UA53707C2 - 4-phenylpiperidine derivatives, a process for preparation thereof (variants) and a pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

The invention relates to a compound, and phannaceutically acceptable salts, having formula (I), wherein: R represents an alkyl or alkynyl group having 1-4 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by C1-4alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsuifonyl or methylenedioxy, or represents tetrahydronaphthyl; R1 represents hydrogen, trifluoro (C1-4) alkyl, alkyl or alkynyl; X represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or aralkoxy; R2 represents: a C1-C10alkyl group; a phenyl group optionally substituted by one or more of the following groups: a C1-C10alkyl group, a halogen group, a nitro group, hydroxy group, and/or an alkoxy group. (I).

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується групи тризаміщених, 4-фенілпіперидинів, процесу створення таких сполук і 2 використання таких сполук для виготовлення медикаментів.This invention relates to the group of trisubstituted, 4-phenylpiperidines, the process of creating such compounds and 2 the use of such compounds for the manufacture of medicines.

Сполука пароксетин, транс-4-(4'-фторфеніл)-3-(34-метилен-диоксифеноксиметил)піперидин, що має формулу:The compound paroxetine, trans-4-(4'-fluorophenyl)-3-(34-methylene-dioxyphenoxymethyl)piperidine, having the formula:

ЕIS

Фо, о в)Pho, o c)

МM

Н відома і використовується в препаратах для лікування, зокрема, депресії.H is known and used in drugs for the treatment, in particular, of depression.

Пароксетин використовується як терапевтичний агент у формі солей фармацевтично прийнятних кислот.Paroxetine is used as a therapeutic agent in the form of salts of pharmaceutically acceptable acids.

Перші клінічні випробування були проведені з ацетатами.The first clinical trials were conducted with acetates.

Відомою використовуваною сіллю пароксетину є гідрохлорид. Вважається, що ця сіль є активною субстанцією декількох комерційних фармацевтичних продуктів, наприклад, Рахі і Зегохаї. Декілька форм гідрохлориду пароксетину були описані: - дегідратована форма в декількох кристалічних модифікаціях (РСТ Аррі. УМО 96/24595); с - гідратована форма - напівгідрат (ЕР 223403) і в сольватованих формах. оA known salt used is the hydrochloride salt of paroxetine. This salt is believed to be the active ingredient in several commercial pharmaceutical products, such as Rakhi and Zegohai. Several forms of paroxetine hydrochloride have been described: - dehydrated form in several crystalline modifications (PCT Arri. UMO 96/24595); c - hydrated form - hemihydrate (ER 223403) and in solvated forms. at

Порівняння поведінки між дегідратованою і гідратованою формами гідрохлориду пароксетину описане в Іпі).A comparison of the behavior between dehydrated and hydrated forms of paroxetine hydrochloride is described in Ipi).

Уошигпаї ої Рпагтасеціїсв, 42, 135 - 143 (1988).Journal of Research, 42, 135 - 143 (1988).

Більшість із цих відомих солей пароксетину мають непридатні фізико-хімічні характеристики для забезпечення безпечної й ефективної обробки в процесі їхнього виробництва і створення кінцевих форм, тому і - що вони нестабільні (ацетат, малеат) і мають небажану гігроскопічність. оMost of these known salts of paroxetine have unsuitable physicochemical characteristics to ensure safe and effective processing in the process of their production and creation of final forms, because they are unstable (acetate, maleate) and have undesirable hygroscopicity. at

Крім того, їхнє виробництво за допомогою кристалізації з водних і неводних розчинників звичайно низькопродуктивне і важке, тому що вони звичайно містять невизначену і непередбачену кількість зв'язаного і - розчинника, який складно видалити. сIn addition, their production by crystallization from aqueous and non-aqueous solvents is usually low-yield and difficult, because they usually contain an undefined and unpredictable amount of bound and - solvent, which is difficult to remove. with

Кристалічний напівгідрат гідрохлориду пароксетину вирішує ці проблеми, але, як стверджується в УМО 95/16448, його обмежена фотостабільність викликає небажане забарвлення під час класичної процедури ів) вологого таблетування.Paroxetine hydrochloride crystalline hemihydrate solves these problems, but, as claimed in UMO 95/16448, its limited photostability causes undesirable coloration during the classical iv) wet tableting procedure.

Крім того, кристалічний напівгідрат гідрохлориду пароксетину проявляє тільки обмежену розчинність у воді.In addition, paroxetine hydrochloride crystalline hemihydrate shows only limited solubility in water.

Загалом, передбачається, що в тих випадках, коли розчинність у воді низька, наприклад, Змг/л, швидкість « розчинення при застосуванні іп мімо може обмежуватися швидкістю в процесі абсорбції. Водна розчинність напівгідрату пароксетину при кімнатній температурі відносно слабко перевищує цей поріг. ші с Об'єктом представленого винаходу є створення сполуки з поліпшеними характеристиками. м Відповідно до першого аспекту, представлений винахід включає сполуку і фармацевтичне прийнятні солі, що я мають формулу І:In general, it is assumed that in cases where the solubility in water is low, for example, Zmg/l, the rate of dissolution when applying ip mimo may be limited by the rate of absorption. The aqueous solubility of paroxetine hemihydrate at room temperature relatively slightly exceeds this threshold. The object of the present invention is to create a compound with improved characteristics. According to the first aspect, the present invention includes a compound and a pharmaceutically acceptable salt having the formula I:

ХH

1 і ов - г Й 2 ноті о Ко "І К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С..4 алкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфонил або мети лен диокси, або являє собою тетрагідронафтил, - В являє собою водень, трифторо (Суі.4) алкіл, алкіл або алкініл, - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, о метилтіо або аралкокси, де - В? являє собою: - С4- Сію алкільну групу, 60 - фенільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома наступними групами: - С4- Со алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - гідроксигрупою, 65 - Ммабо алкоксигрупою.1 and ov - g Y 2 note about Ko "I K is an alkyl or alkynyl group having 1-4 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by C..4 alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonyl or methylene dioxy, or represents tetrahydronaphthyl, - B represents hydrogen, trifluoro (Sui.4) alkyl, alkyl or alkynyl, - X represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl , hydroxy, halogen, or methylthio or aralkyl, where - B? represents: - C4-C alkyl group, 60 - phenyl group, optionally substituted by one or more of the following groups: - C4-C alkyl group, - halogen, - a nitro group, - a hydroxy group, 65 - Mmabo an oxy group.

Винахідники виявили, що ці сполуки проявляють гарну стабільність і дуже високу розчинність. Це є перевагою, тому що високі концентрації сполуки можуть бути отримані в маленьких об'ємах.The inventors have found that these compounds exhibit good stability and very high solubility. This is an advantage because high concentrations of the compound can be obtained in small volumes.

К група переважно є 3, 4 метилендіоксифенільною групою формули:The K group is preferably a 3, 4 methylenedioxyphenyl group of the formula:

С і; 8)With and; 8)

Х група переважно є фтором, приєднаною в позиції 4 до фенільного кільця.The X group is preferably fluorine attached at position 4 to the phenyl ring.

В? група, переважно, є Сі - Су алкільною групою, і, найбільш переважно, Сі - Со алкільною групою, для забезпечення оптимальної розчинності. 70 Сполуки можуть мати розчинність, при 20"С, принаймні, 1Омг/мл води, переважно вони мають розчинність у воді, принаймні, 100, наприклад, 500 і, найбільш переважно, принаймні, 100Омг/мл води.IN? group is preferably a C1-C0 alkyl group, and most preferably a C1-C0 alkyl group, to ensure optimal solubility. 70 The compounds may have a solubility, at 20"C, of at least 1 Ωg/ml of water, preferably they have a solubility in water of at least 100, for example 500 and, most preferably, at least 100 Ωg/ml of water.

У відповідності з другим аспектом представлений винахід охоплює процес виготовлення вищезгаданої сполуки, включаючи етапи змішування 4-фенілпіперидинової сполуки, солі і /або її основи, що має формулу: ок ї в де: - К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С 4.4 алкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфонил або метилендиокси, або являє собою тетрагідронафтил, с - В являє собою водень, трифторо (Суі.4) алкіл, алкіл або алкініл, г) - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифтороалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або аралкокси, із сульфоновою кислотою загальної формули Ко-5Оз3Н, де К2 являє собою: - С4- Сід алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену одним або великим числом наступних груп: т - С4- Со алкільною групою, ав! - галогеном, - нітрогрупою, - - гідроксигрупою, со - Ммабо алкоксигрупою, щоб створити розчин, з наступним відокремленням утвореної сполуки з цього розчину.In accordance with the second aspect, the presented invention covers the process of manufacturing the above-mentioned compound, including the steps of mixing the 4-phenylpiperidine compound, a salt and/or its base having the formula: where: - K is an alkyl or alkynyl group having 1- 4 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with C 4.4 alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonyl or methylenedioxy, or represents tetrahydronaphthyl, c - B represents hydrogen, trifluoro (Sui.4) alkyl, alkyl or alkynyl, d) - X is hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or aralkoxy, with sulfonic acid of the general formula Co-5Oz3H, where K2 is: - C4 - Cid alkyl group, - phenyl group, optionally substituted by one or a large number of the following groups: t - C4- Co alkyl group, av! - a halogen, - a nitro group, - - a hydroxy group, co - Mmabo an alkoxy group to create a solution, followed by separation of the formed compound from this solution.

Зо Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з вільної основи 4-фенілпіперидину, що має формулу І, о переважно пароксетину, обробкою сульфоновою кислотою, як визначено вище, у відповідному розчиннику, щоб утворення розчину цільової кислотно-адитивної солі, після чого сполука випадає в осад у даному розчині.The compounds of this invention may be prepared from the free base of 4-phenylpiperidine of formula I, preferably paroxetine, by treatment with sulfonic acid as defined above in a suitable solvent to form a solution of the target acid addition salt, after which the compound precipitates in this solution.

Смема реакції пароксетину вільної основи та сульфонової кислоти є наступною: «The reaction scheme of paroxetine free base and sulfonic acid is as follows:

Е - с 2» о її оE - c 2" about her about

Фе ХХ к но-б-я, ----5 ДЕ уFe XX k no-b-ya, ----5 DE y

Го 1 (в) о Ге) (8) о М ІGo 1 (c) o Ge) (8) o MI I

Н Ма - но но-ія,N Ma - no no-iya,

Ге Шо о "м Утворення розчину може переважно відбуватися при температурах від приблизно 0"С до температури кипіння розчинника.Ge Sho o "m The formation of the solution can preferably occur at temperatures from approximately 0"C to the boiling point of the solvent.

При необхідності розчин може бути очищений обробкою активованим вугіллям, силікагелем або іншими 22 придатними матеріалами.If necessary, the solution can be purified by treatment with activated carbon, silica gel or other suitable materials.

Ге! Альтернативно, розчин солі згідно з винаходом може бути утворений розчиненням солі 4-фенілпіперидину, що має формулу ЇЇ, з органічною сульфоновою кислотою. ко Наприклад, сполуки даного винаходу можуть бути одержані з пароксетин С--Свкарбоксилату, такого як ацетат, додаванням відповідної органічної сульфокислоти до розчину зазначеного карбоксилату за наступною 60 схемою: б5Gee! Alternatively, a salt solution according to the invention can be formed by dissolving a salt of 4-phenylpiperidine having the formula HER with an organic sulfonic acid. For example, the compounds of the present invention can be prepared from paroxetine C-S carboxylate, such as acetate, by adding an appropriate organic sulfonic acid to a solution of said carboxylate according to the following scheme: b5

ЕIS

Е й ЇЇ о ни ноті --ь оOh, and HER oh no note -- oh oh

М Г.M. G.

Нн Ма.Nn Ma.

Н нот, 6;H notes, 6;

У відповідності з третім аспектом представлений винахід охоплює сполуку, яку можливо отримати цим 72 процесом.In accordance with a third aspect, the present invention encompasses a compound obtainable by this 72 process.

Відповідно до четвертого аспекту представлений винахід стосується використання вищезгаданої сполуки для використання у якості медикаменту і, відповідно до п'ятого аспекту винахід стосується медикаменту, що містить таку сполуку, та її використання для лікування депресій, обесивно-компульсивних розладів, панічних розладів, булімії, анорексії, болю, ожиріння, сенільного недоумства, мігрені, соціальної фобії, депресії, що виникли внаслідок предменструальної напруги.According to the fourth aspect, the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for use as a medicament and, according to the fifth aspect, the invention relates to a medicament containing such a compound and its use for the treatment of depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, bulimia, anorexia , pain, obesity, dementia, migraine, social phobia, depression caused by premenstrual tension.

Згідно з шостим аспектом представлений винахід стосується використання сполуки даного винаходу в якості реагенту в подальшому синтезі. Більш конкретно, сполуки представленого винаходу можуть використовуватися в якості вихідного реагенту для подальшого створення кислотно-адитивних солей, наприклад, для подальшого одержання кислотно-адитивних солей пароксетину, шляхом взаємодії з відповідним реагентом, тобто з с 29 відповідною кислотою. Наприклад, утворення малеата пароксетину відповідно до представленого винаходу о відбувається за наступною схемою реакції:According to the sixth aspect, the present invention relates to the use of the compound of this invention as a reagent in further synthesis. More specifically, the compounds of the present invention can be used as a starting reagent for the further creation of acid-addition salts, for example, for the further preparation of acid-addition salts of paroxetine, by interaction with the appropriate reagent, i.e. with 29 the appropriate acid. For example, the formation of paroxetine maleate according to the presented invention takes place according to the following reaction scheme:

ЕIS

Е мE m

Зо о (8; у у; 4 | он о -з- (зе)Zo o (8; y y; 4 | on o -z- (ze)

Го) 6) ОН );Go) 6) ON);

Го! о ююGo! oh my

М Її о ." ноно-і-в, МM Her o ." nono-i-v, M

Но о но їх | - с но . и? 0) і утворення ацетату пароксетину відбувається за наступною схемою реакції: 1But oh but them - with but and? 0) and the formation of paroxetine acetate occurs according to the following reaction scheme: 1

Е о Е -і («в) о 16) " м Ж НОде --к » о (9) о о)E o E -i («c) o 16) " m Ж NOde --k » o (9) o o)

ЇShe

М б но-я-й МM b no-ya-y M

Ф) Н Й М. о нодс хо) о во Це вигідний шлях, тому що, використовуючи суттєво чисті солі сульфонової кислоти відповідно до представленого винаходу в якості вихідного реагенту, отримання наступної солі, як вказано вище, приводить в подальшому до утворення солі, що має високу ступінь чистоти. Винахідники показали, що такі солі мають наподив високу чистоту.F) N Y M. o nods ho) o vo This is an advantageous way, because, using essentially pure salts of sulfonic acid according to the present invention as a starting reagent, obtaining the next salt, as indicated above, leads in the future to the formation of a salt that has a high degree of purity. The inventors have shown that such salts have a remarkably high purity.

Аналогічним чином, сполуки даного винаходу можуть взаємодіяти з основою, такою як неорганічна і/або в органічна основа для утворення (вивільнення) вільних основ відповідних сполук.Similarly, the compounds of this invention can interact with a base, such as an inorganic and/or an organic base to form (release) the free bases of the corresponding compounds.

Це ілюструється на прикладі пароксетину, коли реакція відбувається згідно з наступною схемою:This is illustrated by the example of paroxetine, when the reaction occurs according to the following scheme:

Й ЕAnd E

У масн о - : ---ж»» У з снуво,ма о о Ге! (о; 70 (іU masn o - : ---zh»» U z snuvo, ma o o Ge! (o; 70 (i

Ц но-ї-я, М н (в;Ts no-y-ya, M n (in;

Вільні основи, вивільнені з сполук представленого винаходу, мають наподив більш високий ступінь чистоти 79 ніж, якби вони утворювалися з використанням відомих методів, що особливо важливо у випадку їхнього використання для виробництва лікарських засобів.The free bases released from the compounds of the present invention seem to have a higher degree of purity 79 than if they were formed using known methods, which is especially important in the case of their use for the production of medicinal products.

Відповідно, нові сполуки у першому аспекті даного винаходу можуть також утворювати гідрати і /або сольвати при взаємодії з відповідними реагентами, тобто з водою і/або розчинником. Прикладами таких подальших солей, гідратів і сольватів, наприклад, солей, гідратів і сольватів пароксетину, є: гідрохлорид оксалат дигідрат гідробромид сукцинат тригідрат гідройодид тартрат гексагідрат ацетат цитрат метанолат се пропіонат ембонат зтанолат ге) малеат гемігідрат фумарат гідратAccordingly, the novel compounds in the first aspect of the present invention may also form hydrates and/or solvates upon interaction with appropriate reagents, i.e. with water and/or solvent. Examples of such further salts, hydrates and solvates, for example paroxetine salts, hydrates and solvates, are: hydrochloride oxalate dihydrate hydrobromide succinate trihydrate hydroiodide tartrate hexahydrate acetate citrate methanolate se propionate embonate ztanolate he) maleate hemihydrate fumarate hydrate

Винахідники показали, що такі солі мають наподив високий ступінь чистоти. ї-The inventors have shown that such salts have a relatively high degree of purity. uh-

Прикладами основ, що можуть використовуватися при отриманні вільних основ, є: гідроксид натрію, гідроксид о калію, гідроксид кальцію, гідроксид амонію, карбонат натрію, метиламин, диметиламін, триметиламін, піридин і т.п. -Examples of bases that can be used in the preparation of free bases are: sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, pyridine, etc. -

Оскільки сполуки відповідно до представленого винаходу проявляють високу розчинність, вони можуть бути с дозовані, наприклад, шляхом ін'єкцій, у високих концентраціях при невеликих об'ємах розчину, такий метод дозування особливо вигідний при лікуванні деяких пацієнтів, таких, що мають маніакально-депресивний синдром М і т.п., тобто пацієнтів, що не можуть або не бажають ковтати медикаменти.Since the compounds of the present invention exhibit high solubility, they can be dosed, for example, by injection, in high concentrations in small volumes of solution, such a method of dosing is particularly advantageous in the treatment of certain patients, such as those with manic-depressive syndrome M, etc., that is, patients who cannot or do not want to swallow medications.

Сполуки представленого винаходу можуть бути подані в різних типах фармацевтичних композицій для лікування людей і тварин. Фармацевтичні композиції відповідно до представленого винаходу містять сполуку « даного винаходу самостійно або разом із фармацевтичне прийнятним носієм або розчинником. Кращими є композиції для орального застосування (таблетки, капсули), але композиції для парентерального або місцевого - с застосування також знаходяться в рамках представленого винаходу. Високий ступінь розчинності у воді сполук ч даного винаходу допускає високу швидкість розчинення твердих форм дозування, заснованих на сполуках є» даного винаходу, під час виділення іп міїго, так само як гарну біодоступність після орального застосування іп мімо.The compounds of the present invention can be presented in various types of pharmaceutical compositions for the treatment of humans and animals. Pharmaceutical compositions according to the present invention contain the compound of this invention alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier or solvent. Compositions for oral use (tablets, capsules) are preferred, but compositions for parenteral or local use are also within the scope of the present invention. The high degree of solubility in water of the compounds of the present invention allows for a high dissolution rate of solid dosage forms based on the compounds of the present invention during the release of the drug, as well as good bioavailability after oral administration of the drug.

Таблетки, що містять сполуку представленого винаходу можуть бути виготовлені як за допомогою процедури таблетування, у якій є присутньою вода (наприклад, вологе гранулювання), так і з використанням методів 1 таблетування, де вода відсутня (прямий стиск, сухе гранулювання) і можуть бути покриті оболонкою будь-якими сю прийнятними способами покриття.Tablets containing the compound of the present invention can be produced both by a tableting procedure in which water is present (for example, wet granulation) and by using 1 tableting methods where water is absent (direct compression, dry granulation) and can be coated shell by any of these acceptable coating methods.

Даний винахід буде далі пояснено з використанням наступних прикладів і результатів. -і ЕКСПЕРИМЕНТ о 50 Зародок кристалу метансульфонату пароксетину був виготовлений таким способом: 2,7г (8,2ммоль) пароксетину було розчинено в 15мл гарячого етанолу. що 1,0г (10, 4ммоль) метансульфокислоти додавали в 15мл зтанолу і суміш охолоджували до кімнатної температури. Після досягнення сумішшю кімнатної температури її переміщували в морозильник при - 20"С на ніч. Кристалічна сполука не була отримана.The present invention will be further explained using the following examples and results. -i EXPERIMENT o 50 The seed crystal of paroxetine methanesulfonate was prepared in the following way: 2.7 g (8.2 mmol) of paroxetine was dissolved in 15 ml of hot ethanol. that 1.0 g (10.4 mmol) of methanesulfonic acid was added to 15 ml of ethanol and the mixture was cooled to room temperature. After the mixture reached room temperature, it was moved to a freezer at -20"C overnight. No crystalline compound was obtained.

Суміш випаровували до сухого залишку, отримуючи масло. о Після 1-місячного знаходження при кімнатній температурі була отримана тверда воскоподібна речовина.The mixture was evaporated to a dry residue to give an oil. o After a 1-month stay at room temperature, a solid wax-like substance was obtained.

Частину цієї речовини відбирали, а залишок розчиняли у ї0мл ЕЮАс. Додавали воскоподібні кристали, і суміш ко переміщували в морозильник при - 20"С на ніч. Осаджувався білий кристалічний продукт. Після фільтрації і сушіння у вакуумній печі було отримано 2,5г (5,р9ммоль) метансульфонату пароксетину. бо Вихід 72905.Part of this substance was collected, and the remainder was dissolved in 10 ml of EtOAc. Waxy crystals were added, and the mixture was placed in a freezer at -20°C overnight. A white crystalline product was precipitated. After filtration and drying in a vacuum oven, 2.5 g (5.9 mmol) of paroxetine methanesulfonate was obtained. Yield 72905.

Цей зародковий кристал потім використовувався в наступних прикладах 1 і 3.This seed crystal was then used in the following examples 1 and 3.

ПрикладиExamples

Приклад 1Example 1

Пароксетину метансульфонат із пароксетину 65 До розчину 43,5г (132ммоль) пароксетину, виготовленого з використанням процедури, описаної в ПатентіParoxetine methanesulfonate from paroxetine 65 To a solution of 43.5 g (132 mmol) of paroxetine prepared using the procedure described in the patent

США 4007196,USA 4007196,

12,77 (1582ммоль) метансульфокислоти додавали до 150мл киплячого зтилацетату. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім суміш поміщали на ніч при - 207С із зародковим кристалом. Отриману тверду речовину відфільтровували і промивали12.77 (1582 mmol) of methanesulfonic acid was added to 150 ml of boiling ethyl acetate. The mixture was left at room temperature for 2 hours. Then the mixture was placed overnight at -207C with the seed crystal. The resulting solid was filtered and washed

Б5Омл ефіру. Отриману білу тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумній печі. 47,1г (111ммоль) продукту було отримано.B5Oml ether. The resulting white solid was dried overnight in a vacuum oven. 47.1 g (111 mmol) of product was obtained.

Вихід 99,595.Output 99,595.

Отримані аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 9896 (НРІ С). 70 Приклад 2The obtained analytical characteristics of the obtained compound are shown in Table 1. The purity of the obtained compound was 9896 (NRI C). 70 Example 2

Пароксетину бензолсульфонат із пароксетинаParoxetine benzenesulfonate from paroxetine

З,8г (11,5ммоль) пароксетину розчиняли в 1б0мл гарячого етилацетату. Після чого додавали 1,82 (11,5ммоль) безводної бензолсульфокислоти. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 7/5 годин. Суміш випарювали до сухого залишку і розчиняли в дихлорметані, після чого знову випарювали до сухого залишку, отримуючи масло. Це масло тверділо при вакуумному випарюванні (0,їмм На), утворюючи 5,0г (1,3ммоль) білуватої твердої речовини. До цієї твердої речовини додавали бмл ацетону і суспензію перемішували 5 хвилин, протягом яких була отримана біла суспензія. Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі. 4,8г (9,9ммоль) продукту було отримано.3.8 g (11.5 mmol) of paroxetine was dissolved in 1 b0 ml of hot ethyl acetate. Then 1.82 (11.5 mmol) of anhydrous benzenesulfonic acid was added. The mixture was left at room temperature for 2 7/5 hours. The mixture was evaporated to a dry residue and dissolved in dichloromethane, after which it was evaporated again to a dry residue, obtaining an oil. This oil solidified under vacuum evaporation (0.mm Na) to give 5.0g (1.3mmol) of an off-white solid. To this solid was added bml of acetone and the suspension was stirred for 5 minutes, during which time a white suspension was obtained. The solid was filtered off and dried under vacuum. 4.8 g (9.9 mmol) of product was obtained.

Вихід 85905.Exit 85905.

Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 99,4960 (НРІО).Analytical characteristics of the obtained compound are shown in Table 1. The purity of the obtained compound was 99.4960 (NRIO).

Приклад З счExample From school

Пароксетину п-толуолсульфонат із пароксетину 5,0г (15ммоль) пароксетину розчиняли в 25мл гарячого етилацетату. і) 2,9г (15ммоль) п-толуолсульфокислоти додавали. Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім поміщали в морозильник із зародковим кристалом на 14 годин. Тверду речовину відфільтровували і промивали один раз з ї- зо 10мл н-гексану. Отриману тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумній печі. 4,8г (1Оммоль) білої твердої речовини було отримано. оParoxetine p-toluenesulfonate from paroxetine 5.0 g (15 mmol) of paroxetine was dissolved in 25 ml of hot ethyl acetate. i) 2.9 g (15 mmol) of p-toluenesulfonic acid was added. The mixture was left at room temperature for 2 hours and then placed in a seed crystal freezer for 14 hours. The solid was filtered off and washed once with 10 ml of n-hexane. The resulting solid was dried overnight in a vacuum oven. 4.8g (1Omol) of a white solid was obtained. at

Вихід 67905. ч-Exit 67905. h-

Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 99,4960 (НРГ ОС). ме)Analytical characteristics of the obtained compound are shown in Table 1. The purity of the obtained compound was 99.4960 (NRG OS). me)

Приклад 4 юExample 4

Пароксетину п-хлоробензолсульфонат із пароксетина 1,1г (3,Зммоль) пароксетину розчиняли вParoxetine p-chlorobenzene sulfonate from paroxetine 1.1 g (3.0 mmol) of paroxetine was dissolved in

Змл гарячого етилацетату. 0,7бг (З,Зммоль) 9090о-ної п-хлоробензолсульфокислоти додавали. Суміш залишали при кімнатній « температурі протягом 1 години і потім промивали з з с бмл води. Органічний шар висушували над Ма»зО,;, видфільтровували і випаровували до сухого залишку з одержанням ;» 1,5г (2,9ммоль) білої твердої речовини.Zml of hot ethyl acetate. 0.7 bg (3.3 mmol) of 9090% p-chlorobenzenesulfonic acid was added. The mixture was left at room temperature for 1 hour and then washed with 3 ml of water. The organic layer was dried over NaCl, filtered and evaporated to a dry residue to give 1.5 g (2.9 mmol) of a white solid.

Вихід 8895.Exit 8895.

Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл.1. Чистота отриманої сполуки була 99,4960 с (НРІО).Analytical characteristics of the obtained compound are shown in Table 1. The purity of the obtained compound was 99.4960 s (NRIO).

Приклад 5 о Малеат пароксетину з пароксетинметанульфонату -І 1,0г (2 4ммоль) пароксетину метансульфонату розчиняли в бмл гарячої води. До цього розчину додавали о 0,32 г (2,8ммоль) малеїнової кислоти. Суміш витримували при 47С протягом ночі, після чого тверда речовина "М з жовтим маслом випала в осад на дно колби. Суміш тверда речовина/масло відфільтровували і промивали З рази з 10мл ефіру і висушували у вакуумній печі.Example 5 o Paroxetine maleate from paroxetine methanesulfonate - And 1.0 g (2 4 mmol) of paroxetine methanesulfonate was dissolved in bml of hot water. About 0.32 g (2.8 mmol) of maleic acid was added to this solution. The mixture was kept at 47C overnight, after which solid "M" with yellow oil precipitated to the bottom of the flask. The solid/oil mixture was filtered and washed 3 times with 10 ml of ether and dried in a vacuum oven.

О,вг (2,Оммоль) білуватих кристалів було отримано.O,vg (2,Omol) of whitish crystals was obtained.

Вихід 85905.Exit 85905.

Ф) Чистота отриманої сполуки була 99,595 (НРІ С). ка Приклад 6F) The purity of the obtained compound was 99.595 (NRI C). ka Example 6

Ацетат пароксетину з пароксетину метансульфонату во 1,0г (24ммоль) метансульфонату пароксетину було розчинено в бмл гарячого ізо-пропанолу. До цього розчину було додано 0,2г (3,2ммоль) оцтової кислоти. Суміш поміщали на ніч при 4"С, після чого тверда речовина випадала в осад. Тверду речовину відфільтровували і промивали З рази 10мл ефіру і висушували у вакуумній печі.Paroxetine acetate from paroxetine methanesulfonate in 1.0 g (24 mmol) of paroxetine methanesulfonate was dissolved in bml of hot iso-propanol. 0.2 g (3.2 mmol) of acetic acid was added to this solution. The mixture was placed overnight at 4"C, after which a solid precipitated. The solid was filtered and washed three times with 10 ml of ether and dried in a vacuum oven.

О,5г (1,3ммоль) білих кристалів було отримано. 65 Вихід 54965.0.5 g (1.3 mmol) of white crystals were obtained. 65 Exit 54965.

Чистота отриманої сполуки була 99,595 (НРІ С).The purity of the obtained compound was 99.595 (NRI C).

Приклад 7Example 7

Пароксетину вільна основа з пароксетину метансульфонату 10,0г (24,0ммоль) метансульфонату пароксетину було розчинено в 15Омл гарячої води і 200мл етилацетата. До цього розчину додавали 12,4г (ЗІммоль) водного розчину ТОваг. 95 МаонН і суспензію перемішували протягом 15 хвилин. Шари відокремлювали і водний шар екстрагували один раз з використаннямParoxetine free base from paroxetine methanesulfonate 10.0g (24.0mmol) of paroxetine methanesulfonate was dissolved in 15Oml of hot water and 200ml of ethyl acetate. To this solution was added 12.4 g (Zimmol) of an aqueous solution of TOwag. 95 MaonN and the suspension was stirred for 15 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted once using

Б5Омл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали один раз 70 10Омл води і висушували над Ма»зОу. Ма»ЗО,) відфільтровували і один раз промивали 5Омл етилацетату. Етилацетат випаровували, отримуючи 7,5г (22,8ммоль) маслянистого продукту.B5Oml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed once with 70 ml of water and dried over NaCl. Ma»ZO,) was filtered and washed once with 50 ml of ethyl acetate. Ethyl acetate was evaporated to give 7.5 g (22.8 mmol) of an oily product.

Вихід 9595.Exit 9595.

Чистота отриманої сполуки була 99,595 (НРІ С).The purity of the obtained compound was 99.595 (NRI C).

Табл.1Table 1

Характеристика солей пароксетину з деякими органічними сульфокислотами Н-5ОзНCharacteristics of salts of paroxetine with some organic sulfonic acids H-5OzH

Н-СН» - (пароксетину метансульфонат): т.пл.: 1427-1446H-CH" - (paroxetine methanesulfonate): m.p.: 1427-1446

ДСК крива (закрита чаша, 10 /хвил.); початок 145.87, 79.0 Джуг. счDSC curve (closed cup, 10/min.); beginning 145.87, 79.0 Jug. high school

ІЧ спектри (КВг, см'): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, о 1515, 1615, 2577, 2869, 2900, 3023. ча 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.99 (ш д, Неск; 1Н); 2.27 (ддд, Нвак; 1Н); 2.48-2.85 (м, Не, 1НУ; 2.82-2.92 о (м, Ну, СНУ, 4Н); 2.95-3.20 (м, Ноак, Неак; 2Н); 3.47 (дд, Н., 1Н); 3.58-3.74 (м, Наовкв; Неекв; ІН, - со зв ЗН); 5.88 (с, Н», 2 Н); 6,10 (дд, Не, 1Н); 6,33 (д, Не», 1Н); 6,61 (д, Не», 1Н); 7.09 (дд, НУ, Ну, ою 2Ну; 7.22 (дд, Н», Не, 2Н); 8.85 (ш д, МНехв; 1Н); 9.11 (ін д, МНак, 1Н). 130-ЯМР (ч./млн.): 30.0 (с, Св); 39.3 (с, Св); 39.5 (с, Са); 41.7 (с, 5СУ; 44.6 (с, Св); 46.8 (с, « ші с С»); 87.4 (с, Ст); 97.8 (с, Со»); 101.2 (с, С»); 105.4 (с, Се); 107.8 (с, Се); 115.8 (д, С», Св); :» 128.4 (с, Се, С»); 137.1 (с, Сг); 142.0 (с, Ст); 148.2 (с, Су); 153.7 (с, Ст»); 181.1 (д, Ся); в-Сень - (пароксетину бензолсульфонат): 1 сю т.пл.: 557-607С їв. 50 ІЧ спектри (КВг, см' у: 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929, 993, 1007, 1029, 1121, 1179, («в) -ч 1229, 1443, 1471, 1486, 1514, 1600, 1628, 2557, 2842, 3029. 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.90 (ш д, Неек; 1Н); 2.10-2.28 (м, Незк, 1Н)У; 2.38-2.52 (м, Нз, 1Н); 2.82 о (ддд, На, 1Н); 3.02-3.18 (м, Новак; Нвак 2Н); 3.37 (дд, Ну, 1Н); 3.48 (д, Н,, 1Н); 3.80-3.82 (м, ко Ново Неекв 2Н); 5.87 (с, Не, 2 Н); 6.06 (дд, Не. 1Н); 6,29 (д, Не», 1Н); 6,60 (д. Не, 1Н); 6.90 бо (дд, На; Не, 2Н); 7.04 (дд, Н», Не, 2Н)У; 7.40 (д, АН, ЗНУ; 7.94 (д, ЗАМІН, 2); 8.81 (ш д, б5IR spectra (KVh, cm'): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, at 1515, 1615, 2577, 2869, 2900, 3023. cha 1H-NMR (h./million): 1.99 (sh d, Nesk; 1H); 2.27 (ddd, Nvak; 1H); 2.48-2.85 (m, Ne, 1NU; 2.82-2.92 o (m, Nu, SNU, 4H); 2.95-3.20 (m, Noak, Neak; 2H); 3.47 (dd, N., 1H); 3.58-3.74 (m, Naovkv; Neekv; IN, - so zv ZN); 5.88 (s, H", 2 H); 6.10 (dd, He, 1H); 6.33 (d, He", 1H); 6 ... , 1H). 130-NMR (ppm): 30.0 (s, Sv); 39.3 (s, Sv); 39.5 (s, Ca); 41.7 (s, 5SU; 44.6 (s, Sv); 46.8 (c, "shi c C"); 87.4 (c, St); 97.8 (c, So"); 101.2 (c, C"); 105.4 (c, Se); 107.8 (c, Se); 115.8 (d . d, Xia); v-Sen - (paroxetine benzenesulfonate): 1 xu m.p.: 557-607С iv. 50 IR spectra (KVh, cm' in: 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929. (w d, Neek; 1H); 2.10-2.28 (m, Nezk, 1H)U; 2.38-2.52 (m, Nz, 1H); 2.82 o (ddd, Na, 1H); 3.02-3.18 (m, Novak; Nvak 2H); 3.37 (dd , Well, 1H); 3.48 (d, H,, 1H); 3.80-3.82 (m, ko Novo Neekv 2H); 5.87 (c, No, 2 H); 6.06 (dd, No. 1H); 6.29 (d, Ne", 1H); 6.60 (d. No, 1H); 6.90 bo (dd, Na; Ne, 2H); 7.04 (dd, H», Ne, 2H)U; 7.40 (d, AS, ZNU; 7.94 (d, REPLACEMENT, 2); 8.81 (w d, b5

Табл.1Table 1

МНьке 1Н); 9.04 (ш д, Мак 18). 13С-ЯМР (ч./млн.): 29.9 (с, Св); 39.2 (с, Сз); 41.5 (с, Са); 44.8 (с, Св); 47.0 (с, Сг); 67.3 (с, й Со); 97.9 (с, Се; 101.2 (с, Се); 105.5 (с, Се); 107.8 (с, Св); 115.7 (д, Св, Св); 125.9 (с, Сь); 128.6 (с, Се); 128.8 (с, Се, Сг); 130.6 (с, Сеп); 137.1 (с, Сг); 141.9 (с, Ст); 144.1 (с, Се); 148.2 (с, Су; 153.7 (с, Сі»); 161.8 (с, Ся);Mnke 1H); 9.04 (sh d, Mak 18). 13C-NMR (ppm): 29.9 (s, Sv); 39.2 (c, Sz); 41.5 (c, Sa); 44.8 (c, St); 47.0 (c, Sg); 67.3 (c, y So); 97.9 (s, Se; 101.2 (s, Se); 105.5 (s, Se); 107.8 (s, St); 115.7 (d, St, St); 125.9 (s, St); 128.6 (s, Se); 128.8 (s, Se, Sg); 130.6 (s, Sep); 137.1 (s, Sg); 141.9 (s, St); 144.1 (s, Se); 148.2 (s, Su; 153.7 (s, Si") 161.8 (c, Xia);

А-л-СНУСеНа - (пароксетину п-толуолсульфонат): р. т.пл.: 14841507СA-l-SNUSeNa - (paroxetine p-toluenesulfonate): m.p.: 14841507С

ДСК крива(закрита чаша, 10 /хвил); початок 151,67, 71.6 Дж/г.DSC curve (closed bowl, 10/min); beginning 151.67, 71.6 J/h.

ІЧ спектри (КВг, см"): 529, 557, 671, 771, 800, 814, 921, 936, 1000, 1029, 1100, 1157, 1186, сч 71 4229,1471, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029. о 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.89 (ш д, Нвек» 1Н); 2-10-2.50 (м, Ньак; СН», 5Н); 2.82 (ддд, На, 1Н); 1.89 (Ш д, Нескв; 1Н); 2.10-2.50 (м, Наак Нз, СН», 5Н); 2.82 (ддд, Не, 1Н); 2.97-3.18 (м, Наакс, Невкс» й. 2Н); 3.36 (д, Н», 2Н); 8.06 (дд, Не", 1Н); 6,29 (д, Не», 1Н); 6,60 (д, Не», ТН); 6.90 (дд, Не», Н», їм 2Н3; 7.04 (дд, НУ, 1Н); 3.48 (дд, НУ, 1); 3.52-3.77 (м, Нова; Нвекв А); 5.87 (с, Н», 2Н); 6.06 о 7 (дд, Не, 1; 6.28 (д, Не», 14; 8.59 (д, Не, 1НУ; 6.90 (дд, Не, Ме, 28); 7.05 (дд, Н», Не, 2); їй 7.24 (д, СНаАг, 2Н); 8.91 (ш д, МНек, 1Н); 9.17 (ш д, МНако, 1Н). « с 70 13С-ЯМР (ч./млн.): 21.3 (с, Се); 29.9 (с, С»); 39.2 (с, Сз); 41.5 (с, Са); 44.7 (с, Св); 46.9 (с, 8 хз» Сг); 67.3 (с, Ст); 97.8 (с, С»); 101.1 (с, Ст); 105.5 (с, Се); 107.8 (с, Се); 115.6 (д, С», Се); 15 125.8 (с, Сь); 129.0 (с, Се, С»); 129.1 (с, Со); 137.2 (с, Са»); 140.8 (с, Се); 141.5 (с, Са»); 141.9 їй (с, Ст»); 148.2 (с, Се»); 153,8 161.8 (с, Ся»); 161.8 (д, Ся). -і Ве-л-СІСеНа - (пароксетину п-хлорбензолсульфонат):IR spectra (KVh, cm"): 529, 557, 671, 771, 800, 814, 921, 936, 1000, 1029, 1100, 1157, 1186, ch 71 4229,1471, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029 1H-NMR (ppm): 1.89 (w d, Nvek» 1H); 2-10-2.50 (m, Nyak; CH», 5H); 2.82 (ddd, Na, 1H); 1.89 ( Sh d, Neskv; 1H); 2.10-2.50 (m, Naak Nz, SN», 5H); 2.82 (ddd, Ne, 1H); 2.97-3.18 (m, Naaks, Nevks" and. 2H); 3.36 (d , H", 2H); 8.06 (dd, No", 1H); 6.29 (d, Ne", 1H); 6.60 (d, Ne", TN); 6.90 (dd, Ne", H", im 2H3; 7.04 (dd, NU, 1H); 3.48 (dd, NU, 1); 3.52-3.77 (m, Nova; Nvekv A); 5.87 (s, H", 2H); 6.06 at 7 (dd, Ne, 1; 6.28 (d, Ne", 14; 8.59 (d, Ne, 1NU; 6.90 (dd, Ne, Me, 28); 7.05 (dd, H", Ne, 2); her 7.24 (d, SNaAg, 2H); 8.91 (w d, MNek, 1H); 9.17 (w d, MNako, 1H). « s 70 13C-NMR (ppm): 21.3 (s , Se); 29.9 (s, C"); 39.2 (s, Sz); 41.5 (s, Sa); 44.7 (s, Sv); 46.9 (s, 8 khz" Sg); 67.3 (s, St); 97.8 (c, C"); 101.1 (c, St); 105.5 (c, Ce); 107.8 (c, Ce); 115.6 (d, C", Ce); 15 125.8 (c, C); 129.0 (c . Se»); 153.8 161.8 (c, Xia»); 161.8 (d, Xia). - and Ve-l-SiSeNa - (paroxetine p-chlorobenzenesulfonate):

ФО | гплотвувосFO | hplotvuvos

В ІЧ спектри (КВг, см): 486, 557, 643, 736, 821, 1000, 1029, 1086, 1114, 1186, 1229, 1471, 1486, 1514, 1600, 1657, 2857, 3029. о 1Н-ЯМР (ч./млн.): 1.91 (ш д, Нею; 1Н); 2.15 (ддя, Нед, 1Н); 2.37-2.52 (м, На, 1Н); 2.81 (ддд, й На, 1Н); 2.93-3.21 (м, Ноако Нежо; НУ; 3.37 (дд, Ну, 1Н); 3.49 (д, НУ, 1Н); 3.61-3.81 (ддд, Ну, б5IR spectra (KVh, cm): 486, 557, 643, 736, 821, 1000, 1029, 1086, 1114, 1186, 1229, 1471, 1486, 1514, 1600, 1657, 2857, 3029. o 1H-NMR ( h./million): 1.91 (sh d, Neyu; 1H); 2.15 (Sunday, Sunday, 1H); 2.37-2.52 (m, Na, 1H); 2.81 (ddd, and Na, 1H); 2.93-3.21 (m, Noako Nejo; NU; 3.37 (dd, Nu, 1H); 3.49 (d, NU, 1H); 3.61-3.81 (ddd, Nu, b5

Табл.Table

Характеристика солей пароксетину з деякими органічними сульфокислотами Н-ЗОзН 1НУ; 2.93-3.21 (м, Наяко Нвак» 28) 33.37 (дд, Н, 1Н); 3.49 (д, НУ, 1Н);. 3.61-3.81 (м, Ноекв;Characterization of paroxetine salts with some organic sulfonic acids H-ZOzH 1NU; 2.93-3.21 (m, Nayako Nvak" 28) 33.37 (dd, H, 1H); 3.49 (d, NU, 1H);. 3.61-3.81 (m, Noekv;

Нав, 2Н); 5.88 (с, Н», 2НУ; 6.05 (дд, Не, 1Н); 6.27 (д, Н»,, 1Н); 6.59 (д, Не», 1НУ; 6,91 (дд,Nav, 2H); 5.88 (c, H", 2NU; 6.05 (dd, Ne, 1H); 6.27 (d, H",, 1H); 6.59 (d, Ne", 1NU; 6.91 (dd,

Ну, Не, 2НУ; 7.03 (дд, Не», Не, 2Н); 7.39 (д, СІЛ, 2Н); 7.86 (д, ЗАТ, 2Н); 8.78 (ш д, МНек; 1Н); 9.02 (ш д, МНако; ТН). то 13С-ЯМР (ч./млн.): 30.0 (с, С5); 39.3 (с, Сз); 41.5 (с, Са); 44.9 (с, Св); 47.1 (с, С»); 67.3 (с,Well, No, 2NU; 7.03 (dd, No», No, 2H); 7.39 (d, SIL, 2H); 7.86 (d, CJSC, 2H); 8.78 (w d, MNek; 1H); 9.02 (w d, MNako; TN). then 13C-NMR (ppm): 30.0 (s, C5); 39.3 (c, Sz); 41.5 (c, Sa); 44.9 (c, St); 47.1 (c, C"); 67.3 (c,

С; 97.9 (с, С»); 101.2 (с, С»); 105.5 (с, Се»); 107.9 (с, Се»; 115.8 (д, Ст, Се); 127.6 (с, Ст); 128.8 (с, Се, Се); 132.0 (с, Са); 137.0 (с, Се); 137.2 (с, Сеу; 141.8 (с, Ст); 142.0 (с, Св); 148.2 (с, Се); 153.6 (с, Ст»); 161.8 (д, Ся). . єWITH; 97.9 (c, C"); 101.2 (c, C"); 105.5 (c, Se"); 107.9 (s, Se"; 115.8 (d, St, Se); 127.6 (s, St); 128.8 (s, Se, Se); 132.0 (s, Sa); 137.0 (s, Se); 137.2 (s, Seu; 141.8 (s, St); 142.0 (s, Sv); 148.2 (s, Se); 153.6 (s, St"); 161.8 (d, Xia).

Сполуки винаходу є кристалічними речовинами з визначеними температурами плавлення, ДСК-кривими іThe compounds of the invention are crystalline substances with defined melting points, DSC curves and

ІЧ-спектрами. Не можна виключити, що в різних умовах їх утворення і при специфічних умовах, вони також могли і) б існувати в кристалічних або поліморфних модифікаціях, що можуть відрізнятися від описаних тут. Сполуки винаходу є також загалом дуже стабільними і негігроскопічними.IR spectra. It cannot be excluded that in different conditions of their formation and under specific conditions, they could also exist in crystalline or polymorphic modifications that may differ from those described here. The compounds of the invention are also generally very stable and non-hygroscopic.

Повинно бути зрозумілим, що в представленому винаході кислотно-адитивні солі з органічними М зо бульфоновими кислотами є по суті вільними від зв'язаного органічного розчинника. Переважно, кількість зв'язаного органічного розчинника повинна бути меншою, ніж 2,095 (ваг/ваг.), у перерахунку на безводну основу. оIt should be understood that, in the present invention, the acid addition salts with organic M zo bulphonic acids are essentially free of bound organic solvent. Preferably, the amount of bound organic solvent should be less than 2.095 (w/w) on an anhydrous basis. at

Вони, однак, можуть містити кристалізаційну воду і, також, незв'язану воду, тобто воду, що не є водою М кристалізації.They may, however, contain water of crystallization and also unbound water, that is, water that is not water M of crystallization.

У наступних таблицях 2 і З подані результати дослідження гігроскопічності та стабільності (у порівнянні з ме) відомими солями пароксетину). ю « 4 З с 111 пдрохлориді/ 31111111 кові з й їй й сл вою восThe following tables 2 and 3 show the results of the study of hygroscopicity and stability (compared to known salts of paroxetine). yu « 4 Z p 111 pdrochloridi/ 31111111 kovi z y her i slo voy vos

Фо щ й о що зв о рожюд о ю оWhat is the meaning of birth?

С 1 метвноульронат| плолуолоульфонат бо Етанол! 207 36 БОC 1 metvnoulronat| pluolulphonate because Ethanol! 207 36 BO

Св р 1 р111хвоо) вію во о вю111111331111100зв те 111131111111воої о рвав хоовSv r 1 r111khvoo) viyu vo o vyu111111331111100zv te 111131111111vooi o rvav hoov

Приклади аналітичних даних дослідження солей пароксетину і вільних основ, отриманих у прикладах 5 - 7 наведено в табл.б.Examples of analytical data for the study of paroxetine salts and free bases obtained in examples 5 - 7 are given in table b.

Табл.бTable b

Характеристика солей/вільних основ пароксетинуCharacterization of paroxetine salts/free bases

Малеат пароксетину: 201 тлли128-1307с 1Н-ЯМР (ч.лалн.): 1,65 (м, Неек; Нева 2Н); 2.00-2.50 (м, Не, 1Н); 2.55-3.15 (м, Нодко Нвак» На, с ово ЗН); 3.15-3.75 (м, Ноекс, Негв, Ну, 2ЗН); 5.67 (с, Н», 2Н); 5.97 (с, На, 1Н); 6,12 (дд, Не», 1Н); о 6,42 (д, Не, 1Н); 6.67 (д, Не», 1Н); 8.95-7.35 (м, Не, Не, Не, Не, 4Н). ча зо Ацетат пароксетину: «в) т.пл.: 123-135 76 їч- 1Н-АЯМР (ч./млн.): 1.70-2.00 (м, Нева; Неак,2Н); 1.97 (с, На, ЗН); 2.05-2.50 (м, На, 1Н); 2.50- оParoxetine maleate: 201 nm 128-1307s 1H-NMR (part.laln.): 1.65 (m, Neek; Neva 2H); 2.00-2.50 (m, No, 1H); 2.55-3.15 (m, Nodko Nvak» Na, s ovo ZN); 3.15-3.75 (m, Noeks, Negv, Nu, 2ZN); 5.67 (c, H», 2H); 5.97 (c, Na, 1H); 6,12 (dd, Ne", 1H); at 6.42 (d, No, 1H); 6.67 (d, Ne", 1H); 8.95-7.35 (m, No, No, No, No, 4H). cha zo Paroxetine acetate: "c) mp: 123-135 76 ich- 1H-NMR (ppm): 1.70-2.00 (m, Neva; Neak, 2H); 1.97 (c, Na, ZN); 2.05-2.50 (m, Na, 1H); 2.50 a.m

ІС в) 3.00 (м, На, Наако; Невже ЗНА); 3.05-3.75 (м, Неоекв» Нвека, НУ, ЗН); 65.05 (с, Н», 2Н); 6,28 (дд, Не», 1Н); 6,58 (д, Не, 1НУ; 6.65 (д, Не», 1Н); 7.10-7.50 (м, Не, Ну, Не, Не, 4Н). « 70 пароксетин: 8 с з» З1Н-АЯМР (ч./юмлн.)у: 1.60-2.00 (м, Нвекв; Неако2Н); 2.00-2.35 (м, На, 1Н); 2.40-2.95 (м, На, Нак, 15 Нева ЗН); 3.15-3.70 (м, Новкв; Невекв, НУ, 23Н); 5.67 (с, НУ, 2Н); 6,11 (дд, Не», 1Н); 6,43 (д, Не», 1 с 1Н)); 6.62 (д, Не, 1Н); 6.80-7.35 (м, Н», Не, Не, Не, 4Н). ш- Повинно бути зрозумілим, що винахід не обмежується вищенаведеним описом, а він скоріше визначаєтьсяIS c) 3.00 (m, Na, Naako; Do you KNOW); 3.05-3.75 (m, Neoekv» Nveka, NU, ZN); 65.05 (c, H", 2H); 6.28 (dd, Ne", 1H); 6.58 (d, No, 1NU; 6.65 (d, No", 1H); 7.10-7.50 (m, No, Nu, No, No, 4H). "70 paroxetine: 8 s with" 3H-NMR (h ./yumln.)y: 1.60-2.00 (m, Nvekv; Neako2H); 2.00-2.35 (m, Na, 1H); 2.40-2.95 (m, Na, Nak, 15 Neva ZN); 3.15-3.70 (m, Novkv; Nevekv, NU, 23H); 5.67 (s, NU, 2H); 6.11 (dd, Ne", 1H); 6.43 (d, Ne", 1 s 1H)); 6.62 (d, No, 1H); 6.80-7.35 (m, H», No, No, No, 4H). ш- It should be understood that the invention is not limited to the above description, but is rather defined

Оз 070 наступною формулою винаходу.Oz 070 with the following formula.

Джерела інформації "М Резуспорпаптасоїоду, 57, 151 - 153 (1978); іріа. 68, 229 - 233 (1980), Ейгореап доигпа| ої Ріпагтасоіоду, 47, 351 - 358 (1978); у ОБР 4007196 поданий опис виготовлення малеата пароксетину.Sources of information "M Rezusporpaptasiodu, 57, 151 - 153 (1978); Iria. 68, 229 - 233 (1980), Eigoreap doigpa | oi Ripagtasiodu, 47, 351 - 358 (1978); in OBR 4007196, a description of the manufacture of paroxetine maleate is given.

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ. 1. Сполука і фармацевтично прийнятні солі формули І:FORMULA OF THE INVENTION. 1. Compound and pharmaceutically acceptable salts of formula I: ГФ) Х іме) Ок бо уюо-Ї І б де: 65 - К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С 4.лалкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфоніл або метилендіокси, або являє собою тетрагідронафтил, - В' являє собою водень, трифтор(С.і - Слд)алкіл, алкіл або алкініл, - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифтороалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або аралкокси, - В? являє собою: - С4- Сід алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю наступних груп: - С4- Со алкільною групою, - галогеновою групою, - нітрогрупою, - гідроксигрупою, - Ммабо алкоксигрупою.HF) X heme) Ok bo uyuo-Y I b de: 65 - K is an alkyl or alkynyl group having 1-4 carbon atoms, or a phenyl group, optionally substituted with C 4.alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen . , alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or aralkyl, - B? represents: - C4- Cd alkyl group, - phenyl group, optionally substituted by one or more of the following groups: - C4- C alkyl group, - halogen group, - nitro group, - hydroxy group, - Mma or alkoxy group. 2. Сполука, згідно з пунктом 1, де К є З, 4 метилендиоксифенільною групою формули: ФО,2. The compound, according to point 1, where K is C, 4 methylenedioxyphenyl group of the formula: ФО, оat З. Сполука, згідно з пунктом 1 або 2, де Х група переважно є фторгрупою, приєднаною в позиції 4 до фенільного кільця.C. A compound according to claim 1 or 2, wherein the X group is preferably a fluoro group attached at the 4-position to the phenyl ring. 4. Сполука, згідно з пунктом 1-3, де во є Сі - Су алкільною групою.4. The compound according to clauses 1-3, where vo is a C - Su alkyl group. 5. Сполука, згідно з пунктами 1-4, де во є Сі - Сь алкільною групою.5. The compound according to clauses 1-4, where vo is a C - C alkyl group. 6. Сполука, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що має розчинність при 207С, принаймні, 1Омг/мл води.6. A compound according to any of the preceding clauses, having a solubility at 207C of at least 1Omg/ml of water. 7. Сполука, згідно з пунктом б, що має розчинність у воді, принаймні, 100, переважно 500 і найбільш переважно 100Омг/мл. с7. The compound according to point b, having a solubility in water of at least 100, preferably 500 and most preferably 100 Ωg/ml. with 8. Спосіб одержання сполуки згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що включає етапи змішування г) сполуки, її солі і/або основи, що має формулу І: ; х м о ов ча М ї со де: ІФ) - К являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену С 4.лалкілом, алкілтіо, алкокси, галогеном, нітро, ациламіно, метилсульфоніл або метилендіокси, або представлена тетрагідронафтилом, « - В' являє собою водень, трифтор(Сз 4)алкіл, алкіл або алкініл, - - Х являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, с метилтіо або аралкокси, із сульфоновою кислотою загальної формули Ко-5ОЗН, Із» де В2 являє собою: - С4- Сід алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю наступних груп: сл 15 - С4- Со алкільною групою, - галогеном, (95) - нітрогрупою, - - гідроксигрупою, - Ммабо алкоксигрупою, (ав) 50 щоб утворити розчин, після чого утворена тверда речовина може бути відокремлена від цього розчину. -ч 9. Сполука, згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7, отримана способом згідно з пунктом 8.8. The method of obtaining a compound according to any of the previous clauses, which includes the steps of mixing d) the compound, its salt and/or base having the formula I: ; K is an alkyl or alkynyl group having 1-4 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with C 4-alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonyl or methylenedioxy, or represented by tetrahydronaphthyl, " - B' represents hydrogen, trifluoro(C3 4)alkyl, alkyl or alkynyl, - - X represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, with methylthio or aralkoxy, with sulfonic acid of the general formula Co-5OZN, Iz" where B2 represents: - C4- Cd alkyl group, - phenyl group, optionally substituted by one or more of the following groups: сл 15 - C4- Co with an alkyl group, - a halogen, (95) - a nitro group, - - a hydroxy group, - Mma or an alkoxy group, (ав) 50 to form a solution, after which the solid formed can be separated from this solution. -h 9. The compound, according to any of items 1 - 7, obtained by the method according to item 8. 10. Сполука, згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7 та 9, для використання в якості медикаменту.10. A compound according to any of items 1 - 7 and 9, for use as a medicament. 11. Медикамент, що містить сполуку, згідно з будь-якими пунктами, 1 - 7, 9 і 10 і фармацевтично прийнятні носії/розчинники. 59 12. Використання сполуки, згідно з будь-якими пунктами 1 - 7, 9 і 10 для виготовлення медикаментів. ГФ) 13. Використання сполуки згідно з будь-якими пунктами 1 - 7 для виготовлення медикаментів для лікування 7 депресій, обесивно-компульсивних розладів, панічних розладів, булімії, анорексії, болю, ожиріння, старечого слабоумства, соціальної фобії, депресій, що індукуються предменструальною напругою. во 14. Використання сполуки, згідно з будь-якими пунктами, 1-7,9і110у якості реагенту у подальшому синтезі.11. A medicament comprising a compound according to any of items 1 to 7, 9 and 10 and pharmaceutically acceptable carriers/solvents. 59 12. Use of the compound according to any of items 1 - 7, 9 and 10 for the manufacture of medicaments. GF) 13. Use of a compound according to any of items 1 - 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of 7 depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, bulimia, anorexia, pain, obesity, senile dementia, social phobia, premenstrual-induced depression voltage in 14. Use of the compound according to any items 1-7, 9, and 110 as a reagent in further synthesis. 15. Спосіб виготовлення іонів солей або сольватів, що включає стадії змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів! - 7, 9 і 10 із реагентом, вибраним із групи, що складається, головним чином, із: хпороводородном кислоти лимонної кислоти бромоводородної кислоти ембонової/памової кислоти бо йодоводородної кислоти сірчаної кислоти оцтової кислоти води пропіонової кислоти метанолу малеїнової кислоти етанолу фумарової кислоти щавлевої кислоти бурштинової кислоти винної кислоти 70 16. Сіль, отримана способом згідно з пунктом 15.15. The method of making ions of salts or solvates, including the stages of mixing the compound according to any of the clauses! - 7, 9 and 10 with a reagent selected from the group consisting mainly of: hydrofluoric acid, citric acid, hydrobromic acid, embonic/pamic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, acetic acid, water, propionic acid, methanol, maleic acid, ethanol, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid tartaric acid 70 16. Salt obtained by the method according to point 15. 17. Сіль згідно з пунктом 16, що має чистоту, принаймні, УОмасоо, переважно принаймні 95масоб і більш переважно принаймні 98масоо.17. The salt according to item 16, having a purity of at least 100%, preferably at least 95% and more preferably at least 98%. 18. Малеат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98965.18. Paroxetine maleate having a purity of at least 98965. 19. Ацетат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98905. 75 20. Спосіб одержання вільної основи, що включає етап змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7, 9, 10 з органічною і/або неорганічною основою. 21 Спосіб згідно з пунктом 20, де основа вибрана з групи, що складається, головним чином, із: гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду амонію, карбонату натрію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піридину.19. Paroxetine acetate having a purity of at least 98905. 75 20. A method for obtaining a free base, including the step of mixing the compound according to any of items 1 - 7, 9, 10 with an organic and/or inorganic base. 21 The method according to item 20, where the base is selected from the group consisting mainly of: sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, pyridine. 22. Вільна основа, отримана способом згідно з пунктом 20 або 21, що має чистоту, принаймні, 95 95 і більш переважно, принаймні 98905.22. The free base obtained by the method according to item 20 or 21 having a purity of at least 95 95 and more preferably at least 98905. 23. Вільна основа пароксетину, згідно з пунктом 22, що має чистоту, принаймні, 98905. Формула винаходу с щі 6)23. The free base of paroxetine, according to item 22, having a purity of at least 98905. The formula of the invention with points 6) 1. Сполука і фармацевтично прийнятні солі, що мають формулу 1: х ї- Зо о ча ок а (зе) ІВ) Моно -5-ї юю 1 й а де: « К - 34-метилендіоксифенільна група, В! - водень, трифтор(С. д)алкіл, алкіл або алкініл, - с Х - водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або а аралкокси, и » в2 : С1-С3о алкільна група, фенільна група, необов'язково заміщена однією або декількома наступними групами: о - С4-С1оу алкільною групою, с - галогеном, - нітрогрупою, - - гідроксигрупою, о 50 - Ммабо алкоксигрупою.1. The compound and pharmaceutically acceptable salts having the formula 1: х и- Зо о ча о ка (зе) ИВ) Mono -5-и юю 1 и а де: « K - 34-methylenedioxyphenyl group, B! - hydrogen, trifluoro(C.d)alkyl, alkyl or alkynyl, - with X - hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or a aralkoxy, and » в2 : С1- C3o alkyl group, phenyl group, optionally substituted by one or more of the following groups: o - C4-C1o alkyl group, c - halogen, - nitro group, - - hydroxy group, o 50 - Mmabo alkoxy group. 2. Сполука згідно з пунктом 1, де К група є 34"-метилендіоксифенільною групою формули: - (ЧІ а С, о і В! є воднем.2. The compound according to point 1, where the K group is a 34"-methylenedioxyphenyl group of the formula: - (ЧИ and С, о and Б! are hydrogen. З. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, де Х група переважно є фторгрупою, приєднаною в позиції 4 до іме) фенільного кільця.C. A compound according to item 1 or 2, wherein the X group is preferably a fluoro group attached at position 4 to the phenyl ring. 4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де В? група є Сі1-Суа алкільною групою. 60 5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-4, де В? група є С.-Сь алкільною групою.4. Compound according to any of items 1-3, where B? group is a C1-C1 alkyl group. 60 5. Compound according to any of items 1-4, where B? group is a C-C alkyl group. 6. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що має розчинність при 202С, принаймні, 10 мг на мл води.6. A compound according to any of the preceding claims, having a solubility at 202C of at least 10 mg per ml of water. 7. Сполука згідно з пунктом б, що має розчинність у воді, принаймні, 100, переважно 500 і найбільш переважно 1000 мг/мл. бо 8. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, вибрана з групи, що складається головним чином з:7. The compound according to point b, having a solubility in water of at least 100, preferably 500 and most preferably 1000 mg/ml. bo 8. A compound according to any of the preceding clauses, selected from the group consisting mainly of: - пароксетину метансульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-положенні, К - 3'Я-метилендіоксифеніл, В - водень і В2 - метил; - пароксетину бензолсульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-позиції, К - 3'4-метилендіоксифеніл, В - водень і В2 - феніл; - пароксетину л-толуолсульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-позиції, К - 3'4-метилендіоксифеніл, в'- водень і 2 - метил,феніл; - пароксетину л-хлорбензолсульфонату (формула 1), де Х - фтор у л-позиції, В - 3'4-метилендіоксифеніл, В! - водень і Б? - хлорфеніл;- paroxetine methanesulfonate (formula 1), where X is fluorine in the l-position, K is 3'Y-methylenedioxyphenyl, B is hydrogen and B2 is methyl; - paroxetine benzenesulfonate (formula 1), where X is fluorine in the l-position, K is 3'4-methylenedioxyphenyl, B is hydrogen and B2 is phenyl; - paroxetine l-toluenesulfonate (formula 1), where X is fluorine in the l-position, K is 3'4-methylenedioxyphenyl, v' is hydrogen and 2 is methyl,phenyl; - paroxetine l-chlorobenzenesulfonate (formula 1), where X is fluorine in the l-position, B is 3'4-methylenedioxyphenyl, B! - hydrogen and B? - chlorophenyl; 9. Спосіб отримання сполуки згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який полягає в тому, що змішують сполуку, її сіль і/або основу, що має формулу ІІ: х Ок М І і Кк де: - К - 34-метилендіоксифенільна група, - В". водень, трифтор(С далкіл, алкіл або алкініл, с - Х - водень, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, метилтіо або о аралкокси, з сульфоновою кислотою загальної формули Ко-ЗОзЗН, де в2-: - С41-С4оу алкільна група, - - фенільна група, необов'язково заміщена однією або декількома наступними групами: о - С41-С14оу алкільною групою, - галогеном, - - нітрогрупою, с - гідроксигрупою, Зо - Ммабо алкоксигрупою, о з утворенням розчину, з якого може бути виділена тверда речовина, що утворилася.9. The method of obtaining a compound according to any of the previous clauses, which consists in mixing a compound, its salt and/or a base having the formula II: х Ок М И и Кк where: - К - 34-methylenedioxyphenyl group , - B". hydrogen, trifluoro(C dalalkyl, alkyl or alkynyl, c - X - hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, halogen, methylthio or o-aralkoxy, with sulfonic acid of the general formula Co-ZOzZN, where в2-: - C41-C4ou alkyl group, - - phenyl group, optionally substituted by one or more of the following groups: o - C41-C14ou alkyl group, - halogen, - - nitro group, c - hydroxy group, Zo - Mmabo with an alkoxy group, o with the formation of a solution from which the solid substance formed can be isolated. 10. Спосіб отримання сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-8 у формі сольвату, який полягає в тому, що змішують сполуку, згідно з будь-яким з пунктів 1-8, з реагентом, вибраним із групи, що складається, головним « ЧИНОМ, 3: води о) с метанолу "» етанолу. " 11. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8 або її сольват, отримані способом згідно з пунктом 9 або 10.10. The method of obtaining a compound according to any of clauses 1-8 in the form of a solvate, which consists in mixing the compound according to any of clauses 1-8 with a reagent selected from the group consisting of, mainly " PROCEDURE, 3: water o) with methanol "" ethanol. " 11. The compound according to any of items 1-8 or its solvate obtained by the method according to item 9 or 10. 12. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8 і 11 для використання як медикаменту.12. A compound according to any of items 1-8 and 11 for use as a medicament. 13. Медикамент, що включає сполуку, згідно з будь-яким з пунктів 1-8, 11, 12 і фармацевтично прийнятні о носії і/або розчинники. 2) 14. Спосіб отримання солі, який полягає в тому, що змішують сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-8 з реагентом, вибраним із групи, що складається, головним чином, із: - хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, йодоводневої кислоти, оцтової кислоти, пропіонової о 20 кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, ембонової/памової кислоти, сірчаної кислоти. "м 15. Сіль, отримана згідно зі способом за пунктом 16.13. Medicine, which includes a compound according to any of items 1-8, 11, 12 and pharmaceutically acceptable carriers and/or solvents. 2) 14. The method of obtaining a salt, which consists in mixing the compound according to any of items 1-8 with a reagent selected from the group consisting mainly of: - hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid , acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, embonic/pamic acid, sulfuric acid. "m 15. Salt obtained according to the method according to item 16. 16. Сіль згідно з пунктом 17, що має чистоту, принаймні, 90 масо», переважно, принаймні, 95 масоб і більш переважно, принаймні, 98 масоб. 59 17. Малеат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98965. ГФ) 18. Ацетат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98905.16. The salt according to item 17, having a purity of at least 90% by weight, preferably at least 95% by weight, and more preferably at least 98% by weight. 59 17. Paroxetine maleate having a purity of at least 98965. GF) 18. Paroxetine acetate having a purity of at least 98905. 19. Спосіб отримання вільних основ, що включає змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-8, 11 з де органічногю і/або неорганічною основою.19. The method of obtaining free bases, which includes mixing the compound according to any of items 1-8, 11 with an organic and/or inorganic base. 20. Спосіб згідно з пунктом 21, де основа вибрана з групи, що складається з: гідроксиду натрію, 60 гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду амонію, карбонату натрію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піридину.20. The method according to item 21, where the base is selected from the group consisting of: sodium hydroxide, 60 potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, pyridine. 21. Вільна основа, отримана способом згідно з пунктом 21 або 22, що має чистоту, принаймні, 95 95 і більш переважно, принаймні, 9895.21. The free base obtained by the method according to item 21 or 22 having a purity of at least 95 95 and more preferably at least 9895. 22. Вільна основа пароксетину згідно з пунктом 23, що має чистоту, принаймні, 98905. б522. The paroxetine free base according to claim 23 having a purity of at least 98905. b5 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2003, M 2, 15.02.2003. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. с о ча о ча со ІС в) ші с зs o cha o cha so IS c) shi s z 1 (95) -І о 50 що1 (95) - And at 50 what Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5