UA121651C2 - Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (trk) - Google Patents

Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (trk) Download PDF

Info

Publication number
UA121651C2
UA121651C2 UAA201607433A UAA201607433A UA121651C2 UA 121651 C2 UA121651 C2 UA 121651C2 UA A201607433 A UAA201607433 A UA A201607433A UA A201607433 A UAA201607433 A UA A201607433A UA 121651 C2 UA121651 C2 UA 121651C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
benzyl
alkyl
methoxypyridin
imidazo
Prior art date
Application number
UAA201607433A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Л. мол. Кейн
Джон Л. мл. Кэйн
Ґлорія Метьюз
Глория Мэтьюз
Маркус Метз
Маркус Мэтз
Майкл Кот
Цзіньюй Лю
Цзиньюй Лю
Ендрю Сколт
Эндрю Сколт
Original Assignee
Джензайм Корпорейшн
Джензайм Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джензайм Корпорейшн, Джензайм Корпорэйшн filed Critical Джензайм Корпорейшн
Publication of UA121651C2 publication Critical patent/UA121651C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (Trk-інгібітори) є сполуками-малими молекулами, придатними у лікуванні захворювання. Trk-інгібітори можна застосовувати як фармацевтичні засоби та у фармацевтичних композиціях. Trk-інгібітори придатні у лікуванні запальних захворювань, аутоімунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині та/або раку та особливо придатні у лікуванні остеоартриту (ОА), болю та болю, пов'язаного з ОА. Trk-інгібітори також придатні для інгібування тропоміозин-залежної кінази A (TrkA), тропоміозин-залежної кінази В (TrkB), тропоміозин-залежної кінази С (TrkC) та/або c-FMS (клітинного рецептора для колонієстимулюючого фактора-1 (CSF-1)).

Description

Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (ТІК-інгібітори) є сполуками-малими молекулами, придатними у лікуванні захворювання.
ТгК-інгібітори можна застосовувати як фармацевтичні засоби та у фармацевтичних композиціях.
ТгК-інгібітори придатні у лікуванні запальних захворювань, аутоїмунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині та/або раку та особливо придатні у лікуванні остеоартриту (ОА), болю та болю, пов'язаного з ОА.
ТІК- інгібітори також придатні для інгібування тропоміозин-залежної кінази А (ТіКкА), тропоміозин- залежної кінази В (ТІКВ), тропоміозин-залежної кінази С (ТКС) та/або с-ЕМ5 (клітинного рецептора для колонієстимулюючого фактора-1 (С5Е-1)).
Даний винахід стосується інгібіторів тропоміозин-залежних кіназ ("ТгК-інгібіторів"). Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ТтгК-інгібітори, та застосування ТтК-інгібіторів та фармацевтичних композицій, що містять ТІК-інгібітори, для лікування захворювання. Крім того, даний винахід стосується застосування ТікК-інгібіторів для лікування запальних захворювань, аутоїмунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині та раку. ТгіК-інгібітори за даним винаходом можна застосовувати для лікування остеоартриту (ОА), для лікування болю, для лікування післяопераційного болю, для лікування болю, пов'язаного з ОА, та для інгібування тропоміозин-залежної кінази А (ТКА), тропоміозин- залежної кінази В (ТІ/КВ) та/або тропоміозин-залежної кінази С (ТКС) та для інгібування с-ЕМ5 (клітинного рецептора для колонієстимулюючого фактора-1 (С5Е-1)).
Визначення
Як застосовується у даному документі, термін "аміно" означає функціональну групу, що має атом азоту та 1-2 атоми водню. "Аміно" здебільшого може бути застосований у даному документі для опису первинного, вторинного або третинного аміну, та фахівці у даній галузі легко зможуть ідентифікувати їх з урахуванням контексту, у якому даний термін застосовується у даному розкритті. Термін "амін", або "аміногрупа", або "амонійна група" означає функціональну групу, що містить атом азоту, одержаний із аміаку (МНз). Аміногрупи переважно являють собою первинні аміни, що означає, що атом азоту зв'язаний із двома атомами водню й однією замінною групою, що включає заміщену або незаміщену алкільну або арильну групу або аліфатичну або ароматичну групу. Аміногрупи можуть являти собою вторинні аміни, що означає, що атом азоту зв'язаний із одним атомом водню та двома замінними групами, що включають заміщені або незаміщені алкільні або арильні групи або аліфатичну або ароматичну групу, що визначені нижче. Аміногрупи можуть являти собою третинні аміни, що означає, що атом азоту зв'язаний із трьома замінними групами, що включають заміщені або незаміщені алкільні або арильні групи або аліфатичну або ароматичну групу. Аміногрупи також можуть являти собою четвертинні аміни, що означає, що зазначена аміногрупа зв'язана з четвертою групою, що спричиняє позитивно заряджену амонійну групу.
Мається на увазі, що будь-який або всі із амінів у даному винаході можуть бути у формі вільного аміну (тобто у вигляді -«МНг для первинного аміну) або у протонованій формі із
Зо фармацевтично прийнятним аніоном (тобто у вигляді -МНз"У" для первинного аміну, де У" являє собою фармацевтично прийнятний аніон).
Як застосовується у даному документі, термін "амідна група" означає функціональну групу, що містить карбонільну групу, зв'язану з атомом азоту. "Карбонільна група" означає функціональну групу, що містить атом вуглецю, з'єднаний подвійним зв'язком з атомом кисню, наведену у вигляді (С-0).
Термін "алкан" означає насичений вуглеводень, з'єднаний одинарними зв'язками. Алкани можуть бути лінійними або розгалуженими. "Циклоалкани" являють собою насичені вуглеводневі кільця, з'єднані одинарними зв'язками.
Як застосовується у даному документі, термін "(Сі-Сіо)алкіл" означає насичений вуглеводень із прямим або розгалуженим ланцюгом або насичений циклічний вуглеводень, який складається, по суті, із 1-10 атомів вуглецю та відповідної кількості атомів водню. Здебільшого групи з прямим або розгалуженим ланцюгом мають від одного до десяти атомів вуглецю або частіше від одного до п'яти атомів вуглецю. Ілюстративні (С1-Сіо)далкільні групи включають метил (наведений у вигляді -СНз), етил (наведений у вигляді -СНо-СНвз), н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил тощо. Інші (С1-С1о)алкільні групи будуть досить очевидні для фахівців у даній галузі із врахуванням переваги даного розкриття.
Як застосовується у даному документі, термін "(Сг-Се)гетероалкіл" означає насичений вуглеводень із прямим або розгалуженим ланцюгом або насичений циклічний вуглеводень, що складається, по суті, із 2-10 атомів, де 2-9 із атомів являють собою атоми вуглецю й інший|(ї) атом(и) вибрані з групи, що складається з азоту, сірки та кисню. Ілюстративні (С2-
Со)гетероалкільні групи будуть досить очевидні для фахівців у даній галузі, враховуючи перевагу даного розкриття.
Як застосовується у даному документі, термін "(Сз-Сіо)циклоалкіл" означає неароматичну насичену вуглеводневу групу, яка утворює щонайменше одне кільце, що складається, по суті, із 3-10 атомів вуглецю та відповідної кількості атомів водню. (Сз-С1о)циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Окремі кільця поліциклічних циклоалкільних груп можуть мати різні можливості зв'язування, наприклад, злиті, такі, що поєднані містковим зв'язком, спіро- тощо, окрім приєднання за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративні (Сз-
Сіо)циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бо норборнаніл, біцикло-октаніл, октагідро-пенталеніл, спіро-деканіл, циклопропіл, заміщений циклобутилом, циклобутил, заміщений циклопентилом, циклогексил, заміщений циклопропілом, тощо. Інші (Сз-С1іо)уциклоалкільні групи будуть очевидні для фахівців у даній галузі техніки із врахуванням даного розкриття.
Як застосовується у даному документі, термін "(Сг2-Со)гетероциклоалкіл" означає неароматичну групу з 3-10 атомами, що утворюють щонайменше одне кільце, де 2-9 з атомів кільця являють собою атоми вуглецю, та інший(ї) атом(и) кільця вибраний(ї) з групи, що складається з атомів азоту, сірки та кисню. (Сг2-Со)гетероциклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Окремі кільця таких поліциклічних гетероциклоалкільних груп можуть мати різні можливості зв'язування, наприклад, злиті, такі, що поєднані містковим зв'язком, спіро- тощо, окрім приєднання за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративні (Сг-
Со)гетероциклоалкільні групи включають піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, азетидиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, барбітурил, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-3-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3- тетрагідродіазин-і-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, піперизин-2-оніл, піперизин-З3-оніл, хроманіл, 2-піролініл, З-піролініл, імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 1,4-діоксаніл, 8- азабіциклоїЇ3.2.Цоктаніл, З-азабіциклоїЇ3.2 1|октаніл, 3,8-діазабіцикло!/3.2.1Т|октаніл, 2,5- діазабіцикло(2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло/2.2.2|октаніл, октагідро-2Н-піридоїЇ1,2-а|піразиніл, 3- азабіцикло|4.1.О)гептаніл, З-азабіцикло|3.1.О)гексаніл, 2-азаспіро(4.4|Інонаніл, 7-окса-1-аза- спіро(4.4|Інонаніл, 7-азабіцикло(2.2.2|гептаніл, октагідро-1Н-індоліл тощо. (Се-
Со)гетероциклоалкільна група здебільшого приєднана до головної структури через атом вуглецю або атом азоту. Інші (С2-Со)гетероциклоалкільні групи будуть досить очевидні для фахівців у даній галузі із врахуванням переваги даного розкриття.
Термін "аліфатична група" або "аліфатичний" означає неароматичну групу, що складається з атомів вуглецю та водню, та необов'язково може включати один або декілька подвійних та/або потрійних зв'язків. Інакше кажучи, аліфатична група являє собою будь-яку групу, що складається з атомів вуглецю та водню, що не містить ароматичну функціональну групу.
Аліфатична група може бути з прямим ланцюгом, розгалуженим ланцюгом або циклічною та
Зо здебільшого містить від приблизно одного до приблизно 24 атомів вуглецю.
Термін "арильна група" може бути застосований взаємозамінно з термінами "арил", "арильне кільце", "ароматичний", "ароматична група" й "ароматичне кільце". Арильні групи включають карбоциклічні ароматичні групи здебільшого з шістьма-чотирнадцятьма атомами вуглецю у кільці. Арильні групи також включають гетероарильні групи, що здебільшого мають п'ять-чотирнадцять атомів у кільці з одним або декількома гетероатомами, вибраними з атомів азоту, кисню та сірки.
Як застосовується у даному документі, термін "(Св-Сі4)дарил" означає ароматичну функціональну групу з 6-14 атомами вуглецю, що утворюють щонайменше одне кільце.
Як застосовується у даному документі, термін "(С2-Со)гетероарил" означає ароматичну функціональну групу з 5-10 атомами, що утворюють щонайменше одне кільце, де 2-9 з атомів кільця являють собою атоми вуглецю, й інший(ї) атом(и) кільця вибраний(ї) з групи, що складається з атомів азоту, сірки та кисню. (Сг2-Сео)гетероарильні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними. Окремі кільця таких поліциклічних гетероарильних груп можуть мати різні можливості зв'язування, наприклад, злиті тощо, окрім приєднання за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративні (С2-Со)гетероарильні групи включають фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,5-тіадіазоліл, 1,2,3- тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3- триазиніл, 1,3,5-триазиніл, піразоло|З,4-б|піридиніл, цинолініл, птеридиніл, пуриніл, 6,7-дигідро-
БО 5Н-ПІпіриндиніл, бензо|БІгіофеніл, 5,6,7,8-тетрагідро-хінолін-3-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензизоксазоліл, бензимідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл та бензоксазиніл тощо. (Со-Со)гетероарильна група здебільшого приєднана до головної структури через атом вуглецю, однак фахівці у даній галузі зрозуміють, коли інші певні атоми, наприклад, гетероатоми кільця, можуть бути приєднані до головної структури. Інші (Сг-Со)гетероарильні групи будуть досить очевидні для фахівців у даній галузі із врахуванням переваги даного розкриття.
Як застосовується у даному документі, термін "алкіламін" означає (С:1-С:о)алкіл, що містить первинну, вторинну або третинну аміногрупу замість одного атома водню, наведений як (С1- 60 Сіо)алкіламін та (С:1-С:о)алкіл)»-амін.
Термін "алкільний естер" означає (С1-Сіо)алкіл, що містить естерну групу замість одного атома водню, наведений як -9(0)0-(С1-Сто)алкіл.
Термін "алкільна кислота" означає (Сі-Сіо)алкіл, що містить групу карбонової кислоти замість одного атома водню, наведений як (С1-С1іо)далкіл-СООН.
Термін "аліфатична кислота" означає кислоту неароматичних вуглеводнів, наведену як (С1-
Сто)алкіл-СООН та (Сз-С1о)циклоалкіл-СООН.
Термін "галоген" означає іон фтору (Е), хлору (СІ), брому (Вг), йоду (І) або астату (АЮ.
Термін "метокси" означає (Сі)алкіл, що містить атом кисню замість одного атома водню, наведений як -(0)СН.
Термін "поліол" означає спирт, що містить декілька гідроксильних (-ОН) груп. "Заміщений" означає заміщення атома вуглецю в алкільних, гетероциклічних або арильних групах з одним або декількома замісниками, що відрізняються від вуглецю. Замісники, що відрізняються від вуглецю, вибрані з атомів азоту, кисню та сірки. "Незаміщений" означає групу, що складається тільки з атомів водню та вуглецю. 3-10--ленне кільце означає замкнуте кільце; 3-10--ленне кільце може бути ациклічним, ароматичним або гетероциклічним.
Термін "фармацевтично прийнятний аніон" означає аніон, що є придатним для фармацевтичного застосування. Фармацевтично прийнятні аніони включають без обмеження галогеніди, карбонат, бікарбонат, сульфат, бісульфат, гідроксид, нітрат, персульфат, фосфат, сульфіт, ацетат, аскорбат, бензоат, цитрат, дигідроцитрат, гідроцитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, таурохолат, глікохолат та холат.
Термін "дикарбоніл" стосується органічної молекули, що містить дві або більше суміжних карбонільних груп. Карбонільні групи, наведені у вигляді С-О, можуть бути, наприклад, альдегідами, кетонами й іншими групами з атомом кисню, з'єднаним подвійним зв'язком з атомом вуглецю. Приклади включають без обмеження гліоксаль, метилгліоксаль, диметилгліоксаль та З-дезоксиглюкозон.
Термін "пацієнт" означає тварину, у тому числі людину й інших ссавців, що потребує
Відомий рівень техніки
Не передбачено
Зо КоРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сполуки зі структурою формули (1): с!
Мо» М х М, ВЗ . п 5
Кк ве Х /
Х хх / о в 7 (). де п дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; т дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
ОС являє собою Н, галоген або (Св-Сі4)арил, (С2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (С2-
Со)гетероциклоалкіл, де (Св-Сі4)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (С2-Се)гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:-С:од)алкілу, (Се2-
Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (Се-
Сое)гетероарилу, (С1-Стіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сті4)арил-О25-, (С2-
Сое)гетероалкіл-О25-, (Сг-Со)гетероциклоалкіл-О25-, (Сго-Со)угетероарил-О25- або К"НЗМО:25-, де кожний із Б/ та КЗ незалежно являє собою Н, (С1і-Сід)алкіл, (Со-Се)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-Сід)арил, (Сг-Се)гетероарил;
СО являє собою (Св-Сі4)арил, (Сг2-Со)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (Со-
Со)гетероциклоалкіл, де (Св-Сі4)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (С2-Се)гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:-С:од)алкілу, (Се2-
Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (Се-
Се)гетероарилу, (С:-Сіод)алкіламіну, (С1-Стіо)алкіл-«С(0)0О-, СООН-(С1-Сіо)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Сое)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сідарил-О25-, (С2-
Сое)гетероалкіл-О25-, (Сг-Со)гетероциклоалкіл-О25-, (Сго-Со)угетероарил-О25- або К/НЯМО:25-, де кожний із Б/ та БЕЗ незалежно являє собою Н, (С:1-Сід)алкіл, (С2-Со)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1д)арил, (Сг-Се)гетероарил;
Х являє собою СН, М, галоген або СЕУ, де Б? являє собою (Сі-Сзо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Се-
Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1і4)арил, (Сг2-Со)гетероарил, (С:і-Сіод)алкіламін, (С1-Сіо)алкіл-С(О)О-,
СООНн-(С1-Сіо)далкіл, СООН-(Сз-Сто)циклоалкіл, (С1-Ст1о)алкіл-О-, -ОН, -МН»;
В' являє собою Н, галоген, (С1-Сід)алкіл, (Сг-Се)гетероалкіл, (С1-С1іо)алкіламін або МН»;
Вг являє собою Н, галоген, (С1-Сто)алкіл, (Се-Се)гетероалкіл, (С1-С1о)алкіламін, (С1-Сто)алкіл-
О- або МН»; кожний із БЕЗ та БК" незалежно являє собою Н, (С1-Стіо)алкіл, (С2о-Се)гетероалкіл, (С1-
Сіо)алкіламін, О-(С1-Сіод)алкіл або МН», або ЕЗ та К- взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 3-10-членного кільця, де 3-10-ч-ленне кільце необов'язково заміщене однією - чотирма групами, вибраними з (Сі1-
Сзо)алкілу, (С2-Со)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Се-Сідарилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Сіо)далкіламіну, (С1-С1о)далкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МН5; та кожний із БЕ5 та Кб незалежно являє собою Н, (С1-Стіо)алкіл, (С2о-Се)гетероалкіл, (С1-
Сіо)алкіламін, О-(С1-Сто)алкіл або МН», або РЕ та Ре взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 3-10-членного кільця, де 3-10-ч-ленне кільце необов'язково заміщене однією - чотирма групами, вибраними з (Сі1-
Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-С1і4)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Сіо)далкіламіну, (С1-С1о)далкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МН5; або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується сполуки формул (І), де п дорівнює 1, 2 або 3.
Даний винахід також стосується сполуки формул (І), де т дорівнює 0, 1 або 2.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 1 та т дорівнює 1.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 0! являє собою Н, або (Се-
Сі4)арил, або (Со-Се)гетероарил, де (Свє-Сі4)яарил або (Со-Се)гетероарил необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:і-Счод)алкілу, (С2-Со)гетероалкілу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, (Сг-Се)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С-
Сто)алкіламіну, (С1-Сто)алкіл-«С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу,8 СООН-(Сз-Сзо)циклоалкілу, (Сч1-
Сіо)алкіл-О-, -ОН, -МН», В/ВеМ-, В'ВеМ(О)С-, В'О)СВеМ-, Езб-, МО-, (Сз-Сіо)алкіл(С)Р-, (Сз-
Сзо)алкіл-5-, (Сз-Сто)циклоалкіл-5-, (Св-Сі4)арил-5-, (С2-Се)гетероалкіл-5-, (Се-
Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2о-Се)угетероарил-5-, (Сз-Стіо)алкіл(Ф)5-, (Сз-Стіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-
Сід)арил(О)5-, (С2-Со)гетероалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Стіо)алкіл-О25-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Ст)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-
Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил-О25- або К/ВЗМО25-, де кожний із К/ та Кк? незалежно являє собою Н, (С:-Сто)алкіл, (С2-Со)гетероалкіл, (Сз-С:о)циклоалкіл, (С2-
Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (С2-Се)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 02 являє собою (Св-С1і4)арил або (С2-Со)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С1-
Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-С1і4)арилу, 60 0 (С2-Со)гетероарилу, (С1-С:іо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)далкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)алкіл-О25-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сідарил-О25-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Со-Со)гетероарил-О25- або К"ВЗМО»25-, де кожний із Б" та БЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Сіо)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-Стд)арил, (С2-Со)гетероарил.
Даний винахід також стосується сполуки формул (І), де Х являє собою СН або М.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де К' являє собою Н, галоген, МНе або (С1-Сзо)алкіл.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де К? являє собою Н, галоген, (С1-
Сіо)алкіл або (С1-Сіо)далкіл-О-. Даний винахід також стосується сполуки формули, де К? являє собою СНз-О-. або СНі-СНо-О-.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де кожний із КЗ та В" являє собою Н.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І), де кожний із Е? та КЗ являє собою Н.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І) зі структурою формули (ІІ): о, Ж М
Ж
НЕ х М ; о
Ху). го 7 (В або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (І).
Даний винахід також стосується способів лікування запальних захворювань, аутоімунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині або раку у пацієнта, що потребує цього, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Даний винахід також стосується способів лікування остеоартриту у пацієнта, що потребує цього, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Даний винахід також стосується способів лікування болю у пацієнта, що потребує цього, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Даний винахід також стосується способів лікування болю, пов'язаного з остеоартритом, у
Зо пацієнта, що потребує цього, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І).
Даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази А у пацієнта, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази В у пацієнта, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази С у пацієнта, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Даний винахід також стосується способів інгібування с-ЕМ5 у пацієнта, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (1).
Короткий опис деяких зображень графічного(их) матеріалу(ів)
Не передбачено
Детальний опис винаходу
Даний винахід стосується інгібіторів тропоміозин-залежних кіназ (ТтК-інгібіторів). Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ТтгК-інгібітори, та застосування ТтК-інгібіторів та фармацевтичних композицій, що містять ТІК-інгібітори, для лікування захворювання. Крім того, даний винахід стосується застосування ТікК-інгібіторів для лікування запальних захворювань, аутоїмунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині та раку. ТіК-інгібітори за даним винаходом можна застосовувати для лікування остеоартриту (ОА), для лікування болю, пов'язаного з ОА, та для інгібування тропоміозин- залежної кінази А (ТКА), тропоміозин-залежної кінази В (Т/КВ), тропоміозин-залежної кінази С (ТКС) та для інгібування с-ЕМ5 (клітинного рецептора для колонієстимулюючого фактора-1 (С5Е-1)).
Тропоміозин-залежні кінази (Тік) є високоафінними рецепторами, активованими розчинними факторами росту, що називаються нейтрофінами (МТ). ТІ/КА, також відомий як нейротрофна тирозинкіназа, рецептор, тип 1, активується фактором росту нервів (МОРЕ). ТІКкВ активується фактором росту головного мозку та МТ-4/5. ТІКкС активується за допомогою МТ3. Активація ТіК спричиняє активацію наступних кіназ, що залучені до сигнальної системи клітини, у тому числі проліферації, виживання, ангіогенезу та метастазування клітин. ТІК залучений до низки захворювань, у тому числі ОА.
Даний винахід також стосується інгібіторів сС-ЕМ5 (клітинного рецептора для колонієсєтимулюючого фактора-ї (С5Е-1). С-ЕМ5 відіграє роль у регуляції функціонування макрофагів та, як вважають, відіграє роль у розвитку запальних захворювань, аутоімунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині та раку (Виго5 апа УМіІк5, 2011, Іптогта
Неайнсаге).
ОА є широко розповсюдженим та виснажливим захворюванням суглобів, що характеризується хронічним болем та руйнуванням суглобового хряща. Нещодавні клінічні випробування підтвердили значення блокування МОРЕ під час болю у коліні під час ОА, демонструючи значне полегшення болю та високі коефіцієнти позитивної відповіді у пацієнтів, яких лікували за допомогою внутрішньовенної інфузії антитіл, що блокують, до МОБ (І апе, 2010,
М Епо! У Мед). Однак, така методика може призводити до підвищеного ризику виникнення побічних ефектів унаслідок системного інгібування сигнального шляху МОБ (БОА Агійгйі5
Адмізогу СоттіНеє Меєеєїїпа юю Оібсив5 Заїєїу Іззие5 ВНеїаїєй юю Ше Апіі-Мегуе СтоулЛи ГРасіог
Зо Адепіє; / пЕр/Лимлму да. дом/АамізогуСоттеез/СаІепааг/ист286556.піт). Відповідно, був прийнятий новий підхід щодо цілеспрямованої дії на біль під час опосередкованого МОБ ОА шляхом розробки ТгкК-інгібіторів, а саме інгібіторів ТКА, високоафінного рецептора для МОГ (Місої, 2007, МоїІесшіаг Іпіегм). ТиК-інгібітори за даним винаходом доставляють місцево та, таким чином, уникають системного розподілення, що спостерігається під час внутрішньовенного введення антитіл до МОР. Така стратегія лікування передбачає переважно підвищені дози, а також більшу безпеку завдяки можливості збереження фізіологічно необхідного сигнального шляху МОРЕ (тобто збереження чутливих/симпатичних нервів, ангіогенезу) у ділянках, що відрізняються від ділянок місцевого застосування.
Тік-інгібітори за даним винаходом являють собою похідні бензимідазолу. ТтК-інгібітори являють собою малі молекули для місцевого введення.
Фігура 1: бензимідазол.
Н
Ї Ї »
М
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять ТтгК-інгібітори. Даний винахід також стосується способів інгібування ТІК за допомогою Т"гК-інгібіторів та способів лікування захворювання за допомогою ТтгК-інгібіторів. Даний винахід також стосується способів лікування ОА, способів лікування болю, та способів лікування післяопераційного болю, та способів лікування болю, пов'язаного з ОА, за допомогою ТтгК-інгібіторів. ТІК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТІК-інгібітори, можна вводити за допомогою декількох лікарських форм, у тому числі ін'єкції для місцевої доставки. ТгК-інгібітори є активним фармацевтичним інгредієнтом у фармацевтичних композиціях, що містять ТіК-інгібітори; ТгК- інгібітори також можна сумісно вводити та/або сумісно складати з іншими активними інгредієнтами для лікування захворювання, у тому числі ОА та болю, пов'язаного з ОА.
Даний винахід стосується сполуки зі структурою формули (1): с! х М, ВЗ й п
Кк ве Х / ж, о ве шт (), де п дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; 5 т дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
ОС являє собою Н, галоген або (Св-Сі4)арил, (С2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (С2-
Со)гетероциклоалкіл, де (Св-Сі4)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (С2-Се)гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:1-Сто)алкілу, (Со-
Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (Се-
Сое)гетероарилу, (Сі-Стіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, 15. (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)далкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св6-Сідарил-О295-, (С2-
Сое)гетероалкіл-О25-, (Сг-Со)гетероциклоалкіл-О25-, (Сго-Со)угетероарил-О25- або К/НЯМО:25-, де кожний із Б/ та КЗ незалежно являє собою Н, (С1і-Сід)алкіл, (Со-Се)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1д)арил, (Сг-Се)гетероарил; 02 являє собою (Св-Сі4)арил, (Сг2-Со)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (Со-
Со)гетероциклоалкіл, де (Св-Сі4)арил, (Сг2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (С2-Се)гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:-С:од)алкілу, (Се2-
Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (Се-
Се)гетероарилу, (С:-Сіод)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-«С(0)0О-, СООН-(С1-Сіо)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-Сіо)алкіл-О-, -ОН, -МНег, В/Я!еМ-, В'ЯЯМ(О)С-, АЛО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Сое)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-Стідарил-О25-, (С2-
Сое)гетероалкіл-О25-, (Сг-Со)гетероциклоалкіл-О25-, (Сго-Со)угетероарил-О25- або К"НЗМО:25-, де кожний із Б" та КЗ незалежно являє собою Н, (С1і-Сід)алкіл, (Со-Се)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1д)арил, (Сг-Се)гетероарил;
Х являє собою СН, М, галоген або СЕУ, де Б? являє собою (Сі-Сзо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Се-
Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1і4)арил, (Сг2-Со)гетероарил, (С:і-Сіод)алкіламін, (С1-Сіо)алкіл-С(О)О-,
СООНн-(С1-Сіо)далкіл, СООН-(Сз-Сто)циклоалкіл, (С1-Ст1о)алкіл-О-, -ОН, -МН»;
ВА" являє собою Н, галоген, (С1-Сід)алкіл, (Сг-Се)гетероалкіл, (С1-С1іо)алкіламін або МН»;
В? являє собою Н, галоген, (С1-Сіод)алкіл, (Сг-Се)гетероалкіл, (С1-С1о)алкіламін, (С1-Счо)алкіл-
О- або МН»; кожний із БЕЗ та БК" незалежно являє собою Н, (С1-Стіо)алкіл, (С2о-Се)гетероалкіл, (С1-
Сіо)алкіламін, О-(С1-Сто)алкіл або МН», або ЕЗ та КЕ" взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 3-10-членного кільця, де 3-10-ч-ленне кільце необов'язково заміщене однією - чотирма групами, вибраними з (Сі1-
Сіод)алкілу, (С2-Со)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Се-Сідарилу,
(С2-Се)гетероарилу, (С:і-Сіо)далкіламіну, (С1-С1о)далкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МН5; та кожний із БК? та К5 незалежно являє собою Н, (С:і-Сзіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сч1-
Сіо)алкіламін, О-(С1-Сіод)алкіл або МН», або РЕ: та К взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 3-10-членного кільця, де 3-10-ч-ленне кільце необов'язково заміщене однією - чотирма групами, вибраними з (Сі1-
Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-С1і4)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Сіо)далкіламіну, (С1-С1о)далкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МН5; або її фармацевтично прийнятної солі.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 2. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 3.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де т дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де т дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де т дорівнює 1. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де т дорівнює 2.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 1 та т дорівнює 1.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де
С" являє собою Н, або (Св-С:і4)арил, або (С2-Се)гетероарил, необов'язково заміщений однією -
Чотирма групами, вибраними з (Сі-Сіо)алкілу, (Сг-Се)гетероалкілу, (Сз-С1о)циклоалкілу, (Сг-
Сое)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (С2-Со)гетероарилу, (С1і-Сіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-
С(ОО-, СООН-(С:-Сто)далкілу, СООН-(Сз-Сто)циклоалкілу, (С1-Сто)алкіл-О-, -ОН, -МН»г, В/В8М-, в'яЯЯЖ(О)с-, АО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-Стіо)далкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-5-, (Св-Стіа4)арил-5-, (С2-Се)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-
Сзо)алкіл(Ф)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-Сі4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-С1і4)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил-
О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (С1і-С:ід)алкіл, (С2-
Со)гетероалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сг-Со)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (С2-Се)гетероарил. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де ОО! являє собою Н. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де ОО! являє собою (Св-С14)арил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними 3 (Сі-Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-
Сід)арилу, (Сг-Се)гетероарилу, (С1-Сіод)алкіламіну, (С1-Сто)алкіл-С(О0)0О-, СООН-(С:-Сто)алкілу,
СООНн-(Сз-Сіо)циклоалкілу, (С1-Сіо)алкіл-О-, -ОН, -МНег, В/В8еМ-, В'ЯЗМ(О)С-, АЛО)СВАеМ-, Езб-,
МО-, (Сз-Сто)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сті4)арил-5-, (С2-
Се)гетероалкіл-5-, (С2-Се)угетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сіод)алкіл(О)5-, (Сз-
Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4.)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)далкіл-О25-, (Сз-С1о)циклоалкіл-О25-, (Свє-Сідарил-О295-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2г-Со)гетероарил-О25- або К/ВЗМО»25-, де кожний із Б" та Б незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Сто)циклоалкіл, (С2-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (Сг-Се)гетероарил. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де ОО" являє собою (С2-
Сое)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:1-Сіод)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу, (Се-Сідарилу, (Се2-
Сое)гетероарилу, (Сі-Стіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-Сіо)алкіл-О-, -ОН, -МНег, В/Я!еМ-, В'ЯЯМ(О)С-, АЛО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сті4)арил-О25-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероарил-О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із В" та Б незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1д)арил, (Сг-Се)гетероарил. бо У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де
О2 являє собою (Се-С:і4)арил або (Сг2г-Се)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (Сі-Сіо)алкілу, (Сг2-Со)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Со-
Сое)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (С2-Со)гетероарилу, (С1і-Сіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-
С(О0О-, СООН-(С:-Сто)далкілу, СООН-(Сз-Сто)циклоалкілу, (С1-Сто)алкіл-О-, -ОН, -МН»г, В/В8М-,
В'ЯЯМЩ(О)С-, В'ЄО)СВАВМ-, Езб-, МС-, (Сз-Сіод)далкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-С1о)циклоалкіл-5-, (Св-Стіа4)арил-5-, (С2-Се)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-
Сто)алкіл(О)5-, (Сз-Сто)циклоалкіл(О)5-, (Св-Сті4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-
Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-С1і4)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил-
О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (С1і-С:ід)алкіл, (С2-
Со)гетероалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сг-Со)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (С2-Се)гетероарил. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 02 являє собою (Св-Сі4)арил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:-
Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-С1і4)арилу, 15. (С2-Сое)гетероарилу, (С1-Сід)алкіламіну, (Сі-Сід)далкіл-С(О0)0-, СООН-(С1-Сіо)далкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-Сіо)алкіл-О-, -ОН, -МНег, В/Я!еМ-, В'ЯЯМ(О)С-, АЛО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Све)гетероарил(О)5-, (Сз-Стіо)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сі4)арил-О295-, (Се-
Се)гетероалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероарил-О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із Б" та Б незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Сто)циклоалкіл, (С2-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (С2-Се)гетероарил. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 02 являє собою (С2-
Се)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:-С:о)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу, (Се-Сідарилу, (С2-
Сое)гетероарилу, (Сі-Стіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-Сіо)алкіл-О-, -ОН, -МНег, В/Я!еМ-, В'ЯЯМ(О)С-, АЛО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сті4)арил-О25-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероарил-О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із Б" та Б незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Сзіо)циклоалкіл, (Сго-Се)гетероциклоалкіл, (Св-Сі4)арил, (С2-Се)гетероарил.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де
Х являє собою СН або М. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де Х являє собою СН. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де Х дорівнює М.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де
А' являє собою Н, галоген, МНг або (Сі-Сіо)алкіл. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де КЕ" являє собою Н. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де ЕК" являє собою галоген. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де ЕЕ" являє собою МНг. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де ВЕ! являє собою (С:1-С:іод)алкіл.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де Кг являє собою Н, галоген, (С1-Сто)алкіл або (С1-Сіо)алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де В? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де К? являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де В? являє собою (С:і-С:іо)алкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де В? являє собою (С1-Сіо)алкіл-О-. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де КЕ? являє собою СНз-О-. або СНі-СНе-О-.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де кожний із ЕКЗ та К" являє собою Н.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де кожний із КЕ: та К9 являє собою Н.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (1) зі бо структурою формули (11):
о. З М
Ж
НН
Х М
;
Х- о во с (1), або її фармацевтично прийнятної солі.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де п дорівнює 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де п дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де п дорівнює 2. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (Ії), де п дорівнює 3.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де т дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де т дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де т дорівнює 1. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де т дорівнює 2.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де п дорівнює 1 та т дорівнює 1.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (ІІ), де
С" являє собою Н, або (Св-Сі4)арил, або (С2-Се)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (Сі-Сіодалкілу, (Сг-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-
Сое)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (С2-Со)гетероарилу, (С1і-Сіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-
С(ОО-, СООН-(С:-Сто)далкілу, СООН-(Сз-Сто)циклоалкілу, (С1-Сто)алкіл-О-, -ОН, -МН»г, В/В8М-, в'яЯЯЖ(О)с-, АО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-Стіо)далкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-5-, (Св-Стіа4)арил-5-, (С2-Се)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-
Сто)алкіл(О)5-, (Сз-Сто)циклоалкіл(О)5-, (Св-Сті4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-
Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-С1і4)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил-
О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (С1і-С:ід)алкіл, (С2-
Со)гетероалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сг-Со)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (С2-Се)гетероарил. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 0! являє собою Н. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (Ії), де 0! являє собою (Св-С14)арил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (Сі-Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-
Сід)арилу, (Сг-Се)гетероарилу, (С1-Сіод)алкіламіну, (С1-Сто)алкіл-С(О0)0О-, СООН-(С:-Сто)алкілу,
СООНн-(Сз-Сто)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНег, В'"В88М-, В"ЯЗМ(О)С-, ВЧО)СВАеМ-, Езс-,
МО-, (Сз-Сто)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сті4)арил-5-, (С2-
Се)гетероалкіл-5-, (С2-Се)угетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сіод)алкіл(О)5-, (Сз-
Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-Сі4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)далкіл-О25-, (Сз-С1о)циклоалкіл-О25-, (Свє-Сідарил-О295-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Сг-Се)гетероарил-О25- або К/НЗМО»25-, де кожний із Б" та БЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Сто)циклоалкіл, (С2-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (Сг-Се)гетероарил. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 0" являє собою (С2-
Сое)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:1-Сіод)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу, (Се-Сідарилу, (С2-
Сое)гетероарилу, (Сі-Стіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сіо)алкіл-О25-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сідарил-О25-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Со-Со)гетероарил-О25- або К"ВЗМО»25-, де кожний із БК" та БЕЗ незалежно являє собою Н, (С:1-Сідалкіл, (С2-Со)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1д)арил, (Сг-Се)гетероарил.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (ІЇ), де
Фе являє собою (Св-С14)арил або (Сг-Со)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (Сі-Сіо)алкілу, (Сг2-Со)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Со-
Сое)гетероциклоалкілу, (Св-Сі4)арилу, (С2-Со)гетероарилу, (С1і-Сіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-
С(ОО-, СООН-(С:-Сто)далкілу, СООН-(Сз-Сто)циклоалкілу, (С1-Сто)алкіл-О-, -ОН, -МН»г, В"В8М-, в'ЯЗЖ(О)С-, АО)СтАеМ-, Езб-, МО-, (Сз-Стіо)далкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-5-, 15. (Св-Сі4)арил-5-, (С2-Се)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-
Сто)алкіл(О)5-, (Сз-Сто)циклоалкіл(О)5-, (Св-Сті4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-
Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-С1і4)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил-
О25- або В'ЯЯМО»25-, де кожний із БЕ" та КЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Сідалкіл, (С2-
Се)гетероалкіл, (Сз-С:іо)циклоалкіл, (Сг2-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1і4)арил, (Сг2-Се)гетероарил. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де 02 являє собою (Св-Сі4)арил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:-
Сіо)алкілу, (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Св-С1і4)арилу, (С2-Се)гетероарилу, (С:і-Сіо)далкіламіну, (С1-С1о)далкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сті4)арил-О25-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2г-Со)гетероарил-О25- або К/ВЗМО»25-, де кожний із Б" та БЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Сто)циклоалкіл, (С2-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил, (Сг-Се)гетероарил. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (Ії), де 02 являє собою (С2-
Сое)гетероарил, необов'язково заміщений однією - чотирма групами, вибраними з (С:1-Сіод)алкілу,
З5 (С2-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу, (Се-Сідарилу, (Се2-
Сое)гетероарилу, (Сі-Стіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(0)0О-, СООН-(С1-Сто)алкілу, СООН-(Сз-
Сіо)циклоалкілу, (С1-С1о)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз-
Сіо)алкіл(О)Р-, (Сз-Сто)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сід.арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-5-, (С2-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сідалкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (С2-Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Се-
Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сті4)арил-О25-, (С2-
Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (Со-Со)гетероарил-О25- або К"ВЗМО»25-, де кожний із Б" та Б незалежно являє собою Н, (Сі-Счіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз-
Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С1д)арил, (Сг-Се)гетероарил.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (ІІ), де
Х являє собою СН або М. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (Ії), де Х являє собою СН. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (ІЇ), де Х дорівнює М.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (ІЇ), де
БО В' являє собою Н, галоген, МНе або (С:і-С:о)алкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де КЕ" являє собою Н. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де КЕ" являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де В' являє собою
МН». У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (Ії), де
В являє собою (С:1-Сід)алкіл.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де К2 являє собою Н, галоген, (С1-Сто)далкіл або (С1-Сіо)алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де К2 являє собою Н. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де К2 являє собою галоген. В іншому варіанті 60 здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІІ), де В? являє собою (С:і-Сіод)алкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де К2- являє собою (С1-Сто)алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де К? являє собою СНз-О-. або СНаз-СН2-О-.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки формули (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|піридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- ілуморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)піролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку згідно з формулою (І). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку згідно з формулою (І). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- бо 2-іл)удиметилфосфіноксиду,
3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- іл)уморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)упіролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)-
Зо 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування запальних захворювань, аутоїмунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині або раку, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування запальних захворювань, аутоїмунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині або раку, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (ІІ). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування запальних захворювань, аутоіїмунного захворювання, порушень метаболізму у кістковій тканині або раку, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- 60 імідазо|4,5-б|Іпіридину,
2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- ілуморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)упіролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування остеоартриту, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування остеоартриту, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (ІІ). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування остеоартриту, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-
Зо бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)піридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- іл)уморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)піролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, бо 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування болю, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). В одному варіанті здійснення біль, що лікують за допомогою сполуки згідно з формулою (І), є післяопераційним болем. У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування болю, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (ІІ). В іншому варіанті здійснення біль, що лікують за допомогою сполуки згідно з формулою (І), є післяопераційним болем. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування болю та способів лікування післяопераційного болю, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридину та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування
Зо болю, пов'язаного з остеоартритом, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування болю, пов'язаного з остеоартритом, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (ІІ). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів лікування болю, пов'язаного з остеоартритом, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|піридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- іл)уморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- 60 імідазо|4,5-б|Іпіридину,
3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)піролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази А, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази А, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази А, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-
Зо бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)піридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- ілуморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)піролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- 60 (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу,
2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази В, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази В, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази В, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- ілуморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)упіролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази С, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази С, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування тропоміозин-залежної кінази С, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 60 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-
бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, (5-(2-аміно-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піридин- 2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-З3Н- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіперидин-4-іл)/пропан-2-аміну, 4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6б- ілуморфоліну, 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, (5)-1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- іл)піролідин-2-карбонової кислоти, 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-
Зо іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)упропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину.
У переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування с-
ЕМ5, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування с-ЕМ5, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І). В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способів інгібування с-ЕМ5, що передбачають введення пацієнту сполуки згідно з формулою (І), де сполука вибрана з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|піридин-2-аміну, (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6- іл)упіридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридину та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридину.
Необмежувальні приклади придатних ТткК-інгібіторів згідно з формулою (І) наведені у таблиці 1. Мається на увазі, що будь-які структури, наведені у таблиці 1, також включають їхні фармацевтично прийнятні солі. Переважні фармацевтично прийнятні аніони включають без 60 обмеження галогеніди, карбонат, бікарбонат, сульфат, бісульфат, гідроксид, нітрат,
персульфат, фосфат, сульфіт, ацетат, аскорбат, бензоат, цитрат, дигідроцитрат, гідроцитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, таурохолат, глікохолат та холат. Найбільш переважні фармацевтично прийнятні аніони включають хлорид, карбонат та бікарбонат.
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори у і х м
У-
М
1-(3-Метокси-4-((4- по. 3-1 метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил- р. 1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- амін о Ї х
М г Зк
М її М
У --
М
1-(3-Метокси-4-((4-
По. 3-2-1 метоксибензил)окси)бензил)-5- р. (піримідин-5-іл)-1 Н-бензої|ч|імідазол-2- амін о о
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Ї ех
ЖЙб м
У--
М
1-(3-Метокси-4-((4-
Пр. 3-2-2 . / | метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин- 4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін о о
Х
М. / ли
М, г д- М
ГО ЗУ м
І ; 1-(3-Метокси-4-((4-
Пр. 3-2-3 метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2- р. морфоліноетил)-1Н-піразол-4-іл)-1Н- бензо|д|імідазол-2-амін Ї о х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки і
Р. М б | ех
Ж м
У
М
(5-(2-Аміно-1-(3-метокси-4-((4- по. 3-3 метоксибензил)окси)бензил)-1 Н- р. бензо|д|Іімідазол-5-іл)упіридин-2- ілудиметилфосфіноксид о /
Х
(Щ
М - М );
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-4 ілуметокси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол о Ї
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М
Ста
М ни Ж М »
М
3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-5 ілуметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин о о о х
Мессем
Яд М
ОО
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-6 ілуметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-З-іл)- р. 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н- бензо|д|імідазол о 7 5
Х
Мк
М
Осо
М
2-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-7 ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол о о 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
НМ
У
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-8 ілуметокси)бензил)-5-(піперидин-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол о Ї - м
Х о
М
»
М
4-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-9 ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- ілуморфолін о Ї 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
НМ
М М со
М
2-(1-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-
Пр. 3-10 З-ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-
Б-іл)піперидин-4-іл/упропан-2-амін о /
Х
НМ м м о;
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- по. 3-14 ілуметокси)бензил)-5-(2,7- р. діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол о Ї 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Мне
ІФ ' я;
М
1-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-12 ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- іл)упіперидин-4-амін о Ї д
Х ваш ще М сю
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-13 ілуметокси)бензил)-5-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол о /
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки ти
М М со о
М
1-(2-Аміно-1-(З-метокси-4-((6-
По. 3-14 метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- р. бензо|дІімідазол-5-іл)-4-метилпіперазин- 2-он о /
Х у,
Кк Ї й М
У -- ві М 3-(З-метокси-4-((4- по. 3-15 метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- р. 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин- 2-амін о о
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки / ль
Мао дО М
У-- од м (5-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((4- по. 3-16 метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- р. імідазо|4,5-б|піридин-б-іл)піридин-2- ілудиметилфосфіноксид о о о х
ТЗ
М і, ДО М
Со о М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-17 ілуметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин- 1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин о 7 о
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки о
М
ХО М,
ІФ; о М 2-(1-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-
Пор. 3-18-1 З-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5- р. Б|Іпіридин-6-іл)піперидин-4-іл)/пропан-2- амін о Ї о х 5 с ср
М
М М
4-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-18-2. | ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-6-іл)уморфолін о Ї 5 - м
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
З
С
Со о М 6-(4-Циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(3-
Пор. 3-18-3 метокси-4-(б-метоксипіридин-3- р. іл)метокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин о Ї о х
С
М
МА Ор М
Со 4-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- 130 л |іл)метокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-
Пр. 3-18-4. Їдіридин-б-іл)-14- діазабіциклоЇ3.2.2)|нонан о Ї 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М в М
Со 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-6-(2,7-
Пр. 3-18-5 | : Й ї . діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин о Ї
Х
МН; од бі М 1-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-18-6 | іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-6-іл)піперидин-4-амін о / 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки но о ср ро М (5)-1-(3-(3-Метокси-4-((6б-метоксипіридин-
Пр. 3-18-7 З-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5- р. Б|піридин-6б-іл)піролідин-2-карбонова кислота о /
Х
Ме / нм М -- М
ОО
Го 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-19 ілуметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин о о 5 х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М
/ллиі
НМ М --
ХО | У возі М 3-(3-Метокси-4-((б-метилпіридин-3-
Пр. 3-20 ілуметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин о Ї о о-м в М 3-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- по. 3-21 ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5- р. Б|Іпіридин-6-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,2,4- оксадіазол о 7
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки о-к с -х І м
М то
М
3-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-22 ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол я о
Х
Мк
СО
НМ о й М
Го 2-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пор. 3-23 ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5- р. Б|Іпіридин-6-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,3,4- оксадіазол о 7 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
НМ те в ї -е р М о о М 2-(1-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин- по. 3-24 З-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5- р. ВІпіридин-б6-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4- іл)упропан-2-амін о /
Х
НМ
Шен у т - М
М й
Со вч М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пор. 3-25 ілуметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-З-іл)- р. 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин о / 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Ти ще !
ЛОЮ»
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-26 ілуметокси)бензил)-5-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін о Ї
Х ваш м М сю
М
Е
1-(2-Фтор-5-метокси-4-((6- метоксипіридин-З3-ілуметокси)бензил)-5-
Пр. 3-27 ; - (4-метилпіперазин-1-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол о о 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки а ак со о М 3-(3-Етокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-28 ілуметокси)бензил)-6-(4-метилпіперазин- 1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин о /
Х
ТЗ м М
С о
М
1-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-29 ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- іл)-4-метилпіперазин-2-он о / 5
Х
Зб
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Од с М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- по. 3-30 ілуметокси)бензил)-6-(5-метил-1- р. азабіцикло|3.2.11окт-в-ен-7-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин о Ї
Х
Пор »
М
1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- по. 3-31 ілуметокси)бензил)-5-(5-метил-1- р. азабіцикло|3.2.1|окт-6-ен-7-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол о Ї 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки он
М без о М 7-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипіридин-3-
Пор. 3-32 ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5- р. БІ|піридин-6-іл)-1-азабіцикло/3.2 1|окт-6- ен-5-ол о /
Х
Он бог »
М
7-(1-(3-Метокси-4-((6-метоксипіридин-3-
Пр. 3-33 ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- іл)-1-азабіциклоЇ3.2.1|окт-6-ен-5-ол о / 5
Х
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М ех м д-д-щ-к с М
У-- щ4 М 3-(3-Метокси-4-(1-(6б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-34 ілупропокси)бензил)-6-(1-метил-1Н- / р. піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- о амін для
Кк / о / у -- 4ь дщ- й М
У -т 4 М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-35-1 ілуметокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- р. піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін о о пн у й -- дкн-й
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М
- м дк у М
У
М М
3-(3-Метокси-4-((6- (трифторметил)піридин-3-
Пр. 3-35-2. | ілуметокси)бензил)-6-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін о
М
Е
ЕЕ у - -щ-- Ж М
У- на М 3-(3-Метокси-4-((4- по. 3-35-3 (трифторметил)бензил)окси)бензил)-6-(1- р. метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-2-амін о
А,
Е
ЕЕ
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки ут - -- х -д-щ- й М
У -- 4 М 3-(4-((6-Циклопропілпіридин-3-
По. 3-35-4 ілуметокси)-3-метоксибензил)-6-(1-метил- р. 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин- 2-амін о у 2
М у - ю08 -щ-- о М
У т
М М
3-(3-Метокси-4-((2-метилтіазол-4- сакок |іл)метокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-
Пр. 33575 | піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-БІпіридин-2- амін о
Ж
Ж
У уту- ка М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-36 ілуметокси)бензил)-6-феніл-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о й
М
--о0
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Е.
Ж
Чо. ка М 6-(4-Фторфеніл)-3-(З-метокси-4-((6-
Пр. 3-37-1 | метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о у й
М т--0 ех - я
Мурат ;
У т 4 М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ато |іл)метокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-
Пр. 33772 | піразол-З-іл)-ЗН-імідазо|4,5-БІпіридин-2- амін о о 4 у є
М
--о
М й З
М - М й
У- к4 М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-37-3 | іл)уметокси)бензил)-6-(піримідин-5-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о о т / у
М
-К|О
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки ув - Я- й
У зе 4 М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
По. 3-37-4 ілуметокси)бензил)-6-(1,3,5-триметил-1 Н- р. піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін о о 4 у 2
М
- о м
Ж З х
У ка М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-37-5 | іл)уметокси)бензил)-6-(піридин-4-іл)-ЗН- імідазо|(4,5-б|піридин-2-амін о о 4 ух
М т-- шЬьсо
М і
Ж З х
У зе к4 М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-37-6 | іл)уметокси)бензил)-6-(піридин-3-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о о 4 у 2
М
- о
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
ДО Ї
Ж Ж
У м М 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-38 ілуметокси)бензил)-6-(піридин-2-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о о / у є
М
-ядя
М
/ -- с - - й М
У-- 4 М 3-(3-Метокси-4-((4- по. 3-39 (перфторетил)бензил)окси)бензил)-6-(1- р. метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-2-амін й о /
Е
Е
Е Е
Е
Мотя / - -М - й М
У к4 М 3-(3-Метокси-4-((4- по. 3-40-1 (трифторметокси)бензил)окси)бензил)-6- р. (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-амін о (9) 4
Е
Бу. о
Е
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М ул -- Я - КМ - б М
У- 4 М 3-(3-Метокси-4-((4- по. 3-40-2 ((трифторметил)/)тіо)бензил)окси)бензил)- р. 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о о /
Е
---
З
Е те - --- д-д-- й М
У в 4 М 3-(4-((6-Ізопропілпіридин-З3-іл)уметокси)-3-
Пр. 3-40-3 | метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін о д
М
Мі / - 3я3Я - - й М
У-н ка М 3-(3-Метокси-4-((4-(2,2,2- по. 3-40-4 трифторетил)бензил)окси)бензил)-6-(1- р. метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-2-амін о о /
Е
Е.
Е
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М, т - - й М
У- к4 М 3-(3-Метокси-4-((2-«трифторметил)тіазол-
Пор. 3-40-5 4-ілуметокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- р. піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-р|піридин-2- амін о о й /
Е 8
Е
Ж І
У- 4 М 6-(Циклогексилетиніл)-3-(З-метокси-4-((6-
Пр. 3-41 метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о о / у 2
М
-иео но.
Б ч
У- ка М 4-(2-аміно-3-(З3-метокси-4-((6-
Пр. 3-42 метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-Б|піридин-б-іл)бут-3-ин-1-ол о о 4 ) 2
М
-фО
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки у -- -- д-- й М
У- ий дв 3-(4-"Циклопропіл(б-метоксипіридин-3- м по. 3-43 ілуметокси)-3-метоксибензил)-6-(1-метил- пи р. 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин- М 2-амін Х й о
Ж у, з й х
МН
3-(3-Метокси-4-((3-метокси-5,6,7,8- в - Х ? по. 3-44 тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)бензил)-6- М М р. (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5- М
Б|Іпіридин-2-амін ГА Х с о
Х
Ме / -- М -щш-- М
У
М
1-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-45 іл)уметокси)феніл)етил)-5-(1-метил-1 Н- о піразол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-амін / о теку ) 2
М тпе- ж4«у
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Е. вч
С у-
М
5-(4-Фторфеніл)-1-(1-(3-метокси-4-((6-
Пр. 3-46 метоксипіридин-3-ілуметокси)феніл)етил)- о 1Н-бензої|д|імідазол-2-амін / о тех ) 2
М пе-оя;у
Е. (Я М (о
М
5-(4-Фторфеніл)-1-(1-(3-метокси-4-((6- . (трифторметил)піридин-3- о
Пр. 3-47 ілуметокси)феніл)етил)-1 Н- / бензо|д|імідазол о ех ) 2
М
Е
ЕЕ у - - мМ -д-щ-Е М »
М
1-(1-(3-метокси-4-((6- сла я | (трифторметил)піридин-3- о
Пр. 34871 іл)уметокси)феніл)етил)-5-(1-метил-1 Н- / піразол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол о ех ) 2
М
Е
ЕЕ
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки но.
Б й );
М
4-(1-(1-(3-метокси-4-((6- сла о |(трифторметил)піридин-3- о
Пр. 3-48-2 іл)уметокси)феніл)етил)-1 Н- / бензо|д|імідазол-5-іл)бут-3-ин-1-ол о ех ) 2
М
Е.
ЕЕ є у - --- Кк дД-- М бу
У-
М М
3-(1-(3-Метокси-4-((4-
Пор. 3-49 (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)- р. 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін о /Ї
У є у -- УМ -- й М
У ка М 3-(1-(3-Метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-
Пр. 3-49-ба| 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін (енантіомер а) о /Ї
ЕЕ є
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
Ме м -дД--- й М
У т 4 М 3-(1-(3-Метокси-4-((4- пп (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-
Пр. 3-49-6Б1І 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін (енантіомер
Б
) о ,
Бої
ЕЕ но. Ме й М
У ка М 2-(4-(2-Аміно-3-(1-(3-метокси-4-((4-
Пр. 3-50-1 (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)- р. ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1 Н-піразол- 1-іл/уетан-1-ол о о / є в
Ме що
Ж
У -е ка М 3-(1-(3-Метокси-4-((4-
Пор. 3-50-2 (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)- р. 6-(1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-2-амін о о /
Е
ЕЕ
5О0
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки
М, ли - 2-Хх - й М
У -е 4 М 3-(1-(3-Метокси-4-((6- (трифторметил)піридин-3-
Пр. 3-51 іл)уметокси)феніл)пропіл)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін о ) 2
М
Е
ЕЕ у - с М -
Ж
Хо 4 М 3-(1-(3-Метокси-4-((6-
Пор. 3-52 (трифторметил)піридин-3- р. іл)уметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин о А, ух
М
Е
ЕЕ
Ме / - -КкХх - й М
У- 4 М 3-(1-(3-Метокси-4-((6- (трифторметил)піридин-3-
Пр. 3-53 іл)уметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін о о т / ) 2
М
Е.
ЕЕ
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки но Мт й М
У- 4 М 2-(4-(2-Аміно-3-(1-(3-метокси-4-((6-
Пр. 3-54 (трифторметил)піридин-3- р. іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-
БІпіридин-6-іл)-1 Н-піразол-1-іл)уетан-1-ол о о
Шк /
БА
М
Е
ЕЕ но.
Б хол
У
4 М 4-(2-Аміно-3-(1-(З-метокси-4-((6- по. 3-55 (трифторметил)піридин-3- р. іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-
В|піридин-6б-іл)бут-3-ин-1-ол 9 о
Ше / ) 2
М
Е
ЕЕ є но.
Ж
ВХ зо
ХУ
4 М 4-(3-(4-((6--"Дифторметил)піридин-3-
Пр. 3-56 ілуметокси)-3-метоксибензил)-ЗН- імідазо|4,5-Б|піридин-б-іл)бут-3-ин-1-ол о у 2
М
Е
Е
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Структура сполуки у - - х6 -дД-- М сх
Хо
М М
3-(3-Метокси-4-(1-(6б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-57 ілуетокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину форміат но оо о о / ух
М тп-- 0 ще жо є М 3-(3-Метокси-4-(1-(6б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-58-1 | іл)етокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-піразол- ної Жео
Б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину форміат о /Щ
М пт-ш 2шжо о М йтхО | Ж -ЖйО- З У 4 М 3-(3-Метокси-4-(1-(6б-метоксипіридин-3-
Пр. 3-58-2. | іл)етокси)бензил)-6-(б-метоксипіридин-3- их іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину форміат но о о
Мі п-шшО
Таблиця 1
ТіКк-інгібітори
Ї хх -ьса | ку У м М 6-(2-Фторпіридин-4-іл)-3-(З-метокси-4-(1-
Пр. 3-58-3 | (б-метоксипіридин-3-іл)етокси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину форміат ної Жео
ОО о т-- у / ) я -ЯО
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить ТІК-інгібітори формули (І). В іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичну композицію, що містить ТтгК-інгібітори формули (І), вводять в ефективній кількості для досягнення необхідного терапевтичного ефекту. Фахівець у даній галузі зможе визначити ефективну кількість фармацевтичної композиції, що містить ТгК-інгібітори формули (І), залежно від індивідууму та стану, що підлягають лікуванню.
В одному варіанті здійснення даного винаходу ТтгК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТтгК-інгібітори, можна застосовувати для лікування болю. В іншому варіанті здійснення даного винаходу ТтК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТгК- інгібітори, можна застосовувати у лікуванні болю, пов'язаного з остеоартритом. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу ТіК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТтК- інгібітори, можна застосовувати у лікуванні остеоартриту.
В одному варіанті здійснення даного винаходу ТтгК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТтгК-інгібітори, можна застосовувати для інгібування тропоміозин-залежної кінази. В іншому варіанті здійснення даного винаходу ТткК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТіКк-інгібітори, можна застосовувати для інгібування ТКА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу ТтгкК-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТтгК-інгібітори, можна застосовувати для інгібування ТІКВ. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу ТІК- інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТІК-інгібітори, можна застосовувати для інгібування ТКС.
Тік-інгібітори за даним винаходом можна вводити окремо або у фармацевтичній композиції, що містить ТтК-інгібітор або декілька ТтК-інгібіторів. Придатні фармацевтичні композиції можуть містити ТіКк-інгібітор та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. Форма, у якій вводять ТтК-інгібітори, наприклад, порошок, таблетка, капсула, розчин, суспензія або емульсія, залежить частково від шляху, за допомогою якого їх вводять. ТтгК-інгібітори можна вводити, наприклад, перорально або за допомогою ін'єкції. Придатні наповнювачі включають без обмеження неорганічні або органічні матеріали, такі як желатин, альбумін, лактозу, крохмаль, стабілізатори, засоби для розчинення, емульгувальні засоби, солі та буфери.
Зо Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі для внутрішньосуглобових складів, таких як розчини або суспензії, включають без обмеження комерційно доступні інертні гелі або рідини.
Тік-інгібітори та фармацевтичні композиції, що містять ТгК-інгібітори, можна вводити окремо або у комбінації з одним або декількома додатковими лікарськими засобами. Додаткові лікарські засоби, що вводять у комбінації з ТгК-інгібіторами та фармацевтичними композиціями, що містять ТіКк-інгібітори за даним винаходом, включають терапевтичні препарати для лікування болю й остеоартриту. Додаткові лікарські засоби можна вводити одночасно з ТтгК-інгібіторами та фармацевтичними композиціями, що містять ТтгК-інгібітори. Додаткові лікарські засоби також можна вводити послідовно з ТгіКк-інгібіторами та фармацевтичними композиціями, що містять
Тік-інгібітори.
Іп міо й іп мімо ефекти ТтК-інгібіторів та способи одержання переважних Т"гкК-інгібіторів за даним винаходом описані у прикладах.
Приклади
Приклад 1: іп міго дослідження
Приклад 1-1: активність ТІТКА
Реагенти та витратні матеріали придбали у Зідта Аїагісп, Сапа Віозсіеєпсе5 або Саїірег І їе
Зсіепсе5. Усі умови аналітичних реакцій для визначень ІСзо містилися у лінійній області по відношенню до часу та концентрації ферменту. У 384-лунковому поліпропіленовому планшеті
ТІКА (0,4 НМ, Сагпа 08-186) попередньо інкубували у 100 мМ буфера Нере5-мМаон, рн 7,5, що містив 0,01 Фо ТиИйоп Х-100, 10 мМ МоасІі», 0,1 95 ВБА, 1 мМ ОТ, 10 мкМ ортованадату натрію, та 10 мкМ бета-гліцерофосфаті, та сполуку з концентрацією 2,5 96 ОМ5О протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Реакцію ініціювали рівним об'ємом пептидного субстрату (Саїїрег Іігте
Зсіепсе5, номер за каталогом 760430) та АТР у наведеному вище буфері. Кінцеві концентрації у реакційній суміші становили 200 пМ ТКА, 1,5 мкМ пептидного субстрату та 55 мкМ АТР (АТР
Кт). Реакційну суміш інкубували за кімнатної температури протягом 180 хвилин та реакцію закінчували за допомогою буфера, що містив надлишок ЕОТА (100 мМ Нере5-маон, рн 7,5, 0,02 Фо Вії, 0,1 95 СВ-3, 0,36 95 ОМ5О та 100 мм ЕОТА). Планшет аналізували протягом одного циклу на Гарстір 3000 (Саїїрег Се Зсіепсе5, Хопкінтон, Массачусетс) в аналізі за типом аналізу зі зсувом рухливості, що проходить поза чіпом, з "висхідною" напругою - 2250 вольт, "нисхідною" напругою -500 вольт та вакууметричним тиском -1,6 фунта/кв. дюйм (рзі). За допомогою ГарСпір 3000 розділяли та вимірювали флуоресцентний сигнал міченого флуорисцеїном пептидного субстрату та міченого флуорисцеїном пептидного продукту, що присутні у кожній лунці. Результати виражали у вигляді відсоткового перетворення шляхом вимірювання висоти піків як для субстрату, так і для продукту, та поділу висоти піку для продукту на суму значень висоти піку як для субстрату, так і для продукту. У кожному планшеті для вичислення відсоткового перетворення інгібування сполук, що тестувалися, та величини 2- фактора (7 ріїте маше) застосовували контролі зі 10095 інгібуванням (з насиченою
Зо концентрацією стауроспорину) та 0 95 інгібуванням (субстрат із ферментом та ОМ5О).
У таблиці 2 наведена ІСво ТгКА для вибраних сполук.
Приклад 1-2: активність ТгКкВ
Реагенти та витратні матеріали придбали у Зідта Аїйагісп, Сагпа Віозсіепсе5 або Саїїрег Гіїте
Зсіепсе5. Усі умови аналітичних реакцій для визначень ІСзо містилися у лінійній області по відношенню до часу та концентрації ферменту. У 384-лунковому поліпропіленовому планшеті
ТІКВ (0,6 нМ, Сагпа 008-187) попередньо інкубували у 100 мМ буфера Нере5-маон, рн 7,5, що містив 0,01 Фо ТиИйоп Х-100, 10 мМ МоасІі», 0,1 95 ВБА, 1 мМ ОТ, 10 мкМ ортованадату натрію, та 10 мкМ бета-гліцерофосфаті, та сполуку з концентрацією 2,5 965 ОМ5О протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Реакцію ініціювали рівним об'ємом пептидного субстрату (Саїїрег Іігте
Зсіепсе5, номер за каталогом 760430) та АТР у наведеному вище буфері. Кінцеві концентрації у реакційній суміші становили 300 пМ ТтКВ, 1,5 мкМ пептидного субстрату та 70 мкМ АТР (АТР
Кт). Реакційну суміш інкубували за кімнатної температури протягом 180 хвилин та реакцію закінчували за допомогою буфера, що містив надлишок ЕОТА (100 мМ Нере5-маон, рн 7,5, 0,02 Фо Вії, 0,1 95 СВ-3, 0,36 95 ОМ5О та 100 мМ ЕОТА). Планшет аналізували протягом одного циклу на Гарстір 3000 (Саїїрег Се Зсіепсе5, Хопкінтон, Массачусетс) в аналізі за типом аналізу зі зсувом рухливості, що проходить поза чіпом, з "висхідною" напругою - 2250 вольт, "нисхідною" напругою -500 вольт та вакууметричним тиском -1,6 фунта/кв. дюйм (рзі). За допомогою ГарСпір 3000 розділяли та вимірювали флуоресцентний сигнал міченого флуорисцеїном пептидного субстрату та міченого флуорисцеїном пептидного продукту, що присутні у кожній лунці. Результати виражали у вигляді відсоткового перетворення шляхом вимірювання висоти піків як для субстрату, так і для продукту, та поділу висоти піку для продукту на суму значень висоти піку як для субстрату, так і для продукту. У кожному планшеті для вичислення відсоткового перетворення інгібування сполук, що тестувалися, та величини 2 - фактора (7 ріїте маше) застосовували контролі зі 10095 інгібуванням (з насиченою концентрацією стауроспорину) та 0 95 інгібуванням (субстрат із ферментом та ОМ5О).
У таблиці 2 наведена ІСхо ТтКкВ для вибраних сполук.
Приклад 1-3: активність ТКС
ТКС людини, каталітичний домен (456-825(кінець) амінокислот із номером доступу
МР 002521.2| експресували як М-кінцевий (З5Т-злитий білок (69 кДа) за допомогою бо бакуловірусної системи експресії. (5ТІ-ТЕКС очищали за допомогою хроматографії на глутатіон-сефарозі та зберігали у 50 мМ Ттгі5-НСЇІ, 150 мМ Масі, 0,05 95 Вгії35, 1 мм ОТ, 10 95 гліцерину, рН 7,5, за -80С. Кіназну активність вимірювали за допомогою аналізу зі зсувом рухливості, що проходить поза чіпом. Фермент інкубували з міченим флуорисцеїном субстратом, бгсойде за присутності 100 мкм АТР (Мод або Мп/АТР). Фосфорильовані та нефосфорильовані субстрати розділяли та визначали за допомогою І арСпір м3000.
У таблиці 2 показана ІСво ТКС для вибраних сполук.
Приклад 1-4: активність С-ЕМ5
Реагенти та витратні матеріали придбали у Зідта Аїйагісп, Сагпа Віозсіепсе5 або Саїїрег Гіїте
Зсіепсе5. Усі умови аналітичних реакцій для визначень ІСзо містилися у лінійній області по відношенню до часу та концентрації ферменту. У 384-лунковому поліпропіленовому планшеті с-
ЕМ5 (0,14 нМ, Сагпа 08-155) попередньо інкубували у 100 мМ буфера Нере5-маон, рн 7,5, що містив 0,01 95 ТиИйоп Х-100, 10 мМ Масі», 0,1 95 В5А, 1 мМ ОТ, 10 мкМ ортованадату натрію, та 10 мкМ бета-гліцерофосфаті, та сполуку з концентрацією 2,5 96 ОМ5О протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Реакцію ініціювали рівним об'ємом пептидного субстрату (Саїїрег Іігте
Зсіепсе5, номер за каталогом 760430) та АТР у наведеному вище буфері. Кінцеві концентрації у реакційній суміші становили 70 пМ с-ЕМ5, 1,5 мкМ пептидного субстрату та 500 мкМ АТР (АТР
Кт). Реакційну суміш інкубували за кімнатної температури протягом 120 хвилин та реакцію закінчували за допомогою буфера, що містив надлишок ЕОТА (100 мМ Нере5-маон, рн 7,5, 0,02 Фо Вії, 0,1 95 СВ-3, 0,36 95 ОМ5О та 100 мМ ЕОТА). Планшет аналізували протягом одного циклу на Гарстір 3000 (Саїїрег Се Зсіепсе5, Хопкінтон, Массачусетс) в аналізі за типом аналізу зі зсувом рухливості, що проходить поза чіпом, з "висхідною" напругою - 2250 вольт, "нисхідною" напругою -500 вольт та вакууметричним тиском -1,6 фунта/кв. дюйм (рзі). За допомогою ГарСпір 3000 розділяли та вимірювали флуоресцентний сигнал міченого флуорисцеїном пептидного субстрату та міченого флуорисцеїном пептидного продукту, що присутні у кожній лунці. Результати виражали у вигляді відсоткового перетворення шляхом вимірювання висоти піків як для субстрату, так і для продукту, та поділу висоти піку для продукту на суму значень висоти піку як для субстрату, так і для продукту. У кожному планшеті для вичислення відсоткового перетворення інгібування сполук, що тестувалися, та величини 2 - фактора (7 ріїте маше) застосовували контролі зі 10095 інгібуванням (з насиченою
Зо концентрацією стауроспорину) та 0 95 інгібуванням (субстрат із ферментом та ОМ5О).
У таблиці 2 показана ІС50 с-ЕМ5 для вибраних сполук.
Таблиця 2
Результати іп міго досліджень відповідних ТтгК-інгібіторів
ПС50 ТКА, ТтКВ та с-ЕМ5)
Мо ІСьо ІСьо ІСьо | ІСво с- прикл Назва сполуки ТІКА | ТІікВ | ТКС | еМ5 ад (МКМ) | (мкМ) | (НМ) | (мкм)
Пр. 1- (3-Метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -5- (1-метил-1Н-піразол- 0,001 |0,0005 0,002 3-1. | 4-іл) -1Н-бензо(д|імідазол-2-амін 1- (3-Метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -5- (піримідин-5-іл) -1Н- оовв|оога| - 0004. 3-2-1 | бензо|д|імідазол-2-амін
Пр. 11- (З-Метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -5- (піридин-4-іл) -1 Н- 0,008 | 0,004 0,002 3-2-2| бензо|д|імідазол-2-амін
Пр. | 1- (3-Метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -5- (1- (2- 3-2-3| морфоліноєтил) -1Н-піразол-4-іл) -1Н-бензо|а|імідазол-2-амін 0,003 | 0,001 о,оол (5- (2-Аміно-1- (3-метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -1Н- ооо |о0оє| - 0001. 3-3 | бензої|д|імідазол-5-іл) піридин-2-іл) диметилфосфіноксид
Пр. 1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -5- (піримідин- 0,836 | 0,252 0,03 3-4. | 5-іл) -1Н-бензо|(д|імідазол
Пр. 13- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -6- (1- 3-5. | (піперидин-4-іл) -1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазог4,5-бІпіридин 0,006 | 0,005 0,002 1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -5- (4- олтв|оове| - 0006. 3-6 піперидин-З-іл) -1Н-1,2,3-триазол-1-іл) -1Н-бензо(ч|імідазол 0,175 Щ|0,086 0,006
Пр. Т2- (1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -1 Н- 3-7. | бензо|Фімідазол-5-іл) -5- (піперидин-4-іл) -1,3,4-оксадіазол м 0,028
Пр. Ц|1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -5- (піперидин- 114 | з46 0359 3-8. | 4-іл) -1Н-бензо|(д|імідазол " " "
Пр. 14- (1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -1 Н- 0,793 | 0,257 0,027 3-9 2 |бензої|д|імідазол-5-іл)у морфолін
Таблиця 2
Результати іп міго досліджень відповідних ТтгК-інгібіторів
ПС50 ТКА, ТтКВ та с-ЕМ5)
Мо ІСьо ІСьо ІСьо | ІСво с- прикл Назва сполуки ТІКА | ТІікВ | ТКС | еМ5 ад (МКМ) | (мкМ) | (НМ) | (мкм)
Пр. 12- (1- (1- (3-Метокси-4- ( (6-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -1Н- 0,652 | 0,574 0,013 3-10 | бензо|д|імідазол-5-іл) піперидин-4-іл) пропан-2-амін
Пр. | 1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3З-іл) метокси) бензил) -5- (2,7- 0135! 042 0012 3-11 | діазаспіро|3.5|нонан-2-іл) -1 Н-бензо(д|імідазол " " " 1- (1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -1Н- оз |оват| - оо. 3-12 | бензо|д|імідазол-5-іл) піперидин-4-амін
Пр. 11- (З-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -5- (4- 113 | о443 0,032 3-13 | метилпіперазин-1-іл) -1Н-бензо|д4|імідазол
Пр. Ц|1- (2-Аміно-1- (З-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -1 Н- вов | 437 033 3-14 | бензо|д|імідазол-5-іл) -4-метилпіперазин-2-он " " " 3- (3-Метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -6- (1-метил-1Н-піразол- 3-15 | 4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-бІпіридин-2-амін
Пр. | (5- (2-Аміно-3- (З-метокси-4- ( (4-метоксибензил) окси) бензил) -ЗН- 3-16 | імідазо(4,5-б|Іпіридин-б-іл) піридин-2-іл) диметилфосфіноксид 0,000510,0002 0,002
Пр. 13- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (4- 0,179 | 0,066 0,016 3-17 | метилпіперазин-1-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин
Пр. 3-18-| 2- (1- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- 0,054 | 0,057 0,005 1 імідазо(4,5-б|Іпіридин-б-іл) піперидин-4-іл) пропан-2-амін
Пр. 3-18- | 4- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- 0,031 0,008 2 імідазоГ(4,5-бІпіридин-б-іл) морфолін
Пр. 3-18-| 6- (4-Циклопропілпіперазин-1-іл) -3- (З-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) | 0,113 | 0,052 0,016
З метокси) бензил) -ЗН-імідазо(4,5-б|піридин
Пр. 3-18- | 4- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- 0,47 | 0,349 0,036 4 імідазо(4,5-бБ|піридин-б-іл) -1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан
Пр. 3-18- | 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -6- (2,7- 0,025 | 0,021 0,007 діазаспіро(3.5Інонан-2-іл) -«ЗН-імідазо(4,5-р|піридин
Пр. 3-18- | 1- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- 0,232 | 0,133 0,012 б імідазо(4,5-б|Іпіридин-б-іл) піперидин-4-амін
Пр. 3-18-| (5) -1- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- 0,008 | 0,013 0,032 7 імідазо(4,5-0|Іпіридин-б-іл) піролідин-2-карбонова кислота
Пр. 13- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -6- (1- 3-19 | (піперидин-4-іл) -1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазог4,5-бІпіридин 0,001 |0,0009 0,002 3- (3-Метокси-4- ( (б-метилпіридин-3-іл) метокси) бензил) -6- (1- (піперидинто ооовіоюсов| -0 | ооо 3-20 | 4-іл) -1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазорй,5-б|піридин 0,000810,0006 0,003
Пр. 3- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -ЗН- 0,026 | 0,024 0,007 3-21 | імідазо(4,5-б|Іпіридин-б-іл) -5- (піперидин-4-іл) -1,2,4-оксадіазол
Пр. | 3- (1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -1 Н- 0,306 | 0317 0,015 3-22 | бензо|д|імідазол-5-іл) -5- (піперидин-4-іл) -1,2,4-оксадіазол " " " 2- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- оо |оювт| - 0013. 3-23 | імідазоГ(4,5-бІпіридин-б-іл) -5- (піперидин-4-іл) -1,3,4-оксадіазол " " "
Пр. |2- (1- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- о.овв8 | 0,043 0007 3-24 | імідазо(4,5-б|Іпіридин-б-іл) -1Н-1,2,3-триазол-4-іл) пропан-2-амін " " " 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -6- (4- оозе|оотв| - 0003. 3-25 | (піперидин-З-іл) -1Н-1,2,З-триазол-1-іл) -ЗН-імідазо|4,5-б|піридин 0,032 | 0018 0,003
Пр. | 1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -5- (4- 05 | 0315 0,03 3-26 | метилпіперазин-1-іл) -1Н-бензо(д|імідазол-2-амін " " "
Пр. 11- (2-Фтор-5-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -5- (4- 0,852 | 0,305 0,379 3-27 | метилпіперазин-1-іл) -1Н-бензо|д4|імідазол 3- (3-Етокси-4- ( (6-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (4- заг |омте| - 0012 3-28 | метилпіперазин-1-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин
Таблиця 2
Результати іп міго досліджень відповідних ТтгК-інгібіторів
ЇС5О ТКА, ТТКкВ та с-ЕМ5І
Мо ІСьо ІСко ІСко ІСьо с- прикл Назва сполуки ТІКА | ТІікВ | ТКС | еМ5 ад (МКМ) | (мкМ) | (НМ) | (мкм) 1- (1- (З-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -1Н- во» | 428 0431 3-29 | бензо|д|імідазол-5-іл) -4-метилпіперазин-2-он " " " 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (5-метил-1- | 4 204 | 0118 0015 3-30 | азабіцикло/3.2.1|окт-6б-ен-7-іл) -ЗН-імідазо|4,5-б|піридин " " " 1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -5- (5-метил-1- | . /8 | 0889 0181 3-31 | азабіциклої3.2.1окт-6б-ен-7-іл) -1 Н-бензо|д|імідазол " " " 7- (3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- дв | 015 0044 3-32 | імідазо(4,5-б|піридин-б-іл) -1-азабіцикло/3.2.1|окт-6-ен-5-ол " " " 7- (1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -1 Н- 116 0372 0151 3-33 | бензо|д|імідазол-5-іл) -1-азабіциклоїЇ3.2.1|окт-б-ен-5-ол " " " 3- (3-Метокси-4- (1- (б-метоксипіридин-З-іл) пропокси) бензил) -6- (1-метил- 3-34. | ІН-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін 0,032 | 0,026 0,059
Пр. . . де | 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (1-метил- з 35-| 4 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2-амін 0,000610,0003 0,003
Пр. й . "ак. | З- (З-Метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (1-
З 35: Метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-БІпіридин-2-амін 0,000210,0002 0,005
Пр. де. | 3- (3-Метокси-4- ( (4- (трифторметил) бензил) окси) бензил) -6- (1-метил-
З 35-| 4 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2-амін 0,000210,0003 0,005
Пр. о, . "ак. | 3- (4- ( (6-Циклопропілпіридин-З-іл) метокси) -З-метоксибензил) -6- (1- з 35: Метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-БІпіридин-2-амін 0,000210,0002 0,003
Пр. й . де | 3- (3-Метокси-4- ( (2-метилтіазол-4-іл) метокси) бензил) -6- (1-метил-ї1 Н- 35-| піразоп-4-іл) -ЗН-Імідазо|4,5-0Іпіридин-2-амін 0,000510,0002 0,005 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -6-феніл-ЗН- 3-36 | імідазо|4,5-0|піридин-2-амін 0,006 | бо 0,007
Пр. й . . 7д- | 6- (4-Фторфеніл) -3- (З-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) з 37 | бензил) -ЗН-імідазог4,5-б|піридин-2-амін 0,009 0,004 0,009
Пр. й . та | 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (1-метил-
З 97) Н-піразол-3-іл) -ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2-амін 0,003 0,002 0,005
Пр. й . й . 3-37- 3- (З-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (піримідин- 0,051 | 0,016 0,011
З Б-іл) -«ЗН-імідазо(4,5-б|піридин-2-амін
Пр. й . 7а- | 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (1,3,5- 4 37 триметил-1 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін 0,14 10013 0,005
Пр. . . . 3-37- 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (піридин-4- 0,002 |0,0007 0,002 5 іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-2-амін
Пр. й й . 3-37- 3- (З-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (піридин-3- 0,005 | 0,002 0,006 в іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-2-амін 3- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) бензил) -6- (піридин-2- 3-38 | іл) -ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін о,0ол 0,002 0,005 3- (3-Метокси-4- ( (4- (перфторетил) бензил) окси) бензил) -6- (1-метил-1 Н- 3-39 | піразол-4-іл) -ЗН-імідазогй, 5-бІпіридин-2-амін 0,000310,0006 0,028
Пр.
Тип. | 3- (3-Метокси-4- ( (4- (трифторметокси) бензил) окси) бензил) -6- (1-метил- з 4041 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін 0,000210,0002 0,008
Пр. . 3-40- 3- (З-Метокси-4- ( (4- ( (трифторметил) тіо) бензил) окси) бензил) -6- (1- 0,000210,0006 0,018 2 метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-5|піридин-2-амін
Таблиця 2
Результати іп міго досліджень відповідних ТтгК-інгібіторів
ПС50 ТКА, ТтКВ та с-ЕМ5)
Мо ІСьо ІСьо ІСьо | ІСво с- прикл Назва сполуки ТІКА | ТІікВ | ТКС | еМ5 ад (МКМ) | (мкМ) | (НМ) | (мкм)
Пр. о. .
Тур. | 3- (4- ( (6-Ізопропілпіридин-З-іл) метокси) -З-метоксибензил) -6- (1-метил-
З 40-Ї Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазої4,5-Б|піридин-2-амін 0,000210,0002 0,005
Пр. типо | 3- (3-Метокси-4- ( (4- (2,2,2-трифторетил) бензил) окси) бензил) -6- (1- 4 40-| метил-1Н-піразол-4-іл) -"ЗН-імідазо|4,5-0Іпіридин-2-амін 0,000210,0003 0,01
Пр. й .
Тур. | 3- (З3-Метокси-4- ( (2- (трифторметил) тіазол-4-іл) метокси) бензил) -6- (1- 40-| метил-1Н-піразол-4-іл) -"ЗН-імідазо|4,5-0Іпіридин-2-амін 0,000210,0002 0,007
Пр. /|6- (Циклогексилетиніл) -3- (З-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-З-іл) метокси) 0,065 0.08 0213 3-41 | бензил) -ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін " " " 4- (2-Аміно-3- (З-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) бензил) -ЗН- ооо |о0оз| - 0013. 3-42 | імідазо(4,5-бІпіридин-б-іл) бут-З-ин-1-ол 0,007 | 0,003 0,013
Пр. 1Ц3- (4- (Циклопропіл (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) -З-метоксибензил) -6- 0,058 | 0,051 0794 3-43 | (1-метил-1 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-р|Іпіридин-2-амін " " " 3- (3-Метокси-4- ( (З-метокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл) окси) оозе|ооя| - 0765. 3-44 | бензил) -6- (1-метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-бІпіридин-2-амін " " "
Пр. | 1- (1- (3-Метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) феніл) етил) -5- (1- 3-45 | метил-1Н-піразол-4-іл) -1Н-бензо|4|імідазол-2-амін 0,003 0,001 0,073
Пр. 15- (4-Фторфеніл) -1- (1- (З-метокси-4- ( (б-метоксипіридин-3-іл) метокси) 3-46 | феніл) етил) -1Н-бензо|дІімідазол-2-амін 0,085 | 0,037 0,686 5- (4-Фторфеніл) - 1- (1- (З-метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-З-іл) теє Ц|ояет| яз, 3-47 | метокси) феніл) етил) -1 Н-бензоа|імідазол " " " вв. 1- (1- (3-Метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-3-іл) метокси) феніл) 0102 | 0,014 016 1 етил) -5- (1-метил-1 Н-піразол-4-іл) -1Н-бензо|д4|імідазол ! ! !
Пр. й й . йо. | 4- (1- (1- (З-Метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-З-іл) метокси) феніл)
З 48-Ї етил) -1Н-бензо|а|імідазол-б-іл) бут-З-ин-1-ол 0,692 10127 7.68
Пр. 13- (1- (З3-Метокси-4- ( (4- (трифторметил) бензил) окси) феніл) етил) -6- (1- н/д н/д н/д 3-49 | метил-1 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-2-амін
Пр. . 3-49- 3- (1- (3-Метокси-4- ( (4- (трифторметил) бензил) окси) феніл) етил) -6- (1- 0,000310,0006 0,019 ва метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|піридин-2-амін (енантіомер а)
Зв. 3- (1- (3-Метокси-4- ( (4- (трифторметил) бензил) окси) феніл) етил) -6- (1- 0,005 | 0,003 0096 в метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-2-амін (енантіомер Б) ! ! ! в. 2- (4- (2-Аміно-3- (1- (З-метокси-4- ( (4- (трифторметил) бензил) окси) н/д н/д н/д 1 феніл) етил) -ЗН-імідазо(4,5-б|піридин-6-іл) -1 Н-піразол-1-іл) етан-1-ол в. 3- (1- (3-Метокси-4- ( (4- (трифторметил) бензил) окси) феніл) етил) -6- (1 Н- ні н/ н/ 2 | піразол-4-іл) -ЗН-імідазої4,5-БІпіридин-2-амін дор А
Пр. 1 3- (1- (3-Метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-3-іл) метокси) феніл) ні н/ н/ 3-51 | пропіл) -6- (1-метил-1 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо|4,5-0|Іпіридин-2-амін дурна А 3- (1- (3-Метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-3-іл) метокси) феніл) осот |ооот| - 0066. 3-52 | етил) -6- (1-метил-1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин " " "
Пр. 1 3- (1- (3-Метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-3-іл) метокси) феніл) 3-53 | етил) -6- (1-метил-1 Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазої4,5-бІпіридин-2-амін 0,00о110,0006 0,019 п 2- (4- (2-Аміно-3- (1- (З-метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-З-іл) вва метокси) феніл) етил) -ЗН-імідазо|(4,5-5|піридин-6-іл) -1 Н-піразол-1-іл) етан- н/д н/д н/д 1-ол
Пр. 14- (2-Аміно-3- (1- (З-метокси-4- ( (6- (трифторметил) піридин-З3-іл) метокси) 0,001 | 0.001 0137 3-55 | феніл) етил) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-б-іл) бут-3-ин-1-ол " " "
Пр. 14- (3- (4- ( (6- (Дифторметил) піридин-3-іл) метокси) -З3-метоксибензил) -ЗН- 3-56 | імідазог4,5-бІпіридин-б-іл) бут-З-ин-1-ол 0,017 | 0,004 0,025
Таблиця 2
Результати іп міго досліджень відповідних ТтгК-інгібіторів
ПС50 ТКА, ТтКВ та с-ЕМ5)
Мо ІСьо ІСко ІСко ІСьо с- прикл Назва сполуки ТІКА | ТІікВ | ТКС | еМ5 ад (МКМ) | (мкМ) | (НМ) | (мкм)
Пр. 13- (3-Метокси-4- (1- (б-метоксипіридин-З-іл) етокси) бензил) -6- (1-метил- 0,035 | 0,013 0,058 3-57 | 1Н-піразол-4-іл) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридину форміат
Пр. . ; ка. | 3- (3-Метокси-4- (1- (б-метоксипіридин-З-іл) етокси) бензил) -6- (1-метил- 3987 1 Н-піразол-Б-іл) -ЗН-імідазо( 4, 5-БІпіридину форміат ля 10,19 ов
Пр. й . 3-58. 3- (З-Метокси-4- (1- (6-метоксипіридин-З-іл) етокси) бензил) -6- (6- 016 | 0,061 0103 2 метоксипіридин-3-іл) -ЗН-імідазо(4,5-5|Іпіридину форміат
Пр. . . . . ко | 6- (2-Фторпіридин-4-іл) -3- (З-метокси-4- (1- (б-метоксипіридин-З-іл) етокси) ши бензил) -ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридину форміат 0,215 1 0,068 0,102 н/д немає даних. - означає не тестували.
Приклад 2: іп мімо дослідження
Приклад 2-1: Ефект ТІК-інгібіторів на реактивований за допомогою пептидоглікану- полісахариду артрит колінного суглобу
Самці щурів лінії І ем/і5 аклімувалися до умов випробувальної лабораторії протягом 7 днів.
Щурів поміщали по 5 особин на клітку у клітки з полікарбонату за типом коробки для взуття з кришками із дроту, підстилкою з деревної стружки та підвішеними пляшками з їжею та водою.
На -21 день самців щурів лінії І ем/і5 рандомізували у групи обробки за масою тіла. Щурів піддавали анестезії та їм вводили пептидоглікан-полісахарид (РОР5Б) у праве коліно для індукції раРБ-артриту. Артрит реактивували на 0 та 14 дні за допомогою ІМ ін'єкції РОРЗ у хвіст.
Тваринам вводили дозами внутрішньосуглобово носій, триамцинолон та тестову сполуку на -7 день. Групи обробки наведені у таблиці З нижче.
Таблиця З
Групи обробки з РОР5З-артритом колінного суглобу
Обробка
Носій 1 . . - Не застосовується (Відсутність реактивації)
А 3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1- 1 мг метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
Щурів зважували на стадії включення та на 0, 4, 14 та 18 дні. Товщину коліна вимірювали за допомогою циркуля на стадії включення та на 0, 2, 4, 14, 16 та 18 дні. Аналіз ходи проводили на 0-4 та 14-18 дні з відеозаписом вибраних тварин на З та 17 дні. Аналіз ходи виконували шляхом нанесення чорнила на вентральну поверхню ступні та запису маси, що переноситься під час руху на папері.
Тварин виводили з експерименту на 18 день. Праві коліна видаляли, обрізали зайву тканину та збирали у 10 95 нейтральний буферний формалін. Через два дні у формаліновому буфері та три дні у 10 95 мурашиній кислоті, засобі для декальцифікації, коліна розрізали на дві приблизно однакові половини у фронтальній площині, піддавали заливці у парафін та забарвлювали за допомогою Т.Віце. Потім проводили гістологічні дослідження щодо резорбції кістки, запалення, пануса та пошкодження хряща.
Значення маси тіла, дефект ходи та вимірювання за допомогою циркуля аналізували із застосуванням однофакторного дисперсійного аналізу (1-факторного АМОМА) з апостеріорним критерієм множинного порівняння Даннета. Бали за ходу аналізували із застосуванням критерію
Краскела-Уоліса (непараметричного АМОМА) з апостеріорним критерієм множинного порівняння бо
Данна. Бали за гістопатологію аналізували із застосування критерію Краскела-Уоліса (непараметричного АМОМА) з апостеріорним критерієм множинного порівняння Данна.
Тварини у групі з контролем-носієм досягали у середньому маси тіла приблизно 96 грам у процесі дослідження, що була істотно зниженою порівняно з групою контролю без реактивації.
Під час порівняння будь-яких груп обробки не спостерігали істотних відмінностей. Після другої реактивації у декількох тварин розвинулось систематичне РОР5-запалення, що вражало гомілковостопні суглоби та ставило під загрозу вимірювання ступеня виявлення болю. Бали за ходу та дефект ходи для групи з контролем-носієм досягали максимуму на другий день після першої реактивації та на перший день після другої реактивації, та вони були істотно вищі порівняно з групою контролю без реактивації у всі моменти часу, за винятком двох моментів часу перед реактивацією (0 та 14 дні). Перша реактивація досягала більш високого максимуму, але падала різкіше. Характер повністю змінювався для вимірювань коліна за допомогою циркуля з набагато більш високим максимумом та більш різким падінням після другої реактивації. На гістопатологічних зрізах спостерігалося запалення зі ступенем виявлення від помітного до серйозного з панусом та пошкодження хряща зі ступенем виявлення від найменшого до легкого та резорбція кістки зі ступенем виявлення від найменшого до помірного.
Всі параметри були істотно підвищені порівняно з групою контролю без реактивації, що мала найменші враження, за винятком резорбції кістки, що перебувала у діапазоні від найменшої до помітної.
Тварини, оброблені 0,06 мг триамцинолону, мали істотно знижені бали за ходу та дефект ходи протягом першої реактивації (1-4 дні) та на 15, 17 та 18 дні другої реактивації. Величини
АЦС також були істотно знижені незалежно від того, чи вираховували кожну реактивацію окремо (74-99 95) або їх додавали (88-92 95). Вимірювання колін за допомогою циркуля були істотно знижені на 2, 4, 16 та 18 дні, а також перед першою реактивацією на 0 день із відповідними 53-106 96 зниженнями АС. На гістопатологічних зрізах спостерігали істотні 61- 88 95 зниження щодо всіх параметрів з істотним 74 95 зниженням доданих балів.
Тварини, оброблені 1 мг 3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну, характеризувалися істотними зниженнями у балах за ходу та дефекті ходи протягом першої реактивації. Бали були істотно знижені протягом другої реактивації, та зниження дефекту були істотними на 15, 17 та 18 дні. Величини АОС для першої (92-93 95) та другої (85-86 95) реактивацій були істотно знижені як щодо балів, так і щодо дефекту, та додана АОС була значно нижче для дефекту (84 95). Значення вимірювання колін за допомогою циркуля були істотно знижені на 14 день (безпосередньо перед другою реактивацією). Величини АЦС здебільшого не змінювалися під дією обробки. На гістопатологічних зрізах спостерігалися істотні 49-94 95 зниження щодо всіх параметрів з істотним 70 95 зниженням доданих балів.
Приклад 2-2: ефект ТІкК-інгібіторів на індукований монойодацетатом натрію остеоартрит
Самці щурів лінії У/єтаг аклімувалися до умов випробувальної лабораторії протягом 5 днів.
Щурів окремо поміщали у клітки з полікарбонату за типом коробки для взуття-мікроізолятори з підстилкою із стрижнів кукурудзяних початків та пляшки з водою. Їжа відомої композиції у вигляді сухих гранул та харчові компоненти були доступні ай Прйкит.
Тварин рандомізували за типом обробки за допомогою он-лайн генератора випадкових чисел. Кожній групі обробки присвоювали номер, вводили до генератору випадкових чисел, записували, а потім транслювали назад до відповідної обробки. Всі ін'єкції вводили у ліву ногу, якщо обробка зазначена як "на протилежному боці", у цьому випадку ін'єкцію вводили у праву ногу. На момент введення ін'єкцій з обробками обидві ноги у всіх тварин обголювали для приховання інформації для виконавця випробування.
Щурів зважували за день до ін'єкції монойодацетату натрію (МІА), засобу, застосовуваного для індукції остеоартриту у тварин. У день ін'єкції щури з груп 2-8 одержували підшкірну (50) дозу бупренорфіну щонайменше за одну годину до індукції. Індукцію анестезії одержували всі групи. Необроблюваних тварин потім поміщали для повернення у нормальний стан. Всі інші тварини одержували ін'єкцію МІА. У тварин, що одержували МІА, задня кінцівка була зігнута, й ін'єкцію МІА (25 мкл) впорскували у внутрішньосуглобовий простір за допомогою голки 27 калібру Ж» дюйма. Здійснювали типове ведення післяопераційного періоду (двічі на день протягом 48 годин).
Момент часу 001 |Необроблювані./.7/:/// С |Ї.7771711781111Ї11111118сС1С 2 ІМЛІ /////77777777777711111171Ї111718111111118 1
МІА / 3-(З-метокси-4-((4-
З метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін (100 мкг), "на тому ж боці"
МІА / 3-(З-метокси-4-((4-
А метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін (100 мкг), "на протилежному боці"
МІА / 3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін (30 мкг), "на тому ж боці"
МІА / 3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін (30 мкг), "на протилежному боці"
МІА / 3-(З-метокси-4-((4- 7 метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін (10 мкг), "на тому ж боці"
МІА / 3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- амін (10 мкг), "на протилежному боці" " Лактований розчин Рінгера: ін'єкція контроль/плацебо.
На 8 день виріб, що тестували, вводили, як описано вище. На -1, 7, 14, 21, 28 та 35 дні після індукції оцінювали вагове навантаження. Застосовували шкалу вагового навантаження із 5 застосуванням камери із плексигласу для оцінки кількості маси, що розподілялася на кожну задню кінцівку. Тварини аклімувалися до умов камери протягом щонайменше 5 хвилин до випробування, та розподіл маси записували 5 раз.
Жодних побічних ефектів щодо маси тіла у результаті обробки не було виявлено. МІА/Л 5 було істотно гірше, ніж МіІА/3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-5Б|піридин-2-амін, "на тому ж боці", 100 мкг та 30 мкг на 35 день (р-0,05). 3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2-амін, 100 та 30 мкг, ін'єкції "на тому ж боці" були ефективними через чотири тижня після введення. 3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-2-амін, 10 мкг, "на тому ж боці", ефективність можна було спостерігати на 2-4 тижнях опісля введення. 3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2-амін, 100 мкг, "на протилежному боці", не продемонстрував системного полегшення болю у будь-який момент часу протягом дослідження (1-4 тижнів), водночас введення 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2-аміну, 30 мкг, "на протилежному боці", давало у результаті ефективність тільки на момент часу З тиждень, та введення 3-(3-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2-аміну, 10 мкг, "на протилежному боці", давало у результаті ефективність на З та 4 тижнях після введення.
Тварин виводили з експерименту на 36 день. Від кожної тварини збирали обидві колінні чашечки; шкіру вилучали із суглобу та надколінник видаляли, при цьому залишаючи таку ж кількість піднадколінникового жирового тіла незайману навколо суглобу. Колінну чашечку поміщали у відповідний контейнер із згорнутою марлею для закріплення колінної чашечки у контейнері та потім поміщали у 4 95 параформальдегід. Дані зразки піддавали гістологічному дослідженню.
За допомогою гістопатології у колінному суглобі не виявляли жодних побічних змін,
пов'язаних із 3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміном.
Приклад 3: синтез ТтгК-інгібіторів
Приклад 3-1: синтез 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-1ІН-бензо|дЧІімідазол-2-аміну
Приклад 3-1-1: одержання 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензонітрилу
До перемішаного розчину 4-гідрокси-З-метоксибензонітрилу (2,43 г, 16,29 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали карбонат цезію (6,68 г, 20,50 ммоля) та п-метоксибензилу хлорид (2,81 г, 17,92 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до температури повернення флегми та перемішували. Через 1 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням 4,56 г (210095) З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензонітрилу у вигляді брудно-білої твердої речовини. Неочищений матеріал застосовували без очищення у наступній реакції.
Приклад 3-1-2: одержання (3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)метанаміну
До перемішаного розчину неочищеного З3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензонітрилу (4,39 г, 16,29 ммоля) у тетрагідрофурані (50 мл) додавали алюмогідрид літію (0,93 г, 24,44 ммоля, увага: виділення газу та помірний екзотермічний ефект). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 1 год. реакційну суміш охолоджували до 0 "С, повільно додаючи воду (930 мкл) (виділення газу). Суміш потім оброблювали 1 н. розчином гідроксиду натрію (930 мкл) та додатковою водою (2,8 мл).
Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші протягом 15 хв. та потім її фільтрували через целіт за допомогою етилацетату. Фільтрат висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,90 г (86 90 для 2 стадій) З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)феніл)метанаміну у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-1-3: одержання /4-бром-М-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2- нітроаніліну
До перемішаного розчину З3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)метанаміну (4,48 г, 16,39 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали 4-бром-1-фтор-2-нітробензол (3,43 г, 15,61 ммоля) та діізопропілетиламін (2,52 г, 19,51 ммоля). Одержаний у результаті яскраво-жовтий
Зо розчин нагрівали до температури повернення флегми. Через 16 год. забезпечували охолодження жовтогарячої суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 150 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 7,71 г (99 95) 4-бром-М-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-2-нітроаніліну у вигляді жовтогарячої напівтвердої речовини.
Приклад 3-1-4: одержання 4-бром-М'-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол- 1,2-діаміну
До оперемішаної суспензії /4-бром-М-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2- нітроаніліну (7,71 г, 16,30 ммоля) у тетрагідрофурані (100 мл), етанолі (25 мл) та воді (25 мл) додавали хлорид амонію (0,44 г, 8,15 ммоля) та залізний порошок (9,10 г, 163 ммоля). Суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 5 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт за допомогою етанолу. Фільтрат концентрували та залишок розподіляли між дихлорметаном та водою.
Органічну фазу відділяли, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 6,73 г (95 95) 4-бром-М'-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2- діаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-1-5: одержання 5-бром-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-аміну
До перемішаного розчину бромистого ціану (5,0 М в ацетонітрилі, 5,0 мл, 25,0 ммоля) у воді (75 мл) додавали розчин 4-бром-М'-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2- діаміну (3,40 г, 7,67 ммоля) у метанолі (75 мл), ацетонітрилі (75 мл) та дихлорметані (25 мл).
Додавання розчину діаміну проводили більше 45 хв. Забезпечували перемішування одержаного у результаті коричневого розчину за кімнатної температури. Через 16 год. реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у дихлорметані. Розчин промивали 1 н. розчином гідроксиду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,46 г жовтогарячо-коричневої твердої речовини. За допомогою розтирання неочищеного матеріалу з діетиловим етером одержували 1,54 г 5-бром-1-(3-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-1-6: одержання 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1Н- бо піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну
До оперемішаної суспензії / 5-бром-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну (0,28 г, 0,59 ммоля) у 1,4-діоксані (8 мл) та воді (б мл) додавали 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,15 г, 0,73 ммоля), фосфат калію (0,44 г, 2,06 ммоля), трициклогексилфосфін (0,016 г, 0,059 ммоля) й ацетат паладіюкії) (0,007 г, 0,029 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 125 "С у мікрохвильовому реакторі. Через 15 хв. реакційну суміш розріджували водою. Суміш екстрагували етилацетатом (х3) та об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,33 г світло-зеленої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрбі-Ріази, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-5 905 2 М аміаку у метанолі/дихлорметані) одержували 0,13 г (48 95) продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-аб) б 7,96 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,34 - 7,24 (т, ЗН), 7,05 - 6,87 (т, 6Н), 6,65 - 6,60 (т, 1Н), 6,50 (5, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 4,90 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН) ррт; (М-Н1) 470.
Приклад 3-2: синтез додаткових сполук із 5-бром-1-(3-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-аміну
Наступні сполуки одержували за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-1, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою боронову кислоту/боронатний естер.
Приклад 3-2-1: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б 9,09 - 9,07 (т, ЗН), 7,57 - 7,54 (т, 1Н), 7,34 - 7,30 (т, 2Н), 7,28 - 7,20 (т, 2Н), 7,01 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,98 - 6,89 (т, ЗН), 6,71 (ре 5, 2Н), 6,66 (аа, 9У-8,3, 1,9
Гу, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 3,72 (5, ЗН) ррт; (М--1) 468.
Приклад 3-2-2: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б 8,54 (аа, 9-46, 1,5 Гц, 2Н), 7,66 (да, 9-46, 1,6 Гц, 2Н), 7,56 (а, 91,4 Гу, 1Н), 7,36 - 7,27 (т, ЗН), 7,21 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 6,98 - 6,88 (т, ЗН), 6,72 - 6,64 (т, ЗН), 5,20 (5, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН) рріт; (М-н1) 467.
Приклад 3-2-3: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-
Зо піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,03 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,36 - 7,27 (т, ЗН), 7,07 - 7,01 (т, 2Н), 6,98 (й, 9-1,9 Гу, 1Н), 6,96 - 6,89 (т, ЗН), 6,65 (ай, 9У-8,3, 1,9 Гу, 1Н), 6,54 (Бг 5, 2Н), 5,14 (в, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,20 (І, 9-6,6 Гц, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,59 - 3,50 (т, 4Н), 2,72 (ї, 9-6,6
Гу, 2Н), 2,44 - 2,36 (т, 4Н) ррт; (М--1) 569.
Приклад 3-3: синтез (5-(2-аміно-1-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)/піридин-2-ілудиметилфосфіноксиду
Приклад 3-3-1: одержання 4-йод-М-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2- нітроаніліну
До перемішаного розчину З3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)метанаміну (5,02 г, 18,37 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали 1-фтор-4-йод-2-нітробензол (4,67 г, 17,49 ммоля) та діїізопропілетиламін (2,83 г, 21,86 ммоля). Одержаний у результаті яскраво-жовтий розчин нагрівали до температури повернення флегми. Через 17 год. забезпечували охолодження жовтогарячої суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 9,49 г (2100 95) 4-йод-М-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-2-нітроаніліну у вигляді жовтогарячої напівтвердої речовини.
Приклад 3-3-2: одержання 4-йод-М'-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2- діаміну
До перемішаного розчину 4-йод-М-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2- нітроаніліну (9,10 г, 17,49 ммоля) у тетрагідрофурані (50 мл), етанолі (50 мл) та воді (10 мл) додавали хлорид амонію (7,48 г, 139,9 ммоля) та гептагідрат сульфату залізацІ!) (14,59 г, 52,47 ммоля). Яскраво-жовтогарячу суспензію оброблювали цинком (3,43 г, 52,47 ммоля). Суміш поступово нагрівали до температури повернення флегми. Через 3,5 год. колір реакційної суміші змінювався з жовтогарячого на оливково-зелений. На цій стадії забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Суміш фільтрували через целіт та осад після фільтрації промивали метанолом. Фільтрат концентрували, залишок суспендували у воді. Водну суміш екстрагували хлороформом (х 3). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 8,32 г (97 95) 4-йод-М'-(3З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)бензол-ї1, 2-діаміну у вигляді рудуватої твердої речовини. бо Приклад 3-3-3: одержання //5-йод-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1 Н-
бензо|д|імідазол-2-аміну
До перемішаної суспензії 4-йод-М'-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2- діаміну (8,32 г, 16,97 ммоля) у дихлорметані (100 мл) та метанолі (50 мл) додавали розчин бромистого ціану (5,0 М в ацетонітрилі, 17,0 мл, 85,00 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті коричневої реакційної суміші за кімнатної температури. Через 16 год. суміш оброблювали 1 н. розчином гідроксиду натрію (250 мл), та забезпечували її перемішування за кімнатної температури. Через 15 хв. утворювався осад. Тверді речовини відділялли за допомогою фільтрації, промивали водою та висушували з одержанням 4,42 г (5195) 5-йод-1-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-аміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-3-4: одержання 5-(6-хлорпіридин-З-іл)-1-(З3-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну
До перемішаної суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну (0,40 г, 0,78 ммоля) у 1,4-діоксані (10 мл) та воді (4 мл) додавали (6- хлорпіридин-3-іл)/'боронову кислоту (0,14 г, 0,89 ммоля), фосфат калію (0,58 г, 2,72 ммоля), трициклогексилфосфін (0,044 г, 0,16 ммоля) й ацетат паладію(!!) (0,017 г, 0,078 ммоля).
Реакційну суміш нагрівали до 125 "С у мікрохвильовому реакторі. Через 15 хв. реакційну суміш розріджували водою. Суміш екстрагували хлороформом (х 3). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,43 г коричневої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріази, 24 г
ЗіО», золота колонка, елюент: 5-10 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,23 г (58 95) 5-(6- хлорпіридин-3-іл)-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін. у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-3-5: одержання (5-(2-аміно-1-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)/піридин-2-ілудиметилфосфіноксиду
До перемішаної суспензії 5-(6-хлорпіридин-З-іл)-1-(3-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну (0,15 г, 0,30 ммоля) у 1,4-діоксані (4 мл) додавали диметилфосфіноксид (0,029 г, 0,37 ммоля), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (0,035 г, 0,060 ммоля), ацетат паладію(І!) (0,007 г, 0,030 ммоля) та карбонат
Зо цезію (0,20 г, 0,60 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 150 "С у мікрохвильовому реакторі.
Через 45 хв. додавали додаткові частини диметилфосфіноксиду (0,029 г, 0,37 ммоля), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (0,035 г, 0,060 ммоля) й ацетату паладіюйі!) (0,007 г, 0,030 ммоля). Реакційну суміш піддавали другому циклу нагрівання у мікрохвильовому реакторі (45 хв., 150702). Після другого циклу нагрівання реакційну суміш розріджували водою й екстрагували хлороформом (х 3). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,24 г яскраво-жовтої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-РіІази, 12 г 5іОг, золота колонка, елюент: від 5- 10 956 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,052 г (32 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б "Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О) б 9,03 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,22 - 8,14 (т, 1Н), 7,95 (да, У-8,2, 4,9 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,32 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,28 - 7,19 (т, 2Н), 7,02 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,96 (й, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,91 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,71 - 6,64 (т, ЗН), 5,20 (5, 2Н), 4,93 (в5, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 1,68 (а,
У-13,5 Гц, 6Н) ррт; (М--1) - 543.
Приклад 3-4: синтез 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-5-(піримідин-5- іл)-1Н-бензо|д|імідазолу
Приклад 3-4-1: одержання трет-бутил-3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензилкарбамату
До перемішаного розчину трет-бутил-4-гідрокси-3-метоксибензилкарбамату (22,44 г, 88,59 ммоля) в ацетонітрилі (250 мл) додавали карбонат калію (30,61 г, 221,5 ммоля) та 5- (хлорметил)-2-метоксипіридину гідрохлорид (18,33 г, 94,46 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до температури повернення флегми та перемішували. Через 23 год. забезпечували охолодження світло-зеленої суспензії суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (600 мл), що спричиняло у результаті утворення осаду. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації та промивали водою. Вологі тверді речовини розчиняли у дихлорметані (300 мл), невелику кількість води відділяли та вилучали. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 31,92 г (96 95) трет-бутил-3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензилкарбамату у вигляді брудно- білої твердої речовини.
Приклад 3-4-2: одержання (3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)феніл)метанаміну бо До перемішаного розчину трет-бутил-3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-
іл)уметокси)бензилкарбамату (31,92 г, 85,25 ммоля) у дихлорметані (100 мл) додавали трифтороцтову кислоту (75 мл, 973,5 ммоля). Забезпечували перемішування одержаного у результаті жовтого розчину за кімнатної температури. Через 2 год. реакційну суміш концентрували досуха та залишок розчиняли у воді (250 мл). Кислий розчин екстрагували діетиловим етером (2 х 125 мл; органічні фази відкидали). Водну фазу потім робили основною за допомогою концентрованого гідроксиду амонію. Основну водну фазу потім екстрагували дихлорметаном (2 х 200 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 21,46 г (92 95) (З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)метанаміну у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-4-3: одержання 4-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-2- нітроаніліну
До перемішаного розчину (З3-метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-іл/уметокси)феніл)метанаміну (5,00 г, 18,23 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали 1-фтор-4-йод-2-нітробензол (4,55 г, 17,04 ммоля) та діізопропілетиламін (3,30 г, 25,56 ммоля). Жовтий розчин нагрівали до температури повернення флегми та перемішували. Через 4 год. забезпечували охолодження жовтогарячо- коричневої суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (150 мл). Одержаний у результаті яскраво-жовтогарячий осад відділяли за допомогою фільтрації та промивали водою.
Вологі тверді речовини розчиняли у дихлорметані, невелику кількість води відділяли та вилучали. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 7,10 г (8095) 4-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-2- нітроаніліну у вигляді яскраво-жовтогарячої твердої речовини.
Приклад 3-4-4: одержання 4-йод-М'-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)бензол-1 2-діаміну
До перемішаного розчину 4-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-2- нітроаніліну (7,10 г, 13,62 ммоля) у тетрагідрофурані (100 мл), метанолі (50 мл) та воді (10 мл) додавали хлорид амонію (5,83 г, 109,0 ммоля) та гептагідрат сульфату заліза(І!) (13,25 г, 47,67 ммоля). Яскраво-жовтогарячу суспензію оброблювали цинком (3,12 г, 47,67 ммоля). Суміш поступово нагрівали до температури повернення флегми. Через 20 хв. колір реакційної суміші змінювався з жовтогарячого на оливково-зелений. На цій стадії забезпечували охолодження
Зо реакційної суміші до кімнатної температури. Суміш фільтрували через целіт та осад після фільтрації промивали хлороформом. Фільтрат потім промивали 5 н. розчину гідроксиду амонію (75 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 6,49 г 4-йод-М'-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)бензол-1,2- діаміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-4-5: одержання 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу
До перемішаної суспензії 4-йод-М'-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)бензол-1 2-діаміну в етанолі (100 мл) додавали триетилортоформіат (4,45 г, 30,03 ммоля) та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,075 г, 0,39 ммоля). У міру нагрівання одержаної у результаті суміші до температури повернення флегми, тверді речовини поступово розчинялися з одержанням жовтогарячого розчину. Через 45 хв. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, що спричиняло у результаті утворення осаду. До суміші додавали воду (250 мл) та тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації. Вологі тверді речовини розчиняли в етилацетаті (250 мл) та даний розчин промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 5,99 г (9195) 5-йод-1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазолу у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-4-6: одержання / 1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5- (піримідин-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазолу
До суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (0,37 г, 0,74 ммоля) у 1,4-діоксані (10 мл) та воді (4 мл) додавали 5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин (0,19 г, 0,93 ммоля), фосфат калію (0,55 г, 2,60 ммоля), трициклогексилфосфін (0,021 г, 0,074 ммоля) й ацетат паладію(!!) (0,008 г, 0,037 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 125"С у мікрохвильовому реакторі. Через 15 хв. реакційну суміш розріджували водою. Суміш екстрагували хлороформом (х3) та об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 00,45 г світло-зеленої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріа5ий, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-5 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,14 г (40 95) продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, 60 РМ50-дв) б 9,17 - 9,14 (т, ЗН), 8,50 (5, 1Н), 8,20 (а, 9-25, 1Н), 8,12 (а, 9-1,7, 1Н), 7,77 - 7,70 (т,
2Н), 7,65 (ай, 9У-8,4, 1,7 Гу, 1Н), 7,12 (а, 9-20 Гу, 1), 7,02 (а, 9У-8,4 Гу, 1Нн), 6,87 - 6,80 (т, 2Н), 5,45 (5, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН) ррт; (М--1) - 454.
Приклад 3-5: синтез 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин- 4-іл)-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин одержували З 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|дч|імідазолу та трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-карбоксилату згідно з процедурою, одержаною у прикладі 3-4-6 для синтезу за прикладом 3-4. Кінцевий продукт одержували після вилучення захисної групи карбамату у кислих умовах: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,20 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,68 (ад, 9У-8,5, 2,0 Гу, 1Н), 7,41 (а, 9-80 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,89 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 4,29-4,25 (т, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,29-3,27 (т, 2Н), 2,83-2,78 (т, 2Н), 2,23-2,21 (т, 2Н), 1,99-1,85 (т, 2Н) ррт; (М-Н1) - 525.
Приклад 3-6: синтез 1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-
З-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазолу
До суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (0,32 г, 0,63 ммоля) у диметилсульфоксиді (4 мл) та воді (1 мл) додавали 3- етинілпіперидину гідрохлорид (0,11 г, 0,75 ммоля), азид натрію (0,051 г, 0,79 ммоля), натрієву сіль І-аскорбінової кислоти (0,025 г, 0,13 ммоля), трансо-М, М'-диметилциклогексан-1,2-діамін (0,023 мг, 0,158 ммоля), карбонат калію (0,13 г, 0,95 ммоля) та йодид міді(!) (0,024 г, 0,13 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті синьої суміші за кімнатної температури. Через 16 год. жовту суміш розріджували 5 н. розчином гідроксиду амонію й екстрагували хлороформом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,53 г жовтої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріази, 24 г 5іО», золота колонка, елюент: від 1-10 95 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,15 г (45 95) продукту у вигляді білої пінистої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,61 - 8,53 (т, 2Н), 8,20 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, ЗН), 7,12 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,03 (й, 9У-86,2 Гц, 1Н), 6,89 - 6,80 (т, 2Н), 5,46 (5, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,25 - 3,16 (т, 1Н), 3,01 - 2,91 (т, 1Н), 2,90 - 2,80 (т, 1Н), 2,68 - 2,51 (т, 2Н), 2,12 - 2,03 (т, 1Н), 1,72 - 1,44 (т, ЗН) ррт; (М--н1) - 526.
Приклад 3-7: синтез 2-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу
Приклад 3-7-1: одержання 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н- бензо|Ч|імідазолу-5-карбонітрилу
До перемішаного розчину 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (1,00 г, 1,99 ммоля) у М, М-диметилформаміді (20 мл) додавали ціанід цинку(Ії) (0,64 г, 3,52 ммоля), тетракісстрифенілфосфін)паладій(0) (0,46 г, 0,40 ммоля) та карбонат калію (0,63 г, 4,54 ммоля). Суміш нагрівали до 150 "С. Через 4 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 2 95 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,70 г (8795) 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-5- карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-7-2: одержання 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбонової кислоти
До розчину 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|мідазол-5- карбонітрилу (0,70 г, 1,75 ммоля) у 1,4-діоксані (10 мл) додавали 50 95 розчин гідроксиду натрію (20 мл). Одержану у результаті суміш нагрівали до температури повернення флегми та перемішували. Через 48 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її екстрагували за допомогою 1095 метанолу у дихлорметані. Екстракти промивали сольовим розчином, висушували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням 00,50 г (68595) 1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-о-карбонової кислоти у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-7-3: одержання трет-бутил-4-(2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоніл)гідразинкарбоніл)піперидин-1-карбоксилату
До розчину 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|мідазол-5- карбонової кислоти (0,30 г, 0,72 ммоля) у дихлорметані додавали трет-бутил-4- 60 (гідразинкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,98 ммоля), 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-
1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридиній-3-оксиду огексафторфосфат (0,34 г, 0,89 ммоля), діізопропіламін (0,19 г, 1,47 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 16 год. суміш концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 2 95 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,30 го (6595) трет-бутил-4-(2-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоніл)гідразинкарбоніл)піперидин-і-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-7-4: одержання трет-бутил-4-(5-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)/піперидин-1-карбоксилату
До перемішаної суміші трет-бутил-4-(2-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоніл)гідразинкарбоніл)піперидин-1-карбоксилату (0,18 г, 0,28 ммоля) у 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфіну 2,4,6-триоксиді (ТзР) (2,70 г, 8,49 ммоля) додавали триєетиламін (0,42 г, 4,20 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 120"С та перемішували. Через 16 год. суміш екстрагували дихлорметаном. Екстракти промивали сольовим розчином, висушували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 1 906 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,14 г (70 95) трет-бутил-4-(5-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-7-5: одержання 2-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу
До розчину / трет-бутил-4-(5-(1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)упіперидин-1-карбоксилату (0,090 мг, 0,14 ммоля) у дихлорметані (10 мл) із температурою -20 "С додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл).
Одержану у результаті суміш перемішували за -20 "С. Через 1 год. суміш концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням 0,010 г (14 90) продукту у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 8,43 (5, 1Н), 8,19 (а, 9У-1,0 Гц, 1Н), 8,02-8,01 (т, 2Н), 7,67 (аа, 9У-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,89 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,76 - 6,72 (т, ЗН), 5,32 (5, 2Н), 5,03 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,91 - 3,29 (т, 2Н), 3,23 - 3,21 (т, 1Н), 2,92 - 2,88 (т, 2Н), 2,23 - 2,21 (т, 2Н), 2,02 - 1,98 (т, 2Н) ррт; (М-НТ) - 527.
Зо Приклад 3-8: синтез 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-5-(піперидин-4- іл)-1Н-бензої|дІімідазолу
Приклад 3-8-1: одержання трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату
До перемішаного розчину 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (0,801 г, 1,60 ммоля) у 1,4-діоксані (10 мл) та 2 М розчині карбонату натрію (3,2 мл) додавали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилат (0,65 МГ, 2,710 ММмоОля). Суміш оброблювали П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіємі((іІІ) (0,12 мг, 0,16 ммоля) та нагрівали до 100 "С.
Через 16 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували. Фільтрат розріджували водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 2), висушували над сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 5 95 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,79 мг (89 95) трет-бутил-4-(1- (З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-8-2: одержання трет-бутил-4-(1-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)/піперидин-1-карбоксилату
До перемішаного розчину трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5,б-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату (0,56 г, 1,00 ммоля) у метанолі (15 мл) додавали форміат амонію (0,63 г, 10 ммоля) та паладій на вуглеці (0,30 г). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С в атмосфері Но. Через 16 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт.
Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 595 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,42 г (9695) трет-бутил-4-(1-(4-гідрокси-3- метоксибензил)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл/упіперидин-і-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-8-3: одержання трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилату
До перемішаного розчину трет-бутил-4-(1-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол- бо Б-іл)упіперидин-1-карбоксилату (0,51 г, 1,16 ммоля) у М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали карбонат калію (0,32 г, 2,32 ммоля). Суміш оброблювали розчином 5-(хлорметил)-2- метоксипіридину (219 мг, 1,39 ммоля) у М, М-диметилформаміді (2 мл), доданому краплями.
Суміш перемішували за кімнатної температури. Через 16 год. суміш розріджували насиченим розчином хлориду амонію (20 мл) та екстрагували етилацетатом (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 10 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,53 г (82 95) трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6- метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилату як світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-8-4: одержання / 1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5- (піперидин-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазолу
До перемішаного й охолодженого (5С) розчину трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6- метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилату (0,28 г, 0,51 ммоля) у дихлорметані (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Забезпечували нагрівання до кімнатної температури та перемішування одержаної у результаті суміші. Через 2 год. суміш оброблювали 1 н. розчином гідроксиду натрію для досягнення рН - 10 й екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 10 мл), висушували над сульфатом натрію, концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,018 г (8 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, МеоО-а»з) 8,25 (5, 1Н), 8,16 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,76 (ад, 9У-8,5, 2,5 Гу, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,40 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (ай, 9-8,5, 1,0 Гу, 1Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,82-6,79 (т, 2Н), 5,41 (5, 2Н), 5,01 (5, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,24-3,21(т, 2Н), 2,86-2,81 (т, ЗН), 1,93-1,90 (т, 2Н), 1,78-1,75 (т, 2Н) ррт; (М--1) - 459.
Приклад 3-9: синтез 4-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-ілуморфоліну
До суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (0,32 г, 0,64 ммоля) у диметилсульфоксиді (4 мл) додавали морфолін (0,067 г, 0,77 ммоля), йодид міді(ї) (0,015 г, 0,076 ммоля), карбонат калію (0,22 г, 1,54 ммоля) та І -пролін (0,018 г, 0,15 ммоля). Світло-жовту реакційну суміш нагрівали до 120 "С. Через 16 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували З н.
Зо розчином гідроксиду амонію (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (х 3). Об'єднані органічні фази промивали водою (х 2), сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (СотрівіІазй, 40 г
ЗО колонка, елюент: 1-5 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,076 г (26 95) продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9У-8,5, 2,5 Гу, 1Н), 7,35-7,13 (т, 2Н), 6,98 (ай, 9У-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,90-6,82 (т, 1Н), 6,78-6,67 (т, ЗН), 5,23 (5, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,95 - 3,85 (т, АН), 3,76 (5, ЗН), 3,18 - 312 (т, 4Н) ррт; (М-Н1) - 461.
Приклад 3-10: синтез 2-(1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)/піперидин-4-іл)упропан-2-аміну
Приклад 3-10-1: одержання 2-(піперидин-4-іл)упропан-2-аміну дигідрохлориду
Перемішану суспензію хлориду цезіюц!) (5,27 г, 21,40 ммоля) у тетрагідрофурані (50 мл) нагрівали до 60 "С. Через 2 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її оброблювали трет-бутил-4-ціанопіперидин-1-карбоксилатом (2,25 г, 10,70 ммоля). Суміш охолоджували до -20 "С у міру того, як додавали 1,5 М розчин комплексу метиллітію та броміду літію (21,4 мл, 32,10 ммоля). Через 1 год. за -20 "С суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію та розріджували етилацетатом. Двофазну суміш фільтрували для вилучення нерозчиненого твердого матеріалу та шари фільтрату розділяли. Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Залишок оброблювали кислотною смолою Юоулгех 50-М/Х8-200 у метанолі (1,1 екв./мл, 20 мл, додані). Через 2 год. за кімнатної температури суміш фільтрували. Осад після фільтрації промивали метанолом із наступним промиванням аміаком у метанолі (від З М до 6 М). Фільтрат концентрували з одержанням воскоподібної твердої речовини (яка містила як вільний діамін, так і захищений карбаматом моноамін). Дану неочищену суміш розчиняли у метанолі й оброблювали хлоридом водню (2,0 М у діетиловому етері). Забезпечували перемішування суміші за кімнатної температури. Через 20 год. суміш концентрували. Залишок суспендували у толуолі та повторно концентрували з одержанням 0,96 г (42 95) 2-(піперидин-4-іл)упропан-2-аміну дигідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-10-2: одержання 2-(1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)піперидин-4-іл)упропан-2-аміну бо До перемішаної суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н-
бензо|Ч|імідазолу (0,15 г, 0,30 ммоля) у диметилсульфоксиді (5 мл) додавали 2-(піперидин-4- іл)упропан-2-аміну дигідрохлорид (0,19 г, 0,90 ммоля), йодид міді(!) (0,005 г, 0,030 ммоля), карбонат калію (0,25 г, 1,80 ммоля) та І -пролін (0,007 г, 0,057 ммоля). Світло-жовту реакційну суміш нагрівали до 100 "С. Через 24 год. додавали додаткову частину І -проліну (0,007 г, 0,057 ммоля) та продовжували нагрівати. Через додаткові 5 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували розчином гідроксиду амонію й етилацетатом. Органічну фазу відділяли та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (х 2), сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
За допомогою хроматографічного очищення (Віоїаде, 10 г 5ІО2 колонка, елюент: від 10 95 метанолу/дихлорметану до З М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували масло.
Масло розчиняли у водному розчині ацетонітрилу та ліофілізували з одержанням 0,070 г (45 95) продукту у вигляді рудуватої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 8,20 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,67 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,17 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,03 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,87 (а, У-8,0
Гу, 1Н), 6,77 - 6,72 (т, 2Н), 6,71 (5, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 5,03 (в, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 3,77 (85, ЗН), 3,72 - 3,68 (т, 2Н), 2,67 (Ї, 9-12,0 Гу, 2Н), 1,89 (ад, 9у-12,0, 4,0 Гу, 2Н), 1,53 - 1,50 (т, 2Н), 1,35 - 1,25 (т, 1Н), 1,15 (5, 6Н) рріт; (М-нт) - 516.
Приклад 3-11: синтез /1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-5-(2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-1Н-бензої|д|імідазолу
Приклад 3-11-1: одержання трет-бутил-2-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-2, 7-діазаспіроІ3.5|нонан-7-карбоксилату
До перемішаної суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (0,61 г, 1,22 ммоля) у диметилсульфоксиді (4 мл) додавали трет-бутил-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат (0,30 г, 1,34 ммоля), йодид міді(!І) (0,028 г, 0,15 ммоля), карбонат калію (0,41 г, 2,94 ммоля) та І-пролін (0,034 г, 0,29 ммоля). Світло-жовту реакційну суміш нагрівали до 120 "С. Через 16 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували З н. розчином гідроксиду амонію (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном, що давало у результаті густу емульсію. Емульсію фільтрували через целіт для вилучення будь-якого не розчинюваного матеріалу. Органічну фазу промивали водою, сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Зо За допомогою хроматографічного очищення (СотрБбігіази, 40 г 5іОг» колонка, елюент: 1-5 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,53 г (7295) трет-бутил-2-(1-(3-метокси-4-((6- метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоксилату.
Приклад 3-11-2: одержання 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)бензил)-5-(2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-1Н-бензо|д|імідазолу
До перемішаного розчину трет-бутил-2-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (0,53 г, 0,88 ммоля) у дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5,0 мл, 64,90 ммоля).
Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури. Через 1 год. суміш концентрували та залишок розподіляли між З М розчином гідроксиду амонію та дихлорметаном.
Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріаб5й, 40 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-15 96 метанолу/дихлорметану) одержували 0,28 г (64 9о) продукту у вигляді твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,65 (да, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1), 7,10 (а, 9-86 Гц, 1н), 6,88-6,79 (т, 2Н), 6,78-6,65 (т, ЗН), 6,47 (ай, У-8,6, 2,1 Гц, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,61 (5, 4Н), 2,86-2,78 (т, 4Н), 2,54 (Б, 1Н), 1,682-1,74 (т, 4Н) ррт; (М--1) - 500.
Приклад 3-12: синтез 1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)/піперидин-4-аміну
Приклад 3-12-1: одержання трет-бутил-(1-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)піперидин-4-ілукарбамату
До суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу (0,48 г, 0,96 ммоля) у диметилсульфоксиді (4 мл) додавали трет-бутил- піперидин-4-ілкарбамат (0,22 г, 1,05 ммоля), йодид мідіс(І) (0,022 г, 0,11 ммоля), карбонат калію (0,32 г, 2,32 ммоля) та І -пролін (0,026 г, 0,23 ммоля). Світло-жовту реакційну суміш нагрівали до 120 "С. Через 16 год. додавали додаткові частини трет-бутил-піперидин-4-ілкарбамату (0,048 г, 0,47 ммоля), йодиду міді(!) (0,018 г, 0,095 ммоля) та І-проліну (0,022 г, 0,19 ммоля).
Продовжували нагрівання протягом додаткових 4 год. У підсумку через 20 год. забезпечували бо охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували З н. розчином гідроксиду амонію (25 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (х 3). Об'єднані органічні фази промивали водою (х 2), сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрбівіаб5й, 40 г 5іО2, колонка, елюент: 1-10 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,33 г (60 95) трет-бутил-(1-(1-(З-метокси- 4-(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)піперидин-4-іл)укарбамат у вигляді твердої речовини з домішками.
Приклад 3-12-2: одержання 1-(1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)/піперидин-4-аміну
До перемішаного розчину трет-бутил-(1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)піперидин-4-ілукарбамату (0,33 г, 0,58 ммоля) у дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5,0 мл, 64,90 ммоля). Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували та залишок розподіляли між З М розчином гідроксиду амонію та дихлорметаном. Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (СотрБі-Ріази, 40 г 5іО», золота колонка, елюент: 1- 15 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,19 г (62 9о) продукту у вигляді твердої речовини:
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,18 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,65 (ай, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,36- 7,26 (т, 1Н), 7,15 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,01 (ад, 9-8,8, 2,2 Гу, 1Н), 6,89-6,82 (т, 1Н), 6,78-6,67 (т,
ЗН), 5,21 (5, 2Н), 5,01 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,60 - 3,52 (т, 2Н), 2,85-2,72 (т, ЗН), 1,98- 1,90 (т, 2Н), 1,80 (Б, 2Н), 1,62-1,50 (т, 2Н) ррт; (М--1) - 474.
Приклад 3-13: синтез 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазолу
До перемішаної суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу (0,25 г, 0,50 ммоля) у диметилсульфоксиді (5 мл) додавали 1-метилпіперазин (0,28 г, 1,50 ммоля), йодид мідік(І) (0,029 г, 0,15 ммоля), карбонат натрію (0,32 г, 2,60 ммоля) та
ІЇ -пролін (0,035 г, 0,30 ммоля). Суміш нагрівали до 90 "С у мікрохвильовому реакторі. Через 1 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з
Зо одержанням 0,045 г (19 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 8,20 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,68 (аа, 9У-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7. 18 (а, 3-9,0 Гц, 1Н), 7,02 (ад, 9У-9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,88 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,73-6,72 (т, 2Н), 5,25 (5, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,24 - 3,18 (т, 4Н), 2,67 - 2,62 (т, 4Н), 2,39 (5, ЗН) ррт; (М-Н1) - 474.
Приклад 3-14: синтез 1-(2-аміно-1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-метилпіперазин-2-ону
Приклад 3-14-1: одержання 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)метокси)бензил)- 1Н-бензої|д|Іімідазол-2-аміну
До перемішаної суспензії 4-йод-М'-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)бензол-1 2-діаміну (3,82 г, 7,77 ммоля) у дихлорметані (40 мл) та метанолі (20 мл) додавали розчин бромистого ціану (5,0 М в ацетонітрилі, 7,8 мл, 38,87 ммоля).
Забезпечували перемішування одержаної у результаті коричневої реакційної суміші за кімнатної температури. Через 18 год. суміш оброблювали 1 н. розчином гідроксиду натрію (50 мл), та забезпечували її перемішування. Через 30 хв. фази розділяли та водну фазу екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 5,26 г коричневої напівтвердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (СотрБбі-Ріаєй, 80 г 5» колонка, елюент: 5-10 95 метанолу/дихлорметану) одержували 2,78 г (69 95) 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-14-2: одержання 1-(2-аміно-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-метилпіперазин-2-ону
До перемішаної суспензії 5-йод-1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну (0,25 г, 0,48 ммоля) у 1,4-діоксані (8 мл) додавали 4-метилпіперазин-2- он (0,11 г, 0,96 ммоля), Си! (0,036 мг, 0,19 ммоля), трансо-М, М'-диметилциклогексан-1,2-діамін (0,044 г, 0,38 ммоля) та трьеохосновний фосфат калію (0,32 г, 1,52 ммоля). Суміш нагрівали до 145 С у мікрохвильовому реакторі. Через З год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 2-5 96 метанолу/дихлорметану) із наступною препаративною НРІ С з одержанням 0,030 г (12 95) продукту у вигляді білої твердої 60 речовини: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 8,17 (5, 1Н), 7,66 (аа, У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,01 (а,
3-8,0 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,79 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 6,76 - 6,74 (т, 2Н), 6,64 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,99 (5, 2Н), 4,89 (Бг 5, 2Н), 4,81 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,72 (І, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,30 (5, 2Н), 2,82 (І, 95,0 Гц, 2Н), 2,44 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 503.
Приклад 3-15: синтез 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
Приклад 3-15-1: одержання /5-бром-М-(З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину З3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)феніл)метанаміну (2,00 г, 7,32 ммоля) та 5-бром-2-хлор-3-нітропіридину (1,66 г, 6,97 ммоля) в ацетонітрилі (50 мл) додавали
М, М-діїзопропілетиламін (1,13 г, 8,71 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до температури повернення флегми та забезпечували її перемішування. Через 64 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,34 г (» 100 95) 5-бром-М-(3- метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-З-нітропіридин-2-аміну у вигляді жовто-коричневої твердої речовини.
Приклад 3-15-2: одержання 5-бром-М2-(З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)піридин- 2,3-діаміну
До перемішаного розчину 5-бром-М-(З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну у тетрагідрофурані (40 мл), етанолі (40 мл) та воді (40 мл) додавали гідросульфіт натрію (6,09 г, 34,99 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до температури повернення флегми та забезпечували її перемішування. Через 4 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Жовту суміш тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували (сульфат магнію), фільтрували та концентрували з одержанням 3,10 г жовто-коричневої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (СотрБі-РіІазп 40 г 5іО», золота колонка, 1-2,5 ую метанолу/дихлорметану) одержували 1,28 г (51 965) 5-бром-М2-(З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)піридин-2,3-діаміну у вигляді жовтої твердої речовини.
Зо Приклад 3-15-3: одержання б-бром-3-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаного розчину 5-бром-М2-(3З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)піридин-2,3- діаміну (0,850 г, 1,91 ммоля) у дихлорметані (30 мл) та метанолі (30 мл) додавали бромистий ціан (5,0 М в ацетонітрилі, 573 мкл, 2,87 ммоля). Забезпечували перемішування одержаного у результаті розчину за кімнатної температури. Через 24 год. додавали другу аліквоту розчину бромистого ціану (600 мкл) та продовжували перемішувати. Через 48 год. додавали третю аліквоту розчину бромистого ціану (600 мкл) та продовжували перемішувати. У підсумку через 72 год. реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у дихлорметані. Розчин промивали 1 н. розчином гідроксиду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,17 г коричневої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Соптрі-Ріази, 40 г 5іО», золота колонка, від 1-10 95 суміші метанол/дихлорметан до 2 М аміаку у метанолі/дихлорметані) одержували 0,28 г (32 95) 6-бром- 3-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-15-4: одержання 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
До о перемішаного розчину 6-бром-3-(3З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну (0,25 г, 0,53 ммоля) у 1,4-діоксані (10 мл) та воді (4 мл) додавали 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-іН-піразол (0,14 г, 0,66 ммоля), трьохосновний фосфат калію (0,39 г, 1,84 ммоля), трициклогексилфосфін (0,015 г, 0,052 ммоля), ацетат паладію(!!) (0,005 г, 0,026 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 125 "С у мікрохвильовому реакторі. Через 15 хв. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,36 г зеленувато-коричневої твердої речовини.
За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-РіІазни, 12 г 5іО», золота колонка, від 1-10 95 суміші метанол/дихлорметан до 2 М аміаку у метанолі/дихлорметані) одержували 0,10 г (41 95) продукту у вигляді світло-зеленої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-аб) б 8,12 - 8,08 (т, 2Н), 7,83 (а, У-0,6 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,08 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 60 6,96 - 6,85 (т, 5Н), 6,72 (да, 9У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН),
3,70 (5, ЗН) ррт, (М-Н1) - 471.
Приклад 3-16: синтез (5-(2-аміно-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-іл)піридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду
Приклад 3-16-1: одержання //5-йод-М-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину З-метокси-4-(4-метоксибензилокси)феніл)метанаміну (3,80 г, 13,92 ммоля) та 2-хлор-5-йод-3-нітропіридину (3,77 г, 13,25 ммоля) в ацетонітрилі (50 мл) додавали карбонат калію (2,29 г, 16,57 ммоля). Одержану у результаті яскраво-жовту суміш нагрівали до температури повернення флегми та забезпечували її перемішування. Через 16 год. забезпечували охолодження коричневої реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш екстрагували хлороформом (х 3). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 6,88 г (» 100 96). 5-йод-М-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-З-нітропіридин-2-аміну у вигляді жовто-коричневої твердої речовини.
Приклад 3-16-2: одержання 5-йод-М2-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)піридин- 2,3-діаміну
До перемішаної суспензії 5-йод-М-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну (6,72 г, 13,25 ммоля) у тетрагідрофурані (75 мл), метанолі (25 мл) та воді (25 мл) додавали хлорид амонію (5,68 г, 106,0 ммоля) та гептагідрат сульфату залізаці!) «11,05 г, 39,76 ммоля). Жовту суміш оброблювали цинком (2,60 г, 39,76 ммоля) й одержану у результаті темну суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через З год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт за допомогою метанолу. Фільтрат концентрували та залишок розчиняли у хлороформі. Розчин промивали водою, фільтрували через целіт, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували З одержанням 6,67 г Се 100 9) Б-йод-М2-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)піридин-2,3-діаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-16-3: одержання /6б-йод-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаної суспензії 5-йод-М2-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)піридин-2,3-
Зо діаміну (6,33 г, 13,25 ммоля) у дихлорметані (100 мл) та метанолі (50 мл) додавали розчин бромистого ціану (5,0 М в ацетонітрилі, 13,3 мл, 66,27 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті темно-коричневої реакційної суміші за кімнатної температури. Через 68 год. тепер уже чорну реакційну суміш оброблювали 1 н. розчином гідроксиду натрію (75 мл) та її перемішували за кімнатної температури. Через 30 хв. суміш розріджували водою та фази розділяли. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 6,43 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-
Ніазп, 120 г 5ІО» колонка, елюент: від 1-5 96 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 2,40 г чорного масла. За допомогою другого хроматографічного очищення (СотБрі-БРіабєй, 80 г 5іО», колонка, елюент: від 1-5 95 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,98 г (14 95) б-йод-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо(4,5-5|Іпіридин-2-аміну у вигляді сірої твердої речовини.
Приклад 3-16-4: одержання 6-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаної суспензії б-йод-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну (0,34 г, 0,66 моля) у 1,4-діоксані (10 мл) та воді (4 мл) додавали (6- хлорпіридин-3-іл/боронову кислоту (0,12 г, 0,76 ммоля), трьеохосновний фосфат калію (0,49 г, 2,33 ммоля), трициклогексилфосфін (0,037 г, 0,13 ммоля) й ацетат паладію!) (0,015 г, 0,066 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 125"С у мікрохвильовому реакторі. Через 30 хв. реакційну суміш розріджували водою. Суміш екстрагували хлороформом (х 3). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,44 г коричневої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-РіІази, 24 г 5іО», золота колонка, елюент: 5-10 95 метанол/дихлорметан) одержували 0,20 г (6095) 6-(б-хлорпіридин-3-іл)-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|піридин-2-аміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-16-5: одержання (5-(2-аміно-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-іл)піридин-2-іл)удиметилфосфіноксиду
До перемішаної суспензії 6-(б-хлорпіридин-3-іл)-3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну (0,17 г, 0,34 ммоля) у 1,4-діоксані 60 (12 мл) додавали диметилфосфіноксид (0,053 г, 0,69 ммоля), 4,5-біс(ідифенілфосфіно)-9,9-
диметилксантен (0,079 г, 0,14 ммоль), ацетат паладію(І!) (0,015 г, 0,069 ммоля) та карбонат цезію (0,22 г, 0,69 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 150 "С у мікрохвильовому реакторі.
Через 1 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Суміш розріджували водою й екстрагували хлороформом (х 2). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,27 г жовтої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрбі-РіІази, 12 г 5іОг колонка, елюент: від 5-10 96 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,078 г (42 95) продукту у вигляді рудуватої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав) б 9,10 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 8,32 - 8,21 (т, 2Н), 7,99 (аа, 9-7,9, 5,1 Гу, 1Н), 7,82 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,32 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,11 (ай, 9-1,7 Гц, 1), 7,05 (5, 2Н), 6,98 - 6,87 (т, ЗН), 6,72 (аа, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 1,69 (й, 9-13,5 Гц, 6Н) ррт; (Мат) - 544.
Приклад 3-17: синтез 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4- метилпіперазин-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
Приклад 3-17-1: одержання 5-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину (З3-метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-іл/уметокси)феніл)метанаміну (9,11 г, 33,21 ммоля) в ацетонітрилі (150 мл) додавали 2-хлор-5-йод-З-нітропіридин (9,90 г, 34,81 ммоля) та М, М-діїзопропілетиламін (6,44 г, 49,81 ммоля). Жовтий розчин нагрівали до температури повернення флегми та перемішували. Через З год. червоно-коричневу суміш охолоджували до 0 "С, що давало у результаті утворення осаду. Осад відділяли за допомогою фільтрації та промивали ацетонітрилом (50 мл) та водою (200 мл). Вологі тверді речовини розчиняли у дихлорметані, невелику кількість води відділяли та вилучали. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 14,67 г (85 95)
Б-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-3-нітропіридин-2-аміну у вигляді жовто-коричневої твердої речовини.
Приклад 3-17-2: одержання 5-йод-М2-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)піридин-2,3-діаміну
До перемішаної суспензії 5-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну (14,67 г, 28,09 ммоля) в оцтовій кислоті (130 мл) додавали залізний
Зо порошок (10,98 г, 196,6 ммоля). Яскраво-жовту суміш нагрівали до -85"С. Через 15 хв. нагрівання реакційна суміш ставала сіро-кюоричневою суспензією, та забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш розріджували етилацетатом (400 мл) та густу суміш фільтрували через целіт за допомогою додаткової кількості етилацетату (100 мл).
Фільтрат промивали водою (2 х 150 мл) та 5 н. розчином гідроксиду амонію (4 х 125 мл).
Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 11,67 Г (84 Об) Б-йод-М2-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)піридин-2,3-діаміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-17-3: одержання 6-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)метокси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридину
До перемішаної суспензії 5-йод-Ме-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)піридин-2,3-діаміну (11,67 г, 23,70 ммоля) в етанолі (175 мл) додавали триетилортоформіат (8,90 г, 60,05 ммоля) та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,23 г, 1,19 ммоля). У міру нагрівання суміші до температури повернення флегми, тверді речовини розчинялися з одержанням коричневого розчину. Через 30 хв. реакційну суміш охолоджували до 0 "С, що давало у результаті утворення осаду. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю холодного етанолу та висушували з одержанням 10,34 г (8795) 6б-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-
БІпіридину у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-17-4: одержання 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4- метилпіперазин-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаної суспензії б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-бБ|Іпіридину (1,40 г, 2,79 ммоля) у диметилсульфоксиді (15 мл) додавали 1- метилпіперазин (0,44 г, 4,40 ммоля), йодид міді(!) (0,16 г, 0,84 ммоля), І -пролін (0,19 г, 1,67 ммоля) та карбонат калію (0,96 г, 6,97 ммоля). Суміш дегазували у вакуумі/в атмосфері Ме» (х З) та потім її нагрівали до 120 "С. У міру нагрівання суміші, вона ставала темно-синього/чорного кольору. Через 19 год. забезпечували охолодження коричневої суміші до кімнатної температури та її розріджували 5 нн. розчином гідроксиду амонію (100 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,78 г коричневого масла. За допомогою бо хроматографічного очищення (Сотрі-Ріази, 40 г 5іО», золота колонка, елюент: від 1-10 95 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,60 г (45 95) продукту у вигляді рудуватої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,26 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,69 - 7,61 (т, 2Н), 6,91 - 6,84 (т, 2Н), 6,680 (ад, У-8,2, 2,0
Гу, 1ТН), 6,74 (да, 2-8,5 Гу, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,25 - 3,18 (т,
АН), 2,68 - 2,61 (т, 4Н), 2,38 (5, ЗН) ррт; (М-н1) - 475.
Приклад 3-18: синтез додаткових сполук з б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
Наступні сполуки з 6-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазоІ(4,5-Б|Іпіридину одержували за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-17-4, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою амін.
Приклад 3-18-1: 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|піридин-6-іл)/піперидин-4-іл)упропан-2-амін
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,20 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,58 - 7,56 (т, 2Н), 6,81 (й, 3-8,0 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,74 (аа, У-8,0, 4,0 Гц, 1Н), 6,67 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,27 (5, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,62 - 3,57 (т, 2Н), 2,65 (І, 9У-12,0 Гц, 2Н), 1,683 (аа, 9У-12,0, 4,0 Гу, 2Н), 1,52 - 1,48 (т, 2Н), 1,26 - 1,24 (т, 1Н), 1,06 (5, 6Н) ррт; (М--1) 517.
Приклад 3-18-2: 4-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|піридин-6-ілуморфолін
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,18 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,70-7,59 (т, 2Н), 6,92-6,71 (т, 4Н), 5,35 (5, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 3,95-3,88 (т, /Н), 3,80 (5, ЗН), 9З,21-3,13 (т,
АН) ррт; (М--1) 462.
Приклад 3-18-3: 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,43 (5, 1Н), 8,24 - 8,18 (т, 2Н), 7,73 (да, 9У-8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,58 (а, ю-2,5 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-2,0 Гу, 1), 6,99 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,85 - 6,78 (т, 2Н), 5,34 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,13 - 3,05 (т, 4Н), 2,75 - 2,67 (т, 4Н), 1,70 - 1,63 (т, 1Н), 0,48 - 0,41 (т, 2Н), 0,37 - 0,30 (т, 2Н) ррт; (М--1) 501
Приклад 3-18-4: 4-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-6-іл)-1,4-діазабіцикло|3.2.2|нонан
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18 (й, 92,6, 1Н), 8,14 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,66 (да, 928,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,92 - 6,83 (т, 2Н), 6,81 (а, 9-82, 2,0 Гц, 1Н), 6,74 (а, 928,5 Гц, 1Н), 5,32 (5, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,54 - 3,46 (т, 2Н), 3,24 - 2,99 (т, 7Н), 2,21 - 2,09 (т, 2Н), 1,81 - 1,69 (т, 2Н) ррт; (М-н1) 501.
Приклад 3-18-5: 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин
Синтез являє собою двостадійний процес, що включає сполучення з наступним зняттям захисту для карбамату, що описаний для прикладу 3-11.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,21-8,16 (т, 1Н), 7,93-7,88 (т, 1Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,70-7,62 (т, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 6,91-6,71 (т, 4Н), 5,32 (5, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,72-3,67 (т, 4Н), 3,10 (Б, 1Н) 2,90 (в, АН), 1,90-1,84 (т, 4Н) ррт; (М-Н1) 501.
Приклад 3-18-6: 1-(3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазої|4,5-
Б|піридин-6-іл)/піперидин-4-амін
Синтез являє собою двостадійний процес, що включає сполучення з наступним зняттям захисту для карбамату, що описаний для прикладу 3-12.
ІН ЯМР (400 МГц, СОсіз») 6 8,26 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,18 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,70-7,60 (т, 2Н), 6,93-6,71 (т, 4Н), 5,34 (5, 2Н), 5,01 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,59-3,51 (т, 2Н), 2,88-2,77 (т, ЗН), 2,42 (Б, 2Н), 2,01-1,94 (т, 2Н), 1,66-1,51 (т, 2Н) ррт; (М--1) 475.
Приклад 3-18-7: (5)-1-(3-(З-метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-6б-іл)піролідин-2-карбонова кислота
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,31 - 8,19 (т, 1Н), 8,17 - 8,13 (т, 1Н), 7,87 (Біг 5, 1Н), 7,64 (аа, 9-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,22 - 7,11 (т, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,95 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,79 (й, 9-8,5 Гу, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 4,22 -412 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,68 - 3,58 (т, 1Н), 3,42 - 3,39 (т, 1Н), 2,37-2,08 (т, 4Н) ррт; (М--1) 490.
Приклад 3-19: Синтез 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1- (піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
Приклад 3-18-1: одержання трет-бутил-4-(4-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-карбоксилату
До перемішаної суспензії б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину (0,20 г, 0,40 ммоля) у М, М-диметилформаміді (8 мл) та воді (2 мл) 60 додавали трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-
іл)упіперидин-1-карбоксилат (0,15 г, 0,40 ммоля), карбонат калію (0,22 г, 1,59 ммоля) та тетракіс(трифенілфосфіно)паладій(О) (0,021 г, 0,018 ммоля). Суміш нагрівали до 100 "С. Через 1 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 5 95 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,15 г (60 95) трет-бутил-4-(4- (3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-б-іл)-1 Н- піразол-1-ілупіперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-19-2: одержання 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1- (піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаного розчину трет-бутил-4-(4-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-карбоксилату (0,15 г, 0,24 ммоля) у дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл).
Одержану у результаті суміш перемішували за кімнатної температури. Через 1 год. реакційну суміш концентрували та залишок розріджували 1 М розчином карбонату калію (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (3 х 20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,065 г (52 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») 8,59 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,67 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,89 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,75 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 5,03 (5, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 3,682 (5, ЗН), 3,31 - 3,28 (т, 2Н), 2,84 - 2,80 (т, 2Н), 2,24 - 2,22 (т, 2Н), 2,04 - 1,97 (т, 2Н) ррт; (М-Н1) - 526.
Приклад 3-20: синтез 3-(3-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин- 4-іл)-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину
Приклад 3-20-1: одержання трет-бутил-3-метокси-4-((б-метилпіридин-3- іл)уметокси)бензилкарбамату
До перемішаного розчину трет-бутил-4-гідрокси-3-метоксибензилкарбамату (21,02 г, 82,99 ммоля) в ацетонітрилі (250 мл) додавали карбонат калію (30,61 г, 221,5 ммоля) та 5- (хлорметил)-2-метилпіридину гідрохлорид (16,25 г, 91,29 ммоля). Одержану у результаті суміш
Зо нагрівали до температури повернення флегми. Через 63 год. забезпечували охолодження коричневої суспензії до кімнатної температури та її розріджували водою (1000 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 250 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 31,59 г (2100 95) трет-бутил-3-метокси-4- ((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)бензилкарбамату у вигляді коричневого масла.
Приклад 3-20-2: одержання (3-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)феніл)метанаміну
До перемішаного розчину трет-бутил-3-метокси-4-((б-метилпіридин-3- іл)уметокси)бензилкарбамату (29,74 г, 82,97 ммоля) у дихлорметані (100 мл) додавали трифтороцтову кислоту (50 мл, 649,0 ммоля). Для одержаного у результаті коричневого розчину забезпечували перемішування за кімнатної температури. Через 2 год. реакційну суміш концентрували досуха та залишок розчиняли у воді (250 мл). Кислий розчин екстрагували діетиловим етером (2 х 125 мл; органічні фази відкидали). Водну фазу потім робили основною за допомогою концентрованого гідроксиду амонію. Основну водну фазу потім екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 19,22 г (90 95) (З-метокси-4-((6б-метилпіридин-3- іл)уметокси)феніл)метанаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-20-3: одержання 5-йод-М-(З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)бензил)-3- нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину (З3-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл/уметокси)феніл)метанаміну (7,30 г, 28,26 ммоля) в ацетонітрилі (200 мл) додавали 2-хлор-5-йод-З-нітропіридин (8,44 г, 29,67 ммоля) та М, М-діізопропілетиламін (5,48 г, 42,39 ммоля). Коричневу суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 5 год. забезпечували охолодження коричневої суміші до кімнатної температури та розріджували водою (600 мл). Одержаний у результаті осад відділялли за допомогою фільтрації та промивали водою (200 мл). Вологі тверді речовини розчиняли в етилацетаті (300 мл) та даний розчин промивали водою (100 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 13,57 г (95 95)
Б-йод-М-(З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)бензил)-З-нітропіридин-2-аміну у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-20-4: одержання 5-йод-М2-(3-метокси-4-((б-метилпіридин-3- ілуметокси)бензил)піридин-2,3-діаміну бо До перемішаної суспензії 5-йод-М-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-3-
нітропіридин-2-аміну (13,57 г, 26,80 ммоля) в оцтовій кислоті (100 мл) додавали залізний порошок (8,10 г, 145,0 ммоля). Яскраво-жовту суспензію поступово нагрівали до 90 "С. Через 30 хв. нагрівання забезпечували охолодження темно-коричневої реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували етилацетатом (400 мл). Суміш фільтрували через целіт за допомогою додаткової кількості етилацетату (100 мл). Фільтрат промивали водою (2 х 150 мл) та 1 н. розчином гідроксиду натрію (2 х 200 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 6,97 г (55 95) 5-йод-М2-(З-метокси-4-((6- метилпіридин-3-ілуметокси)бензил)піридин-2,3-діаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-20-5: Одержання 6б-йод-3-(3-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаної суспензії 5-йод-М2-(З-метокси-4-((б-метилпіридин-3- ілуметокси)бензил)піридин-2,3-діаміну (6,98 г, 14,65 ммоля) в етанолі (100 мл) додавали триетилортоформіат (3,56 г, 24,02 ммоля) та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,050 г, 0,26 ммоля). У міру нагрівання одержаної у результаті суміші до температури повернення флегми, тверді речовини поступово розчинялися з одержанням коричневого розчину. Через 90 хв. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та суміш концентрували з одержанням 7,91 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СотрБі-Ріа5и, 220 г 5ІО», золота колонка, елюент: 1-5 95 метанолу/дихлорметану) одержували 5,22 г (7395) б-йод-3-(З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину у вигляді рудуватої твердої речовини.
Частину даного матеріалу застосовували для одержання сполуки за прикладом 3-20 за допомогою процедури, зазначеної для синтезу за прикладом 3-19: "Н ЯМР (500 МГц, СОС») 8,58 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,53 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,12 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9-8,0, 2,0 Гц, 1), 7,15 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9-1,0 Гу, 1Н), 6,86 - 6,83 (т, 2Н), 5,39 (в, 2Н), 5,08 (5, 2Н), 4,31 - 4,26 (т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,29 - 3,26 (т, 2Н), 2,82 - 2,77 (т, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 2,23 - 2,22 (т, 2Н), 2,01 - 1,92 (т, 2Н) ррт; (М-Н1) - 510.
Приклад 3-21: синтез 3-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу
Приклад 3-21-1: одержання 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-
Зо імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-карбонітрилу
До перемішаного розчину 6б-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину (1,00 г, 1,99 ммоля) у М, М-диметилформаміді (15 мл) додавали ціанід міді(І) (0,53 г, 6,00 ммоля). Суміш нагрівали до 150 "С. Через 5 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 2 906 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,53 г (66 95) 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридин-б6-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-21-2: одержання М'-гідрокси-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-карбоксимідаміду
До перемішаного розчину / 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-бБ|піридин-б6-карбонітрилу (0,53 г, 1,32 ммоля) в етанолі додавали розчин гідроксиламіну (50 95 ваги у воді, 0,1 мл). Суміш нагрівали до 100 "С. Через 1 год. суміш концентрували з одержанням 0,66 г (» 100 95) М'-гідрокси-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-карбоксимідаміду у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-21-3: одержання трет-бутил-4-(3-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-б6-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/піперидин-1- карбоксилату
До перемішаного розчину М'-гідрокси-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-карбоксимідаміду (0,38 г, 0,75 ммоля) у М, М- диметилформаміді (10 мл) додавали 1-(трет-бутоксикарбоніл/піперидин-4-карбонову кислоту (0,21 г, 0,92 ммоля), 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній-3-оксиду гексафторфосфат (0,35 г, 0,92 ммоля) та М, М-діїззопропілетиламін (0,19 г, 1,50 ммоля).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури. Через 1 год. суміш розріджували етилацетатом та сольовим розчином. Органічну фазу відділяли, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у 1,4-діоксані (20 мл) та нагрівали до 85 "С. Через 16 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 295 метанолу/дихлорметану) з одержанням 0,14 г (2595) трет-бутил-4-(3-(3-(3- бо метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-б-іл)-1,2,4-
оксадіазол-5-іл)/піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-21-4: одержання 3-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу
До перемішаного розчину трет-бутил-4-(3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-б6-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/піперидин-1- карбоксилату (0,14 г, 0,22 ммоля) у дихлорметані (20 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,20 г, 1,79 ммоля). Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури.
Через 1 год. суміш розріджували холодним насиченим розчином карбонату натрію. Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,067 г (57 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) а 9,02 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,58 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,21 (а, 9-2,0 Гц, 1), 7,75 (да, У-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,03 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (ад, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,26 - 3,21 (т, 1Н), 3,02 - 3,00 (т, 2Н), 2,65 - 2,61 (т, 2Н), 2,02 - 2,00 (т, 2Н), 1,75 - 1,67 (т, 2Н) ррт; (М-Н1) - 528.
Приклад 3-22: синтез 3-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу 3-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол одержували з 5-йод-1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазолу за допомогою процедури, зазначеної для прикладу 3- 21: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) а 8,55 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,21 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,5
Гу, 1), 7,77 - 7,73 (т, 2Н), 7,12 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,03 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,87 - 6,83 (т, 2Н), 5,46 (5, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,22 - 3,17 (т, 1Н), 3,02 - 3,00 (т, 2Н), 2,65 - 2,61 (т, 2Н), 2,01 - 1,99 (т, 2Н), 1,73 - 1,68 (т, 2Н) ррт; (М-н1) - 527.
Приклад 3-23: синтез 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-іл)-5-(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу 2-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол одержували із б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-
Зо ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину згідно з процедурою, зазначеною для синтезу за прикладом 3-7: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) 9,13 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,67 - 8,62 (т, 2Н), 8,15 (а, 91,5 Гу, 1Н), 7,76 (аа, 9У-8,5, 2,0 Гу, 1Н), 7,15 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,01 - 6,95 (т, 2Н), 6,80 (й, У-9,0
Гу, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 5,01 (5, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 3,51 - 3,46 (т, ЗН), 3,21 - 3,16 (т, 2Н), 2,44 - 2,41 (т, 2Н), 2,18 - 2,09 (т, 2Н) ррт; (М--1) - 528.
Приклад 3-24: синтез 2-(1-(3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-6-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)упропан-2-аміну 2-(1-(3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)упропан-2-амін одержували із б-йод-3-(3З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину та 2-метилбут-3-ин-2-аміну згідно з процедурою, описаною для синтезу за прикладом 3-6: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,92 (а, 9-23 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,56 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,21 (а, 9У-2,5, 1Н), 7,74 (да, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,16 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,02 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,88 (аа, У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 1,98 (ріг 5, 2Н), 1,46 (5, 6Н) ррт; (М-Н1) - 501.
Приклад 3-25: синтез 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4- (піперидин-3-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину 3-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-3-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-ЗН-імідазоІ(4,5-б|Іпіридин одержували з 6б-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину згідно з процедурою, описаною для синтезу за прикладом 3-6: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,91 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,56 (а, 92,3 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,74 (ад, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1), 7,16 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,02 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,67 (ад, 9У-8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,22 - 3,16 (т, 1Н), 2,98 - 2,79 (т, 2Н), 2,65 - 2,52 (т, 2Н), 2,14-2,03 (т, 1Н), 1,71 - 1,43 (т, ЗН) ррт; (М-Н1) - 527.
Приклад 3-26: синтез 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну 1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-2-амін одержували З 5-йод-1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну та 1-метилпіперазину згідно з процедурою, описаною для синтезу за прикладом 3-13: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 8,19 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,67 60 (аа, У-8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 6,99 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,79 -
6,75 (т, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 6,67 (а, У-8,5 Гу, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,22 - 3,17 (т, 4Н), 2,65 - 2,59 (т, АН), 2,37 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 489.
Приклад 3-27: синтез 1-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазолу
Приклад 3-27-1: одержання 5-((4-бром-5-фтор-2-метоксифенокси)метил)-2-метоксипіридину
До перемішаного розчину 4-бром-5-фтор-2-метоксифенолу (2,82 г, 12,25 ммоля) у М, М- диметилформаміді (50 мл) додавали 5-(хлорметил)-2-метоксипіридину гідрохлорид (2,50 г, 12,86 ммоля) та карбонат калію (5,08 г, 36,75 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 100 "с.
Через 2 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (елюент: 0-33 9о етилацетату/гексану) одержували 2,76 г (66 95) 5-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенокси)метил)-2-метоксипіридину у вигляді масла.
Приклад 3-27-2: одержання 2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензонітрилу
До перемішаного розчину 5-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенокси)метил)-2-метоксипіридину (4,57 г, 13,36 ммоля) у М, М-диметилформаміді (50 мл) додавали ціанід міді(!І) (3,59 г, 40,07 ммоля). Суміш нагрівали до 150 С. Через 16 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували дихлорметаном. Суміш фільтрували через целіт.
Фільтрат промивали водою та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрбі-Ріахй, 80 г
ЗО колонка, елюент: 1-595 метанолу/дихлорметану) одержували 3,25 г (84 95) 2-фтор-5- метокси-4-((б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)бензонітрилу у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-27-3: одержання (2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)метанаміну
До перемішаного розчину 2-фтор-5-метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензонітрилу (3,25 г, 11,27 ммоля) у тетрагідрофурані (50 мл) з температурою 0 "С додавали (трьома частинами) алюмогідрид літію (0,86 г, 22,55 ммоля). Помітили легке виділення газу після кожного додавання, та колір суміші став оливково-зеленим. Через 1,5 год. суміш гасили шляхом повільного додавання води (1,0 мл), 15 95 розчину гідроксиду натрію (1,0 мл) та води (3,0 мл).
Забезпечували перемішування одержаної у результаті брудно-білої суспензії за 0 "С. Через 15 хв. суміш фільтрували через целіт за допомогою етилацетату. Фільтрат концентрували з одержанням 1,91 г (58 9) (2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)метанаміну у вигляді неочищеного масла.
Приклад 3-27-4: одержання М-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)- 4-йод-2-нітроаніліну
До перемішаного розчину (2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)метанаміну (0,89 г, 3,04 ммоля) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 1-фтор-4-йод- 2-нітробензол (0,89 г, 3,35 ммоля) та М, М-діізопропілетиламін. Одержаний у результаті жовтий розчин нагрівали до температури повернення флегми. Через 16 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріазп, 40 г 5іОг2 колонка, елюент: 0-33 906 етилацетату/гексану) одержували 0,38 г (23 У) М-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-4-йод-2- нітроаніліну у вигляді твердої речовини.
Приклад 3-27-5: одержання М'-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-4-йодбензол-1,2-діаміну
До перемішаного розчину М-(2-фтор-5-метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-4- йод-2-нітроаніліну (0,38 г, 0,70 ммоля) у тетрагідрофурані (10 мл), метанолі (5 мл) та воді (1 мл) додавали хлорид амонію (0,30 г, 5,64 ммоля) та гептагідрат сульфату заліза(І!) (0,69 г, 2,47 ммоля). Яскраво-жовтогарячу суспензію оброблювали цинком (0,16 г, 2,47 ммоля). Суміш поступово нагрівали до температури повернення флегми. Через 3,5 год. колір реакційної суміші змінювався з жовтогарячого на оливково-зелений. На цій стадії забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Суміш фільтрували через целіт та осад після фільтрації промивали хлороформом (250 мл). Фільтрат промивали 5 н. розчину гідроксиду амонію (75 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,36 г (10095) М'-«(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- бо ілуметокси)бензил)-4-йодбензол-1,2-діаміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-27-6: одержання 1-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-
Б-йод-1Н-бензо|Ч|імідазолу
До перемішаного розчину М'-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)- 4-йодбензол-1,2-діаміну (0,36 г, 0,70 ммоля) в етанолі (10 мл) додавали триетилортоформіат (0,31 г, 2,11 ммоля) та п-толуолсульфонову кислоту (0,007 г, 0,035 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 30 хв. забезпечували охолодження коричневої суміші до кімнатної температури та її концентрували. Залишок розділяли між водою та дихлорметаном. Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали водою та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріазп, 12 г
ЗО колонка, елюент: 1-5 965 метанолу/дихлорметану) одержували 0,25 г (68 95). 1-(2-фтор-5- метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-йод-1 Н-бензої|дЧ|імідазолу у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-27-7: одержання 1-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)- 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазолу
До перемішаної суспензії 1-(2-фтор-5-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5- йод-1Н-бензо|Ч|імідазолу (0,20 г, 0,39 ммоля) у диметилсульфоксиді (4 мл) додавали 1- метилпіперазин (0,039 г, 0,39 ммоля), йодид міді(І) (0,009 г, 0,046 ммоля), карбонат калію (0,19 г, 1,35 ммоля) та І -пролін (0,010 г, 0,092 ммоля). Світло-жовту реакційну суміш нагрівали до 120 "С. Через 16 год. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували З он. розчином гідроксиду амонію (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали водою (2 х 15 мл), сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (СоптрбіРіазпй, 40 г 5іОг колонка, елюент: 1-5 96 метанолу/дихлорметану) одержували 0,062 г матеріалу з домішками. За допомогою наступного повторного очищення шляхом препаративної НРІ С одержували 0,030 г (16 95) продукту у вигляді твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,19 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,65 (аа, 9У-8,5, 2,5 Гу, 1Н) 7,33 (й, 9-21
Гу, 1Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 7,07-6,99 (т, 1Н), 6,78-6,69 (т, 2Н), 6,56 (а, 9-71 Гу, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,25-3,18 (т, 4Н), 2,71-2,59 (т, АН), 2,39 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 492.
Приклад 3-28: синтез 3-(3З-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-6-(4- метилпіперазин-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
Приклад 3-28-1: одержання 3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензальдегіду
До перемішаного розчину 3-етокси-4-гідроксибензальдегіду (2,75 г, 16,55 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали 5-(хлорметил)-2-метоксипіридину гідрохлорид (3,37 г, 17,38 ммоля) та карбонат калію (9,15 г, 66,20 ммоля). Суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через З год. забезпечували охолодження жовтої суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (400 мл), що спричиняло у результаті утворення осаду. Тверді речовини відділялли за допомогою фільтрації та промивали водою (50 мл). Фільтрат екстрагували хлороформом (2 х 100 мл). Органічні фази об'єднували з попередньо відділеними твердими речовинами. Одержаний у результаті розчин висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,40 г (72595) З-етокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-28-2: одержання /3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензальдегіду оксиму
До перемішаного розчину 3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензальдегіду (3,40 г, 11,83 ммоля) у метанолі (50 мл), піридині (1,5 мл) та воді (5 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (1,23 г, 17,75 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 2 год. забезпечували охолодження безколірного розчину до кімнатної температури та її концентрували. Залишок суспендували у воді (50 мл) та фільтрували. Тверді речовини промивали водою та потім розчиняли в етилацетаті (150 мл). Розчин висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,05 г (85 95) З-етокси-4-((6- метоксипіридин-3-іл)метокси)бензальдегіду оксиму у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-28-3: одержання (3-етокси-4-((6-метоксипіридин-3-ілуметокси)феніл)метанаміну
До перемішаного розчину 3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензальдегіду оксиму (3,05 г, 10,09 ммоля) в оцтовій кислоті (25 мл) додавали цинк (3,30 г, 50,44 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 65 "С. Через 2 год. забезпечували охолодження сірої суспензії до кімнатної температури та її розріджували етилацетатом (150 мл). Суміш фільтрували через целіт за допомогою додаткової кількості етилацетату (50 мл). Фільтрат розріджували водою (50 бо мл) та робили основним шляхом додавання концентрованого розчину гідроксиду амонію (- 30 мл). Фази розділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,75 г (95 У) (З-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)метанаміну у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-28-4: одержання М-(3З-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-5-йод-3- нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину (3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)метанаміну (2,75 г, 9,54 ммоля) в ацетонітрилі (50 мл) додавали 2-хлор-5-йод-З3-нітропіридин (2,85 г, 10,01 ммоля) та М, М-діїзопропілетиламін (1,85 г, 14,31 ммоля). Одержану у результаті жовту суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 3 год. забезпечували охолодження червоно-коричневої суміші до кімнатної температури, що спричиняло у результаті утворення осаду. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації та промивали водою (200 мл). Вологі тверді речовини розчиняли у дихлорметані (100 мл), невелику кількість води відділяли та вилучали. Розчин висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 4,34 г (85595) М-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)бензил)-5-йод-3- нітропіридин-2-аміну у вигляді жовтогарячої твердої речовини.
Приклад 3-28-5: одержання / М2-(З-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-5- йодпіридин-2,3-діаміну
До перемішаної суспензії М-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)уметокси)бензил)-5-йод-3- нітропіридин-2-аміну (4,34 г, 8,09 ммоля) в оцтовій кислоті (25 мл) додавали залізний порошок (2,26 г, 40,46 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С. Через 15 хв. реакційна суміш ставала сіро-коричневою суспензією. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували етилацетатом (200 мл). Суміш фільтрували через целіт за допомогою додаткової кількості етилацетату (50 мл). Фільтрат промивали водою (2 х 50 мл) та потім 1 н. розчином гідроксиду натрію (З х 50 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та оконцентрували з одержанням 3,99 г (9795) Ме-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-5-йодпіридин-2,З-діаміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-28-6: одержання 3-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-6-йод-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаної суспензії //Ме-(З-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-
Зо йодпіридин-2,3-діаміну (3,99 г, 7,88 ммоля) в етанолі (50 мл) додавали триетилортоформіат (2,67 г, 18,02 ммоля) та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,075 г, 0,39 ммоля). Як тільки суміш нагрівали до температури повернення флегми, одержували коричневий розчин.
Через 30 хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, що спричиняло у результаті утворення осаду. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації, промивали етанолом та висушували з одержанням 2,50 г (6195) 3-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-6-йод-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-28-7: одержання 3-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4- метилпіперазин-1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаної суспензії 3-(3-етокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-йод-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину (0,37 г, 0,71 ммоля) у диметилсульфоксиді додавали 1-метилпіперазин (0,086 г, 0,85 ммоля), йодид міді(!) (0,033 г, 0,18 ммоля), І-пролін (0,041 г, 0,35 ммоля) та карбонат калію (0,24 г, 1,77 ммоля). Суміш дегазували у вакуумі/в атмосфері Мг» (х 3) та потім її нагрівали до 120 "С. Через 16 год. забезпечували охолодження темно-коричневої суміші до кімнатної температури та її розріджували 5 н. розчином гідроксиду амонію (50 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,36 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрі-Ріазп, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: від 5-10 95 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,14 г (41 95) продукту у вигляді жовтогарячої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,43 (5, 1Н), 8,22 - 8,19 (т, 2Н), 7,73 (аа, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9У-2,4 Гц, 1Нн), 7,08 (а, 92,0 Гу, 1Н), 6,99 (а, У-8,2 Гу, 1Н), 6,86 - 6,76 (т, 2Н), 5,33 (5, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,97 (4, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,17 - 3,08 (т, 4Н), 2,53 - 2,45 (т, 4Н), 2,23 (5, ЗН), 1,28 (І, 9-6,9 Гц, ЗН); (Мт) - 489.
Приклад 3-29: синтез /1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-метилпіперазин-2-ону 1-(1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4- метилпіперазин-2-он одержували із 5-йод-1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазолу (стадія 5, приклад б) та 4-метилпіперазин-2-ону за допомогою процедури, зазначеної для прикладу 3-14: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 8,21 (а, 9У-2,0
Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,70 - 7,68 (т, 2Н), 7,34 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,22 (да, 9-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,90 - 60 6,89 (т, 1Н), 6,78 - 6,74 (т, ЗН), 5,29 (5, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,79 (Її, У-5,5
Гц, 2Н), 3,35 (5, 2Н), 2,86 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н), 2,46 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 488.
Приклад 3-30: синтез 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-6-(5-метил-1- азабіцикло/3.2.1|окт-6-ен-7-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину
Приклад 3-30-1: одержання трет-бутил-3-етиніл-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
До перемішаного розчину трет-бутил-3-форміл-З-метилпіперидин-1-карбоксилату (2,10 г, 9,25 ммоля) у метанолі (40 мл) додавали карбонат калію (2,76 г, 20,00 ммоля). Суміш оброблювали диметил-1-діазо-2-оксопропілфосфонатом (2,11 г, 11,00 ммоля) та забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували, розріджували водою й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (єелюент: 695 етилацетату/петролейного етеру) з одержанням 1,50 г (7395) трет-бутил-3-етиніл-3- метилпіперидин-1-карбоксилату у вигляді блідо-жовтого масла.
Приклад 3-30-2: одержання 3-етиніл-3-метилпіперидину гідрохлориду
До перемішаного розчину трет-бутил-3-етиніл-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (0,50 г, 2,24 ммоля) у дихлорметані (10 мл) додавали розчин хлориду водню у 1,4-діоксані (3,0 М, 5,0 мл, 15,00 ммоля). Забезпечували перемішування одержаного у результаті розчину за кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували з одержанням 0,34 г (95 95) З-етиніл-3- метилпіперидину гідрохлориду (340 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-30-3: одержання 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(5- метил-1-азабіцикло!|3.2.Покт-6-ен-7-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаної суспензії б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину (стадія З, приклад 19, 0,20 г, 0,40 ммоля) у тетрагідрофурані (3,0 мл) додавали З-етиніл-3-метилпіперидину гідрохлорид (0,13 г, 1,00 ММОля), біс(трифенілфосфін)паладіюції) хлорид (0,055 г, 0,078 ммоля), йодид міді(І) (0,030 г, 0,16 ммоля) та піперидин (0,17 г, 2,00 ммоля). Суміш нагрівали до 60 "С у мікрохвильовому реакторі. Через хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням 0,020 г (10 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГЦ,
Зо СОСІЗ) 8,77 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 8,29 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,68 (аа, 928,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,94 - 6,76 (т, 4Н), 6,02 (5, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,82 (5,
ЗН), 3,22 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 2,94 - 2,86 (т, 2Н), 2,80 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 1,91 - 1,85 (т, 1Н), 1,60 - 1,46 (т, ЗН), 1,16 (5, ЗН) ррт; (М-Н1) - 498.
Приклад 3-31: синтез 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-5-(5-метил-1- азабіцикло/3.2.1|окт-6-ен-7-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазолу 1-(3-Метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(5-метил-1-азабіциклоїЇ3.2.1|окт-6- ен-7-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол одержували З 5-йод-1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|ЧІімідазолу та З-етиніл-З3-метилпіперидину гідрохлориду за допомогою процедури, зазначеної для синтезу за прикладом 3-30: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 8,22 - 8,21 (т, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,69 (аа, У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,28 - 7,26 (т, 1Н, частково прихований СНІ»), 6,89 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,75 - 6,73 (т, 2Н), 5,93 (5, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,21 (аа, 9-9,5, 1,5
Гу, 1Н), 2,92 - 2,90 (т, 2Н), 2,79 (0, 9-10,0 Гц, 1Н), 1,87 - 1,83 (т, 1Н), 1,57-1,43 (т, ЗН), 1,14 (5,
ЗН) ррт; (М-Н1) - 497.
Приклад 3-32: синтез /7-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-азабіцикло/3.2.|окт-6-ен-5-олу
Приклад 3-32-1: одержання 3-етинілпіперидин-3-олу гідрохлориду
З3-Етинілпіперидин-3-олу гідрохлорид одержували з трет-бутил-3-етиніл-З-гідроксипіперидин- 1-карбоксилату та хлориду водню за допомогою процедури, зазначеної у прикладі 3-30.
Приклад 3-32-2: одержання 7-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-азабіцикло/3.2.|окт-6-ен-5-олу 7-(3-(3-Метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-б6-іл)-1- азабіцикло|3.2.1|окт-б6-ен-5-ол одержували із б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридину та З-етинілпіперидин-З-олу гідрохлориду за допомогою процедури, зазначеної для синтезу за прикладом 3-30: "Н ЯМР (500 МГц, СОС») 8,76 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,29 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,20 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,68 (да, 9У-8,5, 2,7
Гц, 1Н), 6,93 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 6,89 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 6,85 (аа, У-8,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 3,43 - 3,41 (т, 1Н), 2,94 - 2,91 (т, 1Н), 2,85 - 2,81 (т, 2Н), 1,91 - 1,84 (т, 2Н), 1,74 - 1,71 (т, 2Н) ррт; (М-Н1) - 500. бо Приклад 3-33: синтез //7-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-1 Н- в2 бензо|Ч|імідазол-5-іл)-1-азабіциклої|3.2.1|окт-б-ен-5-олу 7-(1-(3-Метокси-4-((6б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-1- азабіцикло|3.2.1|окт-б6-ен-5-ол одержували 3 /5-йод-1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазолу та З-етинілпіперидин-3-олу гідрохлориду за допомогою процедури, зазначеної для синтезу за прикладом 3-30: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 8,21 (й, 9-25
Гц, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,69 (ай, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (ад, 9-8,5, 1,0 Гу, 1Н), 7,29 - 1,26 (т, 1Н, частково прихований СНеС Із), 6,89 (а, У-9,0 Гу, 1Н), 6,77 (й, 9У-8,5 Гу, 1Н), 6,75 - 6,73 (т, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,41 - 3,39 (т, 1Н), 2,92 - 2,83 (т, ЗН), 1,89 - 1,81 (т, ЗН), 1,71 - 1,67 (т, 1Н) ррт; (М-Н1) - 499.
Приклад 3-34: синтез 3-(3З-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-3-ілупропокси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
Приклад 3-34-1: одержання етил-М-((15-йод-2-|((З-метокси-4-|(4- метоксифеніл)метокси|феніл)метил)аміно|піридин-3-ілікарбамотіоілукарбамату
До перемішаного розчину 5-йод-М2-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)піридин-2,3- діаміну (приклад 3-16-2) (2,00 г, 4,07 ммоля) та триетиламіну (1,30 г, 1,8 мл, 12,85 ммоля) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали О-етилкарбонізотіоціанатидат (1,07 г, 8,20 ммоля).
Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури. Через З год. суміш фільтрували та фільтрат концентрували з одержанням 2,30 г етил-М-(15-йод-2-(((З-метокси-4-|(4- метоксифеніл)метокси|феніл)метил)аміно|піридин-3-ілікарбамотіоілукарбамату у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-34-2: одержання етил (6б-йод-3-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл/укарбамату
До перемішаного розчину етил-М-((5-йод-2-|(/3-метокси-4-|(4- метоксифеніл)метокси|феніл)іметил)аміно|піридин-З-іліукарбамотіоіл)укарбамату (2,30 г, 3,69 ммоля) та триетиламіну (1,30 г, 1,8 мл, 12,85 ммоля) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали бензолсульфонілхлорид (0,93 г, 5,27 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 12 год. утворювався осад. Суміш фільтрували й осад після фільтрації промивали водою (2 х 10 мл) та метанолом (10 мл). Тверді речовини висушували з одержанням 1,50 г (69595) етил-(6-йод-3-(З-метокси-4-((4-
Зо метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-2-ілукарбамату у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-34-3: одержання етил-(3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)укарбамату
До перемішаного розчину етил-(6б-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-ілукарбамату (11,80 г, 20,05 ммоля) й 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (5,00 г, 24,03 ммоля) у М, М-диметилформаміді (100 мл) та 2 М водному розчині карбонату натрію (10 мл) додавали (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладіюцІї) дихлорид (0,87 г, 1,19 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 80 "С в атмосфері азоту. Через 4 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат розріджували водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (300 мл) та сольовим розчином (2 х 300 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (силікагель, елюент: 5 95 метанолу у дихлорметані) одержували 2,50 г (23 95) етил-(3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)- 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|(4,5-В|Іпіридин-2-ілукарбамату у вигляді сірої твердої речовини.
Приклад 3-34-4: одержання етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату
До перемішаного розчину етил-(3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-ілукарбамату (2,50 г, 4,61 ммоля) у дихлорметані (100 мл) за 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (4,47 г, 3,0 мл, 39,18 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за 0 "С. Через 2 год. суміш оброблювали 2 М розчином карбонату калію для доведення рН до -- 9. Основну суміш екстрагували розчином 1:1 метанолу/дихлорметану (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,80 г (93 90) етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазої|4,5-
В|Іпіридин-2-іл/укарбамату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-34-5: одержання 5-(1-хлорпропіл)-2-метоксипіридину
До перемішаного розчину 1-(6б-метоксипіридин-З3-іл/упропан-1-олу (1,67 г, 9,99 ммоля) у 60 дихлорметані (30 мл) за 0"С додавали тіонілхлорид (2,46 г, 1,5 мл, 20,68 ммоля).
Охолоджувальну баню вилучали та забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури.
Через 1 год. реакцію гасили шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Фази розділяли й органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,50 г (81 95) 5-(1- хлорпропіл)-2-метоксипіридину у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-34-6: одержання 3-(3-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-З3-іл/упропокси)бензил)-6-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаного розчину етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-2-ілукарбамату (0,300 г, 0,710 ммоля) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали 5 М водний розчин гідроксиду натрію (0,72 мл, 3,00 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували та залишок розчиняли у М, М-диметилформаміді (10 мл). Розчин оброблювали 5-(1-хлорпропіл)-2-метоксипіридином (0,263 г, 1,42 ммоля) й одержану у результаті суміш нагрівали до 80 "С. Через З год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,26 г коричневої твердої речовини. Неочищену тверду речовину розчиняли в етиленгліколі (6 мл) та воді (2 мл). Розчин оброблювали гідроксидом калію (0,13 г, 2,32 ммоля) та нагрівали до 100 С. Через 12 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,070 г (30 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 8,10 - 8,07 (т, ЗН), 7,83 (в, 1Н), 7,66 - 7,64(т, 1Н), 7,57 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,04 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 6,86 (5, 2Н), 6,77 - 6,74 (т, 2Н), 6,58 - 6,57 (т, 1Н), 5,15 - 5,12 (т, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 1,95 - 1,90 (т, 1Н), 1,78 - 1,74 (т, 1Н), 0,85 (ї, «ще7,5 Гц, ЗН) ррт; (Мт) - 500.
Приклад 3-35: синтез додаткових сполук з етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-ілукарбамату
Наступні сполуки одержували з етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)укарбамату за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-
Зо 34-6 шляхом застосування відповідного алкілувального засобу.
Приклад 3-35-1: 3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 8,21 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,12 - 8,11 (т, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,74 (да, у-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-1,5 Гц, 1), 7,10 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,98 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 6,83 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,74 (да, 9-8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,84 (5,
ЗН), 3,71 (5, ЗН) ррт; (М-н1) - 472.
Приклад 3-35-2: 3-(3-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,81 (5, 1Н), 8,11-8,09 (т, ЗН), 7,93 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,59 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,14 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,00 - 6,98 (т, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 6,75 - 6,72 (т, 1Н), 5,21 - 5,20 (т, 4Н), 3,86 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 510.
Приклад 3-35-3: 3-(3З-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін (КАОЗУ651030)
І"Н ЯМР (500 МГц, МеОО-а») 6 8,17 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,68 - 7,61 (т, 5Н), 7,00 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,92 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,75 - 6,74 (т, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 509.
Приклад 3-35-4: 3-(4-((6б-циклопропілпіридин-3-ілуметокси)-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін (КАОЗ9б67 7155)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав) б 8,42 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,66 (ад, 9У-8,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-2,0 Гу, 1Н), 6,97 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 6,73 (да, 9У-8,0, 1,0 Гу, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,10 - 2,07 (т, 1Н), 0,95 - 0,89 (т, 4Н) ррт; (М--1) - 482.
Приклад 3-35-5: 3-(З-метокси-4-((2-метилтіазол-4-іл)уметокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б 8,11-8,10 (т, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,59 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 7,11 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,00 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 6,74-6,72 (т, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 5,01 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН) 2,64 (в, ЗН) рріт; (М--н1) - 462.
Приклад 3-36: синтез 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-феніл-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну 60 Приклад 3-36-1: одержання етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-йод-ЗН-імідазо|4,5-
В|Іпіридин-2-ілукарбамату
До перемішаного розчину етил-(6б-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-2-ілукарбамату (приклад 3-34-2) (2,40 г, 4,08 ммоля) у дихлорметані (50 мл) за 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (4,47 г, 3,0 мл, 39,18 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за 0 "С. Через 2 год. суміш оброблювали 2 М розчином карбонату калію для доведення рН до -- 9. Основну суміш екстрагували розчином 1:1 метанолу/дихлорметану (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,30 г (7095) етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-йод-ЗН-імідазо|(4,5-Б|Іпіридин-2-ілукарбамату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-36-2: одержання етил-(6-йод-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату
До оперемішаного розчину /етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-йод-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-2-ілукарбамату 0 (1,30 г, 2,78 ммоля) та 5 М водного розчину гідроксиду натрію (0,8 мл, 4,00 ммоля) у М, М-диметилформаміді (10 мл) та тетрагідрофурані (10 мл) додавали 5- (хлорметил)-2-метоксипіридин (0,567 г, 3,60 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 2 год. суміш розріджували сольовим розчином (40 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,10 г (71 бо) етил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)укарбамату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-36-3: одержання етил-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6- феніл-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-ілукарбамату
До перемішаного розчину етил-(6-йод-3-(З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату (0,300 Г, 0,51 ММОля), фенілборонової кислоти (0,093 г, 0,76 ммоля) та карбонату натрію (0,108 г, 1,20 ммоля) у 1,4- діоксані (8 мл) та воді (3 мл) додавали (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен)паладіюй(ії) дихлорид (0,080 г, 0,11 ммоля). Суміш нагрівали до 60 "С в атмосфері азоту. Через 4 год. забезпечували охолодження реакційної суміші суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт.
Зо Фільтрат розріджували водою (40 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчин (2 х 20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 295 метанолу у дихлорметані) одержували 0,100 г (40 95) етил-(3-(3- метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-феніл-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-2- ілукарбамату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-36-4: одержання 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-6-феніл-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
До перемішаного розчину етил-(3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6- феніл-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-ілукарбамату (0,090 г, 0,17 ммоля) в етиленгліколі (10 мл) та воді (10 мл) додавали гідроксид калію (1,00 г, 17,82 ммоля). Суміш нагрівали до 100 "С. Через 48 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (30 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,027 г (34 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини:
ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,36 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н),7,70 - 7,68 (т, ЗН), 7,50 (в, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 6,90 - 6,77 (т, 4Н), 5,31 (5, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 4,77 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,81 (в, ЗН) ррт; (М-нт) - 468.
Приклад 3-37: синтез додаткових сполук з етил-(6б-йод-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату
Наступні сполуки одержували 3 етил-(6-йод-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату за допомогою модифікації процедури, описаної у прикладі 3-36-3, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою боронову кислоту/боронатний естер. Для даних сполук реакції проводили в умовах мікрохвильового випромінювання (140 "С протягом 1,5 год.). За таких умов як реакцію сполучення Сузукі, так і гідроліз карбамату, виконували в одну стадію.
Приклад 3-37-1: 6-(4-фторфеніл)-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)метокси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 8,21 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 8,14 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,75-7,69 (т, ЗН), 7,66 (а, 9-20 Гц, 1Н), 7,30 - 7,26 (т, 2Н), 7,12 (а, 9у-2,0 Гу, 1Н), 7,00-6,98 (т, ЗН), 6,83 (й, У-8,5 60 Гу, 1н), 6,73 (аа, 9У-8,0 Гу 81,5 Гц, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН) ррт;
(М-Н1) - 486.
Приклад 3-37-2: 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-3-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін (КАО9936946)
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,55 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,03 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,66 (аа, 9У-6,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-2,5 Гу, 1Н), 6,87 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,83 - 6,81 (т, 1Н), 6,77 (ай, 9У-6,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,55 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 5,03 (5, 2Н), 4,74 (рг 5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 472.
Приклад 3-37-3: 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(піримідин-5-іл)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін (КАОЗУ943893)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,17 - 9,15 (т, ЗН), 8,29 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,74 (да, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,12 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,08 (5, 2Н), 6,99 (й, 9-8,0 Гу, 1), 6,83 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,74 - 6,72 (т, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 4,97 (в, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН) ррт; (М-Н1) - 470.
Приклад 3-37-4: 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1,3,5-триметил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,21 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,69 (ай, 9У-6,5, 2,0
Гц, 1Н), 7,55 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,92 - 6,88 (т, 2Н), 6,81 (ад, У-6,0, 2,0 Гу, 1Н), 6,77 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 5,06 (5, 2Н), 4,77 (рі 5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН) ррт; (М--1) - 500.
Приклад 3-37-5: 3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(піридин-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 8,60 - 8,59 (т, 2Н), 8,33 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,63 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,75 - 7,73 (т, ЗН), 7,12 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,06 (5, 2Н), 6,99 (й, 9У-8,0
Гц, 1Н), 6,82 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,73 (да, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 253,71 (5, ЗН) ррт; (М-Н1) - 469.
Приклад 3-37-6: 3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(піридин-3-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 8,90 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,55 - 8,54 (т, 1Н), 8,21 - 8,20 (т, 2Н), 8,09 (а, 92,0 Гц, 1Н), 7,75 - 7,72 (т, 2Н), 7,47 - 7,42 (т, 1Н), 7,11 (а, 9-1,5 Гу, 1Нн), 7,03 - 6,98
Зо (т, ЗН), 6,82 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,74 - 6,72 (т, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 3,71 (5,
ЗН); (М--1) - 469.
Приклад 3-38: синтез 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(піридин-2- іл)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-2-аміну
До перемішаного розчину етил-(6-йод-3-(З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)укарбамату (0,250 г, 042 ммоля), 2- (трибутилстаніл)піридину (0,235 г, 0,63 ммоля), йодиду міді(Ї) (0,040 г, 0,21 ммоля) та триєтиламіну (0,130 г, 1,6 ммоля) у М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію(І!) дихлорид (0,018 г, 0,042 ммоля). Суміш піддавали випромінюванню у мікрохвильовому реакторі за 140С. Через 1,5 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,025 г (13 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 8,64 (а, 9-4,0
Гц, 1Н), 8,62 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,84 - 7,76 (т, 1Н),7,74 - 7,72 (т, 1Н), 7,32 - 7,29 (т, 1Н), 7,12 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,00 - 6,77 (т,
ЗН), 6,82 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,83 - 6,74 (т, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 3,70 (в, ЗН) ррт; (М-нт) - 469.
Приклад 3-39: синтез 3-(3-метокси-4-((4-(перфторетил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
Приклад 3-39-1: одержання 4-(перфторетил)бензил-4-метилбензолсульфонату
До перемішаного розчину (4-(перфторетил)феніл)метанолу (0,60 г, 2,65 ммоля) та триетиламіну (0,53 г, 5,30 ммоля) у дихлорметані (30 мл) додавали п-толуолсульфонілхлорид (1,00 г, 5,30 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 10 96 етилацетату у петролейному етері) одержували 0,400 г (40 95) 4-(перфторетил)бензил-4-метилбензолсульфонату у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-39-2: одержання етил-(б-йод-3-(З-метокси-4-((4- (перфторетил)бензил)окси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату
До оперемішаного розчину /етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-йод-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-2-ілукарбамату (приклад 3-36-1) (0,24 г, 0,52 ммоля) у тетрагідрофурані (20 мл) 60 додавали 5 М водний розчин гідроксиду натрію (0,2 мл, 1,00 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували та залишок розчиняли у М, М-диметилформаміді (10 мл). Суміш оброблювали 4- (перфторетил)бензил-4-метилбензолсульфонатом (0,40 г, 1,04 ммоля) та суміш нагрівали до 80"С. Через З год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл) та об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,090 г етил-(6б-йод-3-(3-метокси-4-((4-(перфторетил)бензил)окси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)/укарбамату у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-39-3: одержання 3-(3-метокси-4-((4-(перфторетил)бензил)окси)бензил)-6-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаного розчину етил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((4-(перфторетил)бензил)окси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-2-ілукарбамату (0,090 г, 0,13 ммоля) й 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,054 г, 0,26 ммоля) у М, М-диметилформаміді (З мл) та 2
М водному розчині карбонату натрію (150 мкл) додавали (1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(І) дихлорид (0,050 г, 0,06 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 80"С в атмосфері азоту. Через 4 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат розріджували водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,010 г (14 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,10 (5, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 7,72 - 7,70 (т, 2Н), 7,66 - 7,64 (т, 2Н), 7,58 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-16 Гу, 1Н), 6,95 - 6,89 (т, 53Н), 6,72 (й, У-6,8 Гц, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН) ррт; (М-н1) - 559.
Приклад 3-40: синтез додаткових сполук із етил-(3-(4-гідрокси-3-метоксибензил)-6-йод-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-2-ілукарбамату
Наступні сполуки одержували з етил-(3-(4-гідрокси-З3-метоксибензил)-6-йод-ЗН-імідазо|4,5-
ВІпіридин-2-ілукарбамату за допомогою процедур, описаних у прикладі 3-39-2 та прикладі 3-39-
З, шляхом застосування відповідного алкілувального засобу.
Приклад 3-40-1: 3-(3З-метокси-4-((4--трифторметокси)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-
Зо піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін (КАТО502607)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 56 8,11 (5, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,54-7,53 (т, 2Н), 7,37 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (5, 1Н),6,94 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,91 - 6,89 (т, 2Н), 6,72 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН) рріт; (М-Н1) - 525.
Приклад 3-40-2: 3-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)тіо)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,26 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,71 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,67-7,64 (т, ЗН), 7,49 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 6,87 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,83 - 6,78 (т, 2Н), 5,27 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН) ррт (примітка: протони МН» не спостерігалися); (Мт) - 541.
Приклад 3-40-3: 3-(4-((6б-ізопропілпіридин-3З-ілуметокси)-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,58 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,26 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,78 (5, 1Н), 7,72 - 7,70 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 7,21 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,89 - 6,84 (т, 2Н), 6,79 (аа, 9-64, 1,6 Гу, 1Н), 5,27 (5, 2Н), 5,09 (т, 4Н), 3,98 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,10 - 3,06 (т, 1Н), 1,32 (а, У-6,8 Гц, 6Н) рр; (М-Н1) - 484.
Приклад 3-40-4: 3-(3-метокси-4-((4-(2,2,2-трифторетил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б 8,96 (5, 2Н), 8,48 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,42 - 7,40 (т, 2Н), 7,36 - 7,34 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 6,98 - 6,96 (т, 1Н), 6,83 - 6,81 (т, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,66 (4, У-9,6 Гц, 2Н) рріт; (Мт) - 523.
Приклад 3-40-5: 3-(3-метокси-4-(2-(трифторметил)утіазол-4-іл)уметокси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 8,16 (5, 1Н), 8,11 (5, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,03 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 6,75 (й, 9У-8,4 Гу, 1Н), 5,20 - 5,18 (т, 4Н), 3,86 (5, ЗН), 3,72 (5,
ЗН) ррт; (М--1) - 516.
Приклад 3-41: синтез 6-(циклогексилетиніл)-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Приклад 3-41-1: одержання 6-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)метокси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
До перемішаного розчину етил-(6-йод-3-(З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- бо ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл/укарбамату (приклад 3-36-2) (0,42 г, 0,71 ммоля)
в етиленгліколі (6 мл) та воді (1 мл) додавали гідроксид калію (0,197 г, 3,51 ммоля). Одержану суміш нагрівали до 100 "С. Через 12 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували сольовим розчином (40 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: З Фо метанолу у дихлорметані) одержували 0,206 г (56 Фо) 6-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-41-2: одержання 6б-(циклогексилетиніл)-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаної суспензії б-йод-3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну (0,14 г, 0,27 ммоля), етилнілциклогексану (0,044 г, 0,41 ммоля) у піперидині (3 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію(ії) дихлорид (0,038 г, 0,054 ммоля) та йодид міді() (0,021 г, 0,11 ммоля). Суміш піддавали випромінюванню у мікрохвильовому реакторі за 60 "С. Через 30 хв. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 0,032 г (23 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 8,20 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,74 (аа, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 -7,32 (т, 1Н), 7,07 - 6,97 (т, 4Н), 6,83 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,71 (а, 957,5 Гц, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 2,65 - 2,58 (т, 1Н), 1,88 - 1,78 (т, 2Н), 1,75 - 1,62 (т, 2Н), 1,50 - 1,46 (т, ЗН), 1,35 - 1,32 (т, ЗН) ррт; (М--1) - 498.
Приклад 3-42: синтез 4-(2-аміно-3-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-6б-іл)бут-3-ин-1-олу
Дану сполуку одержували із б-йод-3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-2-аміну та бут-3-ин-1-олу за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-41-2: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 8,21 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,74 (аа, 9У-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,08 - 6,97 (т, 4Н), 6,83 (а, У9-8,5 Гу, 1Н), 6,71 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,91 (1, 9У-5,5 Гу, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,61 - 3,57 (т, 2Н), 2,56 (І, 9У-6,5 Гц, 2Н) ррт; (М-Н1) - 460.
Приклад 3-43: синтез 3-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3-метоксибензил)-6-
Зо (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
Приклад 3-43-1: одержання циклопропіл(б-метоксипіридин-3-ілуметанолу
До перемішаного розчину 5-бром-2-метоксипіридину (3,70 г, 19,79 ммоля) у тетрагідрофурані (10 мл) із температурою -78 "С додавали 2,6 М розчин н-бутиллітію у гексані (8,4 мл, 21,84 ммоля). Забезпечували перемішування суміші за -78 "С протягом 30 хв. та потім до неї додавали однією частиною циклопропанкарбоксальдегід (1,70 г, 23,74 ммолоя).
Охолоджувальну баню вилучали та забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури.
Через 2 год. суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію (100 мл). Одержану у результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 20 9о етилацетату у петролейному етері) одержували 2,90 г (80 95) циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметанолу у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-43-2: одержання 4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)метокси)-3- метоксибензонітрилу
До перемішаного розчину циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметанолу (3,80 г, 21,20 ммоля), 4-гідрокси-З-метоксибензонітрилу (1,60 г, 10,73 ммоля) та трифенілфосфіну (5,60 г, 21,35 ммоля) у тетрагідрофурані (10 мл) із температурою 0 "С додавали краплями діетилазодикарбоксилат (3,70 г, 21,25 ммоля). Забезпечували нагрівання одержаної у результаті суміші до кімнатної температури. Через 2 год. суміш концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 10 96 етилацетату у петролейному етері) одержували 2,70 г (8095) 4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3- метоксибензонітрилу у вигляді світло-жовтого масла.
Приклад 3-43-3: одержання (4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3- метоксифеніл)метанаміну
До перемішаного розчину 4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)метокси)-3- метоксибензонітрилу (2,50 г, 8,06 ммоля) в етанолі (20 мл) із температурою 0 "С додавали невеликими частинами гексагідрат хлориду кобальту(іІї) (2,20 г, 9,25 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за 0 С. Через 30 хв. суміш оброблювали борогідридом натрію (1,80 г, 47,58 ммоля), що додавали невеликими частинами. Забезпечували бо нагрівання суміші до кімнатної температури. Через 30 хв. суміш фільтрували через целіт та осад після фільтрації промивали етанолом (20 мл). Фільтрат концентрували з одержанням 2,50 г (99 95). (4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3-метоксифеніл)метанаміну у вигляді безколірного масла.
Приклад 3-43-4: одержання М-(4--(циклопропіл(б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)-3- метоксибензил)-5-йод-3З-нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину (4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)метокси)-3- метоксифеніл)метанаміну (2,50 г, 7,95 ммоля) та карбонату калію (1,41 г, 10,20 ммоля) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 2-хлор-5-йод-3З-нітропіридин (2,90 г, 10,20 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 80"С. Через 2 год. суміш фільтрували та фільтрат концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 20 Фо етилацетату у петролейному етері) одержували 2,60 г (5895) М-(4-(циклопропіл(б- метоксипіридин-3-іл)метокси)-3-метоксибензил)-5-йод-З-нітропіридин-2-аміну у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-43-5: одержання М-(4--(циклопропіл(б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)-3- метоксибензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину М-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)метокси)-3- метоксибензил)-5-йод-З-нітропіридин-2-аміну (2,20 г, 3,91 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,896 г, 4,30 ммоля) та карбонату калію (1,10 г, 7,95 ммоля) у толуолі (10 мл) та воді (1 мл) додавали (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(І) дихлорид (0,143 г, 0,20 ммоля) Одержану у результаті суміш нагрівали до 100 "С та перемішували в атмосфері азоту. Через 16 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (15 мл).
Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 60 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 33 95 етилацетату у петролейному етері) одержували 1,10 г (55 Об)
М-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3-метоксибензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-З-нітропіридин-2-аміну у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Приклад 3-43-6: одержання М2-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3- метоксибензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/піридин-2,3-діаміну
Зо До перемішаного розчину М-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)метокси)-3- метоксибензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-З-нітропіридин-2-аміну (1,10 г, 2,13 ммоля) та хлориду амонію (0,564 г, 10,54 ммоля) в етанолі (8 мл) та воді (2 мл) додавали залізний порошок (0,596 г, 10,67 ммоля). Суміш нагрівали до 80 С. Через 2 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишок (нейтральний глинозем, елюент: 295 метанолу у дихлорметані) одержували 0,984 г (9595) М2-(4-(циклопропіл(б- метоксипіридин-3-іл)метокси)-З3-метоксибензил)-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-2,З-діаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-43-7: одержання етил-(3-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)-3- метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)укарбамату
До перемішаного розчину М2-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)метокси)-3- метоксибензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)упіридин-2,3-діаміну (0,55 г, 1,13 ммоля) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали триєтиламін (0,799 г, 7,90 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 15 хв. суміш оброблювали етилкарбонізотіоціанатидатом (0,444 г, 3,39 ммоля) та забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури. Через 30 хв. суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли у тетрагідрофурані (5 мл) й оброблювали триетиламіном (0,799 г, 7,90 ммоля) та бензолсульфонілхлоридом (0,259 г, 1,43 ммоля). Забезпечували перемішування одержаної у результаті суміші за кімнатної температури.
Через 16 год. суміш концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (нейтральний глинозем, елюент: 50 956 етилацетату у петролейному етері) одержували 0,45 г (68 95) етил-(3-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-З-метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату у вигляді коричневого масла.
Приклад 3-43-8: одержання 3-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-З3-ілуметокси)-3- метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
До оперемішаного розчину // етил-(3-(4-(циклопропіл(б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)-3- метоксибензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-ілукарбамату (0,44 г, 0,75 ммоля) у н-бутанолі (4 мл) та воді (4 мл) додавали гідроксид калію (0,42 г, 7,49 ммоля). Суміш нагрівали до 130С. Через 16 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної бо температури та її розріджували водою (15 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 60 мл).
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали шляхом препаративної НРІ С з одержанням 0,058 г (15 95) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,24 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,70 - 7,68 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 6,78 - 6,23 (т, 4Н), 5,21 (5, 2Н), 4,85 (5, 2Н), 4,50 (й, 98,5 Гц, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 1,45 - 1,40 (т, 1Н), 0,75 - 0,70 (т, 1Н), 0,61 - 0,50 (т, 2Н), 0,38 - 0,34 (т, 1Н) ррт; (М--1) - 512.
Приклад 3-44: синтез 3-(З-метокси-4-((З-метокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Приклад 3-44-1: одержання З-метокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-олу
До перемішаного розчину З3-метокси-6,7-дигідроізохінолін-8(5Н)-ону (1,90 г, 10,72 ммоля) у метанолі (30 мл) із температурою 0 "С додавали невеликими частинами борогідрид натрію (1,10 г, 29,08 ммоля). Забезпечували нагрівання одержаної у результаті суміші до кімнатної температури. Через 2 год. суміш гасили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення залишку (силікагель, елюент: 50 Фо етилацетату у петролейному етері) одержували 1,60 г (85595) З-метокси-5,6,7,8- тетрагідроізохінолін-8-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 3-44-2: одержання /3-(3-метокси-4-((З-метокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Дану сполуку одержували з З-метокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-дА-олу за допомогою процедур, зазначених у прикладах від прикладу 3-43-2 до прикладу 3-43-8: "Н ЯМР (400 МГц,
СОсСІі») 6 8,25 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,70 (а, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 6,94 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 6,84 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,79 (ай, 9У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 5,27 - 5,24 (т,
ЗН), 5,03 (5, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 2,87 - 2,81 (т, 1Н), 2,72 - 2,65 (т, 1Н), 2,19 - 1,73 (т, 4Н) ррт; (М--1) - 512
Приклад 3-45: синтез 1-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)феніл)етил)-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну
Приклад 3-45-1: одержання 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1- ону
Зо До перемішаної суспензії 1-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)етан-1-ону (3,96 г, 23,82 ммоля) та карбонату калію (13,17 г, 95,29 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали 5-(хлорметил)-2- метоксипіридину гідрохлорид (4,85 г, 25,01 ммоля). Через 2 год. суміш розріджували водою (150 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням жовтого масла. За допомогою розтирання неочищеного матеріалу з гексанами одержували 5,48 г (85 95) 1-(З-метокси-4-((6- метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1-ону у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-45-2: одержання 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1- оноксиму
До перемішаної суспензії 1-(3З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1-ону (5,48 г, 19,07 ммоля) та карбонату калію (10,54 г, 76,29 ммоля) у метанолі (100 мл) та воді (10 мл) додавали гідроксиламінсульфат (4,70 г, 28,61 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 64 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (250 мл). Одержану у результаті суспензію фільтрували й осад після фільтрації промивали водою (50 мл) та висушували з одержанням 5,55 г (9696) 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)феніл)етан-1- оноксиму у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-45-3: одержання 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1- аміну
До перемішаного розчину 1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1- оноксиму (5,55 г, 18,36 ммоля) в оцтовій кислоті (40 мл) додавали цинковий пил (6,00 г, 91,79 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до 65 "С. Через 1 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Осад після фільтрації промивали метанолом (100 мл). Фільтрат концентрували та залишок розчиняли у 5 н. розчині гідроксиду амонію (75 мл). Суміш екстрагували хлороформом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 4,56 г (86 Фо) 1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1-аміну у вигляді жовтого масла.
Приклад 3-45-4: одержання 4-йод-М-(1-(З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-2-нітроаніліну бо До перемішаного розчину 1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етан-1-
аміну (1,93 г, 6,68 ммоля) та карбонату калію (3,70 г, 26,75 ммоля) в ацетонітрилі (75 мл) додавали 1-фтор-4-йод-2-нітробензол (2,14 г, 8,02 ммоля). Суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 16 год. забезпечували охолодження жовтогарячої суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (150 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 75 мл) та об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,82 г жовтогарячої твердої речовини. За допомогою розтирання неочищеного матеріалу з гексанами одержували 3,17 г (89 95) 4-йод-М-(1-(З-метокси-4-((6- метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етил)-2-нітроаніліну у вигляді яскраво-жовтогарячої речовини.
Приклад 3-45-5: одержання 4-йод-М!1-(1-(З-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)бензол-1,2-діаміну
До перемішаної суспензії 4-йод-М-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-2-нітроаніліну (3,17 г, 5,92 ммоля) та хлориду амонію (2,53 г, 47,37 ммоля) у суміші тетрагідрофуран (50 млу/метанол (20 мл)/вода (10 мл) додавали гептагідрат сульфату заліза(іІ!) (5,76 г, 20,73 ммоля) та цинковий пил (1,35 г, 20,73 ммоля). Одержану у результаті суміш нагрівали до температури повернення флегми. Через 1 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Осад після фільтрації промивали метанолом (50 мл). Фільтрат концентрували та залишок розріджували З н. розчином гідроксиду амонію (100 мл). Основну суміш екстрагували хлороформом (3 х 50 мл) та об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,02 Г (68 95) 4-йод-М!-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)бензол-1,2-діаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-45-6: одержання 5-йод-1-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну
До перемішаного розчину 4-йод-М'-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)бензол-1,2-діаміну (2,02 г, 4,00 ммоля) у суміші дихлорметану (20 мл)у/метанолу (10 мл) додавали розчин бромистого ціану (5,0 М в ацетонітрилі, 4,0 мл, 20,00 ммоля). Забезпечували перемішування одержаного у результаті темно-коричневого розчину за кімнатної температури. Через 17 год. суміш розріджували 1 н. розчином гідроксиду натрію (20
Зо мл) та забезпечували перемішування основної суміші. Через 30 хв. фази розділяли та водну фазу екстрагували хлороформом (30 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,36 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення залишку (СотріріІазй, 120 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-5 95 метанолу у дихлорметані) одержували коричневу напівтверду речовину. За допомогою розтирання даного матеріалу із сумішшю 1:1 діетиловий етер/дихлорметан одержували 0,801 г (38 Ос) Б-йод-1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)уметокси)феніл)етил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-45-7: одержання 1-(1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-ілуметокси)феніл)етил)- 5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну
До перемішаної суміші 5-йод-1-(1-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)феніл)етил)- 1Н-бензо|Ч|мідазол-2-аміну (0,267 г, 0,50 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,138 г, 0,63 ммоля), трициклогексилфосфіну (0,014 г, 0,050 ммоля), трьохосновного фосфату калію (0,381 г, 1,76 ммоля) у 1,4-діоксані (З мл) та воді (1 мл) додавали ацетат паладію(І!) (0,005 г, 0,025 ммоля). Суміш нагрівали до 125"С у мікрохвильовому реакторі. Через 30 хв. додавали додаткові частини каталізатора (0,005 г) та ліганду (0,014 г) та суміш повторно нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 150 "С. Через 60 хв. часу реакції неочищену суміш переносили у 20 мл реакційну пробірку, стійку проти мікрохвильового випромінювання, й оброблювали додатковими частинами боронатного естеру (0,050 г), каталізатора (0,005 г) та ліганду (0,014 г). Суміш розріджували додатковою кількістю 1,4-діоксану (8 мл) та води (4 мл). Суміш нагрівали до 150 "С у мікрохвильовому реакторі. У підсумку через 105 хв. реакція закінчувалася. Суміш розріджували водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 419 мг коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СотбБігіазпй, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: від 1-5 95 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 109 мг рудуватої твердої речовини з домішками. За допомогою другого хроматографічного очищення (Сотрбійіави, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: від 1-5 956 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,063 г (26 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,22 - 8,16 (т, 1Н), 7,75 (а, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,68 (аа, 9У-8,5, 60 2,4 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9У-0,8 Гу, 1Н), 7,53 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,20 - 7,16 (т, 1Н), 7,11 - 7,06 (т, 1Н),
6,96 - 6,87 (т, 2Н), 6,80 - 6,73 (т, 2Н), 5,55 (д, 9-71 Гу, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,33 (Брг 5, 2Н), 3,95 (5,
ЗН), 3,94 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 1,87 (а, 9-71 Гц, ЗН) рріт; (М'н1) - 485.
Приклад 3-46: синтез 5-(4-фторфеніл)-1-(1-(З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну
До перемішаного розчину 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипіридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну (приклад 3-45-6) (0,195 г, 0,37 ммоля), 4- фторфенілборонової кислоти (0,064 г, 0,46 ммоля) та трьохосновного фосфату калію (0,413 г, 1,91 ммоля) у суміші тетрагідрофуран (5 мл)/вода (4 мл) додавали попередник каталізатора
ХРПОо5 272 покоління (0,015 г, 0,018 ммоля). Жовтий розчин дегазували у вакуумі/в атмосфері азоту (х 3). Суміш нагрівали до 60 "С. Через 90 хв. суміш оброблювали додатковою частиною боронової кислоти (0,030 г) та попередника каталізатора (0,014 г) та температуру підвищували до 75 "С. Через 150 хв. у підсумку реакції забезпечували охолодження коричневої суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (30 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (З х 25 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,282 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СоптріРіаві, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: від 1-5 96 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,142 г (78 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,20 (ай, 9У-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,68 (ай, 9-84, 2,5 Гц, 1Н), 7,62 - 7,52 (т, ЗН), 7,23 (449, 9-84, 1,7 Гц, 1Н), 7,17 - 7,06 (т, ЗН), 6,96 - 6,88 (т, 2Н), 6,81 20. - 6,79 (т, 1Н), 6,78 - 6,74 (т, 1Н), 5,58 (ад, 9У-7,0 Гу, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 1,88 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН) ррт; (М--1) - 499.
Приклад 3-47: синтез 5-(4-фторфеніл)-1-(1-(3-метокси-4-((6б-«"трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-1 Н-бензої|д|імідазолу
Приклад 3-47-1: одержання Б-йод-1-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазолу
До перемішаного розчину 4-йод-М'1-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)бензол-1,2-діаміну Іодержаного З 5-(хлорметил)-2- (трифторметил)піридину за допомогою процедур, описаних у прикладах 3-45-1-3-45-5) (1,04 г, 1,91 ммоля) в етанолі (30 мл) додавали триетилортоформіат (1,0 мл, 5,89 ммоля) та моногідрат
Зо п-толуолсульфонової кислоти (0,025 г, 0,13 ммоля). Жовтий розчин нагрівали до температури повернення флегми. Через 30 хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та концентрували з одержанням жовтого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СотбіРіазп, 24 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-5 96 метанолу/дихлорметану) одержували 0,803 г (76 дв). 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6б-«"«трифторметил)піридин-3-іл)уметокси)феніл)етил)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-47-2: одержання 5-(4-фторфеніл)-1-(1-(3-метокси-4-((6б-«"«трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-1 Н-бензої|д|імідазолу
До перемішаного 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-«"трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-1Н-бензо|Ч|імідазолу (0,248 г, 0,45 ммоля), (4-фторфеніл)боронової кислоти (0,088 г, 0,63 ммоля) та трьеохосновного фосфату калію (0,485 г, 2,24 ммоля) у суміші тетрагідрофуран (7 мл)/вода (5 мл) додавали попередник каталізатора ХРпо5 272 покоління (0,024 г, 0,031 ммоля). Жовтий розчин дегазували у вакуумі/в атмосфері азоту (х 3). Суміш нагрівали до 75 "С. Через 45 хв. забезпечували охолодження коричневої реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (30 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 25 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,271 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрігіазп, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-5 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,200 г (86 95) продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсІі») б 8,78 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,99 - 7,94 (т, 2Н), 7,70 (ад, 9У-8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,61 - 7,52 (т, 2Н), 7,40 (да, 9-8,4, 1,7 Гу, 1Н), 7,27 - 7,23 (т, 1Н), 7,16 - 7,09 (т, 2Н), 6,88 - 6,84 (т, 1Н), 6,80 - 6,76 (т, 1Н), 6,75 -6,73 (т, 1Н), 5,60 (4, У-7,0 Гц, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 2,01 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН) рріт; (Мн) - 522.
Приклад 3-48: синтез додаткових сполук із 5-йод-1-(1-(З-метокси-4-((6- (трифторметил)піридин-3-іл)уметокси)феніл)етил)-1 Н-бензо|Ч|імідазолу
Наступну сполуку одержували з 5-йод-1-(1-(3З-метокси-4-((б-«"«трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-1Н-бензо|д|імідазолу за допомогою процедури, описаної у прикладі 3- 47-2, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою боронатний естер.
Приклад 3-48-1: 1-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3-ілуметокси)феніл)етил)-5-(1- бо метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,82 - 8,75 (т, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,99 - 7,93 (т, 1Н), 7,89 (аа, 91,7, 0,7 Гц, 1), 7,76 (а, 9-0,68 Гц, 1Н), 7,72 - 7,68 (т, 1Н), 7,64 - 7,57 (т, 1Н), 7,34 (да, 92-84, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (ад, 9У-8,4, 0,7 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,80 - 6,70 (т, 2Н), 5,57 (9, У-7,0
Гу, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 1,99 (а, 927,0 Гц, ЗН) ррт; (Мт) - 508.
Приклад 3-48-2: 4-(1-(1-(3-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3-ілуметокси)феніл)етил)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)бут-3-ин-1-ол
До перемішаної суміші 5-йод-1-(1-(3З-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-1 Н-бензої|Ч|імідазолу (0,210 г, 0,38 ммоля), З-бутин-1-олу (0,041 г, 0,57 ммоля), йодиду міді() (0,019 г, 0,10 ммоля) у піперидині (4 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію(Ії) хлорид (0,037 г, 0,053 ммоля). Суміш нагрівали до 100 "С у мікрохвильовому реакторі. Через 30 хв. забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували 5 н. розчином гідроксиду амонію (30 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,386 г коричневої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрігіавн, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: 1-5 95 метанолу/дихлорметану) одержували 0,157 г (84 95) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,78 (а, 9-21 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 8,00 - 7,93 (т, 1Н), 7,90 - 7,84 (т, 1Н), 7,72 - 7,68 (т, 1Н), 7,28 - 7,23 (т, 1Н), 7,13 - 7,08 (т, 1Н), 6,687 - 6,82 (т, 1Н), 6,76 - 6,64 (т, 2Н), 5,55 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 3,83 (І, 9-62 Гц, 2Н), 3,77 (5, ЗН), 2,71 (ї, 9-6,2 Гц, 2Н), 2,00 - 1,92 (т, 4Н) ррт; (М--1) - 496.
Приклад 3-49: синтез 3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-6-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Приклад 3-49-1: одержання 5-йод-М-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-3-нітропіридин-2-аміну
До перемішаного розчину 1-(3-метокси-4-((4--трифторметил)бензил)окси)феніл)етанаміну одержаного з 1-(хлорметил)-4-«-трифторметил)бензолу за допомогою процедур, описаних у прикладах 3-45-1-3-45-3| (2,52 г, 7,75 ммоля) та М, М-діззопропілетиламіну (2,7 мл, 15,18 ммоля) в ацетонітрилі (30 мл) додавали 2-хлор-5-йод-3-нітропіридин (2,39 г, 8,13 ммоля). Жовтогарячий розчин нагрівали до температури повернення флегми. Через 15 год. забезпечували
Зо охолодження коричневої реакційної суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (60 мл). Як тільки суміш перемішували, утворювався жовтий осад. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) та висушували з одержанням 4,19 г (94 95) 5- йод-М-(1-(3З-метокси-4-((4-«(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-3З-нітропіридин-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-49-2: одержання 5-йод-М2-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)піридин-2,3-діаміну
До перемішаної суміші 5-йод-М-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-
З-нітропіридин-2-аміну (4,19 г, 7,31 ммоля) та хлориду амонію (3,14 г, 58,47 ммоля) у суміші тетрагідрофуран (40 мл)у/метанол (40 мл)/вода (20 мл) додавали гептагідрат сульфату залізації) (7,18 г, 25,58 ммоля) та цинковий пил (1,69 г, 25,58 ммоля). Жовту суміш нагрівали до 60 "С. У міру нагрівання суміші, виявлявся оливково-зелений колір. Через 5 хв. теплу реакційну суміш фільтрували через целіт за допомогою етилацетату (100 мл). Фільтрат розріджували 5 н. розчином гідроксиду амонію (30 мл) та фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,72 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (Сотрігіази, 120 г 5іО», золота колонка, елюент: 30-60 906 етилацетату/гептану) одержували 2,39 Г (60 95) Б-йод-М2-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)піридин-2,3-діаміну у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-49-3: одержання етил-(6-йод-3-(1-(3З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-ілукарбамату
До перемішаного розчину 5-йод-Ме-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)піридин-2,З-діаміну (2,39 г, 4,40 ммоля) та триетиламіну (0,92 мл, 6,60 ммоля) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали етоксикарбонілізотіоціанат (0,64 мл, 5,28 ммоля). Через З год. суміш розріджували сольовим розчином (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,16 г коричневої пінистої твердої речовини.
Неочищену тверду речовину розчиняли у тетрагідрофурані (30 мл) та оброблювали триетиламіном (1,53 мл, 11,01 ммоля) та бензолсульфонілхлоридом (1,42 мл, 11,01 ммоля). бо Забезпечували перемішування жовтої суміші за кімнатної температури. Через 63 год. суміш розріджували водою (100 мл) та забезпечували її перемішування за кімнатної температури.
Через 2 год. реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином карбонату калію (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,2 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СотБрігРіаєпй, 80 г 5іО», золота колонка, елюент 10-30 95 етилацетату/гептану) одержували рудувату тверду речовину. За допомогою розтирання даного матеріалу з діетиловим етером (50 мл) одержували 1,30 г (46 95) етил-(6-йод-3-(1-(3-метокси-4- ((4-«трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)укарбамату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-49-4: одержання б-йод-3-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-аміну
До перемішаного розчину етил-(6-йод-3-(1-(3З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-ілукарбамату (1,30 г, 2,03 ммоля) у суміші етанол (8 мл)/вода (6 мл) додавали трьеохосновний фосфат калію (1,76 г, 8,12 ммоля). Суміш нагрівали до 160 "С у мікрохвильовому реакторі. Через 1 год. реакційну суміш розріджували водою (100 мл), що спричиняло у результаті осад. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (25 мл) та висушували з одержанням 1,02 г (88 95) 6- йод-3-(1-(З-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- аміну у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 3-49-5: одержання 3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-6- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
До перемішаної суміші б-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-
ЗН-імідазо|4,5-5Б|піридин-2-аміну (0,253 г, 0,45 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,158 г, 0,76 ммоля), трьохосновного фосфату калію (0,495 г, 2,29 ммоля) у суміші тетрагідрофуран (5 мл)/вода (4 мл) додавали попередник каталізатора
ХРПОо5 272 покоління (0,032 г, 0,041 ммоля). Жовтий розчин дегазували у вакуумі/в атмосфері азоту (х 3). Суміш нагрівали до 75 "С. Через 4 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували водою (40 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та
Зо концентрували з одержанням 0,320 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СоптріРіаві, 12 г 5іО», золота колонка, елюент: від 1-5 96 метанолу/дихлорметану до 2 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,178 г (77 95) продукту у вигляді рудуватої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,25 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-08 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,66 - 7,62 (т, ЗН), 7,57 - 7,53 (т, 2Н), 6,96 - 6,92 (т, 1Н), 6,89 - 6,84 (т, 2Н), 6,11 (д, 97,1 Гу, 1Н), 5,21 (5, 2Н), 4,46 (Біг 5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 1,87 (й, 9У-7,1
Гц, ЗН) ррт; (М--1) - 523.
Приклад 3-49-6а та приклад 3-49-6Б: хіральне розділення /3-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-2- аміну
Рацемічний 3-(1-(3-метокси-4-((4--трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін піддавали хіральному розділенню за допомогою
ЗЕС (21 х 250 мм, А5 колонка, 25 95 метанол/0,5 95 діетиламін, швидкість потоку 50 г/хв.) з одержанням двох енантіомерів. Абсолютна конфігурація не була визначена.
Фігура 2: приклад 3-49-ба Фігура 3: приклад 3-49-6р
Ме Ме м м -щ- й М -щ- й М
У- | У--е
М М М М
0 ни о о /4 / п - п -
Приклад 3-50: синтез додаткових сполук із б-йод-3-(1-(3З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-аміну
Наступні сполуки одержували із б-йод-3-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-аміну за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-49-5, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою боронатний естер.
Приклад 3-50-1: 2-(4-(2-аміно-3-(1-(3-метокси-4-((4-«(трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6б-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-ол (КАТ0074277)
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,23 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-08 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-08 Гц, 1Н), 7,68 - 7,61 (т, ЗН), 7,58 - 7,53 (т, 2Н), 6,96 - 6,92 (т, 1Н), 6,89 - 6,84 (т, 2Н), 6,11 (д, 9-71 Гу, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,44 (ріг 5, 2Н), 4,35 - 4,27 (т, 2Н), 4,11 - 4,02 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 1,67 (9, У-7,1
Гц, ЗН), 1,68 (5, 1Н) ррт; (М-н1) - 553.
Приклад 3-50-2: 3-(1-(3-метокси-4-((4--трифторметил)бензил)окси)феніл)етил)-6-(1 Н- піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-амін (КАТ0161874)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 12,90 (5, 1Н), 8,17 (а, 9У-2,0 Гц, 2Н), 7,96 - 7,88 (т, 1Н), 7,74 (а,
У-8,1 Гу, 2Н), 7,67 - 7,59 (т, ЗН), 7,23 (0, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,07 - 6,92 (т, 4Н), 5,66 (ад, У-7,0 Гц, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 2,04 (й, 9-7,0 Гц, ЗН) ррт; (Мат) - 509.
Приклад 3-51: синтез 3-(1-(3-метокси-4-((6-«-(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Приклад 3-51-1: одержання З-метокси-4-((6б-«трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)бензонітрилу
До перемішаного розчину (6-(трифторметил)піридин-3-іл)метанолу (2,70 г, 15,25 ммоля) у диметилсульфоксиді (25 мл) додавали гідрид натрію з 60 95 дисперсією (0,639 г, 15,98 ммоля; під час додавання помічено виділення газу та легкий екзотермічний ефект). Через 30 хв. темно- коричневу реакційну суміш оброблювали 4-фтор-3-метоксибензонітрилом (2,24 г, 14,52 ммоля) та забезпечували її перемішування. Через 45 хв. після додавання жовтогарячо-коричневу суміш розріджували водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні
Зо фази промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 4,50 г жовтогарячої твердої речовини. За допомогою хроматографічного очищення (СотбБігіазп, 120 г БІО», золота колонка, елюент: 10-25 95 етилацетату/гептану) одержували 1,93 г (4395) З-метокси-4-(6-«трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)бензонітрилу у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-51-2: одержання 1-(З-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропан-1-ону
До перемішаного розчину З3-метокси-4-((6б-(трифторметил)піридин-3-іл)уметокси)бензонітрилу (1,69 г, 5,48 ммоля) у тетрагідрофурані (15 мл) із температурою 0"С додавали розчин брометилмагнію (1,0 М у тетрагідрофурані, 7,0 мл, 7,00 ммоля) з наступним додаванням йодиду міді(!) (0,010 г, 0,055 ммоля). Забезпечували нагрівання одержаної червоно-коричневої суміші до кімнатної температури та її перемішування. Через 16 год. суміш оброблювали 1 н. розчином хлористоводневої кислоти (25 мл) та забезпечували її перемішування. Через 30 хв. суміш доводили до рН - 7 насиченим розчином карбонату калію (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,86 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СоптбібРіаєй, 40 г БІО» колонка, елюент: 25-50 95 етилацетату/гептану) одержували 1,44 г (77 90) 1-(З-метокси-4-((6-«-трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропан-1-ону у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 3-51-3: одержання 5-йод-М-(1-(З-метокси-4-((6-«"трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)-З-нітропіридин-2-аміну
Дану сполуку одержували З 1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропан-1-ону за допомогою процедур, описаних у прикладах 3-45-2-3-45-4.
Приклад 3-51-4: одержання 5-йод-М2-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)піридин-2,3-діаміну
До перемішаної суспензії 5-йод-М-(1-(З-метокси-4-((6-«"трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)-З-нітропіридин-2-аміну (1,25 г, 2,12 ммоля) в оцтовій кислоті (20 мл) додавали залізо (0,714 г, 12,77 ммоля). Жовту суміш нагрівали до 125 "С. У міру нагрівання суміші жовтий колір бляк та утворювалася сіра суспензія. Через 10 хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розріджували етилацетатом (75 мл).
Суспензію фільтрували через целіт за допомогою етилацетату (50 мл). Фільтрат промивали водою (2 х 30 мл) та потім концентрованим розчином гідроксиду амонію (2 х 30 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,20 г (5100 9) Б-йод-М2-(1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)піридин-2,3-діаміну у вигляді коричневого масла.
Приклад 3-51-5: одержання 3-(1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Дану сполуку одержували із 5-йод-Ме-(1-(З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)пропіл)піридин-2,3-діаміну за допомогою процедур, описаних у прикладах 3- 49-3-3-49-5: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,79 (5, 1Н), 8,25 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,98 (а, 9-8,2 Гц, 1Н),
Зо 7,81 - 7,59 (т, 4Н), 7,01 - 6,84 (т, ЗН), 5,80 - 5,70 (т, 1Н), 5,21 (5, 2Н), 4,68 (ре 5, 2Н), 3,98 (5,
ЗН), 3,79 (5, ЗН), 2,58 - 2,35 (т, 2Н), 0,97 - 0,86 (т, ЗН) ррт; (М--1) - 538.
Приклад 3-52: синтез 3-(1-(З-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3-ілуметокси)феніл)етил)- 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину
Приклад 3-52-1: одержання б-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-«"трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаного розчину 5-йод-М2-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)піридин-2,3-діаміну (одержаного З 5-(хлорметил)-2- (трифторметил)піридину за допомогою процедур, описаних у прикладах 3-45-1-3-45-5| (0,710 г, 1,30 ммоля) в етанолі (30 мл) додавали триетилортоформіат (1,0 мл, 5,89 ммоля). Жовтий розчин оброблювали моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (0,025 г, 0,13 ммоля) та нагрівали до температури повернення флегми. Через 30 хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її концентрували. Залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) та насиченим розчином карбонату калію (50 мл). Фази розділяли й органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,739 г (2100 95) 6-йод-3-(1-(3- метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3-ілуметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину у вигляді жовтогарячої твердої речовини.
Приклад 3-52-2: одержання 3-(1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
Дану сполуку одержували з 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6--(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-49-5: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,78 (5, 1Н), 8,55 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,15 - 7,93 (т, ЗН), 7,79 (5, 1Н), 7,74 - 7,62 (т, 2Н), 6,97 - 6,83 (т, ЗН), 5,99 (ад, 9-71 Гц, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 2,00 (а, 9-71 Гц, ЗН) ррт; (М--1) - 509.
Приклад 3-53: синтез 3-(1-(З-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3-ілуметокси)феніл)етил)- 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
Приклад 3-53-1: одержання етил-(6-йод-3-(1-(З-метокси-4-((6-«трифторметил)піридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-ілукарбамату
До перемішаного розчину 5-йод-М2-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)піридин-2,3-діаміну (одержаного З 5-(хлорметил)-2- бо (трифторметил)піридину за допомогою процедур, описаних у прикладах 3-45-1-3-45-5) (1,66 г,
3,05 ммоля) та триетиламіну (0,64 мл, 4,57 ммоля) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали етоксикарбонілу ізотіоціанат (0,44 мл, 3,66 ммоля). Через 30 хв. суміш розріджували сольовим розчином (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,18 г коричневої пінистої твердої речовини. Неочищений матеріал розчиняли у тетрагідрофурані (30 мл) та триетиламіні (1,05 мл, 7,53 ммоля). Світло-жовтий розчин оброблювали бензолсульфонілхлоридом (0,97 мл, 7,51 ммоля) та забезпечували його перемішування за кімнатної температури. Через 17 год. суміш розріджували водою (100 мл) та забезпечували її перемішування за кімнатної температури. Через 15 хв. реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином карбонату калію (50 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,77 г коричневого масла. За допомогою хроматографічного очищення (СотрбіРіавзіи, 40 г 5іО», золота колонка, елюент: 20-40 9о етилацетату/гептану) одержували 1,53 г (79 905). етил-(6б-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3-ілуметокси)феніл)етил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)укарбамату у вигляді рудуватої твердої речовини.
Приклад 3-53-2: одержання б-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-«"трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну
До перемішаного розчину /етил-(6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6б-«трифторметил)піридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-іл)укарбамату (1,53 г, 2,39 ммоля) у суміші етанол (10 мл)/вода (4 мл) додавали трьеохосновний фосфат калію (2,07 г, 9,54 ммоля). Суміш піддавали випромінюванню у мікрохвильовому реакторі за 150 "С. Через 1 год. суміш піддавали додатковому циклу нагрівання за допомогою мікрохвиль (160 "С, 30 хв.). У підсумку через 90 хв. суміш розріджували водою (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,31 г (97 95) б-йод-3-(1-(З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-аміну у вигляді жовтогарячої пінистої твердої речовини.
Приклад 3-53-3: одержання 3-(1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну
Зо Дану сполуку одержували з 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6--(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-49-5: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,84 - 8,76 (т, 1Н), 8,25 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,04 - 7,95 (т, 1Н), 7,77 (а, 9-0,8 Гу, 1Н), 7,74 - 7,66 (т, 2Н), 7,63 (а, 9У-0,8 Гц, 1Н), 6,99 - 6,94 (т, 1Н), 6,94 - 6,86 (т, 2Н), 6,12 (ад, 9-71 Гу, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 1,89 (й, у71 Гц, ЗН) ррт; (М--1) - 524.
Приклад 3-54: синтез 2-(4-(2-аміно-3-(1-(3-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-олу
Дану сполуку одержували з 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6--(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-49-5, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою боронатний естер: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,84 - 8,76 (т, 1Н), 8,23 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,03 - 7,95 (т, 1Н), 7,80 (а, 9-08 Гу, 1Н), 7,73 - 7,70 (т, 2Н), 7,66 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,01 - 6,85 (т, ЗН), 6,11 (а, 97,1 Гу, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,35 - 4,26 (т, 2Н), 4,10 - 4,03 (т, 2Н), 3,79 (5,
ЗН), 1,88 (а, 9-71 Гц, ЗН), 1,70 (Бг 5, 1Н) ррт; (Мат) - 554.
Приклад 3-55: синтез 4-(2-аміно-3-(1-(3З-метокси-4-((6-«(трифторметил)піридин-3- ілуметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6б-іл)бут-3-ин-1-олу
Дану сполуку одержували з 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6--(трифторметил)піридин-3- іл)уметокси)феніл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-аміну за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-48-2: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,80 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,18 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,04 - 7,95 (т, 1Н), 7,72 (да, 9-8,1, 0,8 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,98 - 6,88 (т, 2Н), 6,84 (й, 9-2,0
Гц, 1Н), 6,10 (д, 9-7,1 ГЦ, 1Н), 5,22 (5, 2Н), 4,44 (Бг 5, 2Н), 3,85 (І, 9У-6,2 Гц, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 2,74 (І, 9У-6,2 Гц, 2Н), 2,01 (рг 5, 1Н), 1,86 (й, 9-71 Гц, ЗН) рріт; (Мт) - 512.
Приклад 3-56: синтез 4-(3-(4-((6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-3-метоксибензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин-6б-іл)бут-3-ин-1-олу
Приклад 3-56-1: одержання трет-бутил-(4-((6б--дифторметил)піридин-3-іл)метокси)-3- метоксибензил)карбамату
До перемішаного розчину трет-бутил-4-гідрокси-3-метоксибензилкарбамату (4,70 г, 18,56 ммоля) та карбонату калію (7,64 г, 55,28 ммоля) в ацетонітрилі (50 мл) додавали 5-(хлорметил)- 2-(дифторметил)піридину гідрохлорид (4,58 г, 21,40 ммоля). Суміш нагрівали до температури 60 повернення флегми. Через З год. забезпечували охолодження брудно-білої суспензії до кімнатної температури та її розріджували водою (200 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 75 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 7,74 г (2100 95) трет-бутил-4-((6б--(дифторметил)піридин-3- ілуметокси)-3-метоксибензилкарбамату у вигляді воскоподібної жовтої твердої речовини.
Приклад 3-56-2: одержання (4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-3- метоксифеніл)метанаміну
До перемішаного розчину трет-бутил-4-((6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-3- метоксибензилкарбамату (7,32 г, 18,56 ммоля) у дихлорметані (30 мл) додавали трифтороцтову кислоту (15 мл, 194,70 ммоля). Через 2 год. реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у воді (75 мл). Кислий розчин екстрагували діетиловим етером (50 мл). Водну фазу утримували та робили основною за допомогою концентрованого розчину гідроксиду амонію (50 мл). Основну водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 4,54 г (83 95) (4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-3-метоксифеніл)метанаміну у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 3-56-3: одержання 3-(4-((6б--(дифторметил)піридин-3-ілуметокси)-3-метоксибензил)- б-йод-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину
До перемішаного розчину М2-(4-((6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-З-метоксибензил)-5- йодпіридин-2,3-діаміну (одержаного З (4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-3- метоксифеніл)метанаміну за допомогою процедур, описаних у прикладі 3-45-4 та прикладі 3-45- 5) (3,10 г, 6,05 ммоля) в етанолі (50 мл) додавали триетилортоформіат (3,0 мл, 18,02 ммоля).
Суміш оброблювали моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (50 мг, 262,86 мкмоля) та нагрівали до температури повернення флегми. Через 45 хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, що спричиняло у результаті утворення осаду. Суміш концентрували та залишок розчиняли у хлороформі (150 мл). Розчин промивали насиченим розчином карбонату калію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,15 г (99 95) 3-(4-((6-(дифторметил)піридин-3-ілуметокси)-3-метоксибензил)-6-йод-
ЗН-імідазо|4,5-б|піридину у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад 3-56-4: одержання 4-(3-(4-((6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-3-
Зо метоксибензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-б-іл)бут-3З-ин-1-олу
Дану сполуку одержували з 3-(4-((6-(дифторметил)піридин-3-іл)уметокси)-З-метоксибензил)- б-йод-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридину за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-48-2: "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ») б 8,71 - 8,69 (т, 1Н), 8,48 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,92 (аа, 9У-8,1, 2,1 Гу, 1Н), 7,65 (а, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,92 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 6,87 - 6,80 (т, 2Н), 6,64 (Ї, 9-55,4 Гц, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 5,17 (5, 2Н), 3,687 (І, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 2,75 (І, 9-63 Гу, 2Н), 2,11 (рег 5, 1Н) ррт; (М--1) - 465.
Приклад 3-57: синтез 3-(3-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-3-іл/уетокси)бензил)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину форміату
Приклад 3-57-1: одержання 4-((5-йод-3-нітропіридин-2-іл)аміно)метил)-2-метоксифенолу
До перемішаної суспензії 4-гідрокси-3-метоксибензиламіну гідрохлориду (1,32 г, 6,82 ммоля) та 2-хлор-5-йод-З-нітропіридину (2,00 г, 6,82 ммоля) в ацетонітрилі (20 мл) додавали М, М- діізопропілетиламін (5,96 мл, 34,10 ммоля). Суспензію перемішували та нагрівали до 100 "с.
Через 1 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та додавали 2 н. водний розчин гідроксиду калію (0,68 мл). Суміш концентрували з одержанням 4-(((5-йод-3- нітропіридин-2-іл)аміно)метил)-2-метоксифенолу у вигляді твердої речовини з домішками.
Приклад 3-57-2: одержання 4-((6-йод-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-3-іл)уметил)-2-метоксифенолу
Дану сполуку одержували у дві стадії із 4-((5-йод-З-нітропіридин-2-іл)аміно)метил)-2- метоксифенолу за допомогою процедур, описаних у прикладі 3-49-2 та прикладі 3-52-2.
Приклад 3-57-3: одержання 6-йод-3-(3-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-3-іл)етокси)бензил)-
ЗН-імідазо|4,5-5|піридину
До перемішаної суміші 4-((6-йод-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-3-іл)уметил)-2-метоксифенолу (1,32 г, 3,46 ммоля) та карбонату калію (1,30 г, 9,41 ммоля) в ацетонітрилі (25 мл) додавали 5-(1- хлоретил)-2-метоксипіридин (0,72 г, 4,20 ммоля). Суміш нагрівали за 100 "С. Через 6,5 год. додавали додаткову кількість 5-(1-хлоретил)-2-метоксипіридину (0,300 г, 1,75 ммоля) та продовжували нагрівати. Через 22 год. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її розділяли між водою та сумішшю 1:5 етилацетат/діетиловий етер. Фази розділяли та водну фазу екстрагували діетиловим етером. Об'єднані органічні фази промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. За допомогою хроматографічного очищення (40 г 5іОг колонка, елюент: від 0-10 96 метанолу/дихлорметану до бо 0,01 М аміаку у суміші метанол/дихлорметан) одержували 0,88 г (49 95) 6-йод-3-(З-метокси-4-(1-
(б-метоксипіридин-З3-іл)уетокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридину у вигляді твердої речовини з домішками.
Приклад 3-57-4: одержання 3-(3-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-3-іл/уетокси)бензил)-6-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридинформіату
До перемішаної суспензії б-йод-3-(3З-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-З-іл)/етокси)бензил)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину (0,200 г, 0,39 ммоля), трьохосновного фосфату калію (0,164 г, 0,77 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,100 г, 0,48 ммоля) та трициклогексилфосфіну (0,008 г, 0,028 ммоля) у суміші 1,4-діоксан (З млу/вода (1,5 мл) додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,012 г, 0,013 ммоля). Суміш дегазували шляхом барботування через суміш протягом 2 хв. та потім суміш піддавали випромінюванню у мікрохвильовому реакторі за 120 "С. Через 30 хв. забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури та її фільтрували через целіт. Фільтрат піддавали прямому очищенню (50 г колонка С18, елюент: вода/ацетонітрил/0,1 96 мурашина кислота) з одержанням матеріалу з домішками. За допомогою другого очищення за тих же умов одержували 0,051 г (26 Об) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,62 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,20-8,13 (т, 1Н), 6,05 (аа, У-7,6, 1,6 Гу, 2Н), 7,90 (й, 9У-0,8 Гц, 1), 7,71 (да, 9-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,83-6,69 (т, ЗН), 5,42 (5, 2Н), 5,37 (а, У-6,4 Гу, 1Н), 3,95 (5,
ЗН), 3,84 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 1,58 (а, У-6,4 Гц, ЗН) рріт; (Ман) - 471.
Приклад 3-58: синтез додаткових сполук із б-йод-3-(З-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-3- іл)етокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридину
Наступні сполуки одержували із б-йод-3-(З-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-3- ілуетокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину за допомогою процедури, описаної у прикладі 3-57- 4, шляхом застосування відповідного партнера сполучення, що являє собою боронову кислоту/боронатний естер.
Приклад 3-58-1: 3-(3-метокси-4-(1-(б-метоксипіридин-З3-іл)уетокси)бензил)-6-(1-метил-1Н- піразол-5-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридинформіат (КАОЗ683914А)
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,49 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,17-8,03 (т, ЗН), 7,64 (да, 9У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,57 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,90 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,78-6,65 (т, ЗН), 6,39 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 5,29 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,90 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 3,49 (5, 1Н), 1,66 (а, 9У-6,4 Гц,
ЗН) ррт; (М-Н1) - 471.
Приклад 3-58-2: 3-(3-метокси-4-(1-(6б-метоксипіридин-З3-іл)етокси)бензил)-6-(6- метоксипіридин-3-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридинформіат (КАО9У683951А)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,59 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,42 (да, 9-2,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9У-2,0
Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,82 (да, 9-86, 2,6 Гу, 1Н), 7,63 (ай, 9У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (а, 9-0,9 Гу, 2Н), 6,75-6,66 (т, ЗН), 5,38 (5, 2Н), 5,29 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,00 (5, ЗН), 3,90 (5,
ЗН), 3,82 (5, ЗН), 1,66 (а, У-6,5 Гц, ЗН) ррт; (М-н1) - 498.
Приклад 3-58-3: 6-(2-фторпіридин-4-іл)-3-(З-метокси-4-(1-(6-метоксипіридин-3- іл/етокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридинформіат (КАО9683967А)
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,70 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,35-8,29 (т, 2Н), 8,10 (й, 9-2,8 Гц, 2Н), 7,64 (ай, 9-86, 2,5 Гу, 1Н), 7,46 (а, 95,3, 1,7 Гу, 1Н), 7,19 (І, 9-1,6 Гу, 1Н), 6,89 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,75-6,72 (т, 2Н), 6,71 (аа, 9-8,6, 0,7 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 5,29 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 1,66 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН) ррт; (М--1) - 486.

Claims (44)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має структуру формули (І):
Се в кі Го і : Уфдеенемкя І. і сі КЕ; Ї і Я тк чу ще Ка Ії Жов плеоттной же, Я х й а ше х о хв я . ; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; ОС" являє собою (С2-Се)гетероарил, необов'язково заміщений однією-чотирма групами, вибраними з (С1-Сіо)алкілу, (Сг-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Сг-Со)гетероциклоалкілу, (Све-Сід)арилу, (Сго-Со)гетероарилу, (Сі-Сіо)алкіламіну, (С1-Сіо)алкіл-С(О0)0О-, СсООНн-(Сі1- Сіо)алкілу,8 СООН-(Сз-Сто)циклоалкілу, (С1-Сто)алкіл-О-, -ОН, -МН:, В'ВеМ-, В/ЯЗМ(О)С-, вЧО)СВеМ-, ЕзС-, МО-, (Сз-Сто)алкіл(О)Р-, (Сз-С1о)алкіл-5-, (Сз-С1о)циклоалкіл-5-, (Св-С14)арил-5- ; (С2-Со)гетероалкіл-5-, (Сг-Се)гетероциклоалкіл-5-, (Сг-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сід)алкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Со)гетероалкіл(О)5-, (С2- Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Сг-Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сіа)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил- О25- або В/"АЗМО»25-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Сіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз- Сіо)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил або (Со-Со)гетероарил; СО являє собою (Св-Сід)арил, (Со-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (Со- Со)гетероциклоалкіл, де (Св-Сі4)арил, (С2-Се)гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або (С2-Се)гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією-чотирма групами, вибраними з (С:і-Сіод)алкілу, (С2- Со)гетероалкілу, (Сз-С1о)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу, (Св-С:і4)арилу, (С2- Со)гетероарилу, (Сі-Сіо)алкіламіну, (С1і-Сіо)алкіл-С(О0)0О-, СООН-(Сі-Сіо)алкілу, СООН-(Сз- Со)циклоалкілу, (С1-С:іо)алкіл-О-, -ОН, -МНег, В/Я!еМ-, В'ЯЯМ(О)С-, АЛО)СВАеМ-, Езб-, МО-, (Сз- Сіо)алкіл(ФО)Р-, (Сз-Сіо)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сідарил-5-, (Со-Се)гетероалкіл-5-, (С2-Со)гетероциклоалкіл-5-, (Сг-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сід)алкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Со)гетероалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2- Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сі4)арил-О25-, (С2- Со)гетероалкіл-О25-, (Сг-Со)гетероциклоалкіл-О25-, (Со-Со)угетероарил-О25- або К/НЯМО:25-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (Сі-С:ідзалкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз- Сіо)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил або (Со-Со)гетероарил; Х являє собою СН, М або СЕУ, де ЖК? являє собою (Сі-Сіо)алкіл, (Со-Се)гетероалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, / (Се2- Со)гетероциклоалкіл, (Св-Сі4)арил, (Сг-Се)гетероарил, (С1-Сіо)алкіламін, (С1-Сіо)алкіл-С(О)О-, СООН-(С1-Сіо)алкіл, СООН-(Сз-Сіо)циклоалкіл, (С1-Сіо)далкіл-О-, -«ОН або -МН»5; В' являє собою Н або МН»; і В? являє собою Н, галоген, (С1-Сто)алкіл, (Сго-Со)гетероалкіл, (С1-Сіо)алкіламін, (С1-Сто)алкіл-О- або МН».
2. Сполука за п. 1, де п дорівнює 1, 2 або 3.
3. Сполука за п. 2, де п дорівнює 1.
4. Сполука за п. 2, де п дорівнює 2.
5. Сполука за п. 2, де п дорівнює 3.
6. Сполука за п. 1, де т дорівнює 0, 1 або 2.
7. Сполука за п. 6, де т дорівнює 0.
8. Сполука за п. 6, де т дорівнює 1.
9. Сполука за п. 6, де т дорівнює 2.
10. Сполука за п. 1, де п дорівнює 1 та т дорівнює 1.
11. Сполука за п. 1, де 02 являє собою (Св-С:і4)арил або (Сг2-Сое)гетероарил, де (Св-С1і4)арил або (Со-Со)гетероарил необов'язково заміщений однією-чотирма групами, вибраними з (С1- Сіо)алкілу, (Сг-Се)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Свє-Сідарилу, (С2-Со)гетероарилу, (Сі-Сіо)алкіламіну, (Сі-Сіо)далкіл-«С(О0)0О-, СООН-(Сі-Сіо)алкілу, СООН-(Сз- Сіо)циклоалкілу, (С1-Сіо)далкіл-О-, -ОН, -МНг, В'"В8ЗМ-, В"ЯМ(О)С-, ВЛО)СВАеМ-, ЕзО-, МО-, (Сз- Сіо)алкіл(ФО)Р-, (Сз-Сіо)алкіл-5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-5-, (Св-Сідарил-5-, (Со-Се)гетероалкіл-5-, (С2-Со)гетероциклоалкіл-5-, (Сг-Се)гетероарил-5-, (Сз-Сід)алкіл(О)5-, (Сз-Сіо)циклоалкіл(О)5-, (Св-С1і4)арил(О)5-, (С2-Со)гетероалкіл(О)5-, (С2-Со)гетероциклоалкіл(О)5-, (С2- Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сі4)арил-О25-, (С2- Со)гетероалкіл-О25-, (Со-Со)угетероциклоалкіл-О25-, (Со-Со)угетероарил-О25- або Е/НЗМО»5-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Сід)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз- Со)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-Сті4)арил, (Сг-Се)гетероарил.
12. Сполука за п. 11, де 02 являє собою (Св-С:4)арил, необов'язково заміщений однією-чотирма групами, вибраними з (Сі-Сіо)алкілу, (Сг2-Со)гетероалкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Со- Со)гетероциклоалкілу, (Свє-Сідарилу, (Со-Сео)гетероарилу, (С1-Сіо)алкіламіну, (Сі-Сіод)алкіл- С(Ф00-, СООН-(С1-Сіо)алкілу, СООН-(Сз-Сіо)циклоалкілу, (С1-Сто)алкіл-О-, -ОН, -МНг, В/ВеМ-, в'ЯМ(О0)сС-, АЛО)СА8М-, ЕзО-, МСО-, (Сз-Сіо)далкіл(О)Р-, (Сз-Сіо)алкіл-5-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-5-, (Св-Сі4)арил-5-, (С2-Со)гетероалкіл-5-, (Сг2-Со)гетероциклоалкіл-5-, (Со-Со)гетероарил-5-, (Сз- Сто)алкіл(О)5-, (Сз-Сто)циклоалкіл(О)5-, (Св-Сі4)арил(О)5-, (С2-Се)гетероалкіл(О)5-, (Се- Се)гетероциклоалкіл(О)5-, (Сг-Се)гетероарил(О)5-, (Сз-Сто)алкіл-О25-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-О25-, (Св-Сіа)арил-О25-, (С2-Се)гетероалкіл-О25-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-О25-, (С2-Се)гетероарил- О25- або В/"АЗМО»25-, де кожний із К/ та КЗ незалежно являє собою Н, (Сі-Сіо)алкіл, (С2-Се)гетероалкіл, (Сз- Сіо)циклоалкіл, (Сг-Се)гетероциклоалкіл, (Св-С14)арил або (С2-Со)гетероарил.
13. Сполука за п. 1, де Х являє собою СН або М. Зо
14. Сполука за п. 13, де Х являє собою СН.
15. Сполука за п. 13, де Х являє собою М.
16. Сполука за п. 1, де К' являє собою Н.
17. Сполука за п. 1, де К' являє собою МН».
18. Сполука за п. 1, де К2 являє собою Н, галоген, (С1-Сід)алкіл або (Сі-сіодалкіл-О-.
19. Сполука за п. 18, де К2? являє собою Н.
20. Сполука за п. 18, де К2? являє собою галоген.
21. Сполука за п. 18, де К2? являє собою (С1-Со)алкіл.
22. Сполука за п. 18, де Б? являє собою (С1-Сідалкіл-О-.
23. Сполука за п. 22, де В? являє собою СНз-О- або СНаз-СНе-О-.
24. Сполука за п. 1, де Х являє собою М, а В? являє собою СНз-О-.
25. Сполука за п. 24, де С являє собою метилпіразол; та 02 являє собою метоксибензол.
26. Сполука за п. 24, де 0" являє собою 4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин; та 02 являє собою метоксибензол.
27. Сполука за п. 24, де ОС! являє собою 4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин; та Се являє собою метилпіридин. БО
28. Сполука за п. 1, де Х являє собою СН, а Б? являє собою СНз-О-.
29. Сполука за п. 28, де ОС" являє собою 4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин; та Се являє собою метилпіридин.
30. Сполука за п. 1, де сполука являє собою:
х х.
х х. я г й о ет ее че її хх ке ЧИЯ
То. це чем Ук х ден Є х Я х в х х г м, - Н Ї й З її З х й х й Я М у, х з м, або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: тю Бо Зх ві х Я і Я урн Нв я в я Ши ще В Х й У бе я щих хх У се А Кй Ше айх о ї Є я ї А Е У хх м Ух Ж - Я шк й ж їх: х А і З і денні Ж я К х я мя Її х ЖЕ УЖЕ М х Кк х або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: М длнкя я ї Ж жене 1 НЕ КК шй кк ц х, й ж, У х й ок ХЕ х й х їх З х ТЕ хх га Хо ї З я х У Я к Ку У, ЕЕ або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: х х х, У УУкжжкккя я я я у
М. г М ше пи дО дент Кк ж г хх В Бач і Ї Ж ху яті у ТК У ух 3 Мане Х х Я х Х хх Кк я й Я А я й т че че х і і і 3 і 4 зи ях хх я х х х У ях Ж Ка У хккккнкннкях Є нано Я х х Ж х з або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол- 2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піримідин-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(піридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-аміну, 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2-морфоліноетил)-1Н-піразол-4-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл)- ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 1-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-5-(4-(піперидин-3-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-1Н-бензоїдЧ|імідазолу, 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5- Б|Іпіридин-2-аміну, 3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)- ЗН-імідазо|4,5-б|піридину, 3-(3З-метокси-4-((б-метилпіридин-3-іл)метокси)бензил)-6-(1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину, 3-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридин-б-іл)-5- (піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу, 2-(1-(3-(3-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-б6-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)упропан-2-аміну та 3-(3З-метокси-4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметокси)бензил)-6-(4-(піперидин-3-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із вищевказаних сполук.
35. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятну сіль.
36. Спосіб лікування запальних захворювань, аутоїмунного захворювання, порушень Зо метаболізму у кістковій тканині або раку у пацієнта, який потребує цього, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
37. Спосіб лікування остеоартриту у пацієнта, який потребує цього, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
38. Спосіб лікування болю у пацієнта, який потребує цього, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
39. Спосіб за п. 38, де біль є післяопераційним болем.
40. Спосіб лікування болю, пов'язаного з остеоартритом, у пацієнта, який потребує цього, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
41. Спосіб інгібування тропоміозин-залежної кінази А у пацієнта, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
42. Спосіб інгібування тропоміозин-залежної кінази В у пацієнта, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
43. Спосіб інгібування тропоміозин-залежної кінази С у пацієнта, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
44. Спосіб інгібування с-ЕМ5 у пацієнта, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь- яким із пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 35.
UAA201607433A 2013-12-10 2014-12-10 Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (trk) UA121651C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914128P 2013-12-10 2013-12-10
US201462040750P 2014-08-22 2014-08-22
PCT/US2014/069469 WO2015089139A1 (en) 2013-12-10 2014-12-10 Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121651C2 true UA121651C2 (uk) 2020-07-10

Family

ID=52282924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607433A UA121651C2 (uk) 2013-12-10 2014-12-10 Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (trk)

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9067914B1 (uk)
EP (2) EP3848368A1 (uk)
JP (3) JP6588437B2 (uk)
KR (1) KR102368956B1 (uk)
CN (2) CN106232597B (uk)
AU (1) AU2014363894C1 (uk)
BR (1) BR112016013185A2 (uk)
CA (1) CA2933246A1 (uk)
CL (1) CL2016001409A1 (uk)
CR (1) CR20160285A (uk)
DK (1) DK3080108T3 (uk)
DO (1) DOP2016000127A (uk)
EA (1) EA034429B1 (uk)
EC (1) ECSP16059072A (uk)
ES (1) ES2838004T3 (uk)
HK (1) HK1232225A1 (uk)
HR (1) HRP20201944T1 (uk)
HU (1) HUE052291T2 (uk)
IL (1) IL246054B (uk)
LT (1) LT3080108T (uk)
MX (1) MX2016007487A (uk)
MY (1) MY183629A (uk)
PE (1) PE20160992A1 (uk)
PH (1) PH12016501073B1 (uk)
PL (1) PL3080108T3 (uk)
PT (1) PT3080108T (uk)
RS (1) RS61296B1 (uk)
SG (2) SG11201604621UA (uk)
SI (1) SI3080108T1 (uk)
TN (1) TN2016000234A1 (uk)
TW (2) TWI731317B (uk)
UA (1) UA121651C2 (uk)
UY (1) UY35875A (uk)
WO (1) WO2015089139A1 (uk)
ZA (1) ZA201603833B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI731317B (zh) * 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
MY195799A (en) * 2014-12-18 2023-02-21 Genzyme Corp Pharmaceutical Formulations of Tropomyosin-Related Kinase (TRK) Inhibitors
CA2993018A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
PT3619196T (pt) 2017-05-04 2022-07-06 Bayer Cropscience Ag Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina e compostos relacionados como agentes de controlo de pragas e.g. para a proteção de plantas
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CN108822103A (zh) * 2018-07-28 2018-11-16 刘凤娟 一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
EP3974434A4 (en) 2019-05-21 2023-11-08 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. MACROLIDE DERIVATIVES, PRODUCTION PROCESS AND USE THEREOF
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
EP4180428A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-17 Genzyme Corporation Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59181263A (ja) * 1983-03-29 1984-10-15 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
JPS60158180A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
JPS6117569A (ja) * 1984-07-03 1986-01-25 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ剤
JPS61151176A (ja) 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
JPH05504969A (ja) * 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類
DE4219534A1 (de) 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
DE19718181A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2199532C2 (ru) * 1997-06-27 2003-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение
TW589309B (en) * 1997-07-03 2004-06-01 Bristol Myers Squibb Pharma Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
GB9825652D0 (en) * 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP0104549A3 (en) * 1998-12-04 2002-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-pyridine sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
CN1551866A (zh) * 2001-08-09 2004-12-01 СҰҩƷ��ҵ��ʽ���� 羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物
GB0122190D0 (en) 2001-09-14 2001-10-31 Qinetiq Ltd Novel compounds
US20040002145A1 (en) 2002-03-18 2004-01-01 Shewchuk Lisa Marie Crystal structure of liganded cFMS kinase domain
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
WO2005095429A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
PT1747210E (pt) * 2004-05-07 2010-08-31 Warner Lambert Co Derivados de fenol e de tiofenol 3- ou 4-monossubstituídos úteis enquanto ligandos de h3
EP1836182A2 (en) 2004-11-18 2007-09-26 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
ES2308731T3 (es) 2005-02-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
JP2006273879A (ja) 2005-03-25 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd カラー表示素子及びカラー表示方法
US7799820B2 (en) 2005-09-30 2010-09-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Heterocycle-substituted indole derivatives for treating diabetes and associated conditions
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
US7851484B2 (en) 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008129255A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
US8907091B2 (en) 2007-08-29 2014-12-09 Methylgene Inc. Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI478714B (zh) 2009-10-29 2015-04-01 Vectura Ltd 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
EP2499117B1 (en) * 2009-11-12 2015-10-21 Selvita S.A. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
US8604217B2 (en) 2009-11-12 2013-12-10 Selvita S.A. Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
JP5504969B2 (ja) 2010-02-25 2014-05-28 株式会社島津製作所 質量分析装置
WO2012003576A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EA201391239A1 (ru) 2011-04-05 2014-03-31 Пфайзер Лимитед Пирроло[2,3-d]пиримидиновые производные в качестве ингибиторов тропомиозин-связанных киназ
KR101849143B1 (ko) * 2011-12-12 2018-04-16 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
EP2858501A4 (en) 2012-05-22 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme TRK-A KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP6117569B2 (ja) 2013-02-28 2017-04-19 三甲株式会社 ボックスパレット
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
MY195799A (en) * 2014-12-18 2023-02-21 Genzyme Corp Pharmaceutical Formulations of Tropomyosin-Related Kinase (TRK) Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20160992A1 (es) 2016-10-19
PL3080108T3 (pl) 2021-05-04
BR112016013185A2 (pt) 2017-08-08
US11406644B2 (en) 2022-08-09
IL246054A0 (en) 2016-08-02
DOP2016000127A (es) 2016-08-15
WO2015089139A1 (en) 2015-06-18
TWI663159B (zh) 2019-06-21
PT3080108T (pt) 2020-12-23
EP3080108B1 (en) 2020-10-07
US20210169894A1 (en) 2021-06-10
US9611265B2 (en) 2017-04-04
CL2016001409A1 (es) 2017-01-20
NZ721051A (en) 2021-10-29
AU2014363894C1 (en) 2019-08-29
SG11201604621UA (en) 2016-07-28
EP3080108A1 (en) 2016-10-19
ZA201603833B (en) 2019-01-30
MX2016007487A (es) 2016-10-13
CA2933246A1 (en) 2015-06-18
CN106232597A (zh) 2016-12-14
KR102368956B1 (ko) 2022-02-28
SG10201804842WA (en) 2018-07-30
JP2021054843A (ja) 2021-04-08
US9174986B2 (en) 2015-11-03
CN106232597B (zh) 2019-12-17
HUE052291T2 (hu) 2021-04-28
JP2019163330A (ja) 2019-09-26
PH12016501073A1 (en) 2016-07-11
LT3080108T (lt) 2021-01-11
PH12016501073B1 (en) 2016-07-11
US20230080874A1 (en) 2023-03-16
US11878024B2 (en) 2024-01-23
DK3080108T3 (en) 2020-12-14
AU2014363894B2 (en) 2019-05-30
US9067914B1 (en) 2015-06-30
UY35875A (es) 2015-07-31
TW202003485A (zh) 2020-01-16
ES2838004T3 (es) 2021-07-01
EA201691196A1 (ru) 2016-10-31
US20150191466A1 (en) 2015-07-09
CN111171021A (zh) 2020-05-19
US10166239B2 (en) 2019-01-01
CR20160285A (es) 2016-09-09
EA034429B1 (ru) 2020-02-06
SI3080108T1 (sl) 2021-01-29
US20190183903A1 (en) 2019-06-20
TN2016000234A1 (en) 2017-10-06
AU2014363894A1 (en) 2016-06-30
TWI731317B (zh) 2021-06-21
JP7008782B2 (ja) 2022-02-10
US20150158847A1 (en) 2015-06-11
HRP20201944T1 (hr) 2021-02-05
JP6588437B2 (ja) 2019-10-09
EP3848368A1 (en) 2021-07-14
US20170224704A1 (en) 2017-08-10
RS61296B1 (sr) 2021-02-26
JP2016539957A (ja) 2016-12-22
TW201609689A (zh) 2016-03-16
IL246054B (en) 2020-09-30
US20150274725A1 (en) 2015-10-01
MY183629A (en) 2021-03-03
KR20160095074A (ko) 2016-08-10
ECSP16059072A (es) 2017-05-31
HK1232225A1 (zh) 2018-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121651C2 (uk) Інгібітори тропоміозин-залежних кіназ (trk)
CA2895239C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG181781A1 (en) Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
JP2016537384A (ja) ピロロピロロン誘導体およびｂｅｔ阻害剤としてのその使用
EA044589B1 (ru) Ингибиторы тропомиозин-зависимых киназ (trk)
NZ721051B2 (en) Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors