JP2018534254A - 25−ヒドロキシビタミンdを用いる補助的療法及びそのための物品 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2015年9月25日に出願された米国特許出願第14/866,155号の米国特許法第120条に基づく優先権を主張する。米国特許出願第14/866,155号は、2014年8月7日に出願された米国仮特許出願第62/034,604号の米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張する、2015年8月6日に出願された国際特許出願第PCT/EP2015/068219号の一部継続出願である。各関連出願の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
25-ヒドロキシビタミンD2及び25-ヒドロキシビタミンD3(「25-ヒドロキシビタミンD」と総称される)として知られるビタミンD代謝物は、血流中の十分なレベルのビタミンDホルモン、カルシウム及びリンの維持に寄与するビタミンDプロホルモンである。主に肝臓にある1種以上の酵素によって、プロホルモン25-ヒドロキシビタミンD2はビタミンD2(エルゴカルシフェロール)から産生され、25-ヒドロキシビタミンD3(カルシフェジオール)はビタミンD3(コレカルシフェロール)から産生される。これらの2種のプロホルモンは、肝臓に見られる酵素と同一又は同様の酵素を含有する腸細胞等の特定細胞内でビタミンD2及びビタミンD3(「ビタミンD」と総称される)から肝臓の外部で産生されることもある。
ビタミンDプロホルモンは、腎臓内で1α-ヒドロキシラーゼ酵素CYP27B1によってさらに代謝されて強力なホルモンになる。プロホルモン25-ヒドロキシビタミンD2は代謝されて、1α,25-ジヒドロキシビタミンD2(エルカルシトリオール)として知られるホルモンになり;同様に、25-ヒドロキシビタミンD3は代謝されて1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)になる。これらのホルモンのプロホルモンからの産生は、腎臓外で、所要の酵素を含有する細胞内で起こることもあり得る。
全米科学アカデミーの医学研究所(IOM)は、健康な個体にとってビタミンDの適正摂取量(Adequate Intake)(AI)は、個体の年齢と性別に応じて、1日200〜600IUの範囲であると結論づけた(食事摂取基準の科学的評価に関する常設委員会:Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluoride. Washington, DC: National Academy Press (1997)、この内容は参照により援用される)。ビタミンDに関するAIは主に、ビタミンD欠乏性くる病又は骨軟化症を予防するのに十分な血清25-ヒドロキシビタミンDレベル(又は11ng/mL以上)に基づいて定義された。またIOMは、より高い用量は高カルシウム尿症、高カルシウム血症並びに心不整脈、発作、並びに全身血管及び他の軟組織石灰化を含めた関連続発症のリスク上昇を伴うという証拠に基づいて、ビタミンDに関する許容上限摂取量(Tolerable Upper Intake Level)(UL)を1日2,000IUと確立した。
現在入手可能な経口ビタミンDサプリメントは、最適の血中25-ヒドロキシビタミンDレベルを達成及び維持するための理想から懸け離れている。これらの調製品は典型的に400IU〜5,000IUのビタミンD3又は50,000IUのビタミンD2を含有し、胃腸管内での急速又は即時放出用に処方されている。ビタミンD充足によく必要とされるように、慢性的に高用量で投与されるときには、これらの製品は非常に、場合によっては厳しく制限される。
骨吸収は、原発腫瘍型とは関係なく骨転移の共通の病態生理であるので、患者は典型的に、骨の破骨細胞を標的にしてそれらの溶骨活性を低下させることによって骨吸収を抑制する骨吸収抑制薬で治療される。骨温存薬としても知られる骨吸収抑制薬は、骨吸収の癌関連増加の影響を少なくする。骨吸収抑制薬は、骨関連事象(SRE)を予防するか又は遅延させることができる。SREは、病的骨折、骨への放射線照射又は外科術、及び脊髄圧迫と定義され、SREは予後不良及び生活の質に関連するので、骨吸収抑制薬の臨床効果を評価するために用いられる。骨吸収抑制薬は骨減少を遅らせることができるので、それらは骨粗鬆症その他の骨障害の患者にも処方される。骨吸収抑制薬の例としては、ビスホスホナート、例えばゾレドロン酸、選択的エストロゲン受容体修飾薬(SERM)、カルシトニン、エストロゲン、及びモノクローナル抗体、例えばデノスマブが挙げられる。骨吸収抑制薬による治療は、PTH刺激骨吸収効率をも低下させるので、患者は血清カルシウムレベルを維持するためにカルシウムの腸管吸収に依存しなければならない。
骨吸収抑制薬デノスマブの投与後、低カルシウム血症は、骨吸収性破骨細胞の活性と数に対するデノスマブの抑制効果に直接起因すると考えられる。臨床研究により、デノスマブ治療の開始後1日ですぐに血中のカルシウムレベルが低下すると示唆されている。同様に、骨吸収抑制薬ゾレドロン酸で治療した骨転移を有する患者の最近の研究では、39%の患者が低カルシウム血症を発症した(Zuradelli et al., (2009) Oncologist 14, 548-556)。低カルシウム血症は、ゾレドロン酸又はデノスマブによる治療の中断につながる最も一般的な有害反応の1つである。
本開示は、補助的療法としての25-ヒドロキシビタミンD療法及び/又は患者の癌を治療することに関する。
一態様においては、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤で治療された患者の医原性低カルシウム血症及び/又は続発性副甲状腺機能亢進症を治療又は予防する方法は、患者に有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与すること、例えば、(a)25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域及び(b)低カルシウム血症のリスクを高める薬剤、任意で本明細書に記載のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む第2の領域を含む医薬製剤を投与することを含む。
別の態様においては、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤で治療された患者の骨ミネラル密度を上昇させる方法は、患者に有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与することを含む。
別の態様においては、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤で治療された患者の治療後最初の骨関連事象までの時間を増加させる方法は、患者に有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与することを含む。別の態様においては、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤で治療された患者を治療する方法は、患者に有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与して、効果的かつ安全に血中25-ヒドロキシビタミンDレベルを少なくとも30ng/mLまで回復させ、かつ該最適レベルで血中25-ヒドロキシビタミンDレベルを維持することを含む。
一態様においては、透析を受けている患者の慢性腎臓病の続発性副甲状腺機能亢進症の治療方法は、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日約360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンDの投与がない場合のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩の有効用量に比べて低減した用量である。
さらに別の態様では、副甲状腺摘出術を受けることができない原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者の重症高カルシウム血症の治療方法は、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日約360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンDの投与がない場合のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩の有効用量に比べて低減した用量である。
別の態様においては、骨転移を有し、かつ骨吸収抑制薬で治療された患者の上昇した血清副甲状腺ホルモンレベルを低下させる方法は、有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与することを含む。別の態様においては、骨転移を有し、かつ骨吸収抑制薬で治療された患者の血清カルシウムレベルを安定させる方法は、有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与することを含む。さらに別の態様においては、飢餓骨症候群を治療する方法は、治療が必要な患者に有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与することを含む。
本開示は、治療が必要な患者の低カルシウム血症を治療するための補助的療法としての25-ヒドロキシビタミンDの使用、場合により調節放出製剤での使用にも関する。一態様においては、本開示は、(a)25-ヒドロキシビタミンD並びに(b)低カルシウム血症のリスクを高める薬剤及び/又は抗癌薬を含む医薬組成物を提供する。一態様においては、本開示は、(a)25-ヒドロキシビタミンD化合物及び(b)低カルシウム血症のリスクを高める薬剤、場合によりシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む経口投与用医薬製剤を提供する。例えば、一実施形態においては、医薬製剤は、25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域及び低カルシウム血症のリスクを高める薬剤、場合によりシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む第2の領域を含む。
別の態様においては、本開示は、(a)25-ヒドロキシビタミンD;(b)低カルシウム血症のリスクを高める薬剤及び/又は抗癌薬;並びに(c)投与が必要な患者に有効量の(a)及び(b)を同時投与するための説明書を含むキットを提供する。
本明細書に記載の組成物及び方法では、限定するものではないが、成分、その組成範囲、置換基、条件、及び工程を含めた任意選択的な特徴は、本明細書で提供する種々の態様、実施形態、及び実施例から選択されるよう企図される。
以下の詳細な説明の精査により、当業者にはさらなる態様及び利点が明らかになるであろう。組成物及び方法は、種々の形の実施形態が可能であるが、本開示は例示であり、本明細書に記載の具体的実施形態に本発明を限定する意図でないという了解の下で後述の説明に具体的実施形態を含める。
本開示は、補助的療法として及び癌の治療における25-ヒドロキシビタミンD療法に関する。種々の実施形態において、本開示は、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤及び/又は抗癌薬による治療を受ける対象に、場合により調節放出経口製剤として又は静脈内形態で投与される有効量の25-ヒドロキシビタミンDを投与する方法を提供する。本開示によれば、例えば、25-ヒドロキシビタミンD及び低カルシウム血症のリスクを高める薬剤、例えばシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤での患者への25-ヒドロキシビタミンDの投与は、以下の1つ以上を効果的に達成する:(a)低カルシウム血症、例えば、医原性低カルシウム血症を治療又は予防する;(2)例えば、慢性腎臓病を有する患者の続発性副甲状腺機能亢進症を治療又は予防する;(3)骨ミネラル密度を上昇させる;(4)骨吸収マーカーの血中レベルを低下させる;(5)骨痛を減少させる;(6)治療後最初の骨関連事象までの時間を増加させる;(6)低カルシウム血症又は高カルシウム血症を引き起こすことなく血中25-ヒドロキシビタミンDレベルを最適レベル(ヒト対象では30ng/mLより高いと規定)まで安全に回復させ、かつ該最適レベルで血中25-ヒドロキシビタミンDレベルを維持する;(7)上昇した血清副甲状腺ホルモンレベルを低下させる;(8)血清カルシウムレベルを安定させる;(9)飢餓骨症候群を治療する;(10)骨腫瘍患者の医原性低カルシウム血症及び続発性副甲状腺機能亢進症を管理する;(11)癌進行を緩和する、すなわち、癌細胞の増殖及び/又は遊走を抑制することによって;(12)血清アルブミンを補正した血清カルシウムレベルを少なくとも8.0mg/dLに、場合により少なくとも8.3mg/dL又は8.5mg/dLに、さらに場合により11.6mg/dLまで、例えば8.3mg/dL〜11.6mg/dLの範囲内に回復させるか又は維持する;(13)安全に1,25-ジヒドロキシビタミンDの血清レベルを場合により少なくとも50pg/mLに上昇させる;(14)安全な血清リンレベルを達成又は維持し、かつ低リン血症を治療又は予防する;(15)骨形成マーカーの血清レベルにプラス効果を与える;(16)腫瘍負荷を維持するか又は減少させる並びに/或いは(17)例えば、副甲状腺癌又は原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者、場合により副甲状腺摘出術を受けることができない患者の高カルシウム血症を治療する。
本開示の方法、組成物、及びキットは、特に指定のない限り、追加の任意的要素、特徴、及び工程の1つ以上のいずれの組合せをも含む実施形態を含めるよう企図される。
ヒトの体に対して実施する方法の特許の取得を禁止する管轄権においては、ヒト対象に組成物を「投与する」の意味は、ヒト対象がいずれかの手法(例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入等)によって自己投与することになる制御物質を処方することに制限されるものとする。特許を受けることができる主題を定義する法律又は規制と一致する最も広い妥当な解釈を意図している。ヒトの体に対して実施する方法の特許の取得を禁止しない管轄権においては、組成物を「投与する」には、ヒトの体に対して実施する方法及び前述の活動が両方とも含まれる。
本明細書で使用する場合、下記定義は、本発明を理解する際に熟練施術者の援助に役立ち得る。
本明細書で使用する場合、用語「含む」は、規定したものに加えて、他の薬剤、要素、工程、又は特徴を含める可能性があることを示す。
本明細書で使用する場合、用語「1,25-ジヒドロキシビタミンD」は、1,25-ジヒドロキシビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシビタミンD4、1,25-ジヒドロキシビタミンD5、1,25-ジヒドロキシビタミンD7、前述のものの類似体、及びその組合せの1つ以上を意味する。例えば、1,25-ジヒドロキシビタミンDは、1,25-ジヒドロキシビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、又は1,25-ジヒドロキシビタミンD2と1,25-ジヒドロキシビタミンD3の組合せを包含し得る。血清総1,25-ジヒドロキシビタミンDは、特定の1,25-ジヒドロキシビタミンD形に言及していない限り、当然のことながらアッセイによる全ての該1,25-ジヒドロキシビタミンD形の総計を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「骨吸収抑制薬」は、骨吸収を抑制する化合物、すなわち、「骨温存」薬を意味する。骨吸収抑制薬の例としては、限定するものではないが、ビスホスホナート(例えば、ゾレドロン酸、アレンドロナート、リセドロナート、イバンドロナート、エチドロナート、及びパミドロナート)、選択的エストロゲン受容体修飾薬(例えば、ラロキシフェン)、カルシトニン、ホルモン(例えば、エストロゲン)、及びモノクローナル抗体(例えば、デノスマブ)が挙げられる。
本明細書で使用する場合、25-ヒドロキシビタミンDの血清又は血中レベルに関する用語「実質的に一定」は、本明細書に詳述するように投与されるいずれの製剤の放出プロファイルも単位用量の投与後に約3ng/mLを超える25-ヒドロキシビタミンD3又は25-ヒドロキシビタミンD2の総血清又は血中レベルの一時的増加を含むべきでないことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「調節放出」は、即時放出プロファイルからの放出のいずれの調節をも意味し、制御又は持続放出及び/又は遅延放出特性を包含し得る。本明細書で使用する場合、用語「制御放出」及び「持続放出」は互換的に用られ、長時間、例えば4〜24時間又はそれより長い時間にわたって、組成物から、投与された25-ヒドロキシビタミンDを放出することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「迅速放出」又は「速溶性」は、医薬製剤が患者に投与された後の最初の30分以内で医薬製剤からの、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤の50%超の放出を指す。
本明細書で使用する場合、用語「低カルシウム血症」は、患者が約8.3mg/dL未満又は約8.5mg/dL未満のカルシウム補正血清レベルを有する状態を意味する。重症低カルシウム血症は、患者が7mg/dL未満のカルシウム補正血清レベルを有する状態を意味する。ヒトにとって正常かつ安全なカルシウム補正血清レベルは、約8.3〜約11.6mg/dLの範囲内である。カルシウム補正血清レベルは、4.0g/dL未満の血清アルブミンを補正した値を意味する。用語「医原性低カルシウム血症」は、治療薬、すなわち、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤による治療後に生じる低カルシウム血症を意味する。低カルシウム血症のリスクを高める薬剤の例としては、限定するものではないが、骨吸収抑制薬、抗痙攣薬、コルチコステロイド、抗高カルシウム血症薬、抗菌薬、及びその組合せが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「高カルシウム血症」は、患者が約11.6mg/dLより高いカルシウム補正血清レベルを有する患者の状態を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「低リン血症」は、患者が約2.5mg/dL未満の血清リンレベルを有する状態を意味する。ヒトの血清リンについて正常かつ安全な値は、約2.5mg/dL〜約4.5mg/dLの範囲内である。
本明細書で使用する場合、用語「高リン血症」は、患者が約4.5mg/dLより高い血清リンレベルを有する患者の状態を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビタミンD不足及び欠乏」は、一般的にヒトでは30ng/mL未満の血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを有すると定義される(参照によりここに援用するNational Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202 (2003))。
本明細書で使用する場合、用語「ノンパレイユ」は、10μm〜1000μmの範囲の粒径を有する医薬的に許容される物質、例えば、糖及び/又はデンプンでできている、例えば、球体、 楕円体、立方体又は立方体に似た形状を有する固体粒子を指す。
特に当然のことながら、本明細書に記載のいずれの数値も小さい値から大きい値の全ての値を包含する。すなわち、列挙した最小値と最大値の間の数値の全ての可能な組合せをこの出願で明示的に述べたものとみなすべきである。例えば、濃度範囲又は有利な効果の範囲を1%〜50%と述べている場合、2%〜40%、10%〜30%、又は1%〜3%等のような値を本明細書で明示的に列挙したことを意図している。これらは、具体的に意図したことの例にすぎない。
別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、患者の25-ヒドロキシビタミンD血清レベルを安全に少なくとも約30ng/mL、場合により約30ng/mL〜約100ng/mL、約35ng/mL〜約90ng/mL、約40ng/mL〜約100ng/mL、又は約50ng/mL〜約100ng/mLの範囲内に上昇させるのに有効であり得る。別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、患者の25-ヒドロキシビタミンD血清レベルを安全に少なくとも約35ng/mL、少なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約60ng/mL、少なくとも約70ng/mL、少なくとも約80ng/mL、少なくとも約90ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約150ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約250ng/mL、又は少なくとも約300ng/mLに上昇させるのに有効であり得る。
別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、安全に患者の1,25-ジヒドロキシビタミンD血清レベルを、場合により少なくとも約50pg/mL、少なくとも約60pg/mL、少なくとも約70pg/mL、少なくとも約80pg/mL、少なくとも約90pg/mL、又は少なくとも約100pg/mLに上昇させるのに有効である。
別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、未治療又は骨吸収抑制薬のみによる治療に比べて、患者の骨形成マーカー血清レベルにプラス効果を与えるのに有効であり得る。例えば、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、未治療又は骨吸収抑制薬のみによる治療に比べて、患者の骨形成マーカー、例えば、骨形態形成タンパク質又はオステオカルシンの血清レベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、又は少なくとも約50%上昇させるのに有効であり得る。別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、未治療又は骨吸収抑制薬のみによる治療に比べて、患者の骨吸収マーカー血清レベルを、場合により少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、又は少なくとも約50%低下させるのに有効であり得る。別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、未治療又は骨吸収抑制薬のみによる治療に比べて、患者の骨吸収マーカー血清レベルの上昇を緩和するのに有効であり得る。種々の実施形態において、骨吸収マーカーは、PTHrP、FGF23、NTX、CTX、TRAC-5b、及びその組合せから成る群より選択される。
別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、患者の腫瘍負荷を維持するか又は減少させるのに有効であり得る。腫瘍負荷は、技術上周知のアッセイ、例えば、X線撮影、コンピュータ断層撮影(CT)、又は磁気共鳴断層撮影(MRI)を用いて測定可能である。腫瘍負荷は、腫瘍負荷の1つ以上のマーカーを測定することによっても評価可能である。別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、未治療又は抗癌薬及び/若しくは低カルシウム血症のリスクを高める薬剤のみによる治療に比べて、患者の腫瘍負荷マーカー血清レベルを、場合により少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、又は少なくとも約50%低下させるのに有効であり得る。別の態様においては、25-ヒドロキシビタミンD又は25-ヒドロキシビタミンDと低カルシウム血症のリスクを高める薬剤とを含む併用療法の投与量は、未治療又は抗癌薬及び/若しくは低カルシウム血症のリスクを高める薬剤による治療に比べて、患者の腫瘍負荷又は腫瘍負荷マーカー血清レベル上昇を緩和するのに有効であり得る。実施形態において、腫瘍負荷マーカーは、場合によりCEA、CA 125、CA15-3、CA 27-29、前立腺特異抗原(PSA)、及びその組合せから成る群より選択可能である。
本開示は、(a)25-ヒドロキシビタミンD、(b)低カルシウム血症のリスクを高める薬剤及び/又は抗癌薬、並びに(c)投与が必要な患者に有効量の(a)及び(b)を同時投与するための説明書を含むキットをも提供する。本発明に従って25-ヒドロキシビタミンDと同時投与する薬剤の効能及び用法は特に限定されず、文献に既に教示されたものと同等であってよい。
本開示の方法は、述べたように25-ヒドロキシビタミンDの投与に反応性の状態を有する患者の治療に適している。あるタイプの実施形態においては、患者は骨粗鬆症を有する。別のタイプの実施形態においては、患者は飢餓骨症候群を有する。別のタイプの実施形態においては、患者は腎機能障害を有し、例えば、慢性腎臓病(CKD)ステージ1、2、3、4、又は5を有する患者である。一実施形態においては、患者は透析を受けている。別の実施形態においては、患者はCKDを有するが、透析を受けていない。
別のタイプの実施形態においては、患者は癌、場合により骨癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、膵臓癌、副甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、及びその転移形から成る群より選択される癌を有する。一実施形態においては、患者は癌及び骨腫瘍、すなわち、固形腫瘍からの骨転移を有する。例えば、患者は転移性骨癌、転移性前立腺癌、転移性肺癌、及び/又は転移性乳癌を有してよい。
あるタイプの実施形態においては、本発明に従う経口投与を意図した調節放出組成物は、例えば、第1の領域に、1〜1000mcg/単位用量、又は1〜500mcg/単位用量又は1〜100mcg/用量、又は1〜50mcg/用量、又は10〜40mcg/用量の25-ヒドロキシビタミンD(例えば25-ヒドロキシビタミンD3、又は25-ヒドロキシビタミンD2と25-ヒドロキシビタミンD3の組合せ)の投薬量、例えば、単位用量当たり30mcg、60mcg、90mcg、100mcg、200mcg、300mcg、400mcg、500mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg、又は1000mcgの25-ヒドロキシビタミンDを含有するようにデザインされ、かつ長時間にわたって対象の胃腸管への25-ヒドロキシビタミンDの制御放出又は実質的に一定の放出をもたらすような様式で調製される。一実施形態においては、25-ヒドロキシビタミンDは25-ヒドロキシビタミンD3である。別の実施形態においては、25-ヒドロキシビタミンDは25-ヒドロキシビタミンD3と25-ヒドロキシビタミンD2の組合せであり、ビタミンD3とビタミンD2の両方の内分泌系を補助するのに有用である。現在利用可能な経口ビタミンDサプリメント及び以前市販された25-ヒドロキシビタミンD3の経口製剤は、一方又は他方の系だけを補助した。あるタイプの実施形態においては、放出は回腸内又はその後、例えば結腸内であり得る。別のタイプの実施形態においては、組成物は、DBPに基づく輸送経由の実質的に増加した25-ヒドロキシビタミンDの吸収、及びカイロミクロンにおける輸送経由の低減した吸収をもたらすことができる。別のタイプの実施形態においては、組成物は、投与後24時間にわたる25-ヒドロキシビタミンDの実質的に一定の血中レベルの維持をもたらすことができる。25-ヒドロキシビタミンDの調節放出組成物の例は、参照によりここに援用する米国特許第8,207,149号、第8,361,488号、及び第8,426,391号、並びに米国特許出願第14/213,285号に記載されている。
例えば、一実施形態においては、本開示の組成物は、約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩、約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース、約1質量%〜約5質量%のポビドン、約5質量%〜約10質量%のデンプン、及び約1質量%〜約10質量%のクロスポビドンを含み、場合により約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素及び約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムをさらに含む即時放出製剤中にシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む領域を含む。ここで、質量百分率は、この領域の総質量に対するものである。
別の実施形態においては、本開示の組成物は、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩、約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース、約1質量%〜約5質量%のポビドン、及び約5質量%〜約35質量%のデンプンを含み、場合により約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素及び約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムをさらに含む領域を含む。ここで、質量百分率は、この領域の総質量に対するものである。
別の実施形態においては、本開示の組成物は、約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩、約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース、約1質量%〜約5質量%のポビドン、並びにクロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、及びその組合せから選択される約1質量%〜約10質量%の崩壊剤を含み、場合により約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素及び約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムをさらに含む即時放出製剤中にシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む領域を含む。ここで、質量百分率は、この領域の総質量に対するものである。
別の実施形態においては、本開示の組成物は、約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩、約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース、約1質量%〜約5質量%の、ゼラチン、アカシア、トラガカント、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、HPMC、HPC、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、PEG、PVA、ポリメタクリラート、ポリビニルカプロラクタム、及びその組合せから成る群より選択される結合剤、約5質量%〜約35質量%のデンプン、及び約1質量%〜約10質量%のクロスポビドンを含み、場合により約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素及び約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムをさらに含む即時放出製剤中にシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む領域を含む。ここで、質量百分率は、この領域の総質量に対するものである。
別のタイプの実施形態においては、本組成物は、2時間で約20%〜約40%、6時間で少なくとも35%、及び12時間で少なくとも70%の25-ヒドロキシビタミンDの放出をもたらすインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。別の実施形態においては、本製剤は、2時間で約25%〜約35%、6時間で少なくとも40%、及び12時間で少なくとも75%の25-ヒドロキシビタミンD化合物の放出をもたらすインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。これらの実施形態においては、場合により25-ヒドロキシビタミンDの放出は、例えば、6時間で75%以下、又は6時間で65%以下、又は6時間で60%以下である。
25-ヒドロキシビタミンD又はシナカルセトの放出は、適切なインビトロ溶解法、例えば当技術分野で既知の方法の1つを用いて測定可能である。United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp.2673-2682.;European Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms、又はJapanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Testに記載の溶解研究のいずれを用いても、本開示に従うインビトロ溶解プロファイルを決定することができる。
経口投与に適した25-ヒドロキシビタミンDの調節放出形の調製は、多くの様々な技術により行なうことができる。例えば、1種以上の25-ヒドロキシビタミンD化合物をマトリックス内に分散させることができる。すなわち、慎重に選択された比の速度制御成分と賦形剤の特有の混合物を、場合によりコーティング材で包まれたマトリックス内に分散させ得る。別の代替実施形態においては、種々のコーティング技術を利用して医薬製剤からの25-ヒドロキシビタミンDの放出の速度及び/又は場所を制御することができる。例えば、コーティングの溶解は周囲媒体のpHによって誘発されることがあり、結果としてのコーティングの経時的な漸進的溶解がマトリックスを局所環境の体液にさらす。あるタイプの実施形態においては、コーティングが浸透性になった後に、25-ヒドロキシビタミンDがマトリックスの外表面から拡散する。この表面から25-ヒドロキシビタミンDが消耗又は枯渇されるてくると、根底にあるストアが、外部溶液ヘのマトリックスの崩壊を通じた拡散によって枯渇し始める。別のタイプの実施形態においては、25-ヒドロキシビタミンDの放出は、マトリックスの漸進的崩壊又は浸食、例えば、マトリックスの1種以上の成分の溶解性により及び/又は物理的統合性の欠如による。マトリックスは、場合によりさらにシナカルセト又はその医薬的に許容される塩をそこに、例えば、第2の領域に含む。
場合により、胃液内での崩壊に耐えるコーティングで25-ヒドロキシビタミンD含有マトリックスを適宜被覆することができる。そして、25-ヒドロキシビタミンDの被覆調節放出製剤を対象、例えば、動物又はヒト患者に投与する。製剤が小腸の近位部を進むにつれて、腸溶コーティングは進行的にさらに浸透性になるが、適切な実施形態においては、それは25-ヒドロキシビタミンD含有マトリックスの周りに持続性構造フレームワークを形成する。25-ヒドロキシビタミンD含有マトリックスが浸透性オーバーコーティングを介して回腸内で著しく腸液にさらされてきて、その結果、マトリックスの単純な拡散及び/又は遅い崩壊によって25-ヒドロキシビタミンDが徐々に放出される。
適切な製剤では、マトリックスは25-ヒドロキシビタミンD化合物と結合して、4〜8時間以上にわたって単純な拡散及び/又は漸進的崩壊によって、下部小腸及び/又は結腸の管腔の内容物中への25-ヒドロキシビタミンDの、遅く、比較的定常、例えば実質的に一定の放出を可能にする。製剤は、場合によりさらに、約7.0〜8.0のpHを有する水溶液に部分的に溶解するか、又は単に、製剤の十二指腸及び空腸の通過後まで25-ヒドロキシビタミンDの有意な放出を遅らせるのに十分にゆっくり溶解する腸溶コーティングを有する。
ワックスマトリックスシステムは親油性マトリックスを与える。ワックスマトリックスシステムは、例えば、蜜蝋、白蝋、キャシャロット蝋又は同様の組成物を利用することができる。腸液内でゆっくり崩壊して活性成分を徐々に放出するワックスマトリックス結合剤に活性成分を分散させる。25-ヒドロキシビタミンDで含浸されたワックス結合剤をソフトゲルカプセルに充填することができる。ソフトゲルカプセルは、1種以上のゲル形成剤、例えば、ゼラチン、デンプン、カラギーナン、及び/又は他の医薬的に許容できるポリマーを含んでよい。一実施形態においては、部分的に架橋した軟ゼラチンカプセルを使用する。別の選択肢として、植物ベースカプセルを使用することができる。ワックスマトリックスシステムは、体温で軟化し、腸液内でゆっくり崩壊して活性成分を徐々に放出するワックス結合剤の中に活性成分を分散させる。このシステムは、適宜ワックスの混合物を含めて、場合により油を添加して、体温より高いが、軟カプセル若しくは硬カプセルの殻を作るために用いる選択製剤、又は殻外皮若しくは他のコーティングを作るために用いる他の製剤の融解温度より低い融点を達成することができる。
本発明の方法で使用するのに適した他の脂質マトリックスの例としては、グリセリド、脂肪酸及びアルコール、並びに脂肪酸エステルの1種以上が挙げられる。
不溶性ポリマーの他の例としては、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマー等が挙げられる。
一実施形態においては、腸溶コーティング材及び制御放出コーティング材の特定の選択により、製剤が回腸に到達するまで実質的な放出が遅延されるように4〜8時間以上にわたって制御された実質的に一定の放出がもたらされる。場合により、本発明の制御放出組成物は、1日1回投与されると、1日1回投与される25-ヒドロキシビタミンDの等用量の即時放出組成物に比べて、実質的に一定の管腔内、細胞内及び血中25-ヒドロキシビタミンDレベルを好適にもたらすことができる。
有利なことに、25-ヒドロキシビタミンD並びに低カルシウム血症のリスクを高める薬剤及び/又は抗癌薬を、場合により他の治療薬と共に含む補助的療法は、上記実施形態に従って1日1〜1000mcgの25-ヒドロキシビタミンDの投薬量で経口又は静脈内投与することができ、好ましい投薬量は、1日5mcg〜50mcg、30mcg〜90mcg、100mcg〜500mcg、600mcg〜900mcg、200mcg〜700mcg、又は500mcg〜1000mcgの25-ヒドロキシビタミンDである。25-ヒドロキシビタミンD並びに低カルシウム血症のリスクを高める薬剤及び/又は抗癌薬を他の治療薬と組み合わせて同時投与する場合、投与する組合せ中の各化合物の比率は、取り扱う特定疾患の状態によって決まることになる。例えば、1種以上のカルシウム塩(カルシウムサプリメント又は食事性ホスファート結合剤として意図した)、カルシウム模倣薬、ニコチン酸、鉄、ホスファート結合剤、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンDステロール、又は血糖及び高血圧コントロール薬と共に25-ヒドロキシビタミンDを経口投与するように選択してよい。さらに、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンDステロール、又は血糖及び高血圧コントロール薬と共に25-ヒドロキシビタミンDを静脈内投与するように選択してよい。実際には、疾患状態の治療処置が所望の目標である場合には、より高量の本開示の化合物を用いるが、予防目的では一般的に低用量が用いられ、当業者には周知なように、当然のことながら、いずれの所与の場合にも投与する特定の投薬量は、投与する特定の化合物、治療すべき疾患、対象の状態並びに薬物の活性又は対象の反応を変更し得る他の関連する医学的事実に応じて調整されることになる。
本発明の範囲を限定する目的で解釈すべきでない下記実施例により本発明をさらに説明する。
経口投与用調節放出製剤の一実施形態
精製黄色蜜蝋及び分画ヤシ油を1:1の比で混ぜ合わせ、均一混合物が得られるまで連続混合しながら75℃に加熱する。蝋混合物を持続的に均質化しながら約45℃まで冷ます。活性化合物、25-ヒドロキシビタミンD2及び25-ヒドロキシビタミンD3を1:1の比で無水エタノールに溶かし、このエタノール溶液を持続的に均質化しながら溶融蝋混合物に加える。添加するエタノールの量は1〜2v/v%の範囲内である。混合物が均一になるまで混合を続ける。均一混合物を軟ゼラチンカプセルに充填する。カプセルを即座にすすいでいずれの加工用潤沢剤をも除去し、短時間アセトアルデヒドの水溶液に浸してゼラチン殻を架橋させる。アセトアルデヒド溶液の濃度及び浸漬時間を選択して、近赤外分光光度法により測定した場合に所望の架橋度を達成する。完成カプセル剤を洗浄し、乾燥させ、梱包する。
静脈内投与用製剤の一実施形態
TWEENポリソルベート20を約50〜60華氏度(10〜16℃)に温め、撹拌を続けながら、最小体積の無水エタノールに溶かした25-ヒドロキシビタミンD3を加える。結果として生じる25-ヒドロキシビタミンD3、無水エタノール及びTWEENポリソルベート20の均一溶液を、徹底的に窒素を流して全ての溶解酸素を除去した適量の注射用水に移す。塩化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(二塩基性及び一塩基性)、及びエデト酸二ナトリウムの添加後、保護窒素雰囲気下で十分に撹拌して、2mL単位体積当たり下記:20mcgの25-ヒドロキシビタミンD3;0.01%未満の無水アルコール;0.40%(w/v)のTWEENポリソルベート20;0.15%(w/v)の塩化ナトリウム;1.00%(w/v)のアスコルビン酸ナトリウム;0.75%(w/v)の無水二塩基性リン酸ナトリウム;0.18%(w/v)の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物;及び0.11%(w/v)のエデト酸二ナトリウムを含有する等張性均質混合物を生成する。混合物を濾過により滅菌し、酸素の混入から適宜保護しながら、酸素ヘッドスペースが1%未満の琥珀色ガラスアンプルに詰める。
イヌにおける薬物動態試験
12匹の雄ビーグル犬をランダムに2つの比較群に分割し、次の30日間補足ビタミンDを与えない。この期間の最後に、群#1の各犬には、実施例1で開示したものと同様の制御放出製剤で調製した25mcgの25-ヒドロキシビタミンD2を含有する単一のソフトゲルカプセル剤を与える。他の群(群#2)の各犬には、中鎖トリグリセリド油に溶解した25mcgの25-ヒドロキシビタミンD2を含有する単一の即時放出ソフトゲルカプセル剤を与える。全ての犬に、投与前少なくとも8時間は食物を与えなかった。用量投与の0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、15、24、36、及び72時間後に各犬から採血する。採取血液を25-ヒドロキシビタミンDの含有レベルについて分析し、データを治療群別に解析する。群#1の犬は、25-ヒドロキシビタミンDの平均血中レベルが群#2の犬より緩徐に上昇し、低い最大値(Cmax)を示す。しかしながら、群#1の犬は、群#1で記録されたCmaxがより低いという事実にかかわらず、群#2の犬に比べて長い持続時間の25-ヒドロキシビタミンD2の平均血中レベル上昇を示す。25-ヒドロキシビタミンDに関して、投与前背景レベル(t=0で記録)について補正した曲線下平均面積(AUC)は、群#1で実質的に大きい。これらの手順は、本発明に記載の製剤での25-ヒドロキシビタミンD2の犬への投与の結果、25-ヒドロキシビタミンDの血中レベルは、即時放出用に(中鎖トリグリセリド油中で)処方された同量の25-ヒドロキシビタミンD2の投与後よりずっと多く徐々に上昇し、安定した状態が保たれることを実証する。群#1における25-ヒドロキシビタミンDの血中レベルについて計算された、より大きいAUCは、本明細書に記載通りに処方された25-ヒドロキシビタミンD2のバイオアベイラビリティが顕著に改善されることを実証する。
健康正常志願者における薬物動態試験
16名の18〜24歳の健康な非肥満成人が11週間の薬物動態研究に参加する。彼らには連続的に、かつ二重盲検様式で、25-ヒドロキシビタミンD2の2つの製剤を与える。製剤の1つ(製剤#1)は、実施例1で開示したものと同様の制御放出製剤で調製した100mcgの25-ヒドロキシビタミンD2を含有するソフトゲルカプセル剤である。他の製剤(製剤#2)は、中鎖トリグリセリド油に溶解した100mcgの25-ヒドロキシビタミンD2を含有する同一外観の即時放出ソフトゲルカプセル剤である。試験開始前60日及び研究終了まで継続的に、被験者には他のビタミンDサプリメントの摂取を断ってもらう。研究の日1、3及び5に、全ての被験者に早朝空腹時血液サンプルを提供してもらって治療前ベースライン値を確立する。日8に、被験者に追加の空腹時血液サンプル(t=0)を提供してもらい、被験者を2つの治療群の1つにランダムに割り当てる。朝食前に両群に単一の試験カプセル剤を投与する。一方の群には製剤#1のカプセル剤を与え、他方の群には製剤#2のカプセル剤を与える。用量投与の0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24、36、48、72及び108時間後に各被験者から採血する。日70の朝には、被験者に追加の早朝空腹時血液サンプル(t=0)を提供してもらい、朝食前に他の試験製剤の単一カプセル剤を投与する。用量投与の0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24、36、48、72及び108時間後に再び各被験者から採血する。全ての採取血液を25-ヒドロキシビタミンDの含有レベルについて分析し、ベースライン含量に対する補正後に治療製剤別にデータを解析する。製剤#1は、製剤#2より遅い25-ヒドロキシビタミンDの平均血中レベルの上昇及び低いCmaxをもたらすことが分かる。しかしながら、製剤#1は、記録されたCmaxがより低いという事実にかかわらず、製剤#2に比べて長い持続時間の25-ヒドロキシビタミンD2の平均血中レベル上昇をももたらす。25-ヒドロキシビタミンD2に関する平均AUCは、製剤#1の投与後が実質的により大きい。これらの手順は、本発明に記載の製剤での25-ヒドロキシビタミンD2の健康ヒト成人への投与の結果、25-ヒドロキシビタミンDの血中レベルは、即時放出用に(中鎖トリグリセリド油中で)処方された同量の25-ヒドロキシビタミンD2の投与後よりずっと多く徐々に上昇し、安定した状態が保たれることを実証する。製剤#1の投与後に25-ヒドロキシビタミンDの血中レベルについて計算された大きいAUCは、本明細書に記載通りに処方された25-ヒドロキシビタミンD2のバイオアベイラビリティがより良いことを実証する。
ビタミンD不足の健康成人男性志願者における有効性研究
血清総25-ヒドロキシビタミンDを最適レベル(>30ng/mL)まで回復させる際のビタミンDの3つの異なる製剤の有効性を、ビタミンD不足と診断された健康な非肥満男性の23日の研究で調べる。製剤の1つ(製剤#1)は、本開示で説明した通りに調製した30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有する持続放出ソフトゲルカプセル剤である。第2の製剤(製剤#2)は、中鎖トリグリセリド油に溶解した50,000IUのエルゴカルシフェロールを含有する同一外観の即時放出ソフトゲルカプセル剤である。第3の製剤(製剤#3)は、中鎖トリグリセリド油に溶解した50,000IUのコレカルシフェロールを含有する、この場合もやはり同一外観の即時放出ソフトゲルカプセル剤である。全部で100名の健康コーカサス人及びアフリカ系アメリカ人の男性がこの研究に参加し、彼らは全て30〜45歳であり、15〜29ng/mL(境界を含めて)の血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを有する。全ての被験者には研究開始前60日及び研究終了まで続けて他のビタミンDサプリメントの摂取、及び著しい日光暴露を断ってもらう。研究の日1及び2に、全ての被験者に早朝空腹時血液サンプルを提供してもらって血清総25-ヒドロキシビタミンDの治療前ベースライン値を確立する。日3の朝に、被験者に追加の空腹時血液サンプル(t=0)を提供してもらい、被験者を4つの治療群の1つにランダムに割り当て、朝食前に単一の試験カプセル剤を投与する。群#1の各被験者には製剤#1の単一カプセル剤を与え、群#2及び群#3の各被験者には、それぞれ製剤#2又は製剤#3の単一カプセル剤を与える。群#4の被験者にはマッチングプラセボカプセル剤を与える。群#1の各被験者には日4〜22の朝に朝食前に製剤#1の追加カプセル剤を与えるが、群#2、#3及び#4の被験者には追加カプセル剤を与えない。日4、5、6、10、17及び23(又は投与開始後1、2、3、7、14及び20日)に、治療群に無関係に、各被験者から早朝空腹時血液サンプルを採取する。全ての採取血液を25-ヒドロキシビタミンDの含有レベルについて分析し、ベースライン値に対する補正後に治療製剤別にデータを解析する。4つの全ての治療群の被験者は、日1〜3に採取した空腹時血液サンプルの解析に基づいて、約16〜18ng/mLの平均ベースライン血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを示す。群#4(コントロール群)の被験者は、研究の間に平均血清総25-ヒドロキシビタミンDレベルの有意な変化を示さない。群#1の被験者は、日23までに少なくとも30ng/mLに達する平均血清総25-ヒドロキシビタミンDの着実な上昇を示す。著しく対照的に、群#2の被験者は、投与後最初の数日は平均血清25-ヒドロキシビタミンDの顕著な増加を示し、それは実に25ng/mL超の最大に達してから、その後急速に低下する。研究終了までに、血清総25-ヒドロキシビタミンDは、群#2のベースラインより有意に低くなる。群#3の被験者は、投与後徐々に最初の2週間は平均血清総25-ヒドロキシビタミンDの継続的な増加を示すが、その後進行的な低下が起こる。研究終了までに、平均血清総25-ヒドロキシビタミンDは、30ng/mL未満になる。この研究のデータは、25-ヒドロキシビタミンDの低い血清レベルを最適レベルに回復させる際に、本明細書に記載通りに処方し、20日間1日30mcgの用量で投与した600mcgの25-ヒドロキシビタミンD3の投与は、現在NKF及び経口ビタミンD補充療法に関する他の一人者によって推奨されているように単一用量で投与される50,000IUのエルゴカルシフェロール又はコレカルシフェロールの即時放出製剤より実質的に有効であることを実証する。
骨吸収抑制薬で治療された骨粗鬆症患者における有効性研究
骨ミネラル密度を上昇させる時に血清総25-ヒドロキシビタミンDを最適レベル(>30ng/mL)まで回復させ、それによって骨吸収抑制薬の有効性を最適化する際の経口調節放出25-ヒドロキシビタミンD3の有効性を、骨粗鬆症を有する成人男性及び女性患者の24カ月の研究で調べる。ランダム化二重盲検制御研究において、患者をデノスマブ(治療開始時に60mg及び6カ月毎に再び)で治療する。全てのデノスマブ治療患者をランダム化し、調節放出製剤で30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有するか又は即時放出製剤で400IUのビタミンD3(コレカルシフェロール)を含有するどちらか1つのソフトゲルカプセル剤で毎日経口治療する。合計500名の被験者がこの研究に参加し、登録時に250名の男性と250名の女性の全てが60〜85歳(境界を含む)であり、-2.0〜-4.0の骨ミネラル密度Tスコアを有し、かつ30ng/mL未満の血清総25-ヒドロキシビタミンDレベルを有する。全ての被験者にカルシウムサプリメント(500mg/日)を与え、研究前60日間及び研究終了まで続けて他のビタミンDサプリメントの摂取、及び著しい日光暴露を断ってもらう。全ての被験者は、デノスマブ治療の開示時にソフトゲルカプセル剤を毎日投与し始める。血清総25-ヒドロキシビタミンD、PTH、カルシウム、リン、N-テロペプチド、C-テロペプチド、及びP1NP、並びに尿中カルシウム、リン及びクレアチニンを毎月測定する。年に4回、4つの部位(股関節、大腿骨頸部、1/3橈骨及び腰椎)の骨ミネラル密度を測定する。
前立腺癌患者における有効性研究
前立腺癌患者の骨関連事象を緩和する時に血清総25-ヒドロキシビタミンDを最適レベル(30ng/mLより高い)まで回復させ、それによって医原性低カルシウム血症及び続発性副甲状腺機能亢進症を緩和し、かつ骨吸収抑制薬の有効性を最適化する際の経口調節放出25-ヒドロキシビタミンD3の有効性を、骨転移した去勢抵抗性前立腺癌の成人男性患者の24カ月の研究で調べる。ランダム化二重盲検制御研究において、患者をデノスマブ(4週間毎に120mg)で治療する。全てのデノスマブ治療患者をランダム化し、調節放出製剤で30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有するか又は即時放出製剤で400IUのビタミンD3を含有するどちらか1つのソフトゲルカプセル剤で毎日経口治療する。合計500名の被験者がこの研究に参加し、全て組織学的に確認された前立腺癌を患う18歳以上の被験者である。研究入院前に、患者は前立腺癌の治療(例えば、両側精巣摘除又は少なくとも6カ月間のアンドロゲン遮断療法)を受けたことがあり、50ng/dL未満の総血清テストステロンを有し、かつ少なくとも2週間隔てたPSA検査で3回連続して上昇し、最後の2回のPSA測定値が1.0mcg/L以上でなければならなかった。全ての患者は、登録時に30ng/mL未満の血清総25-ヒドロキシビタミンDレベルを有する。全ての患者にスクリーニング中放射性同位体骨スキャンを受け、骨転移を確認するために必要な場合は引き続きCT、MRI又は単純X線写真による画像診断を受ける。全ての被験者にカルシウムサプリメント(500mg/日)を与え、研究前60日間及び研究終了まで続けて他のビタミンDサプリメント及び著しい日光暴露を断ってもらう。
血清総25-ヒドロキシビタミンD、PTH、カルシウム、リン、N-テロペプチド、C-テロペプチド、及びP1NP、並びに尿中カルシウム、リン及びクレアチニンを毎月測定する。6カ月毎に放射性骨スキャンを行なって骨格転移を検出し、検出されたいずれの転移の診断をも二次画像診断法(CT、MRI、又は単純X線写真)を用いて確認する。研究開始時、及びその後は1年間隔で4つの部位(股関節、大腿骨頸部、1/3橈骨及び腰椎)の骨ミネラル密度を測定する。3か月後、血清総25-ヒドロキシビタミンDが50〜90ng/mLである患者においては、25-ヒドロキシビタミンD3カプセル剤の毎日の投与量を変えずに維持し、血清総25-ヒドロキシビタミンDが50ng/mL未満である患者では1つの30mcgカプセル剤を増やす。血清総25-ヒドロキシビタミンDが100ng/mLより高いか又は10.3mg/dL超えの血清カルシウムが確認された患者においては、即座に投与量を1日当たり1つの30mcgカプセル剤を減らす。
乳癌患者における有効性研究
乳癌患者のSREを緩和する時に血清総25-ヒドロキシビタミンDを最適レベル(30ng/mLより高い)まで回復させ、それによって低カルシウム血症及びSHPTを緩和し、かつデノスマブの有効性を最適化する際の経口調節放出25-ヒドロキシビタミンD3の有効性を、乳癌の成人女性患者の24カ月の研究で調べる。ランダム化二重盲検制御研究において、患者をデノスマブ(4週間毎に120mg)で治療する。全てのデノスマブ治療患者をランダム化し、調節放出製剤で30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有するか又は即時放出製剤で400IUのコレカルシフェロールを含有するどちらか1つのソフトゲルカプセル剤で毎日経口治療する。この研究に参加する全ての被験者は、組織学的又は細胞学的に確認された乳腺癌を患い、少なくとも1つの骨転移の現在又は以前の放射線学的(X線、CT又はMRI)の証拠がある18歳以上の被験者である。全ての被験者にカルシウムサプリメント(500mg/日)を与え、研究前60日間及び研究終了まで続けて他のビタミンDサプリメント、及び著しい日光暴露を断ってもらう。全ての被験者はデノスマブ治療の開始時にソフトゲルカプセル剤を毎日投与し始める。血清総25-ヒドロキシビタミンD、PTH、カルシウム、リン、N-テロペプチド、C-テロペプチド、及びP1NP、並びに尿中カルシウム、リン及びクレアチニンを毎月測定する。6カ月毎に放射性骨スキャンを行なって骨格転移をモニターし、検出されたいずれの転移をも二次画像診断法(CT、MRI、又は単純X線写真)を用いて確認する。研究開始時及びその後は1年間隔で4つの部位(股関節、大腿骨頸部、1/3橈骨及び腰椎)の骨ミネラル密度を測定する。3か月後、血清総25-ヒドロキシビタミンDが50〜90ng/mLである患者においては、毎日のソフトゲルカプセル剤投与量を変えずに維持し、血清総25-ヒドロキシビタミンDが50ng/mL未満である患者では1つのmcgカプセル剤を増やす。血清総25-ヒドロキシビタミンDが100ng/mLより高いか又は10.3mg/dL超えの血清カルシウムが確認された患者においては、即座に投与量を1日当たり1つのカプセル剤を減らす。6〜9カ月後、被験者の血清総25-ヒドロキシビタミンDレベルは、継続投与で本質的に安定した状態を保ち、25-ヒドロキシビタミンD3治療で約50ng/mL〜100ng/mLのレベル又はコレカルシフェロール治療で約25ng/mL〜35ng/mLまで上昇する。
骨吸収抑制薬による治療を受けている転移性骨疾患を有する患者における安全性研究
経口調節放出25-ヒドロキシビタミンD3の安全性及び耐容性を、少なくとも3カ月間のデノスマブ又はゾレドロン酸による進行中の治療を受けている乳癌又は前立腺癌に起因する骨の転移と診断された成人患者の非盲検反復投与研究で調べる。研究開始時に、全ての患者は、SHPTの証拠として70pg/mLより高い血漿PTH、9.8mg/dL未満の血清カルシウム、スポット尿中Ca:Cr比≦0.25(≦250mg/gクレアチニン)及び15mL/分/1.73m2より大きい推定糸球体濾過率を有する。乳癌又は前立腺癌後の骨転移と診断された24名の患者を、調節放出製剤で30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有する1つ以上のカプセル剤で52週間まで治療する。各患者の状態に適したケアの典型的基準に従ってデノスマブ又はゾレドロン酸を投与する。ケアの典型的基準がカルシウム及び/又はビタミンD補充を必要とする患者は、1000mg/日未満の元素カルシウム及び/又は2000IU/日以下のビタミンD(エルゴカルシフェロール及び/又はコレカルシフェロール)を受ける。患者は、いずれの他のビタミンD類似体(例えば、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール等)を受けない。
用量増大期においては、血清カルシウムは徐々に上昇するが、血漿PTHは減少する。血漿PTHが過度に抑制されると、持続的用量増大に伴って急速に血清カルシウムが増加し、高カルシウム血症のリスクを高める。患者は血清総25-ヒドロキシビタミンD、1,25-ジヒドロキシビタミンD、及び24,25-ジヒドロキシビタミンDの顕著な増加、並びに血漿PTHの減少を示す。30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3の開始用量レベルを受ける患者は、約50ng/mLの平均血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを示す。90mcgの25-ヒドロキシビタミンD3の用量レベルを受ける患者は約100mg/mLの平均血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを示す。最高用量レベルの300mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を受ける患者は約200〜約300ng/mL、例えば、約230ng/mLの平均血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを示す。この研究のデータは、25-ヒドロキシビタミンD3の調節放出製剤は、カルシウム及びPTH代謝に関連する許容できない副作用を引き起こすことなく、血清総25-ヒドロキシビタミンDを高めるのに有効であることを実証する。
骨吸収抑制薬による治療を受けている転移性骨疾患を有する患者における有効性研究
血清25-ヒドロキシビタミンD及び1,25-ジヒドロキシビタミンDを増やし、癌の進行を遅延させる際の経口調節放出25-ヒドロキシビタミンD3の有効性を、少なくとも3カ月間デノスマブ又はゾレドロン酸による進行中の治療を受けている乳癌又は前立腺癌に起因する骨の転移と診断された成人患者の6カ月のランダム化二重盲検プラセボ制御研究で調べる。調節放出製剤で30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有するか又はプラセボを含有する1つ以上のカプセル剤で患者を治療する。各患者の状態に適したケアの典型的基準に従ってデノスマブ又はゾレドロン酸を投与する。ケアの典型的基準がカルシウム及び/又はビタミンD補充を必要とする患者には1000mg/日未満の元素カルシウム及び/又は2000IU/日以下のビタミンD(エルゴカルシフェロール及び/又はコレカルシフェロール)を与える。カルシウムの血清及び尿中レベル、PTHの血漿レベル並びに血清総25-ヒドロキシビタミンDのモニタリングのため1カ月間隔で採血する。腫瘍負荷及び骨代謝、並びに癌進行の血清マーカーは3カ月間隔で評価する。
25-ヒドロキシビタミンD3で治療した患者は、プラセボを受けた患者に比べて血清カルシウム増加及び血漿PTH減少が大きく、結果として低カルシウム血症のリスク低減につながることが分かる。デノスマブ又はゾレドロン酸及び25-ヒドロキシビタミンDで治療した患者は、プラセボと共にデノスマブ又はゾレドロン酸を受けた患者に比べて、さらなる骨転移までの時間の大きな遅延を示す。この研究のデータは、25-ヒドロキシビタミンD3の調節放出製剤は、カルシウム及びPTH代謝に関連する許容できない副作用を引き起こすことなく、血清総25-ヒドロキシビタミンD、1,25-ジヒドロキシビタミンDを増やし、癌の進行を遅延させるのに有効であることを実証する。
SRE予防用の骨吸収抑制薬による治療を受けている転移性骨疾患を有する患者における有効性研究
治療後最初のSREまでの時間を遅延させる際の経口調節放出25-ヒドロキシビタミンD3の有効性を、少なくとも3カ月間デノスマブ又はゾレドロン酸による進行中の治療を受けている骨転移性の去勢抵抗性前立腺癌を患う成人男性又は骨転移性のエストロゲン依存性乳癌を患う成人女性の24カ月のランダム化二重盲検プラセボ制御研究で調べる。調節放出製剤で30mcgの25-ヒドロキシビタミンD3を含有するか又はプラセボを含有する1つ以上のカプセル剤で患者を治療する。各患者の状態に適したケアの典型的基準に従ってデノスマブ又はゾレドロン酸を投与する。適切な非侵襲的画像処理技術によることを含め、SREについて、また腫瘍負荷及び骨代謝の血清マーカーについては3カ月間隔で、また血清及び尿中カルシウムレベル並びに血漿PTHについては1カ月間隔で患者をモニターする。癌の進行については年に4回モニターする。
25-ヒドロキシビタミンD3で治療した患者は、プラセボを受けた患者に比べて、血清カルシウム増加及び血漿PTH減少が大きく、低カルシウム血症のリスク低下につながることが分かる。デノスマブ又はゾレドロン酸及び25-ヒドロキシビタミンDで治療した患者は、プラセボと共にデノスマブ又はゾレドロン酸を受けた患者に比べて、さらなる骨転移又はSREまでの時間延長の増加を示す。この研究のデータは、25-ヒドロキシビタミンD3は、プラセボに比べて治療後SREまでの観測時間を有意に減らし、腫瘍の進行を抑制するのに有効であることを実証する。
CKDを有する患者における25-ヒドロキシビタミンD及びシナカルセトを含む併用療法の有効性研究
低カルシウム血症を予防及び治療し、続発性副甲状腺機能亢進症を治療する際の、調節放出25-ヒドロキシビタミンD3及び即時放出シナカルセトを含む組成物の有効性を、CKDを有する成人患者のランダム化二重盲検研究で調べる。透析を受けているCKDを有する(すなわち、CKDステージ5を有する)患者、及び透析を受けていない(すなわち、CKDステージ1、2、3、又は4を有する)患者を、第1の領域に30mcg〜100mcgの25-ヒドロキシビタミンD及び第2領域に1mg〜100mgのシナカルセトHClを含む少なくとも1つのカプセル剤を含む併用療法で毎日治療し、プラセボ又は25-ヒドロキシビタミンD若しくはシナカルセトのみを受ける患者と比較する。全ての患者は、登録時に30ng/mL未満の血清総25-ヒドロキシビタミンDレベルを有する。治療前及びその後毎月、血清総25-ヒドロキシビタミンD、副甲状腺ホルモン、カルシウム、及びリンを測定する。
1〜3カ月後、併用療法を受けた全ての患者は、50ng/mL〜90ng/mLの範囲の本質的に安定な血清総25-ヒドロキシビタミンDレベルを示し、低カルシウム血症の発症率及び続発性副甲状腺機能亢進症の重症度が顕著に低減する。透析を受けているCKDを有する患者は、非常に著しく低下した腎機能又は腎機能不全を有するかにもかかわらず、併用療法による治療後に血清25-ヒドロキシビタミンD、カルシウム、及び副甲状腺ホルモンレベルの改善を示す。併用療法を受けた、透析を受けていないCKDを有する患者は、透析を受けていないCKDを有するシナカルセト治療患者が、透析を受けているCKDを有するシナカルセト治療患者に比べて低カルシウム血症に対して上昇したリスクを有したことを示唆する以前の報告とは対照的に、透析を受けていないCKDを有する患者に匹敵する低カルシウム血症の発症率を有する。
また、当然のことながら、本明細書で使用する表現及び用語法は、説明のためであり、限定するものとみなすべきでない。本明細書及び下記特許請求の範囲の全体を通じて、文脈により他の意味を必要としない限り、本明細書で使用する「含める(including)」、「有する(having)」、及び「含む(comprising)」並びにその変形は、明記した整数及び工程並びにその等価物のみならず追加項目及びその等価物をも包含することを意味する。
前述の説明は、理解の明瞭さのためのみに与えてあり、当業者には本発明の範囲内の変更形態が明らかになり得るので、前述の説明から不必要な制限を認めるべきでない。本明細書で引用した全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により全体的に本明細書に組み込まれる。本開示と引用特許、刊行物及び参考文献との間で矛盾する場合は、本開示が制御すべきである。
1. (a)25-ヒドロキシビタミンD化合物及び(b)低カルシウム血症のリスクを高める薬剤(任意でシナカルセト又はその医薬的に許容される塩)を含む経口投与用医薬製剤。
2. 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域及び低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域を含む、パラグラフ1の医薬製剤。
2a. 第1の領域が第2の領域と物理的に区別され、ここで前記第1の領域及び第2の領域は少なくとも1つのカプセル殻で分離されているか又は個別チャンバー内に収容されていてもよく、及び/又は第1の領域の組成が第2の領域の組成と異なる、パラグラフ2の医薬製剤。
3. 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域が医薬的に許容される賦形剤をさらに含むか、又は低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域が医薬的に許容される賦形剤をさらに含むか、又は第1及び第2の両領域がそれぞれ医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、パラグラフ2又は2aの医薬製剤。
4. 第1の領域内に、25-ヒドロキシビタミンD化合物と遊離可能に結合し、かつ制御可能に25-ヒドロキシビタミンD化合物を放出するマトリックスを含み、前記マトリックスは、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域をさらに含んでもよい、パラグラフ1〜3のいずれか1つの医薬製剤。
5. 25-ヒドロキシビタミンD化合物、制御放出剤、乳化剤、吸収増強剤、及び安定剤を含む第1の領域を含むワックスマトリックスを含み、前記ワックスマトリックスは、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域をさらに含んでもよい、パラグラフ1〜4のいずれか1つの医薬製剤。
6. 25-ヒドロキシビタミンD化合物、約20wt%のパラフィン、約20wt%〜約25wt%のグリセロールモノステアラート、約10wt%の、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドの混合物、約30wt%〜約35wt%の鉱油、及び約10wt%〜約15wt%のヒドロキシルプロピルメチルセルロースを含む第1の領域を含むマトリックスを含み、ワックスマトリックスは、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域をさらに含んでもよい、パラグラフ1〜5のいずれか1つの医薬製剤。
7. 2時間で約20%〜約40%、6時間で少なくとも35%、及び12時間で少なくとも70%の25-ヒドロキシビタミンDの放出をもたらすインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、パラグラフ1〜6のいずれか1つの医薬製剤。
8. 30分で少なくとも50%の、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤の放出をもたらすインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、パラグラフ1〜7のいずれか1つの医薬製剤。
9. 製剤が、硬殻を有するカプセルを含む、パラグラフ1〜8のいずれか1つの医薬製剤。
10. 製剤が軟カプセルを含む、パラグラフ1〜8のいずれか1つの医薬製剤。
12. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を顆粒形態で含む、パラグラフ1〜11のいずれか1つの医薬製剤。
13. 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域を含むコア領域と、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域を含む外側領域とを含む、パラグラフ1〜12のいずれか1つの医薬製剤。
14. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域が、コーティング内に配置されている、パラグラフ1〜13のいずれか1つの医薬製剤。
15. コーティングが、少なくとも1つのノンパレイユ上に配置されている、パラグラフ14の医薬製剤。
16. 1つ以上のコーティングされたノンパレイユが、非水溶液中で25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域とブレンドされ、前記ブレンドはカプセル殻内に配置されている、パラグラフ15の医薬製剤。
17. 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域が、2チャンバーカプセルの第1のチャンバー中に配置され、1つ以上のコーティングされたノンパレイユが、2チャンバーカプセルの第2のチャンバー中に配置されている、パラグラフ15の医薬製剤。
18. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤が、迅速放出用に処方されている、パラグラフ1〜17のいずれか1つの医薬製剤。
19. 25-ヒドロキシビタミンD化合物が、25-ヒドロキシビタミンD2、25-ヒドロキシビタミンD3、又はその組合せである、パラグラフ1〜18のいずれか1つの医薬製剤。
20. 25-ヒドロキシビタミンD化合物が25-ヒドロキシビタミンD3である、パラグラフ19の医薬製剤。
22. 25-ヒドロキシビタミンD化合物を約1mcg〜約100mcgの量で含む、パラグラフ1〜21のいずれか1つの医薬製剤。
23. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を約1mg〜約100mgの量で含む、パラグラフ1〜22のいずれか1つの医薬製剤。
24. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤が、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む、パラグラフ1〜23のいずれか1つの医薬製剤。
25. シナカルセト又はその医薬的に許容される塩がシナカルセトHClを含む、パラグラフ24の医薬製剤。
26. さらに崩壊剤を、約1wt%〜10wt%の量で含んでもよい、パラグラフ1〜25のいずれか1つの医薬製剤。
27. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が、約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩、約45質量%〜約85質量%の少なくとも1種の希釈剤、及び約1質量%〜約10質量%の少なくとも1種の崩壊剤を含み、約1質量%〜約5質量%の少なくとも1種の結合剤をさらに含んでもよく、ここで、質量百分率は領域の総質量に対するものである、パラグラフ2〜26のいずれか1つの医薬製剤。
28. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が、(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;(c)約5質量%〜約35質量%のデンプン;(d)約1質量%〜約10質量%のクロスポビドン;(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムを含み;ここで、質量百分率は領域の総質量に対するものである、パラグラフ2〜26のいずれか1つの医薬製剤。
30. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が、(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;(c)約15質量%〜約50質量%のデンプン;(d)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムを含み;ここで、質量百分率は領域の総質量に対するものである、パラグラフ2〜26のいずれか1つの医薬製剤。
31. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が、(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;(c)約1質量%〜約5質量%のポビドン;(d)クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、及びその組合せから成る群より選択される約1質量%〜約10質量%の崩壊剤;(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムを含み;ここで、質量百分率は領域の総質量に対するものである、パラグラフ2〜26のいずれか1つの医薬製剤。
32. 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が、(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;(c)ゼラチン、アカシア、トラガカント、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、HPMC、HPC、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、PEG、PVA、ポリメタクリラート、ポリビニルカプロラクタム、及びその組合せから成る群より選択される約1質量%〜約5質量%の結合剤;(d)約5質量%〜約35質量%のデンプン;(e)約1質量%〜約10質量%のクロスポビドン;(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び(g)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウムを含み;ここで、質量百分率は領域の総質量に対するものである、パラグラフ2〜26のいずれか1つの医薬製剤。
34. 患者が、慢性腎臓病ステージ1、2、3、4、又は5を伴っていてもよい腎機能障害を有する、パラグラフ33の方法。
35. 患者が透析を受けている、パラグラフ33又は34の方法。
36. 患者が透析を受けていない、パラグラフ33又は34の方法。
37. 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、患者の血清カルシウムレベルを少なくとも約8.0mg/dLに、任意で約8.3mg/dL〜約11.6mg/dLの範囲内に、回復させるか又は維持するのに有効である、パラグラフ33〜36のいずれか1つの方法。
38. 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、25-ヒドロキシビタミンDの患者の血清レベルを安全に少なくとも30ng/mLに、任意で約30ng/mL〜約100ng/mLの範囲内に、上昇させるのに有効である、パラグラフ33〜37のいずれか1つの方法。
39. 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、患者の血清副甲状腺ホルモンレベルを、任意で30%以上、低減させるのに有効である、パラグラフ33〜38のいずれか1つの方法。
41. 25-ヒドロキシビタミンDが、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む経口製剤で同時投与される、パラグラフ33〜40のいずれか1つの方法。
42. 25-ヒドロキシビタミンDが、25-ヒドロキシビタミンD3、25-ヒドロキシビタミンD2、又はその組合せを含む、パラグラフ33〜41のいずれか1つの方法。
43. 25-ヒドロキシビタミンDが25-ヒドロキシビタミンD3を含む、パラグラフ42の方法。
44. 25-ヒドロキシビタミンDが、1日当たり1mcg〜1000mcgの用量で投与される、パラグラフ33〜43のいずれか1つの方法。
45. シナカルセト又はその医薬的に許容される塩がシナカルセトHClを含む、パラグラフ33〜44のいずれか1つの方法。
46. 患者が、1日当たり1mg〜400mgの用量で投与されるシナカルセトを受けている、パラグラフ33〜45のいずれか1つの方法。
48. 1日1回、約20mg〜約25mgの範囲の初期用量のシナカルセトを含む、パラグラフ47の方法。
49. 副甲状腺癌を有する患者の高カルシウム血症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である、方法。
50. 副甲状腺摘出術を受けることができない原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者の重症高カルシウム血症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である、方法。
51. 1日1回、約20mg〜約25mgの範囲の初期用量のシナカルセトを含む、パラグラフ49又は50の方法。
52. 25-ヒドロキシビタミンDの有効量が、約100mcg〜約300mcgの範囲内である、パラグラフ33〜51のいずれか1つの方法。
Claims (54)
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域及び低カルシウム血症のリスクを高める薬剤(任意でシナカルセト又はその医薬的に許容される塩)を含む第2の領域を含む、経口投与用医薬製剤。
- 第1の領域が第2の領域と物理的に区別され、ここで前記第1の領域及び第2の領域は少なくとも1つのカプセル殻で分離されているか又は個別チャンバー内に収容されていてもよく、及び/又は、第1の領域の組成が第2の領域の組成と異なる、請求項1に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域が医薬的に許容される賦形剤をさらに含むか、又は低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域が医薬的に許容される賦形剤をさらに含むか、又は第1及び第2の両領域がそれぞれ医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物と遊離可能に結合し、かつ制御可能に25-ヒドロキシビタミンD化合物を放出するマトリックスを第1の領域内に含み、前記マトリックスは、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域をさらに含んでもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物、制御放出剤、乳化剤、吸収増強剤、及び安定剤を含む第1の領域を含むワックスマトリックスを含み、前記ワックスマトリックスは、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域をさらに含んでもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物、約20wt%のパラフィン、約20wt%〜約25wt%のグリセロールモノステアラート、約10wt%の、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドの混合物、約30wt%〜約35wt%の鉱油、及び約10wt%〜約15wt%のヒドロキシルプロピルメチルセルロースを含む第1の領域を含むマトリックスを含み、ワックスマトリックスは、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域をさらに含んでもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 2時間で約20%〜約40%、6時間で少なくとも35%、及び12時間で少なくとも70%の25-ヒドロキシビタミンDの放出をもたらすインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 30分で少なくとも50%の低カルシウム血症のリスクを高める薬剤の放出をもたらすインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 製剤が、硬殻を有するカプセルを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 製剤が軟カプセルを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域が第1のカプセル殻中に配置され、25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域が第2のカプセル殻中に配置され、前記第2のカプセル殻は、前記第1のカプセル殻内に配置されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を顆粒形態で含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域を含むコア領域と、低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域を含む外側領域とを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域が、コーティング内に配置されている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- コーティングが、少なくとも1つのノンパレイユ上に配置されている、請求項14に記載の医薬製剤。
- 1つ以上のコーティングされたノンパレイユが、非水溶液中で25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域とブレンドされ、前記ブレンドはカプセル殻内に配置されている、請求項15に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物を含む第1の領域が、2チャンバーカプセルの第1のチャンバー中に配置され、1つ以上のコーティングされたノンパレイユが、2チャンバーカプセルの第2のチャンバー中に配置されている、請求項15に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤が、迅速放出用に処方されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物が、25-ヒドロキシビタミンD2、25-ヒドロキシビタミンD3、又はその組合せである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物が25-ヒドロキシビタミンD3である、請求項19に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物を約1mcg〜約1000mcgの量で含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 25-ヒドロキシビタミンD化合物を約1mcg〜約100mcgの量で含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を約1mg〜約100mgの量で含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤が、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- シナカルセト又はその医薬的に許容される塩がシナカルセトHClを含む、請求項24に記載の医薬製剤。
- さらに崩壊剤を、任意で約1wt%〜10wt%の量で含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む第2の領域が、約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩、約45質量%〜約85質量%の少なくとも1種の希釈剤、及び約1質量%〜約10質量%の少なくとも1種の崩壊剤を含み、約1質量%〜約5質量%の少なくとも1種の結合剤をさらに含んでもよく、ここで、質量百分率は前記領域の総質量に対するものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が下記:
(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;
(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;
(c)約5質量%〜約35質量%のデンプン;
(d)約1質量%〜約10質量%のクロスポビドン;
(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び
(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウム
を含み;ここで、質量百分率は前記領域の総質量に対するものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が下記:
(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;
(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;
(c)約1質量%〜約5質量%のポビドン;
(d)約5質量%〜約35質量%のデンプン;
(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び
(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウム
を含み;ここで、質量百分率は前記領域の総質量に対するものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が下記:
(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;
(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;
(c)約15質量%〜約50質量%のデンプン;
(d)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び
(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウム
を含み;ここで、質量百分率は前記領域の総質量に対するものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が下記:
(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;
(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;
(c)約1質量%〜約5質量%のポビドン;
(d)クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、及びその組合せから成る群より選択される約1質量%〜約10質量%の崩壊剤;
(e)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び
(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウム
を含み;ここで、質量百分率は前記領域の総質量に対するものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 低カルシウム血症のリスクを高める薬剤を含む領域が下記:
(a)約10質量%〜約40質量%のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩;
(b)約40質量%〜約75質量%の微結晶性セルロース;
(c)ゼラチン、アカシア、トラガカント、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、HPMC、HPC、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、PEG、PVA、ポリメタクリラート、ポリビニルカプロラクタム、及びその組合せから成る群より選択される約1質量%〜約5質量%の結合剤;
(d)約5質量%〜約35質量%のデンプン;
(e)約1質量%〜約10質量%のクロスポビドン;
(f)約0.05質量%〜約1.5質量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び
(g)約0.05質量%〜約1.5質量%のステアリン酸マグネシウム
を含み;ここで、質量百分率は前記領域の総質量に対するものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - シナカルセト又はその医薬的に許容される塩による療法を受けている患者の医原性低カルシウム血症及び続発性副甲状腺機能亢進症を管理する方法で使用するための、請求項1〜32のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- シナカルセト又はその医薬的に許容される塩による療法を受けている患者の医原性低カルシウム血症及び続発性副甲状腺機能亢進症を管理する方法であって、請求項1〜31のいずれか1項に記載の医薬製剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 患者の治療方法で使用するための25-ヒドロキシビタミンD及びシナカルセトを含む医薬製剤であって、前記方法が下記:
(i)透析を受けている患者の慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセトの前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である前記方法;又は
(ii)副甲状腺癌を有する患者の高カルシウム血症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である前記方法;又は
(iii)副甲状腺摘出術を受けることができない原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者の重症高カルシウム血症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である前記方法
である、前記医薬製剤。 - 患者が、慢性腎臓病ステージ1、2、3、4、又は5を伴っていてもよい腎機能障害を有する、請求項33〜35のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 患者が透析を受けている、請求項33〜36のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 患者が透析を受けていない、請求項33〜36のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、患者の血清カルシウムレベルを少なくとも約8.0mg/dLに、任意で約8.3mg/dL〜約11.6mg/dLの範囲内に、回復させるか又は維持するのに有効である、請求項33〜36のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、患者の25-ヒドロキシビタミンDの血清レベルを安全に少なくとも30ng/mLに、任意で約30ng/mL〜約100ng/mLの範囲内に、上昇させるのに有効である、請求項33〜36のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、患者の血清副甲状腺ホルモンレベルを、任意で30%以上、低減させるのに有効である、請求項33〜40のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 有効量の25-ヒドロキシビタミンDが、経口調節放出製剤、任意で持続放出製剤で、投与される、請求項33〜41のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 25-ヒドロキシビタミンDが、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩を含む経口製剤で同時投与される、請求項33〜42のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 25-ヒドロキシビタミンDが、25-ヒドロキシビタミンD3、25-ヒドロキシビタミンD2、又はその組合せを含む、請求項33〜43のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 25-ヒドロキシビタミンDが25-ヒドロキシビタミンD3を含む、請求項44に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 25-ヒドロキシビタミンDが、1日当たり1mcg〜1000mcgの用量で投与される、請求項33〜45のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- シナカルセト又はその医薬的に許容される塩がシナカルセトHClを含む、請求項33〜46のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 患者が、1日当たり1mg〜400mgの用量で投与されるシナカルセトを受けている、請求項33〜47のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
- 透析を受けている患者の慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセトの前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である、前記方法。
- 1日1回、約20mg〜約25mgの範囲の初期用量のシナカルセトを含む、請求項35に記載の使用又は請求項49に記載の方法のための医薬組成物。
- 副甲状腺癌を有する患者の高カルシウム血症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である、前記方法。
- 副甲状腺摘出術を受けることができない原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者の重症高カルシウム血症の治療方法であって、調節放出による有効量の25-ヒドロキシビタミンD化合物及び1日360mg未満の量の有効用量のシナカルセト又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、ここで、シナカルセト又はその医薬的に許容される塩の前記有効量は、前記25-ヒドロキシビタミンD投与がない場合のシナカルセトの有効用量に比べて低減した用量である、前記方法。
- 1日1回、約20mg〜約25mgの範囲の初期用量のシナカルセトを含む、請求項35に記載の使用又は請求項50に記載の方法のための医薬組成物。
- 25-ヒドロキシビタミンDの有効量が、約100mcg〜約300mcgの範囲内である、請求項33〜53のいずれか1項に記載の使用又は方法のための医薬組成物。
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