UA123947C2 - Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього - Google Patents
Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього Download PDFInfo
- Publication number
- UA123947C2 UA123947C2 UAA201804485A UAA201804485A UA123947C2 UA 123947 C2 UA123947 C2 UA 123947C2 UA A201804485 A UAA201804485 A UA A201804485A UA A201804485 A UAA201804485 A UA A201804485A UA 123947 C2 UA123947 C2 UA 123947C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hydroxyvitamin
- pharmaceutical composition
- agent
- hypocalcemia
- cinacalcet
- Prior art date
Links
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 title claims abstract description 16
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 title abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 216
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 claims abstract description 209
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 claims abstract description 209
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 188
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 138
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 137
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 117
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 86
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 80
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 52
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 38
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 claims description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 29
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 29
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 28
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 20
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 20
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 20
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 20
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 20
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 18
- -1 HIPMC Polymers 0.000 claims description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 15
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 15
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 10
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 8
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 8
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 8
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 claims description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 41
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 32
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 81
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 81
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 81
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 81
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 81
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 51
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 43
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 41
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 29
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 26
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 25
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 23
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 18
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 16
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 15
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 15
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 15
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 13
- 102100039277 Pleiotrophin Human genes 0.000 description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 208000002387 Popliteal pterygium syndrome Diseases 0.000 description 11
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 11
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 11
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 11
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 10
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 10
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 10
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 10
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 8
- 229960004361 calcifediol Drugs 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001162 anti-hypercalcemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 4
- YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-methioninate Chemical compound C[S+](C)CC[C@H](N)C([O-])=O YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 3
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 3
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- FCKJYANJHNLEEP-OIMXRAFZSA-N 24,25-Dihydroxyvitamin D Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-OIMXRAFZSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000009546 plain radiography Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 229940116949 sensipar Drugs 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 25-Hydroxyvitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000283222 Physeter catodon Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036909 Prostate cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940125368 controlled substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000017802 other dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 239000005418 vegetable material Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
Abstract
Розкриті способи, композиції і набори для додаткової терапії з використанням 25-гідроксивітаміну D. 25-гідроксивітамін D можна вводити із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, таким як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, і/або протираковим засобом. Додаткова терапія ефективна для лікування і запобігання ятрогенної гіпокальціємії і/або вторинного гіперпаратиреозу, а також для вповільнення прогресування раку та збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом.
Description
Розкриті способи, композиції і набори для додаткової терапії з використанням 25- гідроксивітаміну Ю. 25-гідроксивітамін ЮО можна вводити із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, таким як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, і/або протираковим засобом.
Додаткова терапія ефективна для лікування і запобігання ятрогенної гіпокальціємії і/або вторинного гіперпаратиреозу, а також для вповільнення прогресування раку та збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Відповідно до 120 розділу 35 Кодексу США (35 Ш.5.С.) за даною заявкою запитується пріоритет на основі патентної заявки США Мо 14/866155, поданої 25 вересня 2015 р. Патентна заявка США Мо 14/866155 частково продовжує міжнародну патентну заявку Мо
РСТ/ЕР2015/068219, подану б серпня 2015 р., за якою відповідно до 119(е) 35 |ИМ.5.0. запитується пріоритет на основі попередньої патентної заявки США з порядковим номером 62/034604, поданої 7 серпня 2014 р. Вміст кожної спорідненої заявки включений в даний документ за допомогою посилання.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Метаболіти вітаміну 0, відомі як 25-гідроксивітамін О» і 25-гідроксивітамін Оз (загальна назва "25-гідроксивітамін 0") являють собою прогормони вітаміну 0, які беруть участь у підтримці адекватних рівнів гормонів вітаміну О, кальцію і фосфору в кровотоку. Прогормон 25- гідроксивітамін ЮО2 утворюється з вітаміну О2 (ергокальциферолу) і 25-гідроксивітамін Оз (кальцифедіол) утворюється з вітаміну Оз (хлоркальциферолу), в основному за рахунок дії одного або більше ферментів, що перебувають у печінці Два прогормони також можуть утворюватися поза печінкою з вітаміну О5 і вітаміну Оз (загальна назва "вітамін Ю") у деяких клітинах, таких як ентероцити, які містять ферменти, ідентичні або аналогічні ферментам, що перебувають у печінці.
Прогормони вітаміну О далі метаболізуються в нирках під дією ферменту Та-гідроксилази
СУРІ27ВІ1 у сильні гормони. Прогормон 25-гідроксивітамін ЮО2 метаболізуться в гормон, відомий як Та,25-дигідроксивітамін ЮО2 (еркальцитріол); аналогічним чином 25-гідроксивітамін Оз метаболізуться в 1а,25-дигідроксивітамін Оз (кальцитріол). Утворення цих гормонів із прогормонів також може відбуватися поза нирками в клітинах, які містять необхідний ферменти).
Гормони вітаміну ОО відіграють істотну роль у підтримці здоров'я людини, яка опосередкована внутрішньоклітинними рецепторами вітаміну Ю (МОК). Гормони вітаміну Ю беруть участь у регуляції диференціації і росту клітин, секреції паратиреоїдного гормону (РТН) паращитоподібними залозами, а також нормальному утвореннні та метаболізмі кісток. Зокрема, гормони вітаміну Ю регулюють рівні кальцію в крові через регулювання абсорбції кальцію і
Зо фосфору з їжі в тонкому кишечнику і реабсорбції кальцію нирками. У нормальних умовах дія вітаміну О на стимуляцію абсорбції кальцію в кишечнику переважає, так що харчовий кальцій є основним джерелом сироваткового кальцію. Однак у випадку недостачі харчового кальцію або вітаміну О паращитоподібна залоза збільшує секрецію РТН для збільшення мобілізації кальцію з кісток для підтримки сироваткових рівнів кальцію. Надлишкові кількості гормону, як тимчасові,
З5 так ї ті, що зберігаються протягом тривалого строку, можуть призводити до аномально підвищених рівнів кальцію в сечі (гіперкальціурія), кальцію в крові (гіперкальціємія) і фосфору в крові (гіперфосфатемія). Недостатні рівні гормонів можуть призводити до розвитку протилежного синдрому аномально низьких рівнів кальцію в крові (гіпокальціємія). Гормони вітаміну О також необхідні для нормального функціонування опорно-рухового апарата, імунної і ренін-ангіотензинової систем. Багато інших ролей гормонів вітаміну О постульовані та з'ясовані на підставі документально підтвердженої присутності внутрішньоклітинного МОК майже в кожній тканині людини.
За відсутності лікування недостатнє надходження в організм вітаміну ЮО може викликати серйозні захворювання кісток, включаючи рахіт і розм'якшення кісток, і може відігравати роль у розвитку багатьох інших захворювань, включаючи остеопороз, нетравматичні переломи хребта та стегон, ожиріння, діабет, м'язову слабість, імунодефіцитні стани, гіпертензію, псоріаз і різні форми раку.
В Інституті медицини (ІМ) Національної Академії наук був зроблений висновок про те, що адекватне споживання (АС) вітаміну О для здорової людини перебуває в діапазоні від 200 до
БО 600 МЕ на добу, залежно від віку і статі індивідуума (5їапдіпд Соттінцеє оп Ше 5сієпійіс
Емаїнаїйоп ої Оівїагу Неїегепсе ІпіаКев, Оівєїагу геїТегепсе іпіаКев: саісішт, рпозрпоги5, тадпевійт, міатіп 0, апа Погіде. М/азпіпдіоп, ОС: Маїйопа! Асадету Ргезз (1997), включене за допомогою посилання). Величина АС для вітаміну Ю була визначена головним чином на основі сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну ОО, достатнього для запобігання викликуваних недостачею вітаміну О рахіту або розм'якшення кісток (перевищуючого або такого, що дорівнює 11 нг/мл). В ІОМ також був установлений верхній допустимий рівень споживання (ВДРС) для вітаміну ОЮ, що становить 2000 МЕ на добу, оснований на свідченнях того, що більш високі дози пов'язані з підвищеним ризиком гіперкальціурії, гіперкальціємії та супутніх ускладнень, включаючи аритмію серця, судоми і генералізоване звапнення судин і інших м'яких тканин.
Доступні на даний час пероральні харчові добавки вітаміну О далекі від ідеалу з погляду досягнення і підтримки оптимальних рівнів у крові 25-гідроксивітаміну Ю. Ці препарати, як правило, містять від 400 МЕ до 5000 МЕ вітаміну Оз або 50000 МЕ вітаміну О2 і сформульовані для швидкого або негайного вивільнення в шлунково-кишковому тракті. При постійному введенні у високих дозах, як це часто потрібно для задоволення потреби організму у вітаміні О, такі препарати мають істотні, і часто серйозні, недоліки.
Аномалії сигналізації і метаболізму вітаміну О мають місце у випадку самих різних пухлин (Ктгізппап еї аї., (2012). Кпеит Оі5 СіІїп Мой Ат 38, 161-178) і, як вважають, виникають внаслідок підвищеної експресії СУР24 (І цо еї аї., (2013) У 5(егоїй Віоспет Мої Віої! 136, 252-257).
В онкологічних пацієнтів, як правило, спостерігається недостатність вітаміну 0, внаслідок цього, резорбція кальцію з кісткових запасів кальцію відіграє домінуючу роль у нормалізації рівнів кальцію в крові. Незалежно від виду раку, низькі сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О і знижена активація МОК пов'язані з підвищеним ступенем метастазування. Смертність при раку, як правило, є наслідком утворення метастазів. При певних формах раку, зокрема, раку молочної залози і передміхурової залози, основна частина пухлинного навантаження в момент смерті припадає на кістки. Вплив метастазів на метаболізм кісткової тканини і наступну захворюваність є значним і, залежно від походження первинної пухлини, або остеолітичним (наприклад, рак молочної залози, мієлома), або остеобластичним (наприклад, рак передміхурової залози) за характером. Однак, оскільки остеогенез і резорбція кісток зв'язані, категоризація на "остеолітичний" і "остеобластичний" характер відповідає чистому балансу кісткового метаболізму, пов'язаного з утворенням метастазів. Різні фактори, що вивільняються з пухлин, можуть впливати на чистий баланс кісткового метаболізму, у тому числі споріднений паратиреоїдному гормону пептид (РТНГР, трансформуючий фактор росту-В (ТаБ-В), інсуліноподібні фактори росту (ІСЕ), кісткові морфогенетичні фактори (ВМР) ії фактори росту тромбоцитів (РОСЕ).
РТНГР продукується раковими клітинами певних типів, наприклад, молочної залози, і може викликати чисту резорбцію кісткової тканини за рахунок стимуляції продукування ліганду для рецептора активатора МЕКВ (ВАМКІ) (Набвбапі, 5.А. (2000). Іпі У Опсої 16, 197-206; 5оугоо еї а). (2013). Биррой Саге Сапсег 21, 1415-1419). Подібно РТН, РТНГР може регулюватися через
Зо активацію сигнального шляху вітаміну О (ВРаїйа еї аї. (2009). Мої Сапсег ТНег 8, 1787-1798; ЕЇ
Арадаїті єї а). (1999). Сапсег Нез 59, 3325-3328). Внаслідок цього було запропоноване використання вітаміну ОО і споріднених аналогів для сприяння контролю надмірної гіперкальціємії, що викликається надлишковою експресією РТНгГР при раку молочної залози і передміхурової залози (Кіспага еї а). (2005) Стгтй Кем ЕиКагуої Сепе Ехрг 15, 115-132).
Вважається, що більшість випадків гіперкальціємії в онкологічних пацієнтів пов'язано із продукуванням РТНгР (МоїеїйПоп еї аї. (2000) Сііп Спіт Асіа 290, 189-197). У деяких випадках гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях була асоційована із застосуванням вітаміну О або кальцифедіолу і пов'язана з підвищеною експресією РТНГР. Як і у випадку РТН, експресія
РТНГР може призводити до зростання експресії СУР27В1, ферменту в нирках, відповідального за активацію кальцифедіолу. Таким чином, в організмі онкологічного пацієнта з недостатністю вітаміну О і більш високими, ніж нормальні, рівнями РТНГР потенційно можуть експресуватися підвищені кількості вільного СУР27В1; раптовий додатковий вступ кальцифедіолу може викликати сплеск рівня 1, 25-дигідроксивітаміну ОО і потенційно призводити до епізодів гіперкальціємії (МоїеїПоп еї аї., 2000, вище; зай еї а. (1993). Іпїет Меа 32, 886-890) і подальшої підвищувальної регуляції СУР24. Ці гіперкальціємічні епізоди, на відміну від тих, які викликані стимуляцією РТНГР ліганду КАМКІ., є наслідком підвищеного ступеня абсорбції Са у кишечнику.
Взаємозв'язок між прогресуванням пухлинних метастазів і катаболізмом кісткової тканини в значній мірі визначається мікросередовищем пухлини в кістці. При певних формах раку, таких як рак передміхурової залози, остеогенез може стимулюватися ТОЕ-Д, ІСЕ, РОСБЕ і ВМР, і ці фактори відіграють важливу роль у створенні кісткового мікросередовища. Такі пацієнти можуть страждати на гіпокальціємію, яка являє собою зниження рівнів кальцію в сироватці крові. Важку гіпокальціємію іноді називають синдромом "голодних кісток". Відповідно, стан здоров'я кісток може бути важливим фактором, що визначає прогресування метастатичного процесу, включаючи інвазію пухлинних клітин у кістку, ангіогенну відповідь і проліферацію пухлинних клітин, а також диференціацію кісткових клітин-попередників в остеобласти і остеокласти.
Існують докази того, що статус вітаміну О може впливати на кожний із цих параметрів, на підставі цього можна припустити, що адекватний вміст вітаміну ЮО може бути ключовим фактором для мінімізації прогресування кісткових метастазів. Хоча в численних клінічних дослідженнях були початі спроби підвищувати рівні вітаміну О для лікування різних форм раку, бо відомі в цей час методи лікування не здатні безпечно підвищувати рівні 25-гідроксивітаміну Ю досить сильно, щоб установити вплив, який 25-гідроксивітамін ОО виявляє на ріст і метастазування пухлин або асоційовану захворюваність.
Оскільки кісткова резорбція є загальним патофізіологічним станом при кісткових метастазах незалежно від типу первинної пухлини, пацієнтів, як правило, лікують антирезорбтивними препаратами, які інгібують кісткову резорбцію, впливаючи на кісткові остеокласти і знижуючи їх остеолітичну активність. Антирезорбтивні терапевтичні засоби, також відомі як захищаючі кістки засоби, зменшують наслідки пов'язаного з раком зростання кісткової резорбції. Антирезорбтивні засоби здатні запобігати або сповільнювати події, пов'язані із скелетом (ППС). ППС визначають, як патологічні переломи, опромінення або хірургію кісток, а також здавлювання спинного мозку, і використовують для оцінки клінічної ефективності антирезорбтивних засобів, оскільки ППС асоційовані з несприятливим прогнозом і поганою якістю життя. Оскільки антирезорбтивні засоби здатні сповільнювати втрату кісток, їх також прописують пацієнтам з остеопорозом і іншими захворюваннями кісток. Приклади антирезорбтивних засобів включають бісфосфонати, такі як золедронова кислота, вибірні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕЕМ), кальцитонін, естроген, а також моноклональні антитіла, такі як деносумаб. Лікування антирезорбтивними засобами також призводить до зниження ефективності стимульованої РТН резорбції кісток, таким чином, підтримка сироваткових рівнів кальцію в пацієнтів повинна забезпечуватися абсорбцією кальцію в кишечнику.
Одним з найбільш важливих і негайних побічних ефектів антирезорбтивних засобів є гіпокальціємія. Інші лікарські засоби, які можуть збільшувати ризик розвитку гіпокальціємії, включають протисудомні засоби, кортикостероїди, засоби проти гіперкальціємії, протимікробні препарати, а також їх комбінація. Сироватковий кальцій має вирішальне значення для нормального функціонування нервів і м'язів в організмі, і сироваткові рівні кальцію в здорових суб'єктів жорстко регулюються у вузьких межах. Гіпокальціємія може в значній мірі бути причиною захворюваності і смертності. Тяжка гіпокальціємія, при якій сироваткові рівні кальцію знижуються за нижню межу норми, може призводити до небезпечних для життя наслідків, включаючи м'язові судоми і зупинку серця. Така викликана лікуванням, також відома як ятрогенна, гіпокальціємія може бути серйозною, навіть зі смертельним результатом, і, отже, повинна контролюватися.
Зо Вважається, що після введення антирезорбтивного засобу деносумабу, гіпокальціємія виникає безпосередньо в результаті інгібуючих ефектів деносумабу на активність і кількість резорбуючих кісткову тканину остеокластів. Клінічні дослідження показали зниження рівня кальцію в крові всього лише через день після початку лікування деносумабом. Аналогічно, у недавньому дослідженні за участю пацієнтів з кістковими метастазами, що одержували лікування антирезорбтивним засобом золедроновою кислотою, в 39 95 пацієнтів розвилася гіпокальціємія (2игадей еї аї.,, (2009) Опсоіодібї 14, 548-556). Гіпокальціємія є одним з найпоширеніших побічних ефектів, що призводять до припинення лікування золедроновою кислотою або деносумабом.
Іншим прикладом терапевтичного засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, є засіб проти гіперкальціємії цинакальцет (сенсипар, Атдеп Іпс., Тпоизапа Сак, СА). Цинакальцет активує чутливі до кальцію рецептори в організмі і викликає зниження рівнів кальцію в сироватці. Дивися, наприклад, патенти США МоМо 6001884 і 6211244, вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання. Цинакальцет у цей час показаний для лікування вторинного гіперпаратиреозу в пацієнтів, що страждають хронічною нирковою недостатністю (ХНН), що одержують діаліз (тобто, ХНН 5 стадії), і гіперкальціємії в пацієнтів з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом. Цинакальцет може викликати значне зниження рівнів кальцію в сироватці, що може призводити до гіпокальціємії і/або судом, і протипоказаний для використання пацієнтами, у яких уже є гіпокальціємія, а також не показаний для використання пацієнтами із ХНН, що не перебувають на діалізі, через підвищений ризик розвитку гіпокальціємії. Мається на увазі, що композиції і способи за даним винаходом можуть бути корисними для пацієнтів із ХНН в 5 стадії або, в іншому варіанті здійснення, для пацієнтів із ХНН в 4 стадії. Мається на увазі, що композиції і способи за даним винаходом можуть бути корисними для пацієнтів із ХНН на діалізі або, в іншому варіанті здійснення, для пацієнтів не на діалізі.
Внаслідок цього, для пацієнтів, що одержують лікування антирезорбтивними терапевтичними препаратами і/або терапію з використанням засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, рекомендується додаткове приймання вітаміну
Ор. У протоколах лікування опублікованих клінічних досліджень із введенням повторних доз деносумабу пацієнтам, що одержують лікування деносумабом, постійно закликають щодня бо додатково приймати препарати кальцію (0,5-1,0 г або більше) і щонайменше 400-800 МЕ вітаміну ОО (хлоркальциферолу і/або ергокальциферолу) для запобігання гіпокальціємії.
Рекомендації із приводу додаткового приймання кальцію і вітаміну Ю для суб'єктів, що одержують лікування деносумабом, були включені до схваленого ЕСА маркування деносумабу.
Однак доступні в цей час пероральні харчові добавки вітаміну ЮО не є оптимальними для підвищення і підтримки на належному рівні вмісту в сироватці як 25-гідроксивітаміну 0, так і 1,25-дигідроксивітаміну ЮО. Нездатність доступних у цей час харчових добавок вітаміну Ю повністю пригнічувати гіпокальціємію в суб'єктів, що одержують лікування деносумабом, нещодавно була підкреслена в інформаційному бюлетені агентства Неакйп Сапада, у якому відзначалося, що постреєстраційні випадки симптомів важкої гіпокальціємії мали місце в суб'єктів, що одержували лікування деносумабом, із частотою, що складала за оцінками 1-2 95, включаючи декілька випадків зі смертельним результатом.
Іншим побічним ефектом антирезорбтивних засобів і інших засобів, що підвищують ризик розвитку гіпокальціємії, є вторинний гіперпаратиреоз (ВГПТ). Зниження сироваткових рівнів кальцію може призводити до збільшення продукування РТН. Підвищені рівні РТН є звичайними в пацієнтів, що одержують лікування антирезорбтивними засобами, свідчачи про підвищену потребу у вітаміні Ю. Для регуляції рівня кальцію в крові необхідне адекватне продукування кальцитріолу, який стимулює внутрішньокишкову абсорбцію харчового кальцію і реабсорбцію кальцію нирками. Кальцитріол, разом з підвищеним рівнем РТН, також викликає мобілізацію кальцію з кісток. Для адекватного продукування кальцитріолу необхідна достатня кількість попередника, кальцифедіолу, і першою ознакою неадекватного продукування кальцитріолу є підвищення вмісту РТН у плазмі. РТН стимулює експресію СУР27ВІ1 у нирках і, тим самим, збільшує перетворення кальцифедіолу в кальцитріол. Коли вміст у сироватці кальцитріолу відновлюється до адекватних рівнів, секреція РТН знижується. Якщо сироваткові рівні кальцитріолу не піддаються корекції, як у випадку недостатнього вмісту кальцифедіолу (тобто, недостатності вітаміну 0), кількість РТН у плазмі залишається підвищеною, викликаючи постійну мобілізацію кальцію з кісток. У недавньому дослідженні (Ве!їтиїї еї аї. (2012) Опсоїодівї 17, 645- 652) повідомлялося, що в 82 95-90 95 суб'єктів, що мають рак передміхурової залози, який метастазував у кістки, і що одержують золедронову кислоту, мали місце підвищені рівні РТН у порівнянні з 17 906 пацієнтів, що одержують плацебо. Підвищений вміст РТН мав негативний
Зо зв'язок з виживаністю. Поширеність і персистенція ВГПТ у пацієнтів, що одержують антирезорбтивну терапію, що навіть додатково приймають вітамін О і кальцій, указує на те, що належні схеми приймання добавок не були чітко визначені для цієї популяції пацієнтів і ефективність антирезорбтивних засобів може бути обмежена навіть помірною гіпокальціємією іабо ВГПТ.
Очевидно, що існує потреба в альтернативному підході до прийнятого на цей час додаткового постачання вітаміном О пацієнтів, що страждають на рак, і пацієнтів, що одержують лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід належить до терапії 25-гідроксивітаміном О як додаткової терапії і/або для лікування раку в пацієнта.
В одному аспекті спосіб лікування або запобігання ятрогенної гіпокальціємії і/або вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0, наприклад, введення фармацевтичного складу, що включає (а) першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і (Б) другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль, описаного в даному документі.
В іншому аспекті спосіб збільшення мінеральної щільності кісткової тканини в пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб зниження рівня в крові маркера кісткової резорбції в пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ОЮ. В іншому аспекті спосіб лікування болю в кістках у пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом, у пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0. В іншому аспекті спосіб лікування пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик бо розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю для ефективного і безпечного відновлення вмісту в крові 25-гідроксивітаміну О до рівня щонайменше 30 нг/мл і для підтримки вмісту в крові 25-гідроксивітаміну ОО на цих оптимальних рівнях.
У будь-якому зі способів, розкритих у даному документі, засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, вибирають із групи, що складається з антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії, протимікробного засобу, а також їх комбінацій. В одному аспекті засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою антирезорбтивний засіб, необов'язково, вибраний із групи, що складається з бісфосфонатів (наприклад, золедронової кислоти, алендронату, ризедронату, ібандронату, етидронату і памідронату), вибірних модуляторів рецепторів естрогенів (наприклад, ралоксифену), кальцитоніну, гормонів (наприклад, естрогену), а також моноклональних антитіл (наприклад, деносумабу). В іншому аспекті засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою засіб проти гіперкальціємії, наприклад, цинакальцет.
В одному аспекті спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності в пацієнта на діалізі включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну Ю у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше приблизно 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб лікування гіперкальціємії в пацієнта з карциномою паращитоподібної залози включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25- гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше приблизно 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб лікування важкої гіперкальціємії в пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданим паратиреоїдектомії включає введення
Зо зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше приблизно 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб зниження підвищених сироваткових рівнів паратиреоїдного гормону в пацієнта, що має метастази в кістках і що одержує лікування антирезорбтивним засобом, включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ОО. В іншому аспекті спосіб стабілізації сироваткових рівнів кальцію в пацієнта, що має метастази в кістках і що одержує лікування антирезорбтивним засобом, включає введення ефективної кількості 25- гідроксивітаміну Ю. В іншому аспекті спосіб лікування синдрому "голодних кісток" включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О пацієнтові, який потребує цього.
У будь-якому зі способів за даним винаходом пацієнт, необов'язково, має остеопороз і/або рак. В одному аспекті спосіб контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта з метастазами в кістках, що одержує лікування антирезорбтивним засобом, включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю для запобігання або розвороту назад розвитку ятрогенної гіпокальціємії і зниження сироваткового рівня паратиреоїдного гормону в пацієнта. В іншому аспекті спосіб ослаблення прогресування раку і/або події, пов'язаної зі скелетом, у пацієнта з пухлиною кістки, необов'язково, метастазами в кістках від солідної пухлини, включає лікування пацієнта (а) протираковим засобом; (Б) антирезорбтивним засобом і (с) сполукою 25-гідроксивітаміну Ю, при цьому комбінація (а), (Б) і (с) є ефективною для вповільнення росту і/або метастазування пухлини, і/або збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом. В іншому аспекті спосіб лікування пацієнта, що має рак і метастази в кістках, включає введення (а) профілактично і тривалим курсом ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О для стабілізації рівнів 25-гідроксивітаміну Ю і рівнів кальцію в пацієнта без викликання або збільшення гіперкальціємії; з наступним (Б) лікуванням засобом, відомим як підвищуючим ризик розвитку ятрогенної гіпокальціємії, при цьому терапія на етапі (а) запобігає і/або лікує ятрогенну гіпокальціємію в пацієнта.
В іншому аспекті спосіб ослаблення прогресування раку в кістках у пацієнта включає бо введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ЮО. В іншому аспекті спосіб інгібування проліферації і міграції ракових клітин включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну
О пацієнтові, який потребує цього. В іншому аспекті спосіб лікування раку в пацієнта включає введення пацієнтові ефективної кількості комбінації 25-гідроксивітаміну Ю ї протиракового засобу. У будь-якому з перерахованих вище способів пацієнт, необов'язково, має рак, вибраний із групи, що складається з раку кісток, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку ендометрію, раку нирки, лейкозу, раку легені, лімфоми, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку шкіри, раку щитоподібної залози, а також їх метастатичних форм.
Даний винахід також належить до застосування 25-гідроксивітаміну О, необов'язково, у складі з модифікованим вивільненням як додаткової терапії для лікування гіпокальціємії в пацієнта, який потребує цього. В одному аспекті винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить (а) 25-гідроксивітамін ОО і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, або протираковий засіб. В одному аспекті винахід належить до фармацевтичного складу для перорального введення, що містить (а) сполуку 25- гідроксивітаміну Ю і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. Наприклад, в одному варіанті здійснення фармацевтичний склад включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому аспекті винахід належить до набору, що включає (а) 25-гідроксивітамін Ю; (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб, а також (с) інструкції для спільного введення ефективних кількостей (а) і (Б) пацієнтові, який потребує цього.
В іншому аспекті спосіб або фармацевтичний склад за даним винаходом включає 25- гідроксивітамін Ю у складі з модифікованим вивільненням, необов'язково, у пероральному складі з модифікованим вивільненням. В іншому аспекті 25-гідроксивітамін ОО вводять у стерильному складі для внутрішньовенного введення. У різних аспектах 25-гідроксивітамін Ю можна вибирати із групи, що складається з 25-гідроксивітаміну ОО», 25-гідроксивітаміну Оз, 25- гідроксивітаміну Юа, 25-гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну Ю7, а також їх комбінацій. В іншому аспекті спосіб або фармацевтичний склад за даним винаходом включає цинакальцет
Зо або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, необов'язково, у пероральному швидкорозчинному складі.
Для композицій і способів, описаних у даному документі, передбачено, що додаткові ознаки, включаючи, але не обмежуючись ними, компоненти, діапазон їх вмісту в композиції, замісники, умови та етапи вибирають із різних аспектів, варіантів здійснення і прикладів, наведених у даному документі.
Додаткові аспекти і переваги стануть очевидними для фахівця в даній галузі при прочитанні наведеного далі докладного опису в комбінації із прикладеними кресленнями. Хоча композиції і способи допускають варіанти здійснення в різних формах, наведений далі опис включає конкретні варіанти здійснення, однак слід розуміти, що опис є ілюстративним і не повинен обмежувати винахід конкретними варіантами здійснення, описаними в даному документі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Даний винахід належить до терапії 25-гідроксивітаміном Ю як додаткової терапії і для лікування раку. У різних варіантах здійснення винахід належить до способів введення суб'єктові, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковим засобом, ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю, необов'язково, у формі перорального складу з модифікованим вивільненням або у формі складу для внутрішньовенного введення.
Введення пацієнтові 25-гідроксивітаміну О, наприклад, у фармацевтичному складі, що містить 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такий як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, за даним винаходом ефективне призводить до
БО досягнення одного або більше із: (а) лікування або запобігання гіпокальціємії, наприклад, ятрогенної гіпокальціємії; (2) лікування або запобігання вторинного гіперпаратиреозу, наприклад, у пацієнта із хронічною нирковою недостатністю; (3) збільшення мінеральної щільності кісткової тканини; (4) зниження рівня в крові маркера кісткової резорбції; (5) зменшення болю в кістках; (б) збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом; (6) безпечного відновлення вмісту в крові 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (визначених для суб'єктів-людей, як перевищуючі 30 нг/мл) і підтримки вмісту в крові 25- гідроксивітаміну ОО на таких оптимальних рівнях без викликання гіпокальціємії або гіперкальціємії; (7) зниження підвищених сироваткових рівнів паратиреоїдного гормону; (8) стабілізації сироваткових рівнів кальцію; (9) лікування синдрому "голодних кісток"; (10) контролю бо ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта з пухлиною кістки; (11)
ослаблення прогресування раку, тобто, шляхом інгібування проліферації і/або міграції ракових клітин; (12) відновлення або підтримки сироваткового вмісту кальцію на рівнях щонайменше 8,0 мг/дл, необов'язково щонайменше 8,3 мг/дл або 8,5 мг/дл, необов'язково аж до 11,6 мг/дл, наприклад, у діапазоні від 8,3 мг/дл до 11,6 мг/дл, скоректованих на сироватковий альбумін; (13) безпечного підвищення сироваткових рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О, необов'язково до щонайменше 50 пг/мл; (14) досягнення або підтримки безпечних сироваткових рівнів фосфору та запобігання або лікування гіпофосфатемії; (15) надання позитивного ефекту на сироватковий рівень маркера остеогенезу; (16) збереження на колишньому рівні або зменшення пухлинного навантаження і/або (17) лікування гіперкальціємії, наприклад, у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом, необов'язково у пацієнта, який не може бути підданий паратиреоїдектомії.
Даний винахід також належить до застосування 25-гідроксивітаміну О як додаткової терапії для лікування гіпокальціємії, а також композицій і наборів, що включають (а) 25-гідроксивітамін р ї (Б) засіб, який викликає гіпокальціємію, такий як цинакальцет, і/або протираковий засіб.
Способи, композиції і набори за даним винаходом передбачені для включення варіантів здійснення, що включають будь-яку комбінацію одного або більше із додаткових необов'язкових елементів, ознак і етапів, додатково описаних нижче, якщо не зазначене інакше.
У юрисдикціях, які забороняють патентування способів, що практикуються на тілі людини, значення терміна "введення" композицій суб'єктові--юдині повинне бути обмежене призначенням контрольованої речовини, яку суб'єкг-людина буде самостійно вводити будь- яким способом (наприклад, перорально, інгаляцією, топічним нанесенням, ін'єкцією, імплантацією і так далі). Розумна інтерпретація в самому широкому сенсі, яка узгоджується із законами або положеннями, що визначають патентоспроможний об'єкт винаходу, також мається на увазі. У юрисдикціях, які не забороняють патентування способів, що практикуються на тілі людини, термін "введення" композицій охоплює як способи, що практикуються на тілі людини, так і вищезгадані дії.
Наступні визначення, використовувані в даному документі, можуть бути корисними для полегшення кваліфікованому фахівцеві розуміння винаходу:
Використовуваний у даному документі термін "включаючи" вказує на потенційне включення інших засобів, елементів, етапів або ознак, на додаток до тем, які зазначені.
Використовуваний у даному документі термін "25-гідроксивітамін Ю" належить до одного або більше із 25-гідроксивітаміну ОО», 25-гідроксивітаміну Оз, 25-гідроксивітаміну Ю4, 25- гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну 07, аналогів перерахованих вище, а також їх комбінаціям. Спеціально передбачено, що в будь-якому варіанті здійснення, описаному в даному документі, 25-гідроксивітамін О може включати 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін
О2 або комбінацію 25-гідроксивітаміну Оз ї 25-гідроксивітаміну Ю». Наприклад, спеціально передбачено, що в будь-якому варіанті здійснення, описаному в даному документі, 25- гідроксивітамін Ю може включати 25-гідроксивітамін Юз. Загальний сироватковий вміст 25- гідроксивітаміну О означає сумарно всі такі форми 25-гідроксивітаміну 0, вимірювані в аналізі, якщо тільки не зазначена конкретна форма 25-гідроксивітаміну 0.
Використовуваний у даному документі термін "1,25-дигідроксивітамін Ю" належить до одного або більше із 1,25-дигідроксивітаміну О», 1,25-дигідроксивітаміну Оз, 1,25-дигідроксивітаміну Ол, 1,25-дигідроксивітаміну О5, 1,25-дигідроксивітаміну О7, аналогів перерахованих вище, а також їх комбінацій. Наприклад, 1,25-дигідроксивітамін О може включати 1,25-дигідроксивітамін ЮО», 1,25- дигідроксивітамін Оз або комбінацію 1,25-дигідроксивітаміну О» і 1,25-дигідроксивітаміну Юз. Слід розуміти, що загальний сироватковий вміст 1,25-дигідроксивітаміну О означає сумарно всі такі форми 1,25-дигідроксивітаміну О, вимірювані в аналізі, якщо тільки не зазначена конкретна форма 1,25-дигідроксивітаміну 0.
Використовуваний у даному документі термін "цинакальцет" належить до сполуки М-(1-(НА)-(- )--нафтил)етил|-3-(З-«-«трифторметил)феніл|-1-амінопропану (Сг2НггЕзМ) або її фармацевтично прийнятної солі, у тому числі, але без обмеження, солі цинакальцету, що включає будь-яку одну або більше із ацетату, адипату, альгінату, цитрату, аспартату, бензоату, бензолсульфонату, бісульфату, бутирату, камфорату, камфорсульфонату, диглюконату, циклопентанпропіонату, додецилсульфату, етансульфонату, глюкогептаноату, гліцерофосфату, гемісульфату, гептаноату, гексаноату, фумарату, гідрохлориду, гідроброміду, гідройодиду, /-:2- гідроксіетансульфонату, лактату, малеату, манделату, метансульфонату, нікотинату, 2- нафталінсульфонату, оксалату, пальмоату, пектинату, персульфату, 2-фенілпропіонату, пікрату, півалату, пропіонату, саліцилату, сукцинату, сульфату, тартрату, тіоціанату, тозилату, мезилату і ундеканоату, наприклад, цинакальцету НСІ. Цинакальцет або його фармацевтично бо прийнятна сіль може перебувати в будь-якій формі, включаючи, наприклад, аморфні тверді речовини і/або кристалічні тверді речовини, у тому числі поліморфні форми, псевдополіморфні форми, а також їх комбінації.
Використовуваний у даному документі термін "додаткова терапія" означає введення 25- гідроксивітаміну Ю пацієнтові, який (а) у цей час одержує; (б) раніше одержував; або (с) буде одержувати лікування лікарським засобом, який не є 25-гідроксивітаміном ОЮ. В одному аспекті додаткова терапія означає введення 25-гідроксивітаміну ОЮ пацієнтові до введення лікарського засобу, який не є 25-гідроксивітаміном 0. В іншому аспекті додаткова терапія означає введення 25-гідроксивітаміну Ю пацієнтові одночасно із введенням лікарського засобу, який не є 25- гідроксивітаміном 0. В іншому аспекті додаткова терапія означає введення 25-гідроксивітаміну р пацієнтові після введення лікарського засобу, який не є 25-гідроксивітаміном ОЮ. Лікарський засіб, який не є 25-гідроксивітаміном 0, необов'язково, являє собою засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такий як цинакальцет, або протираковий засіб.
Використовуваний у даному документі термін "антирезорбтивний засіб" означає сполуку, яке інгібує кісткову резорбцію, тобто, "захищаючий кістки" засіб. Приклади антирезорбтивних засобів включають, але не обмежуються ними, бісфосфонати (наприклад, золедронову кислоту, алендронат, ризедронат, ібандронат, етидронат і памідронат), вибірні модулятори рецепторів естрогенів (наприклад, ралоксифен), кальцитонін, гормони (наприклад, естроген), а також моноклональні антитіла (наприклад, деносумаб).
Використовувані в даному документі терміни "спільне введення" і "комбінована терапія" означають введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, або протиракового засобу і 25-гідроксивітаміну Ю суб'єктові таким чином, що це дозволяє засобам виявляти їх відповідні фармакологічні ефекти протягом періодів часу, що перекриваються, і є формою додаткової терапії. Засіб, що спільно вводиться, і 25- гідроксивітамін ОО можна вводити тим самим або різними шляхами введення, і в одній і тій ж або різних композиціях. Засіб, що спільно вводиться, і 25-гідроксивітамін О можна вводити в той самий час або в різні моменти часу протягом курсу лікування (наприклад, через день або в різні моменти часу одного дня). Наприклад, передбачено, що спільне введення може включати введення антирезорбтивного засобу або іншого засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, і сполуки 25-гідроксивітаміну ОО з інтервалом у межах
Зо шести місяців або менше між ними, або в межах трьох місяців або менше між ними, або в межах одного місяця або менше між ними, або в межах двох тижнів або менше між ними, або в межах одного тижня або менше між ними, або в межах двох днів або менше між ними, або в той самий день. Курс введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, або протиракового засобу може включати відносно більш довгий інтервал дозування, наприклад, кожні шість місяців, у той час як введення 25-гідроксивітаміну Ю може відбуватися з більш коротким інтервалом, наприклад, щодня.
Використовуваний у даному документі термін "ділянка" у фармацевтичному препараті означає частину фармацевтичного складу, яка фізично відділена від іншої частини фармацевтичного складу, наприклад, ділянки розділено однією або більше капсульними оболонками або містяться в різних камерах. Альтернативно або додатково термін "ділянка" означає частину фармацевтичного складу з композицією, що відрізняється від композиції сусідньої частини фармацевтичного складу, наприклад, різні шари покриття або дискретні частинки, такі як нонпарель або наночастинки, однієї композиції, змішані із другою композицією.
Використовуваний у даному документі термін "практично постійний" щодо рівня 25- гідроксивітаміну О у сироватці або в крові означає, що профіль вивільнення будь-якого складу, що вводиться як докладно описано в даному документі, не повинен мати тимчасового зростання загальних рівнів у сироватці або в крові 25-гідроксивітаміну Оз або 25- гідроксивітаміну Юг, що перевищує приблизно З нг/мл, після введення стандартної дози.
Використовуваний у даному документі термін "модифіковане вивільнення" належить до будь-якої модифікації вивільнення щодо профілю негайного вивільнення і може включати характеристики контрольованого або вповільненого вивільнення і/або відстроченого вивільнення. У даному документі терміни "контрольоване вивільнення" і "уповільнене вивільнення" використовуються взаємозамінно та означають вивільнення, що вводиться 25- гідроксивітаміну ЮО з композиції протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом 4-24 годин або навіть більше тривалого часу.
Використовуваний у даному документі термін "зі швидким вивільненням" або "швидкорозчинний" належить до фармацевтичного складу, у випадку якого вивільнення більше 5095 засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, з фармацевтичного складу відбувається в межах перших 30 хвилин після введення складу пацієнтові.
Використовуваний у даному документі термін "токсичність вітаміну Ю" означає побічні ефекти, пов'язані з надлишковим введенням 25-гідроксивітаміну О і надлишково підвищеними рівнями 25-гідроксивітаміну Ю у крові, включаючи, але без обмеження, нудоту, блювоту, поліурію, гіперкальціурію, гіперкальціємію і гіперфосфатемію.
Використовуваний у даному документі термін "гіпокальціємія" означає стан, при якому пацієнт має скоректовані сироваткові рівні кальцію нижче приблизно 8,3 мг/дл або нижче приблизно 8,5 мг/дл. Важка гіпокальціємія означає стан, при якому пацієнт має скоректовані сироваткові рівні кальцію нижче приблизно 7 мг/дл. Нормальні і безпечні скоректовані сироваткові рівні кальцію для людини перебувають у діапазоні від приблизно 8,3 до приблизно 11,6 мг/дл. Скоректовані сироваткові рівні кальцію означають величини, скоректовані на сироватковий альбумін, менше 4,0 г/дл. Термін "ятрогенна гіпокальціємія" означає гіпокальціємію, яка виникає після лікування лікарським засобом, тобто, засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. Приклади засобів, які підвищують ризик розвитку гіпокальціємії, включають, але не обмежуються ними, антирезорбтивні засоби, протисудомні засоби, кортикостероїди, засоби проти гіперкальціємії, протимікробні засоби, а також їх комбінації.
Використовуваний у даному документі термін "гіперкальціємія" означає стан пацієнта, при якому пацієнт має скоректовані сироваткові рівні кальцію вище приблизно 11,6 мг/дл.
Використовуваний у даному документі термін "гіпофосфатемія" означає стан, при якому пацієнт має сироваткові рівні фосфору нижче приблизно 2,5 мг/дл. Нормальні і безпечні значення для сироваткового рівня фосфору в людини перебувають у діапазоні від приблизно 2,5 мг/дл до приблизно 4,5 мг/дл.
Використовуваний у даному документі термін "гіперфосфатемія" означає стан пацієнта, при якому пацієнт має сироваткові рівні фосфору вище приблизно 4,5 мг/дл.
Використовуваний у даному документі термін "супрафізіологічні" щодо внутрішньопросвітних, внутрішньоклітинних концентрацій і/або концентрацій у крові 25- гідроксивітаміну ЮО означає загальну концентрацію форм 25-гідроксивітаміну ОО протягом 24- годинного періоду після дозування, що перевищує більше ніж на 5 нг/мл зазвичай стабільні рівні, спостережувані протягом попереднього 24-годинного періоду, при вимірюванні в лабораторному аналізі. Термін "супрафізіологічні" щодо внутрішньопросвітних,
Зо внутрішньоклітинних концентрацій і/або концентрацій у крові 1,25-дигідроксивітаміну ОЮ означає загальну концентрацію форм 1,25-дигідроксивітаміну ЮО, що перевищує більше ніж на 5 нг/мл зазвичай стабільні рівні, спостережувані протягом попереднього 24-годинного періоду, при вимірюванні в лабораторному аналізі.
Використовуваний у даному документі термін "недостатність і дефіцит вітаміну О", як правило, означає наявність у людини сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну О нижче 30 нг/мл (Майопа! Кідпеу Роипадаїйоп ацідеїїпе5, МКЕ, Ат. .). Кідпеу бів. 42: 51-5202 (2003), включено в даний документ за допомогою посилання).
Використовуваний у даному документі термін "у ранульована форма" означає суміш твердих частинок, що мають розмір в 50-му процентилі розподілу частинок за розмірами у суміші (О5о гранул) у діапазоні від приблизно 50 мкм до приблизно 150 мкм, наприклад, приблизно 50 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 80 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 110 мкм, приблизно 120 мкм, приблизно 130 мкм, приблизно 140 мкм або приблизно 150 мкм. ЮО5о гранул можна визначати методами, відомими в даній галузі, такими як гранулометричний аналіз, наприклад, як описано в патенті США Мо 7829595.
Використовуваний у даному документі термін "нонпарель" означає тверді частинки, наприклад, сферичної, кулястої, кубічної або кубоподібної форми, з фармацевтично прийнятного матеріалу, наприклад, цукру і/або крохмалю, що мають розмір у діапазоні від 10 мкм до 1000 мкм.
Потрібно, зокрема, розуміти, що будь-яке чисельне значення, зазначене в даному документі, включає всі значення від нижнього значення до верхнього значення, тобто, усі можливі комбінації чисельних значень, перерахованих у даному документі, від найменшого значення до найбільшого значення, повинні вважатися чітко зазначеними в даній заявці.
Наприклад, якщо зазначено, що діапазон концентрацій або діапазон благотворного ефекту становить від 1 95 до 50 95, мають на увазі, що такі значення, як 2 95-40 Фо, 10 95-30 95 або 1 95-
З ую ії так далі, спеціально перераховані в даній специфікації. Ці значення є всього лише прикладами того, що спеціально передбачене.
В одному аспекті винахід належить до способів додаткової терапії з використанням 25- гідроксивітаміну Ю для пацієнтів, що одержують лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, таким як цинакальцет, і/або протираковим засобом. Розкриті способи бо забезпечують дві несподівані переваги при тривалому регулярному введенні протягом тривалого періоду часу: неперевершену ефективність у відновленні вмісту в крові 25- гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів і неперевершену безпеку в порівнянні з доступними в цей час препаратами вітаміну Ю або 25-гідроксивітаміну Ю. Способи за даним винаходом можуть включати забезпечення поступового, стійкого і прямого вивільнення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О, переважно до циркулюючих ОВР (а не до хіломікронів), таким чином, що сплески концентрації в крові, внутрішньопросвітної і внутрішньоклітинної концентрації 25-гідроксивітаміну О і пов'язаний із цим небажаний катаболізм зменшуються або усуваються. Введення 25-гідроксивітаміну ЮО за даним винаходом призводить до збільшення кишкової абсорбції кальцію і зменшенню опосередкованої РТН кісткової резорбції. Це зменшує ймовірність гіпокальціємічних подій і в той же час призводить до зменшення експресії РТН, тим самим пом'якшуючи метастатичний вплив на резорбцію кісток. Підвищення рівнів 25- гідроксивітаміну в пацієнтів, як описано в даному документі, може стабілізувати сироваткові рівні кальцію і впливати на мікросередовище кісток, прогресування раку, а також події, пов'язані зі скелетом.
Додаткова терапія з використанням 25-гідроксивітаміну Ю за даним винаходом збільшує ефективність спільно введеного засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії (наприклад, антирезорбтивного засобу або засобу проти гіперкальціємії, такого як цинакальцет), за одним або більше критеріїв. В одному варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю ефективне для лікування або запобігання ятрогенної гіпокальціємії і ВГПТ. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну О ефективне для збільшення мінеральної щільності кісткової тканини. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для зменшення болю в кістках. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ОО ефективне для лікування вторинного гіперпаратиреозу за рахунок зниження підвищених рівнів РТН у плазмі необов'язково щонайменше на 30 95. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю ефективне для
Зо зменшення захворюваності або ризику розвитку гіпокальціємії. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну Ю ефективне для стабілізації сироваткових рівнів кальцію необов'язково у діапазоні концентрацій від 8,3 мг/дл до 11,6 мг/дл, скоректованих на сироватковий альбумін. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ії ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для підвищення рівнів у крові маркера остеогенезу. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для зниження рівнів у крові маркера кісткової резорбції. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну ЮО ефективне для збільшення часу до першого після лікування ППС. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ЮО ефективне для збільшення часу до подальшого кісткового метастазування. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для безпечного підвищення загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну ЮО до щонайменше 30 нг/мл, необов'язково до супрафізіологічних рівнів. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну ЮО ефективне для безпечного підвищення загальних сироваткових рівнів 1,25- гідроксивітаміну ОЮ, необов'язково, до супрафізіологічних рівнів. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну О ефективне для ослаблення або зупинки прогресування раку, наприклад, за рахунок інгібування проліферації і міграції ракових клітин, або збереження на колишньому рівні, або зменшення пухлинного навантаження. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю ефективне для лікування гіперкальціємії, наприклад, важкої гіперкальціємії, у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом, необов'язково, у пацієнта, який не може бути підданий паратиреоїдектомії.
В одному варіанті здійснення ефективну кількість 25-гідроксивітаміну О вводять пацієнтові, який одержує або раніше одержував лікування засобом, який підвищує ризик розвитку 60 гіпокальціємії. Наприклад, в одному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять після введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, антирезорбтивного засобу або засобу проти гіперкальціємії, такого як цинакальцет. В іншому варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю профілактично вводять пацієнтові до початку лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. В іншому варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять спільно, наприклад, в одній композиції або різних композиціях, із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. У різних варіантах здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, вибирають із групи, що складається з антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії, протимікробного засобу, а також їх комбінацій. Наприклад, в одному варіанті здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою засіб проти гіперкальціємії, такий як цинакальцет. В іншому варіанті здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою антирезорбтивний засіб, необов'язково, вибраний із групи, що складається з бісфосфонатів (наприклад, золедронової кислоти), інгібіторів КАМКІ (наприклад, деносумабу), моноклональних антитіл (наприклад, деносумабу), а також їх комбінацій.
Інший аспект даного винаходу належить до лікування раку в пацієнта. Більшість онкологічних пацієнтів відчувають недостатність вітаміну Ю (тобто, загальний сироватковий рівень 25 гідроксивітаміну О становить менше 30 нг/мл). Хоча існує цілий ряд можливих причин, включаючи дієту і недостатнє перебування під променями сонця, недавні результати свідчать про те, що певний внесок також може вносити прискорений катаболізм вітаміну Ю. Ампліфікація генома в хромосомному локусі 204.13, який кодує СУР24АТ (Аїрегізоп еї аї. (2000) Маї Сепеї 25, 144-146), продемонстрована для цілого ряду видів пухлин (Кгізппап еї аїЇ., вище). Надлишкова експресія МРНК СУР24АТ1 виявлена при самих різних формах раку в людини, включаючи рак молочної залози (Егіеагісй еї а!. (2003) Кесепі Кезиїй5 Сапсег Кез 164, 239-246), легенів (Рагізе еї аї. (2006) Іпї У Сапсег 119, 1819-1828) і колоректальний рак, і в деяких випадках пов'язана з несприятливим прогнозом і зниженою загальною виживаністю (Мітогі еї а. (2004) Апп Опсої 15, 236-241). Надлишкова експресія СУР24А1 призводить до збільшення потенціалу росту пухлинних клітин і зменшенню чутливості пухлин до протиракових ефектів ендогенного кальцитріолу (Ападегзоп еї аї. (2006) Сапсег Спетоїпег Рпагтасої 57, 234-240; Ргівадгісй еї аї., вище). Внаслідок цього, можуть бути необхідні підвищені рівні 25-гідроксивітаміну Ю для
Зо досягнення адекватного вмісту вітаміну О для нормального клітинного і фізіологічного функціонування і для надання оптимальних протипухлинних ефектів. Введення 25- гідроксивітаміну 0, як описано в даному документі, призводить до активації рецепторного шляху вітаміну О для підтримки нормального гомеостазу кальцію і, таким чином, може впливати на пухлини різних типів.
Передбачено, що введення 25-гідроксивітаміну Ю пацієнтові, який страждає на рак, і додаткова терапія з використанням 25-гідроксивітаміну О і протиракового засобу має терапевтичний ефект за одним або більше критеріїв. В одному варіанті здійснення введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, пацієнтові ефективне для лікування раку, наприклад, за рахунок інгібування проліферації і міграції ракових клітин. В іншому варіанті здійснення введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективне для збереження на колишньому рівні або зменшення пухлинного навантаження в пацієнта. В іншому варіанті здійснення введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективне для ослаблення прогресування раку у кістках. В іншому варіанті здійснення введення ефективної кількості 25- гідроксивітаміну Ю необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективне для вповільнення росту і/або метастазування пухлини і збільшення часу до першого після лікування ППС у пацієнта з пухлиною кістки, необов'язково, кістковими метастазами від солідної пухлини. В іншому варіанті здійснення профілактичне та тривале введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О пацієнтові для стабілізації сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну О і кальцію, з наступним лікуванням засобом, який, як відомо, підвищує ризик розвитку ятрогенної гіпокальціємії, ефективне для запобігання або лікування ятрогенної гіпокальціємії.
У будь-якому зі способів, розкритих у даному документі, введення 25-гідроксивітаміну Ю пацієнтові, наприклад, пацієнтові, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, або протираковим засобом, як описано, може бути охарактеризоване за одним або більше критеріїв, описаних нижче, окремо або в комбінації. В одному аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну О або засобів комбінованої терапії що включають 25- бо гідроксивітамін, ОО і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективна для відновлення або підтримки в пацієнта скоректованого сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,0 мг/дл, необов'язково, у діапазоні від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,6 мг/дл. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії може бути ефективна для відновлення або підтримки в пацієнта скоректованого сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,3 мг/дл, 8,5 мг/дл, щонайменше приблизно 9,0 мг/дл, щонайменше приблизно 9,5 мг/дл, щонайменше приблизно 10 мг/дл, щонайменше приблизно 10,5 мг/дл або щонайменше приблизно 11,0 мг/дл, необов'язково, у діапазоні від приблизно 8,5 мг/дл до приблизно 11,0 мг/дл, від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 10,2 мг/дл, від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,0 мг/дл або від приблизно 8,5 мг/дл до приблизно 10,2 мг/дл, наприклад.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового рівня 25- гідроксивітаміну О до щонайменше приблизно 30 нг/мл, необов'язково у діапазоні від приблизно 30 нг/мл до приблизно 100 нг/мл, від приблизно 35 нг/мл до приблизно 90 нг/мл, від приблизно 40 нг/мл до приблизно 100 нг/мл або від приблизно 50 нг/мл до приблизно 100 нг/мл. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну ЮО або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну О до щонайменше приблизно 35 нг/мл, щонайменше приблизно 40 нг/мл, щонайменше приблизно 50 нг/мл, щонайменше приблизно 60 нг/мл, щонайменше приблизно 70 нг/мл, щонайменше приблизно 80 нг/мл, щонайменше приблизно 90 нг/мл, щонайменше приблизно 100 нг/мл, щонайменше приблизно 150 нг/мл, щонайменше приблизно 200 нг/мл, щонайменше приблизно 250 нг/мл або щонайменше приблизно 300 нг/мл.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня паратиреоїдного гормону, необов'язково на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше
Зо приблизно 30 9565, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 95. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну ЮО або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня спорідненого паратиреоїдного гормону пептиду (РТНГР), необов'язково, на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 956, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 об.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового рівня 1,25- дигідроксивітаміну О, необов'язково, до щонайменше приблизно 50 пг/мл, щонайменше приблизно 60 пг/мл, щонайменше приблизно 70 пг/мл, щонайменше приблизно 80 пг/мл, щонайменше приблизно 90 пг/мл або щонайменше приблизно 100 пг/мл.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для досягнення або підтримки безпечних сироваткових рівнів фосфору та запобігання гіпофосфатемії. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для досягнення або підтримки сироваткових рівнів фосфору вище приблизно 2,5 мг/дл, вище приблизно 3,0 мг/дл, вище приблизно 3,5 мг/дл, вище
БО приблизно 4,0 мг/дл або вище приблизно 4,5 мг/дл, необов'язково у діапазоні від приблизно 2,5 мг/дл до приблизно 4,5 мг/дл.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для надання позитивного ефекту на сироватковий рівень маркера остеогенезу в порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. Наприклад, кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну ОО або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для підвищення в пацієнта сироваткового рівня маркера остеогенезу, наприклад, кісткового морфогенетичного білка або остеокальцину, на щонайменше приблизно 60 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно
40 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну р або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня маркера кісткової резорбції, необов'язково на щонайменше 10 95, щонайменше 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну О або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зменшення підвищення в пацієнта сироваткового рівня маркера кісткової резорбції в порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. У різних варіантах здійснення маркер кісткової резорбції вибирають із групи, що складається з РТНГР, ЕОЕ23, МТХ, СТХ, ТКАС-5Б, а також їх комбінацій.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження або підвищення в пацієнта сироваткового рівня медіатора імунної системи - цитокіну, наприклад, С-реактивного білка (СКР), інтерлейкіну 12 або інтерлейкіну 10 необов'язково на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше 40 956 або щонайменше приблизно 50 95. В іншому аспекті кількість 25-гідроксивітаміну ЮО може бути ефективна для підвищення співвідношення кальцій/креатинін (Са/Стг) у разовій порції сечі.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для збереження на колишньому рівні або зменшення пухлинного навантаження в пацієнта. Пухлинне навантаження можна визначати з використанням аналізів, відомих у даній галузі, наприклад, за допомогою радіографії, комп'ютерної томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Пухлинне навантаження також можна оцінювати через кількісне визначення одного або більше маркерів пухлинного навантаження. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають
Зо 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня маркера пухлинного навантаження, необов'язково, на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25- гідроксивітаміну О або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зменшення підвищення в пацієнта пухлинного навантаження або сироваткового рівня маркера пухлинного навантаження в порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. У варіантах здійснення маркер пухлинного навантаження, необов'язково, можна вибирати із групи, що складається з СЕА, СА 125, СА15-3, СА 27-29, специфічного для передміхурової залози антигену (РЗА), а також їх комбінацій.
В одному аспекті засоби комбінованої терапії що включають ефективну кількість 25- гідроксивітаміну Ю і ефективну кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, можуть бути ефективними для лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності, необов'язково у пацієнта на діалізі, при цьому зазначена ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну Ю. В іншому аспекті засоби комбінованої терапії, що включають ефективну кількість 25-гідроксивітаміну О і ефективну кількість засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, можуть бути ефективними для лікування гіперкальціємії, наприклад, у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом, при цьому зазначена ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
Наприклад, ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, при спільному введенні з 25-гідроксивітаміном Ю може бути приблизно на 5 95 менше, приблизно на 10 95 менше, приблизно на 15 95 менше, приблизно на 20 95 менше, приблизно на 25 95 менше, 60 приблизно на 30 95 менше, приблизно на 35 95 менше, приблизно на 40 95 менше, приблизно на
4595 менше або приблизно на 50 95 менше ніж ефективна доза засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, без спільного введення зазначеного 25-гідроксивітаміну ОЮ. Наприклад, в одному варіанті здійснення ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, при спільному введенні з 25-гідроксивітаміном Ю являє собою кількість менше 360 мг на добу, наприклад, у діапазоні від 30 мг до 90 мг, від ЗО мг до 60 мг, від 20 мг до 60 мг або від 20 мг до 25 мг, що вводиться один раз, два рази, три рази або чотири рази на добу.
В одній групі варіантів здійснення ефективну кількість 25-гідроксивітаміну О вводять спільно із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковим засобом. В одному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін ОО вводять разом із цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю, необов'язково, в одному препараті, наприклад, у капсулі, що містить обидва засоби.
Даний винахід також належить до набору, що включає (а) 25-гідроксивітамін О, (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб, а також (с) інструкції, що належать до спільного введення ефективних кількостей (а) і (Б) пацієнтові, який потребує цього.
Припис та застосування засобу(засобів) що вводиться разом з 25-гідроксивітаміном. ОО відповідно до даних способів, не мають конкретних обмежень і можуть бути еквівалентними тим, які вже викладені в літературі.
Способи за даним винаходом підходять для лікування пацієнтів, що мають стан, який змінюється у відповідь на введення 25-гідроксивітаміну ЮО, як описано. В одному варіанті здійснення пацієнт має остеопороз. В іншому варіанті здійснення пацієнт має синдром "голодних кісток"'. В іншому варіанті здійснення пацієнт має порушення функції нирок, наприклад, пацієнт має хронічну ниркову недостатність (ХНН) 1, 2, 3, 4 або 5 стадії. В одному варіанті здійснення пацієнт одержує діаліз. В іншому варіанті здійснення пацієнт має ХНН, але не одержує діаліз.
В іншому варіанті здійснення пацієнт має рак, необов'язково, рак, вибраний із групи, що складається з раку кісток, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку ендометрію, раку нирки, лейкозу, раку легені, лімфоми, раку підшлункової залози, раку паращитоподібної залози, раку передміхурової залози, раку шкіри, раку щитовидної залози, а
Зо також їх метастатичних форм. В одному варіанті здійснення пацієнт має рак і пухлину кістки, тобто, кісткові метастази від солідної пухлини. Наприклад, пацієнт може мати метастатичний рак кісток, метастатичний рак передміхурової залози, метастатичний рак легені і/або метастатичний рак молочної залози.
Необов'язково пацієнт має рак і одержував раніше або буде одержувати лікування протираковим засобом. Ілюстративні класи протиракових засобів включають, але не обмежуються ними, інгібітор ароматази; антиестроген; антиандроген; агоніст гонадореліну; інгібітор топоізомерази І; інгібітор топоізомерази ІІ; засіб, що діє на мікротрубочки; алкілуючий засіб; ретиноїд, каротиноїд або токоферол; інгібітор циклооксигенази; інгібітор ММР; інгібітор то; антиметаболіт; сполуку платини; інгібітор метіонін амінопептидази; бісфосфонат; антипроліферативне антитіло; інгібітор гепаранази; інгібітор онкогенних ізоформ Ка; інгібітор теломерази; інгібітор протеасомм; інгібітор ЕйЙ-3; інгібітор Негроо; інгібітор білка кінезину веретена ділення; інгібітор МЕК; протипухлинний антибіотик; нітрозосечовину, сполуку, спрямовану на/зменшуючу протеїнкіназну або ліпідкіназну активність, сполуку, спрямовану на/зменшуючу протеїнфосфатазну або ліпідфосфатазну активність, антиангіогенну сполуку, а також їх комбінації. У різних варіантах здійснення пацієнт може одержувати лікування протираковим засобом, вибраним із групи, що складається з азацитидину, азатіоприну, бевацизумабу, блеоміцину, капецитабіну, карбоплатину, хлорамбуцилу, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, даунорубіцину, доцетакселу, доксифлуридину, доксорубіцину, епірубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, герцептину, ідарубіцину, мехлоретаміну, мелфалану, меркаптопурину, метотрексату, мітоксантрону, оксаліплатину, паклітакселу, тафлупозиду, тенипозиду, тіогуаніну, ретиноєвої кислоти, валрубіцину, вінбластину, вінкристину, віндезину, вінорелбіну, інгібіторів рецепторів тирозинкінази, а також їх комбінацій.
Необов'язково пацієнт, що має стан, описаний вище, якого належить лікувати 25- гідроксивітаміном О, одержує, одержував раніше або буде одержувати лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, засобом, вибраним із групи, що складається з антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії, протимікробного засобу, а також їх комбінацій. В одному варіанті здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії являє собою засіб проти гіперкальціємії, необов'язково, засіб проти гіперкальціємії цинакальцет. В іншому варіанті бо здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою антирезорбтивний засіб, необов'язково, вибраний із групи, що складається з бісфосфонатів, вибірних модуляторів рецепторів естрогенів, кальцитоніну, гормонів і моноклональних антитіл. В одному варіанті здійснення антирезорбтивний засіб являє собою інгібітор КАМКІ, необов'язково, інгібітор
КАМКІ деносумаб. В іншому варіанті здійснення антирезорбтивний засіб являє собою бісфосфонат, необов'язково, бісфосфонат золедронову кислоту. Необов'язково, пацієнт, що має рак, одержує, одержував раніше або буде одержувати лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і протираковим засобом.
Для кожного з вищевказаних випадків передбачено, що додаткова терапія 25- гідроксивітаміном ЮО буде призводити до досягнення зазначеного підвищення, зниження і/або затримки більшою мірою, у порівнянні із введенням тільки засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, цинакальцету, і/або протиракового засобу. В іншому аспекті передбачено, що додаткова терапія 25-гідроксивітаміном Ю буде призводити до досягнення зазначеного підвищення, зниження і/або затримки більшою мірою, у порівнянні зі спільним введенням засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, із хлоркальциферолом, необов'язково, із протираковим засобом. Передбачено, що додаткова терапія 25- гідроксивітаміном ЮО буде призводити до досягнення зазначеного підвищення, зниження і/або затримки більшою мірою, у порівнянні зі спільним введенням засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, з ергокальциферолом, необов'язково, із протираковим засобом. Також передбачено, що додаткова терапія 25-гідроксивітаміном Ю буде призводити до ослаблення, тобто, зменшення ступеня тяжкості, небажаного ефекту, у порівнянні із введенням тільки засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протиракового засобу, або антирезорбтивного засобу із хлоркальциферолом або ергокальциферолом, необов'язково, із протираковим засобом. Приклади небажаних ефектів включають, але не обмежуються ними, підвищення або зниження сироваткового вмісту кальцію або фосфору до рівня за межами нормального діапазону, зниження рівнів у крові маркера остеогенезу, підвищення рівнів у крові маркера кісткової резорбції, а також збільшення пухлинного навантаження (наприклад, збільшення вмісту маркера прогресування пухлини).
Даний винахід також належить до композицій, що являють собою склади 25-гідроксивітаміну
Ор для перорального або внутрішньовенного введення, і до відповідних способів введення. Такі
Ко) композиції і відповідні способи введення можна вибирати так, щоб вони мали одну або більше ознак, включаючи підвищення рівнів у крові 25-гідроксивітаміну ЮО без потенційних ефектів першого проходження прогормонів 25-гідроксивітаміну ОО у дванадцятипалій кишці; без супрафізіологічних сплесків у внутрішньопросвітних, внутрішньоклітинних рівнях і рівнях у крові 25-гідроксивітаміну О і їх наслідків; без викликання в значній мірі підвищеного катаболізму введеного 25-гідроксивітаміну ОО; а також без викликання серйозних побічних ефектів, асоційованих з додатковим прийманням вітаміну 0, а саме, токсичністю вітаміну 0.
В одному варіанті здійснення композиції з модифікованим вивільненням, призначені для перорального введення, відповідно до даного винаходу розроблені для вмісту, наприклад, у першій ділянці, дози 25-гідроксивітаміну О (наприклад, 25-гідроксивітаміну ОЗ або комбінації 25- гідроксивітаміну 02 і 25-гідроксивітаміну 3) 1-1000 мкг на стандартну дозу або 1-500 мкг на стандартну дозу, або 1-100 мкг на дозу, або 1-50 мкг на дозу, або 10-40 мкг на дозу, наприклад,
ЗО мкг, 60 мкг, 90 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг, 600 мкг, 700 мкг, 800 мкг, 900 мкг або 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на стандартну дозу, і виготовлені таким чином, що було досягнуто контрольоване або практично постійне вивільнення 25-гідроксивітаміну ОО у шлунково- кишковому тракті суб'єкта протягом тривалого періоду часу. В одному варіанті здійснення 25- гідроксивітамін ЮО являє собою 25-гідроксивітамін Оз. В іншому варіанті здійснення 25- гідроксивітамін Ю являє собою комбінацію 25-гідроксивітаміну Юз і 25-гідроксивітаміну О» і корисний для підтримки ендокринних систем як вітаміну Оз, так і вітаміну О». Доступні на цей час пероральні харчові добавки вітаміну О і пероральний склад, що надійшов у продаж раніше, 25- гідроксивітаміну Оз підтримували тільки одну або іншу систему. В одному варіанті здійснення вивільнення може відбуватися в клубовій кишці або пізніше, наприклад, у товстій кишці. В іншому варіанті здійснення композиція може призводити до значно підвищеної абсорбції 25- гідроксивітаміну Ю з переносом на ОВР і зниженої абсорбції з переносом у хіломікрони. В іншому варіанті здійснення композиція може призводити до підтримки практично постійних рівнів у крові 25-гідроксивітаміну О протягом 24-годинного періоду після дозування. Приклади композицій 25-гідроксивітаміну О з модифікованим вивільненням описані в патентах США МоМо 8207149, 8361488 і 8426391, а також патентній заявці США Мо 14/213285, вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.
В одному аспекті композиція за даним винаходом, що містить 25-гідроксивітамін ОЮ, бо додатково містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад для перорального введення за даним винаходом містить (а) сполуку 25-гідроксивітаміну О (наприклад, 25-гідроксивітамін Юз і/або 25-гідроксивітамін Ог) і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії (наприклад, цинакальцет або цинакальцет
НС). В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад містить (а) і (Б) в одній капсулі, наприклад, твердій або м'якій капсулі, необов'язково багатошаровій або багатокамерній капсулі.
Наприклад, в одному варіанті здійснення фармацевтичний склад за даним винаходом включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, у багатошаровій композиції, що має ядро з 25-гідроксивітаміну Ю як першої ділянки і зовнішній шар, або поверхневе покриття, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, як другої ділянки, або включає другу ділянку, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії що перебуває в першій капсульній оболонці, і першу ділянку, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, що перебуває в другій капсульній оболонці, при цьому друга капсульна оболонка перебуває усередині першої капсульної оболонки. В іншому варіанті здійснення фармацевтичний склад має багатокамерну структуру, що включає розташовані поруч, наприклад, у тандемі, першу і другу ділянки/камери.
В інших варіантах здійснення фармацевтичний склад містить частинки, що містять засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, цинакальцет, у гранульованій формі, наприклад, як описано в патенті США Мо 7829595, вміст якого включено в даний документ за допомогою посилання, або нонпарель, покриту засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. Частинки, що містять засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, можуть перебувати в другій ділянці, повністю відділеній від першої ділянки, що містить 25- гідроксивітамін О, або бути диспергованими в першій ділянці, яка містить неводний розчин, що містить 25-гідроксивітамін ОО, який перебуває в капсулі. У різних варіантах здійснення композиція за даним винаходом містить, наприклад, у першій ділянці, 25-гідроксивітамін О у кількості від 1 мкг до 1000 мкг на стандартну дозу або від 1 мкг до 500 мкг на стандартну дозу, або від 1 мкг до 100 мкг на дозу, або від 1 мкг до 50 мкг на дозу, або від 10 мкг до 40 мкг на дозу, або від 100 мкг до 300 мкг, наприклад, 30 мкг, 60 мкг, 90 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг, 600 мкг, 700 мкг, 800 мкг, 900 мкг або 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на стандартну дозу, і цинакальцет, наприклад, у другій ділянці, у кількості від 1 мг до 500 мг на стандартну
Ко) дозу або від 1 мг до 100 мг на стандартну дозу, або від 100 мг до 400 мг на дозу, або від 1 мг до 50 мг на дозу, або від 10 мг до 40 мг на дозу, наприклад, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 60 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг або 500 мг цинакальцету на стандартну дозу. У будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу фармацевтичний склад, необов'язково, містить (а) 25-гідроксивітамін ОО і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості, яка біологічно еквівалентна дозам, наведеним у даному документі.
Фармацевтичний склад за даним винаходом, необов'язково, містить 25-гідроксивітамін О у складі з модифікованим вивільненням, як описано в даному документі, і/або засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, цинакальцет, у складі з негайним вивільненням. Наприклад, в одному варіанті здійснення композиція включає композицію з модифікованим вивільненням 25-гідроксивітаміну О, наприклад, у першій ділянці, як описано в даному документі або в патентах США МоМо 8207149, 8361488 і 8426391, і патентній заявці США
Мо 14/213285, вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання, і/або цинакальцет, наприклад, у другій ділянці, у складі з негайним вивільненням, такому як швидкорозчинний препарат, описаний у патенті США Мо 7829595, вміст якого включено в даний документ за допомогою посилання. В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад має центральну ділянку, що містить 25-гідроксивітамін О у складі з модифікованим вивільненням, і зовнішній шар, наприклад, поверхневе покриття, що містить цинакальцет у складі з негайним вивільненням, такому як швидкорозчинний склад. В іншому варіанті здійснення фармацевтичний склад включає першу ділянку, яка містить 25-гідроксивітамін ЮО у складі з модифікованим вивільненням, і частинки, які містять цинакальцет, дисперговані в першій ділянці або в другій ділянці. В одному варіанті здійснення спільно сформульована лікарська форма з 25-гідроксивітаміном О і цинакальцетом НСІ буде доставляти кількість цинакальцету
НОЇ, яка біологічно еквівалентна сенсипару, у розрахунках за принципом мг-на-мг.
У різних варіантах здійснення фармацевтичний склад за даним винаходом включає ділянку (наприклад, шар, камеру, гранулу, або покриття на капсулі або нонпарелі), що містить цинакальцет у складі з негайним вивільненням, що додатково містить один або більше із розріджувача, зв'язувальної речовини, розпушувача, а також їх комбінації. Приклади фармацевтично прийнятних розріджувачів включають, але не обмежуються ними, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, фосфат дикальцію, лактозу, сорбіт, маніт, сахарозу, бо метилдекстрини, а також їх комбінації. Приклади зв'язувальних речовин включають, але не обмежуються ними, повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, дигідроксипропілцелюлозу, натрій- карбоксилметилцелюлозу, желатин, гуміарабік, трагакант, альгінову кислоту, целюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, поліметакрилат, полівінілкапролактам, а також їх комбінації. Приклади розпушувачів включають, але не обмежуються ними, кросповідон, натрієву сіль гліколяту крохмалю, кроскармелозу натрію, кроскармелозу, натрієву сіль гліколяту крохмалю, зшиту целюлозу, зшиті полімери, зшиті крохмалі, а також їх комбінації.
В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 за масою щонайменше одного розріджувача і від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою щонайменше одного розпушувача, необов'язково, що додатково містить від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою щонайменше однієї зв'язувальної речовини, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
Наприклад, в одному варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 195 до приблизно 595 за масою повідону, від приблизно 5 95 до приблизно 10 95 за масою крохмалю і від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,0595 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль, від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою повідону і від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю, необов'язково, що додатково містить
Ко) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 за масою крохмалю і від приблизно 195 до приблизно 1095 за масою розпушувача, вибраного із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,05 96 до приблизно 1,595 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою повідону і від приблизно 195 до приблизно 1095 за масою розпушувача, вибраного із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,05 96 до приблизно 1,595 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою зв'язувальної бо речовини, вибраної із групи, що складається з желатину, гуміарабіку, трагаканту, альгінової кислоти, целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, ГПМЦ, ГПЦ, натрій- карбоксиметилцелюлози, ПЕГ, ПВС, поліметакрилату, полівінілкапролактаму, а також їх комбінацій, від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю і від приблизно 1 95 до приблизно 10 956 за масою кросповідону, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад може бути охарактеризований профілем вивільнення при розчиненні, що забезпечують вивільнення 25-гідроксивітаміну О у кількості менше 30 95 через 2 години, більше 45 95 через 6 годин і більше 80 95 через 12 годин, і, крім того, необов'язково, менше 60 95 через 6 годин. В іншому варіанті здійснення склад може бути охарактеризований профілем розчинення іп мій, що забезпечує вивільнення 25- гідроксивітаміну О у кількості менше 30 95 через 100-140 хвилин, більше 45 95 через 5-7 годин і більше 8095 через 11-1З3годин. В іншому варіанті здійснення композиція може бути охарактеризована профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення 25-гідроксивітаміну р у кількості менше 30 95 через 2 години, більше 45 95 через 6 годин і більше 80 95 через 12 годин. У таких варіантах здійснення, необов'язково, вивільнення сполуки вітаміну Ю через 5-7 годин становить менше 60 95, або через 6 годин становить менше 60 95.
В іншому варіанті здійснення композиція може бути охарактеризована профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю у кількості від приблизно 20 95 до приблизно 40 95 через 2 години, щонайменше 35 95 через 6 годин і щонайменше 70 95 через 12 годин. В іншому варіанті здійснення склад може бути охарактеризований профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 25 95 до приблизно 35 95 через 2 години, щонайменше 40 95 через 6 годин і щонайменше 75 95 через 12 годин. У таких варіантах здійснення, необов'язково, вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю становить 75 95 або менше через 6 годин, або 65 95 або менше через 6 годин, або 60 95 або менше через 6 годин, наприклад.
У будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, композиція може бути охарактеризована профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення цинакальцету в
Ко) кількості від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 через 30 хвилин або менше. Необов'язково, вивільнення цинакальцету становить щонайменше 80 95 через 15 хвилин, щонайменше 90 9о через 30 хвилин, щонайменше 97 95 через 45 хвилин або щонайменше 98 95 через 60 хвилин.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення вивільнення цинакальцету становить щонайменше 85 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 98 95 через 15 хвилин.
Вивільнення 25-гідроксивітаміну ЮО або цинакальцету може бути виміряне відповідним методом визначення розчинення іп міїго, таким як один з методів, уже відомих у даній галузі.
Будь-який з методів вимірювання розчинення, описаних у Фармакопеї США, ОБР 29-МЕ 24,
Розчинення «711» фізичні тести і методи визначення, Опіей 5іаге5 Рпагтасореїа! Сопмепійоп,
Іпс., КосКмійе, МО, 2006, рр. 2673-2682; Європейській фармакопеї, 2.9.3, Тест на розчинення для твердих лікарських форм; або Японській фармакопеї, 6.10, тест на розчинення, може бути використаний для визначення профілю розчинення іп міїго відповідно до даного винаходу.
В одному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять перорально. Наприклад, 25- гідроксивітамін Ю можна вводити в пероральному складі з модифікованим вивільненням.
Альтернативно, 25-гідроксивітамін Ю можна вводити в пероральному складі з негайним вивільненням у вигляді декількох добових доз із метою досягнення фармакокінетичного профілю в сироватці 25-гідроксивітаміну 0, аналогічного тому, який досягається при введенні перорального складу з модифікованим або вповільненим вивільненням.
Форму 25-гідроксивітаміну ОО з модифікованим вивільненням, що підходить для перорального введення, можна одержувати за допомогою множини різних методів. Наприклад, одну або більше сполук 25-гідроксивітаміну О можна диспергувати у матриці, тобто, унікальній суміші контролюючих швидкість вивільнення компонентів і ексципієнтів у ретельно підібраних співвідношеннях усередині матриці, необов'язково, укладеної в матеріал покриття. В іншому альтернативному варіанті можна використовувати різні методи нанесення покриття для досягнення контролю швидкостей і/або зони вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю з фармацевтичного складу. Наприклад, розчинення покриття може запускатися (рн навколишнього середовища і поступове розчинення покриття, що настає в результаті, із часом відкриває доступ до матриці для рідин місцевого середовища. В одному варіанті здійснення після того, як покриття стає проникним, 25-гідроксивітамін ЮО дифундує із зовнішньої поверхні матриці. Коли ця поверхня виснажується або втрачає 25-гідроксивітаміну О, більш глибоко бо розташовані запаси починають вивільнятися за рахунок дифузії через матрицю, що розпадається, в зовнішній розчин. В іншому варіанті здійснення вивільнення 25-гідроксивітаміну
О виникає в результаті поступового руйнування або ерозії матриці, наприклад, за рахунок розчинення одного або більше компонентів матриці і/або за рахунок відсутності фізичної цілісності. Матриця, необов'язково, додатково містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, у другій ділянці.
В одному аспекті склад за даним винаходом надає одну або більше сполук 25- гідроксивітаміну О у матриці, яка зворотно зв'язує інгредієнти для вповільненого вивільнення, наприклад, під впливом вмісту клубової кишки і/або товстої кишки.
Необов'язково матриця, що містить 25-гідроксивітамін 0, для зручності може мати покриття, яке стійке до руйнування шлунковим соком. Потім склад, що має покриття, 25-гідроксивітаміну Ю з модифікованим вивільненням перорально вводять суб'єктам, наприклад, тваринам або пацієнтам-людям. У міру проходження складу через проксимальний відділ тонкого кишечнику ентеросолюбільне покриття поступово стає більш проникним, однак у відповідному варіанті здійснення воно забезпечує структурний каркас, що зберігається, навколо матриці, що містить 25-гідроксивітамін Ю. Матриця, що містить 25-гідроксивітамін ЮО, через проникне зовнішнє покриття стає в значній мірі доступною для рідин кишечнику в клубовій кишці і потім 25- гідроксивітамін ЮО поступово вивільняється за рахунок простої дифузії і/або повільного руйнування матриці.
Після вивільнення в просвіт клубової кишки 25-гідроксивітамін ОЮ абсорбується в лімфатичну систему або в портальний кровотік, де він зв'язується з, і переноситься ОВР. У даному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін ОО в основному абсорбується на ділянці за межами дванадцятипалої кишки і порожньої кишки. Ці проксимальні відділи тонкого кишечнику можуть реагувати на високі внутрішньопросвітні рівні 25-гідроксивітаміну 0, і в процесі значні кількості 25-гідроксивітаміну Ю можуть катаболізуватися. У результаті істотної затримки вивільнення 25- гідроксивітаміну ОО до досягнення клубової кишки і/або товстої кишки, фармацевтична композиція, описана в даному документі, дозволяє практично виключати ці потенційні ефекти першого проходження в проксимальному відділі кишечнику і зменшувати небажаний катаболізм.
Значний катаболізм до абсорбції в кровотік введеного 25-гідроксивітаміну Ю суттєво знижує його біодоступність. Виключення ефектів першого проходження зменшує ризик токсичності вітаміну
Зо О. У значній мірі відстрочене вивільнення 25-гідроксивітаміну ОО (тобто, за межами дванадцятипалої кишки і порожньої кишки) призводить до помітного зменшення кількості 25- гідроксивітаміну Ю, який включається в, і абсорбується з тонкого кишечнику хіломікронами (оскільки утворення хіломікронів і абсорбція відбувається переважно в порожній кишці), і відповідному збільшенню кількості 25-гідроксивітаміну Ю, який абсорбується безпосередньо через кишкову стінку і на ОВР, що циркулює в лімфі або портальній крові.
В одному варіанті здійснення винаходу пероральний склад 25-гідроксивітаміну О з контрольованим вивільненням одержують, в основному, відповідно до наступної методики.
Достатню кількість 25-гідроксивітаміну ЮО повністю розчиняють у мінімальному об'ємі абсолютного етанолу (або іншого підходящого розчинника) категорії, що визначається фармакопеєю США (О5Р), і змішують із відповідними кількостями та видами ексципієнтів фармацевтичної категорії для утворення матриці, яка є твердою або напівтвердою як при кімнатній температурі, так і при нормальній температурі тіла людини. Матриця є повністю або майже повністю стійкою до розщеплення в шлунку і верхньому відділі тонкого кишечнику, і поступово руйнується в нижньому відділі тонкого кишечнику і/або в товстій кишці.
У відповідному складі матриця зв'язує сполуку(и) 25-гідроксивітаміну О і створює можливість для повільного, щодо постійного, наприклад, практично постійного, вивільнення 25- гідроксивітаміну Ю протягом періоду від чотирьох до восьми годин або більше, за рахунок простої дифузії і/або поступового руйнування матриці, у просвіт нижнього відділу тонкого кишечнику і/або товстої кишки. Склад, необов'язково, має додаткове ентеросолюбільне покриття, яке частково розчиняється у водних розчинах, що мають значення рН приблизно 7,0- 8,0, або просто розчиняється досить повільно, так що значне вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю відтерміновується до того часу, коли склад мине дванадцятипалу кишку і порожню кишку.
Як описано вище, спосіб забезпечення контрольованого вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю можна вибирати з будь-яких підходящих систем доставки з контрольованим вивільненням, включаючи будь-які з відомих систем доставки з контрольованим вивільненням активного інгредієнта протягом приблизно чотирьох або більше годин, включаючи систему воскової матриці, а також систему ЕШОКАСІТ КЗ/КІ. (Копт Ріагта, ОтбнН, Умейегвіаєдії, Сегтапу).
Система воскової матриці забезпечує ліпофільну матрицю. У системі воскової матриці можна використовувати, наприклад, бджолиний віск, білий віск, віск зі шлунка кашалота або бо аналогічні композиції. Активний інгредієнт(и) диспергований у восковій зв'язувальній речовині,
яка повільно розпадається в рідинах кишечнику, поступово вивільняючи активний інгредієнт(и).
Воскову зв'язувальну речовину, яка просочена 25-гідроксивітаміном О, можна завантажувати в м'які гелеві капсули. М'яка гелева капсула може містити один або більше гелеутворюючих засобів, наприклад, желатин, крохмаль, карагінан і/або інші фармацевтично прийнятні полімери.
В одному варіанті здійснення використовують м'які желатинові капсули із частково зшитого полімеру. Як інший варіант можна використовувати капсули з рослинного матеріалу. Система воскової матриці дозволяє диспергувати активний інгредієнт(и) у восковій єднальній речовині, яка розм'якшується при температурі тіла і повільно розпадається в рідинах кишечнику, поступово вивільняючи активний інгредієнт(и). Система переважно може включати суміш восків з оптимальним додаванням олій для досягнення температури плавлення, яка вища ніж температура тіла, однак нижча ніж температура плавлення вибраних складів, використовуваних для створення оболонки м'якої або твердої капсули, або оболонки капсули з рослинних матеріалів, або іншого складу, використовуваного для створення оболонки корпуса або іншого покриття.
Зокрема, в одному відповідному варіанті здійснення воски, вибрані для матриці, розплавляють і ретельно змішують. Потім додають потрібну кількість олій, з наступним змішуванням, достатнім для досягнення однорідності. Потім воскову суміш поступово охолоджують до температури, яка ледве вище її температури плавлення. Потрібну кількість 25- гідроксивітаміну О, розчиненого в етанолі, рівномірно розподіляють у розплавленій матриці і матрицю поміщають у капсули, наприклад, капсули з рослинного матеріалу або желатинові капсули. Заповнені капсули, необов'язково, обробляють протягом певних періодів часу розчином, що містить альдегід, таким як ацетальдегід, для часткового зшивання полімеру, наприклад, желатину, у випадку його використання в оболонці капсули. Протягом декількох тижнів оболонка капсули стає усе більш і більш зшитою і, отже, більш стійкою до розчинення у вмісті шлунка та верхніх відділів кишечнику. У випадку правильного виготовлення дана желатинова оболонка буде поступово розчинятися після перорального введення і ставати досить пористою (без повного руйнування) на той час, як вона досягає клубової кишки, дозволяючи 25-гідроксивітаміну Ю повільно дифундувати з воскової матриці у вміст нижніх відділів тонкого кишечнику і/або товстої кишки.
Приклади інших ліпідних матриць, що підходять для використання в способах за винаходом, включають одне або більше із гліцеридів, жирних кислот і спиртів, а також складних ефірів жирних кислот.
В одному варіанті здійснення склад може містити олійне середовище для сполуки 25- гідроксивітаміну ОО. Можна використовувати будь-яку фармацевтично прийнятну олію. Приклади включають тваринні (наприклад, риб'ячий жир), рослинні (наприклад, соєва) і мінеральні олії.
Переважно, олія буде легко розчиняти використовувану сполуку 25-гідроксивітаміну О. Олійні середовища можуть містити неперетравлювані олії, такі як мінеральні олії, зокрема, вазелінові олії, і сквален. Співвідношення між восковою матрицею і олійним середовищем може бути оптимізоване для досягнення потрібної швидкості вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну 0.
Таким чином, при використанні більш важкого олійного компонента можна використовувати відносно меншу кількість воскової матриці, і при використанні більш легкого олійного компонента можна використовувати відносно більшу кількість воскової матриці. В одному варіанті здійснення конкретний вибір олійного середовища забезпечує контрольоване вивільнення таким чином, що абсорбція 25-гідроксивітаміну О відтерміновується до того часу, поки склад не досягає клубової кишки і/або товстої кишки.
Іншою підходящою системою доставки перорального лікарського засобу з контрольованим вивільненням є система ЕООКАСІТ КІ/К5, у якій активний інгредієнт 25-гідроксивітамін Ю перебуває в гранулах, що мають розмір 25/30 меш. Потім гранули рівномірно покривають тонким шаром полімерного лаку, який не розчинний у воді, але повільно проникний для води.
Покриті гранули можна змішувати з оптимальними добавками, включаючи один або більше із антиоксидантів, стабілізаторів, зв'язувальних речовин, змащувальних засобів, технологічних добавок і тому подібного. Суміш можна пресувати в таблетку, яка перед використанням є твердою і сухою, і може мати додаткове покриття, або суміш можна засипати в капсулу. Після того, як таблетка або капсула проковтнута і вступає в контакт із водними рідинами кишечнику, тонкий шар лаку починає набухати і повільно дозволяє проникати рідинам кишечнику. У міру того, як рідина кишечнику повільно проникає за лакове покриття, поміщений усередині 25- гідроксивітамін О повільно вивільняється. На той час, як таблетка або капсула пройде через тонкий кишечник, через приблизно чотири-вісім година або пізніше, 25-гідроксивітамін О буде повільно, але повністю вивільнений. Відповідно, проковтнута таблетка буде вивільняти потік 25- 60 гідроксивітаміну 0, а також будь-якого іншого активного інгредієнта.
Система ЕООКАСІТ складається з лаків з високою проникністю (КІ) і лаків з низькою проникністю (К5). К5 являє собою нерозчинну у воді плівкоутворювальну речовину на основі нейтральних набухаючих складних ефірів метакрилових кислот з невеликою часткою триметиламоній етилметакрилат хлориду; молярне співвідношення груп четвертинного амонію і нейтральних складноефірних груп становить приблизно 1:40. КІ. також являє собою нерозчинну у воді набухаючу плівкоутворювальну сполуку на основі нейтральних складних ефірів метакрилових кислот з невеликою часткою триметиламоній етилметакрилат хлориду, молярне співвідношення груп четвертинного амонію і нейтральних складноефірних груп становить приблизно 1:20. Проникність покриття і, отже, тривалість вивільнення лікарського засобу можна титрувати, варіюючи співвідношення КЗ і КІ. матеріалів покриття. Для одержання докладної інформації про систему Ецчагадії КІГ /К5 можна звернутися до технічних публікацій, доступних від компанії Копт Тесі, Іпс. 195 Сапаї бігеєеї, Маїдеп, Ма55., 02146, а також публікації К. Гептапп,
О. Огепег "Соаїйіпод ої їабрієї5 апа 5таї! рапісіе5 м/п асгуїїс гезіп5 бу Яшціа Ббеа Тесппоїіоду", п. 9.
Рпагт. Теси. є Ргод. Мік. 2(гк), 31-43 (1981), вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.
Інші приклади нерозчинних полімерів включають складні полівінілові ефіри, полівінілацетали, складні ефіри поліакрилової кислоти, бутадієн-стирольні співполімери і таке інше.
В одному варіанті здійснення, після того як гранули з покриттям або спресовані в таблетку, або поміщені в капсулу, на таблетку або капсулу наносять покриття з ентеросолюбільного матеріалу, який розчиняється при рН 7,0-8,0. Одним таким рнН- залежним ентеросолюбільним матеріалом покриття є ЕОЮОКАСІТ 1/5, яке розчиняється в рідині кишечнику, але не в шлунковому соку. Можна використовувати і інші ентеросолюбільні матеріали покриття, такі як целюлози ацетат фталат (САР), який стійкий до розчинення шлунковим соком, але легко руйнується в результаті гідролітичної дії кишкових естераз.
В одному варіанті здійснення конкретний вибір ентеросолюбільного матеріалу покриття і матеріалу покриття з контрольованим вивільненням забезпечує контрольоване і практично постійне вивільнення протягом періоду часу 4-8 годин або більше, так що значна частина вивільнення відстрочена доти, поки склад не досягає клубової кишки. Необов'язково композиція
Зо з контрольованим вивільненням за даним винаходом при введенні один раз на добу, переважно, здатна забезпечувати практично постійні внутрішньопросвітні, внутрішньоклітинні рівні та рівні в крові 25-гідроксивітаміну О, у порівнянні з такою ж дозою композиції 25- гідроксивітаміну О з негайним вивільненням, що вводиться один раз на добу.
Лікарські форми також можуть містити ад'юванти, такі, як консервуючі або стабілізуючі 35 ад'юванти. Наприклад, переважний склад містить 25-гідроксивітамін О (наприклад, приблизно мкг, приблизно 60 мкг або приблизно 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз), приблизно 2 мас. 95 безводного етанолу, приблизно 10 мас. 95 лауроїл поліоксилгліцеридів, приблизно 20 мас. 95 твердого парафіну, приблизно 23 мас. 95 гліцерину моностеарату, приблизно 35 мас. 95 вазелінової олії або мінеральної олії, приблизно 10 мас. 95 гідроксипропілметилцелюлози і, необов'язково, невелику кількість консерванту (наприклад, бутильованого гідрокситолуолу).
Склади за винаходом також можуть містити інші терапевтично корисні речовини або можуть містити більше однієї сполуки, зазначеної в даному документі і у прикладеній формулі, у суміші.
Як альтернатива пероральному прийманню 25-гідроксивітаміну Ю передбачене також внутрішньовенне введення 25-гідроксивітаміну ОО. В одному варіанті здійснення 25- гідроксивітамін ОО вводять у вигляді стерильної внутрішньовенної болюсної ін'єкції, необов'язково, болюсної ін'єкції композиції, що має профіль уповільненого вивільнення. В іншому варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять шляхом поступової ін'єкції/нфузії, наприклад, протягом періоду часу від 1 до 5 годин, для того, щоб забезпечити контрольоване або практично постійне вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю безпосередньо до ЮОВР у крові пацієнта. Наприклад, композицію можна вводити ін'єкцією або інфузією протягом періоду часу щонайменше приблизно 1 годину, щонайменше приблизно 2 години, щонайменше приблизно З години, щонайменше приблизно 4 години, щонайменше приблизно 5 годин або щонайменше приблизно б годин. В одному варіанті здійснення композиція, призначена для внутрішньовенного введення, за даним винаходом розроблена для вмісту сполук(и) 25- гідроксивітаміну О у концентрації 1-100 мкг на стандартну дозу. Стерильні ізотонічні склади 25- гідроксивітаміну ЮО можна одержувати через розчинення 25-гідроксивітаміну ОО в абсолютному етанолі, пропіленгліколі або іншому підходящому розчиннику і об'єднання отриманого розчину з одним або більше сурфактантами, солями і консервантами у відповідних об'ємах води для ін'єкції Такі склади можна повільно вводити за допомогою шприців, наприклад, через 60 "епариновий замок" або додаючи до більших об'ємів стерильних розчинів (наприклад,
сольового розчину), які стабільно вводять інфузією протягом певного часу. В одному варіанті здійснення композицію можна вводити спільною ін'єкцією або спільною інфузією із протираковим засобом.
В іншому аспекті введення ефективної кількості композиції за даним винаходом може призводити до ефективного і безпечного досягнення супрафізіологічних рівнів 25- гідроксивітаміну О і/або 1,25-дигідроксивітаміну О, тобто, без викликання гіперкальціємії і/або гіперфосфатемії.
Переважно, додаткову терапію, що включає 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб, необов'язково, разом з іншими лікарськими засобами, можна застосовувати перорально або внутрішньовенно відповідно до вищеописаних варіантів здійснення в дозах від 1 до 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на добу, із переважними дозами від 5 мкг до 50 мкг, від 30 мкг до 90 мкг, від 100 мкг до 500 мкг, від 600 мкг до 900 мкг, від 200 мкг до 700 мкг або від 500 мкг до 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на добу. Якщо 25- гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб спільно вводять у комбінації з іншими лікарськими засобами, пропорція кожної сполуки, що вводиться, у комбінації буде залежати від конкретного стану захворювання, який піддають лікуванню. Наприклад, можна вибирати пероральне введення 25-гідроксивітаміну О з однією або більше солями кальцію (призначеними як харчова добавка кальцію або харчова зв'язуюча фосфат речовина), міметиками кальцію, нікотиновою кислотою, залізом, зв'язуючими фосфат речовинами, хлоркальциферолом, ергокальциферолом, активними стеролами вітаміну ОО або засобами глікемічного контролю і засобами контролю гіпертензії. Крім того, можна вибирати внутрішньовенне введення 25-гідроксивітаміну О із хлоркальциферолом, ергокальциферолом, активними стеролами вітаміну Ю або засобами глікемічного контролю і засобами контролю гіпертензії. На практиці більш високі дози сполук за даним винаходом використовують, якщо кінцевою метою є терапевтичне лікування хворобливого стану, у той час як більш низькі дози, як правило, використовують для профілактичних цілей; слід розуміти, що конкретна доза, що вводиться, у кожному конкретному випадку буде скоректована відповідно до конкретних сполук, що вводяться, захворюванням, яке піддають лікуванню, станом здоров'я суб'єкта і іншими відповідними медичними факторами, які можуть змінювати активність лікарського засобу або
Зо відповідну реакцію суб'єкта, як добре відомо фахівцям у даній галузі.
Далі даний винахід пояснюється за допомогою наступних прикладів, які не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм даного винаходу.
ПРИКЛАД 1
Один варіант здійснення складу з модифікованим вивільненням для перорального введення
Очищений жовтий бджолиний віск і фракціоновану кокосову олію поєднують у співвідношенні 1:1 і нагрівають до температури 75 градусів Цельсія при постійному перемішуванні до одержання однорідної суміші. Воскову суміш постійно гомогенізують під час охолодження до температури приблизно 45 градусів Цельсія. Активні сполуки, 25- гідроксивітамін О2 і 25-гідроксивітамін Юз у співвідношенні 1:11, розчиняють в абсолютному етанолі і даний спиртової розчин додають, при безперервній гомогенізації, у розплавлену воскову суміш. Кількість доданого етанолу перебуває в діапазоні 1-2 95 за об'ємом. Змішування продовжують до одержання однорідної суміші. Однорідну суміш поміщають у м'які желатинові капсули. Капсули негайно промивають для видалення будь-яких технічних змащувальних речовин і на короткий час поміщають у водний розчин ацетальдегіду для зшивання желатинової оболонки. Концентрацію розчину ацетальдегіду і час занурення вибирають так, щоб досягти потрібного ступеня зшивання, що визначають спектрофотометрією в близькій інфрачервоній ділянці. Отримані капсули промивають, висушують і упаковують.
ПРИКЛАД 2
Один варіант здійснення складу для внутрішньовенного введення
ТМЕЕМ (полісорбат) 20 нагрівають до температури приблизно 50-60 градусів Фаренгейта і при постійному перемішуванні додають 25-гідроксивітамін Оз, розчинений у мінімальному об'ємі абсолютного етанолу. Отриманий однорідний розчин 25-гідроксивітаміну Оз, абсолютного етанолу і ТУМЕЕМ (полісорбату) 20 переносять у відповідний об'єм води для ін'єкції, яку ретельно продували азотом для видалення всього розчиненого кисню. Додають натрію хлорид, натрію аскорбат, натрію фосфат (двохосновний і одноосновний) і динатрію едетат, з наступним достатнім перемішуванням у захисній атмосфері азоту, одержуючи ізотонічну гомогенну суміш, що містить в об'ємі 2 мл стандартної дози: 20 мкг 25-гідроксивітаміну Юз; менше 0,01 95 абсолютного етанолу; 0,40 95 (мас/об) ТМЕЕМ (полісорбату) 20; 0,15 95 (мас/об) натрію хлориду; 1,00 95 (мас/об) натрію аскорбату; 0,75 95 (мас/об) двохосновного безводного натрію фосфату; бо 0,18 95 (мас/об) одноосновного натрію фосфату моногідрату і 0,11 95 (мас/об) динатрію едетату.
Суміш стерилізують фільтруванням і розливають, дотримуючись відповідного захисту від забруднення киснем, у бурштинові скляні ампули з вільним простором над продуктом менше 1 в.
ПРИКЛАД З
Вивчення фармакокінетики на собаках
Двадцять самців собак породи Бігль були випадковим чином розділені на дві порівнянні групи і не одержували харчової добавки вітаміну Ю протягом наступних 30 днів. Після завершення цього періоду часу кожний собака в групі Ме1 одержував одну м'яку гелеву капсулу, що містить 25 мкг 25-гідроксивітаміну Ю2, отриманого у формі складу з контрольованим вивільненням, аналогічного тому, який описано в прикладі 1. Кожний собака в іншій групі (групі
Мо2) одержував одну м'яку гелеву капсулу, що містить 25 мкг 25-гідроксивітаміну ОО», розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу 3 негайним вивільненням. Усіх собак не годували протягом щонайменше 8 годин перед введенням дози. У собак збирали зразки крові через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 15, 24, 36 і 72 години після введення дози. Зібрану кров аналізували на вміст 25-гідроксивітаміну О їі дані аналізували за групами приймання складу. У собак в групі Мої спостерігали більш повільний підйом і більш низькі максимуми (Стах) середніх рівнів у крові 25-гідроксивітаміну 0, ніж в собак у групі Мо 2. Однак в собак у групі Мо 1 мало місце більш тривале підвищення середніх рівнів у крові 25- гідроксивітаміну О» у порівнянні із собаками в групі Мо 2, незважаючи на той факт, що величина
Стах, зареєстрована в групі Мо 1, була нижча. Середня площа під кривою (АШС), скоректована на фонові рівні перед дозуванням (отримані в 1-0), була значно більша у випадку групи Мо 1 для 25-гідроксивітаміну 0. Дані результати показують, що введення собакам 25-гідроксивітаміну О» у складі за даним винаходом призводить до того, що рівні в крові 25-гідроксивітаміну О підвищуються набагато більш поступово і залишаються більш стабільними, ніж після введення тієї ж кількості 25-гідроксивітаміну ЮОг2, сформульованого для негайного вивільнення (в олії тригліцеридів середнього ланцюга). Більш високе значення АС, розраховане для рівнів у крові 25-гідроксивітаміну Ю у групі Мо 1, свідчить про те, що біодоступність 25-гідроксивітаміну О», сформульованого, як описано в даному документі, помітно поліпшена.
ПРИКЛАД 4
Зо Вивчення фармакокінетики на здорових нормальних добровольцях
Шістнадцять здорових дорослих людей, що не страждають на ожиріння, у віці від 18 до 24 років брали участь в 11-тижневому фармакокінетичному дослідженні, у якому вони одержували послідовно, на умовах подвійної анонімності, два склади 25-гідроксивітаміну О». Один зі складів (склад Ме!) являв собою м'яку гелеву капсулу, що містить 100 мкг 25-гідроксивітаміну О», сформульованого у вигляді складу з контрольованим вивільненням, аналогічного тому, який описано в прикладі 1. Інший склад (склад Ме2) являв собою аналогічного вигляду м'яку гелеву капсулу, що містить 100 мкг 25-гідроксивітаміну О», розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу з негайним вивільненням. Протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження суб'єкти не приймали інші харчові добавки вітаміну 0. У дні1, З і 5 дослідження у всіх суб'єктів вранці натще брали зразки крові для визначення вихідних рівнів до початку приймання складу. Вранці у день 8 суб'єкти здавали додатковий зразок крові натще (1-0) і були випадковим чином розподілені в одну із двох груп приймання складу. В обох групах суб'єкти одержували до сніданку по одній капсулі, що тестується: одна група одержувала капсулу зі складом Ме1 і інша група одержувала капсулу зі складом Мо 2. У кожного суб'єкта брали зразок крові через 0,5, 1, 1,5,2,3,4,6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 і 108 годин після введення дози. Вранці у день 70 суб'єкти здавали додатковий зразок крові натще (1-0) і приймали одну капсулу іншого складу, що тестується, до сніданку. Знову в кожного суб'єкта брали зразки крові через 0,5, 1, 1,5,2, 3, 4,6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 і 108 годин після введення дози. Усю зібрану кров аналізували на вміст 25-гідроксивітаміну О і дані аналізували за групами приймання складів після корекції на вихідні рівні Установлено, що склад Мо 1 призводить до більш повільного підйому і більш низького значення Стах середніх рівнів у крові 25-гідроксивітаміну ЮО, ніж склад Мо 2. Однак склад Мо 1 також забезпечував більш тривале підвищення середніх рівнів у крові 25-гідроксивітаміну О2 у порівнянні зі складом Ме 2, незважаючи на той факт, що зареєстроване значення Стах було нижче. Середня величина АОС для 25-гідроксивітаміну О»2 була значно більшою після введення складу Мо 1. Дані результати показують, що введення здоровим дорослим людям 25-гідроксивітаміну Юг у складі за даним винаходом призводить до того, що рівні в крові 25-гідроксивітаміну О підвищуються набагато більш поступово і залишаються більш стабільними, ніж після введення тієї ж кількості 25- гідроксивітаміну ЮО2, сформульованого для негайного вивільнення (у олії тригліцеридів бо середнього ланцюга). Більш високе значення АС, розраховане для рівнів у крові 25-
гідроксивітаміну Юг2 після введення дози складу Мо 1, свідчить про те, що біодоступність 25- гідроксивітаміну Ог2, сформульованого, як описано в даному документі, поліпшена.
ПРИКЛАД 5
Вивчення ефективності складу на здорових дорослих добровольцях-чоловіках з недостатністю вітаміну Ю
Ефективність трьох різних складів вітаміну О для відновлення загального вмісту в сироватці 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (730 нг/мл) вивчали в 23-денному дослідженні за участю здорових чоловіків, що не страждають ожирінням, з діагностованою недостатністю вітаміну О. Один зі складів (склад Мо 1) являв собою м'яку гелеву капсулу, що містить 30 мкг 25- гідроксивітаміну ОЗ, сформульованого у вигляді складу з уповільненим вивільненням, отриманого, як описано в даному документі. Другий склад (склад Мо 2) являв собою аналогічного вигляду м'яку гелеву капсулу, що містить 50000 МЕ ергокальциферолу, розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу з негайним вивільненням. Третій склад (склад Мо 3) також являв собою аналогічного вигляду м'яку гелеву капсулу, що містить 50000 МЕ хлоркальциферолу, розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу з негайним вивільненням. У цілому 100 здорових білих чоловіків і афро-американців брали участь у даному дослідженні, усі були у віці від 30 до 45 років і мали сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О від 15 до 29 нг/мл (включно). Усі суб'єкти утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну Ю протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями. У день 1 і 2 дослідження у всіх суб'єктів вранці натще брали зразки крові для визначення вихідних рівнів загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну ЮО до початку введення складу.
Вранці у день З суб'єкти здавали додатковий зразок крові натще (1-0), були випадковим чином розподілені в одну із чотирьох груп приймання складу, і приймали по одній капсулі, що тестується, до сніданку: кожний із суб'єктів у групі Мо 1 одержував одну капсулу складу Мо 1, і кожний із суб'єктів у групах Мо 2 і Мо З одержував по одній капсулі складу Мо 2 або складу Мо 3, відповідно. Суб'єкти в групі Мо 4 одержували відповідну капсулу із плацебо. Кожний із суб'єктів у групі Мо 1 одержував додаткову капсулу складу Мо 1 вранці в дні 4-22 перед сніданком, але суб'єкти в групах Мо 2, Мо 3 і Мо 4 не одержували додаткові капсули. У кожного суб'єкта,
Зо незалежно від групи приймання складу, вранці натще брали зразки крові в дні 4, 5, 6, 10,17 і 23 (або через 1, 2, 3, 7, 14 і 20 після початку дозування). Усю зібрану кров аналізували на вміст 25- гідроксивітаміну О ї дані аналізували за групами приймання складів після корекції на вихідні рівні. Суб'єкти у всіх чотирьох групах приймання складів мали вихідні середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Ю приблизно 16-18 нг/мл, виходячи з результатів аналізу взятих натще зразків крові в день 1-3. У суб'єктів у групі Мо 4 (контрольній групі) були відсутні істотні зміни в значеннях середнього загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну ОО протягом дослідження. У суб'єктів у групі Мо 1 спостерігали стабільно зростаючі середні загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ЮО, що досягають щонайменше 30 нг/мл до дня 23. На противагу цьому, у суб'єктів у групі Мо 2 спостерігали помітне збільшення середніх сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну ОО протягом перших декількох днів після введення дози, що досягає максимальних рівнів, що ледве перевищують 25 нг/мл, з наступним швидким зниженням. До кінця дослідження загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю у суб'єктів у групі Мо 2 був значне нижчий ніж вихідні значення. У суб'єктів у групі Мо З спостерігали безперервне зростання середнього загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О протягом перших 2 тижнів після введення дози з наступним поступовим, але прогресуючим зниженням. До кінця дослідження середній загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О був нижче 30 нг/мл.
Результати даного дослідження свідчать про те, що введення 600 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, сформульованого, як описано в даному документі, і що вводиться в дозі 30 мкг на добу протягом 20 днів, є значно більш ефективним для відновлення низького сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів, ніж введення складів з негайним вивільненням, що містять 50000 МЕ або ергокальциферолу, або хлоркальциферолу, в однократних дозах, що в цей час рекомендоване МКЕ і іншими провідними експертами із замісної терапії пероральними складами вітаміну 0.
ПРИКЛАД 6
Вивчення ефективності в пацієнтів з остеопорозом, що одержують лікування антирезорбтивним засобом
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для відновлення загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (230 нг/мл) і, тим самим, оптимізації ефективності антирезорбтивного засобу для збільшення бо мінеральної щільності кісткової тканини вивчали в 24-місячному дослідженні за участю дорослих пацієнтів, чоловіків і жінок, що страждають на остеопороз. У рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні пацієнти одержували лікування деносумабом (60 мг на початку лікування і повторно кожні шість місяців). Усі пацієнти, що одержували лікування деносумабом, були рандомізовані для щоденного перорального приймання однієї м'якої гелевої капсули, що містить або 30 мкг 25-гідроксивітаміну Юз у складі з модифікованим вивільненням, або 400 МЕ вітаміну Оз (хлоркальциферолу) у складі з негайним вивільненням. У цілому 500 суб'єктів брали участь у даному дослідженні, 250 чоловіків і 250 жінок, усі були у віці від 60 до 85 років (включно), мали Т-показники мінеральної щільності кісткової тканини від -2,0 до -4,0 і мали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ЮО менше 30 нг/мл на момент включення в дослідження. Усі суб'єкти одержували харчові добавки кальцію (500 мг/добу) і утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну Ю протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями. Усі суб'єкти починали щоденне приймання м'яких гелевих капсул у момент початку лікування деносумабом. Загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О, РТН, кальцію, фосфору, М- і С-кінцевих телопептидів, РІМР, а також вміст у сечі кальцію, фосфору і креатиніну вимірювали щомісяця. Мінеральну щільність кісткової тканини в чотирьох ділянках (тазостегновий суглоб, шийка стегна, 1/3 променевої кістки і поперековий відділ хребта) визначали з інтервалами у квартал.
Через З місяця добове дозування м'яких гелевих капсул залишали без зміни для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю становив від 50 до 90 нг/мл, і збільшували на одну капсулу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25- гідроксивітаміну ЮО був нижчий 50 нг/мл. Дозування негайно знижували на одну капсулу на добу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О піднімався вище 100 нг/мл, або в яких був підтверджений сироватковий вміст кальцію вище 10,3 мг/дл. Через 6-9 місяців у всіх суб'єктів спостерігали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О, які залишалися по суті стабільними при триваючому дозуванні і піднімалися до приблизно 50-100 нг/мл у випадку приймання 25-гідроксивітаміну ЮОз або до приблизно 25-35 нг/мл у випадку приймання вітаміну Оз. У пацієнтів, що одержували 25-гідроксивітамін Оз, частота розвитку гіпокальціємії і тяжкість вторинного гіперпаратиреозу були значно знижені після досягнення
Зо стабільного дозування. Однак у пацієнтів, що одержували вітамін Оз, гіпокальціємія і вторинний гіперпаратиреоз розвивалися частіше. Було виявлено, що через 24 місяця лікування пацієнти, що одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Оз, мали більш високі і більш постійні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Оз і більш низькі сироваткові рівні РТН, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін Оз. Також було виявлено, що пацієнти, які одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Юз, мали більш виражене збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін Юз. Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загального сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну ОЮ, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН, а також для посилення викликуваного деносумабом збільшення мінеральної щільності кісткової тканини.
ПРИКЛАД 7
Вивчення ефективності в пацієнтів з раком передміхурової залози
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для відновлення загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (вище 30 нг/мл) і, тим самим, ослаблення ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу, а також для оптимізації ефективності антирезорбтивного засобу в ослабленні подій, пов'язаних зі скелетом, у пацієнтів з раком передміхурової залози вивчали в 24-місячному дослідженні за участю дорослих пацієнтів-ч-оловіків з резистентним до кастрації раком передміхурової залози, що метастазував у кістки. В рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні пацієнти одержували деносумаб (120 мг кожні чотири тижні). Усі пацієнти, що одержували деносумаб, були рандомізовані для щоденного перорального приймання однієї м'якої гелевої капсули, що містить або 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у складі з модифікованим вивільненням, або 400 МЕ вітаміну Оз у складі з негайним вивільненням. У цілому 500 суб'єктів брали участь у даному дослідженні, всі у віці 18 років або старше, що мають гістологічно підтверджений рак передміхурової залози. До включення в дослідження пацієнти повинні були одержувати лікування проти раку передміхурової залози (наприклад, двосторонню орхіектомію або андроген-деприваційну терапію протягом щонайменше 6 місяців), мати загальний сироватковий рівень тестостерону нижче 50 нг/дл і мати три послідовно зростаючі результати тести на РБА з інтервалом щонайменше 2 тижня, з останніми двома бо результатами вимірів РБА, що перевищують або дорівнюють 1,0 мкг/л. Усі пацієнти мали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ЮО менше 30 нг/мл на момент включення в дослідження. Усі пацієнти при скринінгу проходили радіоіїзотопне сканування кісток, з наступною візуалізацією методами КТ, МРТ або звичайної рентгенографії у випадках необхідності підтвердження наявності метастазів у кістках. Усі суб'єкти одержували харчові добавки кальцію (500 мг/добу) і утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну О протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями.
Усі суб'єкти починали щоденне приймання м'яких гелевих капсул у момент початку лікування деносумабом. Загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О, РТН, кальцію, фосфору, М- і С-кінцевих телопептидів, РІМР, а також вміст у сечі кальцію, фосфору і креатиніну вимірювали щомісяця. Радіографічне сканування кісток проводили кожні 6 місяців з метою виявлення метастазів у скелеті, при цьому другий метод візуалізації (КТ, МРТ або звичайну рентгенографію) використовували для підтвердження діагностування будь-яких виявлених метастазів. Мінеральну щільність кісткової тканини в чотирьох ділянках (тазостегновий суглоб, шийка стегна, 1/3 променевої кістки і поперековий відділ хребта) визначали на початку дослідження і потім з інтервалами в рік. Через З місяця добову дозу капсул 25-гідроксивітаміну Оз залишали без зміни для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О становив від 50 до 90 нг/мл, і збільшували на одну 30-мкг капсулу в пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю був нижче 50 нг/мл.
Дозування негайно знижували на одну 30-мкг капсулу на добу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О піднімався вище 100 нг/мл, або в яких був підтверджений сироватковий вміст кальцію вище 10,3 мг/дл.
Через 6-9 місяців у всіх суб'єктів спостерігали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну р, які були по суті стабільними в діапазоні від 50 нг/мл до 90 нг/мл у випадку приймання 25- гідроксивітаміну Оз або приблизно від 25 нг/мл до 35 нг/мл у випадку приймання вітаміну Оз. У пацієнтів, що одержували 25-гідроксивітамін Оз, частота розвитку гіпокальціємії і тяжкість ВГПТ і гіперкальціємії були значно знижені після досягнення стабільного дозування. Напроти, у пацієнтів, що одержували вітамін Оз, гіперкальціємія і ВГПТ розвивалися частіше. Було виявлено, що через 24 місяця лікування пацієнти, що одержували деносумаб і 25-
Зо гідроксивітамін Оз, мали більш високі і більш постійні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Оз і більш низькі сироваткові рівні РТН, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін Оз. Також було виявлено, що пацієнти, які одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Юз, мали значно більш низьку частоту розвитку гіпокальціємії, знижені рівні РТН у плазмі крові і більше збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також набагато більш тривалий час до першого після лікування ППС, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб і вітамін Оз.
Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення сироваткових рівнів 25- гідроксивітаміну ОО, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН, для ослаблення гіпокальціємії і посилення збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також для збільшення часової затримки до утворення першого метастазу в кістках, викликуваної деносумабом.
ПРИКЛАД 8
Вивчення ефективності в пацієнтів з раком молочної залози
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для відновлення загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (вище 30 нг/мл) і, тим самим, ослаблення гіпокальціємії і ВГПТ, а також для оптимізації ефективності деносумабу в ослабленні ППС у пацієнтів з раком молочної залози вивчали в 24- місячному дослідженні за участю дорослих пацієнтів-жінок з раком молочної залози. У рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні пацієнти одержували деносумаб (120 мг кожні чотири тижні). Усі пацієнти, що одержували деносумаб, були рандомізовані для щоденного перорального приймання однієї м'якої гелевої капсули, що містить або 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у складі з модифікованим вивільненням, або 400 МЕ хлоркальциферолу в складі з негайним вивільненням. Усі суб'єкти, що брали участь в даному дослідженні, були у віці 18 років або старше і мали гістологічно або цитологічно підтверджену аденокарциному молочної залози, а також новий або більш ранній рентгенографічний (рентген,
КТ або МРТ) доказ наявності щонайменше одного кісткового метастазу. Усі суб'єкти одержували харчові добавки кальцію (500 мг/добу) і утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну О протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями. Усі суб'єкти починали щоденне приймання бо м'яких гелевих капсул у момент початку лікування деносумабом. Загальні сироваткові рівні 25-
гідроксивітаміну 0, РТН, кальцію, фосфору, М- і С-кінцевих телопептидів, РМР, а також вміст у сечі кальцію, фосфору і креатиніну, вимірювали щомісяця. Радіографічне сканування кісток проводили кожні 6 місяців з метою виявлення метастазів у скелеті, при цьому другий метод візуалізації (КТ, МРТ або звичайну рентгенографію) використовували для підтвердження діагностування будь-яких виявлених метастазів. Мінеральну щільність кісткової тканини в чотирьох ділянках (тазостегновий суглоб, шийка стегна, 1/3 променевий кістки і поперековий відділ хребта) визначали на початку дослідження і потім з інтервалами в рік. Через З місяця добову дозу капсул 25-гідроксивітаміну Оз залишали без зміни для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю становив від 50 до 90 нг/мл, і збільшували на одну капсулу в пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О був нижче 50 нг/мл. Дозування негайно знижували на одну капсулу на добу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О піднімався вище 100 нг/мл, або в яких був підтверджений сироватковий вміст кальцію вище 10,3 мг/дл. Через 6-9 місяців у суб'єктів загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ОО залишалися по суті стабільними при триваючому дозуванні, і піднімалися до рівня від приблизно 50 нг/мл до приблизно 90 нг/мл у випадку приймання 25-гідроксивітаміну Оз або приблизно 25-35 нг/мл у випадку приймання хлоркальциферолу.
У пацієнтів, що одержували 25-гідроксивітамін Оз, частота розвитку гіпокальціємії і тяжкість вторинного гіперпаратиреозу були значно знижені після досягнення стабільного дозування.
Однак у пацієнтів, що одержували вітамін Оз, гіпокальціємія і вторинний гіперпаратиреоз розвивалися частіше. Було виявлено, що через 24 місяця лікування пацієнти, що одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Юз, мали більш високі і більш постійні сироваткові рівні 25- гідроксивітаміну Оз і більш низькі сироваткові рівні РТН, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін ЮОз. Також було виявлено, що пацієнти, які одержували деносумаб і 25- гідроксивітамін Оз, мали значно більш низьку частоту розвитку гіпокальціємії і більше збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також набагато більш тривалий час до появи додаткових кісткових метастазів, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб і вітамін Юз. Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загальних сироваткових рівнів 25-
Зо гідроксивітаміну Ю, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН, для ослаблення гіпокальціємії і посилення збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також для збільшення часової затримки до утворення кісткових метастазів, викликуваної деносумабом.
ПРИКЛАД 9
Вивчення безпеки складу в пацієнтів з метастатичним захворюванням кісток, що одержують лікування антирезорбтивним засобом
Безпека і переносимість перорального складу 25-гідроксивітаміну Юз з модифікованим вивільненням вивчали у відкритому дослідженні із введенням повторних доз, у якому брали участь дорослі пацієнти з діагностованими метастазами в кістках внаслідок раку молочної залози або передміхурової залози, що одержували поточне лікування деносумабом або золедроновою кислотою протягом щонайменше З місяців. На початку дослідження всі пацієнти мали рівень РТН у плазмі вище 70 пг/мл, що вказувало на ВГПТ, рівень кальцію менше 9,8 мг/дл, співвідношення Са:Ст «0,25 («250 мг/г креатиніну) у разовій порції сечі і розраховану швидкість клубочкової фільтрації вище 15 мл/хв/1,73 м". Двадцять чотири (24) пацієнти, що мають діагностовані кісткові метастази внаслідок карциноми молочної залози або передміхурової залози, одержували протягом строку аж до 52 тижнів одну або більше капсул, що містять 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у складі з модифікованим вивільненням. Деносумаб або золедронову кислоту вводили відповідно до звичайного стандарту медичної допомоги для стану кожного з пацієнтів. Пацієнти, для яких звичайний стандарт медичної допомоги вимагав приймання харчових добавок кальцію і/або вітаміну Ю, одержували менше 1000 мг/добу елементарного кальцію і/або 2000 МЕ/добу або менше вітаміну ОО (ергокальциферолу і/або хлоркальциферолу). Пацієнти не приймали ніяких інших аналогів вітаміну Ю (наприклад, кальцитріол, парикальцитол, доксеркальциферол і так далі).
Б2-тижневе дослідження складалося з 40-тижневої фази ескалації дози, з наступною 12- тижневою підтримуючою фазою. Наприкінці підтримуючої фази була двотижнева фаза наступного спостереження. На початку дослідження всі пацієнти одержували початкову добову дозу 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, яка зростала із чотиритижневими інтервалами протягом фази ескалації дози до максимальної добової дози 300 мкг. Добова доза, досягнута до кінця фази ескалації дози, була добовою дозою, що вводиться протягом підтримуючої фази. 60 Пацієнти, що мають сироватковий рівень кальцію «10,3 мг/дл протягом дослідження, таким чином, одержували добову дозу: 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз на початку дослідження; 60 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 4 тижня; 90 мкг 25-гідроксивітаміну ЮОз через 8 тижнів; 120 мкг 25- гідроксивітаміну Оз через 12 тижнів; 150 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 16 тижнів; 180 мкг 25- гідроксивітаміну Оз через 20 тижнів; 210 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 24 тижні; 240 мкг 25- гідроксивітаміну Оз через 28 тижнів; 270 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 32 тижні і 300 мкг 25- гідроксивітаміну ЮОз через 36 тижнів і протягом підтримуючої фази. Для пацієнтів, що мають сироватковий рівень кальцію, що перевищує 10,3 мг/дл, протягом двох послідовних відвідувань, дозування припиняли доти, поки сироватковий рівень кальцію не вертався до значення «10,0 мг/дл, а потім відновлювали лікування при скороченій добовій дозі і вводили їх в 12-тижневу підтримуючу фазу з подальшим 2-тижневим періодом наступного спостереження.
Зразки крові збирали з 2-тижневими інтервалами для моніторингу сироваткових рівнів кальцію і фосфору. Зразки збирали з 4-тижневими інтервалами для моніторингу рівнів РТН і
РТНГР у плазмі і загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну 0, 24,25-дигідроксивітаміну
Оз, кальцитріолу, а також вільного і загального кальцифедіолу. Сироваткові рівні метаболітів вітаміну 0, а також маркерів кісткового метаболізму, імунну функцію і пухлинне навантаження визначали на початку фази ескалації дози, а також на початку і наприкінці підтримуючої фази.
Зразки сечі збирали з 4-тижневими інтервалами для моніторингу співвідношення Са/сСг і хімічних показників сечі. Генотип вітамін ЮО-зв'язувального білка визначали для кожного суб'єкта на початку фази ескалації дози.
Сироваткові рівні кальцію поступово зростали у фазі ескалації дози, у той час як вміст РТН у плазмі знижувався. Коли рівні РТН у плазмі занадто знижені, сироватковий вміст кальцію зростає більш швидко при триваючій ескалації дози, збільшуючи ризик розвитку гіперкальціємії.
У пацієнтів спостерігали значне зростання загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну 0, 1,25-дигідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну О, а також зниження рівнів РТН у плазмі.
Пацієнти, що одержували початковий рівень дози 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, мали середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Ю приблизно 50 нг/мл. Пацієнти, що одержували рівень дози 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, мали середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Ю приблизно 100 мг/мл. Пацієнти, що одержували найвищий рівень дози 300 мкг 25- гідроксивітаміну Оз, мали середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О від приблизно 200 до приблизно 300 нг/мл, наприклад, приблизно 230 нг/мл. Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну О, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН.
ПРИКЛАД 10
Вивчення ефективності складу в пацієнтів з метастатичним захворюванням кісток, що одержують лікування антирезорбтивним засобом
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для підвищення сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну О ії 1,25-дигідроксивітаміну О, а також для затримки прогресування раку вивчали в б-місячному рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих пацієнтів з діагностованими метастазами в кістках внаслідок раку молочної залози або передміхурової залози, що одержують поточне лікування деносумабом або золедроновою кислотою протягом щонайменше З місяців. Пацієнти одержували одну або більше капсул, що містять 30 мкг 25- гідроксивітаміну ЮОз у складі з модифікованим вивільненням, або плацебо. Деносумаб або золедронову кислоту вводили відповідно до звичайного стандарту медичної допомоги для стану кожного з пацієнтів. Пацієнти, для яких звичайний стандарт медичної допомоги вимагав приймання харчових добавок кальцію і/або вітаміну Ю, одержували менше 1000 мг/добу елементарного кальцію і/або 2000 МЕ/добу або менше вітаміну ОО (ергокальциферолу і/або хлоркальциферолу). Зразки збирали з інтервалами на місяць для моніторингу рівнів у сироватці і сечі кальцію, рівнів РТН у плазмі і загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну 0.
Сироваткові рівні маркерів пухлинного навантаження і кісткового метаболізму, а також прогресування раку оцінювали з З-місячними інтервалами.
Було виявлено, що в пацієнтів, які одержували 25-гідроксивітамін ЮОз, мало місце більше збільшення сироваткового рівня кальцію і зниження рівня РТН у плазмі, що призводить до зниження ризику розвитку гіпокальціємії, у порівнянні з пацієнтами, які одержують плацебо.
Пацієнти, що одержували деносумаб або золедронову кислоту і 25-гідроксивітамін О, мали більш тривалу часову затримку до появи додаткових кісткових метастазів, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб або золедронову кислоту в комбінації із плацебо.
Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з бо модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загальних сироваткових рівнів 25-
гідроксивітаміну 0, 1,25-дигідроксивітаміну ОЮО, а також для затримки прогресування раку, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію та РТН.
ПРИКЛАД 11
Вивчення ефективності складу в пацієнтів з метастатичним захворюванням кісток, що одержують лікування антирезорбтивним засобом для запобігання ППС.
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для продовження часу до першого після лікування ППС вивчали в 24-місячному рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих чоловіків з резистентним до кастрації раком передміхурової залози, що метастазував у кістки, або дорослих жінок з естроген-незалежним раком молочної залози, що метастазував у кістки, які одержують поточне лікування деносумабом або золедроновою кислотою протягом щонайменше З місяців. Пацієнти одержували одну або більше капсул, що містять 30 мкг 25- гідроксивітаміну Юз у складі з модифікованим вивільненням або плацебо. Деносумаб або золедронову кислоту вводили відповідно до звичайного стандарту медичної допомоги для стану кожного з пацієнтів. Пацієнтів контролювали на ППС, у тому числі за допомогою відповідних неінвазивних методів візуалізації, а також на сироваткові маркери пухлинного навантаження і кісткового метаболізму з З-місячними інтервалами, і з інтервалами на місяць на рівні в сироватці і сечі кальцію та рівні РТН у плазмі. Прогресування раку відслідковували з інтервалами у квартал.
Було виявлено, що в пацієнтів, які одержували 25-гідроксивітамін ЮОз, мало місце більше збільшення сироваткового рівня кальцію і зниження рівня РТН у плазмі, що призводить до зниження ризику розвитку гіпокальціємії, у порівнянні з пацієнтами, що одержують плацебо.
Пацієнти, що одержували деносумаб або золедронову кислоту і 25-гідроксивітамін О, мали більш тривалу часову затримку до появи додаткових кісткових метастазів або ППС, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб або золедронову кислоту в комбінації із плацебо.
Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз є ефективним для значного збільшення спостережуваного періоду часу до ППС, що з'являється після лікування, і для інгібування прогресування пухлини, у порівнянні із плацебо.
ПРИКЛАД 12
Зо Вивчення ефективності комбінованого терапевтичного складу, що містить 25-гідроксивітамін р ії цинакальцет, у пацієнтів із ХНН
Ефективність композиції що містить склад з модифікованим вивільненням 25- гідроксивітаміну Оз і склад з негайним вивільненням цинакальцету, для запобігання та лікування гіпокальціємії, а також лікування вторинного гіперпаратиреозу вивчали в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю дорослих пацієнтів, що страждають на ХНН.
Пацієнти із ХНН на діалізі (тобто, що мають ХНН 5 стадії) і не на діалізі (тобто, що мають ХНН 1, 2, З або 4 стадії) одержували щодня комбінований терапевтичний склад, який являє собою щонайменше одну капсулу, що містить від 30 мкг до 100 мкг 25-гідроксивітаміну О у першій ділянці і від 1 мг до 100 мг цинакальцету НСІ у другій ділянці, і результати були порівняні з результатами в пацієнтів, що одержують плацебо, або окремо 25-гідроксивітамін ОО або цинакальцет. Усі пацієнти мали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О менше 30 нг/мл на момент включення в дослідження. Загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну 0, паратиреоїдного гормону, кальцію та фосфору вимірювали до початку лікування, а потім щомісяця.
Через три місяці всі пацієнти, що одержують комбінований терапевтичний склад, мали практично постійні загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О у діапазоні від 50 нг/мл до 90 нг/мл, і частота розвитку гіпокальціємії, а також тяжкість вторинного гіперпаратиреозу були значно знижені. У пацієнтів із ХНН на діалізі були відзначені поліпшені показники рівнів у сироватці 25-гідроксивітаміну ОО, кальцію і паратиреоїдного гормону після лікування комбінованим складом, незважаючи на сильно знижену або відсутню функцію нирок. У пацієнтів її ХНН не на діалізі що одержують комбінований терапевтичний склад, частота розвитку гіпокальціємії була порівнянна з такою у пацієнтів із ХНН на діалізі, на відміну від попередніх повідомлень про те, що пацієнти із ХНН не на діалізі, які одержують цинакальцет, мають підвищений ризик розвитку гіпокальціємії в порівнянні з пацієнтами із ХНН на діалізі, які одержують цинакальцет.
У вищенаведеному описі викладені у цілому аспекти винаходу, що мають характерні ознаки.
У зв'язку із цим, слід чітко розуміти, що даний винахід не обмежений способами або деталями процесу виготовлення, хімічним складом або варіантами застосування, описаними в даному документі. Будь-які інші варіації процесу виготовлення, хімічного складу або варіантів 60 застосування слід вважати очевидними як альтернативні варіанти здійснення даного винаходу.
Інші переваги і більш глибоке розуміння конкретних модифікацій, варіацій складу, а також хімічних і фізичних характерних рис даного винаходу будуть доступні при вивченні докладного опису.
Крім того зрозуміло, що фразеологія і термінологія, використовувані в даному документі, служать для цілей опису і не повинні розглядатися як обмежуючі. У тексті специфікації і наведеної далі формули винаходу, якщо з контексту не випливає інше, терміни "що включає", "що має" і "що включає у себе", а також їх варіації, повинні охоплювати зазначені цілі числа, етапи і їх еквіваленти, а також додаткові об'єкти і їх еквіваленти.
У тексті заявки, якщо композиції описані як такі, що включають компоненти або матеріали, передбачено, що композиції також можуть складатися по суті з або складатися з будь-якої комбінації перерахованих компонентів або матеріалів, якщо не зазначене інакше. Аналогічно, якщо способи описані як такі, що включають конкретні етапи, передбачено, що способи також можуть складатися по суті з або складатися з будь-якої комбінації перерахованих етапів, якщо не зазначене інакше. Винахід, ілюстративно описаний в даному документі, відповідним чином може бути здійснений на практиці під час відсутності якого-небудь елемента або етапу, який конкретно не зазначений у даному документі.
Наданий вище опис наведений винятково для ясності розуміння і не накладає ніякі непотрібні обмеження на винахід, оскільки модифікації що перебувають у межах об'єму винаходу, можуть бути очевидні для фахівця в даній галузі. Усі патенти, публікації і літературні джерела, цитовані в даному документі, включені за допомогою посилання в повному об'ємі. У випадку конфлікту між даним винаходом і включеними патентами, публікаціями і літературними джерелами, даний винахід повинний мати переважну силу.
Варіанти здійснення, розглянуті у світлі вищенаведеного опису, включають ті, які описані в наступних пунктах. 1. Фармацевтичний склад для перорального введення, що містить (а) сполуку 25- гідроксивітаміну ОО і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. 2. Фармацевтичний склад за п. 1, що включає першу ділянку, що містить сполуку 25- гідроксивітаміну 0, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. 3. Фармацевтичний склад за п. 2, який відрізняється тим, що перша ділянка, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну ОЮО, додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, або друга ділянка, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, або як перша, так і друга ділянки додатково містять фармацевтично прийнятний ексципієнт. 4. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-3, що містить матрицю, яка зворотно зв'язує і контрольованим чином вивільняє сполуку 25-гідроксивітаміну 0. 5. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-4, що містить воскову матрицю, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну ЮО, засіб для контрольованого вивільнення, емульгатор, підсилювач абсорбції і стабілізатор. 6. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-5, який містить матрицю, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну Ю, приблизно 20 мас. 96 парафіну, від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 25 мас.9о гліцерину моностеарату, приблизно 10 мас.95 суміші лауроїл макроголгліцеридів і лауроїл поліоксилгліцеридів, від приблизно 30 мас. 956 до приблизно 35 мас. 95 мінеральної олії і від приблизно 10 мас.95 до приблизно 15 мас. 95 гідроксипропілметилцелюлози. 7. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-6, що характеризується профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну Ю у кількості від приблизно 2095 до приблизно 4095 через 2 години, щонайменше 3595 через 6 годин і щонайменше 70 95 через 12 годин. 8. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-7, що характеризується профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості щонайменше 50 95 через 30 хвилин. 9. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-4, що являє собою капсулу, яка має тверду оболонку. 10. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-8, що являє собою м'яку капсулу. 11. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-10, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, який перебуває в першій капсульній оболонці, і сполуку 25- гідроксивітаміну Ю, що перебуває в другій капсульній оболонці, при цьому друга капсульна оболонка перебуває усередині першої капсульної оболонки.
Зо
12. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-11, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у гранульованій формі. 13. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-12, що має центральну ділянку, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і зовнішню ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. 14. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-13, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, перебуває усередині покриття. 15. Фармацевтичний склад за п. 14, який відрізняється тим, що покриття перебуває на щонайменше одній нонпарелі. 16. Фармацевтичний склад за п. 15, який відрізняється тим, що одна або більше нонпарелей з покриттям змішані із сполукою 25-гідроксивітаміну О у неводному розчині, при цьому суміш перебуває в капсульній оболонці. 17. Фармацевтичний склад за п. 15, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну
Ор перебуває в першій камері двокамерної капсули, і одна або більше нонпарелей з покриттям перебувають у другій камері двокамерної капсули. 18. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-17, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, сформульований для швидкого вивільнення. 19. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-18, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну ОО являє собою 25-гідроксивітамін Ю»2, 25-гідроксивітамін Оз або їх комбінацію. 20. Фармацевтичний склад за п. 19, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну р являє собою 25-гідроксивітамін Оз. 21. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-20, що містить сполуку 25- гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 1000 мкг. 22. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-21, що містить сполуку 25- гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 100 мкг. 23. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-22, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг. 24. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-23, який відрізняється тим, що засіб,
Зо який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. 25. Фармацевтичний склад за п. 24, який відрізняється тим, що цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НОСІ. 26. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-25, що додатково містить розпушувач необов'язково у кількості від приблизно 1 мас. 95 до 10 мас. 95. 27. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить від приблизно 10 95 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 за масою щонайменше одного розріджувача і від приблизно 195 до приблизно 10 956 за масою щонайменше одного розпушувача, необов'язково додатково містить від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою щонайменше однієї зв'язувальної речовини, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 28. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (а) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; (е) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою колоїдного діоксиду кремнію і (Її) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 29. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 195 до приблизно 5 95 за масою повідону; (4) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і ()) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 30. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, бо яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 за масою крохмалю; (4) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і (е) від приблизно 0,05 96 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 31. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 195 до приблизно 5 95 за масою повідону; (а) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою розпушувача, вибраного із групи, що складається із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 32. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 195 до приблизно 5 95 за масою зв'язувальної речовини, вибраної із групи, що складається з желатину, гуміарабіку, трагаканту, альгінової кислоти, целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, ГІПМЦ, ГПЦ, натрій-карбоксиметилцелюлози, ПЕГ, ПВС, поліметакрилату, полівінілкапролактаму, а також їх комбінацій; (а) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (е) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; (Її) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і (9) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 33. Спосіб контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта, що
Зо одержує лікування цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю, що включає введення зазначеному пацієнтові фармацевтичного складу за будь-яким з пунктів 1-32. 34. Спосіб за п. 33, при цьому пацієнт має порушення функції нирок, необов'язково пов'язане із хронічною нирковою недостатністю 1, 2, 3, 4 або 5 стадії. 35. Спосіб за п. 33 або 34, при цьому пацієнт одержує діаліз. 36. Спосіб за п. 33 або 34, при цьому пацієнт не одержує діаліз. 37. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-36, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для відновлення або підтримки в пацієнта сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,0 мг/дл, необов'язково у діапазоні від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,6 мг/дл. 38. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-37, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну
О до рівня щонайменше 30 нг/мл, необов'язково у діапазоні від приблизно 30 нг/мл до приблизно 100 нг/мл. 39. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-38, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для зниження в пацієнта сироваткового рівня паратиреоїдного гормону, необов'язково на 30 95 або більше. 40. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-39, який відрізняється тим, що ефективну кількість 25- гідроксивітаміну ОО вводять у пероральному складі з модифікованим вивільненням, необов'язково, у складі з уповільненим вивільненням. 41. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-40, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін Ю спільно вводять у пероральному складі, який містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. 42. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-41, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін Ю являє собою 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін О» або їх комбінацію. 43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін ОО являє собою 25- гідроксивітамін Юз. 44. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-43, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін Ю вводять у дозі від 1 мкг до 1000 мкг на добу. 45. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-44, який відрізняється тим, що цинакальцет або його бо фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НС.
46. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-45, який відрізняється тим, що пацієнт одержує цинакальцет, що вводиться в дозі від 1 мг до 400 мг на добу.
47. Спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності в пацієнта на діалізі, що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки
25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
48. Спосіб за п. 47, що включає введення початкової дози цинакальцету в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
49. Спосіб лікування гіперкальціємії в пацієнта з карциномою паращитоподібної залози, що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
50. Спосіб лікування важкої гіперкальціємії в пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданий паратиреоїдектомії що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
51. Спосіб за п. 49 або 50, що включає введення початкової дози цинакальцету в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
52. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-51, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю перебуває в діапазоні від приблизно 100 мкг до приблизно 300 мкг.
Claims (61)
1. Фармацевтичний склад для перорального введення, який включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, яка являє собою один або більше з 25-гідроксивітаміну О», 25- гідроксивітаміну Оз, 25-гідроксивітаміну О4, 25-гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну 07, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, вибраний з групи цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії та протимікробного засобу.
2. Фармацевтичний склад за п. 1, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, вибраний з одного або декількох засобів в групі, що складається з бісфосфонатів, вибірних модуляторів рецепторів естрогенів, кальцитоніну, гормонів і моноклональних антитіл.
3. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою бісфосфонат, вибраний з одного або декількох в групі, що складається з золедронової кислоти, алендронату, ризедронату, ібандронату, етидронату та памідронату.
4. Фармацевтичний склад за п. 3, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою золедронову кислоту.
5. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою ралоксифен.
6. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою естроген.
7. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою деносумаб.
8. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль.
9. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що перша ділянка фізично відділена від другої ділянки, необов'язково ділянки розділені щонайменше однією капсульною оболонкою або містяться в різних камерах, і/або композиція першої ділянки відрізняється від композиції другої ділянки.
10. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що перша ділянка, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну ОО, додатково містить фармацевтично прийнятний бо ексципієнт, або друга ділянка, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії,
додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, або як перша, так і друга ділянки додатково містять фармацевтично прийнятний ексципієнт.
11. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-10, що містить матрицю, яка зворотно зв'язує і контрольованим чином вивільняє сполуку 25-гідроксивітаміну О в першій ділянці, необов'язково, матриця додатково включає другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
12. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-11, що містить воскову матрицю, яка включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, засіб для контрольованого вивільнення, емульгатор, підсилювач абсорбції і стабілізатор, при цьому воскова матриця, необов'язково, додатково включає другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
13. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-12, що містить матрицю, яка включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, приблизно 20 мас. 95 парафіну, від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 гліцерину моностеарату, приблизно 10 мас. 95 суміші лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксигліцеридів, від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95 мінерального масла і від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95 гідроксипропілметилцелюлози, при цьому воскова матриця необов'язково додатково включає другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
14. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-13, що характеризується профілем розчинення іп міго, який забезпечує вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну Ю у кількості від приблизно 20 95 до приблизно 40 95 через 2 години, щонайменше 35 95 через 6 годин і щонайменше 70 95 через 12 годин.
15. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-14, що характеризується профілем розчинення іп міго, який забезпечує вивільнення засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості щонайменше 50 9о через 30 хвилин.
16. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-15, що являє собою капсулу, яка має тверду оболонку.
17. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-16, що являє собою м'яку капсулу.
18. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-17, що включає другу ділянку, яка містить засіб, Зо який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, що знаходиться в першій капсульній оболонці, і першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, що знаходиться в другій капсульній оболонці, при цьому друга капсульна оболонка знаходиться всередині першої капсульної оболонки.
19. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-18, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у гранульованій формі.
20. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-19, який має центральну ділянку, що являє собою першу ділянку, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і зовнішню ділянку, що являє собою другу ділянку, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
21. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що друга ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, знаходиться всередині покриття.
22. Фармацевтичний склад за п. 21, який відрізняється тим, що покриття знаходиться на щонайменше одній нонпарелі.
23. Фармацевтичний склад за п. 22, який відрізняється тим, що одна або більше нонпарелей з покриттям змішані з першою ділянкою, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, у неводному розчині, при цьому суміш знаходиться в капсульній оболонці.
24. Фармацевтичний склад за п. 23, який відрізняється тим, що перша ділянка, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну Ю, знаходиться в першій камері двокамерної капсули, і одна або більше нонпарелей з покриттям знаходяться у другій камері двокамерної капсули.
25. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-24, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, сформульований для швидкого вивільнення.
26. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-25, який відрізняється тим, що сполука 25- гідроксивітаміну О являє собою 25-гідроксивітамін Ю2, 25-гідроксивітамін Оз або їх комбінацію.
27. Фармацевтичний склад за п. 26, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну Ю являє собою 25-гідроксивітамін Оз.
28. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-27, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 1000 мкг.
29. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-28, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 100 мкг.
30. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-29, що містить засіб, який підвищує ризик бо розвитку гіпокальціємії, у кількості від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг.
31. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-30, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль.
32. Фармацевтичний склад за п. 31, який відрізняється тим, що цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НС.
33. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-32, що додатково містить розпушувач, необов'язково, у кількості від приблизно 1 до 10 мас. 95.
34. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить від приблизно 10 95 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 за масою щонайменше одного розріджувача і від приблизно 195 до приблизно 10 956 за масою щонайменше одного розпушувача, необов'язково додатково містить від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою щонайменше однієї зв'язувальної речовини, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
35. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (а) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
36. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; Зо (с) від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою повідону; (а) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
37. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 за масою крохмалю; (а) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
38. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою повідону; (4) від приблизно 195 до приблизно 1095 за масою розпушувача, вибраного із групи, що складається із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
39. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; бо (5) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози;
(с) від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою зв'язувальної речовини, вибраної із групи, що складається з желатину, гуміарабіку, трагаканту, альгінової кислоти, целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, ГІПМЦ, ГПЦ, натрійкарбоксиметилцелюлози, ПЕГ, ПВС, поліметакрилату, полівінілкапролактаму, а також їх комбінацій; (а) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (є) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; ()) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і (9) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
40. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-39 для використання в способі контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта, що одержує лікування цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
41. Спосіб контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта, що одержує лікування цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 1-38.
42. Фармацевтичний склад, що містить 25-гідроксивітамін О і цинакальцет, для використання в способі лікування пацієнта, що являє собою: () спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності у пацієнта на діалізі, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25- гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну О; або (і) спосіб лікування гіперкальціємії у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну О; або Зо (ії) спосіб лікування тяжкої гіперкальціємії у пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданий паратиреоїдектомії що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну ОО в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
43. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-42, при цьому пацієнт має порушення функції нирок, необов'язково, пов'язане із хронічною нирковою недостатністю 1, 2, 3, 4 або 5 стадії.
44. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-43, при цьому пацієнт одержує діаліз.
45. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-43, при цьому пацієнт не одержує діалізу.
46. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-45, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для відновлення або підтримки у пацієнта сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,0 мг/дл, необов'язково, у діапазоні від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,6 мг/дл.
47. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-46, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну О є ефективною для безпечного підвищення у пацієнта сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну Ю до рівня щонайменше 30 нг/мл, необов'язково у діапазоні від приблизно 30 нг/мл до приблизно 100 нг/мл.
48. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-47, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну О є ефективною для зниження у пацієнта сироваткового рівня паратиреоїдного гормону, необов'язково, на 30 95 або більше.
49. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-48, при цьому ефективну кількість 25-гідроксивітаміну ЮО вводять у пероральному складі з модифікованим вивільненням необов'язково в складі з уповільненим вивільненням.
50. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-49, при цьому 25-гідроксивітамін О спільно вводять у пероральному складі, що містить цинакальцет або його бо фармацевтично прийнятну сіль.
51. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-50, при цьому 25-гідроксивітамін О являє собою 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін О» або їх комбінацію.
52. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за п. 51, при цьому 25- гідроксивітамін ЮО являє собою 25-гідроксивітамін Юз.
53. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-52, при цьому 25-гідроксивітамін О вводять у дозі від 1 до 1000 мкг на добу.
54. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-53, при цьому цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НОСІ.
55. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-54, при цьому пацієнт приймає цинакальцет, що вводиться в дозі від 1 до 400 мг на добу.
56. Спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності у пацієнта на діалізі, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25- гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
57. Фармацевтична композиція для використання за п. 42 або спосіб за п. 56, в яких початкова доза цинакальцету знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
58. Спосіб лікування гіперкальціємії у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
59. Спосіб лікування тяжкої гіперкальціємії у пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданий паратиреоїдектомії що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну ЮО в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 Зо мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
60. Фармацевтична композиція для використання за п. 42 або спосіб за п. 58 або 59, в яких початкова доза цинакальцету знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
61. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-60, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю знаходиться в діапазоні від приблизно 100 мкг до приблизно 300 мкг.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462034604P | 2014-08-07 | 2014-08-07 | |
US14/866,155 US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2015-09-25 | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
PCT/EP2016/052866 WO2017050438A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-10 | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d and articles therefor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA123947C2 true UA123947C2 (uk) | 2021-06-30 |
Family
ID=53783233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201804485A UA123947C2 (uk) | 2014-08-07 | 2016-02-10 | Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20180085381A1 (uk) |
EP (2) | EP3193925A2 (uk) |
JP (6) | JP2017523220A (uk) |
KR (3) | KR20170047265A (uk) |
CN (3) | CN106604733A (uk) |
AU (3) | AU2015298858A1 (uk) |
BR (2) | BR112017002526A2 (uk) |
CA (2) | CA2957240A1 (uk) |
CL (2) | CL2017000317A1 (uk) |
CO (2) | CO2018004206A2 (uk) |
CR (3) | CR20170085A (uk) |
EA (2) | EA201790332A1 (uk) |
EC (2) | ECSP17014159A (uk) |
HK (1) | HK1258604A1 (uk) |
IL (3) | IL250462A0 (uk) |
MX (3) | MX2017001751A (uk) |
MY (1) | MY194524A (uk) |
PE (2) | PE20170392A1 (uk) |
PH (3) | PH12017500228A1 (uk) |
SG (3) | SG10201911274TA (uk) |
TW (2) | TW202241453A (uk) |
UA (1) | UA123947C2 (uk) |
WO (2) | WO2016020508A2 (uk) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2593047T3 (es) | 2006-02-03 | 2016-12-05 | Opko Renal, Llc | Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 |
ES2670029T3 (es) | 2006-06-21 | 2018-05-29 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D |
DK2148684T3 (da) | 2007-04-25 | 2013-04-22 | Cytochroma Inc | Fremgangsmåde til behandling af vitamin D-insufficiens og -deficiens |
EP2762132A1 (en) | 2007-04-25 | 2014-08-06 | Cytochroma Inc. | Controlled Release 25-Hydroxyvitamin D |
PT2552484T (pt) | 2010-03-29 | 2020-04-03 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides |
KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 d 방출 제형 |
SG10201911274TA (en) | 2014-08-07 | 2020-02-27 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
TWI747893B (zh) | 2016-03-28 | 2021-12-01 | 愛爾蘭商歐科愛爾蘭全球控股股份有限公司 | 維生素d治療之方法 |
JP2019516799A (ja) * | 2016-05-20 | 2019-06-20 | カール、クリストフKARL, Christoph | 骨代謝の障害および低カルシウム血症などの治療誘発性副作用の処置および/または予防に適した、抗rankl抗体、カルシウムおよびビタミンdを含む薬学的組成物 |
ES2893753T3 (es) * | 2016-05-20 | 2022-02-10 | Christoph Karl | Composiciones farmacéuticas con ácido zoledrónico, calcio y vitamina D, adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades del metabolismo óseo y de efectos secundarios inducidos por la terapia, tales como hipocalcemias |
CN108519448B (zh) * | 2018-04-04 | 2021-04-13 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 25-羟基维生素d在制备大动脉炎患者疾病活动性评判试剂盒中的应用 |
CA3110020A1 (en) * | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Vitamin d pediatric dosage forms, methods of making and using |
AU2020218639A1 (en) * | 2019-02-06 | 2021-08-12 | Eirgen Pharma Ltd. | Method of controlling progression of hyperparathyroidism with calcifediol, and compositions for use therein |
IL297885A (en) * | 2020-05-31 | 2023-01-01 | Eirgen Pharma Ltd | Hard capsule dosage form and its uses |
Family Cites Families (252)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
US3974272A (en) | 1972-09-01 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | Palatable cholestyramine coacervate compositions |
US3880894A (en) | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
US4004003A (en) | 1974-08-28 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis |
US4230701A (en) | 1979-03-21 | 1980-10-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials |
US4335120A (en) | 1979-03-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials |
JPS55139320A (en) | 1979-04-16 | 1980-10-31 | Teijin Ltd | Bone metabolism regulator |
JPS57188520A (en) | 1981-05-15 | 1982-11-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Antihyperkalemia |
US4442093A (en) | 1981-05-15 | 1984-04-10 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia |
JPS5832823A (ja) | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 脱癌剤 |
JPS58206524A (ja) | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
US4448721A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
US4721613A (en) * | 1982-12-13 | 1988-01-26 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use |
JPS59155309A (ja) | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンd↓3類組成物 |
US4684524A (en) | 1984-03-19 | 1987-08-04 | Alza Corporation | Rate controlled dispenser for administering beneficial agent |
US4555364A (en) | 1984-11-01 | 1985-11-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds |
US4695591A (en) | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
US4668517A (en) | 1985-04-04 | 1987-05-26 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Furazolidone dosage form |
EP0207638B1 (en) | 1985-06-04 | 1990-12-19 | Teijin Limited | Sustained-release pharmaceutical preparation |
JPS61293911A (ja) | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teisan Seiyaku Kk | 徐放化製剤 |
US5167965A (en) | 1987-02-09 | 1992-12-01 | The Dow Chemical Company | Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof |
US4892821A (en) | 1987-07-08 | 1990-01-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing vitamin D compounds |
US4997824A (en) | 1987-07-22 | 1991-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease |
US5869473A (en) | 1988-08-02 | 1999-02-09 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
US5602116A (en) | 1988-08-02 | 1997-02-11 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
US5104864A (en) | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
JP2893191B2 (ja) | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
JP2525478B2 (ja) | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
JPH02240024A (ja) | 1989-03-13 | 1990-09-25 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 活性型ビタミンd↓3類製剤用組成物 |
US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
GB9004544D0 (en) | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment ii |
JP2845342B2 (ja) | 1990-04-28 | 1999-01-13 | 大正製薬株式会社 | ビタミンd▲下3▼誘導体含有固形製剤組成物 |
JPH04198129A (ja) | 1990-11-28 | 1992-07-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 活性型ビタミンd↓3類含有組成物 |
JP2893140B2 (ja) | 1990-11-30 | 1999-05-17 | エスエス製薬株式会社 | 安定なビタミンd製剤 |
JPH04288016A (ja) | 1991-03-14 | 1992-10-13 | Tokai Capsule Kk | 活性型ビタミンd3類軟カプセル剤の製造方法 |
CA2065603C (en) | 1991-04-09 | 2007-04-03 | Hiroki Itoh | Stabilized vitamin d preparation |
US5693615A (en) | 1991-06-05 | 1997-12-02 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic compositions for osteoinduction |
US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6001884A (en) | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6011068A (en) | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6031003A (en) | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
CA2116238C (en) | 1992-06-22 | 2007-09-04 | Joyce C. Knutson | Oral 1 .alpha.-hydroxyprevitamin d |
US5795882A (en) | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
US5354743A (en) | 1992-09-15 | 1994-10-11 | Thys Jacobs Susan | Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D |
US5431917A (en) | 1992-10-08 | 1995-07-11 | Japan Elanco Company, Ltd. | Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same |
US5342626A (en) | 1993-04-27 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Composition and process for gelatin-free soft capsules |
JP2684587B2 (ja) | 1993-06-21 | 1997-12-03 | 呉羽化学工業株式会社 | 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤 |
US6121469A (en) | 1993-12-23 | 2000-09-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs |
JPH07242550A (ja) | 1994-03-02 | 1995-09-19 | Teijin Ltd | 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 |
IL110117A0 (en) * | 1994-06-24 | 1994-10-07 | Univ Ben Gurion | Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs |
SE9402422D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
JPH10504291A (ja) | 1994-07-22 | 1998-04-28 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 自己乳化性ドラッグデリバリーシステム |
JPH0892098A (ja) | 1994-09-27 | 1996-04-09 | Teijin Ltd | 肺結核治療剤 |
PT1203761E (pt) | 1994-10-21 | 2005-04-29 | Nps Pharma Inc | Compostos activos do receptor de calcio |
US5756123A (en) | 1994-12-01 | 1998-05-26 | Japan Elanco Co., Ltd. | Capsule shell |
US20040043971A1 (en) | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
US6376479B1 (en) | 1995-04-03 | 2002-04-23 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
US20020183288A1 (en) | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
WO1997011053A1 (en) | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
DE19549243A1 (de) | 1995-12-21 | 1997-06-26 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga |
NO971934L (no) | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
CA2264131A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance |
US5958451A (en) | 1996-09-03 | 1999-09-28 | Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. | Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition |
US5976784A (en) | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US8828432B2 (en) | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
ATE277739T1 (de) | 1996-10-28 | 2004-10-15 | Gen Mills Inc | Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe |
JPH10158171A (ja) | 1996-12-02 | 1998-06-16 | Kita:Kk | ビタミンd化合物を配合した眼内投与剤 |
US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US20020128240A1 (en) | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US20030129194A1 (en) | 1997-02-13 | 2003-07-10 | Bone Care International, Inc. | Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds |
US6034075A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of treating polycystic ovarian syndrome |
US5872113A (en) | 1997-05-16 | 1999-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Fluorinated vitamin D3 analogs |
CA2270975C (en) | 1997-07-02 | 2003-04-01 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
JPH1175863A (ja) | 1997-07-10 | 1999-03-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 25−ヒドロキシビタミンD3−1α−水酸化酵素および該酵素をコードするDNA |
US6096876A (en) | 1997-08-06 | 2000-08-01 | Shriners Hospitals For Children | 1-α-hydroxylase materials and methods |
WO1999011272A1 (en) | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
US5919986A (en) | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
JPH11158074A (ja) | 1997-12-03 | 1999-06-15 | Hayashi Tomie | 高アミノ酸付加活性型ビタミンd強化組成物 |
US20030059471A1 (en) | 1997-12-15 | 2003-03-27 | Compton Bruce Jon | Oral delivery formulation |
CN1301298A (zh) | 1998-03-25 | 2001-06-27 | 卡坦诺根公司 | 用于预防和治疗癌症的方法 |
ES2368824T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-11-22 | Oregon Health & Science University | Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos. |
US6197340B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-06 | Medical Research Institute | Controlled release lipoic acid |
US8133694B2 (en) | 1998-06-25 | 2012-03-13 | Immundiagnostik Ag | Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D |
US6214376B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-04-10 | Banner Pharmacaps, Inc. | Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture |
MY127946A (en) | 1998-08-27 | 2007-01-31 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
SE9803871D0 (sv) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic method and formulation |
US6139875A (en) | 1998-09-29 | 2000-10-31 | Eastman Chemical Company | Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating |
EP2266542A3 (en) | 1998-10-01 | 2013-07-31 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
DK1119345T3 (da) | 1998-10-09 | 2009-08-03 | Gen Mills Inc | Indkapsling af fölsomme flydende bestanddele i en matrix til opnåelse af adskilte opbevaringsstabile partikler |
JP3449253B2 (ja) | 1998-10-29 | 2003-09-22 | シオノギクオリカプス株式会社 | 硬質カプセルの製造方法 |
JP2000206312A (ja) | 1998-11-12 | 2000-07-28 | Olympus Optical Co Ltd | 光学素子 |
AU765909C (en) | 1998-12-17 | 2004-09-23 | Alza Corporation | Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings |
US6342249B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
US6432936B1 (en) | 1999-01-20 | 2002-08-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DK1180035T3 (da) | 1999-04-01 | 2007-03-05 | Univ Johns Hopkins | Ikke kalcemiske, antiproliferative, transkriptionsmæssigt aktive svovlholdige analoger af 1-alpha, 25-dihydroxy-vitamin D3 |
US7648826B1 (en) | 1999-04-02 | 2010-01-19 | The Regents Of The University Of California | Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer |
DE19916419B4 (de) | 1999-04-08 | 2005-06-16 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose |
AU5139600A (en) | 1999-05-27 | 2000-12-18 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
US6340473B1 (en) | 1999-07-07 | 2002-01-22 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same |
US6274169B1 (en) | 1999-08-02 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol |
US6051567A (en) | 1999-08-02 | 2000-04-18 | Abbott Laboratories | Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol |
EP1208843B1 (en) | 1999-08-31 | 2010-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Soft capsules |
US20060034937A1 (en) | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
GB0007419D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
US6375981B1 (en) | 2000-06-01 | 2002-04-23 | A. E. Staley Manufacturing Co. | Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules |
JP2004504295A (ja) | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化1α−ヒドロキシビタミンD |
US6491950B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-12-10 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pharmaceutical composition |
KR100829474B1 (ko) | 2000-08-29 | 2008-05-16 | 닛신 가세이 가부시키가이샤 | 경질 캡슐 |
US6887493B2 (en) | 2000-10-25 | 2005-05-03 | Adi Shefer | Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
US6479649B1 (en) | 2000-12-13 | 2002-11-12 | Fmc Corporation | Production of carrageenan and carrageenan products |
JP2002302447A (ja) | 2001-04-03 | 2002-10-18 | Shimizu Pharmaceutical Co Ltd | 局所投与用癌治療剤 |
CZ20033116A3 (cs) | 2001-05-15 | 2004-09-15 | Warner-Lambert Company Llc | Způsob výroby lékové formy fenytoinu sodného užívající kompaktor |
WO2003004003A1 (fr) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Capsules molles |
US20030158154A1 (en) | 2001-07-17 | 2003-08-21 | Moshe Fleshner-Barak | Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate |
US6870833B2 (en) | 2001-07-20 | 2005-03-22 | Net2Phone, Inc. | Active voice messaging |
US7166585B2 (en) | 2001-08-22 | 2007-01-23 | Cytochroma Inc. | 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 |
US7033996B2 (en) | 2001-08-31 | 2006-04-25 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Method for the treatment of vitamin D related disease |
DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
CA2463505C (en) | 2001-10-12 | 2011-07-12 | Johns Hopkins University | Low-calcemic oxime analogs of 1.alpha.,25-dihydroxy vitamin d3 |
US6524788B1 (en) | 2001-11-02 | 2003-02-25 | Thomas L. Cantor | Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism |
US7056655B2 (en) | 2001-11-02 | 2006-06-06 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism |
ITMI20012366A1 (it) | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Farmatron Ltd | Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali |
WO2003043609A1 (fr) | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Compositions de film pour capsules non gelatineuses et capsules utilisant celles-ci |
GB0128415D0 (en) | 2001-11-27 | 2002-01-16 | Univ Sheffield | Medicaments |
EA008072B1 (ru) | 2001-12-03 | 2007-02-27 | Новацея, Инк. | Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d |
US6627622B2 (en) | 2002-02-18 | 2003-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses |
FR2829142B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-02-13 | Ulice | Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues |
US7632518B2 (en) | 2002-01-15 | 2009-12-15 | Dsm Ip Assets B.V. | 25-hydroxy vitamin D3 compositions |
US6949256B2 (en) | 2002-01-18 | 2005-09-27 | Banner Pharmacaps, Inc. | Non-gelatin capsule shell formulation |
NO20021592D0 (no) | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Fmc Biopolymer As | Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav |
AU2003226148A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
EP1499303A4 (en) * | 2002-04-10 | 2007-07-25 | Fred H Miller | MULTIPHASE MULTI-COMPONENT CAPSULE SYSTEM |
CA2484244A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Cytochroma Inc. | Stable cytochrome p450 24 (cyp24) expressing cell line and methods and uses thereof |
US7101865B2 (en) | 2002-06-13 | 2006-09-05 | Cytochroma Inc. | 24-sulfoximine vitamin D3 compounds |
BR0312347A (pt) | 2002-07-05 | 2005-04-12 | Temrel Inc | Composição farmacêutica oral, usos da espessura de revestimento de um material de revestimento dependente do ph de dissolução, de um material de revestimento, e de um material de polimetacrilato |
AR040672A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Glaxo Group Ltd | Forma de dosificacion farmaceutica multicomponenete, cuerpo apropiado para ser utilizado en la misma y procedimiento para prepararla |
US20040092534A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-05-13 | Yam Nyomi V. | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone |
US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
WO2004028515A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Young-Kweon Choi | Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof |
US20050101576A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
US8999372B2 (en) | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
JP2004175750A (ja) | 2002-11-28 | 2004-06-24 | Kose Corp | 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤 |
US20050026877A1 (en) | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
DE20321698U1 (de) * | 2002-12-16 | 2008-12-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats |
AU2003300984A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin d derivative |
US8106035B2 (en) | 2002-12-18 | 2012-01-31 | Cytochroma Inc. | 25-SO2-substituted analogs of 1μ,25-dihydroxyvitamin D3 |
JP2006517593A (ja) | 2003-02-11 | 2006-07-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 投薬形態物の層形状修飾方法およびそのような修飾を受けさせた投薬形態物 |
US7807194B2 (en) | 2003-04-14 | 2010-10-05 | Fmc Corporation | Homogeneous, thermoreversible gel film containing kappa-2 carrageenan and soft capsules made therefrom |
US7816341B2 (en) | 2003-04-14 | 2010-10-19 | Fmc Corporation | Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom |
WO2004098507A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Bioxell S.P.A. | 1,3 aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
PL1622629T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-12-31 | Osteologix As | Kompozycja do kontrolowanego uwalniania zawierająca sól strontu |
EP1479677A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
CA2529495C (en) | 2003-06-16 | 2013-02-05 | Solx, Inc. | Shunt for the treatment of glaucoma |
WO2005000268A2 (en) | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Control Delivery Systems, Inc. | Bioerodible sustained release drug delivery systems |
AU2003903382A0 (en) | 2003-07-03 | 2003-07-17 | Medvet Science Pty Ltd | Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof |
JP2007525472A (ja) | 2003-07-04 | 2007-09-06 | ニコメド ダンマーク エイピーエス | 経口使用のための副甲状腺ホルモン(pth)含有医薬組成物 |
US20050148557A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-07-07 | Jin Tian | Use of Vitamin Ds to treat kidney disease |
US20050124591A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-06-09 | Jin Tian | Use of vitamin Ds to treat kidney disease |
PT1663182E (pt) * | 2003-09-12 | 2013-03-14 | Amgen Inc | Formulação de dissolução rápida de cinacalcet hcl |
WO2005051396A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing body fat using vitamin d compounds |
CA2494572A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-19 | Cytochroma Inc. | Cytochrome p450 24 (cyp24) monoclonal antibody and methods and uses thereof |
US20060009425A1 (en) | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leticia Delgado-Herrera | Oral formulations of paricalcitol |
WO2005123120A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Smart Drug Systems Inc. | Sustained release vaccine composition |
US20050287213A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Wong Patrick S | Dosage forms for low solubility and or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents |
US20060019933A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | David Boardman | Process for preparing stabilized vitamin D |
AU2005266459A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly pH-dependent solubility |
US8231896B2 (en) | 2004-11-08 | 2012-07-31 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Non-gelatin soft capsule system |
US7067568B1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan |
US8318210B2 (en) | 2005-02-28 | 2012-11-27 | Neos Therapeutics, Lp | Compositions and methods of making sustained release liquid formulations |
US7745226B2 (en) | 2005-04-06 | 2010-06-29 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods for detecting vitamin D metabolites |
KR20080009201A (ko) | 2005-04-15 | 2008-01-25 | 클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨. | 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물 |
US20060257481A1 (en) | 2005-04-21 | 2006-11-16 | Decode Genetics Ehf. | Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy |
US9205047B2 (en) | 2005-04-25 | 2015-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix |
US20080134937A1 (en) | 2005-05-25 | 2008-06-12 | Joo Hwan Yang | Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength |
AR055099A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-08-08 | Alza Corp | Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol |
CN101273062A (zh) | 2005-09-29 | 2008-09-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗25-羟基维生素d的抗体 |
ITFI20050206A1 (it) | 2005-09-30 | 2007-04-01 | Valpharma Sa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione |
JP5303276B2 (ja) | 2005-10-12 | 2013-10-02 | プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 25−ヒドロキシビタミンd不足および欠乏を治療するための方法および製品 |
CN101360485B (zh) | 2005-10-26 | 2013-04-17 | 班纳制药公司 | 作为胶囊填充物的基于亲水性载体的双重控释基质*** |
JP5406529B2 (ja) | 2005-10-26 | 2014-02-05 | バナー ファーマキャプス, インコーポレイテッド | カプセル充墳物としての親油性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム |
MX348439B (es) | 2005-11-01 | 2017-06-13 | Cp Kelco Us Inc | Método para producir goma diután. |
WO2007068287A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Laboratoria Qualiphar | Sustained release vitamin preparation |
MXPA05014091A (es) | 2005-12-20 | 2007-06-20 | Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus |
CA2638909A1 (en) | 2006-01-31 | 2007-08-16 | Health Research Inc. | Method for identifying altered vitamin d metabolism |
US7528122B2 (en) | 2006-02-02 | 2009-05-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof |
ES2593047T3 (es) * | 2006-02-03 | 2016-12-05 | Opko Renal, Llc | Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 |
GB0606426D0 (en) | 2006-03-30 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Benzimidazole derivatives |
CL2007001628A1 (es) | 2006-06-06 | 2008-01-11 | Fmc Corp | Composicion quimica que comprende i) kappa-2-carragenano, ii) un minimo de 70% de sodio en peso de todos los cationes en esa composicion y iii) entre 0-25% de una sal libre, con una viscosidad de 20 a 40 cps; forma solida; pelicula de gel homogenea, temorreversible; composicion de recubrimiento. |
US20080109983A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Kegel, Llc | Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine |
ES2670029T3 (es) | 2006-06-21 | 2018-05-29 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D |
EP1912400A1 (en) | 2006-10-10 | 2008-04-16 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Method and apparatus for mobile IP route optimization |
EP3954715A3 (en) | 2006-10-27 | 2022-05-04 | Capsugel Belgium NV | Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture |
US8501717B2 (en) | 2007-02-09 | 2013-08-06 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Methods to treat and/or prevent mucositis |
US8491937B2 (en) | 2007-02-15 | 2013-07-23 | Wyeth Llc | Stability in vitamin and mineral supplements |
EP2135345A4 (en) | 2007-03-20 | 2016-12-14 | Electrolock Inc | ROEBEL WINDING WITH CONDUCTIVE FELT |
US20100144679A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
US20100144684A1 (en) | 2007-04-25 | 2010-06-10 | Proventiv Therapeutics, Inc. | Method of Safely and Effectively Treating and Preventing Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease |
DK2148684T3 (da) * | 2007-04-25 | 2013-04-22 | Cytochroma Inc | Fremgangsmåde til behandling af vitamin D-insufficiens og -deficiens |
EP2148685A4 (en) | 2007-04-25 | 2010-07-28 | Cytochroma Inc | METHODS AND COMPOUNDS FOR THERAPY BASED ON VITAMIN D |
EP2762132A1 (en) * | 2007-04-25 | 2014-08-06 | Cytochroma Inc. | Controlled Release 25-Hydroxyvitamin D |
US20090004284A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation |
KR100836960B1 (ko) | 2007-09-07 | 2008-06-10 | 주식회사 서울제약 | 새로운 나이아신 제어방출형 제제 |
EP2042165A1 (de) | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
US20090104206A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Mark Zamoyski | Bone microenvironment modulated migraine treatments |
AU2007362356A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Northern Innovations And Formulations Corp. | Particles in a capsule |
BRPI0907950A2 (pt) | 2008-02-13 | 2015-08-04 | Dsm Ip Assets Bv | Tratamento de hiperglicemia com 25-hidroxivitamina d3 |
BRPI0907952B1 (pt) | 2008-02-13 | 2023-12-05 | Dsm Ip Assets B.V. | Composição farmacêutica compreendendo vitamina d e 25- hidroxivitamina d3, nutracêutico, suplemento alimentício ou alimento apropriado e kit para aumento dos níveis de 25- hidroxivitamina d3 no plasma em um humano |
MX2010008906A (es) * | 2008-02-13 | 2010-11-05 | Dsm Ip Assets Bv | Uso combinado de 25-hidroxi-vitamina d3 y vitamina d3 para mejorar la densidad mineral osea y para tratar osteoporosis. |
CN101951917A (zh) | 2008-02-13 | 2011-01-19 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用25-羟基维生素d3治疗高血压 |
CN107412237A (zh) | 2008-02-13 | 2017-12-01 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 25‑羟基‑维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途 |
CN106853250A (zh) | 2008-04-02 | 2017-06-16 | 赛特克罗公司 | 用于维生素d缺乏症和相关障碍的方法、组合物、用途和试剂盒 |
WO2009129225A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Osteogenex, Inc. | Compounds and methods for altering bone growth |
EP2321273B1 (en) * | 2008-07-24 | 2014-11-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Once-a-week administration of 25-hydroxy vitamin d3 to sustain elevated steady-state pharmacokinetic blood concentration |
KR101528957B1 (ko) | 2008-09-24 | 2015-06-17 | 에보니크 룀 게엠베하 | 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 ph-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물 |
EP2179727B1 (en) | 2008-10-27 | 2013-05-29 | Roquette Freres | Water insoluble polymer: modified starch derivative-based film coatings for colon targeting |
BRPI1006902A2 (pt) | 2009-01-23 | 2016-02-16 | Aziende Chimiche Riunte Angelini Francesco A C R A F S P A | formulação farmacêutica ou alimentícia de liberação controlada, processo para a produção de uma forma farmacêutica ou alimentícia, sistema de liberação controlada, e, uso de um sistema de liberação controlada |
CH700543A2 (de) | 2009-03-03 | 2010-09-15 | Innogel Ag | Film auf Basis von Stärke. |
JP5696150B2 (ja) | 2009-09-10 | 2015-04-08 | エフ エム シー コーポレーションFmc Corporation | 高い強度を有するシームレスなアルギン酸塩カプセル |
IT1396937B1 (it) | 2009-11-26 | 2012-12-20 | Bruzzese | Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea |
FR2953139B1 (fr) | 2009-11-27 | 2012-04-13 | Servier Lab | Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine |
US8101204B2 (en) | 2010-01-14 | 2012-01-24 | Karl Wei Cao | Hard capsule composition and method of use |
US8101203B2 (en) | 2010-01-14 | 2012-01-24 | Karl Wei Cao | Hard capsule composition and method of use |
WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
PT2552484T (pt) | 2010-03-29 | 2020-04-03 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides |
EP2591354B1 (en) | 2010-07-07 | 2016-09-07 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
KR20120005228A (ko) * | 2010-07-08 | 2012-01-16 | 주식회사 네비팜 | 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법 |
EP2600849B1 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-30 | R.P. Scherer Technologies, LLC | Film-forming composition for soft capsules |
US20130263297A1 (en) | 2010-11-10 | 2013-10-03 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of treating cancer |
US20120135103A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-05-31 | Mead Johnson Nutrition Company | Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth |
KR101895764B1 (ko) | 2010-12-06 | 2018-09-07 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 25-하이드록시비타민 d3을 사용한, 증가된 에오탁신과 관련된 질환의 치료 |
US10422805B2 (en) | 2010-12-28 | 2019-09-24 | Future Diagnostics B.V. | Release reagent for vitamin D |
GB2502032B (en) | 2011-03-02 | 2015-03-04 | D3 Pharma Ltd | Stable Vitamin D3 Composition |
US8992971B2 (en) | 2011-04-20 | 2015-03-31 | Suheung Capsule Co., Ltd. | Non-animal soft capsule shell composition having improved disintegration and shell hardness |
SG194542A1 (en) | 2011-04-20 | 2013-12-30 | Mico Bio Inc | Composition and method for enhancing an immune response |
CN102771688A (zh) | 2011-05-13 | 2012-11-14 | 富曼实(上海)商贸有限公司 | 可食用液体填充的多糖胶囊 |
US20130085121A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Jianguo Wang | Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d |
AU2013281217B2 (en) * | 2012-06-29 | 2017-03-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-(20S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat secondary hyperparathyroidism |
WO2014029953A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Cipla Limited | Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet |
KR101847947B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 d 방출 제형 |
PT106978A (pt) | 2013-05-31 | 2014-12-02 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A | Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d |
EP2815745A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Soft shell capsule and process for its manufacture |
CN103520133B (zh) | 2013-10-26 | 2015-02-04 | 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 | 一种淀粉基软胶囊的制备方法 |
CN103495176B (zh) | 2013-10-26 | 2015-01-28 | 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 | 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法 |
SG10201911274TA (en) * | 2014-08-07 | 2020-02-27 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
-
2015
- 2015-08-06 SG SG10201911274TA patent/SG10201911274TA/en unknown
- 2015-08-06 EP EP15747160.8A patent/EP3193925A2/en active Pending
- 2015-08-06 CN CN201580047452.8A patent/CN106604733A/zh active Pending
- 2015-08-06 CR CR20170085A patent/CR20170085A/es unknown
- 2015-08-06 SG SG11201700858RA patent/SG11201700858RA/en unknown
- 2015-08-06 WO PCT/EP2015/068219 patent/WO2016020508A2/en active Application Filing
- 2015-08-06 CA CA2957240A patent/CA2957240A1/en active Pending
- 2015-08-06 EA EA201790332A patent/EA201790332A1/ru unknown
- 2015-08-06 KR KR1020177006349A patent/KR20170047265A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-08-06 PE PE2017000174A patent/PE20170392A1/es unknown
- 2015-08-06 CR CR20210577A patent/CR20210577A/es unknown
- 2015-08-06 CN CN202210347507.9A patent/CN114681468A/zh active Pending
- 2015-08-06 MX MX2017001751A patent/MX2017001751A/es unknown
- 2015-08-06 US US15/502,498 patent/US20180085381A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-06 JP JP2017506724A patent/JP2017523220A/ja active Pending
- 2015-08-06 AU AU2015298858A patent/AU2015298858A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-06 BR BR112017002526A patent/BR112017002526A2/pt active Search and Examination
- 2015-08-07 TW TW110148546A patent/TW202241453A/zh unknown
- 2015-08-07 TW TW104125843A patent/TWI778934B/zh active
- 2015-09-25 US US14/866,155 patent/US10220047B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-10 JP JP2018515438A patent/JP7432069B2/ja active Active
- 2016-02-10 UA UAA201804485A patent/UA123947C2/uk unknown
- 2016-02-10 MX MX2020011727A patent/MX2020011727A/es unknown
- 2016-02-10 CN CN201680055950.1A patent/CN108135868A/zh active Pending
- 2016-02-10 AU AU2016325209A patent/AU2016325209B2/en active Active
- 2016-02-10 EA EA201890812A patent/EA201890812A1/ru unknown
- 2016-02-10 WO PCT/EP2016/052866 patent/WO2017050438A1/en active Application Filing
- 2016-02-10 EP EP16703973.4A patent/EP3352744A1/en active Pending
- 2016-02-10 PE PE2018000422A patent/PE20181351A1/es unknown
- 2016-02-10 MX MX2018003698A patent/MX2018003698A/es unknown
- 2016-02-10 CA CA2998426A patent/CA2998426A1/en active Pending
- 2016-02-10 BR BR112018006039-9A patent/BR112018006039A2/pt active Search and Examination
- 2016-02-10 CR CR20180228A patent/CR20180228A/es unknown
- 2016-02-10 MY MYPI2018000387A patent/MY194524A/en unknown
- 2016-02-10 CO CONC2018/0004206A patent/CO2018004206A2/es unknown
- 2016-02-10 KR KR1020187011558A patent/KR102677359B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-10 KR KR1020247020202A patent/KR20240100455A/ko active Search and Examination
- 2016-02-10 SG SG10201913853SA patent/SG10201913853SA/en unknown
-
2017
- 2017-02-06 IL IL250462A patent/IL250462A0/en unknown
- 2017-02-07 CL CL2017000317A patent/CL2017000317A1/es unknown
- 2017-02-07 PH PH12017500228A patent/PH12017500228A1/en unknown
- 2017-03-01 CO CONC2017/0002081A patent/CO2017002081A2/es unknown
- 2017-03-07 EC ECIEPI201714159A patent/ECSP17014159A/es unknown
- 2017-09-29 US US15/720,764 patent/US20180021354A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-20 PH PH12018500606A patent/PH12018500606A1/en unknown
- 2018-03-20 IL IL258259A patent/IL258259B/en unknown
- 2018-03-21 CL CL2018000739A patent/CL2018000739A1/es unknown
- 2018-04-04 EC ECIEPI201824971A patent/ECSP18024971A/es unknown
-
2019
- 2019-01-09 US US16/243,549 patent/US10493084B2/en active Active
- 2019-01-18 HK HK19100963.2A patent/HK1258604A1/zh unknown
- 2019-12-02 US US16/700,329 patent/US11007205B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-27 US US16/859,865 patent/US20200253988A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-20 JP JP2020139509A patent/JP2020203905A/ja active Pending
- 2020-10-22 PH PH12020551759A patent/PH12020551759A1/en unknown
- 2020-11-13 AU AU2020267276A patent/AU2020267276B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-01 JP JP2021031748A patent/JP2021120370A/ja active Pending
- 2021-05-11 US US17/317,823 patent/US11738033B2/en active Active
- 2021-10-28 IL IL287698A patent/IL287698A/en unknown
-
2022
- 2022-10-06 JP JP2022161633A patent/JP2023002606A/ja active Pending
-
2023
- 2023-02-13 JP JP2023020182A patent/JP2023071723A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11738033B2 (en) | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor | |
JP7382432B2 (ja) | ビタミンd治療法 | |
EA044066B1 (ru) | Дополнительная терапия 25-гидроксивитамином d | |
EA045627B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и набор для лечения или предотвращения гипокальциемии |