UA123914C2

UA123914C2 - Фармацевтичні комбінації для лікування раку

Info

Publication number: UA123914C2
Application number: UAA201811166A
Authority: UA
Inventors: Александр Бауш
Original assignee: Суппорт-Венче Гмбх
Priority date: 2016-06-08
Filing date: 2017-06-06
Publication date: 2021-06-23
Also published as: EP3468604B1; SG11201809882XA; CA3023392C; MX2018014938A; US11285155B2; EP3468604A1; IL263407B; JP7349790B2; US20190160072A1; MY195671A; ZA201900052B; PE20190376A1; CN115105601A; PL3468604T3; PT3468604T; HUE053648T2; US20220175786A1; BR112018075135A2; DK3468604T3; AU2017277478B2

Abstract

Даний винахід відноситься до фармацевтичних комбінацій, які містять агоніст PPAR й інгібітор Р38, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку.

Description

Область техніки

Даний винахід відноситься до фармацевтичних комбінацій, які містять агоніст РРАВ й інгібітор РЗ8, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта.

Рівень техніки

Незважаючи на, що постійно збільшується кількість протиракових препаратів, у цілому, і комбінованих протиракових препаратів, зокрема, рак залишається третьою з найпоширеніших причин смерті в усьому світі, після серцево-судинних захворювань й інфекційних/паразитарних захворювань; в абсолютних цифрах це відповідає 7,6 мільйона випадків смерті (близько 13 95 від усіх випадків смерті) на рік. За оцінками ВОЗ, смертність внаслідок раку збільшиться до 2030 року до 13,1 млн., тоді як Американське онкологічне товариство прогнозує понад 1685210 нових діагностованих випадків раку та 595690 випадків смерті від раку в США в 2016 році. В дослідженні, проведеному компанією МеМійап Сапсег Зиррой в 2012 році у Великобританії, виявлено, що середній час виживання онкологічних пацієнтів, у цілому, з 1970-х збільшився з 1 року до 6 років. Однак для багатьох видів раку, включаючи рак стравоходу, шлунка, легенів, головного мозку та підшлункової залози, середній час виживання збільшився трохи та продовжує становити менше одного року.

Наведена статистика ілюструє той факт, що рак залишається критичним розладом здоров'я, і що існує гостра потреба у нових протиракових лікарських засобах.

Обгрунтуванням застосування комбінованої хіміотерапії при ракових захворюваннях є використання ліків, що діють за різними механізмами, що знижує ймовірність розвитку резистентних ракових клітин. З іншого боку, введення двох або більше ліків для лікування визначеного патологічного стану, такого як рак, зазвичай викликає множину потенційних проблем, обумовлених складними іп мімо взаємодіями між ліками. Дія будь-яких окремих ліків пов'язана з його абсорбцією, розподілом й елімінуванням. При введенні в організм двох ліків, кожні ліки можуть впливати на абсорбцію, розподіл й елімінування інших ліків і, відтак, змінювати дію інших ліків. Наприклад, одні ліки можуть інгібувати, активувати або індукувати вироблення ферментів, що беруть участь у метаболічному шляху елімінування інших ліків.

Таким чином, при введенні двох ліків для лікування одного і того самого стану, неможливо

Ко) передбачити, чи будуть вони доповнювати один одного, або не будуть виявляти взаємного впливу або будуть перешкоджати терапевтичній активності інших ліків в організмі суб'єкта.

Взаємодія між двома ліками може впливати не тільки на передбачувану терапевтичну активність кожних ліків, але така взаємодія може збільшувати концентрацію токсичних метаболітів. Зазначена взаємодія також може підсилювати або послабляти побічні ефекти кожних ліків. Таким чином, при введенні двох ліків для лікування захворювання, неможливо передбачити, яка зміна - погіршення або поліпшення - буде виникати у профілі побічних ефектів кожних ліків. Крім того, важко точно вгадати, коли почнуть проявлятися ефекти взаємодії між двома ліками. Наприклад, метаболічні взаємодії між ліками можуть стати очевидними при первісному введенні других ліків, після досягнення рівноважної концентрації двох ліків або при припиненні приймання одного з ліків. Таким чином, важко передбачити ефект комбінованої терапії двох або більше ліків.

Сутність винаходу

Було несподівано виявлено, що комбінація, яка містить агоніст РРАВ, такий як піоглітазон, й інгібітор РЗ8, такий як памапімод, підходить для попередження, відстрочки розвитку або лікування раку, зокрема, раку легені, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку печінки, раку шлунково-кишкового тракту, гематологічного раку або раку нирки. В стандартній моделі, визнаній для вивчення раку, було несподівано виявлено, що лікування зазначеною комбінацією забезпечує посилену протипухлинну дію, що перевищує дію будь-якого із зазначених агентів окремо.

Враховуючи зазначені несподівані факти, авторами даного винаходу в даному документі викладений даний винахід в його наступних аспектах.

У першому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (5) сполуку формули І або ІЇ ває прі що и ще ча

Шк ши ше ше із й

Формула ве

Я :

Формула ІІ або їх фармацевтично прийнятні солі, де 7 являє собою М або СН;

М являє собою МВ2;

Х' являє собою ОО, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або САРА? (де В і Ве незалежно являють собою водень або алкіл) або СО;

Х2 являє собою О або МВ";

Аг являє собою арил або гетероарил;

В? являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -821-Н2г, де В" являє собою алкілен або -

С(20)-, і 22 являє собою алкіл або алкокси;

В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероалкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, заміщений гетероалкілом циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, /Н'"2-505- гетероциклоаміно (де В"? являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), -У1-0(0)-М2-В8" (де У! ї у-, кожний незалежно, або відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В" являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;

ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(0)-НЗ! (де ВЗ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МНЗ2-У3-Взз (де УЗ являє собою -С(0), -С(0)0-, -(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МАе5; ІВЗ2, ІДЗя ії ДЗ незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил;

В" являє собою водень або алкіл; і

ВУ ї В? незалежно являють собою водень, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, -С(0)-ВУ! (де ВУ! являє собою алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкокси, арилокси, аміно, моно- або діалкіламіно, ариламіно або арил(алкіл)аміно), або Ве ї В? разом утворюють -СВ82А8З (де ІН8г ії ДЗ незалежно являють собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений феніл); і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

В другому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, описана у даному документі, для застосування в якості лікарського засобу. В третьому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, описана у даному документі, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта.

В четвертому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта.

Короткий опис графічних матеріалів

Фіг. 1: Об'єм первинних пухлин, виміряний після розтину, виконаного на 46 день дослідження в моделі підшкірного ксенотрансплантата карциноми легені А5бБ49, описаній у

Прикладі 1. Піоглітазон НОЇ і памапімод вводили окремо (групи 2 і 3, відповідно) і в комбінації (група 4). Дані представлені відносно контрольного зразка з носієм (група 1). Дані виражені як середні значення ї- СОС (А), а також як окремі точки даних разом з відповідними медіанними значеннями й інтерквартильними діапазонами (В). Р-значення розраховували у порівнянні з контрольним зразком з носієм (група 1) двома способами: використовуючи критерій Манна-Уіїтні та непарний І-критерій (в дужках).

Фіг. 2: Маса первинних пухлин, виміряна при розтині, виконаному на 46 день дослідження в моделі підшкірного ксенотрансплантата карциноми легені А549, описаній у Прикладі 1.

Піоглітазон НОЇ і памапімод вводили окремо (групи 2 і 3, відповідно) і в комбінації (група 4).

Дані представлені відносно контрольного зразка з носієм (група 1). Дані виражені як середні значення ї- СОС (А), а також як окремі точки даних разом з відповідними медіанними значеннями й інтерквартильними діапазонами (В). Р-значення розраховували у порівнянні з контрольним зразком з носієм (група 1) двома способами: використовуючи критерій Манна-Уітні та непарний І-критерій (в дужках).

Фіг. 3: Об'єм первинних пухлин, виміряний після розтину, виконаного на 20 день дослідження в ортотопічній сингенній моделі раку товстої кишки, описаній у Прикладі 2.

Дані представлені відносно контрольного зразка з носієм (група 1). Дані виражені як середні значення ї- СОС (А), а також як окремі точки даних разом з відповідними медіанними значеннями й інтерквартильними діапазонами (В). Р-значення розраховували у порівнянні з контрольним зразком з носієм (група 1) двома способами: використовуючи критерій Манна-Уітні та непарний І-критерій (в дужках). Фіг. 4: Маса первинних пухлин, виміряна після розтину, виконаного на 20 день дослідження в ортотопічній сингенній моделі раку товстої кишки, описаній у Прикладі 2. Піоглітазон НОЇ і памапімод вводили окремо (групи 2 і 3, відповідно) і в комбінації (група 4). Дані представлені відносно контрольного зразка з носієм (група 1). Дані виражені як середні значення ї- СОС (А), а також як окремі точки даних разом з відповідними медіанними значеннями й інтерквартильними діапазонами (В). Р-значення розраховували у порівнянні з контрольним зразком з носієм (група 1) двома способами: використовуючи критерій

Манна-Уїтні та непарний І-критерій (в дужках).

Докладний опис винаходу

Як описано вище, у даному винаході запропоновані фармацевтичні комбінації, які містять агоніст РРАН, такий як піоглітазон, й інгібітор РЗ8, такий як памапімод, які підходять для попередження, відстрочки розвитку або лікування раку.

Зо Так, у першому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (5) сполуку формули І або ІЇ й як Ж, й то "А зі Х й і.

КЕ

Формула ой 5. Ж С й щі й ше ше

М/ являє собою МН;

Х' являє собою О, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або СВ»НЄ (де В» і Не незалежно являють собою водень або алкіл) або С-О;

Х? являє собою О або МА";

Аг являє собою арил або гетероарил;

В? являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -Н82-Н8?2, де ДВ"! являє собою алкілен або -

С(2О)-, і Д2 являє собою алкіл або алкокси;

В являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, заміщений гетероалкілом циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, Н'2-5О2-гетероциклоаміно (де В": являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), -Ж1-С(0)-У2-А" (де У і уг, кожний незалежно, або відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;

ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(0)-В! (де В! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МІЗ2-Уз-ВЗ (де УЗ являє собою -С(О), -С(0)О-, -С(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МА»; ІЗ, ДЗ ії ДЗ» незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил;

В" являє собою водень або алкіл; і

ВУ ї ЕР незалежно являють собою водень, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, -2(О)-ВУ! (де ВУ! являє собою алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкокси, арилокси, аміно, моно- або діалкіламіно, ариламіно або арил(алкіл)аміно), або Ве ї В? разом утворюють -СВ82А8З (де ІН8г ії ДЗ незалежно являють собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений феніл); і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

Для інтерпретації даного опису слід використовувати наступні визначення, і якщо це доречно, терміни в однині також включають множину, і навпаки. Слід розуміти, що термінологія, яка використовувана у даному документі, призначена лише для опису конкретних варіантів реалізації, і її не слід тлумачити як обмежуючу. Терміни "що містить", "що має" і "що включає" слід тлумачити як терміни, які не обмежують (тобто означають "включаючи, але не обмежуючись цим"), якщо не зазначено інше.

Ознаки, цілі числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описані у зв'язку з конкретним аспектом, варіантом реалізації або прикладом даного винаходу, слід розуміти як застосовні до будь-якого іншого аспекту, варіанта реалізації або прикладу, описаному в даному документі, якщо це є сумісним з ним. Усі ознаки, описані у даному документі (включаючи всі прикладені пункти формули винаходу, реферат і креслення), та/або всі стадії будь-якого описаного способу або процесу можна комбінувати у будь-яких комбінаціях, за винятком комбінацій, в яких щонайменше деякі з таких ознак і/або стадій є взаємовиключними. Даний винахід не обмежений деталями будь-яких вищевказаних варіантів реалізації. Даний винахід поширюється на будь-яку нову ознаку або на будь-яку нову комбінацію ознак, описаних у даному документі (включаючи всі прикладені пункти формули винаходу, реферат і креслення), або на будь-яку нову стадію або будь-яку нову комбінацію стадій будь-якого описаного способу або процесу.

Терміни "індивідуум", "суб'єкт" або "пацієнт" використані в даному контексті взаємозамінно.

У деяких варіантах реалізації суб'єкт являє собою ссавця. Ссавці включають, але не обмежуються цим, приматів (включаючи людей та інших приматів). У переважному варіанті реалізації суб'єктом є людина.

Терміни "рак" і "раковий" у даному контексті відносяться або описують фізіологічний стан ссавця, який зазвичай характеризується нерегульованим клітинним ростом. "Пухлина" включає одну або більше ракових клітин. Приклади раку включають, але не обмежуються цим, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфолейкоз. Більше конкретні приклади таких ракових захворювань включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легені, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені ("М5СІ С"), аденокарциному легені та плоскоклітинну карциному легені, рак черевної порожнини, гепатоцелюлярний рак, шлунковий рак або рак шлунка, включаючи шлунково- кишковий рак, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак шлунково-кишкового (ШК) тракту, ендометріальний рак або рак матки, карциному слинної залози, рак нирки або нирковий рак, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитоподібної залози, карциному печінки, карциному анального каналу, пенільну карциному, а також рак голови та шиї.

Термін "метастатичний рак" у даному контексті означає статус раку, наприклад, статус раку легені або раку шлунково-кишкового (ШК) тракту, при якому ракові клітини переходять з первісного осередка в один або більше осередків в іншому місці організму, за допомогою кровоносних судин або лімфатичної системи, з утворенням однієї або більше вторинних пухлин в одному або більше осередках або органах за межами первісного осередка або органа.

Термін "приблизно" у даному контексті відноситься до ж/- 10 95 від наведеного виміряного значення. бо Агоністи РРАН

Термін "агоніст РРАВ" у даному контексті відноситься до ліків, які активують рецептор, що активується проліфератором пероксисом (РРАН), такий як гамма-рецептор РРАНВ, альфа- рецептор РРАВ, дельта-рецептор РРАК або їх комбінації. У переважному варіанті реалізації агоніст РРАВ згідно з даним винаходом активує гамма-РРАВ.

У додатковому варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою агоніст гамма-

РРАВ, вибраний з групи, яка включає піоглітазон, троглітазон і росиглітазон або їх фармацевтично прийнятні солі; або агоніст альфа-РРАВ, вибраний з групи, що включає фібрати, такі як фенофібрат (фенофібринова кислота), клофібрат або гемфіброзил, або їх фармацевтично прийнятні солі; або подвійний агоніст РРАК (агоніст альфа/гамма РРАВ або альфа/дельта РРАР), вибраний з групи, що включає алеглітазар, мураглітазар, тезаглітазар, рагаглітазар, сароглітазар, СЕТ505 і навеглітазар або їх фармацевтично прийнятні солі, або агоніст дельта-РРАВ, такий як СМ/501516 або його фармацевтично прийнятна сіль; або пан- агоністи РРАВ (агоніст альфа/дельта/гамма РРАВ); або селективний модулятор РРАВ, такий як, наприклад, ІМТ131 або його фармацевтично прийнятна сіль.

Зазвичай в контексті даного винаходу використовують агоністи гамма-РРАН, модулятори

РРАВ, агоністи альфа-РРАВ і/або подвійні агоністи альфа/гамма-РРАНВ. Зокрема, у контексті даного винаходу використовують агоністи гамма-РРАВ, агоністи альфа-РРАВ і/або подвійні агоністи альфа/гамма-РРАН, більше конкретно, агоністи гамма-РРАНВ.

У переважному варіанті реалізації агоніст РРАВ згідно з даним винаходом являє собою агоніст гамма-РРАВ або модулятор, вибраний з групи, яка складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону, ІМТ131 або їх фармацевтично прийнятних солей.

У ще більше переважному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою агоніст гамма-РРАНЕ, вибраний з групи, яка складається з піоглітазону, росиглітазону та троглітазону або їх фармацевтично прийнятних солей.

У найбільше переважному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАМВ являє собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, піоглітазону гідрохлорид.

У додатковому варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою агоніст альфа-

РРАВ, вибраний з групи, яка складається з фенофібрату (фенофібринової кислоти), клофібрату та гемфіброзилу, переважно фенофібрату (фенофібринової кислоти) або його фармацевтично

Зо прийнятної солі.

У додатковому варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВ являє собою подвійний агоніст альфа/гамма-РРАВ, вибраний з групи, яка складається з алеглітазару, мураглітазару, тезаглітазару, рагаглітазару, сароглітазару, СЕТ505 і навеглітазару або їх фармацевтично прийнятних солей, переважно мураглітазару або тезаглітазару, або їх фармацевтично прийнятних солей.

Піоглітазон описаний, наприклад, у патенті США Мо 4687777 або у публікації боптапау ОА,

Снатбоппеї! В, ЕсКіапа 0), Егатапп Е, Маззі-Вепедейі М, Мошіез ІК, 5Кепе АМ, Тап МН, І еТербмге

РУ, Митау СО, еїапаї! Е, УМісох ВО, М/ІНе!твзеп ГІ, Вейнегідде у, ВіїКеїапа К, Сюоїау А, Неїпе В/,

Когапуі Ї, Гаакхо М, МоКап М, Моїкив А, Рігад5 М, Родаг Т, Зспееп А, 5спеграцт УМУ,

ЗеПпетійапег С, Зсптії» О, 5Ктпа У, Зтіїй І, Тап У; Ргоасіїме іпмевіїдайог5. І апсеї. 2005 Осі 8;366(9493): 1279-89, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: ет ля -5

КАК ЖД ро оц ве І а и в ; мо о о

Троглітазон описаний, наприклад, у публікації Ріоге УС, даріоп5Ккі КА, З!ип ММУ, Вауїєу М,

Канп 5Е, Знатооп Н, Наттап ВЕ, КпоулЛег МУС, МаШшап ОМ, Аїйзишег 0; Оіареїез Ргемепійоп

Ргодгат Незеагси Стоцр. У Сіїпй Епадосгіпої Меїар. 2007 Арг; 92(4): 1502-9, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: х ОМ йе в

У Холл в ху се я х з о

Росиглітазон описаний, наприклад, у публікації Міввеп ЗЕ, М/оїв5Кі К. М Еподі У Мед. 2007 дип 14:356(24):2457-71. Етайшт іп: М Епа! У Мей. 2007 Ош! 5;357(І):1100. Фенофібрат описаний, наприклад, у публікації Вопаз ОЕ, Стамеп ТЕ, Визе /), Стоизе УВ, Сцааіну В, ЕІат М, Сіперего

НМ, Кіксппег К, Магсоміпа 5, МусНпаІесКкуЇ УС, ОїСоппог РУ, Зрегі-НіПеп УА. Ріабеїйоіодіа. 2012

Уцп;55(6): 1641-50, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: шо о З м с дн а ой

Й 5 7 с оч ем" з іх а ку щи га.

Клофібрат описаний, наприклад, у публікації НБаркКіпй 5МУУ, Наудеп М, Ргопіїсн ..

АїПегозсіегозіз. 1988 Осі 73(2-3):233-40, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: я Шо то ше що с ра

Ї КУ

(щі | й я а ще роя

Фенофібрат (фенофібринова кислота) описаний, наприклад, у публікації Зспіта 5М,

МасівіежеКкі ЗА, Нійетап ОЕ, М/Шіатв МА, Мопійдаїтп 5М. Ехрей Оріп Ріпаптасоїйег. 2010 Арг; 11(5):731-8, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: ше й ей

ЕВ) й Ї р

За вес і я з оо:

А 3

ЩІ шкі т х КЕ ел м

Гемфіброзил описаний, наприклад, у публікації Адарад АБ, Міїнапі 5, АЇ Аїоці В, Соїп5 Ю,

Вепод 5, Віоотіїєїд НЕ; Меїегап5з АйЙаї5 Нідп-ЮОепзйу Гіроргоїєїп Споїіевієгої Іпіегуепіп Тіїаї зішау Стоир. Ат Неагпі у. 2009 Мау; 157(5):913-8, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: щ ) / ай сх : й ба мая Х. ї Е о ке ОМ :

Алеглітазар описаний, наприклад, у публікації І іпсоїї АМ, Тагай УС, 5спуланя сс, МісноїІв 5),

Вудеп І, Меаї В, МаІтьего К, Ууедеї Н, Визе ОВ, Непгу ВВ, М/віснеп А, Саппаїйа В, буеєпвзоп А,

Моії2 О, Сторрее ОБ; АїІеСагай Іпмевіїдают5. ОАМА. 2014 Арі 16; З311(15): 1515-25, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

яд тео Я. Шок К-

Фі рани Ман Її Ше сн і ц. 5 є

Ши ГІ АК « ль я Он хв о

Мураглітазар описаний, наприклад, у публікації Гетгпапає? М, Савіаїаеїйї А, Тгірій С, Нагаїе5

У, Сазоїаго А, Реїх В, Тапіїмопа Р, Миві М, Сегвовіто Е, Ретаппіпі Е, ОеЕРтоп2о

ВА. ріареїтез Орез5 Меїтар. 2011 Ост; 13(10):893-902, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: я,

Х р: Ох ОН - |! же г ее М в пен СН тт г чай п гри і

Тезаглітазар описаний, наприклад, у публікації Вауз Н, МеЕЇІНацнап У, Вгугіпе5кі В5; САЦ АМТ б Бішау Стор. Оіар Мазе Оі5 Невз. 2007 Бер; 4(3): 181-93, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: оо о р С пи тротон ши Мои т ал а і

Рагаглітазар описаний, наприклад, у публікації Заай МЕ, Стесо 5, Озеі К, І ем/п АУ, Едулагав5

С, Мипе М, Веїіпнагаї ВА; Рададійалаг Бозе-Капаіпд Зішау Стоцйир. Оіабеїез Саге. 2004 дип; 27(6): 1324-9, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

ЕВ

Ср ев кл й Мох Ше

Не М. ета 5 г З ру

Сароглітазар описаний, наприклад, у публікації Адгаула! А. Сип Огид Тагдеїв. 2014 Ееб; 15(2): 151-5, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: " та

Ко й ї д

Би ше ШК

Ма ци и о

Навеглітазар описаний, наприклад, у публікації АНіаула! Р, бгіпімаз МА. ЕЄиг ) Огид Мета

РіпаптасокКіпеї. 2008 ОиІ-Зер; 33(3): 187-90. СМ/501516 описаний, наприклад, у публікації М/апд

Х, 5пу МК, Еоо 5, Спопд НС, І еє М/І, Тапу МВ, Мо КМУ, Їцо В, Споопу С, УУопа МТ, Топду ВМ,

Снпіба 5, оо 50, 7пи Р, Тап М5. У Сопіго! ВеІєазе. 2015 дап 10; 197:138-47, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

; я ча р га; в

СЕТ505 описаний, наприклад, у публікації Сагои В, еїавів В. Ехреп Оріп Іпмевіїд Огидв. 2014

Осі; 23(10): 1441-8, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

Еб: п ан

ГО й й х !

НЕ у | і й хе х дет к сь с " Е в як уд й тої З ! ше й ее

ІМТ131 описаний, наприклад, у публікації Таудепу УР, МеСеє І В, Вибрепвівїп 5М, Ноиге УВ,

Сивпіпа ТО, Її М, Моїапі А, Спеп У, ЕгапКтовєїІе МУ, Ме С, І єатей МВА, даєп .), Міао 5,

Тіттептапв РВ, ТПрооїеп М, Кеатеєу Р, Ріудаге У, ВесКтапп Н, М/еіз2тапп У, І іпавігот М, УМаїКег

М, Ци У, Віеттапп 0, У/апа 7, Надімага А, Іда Т, Агатакі Н, Кіпао У, 5НіпКаї Н, РигиКама М, Мівпіи

У, МаКатига М. Віоога Мей Спет. 2013 Рер 15; 21(4):979-92, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

С й

К- Н ке ее ж г я г З в Х

І х ! ся Шх ак -

Ї яки З Хв се

Активація РРАВ агоністом РРАК зазвичай є ефективною в концентрації від нижнього наномолярного діапазону до нижнього мікромолярного діапазону, наприклад, в діапазоні від 0,1 нм до 100 мкм. У деяких варіантах реалізації активація РРАВ є слабкою або частковою, тобто в способах згідно з даним винаходом використовують агоніст РРАН, який в описаній аналітичній системі забезпечує максимальну активацію рецептора РРАВ від 10 95 до 100 95 у порівнянні з еталонним агоністом РРАН, який відомий як такий, що визиває максимальну активацію РРАВ.

Інгібітори РЗ8

Термін "інгібітор р38" у даному контексті відноситься до ліків, які інгібують мітоген- активовану протеїнкіназу р38 (МАР), таку як р3в-а (МАРКИ), р38-0 (МАРКТ11), р38-у (МАРК12 /

ЕВКФ) і/або г38-5 (МАРКІЗ / БАРКА).

Термін "інгібітор р38" включає інгібітори р38, такі як сполуки формул | і ЇЇ і

Ме во» в! Ж сс сх кум ше и ше

Формула , й Кі щшище

Я рої Фу Пк В зв тд ХА Мм'мЕбв?

М/ являє собою МВ;

Ко) Х' являє собою О, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або СВ»НЄ (де В» і Не незалежно являють собою водень або алкіл) або С-О;

Х2 являє собою О або МВ";

Аг являє собою арил або гетероарил;

В? являє собою водень, алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероалкілкарбоніл, гетероалкілоксикарбоніл або -82-В?2, де В" являє собою алкілен або -

С(2О)-, і Д2 являє собою алкіл або алкокси;

В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, заміщений гетероалкілом циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, Н'2-5О2-гетероциклоаміно (де В": являє собою галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл), -Ж1-С(0)-У2-А" (де У і уг, кожний незалежно, або відсутні, або являють собою алкіленову групу, і В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл або (гетероцикліл)(гетероарил)алкіл;

В" являє собою водень або алкіл; і

ВУ ї В? незалежно являють собою водень, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, -С(0)-ВУ! (де ВУ! являє собою алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл, алкокси, арилокси, аміно, моно- або діалкіламіно, ариламіно або арил(алкіл)аміно), або В ї В? разом утворюють -СВ82А8З (де ВВ ії ВЗ незалежно являють собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений феніл).

Якщо не зазначено інше, наступні терміни, які використовуються в описі та формулі винаходу, мають представлене нижче значення: "Ацил" означає радикал -С(О)Щ, де А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, феніл або фенілалкіл, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл і фенілалкіл є такими, як описано у даному документі. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл, бензоїл, бензилкарбоніл і т.п. "Ациламіно" означає радикал -МА'С(О)В, де В" являє собою водень або алкіл, і А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, феніл або фенілалкіл, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл і фенілалкіл є такими, як описано у даному документі. Ілюстративні приклади

Зо включають, але не обмежуються цим, форміламіно, ацетиламіно, циклогексилкарбоніламіно, циклогексилметил-карбоніламіно, бензоїламіно, бензилкарбоніламіно та т.п. "Алкокси" означає радикал -ОВ, де А являє собою алкіл, як описано у даному документі.

Приклади являють собою метокси, етокси, пропокси, бутокси та т.п. "Алкіл" означає лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що складається з одного-шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що складається з трьох-шести атомів вуглецю.

Приклади являють собою метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, пентил і т.п. "Алкілен" означає лінійний насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що складається з одного-шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що складається з трьох-шести атомів вуглецю. Приклади являють собою метилен, етилен, 2,2-диметилетилен, пропілен, 2-метилпропілен, бутилен, пентилен і т.п. "Арил" означає одновалентний моноциклічний або біцикличний ароматичний вуглеводневий радикал, який необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, переважно одним, двома або трьома замісниками, переважно вибраними з групи, що складається з алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, У-С(О0)-В (де М відсутній або являє собою алкіленову групу, і А являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, галогеналкокси, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), гетероалкілу, гетероалкілокси, гетероалкіламіну, галогену, нітро, ціано, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніламіно, гетероалкілсульфоніламіно, сульфонаміду, метилендіокси, етилендіокси, гетероциклілу або гетероциклілалкілу. Більше конкретно, термін "арил" включає, але не обмежується цим, феніл, хлорфеніл, метоксифеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 1-нафтил, 2-нафтил й їх похідні. У переважному варіанті реалізації термін "арил" відноситься до 2,4- дифторфенілу. "Арилокси" означає радикал -ОВ, де В являє собою арил, як описано у даному документі, наприклад, фенокси. "Арилоксикарбоніл" означає радикал В-С(-0)-, де А являє собою арилокси, наприклад, феноксикарбоніл. "Циклоалкіл" відноситься до насиченого одновалентного циклічного вуглеводневого бо радикала, що складається з трьох-семи кільцевих атомів вуглецю або, більше конкретно, до певних сполук, перерахованих у прикладених таблицях або описаних у прикладах. Зрозуміло, що такі радикали також можуть бути згруповані в групу, що охоплює тільки такі радикали, але лише першого або другого пріоритетного застосування, або застосування обох пріоритетів, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил і т.п. "Циклоалкілалкіл" означає радикал -В2В?, де Ва являє собою алкіленову групу, і В? являє собою циклоалкільну групу, як описано у даному документі, наприклад, циклогексилметил і т.п. "Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, як описано у даному документі, в якому один, два або три (переважно один) кільцевих атоми водню незалежно замінені на ціано або -Х-С(О)В (де У відсутній або являє собою алкіленову групу, і АВ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або необов'язково заміщений феніл) або, більше конкретно, певні сполуки, перераховані у прикладених таблицях або описані у прикладах. "Діалкіламіно" означає радикал -МАВ, де В і А" незалежно являють собою алкільну, гідроксіалкільну, циклоалкільну або циклоалкілалкільну групу, як описано у даному документі.

Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, диметиламіне, метилетиламіно, ди(1-метилетил)аміно, (метил) (гідроксиметил)аміно, (циклогексил)(метил)аміно, (циклогексил)(етил)аміно, (циклогексил)(пропіл)аміно, (циклогексилметил)(метил)аміно, (циклогексилметил)-(етил)аміно та т.п. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор і хлор. "Галогеналкіл" означає алкіл, заміщений одним або більше однаковими або різними атомами галогену, наприклад, -СНеСІ, -СЕз, -СНоСЕз, -СНеСсІз і т.п. "Гетероалкіл" означає алкільний радикал, як описано у даному документі, в якому один, два або три атоми водню замінені на замісник, незалежно вибраний з групи, що складається з -Ора, -М(О)пАеАг (де п дорівнює 0 або 1, якщо обидва ВН? ї Ве незалежно являють собою алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, і 0, якщо ні), і -5(О)28 (де п дорівнює цілому числу від 0 до 2), при цьому слід розуміти, що точка приєднання гетероалкільного радикала знаходиться біля атома вуглецю, і Ще являє собою водень, ацил, алкоксикарбоніл, алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; В? ії Ще, кожний незалежно, являють собою водень, ацил, алкоксикарбоніл, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, аміноалкіл, моно- або діалкіламіноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, гідроксіалкілсульфоніл або алкоксіалкілсульфоніл; і якщо п дорівнює 0, то ВУ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений феніл, і якщо п дорівнює 1 або 2, то Ні являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений феніл, аміно, ациламіно, моноалкіламіно або діалкіламіно. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 2- гідрокси-1-гідрокс иметилетил, 2-гідрокси-1-метилетил, 2,3-дигідроксипропіл, 1- гідроксиметилетил, 3-гідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил, 2-гідрокси-1 -метил пропіл, З-гідрокси- 1-(2-гідроксіетил)пропіл, 2-аміноетил, З-амінопропіл, 2-аміносульфонілетил, аміносульфонілпропіл, метиламіносульфонілметил, метиламіносульфонілетил, метиламіносульфонілпропіл і т.п., переважно 2-гідроксипропіл, З-гідрокси-1-(2- гідроксіетил)пропіл або 2-гідрокси-1-метилетил. "Гетероалкілкарбоніл" означає групу Не-С (-0)-, де Ва являє собою гетероалкільну групу.

Ілюстративні приклади включають ацетилоксиметилкарбоніл, амінометилкарбоніл, ш4- ацетилокси-2,2-диметилбутан-2-оїл, 2-аміно-4-метилпентан-2-оїл і т.п. "Гетероалкілокси" означає групу На-0-, де Ва являє собою гетероалкільну групу.

Ілюстративні приклади включають Ме-С(-0)-0О-СНе-О- і т.п. "Гетероалкілоксикарбоніл" означає групу На-С(-О), де Ва являє собою гетероалкілокси.

Ілюстративні приклади включають 1-ацетилокси-метоксикарбоніл. (Ме-С(:0)-ОСН»2-0О-С(50)-) і т.п. "Гетероарил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний радикал із 5-12 кільцевих атомів, який містить щонайменше одне ароматичне кільце, що містить один, два або три кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О або 5, й інші кільцеві атоми являють собою С, при цьому слід розуміти, що точка приєднання гетероарильного радикала перебуває в ароматичному кільці. Гетероарильне кільце необов'язково заміщене незалежно одним або більше замісниками, переважно одним або двома замісниками, вибраними з алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, гідрокси, алкокси, галогену, нітро або ціано. Більше конкретно, термін "гетероарил" включає, але не обмежується цим, піридил, фураніл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піроліл, піразоліл, піримідиніл, бензофураніл, тетрагідробензофураніл, ізобензофураніл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл,

індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, хіноліл, тетрагідрохінолініл, ізохіноліл, бензімідазоліл, бензизоксазоліл або бензотієніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, імідазо|2,1-б|гіазоліл й їх похідні. "Гетероаралкіл" означає радикал -Ве2ВР, де Ва являє собою алкіленову групу, і В? являє собою гетероарильну групу, наприклад, піридин-3-ілметил, імідазолілетил, піридинілетил, 3- (бензофуран-2-іл)пропіл і т.п. "Заміщений гетероалкілом циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, як описано у даному документі, де один, два або три атоми водню в циклоалкільному радикалі замінені на гетероалкільну групу, причому слід розуміти, що гетероалкільний радикал приєднаний до циклоалкільного радикала вуглець-вуглецевим зв'язком. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, 1-гідроксиметилциклопентил, 2-гідроксиметилциклогексил і т.п. "Гетерозаміщений циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, як описано у даному документі, де один, два або три атоми водню в циклоалкільному радикалі замінені на замісник, незалежно вибраний з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно, оксо (С-О), іміно, гідроксіїміно (-МОН), МА'5О2Н (де В" являє собою водень або алкіл, і ВЗ являє собою алкіл, циклоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), -Х-У-С(О)А (де Х являє собою О або МА, М являє собою алкілен або відсутній, АК являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або необов'язково заміщений феніл, і В' являє собою Н або алкіл) або -5(0)2А8 (де п являє собою ціле число від 0 до 2), тому якщо п дорівнює 0, то А являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений феніл або тієніл, і якщо п дорівнює 1 або 2, то А являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений феніл, тієніл, аміно, ациламіно, моноалкіламіно або діалкіламіно. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, 2-, 3- або 4-гідроксициклогексил, 2-, 3- або 4-аміноциклогексил, 2-, 3- або 4- метансульфонамідо-циклогексил і т.п., переважно 4-гідроксициклогексил, 2-аміноциклогексил або 4-метансульфонамідо-циклогексил. "Гетерозаміщений циклоалкілалкіл" означає радикал ВеВе-, де Ва являє собою гетерозаміщений циклоалкільний радикал, і В? являє собою алкіленовий радикал. "Гетероциклоаміно" означає насичену одновалентну циклічну групу з 4-8 кільцевих атомів, де один кільцевий атом являє собою М, й інші кільцеві атоми являють собою С. Ілюстративні приклади включають піперидин і піролідин. "Гетероцикліл" означає насичений або ненасичений неароматичний циклічний радикал із 3-8 кільцевих атомів, де один або два кільцеві атоми являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5(О)п (де п являє собою ціле число від 0 до 2), й інші кільцеві атоми являють собою С, причому один або два атоми С можуть бути необов'язково замінені на карбонільну групу.

Гетероциклільне кільце може бути необов'язково заміщене незалежно одним, двома або трьома замісниками, вибраними з алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, галогену, нітро, ціано, ціаноалкілу, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, аралкілу, -(Х)-С(О)А (де Х являє собою О або МЕ", п дорівнює 0 або 1, А являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідрокси (якщо п дорівнює 0), алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або необов'язково заміщений феніл, і В' являє собою Н або алкіл), -алкілен-С(О) НВ: (де Не являє собою алкіл, ОВ або МВ'В", і

А являє собою водень, алкіл або галогеналкіл, і К' ії АВ" незалежно являють собою водень або алкіл) або -5(О)0А (де п являє собою ціле число від 0 до 2), тому якщо п дорівнює 0, то В являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, і якщо п дорівнює 1 або 2, то А являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно або гетероалкіл. Більше конкретно, термін "гетероцикліл" включає, але не обмежується цим, тетрагідропіраніл, піперидино, М-метилпіперидин-З3-іл, піперазино, М-метилпіролідин-З-іл, 3- піролідино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоморфоліно-1-оксид, тіоморфоліно-1,1-діоксид, 4-(1,1- діоксо-тетрагідро-2Н-тіопіраніл), піролініл, імідазолініл, М-метансульфонілпіперидин-4-іл й їх похідні. "Гетероциклілалкіл" означає радикал -В2Р, де Ве являє собою алкіленову групу, і В? являє собою гетероциклільну групу, як описано вище, наприклад, тетрагідропіран-2-ілметил, 2- або 3- піперидинілметил, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл і т.п. «(Гетероцикліл)(циклоалкіл)лалкіл" означає алкільний радикал, у якому два атоми водню замінені на гетероциклільну групу та циклоалкільну групу. «(Гетероцикліл)(гетероарил)алкіл" означає алкільний радикал, у якому два атоми водню замінені на гетероциклільну групу та гетероарильну групу. "Гетероцикліл-спіро-циклоалкіл" означає спіро-радикал, що складається з циклоалкільного кільця та гетероциклічного кільця, де кожне кільце містить від 5 до 8 кільцевих атомів, і зазначені два кільця мають тільки один загальний атом вуглецю, при цьому слід розуміти, що 60 точка приєднання гетероцикліл-спіро-циклоалкільного радикала знаходиться в циклоалкільному кільці. Спіро-радикал утворюється, якщо два атоми водню від одного атома вуглецю циклоалкільного радикала замінені на гетероциклільну групу, як описано у даному документі, і може бути необов'язково заміщений алкілом, гідрокси, гідроксіалкілом або оксо. Приклади включають, але не обмежуються цим, 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-іл, 1,3-діазаспіро(4.5|декан-8- іл, 2,4-діон-1,3-діазаспіро(4.5|декан-в-іл, 1,5-діоксаспіро|5.5)ундекан-9-іл, (З-гідроксиметил-3- метил)-1,5-діоксаспіро|5.5)ундекан-9-іл і т.п. "Гідроксіалкіл" означає алкільний радикал, як описано у даному документі, заміщений однією або більше, переважно однією, двома або трьома гідрокси-групами, за умови, що до одного атома вуглецю приєднано не більше однієї гідроксигрупи. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, 3- гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, З-гідроксибутил, /(4- гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропіл, 2-гідрокси-1-гідроксиметилетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4- дигідроксибутил і /2-(гідроксиметил)-З-гідроксипропіл, переважно 2-гідроксіетил, 2,3- дигідроксипропіл і 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетил. Відповідно, у даному контексті термін "гідроксіалкіл" використаний для визначення підмножини гетероалкільних груп. "Моноалкіламіно" означає радикал -МНА, де Я являє собою алкільну, гідроксіалкільну, циклоалкільну або циклоалкілалкільну групу, як описано вище, наприклад, метиламіно, (і- метилетил)аміно, гідроксиметиламіно, циклогексиламіно, циклогексилметиламіно, циклогексилетиламіно та т.п. "Необов'язково заміщений феніл" означає фенільне кільце, яке необов'язково заміщене незалежно одним або більше замісниками, переважно одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, гетероалкілу, галогену, нітро, ціано, аміно, метилендіокси, етилендіокси й ацилу. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною та має необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) солі приєднання кислот, отримані з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та т.п.; або отримані з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна

Зо кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4- гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіциклої(2.2.2|окт-2- ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота та т.п.; або (2) солі, отримані при заміщенні кислотного протона, що був присутній у вихідній сполуці, іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або при його координації з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін і т.п.

В одному варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І як Ж, ше ше ту чо.

Формула або її фармацевтично прийнятні солі, де 7 являє собою М або СН;

М/ являє собою МВ;

БО Х' являє собою ОО, МА" (де В" являє собою водень або алкіл), 5 або САРА? (де В і Ве незалежно являють собою водень або алкіл) або С-О;

Х2 являє собою О або МВ";

Аг являє собою арил або гетероарил;

С(2О)-, і Д2 являє собою алкіл або алкокси;

ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(0)-НЗ! (де ВЗ! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно), аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або МНЗ2-У3-Взз (де УЗ являє собою -С(0), -С(0)0-, -(О)МАЗ, 5(0)2 або 5(0)2МАе5; ІВЗ2, ІДЗя ії ДЗ незалежно являють собою водень або алкіл; і ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероалкіл або необов'язково заміщений феніл) або ацил; і

В" являє собою водень або алкіл; і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Хі являє собою МА", і Х2 являє собою МА", або кожний Х' і Х2 являє собою 0, де В" і ВД" є такими, як описано вище.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де М/ являє собою МА?, де ЩВе2 являє собою водень, алкіл, ацил або алкоксикарбоніл, переважно водень або алкіл, більше переважно водень. У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В!" являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, заміщений гетероалкілом циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл.

Зо У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл або ціаноалкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де АВ! являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, заміщений гетероалкілом циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(0)-В! (де В! являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно) або ацил.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетерсоалкіл, ціансалкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл або ціансалкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою циклоалкіл або циклоалкілалкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де обидва Х' і Х2г являють собою 0.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де В" являє собою алкіл або гетероалкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули !, де ВА' являє собою гетероалкіл, переважно З-гідрокси-1-(2- гідроксіетил)пропіл або 2-гідрокси-1-метилетил.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою алкіл або гетероалкіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою алкіл, переважно метил.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де ВЗ являє собою гетероалкіл, переважно 2-гідроксипропіл.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де МУ являє собою МН.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де 7 являє собою М.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Аг" являє собою арил, переважно заміщений арил, більше переважно арил, заміщений двома галогенними замісниками, найбільше переважно арил, заміщений двома галогенними замісниками в орто- і пара-положенні.

У додатковому варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де Х' являє собою МА", і Х? являє собою МА", або кожний Х!' і Х? являє собою 0, де В" і ДВ" є такими, як описано вище; і де

В' являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, заміщений гетероалкілом циклоалкіл, гетерозаміщений циклоалкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл або (гетероцикліл)(циклоалкіл)алкіл; і де

ВЗ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, ціаноалкіл, алкілен-С(О)-БУ" (де В являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно) або ацил; і де

Му являє собою МН, причому В? являє собою водень, алкіл, ацил або алкоксикарбоніл; і де

Аг являє собою арил; і де 7 являє собою М.

У переважному варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою сполуку формули І, де кожний Х' і Х2 являє собою 0, і де 7 являє собою М, і де МУ являє собою

МН, і де Аг являє собою заміщений арил, і де В' являє собою гетероалкіл, і де ВЗ являє собою алкіл або гетероалкіл.

В особливо переважному варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою памапімод, що має хімічну назву 6-(2,4-дифторфенокси)-2-|З-гідрокси-1-(2- гідроксіетил)пропіламіно|-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он і хімічну формулу ПП, або його фармацевтично прийнятну сіль.

Е рі в "Е ва

ШИ г !

Зо Формула І

В іншому переважному варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом являє собою В9О111, що має хімічну назву 6-(2,4-дифторфенокси)-2-|(5)-2-гідрокси-1-метилетиламіно|- 8-(5)-2-гідроксипропіл|-8Н-піридо|2,3-Я|Іпіримідин-7-он і хімічну формулу ІМ, або його фармацевтично прийнятну сіль. ві ши ши ще дБ ОМ

Формула ІМ

В іншому переважному варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом вибраний з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, А2О7624, АВНАУ-371797,

І М2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, МХ-702, МХ-745 5В 239063, 58202190, СІЮ 469 і ВМ5 582949, або їх фармацевтично прийнятних солей. У більше переважному варіанті реалізації інгібітор р38 згідно з даним винаходом вибраний з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, АВАМУ-371797, І М2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, УХ-702, УХ- 745 5В 239063, 58202190, СІЮ 469 і ВМ5 582949, або їх фармацевтично прийнятних солей.

Памапімод і його синтез описані, наприклад, у МО2008/151992 й у МО2002/064594, а також, наприклад, у публікації НІЇ! В), Сарбадн К, РНіррага 0, її С, Зуйтапп ВТ, МУ/єїЇсн М, Рарр Е, 5оп4

КМУ, Спапо КС, І еайег 0, Кіт хУ-М, Вобетгів ВТ, 7абКа тТ5, Аца б, баї Ропо У, Маппіпуд АМ, Репа

ЗІ, Соїдвівїп ОМ, апа М/опд ВА; Ратарітод, а Моме! рЗ38 Міїодеп-Асіїмаїєд Ргоївіп Кіпазе

Іппіріог: Ргесіїпіса! Апаїузів ої ЕПісасу апа Зеїесіїмйу У Рпапгтасо!ї Ехр Тег. Оесетбрег 2008

З27:610-619.

Лосмапімод описаний, наприклад, у публікації Спегіуап /), М/ерр А), Загом-Віаї І, ЕІкнау/ай

М, Маїїасе ЗМ, Макі-Реїаза КМ, Соїег 0), Могдап у), Рапа 7, УМіПеце ВМ, Героге 9У, Сосксегоїй УВ,

Зргеспег ОРІ, УМіКіпзоп ІВ. Іппірйіоп ої р38 тіподеп-асіїмаїейд ргоївіп Кіпазе ітргоме5 піміс охіде- тедіаїед мазодіїіаіаноп апа гедисез іпїаттаїцйоп іп НурегспоіезієгоЇетіа. Сіксшайоп. 2011 Реб 8; 123(5):515-23, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

ЕК й Ї Ум, Я ух Го: ж ей М т

У, не Ко Я о й ц т "М с С хх ра ще я | г

КЕ

Ділмапімод описаний, наприклад, у публікації СНгівііє 90, Мазієї 5, Снапа РК, Мау АК, Сипп

ЗВ, Мапод 5, Нагаєз К, Канпі І, Ром/еу М/М, Гірзоп БА, Вауїїне АЇ, І агааг АГ. А Напдотігей розе-

Езсаїайоп 5іцау ої Ше Заїеїу апа Апіі-ІпПаттаїйогу Асіїмну ої Ше р38 Міодеп-Асіїмаїейд Ргоївіп

Кіпазе Іппірйог ОіІтарітой іп бЗемеге Тташта 5ибіесів аї Ві5К ог Асціє Везрігаюгу Оівіге55

Зупаготе. Стії Саге Мед. 2015 Бер; 43(9): 1859-69, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

ОЗ вел ке М й ту Вк З з ж он і М а о хи М сн

Й й

КЕ

І 2228820 описаний, наприклад, у публікації Сатрбреї! ВМ, Апаєгзоп ВО, ВгоокК5 МА, ВгоокК5

НВ, Спап ЕМ, Оє Оіоз А, Сіїтоик В, Стан УВ, датьгіпа Е, Мадег М, МеСапп 0, Ма 5, Рагзхопз 5Н,

Рган 5Е, Зпіп С, 5іапсаїйо І Е, 5іапіпу 9у, Таге С, Меїіазсо ЗА, Уапд У, Ме Х5. Спагасівгігайоп ої

Коо) І у2228820 дітезуїаїеє, а роїепі апа 5еїесіїме іппірйог ої рЗАв МАРК мій апійштог асімпу. Мої

Сапсег Тег. 2014 Рер; 13(2):364-74, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

оч - о аб -жв, 3 З сх У Ї

Е о о

А707624 описаний у публікації Раїе! М, Сипоозату 0, Недеїнпа-Мугбраск Т, РеНгзоп В, Таїб 7, Чапв5оп Р, Гипаїп 5, Стеепамжау 5, Сіате С, бів Г. А2О7624, ап іпнаІєд рЗ8 іппіріюг ог

СОРО, ацйепиагез Ішпд апа зузіетіс іпЧаттаїйоп апйег ГРБ5 Спаїепде іп питапв. Еиг Незр у. БОЇ: 10.1183/13993003.1 5ері 2015.

АВНУ-371797 описаний, наприклад, у публікації Мисніг А, УУи МУ, Сної УС, Імаїа 5, Моїттому /),

Нотта 5, Моптап Н.У. Абпогта! рЗ3вВа тйодеп-асіїмаїей ргоїєїп Кіпазе відпаїїпу іп айаїтей сагдіотуораїну саизейд Бу Іатіп А/С депе тшиїайоп. Нит Мої Сепеї. 2012 Осі 1; 21(19):4325-33, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: пе ек,

М їх аеня Й я

Ії ре Мн еще сн. ема

Б Ше М де

Я Бе

Е УК

На І

ІЗ; че

ВУО111 їі його синтез описані, наприклад, у МО2005/047284 і, наприклад, у публікації НІЇЇ ВУ,

Баврбасчн К, РНіррага 0, її С, Зийтапп АТ, М/еісі М, Рарр Е, 50п9 КМУ, Спапо КС, І єайег 0, Кіт

У-М, Вобветіз ВТ, 7абКка Т5, Аца б, баї Ропо у, Маппіпд АМ, Репа 51, Сюїавієїп ОМ, апа М/опа

ВА; Ратарітод, а Моме! рЗ38 Міїодеп-Асіїмаїейд Ргоїєїп Кіпазе Іппіріог: Ргесіїпіса! Апаїувів ої

ЕпПісасу апа БЗеїесіїмйу ) Рпаптасої Ехр Тег. ЮОесетрег 2008 327:610-619, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

Е

Фі их зуон і

РН-797804 описаний, наприклад, у публікації Хіпд Ї, ЮОємадаз В, Оємга| ВУ, 5вІпе55 5В,

Зпіеп Н, УМаїКег УК, Мао М, Меззіпа 0, бЗатаз В, Мапд 927, Апдегзоп 20, М/еБЬ ЕС, Мопанап В.

рівсомегу апа сНагасіегігайоп ої аігоріготег РН-797804, а р3З38 МАР Кіпазе іппіріюг, аз а сіїпісаї дпд сапаіїдає. СпетМеаСнет. 2012 Бер 6; 7(2):273-80, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

Гі г ше с

ВІВВ 796 описаний, наприклад, у публікації Оієїісн у), Ниїте С, Нипєу ІН. Тне аезідп, зупіпезів, апа емаІцайоп ої 8 пуріід ОБС-оші аїовієгіс Кіпазе іппіріюгв: а вігисішга! апаїувів ої Ше

Біпаїпу іпіегасіопбе ої Сіеемес, Мехамаг, апа ВІВВ-796. Віоогд Мей Спет. 2010 Ацад 1; 18(15):5738-48, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: й з З а сх | мя она З

АК так ше бо Ї о ре то - «і

НЕ

!

МХ-702 описаний, наприклад, у публікації Оатіапом М, Каштап В5, брепсег-Стеєп СТ.

ЕНісасу, рпагптасодупатісв, апа заїеїу ої УМХ-702, а помеІ рЗз38 МАРК іппірйог, іп ПТеитаїйоїа априйів: гезиййв5 ої їмо гапдотігеа, доибіе-Біїпа, ріасеро-сопігоїІєа сіїпіса! вішаїев. Ап Апеийт. 2009 Мау; 60(5): 1232-41, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

ЕЙ пе й ня А що 7 НЯ ТІ Се й ЕК Гу з б я ше с в коми й т М їх п В:

КЕ як хв ше Я ч зе ен ки:

УХ-745 описаний, наприклад, у публікації Оийу ОР, Натіпаїп ЕМ, Заїйиго Ра, Соснгап УЕ,

Стееп У), Сао Н, Ветів СМУ, Еміпааг С, Саїшіо МР, Рога РУ, Септапп ОА, М/ізоп КР, Веїоп 5БЕ,

Спеп С, Тавіїті Р, допе5 Р, Ниапд С, Рагпапізату 5, ММапд УМ, МитсКо МА, Би М5. ТНе

Різсомегу ої МХ-745: А Момеї апа Зеїесіїме рЗ3ва Кіпазе Іппірйог. АС5 Мей Спет Гей. 2011 уиш! 28; 2(10):758-63, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

С й ; ; М ати с шо

Б ж шко

Е

ЗВ239063 описаний, наприклад, у публікації 5ігаззбигдег М, Вгацп Н, ВКеутапп Ка. Апії- іпПЧаттаїйогу ігеайтепі м/йй Ше рЗ8 тііодеп-асіїмаїей ргоївіп Кіпазе іппірйог 58239063 ів пешигоргоїесіїме, дестеазе5 Те питрбег ої асіїмаїей тістодііа апа Тасіїнаїе5 пепгодепевів іп охудеп- дінсозе-деріімед Нірросатра! в5іїсе сийтеб5. Еиг У РІНаптасої. 2008 бер 11; 592(1-3):55-61, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

ОМ сю г зм ; і

М ще м чи

ШІ і: зу М й по ТМ и

Е , в ДЕ

ЗВ202190 описаний, наприклад, у публікації Нігозаула М, МаКанага М, ОозакКа В, Ітоїо А,

ОКалакі Т, ТаКкапавні 5. Те р38 раїйпмау іппіріюг 58202190 асіїмаїе5 МЕК/МАРК по 5іїтшціаге Те дгоУлЛи ої ІеиКетіа сеї5. Гек Не5. 2009 Мау; 33(5):693-9, і представлений структурною формулою, що зображена нижче:

Ще ЩУ Я ва! щи

У

ШИ

Хо

ЗС10469 описаний, наприклад, у публікації око! І, Стіре І, Капіаціап Н, беКегез МА, Рагтаг 5, Стеепрегу Р, Соїідбега 5, Впивпап У, 5натто .), Нопі В, Мепта А, Сагсіа-Мапего С, Її МР,

Ї оже А, 2пи у), І івї АР. Вапдотіед, дозе-езсаїайоп 5щшау ої Шїе р3ва МАРК іппібйог 5С10О-469 іп райепібє м/йй туеїодузріавіїс в5зупдготе. ІешКетіа. 2013 Арі; 27(4):977-80, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: о й т се й й тр і пови рр М

ВМ5 582949 описаний, наприклад, у публікації І ім С, іп У, МУгобіезкі 5Т, Гіп 5, Нупез У, Ми

Н, БусКтап А), її Т, МУйуак У, СШооїу КМ, РіН 5, 5Неп ОВ, 2Напо ВЕ, Мсіпіуге КМУ, Зайег-Сіа ї, зЗпивіег 0, 7Напа Н, Магаште РН, Оомжеуко АМ, Заск 95, Кієтег ЗЕ, Кізй КЕ, Мем/ій ЗА, МеКіппоп

М, ода Он, Ваїттізпй УС, Зспіемеп СІ, І ейпегіз К. ОРівсомегу ої 4-(5-(сусіоргоруісагбатоу!)-2- теїпуїрпепуїатіпо)-5-теїйуІ-М-ргоруїруттоіо(1,2-Я. П1,2,АЦіагіпе-6-сагрохатіде (8ВМ5-582949), а сіїпіса! р3ва МАР Кіпазе іппіріог ог пе ігеаїтепі ої іпїаттаїйогу адізеазев. ) Мед Спет. 2010 бер 23; 53(18):6629-39, і представлений структурною формулою, що зображена нижче: и: ша; 7

У с шо

У м. я мем у -й

У додатковому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція згідно з даним винаходом, яка містить (а) агоніст РРАВ; (5) сполуку формули І, як описано у даному документі; і необов'язково

(с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

У додатковому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) агоніст РРАВ; (5) сполуку формули ЇЇ, як описано у даному документі; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

У додатковому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) агоніст гамма-РРАВ; (5) сполуку формули І, як описано у даному документі; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

У додатковому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) агоніст гамма-РРАВ; (5) сполуку формули ЇЇ, як описано у даному документі; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

У переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) агоніст гамма-РРАВ; (5) сполуку формули І, як описано у даному документі; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв; де зазначений агоніст гамма-РРАВ вибраний з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону, троглітазону й ІМТ131 або їх фармацевтично прийнятних солей; і де обидва Х' і Х? у зазначеній сполуці формули І являють собою 0; і де 7 у зазначеній сполуці формули І являє собою М; і де М/ у зазначеній сполуці формули І являє собою МН; і де Аг у зазначеній сполуці формули І являє собою арил; і де В" у зазначеній сполуці формули І являє собою гетероалкіл; і

Зо де ВЗ у зазначеній сполуці формули І являє собою алкіл.

У більше переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) агоніст гамма-РРАВ; (5) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль, або В9111 або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв; де зазначений агоніст гамма-РРАВ вибраний з групи, що складається з піоглітазону, росиглітазону та троглітазону або їх фармацевтично прийнятних солей.

В особливо переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

В додатковому особливо переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить (а) піоглітазону гідрохлорид; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв.

Комбінації:

Як описано вище, даний винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, яка містить агоніст РРАВ, такий як піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, й інгібітор р38, такий як памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль. Фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою, наприклад, комбінований препарат або фармацевтичну композицію для одночасного, роздільного або послідовного застосування.

Термін "комбінований препарат" у даному контексті відноситься, зокрема, до "набору компонентів" у тому розумінні, що дозу зазначеного агоніста РРАВ і дозу зазначеного інгібітора бо рі38 можна вводити незалежно, або в окремих формах, або з використанням різних фіксованих комбінацій з певними кількостями активних інгредієнтів. Відношення кількості агоніста РРАВ до кількості інгібітора р38, що підлягає введенню у комбінованому препараті, може варіюватися, наприклад, відповідно до потреб підгрупи пацієнтів, що підлягають лікуванню, або відповідно до потреб одного пацієнта, і такі потреби можуть відрізнятися залежно від віку, статі, маси тіла та т.д. пацієнта. Окремі частини комбінованого препарату (набору компонентів) можна вводити одночасно або послідовно, наприклад, у хронологічній послідовності, наприклад, в різні моменти часу та з однаковими або різними часовими інтервалами для будь-якої частини зазначеного набору компонентів.

Термін "фармацевтична композиція" відноситься до комбінації фіксованих доз (БОС), яка містить агоніст РРАВ й інгібітор р38, об'єднані в одну лікарську форму, що має попередньо визначену комбінацію відповідних доз.

Фармацевтичну комбінацію можна також використовувати в якості додаткової терапії. В даному контексті "додаткова" або "додаткова терапія" означає сукупність реагентів для застосування в терапії, при цьому суб'єкт, що приймає таку терапію, починає першу схему лікування із застосуванням одного або більше реагентів до початку другої схеми лікування із застосуванням одного або більше інших реагентів на додаток до першої схеми лікування, так що не всі реагенти, що використовуються в такій терапії, починають застосовувати одночасно.

Наприклад, можна додавати терапію з інгібітором р38 пацієнту, що вже приймає терапію з агоністом РРАВ.

У переважному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою фармацевтичну композицію, тобто комбінацію фіксованих доз.

У додатковому переважному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою комбінований препарат.

Кількість агоніста РРАК й інгібітора р38, яка підлягає введенню, варіюється залежно від таких факторів, як конкретна сполука, що використовується, стан хвороби і її важкість, відповідно до певних обставин, супутніх у даному випадку, включаючи, наприклад, конкретний агоніст РРАН, що вводиться, спосіб уведення, стан, що підлягає лікуванню, область-мішень, що підлягає лікуванню, і суб'єкта або реципієнта, що підлягає лікуванню.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація,

Зо яка містить агоніст РРАВ і сполуку формули І або ІІ, де зазначений агоніст РРАВ ії зазначена сполука формули І або ІІ присутні в терапевтично ефективній кількості.

Вираження "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" в даному контексті відноситься до кількості, здатної викликати один або більше наступних ефектів у суб'єкта, що приймає комбінацію згідно з даним винаходом: () придушення або зупинка росту пухлини, включаючи зниження швидкості росту пухлини або ініціацію повної зупинки росту; (її) зменшення кількості пухлинних клітин; (ії) зменшення розміру пухлини; (ім) зменшення кількості пухлин; (у) придушення метастазу (тобто зменшення, уповільнення або повну зупинку) інфільтрації пухлинних клітин у периферичні органи; (мі) посилення протипухлинної імунної реакції, яка може, але не необов'язково повинна призводити до регресії або усунення пухлини; (мії) полегшення певною мірою одного або більше симптомів, пов'язаних з раком; (мії) збільшення виживаності без прогресування (РЕ5) та/або загальної виживаності (05) суб'єкта, що приймає зазначену комбінацію.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить агоніст РРАВ і сполуку формули І або ЇЇ, причому зазначений агоніст

РРАВ їі зазначена сполука формули І або ІІ присутні в кількості, що забезпечує адитивний терапевтичний ефект.

У даному контексті термін "адитивний" означає, що ефект, який досягається з застосуванням фармацевтичних комбінацій згідно з даним винаходом, приблизно дорівнює сумі ефектів, які виникають в результаті застосування зазначених протиракових агентів, а саме агоніста РРАВ й інгібітора р38, в якості монотерапії. Переважно, адитивний ефект забезпечує більше високу ефективність у тих самих дозах і може призводити до більше тривалої реакції на терапію.

РРАБВ ії зазначена сполука формули І або ІІ присутні в кількості, що забезпечує синергетичний терапевтичний ефект.

У даному контексті термін "синергетичний" означає, що ефект, який досягається із застосуванням фармацевтичних комбінацій згідно з даним винаходом, більше суми ефектів, що виникають в результаті застосування зазначених протиракових агентів, а саме агоніста РРАВ й інгібітора р38, в якості монотерапії. Переважно, така синергія забезпечує більше високу ефективність у тих самих дозах і може призводити до більше тривалої відповіді на терапію.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАН, де кількість зазначеного агоніста РРАВ у зазначеній комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 45 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 30 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 15 мг, або від приблизно 0,8 до приблизно 10 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 5 мг.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, де кількість зазначеного агоніста РРАК у зазначеній комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно б мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг або приблизно 10 мг.

В особливо переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 і піоглітазон, де кількість піоглітазону в зазначеній комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно б мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг або приблизно 10 мг.

В одному варіанті реалізації агоніст РРАК вводять суб'єкту в дозі, яка нижче дози, необхідної для лікування діабету із застосуванням агоніста РРАН. У додатковому варіанті реалізації агоніст РРАВ вводять суб'єкту в дозі, яка у 8-20 разів нижче, ніж верхня доза, схвалена для лікування діабету, зокрема, у 8-20 разів нижче, ніж верхня доза, що пройшла оцінювання та випробування для лікування діабету в людей. Верхня доза, що пройшла оцінювання та випробування для лікування діабету в людей, наприклад, для агоніста гамма-

РРАВ, такого як піоглітазон, зазвичай становить приблизно 30-45 мг/добу. У додатковому варіанті реалізації, у використовуваній дозі РРАВ загальні побічні ефекти, що спостерігаються в дозах, які використовуються при лікуванні діабету, є зниженими або такими, що не виявляються.

В одному варіанті реалізації агоніст РРАК вводять суб'єкту в дозі, яка нижче активної дози для антидіабетичного або анти-дисліпідемічного ефекту зазначеного агоніста РРАН, зокрема, в дозі, яка нижче активної дози для антидіабетичного або анти-дисліпідемічного ефекту агоніста

РРАБК в людей.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 і піоглітазон, де кількість піоглітазону в зазначеній комбінації менше дози, зазвичай необхідної для лікування діабету піоглітазоном. Типова схема введення піоглітазону при лікуванні діабету становить 15-45 мг піоглітазону один раз на добу.

В особливо переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 і піоглітазон, де кількість піоглітазону в зазначеній комбінації становить приблизно 5 мг.

В додатковому особливо переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 і піоглітазон, де кількість піоглітазону в зазначеній комбінації становить приблизно 2 мг.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, де кількість зазначеного інгібітора р38 в зазначеній комбінації становить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або від приблизно 1 до приблизно 450 мг, або від приблизно 1 до приблизно 400 мг, або від приблизно 1 до приблизно 350 мг, або від приблизно 1 до приблизно 300 мг, або від приблизно 1 до приблизно 250 мг, або від приблизно 1 до приблизно 200 мг, або від приблизно 1 до приблизно 150 мг, або від приблизно 1 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 100 мг, або від приблизно 20 до приблизно 100 мг, або від приблизно 30 до

БО приблизно 100 мг, або від приблизно 40 до приблизно 100 мг, або від приблизно 50 до приблизно 100 мг.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАНВ, де кількість зазначеного інгібітора р38 в зазначеній комбінації становить приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг або приблизно 300 мг.

У додатковому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, де кількість зазначеного інгібітора р38 в зазначеній комбінації становить приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг.

У додатковому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАВ, де кількість зазначеного інгібітора р38 в зазначеній комбінації становить приблизно 75 мг.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАН, де кількість зазначеного агоніста РРАВ в зазначеній комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 45 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 30 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 15 мг, або від приблизно 0,8 до приблизно 10 мг; і при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в зазначеній комбінації становить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або від приблизно 1 до приблизно 450 мг, або від приблизно 1 до приблизно 400 мг, або від приблизно 1 до приблизно 350 мг, або від приблизно 1 до приблизно 300 мг, або від приблизно 1 до приблизно 250 мг, або від приблизно 1 до приблизно 200 мг, або від приблизно 1 до приблизно 150 мг, або від приблизно 1 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 125 мг, або від приблизно 10 до приблизно 100 мг, або від приблизно 20 до приблизно 100 мг, або від приблизно 30 до приблизно 100 мг, або від приблизно 40 до приблизно 100 мг, або від приблизно 50 до приблизно 100 мг.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить інгібітор р38 й агоніст РРАН, де кількість зазначеного агоніста РРАВ в зазначеній комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно б мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг або приблизно 10 мг; і при цьому кількість зазначеного інгібітора р38 в зазначеній комбінації становить приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг.

В особливо переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить памапімод і піоглітазон, де кількість памапімоду в зазначеній комбінації становить приблизно 75 мг, і при цьому кількість піоглітазону в зазначеній комбінації становить від приблизно 2 мг до приблизно 5 мг.

Фармацевтичні композиції:

Як зазначено вище, даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить агоніст РРАН, такий як піоглітазон, й інгібітор р38, такий як памапімод, і щонайменше

Зо один фармацевтично прийнятний носій.

Термін "фармацевтично прийнятний носій" у даному контексті відноситься до носія, або допоміжної речовини, або розріджувача, який підходить для застосування в людей та/або тварин, не викликаючи невиправданих несприятливих побічних ефектів (таких як токсичність, подразнення й алергійні реакції), співрозмірно з розумним співвідношенням користі/ризику. Він може являти собою фармацевтично прийнятний розчинник, суспендуючий агент або рідке середовище для доставки запропонованих сполук суб'єкту.

Лікарські форми та способи введення;

Фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом переважно підходить для ентерального введення, такого як парентеральне або ректальне введення, суб'єкту та містить терапевтично ефективну кількість активних інгредієнтів й один або більше підходящих фармацевтично прийнятних носіїв.

Якщо не зазначено інше, фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом одержують способом, відомим рег зе, наприклад, за допомогою звичайного змішування, гранулювання, процесів нанесення покриття, розчинення або ліофілізації. При одержанні комбінації для пероральної лікарської форми можна використовувати звичайне фармацевтичне середовище, наприклад, воду, гліколі, олії, спирти, носії, такі як крохмалі, цукри або мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащуючі речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі та т.п. Завдяки простоті їх введення, таблетки та капсули є найбільше переважними пероральними лікарськими формами, в яких використовують тверді фармацевтичні носії.

В одному варіанті реалізації фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою комбінацію для ентерального введення. Переважними є комбінації для перорального введення. Як зазначено вище, зазначена фармацевтична комбінація переважно являє собою фармацевтичну композицію, наприклад, комбінацію фіксованих доз.

Фармацевтична комбінація для ентерального введення являє собою, наприклад, одиничну лікарську форму, таку як таблетка, капсула або супозиторій.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить агоніст РРАВ, такий як піоглітазон, й інгібітор р38, такий як памапімод, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, причому зазначена композиція являє 60 собою таблетку або капсулу, переважно таблетку.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить агоніст РРАВ, такий як піоглітазон, й інгібітор р38, такий як памапімод, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, причому зазначена композиція являє собою таблетку з уповільненим вивільненням.

У додатковому переважному варіанті реалізації фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначена для перорального введення, причому зазначена композиція виконана з можливістю забезпечення повільного вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ).

Таким чином, зазначена композиція може збільшувати Ттах або зменшувати Стах, або одночасно збільшувати Ттах і зменшувати Стах, у порівнянні з композицією з миттєвим вивільненням. "Стах" означає пікову концентрацію ліків у плазмі. "Тлах означає час з моменту введення до досягнення Стах.

Композиція з уповільненим вивільненням, у порівнянні з композицією з миттєвим вивільненням, містить один або більше агентів, які діють для збільшення тривалості вивільнення АФіІ; наприклад, АФІ можна впроваджувати в матрицю та/або покривати мембраною, яка у будь-якому випадку забезпечує стримування (зменшення) швидкості дифузії

АФІ в ШК тракті.

Додаткові або альтернативні, наприклад, альтернативні матеріали, які можна включати в композицію для досягнення повільного вивільнення, являють собою гідрофобні полімери, наприклад, етилцелюлозу або полімер метакрилової кислоти, або їх комбінацію. Такі полімери, що використовуються окремо або в комбінації, можуть міститися у покритті або можуть бути включені в суміш з АФіІ (тобто можуть бути використані в якості матеріалу матриці), або можуть бути присутніми й у покритті, і в суміші з АФІ.

Інші додаткові або альтернативні, наприклад, альтернативні матеріали, які можна включати в композицію для досягнення повільного вивільнення, являють собою нерозчинні еродовані матеріали, наприклад, віск або гідрована рослинна олія, або їх комбінацію. Такі матеріали, що використовуються окремо або в комбінації, можуть міститися у покритті або можуть бути включені в суміш з АФіІ (тобто можуть бути використані в якості матеріалу матриці), або можуть бути присутніми й у покритті, і в суміші з АФІ.

Разовий вміст активних інгредієнтів в окремій дозі не обов'язково повинен становити терапевтично ефективну кількість, оскільки така кількість може бути досягнута за допомогою введення декількох одиничних доз. Композиція згідно з даним винаходом може містити, наприклад, від приблизно 1095 до приблизно 10095 терапевтично ефективної кількості активних інгредієнтів.

Якщо фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом являє собою комбінований препарат, то зазначений агоніст РРАК не обов'язково вводити в тій самій лікарській формі, що і зазначений інгібітор рз8.

Схема введення доз:

Ілюстративна схема лікування передбачає введення один раз на добу, два рази на добу, три рази на добу, через день, два рази на тиждень, один раз на тиждень. Комбінацію згідно з даним винаходом зазвичай вводять декілька разів. Інтервали між одиничними дозами можуть становити, наприклад, менше доби, добу, один раз на два дні, два рази на тиждень або один раз на тиждень. Комбінацію згідно з даним винаходом можна вводити у вигляді постійного, безперервного лікування. Комбінацію згідно з даним винаходом також можна вводити за схемою, за якою суб'єкт приймає цикли лікування, які перериваються періодом відпочинку від ліків або періодом відсутності лікування. Таким чином, комбінацію згідно з даним винаходом можна вводити відповідно до вибраних вище інтервалів протягом безперервного періоду, який становить один тиждень або його частину, протягом двох тижнів, протягом трьох тижнів, протягом чотирьох тижнів, протягом п'яти тижнів або протягом шести тижнів, а потім припиняти на період, що становить один тиждень або його частину, на два тижні, на три тижні, на чотири тижні, на п'ять тижнів або на шість тижнів. Сукупність інтервалу лікування й інтервалу без лікування називають циклом. Цикл можна повторювати один або більше разів. Можна використовувати два або більше різних циклів у комбінації для повторення лікування один або більше разів. Інтервали також можуть бути нерегулярними, відповідно до виміряних рівнів зазначеного агоніста РРАВ і/або зазначеного інгібітора р38 у крові пацієнта. У переважному варіанті реалізації фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять один раз на добу. В ілюстративній схемі лікування агоніст РРАК можна вводити в дозі 0,1-100 мг на добу, й інгібітор РЗ8 можна вводити в дозі 1-300 мг на добу.

Застосування комбінацій згідно з даним винаходом для лікування раку

Згідно з другим аспектом даного винаходу, запропонована фармацевтична комбінація, описана у даному документі, для застосування в якості лікарського засобу.

Відповідно до третього аспекту даного винаходу, запропонована фармацевтична комбінація, описана у даному документі, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта.

Також запропоноване застосування фармацевтичної комбінації, описаної у даному документі, для одержання лікарського засобу для попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта.

Також запропоноване застосування фармацевтичної комбінації, описаної у даному документі, для попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта.

Також запропонований спосіб попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації, описаної у даному документі.

Терміни "лікувати»/«лікування" у даному контексті включають: (1) відстрочку виникнення клінічних симптомів захворювання, розладу або патологічного стану, що розвивається у тварини, зокрема, в ссавця й особливо в людини, який може бути схильний або схильний до зазначеного захворювання, розладу або патологічного стану, але ще не відчуває або не демонструє клінічні або субклінічні симптоми захворювання, розладу або патологічного стану; (2) придушення захворювання, розладу або патологічного стану (наприклад, зупинку, зниження або відстрочку розвитку захворювання, або його рецидиву у випадку підтримуючого лікування, щонайменше одного його клінічного або субклінічного симптому); і/або (3) полегшення патологічного стану (тобто ініціацію регресії захворювання, розладу або патологічного стану, або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів). Користь для пацієнта, що підлягає лікуванню, є або статистично значимою, або щонайменше відчутною для пацієнта або лікаря. Однак слід розуміти, що при введенні лікарського засобу пацієнту для лікування захворювання, результат не завжди може являти собою ефективне лікування.

У даному контексті "відстрочка розвитку" означає збільшення часу до виникнення симптому раку або маркера, асоційованого з раком, або вповільнення посилення важкості симптому раку.

Крім того, "відстрочка розвитку" у даному контексті включає реверсування або придушення

Зо розвитку захворювання. "Придушення" прогресування захворювання або ускладнення захворювання в суб'єкта означає попередження або зменшення прогресування захворювання й/або ускладнення захворювання в суб'єкта.

Превентивне лікування включає профілактичне лікування. При превентивному застосуванні фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом вводять суб'єкту, який можливо страждає або має ризик розвитку раку. При терапевтичному застосуванні фармацевтичну комбінацію вводять суб'єкту, такому як пацієнт, який вже страждає від раку, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового блокування симптомів захворювань. Кількість, яка ефективна для такого застосування, залежить від тяжкості та протікання захворювання, що передує терапії, стану здоров'я суб'єкта та реакції на ліки, а також від рішення лікаря.

Якщо стан суб'єкта не поліпшується, фармацевтичну комбінацію згідно з даним винаходом можна вводити постійно, тобто протягом тривалого періоду часу, включаючи всю тривалість життя суб'єкта з метою полегшення або іншого стримування, або обмеження симптомів захворювання або патологічного стану суб'єкта.

Якщо стан суб'єкта поліпшується, зазначену фармацевтичну комбінацію можна вводити безупинно; альтернативно, дозу ліків, що вводяться, можна тимчасово зменшити або тимчасово припинити їх приймання на якийсь час (тобто "відпочинок від ліків").

Після виникнення поліпшення стану пацієнта, якщо буде потреба, вводять підтримуючу дозу фармацевтичної комбінації згідно з даним винаходом. Потім необов'язково зменшують дозу або частоту введення, або обидва параметра залежно від симптомів до рівня, при якому зберігається полегшене захворювання.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта, причому рак вибраний з групи, що складається з раку легені, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку печінки, раку шлунково-кишкового (ШК) тракту, гематологічного раку та раку нирки.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені в суб'єкта.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична 60 комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені, раку яєчника або раку шлунково-кишкового (ШК) тракту в суб'єкта.

У більше переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені, раку яєчника або раку шлунково-кишкового (ШК) тракту в суб'єкта, причому зазначений рак легені вибраний з недрібноклітинної карциноми легені та дрібноклітинної карциноми легені, і переважно являє собою недрібноклітинну карциному легені, і зазначений рак яєчника переважно являє собою епітеліальний рак яєчника, і зазначений рак

ШК тракту вибраний з раку стравоходу, раку шлунка, раку кишківника, раку товстої та прямої кишки, і раку анального каналу, і переважно являє собою рак товстої та прямої кишки.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку шлунково-кишкового (ШК) тракту в суб'єкта.

У більше переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку шлунково-кишкового (ШК) тракту в суб'єкта, причому зазначений рак легені вибраний з недрібноклітинної карциноми легені та дрібноклітинної карциноми легені, і переважно являє собою недрібноклітинну карциному легені, і зазначений рак ШК тракту вибраний з раку стравоходу, раку шлунка, раку кишківника, раку товстої та прямої кишки, і раку анального каналу, і переважно являє собою рак товстої та прямої кишки.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку молочної залози в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку сечового міхура в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або

Зо лікування раку печінки в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку ШК тракту в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування гематологічного раку в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку нирки в суб'єкта.

В особливо переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно 3 даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені в суб'єкта, причому зазначений рак легені вибраний з недрібноклітинної карциноми легені та дрібноклітинної карциноми легені.

Переважно, зазначений рак легені являє собою недрібноклітинну карциному легені.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений рак яєчника переважно являє собою епітеліальний рак яєчника.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку передміхурової залози в суб'єкта, причому зазначений рак передміхурової залози переважно являє собою ацинарну аденокарциному.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку молочної залози в суб'єкта, причому зазначений рак молочної залози вибраний з протокової карциноми іп 5йи, інвазивної протокової карциноми й інвазивної лобулярної карциноми.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або бо лікування раку сечового міхура в суб'єкта, причому зазначений рак сечового міхура вибраний з перехідно-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми, дрібноклітинної карциноми, аденокарциноми та саркоми.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку печінки в суб'єкта, причому зазначений рак печінки вибраний з гепатоцелюлярної карциноми, гепатобластоми та холангіокарциноми.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений рак ШК тракту вибраний з раку стравоходу, раку шлунка, раку кишківника, раку товстої та прямої кишки, і раку анального каналу. Зазначений варіант реалізації є особливо переважним. Переважно, зазначений рак ШК тракту являє собою рак товстої та прямої кишки.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування гематологічного раку в суб'єкта, причому зазначений гематологічний рак вибраний з гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфобластного лейкозу (А), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (С1Ї), лімфоми, мієлодиспластичного синдрому (МОБ) та множинної мієломи.

В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку нирки в суб'єкта, причому зазначений рак нирки являє собою нирково-клітинну аденокарциному.

У переважному варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта.

У додатковому переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта, причому зазначений рак вибраний з групи, що складається з раку ШК тракту, гематологічного раку та раку нирки.

Зо У більше переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація згідно з даним винаходом для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування в суб'єкта метастатичного раку, переважно метастатичного раку, вибраного з групи, що складається з метастатичного раку легені, метастатичного раку яєчника, метастатичного раку передміхурової залози, метастатичного раку молочної залози, метастатичного раку сечового міхура, метастатичного раку печінки, метастатичного раку шлунково-кишкового (ШК) тракту та метастатичного раку нирки, більше переважно метастатичного раку ШК тракту, метастатичного раку яєчника або метастатичного раку легені, ще більше переважно метастатичного раку ШК тракту або метастатичного раку легені, найбільше переважно метастатичного раку ШК тракту, вибраного з метастатичного раку стравоходу, метастатичного раку шлунка, метастатичного раку кишківника, метастатичного раку товстої та прямої кишки та метастатичного раку анального каналу, зокрема, метастатичного раку товстої та прямої кишки, або метастатичного раку легені, вибраного з метастатичної недрібноклітинної карциноми легені та метастатичної дрібноклітинної карциноми легені, зокрема, метастатичної недрібноклітинної карциноми легені.

Підходящі агоністи РРАВ є такими, як описано вище. У переважному варіанті реалізації зазначений агоніст РРАВК являє собою агоніст гамма-РРАВ, зокрема, піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль.

Підходящі інгібітори кінази р38 являють собою інгібітори кінази рзв, які інгібують РЗ8в-альфа,

РЗ8-бета, РЗ8-гамма або РЗ8-дельта, або їх комбінації, переважно інгібуючі Р3в-альфа та/або

РЗ8-бета, більше переважно інгібуючі РЗ3в-альфа. Додаткові підходящі інгібітори кінази рзв являють собою сполуки формули І або ІЇ, як описано вище. Додаткові підходящі інгібітори кінази 60 рЗ38 являють собою інгібітори кінази р38, вибрані з групи, яка складається з памапімоду,

лосмапімоду, ділмапімоду, А2ХО7624, АННАУ-371797, І 2228820, В9111, РН-797804, ВІНВ 796,

УХх-702, УХх-745, 5В 239063, 58202190, 5010 469 і ВМ5 582949, або інгібітори кінази р3зв8, вибрані з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, АНАУ-371797,

І м2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, УХ-702, УХх-745, 5В 239063, 58202190, 5СІО 469 і

ВМ5 582949, зокрема, памапімоду та/або ВУ111, більше конкретно памапімоду або його фармацевтично прийнятної солі.

Ракові захворювання легенів або ракові захворювання яєчників є такими, як описано вище.

Переважні ракові захворювання легенів являють собою недрібноклітинну карциному легені або дрібноклітинну карциному легені, і більше переважно недрібноклітинну карциному легені, і переважний рак яєчника являє собою епітеліальний рак яєчника.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений інгібітор кінази р38 переважно інгібує РЗ38- альфа, РЗ8-бета, РЗв-гамма або РЗ8-дельта або їх комбінації; більше переважно інгібує РЗ8- альфа та/або РЗ38-бета.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений інгібітор кінази р38 вибраний з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, А2О7624, АНАУ-371797, І 2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, УХ-702, УХ-745, 5В 239063, 58202190, 5СІО 469 і ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятних солей, або зазначений інгібітор кінази р38 вибраний з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, АВНАУ-371797, І 2228820, 89111,

РН-797804, ВІНВ 796,

УХх-702, УХх-745, 5В 239063, 58202190, 5СІО 469 і ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятних солей.

У переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта.

В особливо переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно гідрохлорид піоглітазону; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАВ активує альфа-РРАВ, гамма-

РРАВ або дельта-РРАН, або їх комбінації.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково

(с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАК активує гамма-РРАН.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАК вибраний з піоглітазону, троглітазону, росиглітазону, фенофібрату, клофібрату, гемфіброзилу, алеглітазару, мураглітазару, тезаглітазару, рагаглітазару, сароглітазару, СЕТ505, навеглітазару, ОМУ501516 й

ІМТ131 або їх фармацевтично прийнятних солей.

У переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАК являє собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль.

У додатковому переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені

Зо або раку яєчника в суб'єкта.

У додатковому переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазону гідрохлорид; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку яєчника в суб'єкта.

У п'ятому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ПІК тракту в суб'єкта.

Підходящі інгібітори кінази р38 являють собою інгібітори кінази р38, які інгібують РЗ8-альфа,

БО РЗ8-бета, РЗ8-гамма або РЗ8-дельта, або їх комбінації, переважно інгібуючі РЗ3в-альфа та/або

РЗ8-бета, більше переважно інгібуючі РЗ3в-альфа. Додаткові підходящі інгібітори кінази рзв являють собою сполуки формули І або ІЇ, як описано вище. Додаткові підходящі інгібітори кінази рів являють собою інгібітори кінази р38, вибрані з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, АО7624, АВАУ-371797, І 2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, 0 МХ-702, УХх-745, ЗВ 239063, 58202190, 5010 469 і ВМ5 582949, або інгібітори кінази р3зв8, вибрані з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, АНАУ-371797,

Ракові захворювання легенів або ракові захворювання ШК тракту є такими, як описано вище. Переважні ракові захворювання легенів являють собою недрібноклітинну карциному легені або дрібноклітинну карциному легені, і більше переважно недрібноклітинну карциному легені, і переважні ракові захворювання ШК тракту вибрані з раку стравоходу, раку шлунка, раку кишківника, раку товстої та прямої кишки та раку анального каналу, і більше переважно раку товстої та прямої кишки.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений інгібітор кінази р38 переважно інгібує РЗ38- альфа, РЗ8-бета, РЗ3в-гамма або РЗ8-дельта або їх комбінації; більше переважно інгібує РЗ8- альфа та/або РЗ8-бета.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений інгібітор кінази р38 вибраний з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, А2О7624, АНАУ-371797, І 2228820, 89111, РН-797804, ВІВВ 796, УХ-702, УХ-745, 5В 239063,

ЗВ202190, 5СІО 469 і ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятних солей, або інгібітор кінази р38 вибраний з групи, яка складається з памапімоду, лосмапімоду, ділмапімоду, АННУ- 371797, І м2228820, 29111, РН-797804, ВІВВ 796, МХ-702, УХ-745, 5В 239063, 58202190, СІЮ 469 і ВМ5 582949 або їх фармацевтично прийнятних солей.

У переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить:

Зо (а) агоніст РРАВ; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта.

В особливо переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно гідрохлорид піоглітазону; (Б) памапімод або його фармацевтично прийнятну сіль; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАВ активує альфа-РРАВ, гамма-

РРАВ або дельта-РРАН, або їх комбінації.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАК активує гамма-РРАНВ.

В одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: бо (а) агоніст РРАВ;

(Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАВ вибраний з піоглітазону, троглітазону, росиглітазону, фенофібрату, клофібрату, гемфіброзилу, алеглітазару, мураглітазару, тезаглітазару, рагаглітазару, сароглітазару, СЕТ505, навеглітазару, СМ/501516 і

У переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) агоніст РРАВ; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта, причому зазначений агоніст РРАВ являє собою піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль.

У додатковому переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта.

У додатковому переважному варіанті реалізації запропонована фармацевтична комбінація, яка містить: (а) піоглітазону гідрохлорид; (Б) інгібітор кінази р38; і необов'язково (с) один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку легені або раку ШК тракту в суб'єкта.

Приклади

Наведені приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, не обмежуючи його.

Приклад 1

Оцінка протипухлинної ефективності памапімоду та піоглітазону гідрохлориду окремо та в комбінації в моделі підшкірного ксенотрансплантата карциноми легені А5б49 в самок безтимусних "голих" мишей іп мімо

Загальний дизайн дослідження:

Дослідження складалося з 4 експериментальних груп, кожна з яких містила 10 самок безтимусних "голих" мишей після рандомізації (докладна інформація представлена нижче в таблиці 1). На 0 день у лівий бік всіх самок безтимусних "голих' мишей, включених в дослідження, підшкірно імплантували 2 х 105 клітин пухлини А549 в 100 мкл суміші РВО:Маїйідеї! (1:1). Потім два рази на тиждень вимірювали розмір первинних пухлин (по понеділкам і п'ятницям) за допомогою штангенциркуля. На 21 день, після того як середній об'єм первинних пухлин досяг приблизно 100-200 мм3, 40 тварин, що несуть пухлину, розділяли блоковою рандомізацією на 4 групи по 10 тварин відповідно до останніх вимірювань первинної пухлини (блок з чотирьох після класифікації). Для блокової рандомізації використовували надійний автоматичний генератор випадкових чисел в межах окремих блоків (М5-Ехсе! 2003). На наступний день (22 день) починали лікування у всіх групах (докладна інформація представлена в таблиці 1).

Піоглітазон НОЇ (10 мг/кг) і памапімод (100 мг/кг) вводили окремо (групи 2 і 3, відповідно) і в комбінації (група 4) один раз на добу р.о. на 22-45 дні. Тваринам з групи 1 вводили 10 мл/кг контрольного носія (0,9 95 Масі, 0,5 95 метилцелюлози, 0,4 95 полісорбату 80, 0,9 95 бензилового спирту, рН 4,8) один раз на добу р.о. протягом того самого періоду часу.

Дослідження припиняли на 46 день. Всіх тварин присипляли та проводили розтин. Первинні пухлини збирали та зважували сиру масу, і визначали об'єми.

Зо

Таблиця 1:

Дизайн дослідження

Група Сполука Доза Спосіб Схема Кількість тварин

РУ У введення й й їх на добу на

І); с. . їх на добу на й їх на добу на

А піоглітазону неї -- 10 мг/кг -- їх на добу на 10 памапімод 1ООмг/кг 22-45 дні 1) 0,9 95 масі, 0,5 95 метилцелюлози, 0,4 95 полісорбату 80, 0,9 95 бензилового спирту, рН 4,8

Експериментальні тварини: самки, безтимусні, "голі" (Ст:Му(МСг)-Еохпі"ч

Постачальник СНнапез Вімег СтЬН

Запаноїег М/єа 7; 97633 Зульцфельд; Німеччина 54 (40 після рандомізації)

Ідентифікація Маркування за допомогою татуювань

Клітини-мішені (клітини пухлини для імплантації):

АБ49

СРО Ме: з карциноми легені білого європейця

Інкубація: при 37 "С з 10 960052 94 965 РС5 / 6 96 ДМСО

Клітини А549 вирощували в середовищі ОМЕМ з високим вмістом глюкози Сішатах 1 з 10 95

ЕС5, 100 од. пеніциліну/мл і 100 мкг стрептоміцину/мл. Клітини А549 вирощували в зволоженій атмосфері з 90 95 повітря та 1095 діоксиду вуглецю при 37 "С. Середовище звичайним способом міняли кожні З дні.

Метод випробування (імплантація пухлини):

На 0 день у лівий бік 54 самок безтимусних "голих" мишей підшкірно імплантували 2 х 105 клітин пухлини А549 в 100 мкл суміші РВО:Маїйдеї! (1:1). Потім три рази на тиждень вимірювали масу тварин (по понеділкам, середам і п'ятницям; ваги: МеШег Тоіедо РВбО2-І). Розмір первинних пухлин вимірювали два рази на тиждень за допомогою штангенциркуля (ручний штангенциркуль, ОМС Ропіапа). Розмір пухлин розраховували за формулою Му? х 1/2 (І- довжина, і М/- перпендикулярна ширина пухлини, ЇМ). На 21 день, після того як середній об'єм первинних пухлин досяг приблизно 100-200 мм, 40 тварин, що несуть пухлину, розділяли блоковою рандомізацією на 4 групи по 10 тварин відповідно до останніх вимірювань первинної пухлини (блок з чотирьох після класифікації). Для блокової рандомізації використовували надійний автоматичний генератор випадкових чисел в межах окремих блоків (М5-Ехсе! 2003).

Наступного дня (22 день) починали лікування у всіх групах (докладна інформація представлена в таблиці 1).

Умови утримування тварин:

Оптимальні гігієнічні умови, з кондиціюванням повітря за допомогою 10-15 замін повітря на годину, і безперервною перевіркою

Умови середовища за потрібними діапазонами температури 2253 "Сі відносної вологості 45-65 96, 12 годин штучного флуоресцентного освітлення / 12 годин темряви.

Корм

ССЗ Ніні й іі

Опис бензилового спирту, рН 4,8 зберігали в захищеному від світла місці при 2 "0-87

Лікарська форма

Рецептури лікарських форм піоглітазону НС1 і памапімоду для доклінічних досліджень на мишах засновані на масі мишей 20 г й об'ємі зонда 0,2 мл. Лікарські форми одержували у свіжому вигляді кожні два тижні та зберігали в захищеному від світла місці при 2 "0-8 76. 000лЛюкуванняу/////// ЇЇ

Спосіб //////1С1Ї1111111111111111111111111111111срво1 тварин) допомогою штангенциркуля

Розтин:

При розтині тварин зважували та присипляли зсувом шийних хребців. Первинні пухлини збирали та зважували сиру масу, і визначали об'єми.

Статистичний аналіз:

Об'єм первинних пухлин аналізували за допомогою описового аналізу даних (середнє, СОС, медіана й інтерквартильний діапазон). Статистичний аналіз даних ефективності проводили, використовуючи критерій Манна-Уїтні та непарний І-критерій (в дужках). Аналіз всіх даних проводили за допомогою СтарпРай Ргізт 5 з програмного забезпечення СстарпРай 5оїйїмаге,

Іпс., Сан-Дієго, США.

Результати:

Дослідження складалося з чотирьох експериментальних груп, кожна з яких містила 10 самок безтимусних "голих" мишей після рандомізації. На 0 день всім тваринам підшкірно імплантували 2 х 105 клітин пухлини А549. Після рандомізації лікування починали на 22 день. Піоглітазон НС. і памапімод вводили окремо (групи 2 і З, відповідно), а також в комбінації (група 4) та порівнювали з відповідним контрольним зразком з носієм (група 1).

На 46 день дослідження припиняли, тобто всіх тварин присипляли та проводили розтин для оцінювання росту пухлини.

Вплив лікування на зростання пухлини - Після розтину вирізали первинні пухлини та визначали об'єм і сиру масу пухлин (фіг. 1 і 2). - Піоглітазон НОЇ, введений окремо (група 2), викликав помітне зменшення розміру пухлин і маси пухлин, у порівнянні з контрольним зразком, що наближається до статистичної значимості.

- Памапімод, введений окремо (Група 3), також викликав помітне зменшення й об'єму пухлин, і маси пухлин, яке було істотним для об'єму пухлин і близьким до істотного для маси пухлин. - Комбінація піоглітазону НС і памапімоду (група 4) викликала істотне зменшення й об'єму пухлин, і маси пухлин, у порівнянні з контрольним зразком з носієм. Крім того, ступінь зменшення об'єму та маси пухлин для комбінації піоглітазону НСІ1 і памапімоду був більше, ніж ефект кожного агента окремо. Отримані дані свідчать про те, що протипухлинна ефективність двох досліджуваних сполук, піоглітазону НС1 і памапімоду, помітно вище при введенні в комбінації, у порівнянні з окремим введенням.

Приклад 2

Оцінка протипухлинної ефективності памапімоду та піоглітазону гідрохлориду окремо та в комбінації в ортотопічній сингенній моделі карциноми товстої кишки СТ2буУЛ в самок мишей

ВАГ В/с іп мімо

Загальний дизайн дослідження:

Дослідження складалося з 4 експериментальних груп, кожна з яких містила 12 самок мишей

ВАЇ В;/с після рандомізації (докладна інформація представлена нижче в таблиці 1). На день 0,5 х 105 клітин СТ2бм/і ГІ М, суспендованих в 15 мкл суміші РВ5О:Маїйтає! (1:2), ортотопічно імплантували в сліпу кишку всіх тварин, включених в дослідження. Протягом наступного періоду зростання первинної пухлини перевіряли один раз на тиждень на 2, 9, 15 і 20 день, використовуючи спосіб іп мімо біолюмінесцентної візуалізації. На 2 день 48 тварин рандомізували на 4 групи по 12 тварин відповідно до поточних результатів іп мімо біолюмінесцентної візуалізації (блок з чотирьох після класифікації"). Для блокової рандом ізації використовували надійний автоматичний генератор випадкових чисел в межах окремих блоків (М5-Ехсе! 2016). Таким чином, виявлені сигнали люциферази використовували в якості критерію рандомізації. Наступного дня (3 день) починали лікування у всіх групах (докладна інформація представлена в таблиці 1). У кожному випадку лікування здійснювали в дозі 10 мл/кг їх на добу р.о. на 3-20 дні.

Піоглітазон НОЇ (25 мг/кг) і памапімод (100 мг/кг) вводили окремо (групи 2 і 3, відповідно) і в комбінації (група 4) один раз на добу р.о. Тваринам з групи 1 вводили 10 мл/кг контрольного

Ко) носія (0,9 95 масі, 0,5 95 метилцелюлози, 0,4 95 полісорбату 80, 0,9 95 бензилового спирту, рн 4,8) один раз на добу р.о.

На 20 день дослідження припиняли внаслідок пухлинного навантаження. Всіх тварин присипляли та проводили розтин.

Первинні пухлини збирали та зважували сиру масу, та визначали об'єми.

Таблиця 2

Дизайн дослідження введення тварин

Сореннннни| зни | з федани з 20 дні

Сторженннян | вино, в фан т 20 дні й їх на добу на 3- 9 | тамалнодо | поомє | ро ди

А піоглітазону НС1 ж 25 мг/кг - 100 р доба 320 12 памапімод мг/кг й р.о. дні 1) Всі тварини, перераховані у даному контексті, мали загальний індекс /16; 2) 0,9 95 Масі, 0,5 9 метилцелюлози, 0,4 95 полісорбату 80, 0,9 95 бензилового спирту, рН 4,8

Експериментальні тварини:

Клітини-мішені (клітини пухлини для імплантації)

І мишей ВАГ В/с клітинна лінія:

Клітини мишачої пухлини СТ2бул попередньо трансфікували з одержанням клітинної лінії, що експресує люциферазу світлячків, СТ2бул ЇЇ М. Клітини СТ2бул ЇМ вирощували в середовищі ВАРМІ-1640 з високим вмістом глюкози Сішатах 1 з додаванням 10 95 ЕС5, 100 од. пеніциліну/мл і 100 мкг стрептоміцину/мл. Клітини стандартним способом розділяли кожні З дні.

Метод випробування (імплантація пухлини):

На 0 день, перед операцією та через 24 години після операції всім тваринам вводили підшкірну ін'єкцію знеболюючого препарату мелоксикаму (МеїасатФф; 1 мг/кг). Після анестезії мишей за допомогою 2,5 об. відсотка ізофлурану в комбінації з потоком кисню 0,6 л/хв., у процесі операції розсікали черевну порожнину мишей й оголювали сліпу кишку. 0,5 х 105 клітин

Ст2бул ГІ М, суспендованих в 15 мкл суміші РВ5:Маїтде! (1:2), ортотопічно імплантували в сліпу кишку 60 самок мишей ВАЇВ/с. Таким чином, клітини обережно вводили між сліпою кишкою та брижею тонкої кишки. Після повернення сліпої кишки у вихідне положення шкіру стуляли затискними скобами.

Потім три рази на тиждень вимірювали масу тварин (по понеділкам, середам і п'ятницям; ваги: МешШег Тоїєдо РВбО2-І). Зростання пухлини перевіряли один раз на тиждень на 2, 9, 15 і 20 день, використовуючи спосіб іп мімо біолюмінесцентної візуалізації. На 2 день 48 тварин рандомізували на 4 групи по 12 тварин відповідно до поточних результатів іп мімо біолюмінесцентної візуалізації (блок з чотирьох після класифікації). Для блокової рандомізації використовували надійний автоматичний генератор випадкових чисел в межах окремих блоків (М5-Ехсе! 2016). Таким чином, виявлені сигнали люциферази використовували в якості критерію рандомізації. Наступного дня (3 день) починали лікування у всіх групах (докладна інформація представлена в таблиці 2).

Коо)

Умови утримування тварин: т-во, 15 замін повітря на годину, і безперервною перевіркою середовища за

Умови . й ол: с ' потрібними діапазонами температури 22:52 "С і відносної вологості 45- 65 90, 12 годин штучного флуоресцентного освітлення /12 годин темряви.

Корм

СССНННННННЯ ПИЛ Кт ів ой

Лікарські форми:

Рецептури лікарських форм піоглітазону НС1 і памапімоду для доклінічних досліджень на мишах засновані на масі мишей 20 г й об'ємі зонда 0,2 мл. Лікарські форми одержували у свіжому вигляді кожні два тижні та зберігали в захищеному від світла місці при 2 "0-8 76.

Лікування:

Спосіб ЇЇ 77777711111111111111111111111111111рво11

Спостереження: іолюмінесцентної візуалізації

Іп мімо біолюмінесцентна візуалізація:

Протягом всього дослідження зростання пухлини перевіряли один раз на тиждень на 2, 9, 15 і 20 день, використовуючи спосіб іп мімо біолюмінесцентної візуалізації. Для цього за 7 хвилин до знеболювання мишам вводили внутрішньочеревинну (і.р.) ін'єкцію 150 мг/кг О-люциферину.

Випромінювання світла вимірювали через 10 хвилин після ін'єкції за допомогою відеокамери на базі приладу із зарядовим зв'язком протягом 1-5 хвилин, використовуючи систему біолюмінесцентної візуалізації МІіДНЕОМУ І В 981 (Веййпоїа ТесНпоіодієв, Німеччина).

Розтин:

На 20 день тварин присипляли зсувом шийних хребців. Первинні пухлини збирали, зважували сиру масу, і визначали об'єми.

Статистичний аналіз:

Іпс., Сан-Дієго, США.

Результати:

Дослідження складалося з чотирьох експериментальних груп, кожна з яких містила 12 самок мишей ВАЇ В/с після рандомізації. На 0 день 0,5 х 105 клітин СТ2бм/і ІІ М, суспендованих в 15 мкл суміші РВО:Маїгіде! (1:2), ортотопічно імплантували в сліпу кишку всіх тварин, включених в дослідження. Після рандомізації тварин на 2 день відповідно до результатів іп мімо біолюмінесцентної візуалізації, наступного дня (3 день) починали лікування. Піоглітазон НОСІ і памапімод вводили окремо (групи 2 і З, відповідно), а також в комбінації (група 4) та порівнювали з відповідним контрольним зразком з носієм (група 1).

На 20 день дослідження припиняли, тобто тварин присипляли та проводили розтин для оцінки росту пухлини.

Вплив лікування на зростання пухлини

Загальні спостереження - Після розтину вирізали первинні пухлини та визначали об'єм і сиру масу пухлин (фіг. З і 4). - На відміну від відсутності протипухлинної ефективності у випадку застосування тільки піоглітазону НС (група 2), при використанні тільки памапімоду (група 3), а також комбінованого лікування з використанням обох сполук (група 4), спостерігали помітну та порівнянну протипухлинну ефективність, яка була істотною для об'єму первинних пухлин (фіг. 3) і лише трохи нижче істотної для маси первинних пухлин (фіг. 4). - Метастази виявлені у шести тварин у контрольній групі з носієм, у чотирьох тварин у групі з піоглітазоном, в 2 тварин у групі з памапімодом і в однієї тварини в групі з піоглітазоном/лпамапімодом. Метастази були розташовані переважно в стінці черевної порожнини, а також у брижі тонкої кишки.

Комбінація піоглітазону НСІ і памапімоду (група 4) демонструвала більше виражене зменшення об'єму пухлини та маси пухлини у порівнянні з кожним із зазначених агентів окремо, що дозволяє припустити, що піоглітазон підсилює ефект памапімоду в даній конкретній моделі пухлини. Несподівано було виявлено, що кількість тварин з ідентифікованими метастазами була найменшою у групі з комбінованим лікуванням, у порівнянні з кожним агентом окремо або контрольним носієм, що свідчить про синергетичний ефект комбінації. Отримані дані свідчать про те, що протипухлинна ефективність двох досліджуваних сполук, піоглітазону НСІ і памапімоду, вище при введенні в комбінації, у порівнянні з окремим введенням.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Фармацевтична комбінація, яка містить: 6-(2,4-дифторфенокси)-2-ІЗ-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)/пропіламіно|-8-метил-8Н-піридо|2,3- а|Іпіримідин-7-он (памапімод, формула Ії) або його фармацевтично прийнятну сіль Е З ех ве х, г х. що ов но Он Формула ЇЇ і піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль.
2. Фармацевтична комбінація за п. 1 для застосування як лікарського засобу.
3. Застосування фармацевтичної комбінації за будь-яким із пп. 1-2 в способі попередження, відстрочки розвитку або лікування раку в суб'єкта.
4. Застосування фармацевтичної комбінації за п. 3, де рак являє собою метастатичний рак.
5. Застосування фармацевтичної комбінації за п. 3, де рак вибраний з групи, що складається з раку легені, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку печінки, раку шлунково-кишкового (ШК) тракту, гематологічного раку та раку нирки.
6. Застосування фармацевтичної комбінації за п. 5, де (а) зазначений рак легені вибраний з недрібноклітинної карциноми легені та дрібноклітинної карциноми легені; (Б) зазначений рак молочної залози вибраний з протокової карциноми іп 5й!ц, інвазивної протокової карциноми й інвазивної лобулярної карциноми;

(с) зазначений рак сечового міхура вибраний з перехідно-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми, дрібноклітинної карциноми, аденокарциноми та саркоми; (4) зазначений рак печінки вибраний з гепатоцелюлярної карциноми, гепатобластоми та холангіокарциноми; (є) зазначений рак ШК тракту вибраний з раку стравоходу, раку шлунка, раку кишечнику, раку товстої та прямої кишки і раку анального каналу; (Її зазначений гематологічний рак вибраний з гострого мієлоїдного лейкозу (АМУ), гострого лімфобластного лейкозу (АЇЇ), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), лімфоми, мієлодиспластичного синдрому (МО5) та множинної мієломи; (д) зазначений рак нирки являє собою нирково-клітинну аденокарциному.
7. Застосування фармацевтичної комбінації за п. З, де зазначений рак являє собою рак ШК тракту, рак легені або рак яєчника.
8. Застосування фармацевтичної комбінації за п. 3, де зазначений рак являє собою рак легені або рак яєчника, або зазначений рак легені являє собою рак легені або рак ШК тракту. й ФЕН дет мм т т Анни т ння еянеонеснетомннтнт щ ЯН і го що Ми вже корки у : Ка строк, ооо новрововввях КОТИ. ОЗОН ї Б ші нин Ми Шик ний ша єм х й КИШКИ ПИТ ї КиКХ Ах вимі зни Е Б Ж ак 55. і шо ке що я ОО | око ск СО М ОЇ їх 6. ШЕ Б Б | Ми а НЕ 5 у я : : КК о ШЕ з ОО я Е Н ОО СК : як А ПО : Мекка, МОМ С: а 7 зва МОМ Н Вик о а У ії ВОМ ; : ОО о ОО НН в Я І пе ЕК А ОКО ЗОЇ Ех її і і ооо ОО х я Група Ом влуви нос З ма дос вом не ха дн Ве сен Буре; Я: З вагу не пюгліааоне НС їх яз нев. не хау ДН аа МИ «з Група Я Зб ану пек тазоня МОБ є ЗО мне полеаповоду я таж пня я КУКА АК всю в в ня кн я ЖЖ ЖЖ ММА нн ново в нн нн нн КВК В вн тн нн нн кни нин ж нини ж вся тю ж ново н и нн нн нн ни нини яв чятв тк кв вжи нн нин ж ох -- ОХ ІЗ паю І м Ж з ден ВК г Ся м -Е з ко Ще: ЩЕ з М ск ІЗ ; а ш се еевв небу кеВ ї г ХК БВ ї є кас я Б к ! - ЕН я і ща по КЗ іонні ЕЕ нини ринв нн ЕЕ Вик в нн ЕЕ Тени ин в нн ЕЕ нини нини крилі трек т кити ее:

Фіг. 1 їх шко й ї Є З | умер их З я ТК і од і вовни аа х ЗЕМ: з се 5 5 сопооопвеня ковавювнояях пре КВ хр кі В Ву І їх ї ПО оВ м ж ЦПК жЕ С ЗУ КЕКВ Н ПВ дні окетесетікнни схексееее сх ВЕК З ЖК жк ПКЕЕ Ї 7 Ши сек Верн К ЕХ пак Оу ПИЛИП ШИК ї же Рея сеггггаки. й ха я щІщ Е | по й пошана зай мк о Ж ВОК х Н КК сиве не ВУХО З Б ЕЯ ИН Ж 3 Мн, КК жо АХ КК ТЯ ско Пе ї Е Крик хх Со ; Ще ПО ї Е п мА о ВИЙ ко у. я МОН ї Е Мина ХО ! ж 65 ВОМ Е Е ше УМ У Ж ПО : Е и КК

- с. Е шо ОКХ ХЕ Уж ЕНН не ї Н и ОК ни о у се Кж Г ЗБ НЕК ї Н Е: С пе о що -х саше ДО : крони ХК ще хе ОО ї | Ек о ех ох я моз Ії ВОМ ї Е ее ие А ЗА : ПО О х ї вх ККЗ ке Я й Я ОКХ ї 3 ОН о о а де ОО І я В ї ЇЇ ко ; т ж с Е БК І КОНИКИ к Н МОХ А я Е 7 8 щщ55555555 ; і ння її ОО о ре НИКНЕННЯ о, 3 Ко У є КУ г щу 3 КОМ : с КЗ я ОХ Я с У че ах

Ж. ге Кухсишеню с Ки кам бік кві бак хіх ско мо до хат КО кі кв КУ ВООЗ БУМ хх їв МАЛЕ КР ВНИОН ЗК БЕ ДОМУ МО МЕ Кк -Я5 дн ТЕН І) ! з е ща гай зх Ех ЕК хунок вк ані БК Ж ух кох жук кош ОВК а ву дення МНЕ Є аю ЕКГ ПНТУ РО ХНИ ДОМУ ЮА НВ Ко КІ че Хонй Ми З х МО Б: К Гожв х ЗЕ хек тка ох ех ж жк ах ск ж в ака вия ПОВИ Мк ану памевімоде їх на добу но на СЯ дні ве ЦИ ня НН -5 Пера є М ану кг пог етаноне ВС є БО як панно ду хх меж ікакаю Як ком сосок р жк опію ТЬЮ ЖЖ зу Ві В ЗУ обидва хна ДО ва. ма се ДІВ ВОШУ Ї Я може Н : ЯМ й Я я Е Е-Я Баш - 5 Е ях Н в г Що Н 5 о з их Н о : вк ї мес плхуйнккую Ї

-. их -е Ї Оу як 00 ї ще ге пе 5 і С че СУ у ї з На Без КУСОК Кекс. я . ЕКаН щу х ще ї МСЕ 5 кю А дллкми, Може ї Бу тк Кон шк. вони; З Н Мк фани Ка : хе ва 8 висо Море г ше а СиоТюх щі Ме дососессо ї Оз ух Я ї й ж : 7 - ях АК Е се я го УК, Е ЩО А я їхи кеш : БОШ й я ї У су я ЖЕ Ко Ки кож хх ї що З я ї а мо Ж Е п ме ке У ї о В : и СХ ї ї шо 1 ї ко Е :

8. ке ІЗ нн В МОЖ о Ух