил.), з використовуючи 6095 Меон/нНго з 0,02 М Масі як мобільну фазу, і одержують Івзо-ЕЇ 743 (1,9мг, 2895, на основі с відновленого Еї 729) і Е 729 (3,бмг), що не прореагував. МС БШАВР, розрахунок для СзоНа»М3О105 (МАН-НьЬО): з т/2 744,2591, одержано 744,2619, див. фіг.6 та 7. ІН ЯМРе і НМВС див. фіг.8, 9, відповідно.
Приклад 3. Напівсинтез ЕС 875 но. " . че д осн 1 нс ри мо оце й со е) я я винне ОЦЯ» їз «М ши З Фет 5 они сн Оме мо
ОО вт "ут
Сененоця Сея
Ге) Мер ме тв . Ме, ул 575.84
БІНАВР ЇМ я НГ" 876.2996 (А 2.8 та)
Льодяну оцтову кислоту (мкл розчину 2895 АсОН/СН 3зСМ, 4екв) додають до суміші Еї 743 (0,Омг,
О,001ммоль, Текв), піперидину (5мкл розчину 290 піперидину/СНзСМ, 0О,001ммоль, Текв), диметилмалонату (мкл розчину 395 диметилмалонату/СНзСМ, 0,001ммоль, Текв) і подрібнених активованих молекулярних 4 А сит
ГФ) (70,5мг) у СНЗСМ і одержану суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 24 год. Реакційну суміш 7 фільтрують, фільтрат концентрують до сухості, залишок очищують флеш-хроматографією (градієнтний елюент: 10096 СНСЇІЗ -» 9095 СНСІзЗ/Меон) і одержують ЕїЇ 875 (18Омг, 2095, К, 0,53 у 9096 СНСІЗ/МеоН); МС БША ВР, во розрахунок для СааНеоМ3О145 (МН) гп/2 876,3013, одержано 876,2986, див. фіг.10, 11.
Приклад 4. Напівсинтез ЕІ 1560 (димер ЕЇ 729) б5 не сем, нт с сь за дрон я пед ведуе ко, пен ог «М рн Ван що" «А 0 еедерве ніч ще ве, сг 5 ак «й ска шт
До ЕС 729 (2,4мг, 0,014ммоль, екв), діїззопропілетиламіну (2мкл), СНЗСМ (75мкл), СНаз.) і магнітного перемішувача у реакційній колбі додають со, -дибром-р-ксилол (Замкл 12,5мкг/мкл 70 розчину оо-дибром-р-ксилол/СНаЗСМ, 0,01бммоль, Лекв). Реакційну суміш концентрують до сухості під нітрогеном, залишок очищують флеш-хроматографією (градієнтний елюент: 10095 СНСЇІз --» 9096 СНСІз/мМеон) і одержують ЕЇ 1560 (З0Омг, 1295, К, 0,53 у 9090 СНСІзЗ/Меон); МС БША ВР, розрахунок для С з4Нз5М6О2952
ІМАН-2НЬО) т/2 1561,5260, одержано 1561,5221, див. фіг.12.
Біологічна активність
Як уже відзначалось, ектеїнасцидини є високофункціоналізованими біс- або трис-(тетрагідроізохінолін) алкалоїдами, які мають високу протипухлинну активність іп мімо. Ці сполуки одержують як натуральні продукти, головним чином, з мангрового оболочника Есіеїіпазсідіа ішгріпаїа, який росте у карібському регіоні і
Мексиканській затоці. Головним продуктом екстрагування є Еї 743, який проходить фазу І клінічних випробувань як препарат проти суцільних пухлин людини. Див., наприклад, КиПе! еї аїЇ., Ргосеедіпдв ої (пе Атегісап Аввосіайоп їог Сапсег Кезеагси, 38: 596 (1997); Мооге еї аї., Ргосеедіпудз ої (Ше Атегісап Авзосіайоп ог
Сапсег Кезеагс, 38: 314 (1997); Мігзаїв еї аїЇ., Ргосеедіпдв ої (Ше Атегісап Авзосіайоп їог Сапсег
Кезеагсп, 38: 309 (1997): Кеїд еї аІ., Сапсег СпетоїПпегару апа РІаптасоіоду, 38: 329-334 (1996); Раїгсіо(й еї аі., Ешгореап доцгпа! ої Сапсег, 73: 875-883 (1996); ЕскКнагаї еї аї!., Ргосеедіпдз ої Ше Атегісап Авзосіайоп їог Сапсег Кезеагсп, 37: 409 (1996); Непаїке еї аї., Ргосеедіпуоз ої (Ше Атегісап Авзосіайоп їог Сапсег с
Резеагсії, 37: 389(1996); о
Далі наведено результати вивчення протипухлинної активності напівсинтетичних аналогів згідно з винаходом. Табл. 1 містить показники цитотоксичної активності іп мйго нових ектеїнасцидинових сполук у порівнянні з активністю двох натуральних продуктів - ЕС 743 і ЕС 729. о» зо о
Мік ши с ч
Ф з ю « лп З с З табл. можна бачити, що нові сполуки винаходу виявляють цитотоксичну активність, яка за рівнем "з перевищує активність цих натуральних ектеїнасцидинових сполук у 10 разів. Тому можна сподіватись, що ці " сполуки будуть корисними у вигляді фармацевтичних композицій при лікування пухлин ссавців, зокрема, людини.
Нижче наведено публікації, які дають додаткову інформацію і включені сюди посиланням. і-й 1. Кіпепаг К.Г, есаї., 9У. Ма! Ргоа., 53: 771-791 (1990).
Ге) 2. Мідні А.Е. еї а/ї., 9. Ого. Спет., 55: 4508-4512 (1990). 3. Закаї ейаі., Ргос. Маї. Асад. Зсі. ОБА, 89:11456-11460 (1992). те 4. Кіпепнаг! еа/!., У. Огу. Спет., 55: 4512-4515 (1990).
Га 50 Наведений опис винаходу і його бажаних втілень дає змогу фахівцю виконати потрібні йому модифікації і с удосконалення винаходу, не виходячи за межі винаходу, визначені Формулою.
Claims (15)
- Формула винаходуГФ! 1. Сполука ЕЇ 757, яка має структуру іме) 60 б5 но но МС ост ко ноя сна Ас о но Ак сх Ї М---С; 0 ох М -9 Он
- 2. Сполука Вос-Еї 729, яка має структуру но ' со х МН Осн» Мо но сна АсОо дО Но о М-- -ї о М. 5-4- -о бн с
- З. Сполука Ізо-ЕЇ 745, яка має структуру о ко зо У Н у щука по сна со Н АсО о 5 «І з Ї й: МН Ф ота ю - Он
- 4. Сполука ЕГ 875, яка має структуру « Но Ї 7 ші с На -- ; МН осн; ;» о подив Асо с щі нос их ія Ф "ка ой ї» Ох я пози і ОМе Ома с
- 5. Сполука ЕЇ 1560, яка має структуру ой . нс - о но-0 АН з но ке ко Х З ог " , о схе ост. ко а -8 з Ї сн 60 йо дав «й б ке сн У ен У сс 2 з о. ис нео бо
- 6. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Е( 757 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Вос-ЕЇ 729 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Ізо-ЕЇ 757 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Е( 875 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій або наповнювач.
- 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку ЕЇ 1560 і фармацевтично прийнятні розріджувач, носій /о або наповнювач.
- 11. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Е( 757, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем.
- 12. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Вос-ЕЇ 729, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем.
- 13. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Ізо-ЕЇ 729, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем.
- 14. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, сч який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, позначеної тут Ес 875, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем. і)
- 15. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від пухлини ссавців, яка належить до групи, утвореної лейкемією ссавців, меланомою ссавців і карциномою легенів ссавців, який включає уведення зазначеному пацієнту ефективної протипухлинної кількості суттєво чистої сполуки, Ге! зо позначеної тут ЕС 1560, разом з фармацевтично прийнятними носієм, розріджувачем або наповнювачем. (зе) « (о) І в)- . и? 1 се) щ» (95) 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 | |
| PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Semi-synthetic ecteinascidins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59439C2 true UA59439C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=22159716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105674A UA59439C2 (uk) | 1998-04-06 | 1999-05-04 | Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124293A (uk) |
| EP (2) | EP1067933B1 (uk) |
| JP (1) | JP4443043B2 (uk) |
| KR (1) | KR100603219B1 (uk) |
| CN (1) | CN1157189C (uk) |
| AT (1) | ATE370148T1 (uk) |
| AU (1) | AU758100B2 (uk) |
| BG (1) | BG65088B1 (uk) |
| BR (1) | BR9909488B1 (uk) |
| CA (1) | CA2327468C (uk) |
| CY (1) | CY1106988T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301083B6 (uk) |
| DE (1) | DE69936845T2 (uk) |
| DK (1) | DK1067933T3 (uk) |
| ES (1) | ES2292237T3 (uk) |
| HK (1) | HK1033651A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0104273A3 (uk) |
| IL (2) | IL138856A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA00009840A (uk) |
| NO (1) | NO328147B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507350A (uk) |
| PL (1) | PL196809B1 (uk) |
| PT (1) | PT1067933E (uk) |
| RU (1) | RU2217432C2 (uk) |
| SK (1) | SK285669B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002921T2 (uk) |
| UA (1) | UA59439C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999051238A1 (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| BR9910419A (pt) * | 1998-05-11 | 2001-01-09 | Pharma Mar Sa | Etm-305, etm-204, etm-775, substancialmente puros, processos para tratar leucemia de mamìferos, para tratar carcinoma de pulmão de mamìferos, para tratar adenocarcinoma de cólon de mamìferos, e para tratar melanoma maligno de mamìferos, composição farmacêutica, e, processo para testar o metabolismo citocromo humano cyp3a4 de ecteinascidina 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| JP2003520801A (ja) * | 2000-01-19 | 2003-07-08 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | サフラマイシン−エクテイナシジン系列の化合物、それらの使用及び合成 |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| AU3956502A (en) | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US20040108086A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-06-10 | Naoto Takahashi | Effective antitumor treatments |
| GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| ES2314470T3 (es) * | 2003-11-13 | 2009-03-16 | Pharma Mar, S.A.U. | Combinacion de et-743 con un profarmaco de 5-fluorouracilo para el tratamiento del cancer. |
| US20080255132A1 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-16 | Eric Rowinsky | Combination Therapy Comprising the Use of Et-743 and Paclitaxel for Treating Cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| CN101068596A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-11-07 | 法马马私人股份有限公司 | 艾可特耐思地作抗炎药 |
| EP1827500B1 (en) * | 2004-10-26 | 2009-05-06 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743 |
| PT1658848E (pt) | 2004-10-29 | 2007-11-05 | Pharma Mar Sa | Formulações contendo ecteinascidina e um dissacarídeo |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN100355775C (zh) * | 2006-01-20 | 2007-12-19 | 南方医科大学 | 一种海鞘多肽及其制备方法 |
| AU2008313634A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for ET-743 treatment |
| KR20170096065A (ko) | 2010-11-12 | 2017-08-23 | 파르마 마르 에스.에이. | 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법 |
| CA3011527A1 (en) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Trabectedin-inclusive injectable pharmaceutical composition for gastrointestinal external use and method for manufacturing the same |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5440055A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-08 | Aphios Corporation | Method and apparatus for extracting taxol from source materials |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
-
1999
- 1999-04-05 KR KR1020007011112A patent/KR100603219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 AT AT99916379T patent/ATE370148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 NZ NZ507350A patent/NZ507350A/xx unknown
- 1999-04-05 CZ CZ20003650A patent/CZ301083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 IL IL13885699A patent/IL138856A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-05 ES ES99916379T patent/ES2292237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 US US09/286,242 patent/US6124293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007471 patent/WO1999051238A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 EP EP99916379A patent/EP1067933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 RU RU2000128058/04A patent/RU2217432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 HU HU0104273A patent/HUP0104273A3/hu unknown
- 1999-04-05 JP JP2000542009A patent/JP4443043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 MX MXPA00009840A patent/MXPA00009840A/es active IP Right Grant
- 1999-04-05 TR TR2000/02921T patent/TR200002921T2/xx unknown
- 1999-04-05 SK SK1501-2000A patent/SK285669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 BR BRPI9909488-6A patent/BR9909488B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 DE DE69936845T patent/DE69936845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 CN CNB998070769A patent/CN1157189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 DK DK99916379T patent/DK1067933T3/da active
- 1999-04-05 CA CA002327468A patent/CA2327468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 AU AU34713/99A patent/AU758100B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 PL PL343439A patent/PL196809B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 EP EP07011035A patent/EP1876180A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-05 PT PT99916379T patent/PT1067933E/pt unknown
- 1999-05-04 UA UA2000105674A patent/UA59439C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-03 NO NO20004978A patent/NO328147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 IL IL138856A patent/IL138856A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 BG BG104902A patent/BG65088B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-19 HK HK01104227A patent/HK1033651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101439T patent/CY1106988T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59439C2 (uk) | Напівсинтетичні ектеїнасцидини, фармацевтична композиція та спосіб лікування пухлин | |
| EP0227355B1 (en) | Prodrugs of rapamycin | |
| US5817840A (en) | Water soluble taxol derivatives | |
| EP0116208B1 (en) | Mitomycin analogues | |
| JPH10503220A (ja) | 置換カンプトテシン誘導体およびその製造方法 | |
| CN114591201B (zh) | 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO1988001622A1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| US20220251126A1 (en) | Anticancer agents | |
| EP0870761A1 (en) | Thiocolchicine derivatives with antiinflammatory and muscle relaxant activities | |
| US3825571A (en) | Mycophenolic acid derivatives | |
| EA021536B1 (ru) | Производные дитерпеноидов, обладающие биологическими свойствами | |
| JP2003527371A (ja) | Ｎ−デアセチルチオコルヒチン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| AU611111B2 (en) | Urea derivatives of desferrioxamine B (and O-acylate and O-carbamoyl derivatives thereof) | |
| EP0131285B1 (en) | Enamine derivatives of daunorubicin and adriamycine and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2021515046A (ja) | ビタミンｃカップリング白金錯体、その中間体、その製造方法、医薬組成物及び使用 | |
| CN111825631B (zh) | Be-43547衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途 | |
| WO2001009149A1 (en) | Bisplatinum complexes active through the oral route | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| CN117105895B (zh) | 火把花烷二倍半萜colquhounoid D衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR100295269B1 (ko) | 암치료제인신규이치노마이신유도체및그의제조방법 | |
| CN117427176A (zh) | 一种药物偶联物及其应用 | |
| CN116102608A (zh) | 一种豆甾醇三氮唑衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2000061546A2 (en) | Novel aryl-chloro-ethyl ureas | |
| JPS59210020A (ja) | 抗悪性しゆよう剤 | |
| JPS60199887A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体、その製造法及び腫瘍抑制剤 |