UA123847C2 - Liquid formulation of anti-tnf alpha antibody - Google Patents
Liquid formulation of anti-tnf alpha antibody Download PDFInfo
- Publication number
- UA123847C2 UA123847C2 UAA201909838A UAA201909838A UA123847C2 UA 123847 C2 UA123847 C2 UA 123847C2 UA A201909838 A UAA201909838 A UA A201909838A UA A201909838 A UAA201909838 A UA A201909838A UA 123847 C2 UA123847 C2 UA 123847C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- liquid composition
- concentration
- composition according
- composition
- adalimumab
- Prior art date
Links
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title abstract 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims abstract description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 355
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 76
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 76
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 76
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 65
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 64
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 61
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 60
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 52
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 50
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 50
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 47
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 40
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 40
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 40
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 38
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 37
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 37
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 33
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 29
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 26
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 23
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 68
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 30
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 5
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 5
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000025705 Axial Spondyloarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- OEXWWDYOBBQCKD-UHFFFAOYSA-N SSSSSS Chemical compound SSSSSS OEXWWDYOBBQCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003508 chemical denaturation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 2-[(4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,6-dimethyl-5,7-dihydro-1h-indol-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)CC(C)(C)CC=2NC=1C1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000003521 protein stability assay Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079101 sodium sulfide Drugs 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
ІГалузь техніки)(Technology industry)
Винахід стосується рідкої композиції анти-ТМЕ-й антитіла та зокрема рідкої композиції адалімумабу.The invention relates to a liquid composition of an anti-TME antibody and, in particular, to a liquid composition of adalimumab.
ІРівень технікиITechnical level
Фактором некрозу пухлини альфа (ТМЕ-а) є цитокін, що продукується різними типами клітин, такими як моноцити, макрофаги тощо шляхом стимуляції ендотоксину тощо. ТМЕ-а є головним медіатором основних запальних, імунологічних та патофізіологічні реакції, що активує ТМЕ рецептори і викликає відповіді, такі як активація Т-клітин, проліферація тимоцитів, тощо (сгеїЇ,Tumor necrosis factor-alpha (TME-α) is a cytokine produced by various cell types such as monocytes, macrophages, etc., upon stimulation by endotoxin, etc. TME-α is the main mediator of the main inflammatory, immunological and pathophysiological reactions, which activates TME receptors and causes responses, such as T-cell activation, thymocyte proliferation, etc.
М., еї а. (1995) Сеї, 83: 793-802).M., her a. (1995) Sei, 83: 793-802).
Адалімумабом є рекомбінантне людське імуноглобулінове 1, моноклональне антитіло, яке пригнічує імунні відповіді, індуковані ТМЕ-й шляхом селективного зв'язування з ТМЕ-а іп мімо.Adalimumab is a recombinant human immunoglobulin 1, monoclonal antibody that inhibits TME-induced immune responses by selectively binding to TME-a and mimo.
Адалімумаб був розроблений ВАР Віогезеагспй Согрогайоп в 1993 та затверджений АБройAdalimumab was developed by VAR Viogezeagspy Sogrogayop in 1993 and approved by AB
І абогасгієзх для продажу як засобу для лікування ревматоїдного артриту. Адалімумаб в даний час продається під назвою НОМІКА?, та після отримання схвалення для його продажу як терапевтичного засобу для лікування ревматоїдного артриту, НОМІКА? застосовувався для лікування хвороби Крона, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту, неспецифічного виразкового коліту і т.д.And abogasgiezh for sale as a treatment for rheumatoid arthritis. Adalimumab is currently marketed under the name NOMICA?, and after receiving approval for its marketing as a therapeutic agent for the treatment of rheumatoid arthritis, NOMICA? used to treat Crohn's disease, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, nonspecific ulcerative colitis, etc.
Адалімумаб є першим повністю людським антитілом, розробленим як лікарського засобу.Adalimumab is the first fully human antibody developed as a drug.
Адалімумаб був розробленим із застосуванням технології фагового дісплею та має підвищену афінність через індукування мутації в СОК. Адалімумаб, також називають як О2Е7, складається з 1330 амінокислот та має молекулярну масу приблизно 148 кДа (патент США Мо 6090382).Adalimumab was developed using phage display technology and has increased affinity by inducing a mutation in SOC. Adalimumab, also referred to as O2E7, consists of 1,330 amino acids and has a molecular weight of approximately 148 kDa (US Pat. No. 6,090,382).
Адалімумабом є інгібітор ТМЕ-а, який зв'язується з ТМЕ та блокує індуковані ТМЕ реакції за рахунок запобігання ТМЕ від взаємодії з рецепторами ТМЕ клітинної поверхні (тобто, р55 та р7б).Adalimumab is a TME-a inhibitor that binds to TME and blocks TME-induced responses by preventing TME from interacting with cell surface TME receptors (ie, p55 and p7b).
В той же час, лікарські засоби на основі антитіл є видом протеїнового лікарського засобу, та через різні чинники може відбуватися фізична та хімічна денатурація. Як денатурація протеїна може відбуватися хімічна денатурація, така як окиснення, дезамідування та ізомеризація або структурна денатурація, така як фрагментація або агрегація. Коли протеїн є денатурованим, можливим є те, що протеїн може втратити свою власну фармакологічну активність і, такимAt the same time, antibody-based drugs are a type of protein drug, and physical and chemical denaturation may occur due to various factors. Protein denaturation can be chemical denaturation, such as oxidation, deamidation, and isomerization, or structural denaturation, such as fragmentation or aggregation. When a protein is denatured, it is possible that the protein may lose its intrinsic pharmacological activity and thus
Зо чином, викликати непотрібні імунні реакції іп мімо як побічний ефект. Коли антитіло є фрагментированим, його афінність зв'язування або час утримування в організмі змінюється, та, таким чином, це впливає на фармакологічну активність антитіла. Крім того, дослідження показали, що фрагментовані антитіла можуть викликати агрегацію антитіл. Крім того, фармакологічна активність може бути зменшена через агрегацію. Згідно з дослідженнями, в результаті порівняння комерційних продуктів інтерферону-бета, було підтверджено, що ті продукти, які мають високий вміст агрегатів та частинок з високою ймовірністю мають високий відсоток нейтралізування антитіл в організмі (Вагпага еї аї., 2013, 9). Ріагт. 5сі. 102: 915). Якщо нейтралізуючі антитіла продукуються іп мімо, нейтралізуючі антитіла зв'язуються з протеїновим лікарським засобом, коли лікарський засіб ін'єкційно вводиться в організм, впливаючи тим самим на безпеку, фармакологічну дію, та фармакокінетичні показники протеїнового лікарського засобу. Крім того, денатурація та агрегація епоетину-альфа були також показані, як причини підвищеної імуногенності лікарських засобів епоетіну-альфа. Відповідно, в разі протеїнових лікарських засобів, є дуже важливим отримати протеїнові лікарські засоби у відповідних композиціях, таким чином, щоб не втратити свою фізіологічну активність протягом періоду зберігання, та також, щоб протеїни не були ими агрегованими, або сформованими в частинки.In this way, to cause unnecessary immune reactions ip mimo as a side effect. When an antibody is fragmented, its binding affinity or retention time in the body changes, thus affecting the pharmacological activity of the antibody. In addition, studies have shown that fragmented antibodies can cause antibody aggregation. In addition, pharmacological activity may be reduced due to aggregation. According to research, as a result of comparing commercial interferon-beta products, it was confirmed that those products that have a high content of aggregates and particles are likely to have a high percentage of neutralizing antibodies in the body (Vagpaga et al., 2013, 9). React. 5 102: 915). If neutralizing antibodies are produced intravenously, the neutralizing antibodies bind to the protein drug when the drug is injected into the body, thereby affecting the safety, pharmacology, and pharmacokinetics of the protein drug. In addition, denaturation and aggregation of epoetin alfa have also been shown to cause increased immunogenicity of epoetin alfa medicinal products. Accordingly, in the case of protein drugs, it is very important to obtain protein drugs in appropriate compositions, so that they do not lose their physiological activity during the storage period, and also that the proteins are not aggregated or formed into particles.
Відповідно, продовжуються активні дослідження щодо композицій для різних протеїнових лікарських засобів.Accordingly, active research on compositions for various protein medicines continues.
Метою дослідження протеїнових композицій є знайти оптимальну комбінацію шляхом відповідного змішування декількох добавок з урахуванням властивостей кожного продукту, так що продукт може стабільно зберігатися до тих пір, поки не буде введений пацієнту. Основною метою додавання добавок є стабілізувати протеїни та контролювати фізичні властивості змішаних матеріалів. Добавки можуть бути розділені на поверхнево-активні речовини, стабілізатори, консерванти, буфери, ізотонічні агенти, тощо в залежності від їх призначення та характеристик. У випадку лікарських засобів на основі антитіла, вводять більшу кількість протеїна в порівнянні з іншими протеїновими лікарськими засобами таким чином, щоб досягти ефективних терапевтичних ефектів. У випадку підшкірної ін'єкції, важливим є розробити високо концентровані композиції через труднощі доставки великого об'єму за один раз, такі як біль у пацієнта, отримання, тощо. Оскільки концентрація протеїна збільшується, його міжмолекулярна взаємодія збільшується, таким чином, викликаючи проблеми, такі як збільшення агрегації, 60 підвищеної в'язкості, гелеутворення, осадження, тощо. Серед них, надмірне збільшення в'язкості ускладнює виробництво, та також ускладнює введення пацієнту через збільшення тиску уприскування. Таким чином, в даний час вивчаються різні способи щодо прогнозування та зниження в'язкості високо концентрованого розчину антитіл.The goal of protein composition research is to find the optimal combination by appropriately mixing several additives, taking into account the properties of each product, so that the product can be stably stored until it is administered to the patient. The main purpose of adding additives is to stabilize the proteins and control the physical properties of the mixed materials. Additives can be divided into surfactants, stabilizers, preservatives, buffers, isotonic agents, etc. depending on their purpose and characteristics. In the case of antibody-based drugs, a larger amount of protein is administered compared to other protein drugs in such a way as to achieve effective therapeutic effects. In the case of subcutaneous injection, it is important to develop highly concentrated compositions due to the difficulties of delivering a large volume at one time, such as patient pain, retrieval, etc. As the concentration of the protein increases, its intermolecular interaction increases, thus causing problems such as increased aggregation, 60 increased viscosity, gelation, precipitation, etc. Among them, an excessive increase in viscosity complicates production, and also complicates patient administration due to increased injection pressure. Thus, various methods for predicting and reducing the viscosity of a highly concentrated solution of antibodies are currently being studied.
Розкриття)Disclosure)
ІТехнічна проблема)(Technical problem)
Завданням винаходу є створення рідкої композиції анти- ГМЕ-а антитіла.The task of the invention is to create a liquid composition of anti-HME-a antibodies.
Іншим завданням винаходу є створення способу отримання рідкої композиції.Another task of the invention is to create a method for obtaining a liquid composition.
Ще одним завданням винаходу є створення способу для покращення стабільності анти- ГМЕ- а антитіла, використовуючи композицію, яка містить стабілізатор, поверхнево-активну речовину і аргінін.Another task of the invention is to create a method for improving the stability of anti-HME-a antibodies using a composition that contains a stabilizer, a surfactant and arginine.
Ще одним завданням винаходу є створення способу для покращення стабільності анти- ГМЕ- а антитіла, використовуючи композицію, яка містить стабілізатор, поверхнево-активну речовину та аргінін без буфера.Another object of the invention is to create a method for improving the stability of an anti-HME antibody using a composition that contains a stabilizer, a surfactant and arginine without a buffer.
ІТехнічне рішенняITechnical solution
Далі в даному документі, винахід буде описано більш докладно.Further in this document, the invention will be described in more detail.
Тим часом, кожне з пояснень та ілюстративних варіантів здійснення, розкритих в даному документі, може застосовуватись до інших пояснень та ілюстративних варіантів здійснення.Meanwhile, each of the explanations and illustrative embodiments disclosed herein may be applied to other explanations and illustrative embodiments.
Тобто, всі комбінації різних чинників, розкритих в даному документі, відноситься до обсягу винаходу. Крім того, обсяг винаходу не повинен обмежуватись конкретним розкриттям, представленим в даному документі нижче.That is, all combinations of various factors disclosed in this document are within the scope of the invention. Furthermore, the scope of the invention should not be limited to the specific disclosure presented herein below.
Крім того, звичайний фахівець в даній галузі техніки зможе визнати або підтвердити, використовуючи не більше ніж рутинні експерименти, відповідну кількість еквівалентів конкретних варіантів здійснення винаходу, описаного в винаході. Крім того, такі еквіваленти, як призначено, є включеними в винахід.In addition, one of ordinary skill in the art will be able to recognize or confirm, using no more than routine experimentation, the appropriate number of equivalents of the specific embodiments of the invention described herein. In addition, such equivalents, as intended, are included in the invention.
Для досягнення вищевказаних цілей, один аспект винаходу стосується рідкої композиції анти-ТМЕ-а антитіла.To achieve the above objectives, one aspect of the invention relates to a liquid composition of an anti-TME-a antibody.
Як використовується в даному документі, термін "анти- ТМЕ-а антитіло" стосується антитіла, яке зв'язується з ТМЕ-а та регулює його біологічну активність. Більш конкретно, антитіло може зв'язуватися з ТМЕ-а та інгібувати зв'язування між ТМЕ-сй та його рецепторами, тим самимAs used herein, the term "anti-TME-a antibody" refers to an antibody that binds to TME-a and regulates its biological activity. More specifically, the antibody can bind to TME-a and inhibit binding between TME-c and its receptors, thereby
Зо інгібуючи сигналізацію з допомогою ТМЕ-а. Крім того, анти-ТМЕ-й антитіло може бути моноклональним антитілом.By inhibiting signaling with the help of TME. In addition, the anti-TME antibody may be a monoclonal antibody.
Анти-ТМЕ-а антитіло може бути у формі повнорозмірного антитіла або фрагмента антитіла, що містить його ділянку зв'язування антигену, але анти-ГТМЕ-й4 антитіло конкретно не обмежується ними.The anti-TME-a antibody can be in the form of a full-length antibody or an antibody fragment containing its antigen-binding site, but the anti-HTME-y4 antibody is not specifically limited to them.
Більш конкретно, анти- ТМЕ-с антитілом може бути рекомбінантне людське імуноглобуліновеMore specifically, the anti-TME antibody may be recombinant human immunoglobulin
С1 моноклональне антитіло, та навіть більш конкретно, може бути адалімумаб. Інформація про адалімумаб може бути легко отримана фахівцями в даній галузі техніки з відомих баз даних.A C1 monoclonal antibody, and even more specifically, can be adalimumab. Information about adalimumab can be readily obtained by those skilled in the art from known databases.
Антитіло можуть отримувати з допомогою технології рекомбінантної ДНК з використанням системи експресії клітин ссавців, але спосіб отримання не обмежуються цим.The antibody can be obtained using recombinant DNA technology using a mammalian cell expression system, but the method of obtaining is not limited to this.
Антитіло може міститися в рідкій композиції відповідно до винаходу в терапевтично ефективній кількості. В конкретному варіанті здійснення, антитіло може бути присутнім в концентрації від 1 мг/мл до 250 мг/мл, зокрема від 20 мг/мл до 200 мг/мл, більш конкретно від 50 мг/мл до 200 мг/мл, та навіть більш конкретно в концентрації 50 мг/мл, 100 мг/мл, або 130 мг/мл, але концентрація антитіла конкретно не обмежується цим.The antibody can be contained in a liquid composition according to the invention in a therapeutically effective amount. In a specific embodiment, the antibody may be present at a concentration of from 1 mg/ml to 250 mg/ml, in particular from 20 mg/ml to 200 mg/ml, more specifically from 50 mg/ml to 200 mg/ml, and even more specifically at a concentration of 50 mg/ml, 100 mg/ml, or 130 mg/ml, but the concentration of the antibody is not specifically limited thereto.
Рідка композиція за винаходом може містити стабілізатор, поверхнево-активну речовину, та аргінін, на додаток до анти-ТМЕ-са антитіла. Рідка композиція може бути композицією у вигляді розчину, здатного стабільно зберігати анти-ТМЕ-а антитіло.The liquid composition of the invention may contain a stabilizer, a surfactant, and arginine, in addition to an anti-TME-sa antibody. The liquid composition can be a composition in the form of a solution capable of stably storing the anti-TME antibody.
Зокрема, стабільність анти-ТМЕ-а антитіла може бути виміряна з використанням будь-якого аналізу стабільності протеїну, добре відомого в даній галузі техніки Стабільність може вимірюватися при вибраній температурі протягом вибраного часу. Для швидкого тесту, композиція може зберігатися при більш високій або "підвищеній температура" (наприклад, при 40 "С протягом від 2 тижнів до 1 місяця або більше), при якій вимірюється значення залежної від часу стабільності.In particular, the stability of an anti-TME-α antibody can be measured using any protein stability assay well known in the art. Stability can be measured at a selected temperature for a selected time. For a rapid test, the composition can be stored at a higher or "elevated temperature" (eg, at 40 "C for 2 weeks to 1 month or more), at which the time-dependent stability value is measured.
В винаході, "забезпечення стабільності анти- ТМЕ-а антитіла" означає, що втрата активного інгредієнта при певних умовах зберігання (зокрема, при певній температурі) протягом певного періоду часу є меншою, ніж задана кількість (наприклад, менше ніж 10 95). Зазвичай, коли залишковий показник анти-ТМЕ-са антитілв в композиції становить 90 95 або більше, особливо приблизно 92 95 або більше при 5:53 "С протягом 2 років, при 25:22 "С протягом 6 місяців, або 402 "С протягом від 1 до 2 місяців, дані композиції можуть бути інтерпретовані як такі, що є 60 стабільними.In the invention, "ensuring the stability of the anti-TME-α antibody" means that the loss of the active ingredient under certain storage conditions (in particular, at a certain temperature) during a certain period of time is less than a given amount (for example, less than 10 95 ). Typically, when the residual value of anti-TME-sa antibodies in the composition is 90 95 or more, especially about 92 95 or more at 5:53 "C for 2 years, at 25:22 "C for 6 months, or 402 "C for 1 to 2 months, these compositions can be interpreted as being stable.
Стабілізатор, який повинен міститися в рідкій композиції за винаходом, може бути поліолом, амінокислотою або їх комбінацією. Амінокислота може бути амінокислотою, відмінною від аргініну.The stabilizer, which should be contained in the liquid composition according to the invention, can be a polyol, an amino acid, or a combination thereof. The amino acid can be an amino acid other than arginine.
Зокрема, стабілізатором може бути 1) один вид поліолу; 2) комбінація одного виду поліолу та одного виду амінокислоти; 3) комбінація одного виду поліолу, першої амінокислоти та другої амінокислоти; 4) комбінація першого поліолу та другого поліолу; 5) комбінація першого поліолу, другого поліолу та одного виду амінокислоти; б) комбінація першого поліолу, другого поліолу, першої амінокислоти та другої амінокислоти; або 7) один вид амінокислоти.In particular, the stabilizer can be 1) one type of polyol; 2) a combination of one type of polyol and one type of amino acid; 3) a combination of one type of polyol, the first amino acid and the second amino acid; 4) a combination of the first polyol and the second polyol; 5) a combination of the first polyol, the second polyol and one type of amino acid; b) a combination of the first polyol, the second polyol, the first amino acid and the second amino acid; or 7) one type of amino acid.
Більш конкретно, поліол може бути манітом, сахарозою, трегалозою, ПЕГ або їх комбінацією, та більш конкретно, сахарозою, трегалозою, ПЕГ або їх комбінацією. Зокрема, ПЕГ може бути ПЕГ400 або ПЕГ4000, але конкретно не обмежується цим. У наведеному вище препараті, поліол може бути присутнім в концентрації від 0,1 мг/мл до 100 мг/мл.More specifically, the polyol can be mannitol, sucrose, trehalose, PEG, or a combination thereof, and more specifically, sucrose, trehalose, PEG, or a combination thereof. In particular, the PEG may be PEG400 or PEG4000, but is not specifically limited thereto. In the above preparation, the polyol can be present in a concentration from 0.1 mg/ml to 100 mg/ml.
Більш конкретно, амінокислота, відмінна від аргініну, може бути гліцином, лейцином, ізолейцином, фенілаланіном або проліном. У наведеній вище композиції, амінокислота може бути присутньою в концентрації від 1 мМ до 300 мм.More specifically, the amino acid other than arginine can be glycine, leucine, isoleucine, phenylalanine, or proline. In the above composition, the amino acid may be present in a concentration of 1 mM to 300 mM.
Крім того, як застосовано в даному описі, термін "амінокислота" також включає в себе всі з тих, у формі аналогів, сольватів, гідратів, стереоізомерів та фармацевтично прийнятні солі відповідної амінокислоти, які демонструють, по суті, такий самий ефект.In addition, as used herein, the term "amino acid" also includes all those, in the form of analogs, solvates, hydrates, stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salts of the corresponding amino acid, which exhibit essentially the same effect.
Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти, органічні кислоти, або солі, отримані з основ.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" includes pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or salts derived from bases.
Приклади відповідних кислот можуть включати гідрогенхлоридну кислоту, бромисту кислоту, сульфатну кислоту, нітратну кислоту, перхлорну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, фосфорну кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бурштинову кислоту, толуол-п-сульфонову кислоту, винну кислоту, оцтову кислоту, лимонну кислоту, метансульфонову кислоту, мурашину кислоту, бензойну кислоту, малонову кислоту, нафталін-2- сульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, тощо. Приклади солей, отриманих з відповідних основ можуть включати в себе солі лужного металу, такого як натрій, калій, тощо; лужноземельного металу, такого як магній, тощо; амонію, тощо.Examples of suitable acids may include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid , acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. Examples of salts derived from appropriate bases may include alkali metal salts such as sodium, potassium, etc.; alkaline earth metal such as magnesium, etc.; ammonium, etc.
Крім того, як використовується в даному документі, термін "сольват" означає, щоAlso, as used herein, the term "solvate" means that
Зо амінокислота або її сіль утворює комплекс з молекулою розчинника.An amino acid or its salt forms a complex with a solvent molecule.
Більш конкретно, стабілізатором може бути стабілізатор, вибраний з групи, яка складається з () сахарози або трегалози, (ії) ПЕГ, який має середню молекулярну масу від 200 до 600, абоMore specifically, the stabilizer may be a stabilizer selected from the group consisting of () sucrose or trehalose, (ii) PEG having an average molecular weight of 200 to 600, or
ПЕГ, який має середню молекулярну масу від 1000 до 8000; (ії) гліцин або лейцин; та (ім) комбінації з щонайменше дво з від (ії) до (ії), але стабілізатор конкретно не обмежений ними.PEG, which has an average molecular weight of 1000 to 8000; (ii) glycine or leucine; and (im) combinations of at least two of (ii) to (ii), but the stabilizer is not specifically limited to them.
В більш конкретному варіанті здійснення, стабілізатором може бути стабілізатор, вибраний з групи, яка складається з 1) будь-якого одного з сахарози, трегалози та ПЕГ400; 2) комбінації з сахарози або трегалози з гліцином або лейцином; 3) комбінації з сахарози або трегалози з гліцином та лейцином; 4) комбінації з сахарози або трегалози з ПЕГ4000; 5) комбінації з сахарози або трегалози з ПЕГ4000 та гліцином; б) комбінації з сахарози або трегалози зIn a more specific embodiment, the stabilizer may be a stabilizer selected from the group consisting of 1) any one of sucrose, trehalose, and PEG400; 2) combinations of sucrose or trehalose with glycine or leucine; 3) combinations of sucrose or trehalose with glycine and leucine; 4) combinations of sucrose or trehalose with PEG4000; 5) combinations of sucrose or trehalose with PEG4000 and glycine; b) combinations of sucrose or trehalose with
ПЕГ4000 та лейцином; 7) комбінації з сахарози або трегалози з ПЕГ4000, гліцином та лейцином; та 8) гліцином, але стабілізатор конкретно не обмежується ними.PEG4000 and leucine; 7) combinations of sucrose or trehalose with PEG4000, glycine and leucine; and 8) glycine, but the stabilizer is not specifically limited thereto.
Поверхнево-активна речовина, яка повинна міститися в рідкій композиції за винаходом, може бути неіїонною поверхнево-активною речовиною. Більш конкретно, поверхнево-активна речовина може бути полісорбатом або полоксамером.The surfactant to be contained in the liquid composition according to the invention can be a nonionic surfactant. More specifically, the surfactant can be a polysorbate or a poloxamer.
Зокрема, поверхнево-активна речовина може бути полісорбатом 80, полісорбатом 20 або полоксамером 188, але поверхнево-активна речовина конкретно не обмежується ними.In particular, the surfactant may be polysorbate 80, polysorbate 20, or poloxamer 188, but the surfactant is not specifically limited thereto.
У наведеній вище композиції, поверхнево-активна речовина може бути присутньою в концентрації від 0,1 мг/мл до 5 мг/мл.In the above composition, the surfactant may be present in a concentration of 0.1 mg/ml to 5 mg/ml.
Аргінін, який повинен міститися в рідкій композиції за винаходом, може бути присутнім у вигляді солі, та більш конкретно, у вигляді фармацевтично прийнятної солі.Arginine, which should be contained in the liquid composition according to the invention, can be present in the form of a salt, and more specifically, in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
Більш конкретно, аргінін може бути у вигляді аргініну гідрохлориду, але аргінін конкретно не обмежується цим.More specifically, arginine may be in the form of arginine hydrochloride, but arginine is not specifically limited thereto.
У наведеній вище композиції, аргінін може бути присутнім в концентрації від 0,1 мМ до 200In the above composition, arginine can be present in a concentration of from 0.1 mM to 200
ММ. Більш конкретно, аргінін може бути присутнім в концентрації від 0,1 мМ до 140 мМ, коли антитіло є присутнім в композиції в концентрації від 100 мг/мл, при цьому аргінін може бути присутнім в концентрації від 0,1 мМ до 100 мМ, коли антитіло є присутнім в композиції в концентрації 50 мг/мл, але концентрація аргініну конкретно не обмежується цим.MM. More specifically, arginine may be present at a concentration of 0.1 mM to 140 mM when the antibody is present in the composition at a concentration of 100 mg/ml, and arginine may be present at a concentration of 0.1 mM to 100 mM when the antibody is present in the composition at a concentration of 50 mg/ml, but the concentration of arginine is not specifically limited to this.
Аргінін в рідкій композиції за винаходом може міститися як агент, що знижує в'язкість.Arginine in the liquid composition according to the invention can be contained as an agent that reduces viscosity.
За рахунок того, що міститься аргінін, рідка композиція за винаходом, може мати в'язкість бо від приблизно 1 сп до 6 сп, але в'язкість конкретно не обмежується цим. В'язкість може бути виміряна з використанням різних способів, відомих в даній галузі техніки, наприклад, таким же чином, як описано в прикладі 1, але спосіб вимірювання конкретно не обмежується цим.Due to the fact that it contains arginine, the liquid composition according to the invention can have a viscosity of from about 1 sp to 6 sp, but the viscosity is not specifically limited to this. Viscosity can be measured using various methods known in the art, for example, in the same way as described in Example 1, but the measurement method is not specifically limited to this.
Рідка композиція за винаходом може додатково містити антиоксидант.The liquid composition according to the invention may additionally contain an antioxidant.
Як використовується в даному документі, "антиоксидант" може діяти, щоб пригнічувати утворення домішок, які можуть виникнути в результаті реакції окиснення протеїнів в розчиненому стані.As used herein, an "antioxidant" may act to inhibit the formation of impurities that may occur as a result of protein oxidation reactions in a dissolved state.
Приклади антиоксиданта можуть включати натрію гідросульфат, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, лимонну кислоту, бутилгідроксіанізол (ВНА), бутилгідрокситолуол (ВНТ), тіогліцерін, пропілгалат, метіонін, натрію аскорбат, натрію цитрат, натрію сульфід, натрію сульфіт, ЕДТО, та інші антиоксиданти, але антиоксидант не обмежується цим.Examples of the antioxidant may include sodium hydrosulfate, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, citric acid, butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), thioglycerol, propyl gallate, methionine, sodium ascorbate, sodium citrate, sodium sulfide, sodium sulfite, EDTO, and other antioxidants, but antioxidant is not limited to this.
У наведеній вище композиції, антиоксидант (зокрема, метіонін) може бути присутнім в концентрації від 1 мМ до 50 мМ, але антиоксидант конкретно не обмежується цим.In the above composition, the antioxidant (in particular, methionine) may be present in a concentration of 1 mM to 50 mM, but the antioxidant is not specifically limited to this.
Крім того, рідка композиція за винаходом може мати рнН від 4 до 6, але рН конкретно не обмежується цим.In addition, the liquid composition of the invention may have a pH of 4 to 6, but the pH is not specifically limited thereto.
При цьому, рідка композиція не може додатково містити сіль тал"або буфер, але рідка композиція конкретно не обмежується цим.At the same time, the liquid composition cannot additionally contain a salt or a buffer, but the liquid composition is not specifically limited to this.
В необмежуючому варіанті здійснення, композиція, яка містить анти-ТМЕ-4 антитіло в концентрації від 50 мг/мл або вищій не може додатково містити сіль та/або буфер.In a non-limiting embodiment, the composition containing anti-TME-4 antibody at a concentration of 50 mg/ml or higher may not additionally contain salt and/or buffer.
Як було підтверджено у варіанті здійснення винаходу, композиція відповідно до винаходу, яка не містить сіль та буфер, може забезпечити більшу стабільність анти-ТМЕ-« антитіла до нагрівання, в порівнянні з композиціями, які не містять сіль, буфер, або обидва з них, але композиція відповідно до винаходу конкретно не обмежується цим.As confirmed in an embodiment of the invention, a composition according to the invention that does not contain salt and buffer can provide greater stability of the anti-TME antibody to heating, compared to compositions that do not contain salt, buffer, or both. but the composition according to the invention is not specifically limited thereto.
У той же час, якщо додатковий до композиції лікарського засобу з високою концентрацією антитіла (наприклад, лікарський засіб, в якому антитіла є присутніми в концентрації 50 мг/мл або вищій) або додаткова добавка не додається до композиції в такій кількості, яка змушує осмотичний тиск розчину відхилятися від діапазону осмотичного тиску, аналогічного до того, який у рідин в організмі, біль під час введення може бути зменшений, таким чином покращуючи зручність пацієнта.At the same time, if additional to the drug composition with a high concentration of antibodies (for example, a drug in which the antibodies are present at a concentration of 50 mg/ml or higher) or an additional additive is not added to the composition in such an amount that causes the osmotic pressure solution to deviate from an osmotic pressure range similar to that of body fluids, pain during administration can be reduced, thus improving patient comfort.
В той же час, рідка композиція відповідно до винаходу може мати наступні ефекти, але ціAt the same time, the liquid composition according to the invention can have the following effects, but these
Зо ефекти конкретно не обмежується цим.The effect is not specifically limited to this.
Рідка композиція, що містить аргінін відповідно до винаходу, може демонструвати відносно низький вміст високомолекулярних (НМУМ) продуктів за рахунок інгібування протеїнів анти- ГМЕ- а антитіла в порівнянні з композицією, що не містить аргінін; талабо може включати відносно низьку кількість кислотних варіантів антитіла за рахунок інгібування продукування кислотних варіантів антитіла, в порівнянні з композицією, що не містить аргінін. Зокрема, рідка композиція, що містить аргінін відповідно до винаходу, може мати ефект зниження антитіла, продукованого шляхом денатурації та/(або ефекти зниження агрегації та утворення часток у відповідь на певні фізичні стреси.A liquid composition containing arginine according to the invention can demonstrate a relatively low content of high molecular weight (HMUM) products due to the inhibition of anti-HME-a antibody proteins compared to a composition that does not contain arginine; talaba may include a relatively low amount of acidic variants of the antibody due to inhibition of the production of acidic variants of the antibody, compared to a composition that does not contain arginine. In particular, the liquid composition containing arginine according to the invention can have the effect of reducing the antibody produced by denaturation and/or the effect of reducing aggregation and particle formation in response to certain physical stresses.
Композиція у вигляді розчину, що містить аргінін відповідно до винаходу, може додатково містити консервант. Консервант стосується сполуки, яка додається до фармацевтичної композиції, щоб діяти як протимікробний агент. Приклади консерванта можуть включати бензалконію хлорид, бензетоній, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлорбутанол, о-крезол, п-крезол, хлоркрезол, нітрат фенілртуті, тімеросал, бензойну кислоту, тощо, але консервант не обмежується цим. Дані консерванти можуть використовуватись самостійно або в будь-якій комбінації з щонайменше двох видів.The composition in the form of a solution containing arginine according to the invention may additionally contain a preservative. A preservative refers to a compound that is added to a pharmaceutical composition to act as an antimicrobial agent. Examples of the preservative may include benzalkonium chloride, benzethonium, chlorhexidine, phenol, m-cresol, benzyl alcohol, methylparaben, propylparaben, chlorobutanol, o-cresol, p-cresol, chlorocresol, phenylmercury nitrate, thimerosal, benzoic acid, etc., but the preservative is not limited to hereby. These preservatives can be used alone or in any combination of at least two types.
Рідка композиція відповідно до винаходу може бути в формі фармацевтичної композиції.The liquid composition according to the invention can be in the form of a pharmaceutical composition.
Крім того, рідка композиція відповідно до винаходу може містити різні фармацевтично прийнятні носії, на додаток до інгредієнтів, описаним вище.In addition, the liquid composition according to the invention may contain various pharmaceutically acceptable carriers, in addition to the ingredients described above.
Композиції за винаходом можуть використовуватись для профілактики або лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріатичного артриту, аксіального спондилоартриту (наприклад, анкілозуючого спондилоартриту, важкого аксіального спондилоартриту без рентгенологічних ознак анкілозуючого спондиліту), васкуліту, хвороби Альцгеймера, виразкового коліту, ентериту Бехчета, гідраденіту гнійного, увеїту, ювенільного ідіопатичного артриту, педіатричного псоріазу, або хвороби Крона (включаючи хворобу Крона у дорослого та хворобу Крона у дитини), але захворювання, щодо яких здійснюється профілактика або лікування, не обмежуються ними.The compositions of the invention can be used for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, axial spondyloarthritis (for example, ankylosing spondylitis, severe axial spondyloarthritis without radiological signs of ankylosing spondylitis), vasculitis, Alzheimer's disease, ulcerative colitis, Behcet's enteritis, hidradenitis suppurativa, uveitis , juvenile idiopathic arthritis, pediatric psoriasis, or Crohn's disease (including but not limited to adult Crohn's disease and pediatric Crohn's disease).
Композиції відповідно до винаходу можуть бути введені в організм шляхом перорального введення або парентерального введення, включаючи підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньоочеревні, інтрастернальні, крізьшкірні та внутрішньовенні ін'єкції та інфузії, але 60 введення не обмежується цим.The compositions of the invention may be administered by oral administration or parenteral administration, including, but not limited to, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, transdermal, and intravenous injection and infusion.
Ще один аспект винаходу стосується способу отримання рідкої композиції анти-ТМЕ-а антитіла, який включає змішування анти-ТМЕ-а антитіла, стабілізатора, поверхнево-активної речовини та аргініну один з одним.Another aspect of the invention relates to a method of obtaining a liquid composition of anti-TME-a antibody, which includes mixing anti-TME-a antibody, stabilizer, surfactant and arginine with each other.
Вищевказані терміни є такими самими, як описано вище. Крім того, є очевидним, що всі конкретні варіанти здійснення даних термінів будуть також застосовуватись до аспекту.The above terms are the same as described above. Furthermore, it is clear that all specific embodiments of these terms will also apply to an aspect.
Ще один аспект винаходу стосується способу покращення стабільності анти- ТМЕ-а антитіла з використанням композиції, яка містить стабілізатор, поверхнево-активну речовину та аргінін.Another aspect of the invention relates to a method of improving the stability of an anti-TME-a antibody using a composition containing a stabilizer, a surfactant and arginine.
Вищевказані терміни є такими самими, як описано вище. Крім того, є очевидним, що всі конкретні варіанти здійснення даних термінів будуть також застосовуватись до аспекту.The above terms are the same as described above. Furthermore, it is clear that all specific embodiments of these terms will also apply to an aspect.
Іншим завданням винаходу є створення способу для покращення стабільності анти- ГТМЕ-а антитіла з використанням композиції, яка містить стабілізатор, поверхнево-активну речовину та аргінін без буфера.Another object of the invention is to create a method for improving the stability of an anti-HTME-a antibody using a composition that contains a stabilizer, a surfactant and arginine without a buffer.
Вищевказані терміни є такими самими, як описано вище. Крім того, є очевидним, що всі конкретні варіанти здійснення даних термінів будуть також застосовуватись до аспекту.The above terms are the same as described above. Furthermore, it is clear that all specific embodiments of these terms will also apply to an aspect.
ІПереважні ефекти винаходу)(Predominant effects of the invention)
Рідкий препарат анти-ТМЕ-сх антитіла відповідно до винаходу, зокрема, рідка композиція адалімумабу, може зменшити утворення спів-продуктів адалімумабу під час зберігання, що дозволяє тривале зберігання. Крім того, фармакологічна дія адалімумабу може стабільно зберігатися протягом тривалого періоду часу за рахунок запобігання денатурації та агрегації, яка викликається у відповідь на фізичні стреси під час процесів виробництва і транспортування.The liquid preparation of anti-TME-x antibodies according to the invention, in particular, the liquid composition of adalimumab, can reduce the formation of co-products of adalimumab during storage, which allows long-term storage. In addition, the pharmacological effect of adalimumab can be stably preserved for a long period of time due to the prevention of denaturation and aggregation, which is caused in response to physical stresses during the manufacturing and transportation processes.
Відповідно, рідка композиція відповідно до винаходу може ефективно використовуватися в терапевтичній галузі, пов'язаній з фармакологічною ефективністю адалімумабу.Accordingly, the liquid composition according to the invention can be effectively used in the therapeutic field related to the pharmacological effectiveness of adalimumab.
ІКороткий опис креслень)I Brief description of the drawings)
Фігура 1 показує в'язкість кожного зразка в прикладі 1, відповідно до аддитивних композицій.Figure 1 shows the viscosity of each sample in example 1, according to additive compositions.
Фігура 2 показує число частинок в кожному зразку та їх плацебо в прикладі 7, до і після проходження через насос.Figure 2 shows the number of particles in each sample and their placebo in Example 7, before and after passing through the pump.
ІДетальний опис винаходу)(Detailed description of the invention)
Далі в даному документі, винахід буде описано більш детально з посиланням на наступні приклади. Однак, ці приклади наводяться тільки з метою ілюстрації та винахід не обмежуєтьсяFurther in this document, the invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, these examples are given for illustrative purposes only and the invention is not limited
Зо цими прикладами. «Приклад 1»With these examples. "Example 1"
Ефект зменшення в'язкості розчину адалімумабу відповідно до добавок та підтвердження стабільностіViscosity-reducing effect of adalimumab solution according to additives and confirmation of stability
Для того, щоб підтвердити добавки, які будуть використовуватися для приготування рідкого препарату адалімумабу, отримували композицію 1 із складовими: сахароза (55 мг/мл), метіонін (5 тМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), та адалімумаб (100 мг/мл) та з рН 5,2.In order to confirm the additives that will be used to prepare the liquid preparation of adalimumab, composition 1 was obtained with the following components: sucrose (55 mg/ml), methionine (5 tM), polysorbate 80 (1 mg/ml), and adalimumab (100 mg /ml) and with a pH of 5.2.
Крім того, композиції 2-13 отримували шляхом подальшого додавання кожного з аргініну гідрохлориду, лізину гідрохлориду, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, глутамінової кислоти, гліцину, проліну, аланіну, натрію хлориду, кальцію хлориду, та магнію хлориду до складу композиції 1, та в'язкість кожної композиції вимірювали з допомогою апарату тукос (Кпеозепвзе Іпс.). Види та концентрації добавок, які додаються до композицій, та в'язкість кожної композиції є наведеними в таблиці 1 нижче та на фігурі 1.In addition, compositions 2-13 were obtained by further adding each of arginine hydrochloride, lysine hydrochloride, leucine, isoleucine, phenylalanine, glutamic acid, glycine, proline, alanine, sodium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride to composition 1, and in The viscosity of each composition was measured using a tukos apparatus (Kpeozepvze Ips.). The types and concentrations of additives added to the compositions and the viscosity of each composition are shown in Table 1 below and Figure 1.
Таблиця 1Table 1
Композиція! ///Ї77777777111111111111111-111111111111111111111113231СComposition! ///Ї77777777111111111111111-1111111111111111111111113231С
Стосовно в'язкості для кожної композиції, наведеної в таблиці 1, в'язкість для композиції 1, що складається з сахарози, метіоніну, полісорбату 80 та адалімумаб, становила 3,23. Для порівняння, в'язкість композицій, які містять амінокислоти, такі як лейцин, ізолейцин, фенілаланін, гліцин та пролін, знаходилася в діапазоні від 3,20 до 3,28, таким чином, не показуючи будь-якої значної відмінності від композиції 1. На відміну від цього, у випадках, коли додавали аргініну гідрохлорид, лізину гідрохлорид, глутамінову кислоту, натрію хлорид, кальцію хлорид, магнію хлорид, тощо, було підтверджено, що в'язкість перебувала в діапазоні від 2,94 до 3,14, що свідчить про зниження в порівнянні з композицією 1.Regarding the viscosity for each composition listed in Table 1, the viscosity for composition 1 consisting of sucrose, methionine, polysorbate 80 and adalimumab was 3.23. In comparison, the viscosity of compositions containing amino acids such as leucine, isoleucine, phenylalanine, glycine and proline ranged from 3.20 to 3.28, thus not showing any significant difference from composition 1. In contrast, in cases where arginine hydrochloride, lysine hydrochloride, glutamic acid, sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, etc. were added, the viscosity was confirmed to be in the range of 2.94 to 3.14, which shows a decrease compared to composition 1.
Для порівняння стабільності кожної композиції, кожну композиція стерилізували шляхом фільтрації з використанням фільтру (розмір пор: 0,2 мкм), розливали в скляні шприці (об'єм: приблизно 1,0 мл) в кількості 0,4 мл кожного, закупорювали, та зберігали при температурі 40 "С протягом 2 місяців. Після зберігання, кожен зразок аналізували з допомогою 5Е-ВЕРХ, щоб проаналізувати вміст домішок з високою молекулярною масою (НМУ) (наприклад, олігомери, агрегати, тощо) та домішок з низькою молекулярною масою (І МУ) (тобто, фрагменти молекул адалімумабу). Спочатку, результати 5Е-ВЕРХ композицій зі зниженою в'язкістю (композиції 2, З, 7, 11, 12 та 13) та композиції 1, як контрольної групи, є представленими в таблиці 2 нижче. Крім того, результати ЗЕ-ВЕРХ композицій без будь-яких істотних змін у в'язкості (композиції 4, 5, 6, 8, 9 та 10), та композиції 1 як контрольної групи є представленими в таблиці З нижче.To compare the stability of each formulation, each formulation was sterilized by filtration using a filter (pore size: 0.2 μm), filled into glass syringes (volume: approximately 1.0 mL) in an amount of 0.4 mL each, capped, and stored at 40 °C for 2 months. After storage, each sample was analyzed by 5E-HPLC to analyze the content of high molecular weight impurities (HMU) (eg, oligomers, aggregates, etc.) and low molecular weight impurities (I MU) (ie, fragments of adalimumab molecules).First, the 5E-HPLC results of the reduced viscosity compositions (Compositions 2, C, 7, 11, 12 and 13) and Composition 1 as a control group are presented in Table 2 below In addition, the ZE-HPLC results of compositions without any significant changes in viscosity (compositions 4, 5, 6, 8, 9 and 10), and composition 1 as a control group are presented in Table C below.
Таблиця 2Table 2
ШИ С ан -ішшній місяцівSHY S an -ishny months
Таблиця З оф нн місяців (Композиця170 | 0,34 | 056 | 090 | 124 | 484 | 608Table Z of nn months (Composition170 | 0.34 | 056 | 090 | 124 | 484 | 608
Стосовно таблиці 2 вище, НММУ, ІГММУ, та загальні кількості домішок до зберігання, як було показано, були близькими серед композицій. Однак, загальна кількість домішок, після зберігання при 40 "С протягом 2 місяців, становила 7,10 95 в композиції 11, що містить натрію хлорид, 7,38 96 в композиції 12, що містить кальцію хлорид, та 7,42 95 в композиції 13, що містить магнію хлорид, таким чином, показуючи значне збільшення в порівнянні з 6,59 95 композиції 1 (тобто, контрольної групи), відповідно. На противагу цьому, у випадках композицій 2, З, та 7, до складу яких входив аргініну гідрохлорид, лізину гідрохлорид, та глутамінова кислота, відповідно, загальні кількості домішок після зберігання при 40 "С протягом 2 місяців як було показано, знаходились в діапазонв від 6,45 95 до 6,61 95, таким чином, підтримуючи рівні загальної кількості домішок близько до 6,59 95 композиції 1 (тобто, контрольної групи).With respect to Table 2 above, the NMMU, IGMMU, and total storage impurity amounts were shown to be close among the compositions. However, the total amount of impurities, after storage at 40 "C for 2 months, was 7.10 95 in composition 11 containing sodium chloride, 7.38 96 in composition 12 containing calcium chloride, and 7.42 95 in composition 13 containing magnesium chloride, thus showing a significant increase compared to 6.59 95 of composition 1 (i.e., the control group), respectively.In contrast, in the cases of compositions 2, 3, and 7, which included arginine hydrochloride, lysine hydrochloride, and glutamic acid, respectively, the total amounts of impurities after storage at 40 "C for 2 months were shown to be in the range from 6.45 95 to 6.61 95, thus maintaining the levels of the total amount of impurities around to 6.59 95 composition 1 (ie, control group).
Стосовно таблиці З вище, у випадках композицій, в які додавалися амінокислоти, такі як лейцин, ізолейцин, фенілаланін, гліцин, пролін, тощо, загальні кількості домішок після зберігання при 40 "С протягом 2 місяців, як було показано, знаходились в діапазонв від 5,94 95 до 6,17 95, таким чином, показуючи значне зменшення в порівнянні з 6,59 95 композиції 1 (тобто,With reference to Table C above, in the case of compositions to which amino acids such as leucine, isoleucine, phenylalanine, glycine, proline, etc. were added, the total amounts of impurities after storage at 40°C for 2 months were shown to be in the range of 5 .94 95 to 6.17 95, thus showing a significant decrease compared to the 6.59 95 of Composition 1 (ie,
контрольної групи). Виходячи з даних результатів, було підтверджено, що амінокислоти, такі як лейцин, ізолейцин, фенілаланін, гліцин, пролін, тощо можуть сприяти стабільності адалімумабу. «Приклад 2»control group). Based on these results, it was confirmed that amino acids such as leucine, isoleucine, phenylalanine, glycine, proline, etc. can contribute to the stability of adalimumab. "Example 2"
Оцінка стабільності 1 відповідно до вмісту аргініну гідрохлоридуStability rating 1 according to the content of arginine hydrochloride
Для того, щоб оцінити стабільність композицій адалімумабу відповідно до вмісту аргініну гідрохлориду, композиції отримували наступним чином.In order to evaluate the stability of adalimumab compositions according to the content of arginine hydrochloride, the compositions were prepared as follows.
Композицію 14 готували таким чином, щоб вона містила сахарозу (55 мг/мл), метіонін (5Composition 14 was prepared in such a way that it contained sucrose (55 mg/ml), methionine (5
ММ), полісорбат 80 (1 мг/мл) та адалімумаб (100 мг/мл). Композиції 15 та 16 отримували шляхом додавання аргініну гідрохлориду (20 мМ) та аргініну гідрохлориду (40 мМ) до складу композиції 14, та завантажували в 1 мл скляні шприці в кількості 0,4 мл, відповідно. Кожен шприц зберігали при 40 "С протягом 2 місяців та потім піддавали аналізу 5Е-ВЕРХ щодо стабільності. Склад кожної композиції та вміст в ній НММУ до та після зберігання показані в таблиці 4 нижче.MM), polysorbate 80 (1 mg/ml) and adalimumab (100 mg/ml). Compositions 15 and 16 were obtained by adding arginine hydrochloride (20 mM) and arginine hydrochloride (40 mM) to composition 14, and loaded into 1 ml glass syringes in the amount of 0.4 ml, respectively. Each syringe was stored at 40 "C for 2 months and then subjected to 5E-HPLC stability analysis. The composition of each composition and the content of NMMU before and after storage are shown in Table 4 below.
Таблиця 4 . До зберігання при |Після зберігання при місяців місяцівTable 4. Before storage at |After storage at months months
Сахароза (55 мг/мл), Метіонін (5Sucrose (55 mg/ml), Methionine (5
Композиція 14 ММ), Полісорбат 80 (1 мг/мл), та 0,17 1,00Composition 14 MM), Polysorbate 80 (1 mg/ml), and 0.17 1.00
Аргініну гідрохлорид (0 мМ)Arginine hydrochloride (0 mM)
Сахароза (55 мг/мл), Метіонін (5Sucrose (55 mg/ml), Methionine (5
Композиція 15 ММ), Полісорбат 80 (1 мг/мл), та 0,17 0,682Composition 15 MM), Polysorbate 80 (1 mg/ml), and 0.17 0.682
Аргініну гідрохлорид (20 мМ)Arginine hydrochloride (20 mM)
Сахароза (55 мг/мл), Метіонін (5Sucrose (55 mg/ml), Methionine (5
Композиція 16 |мМ), Полісорбат 80 (1 мг/мл), та 0,16 0,682Composition 16 µM), Polysorbate 80 (1 mg/ml), and 0.16 0.682
Аргініну гідрохлорид (40 мМArginine hydrochloride (40 mM
Стосовно результатів ЗЕ-ВЕРХ в таблиція 4, коли вміст аргініну гідрохлориду був збільшений з 0 мМ (Композиція 14) до 20 мМ (Композиція 15) та 40 мМ (Композиція 16), кількістьRegarding the ZE-HPLC results in Table 4, when the content of arginine hydrochloride was increased from 0 mM (Composition 14) to 20 mM (Composition 15) and 40 mM (Composition 16), the amount
НМУМ в зразках до зберігання була близькою, в діапазоні від 0,16 95 о 0,17 95. Однак, вмістNMUM in samples before storage was close, in the range from 0.16 95 to 0.17 95. However, the content
НМУМ після зберігання при 40 "С протягом 2 місяців становив 1,00 95 в композиції 14 (що не містить аргініну гідрохлориду), та 0,82 95 в композиціях 15 та 16 (що містять 20 мМ аргініну гідрохлориду та 40 мМ аргініну гідрохлориду, відповідно), таким чином, показуючи, що композиції, які містять 20 мМ аргініну гідрохлориду та 40 мМ аргініну гідрохлориду знизили рівніNMUM after storage at 40 "C for 2 months was 1.00 95 in composition 14 (which does not contain arginine hydrochloride), and 0.82 95 in compositions 15 and 16 (containing 20 mM arginine hydrochloride and 40 mM arginine hydrochloride, respectively ), thus showing that formulations containing 20 mM arginine hydrochloride and 40 mM arginine hydrochloride decreased levels of
НМУМ в порівнянні з композицією, що не містить аргініну гідрохлориду. Відповідно, було підтверджено, що аргініну гідрохлориду має профілактичну дію проти агрегації адалімумабу. «Приклад 3»NMUM in comparison with the composition that does not contain arginine hydrochloride. Accordingly, it was confirmed that arginine hydrochloride has a preventive effect against the aggregation of adalimumab. "Example 3"
Порівняння формування варіантів, які відрізняються зарядами антитіла відповідно до вмісту аргінінуComparison of the formation of variants that differ in antibody charges according to the content of arginine
Для того, щоб порівняти рівні формування варіантів, які відрізняються зарядами відповідно до вмісту аргинину, отримували композицію, що містить аргінін, та композицію, що не міститьIn order to compare the levels of formation of variants that differ in charges according to the content of arginine, a composition containing arginine and a composition without
Зо аргінін, зберігали при 40 "С протягом 1 місяця, та ознаки утворення варіантів, які відрізняються зарядами, порівнювали, застосовуючи катіонообміннувЕРХ. Кожна з композицій та вміст варіантів, які відрізняються зарядами, до та після зберігання показана в таблиці 5 нижче.Z arginine, stored at 40 "C for 1 month, and the signs of formation of charge-differentiated variants were compared using cation-exchange HPLC. Each of the compositions and content of charge-differentiated variants before and after storage is shown in Table 5 below.
Таблиця 5Table 5
Компо- Склад 1 місяця протягом 1 місяця ність ність ність ністьComposition of 1 month for 1 month
Сахароза (55 мг/мл), Метіонін (5 ММ),Sucrose (55 mg/ml), Methionine (5 MM),
А Полісорбат 80 13,36 /|70,77112,44 3,44 33,39 |51,58110,70 4,33 (1 мг/мл), таA Polysorbate 80 13.36 /|70.77112.44 3.44 33.39 |51.58110.70 4.33 (1 mg/ml), and
Адалімумаб (100 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml)
Сахароза (55 мг/мл), Метіонін (5 мм)Sucrose (55 mg/ml), Methionine (5 mm)
Полісорбат 80 (1 мг/мл), із3и5 |71м4|1241) 330 31,81 |БаБІ1Я6| 5Polysorbate 80 (1 mg/ml), iz3y5 |71m4|1241) 330 31.81 |BaBI1Я6| 5
Адалімумаб (100 мг/мл), та аргініну гідрохлорид (20Adalimumab (100 mg/ml), and arginine hydrochloride (20
ММ)mm)
Композицію А готували таким чином, щоб вона містила сахарозу (55 мг/мл), метіонін (5 мМ), полісорбат 80 (РБ8О: 1 мг/мл) та адалімумаб (100 мг/мл), та композицію В готували таким чином, щоб вона додатково містила аргініну гідрохлорид (20 мМ) в складі композиції А. Вміст кислотних варіантів даних двох композицій перед зберіганням при 40 "С протягом 1 місяця були подібними. При порівнянні даних двох композицій після зберігання, було підтверджено, що композиція В, яка містить аргініну гідрохлорид, мала більш низький вміст кислотних варіантів антитіла та більш високий вміст КО в порівнянні з композицією А.Formulation A was formulated to contain sucrose (55 mg/ml), methionine (5 mM), polysorbate 80 (RB8O: 1 mg/ml) and adalimumab (100 mg/ml), and formulation B was formulated to contain it additionally contained arginine hydrochloride (20 mM) in composition A. The content of acid variants of these two compositions before storage at 40 "C for 1 month were similar. When comparing the data of the two compositions after storage, it was confirmed that composition B, which contains arginine hydrochloride, had a lower content of acidic variants of the antibody and a higher content of KO compared to composition A.
Відповідно, було підтверджено, що аргініну гідрохлорид знижує утворення кислотних варіантів адалімумабу. «Приклад 4»Accordingly, it was confirmed that arginine hydrochloride reduces the formation of acid variants of adalimumab. "Example 4"
Композиції відповідно до типів поверхнево-активних речовин та порівняння стабільності цих композиційCompositions according to the types of surface-active substances and comparison of the stability of these compositions
Для того, щоб порівняти стабільність рідких композицій адалімумабу відповідно до типів поверхнево-активними речовинами, отримували композиції, які мають наступні склади.In order to compare the stability of liquid compositions of adalimumab according to the types of surface-active substances, compositions having the following compositions were obtained.
Як і в композиції 14 з прикладу 2, композицію 17 готували таким чином, щоб вона містила сахарозу (55 мг/мл), метіонін (5 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), та адалімумаб (100 мг/мл). Крім того, композиції 18 та 19 отримували з використанням зміни типу поверхнево-активної речовини на полісорбат 20 та полоксамер 188, при цьому фіксована кількість поверхнево-активної речовини була такою ж.As in composition 14 of example 2, composition 17 was prepared so that it contained sucrose (55 mg/ml), methionine (5 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), and adalimumab (100 mg/ml). In addition, compositions 18 and 19 were obtained using a change in the type of surfactant to polysorbate 20 and poloxamer 188, while the fixed amount of surfactant was the same.
Кожну композицію стерилізували фільтрацією, заповнювали в кожен 1 мл скляний шприць в кількості по 0,4 мл, та зберігали при 40 "С протягом 1 місяця. Кількість домішок НМУМ та ГМУМ в зразках до та після зберігання аналізували, застосовуючи ЗЕ-ВЕРХ. Склад композицій 17-19 та вміст за 5Е-ВЕРХ даних композицій до та після зберігання при 40 С протягом 1 місяця аналізували, та результати показані в таблиці б нижче.Each composition was sterilized by filtration, filled into each 1 ml glass syringe in the amount of 0.4 ml, and stored at 40 "C for 1 month. The amount of NMUM and GMUM impurities in the samples before and after storage was analyzed using ZE-HPLC. The composition of the compositions 17-19 and the content by 5E-HPLC of these compositions before and after storage at 40 C for 1 month was analyzed, and the results are shown in table b below.
Таблиця 6Table 6
До зберігання при 40 "С |Після зберігання при 40 "С протягом 1 місяця протягом 1 місяцяBefore storage at 40 "C | After storage at 40 "C for 1 month for 1 month
НМУУ | І ММУ | Загаль- со/| ГММУ | Загаль- нм свNMUU | And MMU | Total/| State Medical University In general, St
Сахароза (55мг/мл), . Метіонін (5мМ),Sucrose (55mg/ml), . Methionine (5mM),
Композиція 17 Полісорбат 80 (мг/мл), 0,14 0,37 0,51 0,46 2,05 2,52 рн52Composition 17 Polysorbate 80 (mg/ml), 0.14 0.37 0.51 0.46 2.05 2.52 pH52
Сахароза (55мг/мл), . Метіонін (5мМ),Sucrose (55mg/ml), . Methionine (5mM),
Композиція 18 Полісорбат 20 (мг/мл), 015 0,38 0,53 0,45 2,04 2,43 рн52Composition 18 Polysorbate 20 (mg/ml), 015 0.38 0.53 0.45 2.04 2.43 pH52
Сахароза (55мг/мл),Sucrose (55mg/ml),
Метіонін (5мМ),Methionine (5mM),
Композиція 19 | Полоксамер 188 0,15 0,37 0,53 0,44 1,99 2,43 (мг/мл), рн52Composition 19 | Poloxamer 188 0.15 0.37 0.53 0.44 1.99 2.43 (mg/ml), pH52
Стосовно результатів з Таблиці б, вміст НММУУ та ГМУМ до та після зберігання при 40 С протягом 1 місяця істотно не змінювався в залежності від типів поверхнево-активних речовин.Regarding the results from Table b, the content of NMMUU and GMUM before and after storage at 40 C for 1 month did not change significantly depending on the types of surface-active substances.
Тобто, стабільність композиції, що містить полісорбат 80, композиції, що містить полісорбат 20, та композиції, що містить полоксамер 188, були подібними одна до одної.That is, the stability of the composition containing polysorbate 80, the composition containing polysorbate 20, and the composition containing poloxamer 188 were similar to each other.
Відповідно, було підтверджено, що вплив полісорбату 80, полісорбату 20, та полоксамеру 188 на стабільність адалімумабу були подібними один до одного. «Приклад 5»Accordingly, it was confirmed that the effects of polysorbate 80, polysorbate 20, and poloxamer 188 on the stability of adalimumab were similar to each other. "Example 5"
Композиції відповідно до типів поліолів та порівняння стабільності цих композиційCompositions according to types of polyols and comparison of the stability of these compositions
Для того, щоб порівняти стабільність рідких композицій адалімумабу відповідно до типів поліолу, отримували композиції, які мають наступні склади.In order to compare the stability of liquid compositions of adalimumab according to the types of polyol, compositions having the following compositions were obtained.
Як і в композиції 14 прикладу 2, композицію 20 готували таким чином, щоб вона містила сахарозу (55 мг/мл), метіонін (5 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), та адалімумаб (100 мг/мл) (так само, як композиція 17 в прикладі 4). Крім того, отримували композиції 21-23 шляхом зміни типу поліолу на трегалозу, ПЕГ400, та ПЕГ4000, при цьому фіксована загальна кількість поліолу була такою ж.As in formulation 14 of example 2, formulation 20 was prepared to contain sucrose (55 mg/mL), methionine (5 mM), polysorbate 80 (1 mg/mL), and adalimumab (100 mg/mL) (so same as composition 17 in example 4). In addition, compositions 21-23 were obtained by changing the type of polyol to trehalose, PEG400, and PEG4000, while the fixed total amount of polyol was the same.
Кожну композицію стерилізували фільтрацією, заповнювали в кожен 1 мл скляний шприць в кількості по 0,4 мл, та зберігали при 40 "С протягом 1 місяця. Кількість домішок НМУМ та ГМУМ в зразках до та після зберігання аналізували, застосовуючи 5ЗЕ-ВЕРХ.Each composition was sterilized by filtration, filled into each 1 ml glass syringe in the amount of 0.4 ml, and stored at 40 "C for 1 month. The amount of NMUM and GMUM impurities in the samples before and after storage was analyzed using 5ZE-HPLC.
Склад композицій 20-23 та вміст за БЕ-ВЕРХ даних композицій до та після зберігання при "С протягом 1 місяця аналізували, та результати показані в таблиці 7 нижче.The composition of compositions 20-23 and the content by BE-HPLC of these compositions before and after storage at "C" for 1 month were analyzed, and the results are shown in Table 7 below.
Таблиця 7Table 7
До зберігання при 40 "С |Після зберігання при 40 "С протягом 1 місяця протягом 1 місяцяBefore storage at 40 "C | After storage at 40 "C for 1 month for 1 month
НМУУ | І ММУ | Загальний | НММУ | І ММУ | ЗагальнийNMUU | And MMU | General | NMMU | And MMU | General
Чо Чо Чо Чо Чо ЧоCho Cho Cho Cho Cho Cho
Сахароза (55 мг/мл),Sucrose (55 mg/ml),
Компози- | Метіонін (5 мМ), та ція 20 Полісорбат 80 (1 мг/млу,рНн 1 0097 | б 046 |205| 252 5,2Compositions - | Methionine (5 mM), and cation 20 Polysorbate 80 (1 mg/ml, pH 1 0097 | b 046 |205| 252 5.2
Трегалоза (55 мг/мл),Trehalose (55 mg/ml),
Компози- | Метіонін (5 мМ), та ція 21 Полісорбат80(1 мг/мл), рн о 07 0096) 050 046203) 249 5,2Compositions - | Methionine (5 mM), titration 21 Polysorbate 80 (1 mg/ml), pH 07 0096) 050 046203) 249 5.2
Компози- ПЕГ400 (55 мг/мл), Метіонін й (5 мМ), та Полісорбат 80 (1 0,16 | 0,38 0,54 0,62 | 2,02 2,63 ція 22 мг/мл), рН 5,2Compositions - PEG400 (55 mg/ml), Methionine (5 mM), and Polysorbate 80 (1 0.16 | 0.38 0.54 0.62 | 2.02 2.63 tion 22 mg/ml), pH 5.2
---- вне яннвних протягом 1 місяця протягом 1 місяця вт ТВО я---- out of January for 1 month for 1 month Tue TVO i
Чо Чо Чо Чо Чо Чо ше (вен ои|ни| ою |ов з» ою - (5 мМ), та Полісорбат 80 (1 0,17 | 0,37 0,53 0,85 | 2,05 2,90 ція 23 мг/мл), рН 5,2Cho Cho Cho Cho Cho Cho she (ven o|ny| oyu |ov z» oyu - (5 mM), and Polysorbate 80 (1 0.17 | 0.37 0.53 0.85 | 2.05 2.90 concentration 23 mg/ml), pH 5.2
Стосовно результатів з таблиці 7 вище, як можна бачити, що вміст НММУ та ГММУ значно варіюється в залежності від типів поліолів до та після зберігання при 40 "С протягом 1 місяця.Regarding the results from Table 7 above, it can be seen that the content of NMMU and GMMU varies significantly depending on the types of polyols before and after storage at 40 "C for 1 month.
Вміст домішок НМУМ та ГММУ всіх композицій був подібним один до одного перед зберіганням при 40 "С протягом 1 місяця. Однак, після зберігання при 40 "С протягом 1 місяця, композиції 20-22, які містили сахарозу, трегалозу та ПЕГ400, відповідно, показали відносно низький вмістThe content of NMUM and GMMU impurities of all compositions was similar to each other before storage at 40 "C for 1 month. However, after storage at 40 "C for 1 month, compositions 20-22, which contained sucrose, trehalose and PEG400, respectively, showed relatively low content
НМУМ в порівнянні з композицією 23, яка містила ПЕГ4000. Вміст !ММУУ, як показано, був подібним серед даних композицій. Відповідно, було підтверджено, що існує різниця в стабільності між композиціями в залежності від типів використовуваних поліолів, та серед них, сахароза та трегалоза, як показано, є більш ефективними щодопокращення стабільності в порівнянні з іншими типами поліолів. «Приклад б»NMUM in comparison with composition 23, which contained PEG4000. The content of !MMUU, as shown, was similar among the given compositions. Accordingly, it was confirmed that there is a difference in stability between the compositions depending on the types of polyols used, and among them, sucrose and trehalose are shown to be more effective in improving stability compared to other types of polyols. "Example b"
Порівняння стабільності між композиціями, які складаються з поліолу, аргініну, метіоніну, поверхнево-активної речовини, та додаткового стабілізатора, та композицією НОМІВА?ЄComparison of stability between compositions consisting of polyol, arginine, methionine, surfactant, and additional stabilizer, and composition NOMIVA?
Зразки отримували з використанням різних композицій шляхом зміни типів поверхнево- активних речовин та поліолів, присутності/відсутності додаткового стабілізатора, вмісту аргініну гідрохлориду, тощо, в композиції, де 5 мМ метіонін використовувалося як стабілізатор, та готували композицію що відповідає комерційному препарату Нитіга?х. Дані зразки зберігали при 40"С, та потім піддавали аналізу 5Е-ВЕРХ для порівняння стабільності серед даних композицій. Склади для кожної з цих композицій показані в таблиці 8, та вміст домішок до та після зберігання при 40 "С протягом 2 місяців показані в таблиці 9.Samples were obtained using different compositions by changing the types of surfactants and polyols, the presence/absence of an additional stabilizer, the content of arginine hydrochloride, etc., in a composition where 5 mM methionine was used as a stabilizer, and a composition corresponding to the commercial preparation Nitiga?x was prepared. These samples were stored at 40 "C, and then subjected to 5E-HPLC analysis to compare the stability among these compositions. The compositions for each of these compositions are shown in Table 8, and the content of impurities before and after storage at 40 "C for 2 months is shown in the table 9.
Таблиця 8Table 8
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (0 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (0 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (20 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (20 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл),Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml),
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл), гліцин (20 мМ)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), glycine (20 mM)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл), лейцин (20 мМ)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), leucine (20 mM)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл), гліцин (10 мМ), лейцин (10Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), glycine (10 mM), leucine (10
ММ)mm)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (55 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (55 mg/ml)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (55 мг/мл), гліцин (20 мМ)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (55 mg/ml), glycine (20 mM)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (55 мг/мл), лейцин (20 мМ)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (55 mg/ml), leucine (20 mM)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 34 полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (55 мг/мл), гліцин (10 мМ), лейцин (10Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), 34 poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (55 mg/ml), glycine (10 mM), leucine (10
ММ)mm)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml)
ШЕ Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 36 полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл), гліцин (20 мМSHE Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), 36 poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml ), glycine (20 mM
ШЕ Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 37 полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл), лейцин (20 мМ)SHE Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), 37 poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml ), leucine (20 mM)
ШЕ Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ),SHE Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM),
З8 полоксамер 188 (1 мг/мл), сахароза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл), гліцин (10 мМ), лейцин (10 мМ)C8 poloxamer 188 (1 mg/ml), sucrose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml), glycine (10 mM), leucine (10 mM)
Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл)Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml)
ШЕ Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 40 полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл), гліцин (20 мМSHE Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), 40 poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml ), glycine (20 mM
ШЕ Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 1 полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (27,5 мг/мл), ПЕГ4000 (27,5 мг/мл), лейцин (20 мМ)SHE Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), 1 poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (27.5 mg/ml), PEG4000 (27.5 mg/ml ), leucine (20 mM)
ШЕ Адалімумаб (100 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 42 полоксамер 188 (1 мг/мл), трегалоза (27,5 мг/мл), ПЕГ4А000 (27,5 мг/мл), гліцин (10 мМ), лейцин (10 мМ)SHE Adalimumab (100 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), 42 poloxamer 188 (1 mg/ml), trehalose (27.5 mg/ml), PEG4A000 (27.5 mg/ml ), glycine (10 mM), leucine (10 mM)
Адалімумаб (50 мг/мл), метіонін (5 мМ), аргініну гідрохлорид (40 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), сахароза (55 мг/мл) х Комерційна композиція НОМІКА?Є: натрію дигідрофосфат дигідрат (0,86 мг/мл), натрію гідрофосфат дигідрат (1,53 мг/мл), натрію цитрат (0,3 мг/мл), лимонна кислота моногідрат (1,3 мг/мл), маніт (12 мг/мл), натрію хлорид (6,16 мг/мл), полісорбат 80 (РБЗ80) (1 мг/мл), рН 5,2.Adalimumab (50 mg/ml), methionine (5 mM), arginine hydrochloride (40 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), sucrose (55 mg/ml) x Commercial composition NOMICA?E: sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0, 86 mg/ml), sodium hydrogen phosphate dihydrate (1.53 mg/ml), sodium citrate (0.3 mg/ml), citric acid monohydrate (1.3 mg/ml), mannitol (12 mg/ml), sodium chloride (6.16 mg/ml), polysorbate 80 (RBZ80) (1 mg/ml), pH 5.2.
Таблиця 9Table 9
Мо. місяців місяців 111117 Д|НМУ (ов) ММ (95) |Загальний(95) |НММ/(96) ГМУМ (96) |Загальний (96).ШЧ/ 724 | 077 | 044 | 060 | 00 | 442 | 543 Щ 27. | 077 | 043 | 060 | 085 | 457 | 542 7.29 | об | 044 | 060 | 080 | 455 | 5534 | 07 | 044 | 060 | 0,79 | 454 | 5933 33 | 07 | 043 | 060 | 0,076 | 455 | 53 34 | об | 044 | 060 | 0,076 | 457 | 5933 | ов | 045 | 062 | 099 | 456 | 555 39 | 07 | 043 | 061 | 096 | 452 | 548 741. | 077 | 042 | 059 2 щЩ | 099 | 450 | 549 42 | ол | 043 | 061 | 099 | 455 | 555Mo. months months 111117 D|NMU (ov) MM (95) |General(95) |NMM/(96) GMUM (96) |General (96).ShCh/ 724 | 077 | 044 | 060 | 00 | 442 | 543 Sh 27. | 077 | 043 | 060 | 085 | 457 | 542 7.29 | about | 044 | 060 | 080 | 455 | 5534 | 07 | 044 | 060 | 0.79 | 454 | 5933 33 | 07 | 043 | 060 | 0.076 | 455 | 53 34 | about | 044 | 060 | 0.076 | 457 | 5933 | ov | 045 | 062 | 099 | 456 | 555 39 | 07 | 043 | 061 | 096 | 452 | 548 741. | 077 | 042 | 059 2 shSh | 099 | 450 | 549 42 | ol | 043 | 061 | 099 | 455 | 555
Мо. місяців місяців 1111117 Д|НМУ (в) ММ (95) |Загальний(95) |НММ/ (96) ГМУМ (96) |Загальний (96).ШЧ/Mo. months months 1111117 D|NMU (in) MM (95) |General(95) |NMM/ (96) GMUM (96) |General (96).ShCh/
Як показано в таблиці 8, сахарозу, трегалозу, комбінацію сахарози та ПЕГ4000, та комбінацію трегалози та ПЕГ4000 використовували як поліоли, тоді як полісорбат 80 та полоксамер 188 використовували як поверхнево-активні речовини.As shown in Table 8, sucrose, trehalose, a combination of sucrose and PEG4000, and a combination of trehalose and PEG4000 were used as polyols, while polysorbate 80 and poloxamer 188 were used as surfactants.
Аргінін використовували в концентрації від 0 мМ, 20 мМ, або 40 мМ, та для підтвердження ролі додаткових добавок, композиції були розроблені з використанням гліцину (Су), лейцину (ем), або комбінації з гліцину та лейцину, та стабільність одержаних в результаті композицій адалімумабу (100 мг/мл) порівнювали з комерційною композицією НОМІВАЄ. Крім того, щодо стабільності адалімумабу (50 мг/мл), комерційну композицію НОМІКА? порівнювали зі складом композиції 44, яка є такою самою як композиція 26, за виключенням вмісту адалімумабу.Arginine was used at a concentration of 0 mM, 20 mM, or 40 mM, and to confirm the role of additional additives, compositions were developed using glycine (Su), leucine (em), or a combination of glycine and leucine, and the stability of the resulting compositions adalimumab (100 mg/ml) was compared with the commercial composition NOMIVAE. In addition, regarding the stability of adalimumab (50 mg/ml), the commercial composition of NOMICA? was compared with the composition of composition 44, which is the same as composition 26, except for the adalimumab content.
В результаті порівняння стабільності серед композицій, наведених в таблиці 9, було підтверджено, що всі препарати мали чудову стабільність в порівнянні з комерційною композицією НОМІКАЄ. Загальний вміст домішок до зберігання знаходився в діапазоні від 0,57 до 0,74 та був подібними один до одного. Однак, щодо стабільності даних композицій після зберігання при 40 "С протягом 2 місяців, було підтверджено, що інші композиції мали більш низький вміст домішок адалімумабу в порівнянні з комерційною композицією НОМІВА?, яка має вміст адалімумабу 100 мг/мл (композиція 43), та комерційною композицією НОМІВБА-Є, яка має вміст адалімумабу 50 мг/мл (композиція 45).As a result of the comparison of stability among the compositions given in Table 9, it was confirmed that all preparations had excellent stability in comparison with the commercial composition NOMICAE. Total impurity content before storage ranged from 0.57 to 0.74 and were similar to each other. However, regarding the stability of these compositions after storage at 40 "C for 2 months, it was confirmed that the other compositions had a lower content of adalimumab impurities compared to the commercial composition NOMIVA?, which has adalimumab content of 100 mg/ml (composition 43), and commercial composition NOMIVBA-E, which has adalimumab content of 50 mg/ml (composition 45).
Відповідно, було підтверджено, що композиції за винаходом, які складаються з різних поліолів та поверхнево-активних речовин, аргініну гідрохлориду, та додаткового стабілізатору, є більш стабільними, ніж комерційні композиції НОМІВА-Є, стосовно збільшення домішок.Accordingly, it was confirmed that the compositions according to the invention, which consist of various polyols and surfactants, arginine hydrochloride, and an additional stabilizer, are more stable than the commercial NOMIVA-E compositions with respect to increasing impurities.
Крім того, в той час як загальний вміст домішки становив приблизно 0,4 95 або вище, в композиціях з прикладу 5 після зберігання при 40 "С протягом 1 місяця, коли ПЕГ 4000 використовували як поліол в прикладі 5 в порівнянні з композиціями, коли сахарозу або трегалозу використовували, як поліол, в композиціях цього прикладу, загальний вміст домішок адалімумабу, коли використовували сахарозу або трегалозу разом з ПЕГ4А000, хоча термін зберігання становив 2 місяці, як було показано, був аналогічним до тих композицій, в яких сахарозу або трегалозу використовували самостійно. Відповідно, було підтверджено, що коли додають додаткову добавку отримують додатковий ефект, такий як антиоксидантний, тощо, заміна частини сахарози або трегалози на ПЕГ, який має вищу молекулярну масу, може використовуватись як спосіб підтримування осмотичного тиску та стабільності. «Приклад 7»In addition, while the total impurity content was about 0.4 95 or higher, in the compositions of Example 5 after storage at 40 "C for 1 month, when PEG 4000 was used as the polyol in Example 5 compared to the compositions when sucrose or trehalose was used as a polyol in the compositions of this example, the total impurity content of adalimumab when sucrose or trehalose was used together with PEG4A000, although the shelf life was 2 months, was shown to be similar to those compositions in which sucrose or trehalose were used alone Accordingly, it has been confirmed that when an additional additive is added to obtain an additional effect such as antioxidant, etc., replacing part of sucrose or trehalose with PEG, which has a higher molecular weight, can be used as a way to maintain osmotic pressure and stability. "Example 7"
Порівняльна оцінка стабільності комерційної композиції НОМІКАФ та композицій, що містять аргініну гідрохлорид у відповідь на механічний стресComparative stability assessment of the commercial composition NOMICAF and compositions containing arginine hydrochloride in response to mechanical stress
Для того, щоб порівняти стабільність комерційної композиції НОМІКА? та композицій, які містять аргініну гідрохлорид у відповідь на механічний стрес, отримували композиції з наступним складом та давали можливість пройти через роторний поршневий насос, та, таким чином, оцінювали число часток до та після проходження насоса.In order to compare the stability of the commercial composition of NOMICA? and compositions containing arginine hydrochloride in response to mechanical stress, compositions with the following composition were obtained and allowed to pass through a rotary piston pump, and thus the number of particles before and after passing through the pump was evaluated.
Крім того, щоб підтвердити, чи вимірювали частки отримані з адалімумабу, плацебо отримували за винятком включення тільки адалімумабу до складу кожного зразка, дозволяли проходити через ротаційний поршневий насос в тих же умовах, та, таким чином, оцінювали число часток до та після проходження насоса. Для оцінки числа частинок, використовували мікро пристрій формування зображення потоку із протеїна просто. Композиція для кожного зразка представлена в таблиці 10, та число часток кожного зразка і їх плацебо до та після проходження через насос, наведені в Таблиці 11 та на фігурі 2.In addition, to confirm whether adalimumab-derived particles were measured, placebos were treated with the exception of adalimumab alone in each sample, allowed to pass through a rotary piston pump under the same conditions, and thus the number of particles before and after pump passage was evaluated. To estimate the number of particles, a micro device was used to form an image of the flow of a simple protein. The composition for each sample is presented in Table 10, and the number of particles of each sample and their placebo before and after passing through the pump are shown in Table 11 and Figure 2.
Таблиця 10Table 10
Адалімумаб (100 мг/мл), сахароза (55 мг/мл), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 46 метіонін (5 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), рН 5,2Adalimumab (100 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), arginine hydrochloride (40 mM), 46 methionine (5 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), pH 5.2
Адалімумаб (50 мг/мл), сахароза (55 мг/мл), аргініну гідрохлорид (40 мМ), 47 метіонін (5 мМ), полісорбат 80 (1 мг/мл), рН 5,2Adalimumab (50 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), arginine hydrochloride (40 mM), 47 methionine (5 mM), polysorbate 80 (1 mg/ml), pH 5.2
Адалімумаб (50 мг/мл), натрію дигідрофосфату дигідрат (0,86 мг/мл), натріюAdalimumab (50 mg/ml), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0.86 mg/ml), sodium
К . дигідрофосфату дигідрат (1,53 мг/мл), натрію цитрат (0,3 мг/мл), лимонна омпозиція . : . 48 кислота моногідрат (1,3 мг/мл), маніт (12 мг/мл), натрію хлорид (6,16 мг/мл), полісорбат 80 (РБЗВ80) (1 мг/мл), рН 5,2 (склад комерційного НОМІКА?K. dihydrogen phosphate dihydrate (1.53 mg/ml), sodium citrate (0.3 mg/ml), lemon ointment. : . 48 acid monohydrate (1.3 mg/ml), mannitol (12 mg/ml), sodium chloride (6.16 mg/ml), polysorbate 80 (RBZV80) (1 mg/ml), pH 5.2 (composition of commercial nomics?
Таблиця 11 11111111 КонцентраціячастинокфумлуЇдГ//:/ССССС:СССССС( ОС через насос через насос через насос через насосTable 11 11111111 Concentration of particles of fumluYidH//:/SSSSSS:SSSSSS( OS through the pump through the pump through the pump through the pump
Ше и 17560015She and 17560015
Як показано в таблиці 10, композиція 46 та композиція 47 мають однаковий склад щодо добавок, та вміст адалімумабу в композиції 46 становить 100 мг/мл, а в композиції 47 становить 50 мг/мл. У випадку композиції 48, склад та вміст адалімумабу, як було скориговано, є таким самим як в комерційному НОМІКА?Є. Кожна композиція пропускалась через роторно-поршневий насос, та аналізували кількість частинок до та після пропускання. В результаті, як показано в таблиці 11 та на фігурі 2, було підтверджено, що композиція 46 мала 85,743 частинок/мл та композиція 47 мала 53,734 частинок/мл, та композиція 46 з високим вмістом адалімумабу мала більш високу кількість частинок в порівнянні з композицією 47 з низьким вмістом адалімумабу.As shown in Table 10, composition 46 and composition 47 have the same additive composition, and the content of adalimumab in composition 46 is 100 mg/ml, and composition 47 is 50 mg/ml. In the case of composition 48, the composition and content of adalimumab, as adjusted, is the same as in commercial NOMICA?E. Each composition was passed through a rotary piston pump, and the number of particles was analyzed before and after passing. As a result, as shown in Table 11 and Figure 2, it was confirmed that Composition 46 had 85.743 particles/ml and Composition 47 had 53.734 particles/ml, and Composition 46 with high adalimumab content had a higher number of particles compared to Composition 47. with low adalimumab.
На противагу цьому, у випадку композиції 48, тобто, комерційної композиції НОМІКАЄ?, кількість частинок, які пройшли через насос становила 150,617 частинок/мл, таким чином, показуючи більш високу кількість частинок в порівнянні з композиціями 46 та 47. Крім того, концентрації частинок плацебо всіх композицій після проходження через насос становила 3,618 частинок/мл та 7,938 частинок/мл, та, таким чином, було підтверджено, що частинки, виміряні в зразках, які містять адалімумаб, після проходження через насос були отримані з адалімумабу.In contrast, in the case of formulation 48, i.e., the commercial formulation NOMIKAE?, the number of particles that passed through the pump was 150.617 particles/mL, thus showing a higher particle number compared to formulations 46 and 47. Furthermore, the particle concentrations the placebo of all post-pump formulations was 3.618 particles/mL and 7.938 particles/mL, and thus the post-pump particles measured in the adalimumab-containing samples were confirmed to be from adalimumab.
Відповідно, було підтверджено, що композиції, що містять аргініну гідрохлорид можуть ефективно захистити адалімумаб у відповідь на механічний стрес, в порівнянні з комерційною композиція НОМІКАЄ. «Приклад 8»Accordingly, it was confirmed that compositions containing arginine hydrochloride can effectively protect adalimumab in response to mechanical stress, in comparison with the commercial composition NOMICAE. "Example 8"
Експеримент щодо ефекту зниження в'язкості в залежності від концентрації аргініну гідрохлоридуAn experiment on the effect of viscosity reduction depending on the concentration of arginine hydrochloride
Для того, щоб дослідити діапазон концентрації аргініну, при якій в'язкість розчину адалімумабу може бути знижена, коли аргінін до нього додавали, експерименти були виконані в такий спосіб. В контрольній групі, що не містить аргініну гідрохлорид (АгоНСЇї), отримували зразки, які містили адалімумаб (100 мг/мл) та полісорбат 80 (1 мг/мл), або адалімумаб (50 мг/мл) та полісорбат 80 (1 мг/мл). В експериментальній групі, зразки, які містять аргініну гідро хлорид, отримували шляхом поступового збільшення концентрації аргініну гідрохлориду заIn order to investigate the range of arginine concentration at which the viscosity of the adalimumab solution could be reduced when arginine was added to it, the experiments were performed as follows. In the control group, which does not contain arginine hydrochloride (AgoNSII), samples containing adalimumab (100 mg/ml) and polysorbate 80 (1 mg/ml) or adalimumab (50 mg/ml) and polysorbate 80 (1 mg/ml) were received. ml). In the experimental group, samples containing arginine hydrochloride were obtained by gradually increasing the concentration of arginine hydrochloride according to
Зо рахунок додавання до кожної композиції контрольної групи від 20 мМ аж до 180 мМ (кінцева концентрація). рН всіх зразків становив приблизно 5,2. В'язкість отриманих зразків вимірювали, використовуючи прилад тукоОс від Кпеозепзе. Результати вимірювання в'язкості наведені в таблиці 12.Due to the addition to each composition of the control group from 20 mM up to 180 mM (final concentration). The pH of all samples was approximately 5.2. The viscosity of the obtained samples was measured using the TucoOs device from Kpeozepze. The results of viscosity measurement are shown in Table 12.
Таблиця 12 (ММ) (Одиниці: СП) (Одиниці: СП) нн, шиншили и Дол во Її 7777777171717171717111112а621111111111111111111111111111111111142Table 12.
В: т ПО ХУ Я ОО т УV: t PO HU I OO t U
В таблиці 12 вище, розглядаються в'язкості композицій, в які додавали адалімумаб (100 мг/мл), полісорбат 80 (1 мг/мл), та аргініну гідрохлорид (АгОоНСІ) в різних концентраціях, в'язкість розчину, що містить адалімумаб (100 мг/мл) та полісорбат 80 (1 мг/мл) без АгЧНСїІ становила 2,11 сП. Коли АгОоНСІ додавали до розчину в кінцевій концентрації від 20 мМ до 120 мМ, було підтверджено, що в'язкості даних композицій зменшувалися в порівнянні з композицією, в яку не додавали АгоНСІ. У випадку, коли додавали АгОоНСЇІ в кінцевій концентрації 140 мМ, в'язкість композиції була подібною тій, коли АГОнНСІ не додавали. У випадках, коли додавали АгОНСІ в кінцевій концентрації 160 мМ або вище, ефект зниження в'язкості не спостерігався, та в'язкості збільшувалися в порівнянні з композицією, в яку АГОНСІ не додавали.In table 12 above, the viscosities of the compositions to which adalimumab (100 mg/ml), polysorbate 80 (1 mg/ml) and arginine hydrochloride (AgOoHCl) were added in different concentrations are considered, the viscosity of the solution containing adalimumab ( 100 mg/ml) and polysorbate 80 (1 mg/ml) without AgCHNSiI was 2.11 cP. When AgoNSI was added to the solution in a final concentration from 20 mM to 120 mM, it was confirmed that the viscosities of these compositions decreased in comparison with the composition to which no AgoNSI was added. In the case when AHonNSII was added at a final concentration of 140 mM, the viscosity of the composition was similar to that when AHonNSII was not added. In cases where AgONSI was added at a final concentration of 160 mM or higher, the viscosity-reducing effect was not observed, and the viscosities increased compared to the composition in which AGONSI was not added.
У випадку композицій, які містять адалімумаб (50 мг/мл) та полісорбат 80 (1 мг/мл), в'язкість розчину, що не містить АгоНСІ становила 1,47 СП, та у випадках, коли Аг9НСІ додавали в концентрації від 20 мМ до 80 мМ, в'язкості знаходились в діапазоні від 1,42 до 1,45, таким чином, будучи нижчими в порівнянні з композицією, в яку АгоНСІ не додавали. У випадках, колиIn the case of compositions containing adalimumab (50 mg/ml) and polysorbate 80 (1 mg/ml), the viscosity of the solution without AgoHCI was 1.47 SP, and in cases where Ag9HCI was added at a concentration of 20 mM to 80 mM, the viscosities ranged from 1.42 to 1.45, thus being lower compared to the composition to which AgoNSI was not added. In cases where
АГОНСЇІ додавали в кінцевій концентрації 100 мМ, в'язкість була подібною тій, коли Аго9НСЇї не додавали, та у випадках, коли АгОНСІ додавали в кінцевій концентрації 120 мМ або вище, в'язкості збільшувалися в порівнянні з випадком, коли АгаНсСІі не додавали.AGONSII was added at a final concentration of 100 mM, the viscosity was similar to that when AgOHNSII was not added, and in cases where AgOHNSII was added at a final concentration of 120 mM or higher, the viscosities were increased compared to the case where AgOHNSII was not added.
Відповідно, було підтверджено, що у випадку розчину адалімумабу (100 мг/мл), в'язкість може бути знижена шляхом додавання до неї Аго9НСЇІ в концентрації від 140 мМ або менше, та у випадку розчину адалімумабу (50 мг/мл), в'язкість може бути знижена шляхом додавання в нехAccordingly, it was confirmed that in the case of adalimumab solution (100 mg/ml), the viscosity can be reduced by adding Ago9HCII to it at a concentration of 140 mM or less, and in the case of adalimumab solution (50 mg/ml), in viscosity can be reduced by adding to them
АГОНСЇІ в концентрації від 100 мМ або менше. «Приклад 9»AGONSII in a concentration of 100 mM or less. "Example 9"
Експеримент 1, що підтверджує вплив буферів та солей в композиціях адалімумабуExperiment 1 confirming the effect of buffers and salts in adalimumab formulations
Для того, щоб визначити вплив буферів та солей на стабільність адалімумабу, зразки композицій без буферів та солей отримували, та зразки композицій, в які додавали буфер або сіль в отримані вище композиції, та дані композиції зберігали при 40 "С протягом 2 тижнів та 1 місяця. Стабільність даних зразків порівнювали, використовуючи 5Е-ВЕРХ, та вимірювали рн кожного зразка.In order to determine the effect of buffers and salts on the stability of adalimumab, samples of compositions without buffers and salts were obtained, and samples of compositions in which a buffer or salt was added to the compositions obtained above, and these compositions were stored at 40 "C for 2 weeks and 1 month The stability of these samples was compared using 5E-HPLC and the pH of each sample was measured.
Коо)Coo)
Таблиця 13 пеня оTable 13 of the stump of
Додатковий | Початковий час при 407 40 "С протягом 1Additional | Initial time at 407 40 "C for 1
Компози- . . . ція Мо. Композиція буфер та протягом 2 тижнів місяцяCompositions-. . . tion of Mo. Composition buffer and within 2 weeks of the month
Без буфераNo buffer
Адалімумаб | Натрію (100 мг/мл), | фосфат/Adalimumab | Sodium (100 mg/ml), | phosphate/
РБЗВ8О НатріюRBZV8O Sodium
А-2 (1 мг/мл), цитрат 0,3810,3910,7610,9112511,410921|227| 319 рно5г (буферна композиціяA-2 (1 mg/ml), citrate 0.3810,3910,7610,9112511,410921|227| 319 rno5g (buffer composition
Нитіга)"Nitiga)"
Після зберігання Після зберігання приAfter storage After storage at
Компози- Додатковий | Початковий час при 407 40 "С протягом 1 й Композиція | буфер та протягом 2 тижнів місяця ція Мо. сіль Всьо- Всьо- леотиє езг ви ож|ое тя: 2оо овв| во 55.Compositions - Additional | Initial time at 407 40 "C for 1 st Composition | buffer and within 2 weeks of the month mo. salt Vsyo- Vsyo- leotiye ezg vi oj|oe tia: 2oo ovv| in 55.
АмоніюAmmonia
А-4 сульфат 0,37 | 0,41 10,78 0,50 | 1,42 | 1,92 2,54 | 3,24 (100 мМ)A-4 sulfate 0.37 | 0.41 10.78 0.50 | 1.42 | 1.92 2.54 | 3.24 (100 mM)
Натріюsodium
А-5 сульфат 0,3910,4110801|0,5411,41/|1,510,751|2,491| 3,24 (100 мМ)A-5 sulfate 0.3910.4110801|0.5411.41/|1.510.751|2.491| 3.24 (100 mM)
Без буфераNo buffer
Натрію фосфат/Sodium phosphate/
Натріюsodium
А-7 цитрат 0,381 0,41 10,79 | 0,43 | 1,27 | 1,69 2,20 | 2,86A-7 citrate 0.381 0.41 10.79 | 0.43 | 1.27 | 1.69 2.20 | 2.86
Адалімумаб | (буферна (50 мг/мл), |композиціяAdalimumab | (buffer (50 mg/ml), composition
РБВО (1 Нитіга)" 52 ММ)RBVO (1 Nitiga)" 52 MM)
АмоніюAmmonia
А-9 сульфат 0,39|0,41108010,ж8/|1,4511,831 0531/2581 310 (100 мМ)A-9 sulfate 0.39|0.41108010,zh8/|1.4511.831 0531/2581 310 (100 mM)
Натріюsodium
А-10 сульфат 0,39|0,4410831040|145118510551/|2,511| 3,05 100 мМ "Буферна композиція Нитіга?є: натрію дигідрофосфату дигідрат (0,86 мг/мл), натрію гідрофосфату дигідрат (1,53 мг/мл), натрію цитрат (0,3 мг/мл), лимонної кислоти моногідрат (1,3 мг/мл)A-10 sulfate 0.39|0.4410831040|145118510551/|2.511| 3.05 100 mM "Nitiga buffer composition: sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0.86 mg/ml), sodium hydrogen phosphate dihydrate (1.53 mg/ml), sodium citrate (0.3 mg/ml), citric acid monohydrate (1.3 mg/ml)
Таблиця 13 показує результати ЗЕ-ВЕРХ аналізу складу зразів в початковий час кожного зразка, після зберігання при 40 "С протягом 2 тижнів та після зберігання при 40 "С протягом 1 місяця. Композиція А-1 готували таким чином, щоб вона містила адалімумаб (100 мг/мл) таTable 13 shows the results of ZE-HPLC analysis of the composition of samples at the initial time of each sample, after storage at 40 "C for 2 weeks and after storage at 40 "C for 1 month. Formulation A-1 was prepared to contain adalimumab (100 mg/ml) and
РБЗ8О (1 мг/мл), та композиції А-2-А-5 отримували, як такі, що містять буфер або сіль в композиції А-1. Крім того, композиції А-6-А-10 отримували шляхом регулювання концентрації адалімумабу композиції А-1-А-5 до 50 мг/мл. Огляд результатів 5Е-ВЕРХ аналіз кожного зразка, коли порівнювали композицію А-1 без буферу та композицію А-2 без буферу (або порівнювали композиції А-6 та А-7 з різними концентраціями адалімумабу), було виявлено, що композиції без буфера мали менше збільшення НММУ та І ММУ, таким чином, підтверджуючи, що дані композиції є більш стабільними.RBZ8O (1 mg/ml), and compositions A-2-A-5 were obtained as containing buffer or salt in composition A-1. In addition, compositions A-6-A-10 were obtained by adjusting the concentration of adalimumab in compositions A-1-A-5 to 50 mg/ml. Overview of the results of 5E-HPLC analysis of each sample, when comparing formulation A-1 without buffer and formulation A-2 without buffer (or comparing formulations A-6 and A-7 with different concentrations of adalimumab), it was found that the formulation without buffer had less increase of NMMU and I MMU, thus confirming that these compositions are more stable.
Крім того, коли порівнювали композиції А-1 та А-б6 та композиції, що містять сіль, яка включає Масі, амонію сульфат, натрію сульфат, тощо, було виявлено, що композиції без солі мали менше збільшення НММУ та І МУМ в порівнянні з композиціями із сіллю. Відповідно, було підтверджено, що з точки зору стабільності переважними є композиції адалімумабу, які не містять сіль.In addition, when compositions A-1 and A-b6 were compared with compositions containing salt, which includes Masi, ammonium sulfate, sodium sulfate, etc., it was found that compositions without salt had less increase in NMMU and I MUM compared to compositions with salt Accordingly, it was confirmed that in terms of stability, adalimumab compositions that do not contain salts are preferred.
Крім того, всі зразки при зберіганні мали постійний рн 5,2 до зберігання, через 2 тижні після зберігання, та через 1 місяць після зберігання. Відповідно, було підтверджено, що адалімумаб в концентрації від 50 мг/мл або вище має достатній власний буферний ефект, таким чином, не вимагаючи використання буфера, та не використовуючи буфер, можуть бути сформульовані композиції з покращеною стабільністю. «Приклад 10»In addition, all storage samples had a constant pH of 5.2 before storage, 2 weeks after storage, and 1 month after storage. Accordingly, it has been confirmed that adalimumab at a concentration of 50 mg/ml or higher has a sufficient intrinsic buffering effect, thus, without requiring the use of a buffer, and without using a buffer, compositions with improved stability can be formulated. "Example 10"
Експеримент 2, що підтверджує вплив буферів та солей в композиціях адалімумабуExperiment 2 confirming the effect of buffers and salts in adalimumab compositions
Для того, щоб визначити вплив буферів та солей на стабільності адалімумабу, отримували зразки композицій, які складаються з адалімумабу (100 мг/мл або 50 мг/мл), стабілізатору (сахароза (55 мг/мл) або гліцину (160 мМ)), аргініну гідрохлориду (АгоНСЇІ: 50 мМ), метіоніну (5In order to determine the effect of buffers and salts on the stability of adalimumab, samples of compositions consisting of adalimumab (100 mg/ml or 50 mg/ml), stabilizer (sucrose (55 mg/ml) or glycine (160 mM)) were obtained. arginine hydrochloride (AgoNSII: 50 mM), methionine (5
ММ), та полісорбату 80 (1 мг/мл), та зразки композицій, в які додавали буфер або сіль до вищевказаних композицій. З метою порівняння, отримували зразки з композицією Нитіга?, що містить адалімумаб (100 мг/мл) або адалімумаб (50 мг/мл), та кожну композицію заповнювали в скляний шприць в кількості 0,4 мл на шприць, зберігали при 55 "С протягом одного тижня, та стабільність порівнювали з використанням 5Е-ВЕРХ, та вимірювали рН. Деталі кожної композиції та вміст мономера до та після зберігання при 55 "С протягом 1 тижня показані в таблиці 14 нижче.MM), and polysorbate 80 (1 mg/ml), and samples of compositions in which buffer or salt was added to the above compositions. For the purpose of comparison, samples were obtained with the Nitig? composition containing adalimumab (100 mg/ml) or adalimumab (50 mg/ml), and each composition was filled into a glass syringe in the amount of 0.4 ml per syringe, stored at 55 "С for one week, and the stability was compared using 5E-HPLC, and the pH was measured. The details of each formulation and the monomer content before and after storage at 55°C for 1 week are shown in Table 14 below.
Таблиця 14Table 14
До зберігання Після зберіганняBefore storage After storage
Композиція Додатковий буфер та сіль при 5570 при 55 "С протягом 1 ри протягом 1 тижня тижняComposition Additional buffer and salt at 5570 at 55 "C for 1 ry for 1 week week
Адалімумаб | (77777777-177711177771/ 11117988. | 2 ЮюЮщРФ8 (100 мг/мл), |Натрію хлорид (масі) (100 мМ) сахароза (55 мг/мл), АГОНСІ |Магнію хлорид (МаСіг) (100 мМ) (50 мМ), Ме! (5 |Кальцію хлорид (Сасіг) (100 мМ) вес»Adalimumab | (77777777-177711177771/ 11117988. | 2 YuyuYushRF8 (100 mg/ml), | Sodium chloride (mass) (100 mM) Sucrose (55 mg/ml), AGONSI | Magnesium chloride (MaSig) (100 mM) (50 mM) , Me! (5 | Calcium chloride (Sasig) (100 mM) wt»
Адалмумаб | (77777777-11777777777777117 11171988. | 2 ющЦ9Б2 (100 мг/мл), СІу (160 мм),Adalmumab | (77777777-11777777777777117 11171988. | 2 yushC9B2 (100 mg/ml), SIu (160 mm),
АгНСІ(5О мМ), Магніюхлорид(1О0 мМ) 77777 17711989 | 2 щЦГ948AgHCI (50 mM), Magnesium chloride (100 mM) 77777 17711989 | 2 shCG948
РОВОМ, ї мг/мл), | Натрію фосфат/Натрію цитрат рН 52 (Буферна композиція НитігаєуROVOM, i mg/ml), | Sodium phosphate/Sodium citrate pH 52 (Nytigaeu buffer composition
Адалімумаб(50!Ї 77777711 1111990 |. 952 2щ КВ- мг/мл), сахароза (55 мг/мл), Аг9НСІAdalimumab (50 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), Ag9NSI
Му Ре (5Mu Re (5
ММ), Натрію фосфат/Натрію цитрат мг/мл), РН 5,2 (Буферна композиція НитігаєуMM), Sodium phosphate/Sodium citrate mg/ml), pH 5.2 (Nytigaeu buffer composition
Адалімумаб(50!Ї 77777711 1111990 | .ЮюЮю956 2Ж ю КжЖРЗЗ мг/мл), Сіу (160 мМ), АгоНСІ(50Амоніюсульфат(10О мМ) 17771989. юю | 2 щ(950 2 щ ХЯЖІAdalimumab (50% 77777711 1111990 |
ММ), Ме! (5 мМ ЗОН , мг/мл), ра », Натрію фосфат/Натрію цитрат х Композиція Нитігає: натрію дигідрофосфату дигідрат (0,86 мг/мл), натрію гідрофосфат дигідрат (1,53 мг/мл), натрію цитрат (0,3 мг/мл), лимонної кислоти моногідрат (1,3 мг/мл), маніт (12 мг/мл), натрію хлорид (6,16 мг/мл), РЗ8О (1 мг/мл). "х Буферна композиція Нитігаф): Натрію дигідрофосфату дигідрат (0,86 мг/мл), Натрію гідрофосфату дигідрат (1,53 мг/мл), натрію цитрат (0,3 мг/мл), лимонної кислоти моногідрат (1,3 мг/мл).MM), Me! (5 mM ZON , mg/ml), ra », Sodium phosphate/Sodium citrate x Composition Nitigaye: sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0.86 mg/ml), sodium hydrogen phosphate dihydrate (1.53 mg/ml), sodium citrate (0 .3 mg/ml), citric acid monohydrate (1.3 mg/ml), mannitol (12 mg/ml), sodium chloride (6.16 mg/ml), PZ8O (1 mg/ml). "x Buffer composition Nitigaf): Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0.86 mg/ml), Sodium hydrogen phosphate dihydrate (1.53 mg/ml), sodium citrate (0.3 mg/ml), citric acid monohydrate (1.3 mg /ml).
По-перше, всі зразки при зберіганні мали постійний рн 5,2 до та після зберігання при 557 протягом 1 тижня. Відповідно, було підтверджено, що адалімумаб в концентрації від 50 мг/мл або вищій має достатній внутрішній буферний ефект в композиціях та аналогічних їм композиціям в таблиці 14 вище.First, all storage samples had a constant pH of 5.2 before and after storage at 557 for 1 week. Accordingly, it was confirmed that adalimumab at a concentration of 50 mg/ml or higher has a sufficient internal buffering effect in the compositions and similar compositions in Table 14 above.
Як показано в таблиці 14 вище, вміст мономерів в зразках були подібними один до одного, в діапазоні від 98,8 95 до 99,0 95. Після зберігання при 55 "С протягом 1 тижня, вміст мономерів, як було показано, є різними в залежності від композицій. Вміст мономеру в зразку А-11 зі складом адалімумаб (100 мг/мл), сахароза (55 мг/мл), АгоНСІ (50 мМ), метіонін (5 мМ), та полісорбат 80 (1 мг/мл), становив 94,8 95 після зберігання. Однак, у випадках зразів А-12-А-16, в яких використовували солі: натрію хлорид, амонію сульфат, магнію хлорид, та кальцію хлорид, або натрієцитратний буфер, вміст мономеру після зберігання знаходився в діапазоні від 94,1 95 до 94,7 95, який був нижчим в порівнянні зі зразком зі складом, в якому сіль та буфер не використовували. У випадку зразка А-17, в якому використовували Су (160 мМ) як стабілізатор замість сахарози, вміст мономеру після зберігання становив 95,2 95; однак, у випадках зразківAs shown in Table 14 above, the monomer contents of the samples were similar to each other, ranging from 98.8 95 to 99.0 95. After storage at 55 "C for 1 week, the monomer contents were shown to be different in depending on the compositions. Monomer content in sample A-11 with the composition of adalimumab (100 mg/ml), sucrose (55 mg/ml), AgoNSI (50 mM), methionine (5 mM), and polysorbate 80 (1 mg/ml) , was 94.8 95 after storage. However, in the cases of samples A-12-A-16, in which the following salts were used: sodium chloride, ammonium sulfate, magnesium chloride, and calcium chloride, or sodium citrate buffer, the monomer content after storage was in ranged from 94.1 95 to 94.7 95, which was lower compared to the sample formulated in which no salt and buffer were used.In the case of sample A-17, in which Su (160 mM) was used as a stabilizer instead of sucrose, monomer content after storage was 95.2 95; however, in the cases of samples
А-18-А-23, в яких використовували солі та буфери, вміст мономерів після зберігання знаходився в діапазоні від 94,0 95 до 94,9 95, таким чином, будучі нижчим в порівнянні зі зразком зі складом, в якому сіль та буфер не використовували. Навіть у випадку, коли композицію готували зі зниженням вмісту адалімумабу до 50 мг/мл, коли сахарозу використовували як стабілізатор без використання солі та буфера (тобто, зразок А-25), вміст мономеру після зберігання становив 95,2 95, та коли використовували гліцин (Су) як стабілізатор без використання солі та буфера (тобто, зразок А-32), вміст мономеру після зберігання становив 95,6 95. Однак, коли додаткову сіль/буфер використовували в кожній композиції, у випадках композицій (зразки А-26-А-31), коли сахароза була в складі, вміст мономерів після зберігання знаходився в діапазоні від 93,5 95 до 95,0 95, та у випадках композицій (зразки А-33-А-38), коли Су був в складі, вміст мономерів після зберігання знаходився в діапазоні від 93,6 95 до 95,4 95, таким чином, показуючи, що вміст мономерів в композиціях, в яких використовували додатково сільбуфер, був нижчим в порівнянні з композицією, в якій сіль та буфер не використовували. Відповідно, було підтверджено, що коли додаткову сіль та буфер не використовували в композиціях, до складу яких входять адалімумаб, аргінін, стабілізатор, та поверхнево-активні речовини, стабільність адалімумабу може бути покращеною, та що можливим є отримати композицію з покращеною стабільністю, використовуючи внутрішній буферниц ефект самого адалімумабу, без використання додаткового буфера.A-18-A-23, in which salts and buffers were used, the monomer content after storage was in the range from 94.0 95 to 94.9 95, thus being lower compared to the sample with a composition in which salt and buffer did not use Even when the formulation was prepared with a reduction of adalimumab to 50 mg/ml, when sucrose was used as a stabilizer without the use of salt and buffer (i.e., sample A-25), the monomer content after storage was 95.2 95, and when glycine was used (Su) as a stabilizer without the use of salt and buffer (i.e., sample A-32), the monomer content after storage was 95.6 95. However, when additional salt/buffer was used in each composition, in the cases of compositions (samples A-26- A-31), when sucrose was in the composition, the monomer content after storage was in the range from 93.5 95 to 95.0 95, and in the cases of compositions (samples A-33-A-38), when Su was in the composition, the monomer content after storage ranged from 93.6 95 to 95.4 95 , thus showing that the monomer content in the compositions in which additional salt buffer was used was lower compared to the composition in which salt and buffer were not used. Accordingly, it was confirmed that when the additional salt and buffer were not used in compositions comprising adalimumab, arginine, a stabilizer, and surfactants, the stability of adalimumab could be improved, and that it was possible to obtain a composition with improved stability by using the internal buffers the effect of adalimumab itself, without the use of an additional buffer.
Однак, в порівнянні зразків А-24 та А-39 з композицією Нитіга?, яка має такий самий вміст адалімумабу, вміст мономерів в композиціях, до складу яких входили сіль та буфер, після зберігання при 55 "С протягом 1 тижня, були більше в порівнянні зі зразками з композицієюHowever, in the comparison of samples A-24 and A-39 with the Nitiga? composition, which has the same content of adalimumab, the monomer content in the compositions, which included salt and buffer, after storage at 55 "С for 1 week, were more compared to samples with a composition
Нитіга? після зберігання при 55 "С протягом 1 тижня.Nitiga? after storage at 55 "C for 1 week.
Відповідно, з точки зору стабільності переважним є те, що в композиціях адалімумабу, до складу яких входить аргінін, поверхнево-активні речовини та стабілізатори, не використовували додаткову сіль та буфер; однак, було підтверджено, що композиції, які містять аргінін, поверхнево-активні речовини та стабілізатори, є більш стабільними в порівнянні з комерційними композиціями Нитігагє, незалежно від того, чи містять дані композиції додаткову сіль та буфер. «Приклад 11»Accordingly, from the standpoint of stability, it is preferable that in the compositions of adalimumab, which include arginine, surfactants and stabilizers, no additional salt and buffer were used; however, formulations containing arginine, surfactants, and stabilizers have been shown to be more stable than commercial Nytigages formulations, whether or not these formulations contain additional salt and buffer. "Example 11"
Експеримент для підтвердження стабілізуючого ефекту від поліолів в композиціях адалімумабуAn experiment to confirm the stabilizing effect of polyols in adalimumab compositions
Для порівняння стабілізуючого ефекту поліолів, які використовуються для підвищення стабільності адалімумабу в розчині, розчин адалімумабу (112 мг/мл адалімумаб) та композицію, що містить адалімумаб в концентрації 112 мг/мл та кожного виду з поліолів в концентрації 42 мг/мл отримували наступним чином. Вміст НМУУ, ГМУУ та мономерів аналізували з використанням 5Е-ВЕРХ після 5 циклів та 10 циклів повторення процесу заморожування / відтавання при -70 "С та 5 "С, відповідно.To compare the stabilizing effect of polyols used to increase the stability of adalimumab in solution, adalimumab solution (112 mg/ml adalimumab) and a composition containing adalimumab at a concentration of 112 mg/ml and each type of polyol at a concentration of 42 mg/ml were prepared as follows . The content of NMUU, HMUU and monomers was analyzed using 5E-HPLC after 5 cycles and 10 cycles of repeating the freezing/thawing process at -70 "C and 5 "C, respectively.
Таблиця 15Table 15
Чо Чо Чо Чо Чо Чо Чо Чо ЧоCho Cho Cho Cho Cho Cho Cho Cho Cho
Маніт(42 му/млу 0391041 080 /051Щ|048| 099 |06510,936| 01Manit (42 mu/ml 0391041 080 /051Щ|048| 099 |06510,936| 01
Таблиця 15 показує склад зразків, та результати 5Е-ВЕРХ аналізу зразків відповідно до точок вибору зразка в дослідженні на стабільність. Стосовно наведених вище результатів, коли кожен зразок піддається процесу повторюваного заморожування/відтавання, збільшення НМУУ та ГМУМ в композиціях, в які додавали маніт, сахарозу або трегалозу, мало тенденцію до зниження в порівнянні з композицією, в яку поліол не додавали, тим самим підтверджуючи наявність стабілізуючого ефекту поліолів. Порівнюючи стабілізуючий ефект кожного поліолу в залежності від його типу, коли додавали сахарозу або трегалозу, вміст НМУМ та ГМУУ був подібним до зразків перед проведенням процесу заморожування/відтавання, та, крім того, ступінь чистоти, як було показано, є подібним до ступеня чистоти перед проведенням процесу заморожування/відтавання навіть після того, як вони пройшли 10 циклів процесу заморожування/відтавання, тим самим підтверджуючи значний стабілізуючий ефект поліолів.Table 15 shows the composition of the samples and the results of 5E-HPLC analysis of the samples according to the sample selection points in the stability study. Regarding the above results, when each sample is subjected to the repeated freeze/thaw process, the increase of NMUU and GMUM in the formulations to which mannitol, sucrose, or trehalose were added tended to decrease compared to the formulation to which no polyol was added, thereby confirming the presence stabilizing effect of polyols. Comparing the stabilizing effect of each polyol depending on its type, when sucrose or trehalose was added, the content of NMUM and HMUU was similar to the samples before the freeze/thaw process, and in addition, the degree of purity was shown to be similar to the degree of purity before by undergoing the freeze/thaw process even after they had undergone 10 cycles of the freeze/thaw process, thereby confirming the significant stabilizing effect of polyols.
На противагу цьому, у випадку зразка, що містить маніт, коли зразок піддавали процесу повторюваного заморожування/відтавання, було підтверджено, що вміст НМУМ має тенденцію до збільшення та чистота зразка знижувалася під час процесу заморожування/відтавання.In contrast, in the case of the sample containing mannitol, when the sample was subjected to a repeated freeze/thaw process, it was confirmed that the NMUM content tended to increase and the purity of the sample decreased during the freeze/thaw process.
Відповідно, було підтверджено, що сахароза та трегалоза мають більший стабілізуючий ефект в порівнянні з манітом. «Приклад 12»Accordingly, it was confirmed that sucrose and trehalose have a greater stabilizing effect compared to mannitol. "Example 12"
Експеримент щодо заморожування/відтавання композицій адалімумабу для підтвердження та порівняння стабілізуючих ефектів аргініну, метіоніну, гліцину та сахарози.A freeze/thaw experiment of adalimumab formulations to confirm and compare the stabilizing effects of arginine, methionine, glycine and sucrose.
Для підтвердження ефектів аргініну, метіоніну, гліцину та сахарози щодо стабілізації під час процесу заморожування/відтавання вихідних розчинів, зразки отримували, як показано нижче.To confirm the stabilization effects of arginine, methionine, glycine and sucrose during the freeze/thaw process of stock solutions, samples were prepared as shown below.
Кожен зразок в кількості 1 мл додавали в полікарбонатний флакон (5 мл), піддавали 5 циклам процесу заморожування/відтавання при приготуванні, та при -70 С та 5 "С, відповідно, та аналізували, використовуючи 5Е-ВЕРХ. Склад кожного зразка та результати 5Е-ВЕРХ для кожного зразка до та після процесу заморожування/відтавання показані нижче.Each sample in the amount of 1 ml was added to a polycarbonate vial (5 ml), subjected to 5 cycles of the freeze/thaw process during preparation, and at -70 C and 5 "C, respectively, and analyzed using 5E-HPLC. Composition of each sample and results 5E-HPLC for each sample before and after the freeze/thaw process is shown below.
Таблиця 16Table 16
Перед Після 5 циклівBefore After 5 cycles
Композиція АгаТНСІ | сапу Меї |сахароза заморожуванням/ Заморожування/Composition AgaTNSI | sapu Mei |sucrose by freezing/ Freezing/
М) (мМ) (мМ) (мг/мл) відтаванням відтавання (м 7-1 - 1-1 - |о0з2|о040| 072176 | 028 | 204 ддалімумаб 3501-11 - 10961039 о74| 0671031 098 бзомоми 10350115 1 - 08341087 0110671 0331 1007 олісорбатво 3501-1251: 1033 034 | 067052 0,93 0857 (1 мг/мл) 50 |160| 5 | - |034| 096070 | ом | 031 | 073 50 |140| 25 | - |0933|0534| 066 | 043 0,33 | 0,75 5 | 0 | 5 | 55 |034| 055069 | ом | 0,29 | 0,70M) (mM) (mM) (mg/ml) thawing thawing (m 7-1 - 1-1 - |o0z2|o040| 072176 | 028 | 204 ddalimumab 3501-11 - 10961039 o74| 0671031 098 bzomom 10350115 1 - 08341087 0110671 0331 1007 olisorbatvo 3501-1251: 1033 034 | 067052 0.93 0857 (1 mg/ml) 50 |160| 5 | - |034| 096070 | om | 031 | 073 50 |140| 25 | - |0933|054 | 066 | 043 0.33 | 0.75 5 | 0 | 5 | 55 | 034 | 055069 | ohm | 0.29 | 0.70
Зо Зразки отримували, щоб містити адалімумаб (130 мг/мл) та полісорбат 80 (1 мг/мл), та щоб містити додатковий стабілізатор в них. Вміст домішок кожного зразка перед процесом заморожування/відтавання, як було показано, є подібною один до одного як щодо НММУ, так іSamples were obtained to contain adalimumab (130 mg/ml) and polysorbate 80 (1 mg/ml) and to contain an additional stabilizer therein. The impurity content of each sample before the freeze/thaw process was shown to be similar to each other for both NMSU and
ММ. Після процесу заморожування/відтавання, вміст І ММУ, як було показано, є подібною в усіх зразках; однак, вміст НММУУ, як було показано, варіює в залежності від типу та вмісту додаткового стабілізатора. У випадку зразка, в який не додавали додатковий стабілізатор, вмістMM. After the freeze/thaw process, the I MMU content was shown to be similar in all samples; however, the content of NMMUU has been shown to vary depending on the type and content of additional stabilizer. In the case of a sample to which no additional stabilizer was added, the content
НММУ після проходження 5 циклів процесу заморожування/відтавання збільшувався до 1,76 95, тоді як у випадку зразка, що містить аргініну гідрохлорид (50 мМ), вміст НММУУ після проходження 5 циклів процесу заморожування/відтавання значно знижувався до 0,6795. У випадку композиції, в яку додавали метіонін на додаток до аргініну гідрохлориду (50 мМ), додаткове зменшення вмісту НММУ не було підтверджено, коли композиція містила метіонін в концентрації мМ, тоді як вміст НМУУ додатково зменшувався на приблизно 0,52 95, коли композиція містила метіонін в концентрації 25 мМ. У випадках, коли гліцин або сахарозу додавали на додаток до 5 аргініну гідрохлориду та метіоніну, було підтверджено, що вміст НММУУ після проходження 5 циклів процесу заморожування/відтавання знижувався далі, щоб бути в діапазоні від 0,41 95 до 0,43 95, та як композиція, що містить гліцин, так і композиція, що містить сахарозу, демонстрували подібну стабільність. Відповідно, було підтверджено, що всі з метіоніну, аргініну, гліцину та сахарози сприяють стабільності адалімумабу. Крім того, було підтверджено, що подібні рівні стабільності можуть бути досягнуті, коли композиції отримують шляхом відповідних комбінацій, використовуючи поліол або амінокислоту, як стабілізатор. «Приклад 13»NMMU increased to 1.76 95 after 5 freeze/thaw cycles, while in the case of the sample containing arginine hydrochloride (50 mM), the NMMU content significantly decreased to 0.6795 after 5 freeze/thaw cycles. In the case of the formulation in which methionine was added in addition to arginine hydrochloride (50 mM), no additional reduction in NMU was confirmed when the formulation contained methionine at mM concentration, whereas NMU was further reduced by approximately 0.52 95 when the formulation contained methionine at a concentration of 25 mM. In cases where glycine or sucrose was added in addition to 5 arginine hydrochloride and methionine, it was confirmed that the NMMUU content after 5 freeze/thaw cycles decreased further to be in the range of 0.41 95 to 0.43 95, and both the glycine-containing composition and the sucrose-containing composition showed similar stability. Accordingly, methionine, arginine, glycine, and sucrose were all confirmed to contribute to the stability of adalimumab. In addition, it has been confirmed that similar levels of stability can be achieved when the compositions are prepared by appropriate combinations using a polyol or amino acid as a stabilizer. "Example 13"
Порівняльні експерименти щодо стабільності серед композицій, що містять гліцин, композицій, що містять сахарозу, та комерційних композицій НитігаФєФComparative stability experiments among compositions containing glycine, compositions containing sucrose, and commercial compositions of NitigaFeF
Для порівняння стабільності композицій, що містять гліцин, композицій, що містять сахароза, та комерційних композицій Нитігаф, зразки отримували з вмістом адалімумабу в концентрації 100 мг/мл або 50 мг/мл, аргініну гідрохлориду (АгоНСЇїЇ) в концентрації 50 мМ, полісорбату 80 (РБЗ80) в концентрації 1 мг/мл, та метіоніну в концентрації 5 мМ, та потім, додаткові зразки отримували шляхом додавання гліцину, комбінації з гліцину та метіоніну, або сахарози як додаткового стабілізатора до вищезазначених композицій. Крім того, зразки отримували, щоб мати комерційні композиції Нитігаф та містити адалімумаб в концентрації від 100 мг/мл або 50 мг/мл. Кожен із зазначених вище зразків завантажували в 1 мл скляні шприці в кількості 0,4 мл на шприць. Після зберігання кожного шприця при 40 "С протягом 4 тижнів, аналізували вмістTo compare the stability of compositions containing glycine, compositions containing sucrose, and commercial Nitigaf compositions, samples were obtained with the content of adalimumab at a concentration of 100 mg/ml or 50 mg/ml, arginine hydrochloride (AgoNSiII) at a concentration of 50 mM, polysorbate 80 ( RBZ80) at a concentration of 1 mg/ml, and methionine at a concentration of 5 mM, and then additional samples were obtained by adding glycine, a combination of glycine and methionine, or sucrose as an additional stabilizer to the above compositions. In addition, samples were obtained to have commercial formulations of Nitigaf and to contain adalimumab at a concentration of 100 mg/ml or 50 mg/ml. Each of the above samples was loaded into 1 ml glass syringes in the amount of 0.4 ml per syringe. After storing each syringe at 40 "C for 4 weeks, the contents were analyzed
НММІУ та ГММУ в кожному зразку, застосовуючи БЕ-ВЕРХ. Склад кожної композиції та результатиNMMIU and GMMU in each sample, using BE-HPLC. Composition of each composition and results
ЗЕ-ВЕРХ показані в таблиці 17 нижче.ZE-HPLC is shown in Table 17 below.
Таблиця 17 . о Після зберігання при . До зберігання при 40 С оTable 17. o After storage at . Before storage at 40 C o
Композиція Додатковий протягом 4 тижнів 407с стабілізатор протягом 4 тижнівComposition Additional for 4 weeks 407c stabilizer for 4 weeks
Адалімумаб(100 | (г - | 028 | 0,39 | 067 | 0,54 | 244 | 299 мг/мл), Агр"НСІ(50 | су (120 мМ)Adalimumab (100 | (g - | 028 | 0.39 | 067 | 0.54 | 244 | 299 mg/ml), Agr"NSI (50 | su (120 mM)
ММ), РЗВО (1 мг/мл), | Су (160 ММ) 028 | 042 | 069 | 054 | 237 | 291MM), RZVO (1 mg/ml), | Su (160 MM) 028 | 042 | 069 | 054 | 237 | 291
Ме! (5 мМMe! (5 mM
Сахароза (55 мг/мл)Sucrose (55 mg/ml)
Адалімумаб (100 мг/мл), КомпозиціяAdalimumab (100 mg/ml), Composition
Нитігає 0,40 0,40 0,80 0,98 3,05 4,03Nitigaye 0.40 0.40 0.80 0.98 3.05 4.03
Адалімумаб (50 7 - юю / | 027 | 038 | 064 | 035 | 296 | 271 мг/мл), Агр"НСІ(50 | сіу (120 мМ)Adalimumab (50 7 - yuyu / | 027 | 038 | 064 | 035 | 296 | 271 mg/ml), Agr"NSI (50 | siu (120 mM)
ММ), РЗВО (1 мг/мл), | Су (160 мМ)MM), RZVO (1 mg/ml), | Su (160 mm)
Ме! (5 мМMe! (5 mM
Сахароза (55 мг/мл)Sucrose (55 mg/ml)
Адалімумаб (50 мг/мл), Композиція НитігаєAdalimumab (50 mg/ml), Composition Nitigaye
Зразки композицій, що містять аргініну гідрохлорид, полісорбат 80, метіонін, та адалімумаб показали подібні рівні щодо стабільності перед зберіганням при 40 "С протягом 4 тижнів. ТимSamples of formulations containing arginine hydrochloride, polysorbate 80, methionine, and adalimumab showed similar levels of stability before storage at 40°C for 4 weeks.
Зо часом, зразки з комерційною композицією Ниптіга? показали більш високий вміст НМУ приблизно на 0,1 95 при отриманні та в порівнянні з іншими зразками. Стосовно сумарного вмісту НМУМ та ГМУУ після зберігання, всі зразки, що містять аргініну гідрохлорид показали відносно низькі значення: тобто, від 2,81 95 до 2,99 95, коли адалімумаб містився в концентрації 100 мг/мл; та від 2,56 95 до 2,71 95, коли адалімумаб містився в концентрації 50 мг/мл. Однак, у випадку комерційних композицій Нитіга?, сумарний вміст НМУМ та І МУМ після зберігання становив 4,03 95, коли адалімумаб містився в концентрації 100 мг/мл; та 4,06 95 коли адалімумаб містився в концентрації від 50 мг/мл, таким чином, показуючи більш високі рівні вмісту НМУМ та І МУМ в порівнянні зі зразками композицій, які містять аргінін. Відповідно, було підтверджено, що композиції, які містять комбінації добавок, описаних в прикладах винаходу; тобто, композиції, що містять аргінін та композиції, що містять поліол або амінокислоту, як додатковий стабілізатор, перевершують комерційні композиції НитігафФ щодо стабільності. «Приклад 14»Over time, samples with a commercial composition of Niptig? showed a higher content of NMU by approximately 0.1 95 when obtained and in comparison with other samples. Regarding the total content of NMUM and HMUU after storage, all samples containing arginine hydrochloride showed relatively low values: ie, from 2.81 95 to 2.99 95 when adalimumab was contained at a concentration of 100 mg/ml; and from 2.56 95 to 2.71 95 when adalimumab was contained at a concentration of 50 mg/ml. However, in the case of commercial compositions of Nitiga?, the total content of NMUM and I MUM after storage was 4.03 95, when adalimumab was contained in a concentration of 100 mg/ml; and 4.06 95 when adalimumab was contained in a concentration of 50 mg/ml, thus showing higher levels of NMUM and I MUM content compared to samples of compositions containing arginine. Accordingly, it was confirmed that compositions containing combinations of additives described in the examples of the invention; that is, compositions containing arginine and compositions containing a polyol or amino acid as an additional stabilizer are superior to commercial NitigaF compositions in terms of stability. "Example 14"
Порівняльні експерименти щодо стабільності композицій адалімумабу в залежності від концентрації адалімумабу, сахарози, гліцину, лейцину, метіоніну, натрію хлориду (масі) та аргінінуComparative experiments on the stability of adalimumab compositions depending on the concentration of adalimumab, sucrose, glycine, leucine, methionine, sodium chloride (mass) and arginine
Для порівняння стабільності композицій адалімумабу, отримували зразки різного складу шляхом поєднання адалімумабу, аргініну гідрохлориду (АгоНСІ), натрію хлориду (масі), полісорбату 80 (РБЗ80), метіоніну (Ме), сахарози, гліцину (Су), та лейцину (Ге). Крім того, отримували зразки, які мають комерційні композиції НиптігаФ та містять адалімумаб в концентрації 100 мг/мл або 50 мг/мл з метою порівняння. Кожну композицію завантажували в 1 мл скляний шприць в кількості 0,4 мл, зберігали при 40 "С протягом 4 тижнів, та аналізували вміст мономерів до та після зберігання, застосовуючи ЗЕ-ВЕРХ. Композиції та результати 5Е-To compare the stability of adalimumab compositions, samples of different composition were obtained by combining adalimumab, arginine hydrochloride (AgoHCl), sodium chloride (mass), polysorbate 80 (RBZ80), methionine (Me), sucrose, glycine (Su), and leucine (He). In addition, samples containing commercial compositions of NiptigaF and containing adalimumab at a concentration of 100 mg/ml or 50 mg/ml were obtained for comparison purposes. Each composition was loaded into a 1 ml glass syringe in the amount of 0.4 ml, stored at 40 "C for 4 weeks, and the monomer content was analyzed before and after storage using ZE-HPLC. Compositions and results 5E-
ВЕРХ показані нижче.HPLC is shown below.
Таблиця 18Table 18
До ПісляBefore after
Адаліму- зберіган- зберігання маб Агансі| масі |Меї| РБЗВО |Сахароза| Сіу | Геи ня при при 402С (мг/мл) (мМ) | (мМ) КмМ))| (мг/мл) | (мг/мл) |(мМ))/| (мМ) 407 протягом протягом й й 4 тижнів 4 тижнівAdalimu- stored- stored mab Agansi| mass |Mei| RBZVO |Sucrose| Sioux | Heine at 402C (mg/ml) (mM) | (mM) KmM))| (mg/ml) | (mg/ml) |(mM))/| (mM) 407 for 4 weeks 4 weeks
АЯ4о | 100 | 50 | |51 1 | 55 | | | 9929 | 975AYA4o | 100 | 50 | |51 1 | 55 | | | 9929 | 975
А | ло | 50, | 51 1 | 45 | | | 9933 | 9716And | lo | 50, | 51 1 | 45 | | | 9933 | 9716
Аа | 100 | 50 | Щ|251 1 | 45 | | | 99530 | 974 43 | 100 | 50 | |51 1 | 45 |201 щ | 9930 | 978 44 | лоб | 50 | | 51 1 | 45 | | 20 | 9930 | 972 | 100 | 50 | |51 1 | 35 | | | 9930 | 97,06 46 | 100 | 50 | Щ|251 1 | 935 | | | 9930 | 974 47 | лоб | 50 | 251 1 | з5 |401 | 99339 | 97,09 48 | 100 | 50 | (251 1 | 35 /|20| 20 | 9929 | 97293Ah | 100 | 50 | Sh|251 1 | 45 | | | 99530 | 974 43 | 100 | 50 | |51 1 | 45 |201 sh | 9930 | 978 44 | forehead | 50 | | 51 1 | 45 | | 20 | 9930 | 972 | 100 | 50 | |51 1 | 35 | | | 9930 | 97.06 46 | 100 | 50 | Sh|251 1 | 935 | | | 9930 | 974 47 | forehead | 50 | 251 1 | z5 |401 | 99339 | 97.09 48 | 100 | 50 | (251 1 | 35 /|20| 20 | 9929 | 97293
А-49 | 100 | 50 | |5ї 1 | 25 | | | 9931 | 9/1A-49 | 100 | 50 | |5th 1 | 25 | | | 9931 | 9/1
АБО | 100 | 50 | |251 1 | 25 | | | 9932 | 973OR | 100 | 50 | |251 1 | 25 | | | 9932 | 973
АБ | 100 | 50 | |251 1 | 25 |601 | 9930 | 977AB | 100 | 50 | |251 1 | 25 |601 | 9930 | 977
А-52 | 100 | 50 | |251 1 | 25 |401 20 | 9931 | 977A-52 | 100 | 50 | |251 1 | 25 |401 20 | 9931 | 977
А-Б5З3 | 100 | 50 | |5ї 1 | щ | її | 9931 | 9706A-B5Z3 | 100 | 50 | |5th 1 | sh | her | 9931 | 9706
А-5А4 | 100 | 50 | |251 1 | щБ | її | 9932 | 973A-5A4 | 100 | 50 | |251 1 | ShB | her | 9932 | 973
АБ | 100 | 50 | |251 1 | - 1401 | 9930 | 9704AB | 100 | 50 | |251 1 | - 1401 | 9930 | 9704
А-Бб | 100 | 50 | 50 | 5 1 | 25 | | | 99,31 | 96,96A-Bb | 100 | 50 | 50 | 5 1 | 25 | | | 99.31 | 96,96
АБУ | 100 | 50 | 50 |15 1 | 25 | | | 9928 | 9693ABU | 100 | 50 | 50 |15 1 | 25 | | | 9928 | 9693
А-5В | 100 | 50 | 50 |251 1 | 25 | | | 9927 | 96489A-5B | 100 | 50 | 50 |251 1 | 25 | | | 9927 | 96489
А-5О | 100 | 25 | 60 | 5 1 | 25 | | | 99,30 | 9688A-5O | 100 | 25 | 60 | 5 1 | 25 | | | 99.30 | 9688
А-во | 100 | 25 | 60 |35 1 | 25 | | | 9929 | 9700A-vo | 100 | 25 | 60 |35 1 | 25 | | | 9929 | 9700
А-в1 | 100 | 25 | 60 |51 1 | з5 | | | 9927 | 9685A-v1 | 100 | 25 | 60 |51 1 | with 5 | | | 9927 | 9685
А-б3 | 50 | 50 | |51 1 | 55 | | | 9930 | 9723A-b3 | 50 | 50 | |51 1 | 55 | | | 9930 | 9723
А-б4 | 50 | 50 | |51 1 | 45 | | | 9930 | 97A-b4 | 50 | 50 | |51 1 | 45 | | | 9930 | 97
А-8Б5 | 50 | 50 | |251 1 | 45 | | | 9931 | 9728A-8B5 | 50 | 50 | |251 1 | 45 | | | 9931 | 9728
А-б6 | 50 | 50 | щ /5| 1 | 45 |20| | 9930 | 9730A-b6 | 50 | 50 | sh /5| 1 | 45 |20| | 9930 | 9730
До ПісляBefore after
Адаліму- зберіган- зберігання маб Агансі| масі |Меї| РБВО |Сахароза| СИу | І єи ня при при 402С (мг/мл) (мМ) | (мМ) КмМ))| (мг/мл) | (мг/мл) |(мМ)/| (мМ) 407 протягом протягом й й 4 тижнів 4 тижнівAdalimu- stored- stored mab Agansi| mass |Mei| RBVO |Sucrose| SIu | And the reaction at 402С (mg/ml) (mM) | (mM) KmM))| (mg/ml) | (mg/ml) |(mM)/| (mM) 407 for 4 weeks 4 weeks
А-б7 | 50 | 50 Щ |5Ї| 1 | 45 | | го | 9930 | 9732A-b7 | 50 | 50 Sh |5Y| 1 | 45 | | tho | 9930 | 9732
АВ | 50 | 50 Щ |5Ї| 1 | з5 | | | 9930 | 9723AB | 50 | 50 Sh |5Y| 1 | with 5 | | | 9930 | 9723
А-б9 | 50 | 50 щ |25| 1 | з5 | | | 9931 | 9723A-b9 | 50 | 50 sh |25| 1 | with 5 | | | 9931 | 9723
А-7О | 50 | 50 щЩ |25| 1 | з5 140| | 9930 | 9727A-7O | 50 | 50 shsh |25| 1 | from 5 140| | 9930 | 9727
А-7І | 50 | 50 щЩщ |25| 1 | з5 1201 20 | 9930 | 9734 72 | 50 | 50 Щщ(|5Ї| 1 | 25 | | | 9931 | 975A-7I | 50 | 50 shshsh |25| 1 | z5 1201 20 | 9930 | 9734 72 | 50 | 50 Shsh(|5Y| 1 | 25 | | | 9931 | 975
А-73 | 50 | 50 щ |25| 1 | 25 | | | 9930 | 9724A-73 | 50 | 50 sh |25| 1 | 25 | | | 9930 | 9724
А-74 | 50 | 50 щ-|25| 1 | 25 1|60| | 9930 | 9732A-74 | 50 | 50 sh-|25| 1 | 25 1|60| | 9930 | 9732
А-75 | 50 | 50 |25| 1 | 25 140| 20 | 9931 | 9726A-75 | 50 | 50 |25| 1 | 25 140| 20 | 9931 | 9726
А-7б | 50 | 50 щЩщ |5Ї 1 ЇЇ щ З Її | | 9929 | 9725A-7b | 50 | 50 шЩщ |5Й 1 ІІ Х From Her | | 9929 | 9725
А-77 | 50 | 50 щЩщ |25| 1 | щР Її | | 9930 | 973A-77 | 50 | 50 shshsh |25| 1 | shR Her | | 9930 | 973
А-78 | 50 | 50 щ |25| 1 | Б 140! | 9929 | 9733A-78 | 50 | 50 sh |25| 1 | B 140! | 9929 | 9733
А-79 | 50 | 50 щ |25| 1 | (ХГ /1т120| го | 9931 | 978A-79 | 50 | 50 sh |25| 1 | (ХГ /1t120| h | 9931 | 978
А-8О | 50 | 50 50 |5| 1 | 25 | | | 9929 | 9706A-8O | 50 | 50 50 |5| 1 | 25 | | | 9929 | 9706
АВ | 50 | 50 50 |15| 1 | 25 | | | 9930 | 96,90 82 | 50 | 50 50 |25| 1 | 25 | | | 9927 | 9702 83 | 50 | 25 60 |5| 1 | 25 | | | 9930 | 9681AB | 50 | 50 50 |15| 1 | 25 | | | 9930 | 96.90 82 | 50 | 50 50 |25| 1 | 25 | | | 9927 | 9702 83 | 50 | 25 60 |5| 1 | 25 | | | 9930 | 9681
А-84 | 50 | 25 60 |935| 1 | 25 | | | 9930 | 9700A-84 | 50 | 25 60 |935| 1 | 25 | | | 9930 | 9700
А-85 | 50 | 25 | 60 |5| 1 | з5 | | | 9929 | 96,92 " Комерційні композиції Нитігафє: Натрію дигідрофосфату дигідрат (0,86 мг/мл), натрію гідрофосфату дигідрат (1,53 мг/мл), натрію цитрат (0,3 мг/мл), лимонної кислоти моногідрат (1,3 мг/мл), маніт (12 мг/мл), натрію хлорид (6,16 мг/мл), РБЗ80 (1 мг/мл)A-85 | 50 | 25 | 60 |5| 1 | with 5 | | | 9929 | 96.92 " Commercial compositions of Nitigafe: Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0.86 mg/ml), sodium hydrogen phosphate dihydrate (1.53 mg/ml), sodium citrate (0.3 mg/ml), citric acid monohydrate (1.3 mg/ml), mannitol (12 mg/ml), sodium chloride (6.16 mg/ml), RBZ80 (1 mg/ml)
Вміст мономерів всіх зразків перед зберіганням при 40 "С були подібними один до одного, в діапазоні від 99,27 95 до 99,33 о, незалежно від складів. Стосовно вмісту мономерів в зразках (зThe monomer content of all samples before storage at 40 "С were similar to each other, in the range from 99.27 95 to 99.33 o, regardless of the compositions. Regarding the monomer content in the samples (with
А-40 по А-61), що містять адалімумаб (100 мг/мл) після зберігання при 40 "С протягом 4 тижнів, у випадку зразків (з А-40 по А-55), в яких не містився натрію хлорид, вміст мономерів знаходився в діапазоні від 97,04 95 до 97,23 965, тоді як у випадку зразків, що містять натрію хлорид (з А-5б6 по А-61ї за винятком А-62, який є композицією НитігафФ), вміст мономерів знаходився в діапазоні від 96,85 95 до 97,00 95, таким чином, показуючи дещо нижчий вміст мономерів в порівнянні з тими композиціями, в яких не містився натрію хлорид. Однак, відмінність у вмісті мономерів між даними зразками в залежності від вмісту натрію хлориду, сахарози, метіоніну, гліцину та лейцину після зберігання при 40 С протягом 4 тижнів, як показано, є відносно незначною, та вміст мономерів в композиціях (з А-40 по А-61), як показано, є вищим, ніж 95,64 95, вміст мономеру в А-62, яка є композицією Нитігат, що містить адалімумаб в тій самій концентрації, щонайменше на 1 95.A-40 to A-61) containing adalimumab (100 mg/ml) after storage at 40 "C for 4 weeks, in the case of samples (from A-40 to A-55) that did not contain sodium chloride, the content of monomers was in the range from 97.04 95 to 97.23 965, while in the case of samples containing sodium chloride (from A-5b6 to A-61i with the exception of A-62, which is a composition of NitigafF), the content of monomers was in range from 96.85 95 to 97.00 95, thus showing a slightly lower monomer content compared to those compositions that did not contain sodium chloride However, the difference in monomer content between these samples depending on the content of sodium chloride, sucrose , methionine, glycine and leucine after storage at 40 C for 4 weeks is shown to be relatively insignificant, and the monomer content in compositions (from A-40 to A-61) is shown to be higher than 95.64 95, monomer content in A-62, which is a composition of Nitigat containing adalimumab in the same concentration, by at least 1 95.
У випадку, коли адалімумаб містився в концентрації від 50 мг/мл, результати аналізу були такими самими, як і в композиціях, в яких адалімумаб містився в концентрації від 100 мг/мл.In the case when adalimumab was contained in a concentration of 50 mg/ml, the results of the analysis were the same as in the compositions in which adalimumab was contained in a concentration of 100 mg/ml.
Стосовно вмісту мономерів в зразках, що містять адалімумаб (50 мг/мл) (з А-63 по А-85), після зберігання при 40 "С протягом 4 тижнів, у випадку зразків з А-63 по А-79, в яких не містився натрію хлорид, вміст мономерів знаходився в діапазоні від 97,15 95 до 97,38 905, тоді як у випадку зразків, що містять натрію хлорид (з А-80 по А-85, за винятком А-86б, який є композицієюRegarding the monomer content of samples containing adalimumab (50 mg/ml) (from A-63 to A-85), after storage at 40 °C for 4 weeks, in the case of samples from A-63 to A-79, in which did not contain sodium chloride, the monomer content was in the range from 97.15 95 to 97.38 905, while in the case of samples containing sodium chloride (from A-80 to A-85, with the exception of A-86b, which is a composition
Нитігаф), вміст мономерів знаходився в діапазоні від 96,81 95 до 97,06 95, таким чином, показуючи дещо знижений вміст мономерів в порівнянні з тими композиціями, в яких не містився натрію хлорид. Однак, відмінність у вмісті мономерів між цими зразками в залежності від вмісту натрію хлориду, сахарози, метіоніну, гліцину та лейцину після зберігання при 40 "С протягом 4 тижнів, як показано, є відносно незначною, та вміст мономерів в композиціях (з А-63 по А-85), як показано, є вищим ніж 95,47 95, вміст мономеру А-86, яка є композицією НитігафФ, що містить адалімумаб в такій самі концентрації, щонайменше на 1 95.Nitigaf), the monomer content was in the range from 96.81 95 to 97.06 95, thus showing a slightly reduced monomer content compared to those compositions that did not contain sodium chloride. However, the difference in the monomer content between these samples depending on the content of sodium chloride, sucrose, methionine, glycine and leucine after storage at 40 "C for 4 weeks, as shown, is relatively insignificant, and the monomer content in the compositions (from A-63 according to A-85), as shown, is higher than 95.47 95, the content of monomer A-86, which is a composition of NitigafF containing adalimumab in the same concentration, by at least 1 95.
Відповідно, було підтверджено, що комбінації добавок та їх композицій, описаних в прикладах винаходу, тобто, композиції, що містять аргінін, перевершують комерційні композиціїAccordingly, it was confirmed that combinations of additives and their compositions described in the examples of the invention, i.e. compositions containing arginine, are superior to commercial compositions
Нитігат щодо стабільності.Nitigat regarding stability.
Із зазначеного вище, кваліфікований фахівець в даній галузі техніки, до якої відноситься винахід, буде мати можливість зрозуміти, що винахід може бути здійснено в інших конкретних формах без модифікування технічних концепцій або суттєвих характеристик винаходу. У зв'язку з цим, ілюстративні варіанти здійснення, розкриті в даному документі, є призначеними тільки для ілюстративних цілей та не повинні бути витлумачені як такі, що обмежують обсяг винаходу.From the foregoing, one skilled in the art to which the invention relates will be able to understand that the invention may be implemented in other specific forms without modifying the technical concepts or essential characteristics of the invention. Accordingly, the illustrative embodiments disclosed herein are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention.
Навпаки, винахід є призначеним для того, щоб охоплювати не тільки ілюстративні варіанти здійснення, але і різні альтернативи, модифікації, еквіваленти та інші варіанти здійснення, які можуть бути включені в межі суті та обсягу винаходу, як визначено в формулі винаходу, яка додається.Rather, the invention is intended to encompass not only the illustrative embodiments, but also various alternatives, modifications, equivalents, and other embodiments that may be included within the spirit and scope of the invention as defined in the appended claims.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170033188 | 2017-03-16 | ||
PCT/KR2018/003097 WO2018169348A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-03-16 | Liquid formulation of anti-tnf alpha antibody |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA123847C2 true UA123847C2 (en) | 2021-06-09 |
Family
ID=63522490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201909838A UA123847C2 (en) | 2017-03-16 | 2018-03-16 | Liquid formulation of anti-tnf alpha antibody |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP7109849B2 (en) |
KR (2) | KR20180106974A (en) |
CN (1) | CN110621303A (en) |
AU (1) | AU2018236651B2 (en) |
BR (1) | BR112019019162A2 (en) |
CO (1) | CO2019010860A2 (en) |
MA (1) | MA46988A1 (en) |
MX (1) | MX2019010895A (en) |
MY (1) | MY197202A (en) |
NZ (1) | NZ757965A (en) |
PH (1) | PH12019502075A1 (en) |
RU (1) | RU2756619C2 (en) |
UA (1) | UA123847C2 (en) |
WO (1) | WO2018169348A1 (en) |
ZA (1) | ZA201906696B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA55033A (en) * | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Lilly Co Eli | THERAPEUTIC ANTIBODY FORMULATION |
TW202102260A (en) * | 2019-03-21 | 2021-01-16 | 美商再生元醫藥公司 | Stabilized formulations containing anti-il-33 antibodies |
US20230173068A1 (en) * | 2020-02-20 | 2023-06-08 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | ANTI-TNF-a ANTIBODY FORMULATION, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI606840B (en) * | 2010-11-11 | 2017-12-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | Improved high concentration anti-tnfα antibody liquid formulations |
UY34105A (en) * | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | STABLE LIQUID FORMULATION OF ETANERCEPT |
US10093728B2 (en) * | 2012-03-07 | 2018-10-09 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies |
JP6463268B2 (en) * | 2012-09-07 | 2019-01-30 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | Stable aqueous adalimumab formulation |
CA2898262A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Tnf-alpha antigen-binding proteins |
JP2016515515A (en) | 2013-03-15 | 2016-05-30 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCare LLC | Anti-prolactin receptor antibody preparation |
US20150274819A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-10-01 | La Jolla Biologics, Inc. | Stable aqueous recombinant protein formulations |
IN2014MU01248A (en) | 2014-04-02 | 2015-10-09 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
RS55548B1 (en) * | 2014-05-23 | 2017-05-31 | Ares Trading Sa | Liquid pharmaceutical composition |
US9821059B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-11-21 | Alteogen Inc. | Composition for stabilizing protein and pharmaceutical formulation comprising the same |
HUP1400510A1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-05-30 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical anti-tnfalpha antibody formulation |
US20180016333A1 (en) * | 2015-01-28 | 2018-01-18 | Mabxience, S.A. | Pharmaceutical formulations for anti-tnf-alpha antibodies |
WO2016162819A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Lupin Limited | Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody |
-
2018
- 2018-03-16 JP JP2019551275A patent/JP7109849B2/en active Active
- 2018-03-16 UA UAA201909838A patent/UA123847C2/en unknown
- 2018-03-16 MY MYPI2019005331A patent/MY197202A/en unknown
- 2018-03-16 RU RU2019130728A patent/RU2756619C2/en active
- 2018-03-16 AU AU2018236651A patent/AU2018236651B2/en active Active
- 2018-03-16 MX MX2019010895A patent/MX2019010895A/en unknown
- 2018-03-16 MA MA46988A patent/MA46988A1/en unknown
- 2018-03-16 KR KR1020180031016A patent/KR20180106974A/en active Application Filing
- 2018-03-16 NZ NZ757965A patent/NZ757965A/en unknown
- 2018-03-16 BR BR112019019162A patent/BR112019019162A2/en active Search and Examination
- 2018-03-16 WO PCT/KR2018/003097 patent/WO2018169348A1/en active Application Filing
- 2018-03-16 CN CN201880031705.6A patent/CN110621303A/en active Pending
-
2019
- 2019-09-12 PH PH12019502075A patent/PH12019502075A1/en unknown
- 2019-09-30 CO CONC2019/0010860A patent/CO2019010860A2/en unknown
- 2019-10-10 ZA ZA2019/06696A patent/ZA201906696B/en unknown
-
2020
- 2020-08-05 KR KR1020200098144A patent/KR102342292B1/en active IP Right Grant
-
2022
- 2022-05-06 JP JP2022076654A patent/JP2022097600A/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20200096472A (en) | 2020-08-12 |
ZA201906696B (en) | 2020-08-26 |
MX2019010895A (en) | 2019-11-05 |
MY197202A (en) | 2023-05-31 |
AU2018236651B2 (en) | 2020-12-10 |
BR112019019162A2 (en) | 2020-04-14 |
JP2022097600A (en) | 2022-06-30 |
JP2020510079A (en) | 2020-04-02 |
KR102342292B1 (en) | 2021-12-24 |
PH12019502075A1 (en) | 2020-09-14 |
RU2756619C2 (en) | 2021-10-04 |
MA46988A1 (en) | 2020-06-30 |
RU2019130728A3 (en) | 2021-04-16 |
CO2019010860A2 (en) | 2020-01-17 |
JP7109849B2 (en) | 2022-08-01 |
RU2019130728A (en) | 2021-04-16 |
NZ757965A (en) | 2022-07-01 |
CN110621303A (en) | 2019-12-27 |
AU2018236651A1 (en) | 2019-10-31 |
KR20180106974A (en) | 2018-10-01 |
WO2018169348A1 (en) | 2018-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20190345238A1 (en) | Formulations | |
US20180008707A1 (en) | Stable liquid formulation for monoclonal antibodies | |
EP2830658B1 (en) | Stable igg4 binding agent formulations | |
JP7465814B2 (en) | Reducing the viscosity of highly concentrated protein formulations | |
KR102342292B1 (en) | A liquid formulation of anti-TNF alpha antibody | |
US20220273796A1 (en) | Lyophilized antibody formulation | |
EP3730126A1 (en) | Liquid composition comprising vegf antagonist | |
KR20210059646A (en) | Liqud composition for Antibody Pharmaceuticals | |
AU2014201388C1 (en) | Stable Buffered Formulations Containing Polypeptides | |
US11236146B2 (en) | Stable pharmaceutical formulation | |
US20220267473A1 (en) | Formulation of highly concentrated pharmacologically active antibody | |
KR20240095255A (en) | Pharmaceutical compositions of humanized anti-CD40 antibodies | |
AU2016213875A1 (en) | Stable Buffered Formulations Containing Polypeptides |