UA53707C2 - Похідні 4-фенілпіперидину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція - Google Patents

Abstract

Сполука і фармацевтично прийнятні солі, що мають формулу І: де: R - 3',4'-метилендіоксифенільна група, R1 - водень, трифтор(С1-4)алкіл, алкіл або алкініл, Х - водень, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, трифтороалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або аралкокси, R2 : - С1-С10алкільна група, або - фенільна група, необов'язково заміщена одною або більшим числом наступних груп: - С1-С10алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - гідроксигрупою, - і/або алкоксигрупою та спосіб її отримання

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується групи тризаміщених, 4-фенілпіперидинів, процесу створення таких сполук і 2 використання таких сполук для виготовлення медикаментів.

Сполука пароксетин, транс-4-(4'-фторфеніл)-3-(34-метилен-диоксифеноксиметил)піперидин, що має формулу:

Е

Фо, о в)

М

Н відома і використовується в препаратах для лікування, зокрема, депресії.

Пароксетин використовується як терапевтичний агент у формі солей фармацевтично прийнятних кислот.

Перші клінічні випробування були проведені з ацетатами.

Відомою використовуваною сіллю пароксетину є гідрохлорид. Вважається, що ця сіль є активною субстанцією декількох комерційних фармацевтичних продуктів, наприклад, Рахі і Зегохаї. Декілька форм гідрохлориду пароксетину були описані: - дегідратована форма в декількох кристалічних модифікаціях (РСТ Аррі. УМО 96/24595); с - гідратована форма - напівгідрат (ЕР 223403) і в сольватованих формах. о

Порівняння поведінки між дегідратованою і гідратованою формами гідрохлориду пароксетину описане в Іпі).

Уошигпаї ої Рпагтасеціїсв, 42, 135 - 143 (1988).

Більшість із цих відомих солей пароксетину мають непридатні фізико-хімічні характеристики для забезпечення безпечної й ефективної обробки в процесі їхнього виробництва і створення кінцевих форм, тому і - що вони нестабільні (ацетат, малеат) і мають небажану гігроскопічність. о

Крім того, їхнє виробництво за допомогою кристалізації з водних і неводних розчинників звичайно низькопродуктивне і важке, тому що вони звичайно містять невизначену і непередбачену кількість зв'язаного і - розчинника, який складно видалити. с

Кристалічний напівгідрат гідрохлориду пароксетину вирішує ці проблеми, але, як стверджується в УМО 95/16448, його обмежена фотостабільність викликає небажане забарвлення під час класичної процедури ів) вологого таблетування.

Крім того, кристалічний напівгідрат гідрохлориду пароксетину проявляє тільки обмежену розчинність у воді.

Загалом, передбачається, що в тих випадках, коли розчинність у воді низька, наприклад, Змг/л, швидкість « розчинення при застосуванні іп мімо може обмежуватися швидкістю в процесі абсорбції. Водна розчинність напівгідрату пароксетину при кімнатній температурі відносно слабко перевищує цей поріг. ші с Об'єктом представленого винаходу є створення сполуки з поліпшеними характеристиками. м Відповідно до першого аспекту, представлений винахід включає сполуку і фармацевтичне прийнятні солі, що я мають формулу І:

Х

1 і ов - г Й 2 ноті о Ко "І К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С..4 алкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфонил або мети лен диокси, або являє собою тетрагідронафтил, - В являє собою водень, трифторо (Суі.4) алкіл, алкіл або алкініл, - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, о метилтіо або аралкокси, де - В? являє собою: - С4- Сію алкільну групу, 60 - фенільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома наступними групами: - С4- Со алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - гідроксигрупою, 65 - Ммабо алкоксигрупою.

Винахідники виявили, що ці сполуки проявляють гарну стабільність і дуже високу розчинність. Це є перевагою, тому що високі концентрації сполуки можуть бути отримані в маленьких об'ємах.

К група переважно є 3, 4 метилендіоксифенільною групою формули:

С і; 8)

Х група переважно є фтором, приєднаною в позиції 4 до фенільного кільця.

В? група, переважно, є Сі - Су алкільною групою, і, найбільш переважно, Сі - Со алкільною групою, для забезпечення оптимальної розчинності. 70 Сполуки можуть мати розчинність, при 20"С, принаймні, 1Омг/мл води, переважно вони мають розчинність у воді, принаймні, 100, наприклад, 500 і, найбільш переважно, принаймні, 100Омг/мл води.

У відповідності з другим аспектом представлений винахід охоплює процес виготовлення вищезгаданої сполуки, включаючи етапи змішування 4-фенілпіперидинової сполуки, солі і /або її основи, що має формулу: ок ї в де: - К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С 4.4 алкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфонил або метилендиокси, або являє собою тетрагідронафтил, с - В являє собою водень, трифторо (Суі.4) алкіл, алкіл або алкініл, г) - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифтороалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або аралкокси, із сульфоновою кислотою загальної формули Ко-5Оз3Н, де К2 являє собою: - С4- Сід алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену одним або великим числом наступних груп: т - С4- Со алкільною групою, ав! - галогеном, - нітрогрупою, - - гідроксигрупою, со - Ммабо алкоксигрупою, щоб створити розчин, з наступним відокремленням утвореної сполуки з цього розчину.

Зо Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з вільної основи 4-фенілпіперидину, що має формулу І, о переважно пароксетину, обробкою сульфоновою кислотою, як визначено вище, у відповідному розчиннику, щоб утворення розчину цільової кислотно-адитивної солі, після чого сполука випадає в осад у даному розчині.

Смема реакції пароксетину вільної основи та сульфонової кислоти є наступною: «

Е - с 2» о її о

Фе ХХ к но-б-я, ----5 ДЕ у

Го 1 (в) о Ге) (8) о М І

Н Ма - но но-ія,

Ге Шо о "м Утворення розчину може переважно відбуватися при температурах від приблизно 0"С до температури кипіння розчинника.

При необхідності розчин може бути очищений обробкою активованим вугіллям, силікагелем або іншими 22 придатними матеріалами.

Ге! Альтернативно, розчин солі згідно з винаходом може бути утворений розчиненням солі 4-фенілпіперидину, що має формулу ЇЇ, з органічною сульфоновою кислотою. ко Наприклад, сполуки даного винаходу можуть бути одержані з пароксетин С--Свкарбоксилату, такого як ацетат, додаванням відповідної органічної сульфокислоти до розчину зазначеного карбоксилату за наступною 60 схемою: б5

Е

Е й ЇЇ о ни ноті --ь о

М Г.

Нн Ма.

Н нот, 6;

У відповідності з третім аспектом представлений винахід охоплює сполуку, яку можливо отримати цим 72 процесом.

Відповідно до четвертого аспекту представлений винахід стосується використання вищезгаданої сполуки для використання у якості медикаменту і, відповідно до п'ятого аспекту винахід стосується медикаменту, що містить таку сполуку, та її використання для лікування депресій, обесивно-компульсивних розладів, панічних розладів, булімії, анорексії, болю, ожиріння, сенільного недоумства, мігрені, соціальної фобії, депресії, що виникли внаслідок предменструальної напруги.

Згідно з шостим аспектом представлений винахід стосується використання сполуки даного винаходу в якості реагенту в подальшому синтезі. Більш конкретно, сполуки представленого винаходу можуть використовуватися в якості вихідного реагенту для подальшого створення кислотно-адитивних солей, наприклад, для подальшого одержання кислотно-адитивних солей пароксетину, шляхом взаємодії з відповідним реагентом, тобто з с 29 відповідною кислотою. Наприклад, утворення малеата пароксетину відповідно до представленого винаходу о відбувається за наступною схемою реакції:

Е

Е м

Зо о (8; у у; 4 | он о -з- (зе)

Го) 6) ОН );

Го! о юю

М Її о ." ноно-і-в, М

Но о но їх | - с но . и? 0) і утворення ацетату пароксетину відбувається за наступною схемою реакції: 1

Е о Е -і («в) о 16) " м Ж НОде --к » о (9) о о)

Ї

М б но-я-й М

Ф) Н Й М. о нодс хо) о во Це вигідний шлях, тому що, використовуючи суттєво чисті солі сульфонової кислоти відповідно до представленого винаходу в якості вихідного реагенту, отримання наступної солі, як вказано вище, приводить в подальшому до утворення солі, що має високу ступінь чистоти. Винахідники показали, що такі солі мають наподив високу чистоту.

Аналогічним чином, сполуки даного винаходу можуть взаємодіяти з основою, такою як неорганічна і/або в органічна основа для утворення (вивільнення) вільних основ відповідних сполук.

Це ілюструється на прикладі пароксетину, коли реакція відбувається згідно з наступною схемою:

Й Е

У масн о - : ---ж»» У з снуво,ма о о Ге! (о; 70 (і

Ц но-ї-я, М н (в;

Вільні основи, вивільнені з сполук представленого винаходу, мають наподив більш високий ступінь чистоти 79 ніж, якби вони утворювалися з використанням відомих методів, що особливо важливо у випадку їхнього використання для виробництва лікарських засобів.

Відповідно, нові сполуки у першому аспекті даного винаходу можуть також утворювати гідрати і /або сольвати при взаємодії з відповідними реагентами, тобто з водою і/або розчинником. Прикладами таких подальших солей, гідратів і сольватів, наприклад, солей, гідратів і сольватів пароксетину, є: гідрохлорид оксалат дигідрат гідробромид сукцинат тригідрат гідройодид тартрат гексагідрат ацетат цитрат метанолат се пропіонат ембонат зтанолат ге) малеат гемігідрат фумарат гідрат

Винахідники показали, що такі солі мають наподив високий ступінь чистоти. ї-

Прикладами основ, що можуть використовуватися при отриманні вільних основ, є: гідроксид натрію, гідроксид о калію, гідроксид кальцію, гідроксид амонію, карбонат натрію, метиламин, диметиламін, триметиламін, піридин і т.п. -

Оскільки сполуки відповідно до представленого винаходу проявляють високу розчинність, вони можуть бути с дозовані, наприклад, шляхом ін'єкцій, у високих концентраціях при невеликих об'ємах розчину, такий метод дозування особливо вигідний при лікуванні деяких пацієнтів, таких, що мають маніакально-депресивний синдром М і т.п., тобто пацієнтів, що не можуть або не бажають ковтати медикаменти.

Сполуки представленого винаходу можуть бути подані в різних типах фармацевтичних композицій для лікування людей і тварин. Фармацевтичні композиції відповідно до представленого винаходу містять сполуку « даного винаходу самостійно або разом із фармацевтичне прийнятним носієм або розчинником. Кращими є композиції для орального застосування (таблетки, капсули), але композиції для парентерального або місцевого - с застосування також знаходяться в рамках представленого винаходу. Високий ступінь розчинності у воді сполук ч даного винаходу допускає високу швидкість розчинення твердих форм дозування, заснованих на сполуках є» даного винаходу, під час виділення іп міїго, так само як гарну біодоступність після орального застосування іп мімо.

Таблетки, що містять сполуку представленого винаходу можуть бути виготовлені як за допомогою процедури таблетування, у якій є присутньою вода (наприклад, вологе гранулювання), так і з використанням методів 1 таблетування, де вода відсутня (прямий стиск, сухе гранулювання) і можуть бути покриті оболонкою будь-якими сю прийнятними способами покриття.

Даний винахід буде далі пояснено з використанням наступних прикладів і результатів. -і ЕКСПЕРИМЕНТ о 50 Зародок кристалу метансульфонату пароксетину був виготовлений таким способом: 2,7г (8,2ммоль) пароксетину було розчинено в 15мл гарячого етанолу. що 1,0г (10, 4ммоль) метансульфокислоти додавали в 15мл зтанолу і суміш охолоджували до кімнатної температури. Після досягнення сумішшю кімнатної температури її переміщували в морозильник при - 20"С на ніч. Кристалічна сполука не була отримана.

Суміш випаровували до сухого залишку, отримуючи масло. о Після 1-місячного знаходження при кімнатній температурі була отримана тверда воскоподібна речовина.

Частину цієї речовини відбирали, а залишок розчиняли у ї0мл ЕЮАс. Додавали воскоподібні кристали, і суміш ко переміщували в морозильник при - 20"С на ніч. Осаджувався білий кристалічний продукт. Після фільтрації і сушіння у вакуумній печі було отримано 2,5г (5,р9ммоль) метансульфонату пароксетину. бо Вихід 72905.

Цей зародковий кристал потім використовувався в наступних прикладах 1 і 3.

Приклади

Приклад 1

Пароксетину метансульфонат із пароксетину 65 До розчину 43,5г (132ммоль) пароксетину, виготовленого з використанням процедури, описаної в Патенті

США 4007196,

12,77 (1582ммоль) метансульфокислоти додавали до 150мл киплячого зтилацетату. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім суміш поміщали на ніч при - 207С із зародковим кристалом. Отриману тверду речовину відфільтровували і промивали

Б5Омл ефіру. Отриману білу тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумній печі. 47,1г (111ммоль) продукту було отримано.

Вихід 99,595.

Отримані аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 9896 (НРІ С). 70 Приклад 2

Пароксетину бензолсульфонат із пароксетина

З,8г (11,5ммоль) пароксетину розчиняли в 1б0мл гарячого етилацетату. Після чого додавали 1,82 (11,5ммоль) безводної бензолсульфокислоти. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 7/5 годин. Суміш випарювали до сухого залишку і розчиняли в дихлорметані, після чого знову випарювали до сухого залишку, отримуючи масло. Це масло тверділо при вакуумному випарюванні (0,їмм На), утворюючи 5,0г (1,3ммоль) білуватої твердої речовини. До цієї твердої речовини додавали бмл ацетону і суспензію перемішували 5 хвилин, протягом яких була отримана біла суспензія. Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі. 4,8г (9,9ммоль) продукту було отримано.

Вихід 85905.

Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 99,4960 (НРІО).

Приклад З сч

Пароксетину п-толуолсульфонат із пароксетину 5,0г (15ммоль) пароксетину розчиняли в 25мл гарячого етилацетату. і) 2,9г (15ммоль) п-толуолсульфокислоти додавали. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім поміщали в морозильник із зародковим кристалом на 14 годин. Тверду речовину відфільтровували і промивали один раз з ї- зо 10мл н-гексану. Отриману тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумній печі. 4,8г (1Оммоль) білої твердої речовини було отримано. о

Вихід 67905. ч-

Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 99,4960 (НРГ ОС). ме)

Приклад 4 ю

Пароксетину п-хлоробензолсульфонат із пароксетина 1,1г (3,Зммоль) пароксетину розчиняли в

Змл гарячого етилацетату. 0,7бг (З,Зммоль) 9090о-ної п-хлоробензолсульфокислоти додавали. Суміш залишали при кімнатній « температурі протягом 1 години і потім промивали з з с бмл води. Органічний шар висушували над Ма»зО,;, видфільтровували і випаровували до сухого залишку з одержанням ;» 1,5г (2,9ммоль) білої твердої речовини.

Вихід 8895.

Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 99,4960 с (НРІО).

Приклад 5 о Малеат пароксетину з пароксетинметанульфонату -І 1,0г (2 4ммоль) пароксетину метансульфонату розчиняли в бмл гарячої води. До цього розчину додавали о 0,32 г (2,8ммоль) малеїнової кислоти. Суміш витримували при 47С протягом ночі, після чого тверда речовина "М з жовтим маслом випала в осад на дно колби. Суміш тверда речовина/масло відфільтровували і промивали З рази з 10мл ефіру і висушували у вакуумній печі.

О,вг (2,Оммоль) білуватих кристалів було отримано.

Вихід 85905.

Ф) Чистота отриманої сполуки була 99,595 (НРІ С). ка Приклад 6

Ацетат пароксетину з пароксетину метансульфонату во 1,0г (24ммоль) метансульфонату пароксетину було розчинено в бмл гарячого ізо-пропанолу. До цього розчину було додано 0,2г (3,2ммоль) оцтової кислоти. Суміш поміщали на ніч при 4"С, після чого тверда речовина випадала в осад. Тверду речовину відфільтровували і промивали З рази 10мл ефіру і висушували у вакуумній печі.

О,5г (1,3ммоль) білих кристалів було отримано. 65 Вихід 54965.

Чистота отриманої сполуки була 99,595 (НРІ С).

Приклад 7

Пароксетину вільна основа з пароксетину метансульфонату 10,0г (24,0ммоль) метансульфонату пароксетину було розчинено в 15Омл гарячої води і 200мл етилацетата. До цього розчину додавали 12,4г (ЗІммоль) водного розчину ТОваг. 95 МаонН і суспензію перемішували протягом 15 хвилин. Шари відокремлювали і водний шар екстрагували один раз з використанням

Б5Омл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали один раз 70 10Омл води і висушували над Ма»зОу. Ма»ЗО,) відфільтровували і один раз промивали 5Омл етилацетату. Етилацетат випаровували, отримуючи 7,5г (22,8ммоль) маслянистого продукту.

Вихід 9595.

Чистота отриманої сполуки була 99,595 (НРІ С).

Табл.1

Характеристика солей пароксетину з деякими органічними сульфокислотами Н-5ОзН

Н-СН» - (пароксетину метансульфонат): т.пл.: 1427-1446

ДСК крива (закрита чаша, 10 /хвил.); початок 145.87, 79.0 Джуг. сч

ІЧ спектри (КВг, см'): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, о 1515, 1615, 2577, 2869, 2900, 3023. ча 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.99 (ш д, Неск; 1Н); 2.27 (ддд, Нвак; 1Н); 2.48-2.85 (м, Не, 1НУ; 2.82-2.92 о (м, Ну, СНУ, 4Н); 2.95-3.20 (м, Ноак, Неак; 2Н); 3.47 (дд, Н., 1Н); 3.58-3.74 (м, Наовкв; Неекв; ІН, - со зв ЗН); 5.88 (с, Н», 2 Н); 6,10 (дд, Не, 1Н); 6,33 (д, Не», 1Н); 6,61 (д, Не», 1Н); 7.09 (дд, НУ, Ну, ою 2Ну; 7.22 (дд, Н», Не, 2Н); 8.85 (ш д, МНехв; 1Н); 9.11 (ін д, МНак, 1Н). 130-ЯМР (ч./млн.): 30.0 (с, Св); 39.3 (с, Св); 39.5 (с, Са); 41.7 (с, 5СУ; 44.6 (с, Св); 46.8 (с, « ші с С»); 87.4 (с, Ст); 97.8 (с, Со»); 101.2 (с, С»); 105.4 (с, Се); 107.8 (с, Се); 115.8 (д, С», Св); :» 128.4 (с, Се, С»); 137.1 (с, Сг); 142.0 (с, Ст); 148.2 (с, Су); 153.7 (с, Ст»); 181.1 (д, Ся); в-Сень - (пароксетину бензолсульфонат): 1 сю т.пл.: 557-607С їв. 50 ІЧ спектри (КВг, см' у: 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929, 993, 1007, 1029, 1121, 1179, («в) -ч 1229, 1443, 1471, 1486, 1514, 1600, 1628, 2557, 2842, 3029. 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.90 (ш д, Неек; 1Н); 2.10-2.28 (м, Незк, 1Н)У; 2.38-2.52 (м, Нз, 1Н); 2.82 о (ддд, На, 1Н); 3.02-3.18 (м, Новак; Нвак 2Н); 3.37 (дд, Ну, 1Н); 3.48 (д, Н,, 1Н); 3.80-3.82 (м, ко Ново Неекв 2Н); 5.87 (с, Не, 2 Н); 6.06 (дд, Не. 1Н); 6,29 (д, Не», 1Н); 6,60 (д. Не, 1Н); 6.90 бо (дд, На; Не, 2Н); 7.04 (дд, Н», Не, 2Н)У; 7.40 (д, АН, ЗНУ; 7.94 (д, ЗАМІН, 2); 8.81 (ш д, б5

Табл.1

МНьке 1Н); 9.04 (ш д, Мак 18). 13С-ЯМР (ч./млн.): 29.9 (с, Св); 39.2 (с, Сз); 41.5 (с, Са); 44.8 (с, Св); 47.0 (с, Сг); 67.3 (с, й Со); 97.9 (с, Се; 101.2 (с, Се); 105.5 (с, Се); 107.8 (с, Св); 115.7 (д, Св, Св); 125.9 (с, Сь); 128.6 (с, Се); 128.8 (с, Се, Сг); 130.6 (с, Сеп); 137.1 (с, Сг); 141.9 (с, Ст); 144.1 (с, Се); 148.2 (с, Су; 153.7 (с, Сі»); 161.8 (с, Ся);

А-л-СНУСеНа - (пароксетину п-толуолсульфонат): р. т.пл.: 14841507С

ДСК крива(закрита чаша, 10 /хвил); початок 151,67, 71.6 Дж/г.

ІЧ спектри (КВг, см"): 529, 557, 671, 771, 800, 814, 921, 936, 1000, 1029, 1100, 1157, 1186, сч 71 4229,1471, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029. о 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.89 (ш д, Нвек» 1Н); 2-10-2.50 (м, Ньак; СН», 5Н); 2.82 (ддд, На, 1Н); 1.89 (Ш д, Нескв; 1Н); 2.10-2.50 (м, Наак Нз, СН», 5Н); 2.82 (ддд, Не, 1Н); 2.97-3.18 (м, Наакс, Невкс» й. 2Н); 3.36 (д, Н», 2Н); 8.06 (дд, Не", 1Н); 6,29 (д, Не», 1Н); 6,60 (д, Не», ТН); 6.90 (дд, Не», Н», їм 2Н3; 7.04 (дд, НУ, 1Н); 3.48 (дд, НУ, 1); 3.52-3.77 (м, Нова; Нвекв А); 5.87 (с, Н», 2Н); 6.06 о 7 (дд, Не, 1; 6.28 (д, Не», 14; 8.59 (д, Не, 1НУ; 6.90 (дд, Не, Ме, 28); 7.05 (дд, Н», Не, 2); їй 7.24 (д, СНаАг, 2Н); 8.91 (ш д, МНек, 1Н); 9.17 (ш д, МНако, 1Н). « с 70 13С-ЯМР (ч./млн.): 21.3 (с, Се); 29.9 (с, С»); 39.2 (с, Сз); 41.5 (с, Са); 44.7 (с, Св); 46.9 (с, 8 хз» Сг); 67.3 (с, Ст); 97.8 (с, С»); 101.1 (с, Ст); 105.5 (с, Се); 107.8 (с, Се); 115.6 (д, С», Се); 15 125.8 (с, Сь); 129.0 (с, Се, С»); 129.1 (с, Со); 137.2 (с, Са»); 140.8 (с, Се); 141.5 (с, Са»); 141.9 їй (с, Ст»); 148.2 (с, Се»); 153,8 161.8 (с, Ся»); 161.8 (д, Ся). -і Ве-л-СІСеНа - (пароксетину п-хлорбензолсульфонат):

ФО | гплотвувос

В ІЧ спектри (КВг, см): 486, 557, 643, 736, 821, 1000, 1029, 1086, 1114, 1186, 1229, 1471, 1486, 1514, 1600, 1657, 2857, 3029. о 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.91 (ш д, Нею; 1Н); 2.15 (ддя, Нед, 1Н); 2.37-2.52 (м, На, 1Н); 2.81 (ддд, й На, 1Н); 2.93-3.21 (м, Ноако Нежо; НУ; 3.37 (дд, Ну, 1Н); 3.49 (д, НУ, 1Н); 3.61-3.81 (ддд, Ну, б5

Табл.

Характеристика солей пароксетину з деякими органічними сульфокислотами Н-ЗОзН 1НУ; 2.93-3.21 (м, Наяко Нвак» 28) 33.37 (дд, Н, 1Н); 3.49 (д, НУ, 1Н);. 3.61-3.81 (м, Ноекв;

Нав, 2Н); 5.88 (с, Н», 2НУ; 6.05 (дд, Не, 1Н); 6.27 (д, Н»,, 1Н); 6.59 (д, Не», 1НУ; 6,91 (дд,

Ну, Не, 2НУ; 7.03 (дд, Не», Не, 2Н); 7.39 (д, СІЛ, 2Н); 7.86 (д, ЗАТ, 2Н); 8.78 (ш д, МНек; 1Н); 9.02 (ш д, МНако; ТН). то 13С-ЯМР (ч./млн.): 30.0 (с, С5); 39.3 (с, Сз); 41.5 (с, Са); 44.9 (с, Св); 47.1 (с, С»); 67.3 (с,

С; 97.9 (с, С»); 101.2 (с, С»); 105.5 (с, Се»); 107.9 (с, Се»; 115.8 (д, Ст, Се); 127.6 (с, Ст); 128.8 (с, Се, Се); 132.0 (с, Са); 137.0 (с, Се); 137.2 (с, Сеу; 141.8 (с, Ст); 142.0 (с, Св); 148.2 (с, Се); 153.6 (с, Ст»); 161.8 (д, Ся). . є

Сполуки винаходу є кристалічними речовинами з визначеними температурами плавлення, ДСК-кривими і

ІЧ-спектрами. Не можна виключити, що в різних умовах їх утворення і при специфічних умовах, вони також могли і) б існувати в кристалічних або поліморфних модифікаціях, що можуть відрізнятися від описаних тут. Сполуки винаходу є також загалом дуже стабільними і негігроскопічними.

Повинно бути зрозумілим, що в представленому винаході кислотно-адитивні солі з органічними М зо бульфоновими кислотами є по суті вільними від зв'язаного органічного розчинника. Переважно, кількість зв'язаного органічного розчинника повинна бути меншою, ніж 2,095 (ваг/ваг.), у перерахунку на безводну основу. о

Вони, однак, можуть містити кристалізаційну воду і, також, незв'язану воду, тобто воду, що не є водою М кристалізації.

У наступних таблицях 2 і З подані результати дослідження гігроскопічності та стабільності (у порівнянні з ме) відомими солями пароксетину). ю « 4 З с 111 пдрохлориді/ 31111111 кові з й їй й сл вою вос

Фо щ й о що зв о рожюд о ю о

С 1 метвноульронат| плолуолоульфонат бо Етанол! 207 36 БО

Св р 1 р111хвоо) вію во о вю111111331111100зв те 111131111111воої о рвав хоов

Приклади аналітичних даних дослідження солей пароксетину і вільних основ, отриманих у прикладах 5 - 7 наведено в табл.б.

Табл.б

Характеристика солей/вільних основ пароксетину

Малеат пароксетину: 201 тлли128-1307с 1Н-ЯМР (ч.лалн.): 1,65 (м, Неек; Нева 2Н); 2.00-2.50 (м, Не, 1Н); 2.55-3.15 (м, Нодко Нвак» На, с ово ЗН); 3.15-3.75 (м, Ноекс, Негв, Ну, 2ЗН); 5.67 (с, Н», 2Н); 5.97 (с, На, 1Н); 6,12 (дд, Не», 1Н); о 6,42 (д, Не, 1Н); 6.67 (д, Не», 1Н); 8.95-7.35 (м, Не, Не, Не, Не, 4Н). ча зо Ацетат пароксетину: «в) т.пл.: 123-135 76 їч- 1Н-АЯМР (ч./млн.): 1.70-2.00 (м, Нева; Неак,2Н); 1.97 (с, На, ЗН); 2.05-2.50 (м, На, 1Н); 2.50- о

ІС в) 3.00 (м, На, Наако; Невже ЗНА); 3.05-3.75 (м, Неоекв» Нвека, НУ, ЗН); 65.05 (с, Н», 2Н); 6,28 (дд, Не», 1Н); 6,58 (д, Не, 1НУ; 6.65 (д, Не», 1Н); 7.10-7.50 (м, Не, Ну, Не, Не, 4Н). « 70 пароксетин: 8 с з» З1Н-АЯМР (ч./юмлн.)у: 1.60-2.00 (м, Нвекв; Неако2Н); 2.00-2.35 (м, На, 1Н); 2.40-2.95 (м, На, Нак, 15 Нева ЗН); 3.15-3.70 (м, Новкв; Невекв, НУ, 23Н); 5.67 (с, НУ, 2Н); 6,11 (дд, Не», 1Н); 6,43 (д, Не», 1 с 1Н)); 6.62 (д, Не, 1Н); 6.80-7.35 (м, Н», Не, Не, Не, 4Н). ш- Повинно бути зрозумілим, що винахід не обмежується вищенаведеним описом, а він скоріше визначається

Оз 070 наступною формулою винаходу.

Джерела інформації "М Резуспорпаптасоїоду, 57, 151 - 153 (1978); іріа. 68, 229 - 233 (1980), Ейгореап доигпа| ої Ріпагтасоіоду, 47, 351 - 358 (1978); у ОБР 4007196 поданий опис виготовлення малеата пароксетину.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ. 1. Сполука і фармацевтично прийнятні солі формули І:

   ГФ) Х іме) Ок бо уюо-Ї І б де: 65 - К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С 4.лалкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфоніл або метилендіокси, або являє собою тетрагідронафтил, - В' являє собою водень, трифтор(С.і - Слд)алкіл, алкіл або алкініл, - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифтороалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або аралкокси, - В? являє собою: - С4- Сід алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю наступних груп: - С4- Со алкільною групою, - галогеновою групою, - нітрогрупою, - гідроксигрупою, - Ммабо алкоксигрупою.

   2. Сполука, згідно з пунктом 1, де К є З, 4 метилендиоксифенільною групою формули: ФО,

   о

   З. Сполука, згідно з пунктом 1 або 2, де Х група переважно є фторгрупою, приєднаною в позиції 4 до фенільного кільця.

   4. Сполука, згідно з пунктом 1-3, де во є Сі - Су алкільною групою.

   5. Сполука, згідно з пунктами 1-4, де во є Сі - Сь алкільною групою.

   6. Сполука, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що має розчинність при 207С, принаймні, 1Омг/мл води.

   7. Сполука, згідно з пунктом б, що має розчинність у воді, принаймні, 100, переважно 500 і найбільш переважно 100Омг/мл. с

   8. Спосіб одержання сполуки згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що включає етапи змішування г) сполуки, її солі і/або основи, що має формулу І: ; х м о ов ча М ї со де: ІФ) - К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С 4.лалкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфоніл або метилендіокси, або представлена тетрагідронафтилом, « - В' являє собою водень, трифтор(Сз 4)алкіл, алкіл або алкініл, - - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, с метилтіо або аралкокси, із сульфоновою кислотою загальної формули Ко-5ОЗН, Із» де В2 являє собою: - С4- Сід алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю наступних груп: сл 15 - С4- Со алкільною групою, - галогеном, (95) - нітрогрупою, - - гідроксигрупою, - Ммабо алкоксигрупою, (ав) 50 щоб утворити розчин, після чого утворена тверда речовина може бути відокремлена від цього розчину. -ч 9. Сполука, згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7, отримана способом згідно з пунктом 8.

   10. Сполука, згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7 та 9, для використання в якості медикаменту.

   11. Медикамент, що містить сполуку, згідно з будь-якими пунктами, 1 - 7, 9 і 10 і фармацевтично прийнятні носії/розчинники. 59 12. Використання сполуки, згідно з будь-якими пунктами 1 - 7, 9 і 10 для виготовлення медикаментів. ГФ) 13. Використання сполуки згідно з будь-якими пунктами 1 - 7 для виготовлення медикаментів для лікування 7 депресій, обесивно-компульсивних розладів, панічних розладів, булімії, анорексії, болю, ожиріння, старечого слабоумства, соціальної фобії, депресій, що індукуються предменструальною напругою. во 14. Використання сполуки, згідно з будь-якими пунктами, 1-7,9і110у якості реагенту у подальшому синтезі.

   15. Спосіб виготовлення іонів солей або сольватів, що включає стадії змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів! - 7, 9 і 10 із реагентом, вибраним із групи, що складається, головним чином, із: хпороводородном кислоти лимонної кислоти бромоводородної кислоти ембонової/памової кислоти бо йодоводородної кислоти сірчаної кислоти оцтової кислоти води пропіонової кислоти метанолу малеїнової кислоти етанолу фумарової кислоти щавлевої кислоти бурштинової кислоти винної кислоти 70 16. Сіль, отримана способом згідно з пунктом 15.

   17. Сіль згідно з пунктом 16, що має чистоту, принаймні, УОмасоо, переважно принаймні 95масоб і більш переважно принаймні 98масоо.

   18. Малеат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98965.

   19. Ацетат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98905. 75 20. Спосіб одержання вільної основи, що включає етап змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7, 9, 10 з органічною і/або неорганічною основою. 21 Спосіб згідно з пунктом 20, де основа вибрана з групи, що складається, головним чином, із: гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду амонію, карбонату натрію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піридину.

   22. Вільна основа, отримана способом згідно з пунктом 20 або 21, що має чистоту, принаймні, 95 95 і більш переважно, принаймні 98905.

   23. Вільна основа пароксетину, згідно з пунктом 22, що має чистоту, принаймні, 98905. Формула винаходу с щі 6)

   1. Сполука і фармацевтично прийнятні солі, що мають формулу 1: х ї- Зо о ча ок а (зе) ІВ) Моно -5-ї юю 1 й а де: « К - 34-метилендіоксифенільна група, В! - водень, трифтор(С. д)алкіл, алкіл або алкініл, - с Х - водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або а аралкокси, и » в2 : С1-С3о алкільна група, фенільна група, необов'язково заміщена однією або декількома наступними групами: о - С4-С1оу алкільною групою, с - галогеном, - нітрогрупою, - - гідроксигрупою, о 50 - Ммабо алкоксигрупою.

   2. Сполука згідно з пунктом 1, де К група є 34"-метилендіоксифенільною групою формули: - (ЧІ а С, о і В! є воднем.

   З. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, де Х група переважно є фторгрупою, приєднаною в позиції 4 до іме) фенільного кільця.

   4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де В? група є Сі1-Суа алкільною групою. 60 5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-4, де В? група є С.-Сь алкільною групою.

   6. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що має розчинність при 202С, принаймні, 10 мг на мл води.

   7. Сполука згідно з пунктом б, що має розчинність у воді, принаймні, 100, переважно 500 і найбільш переважно 1000 мг/мл. бо 8. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, вибрана з групи, що складається головним чином з:

   - пароксетину метансульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-положенні, К - 3'Я-метилендіоксифеніл, В - водень і В2 - метил; - пароксетину бензолсульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-позиції, К - 3'4-метилендіоксифеніл, В - водень і В2 - феніл; - пароксетину л-толуолсульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-позиції, К - 3'4-метилендіоксифеніл, в'- водень і 2 - метил,феніл; - пароксетину л-хлорбензолсульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-позиції, В - 3'4-метилендіоксифеніл, В! - водень і Б? - хлорфеніл;

   9. Спосіб отримання сполуки згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який полягає в тому, що змішують сполуку, її сіль і/або основу, що має формулу ІІ: х Ок М І і Кк де: - К - 34-метилендіоксифенільна група, - В". водень, трифтор(С далкіл, алкіл або алкініл, с - Х - водень, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або о аралкокси, з сульфоновою кислотою загальної формули Ко-ЗОзЗН, де в2-: - С41-С4оу алкільна група, - - фенільна група, необов'язково заміщена однією або декількома наступними групами: о - С41-С14оу алкільною групою, - галогеном, - - нітрогрупою, с - гідроксигрупою, Зо - Ммабо алкоксигрупою, о з утворенням розчину, з якого може бути виділена тверда речовина, що утворилася.

   10. Спосіб отримання сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-8 у формі сольвату, який полягає в тому, що змішують сполуку, згідно з будь-яким з пунктів 1-8, з реагентом, вибраним із групи, що складається, головним « ЧИНОМ, 3: води о) с метанолу "» етанолу. " 11. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8 або її сольват, отримані способом згідно з пунктом 9 або 10.

   12. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8 і 11 для використання як медикаменту.

   13. Медикамент, що включає сполуку, згідно з будь-яким з пунктів 1-8, 11, 12 і фармацевтично прийнятні о носії і/або розчинники. 2) 14. Спосіб отримання солі, який полягає в тому, що змішують сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-8 з реагентом, вибраним із групи, що складається, головним чином, із: - хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, йодоводневої кислоти, оцтової кислоти, пропіонової о 20 кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, ембонової/памової кислоти, сірчаної кислоти. "м 15. Сіль, отримана згідно зі способом за пунктом 16.

   16. Сіль згідно з пунктом 17, що має чистоту, принаймні, 90 масо», переважно, принаймні, 95 масоб і більш переважно, принаймні, 98 масоб. 59 17. Малеат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98965. ГФ) 18. Ацетат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98905.

   19. Спосіб отримання вільних основ, що включає змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-8, 11 з де органічногю і/або неорганічною основою.

   20. Спосіб згідно з пунктом 21, де основа вибрана з групи, що складається з: гідроксиду натрію, 60 гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду амонію, карбонату натрію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піридину.

   21. Вільна основа, отримана способом згідно з пунктом 21 або 22, що має чистоту, принаймні, 95 95 і більш переважно, принаймні, 9895.

   22. Вільна основа пароксетину згідно з пунктом 23, що має чистоту, принаймні, 98905. б5

   Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

   с о ча о ча со ІС в) ші с з

   1 (95) -І о 50 що

   Ф) іме) 60 б5