UA44690C2 - Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти) - Google Patents

Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA44690C2
UA44690C2 UA94129116A UA94129116A UA44690C2 UA 44690 C2 UA44690 C2 UA 44690C2 UA 94129116 A UA94129116 A UA 94129116A UA 94129116 A UA94129116 A UA 94129116A UA 44690 C2 UA44690 C2 UA 44690C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
bis
alkyl
dione
hexane
indolyl
Prior art date
Application number
UA94129116A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
мол. Хіт Уільям Франсіс
Майкл Роберт Джироусек
Джон Хамптон 3-й МакДональд
Кристофер Джон РАЙТО
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA44690C2 publication Critical patent/UA44690C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Abstract

Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, яка може використовуватись при лікуванні ускладнень при діабеті і в якості протиракового агенту. Спосіб отримання сполуки і фармацевтична композиція на її основі. Описуються також макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти і біс-індол-малеїнового ангідриду та способи їх одержання.

Description

Опис винаходу
Протеинкиназа С (РКС) представляет собой семейство близкородственньх ферментов, обладающих 2 функциями серин/треонинкийазьї. Протеинкиназа С играет важную роль в передаче сигнала от клетки к клетке, в зкспрессии генов, а также в регулированиий дифференцировки и роста клеток. В настоящее время, известно, по крайней мере, 10 изозимов протеинкиназь Со (РКС), которье отличаются между собой по своему распределению в тканях, регулированию, и по своей ферментной специфичности. Мізпігика М. Аппи. Кему.
Віоспет. 58: 31 - 44 (1989); МізпігиКа У. Зсіепсе 258: 607 - 614 (1992). 70 Изозимь! протеийнкиназьі С Ж представляют собой одноцепочечнье полипептидьії длиной от 592 до 737 аминокислот. Зти изозимь! содержат регуляторньійй домен и каталитический домен, связаннье линкерньім пептидом. Регуляторньй и каталитический домень могут также подразделяться на константнье и вариабельнье области. Каталитические доменьі протеинкиназьі С и других протеинкиназ очень схожи между собой, тогда, как регуляторньій домен является уникальньмм для каждого изозима РКС. Аминокислотнье 712 последовательности изозимов РКС обнаруживают 40 - 8095 гомологии внутри своей группьі. Однако гомология различньїх видов одного изозима составляет обьічно более, чем 9790.
Протеинкиназа С представляет собой мембрано-ассоциированньй фермент, которьій аллостерически регулируется рядом факторов, включая, мембраннье фосфолипидь, кальций и некоторне мембраннье липидь! такие, как диацилглицеринь, вьісвобождаемьсе в ответ на активацию фосфолипаз Веї! К. М. и Вигпз О. у. 9. Віо!.
Спем, 266: 4661 - 4664 (1991);Мівпі2гиКа У. Зсіепсе 258: 607 - 614 (1992). Изозимь! протеинкиназьі С, альфа, бета-1, бета-2 и гамма, для полной своей активации требует присутствия мембранного фосфолипида, кальция и диацилглицерин/форболовьїх сложньїх зфиров. Дельта-, зпсилон-, зта- и тета-формь! РКС, по способу своей активации, являются кальций-не зависимьми. Дзета- и лямбда-формьі РКС являются кальций- и диацилглицерин-независимьї, и для своей активации, очевидно, требуют лишь мембранного фосфолипида. с 29 Лишь один или два изозима протеийнкиназьї С могут бьіть ассоциированьі с каким-либо определенньм (39 заболеванием. Например, повьішеннье уровни глюкозьі в крови, обнаруживаемье при диабете, приводят к изозим-специфическому повьішению уровня изозима бета-2 в сосудистьїх тканях. Іподиснпі и др., Ргос Маї). Асад.
Зсі ОБА 89: 11059 - 11065 (1992). Связанное с диабетом повьішение бета-изозима в тромбоцитах человека коррелирует с изменением его ответной реакции на агонистов. Вавзіуг І, Е. У. и Ї и 9. Оіарейез 42: (Зирр.1. о 1) 97А (1993). Біло показано, что рецептор витамина О человека селективно фосфорилируется бета-изозимом ду протеинкиназь! С. Зто фосфорилирование связано с изменениями функции рецептора. Нвіеєї и др., Ргос. Маї).
Асад. сі БА 88: 9315 - 9319 (1991); Нвіе.1 и др., 9. Віої. Спет. 268: 15118 - 15126 (1993). Кроме того, ее, недавно бьло показано, что изозим бета-2 является ответственньім за пролиферацию клеток зритролейкоза, а «І альфа-изозим участвует в дифференцировке мегакариоцитов в зтих же самьїх клетках. Миїтау и др., 9. Віої.
Спет. 268: 15847 - 15853 (1993). З
Повсеместная распространенность изозимов протеинкиназьі С и их важная роль в физиологии побуждает исследователей разрабатьвшвать вьісокоселективнье ингибиторьі РКС. В случає, если имеются данньє, свидетельствующие о связи некоторьїх изозимов с определенньми заболеваниями, есть все основания « предполагать, что найлучшими терапевтическими средствами являются ингибирующие соединения, З 70 селективнье к одному или двум изозимам протеинкиназь С в сравнений с другими изозимами протеинкиназь С с или другими протеинкиназами. Благодаря своей специфичности, такие соединения должньі! обладать большей з» зффективностью и меньшей токсичностью.
Микробньій индолокарбазол, стаироспорин, является сильньмм ингибитором протеинкиназь! С, которьй взаиймодействует с ее каталитическим доменом. Татаокі и др., Віоспет. Віорпуз. Кес. Соттип. 135: 397 - 402 (1986); Сгозз и др., Віоспет. Рпагпгтасої. 40: 343 - 350 (1990). Однако, терапевтический зффект зтой молекуль! и е близкородственньїх соегдинений ограничен отсутствием специфичности к протеинкиназе С по сравнению с «» другими протеинкиназами. Кецдд ШО. Т. и Вигдез5 С. М., Ттепйа РІагптасої. Зсі. 10: 218 - 220 (1989). Зто отсутствие селективности в указанном классе молекул приводит к их неприемлемой токсичности. б В последних работах бьл рассмотрен еще один класс соединений, родственньїх стауроспорину, а именно, (Те) 20 бисиндолмалеимидь. ЮОаміз и др., РЕВ5 І ей, 259: 61 - 63 (1989); Тжоету и др., Віоспет. Віоруз. Кез. Соттип. 171: 1087 - 1092 (1990); ТошІес и др., 9. Віої. Спет. 266: 15771 - 15781 (1991); Юамів и др., 3). Мед. Спет. с 35: 994 - 1001 (1992); Вії и др., У. Мед. Спет. 36: 21 - 29 (1993). Некоторне из зтих соединений обнаруживали селективность к протеинкиназе С.
Хотя ранее бьіли обнаруженьі! соединения, обладающие специфичностью к протеинкиназе С, однако, мало 99 что известно о их селективности к изозимам. Например, анализ стауроспорина на изозимную селективность
ГФ) показал очень низкую селективность к изозимам за исключением лишь слабого ингибирования дзета-изозима по т сравнению с другими изозимами. МеоОіупп и др., у. СеїЇ, Віоспет, 49; 239 - 250 (1992); Мага М. Е. и О'Вгіап С,
А, Моїес, РНПептасої, 41: 387 - 392 (1992), |Мсследование РКС - селективного соединения 3-(1--3-диметиаминопропил)-индол-3-ил1|-4-(1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-2,5-диона обнаружило слабую 60 селективность. к кальций-зависимьм изозимам. ТоцІес и др., у. Віої! Спему, 266: 15771 - 15781 (1991).
Последующие исследования зтого соединения не обнаружили какого-либо отличия в селективности (либо существует очень слабая селективность) к альфа-изозиму по сравнению с селективностью к бета-1 и бета-2-изозимам. Магпіпу Врагоп и др., у. Вбрісі. спйпет, 268: 9194 - 9197 (1993); УМіІКіпизоп и др., Віоспет, /, 294: 335 - 337 (1993). Позтому, несмотря на годьї, посвященнье исследованиям и идентификации классов бо соединений, ингибирующих Іпреимущественно протеинкиназьі С, а не другие щютеинкипазь!, потребность в получений терапевтически зффективньїх изозим-селективньїх ингибиторов пока еще остается актуальной.
Настоящее изобретение относится к новьім и сильньім ингибиторам протеинккназьі С. Соединения настоящего изобретения являются селективньіми по отношению к протеийнкиназе С, но не по отношению к другим киназам, и что, совершенно неожиданно, зти соединения обладают вьісокой изозим-селективностью. Как селективнье ингибиторьі, зти соединения могут бьіть использованьії для лечения заболеваний, связанньйх с сахарньм диабетом и его осложнениями, а таюже таких заболеваний, как ишемия, воспалительнье заболевания, нарушения центральной нервной системь), сердечно-сосудистье заболевания, кожнье заболевания, и рак. 70 Настоящее изобретение относится к соединениям формульі 1: іс (Ф
М о трав я /хХ 2
М М
! мае р ГО) (м сч где: і9)
МУ представляет собой -О-, -5-, -50-, -502-, -б0-, Сб2-С6 -алкилен, замещенньй алкилен, С2-С6,----алкенилен, -арил-, -арил(СН2)то-, -гетероцикл, -гетероцикл-«СН2г)то-, конденсированньй бицикл-, -конденсированньій бицикл-«(СН2)то-, МКЗ-, -МОКЗ-,-СОМН- с или -МНОО-;
Х и у независимо представляют собой С1-С4-алкилен, замещенньй алкилен, либо Х, у 9 МУ, взятье вместе, о образуют -(СН2І)пП-АА-; (се)
К1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, галогеноалкил, нитро, МКАК5, или -МНСО (С1-С4-алкил); т
К2 представляет собой водород, СНЗСО-, МН2, или гидрокси; «І
КЗ представляет собой водород, (СН2)т арил, С1-С4-алкил, -«СОО(С1-С4-алкил), -«СОМКАК5, -«С-МН)МН2, -8О(С1-С4-алкил), -502(МКАК5), или -502(С1-С4-алкил);
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил, фенил, бензил, либо К4 и КБ, взятье « вместе с атомом азота, с которьім они связаньії, образуют насьщенное или ненасьищенное 5- или б-ч-ленное КОЛЬЦО; - с АА представляеєт собой аминокислотньй остаток; а т независимо является 0,1,2 или З; и "» п независимо является 2, 3, 4 или 5.
Настоящее изобретение также относится к новьім промежуточньмм соединениям, предназначенньім для получения вьішеописанньїх соединений. Таким промежуточньмми соединениями являются соединения формуль!
Сг» ІЙ: т. ба о т (е)) о 50 Га сну ск о тік). Х /Ї --(КО щі ї І
М М
(х) (Ф. Ше р (х где: бо М представляеєт собой -О- или Мп-СНЗ;
МУ представляет собой -О-, -5-, -50-, -502-, -20О-, С2-Сб-алкилен, замещенньїй алкилен, С2-Сб-алкенилен, арил, -арил(іСН2)тоО-, гетероцикл, -гетероцикл-«СН2)то-, конденсированньій бицикл-, -конденсированньй бицикл-«СН2)то-, -МК3-, -МОКЗ3-, -СОМН-, или -МНОО-;
Х и у независимо представляют собой С1-С4-алкилен, замещенньй алкилен, либо Х, у 9 МУ, взятье вместе, бо образуют -«"СН2)П-АА-;
К1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, галогеноалкил, нитро, МКЯАК5, или -МНСО(С1-С4-алкил);
КЗ представляет собой водород, (СН2)тарил, С1-С4-алкил, -«СОО(С1-С4-алкил), -СОМК4АК5, -«С-МН)МН2, -8О(С1-С4-алкил), -502(МКАК5), или -МО2(С1-С4-алкил);
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил, фенил, бензил, либо К4 и КБ, взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньії, образуют насьщенное или ненасьищенное 5- или б-ч-ленное кольцоО;
АА представляеєт собой аминокислотньй остаток; 70 т независимо является 0, 1, 2 или З; п независимо является 2, 3, 4 или 5.
В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формульі ЇЇ, заключающемуся в том, что: смесь соединения, имеющего концентрацию от около 1.5М до около 0.001М, и формулу: 0 у о т "су ОВ (вуя - Кк Ці ) їй
М М где:
М представляет собой О или М-СНЗ;
КІ независимо представляет собой водород, галогено, С1-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, галогеноалкил, нитро, МКАК5 или -МНСО(С1-С4-алкил); с т независимо является 0, 1, 2 или 3; о и алкилирующего агента, имеющего концентрацию от около 1.5М до около 0.001М, и формулу: --ьк х
М о їй що ра о где: «о
Ї является уходящей группой;
М/ представляет собой -О-, -5-, -50-, -502-, -СО-, С2-Сб-алкилен, замещенньій алкилен, С2-Сб-алкенилен, « зв арил-, -арил(СН2)то-, -гетероцикл-, -гетероцикл-«"СН2)то-, конденсированньій бицикл-, -конденсированньй «Е бицикл-«СН2)то-, -МА3-, -МОКЗ,-, -СОМН-, или -МНОО-;
Х и у независимо представляют собой С1-С4-алкилен или замещенньй алкилен;
КЗ представляет собой водород, (СН2)т-арил, С1-С4-алкил, -СООС(С1-С4-алкил), -СОМКАК5, -С-МН)МНа2, -8О(С1-С4-алкил), -502(МКАК5), или -502(С1-С4-алкил); «
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил, фенил, бензил, либо К4 и КБ, взятье шщ с вместе с азотом, с которьім они связаньі, образуют насьщенное или ненасьіщенное 5- или б--ленное кольцо; й т независимо является 0, 1, 2 или З; и? обьединяют примерно с 0.5 - 10 зквивалентами С52СО3 при дозе от около 0.1мл/час до около 2.Омл/час в полярном ап-ротонном растворителе.
Еще один способ получения соединений формульїі ІЇ заключается в том, что соединение в концентрации от «їз» около ЗМ до около 0.001М, имеющее формулу: їх очи
Ф мік щ Яд | У ІІ Я (Се) ша М М - щі Гн! м) Її м, ї- І где: о Ї2 независимо является уходящей группой;
М представляеєт собой -О- или М-СНЗ; іме) М/ представляет собой -О-, -5-, -50-, -502-, -СО-, С2-Сб-алкилен, замещенньій алкилен, С2-Сб-алкенилен, -арил-, -арил(СН2)то-, -гетероцикл-, -гетероцикл-«СН2)тоО-, конденсированньій бицикл, -конденсированньй 60 бицикл-(СН2)то-, -МК3-, -МОКЗ3-, -СОМН-, или -МНСОО-;
Х и У независимо представляют собой С1-С4-алкилен или замещенньй алкилен;
К1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, галогеноалкил, нитро, МКЯК5, или -МНСО(С1-С4-алкил);
КЗ представляет собой водород, (СН2)тарил, С1-С4-алкил, -«СОО(С1-С4-алкил), -«СОМКАК5Б-, -"С-МН)МНа2; 65 -50О2(С1-С4-алкил), -502(МК4К5), или -502(С21-С4-алкил);
К4 и К5 независимо представляет собой водород, С1-С4-алкил, фенил, бензил, либо К4 и К5, взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньії, образуют насьщенное или ненасьищенное 5- или б-ч-ленное кольцоО; т независимо является 0, 1, 2 или З; обьединяют приблизительно с 0.5 - 10 зквивалентами С52СО3 при дозе от около 0.Тмл/час до около 2.Омл/час в полярном апротонном растворителе.
В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназь С, заключающемуся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически зффективное количество соединения формульй І. Настоящее изобретение также относится Кк способу 7/0 селективного ингибирования бета-1- и бета-2-изозимов протеинкиназьь С, заключающемуся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, вводят фармацевтически зффективное количество соединения формульі І..
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, о которьїх известно, что определенную роль в их патологиий играеєт протеинкиназа С, например, таких состояний, как ишемия, /5 Воспалительнье реакции, нарушения центральной нервной системьі, сердечно-сосудистье заболевания, кожнье заболевания и рак; причем, указаннье способьі заключаются в том, что млекопитающему, предающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически зффективное количество соединения формуль! І.
Настоящее изобретение особенно предпочтительно использовать для лечения осложнений, связанньх с диабетом. Позтому, настоящее изобретение таюже относится к способу лечения сахарного диабета, го Заключающемуся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически зффективное количество соединения формуль! І.
И наконец, в еще одном своем варианте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формуль | в сочетаний с одним или несколькими фармацевтически приемлемьїми, наполнителями, носителями или разбавителями. с
Как указьівалось вьіше, настоящее изобретение относится к соединениям формульї І, которье способнь! к селективному ингибированию протеинкиназь! С. Предпочтительньіми соединениями настоящего изобретения о являются соединения формульї І, где части -Х-М/-У- содержат 4 - 8 атомов, которье могут бить замещенньіми или незамещенньіми. Наийболее предпочтительно, если части -Х-М/-У- содержат 6 атомов.
Другими предпочтительньми соединениями настоящего изобретения являются соединения формульї! І, где о зо КІ и К2 являются водородом; а МУ является замещенньм алкиленом, -О-, -5-, - СОМН-, -МНОСО- или -МКЗ-.
Особенно предпочтительньми соединениями являются соединения формульі Іа: ме)
Н (г) ї-о 0. и ло « «І
Шо Я х ЧИ
М Кк М - х Н с т (сна) -Ж (сна) т ї» й й і г» В, пи . где 7 представляет собой -"СН2)р- или -СНІ)р-О- «СНа)р-; б» Кб представляет собой гидрокси, -«ЗН, С1-С4-алкил, (СН2)т-арил, -МН(арил), или -МКАК5; о 50 КА представляет собой водород или С1-С4-алкил;
К5 представляет собой водород, С1-С4-алкил, или бензил; с р равно 0, 1 или 2; а т -независимо равно 2 или 3.
Найиболее предпочтительньмми соединениями формуль! Іа являются соединения, в которьїх 7 является СН2; 22 Кб является -МН2 или ЩСНЗ)2
Ге! Другими предпочтительньмми соединениями являются соединения, в которьїх МУ является -О-; у является юю замещенньм алкиленом; а Х является алкиленом. Зти соединения могут бьіть представленьі! формулой Ір: бо б5
Н (Ів) оош,
ОА НИ ЛА У, - й М, ї то М 6 (сне) й (с. ий
ИЙ
Кк, где: 7 вівляется -СН2)р-;
Кб является МКАК5;
КА и К5 независимо представляют собой Н или С1-С4-алкил; р представляєт собой 0, 1 или 2; а т независимо представляет собой 2 или 3.
Найиболее предпочтительньмми соединениями формуль ІБ являются соединения, в которьх р - І; а К4 и К5 являются метилом. с
Термин "галогено" означаєт фтор, хлор, бром или йод. Ге)
Термин " С1-С4-алкил" означает алкильную группу с циклической, прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например, такую, как метил, зтил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутили т. п.
Термин "галогеноалкил" означаєет одну из указанньїх алкильньїх групп, замещенную одним или несколькими о атомами галогена, предпочтительно 1 - З атомами. Примером галогеноалкила является трифторометил. Ге! "С1-С4-алкокси" означает С1-С4-алкильную группу, ковалентно связанную посредством -О-связи.
Термин "С1-С4-алкилен" означает прямую и содержащую 1 - 4 атомов углерода алкиленовую часть формуль! ікс, -"«бНО2)г где го - 1 - 4. Примерами С1-С4-алкилена являются метилен, зтилен, триметилен, метил зтилен, « тетраметилени т. п. 3о Аналогично, термин "С2-Сб-алкилен" означает алкиленовую часть, содержащую 2 - б атомов углерода. -
Предпочтительно, если С2-Сб-алкиленом является алкиленом, имеющим 2 - 4 атома углерода.
Термин " С2-Сб-алкинилен" означает прямой или разветвленньій углеводород, имеющий 2 - б атомов углерода и одну или несколько двойньїх связей, предпочтительно одну или две двойньїх связей. Примерами «
С2-Сб-алкенилена являются зтинилен, пропенилен, 1,3-бутадиенил и 1,3,5-гексатриенил.
Термин "арил" означаєт замещенньй или незамещенньй фенил или нафтил. Арил может бьть З с необязательно замещенньм одной или двумя группами, независимо вьібранньми из гидрокси, карбокси, "з С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, галогеноалкила, нитро, -МК4К5, -МНСО(С1-С4-алкила), -МНСО((бензила), " -МНнСО(фенила), 5Н, 5(С1-С4-алкила), -5БО2(МКАК5), -502(С1-С4-алкила), -502(фенила) или галогена.
Термин "(СН2)тарил" предпочтительно является бензилом или фенилом. їз 45 Термин "замещенньй алкилен" означает часть формуль!: 001 тб) (СН) ст (нев) р со 50 т г ен, (42) І
Р или в б ь где:
ГФ) 7 оредставляет собой -«СН2)р или -СН2)р-о-(сна)р-; г Кб представляєет собой С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, (-"«СН2)тарил, -"СН2)тарилокси, гидрокси, карбокси, -б00-(С1-С4-алкил), -СОО(СН2г)тарил, -СО(С1-С4-алкил), -МКЯ4К5, -М(Ка4К5ХОК5), -МН(СН2)тарил, во -МН(СН2)т-пиридил, -СОМН(СН2О)тарил, -СОМН(С1-С4-алкил),8ї -МНСО-(С1-С4-алкил), -МНРО(СН2)тарил, -ОСОМН(С1-С4-алкил), -ОСОМН(СН2)тарил, -МНСОО(алкил), -МНнСОО(бензил), -МНЗО2(С1-С4-алкил), -МНЗО2(С1-С4-арил), -СМ, -5Н, -5(С1-С4-алкил), -З(арил), -502(МКАК5), 502(С1-С4-алкил), -50(С1-С4-алкил), гликозил или гетероцикл;
К4 и К5 независимо представляют собой, С1-С4-алкил, фенил, бензил, либо К4 и К5, взятье вместе с дь атомом азота, с которьм они связань, образуют насьшщенное или ненасьіщенное 5- или б--ленное кольцо; р независимо равно 0, 1 или 2; а т независимо равно 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительно, если 7 представляет собой, -СН2-; а Кб представляет собой С1-С4-алкил, арил или -МКак5.
Термин "гетероцикл" означает стабильное замещенное или незамещенное, насьищщенное или ненасьщенное 5- или б--ленное кольцо, имеющее 1 - 4 гетероатома, которье могут бьіть одинаковьіми или различньми, и представляют собой атомь! серь, кислорода и азота; а в случає, если гетероцикл содержит два смежньх атома углерода, то соседние атомь! углерода могут бьіть структурировань! с образованием группь! формуль! -СН-СН-; при условии, что (І) если гетероциклическое кольцо имеет 5 членов, то гетероатомь! могут содержать более, чем /о два атома серьі или два атома кислорода, но не одновременно; и (2) если гетероциклическое кольцо имеет 6 членов и является ароматическим, то атомь! серьі и кислорода отсутствуют. Гетероцикл может бьть присоединен у любого атома углерода или азота, которьій делает структуру стабильной. Гетероцикл может бьіть замещен одной или двумя группами, независимо вьібранньіми из С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гидрокси, ацетила, карбокси, галогеноалкила, нитро, -ЧКАК5, -МНСО(С1-С4-алкила), -МНнСО(бензила), -МНСО(фенила), у75 ЗН, 5(С1-Са4-ал-кила), -ОСО(С1-С4-алкила), -5О2(МК4К5), -502(С1-С4-алкила), -5О2(фенила) или галогена.
Примерами гетероцикла могут служить пиразол, пиразолин, имидазол, ацетилимидазол, изоксазол, триазол, тетразол, оксазол, 1,3-диоксолон, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, дипиридил, пиримидин, пиперазин, морфолин, пиразин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, оксазолидинон, имидозолидинон и аминопиридин.
Термин "гликозил" означаєт сахар с 5 или 6 атомами углерода, вьібранньїй из группьї, включающей в себя го аплозил, альтрозил, глюкозил, минозил, гулозил, идозил, галактозил, талозил, арабинозил, ксилозил, ликсозил, рамнозил, рибозил, дезоксифуранозил, дезоксипиранозил и дезоксирибозил. Глико-за может бьіть замещенной,
О-ацетилированной, О-метилрованной, аминозамещенной, монозамещенной, ди-алкиламино-замещенной или ациламинозамещенной.
Термин "конденсированньй бицикл" означает стабильную конденсированную бициклическую кольцевую с ов систему формуль!: о до»
Се т зо -щ--- Ф где: Нейїего представляет собой замещенное или незамещенное, насьіщенное или ненасьщенное 5- или б-членное кольцо, имеющее 1 - З гетероатома, которье могут бьть одинаковьми или различньми и ісе) представляют собой атомь! серьі, кислорода и азота; а в случає, если Небего содержит два смежньїх атома «Е углерода, то соседние атомь! углерода могут бьіть структурировань! с образованием группь! формульі -СН-СН-; 3о при условии, что (І) если Не(его-кольцо имеет 5 членов, то гетероатомь! могут включать в свое число не более, - чем два атома серьі или два атома кислорода, но не одновременно; и (2) если Не(его-кольцо имеет 6 членов и является ароматическим, то атомь! серьі и кислорода отсутствуют. Конденсированньй бицикл может бьть присоединен у любого атома углерода или азота, ообеспечивающего стабильность структури. «
Конденсированньй бицикл может бьть замещен одной или двумя группами, независимо вьібранньми из следующих групп: С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, гидрокси, карбокси, галогеноалкил, нитро, -МЕ4Б5, о) с -МНеО(С1-С4-алкил), -ЧНнСО(бензил), -МНОСО-(фенил), ЗН, 5(С1-С4-алкил), -«ОСО(С1-С4-алкил), -502-(МКК5), "» -5Б0О2(С1-С4-алкил), -5О02(фенил) или галоген. Примерами конденсированного бицикла являются индол, " имидазо(1,2-а)пиридин, бензотриазол, бензимидазол, бензотриазол, бензоксазол, бензоксатиазол, хинолин, изохинолин, фталазин, хиназолин, хиназолинон, хиноксалин и аминоизохинолин.
Термин "аминокислотньй остаток" относится к части, имеющей формулу: ї ; /
Ф - Кк -х Сто на Ще со е хв, о где К представляет собой вариабельную боковую цепь аминокислотьї, а К7 представляет собой водород или гидрокси. Вариабельная боковая цепь аминокислотьі является атомом ели группой, связанной с атомом о-углерода, которьій также является связанньм с карбоксильной или аминогруппой. Примерами вариабельной области природньїх аминокислот являются следующие структурь!: о сн, сну, о М х с щ- сн,- сну - снА- сн- й / / сН.--, Б сн, и СН, ; сне, св (Аа) (уа!) (ен) (Че)
у реє ; 8. Ж а ' Н , (ре) (тер) сну-в-сн,- с, ц-, цО-сн., НаМ-АсН.-СНу- СНУ СН,х й х Яр ( (Ме) (су) (Фен) Був он що ті о Мода 5 но сн, / 2 - шт 0
Пе ко На сНут, дви (тпе) (сув) (тут) (деп) с о
НС о 6 - сну МН, х сн.- о -с-КН-СН-(сН-сн- о. моль ем ном е ми- сну сну сн, М кри уж Ф
ГИ | й , о Те) (Асад) (нія) (сів) З «
Но, що « с-сну- с-сн.- с, 8 с 7 Й « її; 0 а . т или (Дер) (Ста)
Й щ» ї5» Помимо природньїх аминокислот, термин "аминокислотньй остаток' также включает в себя изомерь положения и варианть. Примерами изомеров положения и вариантов могут служить следующие ме) аминокислотнье остатки: 2-аминоадипиновая кислота (Аай), З-аминоадипиновая кислота (рАай), р-аланин
Те) 20 (рАїа), 2-аминомасляная кислота (Ави), 4-аминомасляная кислота (4Ави), б-аминокапроновая кислота ( дер), о 2-аминогептановая кислота (Апе), 2-аминоизомасляная кислота (АїЇБ), З-аминоизомасляная кислота (рАЇВ), 2-аминопимелиновая кислота (Арт), 2,4-диаминомасляная кислота (Ори), десмозин (Оев), 2,2-диаминопимелиновая кислота (ОЮОрт), 2,3-диаминопропионовая кислота (Орг), М-зтилглицин (Е(ІУу),
М-зтиласпарагин (ЕїАвзп), гидроксизин (Ну), аллогидроксилизин (аНу!), З-гидроксипролин (ЗНУур), 25 4-гидроксипролин (4Нур), изодесмозин (Іде), алло-изолейцин (аПе), нафтилглицин, М-метилглицин (Месіу),
ГФ) М-метилизолейцин (Меїе), М-метиллизин (Меїуз), норвалин (Мма), норлейцин (Міє), орнитин (Огп), фенилглицин, 7 цианоаланин (СА), у-карбоксиглутамат, О-фосфосерин, о-нафтилаланин (МА), Д-нафтилаланин (РМА), 5-галактозил, цистейин, глицинамид, М-формилметионин, тирозин-0О-сульфат и т. п. Зти аминокислотнье остатки до Могут присутствовать либо в О-, либо в І-конфигурации. Если зто не указано особо, упоминаемье аминокислоть! имеют І -конфигурацию.
Термин "уходящая группа", используемьій в настоящем описаний, имеет свое обьічное значение и хорошо известен специалистам. В основном, уходящей группой может бьть любая группа или атом, которьй способствует повьішению злектрофильности атома, с которьім он связан для замещения. Предпочтительньми уходящими группами являются трифталат, мезилат, тозилат, имидат, хлорид, бромид и йодид. Если б5 я - алкилирующий агент содержит аминокислотньй остаток (т. е., Х, МУ, и У, взятьіе вместе, образуют -(СН2)п-АА-),
то уходящей группой, связанной с карбокси-группой, является предпочтительно, пента-фторофениловьій зфир или пара-нитрофениловьй зфир.
Термин "карбокси-защитная группа", используемьй в настоящем описаний, означает одно из спожнозфирньїх производньх карбоновокислотной группьі, обьічно используемьх для блокирования или защить! карбоновокислотной группьі, в том случає, когда реакцию осуществляют на других функциональньх группах данного соединения. Конкретно вьібранньй тип карбокси-защитной группьії не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная карбоновая кислота является стабильной в условиях последующей реакции, и может бьіть удалена в любой подходящей стадии зтой реакции, не оказьівая неблагоприятного 70 воздействия на остальную часть молекуль, Т. МУ. Сгеепе и Р. МУців, Ргоїесгіме Сгошмрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп
МУйеу ; Зопз, Мем МогКк, М. У., 1991, гл.5 (где приводится список обьічно используемьїх защитньїх групп). См. также, Е. Навіат, Ргоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс Спетівігу, 5. 0. МУ. МсОтіе, Еа., Ріепит Ргевзв, Мем Могк, М. У. 1973.
Термин "защищенная карбокси-группа" соответствует термину "карбокси-защитная группа".
Термин "гидрокси-защитная группа", используемьїй в настоящем описаний, относится к одному из зфирньх или сложно-зфирньїх производньїх гидрокси-группь!, обьічно используемьїх для блокирования или защить в том случає, когда реакцию осуществляют на других функциональньїх группах данного соединения. Конкретно вьібранньій тип карбокси-защитной группьії не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная гидрокси-группа является стабильной в условиях последующей реакции, и может бьть удалена в любой подходящей стадии зтой реакции, не оказьівая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекуль!. Т.
МУ. Сгеєпе и Р. МУУців, Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупійевіз, дойп Ууйеу ; Зопв, Мем Хогк, М. У, 1991 (уде приводится список обьічно используемьх защитньїх групп). Предпочтительньми гидрокси-защитньми группами являются трет-бутилдифенилсилилокси (ТВОРБ), трет-бутилдиметилсилилокси (твомМ 5), трифенилметил/(тритил), метокситритил, или алкиловьій или ариловьій сложньій зфир. с
Термин "защищенная гидрокси-группа" соответствует термину "гидрокси-защитная группа".
Термин "амино-защитная группа", используемьій в настоящем описаний, относится к заместителям о аминогруппь, обьічно используемьми для блокирования или защитьї функциональньїх аминогрупп в том случае, когда реакцию осуществляют на других функциональньїх группах данного соединения. Конкретно вьібранньй тип амино-защитной группьї не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная аминогруппа о зо является стабильной в условиях последующей реакции, и может бьіть удалена в любой подходящей стадий зтой реакции, не оказьшвая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекуль!і. Т. МУ. Сдгеепе и Р. о
МУУців, Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, гл.7 (где приводится список обьічно используемьїх защитньмх Ге) групп). См. также 4. МУ. Вапйоп, Ргоїесіме (Згоцрз іп Огдапіс СПпетізвігу, гл.2. Предпочтительньми амино-защитньїми группами являются т-бутоксикарбонил, фталимид, циклический алкил и бензилоксикарбонил. З
Термин "защищенная амино" означает амино-группу, замещенную амино-защитной группой, определенной « вьіше.
Термин "-МН-защитная группа", используемьій в настоящем описаний, относится к подклассу амино-защитньїх групп, обьічно используемьх для блокирования или защитьї -МН-функциональной группь, в « том случае, когда реакцию осуществляют на других функциональньїх группах данного соединения. Конкретно вьібранньй тип защитной группьі не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная аминогруппа 8 с является стабильной в условиях последующей реакции, и может бьіть удалена в любой подходящей стадийи й той реакции, не оказьівая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекуль!. Т. МУ. Сгеепе и Р. Му/ців, «» Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зузпіпевів, гл.7 (где приводится список обьічно используемьїх защитньх групп).
Предпочтительньїми -МН-защитньми группами является карбамат, амид, алкил- или арилсульфонамид.
Термин "защищенная-МН" означаєт группу, замещенную -МН-защитной группой, определенной вьіше. «їз» Термин "фармацевтически зффективное количество", используемьій в настоящем описаний, означаєт количество соединения настоящего изобретения, способное ингибнровать РКС-активность у млекопитающих. шк Конкретная доза соединения, вводимого в соответствии с настоящим изобретением, может бьіть определена в
Ге») каждом конкретном случає и зависит от вводимого соединения, способа введения, конкретного заболевания и т. 5р п.. Указаннье соединения могут бьть введень различньми способами, например, путем перорального, о ректального, чрез-кожного, подкожного, локального, внутривенного, внутримьшечного или интраназального о введения. В основном, обьічная суточная доза может содержать от около 0.01мг/кг до около 20мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительная дневная доза может составлять от около 0.05 до около 10мг/кг, а найболее предпочтительно, от около 0.1 до около бмг/кг. Однако, для наружного применения,
Ттипичная доза составляет от около 1 до около 500мкг соединения на см2 пораженной ткани. Предпочтительно, количество локально наносимого соединения составляеєт, от около 30 до около ЗОбОмкг/см2, более (Ф, предпочтительно от около 50 до около 20О0мкг/см2, и найболее предпочтительно, от около 60 до около ко 10Омкг/см2.
Термин "лечение", используемьій в настоящем описаний, означает помощь пациенту в целях устранения бо заболевания, состояния, или нарушения путем введения соединения настоящего изобретения для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, ослабления симптомов или осложнений, или устранения заболевания, состояния или расстройства.
Термин "изозим-селективньій" относится к предпочтительному ингибированию бета-1 или бета-2-изозимов протеинкиназьії С по сравнению с другими изозимами протеинкиназь! С (т.е. альфа, гамма, дельта, зпсилон, б5 дзета и зта). В основном, как бьіло определено в РКС-анализе, доза соединения настоящего изобретения, необходимая для ингибирования бета-1- или бета-2-изозима РКС, как минимум, в 8 раз ниже (а предпочтительно в 10 раз) дозьії, требующейся для равного ингибирования альфа-изозима протеинкиназь! С.
Указаннье соединения обнаруживают также различия в диапазонах ингибирования при І!С5О, т.е., 5Одо-ингибирования. Так, например, изозим-селективнье соединения ингибируют бета-1- и бета-2-изозимь Ппротеинкиназьі С при гораздо меньших концентрациях с гораздо меньшей токсичностью, чем при их минимальном ингибированиий других изозимов РКС.
Благодаря своим кислотньій группам, соединения формульи | могут существовать в виде их фармацевтически приемлемьїх основньїх аддитивньїх солей. Зти соли могут бьіть полученьі с использованием неорганических оснований таких, как гидроксидьі, карбонать!, бикарбонатьь аммония, щелочньїх металлов и /о щелочноземельньх металлов и т. п., а таюке с использованием основньїх органических аминов таких, как алифатические и ароматические аминь, алифатические диаминь), гидроксиалкаминь и т.п. Примерами оснований, которье могут бьїть использованьї для получения вьішеуказанньїх солей, являются гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, дизтиламин, зтилендиамин, циклогексиламин, зта-ноламнни т. п.
Благодаря своим основньмм группам, соединения формуль | могут также существовать в виде фармацевтически приемлемьїх кисльїх аддитивньїх солей. Кислотами, обьічно используемьми для получения таких солей, являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоть! такие, как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, парабромофенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная и родственнье органические гор М неорганические кислоть. Указанньми фармацевтически приемлемь солями могут бьть сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, монобифосфат, дибифосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, формат, изобутират, гептаноат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, 2-бутин-1,4-дисат, З-гексин-2,5-дисат, бензоат, хлоробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, с фенилбутират, цитрат, лактат, гиппурат, р-гидроксибутират, гликолат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и др. соли. о
Помимо фармацевтически приемлемьїх солей, настоящее изобретение относится и к другим солям. Зти соли могут служить в качестве промежуточньїх соединений для очистки целевьїх соединений, для получения других солей, или для идентификации и характеризации соединений или промежуточньїх соединений. о
Фармацевтически приемлемье соли соегдинений формуль! | могут также существовать в виде различньх сольватов, например, с водой, метанолом, зтанолом, диметилформамидом, зтилацетатом и т. п. Кроме того, о могут бьть полученьій смеси таких сольватов. МЙсточником образования такого сольвата может служить Ге) растворитель кристаллизации, специально используемьй в таких целях, либо любой другой обьічньй растворитель. Указаннье сольвать! входят в обьем настоящего изобретения. З
Следует отметить, что соединение формуль | может существовать в виде различньх стереоизомерньх «ф форм, например, М/ может содержать хиральньй атом углерода в замещенной алки-леновой части. В основном, указаннье соединения получают в виде рацематов, которьіе могут бьіть использованьї как таковье, но, если необходимо, могут бьть полученьь и отдельнье знантиомерь путем их разделения или синтеза с использованием традиционной техники. Указаннье рацемать!, отдельнье знантиомерь, а также их смеси « являются частью настоящего изобретения. 8 с Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемьм предшественникам соединений й формуль І.. Такие предшественники или пролекарства представляют собой лекарственнье средства, которье "» бьіли химически модифицировань и могут бьіть биологически неактивньіми в области их действия, но которье могут разлагаться или модифицироваться под действием одного или нескольких ферментов, или под действием других іп мімо-процессов с образованием родительской бисактивной формьі. Указанное пролекарство обьічно ї» имеет другой фармакокинетический профиль, чем его родительская форма, что способствует его лучшей абсорбции зпителием слизистой оболочки, лучшему солеобразованию или растворимости, и/или повьішению шк системной стабильности (например, повиішению времени полужизни в плазме крови). Указанньїми химическими
Ге») модификациями являются обьічно следующие формь!: 1) сложнозфирньсе или амидньсе производньсе, которье могут расщепляться зстеразами или липазами; о 2) пептидь, которне могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами; или о З) производнье, которье аккумулируются в областях их действия посредством мембранной селекции пролекарственной формьї или модифицированной пролекарственной формьї; либо любье комбинации из вьішеуказанньїх форм (1) - (3). Стандартнье процедурьі, используемье для селекции и получения соответствующих пролекарственньїх производньїх, описань, например, в работе Н.
Випдаддаага, Оевідп ої Ргодгидв, (1985). (Ф, Синтез некоторьїх бис-индол-М-малеимидньїх производньїх описан Юаміз, и др. в патенте США Мо5057614, ко которьій вводится в настоящее описание посредством ссьілки. В основном, соединения настоящего изобретения могут бьіть получень! следующим образом: 60 б5 ї" її вів о о М о Хе Х ху обу - | --о- п т шо ше й чівінЕ-- я пн - х / х р (Кі) п
На1о на1о Моваїо М М галоген геолога Жееследся Н Н 70 СІТІ) (ІМ) (М)
КІ, т, "галоген" являются такими, как они бьіли определеньї вьіше. "Галогено" являются предпочтительно хлоро-, о бромо-, или йиодо-. Соединение формуль І, предпочтительно, представляет собой 2,3-дихлоро-М-метилмалеимид.
Реакция между соединением ЇЇ и индолом (Соединение ІМ) известна как реакция Гриньяра. Зту реакцию 7/5 осуществляют в инертном органическом растворителе таком, как толуол, при температуре в диапазоне от комнатной температурьі до температурьі перегонки реакционной смеси. Важно отметить, что реакция, проиллюстрированная на схеме І зависит от вьбранного растворителя. При использований системь растворителей: толуол : ТГФ : простой зфир, соединение М получают с вьіїходом более, чем 8095, и с чистотой более, чем 9595. Полученньій продукт осаждают из реакционной смеси с помощью хлорида аммония (НАС). Полученное промежуточное соединение М может бьть вьіделено стандартньми методами.
После зтого, соединение М (бис-3,4-(3'-индолил)-ІМ-метилпиррол-2,5-дион) может бьіть, путем щелочного гидролиза, превращено в соответствующий ангидрид формуль! МІ с использованием стандартной техники, хорошо известной специалистам и описанной Вгеппег и др., Тейгапедгоп 44: 2887 - 2892 (1988). Затем, предпочтительно, соединение М подвергают реакции с 5н. КОН в етаноле при температуре в диапазоне от 2576 сч до температурь! перегонки. о
Ох ше 0 її 5 иа тів) х лЕ А (Ва о - 3 С и б»
І-й КЕ їн Н о
Соединения формульі М являются обьічно более стабильньми, чем соединения формуль! МІ. Позтому, «г предпочтительно, чтобьі реакция соединения М протекала в соответствии с нижеприведенной схемой 2. В
Зо результате зтой реакции образуєтся соединениєе формуль І. Однако, любому специалисту известно, что - соединение формуль! МІ может бьіть также подвергнуто реакции в соответствий со схемой 2.
Схема 2 (М) І.- ХХ «
М | т с й у пт ;» / (м -- где у, у х МУ БІВЛЯЮТСЯ такими, как они бьіли определень вьіше. І. является хорошей уходящей группой, такой, шк как хлоро, бромо, миодо, мезил, тозил и т. п. | может бьть также гидрокси-группой, или другим ї» предшественником, которьій может бьть легко превращен в хорошую уходящую группу стандартньми методами. Например, гидрокси-группа может бьіть легсо превращена в сульфоновую сложнозфирную группу б такую, как мезил, посредством реакции гидрокси с метансульфонилхлоридом с образованием мезилатной
Ге) 20 уходящей группи.
Реакция, показанная на схеме 2, может бьіть осуществлена любьми традиционньми методами, которье с обьічно используются для получения М-замещенньїх индолов. В зтой реакции обьічно используются примерно зквимолярнье количества двух реагентов, хотя возможнь и другие соотношения, например, такие, где алкилирующий реагент используется в избьточном количестве. Предпочтительно, если данная реакция 22 протекает в полярном апротонном растворителе в присутствий соли щелочного металла, или в других
Ф! алкилирующих условиях, хорошо известньїх специалистам. Если уходящей группой является бромо или хлоро, то для ускорения реакции может бьіть добавлено каталитическое количество иодидной соли такой, как иодид о калия. Реакционнье условия представляют собой: гексаметил-дисилазид калия в диметилформамиде или в тетрагидрофуране, гидрид натрия в диметилформамиде. бо Предпочтительно, если реакцию осуществляют в условиях медленного обратного добавления карбоната цезия в ацетонитриле, диметилформамиде (ДМФ), или в тетрагидрофуране (ТГФ). В основном, реакция протекает при температуре в диапазоне примерно от комнатной температурьії до температурь! перегонки реакционной смеси.
Следует отметить, что реакция, описанная в схеме 2, может бьть осуществлена с использованием бо соєдинений формуль МіІа:
Г-є (Мпа) - где Х и у являются защищенной карбокси-группой, защищенной гидрокси-группой или защищенньм амином. После алкилирования, проведенного по схеме 2, Х и у" могут бьіть превращень в части, способнье к присоединению с образованием хл/. Зтот способ является предпочтительньмм способом для получения соединений формуль! І, где М/ представляет собой -5-, -0О- или МКЗ. Реакция взаймодействия Х и М с 7/0 образованием различньїх зфирньїх, тиозфирньх или аминозфирньх производньїх является известной и описана, например, Мо и др., Спет. РІапт. ВиїЇ. 41(6): 1066 - 1073 (1993); Кай и др., у). Спет. РНпагт. Виї. 34: 486 (1986); боодгом и др., Ззупіпевів 1981: 457; Нагрр и др., у). Ат.Спет. ос. 93: 2437 (1971); и Емапз и др., У. Ога.Спет. 50: 1830 (1985).
Следует также отметить, что соединения формуль! М могут бьіть такие превращень! в соединения формуль! 75 | посредством двухстадийного синтеза, проиллюстрированного на схеме 3.
Схема З
Ошуи удо (Кі) (Вт (в - пли ок я Б-Ж-М-У-І? х Щі й (ті) (МІ) Паша пасли ' Н х
Мо і с (УТІЇ) (ІХ) (8)
КІ, Х, МУ, М, М и Ї являются такими, как они бьіли определеньі вьіше, /2 является защищенной гидрокси-группой или другой группой которая может бьть легко превращена в хорошую уходящую группу, стандартньмми способами. Взаймодействие между соединением М или МІ и соединением МІ! является реакцией алкилирования, описанной вьше. Моноалкилированное промежуточное соединение ІХ подвергается о разблокированию, а 12 превращаєтся в уходящую группу. Например, если гидрокси-группа защищена Ге»! т-бутилдиметилсилилом (ТВОМ5), то ТВОМ5 может бьїть селективно удален с использованием подкисленного метанола. Затем, полученную свободную гидрокси-группу превращают в уходящую группу такую, как ее, алкилгалогенид, а предпочтительно, алкилиодид или бромид (СВг4 в три-фенилфосфине) или сульфонат «ф (мезилхлорид в тризтиламине). Затем образуют макролид (соединение с макролитическим лактонньім кольцом) 39 с помощью алкилирования путем медленного обратного добавления основания к раствору, такого, как З гексаметилдисилазид калия, или гидрид натрия, но предпочтительно С852СО3, в полярном апротонном растворителе таком, как ацетонитрил, ДМФ, ТГФ, при температуре в диапазоне от комнатной температурь! до температурь! перегонки. «
Схемь! 2 и З иллюстрируют способ настоящего изобретения. Найболее неожиданньїм является тот факт, что соединения формуль ІІ могут бьіть получень! со значительно более вьісоким вьіходом при условии медленного З с обратного добавления к С52СО3 в полярном апротонном растворителе. Под медленньм обратньм з» добавлением подразумевается обьединение смеси соединения и алкилирующего агента (схема 2) или соединения (схема 3) с основанием со скоростью от около 0.1мл/час до около 2.Омг/час. Концентрация каждого реагента в смеси составляла около 1.5М до около 0.001М. Если в реакции использовали моноалкилированное соединение (схема 3), то его концентрация составляла от около ЗМ до около 0.001М. Медленное добавление ть приводило к концентрации реагентов в реакционном сосуде от около 0.0їмкМ до 1.5М. При зтом, следует ї» отметить, что может бьіть использована более вьісокая скорость добавления при более низкой концентрации реагентов. Аналогично, при более низкой скорости добавления, может бьіть использована более вьісокая б концентрация реагентов. Предпочтительно, если соединение добавляют со скоростью около 0.14мл/час, при
Те) 20 концентрации соединения и алкилирующего агента 0.37М. Предпочтительно также, если С52СО3 добавляют в избьточном количестве, а более предпочтительно, если отношение количества С52СО3 к количеству с алкилирующего агента составляет 4 : 1. Предпочтительньми полярньмми апротонньми растворителями являются ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), ацетон, диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, метиловьй зфир дизтилен-гликоля (диглим), тетрагидрофуран (ТГФ), или другие полярньюе апротоннье растворители, в 22 Ккоторьїх данньює реагентьіь являются растворимьми. Реакцию осуществляли при температуре от 07С до
Ф! температурьії перегонки. Следует отметить, соотношение соединения и алкилирующего агента в смеси не является решающим параметром. Однако, предпочтительно, чтобьї указаннье реагенть! били смешань друг с ді другом в соотношении 0.5 к 3. Найболее предпочтительно, чтобь! зто соотношение составляло 1: 1.
Если М является М-СНЗ, то соединение ІЇ может бьіть превращено в соответствующий ангидрид М является 60 0) с помощью щелочного гидролиза. Щелочной гидролиз представляєт собой реакцию соєдинения с основанием, например, гидроксидом натрия или калия, в С1-С4-спирте (предпочтительно, в зтаноле), либо в смеси ДМСО/вода, диоксан/вода, или ацетонитрил/вода, при температуре в диапазоне от около 257С и предпочтительно примерно до температурь! перегонки. Концентрация реагентов не имеет решающего значения.
Ангидрид (М является О) превращают в малеиймид формуль | путем аммонолиза. Аммонолиз представляет бо собой реакцию ангидрида с избьточньм количеством гексаметилдисилазана или аммониеєвой соли (ацетат,
бромид, или хлорид амония) и С1-С4-спирта (предпочтительно, метанола) в полярном апротонном растворителе таком, как ДМФ, при комнатной температуре. В зтой реакции, предпочтительно, чтобьії отношение количества гексаметилдисилазана или аммониевой соли к количеству ангидрида составляло более, чем 5: 1.
Еще один способ получения соегдинений формуль | проиллюстрирован на схеме 4. Зтот способ может бьть, в частности, использован, если МУ является -МН, а Х или у является замещенньїм алкиленом.
Схема 4
Ощеи Ур О
В Е
70 ве ті х п зі 1) т у сш ши ше (МІ) 00 п(НС) --- х р х М М
САС / піНзс) х бас (Х) (ХІ)
Нн
Ощи Мо о ше (хі) я Ж о овео-ю - Ф: | | фі ря М М сч
КЕ , ге) піНос) х 2-Ке
ОАс о «в) зо (ХІЇ) (ХІїїЇ) (о)
КЕ Н (Се;
Ох о О Кк Го) « т шкі «
М М М М
(нс) (нос) | ч піп: п'п2 - 20 х 2-Ке че 2-Ке -о с Мн 0 Н "» ІХТУ) (ХУ) п
Ас является ацетилом, а, КІ, Кб, 7, п и т являются такими, как они бьіли определеньі! вьіше. Реакцию
Зпкилирования соединения МІ с Х проводили в условиях, описанньїх вьіше, и известньїх специалистам. ї» Аналогично, реакцию алкилирования соединения Хі с о-галогенокетоном (соединение ХІІ) осуществляют в условиях, обсуждаемьх вьіше. Реакцию превращения ангидрида в малеимид (соединение ХМ) осуществляют ве как описано ранее. Например, ангидрид может бьіть превращен в бис-индолмалейимнд с помощью реакции б ангидрида с гексаметил-дисилизаном и метанолом в инертном органическом растворителе таком, как ДМФ, при комнатной температуре. ре) Защищенная гидрокси-группа, представленная ОАс, может бьть легко гидролизована с образованием оз спирта (например, К2СОЗ в водном метаноле и ТГФ). Полученньій спирт превращают в уходящую группу известньмми методами, например, путем реакции спирта с мезилхлоридом в тризтиламине при 0"С. Уходящую группу замещают азидом таким, как МамМм3З в ДМФ при 507"С. Полученньй азид восстанавливают с Мспользованием катализатора І Іпаїіаг в присутствий Н2, в результате чего получали амин. Макроцикл замькали посредством внутримолекулярного основания Шиффа. Основание Шиффа восстанавливали в стандартньх (Ф) условиях, например, с использованием МасмМВвнНаЗ или другого восстановительного агента, в результате чего
ГІ получали макроцикль! формульїі І.
На нижеприведенной схеме 5 проиллюстрирован еще один способ получения соединений формуль! І. Зтот во способ может бьть, в частности, использован в том случає, если Х, МУ и У, взятье вместе, образуют -(«СН2)п-АА".
Схема 5 б5
Оши ч-о
Кк "7 - (Від о ся ре сли КО ду пи пу Я я ВІ-И и о (СнНа) в МО»
Ж
Одес (хМІ) (ХУ)
Н г,
М М
(81) тет 1 - Кі) тів) (Ві) т ті «Кіл
ОК рт - -З52С2 ру т хи ше а їх а ! він їй (Сн п о
М ОАс В
Н Мн 1
Рі в (ХІХ) (ХМІТІ) с
КІ, Ас, М, т и п являются такими, как они бьіли определеньї вьіше. К1 представляет собой амино-защитную (8) группу, К представляет собой вариабельную боковую цепь аминокислотьі. Реакцию ацилирования соединения
ХМІ с активированной аминокислотой (такой, как пара-нитрофениловьй сложньй зфир; показано) осуществляли с использованием 18-краун-б и КЕ в ТГФ, ДМФ или диметоксизтане при комнатной температуре, как описано о зо Кіаципвег и др., У. Спет. ос. РЕККІМ І 607 - 631 (1977); и Мпакадамжа и др.,9. Ат. Спет. Зос., 105: 3709 - 3710 (1983). Замькание макроцикла с образованней соединения ХІХ осуществляли посредством образования Ме внутримолекулярного основания Шиффоа, как описано на схеме 4. Ге
На схеме 6, представленной ниже, показан другой метод получения соединений формуль! І!, которьй предпочтительно использовать в том случає, если МУ является -СОМН- или -ММНСО-. «
Схема 6 «Е
Опщи --о т (81) -- (В:і)л о ру г , Ж « 20 Зк м Вкг- п(Нзс) ве -о ! Н с (Ст | п . «» МН» (ХХІ 15 (хх) ) їх ї е Н не
Ге») о М їв! Ода -- (ВК) шо (Ві) я поляО в п" х - зп о ц І! | п --жоі | Л | І І р
М ие М М
І , (сна) Н 5в п (нос) (Сн) в ав
М М (СНа)п-Ве о М я юю о о 60 (ХХІ) (ХХІЇ)
КІ, Ас, М, РІЇ, т и п являються такими, как они бьіли определень! ранее. Реакция между соединением ХХ и соединением ХХІ протекает в присутствий зтилдиизопропиламина в метиленхлориде при 0"С. Макоцикл образуется в результате внутримолекулярного алкилировання свободного индолового азота и о-галогенкарбонильного конца в условиях алкилировання, описанньїх вьше. Защищенньй малеимид бо разблокировали, как обсуждалось ранее, в результате чего получали соединение ХХІ.
Альтернативньїй метод получения промежуточньїх соединений Хі и ХХ проиллюстрирован на схеме 7.
Схема 7.
Ме, шо ї Ї
ФЕ вох -У-- хто (ХХ) і І 70 (ен, й
ОАс їххІМ іхху)
Ас является таким, как он бьіл определен вьіше; Р представляет собой индол-защитную группу такую, как т-бутокси-карбонил, либо какую-нибудь другую индол-защитную группу, известную специалистам. Т. МУ. Сгеепе т и Р. МУців, Ргобесіїпд Сгоцрзе іп Огдапіс Зупіпевів,. гл.7, стр.385. Реакция, проиллюстрированная на схеме 7, известна как конденсация Перкина. Зта реакция описана Ній и др., У. Мед., Спет. 36: 21 - 29 (1993). К безводному раствору соединения ХХІМ в инертном органическом растворителе таком, как галогенированньй углеводород, например, метиленхлорид, добавляли оксалилхлорид при температуре в диапазоне от -787С до температурь! перегонки (предпочтительно, при 0"С). Примерно, через 1 - З часа, летучие вещества удаляли.
Полученньій твердьій материал растворяли в безводном галогенированном алифатическом углеводородном растворителе, например, метиленхлориде, и добавляли к соединению ХХМ в присутствии акцептора кислоть, предпочтительно, третичного амина, такого, как тризтиламин., при комнатной температуре
Полученньій ангидрид, соединение ХІ, подвергали реакции в соответствий со схемами 4 или 5, либо превращали в малеймид или защищенньй малеимид, как описано вьіше. сч
Защищенная гидрокси-группа (предпочтительно ОАс как показано) соєдинения Х!І может бьіть превраденав (3 спирт с помощью известной техники, например, соединение ХІ подвергают реакциий с МНАОН или водньм аммиаком в ДМФ при повьішенньїх температурах, например, 140"С. Полученньй спирт превращают в амин (соединение ХХ) известньми способами. Например, спирт в дихлорозтане и коллидине в атмосфере азота подвергают реакции с ангидридом трифторуксусной кислоть! в дихлорометане. Приблизительно через два часа, о смесь обрабатьвают водньм аммиаком. Полученньй амин (соединение ХХ) затем подвергали реакций в о) соответствий со схемой 6.
Промежуточнье соединения настоящего изобретения могут бьть полученьії в соответствии с і нижеприведенной схемой 8. Зту схему предпочтительно использовать для получения соединений, где МУ «І является -О-, у Бівляется замещенньм алкнленом, а Х является алкиленом. «
Схема 8. о | он талоген / Мав ШЯ тем ; чнаїо ,, яв «
Ка дО пт
Кв счІ - с (ХУ) (ХХ)
І» щі я сю і ї» Ман щ» і (СН с
Ге) За хо ше що су ЛЄно в
Фо ра сш рт т Ї о т; оз і | ):(в) З ра о ра.
Кв Ев (ХХХ) (ХХІХ) (ХУ) о КВ представляет собой М3, МН -защитную группу, амино-защитную группу, или гидроксиузащитную группу; т іме) независимо равно 0, 1, 2 или З; а | является хорошей уходящей группой, такой, как хлоро, бромо, йодо, мезил, тозил и т. п. Предпочтительно | является мезилом. К8 является предпочтительно защищенной бо гидрокси-группой, а найболее предпочтительно, -О-тритилом.
На схеме 8 проиллюстрирован стереоселективньй синтез линкерной части (-Х-МуУ-Жу-) макроцикла,
З-знантиомер показан вьше; однако, следует отметить, что аналогичньм образом, могут бьть получень комплементарньй знантиомер или смесь знантиомеров. Кроме того, следует отметить, что аналогичная реакция с метил-замещенньм зпоксидом или реагентом Гриньяра может бьіть использована для получения 65 различньїх линкеров (-Х-М/-7-), содержащих метил-замещенньй алкилен.
В вьшеуказанной реакции, зпоксид (соединение ХХМІ) подвергают реакции размькания кольца с использованием реагента Гриньяра. Зту реакцию осуществляют в присутствий агента, образующего комплекс с медью; однако, могут бьіть использованьї и другие условия алкилирования. Реакцию проводят в инертном растворителе при температуре в диапазоне от -30"С до температурьй перегонки реакционной смеси. В результате зтой реакции получают соединение ХХМІЇ, которое может бьіть подвергнуто последующей реакции без дополнительной очистки. Соединение ХХМІЇ подвергают аллилированию в условиях, которье обьічно используются для получения простьїх зфиров. Реакция, проиллюстрированная на схеме 8, известна как синтез
Вильямсона. После образования алкоксида натрия с использованием Ман, Маон или КОН с последующим аллилированием аллилбромидом получают диен (соединение ХХМІЇІ) Соединение ХХМІЇ превращают в спирт 7/0 (соединение ХХІХ) стандартньми способами. Например, соединение ХХМІЇЇ может бьіть превращено в озонид путем обработки озоном при низкой температуре. Затем озонид восстанавливают с использованием Мавна,
ГАІН4, ВНЗ, либо с помощью каталитического гидрирования с избьіточньім количеством Н2, в результате чего получают спирт (соединение ХХІХ). Гидрокси-ч-асти соединения ХХІХ превращают в уходящую группу Ї. стандартньіми способами, например, посредством реакции спирта с мезилхлоридом в тризтиламине.
Во всех схемах, приведенньїх вьіше, предпочтительно, чтобь! реакций проводились с использованием соответствующих защитньїх групп. В частности, предпочтительно, чтобьі в процессе реакции алкилирования и/или ацилирования, К1 бьіл защищен, а затем разблокирован. Аналогично, если Кб является -МКАК5, то реакцию предпочтительно проводить с использованием амино-защитной группьі. При зтом следует отметить, что многие из зтих реакций могут бьіть осуществленьї без использования защитньх групп, и если зто позволяют 2о реакционньсе условия, с использованием блокирующих реагентов или т. п. Если М/ содержит гидрокси-часть, то предпочтительно, чтобьі в процессе алкилировання или ацилирования индола, зта гидрокси-часть бьла защищена как трет-бутилфенилсилилокси (ТВОРЗ) или трифенилметил (тритил). Полученнье соединения форуль! І могут бьїіть вьіделеньї и очищеньї стандартньми методами.
Соединения І, ІМ, М, МІЇ, МПа, МІ, Х, ХІЇ, ХМ, ХХІ, ХХІМ, ХХМ, ХХМІ и любье другие реагенти, сч г необходимье для вьішеуказанньїх реакций, являются либо коммерчески доступньіми, либо они могут бьть полученьї стандартньми способами. Например, соединение ІІ может бьіть получено способом, описанньім Едде і) и др., Спет. Апа Іпа. 130 (1991); соединение ІМ получают предпочтительно іп зйшШ, с помощью реакции соответствующим образом замещенного индола с галидом алкилмагния таким, как бромид зтилмагния, с.использованием стандартной техники. о зо Для более подробного описания настоящего изобретения, ниже приводятся Получения и Примерьі. Однако указаннье примерь! не должнь! рассматриваться как некое ограничение обьема настоящего изобретения. Для б» наглядности, ниже приводится структура характериного соединения в соответствии с номенклатурой, принятой «о в настоящем описании: н « со о «
У
, ; - с і Кк Ко й ї» Со г 2" ї- М 3 2» У о В со 70 т
В нижеприведенньїх Примерах и Получениях, бьіли использованьі следующие обозначения: о точка плавления - т.пл., ядерньй магнитньй резонанс - ЯМР, масс-спектроскопия - МС, жидкостная хроматография вьісокого давления на силикагеле - ЖХВД,
М, М -диметилформамид - ДМФ, (Ф) палладированньй уголь - Рас, ка тетрагидрофуран - ТГФ, и зтилацетат - ЕОАс. во Терминь "ЯМР" и "МО" указьівают на то, что полученнье спектрь! соответствуют нужной структуре.
ПОЛУЧЕНИЕ 1. 2,3-бис-(3'-индолил)-фуран-1,4-дион
К раствору, содержащему 2,3-дихлоромалеиновьй ангидрид (5.56г, 33.3ММ) и метиламингидрохлорид (3.50Гг, 55.0ММ) в 40мл уксусной кислотьі добавляли зтоксид натрия (3.5бг, 50ОММ). Затей смесь перемешивали в 65 пробирке в присутствиий СасСі2 в качестве осушающего вещества, при 25"С и в течение 16 часов, после чего нагревали с обратньм холодильником в течение 4 часов. Охлажденную смесь вьіливали в воду (35О0мл) и зкстрагировали етилацетатом (3 х 75мл). Обьединеннье органические зкстрактьї промьівали 100мл-порциями насьщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, водой и солевьім раствором, а затем осушали сульфатом магния. После зтого, растворитель вьіпаривали при пониженном давлений. Образовавшийся остаток перекристаллизовьивали из зтанола и получали 3.82г (6495) 2,3-дихлоро-М-метилмалеимида в виде бельх кристаллов. После концентрированна маточного раствора, остаток подвергали радиальной препаративной тонкКослойноЙй хроматографии (Спготацоігоп, Нагтізоп Кезеагсі) и получали еще 0.81г 2,3-дихлоро-М-метилмалеимида (вьіход 7790).
Раствор индола (10.5г, 9У0ММ) в 17бмл сухого толуола по капле в течение часа и в атмосфере азота 7/0 обрабатьвшвали раствором зтилмагнийбромида (1.0М в ТГФ, ЗОмл, 90мММ). После завершения добавления, светло-зеленьій раствор нагревали при 40"С в течение 30 минут, а затем охлаждали до 25"С. Затем в течение
ЗО минут добавляли раствор 2,3-дихлоро-М-метилмалеимида (3.8г, 21ММ) в Б5Омл толуола. Полученную реакционную смесь нагревали З часа при 1007С, охлаждали до 257"С и гасили 100 миллилитрами 2095-ной водной лимонной кислотьі. После зтого слой отделяли. Водную фазу зкстрагировали зтилацетатом (5О0мл). 7/5 Обьединенньюе органические слой осушали безводньм сульфатом магния. Растворитель вьіпаривали при пониженном давлений. Образовавшийся остаток растворяли в ЗОмл ацетона и оставляли на 40 часов при 570.
Твердье вещества собирали и промьтвали льдом/холодньїм зфиром, в результате чего получали 5.25г (73905) 3,4-бис-(3'-индолил)-1-метил-пиррол-2,5-диона в виде красного твердого продукта с т.пл. 276 - 27876.
К раствору 3,4-бис-(3''индолил)-1-метил-пиррол-2,5-диона в 150мл зтанола добавляли 5н. КОН (5О0мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 2572 и разводили 150 миллилитрами водьі. Большую часть зтанола вьіпаривали при пониженном давлении. После зтого смесь подкисляли до рН - 1. Осажденньй продукт фильтровали и промьівали водой. Образовавшийся неочищенньїй продукт растворяли в минимальном количестве метиленхлорида и медленно фильтровали через 2-дюймовую колонку с силикагелем, злюируя 50д0о-зтилацетатом в гексане. В результате зтой процедурь! получали целевое соединение (3.10г, 7790) в виде с ов Красного твердого вещества, т.пл. 225 - 22870.
ПОЛУЧЕНИЕ 2 о
Бис-2,6-дибромометилпиридин
К смеси, содержащей 2,6-пиридиндиметанол (375мг, 5.28мММ) и трифенилфосфин (3.20г, 12.2мММ) в Збмл сухого метиленхлорида, при 0"С и в атмосфере азота порциями в течение 10 минут добавляли о зо М-бромосукцинимид (2.16г, 12.2мММ). Затем смесь перемешивали в течение часа при 0"С, после чего оставляли на 16 часов при 5"С. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. К образовавшемуся Ме остатку добавляли 100мл зфира. Затем зфирньій слон декантировали и концентрировали до обьема 20Омл, Ге после чего разводили гексаном/зтилацетатом (3 : 1) (Хомл). Образовавшийся мутноватьй раствор помещали на ночь в холодильник. После вьшпаривания растворителей в вакууме, неочищенньй продукт -
З6 перекристаллизовьвали из гексана, в результате чего получали 76бмг (5595) бис-2,6-дибромометилпиридина в «г виде белого кристаллического твердого вещества. МО.
ПОЛУЧЕНИЕ З
(5)-3-(Бензилокси)метилен-1,6-дибромогексан
Раствор т-бутоксида калия (1.0М в ТГФ, 8.27мл, 8.27мММ) при 25"7С и в атмосфере азота по капле добавляли к « раствору (жх)-3-циклогексан-1-метанола (853мг, 7.60ММ) в ТГФ (З5мл). Полученную смесь перемешивали при с 25"С в течение 30 минут. После зтого по капле добавляли бензилбромид (1.Омл, 8.37мММ). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 16 часов, а затем обрабатьвали 5 миллилитрами ;» насьщенного водного раствора МНАСІ, и концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в зфире (БОмл), промьшвали водой (20мл) и солевьім раствором (20мл), а затем осушали сульфатом магния.
Растворитель вьіпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали радиальной хроматографии на їз силикагеле, злюируя 595 ЕІОАс в гексане, в результате чего получали (-)-3-(бензилокси)метил-1-цикло-гексен (1.42г, 9295) в виде бесцветного маслообразного вещества. ЯМР-аналнз. ть Озон барботировали через раствор (-)-3-бензилоксиметилен-1-циклогексена (1.35г, 6.70ММ) в
Ге) метиленхлориде (ббмл) при -78"С до тех пор, пока наблюдалась синяя окраска непрореагировавшего озона. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурь, и в зто время Через смесь шо барботировали сухой азот. Затем в течение нескольких минут с помощью шприца добавляли с боран-диметилсульфидньій комплекс (10.0М в ТГФ, 2.7мл, 27.3ММ) и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 часа. После зтого, реакционную смесь обрабатьвали 590-ньім водньім раствором соляной кислоть! (1мл) и знергично перемешивали в течение часа. Затем добавляли твердьй гидрокарбонат Ннатрия до тех пор, пока смесь не становилась полностью протестированной с помощью лакмусовой бумаги. Зту смесь осушали безводньм сульфатом магния. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с о получением неочищенного (х)-3-(бензилокси).метил-1,6-гександиола (1,49г, прибл.10095) в виде маслообразного іме) вещества. Зтот материал, которьій обнаруживал, в основном, одно пятно, о чем свидетельствовал ТСХ-алализ (КГ- 0.25, 2595 Ес в гексане), использовали в последующей стадии без дополнительной очистки. 60 К перемешанной смеси (х)-3-(бензилокси)метил-1,6-гексендиола (1.45г, 6.10ММ) и трифенилфосфина (3.67тг, 14.0мММ) в сухом метиленхлориде (5Омл), при 0"С и в атмосфере азота добавляли М-бромосукцинимид (2.49Г, 14.О0мМ). Через 12 часов, реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли зфир (100мл). Зту смесь перемешивали в течение 15 минут; и зфирньй слой декантировали из твердьх остатков. Зту процедуру повторяли с 50 миллилитрами зфира. Обьединеннье зфирньсе зкстракть! концентрировали до обьема 5Омл, а 65 затем разводили 100 миллилитрами гексана. После отстайвания при 5"С в течение ночи, раствор декантировали из осажденньїх твердьїх остатков, и концентрировали, в результате чего получали дибромид
(7)-3-(бензилокси)метил-1,6-дибромогексана (1.09г, 4995) в виде светло-желтого маслообразного вещества. Зто вещество являлось, в основном, гомогенньім, о чем свидетельствовала ТСХ, КІ - 0.75 (1096 ЕЮАс в гексане).
ЯМР-анализ.
ПОЛУЧЕНИЕ 4 1-(«трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(трет-бутилди-фенилсилилокси)бутан-3-ол
К безводному метиленхлоридному (11Омл) раствору 3-бутен-1-ола (15г, 0.21М) добавляли имидазол (28.6г, 0.42М, 22кв.), а затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (32г, 0.22М). Через 90 минут, реакция бьіла полностью завершена, на что указьвала ТСХ (1095 ЕЮОАс в гексане). Метиленхлоридньй раствор переносили в 7/0 делительную воронку, разводили метиленхлоридом (11Омл), промьівали водой (200мл) и солевьм раствором (200мл). Органический слой собирали, осушали сульфатом магния, фильтровали, а растворитель вьіпаривали, в результате чего получали маслообразное вещество (І-(0О-ТВОМ5)-З-бутен), которое использовали для последующей реакции. МС.
Вьішеописанное маслообразное вещество растворяли в смеси ацетона (400мл) и водь! (5Омл). После зтого добавляли М-метилморфолин-М-оксид (85.2г, 0.63М, З зквивалента). Полученную суспензию охлаждали до 0"С и через 10 минут добавляли 0.3 г каталитического количества О504. Зту суспензию оставляли для перемешивания в течение ночи, постепенно нагревая до комнатной температурь ТСХ (2595 ЕЮАс/гексан) указьвала на полное завершение реакции. После зтого, реакционную смесь гасили бисульфитом натрия, разводили зфиром (1л), а затем промьівали водой (400мл) и солевьім раствором (400мл). Органический слой собирали, а водньій слой зкстрагировали зфиром (2 х 50О0мл). Обьединеннье органические слой осушали, фильтровали и концентрировали с получением 4-«0-ТВОМ5)-1,2-бутендиола в виде маслообразного вещества, которое использовали в последующей реакции.
Вьішеописанное маслообразное вещество растворяли в безводном метиленхлориде (250мл). К раствору добавляли имндазол (З0г, 0.44М, 2.53кв.), перемешивая при зтом. Полученньій раствор охлаждали до 0"С. сч об После 15-минутного охлаждения, по капле в течение 45 минут добавляли метиленхлоридньй (5Омл) раствор трет-бутилдифенилсилилхлорида (50г, 0.18М, тзкв.). После завершения добавления, перемешивание і) продолжали в течение 2.5 часов при 0"С. Затем раствор переносили в делительную форонку, разводили метиленхлоридом (250мл), промьівали водой, солевьім раствором и осушали сульфатом магния, после чего фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенньй о зо продукт в виде маслообразного вещества. Неочищенньй продукт очищали путем злюирования (1095
ЕЮАс/гексан) через узкую колонку с силикагелем. Злюирующий растворитель удаляли в вакууме и получали Ме целевое промежуточное соединение в виде вязкого маслообразного вещества (78.1г, полньій вьіход 9395). МО. «я
ПОЛУЧЕНИЕ 5 1-«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(З-иодопропилокси)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-бутан «
К метиленхлоридному (20млуциклогексановому (100мл) раствору спирта Получения 4, в атмосфере азота «Е (баллонного) добавляли аллилтрихлороацетимидат (17.82г, 88ММ, 2.223кв.), а затем трифторометансульфоновую кислоту (5Омкл/г исходного материала, 0.92мл). Через 20 часов, раствор фильтровали и фильтрат промьівали насьшщщенньім водньім раствором гидрокарбоната натрия, водой, а затем солевьм раствором. Органический слой собирали и осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли с « получением маслообразного вещества, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле - с (злюент: гексан) и повьішали полярность подвижной фазь), используя свьіше нескольких литров 5905-ного зтплацетата в гексане В результате зтой процедурь о получали 19.27г аллилового зфира, ; » 1-(«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(пропенокси)-4-(трет-бутил-дифенилсилилокси)-бутана в виде светло-коричневого маслообразного вещества (вьіход 9790). МО.
К ТГФ-раствору (бОмл) вьішеописанного аллилового зфира (14.16г, 28.38ММ, 1зкв.), по капле в атмосфере їх азота добавляли 9-ВВМ (9-борабицикло 3.3.Тнонан, 0.5М-раствор в ТГФ, бОмл, ЗОмМ, 1.12кв.). Через З часа ТСХ (1095 ЕОАс в гексане) реакционной смеси указьвала на полное израсходование исходного материала. К ве раствору добавляли З М-воднний Маон (10.41мл, 31.22мМ, 1.1з2кв.), а затем медленно (в течение 1.5 часа) по
Ф капле добавляли З3090-ньій пероксид водорода (10.Змл, 90.82мМ, 3.2зкв.). Реакционную температуру в течение добавления поддерживали ниже 507С (с использованием ледяной бани). і, Через 30 минут, к раствору добавляли хлорид натрия до тех пор, пока раствор не становился насьіщенньм. о Органический слой удаляли, водньій слой зкстрагировали зфиром, обьединеннье органические слой осушали и фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением маслообразного вещества. Неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, злюируя 1095 дв ЕМОАс/гексаном и повьішая полярность, используя около 1.5 литров 2095 ЕАс/гексана, получали 9.53г светло-желтого маслообразного вещества (вьіход 6595). МО.
Ф) К безводному (07С) зфирному (150мл) раствору вьішеописанного спирта добавляли тризтиламин (2.93Гг, ка 28.91мММ, 1.5з3кв.), а затем по капле добавляли мезилхлорид (3.31г, 28.91мММ, 1.53кв.), знергично перемешивая при зтом. После вьідерживания смеси при 0"С в течение З часов, ТСХ (1095 ЕЮАс/гексан) указьівала на бо израсходование исходного материала. Полученную реакционную смесь разводили зфиром, промьвали водой, солевьім раствором, осушали сульфатом магния и растворитель удаляли. Полученное маслообразное вещество пропускали через слой двуокиси кремния, злюируя 25956 ЕОАс-гексаном, после чего злюент концентрировали. К ацетоновому (200мл) раствору полученного маслообразного вещества добавляли гидрокарбонат натрия (0.17г, 1.93мММ, 0.1зкв.) и Ма! (28.88г, 192.7мММ, 71Озкв.). После З30-минутного 65 перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота, реакционную смесь нагревали до 507 с использованием водяной бани. Через 2.5 часа ТСХ (1095 ЕЮАс, в гексане) указьвала на полное израсходование мезилата. Полученную реакционную смесь разводили зфиром (500мл), а затем промьівали холодньім насьшщщенньім водньім раствором Ма2503, водой, солевьмм раствором и осушали сульфатом магния.
Растворитель удаляли. Полученное маслообразное вещество пропускали через слой двуокиси кремния (злюент: 5965 ЕЮАс в гексане) и получали очищенное целевое соединение в виде бесцветного маслообразного вещества (вьіход 8595, 10.3Г).
ПРИУЧЕНИЕ 6
З-Бромопропилацетат
З-Бромопропан-1-ол (0.54М, 75г) в метиленхлориде (50О0мл) при 0"С в атмосфере азота обрабатьввали /о ацетилхлоридом (0.5М, 40.2мл). Затем к зтому раствору медленно, с помощью шприца, порциями (5мл) добавляли тризтиламин (0.54М, 75мл). Реакционную смесь оставляли на 12 часов для постепенного нагревания до комнатной температурь. Осадок отфильтровьивали и фильтр промьівали метиленхлоридом. Фильтрат промьівали дваждь водой, а затем дваждь! промьівали солевьм раствором и осушали сульфатом натрия, после чего фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали целевое соединение (ацетат) в виде маслообразного /5 вещества (91г, вніход 9395). МС.
ПОЛУЧЕНИЕ 7
М-(З-ацетоксипропил)-индол
К перемешанной (0"С) диметилформамидной (400мл) суспензим Ман (6095 в минеральном масле, 0.705М, 28.2г, 1.53кв.) в трехгорловой колбе, снабженной обратньм холодильником и капельной воронкой, добавляли диметилформамидньй (15Омл) раствор индола (55г, 0.47М). Через 30 - 60 минут, диметилформамидньй (5Омл) раствор алкилгалида добавляли к раствору индола, а затем добавляли 3-бромопропилацетат (170г, 0.94М).
Реакционную смесь нагревали б часов при 50"С, а затем оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 5 - 15 часов.
Растворитель удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. с Органический слой промьвали З раза Ін. соляной кислотой, водой и солевьм раствором, а затем осушали сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали целевой алкилиндол (102г) в виде і) маслянистого вещества, которое медленно кристаллизовали. МО.
ПОЛУЧЕНИЕ 8
М-(трет-Бутоксикарбонил)-индол-3-ил-уксуснзл кислота о зо К перемешанному ацетоновому (800мл) раствору индол-3-уксусной кислоть! (26.25г, 0.15М) добавляли карбонат цезия (48.9г, 0.15М), а затем аллилбромид (15мл, 0.17М, 1.16бзкв.). Через 12 часов, растворитель Ме удаляли. Остаток распределяли между водой и СНСІЗ. Органический слой промьівали солевьм раствором, Ге осушали сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 27.9г аллилового сложного зфира в виде маслообразного вещества (вьіход 74905). -
К ацетонитриловому (50О0мл) раствору аллилового сложного зфира (27.9г) добавляли «Е ди-трет-бутилдикарбонат (29.1г, 0.133М, 1.23кв.) и 4-диметиламинопиридин (1.36бг, 0.011М, 0.1зкв.). Через 15 минут, реакционную смесь разводили зтилацетатом (1.2л), а затем промьівали 0.1н. соляной кис-лотой, водой (2 раза) и солевьім раствором (2 раза). Органический слой осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением ВОС-защищенного сложного зфира (32,9г, 9490) в виде маслообразного « 70 вещества, которое медленно кристаллизовали. в с К метиленхлоридному/зтилацетатному (10 : 3) (325мл) раствору ВОС-защищенного сложного зфира добавляли 2-зтил-гексаноат натрия (17.3г, 0.104М), трифенилфосфин (4.93г, 18.8мММ, 0.18з3кв.) и РЯД(РРНИЗ)4 ;» (4.56г, 3.95М, 0.04зкв.). Через час растворитель удаляли. Остаток распределяли между етилацетатом и водой.
Основньій водньій слой подвергали обратному зкстрагированию зтилацетатом, а затем зфиром, после чего осторожно подкисляли 0.10н. соляной кислотой. Подкисленньй водньй слой зкстрагировали зтилацетатом. ї5» Органический слой промьвали водой, солевьм раствором, осушали сульфатом натрия и фильтровали.
Фильтрат концентрировали и получали ВОС-защищенную кислоту (21.8г, ввіход 7790) в виде маслообразного о вещества, которое медленно кристаллизовали. Вьїход зтого целевого соединения из трех стадий составлял
Ф свьіше 5395. МО.
ПОЛУЧЕНИЕ 9 ік (з)-3,4-((М,М'-1,1'-(3-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1-(метил)-пиррол-2, о 5-дион
Диметилформамидньй (5Омл) раствор бис-(3,3'-индолил)|-1-(метил)-пиррол-2,5-диона (3.41г, 10.0мММ), содержащий З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен-1,6-дибромогександибромид (5.64г, 11мММ, полученньй в способом, аналогичньм описанному в Получений 2 для получения бензоилового производного), с помощью шприца, в течение 15 минут и при 60"С добавляли к диметилформамидной (З5Омл) суспензии С52СО3, (11.2г,
Ф) 34.3ММ). Через 4 часа после завершения добавления, реакционную смесь охлаждали до комнатной ка температурьі, вбіливали в воду (1.5л), и зкстрагировали метиленхлоридом (З х З0Омл). Органическую фазу промьшвали водой, осушали, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали с помощью бо флеш-хроматографии, злюируя 1095 - 2595 зтилацетатом/гексаном, и получали 2.95г макроциклического 3,4-((М,
М'-1.1-(3"-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)гексан)-бис-(3,3-индолил)|-1-(метил)-пиррол-2,5-диона (вьіїход 4395) в виде красного маслообразного вещества. МО.
ПОЛУЧЕНИЕ 10 (5)-Метила-трет-бутилдифенилсилилокси-3-(аллилокси)бутират 65 К циклогексановому (400мл) раствору (5)-метил4-трет-бутилдифенилсилилокси-3-(гидрокси)бутирата (20.Ог, 53.7ММ) добавляли аллилтрихлороацетимидат (21.74г, 107.4мМ), а затем трифторометансульфоновую кислоту
(Імл, 5Омл/г спирта) добавляли к зтому раствору пятью порциями в течение 30 минут, перемешивая при зтом в атмосфере азота. Через 70 часов твердье вещества отфильтровьшали, осадок на фильтре промьівали циклогексаном, а летучие вещества удаляли в вакууме. Полученное маслообразное вещество фильтровали
Через слой двуокиси кремния, промьмвали гексаном и продукт злюировали 1095 зтилацетатом/гексаном.
ЯМР-анализ указьввал на присутствие остаточного имидата (прибл. 1095); однако, материал использовали без дополнительной очистки. В результате зтой процедурь! получали 24.76г материала (вьіход 10095). МО.
ПОЛУЧЕНИЕ 11 (5)-4-трет-Бутилдифенилсилилокси-3-(2-иодозтокси)-1-иодобутан 70 К раствору (5)-метил4-трет-бутилдифенилсилилокси-3-(аллилокси)-бутирата (23.8г, 57ММ), растворенного в безводном ТГФ (1.Ол), по капле, при -75"С, в атмосфере азота и в течение 40 минут добавляли ОІВАЇГ-Н (231мл, 1.0М в толуоле, 231мММ). После перемешивания в течение 1.5 часа, смесь оставляли для нагревания до -ї0'С и гасили 596 водой в метаноле и большим количеством целита. Полученную реакционную смесь фильтровали через слой целита, а фильтрат концентрировали и распределяли между зфиром и 2095 лимонной кислотой. 7/5 Зфирньй слой осушали и концентрировали в вакууме.
Остаточное маслообразное вещество пропускали Через слой двуокиси кремния, злюируя хлороформом, в результате чего получали 20.6бг (9395) (5)-4-трет-бутилдифенилсилилокси-3-аллил-окси-бутан-1-ола.
К ометаноловому (50Омл) раствору (5)-4-трет-бутилдифенилсилилокси-З-аллилоксибутан-1-ола (20.6г, 53.6ММ), при -78"С и приблизительно в течение 12 минут добавляли озон. После появления слабого синего 2о оттенка реакционной смеси, к содержимому реакционного сосуда добавляли Мавна (12.2г, 321мММ, бзкв.).
Полученную реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурь. Летучие вещества удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток пропускали через слой силикагеля, злюируя зтилацетатом, в результате чего получали 16.4г (7995) (5)4-трет-бутилдифенилсилилокси-3-(2-гидрокси)зтокси)-бутан-1-ол, а в виде бесцветного маслообразного вещества. с
К зфирному (б0Омл) раствору (5)4-трет-бутилдифенилсилилокси-3-(2-гидрокси-зтокси)-бутан-1-ола (15.7г, 40.4мММ) при 0"С и в атмосфере азота добавляли тризтиламин (16.8мл, 121мММ), а затем мезилхлорид (9.38мл, і) 121мМ). Через З часа, раствор фильтровали, фильтрат промьівали водой (2 раза), солевьїм раствором (2 раза), осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате зтой процедурь! получали 21.9г(» 9995) бисмезилата в виде желтого маслообразного вещества, которое использовали сразу в последующей реакции. су зо Зтот бисмезилат растворяли в ацетоне (1.4л), которьій дистиллировали из карбоната калия. К полученному раствору добавляли Маї (90.4г, бОЗММ) и 0.05зкв. МанСОЗ (17Омг, 2мММ). Реакционную смесь поддерживали при Ме 56"С в течение 24 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток Ге распределяли между зфиром и 1095 Ма2СОЗ3, зфирньй слой промьвали солевьм раствором, осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением 17.9г (73.296) - (5)-4-трет-бутилдифенилсилилокси-3-(2-иодо-зтокси)-1ї-иодобутана в виде бесцветного маслообразного «Е вещества. Полньй вьіїход составлял 5495. МС: ММУУ - 608.39; Найдено: 559 (М-трет-бутил; РО, СНОСЇІЗ). ї я -д « 408 -ї ї т - зов ще ц За ;» «се (5
Шк о-хои сн» т- ПОЛУЧЕНИЕ 12 їх (5)-3,4-І0М,М'-1,13-((2"-зтокси)-3"-(0)-4"-(метансульфонилокси)-бутан)-(бис)-(3-индолил)|- 1Н-пиррол-2.5-дион
Ме, 3,4-(бис)-(3-Индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион (10.04г, 29.4ММ) и
Ге) 20 (5)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-(2-подозтокси)-1-(йодо)бутан (17.9г, 2944мМ) обьєединяли и растворяли в безводном ДМФ (8Омл). Затем зтот раствор с помощью шприца, в течение 72 часов, при 507С и в атмосфере ме, азота добавляли к суспензии карбоната цезия (38.3г, 118ММ) в безводном диметилформамиде (1.7л). После зтого ДМФ удаляли в вакууме. Остаток распределяли между СНСЇІЗ и їн. соляной кислотой. Кислотньїй слой подвергали обратной зкстракции хлороформом и зтилацетатом. Обьединеннье органические слой промьівали 59 Ан. соляной кислотой, 2 раза промьівали водой, 2 раза солевьм раствором, а затем осушали сульфатом натрия,
Ф! и концентрировали с получением твердого фуксина. Зту неочищенную реакционную смесь использовали без дополнительной очистки. де Неочищенную реакционную смесь суспендировали в зтаноле (70О0мл) и обрабатьївали 5н. раствором КОН (800мл). Реакционную температуру повьішали до 80"С. Через 72 часа зтанол удаляли в вакууме; водную 60 суспензию охлаждали до 02С, и подкисляли Бн. соляной кислотой. Фиолетовьій осадок собирали и пропускали через слой двуокиси кремния, злюируя зтилацетатом. Злюент концентрировали и получали 8.7г частично силилированного малейимида в виде пурпурного твердого красителя, которьій использовали в последующей стадии без дополнительной очистки.
К диметилформамидному (1л) раствору вьшеописанного ангидрида (8.7г, 19.7ММ) при комнатной бо температуре и в атмосфере азота добавляли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (41.бмл, 197мМ) и метанол (4мл,
98.5мММ). Через 40 часов, реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем добавляли раствор МеснН/н. соляной кислоть! (2 : 1, об/об) (100мл). Образовавшийся остаток перемешивали в течение часа. Органический растворитель удаляли; а водную суспензию зкстрагировали етилацетатом. После удаления растворителей получали 8.9г малеимида, которьій использовали без дополнительной очистки.
К метиленхлоридной (800мл) суспензии вьішеописанного малеимида (8.9г, 20ММ), в атмосфере азота и при комнатной температуре добавляли пиридин (4.85мл, бОММ) и избьточное количество метансульфонового ангидрида (4.21г, 24мМ). Через 16 часов, реакционную смесь промьшвали О0.1н. соляной кислотой, солевьм раствором и органический слой концентрировали. Остаток пропускали через слой двуокиси кремния, злюируя /о градиентом 0 - 1090 МесСМ в СН2СІ2 . Злюентную фракцию, содержащую нужньїй мезилат, концентрировали и получали 2.8г целевого соединения в виде твердого пурпурного красителя.
Полньй вьіход по отношению к дийодиду составлял 1895. МС: ММУ - 520; найдено: 520 (БО, СНОСІЗ).
ПОЛУЧЕНИЕ 13
З-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметилен)-1-цикло-гексен
К смеси З-циклогексен-1-метанола (АїЇагісп, 13.Омл,. 0.11М), М,М-диизопропилзтиламина (4Змл, 0.244М) и 4-ди-метиламинопиридина (2.70г, 0.022М) в 375мл безводного метиленхлорида, в атмосфере азота и при 2570 добавляли трет-бутилдифенилхлоросилан (32мл, 0.123М). После зтого смесь перемешивали при 25"С в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь промьівали 15О0мл-порциями їн. соляной кислоть, а затем водой и солевьім раствором, после чего осушали безводньім сульфатом магния. Растворитель вьіпаривали. Остаток загружали в колонку (4" х 4") с двуокисью кремния и медленно злюировали гексаном. Таким образом получали 33.6бг(8695) З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-ії-циклогексена в виде бесцветного маслообразного вещества, которое являлось гомогенньм, о чем свидетельствовал ТСХ-анализ (КГ - 0.4, гексан).
Злементньй анализ для С2ЗНЗООб5І (0.3 Н2гО): сч
Вьічислено: С77.6; Н 8.67. (о)
Найдено: С77.38; Н 8.72.
ПОЛУЧЕНИЕ 14
З-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметилен)-1.6б-гександиол о
Озон барботировали через тщательно перемешанньй раствор. Ф)
З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1-циклогексена (18.0г, 51.3мММ) в метиленхлориде (55О0мл) при -787С до тех пор, пока наблюдался синий оттенок непрореагировавшего озона. Полученную реакционную смесь ї-о оставляли для нагревания до 25"С. Затем в течение 30 минут через раствор барботировали сухой азот. После ч;Е зтого к раствору по капле в течение 10 минут добавляли боран-диметилсульфидньій комплекс (10.0М, 2Змл,
Зо 0.23М). Смесь медленно перемешивали в атмосфере азота при 25"С в течение 24 часов. После добавления т
Ббо-ной соляной кислоть! (15мл), реакционную смесь перемешивали в течение часа, К смеси добавляли твердьйй гидрокарбонат натрия до тех пор, пока зта смесь не становилась основной, о чем свидетельствовала индикаторная бумага для определения рН (с влажной поверхностью). После фильтрования, фильтрат « промьівали 200мл-порциями 595-ного гидрокарбоната натрия, а затем водой, после чего осушали безводньм З7З 70 сульфатом натрия. После вьшпаривания растворителя при пониженном давлении, неочищенньй продукт с очищали с помощью хроматографии через слой (4" х 4") двуокиси кремния, злюируя етилацетатом. В :з» результате зтих процедур получали 17.8г (9095). З-трет-"бутилдифенилсилилокси)метилен)-1,6-гександиола в виде бесцветного вязкого маслообразного вещества, которое являлось гомогенньм, на что указьвал
ТОХ-анализ (КІ - 0.5, зфир). їз 75 Аналитический анализ для С23НЗ40351 (0.2 Н2О): ьч Вьічислено: С 70.80; Н 8.88
Найдено: С 70.72; Н 8.86 (22) о 50 ПОЛУЧЕНИЕ 15
З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен-1,6-дибромогексан м) При ес и в атмосфере азота Кк перемешанному раствору, содержащему
З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-гександиол (17.5г, 45.2ММ) и трифенилфосфин (28.бг, 109мММ) в безводном метиленхлориде (550О0мл), порциями в течение 5 минут добавляли М-бромосукцинимид (19.ЗГг, 22 109мММ). Полученную реакционную смесь перемешивали 5 часов при 0"С, а затем помещали в холодильник (при о 5"С) на 16 часов. После удаления большей части растворителя, к остатку медленно добавляли сухой зфир (З00мл). Зфирньій слой декантировали из осажденньїх твердьїх веществ. Твердьіе вещества промьівали еще ю 200 миллилитрами свежеприготовленного зфира. Обьединенньй зфирньй слой концентрировали (1ООмл), растирали с 300 миллилитрами гексана, а затем декантировали из осажденньїх твердьїх веществ. После зтого 60 твердье вещества промьвали 2590-ньм зфиром в гексане, а обьединеннье органические слой осушали сульфатом магния (безводньім) и концентрировали. Неочищенньій продукт помещали на колонку (4" х 4") с силикагелем и злюйровали 2590-ньм зфиром в гексане, ов орезультате чего получали
З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен-1,6-дибромогексана (20.1г, 8690) в виде бесцветного маслообразного вещества, которое являлось гомогенньїм, о чем свидетельствовала ТСХ (КІ - 0.75, 1095-ньій ЕЮАс в гексане). 65 ІН-ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІЗ): 85 1.06 (с, 9Н); 1.35 - 2.10 (м, 7Н); 3.55 (м, 4Н); 3.56 (прбл.д, 2Н, у - 4Гу), 7.40 и 7.64 (м, ТОН).
13С-ЯМР (75МГц, СОСІЗ): 19.2, 26.9, 29.3, 30.0, 31.9, 33.8, 34.7, 38.5, 65.0, 127.7; 129.7, 133.4, 135.5.
ПОЛУЧЕНИЕ 16 (5)-(-)-3-Циклогексен-1-метанол
К охлажденному раствору сложного зфира (Ігеіїапа и др., 9. Огуд. Спет., 1992, 57 (19), 5071 - 5073 и их ссьілки), а именно (5)-(-)-3-циклогексен-1-метокси-(5)-М-метил-2-гидроксисукцинимида (8.20г, 34.5мММ) в ТГФ (9ФОмл), по капле в течение 15 минут добавляли раствор ГІАІН4 (1.0М в ТГФ, 75.8мл, 75.8ММ). Полученную реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурьі, а затем перемешивали в течение 2 часов при 25"С, охлаждали и гасили водой и 1н. раствором Маон. После зтого смесь фильтровали через целит. 7/0 Твердье вещества промьввали тетрагидрофураном (100мл). После вьіпаривания фильтрата при пониженном давлений, остаток растворяли в 150мл зфира, а затем промьівали водой (2 х 5О0мл), солевьім раствором (5Омл) и осушали безводньм сульфатом магния. После вьіпаривания растворителя получали 3.24г (8390) (5)-(-)-3-днклогексен-1-метанола в виде прозрачного маслообразного вещества. (а|ЮО - -90: 3 (С - 1, СНЗОН),
ТСХ-свойства и ІН-ЯМР-спектр зтого материала показали полную идентичность с рацемическим материалом 7/5 (Аіагісн)
ІН-ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІЗ): 5 1.21 - 1.42 (м, 2Н); 1.68 - 1.88 (м, ЗН); 2.04 - 2.21 (м, ЗН); 3.54 (шир.с, 2Н); 5.69 (с, 2Н).
ПОЛУЧЕНИЕ 17 (5)-(-)---Тетрабутилдифенилсилилоксиметилен-1-циклогексен (5)-(-)-3-Диклогексен-1-метанол (3.17г, 28.3ММ) обрабатьшвали трет-бутилдифенилхлоросиланом (8.15мМл,
З31.1ММ), М,М-диизопропилатиламином (10.9мл, 62.3ММ) и диметиламинопиридином (1.03г, 8.5ММ) в метиленхлориде (100мл), в результате чего после обработки и хроматографии получали 8.73г (8890) силилового сложного зфира, /(5)-(-)-З-третбутил-дифенилсилилоксиметилен-і-диклогексена в виде прозрачного маслообразного вещества. ТСХ-свойства и ІН'ЯМР-спектр зтого материала показал полную идентичность с с рацемическим силиловьім зфиром, З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1-циклогексеном.
ІН-ЯМР (ЗООМГц, СОСІЗ): 5 1.05 (с, 9Н); 1.29 (м, 1Н); 1.71 - 2.18 (м, 4Н), 3.54 (д, 2Н, 7 - 6Гу), 5.66 о (шир.с, 2Н), 7.38 и 7.66 (м, 1ОН).
ПОЛУЧЕНИЕ 18 (5)-(-)-3-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-гексендиол о
В соответствий с аналогичной процедурой, описанной для получения рацемического диола, а именно
З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-гександиола, СИлИлОВЬІЙ зфир, а именно о (5)-(-)-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен-1-циклогексен (8.35г, 23.9ММ) подвергали озонированию, после «о чего восстанавливали путем обработки смесью ВНЗ и Ме25, в результате чего получали (5)-(-)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-гександиол (прибл. 5.01г, 5590) в виде бесцветного вязкого З маслообразного вещества, которое являлось гомогенньїм, о чем свидетельствовала ТСХ (РІ - 0.4, ЕоАсС). «І
ІН-ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІЗ): 1.05 (с, 9Н), 1.21 - 1.81 (м, 7Н), 2.32 (шир.с, 2Н), 3.50 - 3.75 (м, 6Н), 7.32 и 7.70 (м, Тон).
ПОЛУЧЕНИЕ 19 « (5)-3-"«трет-Бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-дибромогексан
В соответствии с опроцедурой, описанной для получения рацемического дибромида, а именно - с З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,6-дибромогексана, ц (5)-(-)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,6-гександиол (4.85г, 12.53ММ) подвергали реакций с "» М-бромосукцинимидом (5.35г, 30.1ММ) и трифенилфосфином (7,87г, 30.1мММ) в метиленхлориде (15Омл) при 07С.
Таким образом бьіло получено соединение (5)-(-)-3--трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,6-дибромогексал (4.81г, 7590) в виде прозрачного бесцветного маслообразного вещества, которое являлось гомогенньі!м, о чем т» свидетельствовала ТСХ (М. - 0.8, 10950 ЕАс в гексане). ТСХ-свойства и ІН-'ЯМР-спектр зтого соединения показали полную идентичность с рацемическим изомером. МО. т ІН-ЯМР (ЗОО0МГц, СОСІЗ): 1.06 (с, 9Н), 1.35 - 2.10 (м, 7Н), 3.55 (м, 4Н), 3.56 (соотв.д, 2Н, у - 4ГЦ),
Ге») 7.40 и 7.64 (м, ТОН).
ПОЛУЧЕНИЕ 20 ї-о (Кк)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-дибромогексан с в соответствий с процедурой, описанной для получения (5)-(-)-3-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметилен)-1,6-дибромогексана, (5)-(-)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-гександиол (5.05г, 13.04мМ) подвергали реакций с
М-бромосукцинимидом (5.75г, 31.32ММ) и трифенилфосфином (8.21г, 31.32ММ) в метиленхлориде (1б0мл) при температуре ос. Таким образом получали хиральньй дибромид, о (Ю-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-дибромогексан (5.85г, 87906) в виде прозрачного ко маслообразного вещества, которое являлось гомогенньм, на что указьівала ТСХ (КГ - 0.8, 1095 ЕЮАс в гексане). МС, во ІН-ЯМР (ЗОО0МГц, СОСІЗ): 1.06 (с, 9Н), 1.35 - 2.10 (м, 7Н), 3.55 (м, 4Н), 3.56 (соотв.д, 2Н, у - 4ГЦ), 7.40 и 7.64 (м, ТОН).
ПОЛУЧЕНИЕ 21 2-Аллил-4-пентеновая кислота
К перемешанной суспензии метоксида натрия (59.4г, 1.1М) в сухом метаноле (1л), при 0"С, по капле и в 65 атмосфере азота добавляли диметилмалонат (57мл, 0.5М). Через 30 минут одной порцией добавляли аллилбромид (9Б5мл, 1.1мММ). После отстаивания в течение 14 часов при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (0.5л) и обрабатьшвали 500 миллилитрами
Бн. МаонН. После 24-часового перемешивания, метанол удаляли в вакууме, а основньій водньій слой два раза промьівали етилацетатом. После зтого водньій слой подкисляли путем добавления 0.5л 5н. соляной кислоть, а Затем зкстрагировали зтилацетатом. Органический зкстракт два раза промьвали водой, затем солевьм раствором, после чего осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растирали с пентаном и осушали при атмосферном давлении. Таким образом получали 51.4г (вьіїход 5790) двухосновной кислоть!. Зту кислоту (50г, 274ММ) нагревали при 1507 до тех пор, пока не прекращалось вьіделение СО2 (около 2 часов). Остаточное коричневое маслообразное 7/0 вещество злюировали зтилацетатом через небольшой слой двуокиси кремния, в результате чего получали 32.8г (8595) целевого соединения в виде золотистого маслообразного вещества. Полньій вьіїход из трех стадий составлял 48905.
ІН-ЯМР (СОЗСМ) 5: 2.4 (м, 4Н), 2.5 (м, 1Н), 5.05 (дд, 2Н), 5.15 (дд, 2Н), 5.9 (м, 2Н), 12.8 (шир.с, 1Н). МО.
ПОЛУЧЕНИЕ 22
З-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентан-1.5-диол
К перемешанной при 0"С суспензии Ман (4.33г, 114мМ) в безводном зфире (125мл), по капле в атмосфере азота добавляли 2-аллил-4-пентеновую кислоту (16.0г, 114мМ). Полученную реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурьі. Затем реакцию гасили путем добавления зтанола (25мл) и 40Омл 4н. соляной кислоть, после чего дваждь зкстрагировали зфиром, осушали и концентрировали в вакууме с получением спирта, 2-аллил-4-пентен-1-ола в виде бесцветного маслообразного вещества (11.7г, 8290), которое использовали в последующей стадии без дополнительной очистки.
К сухому метиленхлоридному (0.5мл) раствору 2-аллил-4-пентен-1-ола (11.7г, 9У9ММ) добавляли имидазол (12.6г, 185мМ), а затем хлоро-трет-бутилдифенилсилан (25.48г, 93ММ) и смесь перемешивали 16 часов.
Реакционную смесь фильтровали, фильтрат промьшали водой и солевьм раствором, а затем осушали и су Концентрировали в вакууме с получением си-лилового зфира,
З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пент-1,4-ена (32.5г, 9695) в виде маслообразного вещества, которое о использовали без дополнительной очистки.
При -78"С, через метаноловьій (500мл) раствор 3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,5-пентадиола (17г, 477мММ) барботировали озон до тех пор, пока наблюдался синий оттенок (30 минут). После зтого Га») зо реакционную смесь продували азотом (20 минут) и добавляли Мавна (17.6г, 47мМ). Холодную баню удаляли и реакционную смесь доводили до комнатной температурьі. После зтого реакционную смесь концентрировали в о вакууме, а остаток распределяли между зфиром и солевьм раствором. Зфирньій слой концентрировали и Ге) образовавшийся остаток злюировали через слой двуокиси кремния, используя в качестве злюента смесь 0 - 50956 зтилацетата/гексана. Минорньй компонент собирали и концентрировали с получением диола, З
З-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентан-1,5-диола (3.8г, 22956) в виде бесцветного маслообразного -(«ф вещества. Полньй вьіход из трех стадий составлял 1795. МО.
ІН-ЯМР: 5 1.17 (с, 9Н), 1.6 (дт, 4Н), 1.83 (м, 1Н), 2.14 (с, 2Н), 3.6 (м, 6Н), 7.41 (т, 4Н), 7.45 (т, 2Н), 7.66 (д, 4Н).
ПОЛУЧЕНИЕ 23 « 1.5-Дийодо-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентан
К зфирному (02С) (З00мл) раствору 3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентан-1,5-диола (6.9г, 19ММ) - с добавляли метансульфонилхлорид (4.Змл, 5бмМ), а затем ЕЇЗМ (7.7мл, 5бмМ). Через З - 16 часов реакционную ц смесь медленно нагревали до комнатной температурь, а затем промьівали водой, и солевьм раствором, после "» чего осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего ополучали 8.5г (9095) 1,5-бис(метансульфонилокси)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентана в виде бесцветного маслообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ьч К свежедистиллированному ацетоновому (50Омл) раствору бис-мезилата, а именно 1,5-бис(метансульфонилокси)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентана (8.5г, 1бмм) добавляли е избьіточное количество Маї (36.1г, 241мМ) и Мансоз (67мг, 0.8мМ). Реакционную смесь нагревали с обратньм
Ге) холодильником при 57"С в течение 72 часов, охлаждали до комнатной температурь и фильтровали. Фильтрат Кконцентрировали в вакууме. Остаток разводили зфиром, промьвали 1090-ньм Ма25ОЗ, осушали и шо концентрировали, в результате чего получали 7.4г (вніход 7895) бесцветного маслообразного вещества. Полньй о вход целевого соединения из двух стадий составлял 7095. МО.
ІН-'ЯМР-анализ: (ДМОСО-аб) 5: 1.06 (с, 9Н), 1.78 (м, 1Н), 1.8 - 2.06 (м, 4Н), 3.13 (м, 4Н), 3.57 (д, 2Н), 7.38 -7.46 (м, ЗН), 7.64 (д, 2Н).
ПОЛУЧЕНИЕ 24 2-(2'-:Бромозтокси)-бензилбромид о Озон барботировали через сухой метаноловьй раствор 2-(аллилокси)бензилового спирта (І аСпарегїе и др., іме) Теггапеадгоп 44 (16), 5033 - 5044 (1988)) (7.Ог, 43мММ) при -78"С в течение 13 минут, контролируя ТСХ-профиль реакции каждье 2 минутьь на полное исчезновение исходного олефина (КГ - 0.8, 75906 Е(ОАс/гексан). 60 Полученную реакционную смесь продували азотом, добавляли Мавная (9.7г, 0.25М) и реакционную температуру повьішали до 0"С. Через 30 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температурь), концентрировали, разводили зфиром, промьівали водой и солевьіїм раствором, а затем осушали и концентрировали с получением остатка. Зтот остаток злюировали через слой двуокиси кремния (градиентом 2595 ЕАс/75905 гексана). После вьіпаривания злюирующего растворителя, бьіл получен диол, 2-(2'-гидрокси-зтокси)-бензиловьій спирт (4.8Гг, 65 6795) в виде маслообразного вещества. МС: ММУ - 168; найдено: 168, РО, СОСІЗ.
При 0"С к сухому метиленхлоридному (250мл) раствору диола, 2-(2і--гидроксизтокси)-бензилового спирта
(4.38г, 26мМ) добавляли трифенилфосфин (15.8г, бОмММ) и М-бромосукцинимид (10.7г, б6ОмММ). После вьідерживания в течение 2 часов при 0"С, реакция бьіла завершена, о чем свидетельствовал ТСХ-анализ (2095
ЕЮАсС/СН2СІ2), полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Концентрат злюировали
Гградиентом гексана/1595 БІОАс в гексане, через слой силикагеля. После концентрирования злюирующих фракций получали дибромид, 2-(2'-бромозтокси)-бензилбромид (6.91г, вніход 9095) в виде бесцветного твердого вещества. МО. 1306-ЯМР (СОСІЗ, 75.4МГц): 5 28.7, 29.1; 68.2; 112.3, 121.6, 126.8, 130.2, 131.1, 156.0.
ІН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 65 3.72 (2Н, т, У - 5ГЦ), 4.34 (2Н, т, 7 - 5ГЦ), 4.59 (2Н, с), 6.84 (н, д, У - 70. 7Гу), 6.95 (Н, т, У - 7Гц), 7.25 - 7.38 (2Н).
ПОЛУЧЕНИЕ 25 1-«трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-иодозтокси)-4-(трет-бутилдифенил)-бутан
Аллиловьій зфир, а именно, 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-«аллилокси)-4-(трет-бутилдифенил)-бутан (21.6г, 43.4мММ) растворяли в метаноле (500мл) и охлаждали до -78"С в атмосфере азота. Через реакционную 75 смесь барботировали озон, и через 11 минут завершение реакциийи контролировали с помощью ТСХ (995 гексан/195 зтилацетат). После зтого добавляли борогидрид натрия (9.9г, бакв.) и через 5 минут реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурьі. Метанол удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток суспендировали в зфире (800мл). Зфир промьшвали водой, а водньій слой подвергали обратному зкстрагированию зфиром. Обьединеннье органические слои промьмшвали солевьм раствором, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением маслообразного вещества. Зто вещество пропускали через слой двуокиси кремния (злюент: 590 зтилацетат/гексан и затем 2590 зтилацетат/гексан), в результате чего получали 11.ог (5090) спирта, 1-«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-(гидрокси)зтокси)-4-(трет-бутилдифенил)-бутана в виде светло-желтого маслообразного вещества. МС. ЯМР. Ге
К безводному зфирному (200мл) раствору спирта, о 1-(«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-(гидрокси)зтокси)-4-(трет-бутил-дифенил)-бутана (11.0г, 21.9мММ), в атмосфере азота и при 5"С добавляли тризтиламин (4.бмл, 1.53кв.) и метансульфонилхлорид (2.5мл, 1.523квВ.).
Через 1.5 часа, реакцию завершали, о чем свидетельствовала ТСХ (595 зтилацетат/дихлорметан). Реакционную смесь разводили зфиром (250мл), промьівали водой (дваждь), а затем солевьим раствором (дваждь). После сз осушки сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования в вакууме получали маслообразное вещество.
Зто вещество пропускали через слой двуокиси кремния (злюент: 595 зтилацетат/гексан, а затем 2595 Ф зтилацетат/гексан), в результате чего получали 11.6г (вьіхоДд 9196) мезилата, «0 1-(трет-бутил-диметилсилилокси)-3-(2-(метансульфонилокси)зтокси)-4-(трет-бутилдифенил)-бутана в виде маслообразного вещества. МС. ЯМР. З
К ацетоновому (З0Омл) раствору мезилата, чж 1-«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-метансульфонилокси)зтокси)-4-(трет-бутилдифенил)-бутана (11.6бг, 20ММ), в атмосфере азота добавляли йодид натрия (44г, 153кв.) и бикарбонат натрия. (17Омг, 0.1зкв.). Полученную смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 18 часов, с последующим удалением ацетона в вакууме. «
Образовавшийся Остаток суспендировали в зфире, дваждь промьвали водой и водньій слой промьвали зфиром. Обьединеннье зфирнье фракции промьівали 1095-ньім раствором сульфита натрия, а затем дваждь - с промьівали солевьім раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, в а результате чего получали 10.7г (вьіїход 8795) целевого ийодида в виде маслообразного вещества, которое "» использовали без дополнительной очистки. МО.
ПОЛУЧЕНИЕ 26 1--2-"Метилсульфонилокси)-зтокси)-2-((метилсульфонилокси)зтил)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-пропан
Її К перемешанному раствору диметилаллилмалоната (34г, 0.2М) в т-бутиловом спирте (0.Бл) добавляли їз твердьй борогидрид натрия (19г, 0.5М). Полученную реакционную смесь нагревали при 70"С, а затем по капле в течение часа добавляли метанол (162мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной
Ге) температуре. Для разложения избьточного количества борогидрида натрия добавляли 20мл водьі. Полученную с 50 смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали (100мл) и зкстрагировали зтилацетатом (20Омл х 4).
Обьединеннье зкстрактьь осушали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давленийи, в 2 результате чего получали относительно чистьій диол, 2-аллилпропан-1,3-диол (19г, вьїход 83905), которьй использовали в последующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешанному раствору диола, 2-(2-пропен-1-ил)-пропан-1,3-диола (23.2г, 0.19М) в толуоле (Іл) добавляли анизальдегид (27.3г, 0.20М) и РРТЗ-кислоту (4г, 10ОМ).
Реакционную смесь загружали в колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, а затем реакционную смесь о нагревали с обратньм холодильником. Через 5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной іме) температурьі, разводили зфиром (1л), промьівали насьіщенньім гидрокарбонатом натрия (50мл х 3), а затем водой (5Омл х 3) и солевьім раствором (50Омл). Органический слой осушали сульфатом магния и бо концентрировали при пониженном давлениий с получением остатка. Зтот остаток злюировали Через узкую колонку с силикагелем (злюент: 10956 зтилацетат в гексане). После вьіпаривания злюирующего растворителя получали анизилиден, 1,3-0-анизилиден-2-(2-пропен-1-ил)пропан (40г, 89905) с КГ - 0.62 (2590 зтилацетат в гексане).
К перемешанному раствору анизилидена, 1,3-0-анизилиден-2-(2-пропен-1-ил)пропана (20.0г, 85.3ММ) в 65 СН2СІ2 (500мл) и буфере (рН - 7.0; 25мл), при 0О"С добавляли ЮБО (38.7г, 170.7мММ). Полученную реакционную смесь тщательно перемешивали и оставляли для нагревания до комнатной температурьі. Через 12 часов,
реакционную смесь разводили зфиром (1л), промьівали водньїм насьіщенньім гидрокарбонатом натрия (200мл х 2) и 10956 водньім Ма25ОЗ (200мл х 3), а затем осушали и концентрировали при пониженном давлениий с получением остатка. Зтот остаток злюировали через колонку с силикагелем (1090 - 2595 зтилацетата в гексане).
После вьпаривания злюийрующего растворителя получали анизоат, содержащий спирт, 3-0-(4-метоксибензоат)-2-(2-пропен-1-ил)-пропан-1-ол (12.7г, 6196). КЕ - 0.14 (2595 зтилацетата в гексане). ЯМР.
К перемешанному раствору спирта, 3-0-(4-метоксибензоат)-2-(2-пропен-1-ил)-пропан-1-ола (16.58г, 66.32ММ) в метиленхлориде (250мл) добавляли трихлороаллилимитдат (24.80г, 132.64мМ) в циклогексане (500мл). К зтой смеси в атмосфере азота добавляли їмл трифтороуксусной кислотьі. Через 12 часов образовьівался бельй /о осадок. Полученную реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разводили зфиром (500мл), промьвали водой (100мл х 3) и солевьм раствором (10Омл), а затем осушали и концентрировали при пониженном давленийи с получением остатка. Зтот остаток злюировали через колонку с силикагелем, злюируя зтилацетатом/гексаном (градиент ооо -2590 зтилацетата). Полученньй диен, 1-(2-пропен-1-окси)-2-(2-пропен-1-ил)-3-0-(4-метоксибензоат)- пропан (24г), содержащий некоторое количество /5 ацетамида, использовали в последующей стадии без дополнительной очистки. (КІ - 0.38, 2595 зтилацетат в гексане).
Сложньй зфир, 1-(2-пропен-1-окси)-2-(2-пропен-1-ил)-3-0-(4-метоксибензоат)-пропан (24г) растворяли в ТГФ (бОмл) и добавляли метанол (100мл) и 1н. водньій Масн (40мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, а метанол и ТГФ удаляли при пониженном давлений. Концентрированную реакционную смесь разводили Зфиром (250мл), зкстрагировали зфиром (100мл х 3), осушали и концентрировали при пониженном давлений с получением остатка. Зтот остаток злюи-ровали через колонку с силикагелем (1095 зтилацетат/гексан), а злюирующий растворитель вьіпаривали, в результате чего получали спирт, 1--2-пропен-1-окси)-2-(2-пропен-1-ил)-пропен-3-ол (4.10г, 3096 из 2 стадий). ЯМР: КІ - 0.23 (2595 зтилацетат в гексане). сч
К перемешанному метиленхлоридному (15Омл) раствору спирта, 1-(2-пропен-1-окси)-2-(2-пропен-1-ил)-пропан-3-ола (4.10г, 26.2мММ), в атмосфере азота добавляли имидазол і) (2.70г, 39.7МмМ). После растворения имидазола, в течение 10 минут добавляли трет-бутилхлородифенилсилан (8.24г, 29.97М) в метиленхлориде (5Омл). После 12-ч-асового перемешивания, реакционную смесь разводили зфиром (100мл), а затем гасили водой (10Омл) и зкстрагировали зфиром (1ОО0мл х 3). Обьединенную о зо органическую фазу промьмвали солевьм раствором (100мл), осушали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Зтот остаток злюировали через узкую колонку с силикагелем (095 - 2590 б» зтилацетат/гексан). После вьіпаривания злюирующего растворителя получали силиловьй зфир, «о 1--2-пропен-1-окси)-2-(2-пропен-1-ил)-3-«трет-бутилдифенилсилилокси)-пропан (7.6б1г, вьход 7290). КІ - 0.76 (2590 етилацетат в гексане). «
Озон барботировали через метаноловьй (787С, 5ООмл) раствор диена, «г 1-(2-пропен-1-окси)-2-(2-пропен-1-ил)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-пропана (7.41г, 18.80ММ). После исчезновения исходного материала (ТСХ: 2590 зтилацетат/гексан), реакционную смесь продували азотом и добавляли боро-гидрид натрия (2.13г, 56.30ММ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температурнь!.
Через 12 часов реакционную смесь концентрировали. Бельїй остаток гасили путем добавления водь, а затем « Зкстрагировали етилацетатом (100мл х 3). Обьединенную органическую фазу промьівали солевьим раствором, пт) с осушали и концентрировали при пониженном давлениий с образованием остатка. Остаток злюировали через . узкую колонку с силикагелем (градиент 1095 - 50965 зтилацетата/гексана). После вьіпаривания злюирующего и?» растворителя получали 1.7-диол, 1-(-2-гидроксизтокси)-2-(2-гидроксизтил)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-пропан (5.48г, вьіїход 7290). КІ - 0.21 (5070 зтилацетат в гексане). ЯМР. їх К перемешанному метиленхлоридному (400мл) раствору диола, 1-(2-гидроксизтокси)-2-(2-гидроксизтил)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-пропана (5.48г, 13.бмМ), в атмосфере ве азота добавляли ТЕА (11.2мл, 78мММ), а затем по капле в течение 30 минут добавляли метансульфонилхлорид
Ге» (Змл, 39.00мММ) в метиленхлориде (100мл). Через 12 часов реакционную смесь разводили зфиром (500мл), 5р после чего промьівали водой (100мл х 3) и солевьім раствором (100мл), а затем осушали и концентрировали і, при пониженном давлений с получением остатка. Остаток злюировали через узкую колонку с силикагелем оз (градиент 1095 - 5095 зтилацетата/гексана). Злюирующий растворитель вьіпаривали и получали бисмезилат, 1--2-метилсульфонилокси)-зтокси)-2-((метилсульфонилокси)зтил)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-пропан (7.40г, 91). Кг: - 0.55 (5095 зтилацетат в гексане). ЯМР. у о -о нище.
Н. М 60 7 м
Й
0
ПРИМЕР 1 3,4-КМ,М'-Зтоксизтил)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион
В атмосфере азота, к раствору 3,4-бис(3'-индолил)-фуран-2,5-диона (337мг, 1.02ММ) в мл сухого ДМФ, 65 порциями в течение 15 минут добавляли гидрид натрия (6б09о-ная дисперсия в минеральном масле, 113Змг,
2.82мММ). Полученную смесь перемешивали в течение 1.5 часа, а затем разводили 5 миллилитрами ДМФ. К образовавшемуся зеленому раствору по капле добавляли бис 2,2'і--дибромо-зтиловьій зфир (0.14мл, 1.13мММ).
Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 25"С, а затем нагревали в течение ночи при 50"С. Охлажденную смесь вьіливали в разбавленную водную лимонную кислоту (75мл) и зкстрагировали зтилацетатом (2 х 40мл). Обьединеннье органические зкстрактьі промьвали водой (3 х 20мл) и солевьм раствором (2О0мл), после чего осушали сульфатом магния. Растворитель вьшаривали при пониженном давлений. Остаток пропускали через узкую колонку с силикагелем (5095 ЕЮАс/гексан), а затем подвергали радиальной препаративной тонкослойной хроматографии (Спготайо-ігоп), злюируя 5095 зтилацетатом/гексаном. змо В результате зтой процедурь! получали 82мМг (2090) 2,3-((М,М'-1,1"-зтоксизтил)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-фуран-2,5-дион в виде твердого вещества цвета бордо, т.пл. 32076.
Раствор 2,3-((М,М'-1,1-зтоксизтил)-бис(3,3'-индолил)|-1Н-фуран-2,5-диона (58мг, 0.15ММ) в ДМФ (1.5мл), в атмосфере азота обрабатьвшвали смесью 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (0.3Змл, 1.45мММ) и СНЗОН (23Змг, 7/5 9.73ММ) (предварительно смешанного в течение 10 минут). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, смесь вьіливали в воду (2Омл) и. зкстрагировали зтилацетатом (3 х 5Бмл).
Обьединеннье органические зкстрактьь несколько раз промьвали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (злюент: 395
СНЗОН в СНОСЇІЗ) и получали 3,4-((М,М-1,1'-зтоксизтил)-бис-(3,3-"индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион (41.5мг, 7290) в 2го виде фиолетового твердого вещества, т.пл. » 320"С. МС: Анализ для С24Н19М30О3 - вьічислено: 3971426; найдено: 3971438. їх слу но ш- с й - -х пн Ффишиф о ит р те, бе 2 ен ав!
К
ПРИМЕР2 Ф 3.4-КМ,М'-1.13-((3'-пропокси)-3"7(0)-4"(гидрокси)бутан)-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион
К перемешанному диметилформамидному (125мл) раствору бис-(3,3'-индолил)|-1-(метил)-пиррол-2,5-диона ї-о р уд р дному р рУ (4.35г, 12.8мММ), содержащего карбонат цезия (8.31г, 25.5мм), по капле в течение 15 минут и ватмосфереазота чЖ добавляли диметилформамидньй раствор (20мл) 1-(«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(З-иодопропилокси)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-бутана (4.Ог, 6.4мММ). З
Через З часа, ТСХ (1 : 1 зтилацетат/гексан) указьвала на израсходование исходного иодида. Полученную реакционную смесь разводили етилацетатом (200мл) и промьшвали водой. Водньй слой зкстрагировали етилацетатом (200мл), а обьединеннье органические слой осушали и концентрировали. Концентрат осушали с « дю помощью флеш-хроматорафии (злюент: 10 - 2595 зтилацетат/гексан) и получали нужньій моноал-килированньй - продукт, а именно, с 3-((М-1-(3-пропокси-3(0)-4-трет-бутилдифенилсилилоксн-1-трет-бутилдиметилсилилокси)-бутані-4-(3'-индолил)-1 :з» -(метил)-пиррол-2,5-дион (3.94г, вніход 69905) в виде красного маслообразного вещества. МО.
К метаноловому (100мл) раствору вьішеописанного алкилированного продукта (3.14г, 3.74ММ) добавляли толуолсульфоновую кислоту (бОмг, 2906). Через 2 часа ТСХ (5095 зтилацетат/гексан) указьшвала на їз 15 израсходование исходного материала. Полученную реакционную смесь концентрировали до половинь! обьема, разводили етилацетатом (З0Омл), промьівали ін. гидроксидом натрия, а затем солевьім раствором, после чего т. осушали и концентрировали. Концентрат очищали путем злюирования через слой двуокиси кремния (5090 б» зтилацетат/гексан), в результате чего получали Нужньйй спирт, 3-((м-1-(3-пропокси-0-4-трет-бутилдифенилсилилоксибутан-1-оліІ-4-(3''индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-дион (Се) 20 (1.76г, вьіїход 6595) в виде красного пенообразного вещества. МО. о К зфирному (С) (200мл) раствору вьшшеописанного спирта 3-((М'-1--3-пропокси-0-4-трет-бутилдифенилсилилокси-бутан-1-оліІ-4-(3'-индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-диона (1.76г, 2.4ММ) добавляли тризтиламин (0.5мл, 1.53кв.), а затем мезилхлорид (0.28мл, 1.53кв.). Реакционную смесь доводили до комнатной температурьі и завершали через 1 час. После зтого реакционную смесь разводили зфиром (200мл), а затем опромьшвали водой и осолевьім раствором. После осушки и
ГФ) концентрирования, концентрат пропускали через слой двуокиси кремния (злюент: 5095 зтилацетат/гексан), в 7 результате чего получали мезилатньй продукт, которьій использовали непосредственно в последующей стадии.
К ацетоновому (250мл) раствору вьішеописанного мезилата добавляли йодид натрия (3.6бг, 10зкв.) и МАаНСОЗ (20мг). После 4-часового перемешивания ТСХ обнаруживала присутствие исходного материала (5090 бо зтилацетат/гексан) и к реакционной смеси добавляли дополнительное количество иодида натрия (10зкв.), а затем смесь нагревали при 6б0"С. Через 4 часа ТСХ (5095 зтилацетат/гексан) указьівала на израсходование исходного материала. Зту реакционную смесь концентрировали, разводили етилацетатом (250мл), промьівали водой и 1095-ньм сульфитом натрия, а затем осушали и концентрировали. Концентрат очищали путем злюирования Через слой силикагеля (5095 зтилацетат/гексан), в результате чего получали нужньїй йодид в виде 65 маслообразного вещества, а именно,
3-((м-1-(3-пропокси-3(0)-4-трет-бутилдифенилсилилокси-1-ийодо-бутан|)-4-(3'-индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-дион (1.71г, вніход 85905). МО.
Диметилформамидньй (1Омл) раствор вьшшеописанного иодида, 3-((м-1-(3-пропокси-3(0)-4-трет-бутилдифенилсилилокси-1-ийодобутан|-4-(3'-индолил)-1(метил)-пиррол-2,5-диона (2.0Ог, 2.А4АММ), медленно, с помощью шприца в течение 80 часов добавляли к диметилформамидному (40Омл) раствору карбоната цезия (3.12г, 9.бмМ). Через З часа после завершения добавления ТСХ (5090 зтилацетат/гексан) указьвала на израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили етилацетатом (1л), а затем промьівали водой и солевьм раствором. Водную часть раствора зкстрагировали 500 /р0 Миллилитрами зтилацетата. Обьединеннье органические слой концентрировали и полученньій концентрат очищали на колонках с двуокисью кремния (злюент: 5095 зтилацетат/гексан). После концентрирования злюента получали Нужньйй макроциклический 3,4-КМ,М'-1,13-((3"-пропокси)-3"(0)-4"(гидрокси)бутан)-бис-(3,3-индолил)|-1(метил)пиррол-2,5-дион (1.65г, вьїход 9790). МО.
К зтаноловому (10Омл) раствору вьшшеописанного М-метилмалеимида, 3,4-КМ,М'-1,13-((3"-оропокси)-3"(0)-4""-(гидрокси)бутан)-бис)3,3-индолил)|-1-(метил)-пиррол-2,5-диона (1.7г, 2.4АММ) добавляли 5Омл 5н. КОН. Через 12 часов, реакционную смесь нагревали 2 часа при 50"С. После зтого реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, концентрировали, разводили зтилацетатом и промьшвали водой. Органическую фазу осушали и концентрировали, в результате чего получали нужньй 2о ангидрид, 2,3-((М,М'-1,1-(3'-пропокси-3"-(0)-4"-гидроксибутан)-бис-(3,3'-индолил)1-фуран-1,4-дион (1.37г, вьїход 83905) в виде красного маслообразного твердого вещества. МО.
К диметилформамидному (10Омл) раствору вьшшеописанного ангидрида, 2,3-((М,М'-1,1-((3"-пропокси)-3""-(0)-4"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-І,4-диона (1.37г, ЗММ) добавляли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (12.бмл, 20зкв.) и метанол (1.21мл, 10зкв.). Через 24 часа, ТСХ Га гр; (50956 зтилацетат/гексан) указьвала на полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили зтилацетатом, промьвали їн. соляной кислотой и водой, а затем осушали и концентрировали. о
Концентрат перемешивали в 1н. соляной кислоте или с фторидом цезия для удаления остаточной ТМ5-группь!.
После зтого, реакционную смесь разводили зтилацетатом, промьвали водой, а затем осушали и концентрировали, в результате чего получали 1.02г (ввіход 7596) нужного малеимида, «з 3,А-ІКМ,М'-1,13-((3"-пропокси)-3"7(0)-4""-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона в виде красного твердого вещества, МО. б
ІН-ЯМР: (ЗООМГц в.ДМСО-аб): 2.1 (м, 4Н), 2.4 (м, 2Н), 3.28 (шир.с, м), 3.4 (м, 4Н), 4.5 (т,9 - 6ГЦц, 1н), «0 7.0 - 7.9 (м, ТОН), 11.0 (с, 1Н). 13С-ЯМР (75МГц в ДМСО-аб): 20.9, 28.9, 30.3, 30.9, 34.3, 40.2, 41.6, 42.4, 62.4, 65.9, 78.1, 104.0, З 104.1, 110.0, 110.1, 119,6, 119,7, 121.4, 121.8, 24.8, 126.5, 126.6, 127.9, 131.5, 131.6, 131.7, 135,8, «Ж 135.9, 139.1, 151.4, 172.2. й
Оп жко « го - с Фе ще -4 ;з» / (й і - Он їз ПРИМЕР З 3,4-КМ,М'-1.1-((2"-зтокси)-3"(0)-4""-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион ве К диметилформамидному (250мл) раствору бис-(3,3'-индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-диона (17.9г, 52.5ММ,
ФО Закв.), в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (68.4г, 4з3кв.). К полученной суспензии добавляли иодид, 1-(«трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-иодозтокси)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-бутан (10.7г, 17.БММ). іс) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. ТСХ (595 зтилацетат/гексан) оз указьвала на исчезновение иодида. После зтого, реакционную смесь вьіливали в зтилацетат (1200мл) и промьівали 400 миллилитрами 1н. соляной кислоть,, а затем подвергали обратному промьїванию зтилацетатом (дваждь)). Обьединеннье зтилацетатнье части промьмшвали насьщенньм раствором бикарбоната натрия, дваждь промьвали солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Диметилформамид удаляли путем азеотропной дистилляции с использованием ксилена. Полученную (Ф) красную камедь сус-пендировали в дихлорметане и ацетонитриле, в результате чего получали твердую
ГІ суспензию. После концентрирования, добавляли еще дихлорметан, суспензию охлаждали и фильтровали с получением красного твердого вещества. Некоторую часть нужного продукта зкстрагировали из полученного бо твердого вещества путем повторного растирания в дихлорметане, а затем в етилацетате. Фильтрать концентрировали в вакууме и полученньій остаток абсорбировали на двуокиси кремния, а затем помещали в большую флеш-колонку. Диалкилированнье побочнье продуктьь удаляли путем злюирования 595-ньІмМ гексаном/190-ньім етилацетатом, а затем путем злюирования 395 гексаном/19о; етилацетатом, в результате чего получали 8.2г (5790) моноалкилированного продукта, 65 3-((М-1-(2-зтокси-(3"-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1"-(трет-бутилдиметилсилилокси)-бутан))-индол-3- илІ|-4-(идол-3-ил| 1 М(метил)-пиррол-2,5-диона, МС, ЯМР.
К метаноловому (45Омл) раствору трет-бутилдиметилсилилового зфира, 3-((М-1-(2-зтокси-(3""-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1"-(трет-бутилдиметилсилилокси)-бутан))-индол-3-и лі-4--(индол-3-ил|-АМ(метил)-пиррол-2,5-диона (8.2г, 9.9мМ), в атмосфере азота и при 5"С добавляли моногидрат толуолсульфоновой кислоть! (0.16г, 0.0852кв.). Через 2 часа ТСХ (5095 зтилацетат/гексан) указьівала на полное завершение реакции. После зтого реакционную смесь гасили путем добавления твердого бикарбоната натрия (0.14г). Метанол удаляли в вакууме. Полученньй остаток растворяли в зтил-ацетате, промьівали 0.1н. гидроксидом натрия, а затем дваждь! промьівали солевьім раствором. После осушки сульфатом магния, фильтрования и концентрирования в вакууме, получали красное пенообразное вещество. Зто вещество /о абсорбировали на двуокиси кремния и помещали на слой двуокиси кремния. Остаточньй исходньй материал злюировали 290о-ньмм гексаном/196 зтилацетатом, а затем 195 гексаном/1906 зтилацетатом. После зтого остаточньй ИСХОДНЬйЙй материал удаляли и получали б.4Аг (91960) спирта, 3-((М-1-(2-зтокси-(3""-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-(гидрокси)-бутан))-индол-3-иліІ-4--(индол-3-илІ|-1М (метил)-пиррол-2,5-диона, МС, ЯМР.
К безводному зфирному (50Омл) раствору спирта, 3-((М-1-(2-зтокси-(3""-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1"-(гидрокси)-бутан))-индол-3-иліІ-4--(индол-З-ил|- 1М(метил)-пиррол-2,5-диона (6.3бг, 8.9ММ), в атмосфере азота и при 5"С добавляли тризтиламин (1.9мл, 1.53кв.) и метансульфо-нилхлорид (1.Омл, 1.53кв.). Через З часа добавляли еще 1.25мл тризтиламина (1.0зкв.) и 0.7мл (1.Оз3кв.) метансульфонилхлорида. Через час реакция бьіла полностью завершена, на что указьівала ТСХ (509 зтилацетат/гексан). Полученную реакционную смесь разводили зфиром (250мл), промьівали водой, 0.Мн. соляной кислотой и два раза солевьмм раствором. Зфирньій слой осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 7.0г мезилата, 3-((М-1-(2-зтокси-(3"-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1"-(метансульфонилокси)-бутан))-индол-3-ид1-4-(ин дол-З-ил|-АМ(метил)-пиррол-2,5-диона, МС. сч
К ацетоновому (200мл) раствору мезилата, 3-(М-1-(2-зтокси-(3""-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси 3-17-(метансульфонилокси)-бутан))-индол-3-илІ|-4-(индол-3-ил|-ТЛМ(метил)-пиррол-2,5-диона (7.0г, 8.9ММ), в і) атмосфере азота добавляли йодид натрия (13.3г, 10зкв.) и бикарбонат натрия (75мг, 0.1зкв.). После зтого, смесь перемешивали при 50"7С в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в зфире и промьівали 1095 раствором сульфита натрия. После зтого слой отделяли, а зфирную о зо часть промьтвали 10906 раствором сульфита натрия, водой, а затем дваждь! промьівали солевьім раствором.
После осушки и концентрирования в вакууме, остаток пропускали через слой двуокиси кремния, злюируя 195 б» гексаном/19о зтилацетатом и 195 гексаном/295 зтилацетатом. В результате зтих процедур получали /.бгиодида, («о 3-((М-1-(2-зтокси-(3"-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1"-(йодо)-бутан))-индол-3-илІ-4--(индол-3-ил|-1М(м етил)-пиррол-2,5-диона в виде красного твердого вещества (количественньй вьїіход из двух стадий), МС, ЯМР. «
К диметилформамидной (1л) суспензии карбоната цезия (12.0г, 4з3кв.), в атмосфере азота, с помощью «Е шприца и в течение 65 часов добавляли иодид, 3-((М-1-(2-зтокси-(3"-(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1"-(йодо)-бутан))-индол-3-илІ-4--(индол-3-ил|-1М(м етил)пиррол-2,5-дион (7.бг, 9.2мМ), растворенньій в 25мл диметилформамида. Через З часа после завершения добавления, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в етилацетате (700мл), « промьівали водой (2 х ЗбОмл), а водньій слой подвергали обратному промьшванию зтилацетатом (2 х 200мл). пт) с Обьединеннье зтилацетатнье части промьівали солевьім раствором (2 х 200мл), осушали сульфатом магния,
Й фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оостатка пурпурного цвета. Зтот остаток и?» абсорбировали на двуокись кремния и загружали в флеш-колонку. После злюирования 395 гексаном/19о зтилацетатом, а затем 1956 зтилацетатом/190о гексаном получали 5.2г (8295) макроциклического 3,4-КМ,М'-1,1-((2"7-зтокси)-3"-(0)-4"7-(трет-бутилдифенилсилилокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил|-1(Н)-пиррол- їх 2,5-диона, МС, ЯМР.
Суспензию М-метилмалеимида, ве 3,4-КМ,М'-1,1-((2-зтокси)-3"(0)-4"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,
Ге» 5-диона в 5н. КОН (150Омл) и зтаноле (З00мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов, а 5ор Затем 1 час при 60"С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до обьема 150мл и образовавшийся і, остаток суспендировали в воде, охлаждали до 5"С, после чего подкисляли до рН - З путем добавления о концентрированной соляной кислотьі. Полученную красную водную суспензию зкстрагировали зтилацетатом (4 х 200мл), осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 3.Зг неочищенного ангидридного спирта, 2,3-((М,М'-1,1-((2-зтокси)-3"7(0)-4"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3-индолил))-фуран-1,4-диона в виде пурпурного твердого вещества, МО.
К диметилформамидному (25Омл) раствору ангидрида,
Ф) 2,3-((М,М'-1,1-(2""-зтокси)-3"-(0)-4"-(гидрокси)бутан)-бис-(3,3-индолил)|-фуран-1,4-диона (3.Зг, 7.БММ), в ка атмосфере азота добавляли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (32мл, 2зкв.) и метанол (Змл, 10зкв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем нагревали при 607С бор в течение 2 часов. Диметилформамид удаляли в вакууме и полученньй остаток растворяли в ацетонитриле (250мл), после чего добавляли ін. соляную кислоту (бО0мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, после чего концентрировали и распределяли между зтилацетатом и водой (250мл). Твердьй продукт осаждали и получали спиртовой малеимид, 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"7(0)-4""-(гидрокси)-бутан-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион (0.92, 65 2890). Небольшое количество (5О0мл) зтого продукта абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку. После злюирования дихлорметаном, 595 ацетонитрилом-дихлорметаном, а затем 10905 ацетонитрилом/дихлорметаном получали З8мг аналитически чистого материала. Зтилацетат концентрировали и хроматографировали, в результате чего получали дополнительное количество 895-ного неочищенного продукта. МО.
ІН-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1.96 (1Н, п), 2.09 (ІН, м), 3.31 (1Н, м), 3.40 (1ІН, м), 3.51 (ІН, м), 3.62 (1Н, м), 3.89 (ІН, м), 4,18 (ЗН, м), 4.35 (ІН, м), 4.68 (ІН, т, 9 - 2ГЦ), 7.11 (2Н, м), 7.19 (2Н, м), 7.44 (1Н, с), 7.46 (ІН, доз - 9ГЦ), 7.51 (1Н, с), 7.53 (1Н, д, У - 9Гц), 7.79 (1Н, д, У - 8ГуЦ), 7.83 (1Н, д, У - 8Гц), 10.91 (1Н, с). і ок 8) й со о р т й ке В; ро, то и -св,с0,Н а сзе
ПРИМЕР 4 3.4-ІКМ,М'-1.1-((2"-зтокси)-3"(0)-4""-(амино)-бутан)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2.5-диона трифтороацетатная соль
К безводному тетрагидрофурановому (1Ббмл) раствору спирта, 3,4-КМ,М'-1,1-((2'-зтокси)-3"(0)-4"(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (155мг, 0.35ММ), в атмосфере азота добавляли 2,4,6-коллидин (280мил, Ззакв.). Полученньій раствор охлаждали до -187С и обрабатьввали ангидридом трифторометансульфоновой кислоть (118мкл, 2з3кв.). После вьідерживания в течение 1.5 часа при -78"С, добавляли избьтточное количество концентрированного гидроксида аммония (2мл). сч ре Через 10 минут реакционную смесь нагревали до -42"С в бане из сухого льда/ацетонитрила, после чего перемешивали в течение 18 часов, нагревая при зтом до комнатной температурь. Реакционную смесь (о) концентрировали в вакууме. Полученньй остаток растворяли в зтилацетате (400мл), а затем промьівали водой и солевьім раствором, после чего осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали неочищенньїй первичньій амин. Зтот амин абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку, о после чего последовательно злюировали 190 зтилацетатом/195 гексаном, зтилацетатом, зтилацетатом/59о метанолом и, наконец, 5095 зтилацетатом/4595 ацетонитрилом/490ометанолом/295 изопропиламином, в Ф) результате чего получали амин, а именно, (з 3,4-КМ,М'-1,1-(2'-зтокси)-3"7(0)-4"-(амино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион (Звмг). Также вьіделялся исходньй спирт (104мг, 6795). Зтот продукт очищали с помощью обращенно-фазовой «І хроматографии вьісокого разрешения (злюент: 8595 ацетонитрил/0.0195 ТРА-вода). Обьединеннье фракции - подвергали азеотропной дистилляции с использованием зтилацетата, в результате чего получали 2Змг (1290)
ТЕА-соли в виде порошка, МС.
ІН-ЯМР (46 -ДМСО): 5 1.99 (1Н, м), 2.08 (1Н, м), 2.82 (1Н, м), 3.18 (ІН, м), 3.57 (2Н, м), 3.75 (1Н, м), 4.13 (2Н, м), 4.29 (1Н, м), 4.44 (1Н, м), 7.09 (2Н, т, 9 - 7ГцЦ), 7.18 (2Н, т, 9У - 7ГЦ), 7.47 (4Н, м), 7.70 « 20 (ЗН, шир.с), 7.78 (2Н, м). з с Аналогичньім способом бьіли полученьії З-знантиомер (45) в качестве гидрохлоридной соли и К-знентиомер (4г) в качестве гидрохлоридной соли. 2 "
Оз оо т т. с во М
Ф 3 ї о со 070 (сни НС о ПРИМЕР 5 3.4-ІКМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"(0)-4"7-(М,М-диметиламино)бутан)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2.5-дион а гидрохлоридная соль
К безводной дихлорметановой (140Омл) суспензии спирта, 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"(0)-4"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (472мг, (Ф) 1.07мМ), в атмосфере азота добавляли пиридин (2бОмкл, Закв.) и метансульфоновьій ангидрид (242мг, 1.3зкв.).
ГІ Через 4 часа, реакционную смесь разводили дихлорметаном, промьмвали дваждь їн. соляной кислотой и фильтровали для удаления исходного материала (54мг). Дихлорметановую часть промьвали солевьм бо раствором (дваждь!)), осушали и концентрировали с получением неочищенного мезилата в виде пурпурного твердого вещества. Зто вещество абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку, после чего злюировали дихлорметаном, 596 ацетонитрилом/дихлорметаном и 1095 ацетонитрилом/дихлорметаном, в результате чего получали 288мМг (вьіхоДд 5290) мезилата, 3,4-ІКМ,М'-1,1-((2'-зтокси)-3"-(0)-4"-(метансульфонилокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион ви В МС, ЯМР.
К тетрагидрофурановому (20мл) раствору мезилата,
3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"7(0)-4"-(метансульфонилокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (З04мг, 0.59мММ) добавляли 8.9М-раствор диметиламина в тетрагидрофуране (7мл, 100зкв.). После нагревания при 65"С в течение 24 часов в герметично закрьтом сосуде, реакционную смесь разводили зтилацетатом (200бмл), дваждьі промьівали солевьім раствором, осушали и концентрировали с получением неочищенного диметиламинового производного в виде твердого вещества. Зто вещество абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку, после чего злюировали 3905 зтилацетатом/190 гексаном, етилацетатом и 290 изопропиламином/зтилацетатом, в результате чего получали 193мг (вьіїход 7095) диметиламинового производного, которое имело 90956 чистоту (ЖХВР-анализ) Зто диметиламиновое производное, 70 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"-(0)-4"-(М,М-диметиламино)-бутан)-бис-(3,З'индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион очищали более, чем на 9595. Зто вещество бьло получено в качестве трихлороацетатной соли, которую подвергали обращенно-фазовой зксклюзионной ЖХВР, злюируя 8595 ацетонитрилом/1595 смесью 0.019060
ТЕА/водні.
Трифтороацетатную соль 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"7-(0)-4"7-(М,М-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона превращали в гидрохлоридную соль путем суспендирования соли в зтилацетате и осторожного промьівания
О.МІн. гидроксидом натрия (5 х 5Омл). Зтилацетатную часть дваждь! промьівали солевьм раствором, осушали и концентрировали с получением свободного основания, 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"-(0)-47-(М,М-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона.
К безводной метаноловой суспензии (5Омл) свободного основания, 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"(0)-4"(М,М-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона, добавляли ін. соляную кислоту в безводном зфире (1Змл, 50зкв.). После вьіпаривания зфира, остаток осушали в вакууме и получали 143мг (вьіхоДд 5290) гидрохлоридной соли 3,4-КМ,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"7-(0)-4"7-(М,М-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона сч ов В виде красного твердого вещества, МО.
ІН-ЯМР (46-ДМСО): 5 2.03 (1Н, м), 2.26 (1Н, м), 2.68 (6Н, т, У - 5Гц), 3.24 (1Н, м), 3.28 (1Н, м, после і) встряхивания с 020), 3.64 (1Н, м), 3.77 (2Н, м), 4.07 - 4.38 (4Н, м), 7.08 (2Н, м), 7.17 (2Н, м), 7.43 (ЗН, м), 7.52 (1Н, д, У - 8Гц), 7.79 (2Н, м), 10.33 (1Н, шир.с.), 10.92 (1Н, с). і о от -о Ф
Я Що «с / сі « м(снудя неї
ПРИМЕР 55 (5)-3.4-І(М,М'-1.1-((2"-Зтокси)-3"7(0)-4"-(М,М-фиметиламино)-бутан)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2.5-диона « гидрохлоридная соль - с К тетрагидрофурановому (З0Омл) раствору мезилата, ц (5)-3,4-(М,М'-1,13-((2"-зтокси)-3""-(0)-4"-(метансульфонилокси)-бутан)-(бис)-(3З-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-ди "» она (2.8г, 5.39ММ), в герметично закрьитом сосуде добавляли диметиламин (10Омл, 4095 в воде). После нагревания при 507"С в течение 24 часов, реакционную смесь концентрировали. Образовавшийся остаток пропускали через слой двуокиси кремния, злюируя зтилацетатом, а затем 1095 тризтиламином/зтилацетатом, в г» результате чего получали нужное (5)-диметиламиновое производное. Злюент концентрировали с получением 1.7г (вьіход. 6790) свободного основания, а именно, е (5)-3,4-(М,М'-1,1-((2"-зтокси)-3"7-(0)-4"7-(М,М-зиметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона в (о) виде фиолетового твердого вещества. Зто свободное основаниег превращали в гидрохлоридную соль путем с 50 суспендирования свободного основания, а именно, 3,4-КМ,М'-1,13-(47-М,М-диметиламино-3-(5)-"зтокси-бутан)|-(бис)-(3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона (1.7г, 62 3.6ММ) в метаноле (З0Омл) и добавления 1.О0н. безводной соляной кислотьі в зфире (1Омл, 10мММ). После отстайвания в течение 0,5 часа при комнатной температуре, ярко-оранжевьй осадок собирали, промьівали зфиром, а затем осушали в вакууме, в результате чего получали 1.4г (вьіїход 7790) гидрохлоридной соли
З,4А-(М,М'-1,13-(47-М,М-виметиламино-3-(5)-"зтоксибутан)|-(бис)-(З3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, МО. о ІН-ЯМР (46-ДМСО): 5 2.1 (м, 1Н), 2.35 (м, 71Н), 2.68 (с, 6Н), 3.2 (м, 71Н), 3.33 (м, 1Н), 3.66 (шир.т., 1Н), 3.8 (шир.т, 1Н), 3.85 (м, 1Н), 4.17 (м, 1), 4.2 - 4.4 (м, ЗН), 7.1 (д, 71Н), 7.13 (д, 1Н), 7.2 (м, 2Н), о 7.44 (с, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.5 (д, 1Н), 7.56 (д, 1Н), 7.82 (шир.т, 2Н), 10.59 (шир.т, 1Н), 10.96 (с, 1Н).
ПРИМЕР 5г бо (кО)-3.4-КМ,М'-1.1-((2-Зтокси)-3"7(0)-4"3-(М,М-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5 -диона гидрохлоридная соль (К)-Знантиомер получали способом, аналогичньіїм способу получения (5)-знантиомера, за исключением того, что в качестве исходного материала испльзовали (К)-4-трет-бутилдифенил-силилокси-3-(2-иодозтокси)-1-иодобутан, МС, ЯМР. б5 я ди хо ди
ПРИМЕР 6 3,4-КМ,М'-1.1-(2"-зтокси-(3"(0)-метилен)-4"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион
Сухой диметилформамидньй (10Омл) раствор (бис)мезилата, 1--2--(метилсульфонилокси)-зтокси)-2-((метилсульфонилокси)зтил)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-пропана 75. (7.4Аг, 13.30ММ) и бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-диона (4.43г, 13.30ОММ), в течение 16 часов при 507 добавляли к перемешанной суспензии С8в2СО3 (25.4г, 7"8ММ) в ДМФ (40Омл). Через 8 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлений (80"С) и получали остаток. Зтот остаток разводили етилацетатом (200мл), а затем промьшали водой (5Омл). Органический слой отделяли, а водньій слой зкстрагировали зтилацетатом (5О0мл х 3). Обьединеннье органические части осушали и концентрировали с получением остатка.
Остаток злюировали на колонке с силикагелем (2595 зтилацетат в гексане а затем 595 метанол в метиленхлориде), в результате чего получали три преобладающих продукта: силилзфирньій макроциклический продукт, 2,3-((М,М'-1,1-(4"-зтокси-1-ил-(3"-(трет-бутилдифенилсилилокси)метилен)бутан-1-ил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(м етил)-пиррол-1,4-дион (2.35г); МС: Анализ для С44Н4А5М3О451і: Мол.масса: 707.31, найдено: 708; КІ - 0.84 (5095 см зтилацетат в гексане) и десилилированньй спирт (макроциклический продукт; б0Омг), МО. о
К перемешанному ЕЮН (50Омл)-раствору М-метилмакроциклического продукта, 2,3-((М,М'-1,1-(4""-зтокси-1-ил-(3"-(трет-бутилдифенилсилилокси)метилен)бутан-1-ил)-бис-(3,3-индолил)|-1(м етил)-пиррол-1,4-диона (1.65г, 2.33ММ) добавляли 100мл 5н. КОН. После вьідерживания в течение 12 часов при 50"С, реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и концентрировали при пониженном давленимй (С с получением остатка. Полученньій остаток подкисляли путем добавления концентрированной соляной кислоть до рН - 1, а затем зкстрагировали зтилацетатом (200мл х 5). Обьединеннье органические фазьі осушали Ф концентрировали при пониженном давлении, а затем злюировали через узкую колонку с двуокисью кремния (595 («О метанол в дихлорметане). После вьіпаривания злюирующего растворителя получали остаток, содержащий ангидрид, а именно, ч 2,3-ЇММ,М'-1,1'-(4""-зтокси-1"-ил-(3"-(трет-бу-тилдифенилсилилокси)метилен)бутан-1-ил)-бис-(3,3'-индолил)|-фу «І ран-1,4-дион, которьій использовали в последующей стадии.
К безводному диметилформамидному (25Омл) раствору ангидрида, 2,3-((М,М'-(4"-зтокси-1"-ил-(3"-(трет-бутилдифенилсилилокси)метилен)бутан-1-ил)-бис-(3,3'-индолил)уь-фуран-1, « 4-диона (б0Омг, 1.3мМ) добавляли НМО5 (2.1г, 13ММ), а затем метанол (209мг, 6.5мМ). Через 48 часов, реакционную смесь концентрировали и полученньй остаток растворяли в етилацетате (100мл), а затем - с промьівали 25 миллилитрами їн. соляной кислотьії, водой (25мл) и солевьім раствором (25мл). Полученную а органическую фазу осушали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Полученньій остаток ,» злюировали на колонке с силикагелем (095 - 595 метанол/СН2СіІ2г). После вьшпаривания злиюрущего растворителя получали ЗООмг (вьіхоДд 5096) имида, 3,А-ІКМ,М'-1,1-(2"-зтокси-(3"(0)-метилен)-4"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|І-1Н-пиррол-2,5-диона в ї виде твердого вещества, МО. їз ІН-ЯМР (СОСІЗ) 5 : 9.65 (с, 1Н), 7.79 (т, 9У - 7.65ГЦ), 7.61 (с, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.46 - 7.40 (м, 2Н), 7.24 -7.08 (м, 2Н), 7.07 - 7.02 (м, 2Н), 4.43 - 4.33 (м, 2Н), 4.30 -4.21 (м, 71Н), 4.14 - 4.06 (м, 1Н), 3.64 (22) (т,9уг тб), 3.58 - 3.38 (м, 5Н), 3.71 (т, У - 8.64ГЦ, 1Н), 1.89 - 1.85 (м, 1Н). (Се) 50 бак о й со
С Я
І;
ГФ) б -наі ко) с 60 ПРИМЕР 7 3.4-ІКМ,М'-1,1-(2"-Зтокси-(3"((0)-метилен)-4"-(М-пирролидино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2. 5-диона гидрохлоридная соль
К безводному метиленхлоридному (БОмл) раствору имидного спирта, 3,4-КМ,М'-1,1-(2"-зтокси-(3"(0)-метилен)-4"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона 65 (140мг, 0.30ММ), содержащего пиридин (120мг, 1.5ММ) в атмосфере азота добавляли метансульфоновьй ангидрид (10бмг, 0.61мМ). Через 12 часов реакцию гасили водой (25мл), разводили метиленхлоридом (5Омл), а затем промьівали 0.2н. соляной кислотой (2Омл х 2), водньім раствором бикарбоната натрия (20мл), снова водой (20мл) и солевьїм раствором (20мл), после чего осушали и концентрировали с получением остатка. Зтот остаток злюировали через узкую колонку с силикагелем (595 метанол в дихлорметане) и после вьіпаривания
Злюирующего растворителя получали мезилат, 3,4-КМ,М'-1,1-(2"-зтокси-(3"(0)-метилен)-4"-метансульфонилокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2 ,5-дион, которьій использовали в последующей стадии. в герметично закрьїтом сосуде, Кк тетрагидрофурановому (20мл) раствору мезилата, 3,4-КМ,М'-1,1-(2-зтокси-(3"-(0)-метилен)-4"-(метансульфонилокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)ь-1(Н)-пиррол-2, 7/0 5-диона (157мг, 0.29мММ) добавляли пирролиден (203Змг, 2.90мММ). После нагревания при 50"С в течение 12 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метиленхлориде (5Омл), промьівали водой (20мл х 2) и солевьім раствором (20мл), после чего осушали и концентрировали при пониженном давлениий с получением остатка. Остаток злюировали через узкую колонку с силикагелем (596 метанол в дихлорметане), после чего злюирующий растворитель вьіпаривали и 7/5 получали пирролидин, 3,4-КМ,М'-1,1-(2"-зтокси-(3"(0)-метилен)-4"-(М-пирролидино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-д ион. Масе-спектроскопия для СЗ31Н32М403: Молярная масса: 508.62; найдено: 508, МК - 0.14 (595 метанол в дихлорметане, следовье количества три-зтиламина). Пирролидин, кроме того, очищали с помощью обращенно-фазовой гель-хроматографии, в результате чего получали пирроловьій макроциклический продукт в 2о качестве трифтороуксусной соли (5Омг, вьіїход 3790). Соль трифтороуксусной кислоть! пиррола превращали в гидрохлоридное целевое соединение путем зкстрагирования ін. гидроксида натрия (бмл) с суспензией соли трифтороуксусной кислотьі (55мг) и смесью зтилацетата (25мл) и метанола (2мл). Полученньій зкстракт осушали и концентрировали, в результате чего образовьшвался остаток. Зтот остаток суспендировали в зфире/метаноле (10 : 1), а затем добавляли гидрохлоридцьій раствор зфира. Через 30 минут, суспензию сч об Концентрировали и осушали в вакууме, в результате чего получали целевое соединение (48мг, вьіход 8895), МС.
ІН-ЯМР: 5 10.98 (с, 1Н), 7.90 (с, 1Н), 7.82 (с, 1), 7.70 - 7.62 (м, ЗН), 7.56 - 7.50 (м, 1Н), 7.24 - і) 7.02 (м, 4н), 4.50 - 4.20 (м, АН), 2.82 - 2.44 (м, 4Н), 2.26 - 2.24 (м, 1Н), 1.82 - 1.60 (м, 6Н), 1.26 - 1.02 (м, 2Н). ) о М шо о
Щ й Ф и 2 (Се) ? - 0 у ;/ «
Мо -нез тен,
ПРИМЕР 8 « 3,4-((М,М'-1.1-(2"-Зтокси-(3"(0)-метилен)-1"-(М,М-5 иметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолол)|-1(Н)-пиррол-2.5-диона гидрохлоридная соль. т с Целевой третичньй амин получали путем замень! мезилата на диметиламин (58мг, вніход 7590). МО. "» ІН-ЯМР (СОСІЗ): 5 10.93 (с, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.77 (с, 1), 7.69 - 7.64 (м, ЗН), 7.47 (д, 9У - 7.97ГцЦ, " 1Н)У, 7.13 - 7.02 (м, 4Н), 4.40 - 4.11 (м, 4Н), 3.73 - 3.20 (м, 4Н), 2.50 (с, ЗН), 2.33 (с, 1Н), 2.13 - 1.96 (м, 2Н), 1.86 - 1.70 (м, 1Н), 1.21 - 1.10 (м, 2Н).
Следующие соединения бьли полученьй способом, аналогичньм способу, описанному в Примерах ве настоящей заявки и, кроме того, проиллюстрированьі соединения настоящего изобретения. В последующих ї5» примерах структурьі указанньїх соединений бьли подтвержденьй ЯМР-анализом, МС, и/или злементньм анализом. В процессе синтеза К представляет собой защищенную гидрокси-группу, предпочтительно,
Ме силилзфирную группу, а более предпочтительно, трет-бутилдифенилсилилокси-группу (ТВОР5). Силиловьй о 20 зфир может бьіть превращен в уходящую группу и замещен для получения следующих соединений: (42)
Ф) іме) 60 б5 а К о плат ши
М Н
70 сені вті
М СНІ пз 4 вк
Пример п пі п Кк 9 3 2 0 -МН, 10 3 2 0 00 -МНОНСІ и 3 2 0000 -МСНУуХНеї 12 3 2 0 8 сч -- М -Не о 13 3 2 000 -МНеН.СН.НеСЇ о зо І4 3 2 0 -МНСОСН, Ф 15 | 3 2 0000 -МН5ЗОС,Н» (г)
І6 3.2.0. -МНСюоОостсьне З « 175 з-знантиомер 2 2 0 0 -МНеНн. неї 185 з-знантиомер 2 2 0000 -МНеСНСЬН. НС « 18г пт с «з 19т | 2 2 0 00 -МНСОСН, 20г К-знантиомер 2 2 0 8 -к їх «"НСІ ь 205 з-знантиомер
Ф со 21 К-знантиомер 2 2 0000 -МН5ВОСЬН; о 215 з-знантиомер 22 2 2 0000 -МНСН(пиридил)-НОСЇ (Ф) т 60 б5
238 в-знантиомер 2 2 0 / лю і С М- сна
Й / неї 245 з-знантиомер 2 2 0 ли --6 о 25 К-знантиомер 2 2 0000 -МНОИоОохсНносСьН»
І
М
0 о " М с (8)
ПРИМЕР 26 3.4-КМ,М'-1.1-(-2-Метилен-б-метиленпиридин)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион о зо В соответствии с аналогичной процедурой, описанной в Примере 1, 2,3-бис-индолмалеийновьй ангидрид (287мг, 0.88МмМ) в 5мл диметилформамида обрабатьвали гидридом натрия (60956 в минеральном масле, 88мгГ, (2) 2.19мММ) в течение полутора часов, после чего разводили диметилформамидом до обьема 11л и обрабатьівали со бис-2,6-дибромометилпиридином (245мг, 0.93ММ). После перемешивания в течение ночи при 50"С реакционную смесь обрабатьвали етилацетатом и фильтровали через узкую пробку из двуокиси кремния (5095 ЕЮАСс. в « гексане). Таким образом получали М,М-(2,6-пиридин-мостиковая связь)-бис-индолмалеиновьй ангидрид (142мг, «т 3790) в виде темно-красного твердого вещества, которое показало, в основном, одно пятно (ТОСХ-анализ) и бьіло использовано непосредственно в последующей стадии без дополнительной очистки. 3,4-ІМ,М'-1,1-(2-метилен-6-метиленпиридин)-бис-(3,3'-индолил)-1Н-фуран-2,5-дион (14О0мг, 0.32ММ) в 2мл
ДМФ обрабатьвали смесью 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (0.72мл, 3.2ММ) и СНЗОН (0.06Змл, 1.6мМ), в « 70 результате чего после обработки и очистки с помощью радиальной хроматографии на силикагеле получали 73 с 42мг целевого соединения, М,М'-(2,6-пиридин-мостиковая связь)-бис-индолмалеимида в виде бордового твердого вещества. Здто вещество являлось гомогенньм, на что указьівала ТСХ (МІ - 0.35, 396 СНЗОН в СНОСЇЗ). .
І» ,
Он но шк ї -ї
ОО с ї» ин М о с ш- о ПРИМЕР 27
Гидрохлорид 3,4-((М,М'-1,1-(2"-зтокси)-бензил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона
Сухой диметилформамидньй (45мл) раствор дибромида, 2-(2"-бромозтокси)-бензилбромида (2.0г, 6.8ММ) и бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-диона (2.3г, 6.8ММ), с помощью шприца и в течение 20 часов добавляли 29 Кк суспензии Се2СО3, (8.9г, 27ММ) в сухом ДМФ (550мл), тщательно перемешивая при зтом в атмосфере азота.
ГФ) Через 2 часа, реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в метиленхлориде, кю промьівали їн. соляной кислотой и солевьім раствором, после чего осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали фиолетовое маслообразное вещество. Зто маслообразное вещество пропускали через узкую пробку из двуокиси кремния, злюируя гексаном/зтилацетатом (1: 1). 60 Злюзнт концентрировали и получали макроциклический 3,4-((М,М'-1,1-(2"-зтокси)-бензил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-дион (2,7бг, вьход 7190) в виде пурпурного твердого красителя. После перекристаллизациийи из изопропанола/метиленхлорида получали аналитически чистьій материал. МС: ММУУ - 473; найдено: 473, (БО, СНСЇІЗ). ЕА: Вьічислено: С 76,09 (75,86); Н 4,90 (4,93); М 8,87 (8,79). бо К зтаноловому (10Омл) раствору макроциклического
3,4-КМ,М'-1,1'-(2"-зтокси)-бензил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-диона (71Омг, 15мММ), содержащего
ТГФ (20мл) добавляли б5н. КОН (8Омл). Реакционную смесь нагревали при 55"С в течение 70 часов, перемешивая при зтом, после чего охлаждали до комнатной температурь, а зтанол удаляли в вакууме.
Концентрат подкисляли путем добавления бн. соляной кислотьї до рН о- 1 (325мл), зкстрагировали етилацетатом, промьтвали дваждь! солевьім раствором, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали ангидрид, 3,4-КМ,М'-1,1-(2"-зтокси)-бензил)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-2,5-дион (7ООмг, количественное превращение) в качестве остатка.
К сухому диметилформамидному (50Омл) раствору ангидрида, 70 3,4-КМ,М'-1,1-(2"-зтокси)-бензил)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-2,5-диона (76б0г, 17мММ) добавляли метанол (0,34мл, 8,3ММ) и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (З, 5мл, 17мММ). После 22-ч-асового нагревания при 557С, реакционную смесь концентрировали в вакууме, разводили зтилацетатом и промьівали 0,їн. соляной кислотой.
Обьединенньй органический слой осушали и концентрировали с получением фиолетового остатка. Зтот остаток пропускали через узкую пробку с силикагелем и злюировали СН2СіІ2г/гексаном (градиент 0-10090 7/5. СНа2сіг). После вьіпаривания злюирующего растворителя получали Н-малеимид, 3,4-((М,М'-1,1-(2"-зтокси)-бензил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион (483мг, вьход 7090) в виде пурпурного твердого вещества. Полученное целевое соединение кристаллизовали из СН2СІ2/гексана. МО.
ІН-ЯМР: (ДМСО-46): 5 4,29 (2Н, шир.с), 4,59 (2Н, шир.с), 5,23 (2Н, шир.с), 6,90 - 6,99 (2Н), 7,01 - 7,18 (ЗН), 7,20 - 21 (2Н), 7,59 - 7,68 (2Н), 7,71 - 7,80 (5Н), 10,92 (Н, с). 20 (в; о
М с 25 о
ПРИМЕР 28 3,4-(М,М'-1.1'-гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион о 20 К раствору 3,4-бис-(3З3-индолил)-1-метил-пиррол-2,5-диона (499мг, 1.А46мМ) в їОмл ДМФ, в атмосфере азота, порциями в течение 30 минут добавляли гидрид натрия (6095 в масле, 14бмг, 3.65мММ). Полученньїй зеленьй (22) раствор перемешивали в течение часа. После зтого смесь разводили 10 миллилитрами ДМФ, а затем по капле со обрабатьшвали 1,6-дибромогексаном (0.24мл, 1.57ММ). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, а затем нагревали 16 часов при 45"С. Охлажденную смесь вьіливали в разбавленньй (Ж з водньій МНАСІ (125мл) и зкстрагировали зтилацетатом (3 х 40мл). Обьединеннье органические зкстракть « промьівали водой и осушали сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (злюент: градиент СН2СІ2/гексан, 1: 1 - 3 : 1), в результате чего получали целевое соединение, а именно, 3,4-((М,М'-1,1"-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1-метил-пиррол-2,5-дион (137мг, 22905) в виде пурпурного твердого вещества, т.пл. » 32076. « 20 Смесь, содержащую 3,4-Ї(М,М'-1,1'-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1-метил-пиррол-2,5-дион (137мг, 322ММ), -в зтанол (1Б5мл), 5н. КОН (бмл) и ТГФ (2мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. В зто с время ТСХ-анализ указал на израсходование исходного материала. Полученную смесь разводили водой (15мл) :з» и концентрировали на роторном испарителе. Смесь охлаждали, подкисляли Зн. соляной кислотой до рН - 1 и зкстрагировали метиленхлоридом (3 х 1Омл). Обьединеннье органические зкстрактьї тщательно промьівали водой, осушали безводньмм сульфатом магния и концентрировали. Полученное пурпурное твердое вещество ї» (116мг), идентифицированное с помощью ЯМР-анализа, представляло собой смесь (4 : 1) целевого ангидрида и исходного материала. Зту смесь использовали непосредственно в последующей стадии без дополнительной т. очистки. бу в соответствий с процедурой, описанной в Примере 1, раствор 3,4-(М,М'-1,1"-гексан)-бис-(3,3'-индолил)-фуран-2,5-диона (108мг, 0.263мММ) в ДМФ (1.5мл), в течение ночи и в (се) атмосфере азота обрабатьївали смесью 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (0.59мл, 2.62мМ) и СНЗОН (0.05мл, о 1.31мММ). После обработки зтилацетатом, неочищенньй продукт подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (злюируя градиентом СН2СІ2/ЕОАс,, 10: 1 - 5: 1), в результате чего получали две окрашеннье фракции. Первая окрашенная прозлюированная фракция содержала 5 3,4-М,М'-1,1-гексан)-бис-(3,3'-индолил)-1-метил-пиррол-2,5-дион в виде примеси, вьіходящей из предьдущих фракций. Вторая окрашенная фракция содержала Нужньйй продукт, (Ф) 3,4-КМ,М'-1,1"-гексан)-бис-(3,3'-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион (5бмг). Т.пл. » 320"С. МС.
Ге Анализ для С26НЗ2М30О2 (0,3 Н2О):
Вьічислено: С 76,26, Н 5,66, М 10,26 во Найдено: С 75,21, Н 5,65, М 10,05 б5 н о о
М
70 ПРИМЕР 29 3.4-ІКМ,М'-1.1-(3"-бензилкарбонат)метилен)гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион
При ес Кк дихлорметановому раствору 3,4-І(0М,М'-1,1-(3"-(уидрокси)метилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (24мг, 0,054мММ) добавляли диизопропилзтиламин (10,бмг, 0,081мМ), а затем бензилхлороформат (13,8мг, 0,081мМ) Через 72 75 часа реакционную смесь гасили 2,5н. бикарбонатом натрия, органический слой удаляли, а водньй слой зкстрагировали дихлорметаном. Обьединеннье органические слой обьединяли, промьвали солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением маслообразного вещества.
Зто вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ЖХВР (595 ацетонитрил в воде/0,1956 ТРА в 10095 гро ацетонитриле) на С18-колонках, в результате чего получали бмг целевого соединения. МО.
Ї о с о
То, о
ПРИМЕР ЗО (22) (з)-3.4-І(М,М'-1.1'-(3"-бензилоксиметилен)гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион в соответствий с аналогичной процедурой, описанной в предьідущих Примерах, 3,4-бис-(3'-индолил)-Іметил-пиррол-2,5-дион (400Омг, 1,17мММ) в вмл ДМФ обрабатьіївали гидридом натрия (6095 в « масле, 117мг, 2,93мММ), а затем (-)-3-бензил-оксиметилен-1,6-дибромогексаном в 7мл ДМФ. После нагревания при 50"С в течение ночи, неочищенньй продукт обрабатьввали и очищали с помощью флеш-хроматографии на « силикагеле, злюируя СН2СІ2/гексаном (1 : 1 - 2 : 1), и получали ЧИСТЬІЙ (ж-3-3,4-((М,М'-1,1-(3"-дензилоксиметилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1-метил-пиррол-2,5-дион (149мг, 2390) в виде фиолетового твердого вещества. «
Смесь, содержащую З 70 (3-3,4-((М,М'-1,1-(3"-бензилоксиметилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1-метил-пиррол-2,5-дион (141мг, с 0,259мММ), зтанол (1бмл) и бн. КОН (бмл) перемешивали при комнатной температуре в течение З часов.
Із» ТСХ-анализ указьвал на израсходование исходного материала. После подкисления и зкстрагирования метиленхлоридом, неочищенньй продукт (101мг) показал два пятна (ТСХ-анализ) (метиленхлорид), соответствующих исходному материалу и нужному ангидриду, (з)-3,4-((М,М'-1,1-(3"-бензилоксиметилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-2,5-диону. По грубой оценке, ве ЯМР-анализ указьшвал на присутствие смеси (4 : 1) ангидрида и исходного материала. Зтот материал «» использовали непосредственно в последующей стадии без дополнительной очистки. (я)-3,4-((М,М'-1,1'-(3"-бензилоксиметилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-2,5-дион (98мг, 0,180мММ) в
Фо 1мл ДМФ обрабатьівали смесью 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (0,41мл, 1,80мМ) и СНЗОН (0,03бмл, 0,90мММ) (се) 20 в течение ночи при 25"С. После зтого смесь обрабатьввали зтилацетатом и подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (злюируя градиентом СН2СІ2, а затем СН2СІ2-ЕОАс, 10 : 1), в результате чего получали ЗОмг с очищенного // (ж)-3,4-І(М,М'-1,1-(3"-бензилокси)метилен)гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона, /- Т.пл. 171 - 17376. МО.
Й у гар Задля о ц о з сп
М. М 60 (9); - он
ПРИМЕР 31 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(гидрокси)метилен)гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион бо Смесь, содержащую бис-(3,3-индолил)|-1-(метил)-пиррол-2,5-дион (3.41г, 10.О0мММ) и
З-трет-бутилдифенилсилилокси-метилен-1,6-дибромогексан (5.64г, 11.0мММ) в ббмл ДМФ, в атмосфере азота, с помощью шприца, в течение ЗО минут и при 55"С добавляли к тщательно перемешанному раствору карбоната цезия (11.2г, 34.3ММ) в ДМФ (З50мл). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали при 557С еще 16 часов. Затем охлажденную смесь вьіливали в 1.2 литра водьі, содержащей 20мл Зн. соляной кислоть, после чего зкстрагировали З00-миллилитровьіми порциями метиленхлорида. Обьединеннье органические зкстрактьії промьіували водой и солевьм раствором, а затем осушали сульфатом магния и концентрировали.
Остаток пропускали через колонку (3" х 3) с силикагелем, злюируя хлороформом. Полученньій таким образом неочищенньій продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (злюент: СНСІЗ), в результате /0 чего получали 2.87г (4196) 3,4-КМ,М'-(3"-трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-диона в виде пурпурного твердого вещества, т.пл. 220 - 22476.
ВРМС для С44НаА5мМз5ІіО |М «11;
Вьічислено: 6923307,
Найдено: 6923299.
Смесь, содержащую 3,4-ІМ,М'-1,1-(3"-срет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-метил-пиррол-2,5-дион (1.55г, 2.22мММ), 4н. КОН (100мл), ТГФ (1Омл) и 95956 ЕЮН (200мл) нагревали в течение 16 часов при 907С. После удаления большей части ЕН на роторном испарителе, смесь подкисляли до рН - 1 путем добавления бн. соляной кислоть,, а затем зкстрагировали метиленхлоридом (З х 75мл). Обьединеннье органические зкстракть! промьівали водой и солевьм раствором, после чего осушали безводньмм сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме, образовавшийся остаток растворяли в минимальном количестве 595 метанола в СНСІЗ и помещали на З" х 3" - колонку с силикагелем, После злюирования хлороформом, а затем 1095 метанолом в хлороформе получали две фракции. После вьіпаривания второй фракции получали ангидридньій спирт в виде с пурпурного твердого вещества, которое являлось гомогенньім, на что указьівала ТСХ (МІ - 0.5; 1095 метанол в
СНОЇІЗ). Зто вещество использовали непосредственно в последующей стадии без дополнительной очистки. і)
К раствору вьішеописанного ангидрида (510мг, 1.15ММ) в ДМФ (1їмл) добавляли предварительно перемешанньій раствор, содержащий 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (5.14мл, 23мММ) и СНЗОН (0.45мл, 11.5мММ). Полученную смесь нагревали в течение 24 часов (при 507"С) в атмосфере азота. Охлажденную «(З реакционную смесь вьіливали в 100мл водьі. Осажденньїй продукт промьівали водой и осушали в течение ночи, в результате чего получали 409мг о 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона в виде «(о рьїжеватопурпурного твердого вещества. В соответствии с обращенно-фазовьім ЖХВР-анализом, зто вещество имело 93905 чистоту с примесью неидентифицированного соединения с аналогичньїм КІ. З
ВРМС для С27Н25М3О3: «І
Вьічислено: 4391896,
Найдено: 4391911.
ПРИМЕР З1г « (к)-3.4-(М,М'-1.1-(3"-(гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)ь-1Н-пиррол-2.5-дион в соответствий с процедурой, описанной вьше в Примере 31, - с (кО)-3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|І-1Н-пиррол-2,5-дион бьл получен с полньІм ц 2596 входом из дибромида, /(К)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-дибромогексана, путем "» диалкилирования бис-(3,3'-индолил)|-1--(метил)-пиррол-2,5-диона, с последующим гидролизом и образованием 1-Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. ; З00"С.
ІН-ЯМР (ЗООМГц, ДМСО- 46): 1.05 - 2.25 (м, 7Н), 4.04 -4.45 (м, 6Н), (м, 8Н), 7.08 - 7.88 (м, 10ОН). г» ПРИМЕР 315 ї» (5)-3.4-І(М,М'-1.1-(3"-«(Гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион в соответствий с аналогичной процедурой, описанной вьше в Примере 31,
Ге) (5)-3,4-І(М,М'-1,1-(3"-гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион бьл получен (4.5г) с полньім 3995 вьіїходом из дибромида, (5)-3-«трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-1,6-дибромогексана, путем ї-о диалкилирования бис-(3,3'-индолил)|-1--(метил)-пиррол-2,5-диона, с последующим гидролизом и образованием о 1-Н-пиррол-2,5-диона. МО.
ІН-'ЯМР (а46-ДМСО): 5 1.05 - 1.15 (2Н), 1.23 - 1.24 (1Н), 1.50 - 1.52 (1Н), 1.71 (1Н), 1.94 (1Н), 2.07 - 2.12 (1Н), 4.05 - 4.4 (м, 6Н), 7.09 - 7.21 (м. 4Н), 7.35 (д, У - 15ГЦц, 2Н), 7.49 (д, У - 9Гц, 2Н), 7.8 (д, У 9ГЦ, 2Н), 10.93 (с, 1Н). о й
Й со а 60 Ї ик М у. 65 ПРИМЕРЬ 32 и 33
3,4-КМ,М'-1.1-(3"-Аминометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пирол-2.5-дион примера 32 в качестве
ТЕА-соли и примера 33 в качестве НСІ-соли
К перемешанному раствору ангидридного спирта, 2,3-((М,М'-1,1-(3"-(гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3"-индолил)|-фуран-1,4-диона (0.18г, 0.41мММ) в безводном дихлорметане (1Омл), в атмосфере азота добавляли тризтиламин (0.10г, 1.0бмМ) и метансульфонилхлорид (0.11г, 0.98мММ). Полученньй раствор перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в 1Омл безводного диметилформамида, а затем добавляли азид натрия (0.26г, 4.1мММ). Реакционную смесь нагревали в атмосфере /о азота при 50"С в течение 1.5 часа. После зтого охлажденную реакционную смесь распределяли между 0.2н. соляной кислотой и етилацетатом. Обьединенньй органический зкстракт осушали сульфатом магния, фильтровали и вьіпаривали, в результате чего получали 185мг азида, которьій использовали непосредственно в следующей реакции. Зтот неочищенньій азид растворяли в диметилформамиде (Змл) и в атмосфере азота добавляли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (1.25г, 7.75ММ) и метанол (0.12г, 3.87мММ). Полученную реакционную 7/5 бмесь нагревали при 507С. Через 12 часов, реакционную смесь охлаждали, разводили етилацетатом, промьівали водой, а затем 2н. соляной кислотой. Воднье промьівки подвергали обратному зкстрагированию зтилацетатом (3 х 5Омл). Обьединеннье органические слой осушали сульфатом магния, фильтровали и вьіпаривали, в результате чего получали азид-имид, 3,4-М,М'-1,1-(3"-азидометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион (175мг) в виде пурпурного 2о твердого вещества. Зто вещество хроматографировали на С18-колонке (Каїпіп Оупатех К-60 (21.4 х 250см) с использованном линейного градиента от 8095 А (0.1960 ТРА и 5956 ацетонитрил в воде) до 10095 В (чистьй ацетонитрил) в течение 60 минут при ібмл/мин. Таким образом получали очищенньй 3,4-((М,М'-1,1-(3"-азидометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион с полньім 5795 вьіходом. МО.
ЯМР. с
К раствору азида, 3,4-0М,М'-1,1-(3"-азидометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона (0.1г, 0.21ММ) в зтилацетате (15мл) и зтаноле (бмл) добавляли 0.1г катализатора І іпаїаг. После зтого і) реакционную смесь перемешивали под давлением водорода в 1 атмосферу при комнатной температуре. Через 12 часов катализатор удаляли путем фильтрации и концентрировали в вакууме. После очистки с помощью препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на С18-колонках (Каїпіп Оупатех МК-60) (21.44 х 250мм) с о
Зр использованием линейного градиента от 8095 А (0.195 ТРА и 595 ацетонитрил в воде) до 10095 В (чистьй ацетонитрил), в течение 60 минут и при скорости потока 15мл/мин., получали первичньїйй амин в виде ТЕА-соли, Ме а именно, трифтороуксуснокислотной соли «0 3,4-0М,М'-1,1-(3"-аминометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона в виде твердого продукта (ВОмг, вьїход 6396). МС. -
ІН-ЯМР (аб-ацетон): 5 0.77 - 0.78 (м, 1Н), 1.0 - 1.1 (м, 71Н), 1.27 - 1.34 (м, 1Н), 1.43 (м, 1Н), 1.52- «х 1.65 (м, 4Н), 1.60 - 1.68 (м, 71Н), 1.90 - 1.94 (м, 1Н), 3.17 - 3.21 (м, 1Н), 3.35, 3.38 (м, 1Н), 3.64 - 3.67 (м, 71Н), 3.75 -3.82 (м, 2Н), 6.61 - 6.72 (м, 4Н), 6.824 (д, 9 - 16Гц, 2Н), 6.936 (т, 9) - 8.31ГЦ, 2Н), 7.397 (т, У - 7.83ГЦ, 2Н), 9.3 (с, 1Н). 13С-ЯМР (аб-ацетон): 65 26.0, 28.0, 32.1, 35.4, 40.8, 41.0, 41.1, 45.1, 45.8, 50.9, 105.1, 105.2, 110.8, « 40.111.0, 121.24, 121.29, 122.7, 122.9, 123.0, 128.4, 128.6, 131.5, 132.0, 134.0, 134.1, 136.8, 137.1, 172.6, 172.7, 192.5. - с й з» І В ів) со -- фе
Ф ї» Кк М
Ф -овувун Й со о ПРИМЕР 34
Трифтороацетатная соль с 3.4-І0М,М'-1.1-(3"-(М-бензиламино)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-диона в атмосфере азота К перемешанному раствору первичного амина, 3,4-М,М'-1,1-(3'-аминометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|І-1Н-пиррол-2,5-диона (40мг, 0О.05мММ) в безводном 25 ТГФ добавляли бензальдегид (9.39мг, 0.08мММ), Через ЗО минут к смеси добавляли триацетоксиборогидрид
ГФ) натрия (18.75мг, 0.08мММ). После часового перемешивания реакционную смесь разводили водой и юю зкстрагировали етилацетатом (3 х 25мл). Обьединеннье органические зкстрактьї осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки с помощью обращенно-фазовой ЖХВР на
С18-колонках (Каїпіп Супатех К-60) (21.4 х 250мм) с использованием линейного градиента от 80905 А (0.1956 ТЕА 60 и Бор ацетонитрил в воде) до 10095 В (чистьій ацетонитрил) в течение 60 минут и при 15мл/мин., получали две различнье фракции монобензилового соединения: (ї) 3,4-((М,М'-1,1-(3"-(М-бензиламино)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона (1бмг, вьход 6695) и (І) дибензиламиновоеє соединение, а именно, 3,4-КМ,М'-1,1'-(3"-(М,М-дибензиламино)метилен)-гексан)-бис-(3,3'. индолил)|-1ІН-пиррол-2,5-дион (7мг, вход бо 2096). МС.
ІН-ЯМР (дб-ацетон): 8 1.1- 1.3 (м, 71Н), 1.5 - 1.6 (м, 1Н), 1.71 - 1.77 (м, 1Н), 1.93 - 2.10 (м, ЗН), 2.5 (м, 71Н), 3.1 - 3.2 (м, 1Н), 3.37 - 3.41 (м, ЗН), 3.37 - 3.41 (м, 71Н), 4.13 (т, 9 - 51ГЦ, 2Н), 428 (т, 9 .- 5.1ГЦц, 2Н), 4.36 (д, У - 3.6Гц, 2Н), 7.13 - 7.24 (м, 4Н), 7.33 (д, У - 25Гц, 2Н), 7.39 - 7.51 (м, 7Н), 7.89 - 507.96 (м, 2Н), 9.76 (с, 1Н). 13С-ЯМР (аб-ацетон): 5 25.6, 27.3, 32.1, 32.9, 44.7, 45.4, 50.1, 52.2, 105.0, 105.2, 110.8, 111.1, 121.8, 121.3, 122.8, 122.9, 123.1, 128.5, 129.8, 130.3, 131.2, 131.3, 132.0, 132.4, 133.7, 134.0, 136.8, 137.0, 172.5, 172.6.
ЦІ
І то вч
М; М й о АС - вуду н а
ПРИМЕР 35 3.4-ІКМ,М'-1.1-(3"-(М,М-Дибензиламино)метилен)-гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-лиона трифтороацетатная соль в соответствий со способом, описанньім в Примере 34, бьіл получен 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(М,М-дибензиламино)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион.. МО.
ІН-ЯМР (аб-ацетон): 5 0.2 - 0.3 (м, 1Н), 0.6 - 0.9 (м, 4Н), 1.2. - 1.3 (м, 1Н), 1.50 (д, 7 - 5.4АГЦц, 2Н), с 29 227 (м, 1н) 3.3 - 3.8 (м, 8Н), 6.6 - 6.9 (м, 18Н), 7.35 (дд, у - 7.5Гц, у - 24.9Гц, 2Н), 9.1 (с, 1Н). Ге) о 0 т-6О | «в)
І. н І (22) 75 Ф - « -яа - «
ПРИМЕР Збг (к)-3.4-КМ,М'-1.1-(3"-(М-пирролидино)метилен)-гексан)-бис-(3.3'-индрлил)|-1Н-пиррол-2.5-диона гидрохлоридная соль
Перемешанную смесь мезилата, « 20 (кО)-3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(метансульфонилокси)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона (202мГг) з с и пирролидина (1.5мл) в ТГФ (15мл) нагревали при 50"С до тех пор, пока ТСХ не обнаруживала израсходование исходного материала (16 часов). После зтого добавляли БІОАс (ЗОмл). Органическую фазу промьівали 10 :з» миллилитровьіми порциями 590-ного гидрокарбоната натрия, водой и солевьмм раствором. В результате концентрирования получали темно-красньй остаток, которьій подвергали препаративной ЖХВР (обращенно-фазовье колонки УМаїегв, 0.195 ТРА и 595 СНЗСМ в воде/10095 СНЗСМ), в результате чего получали їз ЧИСТЬІЙ (кО)-3,4-КМ,М'-1,1-(3"-М-пирролидинометилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион в качестве его ТЕА-соли. Аналогично, в результате превращения ТЕРА-соли в НеСі-соли, получали ве (кО)-3,4-КМ,М-1,1-(3"-М-пирролидинометилен)-гексан)-бис-(3,6'-индолил)|-1ІН-пиррол-2,5-диона гидрохлоридную
ФО соль (42мг) в виде светло-красного твердого продукта, т.пл. 2207С (с разлож.).
ВРМС для СЗ1НЗЗМ402 |М « 11: се) Вьічислено: 4932604, о Найдено; 4932605. 1 .
Оу рно щі М е
Й І бо '
ПРИМЕР 37 3.4-І0М,М'-1.1-(3"-метоксиметилен)-гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион
Раствор 65 34-ЩМ,М'-1,1-(3"-третбутилдифенилсилилоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-диона (1.25г, 1.81мММ) в ТГФ (20мл) обрабатьшали раствором фторида тетра-н-бутиламмония в ТГФ (1М, 2.Омл,
2.0ММ). Полученную смесь перемешивали в течение часа при 257"С. После зтого реакционную смесь гасили 5 миллилитрами їн. соляной кислотьі и разводили етилацетатом (7/5мл). После промьмшвания водой и солевьм раствором, органический слой осушали сульфатом магния и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, злюируя З - 596 метанолом в смеси ТГФ/гексане (1: 1), в результате чего получали спирт, 3,4-((М,М'-1,1-(3"-гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-дион (509мг, 6295) в виде пурпурного твердого вещества. Зто вещество использовали непосредственно в следующей стадии. К перемешанному раствору, содержащему вьішеописанньй спирт (285мг, 0.63мМ) и 4795 водную трифтороборную 7/0 Кислоту (170мг, 0.95ММ) в метиленхлориде (бмл), при ОС, по капле в течение 5 минут добавляли раствор триметилсилилдиазометана (Аіагісп, 2.О0М уексан, 0.47мл, 0.95мМ). Полученную смесь перемешивали при 0"С в течение 2 часов, а затем при 25"С в течение 4 часов. ТСХ-анализ реакционной смеси указьівал на присутствие большого количества непрореагировавшего исходного материала. После зтого смесь охлаждали и добавляли дополнительное количество (1зкв.) триметилсилилдиазометантетрафтороборной кислоть. Затем зту смесь 7/5 перемешивали в течение 2 часов при 0"С, после чего перемешивали б часов ври 25"С. Полученную смесь разводили метиленхлоридом (20мл), после чего промьівали водой (1Омл) и 2н. соляной кислотой (1Омл).
Органический слой осушали сульфатом магния и концентрировали. Остаток загружали в 3" х 3" - колонку с силикагелем и злюировали метиленхлоридом, в результате чего получали метиловьй зфир, 3,4-(М,М'-1,1-(3"-рцетоксиметилен)-гексан)-бис)-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-дион (114мг, 3995) в виде рьжевато-пурпурного твердого вещества, т. пл. 234 - 2367С, ЯМР.
ВРМС для С29Н29М303: вьічислено: 4672208, найдено: 4672210.
Смесь 3,4-М,М'-1,1-(3"-метоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-диона (11О0мг, су 0.243ММ) и 5н. КОН (8мл) в 15мл ЕЮН, содержащего Тмл ТГФ, нагревали при 907С в течение 24 часов. После о удаления большей части зтанола при пониженном давлении, смесь подкисляли бн. соляной кислотой до рН - 1, а затем зкстрагировали зтилацетатом (3 х 15бмл). Обьединеннье органические зкстрактьі промьівали разбавленньім водньім раствором гидрокарбоната натрия и водой, после чего осушали безводньм сульфатом магния. После удаления растворителей в вакууме, неочищенньій продукт загружали на 2" х 2" -колонку с (ав) силикагелем (злюируя метиленхлоридом), в результате чего получали ангидрид, которьій использовали непосредственно в последующей стадии. Ф
К раствору полученного ангидрида (7бмг, 0.17мМ) в ДМФ (1.5мл) добавляли предварительно перемешанньй «о в. течение 5 минут раствор 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (0.75мл, 3.34МмМ) и СНЗОН (0.07мл, 1.67мМ).
Полученную реакционную смесь перемешивали 1 час при 25"С, после чего нагревали в течение 20 часов при З 50"С. ТСХ-анализ указал на полное завершение реакции. Охлажденную реакционную смесь обрабатьшали «Ж етилацетатом. Неочищенньй продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (злюируя градиентом метиленхлорида - 490 зтилацетата в метиленхлориде), в результате чего получали 42мг (55905) 3,4-(М,М'-1,1-(3"-метоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона в виде темно-красного « твердого вещества. После перекристаллизации из ацетона/водьі получали 28мг аналитически чистого 40... 3,А-ІХМ,М'-1,1-(3"-метоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона в виде - с красновато-фиолетового твердого вещества, т.пл. 272 - 27476. а Аналитический злементньй анализ для С28Н27М30О3 (0.182090): "» Вьічислено: С 73.86; Н 6.02; М 9.23,
Найдено: С 73.51; Н 5.92; М 8.99 ї- І о о гою о 50 о с и ен,
ПРИМЕР з8 5Б 3.4-ІКМ,М'-1.1-(3"-(Ацетокси)метилен)-гексан)-бис-(3.3'-индоил)|-1Н-пиррол-2,5-дион
К перемешанной смеси ангидрида, (Ф) 2,3-((М,М'-1,1-(3"-(гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-1,4-диона (1.4Омг, 0.заММ), ка 4-диметиламинопиридина (27мг, 0.22мММ), пиридина (0.75мл) и ТГФ (1.5мл) добавляли уксусньій ангидрид (0.Об4мл, 0.68мММ). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота и при 60 25"С. Затем зту смесь разводили 20 миллилитрами ЕІЮАс , промьівали 2н. соляной кислотой (2 х 10мл) и водой (2 х 10мл), после чего осушали безводньмм сульфатом магния. После вьшпаривания растворителей при пониженном давлениий, неочищенньй продукт очищали с помощью хроматографии на узкой колонке с силикагелем, алюируя метиленхлоридом, в результате чего получали О-ацетатньй ангидрид, 2,3-І(М,М'-1,1-(3'ацетокси-метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-1,4-дион (111 мг, 6896) в виде 65 пурпурного твердого вещества, т.пл. 252 - 25476.
К перемешанному раствору О-ацетатного ангидрида,
2,3-((М,М'-1,1-(3"-(ацетоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|фуран-1,4-диона (10Змг, 0.22мММ) в ДМФ (2мл) добавляли предварительно перемешанньй в течение 5 минут раствор, содержащий 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (0.4в8мл, 2.2мММ) и СНЗОН (0.04Змл, 1.1мМ). Полученную реакционную смесь обрабатьвали етилацетатом и неочищенньй продукт очищали с помощью флеш-хроматографий на силикагеле, злюируя градиентом СН2СІ2 - 596 ЕЮОАс, в СН2СІ2 в результате чего получали О0-ацетилмалеимид, 3,4-((М,М'-1,1-(3"-(ацетокси)-метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион (74мг, 7290) в виде темно-красного твердого вещества, которое являлось гомогенньм, о Чем свидетельствовала ТСХ (метилен-хлорид). После перекристаллизации из ацетона/водьі получали целевое соединение в виде красного /о твердого вещества, т.пл. 250 -25276.
Злементньй анализ для С29Н27М304 (0.1Н20):
Вьічислено: С 72.06; Н 5.67; М 8.69
Найдено: С 71.72; Н 5.67; М 8.29
Следующие соединения бьли полученьй способом, аналогичньм способу, описанному в Примерах /5 настоящей заявки, и, кроме того, проиллюстрировань! соединения настоящего изобретения. В следующих примерах, структурь! данньїх соединений подтвержденьії ЯМР-анализом, МС и/или злементньїм анализом. о й о шФфшниш "м "
Го ; в о
Пряме в о
Фо
КЕ м (Се) 0 о «
Ї Її «
М ния о -н « г
КЕ - с сн, з ПРИМЕР 40г (кО)-3.4-КМ,М'-1.1-(3"-(М,М-Диметиламино)метилен)-гексан)-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-диона гидрохлоридная соль їз 395 При ес Кк перемешанному раствору хирального спирта, (кО)-3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(гидрокси)метилен)-гексан)-бис-(3,3"-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона (200мг, 0.45ММ) и
ЧК» пиридина (0.1їмл, 1.35ММ) в метиленхлориде (бмл), в течение 10 минут добавляли метансульфоновьй б» ангидрид (84мг, 0.54мМ). Полученную реакционную смесь перемешивали при 257С в течение 4 часов. Затем добавляли метиленхлорид (20мл), и смесь промьтвали 1ї0мл порциями 395 соляной кислотьІ, водой и солевьм (Се) 50 раствором. После осушки безводньм сульфатом магния и удаления растворителя в вакууме оставался о неочищенньій мезилат (205мг), которьій являлся гомогенньім, о чем свидетельствовала ТСХ (1950 метанол в
СНеОЇІЗ). Зтот мателиал использовали непосредственно в последующей стадии.
К раствору полученного мезилата (205мг) в 10мл ТГФ добавляли 4095 водньй раствор диметиламина (2мл) и реакционную смесь нагревали при 50"7С в течение 36 часов. После удаления ТГФ при пониженном давлении, к остатку добавляли 20мл метиленхлорида. После зтого смесь промьівали 595 водньім раствором гидрокарбоната (Ф) натрия, водой и солевьім раствором, а затем осушали безводньім сульфатом магния. После концентрирования
ГФ получали неочищенньй (кО)-3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(М,М-диметиламин)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион (158мг) в до виде красного твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ЖХВР (обращенно-фазовье колонки УмМаї(егв), злюируя градиентом 0.190 ТРА и 595 СНЗСМ в воде - 10095 СНЗСМ, и получали амин-ТЕА-соль.
Зтот материал растворяли в метиленхлориде и превращали в свободное основание с использованием разбавленного водного КОН. После осушки органической фазьі сульфатом магния (15 минут), растворитель вьіпаривали, а свободньій амин (бОмг) растворяли в смеси метанола/!ГФ (5мл) (1 : 1), охлаждали до 0"С в б атмосфере азота и медленно подкисляли путем добавления їн. соляной кислотьї в зфиредо рН - 4 - 5, с использованием индикаторной бумаги для определения рН (с увлажненной поверхностью). Осажденную соль фильтровали и промьтвали сухим зфиром в потоке азота, после чего осушали в вакууме в течение ночи для разложения Сазо4. Таким образом получали диметиламингидрохлоридную соль, (кО)-3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(М,М-диметиламин)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона пидрохлоридную соль (4Змг) в виде светло-красного твердого вещества, т.пл. 230"7С (при разлож.). МО.
ІН-ЯМР (ЗООМГЦ, ацетон-4б): 0.9 - 3.5 (м, 7Н), 3.20 -3.42 (м, 8Н), 4.05 - 4.18 (м, 4Н), 7.02 - 7.80 (м, 1ОН), 10.94 (с, 1Н).
ПРИМЕР 405 (5)-3.4-І(М,М'-1,1'-(3"-(М,М-Диметиламин)метилен)-гексан)-бис-(3.3'-индолил/)|-1Н-пиррол-2.5-диона 7/0 гидрохлорилная соль в соответствий с аналогичной процедурой, описанной в Примере дог, (5)-3,4-ІХМ,М'-1,1,-(3"-(М,М-биметиламин)-метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлоридную соль (9Омг) получали с пОлНЬІМ 2790 входом из спирта, (5)-3,4-(М,М'-1,1-(3"-гидроксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона путем образования 75 мезилата, с последующей заменой его на диметиламин. МС.
ІН-ЯМР (46-ДМСО) 5 0.92 (широкий синглет, 1Н), 1.35 (шир.с., 1Н), 1.60 (шир.с., 2Н), 1.85 (шир.с., 1Н), 2.37 -2.42 (м, 2Н), 2.91 - 3.05 (м, 2Н), 4.13 (шир.с., 2Н), 4.23 (шир.с., 2Н), 7.11 - 7.23 (м, 4Н), 7.34 (д,
У 20ГЦ,2Н), 7.50 (дд, У - 8.1ГцЦ, У - 12.6Гц, 2Н), 7.79 (д, У - 8Гц, 2Н), 9.92 (шир.с, 1Н), 10.98 (1Н, с).
Н
7 бе го
ООою
М М сч "- о о -СЇ
ПРИМЕР 41 о зо 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(М-имидазол)метилен)-гексан)-бис-(3.3'-инлолил)І-)1Н-пиррол-2.5-дион
К перемешанному раствору, содержащему 9 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(гидрокси)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона (10Омг, 0.23мММ) и «Ф тризтиламина (0.О0бмл, 0.36бмМ) в безводном СНСІЗ, в атмосфере азота, при 25"С по капле добавляли метансульфонилхлорид (0.025мл, 0.32мММ). После 20-минутного перемешивания реакционную смесь разводили « 15 миллилитрами СНСІЗ, промьшвали водой и солевьмм раствором, а затем осушали, фильтровали и «г концентрировали. Образовавшийся красньй остаток очищали с помощью хроматографии на узкой колонке с силикагелем, злюируя хлороформом, а затем 1095 етилацетатом в хлороформе. Таким образом получали 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-ме тансульфонилоксиметилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион (5З3мг) в виде красного твердого вещества, которое являлось гомогенньїм, на что указьівала ТСХ (596 БІЮАс, в СН2СІ2). «
К перемешанному раствору п-) с 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(метансульфонилокси)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-диона (49мг, й 0.095ММ) в ДМФ (075 мл), в атмосфере азота по капле добавляли раствор натриевой соли имидазола в «» диметилформамиде (полученньй путем добавления 6095 Ман (8.7мг, 0.22мММ) к раствору имидазола (16бмг, 0.24мММ) в ДМФ (0.5мл)). Полученную реакционную смесь перемешивали 15 минут при 25"С, после чего нагревали при 50"С в течение 30 минут. После зтого реакционную смесь разводили 25 миллилитрами ї» метиленхлорида, содержащего 395 метанол. Затем смесь промьували 10 миллилитровьми порциями водь и солевьм раствором, после чего осушали безводньім сульфатом натрия. После вьіпаривания растворителей при т- пониженном давлении, неочищенньй продукт загружали на 3" х 3" - колонку с силикагелем, злюируя
Ге») метиленхлоридом, а затем 596 метанолом в метиленхлориде, содержащем 195 тризтиламин. В результате зтой 5р процедурьі получали /3,4-І(М,М'-1,1-(3"-(М-имидазол)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион о (21.5мг, 4695) в виде красного твердого вещества. Зто вещество подвергали обращенно-фазовой ЖХВР о (градиент 5956 СНЗСМ в воде, содержащей 0.195 ТЕА/ СНЗСМ), в результате чего получали аналитически чистьй 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(М-имидазол)метилен)-гексан)-бис-(3,3'-индолил)|-1Н-пиррол-2,5-дион (12.4мг) в виде красного твердого вещества, т.пл. 261 - 26670. ЯМР.
ВРМС для СЗОН27М502 |М « 11:
Вьічислено: 4902244
Ф, Найдено: 4902242 ко Следующие соединения бьли полученьй способом, аналогичньм способу, описанному в Примерах настоящей заявки и, кроме того, проиллюстрировань! соединения настоящего изобретения. В следующих бо примерах структура данньїх соединений подтверждена ЯМР-анализом, МС, и/или злементньїм анализом. б5 н се Щ що ще ; | (З
З І н - ! примерітм ов мів з сі1111гго
Я сч очи со о
СТ | | І
Ком о » й
ПРИМЕР 50 Ге) 3.4-КМ,М'-1.1-«Пропилтиопропил))-бис-(3.3'-индолил)|-1Н-пиррол-2.5-дион
К перемешанному безводному метиленхлоридному (1.0л) раствору Т-(З-ацетоксипропил)-индола(102г, М 0.А7М), при 0"С по капле добавляли оксалилхлорид (43.04мл, 0.494М, 1.053кв.). Через 15 минут ледяную баню «Її удаляли. Полученную реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурьії, перемешивая при зтом в течение З часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, в результате чего получали твердьй пурпурньій краситель, которьій снова растворяли в сухом метиленхлориде (1.0л) в атмосфере азота. При знергичном перемешиваний к раствору добавляли М-трет-бутоксикарбонил-индол-3-уксусную кислоту (129.25г, « 0.АТМ), после чего бьістро добавляли тризтиламин (130.бмл, 0.94М, 2зкв.). Через 16 часов реакционную смесь ей) с концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (злюент: гексан/зтилацетат, З: 1). й Мажорную окрашенную фракцию концентрировали и получали ангидрид, "» 2-1-(3-ацетоксипропил)-3-индолил/|-3-/1-трет-бутоксикарбонил-3-индолил|-фуран-1,4-дион (101г, 40905 вьход) в виде кристаллического красного твердого вещества. МО.
К вОС-защищенному ангидриду (7.4г, 14МмМ) при перемешиваниий добавляли трифтороуксусную кислоту «г» (27мл, З5ОММ), содержащую зтантиол (1мл, 14мММ). Через час реакционную смесь распределяли между метиленхлоридом и насьщенньїм гидрокарбонатом натрия. Органический слой промьівали солевьіїм раствором, ве осушали сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали неочищенньй б разблокированньій ангидрид в виде красного наполовину твердого вещества. Зто вещество пропускали через узкий слой двуокиси кремния, промьмвая гексаном, а затем метиленхлоридом. Окрашенную фракцию ї-о злюировали через слой двуокиси кремния (зтилацетат) и осушали в вакууме, в результате чего получали о очищенньій разблокированньій ангидрид, 2-(/1-(ацетоксипропил)-3З-индолил|/|-3-(З-индолил)-фуран-1,4-дион (5.7г, 95905 вьіход) в виде красного твердого вещества. МО.
К перемешанному безводному диметилформамидному (125мл) раствору разблокированного ангидрида (3.Ог,
ТММ), при комнатной температуре добавляли Ман (420мг, 10.5мМ, 6095 в минеральном масле). При зтом наблюдалось изменение ярко-оранжевого оттенка на фиолетовьій. Через 30 минут бьістро добавляли З о зквивалента З-бромопропилацетата. Полученную реакционную смесь нагревали до 75"С, что приводило к ко постепенному появлению оранжевого оттенка. Через б часов диметилформамид удаляли в вакууме. Остаток загружали во флеш-колонку с двуокисью кремния, злюируя гексаном/зтилацетатом (3 : 2). Мажорньй красньй бо слой собирали, а растворитель вьшаривали, в результате чего получали алкилированньй ангидрид, 2,3-бис-(1-(3-ацетоксипропил)-3-индолил|-фуран-1,4-дион (1.36г, 3695) в виде красного твердого вещества. МО. 2,3-Бис|І1-(3З-адетоксипропил)-3-индолил|-фуран-1-11,4-дион (1.32г, 2.52ММ) суспендировали в абсолютном зтаноле (125 мл), перемешивая при зтом, а затем обрабатьіввали 125 миллилитрами 5н. КОН. После 16-часового перемешивания, реакционную смесь концентрировали до обьема 12бмл. Образовавшийся остаток медленно 65 подкисляли бн. соляной кислотой до образования красного твердого осадка. Зто осажденноє вещество фильтровали и осушали в вакуумной печи при 60"С, в результате чего получали спиртовой ангидрид (1.1г, 9990 в виде красного порошкообразного вещества.
В атмосфере азота, спиртовой ангидрид (1.1г, 2.47мМ) растворяли в безводном ДМФ (ЗОмл), перемешивая при зтом. После зтого добавляли предварительно перемешанньй раствор 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (5.22мл, 24.7мММ, 10зкв.) и метанола (0.50мл, 12,4мММ, 5зкв.). Полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 16 часов. Диметилформамид удаляли в вакууме. К образовавшемуся остатку добавляли 100мл ацетона и приблизительно 500мг избьіточного количества СзеБ.
После 4-часового перемешивания реакционную смесь концентрировали. Образовавшийся остаток распределяли между зтилацетатом и водой. Оганический слой промьівали 5 раз 1н. соляной кислотой и 2 раза 7/0 солевьмм раствором, после чего осушали сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением бисин-долилмалеимида, 3,4-бис|1-(З-гидроксипропил)-3-идолил|-1Н-пиррол-2,5-диона (1.0г, вьход 91905) в виде красного порошкообразного вещества. Полньй вьїход из 2 стадий составлял 9095, МО.
В атмосфере азота, 3,4-бис|1-(З-гидроксипропил)-3-индолил|-1Н-пиррол-2,5-дион (1.0г, 2.25ММ) растворяли в безводном метиленхлориде (250мл) при комнатной температуре. В реакционньй сосуд одновременно добавляли СВга (2.09г, 6.3мММ, 2.832кв.) и трифенилфосфин (2.83г, 10.8мМ, 4.8з3кв.). Полученную смесь оставляли на 16 часов для перемешивания. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (злюент: гексан/зтилацетат, 7 : 3). Таким образом получали прозлюйированньїй мажорньй красньйй слой. После удаления растворителей из зтого слоя получали дибромовое соединение, 3,4-бисі(1-"З-бромопропил)-3-индолилІ|-ТІН-пиррол-2,5-дион (8761 мг, вьїход 6890) в виде красного порошкообразного вещества.
Дибромовое соединение (47.8мг, 0.084мМ) растворяли в ацетоне при комнатной температуре, перемешивая при зтом. После зтого к смеси добавляли избьтточное количество нонагидрата сульфида натрия (229мг, 0.95мММ, 11.33кв.). Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивали в течение ночи, после чего ацетон удаляли в вакууме. Остаток распределяли между водой и метиленхлоридом. Органический слой промьівали солевьм с ов раствором, осушали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 35.5мг (вход 9496) целевого продукта в виде красно-оранжевого твердого вещества. МО. і)
Н
' 0 79) «в) й оо Ф й (Се) « он «І
ПРИМЕР 51 3.4-ІКМ,М'-1,1-(3"-(гидрокси)метилен)пентан)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2.5-дион
При 55 и в атмосфере азота, безводньй диметилформамидньй (Збмл) раствор « 1,5-дийодо-3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)-пентана (7.Зг, 12мММ) и бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (4.21г, 12ММ), с помощью шприца в течение 48 часов добавляли.к З с суспензиий Св2СО3 (16.06г, 49-3ММ) в безводном диметилформамиде (1л), знергично перемешивая при зтом. "» Еще через 2 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Зтот остаток " растворяли в метиленхлориде, после чего промьівали їн. соляной кислотой, солевьм раствором, а затем осушали и концентрировали в вакууме с получением фиолетового маслообразного вещества. Полученное маслообразноє вещество пропускали через пробку из двуокиси кремния (злюент: гексан/зтилацетат, 4 : 1) те После концентрирования злюента получали макроциклический продукт, їх 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(трет-бутилдифенилсилилоксиметилен)пентанил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-дион (4,5г, 5595 вьіход) в виде твердого пурпурного красителя.
Ме, К зтаноловой (З0Омл) суспензий
Те) 20 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(срет-бутилдифенилсилилоксиметилен)пентанил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(метил)-пиррол-2,5-дион а (42г, 6,2ММ) добавляли ЗООмл БбБн. КОН. Полученную реакционную смесь нагревали с обратньм с холодильником (86"С) в течение 48 часов. После перемешивания, охлаждения до комнатной температурь и удаления зтанола в вакууме получали концентрат. Зтот концентрат подкисляли до рН - 1 путем добавления 325мл 5н. соляной кислотьі, а затем зкстрагировали, етилацетатом, промьіївали солевьім раствором (дваждь)), 99 осушали и концентрировали с получением остаточного ангидрида,
ГФ) 3,4-((М,М'-1,1-(3"-(гидроксиметилен)пентан)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-2,5-диона (2,6бг, 10095 вьход). юю К безводному диметилформамидному (50Омл) раствору ангидрида, 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(гидроксиметилен)пентанил)-бис-(3,3'-индолил)|-фуран-2,5-диона (2,6г, 6,2мММ) добавляли раствор метанола (1,21мл, З1мММ) и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (13,1мл, 62мММ). После З36б-часового 60 нагревания при 55"С, реакционную смесь концентрировали в вакууме, разводили зтилацетатом и промьівали 1Тн. соляной кислотой. Кислотную промьівку, содержащую некоторое количество твердьїх веществ, подвергали обратному зкстрагированию хлороформом. Обьединеннье органические слой осушали и концентрировали с получением фиолетового остатка. Зтот остаток загружали на узкий слой двуокиси кремния (злюент: 2 - 1095
Месм/сн2сїІ2). После злюирования, фракцию, содержащую мажорньй продукт, концентрировали в вакууме, в бо результате чего получали целевой спирт,
3,4-((М,М'-11,1-(3"-(гидроксиметилен-пентанил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион (6б5Омг, 2595) в виде твердого пурпурного красителя. МО.
ІН-'ЯМР (ДМСО-а46): 5 0,7 (м, 7Н), 1,48 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 3,19 (дд, 2Н), 4,16 (м, 4Н), 44 (т, 1Нн),
ТО5(Т, 2н),716 (т, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 7,17 (с, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 10,96 (с, 1Н). он жо сою
Бей
ПРИМЕР 52 3.4-ІКМ,М'-1,1-(3"-(Метансульфонилокси)метилен)-пентан-1",5"-ил)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2.5-дион
К сухому метиленхлоридному (вВОмл) раствору 3,4-(М,М'-1,1-(3"-(уидроксиметилен)пентан-1",5"-ил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (334120) (650мг, 1,5мг, 1,5МмМ) добавляли метансульфоновьй ангидрид (400мг, 2,29ММ), а затем избьточное количество пиридина (37Омл, 4,58мМ). После 16-часового отстаивания при комнатной температуре, реакционную смесь помещали на узкую пробку с двуокисью кремния и злюировали смесью 0 - 796 МесМм/СсСнН2сСІ2. Окрашенную фракцию концентрировали в вакууме и получали мезилат, 3,4-КМ,М-1,1-(3"-(метансульфонилокси)метилен)пентан-1",5"-ил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-дион (501мг, вьіход 67905) в виде фиолетового твердого вещества. МО. с 1н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 0,89 (м, 1Н), 1,61 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 4,02 (д, 2Н), 422 (м, 4Н), ге) 7,06 (т, 2,717 (т, 2Н), 7,17 (с, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 10,98 (с, 1Н). о з о «в) » М Ге) 1 - нсі - «
Мн
ПРИМЕР 53 3.4-ІХМ,М'-1.1-(3"Аминометилен)пентан-1",5"-ил)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона гидрохло-ридная соль « 20 В герметично закрьівающийся реакционньй сосуд, содержащий тетрагидрофурановьй (20мл) раствор з мезилата, 3,4-(М,М'-(метансульфонилокси)метилен)пентан-1",5"-ил)-бис-(3,3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона с (250мг, 0.5мММ) добавляли водньій 3395 раствор МН4АОН (10мл), реакционньій сосуд герметично закрьівали, а :з» затем нагревали при 607"С. Через 48 часов, реакционную смесь охлаждали и злюировали через пробку из силикагеля (зтилацетат/ацетон). Затем ацетоновую фракцию концентрировали в вакууме, в результате чего 15 получали рьжеватьй твердьй оостаток. Часть зтого остатка очищали с помощью обращенно-фазовой ї» гель-проникающей ЖХВР (8595 МесСМ/вода, 0.019565 ТЕА). Хистье фракции собирали и концентрировали с получением красного твердого вещества. Затем зто твердое вещество распределяли между зтилацетатом и - 0О.1н. Маон. Органический слой концентрировали с получением свободного основания в качестве остатка. о Образовавшийся остаток растворяли в метаноле (2мл) и в течение часа обрабатьвали соляной кислотой (2мл, 1.0М дД зфире). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 28.5мг (вход 1395) целевого се) соединения в виде твердого пурпурного красителя, которое имело менее 9595-чистоту (ЖХВР-анализ). МО. о ІН-ЯМР (ДМСО-й6): 5 1.17 (м, 1Н), 1.5 - 1.63 (м, 2Н), 1.8 - 1.95 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 4.18 (м, 4Н), 7.12 (т, 2н), 7.15 (с, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 7.56 (д, 2Н), 7.75 (д, 2Н), 7.8 (шир., ЗН), 11.01 (с, 1Н). бш-иї в со з М 7 60 -ЩІ день
М х сн,
ПРИМЕР 54 б5 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(М,М-(Диметиламино)метилен)-пентанил)-бис-(3.3'-индолил)|-1(Н)-пиррол-2.5-диона гидрохлорид
Целевое соединение получали в виде гидрохлоридной соли, используя диметиламин (4095 водньй раствор; бмл) вместо мезилата, 3,4-КМ,М'-1,1-(3"-(метансульфонилокси)метилен)пентанил)-бис-(3,3-индолил)|-1(Н)-пиррол-2,5-диона (11Омг, 0.2мММ), с последующим превращением в гидрохлоридную соль в качестве целевого соединения (28мг, вьІхХОД 26905). МО.
ІН-ЯМР (ДМСО-й6): 5 1.17 (м, 1Н), 1.5 - 1.63 (м, 2Н), 1.8 - 1.95 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 4.18 (м, 4Н), 7.12 (т, 2Н), 7.15 (с, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 7.56 (д, 2Н), 7.75 (д, 2Н), 7.8 (шир.с, ЗН), 11.01 (с, 1Н). 70 Аналогичньмм образом бьли полученьь следующие соединения, и, кроме того, проиллюстрировань следующие соединения настоящего изобретения. с о «в)
Фо (Се) « « « ші с ;» щ» щ» (22) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 і; й в)
М нн то сек ен
Са
Пример п ті КИ Кк 55 3 2 о 0 «СНСНМНСНоСЬН; 56 З 2 о 0 У«СНСОСОМН(Сен») 57 З 2 о 0 «СНСНІМНСОСН» 58 с: 2 о 0 «СНСНОМНВЗОСЬН» с 59 З 2 о -снеснНесНьоНн о 60 3 2 о 0 -СНССНМН) бі 2 2 о 0 «СНСБОСОМН(СвНІ) о зо 62 2 2 о -СНнСНСНюВ Ф 63 2 2 о 0 -сСнНСВсСНмМН) ФО ба 2 2 СНО «СНСНоМНСН», - зв 65 2 2 СНО «СНСНоМНВЗОСЬН» т 66 2 2 сно «сСНСНеТоН 67 2 2 СНО -СНСНІСНІМНСНоСсеН» « -7 68 2 2 СНО -СНСНСНМН» 7 чі 69 2 2 СНО «СНСВСНОСОМН(Се З) 70 2 2 СНО «СНСНСНІМНУОСН» в 7 71 2 2 СНО -СНСНІСНІМ(СНУІ)» ч 72 2 2 СНО «СНСНІСНоМНСН»
Ф 73 2 2 СНО «СНСНООСНСНОМН»
Фо 74 2 2 -ОСНо- «СНСНМН» о 75 2 2 -оОсСН.- -СНСНМНСН» 76 2 2 -ОСН.- «-«СНСНІМНСНОСЬН» о 5 77 2 2 -осно- -СНСНОСОоМН(СеНо ю 78 2 2 -ОСН.- -СНСНоМНСОСН»У 79 2 2 -ОСН.- «СНСНІМН5ЗОСЬН» 7 80 2 2 -ОСН»А «СНСНжеСтШОН б5
81 2 2 -ОСНЗ- СсиСснасСНномМно
Лх
ОСНз 82 2 3 М -сн-
М
- зх 85 з З МНа -сн-
ДМ
8-5 З 3 -сц- - ц и Го) 5 85 2 З соон -сн- р (о)
Те
Ф і або 2 3 -сн- М « н- с - з» М 87 2 З щи -сн- с» с»
Ф о 50 о (Ф) юю бо б5
"І с. їй о
ВІ Б св
Ср к М Кк іє о (СН, з
А
Гример 88 НН СсНЗ Н н 5 89 осн н н Нн 90 Н СНЗ сі Н 91 н МО? Н Н сч що 92 СЕЗ н Н н о 93 он Н сні Н 10 94 МісСнзЗз)» Нн н н о 30 Ф
Ге) 8) Й о М 35 «І « 40 | | | | - с М М » 18 ло ОД и те їз іх ірсма)
Ф й 15 І п пі о Е
Ге) - 252 2 5 2 «- - «' « - -- - «- - - - Є х Є Є -- - - - Л У 4 Й ХХ --56......4345 4. о 95 3 3 5 -0 96 3 3 5 (20)2 97 3 3 о ---
Ф) ще 20 98 3 3 сн -оНн 99 З З сн сонне 5 бо 100 3 3 М и 101 3 З М сНЗ ' 102 3 3 Сп ПпиБОозсонВ 65
103 3 3 сн МНН 104 3 3 сн МНеНоСеНь5 105 Е 3 сн М(снз)» г 106 3 3 сн 5 107 3 3 сн снОсМ 108 3 3 сн СНОМНО, 109 3 З сн СНоМНСОСсНЗ 110 З З сн сСНаМ(СНЗ) о 111 З 3 сн сСНаМНнІОЗсвнН 10 : 112 З 3 сн сномнНенЗсвН5 113 2 2 с «0
Как указьвалось вьше, соединения настоящего изобретения являются сильньми ингибиторами протеинкиназь С. Зти соединения являются селективнь!ми в отношений протеинкиназь С.
Способность соединения настоящего изобретения к селективному ингибированию протеинкиназь! С с об определяли с помощью анализа на кальций-кальмодулин-зависимую протеинкнназу, анализа на казеиновую протеинкиназу ІІ, анализа на каталитическую субьединиву сСАМР-зависимой протеинкиназьй и анализа на о протеин-тирозин-киназу.
Анализ на кальпий-кальмодулин-зависимую протеинкиназу (Сам)
Анализ на кальций-кальмодулин-зависимую протеинкиназу описан в Дошгпа! ої Мецогсіепсе З: 818 - 831 («3 зо (1983). Компонентами анализа (в полном обьеме 250мкл) являются: 55ММ МЕРЕЗ (4-(2-гидроксизтил)-1-пиперазин-зтапсульфоновая кислота), рН7.5; 2.75мММ дитиотреитол; 22ММ ЕСТ А б» (зтиленбис(оксизтиленнитрило)тетрауксусная кислота, используемая в буфере-"пустьішке"); 1.1мММ хлорид Ге) кальция (Зідта, 51. І оців, Міззошгі) (используемьій в контрольном буфере); 10ММ хлорид магния (Зідта, 51.
Гоців, Мівзоишгі); 20Омкг/мл гистона типа НІ. (Умогійіпдіоп); їОмкл ДМСО или ДМСО/ингибитор; и ЗОмкМ З (гамма-32Р) АТР (ОиРопі). Реакцию инициировали путем добавления кальций-кальмодулин-зависимой «І протеинкиназьі (вьіделенной из гомогената головного мозга крьісь), затем инкубировали 10 минут при комнатной температуре и прекращали реакцию путем добавления;. 0.Бмл охлажденной льдом трихлороуксусной кислоть! (Атгозсо) с последующим добавлением 100мкл мг/мл альбумина бьічьей сьіворотки « (бЗідта, 51. І оціз, Міззошгі). Осадок собирали путем вакуумной фильтрации на стекловолоконньїх фильтрах, а 70 затем оценивали с помощью бета-сцинтилляционного счетчика. - -
І» 11010101 ДКонтрольньй буфер Буферпустьшка" 15 г
С ооммюальуя 1000 яви 0 2 С оммввтя 11103000 вояк
Ф о 50 оз Компоненть! анализа: 165мкл буфера 25мМКкл кальмодулина (25Омкг/мл) 10мкл ДМСО или ДМСО/Ингибитора 25мМкКл киназь
Ф) 25мМкКл АТЗ2Р іме)
Анализ на казеиновую протеинкиназу І! (СК-ІЇ) во Анализ на казеиновую протеинкиназу ІІ описан в Мепоспет Кезв. 13: 829 - 836 (1988). Компонентами анализа (в полном обьеме 25О0мкл) являются: 20мММ Трис-НСЇ, рН7,5, 5мМ фторида натрия, 5Омг/мл казейна (Зідта, 51.
І оців, Міззоицгі), ТОмкл ДМСО или ДМСО/ингибитора и ЗОмММ (гамма-32Р) АТР (ОиРопі). Реакцию инициировали путем добавления казеийновой протеинкиназьі! І (вьіделенной из гомогената головного мозга крьїсьї), инкубировали 10 минут при комнатной температуре и реакцию прекращали путем добавления 0,5мл в охлажденной льдом трихлороуксусной кислоть! (Атгезсо), с последующим добавлением 100мкл мг/мл альбумина бьічьей сьіворотки (Зідта, 5. І оців, Міззоигі). Осадок собирали путем вакуумной фильтрации на стекловолоконном фильтре, а затем оценивали с помощью бета-сцинтилляционного счетчика.
Компонентьї анализа для добавления: 17Бмкл буфера 9 1Омкл ДМСО или ДМСО/Ингибитора 25мкл АТЗ2Р в ЗО0ОмкМ хлорида магния
АОмкл фермента (неразбавленного)
Буфер получали следующим образом: то (Конечньїйй обьем -3,5мл; количество 20 анализов)
БООмкл каждого: 200мМм Трис-НСЇ рн7,5 5ОММ фторида натрия
Бомг/мл казеина ж2мл деионизованной водь!
Полньй обьем: 3,5мл
Анализ на каталитическую субьединицу САМР-зависимой поотеинкиназь (РКА)
Компонентами анализа (в полном обьеме 250мкл) являются: 20ММ НЕРЕЗ (Зідта, ЗІ. І оціз, Міззоигі) буфера рН7,5, 200мкг/мл гистона типа НІ. (Ууопійіпдіоп), ЛОММ хлорида магния (Зідта, 51. І оців, Міввоигі), 10мкл ДМСО или ДМСО/ингибитора и ЗОмкМ (гамма-32Р) АТР (ЮиРоп). Реакцию инициировали путем добавления каталитической субьединицьі! САМР-зависимой киназьі, вьіделенной из бьічьего сердца (Зідта, 51.
І оців, Міззоигі), инкубировали 10 минут при З0"С и реакцию прекращали путем добавления 0,5мл охлажденной льдом трихлороуксусной кислоть! (Атгезсо) с последующим добавлениєм 100мкл мг/мл альбумина бьічьей ЄМ сьворотки (Зідта). Осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации на стекловолоконньіїх фильтрах, а г) затем оценивали с помощью бета-сцдинтилляционного счетчика. Зтот анализ идентичен анализу на протеинкиназу С (РКС), за исключением того, что в зтом анализе не использовали фосфолипидов или диацилглицерина, а гистоновьій субстрат бьіл специфическим к каталитической субьединице САМР-зависимого фермента. о
Анализ на протеин-тирозин-киназу (8гс) Ге!
Зтот анализ имел следующие компоненть!: (Се) 1Омкл Райтида (Кауїае) 1Омкл киназь З
А4мкл ДМСО или ДМСО/ингибитора «І бмкл 200ММ НЕРЕ8, рН?,5 1Омкл АТЗ2Р
Зтот анализ описан в Оподепе Зсіепсе, Іпс. Саї. 2 РКО2 и РКОЗ (1990). «
Неожиданно бьло обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются также - с изозим-селективньіми ингибиторами, то есть, зти соединения селективно ингибируют бета-1 и бета-2-изозимь и протеинкиназь С. В анализе на РКС-фермент определяли селективность по отношению к зтим изозимам. ,» Анализ РКС-фермента
РКС-ферменть - альфа, бета І, бета ІІ, гамма, дельта, зпсилон, зта и дзета.
В данном анализе бьіли использованьії следующие; компоненть (в полном обьеме 250 мкл): т» Везикульі, состоящие из 12О0мкг/мл фосфатидилсерина (Амапії Роїаг Іірід5) и достаточного количества ї» диацилглицерина (Амапії Роїаг Іірідв) для активации фермента до максимальной активности в 20мММ
НЕРЕ5З-буфера (Зідта, ЗІ. І оців, Мізвоишгі), рН7,5, 940мкМ хлорида кальция (Зідта, З. І оців, Мізвоигі) для
Ге) анализа только альфа-, бета-1-, бета-2- и гамма-ферментов; 1ММ ЕСТА для всех ферментов, 10ММ хлорида с 50 магния (Зідта, З. І оців, Мівззоцгі) и ЗОмкМ (гамма-32Р) АТР (ОиРопі). Для всех ферментов, в качестве субстрата использовали либо сгистон типа Ні (УмМогпійіпдіоп), либо основньій белок мнелин. Реакцию 62 инициировали путем добавления протеинкиназн С, инкубировали 10 минут при З0"С, и после зтого реакции прекращали путем добавления 0О.5мл холодной трифторуксусной кислотьі! (Атгезсо) с последующим добавлением 100мкл 1мг/мл альбумина бьічьей сьіворотки (Зідта, ЗІ. І оців, Міззоцгі). Осадок собирали путем вакуумной фильтрации на стеиловолоконньїх фильтрах с использованием системьї фильтраций ТОМТЕС м, и о оценивали путем подсчета на бета-сцинтилляционном счетчике.
В Таблице 1 пройллюстрированьь РКС-селективность характерньх соединений, используемьх в де вьішеописанном анализе. 60 б5
Таблица І
ІСео (мк М) " Пример РКОС-о РКОС-БВІ РКС-Д2 РКА Сам ско вс 1 0,05 0,04 НД НД 2100 НД 2 А 0,4 0,2 2100 2100 100 5100 то 3 0,3 0,03 0,02 5100 3 2100 2100 4 0,3 0,02 0,008 НД 3 100 37 45 1,3. 0,048 0,033 2100 2,5 2100 63 й 4г 0,30 0,005 0,021 100 0,69 2100 33 0,28 0,012 0,005 х100 4,0 100 21 58 0,36 0,0047 0,0059 2100 8 2100 х»100 5г 0,4 0,01 0,01 2100 5 2100 63 6 4,2 0,043 0,035 НД НД НД НД 7 25,0 0,15 0,18 НД НД НД НД 8 2,5 0,037 0,032 НД НД НД НД р 9 3,0 0,35 0,16 2100 26 2100 58 о 1 5 0,3 01 »100 20 2100 »ю0 12 19 0,6 0,5 100 93 5100 НД
ІЗ 25,0 1,9 0,94 НД НД НД НД о зо 15 25,0 2,9 0,83 НД НД НД НД /Ф 16 25,0 3,2 2,3 НД НД НД НД о 175 0,24 «0,005 «0,005 0,16 2,2 2100 НД - з5 185 6,4 0,38 0,30 2100 4,4 2100 2100.
І8г 3,4 0,083 0,087 5100 8,8 2100 НД 19г 0,48 0,032 0,030 100 2,2 2100 Ц100« 20г 0,89 0,04 0,03 2100 7,3 2100 74 - с щі 205 3 0,1 0,05 2100 6,7 5100 16 5 21г 68 0,18 0,05 2100 56 2100 2100 ' 215 »5,0 0,17 0,044 НД НД НД НД 235 1,8 0,30 0,24 НД НД НД НД те 245 3,5 0,49 0,38 НД НД НД НД ї 25т 94 0,043 0,12 2100 22 »100 НД
Ф 27 2,2 0,049 0,026 НД НД НД НД
Фо 28 | 0,07 0,08 НД 2 »І00 02100 «2
Ф ко бо 65
29 »100 0,7 0,8 НД НД Нд НД 30 2100 | 2 2100 210 210 2100
ЗІ 0,3 0,02 0,03 2100 0,47 2100 2100 31 0,24 0,019 0,008 НД НД НД НД 32 0,1 0,01 0,008 2100 0,9 2100 72 тю 33 0,4 0,05 0,04 НД 0,6 2100 61 34 1. 0,1 0,1 НД 4 »100..2100 35 9 3 2 НД 82 2100 2100 з Збіг 0,45 0,005 0,014 2100 71 2100 61 37 0,7 0,05 0,04 2100 5 51002100 38 4 0,2 0,1 2100 9 2100 2 ню
М 39 31 0,4 0,3 2100 2100 2100 2190 40 0,6 0,05 0,03 2100 5 2109 4,4 405 0,4. 0,03 0,02 2100 41 2100 НД ог 0,30 0,01 0,01 2100 5,0 200 77 с 2 41 0,3 0,03 0,03 НД 3 2100 9ч о 42 2100 0,5 0,6 2100 2100 2100 2100 43 0,4 0,04 0,03 НД 0,6 2100 710 о зо 44 2100 2 2 НД НД НД НД о 45 3 0,1 01 »100 39 100 2125 є 46 3. 0,04 0,04 2100 63 2100 7100 зя 47 2 0,07 0,06 2100 70 2100 2125 48 2100 0,5 0,3 2100 2100 2100 2100 49 10 0,6 0,4 2100 2100 2100 7100 « ню З 49 0,5 0,5 НД НД Нд НД У с 54 0,16 0,005 0,004 НД Нд НД НД з» 55 »5,0 0,41 0,38 НД НД НД НД
НД - даннье не приводятся 45 Соединения настоящего изобретения ингнбируют протеинкиназу С при ІС50-величине, составляющей менее ве 10Омкл. Кроме того, соединения настоящего изобретения селективно ингибируют бета-1- и бета-2-изозимь! ї5» протеинкиназь С и имеют значения ІС5О по отношению к зтим изозимам, составляющее менее, чем 10мкм.
Как ингибиторь! протеинкиназьі С, соединения настоящего изобретения могут бьіть использовань! для
Ме, лечения заболеваний, патологий которьх в той или иной степени связаньі с протеинкиназой С. Такими о 20 заболеваниями являются: сахарньій диабет и его осложнения, ишемия, воспалительнье заболевания, нарушения центральной нервной системьї, сердечно-сосудистье заболевания, болезнь Альцгеймера, кожнье ме, заболевания и рак.
Бьіло показано, что ингибиторьі протеинкиназьі С блокируют воспалительнье реакции такие, как нейтрофильньй кислородньй "взрьів", СЗ-супрессирующее действие Т-лимфоцитов н фор-болиндуцированньй отек конечностей. Тмоету В. и др., Віо спет. Віорпуз. Кез. Соттип. 171: 1087 - 1092 (1990); Миїдчееп, М, у). и
Ф! др. Адепів Асійопз 37: 85 - 98 (1992).
В соответствий с зтим, соединения настоящего изобретения как ингибиторь! РКС могут бьіть использовань де для лечения воспалительньх заболеваний.
Активность протеинкиназьї С играет существенную роль в функционирований центральной нервной системь!. 60 Нциапд К. Р. Тгепаз Меишговсі 12: 425 - 432 (1989). Кроме того, бьло показано, что ингибиторь! протеинкиназь! С предупреждают нарушения, связаннье с местной или центральной ишемией головного мозга, и отек мозга, Нага
Н., и др., У. Сегев Віоо4 ЕІом/у Мегїар., 10; 646 - 653 (1990); Зпірайа 5. и др., Вгаіїп Кев. 594: 290 - 294 (1992). Недавно бьіло установлено, что протеинкиназа С вьізьівает осложнения при болезни Альцгеймера.
Зпітопата 5. и др., Мешигоіоду 43: 1407 - 1413 (1993). Позтому, соединения настоящего изобретения могут бьїіть бо использовань! для лечения болезни Альцгеймера и ишемиий головного мозга.
Долгое время активность протеинкиназь! С связьнвали с клеточньім ростом, стимулированием опухолевого роста и рака. Коїепрегуд 5. А. и МУеїіпвівіп І. В. Віоспет. Мої. Авзресів ЗеїЇ. Сапсег 1: 25 - 73 (1991). Аптай и др., МоїІесціаг РНагтасоіїоду 43: 858 - 862 (1993). Известно, что ингибиторьї протеинкиназьі С являются зффективньми средствами для предупреждения роста опухолей у животньїхх. Меуег Т. и др., Іпі. у). Сапсег 43: 851 - 85С (1989); АКіпадака 5. и др., Сапсег Кев. 51: 4888 - 4892 (1991).
Соединения настоящего изобретения могут также действовать как множественнье агентьі-реактиваторь, повьшающие зффективность химиотерапевтических средств при их введений осовместно со зтими соединениями.
Активность протеинкиназьі С играєт также важную роль в сердечно-сосудистьїх заболеваниях. БьІло 7/0 показано, что повишенная активность протеинкиназьі С в сосудистой сети приводит к сужению кровеносньїх сосудов и гипертензин. Известньій ингибитор протеинкиназь! С способствует предупреждению повьішения зтой активности. Відег (3. Е. и др., У. РІагтасої. Ехр. Тег. 252: 526 - 530 (1990). Поскольку ингибиторь протеинкиназьі С способствуют подавлению нейтрофильного кислородного "взрьшва", то ингибиторь протеинкиназьі С могут бьїть также использованьь для лечения ишемии сердца и сосудов и последующего /5 улучшения сердечной деятельности. Міпа К, Е. и др. РЕВ5 Гей, 293: 169 - 172 (1990); бопокі Н. и др.,
КоКкуц-То дипкап 37: 669 - 674 (1989). Біла также исследована роль протеинкиназь! С в функции тромбоцитов, в результате чего бьіло показано, что повьішение уровней протеинкиназь! С коррелирует с повьішенной реакцией в ответ на введение агонистов. Вавіуг І, Е. У. и Ги, У. Оіаре(ез 42: (Зиррі. І) 97А (1993). Бьіло показано, что РКС участвует в биохимическом пути модуляции микрососудистой проницаемости фактором активации тромбоцитов. Кооауазнпі и др., Атег. Рпуз. Зос., Н1214 - Н1220 (1994). Біло проиллюстрировано, что сильнье ингибиторь! протеинкиназьї С воздействуют на агонист-индуцированную агрегацию тромбоцитов. ТоцІес О. и др., У. Віої. Спет. 266: 15771 - 15781 (1991). Мнгибиторьі протеинкиназь С также блокируют агонист-индуцированную пролиферацию клеток гладких мьішц. Маїзвитойю Н. и баавкі У. Віоспет. Віорпуз. Кезв.
Соттип. 158: 105 - 109 (1989). Позтому, соединения настоящего изобретения могут бьіть использовань! для сч г печения сердечно-сосудистьїх заболеваний, атеросклероза и рестеноза.
Кроме того, кожнье заболевания такие, как псориаз, также ассоциируются с аномальной активностью і) протеинкиназь! С. Ногп Р. и др., 9. Іпмеві. ЮОегтаїйо! 88: 220 - 222 (1987); Раупаца Р. и Емаїп-Вгіоп, Ю. Вг. у.
Оептаїйо!. 124: 542 - 546 (1991). Псориаз характеризуется патологической пролиферацией кератиноцитов. БьІло показано, что известнье ингибиторьі протеинкиназь С ингибируют пролиферацию кератиноцитов с о су зо Ззффективностью, зависящей от потенции данньїх РКС-ингибиторов. Недетапп І. и др., Агсп. ЮОептаїйо!. Кез. 283: 456 - 460 (1991); ВоМПад МУ. В. и др., 9. Іпмеві. Юегтаїйо!Ї. 100: 240 - 246 (1993). В соответствии с зтим, Ме соединения настоящего изобретения как ингибиторь! РКС могут бьіть использовань! для лечения псориаза. «о
Бьіло показано, что некоторье видьі диабета связаньі с активностью протеинкиназьї С. Чрезмерная активность зтого фермента связана с нарушением инсулинового "сигнала" а позтому, приводит к -
Зз5 Возникновению инсулин-независимого диабета Типа П. Казазакі А. и др., 9У. Віої. Спет. 265: 10226 - 10231 «Е (1990); Спеп К. 5. и др., Тгапз. Аввос. Ат. РПузісіап 104: 206 - 212 (1991); Спіп 9. Е. и др., Ї; 9. Віої.
Спет 268: 6338 - 6347 (1993). Кроме того, исследования показали заметное увеличение РКС-активности в тканях, о которьїх известно, что они являются восприимчивьіми к осложнениям диабета (благодаря испьтстаниям зтих тканой в гипергликемических условиях). ее Т. - 5. и др., У. Сііп. Іпмеві. 83: 90 - 94 (1989); І ее Т. - «
З. и др., Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА 86: 5141 - 5145 (1989); Стамеп Р. А. и ЮОекКибрегіїз Б. К. 9 Сііп. Іпме. ств) с 83: 1667 -1675 (1989); Муой В. А. и др., 9У. Сііп. Іпмеві. 87: 31 - 38 (1991); Тевтатагіат В. и др., 9. Сііп.
Іпмеві. 87: 1643 - 1648 (1991). ;» Соединения настоящего изобретения являются также изозим-селективньмми. Зти соединения ингибируют преимущественно бета-1- и бета-2-изозимь! протеинкиназь! С, по отношению к другим изозимам протеинкиназь
С, т.е., альфа-, гамма-, дельта-, зпсилон-, дзета- и зта-изозимам. В основном, для ингибирования бета-1- й їх бета-2-изозимов РКС, соединения настоящего изобретения требуют, как минимум, в 10 раз меньшую дозу, чем зто потребовалось бьї для равного ингибирования альфа-изозима РКС, как зто бьіло показано в РКС-анализе. В о соответствий с зтим, соединения настоящего изобретения ингибируют бета-1- и бета-2-изозимь! протеинкиназь! б С при концентрациях намного меньших, чем зто понадобилось бьі для ингибирования других изозимов РКС. Такая изозим-селективность бьіла пройиллюстрирована в Таблице 2 для найболее характерного соединения і, настоящего изобретения. (42) 110 повянн вово мм зв Соедитеняе ри) 5101 рве
Ф) г) Благодаря своей селективности, соединения настоящего изобретения могут бьіть с особой зрфективностью использовань! для лечения заболеваний, связанньїх с активностью бета-1-или бета-2-изозима протеинкиназь С. во Например, повьішение уровней глюкозьі ов крови, наблюдаемое при диабете, о приводит к изозим-специфическому повьішению уровня бета-2-нзомима в тканях сосудов. Іподиспі и др., Ргос. Маї). АсаїЇ.
Зсі. ОБА 89: 11059 - 11065 (1992). Бьіло показано, что диабет-ассоциированное повьішение уровня бета-изозима в тромбоцитах человека коррелирует с изменением их реакции в ответ на введение агонистов. Вазіуг ІП, Е. У. и
Ги. 9. Оіарейез 42: (Зиррі. Т.) 97А (1993). Кроме того, бьіло показано, что рецептор витамина ОО человека дб белективно фосфорилируется бета-изозимом протеинкиназьі. Зто фосфорилирование связано с изменениями функции рецептора. Нвіей и др., Ргос. Май. Асад. Зсі. ОБА 88: 9315 - 9319 (1991); Нвіай и др., -. Віої. -58в-
Спет. 268: 15118 - 15126 (1993). Кроме того, бьіло недавно показано, что изозим бета-2 является ответственньм за пролиферацию клеток зритролейкоза, а альфа-изозим участвует в дифференцировке мегакариоцитонов в зтих же самьїх клетках. Миїтеу и др., 9. ВіоЇ. Спет. 168: 15847 - 15853 (1993).
Предпочтительно, чтобьі перед введением Соединений формуль і, они бьли изготовленьй в виде композиции. Позтому, в еще одном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формуль І и один или несколько фармацевтически приемлемьїх носителей, разбавителей или. наполнителей.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения изготавливают с использованием традиционной /о техника и доступньїх ингредиентов. При изготовлений композиций настоящего изобретения, активньй ингредиент обьічно смешивают с носителем или разбавляют носителем, либо включают в носитель, которьй может бьіть в форме капсуль, сашз, бумаги или другой емкости. Если носитель служит в качестве разбавителя, то таким носителем может бьть твердьй, полутвердьій или жидкий материал, которьій служит в качестве наполнителя или средь для активного ингредиента. Так, например, композиции настоящего изобретения могут бьїть изготовленьї в форме таблеток, пилюль, порошков, драже, сашз, облаток, зликсиров, суспензий, змульсий, растворов, сиропов, азрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), мягких и твердьїх желатиновьїх капсул, суппозиториев, стерильньїх иньецируемьїх растворов и стерильньїх порошковьїх упаковок.
Некоторьми примерами подходящих носителей, наполнителей и разбавителей является лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, манит, крахмаля, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинатьї, трагакантовая камедь, го желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, ВОДНЬЙй сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоать!, тальк, стеарат магния и минеральное масло. В указаннье композиции могут бьть также введеньї замасливающие агентьї,, смачивающие агенть,, змульгирующие и суспендирующие агентьії, консервантьї, подслацивающие агентьь или ароматизирующие агентьі. Композиции настоящего изобретения могут бьіть изготовленьі! таким образом, чтобьї обеспечивалось с бьістрое или замедленное вьісвобождение активного ингредиента после введения зтой композиции пациенту.
Предпочтительно, если композиция будет изготовлена в виде разовой лекарственной формьї, каждая из о которьіїх содержит от около 1 до около 50О0мг, а предпочтительно от около 5 до около ЗООмг активного ингредиента. При зтом, следует отметить, что доза введения данного терапевтического препарата может бьїть определена лечащим врачом, исходя из конкретньїх условий, включая заболевание, на которое направлено о зр лечение, тип вводимого соединения, способ введения и т.п. В соответствии с зтим, вьішеуказаннье диапазонь доз являются иллюстративньми и не ограничивают обьема настоящего изобретения. Термин "разовая ме) лекарственная форма" означаєт физически дискретную лекарственную единицу с унифицированной дозой, «о предназначенной для введения человеку и другим млекопитающим, и содержащей заранее определенное количество активного материала, рассчитанное на нужньій терапевтический зффект, в сочетаниий с подходящим « фармацевтическим носителем. «г
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут бьїть использованьі для наружного применения.
Композиции, предназначеннньєе для зтих целей, изготавливают в виде мазей, кремов и гелей.
Мази обьічно изготавливают с использованием либо (1) масляной основь, т.е., основьі, состоящей из жирньх масел или углеводородов таких, как нефтяное или минеральное масло; либо (2) абсорбирующей « 70 ОСсНОВЬ, Т.е., ОСНОВ, состоящей из безводного вещества или вещества, способного абсорбировать воду, в с например, безводного ланолина. Количество активного ингредиента (соединения) добавляется в композицию в соответствии с масляной или абсорбирующей основой, используемой в данной композиции. ;» Кремь! представляют собой змульсий "масло в воде". Зти змульсий состоят из масляной фазь (дисперсная фаза), обьічно содержащей жирнье масла, углеводородь и т. п., такие, как вески, нефтяное, минеральное
Масло ит. пи водной фазьї (непрерьівная фаза), содержащая воду и любье водорастворимье вещества, ї5» например, аддитивньсе соли. Зти две фазь! могут бьіть стабилизировань!і путем использования змульгирующего агента, например, поверхностно-активного вещества такого, как лаурилсульфат натрия, гидрофильнье ве коллоидьі, например, аравийская камедь, коллоидальньюе глиньі, пчелиньй воск и т. п. При составлений б змульсий, активньій ингредиент обьічно добавляют в количестве, необходимом для получения нужной Концентрации. ісе) Гели изготавливают обьічно масляной, водной пли змульсионно-суспензионной основе. К зтой основе о добавляют гелеобразующий агент, которьій формирует матрицу, увеличивая вязкость композиции. Примерами гелеобразующих агентов являются гидроксипропилцеллюлоза; полимерьі! акриловой кислоть! и т. п. Обьічно, активное соединение добавляют к композиции в нужной концентрации перед добавлением гелеобразующего ов агента.
Количество соединения, вводимое в композицию для наружного применения, не является критическим; зто
Ф) количество должно бьіть лишь достаточньім для свободного нанесения указанной композиции на пораженнье ка участки ткани и для обеспечения нужного терапевтического зффекта.
Количество композиции для наружного применения зависит от размеров пораженной ткани и от бо Концентрации активного соединения в данной композиции. В основном, композиция для наружного применения может бьть нанесена в количестве от около 1 до около 500мкг/см2 пораженной ткани, предпочтительно от около 30 до около З0Омкг на см2 пораженной ткани, более предпочтительно, от 50 до 200мкг/см2 и найболее предпочтительно от около 60 до около 10Омкг/см2.
Ниже представлень! примерьі), иллюстрирующие осуществление настоящего изобретения, и не должнь 65 рассматриваться как некое ограничение его обьема.
Композиция 1
Жесткие желатиновье капсуль! получали с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг/капсула)
Активньй агент 250
Крахмал, осушенньй 200
Стеарат магния 10
Всего Абомг
Вьішеуказаннье ингредиентьі смешивали и наполняли ими жесткие желатиновье капсуль! в количестве
ТО двомг.
Композиция 2
Таблетку получали с использованием ингредиентов, указанньх ниже:
Количество (мг/капсула) 12 Активньй агент 250
Микрокристаллическая целлюлоза 400
Коллоидальньй диоксид кремния 10
Стеариновая кислота Б
Всего 6бБмг
Зти компоненть! смешивали и спрессовнівали в таблетки весом по 665мг каждая.
Композиция З
Азрозольньй раствор получали с использованием следующих ингредиентов. с
Количество (мг/капсула) о
Активньй агент 0.25
Зтанол 29.15
Пропеллент 22 (хлородифторометан) 70.00
Всего 100.00 о о
Активное соединение смешивали с зтанолом. Полученную смесь добавляли к порции пропеллента 22, охлаждали до -30"С и переносили в устройство для заполнения. Затем требуемое количество соединения (Се) помещали в контейнер из нержавеющей стали и разводили остатком распьіляющего вещества. После зтого Кк «г контеинеру подсоединяли клапанное устроиство.
Композиция 4 «
Таблетки, содержащие по бОмг активного ингредиента, получали следующим образом:
Количество мг/капсула) «
Активньй агент бомг
Крахмал АБмМг - с Микрокристаллическая целлюлоза ЗБмг п Поливинилпирролидон (1095 раствор в воде) АмМг й » Натрийсодержащий карбоксиметилкрахмал 4.БМг
Стеарат магния О.Бмг
Тальк 1мг ї Всего 150мг
ЧК» -
Активньій ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали Через сито Мо18 меш, США, и знергично (о) перемешивали. Раствор поливинилпирролидона перемешивани с полученньіми порошкообразньїми веществами, которье затем пропускали через сито Мо14, меш, США. Полученнье таким образом грануль! і осушали при 507"С и пропускали через сито Мо18, меш, США. Натрийсодержащий карбоксиметилкрахмал, «2 стеарат магния и тальк, предварительно пропущеннье через сито МобО меш, США, добавляли к зтим гранулам, которнше после перемешивания спрессовьівали в таблетировочной машине и получали таблетки массой по 15Омг каждая.
Композиция 5 о Капсульі, содержащие по 8Омг лекарственного средства каждая, получали следующим образом: ке Количество (мг/капсула)
Активньй агент 8Омг 6о Крахмал Бомг
Микрокристаллическая целлюлоза Бомг
Стеарат магния 2мМг
Всего 200мг 65 Активньй ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивали, пропускали через сито Мо 45 меш, США, а затем наполняли ими жесткие желатиновье капсуль! в количестве 200 мг.
Композиция 6
Суппозитории, содержащие 225мг активного ингредиента каждьй, получали следующим образом:
Количество (мг/калсула)
Активньй агент 225Мг
Глицеридь! насьіщенньх жирньйх кислот 2.000мг
Всего 2.225Ммг
Активньій ингредиент пропускали через сито МобОо меш, США, и суспендировали в предварительно 70 расплавленньїх глицеридах нась!щенньіх жирньІх кислот, с использованием минимальной требуемой температурні. После зтого, смесь ввіливали в массу для суппозиториев с номинальной емкостью 2г, и оставляли для охлаждения.
Композиция 7
Суспензии, содержащие по БОмМг лекарственного средства каждая на бмл-дозу, изготавливали следующим т образом:
Количество мг/капсула)
Активньй агент БОмг
Натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза Бомг
Сироп 1.25мл
Раствор бензойной кислоть О1омл
Отдушка дост. кол-во
Краситель дост. кол-во
Очищенная вода Бмл с о
Лекарственное средство пропускали через сито Мо45 меш, США, а затем смешивали с натрийсодержащей карбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования зубной пасть. После зтого, при перемешиваний добавляли раствор бензойной кислоть!ї, отдушку и краситель, разбавленньій некоторьім количеством водьі. Для получения требуемого обьема добавляли достаточное количество водьі. -
Композиция 8 Ге»!
Внутривенная композиция может бьіть получена следующим образом: (Се)
Количество (мг/капсула) «
Активньй агент 250мг
Зо Изотонический физиологический раствор 10боОмг «
Раствор из вьішеописанньїх ингредиентов вводят внутривенно в дозе 1мл/Імин, пациенту, нуждающемуся в таком лечении. « - с

Claims (1)

  1. Формула винаходу ;»
    " 1. Макроциклическое соединение имида бис- индол- малеийновой кислоть! формуль! ко що М їм о; о Фо Ї, апонааннляннной о опік з М Л (В) т й -і / У 2 Її Ї (Ф) (Х) (У) т а т (У з 60 где: Щ/ представляет собой - ст дО КО, за с с с - алкилен, замещенньій алкилен, 2 б - алкенилен, -арил-, -арил -, -гетероцикл-, -гетероцикл- -
    с.- с, оосарило ери 3, 7 ттероцикт, тетероциют (дО б5
    - йб -,- йб - -,- -,- ,- конденсированньй бицикл-, -гонденсированньій бицикл (СН, и о МЕ. МО, СОМ мли и независимо представляют собой - алкилен, замещенньй алкилен либо и ; жу т-Є ра 1 й ? взятье вместе, образуют - . (СА), ЛА з независимо представляєт собой водород, галоген, -алкил, гидрокси, -алкокси, К, Сл що С, Сл що С, галогеноалкил, нитро, , или - ; "А, АК, МАСО(- С, алкил представляєт собой водород, , или гидрокси; в Ж, сН.сОо-, МН, представляет собой водород, , , -
    А. й й (СА)нария Сі - СУ -алкил п Со - С, -алкий, -СОМКИЕ.-, 0 -(С-МНІіМН. 0 -50О(0-Су-алкий, 00-50, МКК: или - в (0 - С, -алкий, и независимо представляют собой водород, - алкил, фенил, бензил либо и , с 2» Ку" В, су-с, вв о взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньії, образуют насьщенноє или ненасьщенное 5- или б-членное кольцо; ДА представляеєт собой аминокислотньй остаток; о ро независимо является 0, 7, гили З и Фо р независимо является 2, З, 4 или 5; с или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
    2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что в бой , збору и - 0-0, - С, алкилен ч замещенньій алкилен, є Шо се - алкенилен, арил, -гетероцикл-, конденсированньй бицикл-, 2 б « до Мк. -, - ОК, -, -СОоМА - нли - МИ СО-. - с хи ї независимо представляют собой е е - алкилен, замещенньй алкилен либо Ж т и ЦЕ. ч 1 й 7 "» взятье вместе, представляют собой (сн, - 4А-., й независимо представляєт собой водород, галоген, -алкил, гидрокси, -алкокси, ї- К, Сл т С, Сл то С, т» галогеноалкил, нитро, ; или щ --АН(СІ-С, -алкил, - АС - з З алкий со о - МАСО-(- С, -алкилі, представляєт собой водород, или гидрокси; о А, сн.Со-, МН, представляет собой /водород, - З (СА )варня С1- С, -алкид Ф -С0О- С, -алкилі), СОМ, К,, -(0- АН АН,, іме) или ; -80-(- С, -алкид)і, З ВСЬ(АМК,К. ) -в00- с, -алкил) 60 и независимо представляют собой водород, -алкил, бензил либо и , взяте К, КЕ, й- с, К, КЕ, вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют насьщенноеє или ненасьіщенноеє 5- или б--ленное кольцо; ДА представляеєт собой аминокислотньй остаток; б5 ри независимо является 0, 1,2 илизЗ; и и независимо является 1, 2, З, 4 или 5.
    3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что имеет формулу н где: М (о, / уд Ве представляєтсобой -- шили Шк Шк шк Е (СЛа)в (САзр»-О- (СЛ) вт, с представляєт собой гидрокси, Шо Шо -алкил, арил, (арил), з вН-,сСі- с, (СН ин о или ; НЕО - С, алкил), МНЕО, - (СП з,арил МКК. представляет собой водород или Шо -алкил; о ю В сп- с ій представляет собой водород, Шо -алкил, бензил либо и , взятье вместе с атомом КЕ; с, Кр Ф азота, с которьм они связань!, образуют насьіщенное или ненасьіщенное 5- или б-членное кольцо; « р независимо является 0, 1 или 2; и « ри независимо является 0, 1, 2 или 3.
    4. Соединениє по п. 1, отличающееся тем, что оно вьбрано из группьі, включающей в себя (Кк) -34-(АА-11-(2 -зююксн - ЗО - 4-0 М, М - димеютілами но) - бутан ) - бис « зо У (3,8 ннОолил |) А) пиррол 2, З бнон й з с (53-34 -ААЙ-11- (2 звюксаєї - ВО 4 М-(СА АГ димеювілами но) З буран ) - бис :з» н (3,2-кндодил Й н МА -нирроло- 2,5 -днон и их смеси; или его фармацевтически приємлемая соль или сольват. ї» 15 5. Соединениє по п. 1, отличающееєся тем, что оно вьбрано из группь,, включающей в себя (5 -34-ІА, М -11- (27 - зююкси)- З (0-47 А А - пирюдлийтмн ої - буман ої - ис г» Ф -(35 А нидолило|- КА) - юмюрол - 2,5 - ацон и со (К- 34 - (М, АГ- 11-42 зиюксв) - ЗО) - 4 М дирролийин )- бумін о) - бис о -(5,5-минаолило|)- 1) -ммрюоло- 2, нон и их оосмеси; или ет фармацевтически приемлемая соль или сольват.
    б. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно вьбрано из группьї, включающей в себя (5)- ЗА -ІМ А -11 - 27 - віюксм) - ЗО) - 47 А М - феоніилоульф онамидо ) - бурмн ) - бис (Ф, -(33 А нндолат | - А) - мнрюоло - 2,3 - ймон и о (к)-34-|0М, М-11-(42 -ватюкси) - (0) - 4 МА (М - фенилсульф онамидо буратн її - бис во 0-3 -мннаолил|- КА) - мнмрроло- 2,3 - йон и их осмеси; или ето фармацевтически приемлемая соль или сольват.
    7. Соединение по любому из пп. 1-6, для использования в качестве фармацевтического средства.
    8. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования при лечений осложнений при диабете.
    9. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования в качестве противоракового агента. бо 10. Макроциклические соединения имида бис-индол-малейновой кислотьї и бис-индол-малеинового ангидрида, имеющие формулу где:
    о У. о ранртище (81)-Ї Ше: т 1 Вл й ї й / у - (ВЕ) --- Аї Ї Ї ше (х) т М представляет собой -О- или М-СН»3; М/ представляєт собой , рел -0-- в-во, ССС алкилен замещенньй алкилен, -арил-, -гетероцикл-,
    М С. - Сеалкенилен аридСН)О, гетероцикл с Шо конденсированньй бициклу-, -конденсированньй бицикл (сно О-, -(сношОо-, - МЕ.-, - МОВ,-, - СОМА - "м - МНСО-, сч тя У Х и Х независимо представляют собой замещенньй алкилен либо Х, М и МУ, С - С, -алкилен о взятье вместе, образуют - Шо . независимо представляеєет собой водород, галоген, гидрокси, зо Кі 1 - С, -алкил Ф галогеноалкил, нитро, или й Сі - С, -алкокси Ак,А. МНС О(у- С, алкнл), о - «І представляет собой /водород, зв їз (СлЛа)варихя С,- С, -алкид - -С0001А- С, -алкил -СОАк,Кк.-, -(0- МА )АЙ 1 4 2 4-75 й з или й -КО(С- С, алкий, - ОД МКК.) -КО,(С1- Су -алкилй, « и независимо представляют собой водород, фенил, бензил либо Ку и о) с К, АК, С1- С, -алкид Із» Ко, взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют насьіщщенное или ненасьищщенное 5- или б--ленное кольцо; АА представляеєт собой аминокислотньй остаток; т независимо является 0,1,2 или З; и шк п независимо является 2, 3, 4 или 5. «» 11. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит зффективное количество соединения по любому из пунктов 1-6 в сочетаний с одним или несколькими б фармацевтически приемлемь!ми наполнителями, носителями или разбавителями. (се) 20 12. Способ получения соединения, охарактеризованного в п. 10, отличающийся тем, что обьеединяют смесь о соединения, имеющего концентрацию от около 1,5 М до около 0,001 М, формуль! и алкилирующего агента, концентрации от о) У о Ь-ч (В1)- Ше Оу ї у 5 (Ві) ко -- Аї бо М М ' около 1,5 М до около 0,001 М, формуль! б5
    ТУ / -, где Ї является удаляемой группой, с приблизительно 0,5-10 зквивалентами , со скоростью от СкаСО, 70 около 0,1 мл/час до около 2,0 мл/час в полярном апротонном растворителе.
    13. Способ получения соединения, охарактеризованного в п. 10, отличающийся тем, что соединение, имеющее концентрацию от около З М до около 0,001 М, формуль! У о где 12 независимо является удаляемой группой, о) т (КІ ) (КІ ) ни суши З й М М , Н Х іх у: с М, І, о в. обьединяют приблизительно с 0,5-10 зквивалентами со скоростью от около 0,1 мл/час до около СваСО, 2,0 мл/час в полярном апротонном растворителе. («в»)
    14. Способ получения соединения, охарактеризованного в любом из пунктов 3-6, отличающийся тем, что Фо (а) деблокируют соединение формуль! Кк где: (се) о о ч сна У « М В ші с ;» щ» 6 ї- /Й
    В. 1 Ф 7 ; бой представляет собой . Фо (СЯ), о " представляет собой защищенную гидрокси-группу или защищенньй амин; К а р является О, 1 или 2; и о (Б) необязательно замещают гидрокси-группу или амино-группу для получения соединения по любому из пунктов 3-6, где Ко представляет собой гидрокси-группу, -ЗН-, 1 - С, -алкил іме) о САз)вария - МА (арил), - Мас С, алкил), или -МКАКс; а Кк представляет собой водоро, или - ЖМНЕО СНО) арил «75 бо пи и Ко представляет собой водород, бензил либо К, и Кб, 1 - С, -алкил 1 - С, -алкил бо взятье вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют насьщенноє или ненасьщенное 5- или б-членное кольцо.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с
    (8) «в) Фо (Се) « « ші с ;»
    щ» щ» (22) о 50 (42)
    Ф) іме) 60 б5
UA94129116A 1993-12-07 1994-12-02 Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти) UA44690C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16306093A 1993-12-07 1993-12-07
US31697394A 1994-10-03 1994-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44690C2 true UA44690C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=26859318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94129116A UA44690C2 (uk) 1993-12-07 1994-12-02 Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти)

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5698578A (uk)
EP (1) EP0657458B1 (uk)
JP (2) JP3581731B2 (uk)
KR (1) KR100340159B1 (uk)
CN (2) CN1050844C (uk)
AT (1) ATE204579T1 (uk)
AU (1) AU687909B2 (uk)
BR (1) BR9404831A (uk)
CA (1) CA2137203C (uk)
CO (1) CO4340622A1 (uk)
CY (1) CY2413B1 (uk)
CZ (1) CZ291950B6 (uk)
DE (1) DE69428025T2 (uk)
DK (1) DK0657458T3 (uk)
ES (1) ES2162843T3 (uk)
FI (3) FI108138B (uk)
GR (1) GR3037087T3 (uk)
HK (1) HK1013827A1 (uk)
HU (1) HU219709B (uk)
IL (1) IL111850A (uk)
MY (1) MY125587A (uk)
NO (1) NO308798B1 (uk)
NZ (1) NZ270048A (uk)
PE (1) PE49195A1 (uk)
PL (1) PL182124B1 (uk)
PT (1) PT657458E (uk)
RU (1) RU2147304C1 (uk)
SG (1) SG63570A1 (uk)
TW (1) TW425397B (uk)
UA (1) UA44690C2 (uk)
YU (1) YU49200B (uk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EA000639B1 (ru) 1995-11-20 1999-12-29 Эли Лилли Энд Компани Новые промежуточные продукты и их использование для получения n,n'-мостиковых бисиндолилмалеимидов
SI0776895T1 (en) * 1995-11-20 1999-04-30 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitor
EP0888339A4 (en) * 1996-03-20 2001-02-28 Lilly Co Eli SYNTHESIS OF INDOLYLMALEINIMIDES
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
CZ350098A3 (cs) * 1996-05-01 1999-11-17 Eli Lilly And Company Způsob léčení neoplasie
CZ347098A3 (cs) * 1996-05-01 1999-06-16 Eli Lilly And Company Halogenem substituovaná sloučenina jako inhibitor protein kinázy C
US6093709A (en) * 1996-08-22 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for sexual dysfunctions
AU4250697A (en) * 1996-08-30 1998-03-19 Eli Lilly And Company Use of inhibitors of pkc for the manufacture of a medicament for the treatment of central nervous system diseases associated with hiv infection
US6107327A (en) * 1996-08-30 2000-08-22 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for HIV infection
US5962446A (en) * 1996-08-30 1999-10-05 Eli Lilly And Company Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
KR20000035863A (ko) * 1996-08-30 2000-06-26 피터지.스트링거 Ｈｉｖ 감염과 관련된 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위해 ｐｋｃ의 억제제를 사용하는 방법
US5721272A (en) * 1996-11-18 1998-02-24 Eli Lilly And Company Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides
US6093740A (en) * 1997-04-30 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for skin disorders
JPH1135454A (ja) * 1997-07-22 1999-02-09 Meiji Milk Prod Co Ltd 抗腫瘍剤
US6620977B1 (en) 1998-01-30 2003-09-16 Daiso Co., Ltd. Process for producing butanetriol derivative
US6103712A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for asthma
US6103713A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for autoimmune diseases
US6291446B1 (en) 1998-03-05 2001-09-18 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection
US6225301B1 (en) 1998-03-05 2001-05-01 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for renal dysfunction
AU758241B2 (en) * 1998-03-13 2003-03-20 University Of British Columbia, The Granulatimide derivatives for use in cancer treatment
CA2245029A1 (en) 1998-03-13 1999-09-13 University Of British Columbia Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors
US6127401A (en) 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6492406B1 (en) * 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
MXPA03005139A (es) 2000-12-08 2004-01-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos macroheterociclicos utiles como inhibidores de cinasa.
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
US20030119812A1 (en) * 2001-11-08 2003-06-26 Brazzell Romulus Kimbro Method for decreasing capillary permeability in the retina
WO2003059372A2 (en) * 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and a modulator of diabetic late complications
US6887864B2 (en) 2002-03-12 2005-05-03 Hoffmann-La Roche Inc. Azepane derivatives
US20030236246A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-25 Brazzell Romulus Kimbro Method for decreasing capillary permeability in the retina
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
WO2004111077A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
CA2533861A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novartis Ag Combinations comprising staurosporines
WO2005087210A2 (en) * 2004-03-17 2005-09-22 Lars Michael Larsen Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
EP1877424A4 (en) * 2005-04-11 2010-09-29 Pharmagap Inc INHIBITORS OF PROTEIN KINASES AND USES THEREOF
CA2645289A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine-containing macroheterocylic compounds as kinase inhibitors
EP2181999A1 (en) 2008-11-03 2010-05-05 Zentiva, A.S. Method of manufacturing ruboxistarin
ES2385157B1 (es) * 2010-02-25 2013-07-08 Universidad Del País Vasco Compuestos para el tratamiento de alzheimer.
EP2552428A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Novartis AG Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
US8846712B2 (en) 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2847191B1 (en) 2012-05-09 2016-06-15 Sanofi Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors
CN104812415A (zh) 2012-11-29 2015-07-29 诺华股份有限公司 药物组合
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
MX2018000718A (es) * 2015-07-21 2020-01-20 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales y usos de los mismos.
CN106854141A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 湖南华腾制药有限公司 一种4-氯甲苯化合物的合成方法
CN107778148A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种溴化苄衍生物的合成方法
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2019023417A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Tp Therapeutics, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN111511746B (zh) 2017-12-19 2024-01-09 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环化合物
EP4201403A1 (en) 2021-12-21 2023-06-28 Som Innovation Biotech, S.L. Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses
US20230203017A1 (en) * 2021-12-28 2023-06-29 Kamal D. Mehta Protein Kinase C Beta Inhibitors and Uses Thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808613A (en) * 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
US4785085A (en) * 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
WO1988007045A1 (en) * 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
DE3803620A1 (de) * 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
IL89167A (en) * 1988-02-10 1994-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE3924538A1 (de) * 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
DE3942296A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH04187686A (ja) * 1990-11-20 1992-07-06 Meiji Seika Kaisha Ltd インドロカルバゾール誘導体
SK108293A3 (en) * 1991-04-11 1994-09-07 Schering Corp Anti-tumor and anti-psoriatic agents
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
WO1994007895A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Schering Corporation Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU7918894A (en) 1995-06-15
YU49200B (sh) 2004-09-03
MY125587A (en) 2006-08-30
NO308798B1 (no) 2000-10-30
CZ291950B6 (cs) 2003-06-18
PT657458E (pt) 2002-02-28
ES2162843T3 (es) 2002-01-16
FI108138B (fi) 2001-11-30
DE69428025T2 (de) 2002-05-29
PE49195A1 (es) 1996-01-06
PL306084A1 (en) 1995-06-12
CO4340622A1 (es) 1996-07-30
HK1013827A1 (en) 1999-09-10
CN1055089C (zh) 2000-08-02
HU9403468D0 (en) 1995-02-28
JPH07215977A (ja) 1995-08-15
RU2147304C1 (ru) 2000-04-10
KR100340159B1 (ko) 2002-11-23
DE69428025D1 (de) 2001-09-27
CZ301894A3 (en) 1995-06-14
KR950018010A (ko) 1995-07-22
TW425397B (en) 2001-03-11
HUT71130A (en) 1995-11-28
AU687909B2 (en) 1998-03-05
CN1111247A (zh) 1995-11-08
FI20011109A (fi) 2001-05-28
NO944643D0 (no) 1994-12-02
CY2413B1 (en) 2004-11-12
RU94042922A (ru) 1996-12-27
NZ270048A (en) 1996-11-26
IL111850A0 (en) 1995-03-15
JP2004269543A (ja) 2004-09-30
PL182124B1 (pl) 2001-11-30
EP0657458B1 (en) 2001-08-22
HU219709B (hu) 2001-06-28
YU70494A (sh) 1997-03-07
FI20000516A (fi) 2000-03-07
JP3581731B2 (ja) 2004-10-27
US5698578A (en) 1997-12-16
GR3037087T3 (en) 2002-01-31
SG63570A1 (en) 1999-03-30
FI945706A (fi) 1995-06-08
BR9404831A (pt) 1995-08-08
CA2137203C (en) 2006-11-28
FI945706A0 (fi) 1994-12-02
DK0657458T3 (da) 2001-10-29
CN1220266A (zh) 1999-06-23
ATE204579T1 (de) 2001-09-15
EP0657458A1 (en) 1995-06-14
NO944643L (no) 1995-06-08
CA2137203A1 (en) 1995-06-08
CN1050844C (zh) 2000-03-29
IL111850A (en) 2002-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44690C2 (uk) Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти)
US5821365A (en) Process for preparing bis-indolyl macrocycles
JP3348859B2 (ja) プロテインキナーゼｃインヒビター
US5668152A (en) Protein kinase C inhibitors
JP2598819B2 (ja) 新規なｃｃ‐１０６５同族体
AU703395B2 (en) Halo-substituted protein kinase C inhibitors
US20190224212A1 (en) Nrf2 REGULATORS
EA021076B1 (ru) Производные индола в качестве антагонистов рецептора crth2
CN114057692A (zh) 一种杂环类化合物、其制备方法及用途
US5643948A (en) Protein kinase C modulators. K.
US5716968A (en) Protein kinase C modulators. H.
US5843935A (en) Protein kinase C inhibitors
CN116375707A (zh) Menin抑制剂及其用途
US5886019A (en) Protein kinase C modulators. F.
MXPA98009014A (en) Inhibitors of protein cinasa c, halo-sustitui
CN1223658A (zh) 卤代的蛋白激酶c抑制剂