UA113508C2 - Ізоксазолідинові похідні - Google Patents

Ізоксазолідинові похідні Download PDF

Info

Publication number
UA113508C2
UA113508C2 UAA201310933A UAA201310933A UA113508C2 UA 113508 C2 UA113508 C2 UA 113508C2 UA A201310933 A UAA201310933 A UA A201310933A UA A201310933 A UAA201310933 A UA A201310933A UA 113508 C2 UA113508 C2 UA 113508C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
tetradecahydro
difluoro
hydroxy
oxo
Prior art date
Application number
UAA201310933A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44351355&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113508(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113508C2 publication Critical patent/UA113508C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових протизапальних і протиалергічних сполук ряду глюкокортикостероїдів, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, їх комбінацій і терапевтичних застосувань. Більш конкретно, даний винахід стосується глюкокортикостероїдів, які являють собою похідні ізоксазолідину.

Description

Галузь винаходу
Даний винахід стосується нових протизапальних і протиалергічних сполук ряду глюкокортикостероїдів, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, їх комбінацій і терапевтичних застосувань. Більш конкретно, даний винахід стосується глюкокортикостероїдів, які являють собою ізоксазолідинові похідні.
Передумови винаходу
Кортикостероїди є сильними протизапальними засобами, здатними знижувати кількість, активність і рух запальних клітин.
Вони широко застосовуються для лікування широкого ряду хронічних і гострих запальних станів, включаючи астму, хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОРБ), алергічний риніт, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику і аутоїмунні захворювання.
Кортикостероїди опосередковують свої ефекти через глюкокортикоїдний рецептор (СВ).
Зв'язування кортикостероїдів з ЗК викликає його ядерну транслокацію, яка, в свою чергу, впливає на ряд низхідних шляхів через залежні (наприклад, трансактивація) і незалежні (наприклад, трансекспресія) від ДНК-зв'язування механізми.
Кортикостероїди для лікування хронічних запальних станів в легенях, таких як астма і
СОРО, на даний час вводять шляхом інгаляції Однією з переваг використання кортикостероїдів, що вводяться шляхом інгаляції (Сб5), є можливість доставки лікарського засобу безпосередньо в зону дії, обмежуючи системні побічні ефекти, таким чином, приводячи до більш швидкої клінічної відповіді і більш високого терапевтичного коефіцієнта.
Хоча ІСбЗ-лікування може забезпечувати важливі переваги, особливо у випадку астми важливо мінімізувати системний вплив ІС5, який приводить до виникнення і тяжкості небажаних побічних ефектів, які можуть бути асоційовані з постійним введенням протягом тривалого періоду часу. Більше того, обмежена тривалість дії доступних на даний час ІС5 в клінічній практиці сприяє субоптимальному лікуванню захворювання. У той час як метод інгаляції є ключовим моментом для спрямованої дії на легені, модуляція замісників в молекулярній структурі кортикостероїдів є важливою для оптимізації фармакокінетичних (рі фармакодинамічних властивостей для зниження пероральної біодоступності, щоб фармакологічна активність була сфокусована тільки в легенях (проліки і м'які лікарські засоби),
Зо і для підвищення системного кліренсу. Більше того, тривала ІС5-активність в легенях дуже бажана, оскільки разове щоденне введення ІС5 дозволить знизити частоту введення і суттєво поліпшити, таким чином, сприйнятливість у пацієнта і, як результат, лікування і контроль захворювання. Узагальнюючи сказане вище, в медицині існує нагальна необхідність в розробці
ІС5 з поліпшеними фармакокінетичними і фармакодинамічними характеристиками.
Глюкокортикоїдні ізоксазолідинові похідні описані, наприклад, в М/о 2006/005611, В 1578446 і в "Зупіпебзі5 апа соріса! апіі-іпатттайгу асімйу ої зоте «5іегоїда|Ц1ба,17а- дФівохагоїїдіпев5" (У. Мед. Снет., 25, 1492-1495, 1982).
Деякі глюкокортикоїдні ізоксазолідинові похідні також описані в патентній заявці УМО 2011/029547, що знаходиться на одночасному розгляді.
На здивування, було виявлено, що сполуки за даним винаходом демонструють поліпшену можливість розробки, фармакокінетичні або фармакодинамічні характеристики, такі як системний вплив, селективність, активність і тривалість дії.
Короткий опис винаходу
Даний винахід стосується протизапальних і протиалергічних сполук ряду глюкокортикостероїдів, способів їх одержання, композицій, що включають такі сполуки, терапевтичних застосувань і комбінацій з іншими фармацевтично активними інгредієнтами для лікування респіраторних розладів, серед яких бета2г-агоністи, антимускаринові засоби, кортикостероїди, інгібітори активованих мітогеном протеїнкіназ (рЗ38 МАР-кіназа), інгібітори субодиниці бета каппа-В-кінази ядерного фактора (ІКК2), інгібітори еластази нейтрофілів людини (НМЕ), інгібітори фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модулятори лейкотриєнів, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (М5АЇ1ІЮз5) і регулятори утворення слизу.
Докладний опис винаходу
Зокрема, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (І)
Мк. (8) 7 АВ: 8 О-ю
НО. 5 в ба во е. 4 в | За зи за іба 140 105 оз Ж 7 ч у
ЩО) , де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п і п", кожний незалежно, мають значення 0, 1 або 2; 7 являє собою простий зв'язок або вибраний з -5-, -О - і - ОС(ВаВб5)-;
Вз вибраний з групи, що складається з: - Н, галогену, СМ, ОН, СОМН», (С:1-Св)алкілу, (С2-Са)алкенілу, (С1-Св)галогеналкілу, (Се2-
Сд)алкінілу і (Сі-Св)алкілсульфонілу і (Сі-Св)алкілкарбонілу; - МАН, де Ра і 5 незалежно вибрані з групи, що складається з (С:і-Св)алкілу і (С1-
Св)алкокси; - (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або оксогрупами або СМ- групами; і
Вг вибраний з групи, що складається з: - лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)галогеналкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома СМ-групами або атомами галогену; - -(СНг)пАє, де Кє вибраний з групи, що складається з (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-
Св)гетероциклоалкілу, арилу, (С1-Св)арилалкілу, арилокси, арилтіо і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, ОН, галогену, СМ, МНг, СОМН», МО», МНС(О)Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-Св)галогеналкілу, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С1-Св)галогеналкокси, (С1-Св)гідроксіалкокси, (Сч-
Св)галогеналкокси, (С1-Св)алкоксикарбонілу, (С1-Св)алкілкарбоксилу, (С1-Св)алкілсульфонілу і (С1-Св)алкілсульфанілу, (С1-Св)алкілоксисульфонілу, (С1-Св)галогеналкілсульфонілокси, аміносульфонілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)угетероциклоалкілу і гетероарилу, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3, їі
Х і У незалежно являють собою Н або галоген; і їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що, коли Рі являє собою групу -СН2ОН і Е2 являє собою (С1-Св)алкіл або (Сз-
Св)циклоалкіл, тоді Х і ХУ являють собою атоми фтору.
Зо У даному описі, якщо не вказане інше, термін "галоген" включає атоми фтору, хлору, брому і йоду.
Вирази "лінійний" і "з прямим ланцюгом" мають однакове значення.
Терміни "(С1-Св)алкіл", "(С1-Св)алкіл" або "(С1-С:в)алкіл" стосуються алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, де кількість атомів вуглецю складає від 1 до 6, від 1 до 8 або від 1 до 15, відповідно. Приклади вказаних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, етилбутил, пропілбутил, метилбутил, етилметилпропіл, гексадецил і подібні.
Вираз "(С2-Св)алкеніл" стосується лінійних або розгалужених вуглецевих ланцюгів з одним або декількома подвійними зв'язками, де кількість атомів вуглецю складає від 2 до 6. Приклади вказаних груп включають етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл і подібні.
Вираз "(Сг-Св)алкініл" стосується лінійних або розгалужених вуглецевих ланцюгів з одним або декількома потрійними зв'язками, де кількість атомів вуглецю складає від 1 до 6. Приклади вказаних груп включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і подібні.
Вираз "(С1-Св)алкілкарбоксил" стосується алкіл-ССОО-груп.
Термін "(С1-Св)алкокси" стосується алкілокси (наприклад, алкокси) груп, де алкільна частина має значення, визначене вище. Приклади вказаних груп, таким чином, можуть включати метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет- бутокси, пентокси, гексокси і подібні.
Вирази "(Сі-Св)алкоксикарбоніл" і "(С1-Св)гідроксіалкокси" стосуються, відповідно, алкокси-
СО- і (ОН)алкоксигруп.
Вирази "(Сі-Св)галогеналкіл" ії "(С1-Св)галогеналкокси" стосуються визначених вище груп "(С1-Св)алкіл" і "(Сі-Св)алкокси", де один або декілька атомів водню замінені одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або відмінними один від одного.
Приклади вказаних (С1-Св)галогеналкільних і (Сі-Св)галогеналкоксигруп, таким чином, можуть включати галогеновані, полігалогеновані і повністю галогеновані алкільні і алкоксигрупи, де всі атоми водню замінені атомами галогену, наприклад трифторметильні або трифторметоксигрупи.
Вираз "(Сз-Св)циклоалкіл" стосується моно або біциклоаліфатичних вуглеводневих груп з 3- 8 атомами вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло(2.2.1|гепт-2-ил і подібні.
Вираз /"(Сз-Св)гетероциклоалкіл" стосується (Сз-Св)циклоалкільних груп, в яких щонайменше один кільцевий атом вуглецю замінений гетероатомом або гетероароматичною групою (наприклад, М, МН, 5 або 0).
Вираз "арил" стосується моно-, бі- або трициклічних кільцевих систем, які містять від б до кільцевих атомів, переважно від 6 до 15, і де щонайменше одне кільце є ароматичним.
Вираз "(С1-Св)арилалкіл" стосується (С1-Св)алкільних груп, які додатково заміщені арилом.
Вирази "арилокси" і "арилтіо" стосуються відповідно арилокси- і арил-5-груп, де арильна 20 частина має значення, визначене вище.
Вирази "(Сі-Св)алкілсульфаніл" і "(С1і-Св)алкілсульфоніл" стосуються відповідно алкіл-5- і алкіл-5О2-груп.
Термін "(Сі-Св)галогеналкілсульфонілокси" стосується галогеналкіл-502(0)-груп.
Вираз "аміносульфоніл" стосується МН25(О2)-.
Вираз "гетероарил" стосується моно-, бі- або трициклічних кільцевих систем з 5-20 кільцевими атомами, переважно з 5-15, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним, і в яких щонайменше один вуглецевий кільцевий атом являє собою гетероатом або гетероароматичну групу (наприклад, М, МН, 5 або 0).
Приклади придатних арильних або гетероарильних моноциклічних систем включають, наприклад, тіофен, бензол, пірол, піразол, імідазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, піридин, імідазолідин, фуран і подібні радикали.
Приклади придатних арильних або гетероарильних біциклічних систем включають нафталін, біфенілен, пурин, птеридин, бензолтриазол, хінолін, ізохінолін, індол, ізоіндол, бензолтіофен, дигідробензодіоксин, дигідробензодіоксепін, тіазол, бензооксазин і подібні радикали.
Приклади придатних арильних або гетероарильних трициклічних систем включають флуоренові радикали, а також бензоконденсовані похідні вказаних вище гетероарильних біциклічних систем.
Вирази "лінійний" і "з прямим ланцюгом" мають однакове значення.
Фахівцям в даній галузі повинно бути зрозуміло, що сполуки загальної формули (І) містять асиметричні центри щонайменше в положеннях 4а, 460, 5, ба, 60, 9а, 10а, 1056 ї тому можуть існувати у вигляді множини оптичних стереоізомерів і їх сумішей.
Тому даний винахід також направлений на всі такі форми і їх суміші.
Переважні сполуки являють собою сполуки загальної формули (І), де стереохімія стереогенних атомів вуглецю вказана в формулі (І) нижче, абсолютна конфігурація визначена відповідно до номенклатури Сапп-ІпдоЇІд-РгеіІ0од на основі переважної черговості груп вк. 7 ще Оо-кУ з
НО, 5 щу І?
Вова іа За
Хе м; 1 7 - г12 є і де значення К; і Е2 визначені вище.
У одному переважному варіанті втілення, для сполук формули (І) абсолютна конфігурація по асиметричному центру 4а являє собою (5), по 40 являє собою (К), по 5 являє собою (5), по ба являє собою (5), по 65 являє собою (ЕК), по 9а являє собою (5), по 10а являє собою (5), по 10р являє собою (5) і по 12 являє собою (5).
Сполуки загальної формули (І) можуть утворювати кислотно-адитивні солі, зокрема, з фармацевтично прийнятними кислотами.
Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (І), таким чином, які охоплюють також солі сполук формули (І), включають солі неорганічних кислот, наприклад галогенводневих кислот, таких як фтористоводнева, хлористоводнева, бромистоводнева або йодистоводнева; азотної, сірчаної, фосфорної кислоти; і органічних кислот, наприклад аліфатичних монокарбонових кислот, таких як мурашина, оцтова, трифтороцтова і пропіонова; аліфатичних гідроксильних кислот, таких як молочна, лимонна, винна або яблучна; дикарбонових кислот, таких як малеїнова, фумарова, щавлева або янтарна; ароматичних карбонових кислот, таких як бензойна; ароматичних оксикислот і сульфонових кислот.
Ці солі можна одержати із сполук формули (І) або (І) за допомогою відомих процедур солеутворення.
У переважному варіанті втілення, в сполуках за даним винаходом щонайменше один зх їі У являє собою атом галогену, т має значення 0, і Кє являє собою необов'язково заміщений арил, (Сз-Св)циклоалкіл або гетероарил. У більш переважному варіанті втілення, обидва Х і ХУ незалежно являють собою атоми галогену, і т має значення 0, і Кє являє собою необов'язково заміщений арил, (Сз-Св)циклоалкіл або гетероарил. У ще більш переважному варіанті втілення, обидва Х і М являють собою фтор, і т має значення 0, і Кє являє собою необов'язково заміщений арил, (Сз-Св)циклоалкіл або гетероарил.
У переважному варіанті втілення, в сполуках за даним винаходом т має значення 0, Кє являє собою необов'язково заміщений арил, (Сз-Св)циклоалкіл або гетероарил, Ні являє собою -(СНег)а-2-(СНг)п-В», де п має значення 1, 7 являє собою простий зв'язок, п' має значення 0, і Кз являє собою -ОН, або Кі являє собою -(СНг)п-2-(СНг)п-Вз, де п має значення 0, 7 являє собою - 5-, п' має значення 1, і Кз являє собою атом галогену, або Р: являє собою -(СНг)п-2-(СНг)п-Вз,
Ко) де п має значення 0, 7 являє собою зв'язок, п' має значення 1, і Кз вибраний з групи, що складається з атома галогену, СМ, СОМН», (С1-Св)галогеналкілу і (С1-Св)алкілкарбонілу. У більш переважному варіанті втілення, Кі являє собою -(СНг)п-2-(СНг)н-Нз, де п має значення 0, 7 являє собою -5-, п' має значення 1, і Ез являє собою атом галогену, або Кі являє собою -(СНг)п- 2-(СНг)п-Вз, де п має значення 0, 7 являє собою зв'язок, п' має значення 1, і Кз являє собою атом галогену.
У переважному варіанті втілення, в сполуках за даним винаходом К: вибраний з групи, що складається 3 метилу, гідрокси, гідроксиметилу, М-метокси-М-метиламіно, М-метил-М- ціанометилу, хлорметилу, фторметилу, фторметокси, фторетокси, хлорметокси, ціанометилу, метилсульфанілу, метилсульфанілметилу, циклопропілметокси, фторетилсульфанілу, трифторетилсульфанілу, циклобутилсульфанілу, ціанометокси і групу формул (Пп), (п, (п") (п, (0), (ГУ, (У, (М, «І або (І"), представлену нижче ме; о оо У 8-0 М я Шк о -сни-О «щей го ' з 3 , (В) 0) ФО Ф) о, й о дм -кн, Я У
В, -8- , В ' -8-1, (еЩ (що (Кк) (7) т пллння - -о - а-7 , .
ФО (у;
У переважному варіанті втілення, в сполуках за даним винаходом К»:2 вибраний з групи, що включає циклогексил, етилбутил, фенілпропіл, феноксиетил, амінокарбонілфеніл, аміносульфонілфеніл, бромфеніл, ціанофеніл, циклопропілфеніл, метоксибензил, пропілбутил, метилбутил, трет-бутилбензил, метилбензил, дихлорфеніл, хлорфуран-2-ілметил, хлортіофен-2-ілметил, фенілсульфанілетил, циклогексил, циклопентилметил, етил-2- метилпропіл, 4-хлор-3-трифторметилфеніл, 4-хлор-3-метилфеніл, трифторпропіл, 3,3- диметилбутил, фторбензил, тіофен-2-ілметил, фуран-2-ілметил, етилметилпропіл, етилбутил, метоксикарбонілфеніл, метоксикарбонілбензил, циклогексилметил, циклогексилфеніл, метилсульфанілбензил, метилсульфанілтіофеніл, втор-бутил, циклопентилметил, трет- бутоксибензил, трет-бутоксикарбонілбензил, піридин, тіазол-4-іл, тіазол-2-ілметил, оксазол-2- іл, імідазол-1-ілетил, циклогексилетил, піридин-З-ілпропіл, фуран-З-іл, 1Н-індол-З-ілметил, 1- метил-1Н-індол-З-ілметил, хінолін-7-ілметил, бензолтіазол-2-ілметил, біцикло(2.2.1|гепт-2-ил, пропілбензил, хінолін-5-ілметил, бензолфуран-з3-іл, бензолі/1,З|діоксол-5-іл, метил-1Н-індол-2- іл, метил-1Н-індол-3-ілметил, метилсульфонілфеніл, метил-1 Н-імідазол-4-ілметил, 1Н-імідазол- 2-ілметил, хлорфеніл, толіл, хлорбензил, гідроксибензил, тіофен-2-ілметил, фуран-2-ілметил, метилбензил, метоксибензил, бутоксибензил, циклопентилметил, хлортіофен-2-ілметил, метилтіофен-2-ілметил, біциклогептил, імідазолілетил, 4-піперидин-4-ілметилфеніл і групу формул (0), (Є), (2) або (Ї"), представлену нижче - сн. ну 9, а о хи . ! нє з 8 ' У» х 13) (0 ФО (27)
Переважні сполуки загальної формули (І) або (І) мають формулу (ІА), де Х і М являють собою фтор, п має значення 0 або 1, п' має значення 0 або 1; 7 являє собою простий зв'язок або вибраний з -5-, -О - і -ОС(ВАВ5); Аз вибраний з груп, що включають Н, галоген, ОН, -СМ,
СОМН», -МА.В5, (Сі-Св)алкіл, (С2-Сл)алкеніл, (С2-Са)алкініл, (С1-Св)алкілсульфоніл, (Сч-
Св)алкілкарбоніл і необов'язково заміщений моноциклічний (Сз-Св)гетероциклоалкіл; і групи К»,
Ва, А5 мають значення, визначені вище для сполук формули (1).
Інші переважні сполуки загальної формули (І) або (І) мають формулу (ІВ), де Х і М являють собою фтор, Кі являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 1, 2 являє собою простий
Ко) зв'язок, п' має значення 0, і Кз являє собою -ОН; і група Кг має значення, визначене вище для сполук формули (1).
Переважні сполуки загальної формули (І) або (Г) мають формулу (ІС), де Х і У являють собою фтор, т має значення 0, і Кє являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, таким чином, Ко являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил; і К. має значення, визначене вище для сполук формули (1).
У переважному варіанті втілення, в сполуках формули (ІС) К2 являє собою необов'язково заміщений феніл.
У іншому переважному варіанті втілення, в сполуках формули (ІС) Ко являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Відповідно до аналогічних процедур і способів, описаних в даний заявці, можуть бути одержані наступні сполуки формули (ІС): 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-піридин-3-іл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-тіазол-4-іл-2,4а,40,5,6,6ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса- 8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-оксазол-2-іл-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,6а5,бЬ,9аз,10аз,1065,125)-460,12-дифтор-8-фуран-3- іл-бо-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса- 8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6Б6Н,9ав5,10ав5,1065,125)-8-бензофуран-3-іл-4Б,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6рК, Зав, 10а5,10р5,125)-8-бензо|1,З|діоксол-5-іл- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(1-метил-1 Н-індол-2-іл)-2-оксо-2,4а,4р,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,60БК,Заз,10а5,10р5,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-п-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(4-метоксифеніл)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-о-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,60БК,Заз,10а5,10р5,125)-8-(З-хлорфеніл)-45,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-м-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(З-метоксифеніл)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти.
У переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІВ)
Зо
К. о 1 ре в ом; ба о 4 46 За
І ще Е вв й 02 4 Я "м
Е
(0) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз де п і п', кожний незалежно, мають значення 0, 1 або 2; 27 являє собою простий зв'язок або вибраний з -5- і -0-;
Вз вибраний з групи, що складається з: - Н, галогену, СМ, СОМН», ОН, лінійного або розгалуженого (С1-Сзв)алкілу, (Сч-
Св)галогеналкілу і (С1-Св)алкілсульфонілу; - МАН, де Ра і 5 незалежно вибрані з групи, що складається з (С:і-Св)алкілу і (С1-
Св)алкокси; - (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або оксогрупами;
Вг вибраний з групи, що складається з: - лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу; - -(СНг)тАв, де Ке являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Приклади сполук формули (І) включають:
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6рК,Заз,10а5,10р65,125)-8-циклопентилметил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-циклогексил-4рБ,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он;
З-фторметиловий ефір /(4а5,4БК,55,баб5,бЬК,Заз,10аз5,1065,125)-8-циклогексил-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти.
Відповідно до аналогічних процедур і способів, описаних в даний заявці, можуть бути одержані наступні сполуки формули (ІБ):
З-фторметиловий ефір (4а5,4рБК,55,6а5,6БА,Зав5,1б0ав5,1065,125)-8-(2-циклогексилетил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,баз,бЬ,9аз,10аз,1065,125)-8-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти.
У наступному переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІЕ) в. 7 вк. 6 о ом й ба ; 4 4 2 ?
З од о За чо 10 ої 4 - м
Е
МЕ) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п і п', кожний незалежно, мають значення 0, 1 або 2; 27 являє собою простий зв'язок або вибраний з -5- і -0-;
Вз вибраний з групи, що складається з: - Н, галогену, СМ, ОН, (С:і-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу і (С1-Св)алкілсульфонілу; - МАН, де Ра і 5 незалежно вибрані з групи, що складається з (С:і-Св)алкілу і (С1-
Св)алкокси; - (С1-Св)алкілу; - (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або оксогрупами; і
Вг являє собою лінійний або розгалужений (С1-Св)алкіл; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Приклади сполук формули (ІЕ) включають: (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-етилбутил)-46,12-дифтор-6р-(2-фторацетил)-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(1-пропілбутил)-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(3-метилбутил)-2-оксо-2,4а,465,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(З3-метилбутил)-4а,45,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он;
5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропілбутил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- 4аба-диметил-8-(1-пропілбутил)-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(З3-метилбутил)-4а,45,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4БА8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-8-(1-етил-2-метилпропіл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р- ((5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4Б5,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-8-(3- метилбутил)-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карбонова кислота; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8- (1-пропілбутил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карбонова кислота; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-етилбутил)-465,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карбонова кислота; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(1-етил-2-метилпропіл)-46,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-бр-карбонова кислота; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(3-метилбутил)-2-оксо-2,4а,465,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропілбутил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-
Зо окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,ба5,6Ь,9аз,10аз,10655,125)-8-(2-етилбутил)-4Б,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6БЕ,9а5,10ав,1065,125)-8-((5)-1-етил-2-метилпропіл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти.
Відповідно до аналогічних процедур і способів, описаних в даний заявці, можуть бути одержані наступні сполуки за даним винаходом формули (ІЄ):
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз бр, 9аз,1б0ав5,10655,125)-8-(1-етил-2-метилпропіл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти.
У переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІЄ)
Кк, 7 Кк
І 8 о 0-м7 ?
НО. я 8 4 ви Ш Зв ?
З я та о т ої й й "
Е бо ; де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 1, і п' має значення 0; 7 являє собою простий зв'язок;
Аз являє собою атом фтору;
Вг вибраний з групи, що складається з: - лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)галогеналкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома СМ-групами; - -(СНг)пАє, де Вє вибраний з групи, що складається з (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-
Св)гетероциклоалкілу, арилу, арилокси, арилтіо і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, ОН, галогену, СМ, МН», МО», лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, арилу, (С1-
Св)гідроксіалкокси, (С1-Св)галогеналкокси, лінійного або розгалуженого (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (С1-Св)алкілкарбоксилу, арилтіо і (Сі-Св)алкілсульфанілу, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3; за умови, що ЕК» є відмінним від 4-хлорбензилу; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Зокрема, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІС)
К, - 7 Ж, ще ом
НО. 5 и, в ба: бо А 9 5 4в | ба
З 10а со 10р М ри я 11 07: й г:
Е
(5) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 1, і п' має значення 0; 7 являє собою простий зв'язок;
Аз являє собою атом фтору;
Вг вибраний з групи, що складається з: - лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу; - -(СНег)тАє, де Кеє вибраний з групи, що складається з (Сз-Св)циклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (С1-
Св)алкокси, (С1-Св)алкоксикарбонілу і (С1-Св)алкілсульфанілу, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3; за умови, що ЕК» є відмінним від 4-хлорбензилу;
Зо і їх фармацевтично прийнятні солі.
У переважному варіанті втілення, в сполуках формули (ІС) Ко являє собою (С1-Св)алкіл або -(СНг)»Аб, де т має значення 1, і Кє являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Інші сполуки формули (ІС), які були одержані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані в прикладах, являють собою наступні: (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5-гідрокси-4а,ба- диметил-8-(4-метилбензил)-4а,40,5,6,ба,60,8,9,9а,10,10а,105,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-етилбутил)-46,12-дифтор-6р-(2-фторацетил)-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5-гідрокси-4а,ба- диметил-8-феніл-4а,40,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он.
У переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІН)
К. 8 Ом
НОВ ат в ба: 6о 8 4 |і За самий 108 19 105 . шля ЕК 2 о 4 12
Е
Ян) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 0, і п' має значення 1; 7 являє собою -5-;
Аз являє собою атом фтору;
Вг вибраний з групи, що складається з: - лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)галогеналкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома СМ-групами або атомами галогену; - -(СНг)пАє, де Кє вибраний з групи, що складається з (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-
Св)гетероциклоалкілу, арилу, арилокси, арилтіо і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, ОН, галогену, СМ, МН», МО», лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)галогеналкілу, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкокси, арилу, (С--
Св)гідроксіалкокси, (С1-Св)галогеналкокси, (С1-Св)алкоксикарбонілу, (С1-Св)алкілкарбоксилу, арилтіо ії (С1-Св)алкілсульфанілу, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3; за умови, що ЕК: не може являти собою ні 4-хлорбензил, ні пропілбензол; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Зокрема, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (І)
Кк, о Ц ія б Ома
Е но ба! в З й 46 | За
З са Та зо 300 я м о 12
Е п) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 0, і п' має значення 1; 7 являє собою -5-;
Аз являє собою атом фтору;
Вг вибраний з групи, що складається з:
Зо - лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; - -(СНг)тАв, де Кеє вибраний з групи, що складається з (Сз-Св)циклоалкілу, арилу, арилокси, арилтіо і гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-
Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-Св)галогеналкілу, лінійного або розгалуженого (С1-
Св)алкокси, (С1-Св)алкоксикарбонілу і (С1-Св)алкілсульфанілу, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3; за умови, що ЕК: не може являти собою ні 4-хлорбензил, ні пропілбензол; і їх фармацевтично прийнятні солі.
У переважному варіанті втілення, в сполуках формули (І) ЕК» являє собою -(СНег)тптНАв, т має значення 1, і Кє являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил.
Інші сполуки, одержані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані в прикладах, являють собою наступні: 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,4а,460,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(4-метоксибензил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,46,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,105,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(3-метилбутил)-2-оксо-2,4а,465,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6рК,Заз,10а5,10р65,125)-8-циклопентилметил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(4-пропілбензил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,105,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-(5)-фторметил)овий ефір (4а5,4БЕ,55,6БК,9аз,10ав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(З-метилбензил)-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
Зо З-фторметиловий ефір (4а5,468,55,6ба5,бЬА,Зав5,10ав,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(4-метилбензил)-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6бЬК,Завб5,1Обав5,1065,125)-8-(4-трет-бутилбензил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз,брК,9аз,1б0ав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(2-фенілсульфанілетил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропілбутил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(2-феноксіетил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлорфуран-2-іліметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір /(4а5,4БК,55,баб5,бЬК,Заз,10аз5,1065,125)-8-циклогексил-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,4а,460,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(4-метоксибензил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,46,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,105,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(3-метилбутил)-2-оксо-2,4а,465,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6рК,Заз,10а5,10р65,125)-8-циклопентилметил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(4-пропілбензил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,105,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-(5)-фторметил)овий ефір (4а5,4БЕ,55,6БК,9аз,10ав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(З-метилбензил)-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,9аз,ТОав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(4-метилбензил)-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БНА,9ав5,10ав5,1065,125)-8-(4-трет-бутилбензил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз,брК,9аз,1б0ав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(2-фенілсульфанілетил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропілбутил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(2-феноксіетил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлорфуран-2-іліметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-
Зо тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір /(4а5,4БК,55,баб5,бЬК,Заз,10аз5,1065,125)-8-циклогексил-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,ба5,бЬК,Заз,10аз,10655,125)-8-(2-етилбутил)-4Б,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,ба5,бЬЕ,9аз,10ав5з,1065,125)-8-(4-трет-бутоксибензил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір /(4а5,4БК,55,6а5,6рБК,9аб5,10аз5,10р5,125)-8-(4-бутоксибензил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(5-метилфуран-2-ілметил)-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-(5-метилсульфанілтіофен-2-ілметил)- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен- бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6БЕ,9аз5,10а5,1065,125)-8-((5)-1-етил-2-метилпропіл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(3,3,3-трифторпропіл)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,40рК,55,6а5,6БЕ,9авб5,10аб5,10065,125)-8-циклопропілметил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз б, 9аз,10аз5з,1055,125)-8-(2-циклогексилетил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,6ба5,бЬА,За5,1б0авб,1065,125)-8-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір /(4а5,4БК,55,6БЕ,9аз,10ав5,1065,125)-460,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-((5)-1-метил-1 Н-індол-3-ілметил)-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз,брК,9аз,1б0ав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-м-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-о-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-п-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,60БК,Заз,10а5,10р5,125)-8-(З-хлорфеніл)-45,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-(5)-фторметил)овий ефір (да, 4рК,55,6БК,Заз,10а5,1065,125)-45,12-дифтор-8-(4- фторфеніл)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-піридин-3-іл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-(5)-фторметил)овий ефір (да, 4рК,55,6БК,Заз,10а5,1065,125)-45,12-дифтор-8-(3- фторфеніл)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-
Зо тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(4-трифторметилфеніл)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти.
Відповідно до аналогічних процедур і способів, описаних в даний заявці, можуть бути одержані наступні сполуки:
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз бр, 9аз,1б0ав5,10655,125)-8-(1-етил-2-метилпропіл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-пропіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-піридин-3-іл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-тіазол-4-іл-2,4а,40,5,6,6ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса- 8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-оксазол-2-іл-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-тіазол-2-ілметил-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10р0,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,9аз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(2-імідазол-1-ілетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,468,55,ба5,бЬА,За5,1б0ав5,1065,125)-8-(2-циклогексилетил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз,брК,9аз,1б0ав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(З-піридин-3-ілпропіл)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рЕ,55,6а5,бЬ,Заз,1Оаз,1065,125)-460,12-дифтор-8-фуран-3- іл-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10р0,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(1Н-індол-3-ілметил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-хінолін-7-ілметил-2,4а,40,5,6,б6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,9аз,10ав5,1065,125)-8-бензотіазол-2-ілметил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,баз,бЬ,9аз,10аз5з,1065,125)-8-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-хінолін-5-ілметил-2,4а,40,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-хінолін-2-ілметил-2,4а,40,5,6,б6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,9аз,0ав5,1065,125)-8-бензофуран-З3-іл-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,6а5,6БЕ,9ав5,10ав5,1065,125)-8-бензо|1,З|діоксол-5-іл- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-
Зо тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(1-метил-1 Н-індол-2-іл)-2-оксо-2,4а,4р,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-метил-! Н-індол-3-ілметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-метил-1 Н-імідазол-4-ілметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(1Н-імідазол-2-ілметил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,60БК,Заз,10а5,10р5,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,468,55,6а5,6БА, Зав, 10ав,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-п-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,баз,брК,9аз,1б0ав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(4-метоксифеніл)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-о-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти;
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,60БК,Заз,10а5,10р5,125)-8-(З-хлорфеніл)-45,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти; 5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-м-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- бо азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти;
5-фторметиловий ефір (4а5,40Б,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси- 8-(З-метоксифеніл)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-карботіокислоти.
Інші сполуки, одержані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані в прикладах, являють собою наступні: (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(1-пропілбутил)-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-трет-бутилбензил)-45,12-дифтор-5-гідрокси- бр-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,б6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(4-пропілбензил)-4а,40,5,6,ба,60,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-циклогексил-4рБ,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(З3-метилбутил)-4а,45,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он.
У переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІМ) в.
Й Кк в Ос 0о-К » носи ба! вв З й 45 я
З и 102 о? ях 2 1
Е ам де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 0, і п' має значення 1; 7 являє собою простий зв'язок;
Вз являє собою -ОН;
Зо Вг вибраний з групи, що складається з: - лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу; - -(СНг)пАвє, де Рє вибраний з групи, що складається з (Сз-Св)циклоалкілу, де т має значення 0 або являє собою ціле число, що має значення від 1 до 3; і їх фармацевтично прийнятні солі.
У переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІМ)
Кк, . 7 в но. цВ шк р да р во а в) За
З у Е шо " оби
Е
(М) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 0, і п' має значення 1; 5 7 являє собою простий зв'язок;
Вз являє собою -ОН;
Вг являє собою -(СНег)птАвє, де Кє являє собою арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, СОМН», МНС(О)Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкілсульфонілу, лінійного або розгалуженого 10. (С:-Св)галогеналкілу, лінійного або розгалуженого (С1-Св)галогеналкокси, (С1-
Св)алкоксикарбонілу, (Сі-Св)алкоксисульфонілу, (С1-Св)галогеналкілсульфонілокси, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, аміносульфонілу, гетероарилу, і т має значення 0; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Інші сполуки, одержані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані в прикладах, являють собою наступні: (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(1-пропілбутил)-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,105,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-циклогексил-4рБ,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(З3-метилбутил)-4а,45,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6ба5,6БА, Зав, 1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-п-толіл-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-м-толіл-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-
Зо азапенталеної|2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4БА,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-46,12-дифтор-8-(4-фторфеніл)-5-гідрокси-6рБ-((5)-2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (да5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3З-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(4-трифторметилфеніл)-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-афенантрен-2-он; (да5,4БА,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-40,12-дифтор-8-(3-фторфеніл)-5-гідрокси-6рБ-((5)-2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6ба5,6БА, Зав, 1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-о-толіл-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4БА8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-8-(4-хлор-3-метилфеніл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р- ((5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4Б5,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он;
(да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-4Б,12-дифтор-5- гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-афенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3,4-дихлорфеніл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-бБ- (2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-бромфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; 4-(4а5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10ав5,1065)-4р-фтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,6р,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеноїЇ2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензонітрил; 4А-К(4а5,4БА,55,6а5,6ЬА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,6Ь,9,За,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензамід; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,9авз,10а5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(4-трифторметоксифеніл)-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,10р0,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-афенантрен-2-он; 4А-К(4а5,4БА,55,6а5,6ЬА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,6Ь,9,За,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-8-іл|І-феніловий ефір метансульфонової кислоти; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-циклогексилфеніл)-4Б,12-дифтор-5-гідрокси- бр-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,б6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(4-тіофен-2-ілфеніл)-4а,40,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; метиловий ефір 4-К4ав5,458,55,ба5,6БА,Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,6а,60,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-
Зо окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-в8-іл|-бензойної кислоти; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-8- (4-метансульфонілфеніл)-4а,ба-диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталено|2,1-а|фенантрен-2-он; 3-К4ав5,4Б8,55,6а5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,6Ь,9,За,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеноїЇ2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензонітрил; 4А-К(4а5,4БА,55,6а5,6ЬА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,6Ь,9,За,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензолсульфонамід; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-циклопропілфеніл)-4Б,12-дифтор-5-гідрокси- бр-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,б6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10а5,1065,125)-8-(4-трет-бутилфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси- бр-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,б6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он;
М-14-К4а5,46А,55,ба5 А Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,60,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7- окса-8-азапенталено|2,1-а|фенантрен-8-іл|-фенілу-формамід; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(З-трифторметилфеніл)-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-афенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(3-трифторметоксифеніл)-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,10р0,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-афенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-8-(3-бромфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-бензотіазол-б-іл-4Б5,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- бо азапенталеної|2,1-а|фенантрен-2-он;
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-8- (4-гідроксифенілтрифторметансульфонат)-4а,ба-диметил- да,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-а|фенантрен- 2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3-циклопропілфеніл)-4Б,12-дифтор-5-гідрокси- бр-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,б6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,10а5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-(4-піперидин-4-ілметилфеніл)-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-2-он.
У переважному варіанті втілення, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (ІМ)
Кк. ї 7 Кк. в о | О-м й ба! вь а й 45 За
ДО
105 11 о і 12
Е
(г) де
В: являє собою -(СНг)п-2-(СН?г)п-Вз, де п має значення 0, і п' має значення 1; 7 являє собою простий зв'язок;
Вз являє собою -ОН;
Вг являє собою -(СНг)тпНАб, де Кє являє собою гетероарил, і т має значення 0; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Інші сполуки, які були одержані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані в прикладах, являють собою наступні: (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-хінолін-б-іл-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-8-піридин-З3-іл-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-бензотіазол-б-іл-4Б5,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,40Б,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он.
Повинно бути зрозуміло, що даний винахід охоплює всі комбінації конкретних і переважних груп і варіантів втілення, описаних вище.
Далі сполуки формули (І), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІГР), (15), (ІН), (13, (ІМ), (ІМ) ї їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказані як "сполуки за даним винаходом".
Приклади переважних сполук за даним винаходом включають наступні: (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3,3-диметилбутил)-4Б,12-дифтор-5- 10 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4БА8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-8-(4-фторбензил)-5- 14 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 12 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-тіофен-2-ілметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-8-фуран-2-ілметил-5- 13 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-етилбутил)-46,12-дифтор-5- 14 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он метиловий ефір 3-(4а5,4БА,55,ба5,6БА, Зав, Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5- гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-в-ілметилі|-бензойної кислоти (4а5,4Б8,55,ба5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-циклогексилметил-4Б,12-дифтор-5- 16 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 17 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-метилсульфанілбензил)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(В,5)-втор-бутил)-460,12-дифтор-5- 18 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-циклопентилметил-4б,12-дифтор-5- 19 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он трет-бутиловий ефір 4-(4а5,468,55,ба5,6Б6А,Зав5,10ав5,1065,125)-460,12-дифтор-
Б-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,60,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-в-ілметилі|-бензойної кислоти (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-хлорбензил)-4Б,12-дифтор-5- 24 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-трет-бутилбензил)-45,12-дифтор- 24 Б-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-пропілбензил)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1О0ав5,1005,125)-8-циклогексил-4р0,12-дифтор-5- 26 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
27 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(3-метилбутил)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
28 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(5-метилсульфанілтіофен-2-ілметилу)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-8-(1-етил-2-метилпропіл)-45,12-дифтор-5-
29 гідрокси-6рБ-((5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(4-бутоксибензил)-46,12-дифтор-5-
30 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-циклогексилетил)-4Б,12-дифтор-
34 Б-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-((5)-2-
32 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(1-метил-1 Н-індол-З-ілметил)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-4р,12-
33 дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
з гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(З-піридин-3-ілпропіл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
з5 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(3,3,3-трифторпропіл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
зв гідроксіацетил)-8-(2-імідазол-1-ілетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-а)фенантрен-2-он (даб5,55,бав,бЬА,Зав5, баб, 1065,125)-46-(2)-фтор-12-фтор-5-гідрокси-6р-(2- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
з8 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-тіазол-2-ілметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он 2-К4а5,4БА,55,6а5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-(4-хлорбензил)-40,12-дифтор-5-
39 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий ефір метансульфонової кислоти (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Завз,1Оав5,10605,125)-65-ацетил-8-(4-хлорбензил)-4Б,12-
40 дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-хлорбензил)-4Б,12-дифтор-5-
41 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,9авз,1О0а5,1005,125)-8-(3,3-диметилбутил)-4Б,12-дифтор-5-
42 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4БА8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-8-(4-фторбензил)-5-
43 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
44 диметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-8-фуран-2-ілметил-5-
гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-адфенантрен-бр-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6р-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-8-(4-
47 метоксибензил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
48 диметил-8-(3З-метилбутил)-2-оксо-2,4а,465,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,ба5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-циклопентилметил-4б,12-дифтор-5-
49 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
диметил-2-оксо-8-(4-пропілбензил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-адфенантрен-бр-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,10а5,10605,125)-8-(5-хлортіофен-2-ілметил)-4Б,12-
52 дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
53 диметил-8-(4-метилбензил)-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-трет-бутилбензил)-45,12-дифтор-
54 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,406,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
диметил-2-оксо-8-(2-фенілсульфанілетил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,За,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
56 диметил-2-оксо-8-(1-пропілбутил)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-
57 диметил-2-оксо-8-(2-феноксіетил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,10ав5,1005,125)-8-(5-хлорфуран-2-ілметил)-4Б,12-
58 дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-циклогексил-4Б,12-дифтор-5-
59 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-етилбутил)-46,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-трет-бутоксибензил)-4Б,12- 61 дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(4-бутоксибензил)-46,12-дифтор-5- 62 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 63 диметил-8-(5-метилфуран-2-ілметил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6р-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,ба5, БА, Зав, 10ав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- ва диметил-8-(5-метилсульфанілтіофен-2-ілметил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6р-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(1-етил-2-метилпропіл)-4Б,12- 65 дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-8-(3,3,3-трифторпропіл)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-циклопропілметил-4Б,12-дифтор-5- 67 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-циклогексилетил)-4Б,12-дифтор-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,406,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 70 диметил-8-(1-метил-1Н-індол-З-ілметил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6р-карбонова кислота
З-(2-оксо-11,З|діоксолан-4-іл)уовий ефір 74 (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-хлорбензил)-4Б,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти метоксиметиламід (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЬК, Зав, 10ав5,10р5,125)-8-(4-хлорбензил)- 72 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,ба5,бБЕ,9аз,10аз,1065,125)-46,12-дифтор-5- 73 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карбонової кислоти фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,ба5,бБЕ,9аз,10аз,1065,125)-46,12-дифтор-8- 74 (4-фторбензил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти ціанометиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЬК, Зав, 10ав5,10р5,125)-46,12-дифтор-8- 75 (4-фторбензил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти ціанометиловий ефір (4а5,4БН8,55,6ба5,6БА,Зав,Оав5,1065,125)-46,12-дифтор-5- 76 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БА,Зав5,10ав5,1065,125)-40,12-дифтор- 77 8-фуран-2-ілметил-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, ТОаз,1065,125)-40,12-дифтор- 78 8-(4-фторбензил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 79 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-8-(3,3- диметилбутил)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор-
Ві Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-метилтіофен-2-ілметил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- во Б-гідрокси-8-(4-метоксибензил)-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 83 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-8-(3-метилбутил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬЕ, аз, 1О0аз,1065,125)-8- ва циклопентилметил-4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 85 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4-пропілбензил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-(5)-фторметил)овий ефір (4а5,4рЕ,55,6БК,9аб5,10аз,10р5,125)-45,12-дифтор-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-8-(З-метилбензил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-б6р-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 88 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-8-(4-метилбензил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6ЬЕ,9аз,1О0аз,1065,125)-8-(4-трет- бутилбензил)-405,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2-фенілсульфанілетил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 91 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(1-пропілбутил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4рК,55,6а5,бБЕ,9аз,10аз,1065,125)-40,12-дифтор- до Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(2-феноксіетил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,46НА,55,ба5,6БА,Зав5,10а5,10605,125)-40,12-дифтор- 93 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(5-хлорфуран-2-іліметил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6Б6А,Зав5,10ав5,1065,125)-8-циклогексил- 94 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6ЬЕ,аз,ТОаз,1065,125)-8-(2- 95 етилбутил)-40,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6ЬЕ,9аз,1О0аз,1065,125)-8-(4-трет- бутоксибензил)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6ЬЕ,9аз,1О0аз,1065,125)-8-(4- 97 бутоксибензил)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-8-(5-метилфуран-2-ілметил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-(5-метилсульфанілтіофен-2-ілметил)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6БК,Заз,10ав5,1065,125)-8-((5)-1-етил-2- 100 метилпропіл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-4а,вба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-б6р-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 101 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(3,3,3-трифторпропіл)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬЕ, аз, 1О0аз,1065,125)-8- 102 циклопропілметил-4Б,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6ЬЕ,9аз,1О0аз,1065,125)-8-(2- 103 циклогексилетил)-40,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬЕ, аз, 1О0аз,1065,125)-8- 104 біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-40,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6БК,Заз,10ав5,1065,125)-46,12-дифтор-5- 105 гідрокси-4а,ба-диметил-8-((5)-1-метил-1 Н-індол-З3-ілметил)-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5- 107 гідрокси-4а,ба-диметил-8-(4-метилбензил)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5- 108 гідрокси-4а,ба-диметил-8-тіофен-2-ілметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-8-(4- 109 фторбензил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-8- 110 фуран-2-ілметил-5-гідрокси-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5- 144 гідрокси-8-(4-метоксибензил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4БА8,55,6а5,6БА,Завз,10ав5,10605,125)-8-циклопентилметил-4б,12-дифтор- 112 6бр-(2-фторацетил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил- да,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3,3-диметилбутил)-4Б,12-дифтор- 113 6бр-(2-фторацетил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,10а5,10605,125)-8-(5-хлортіофен-2-ілметил)-4Б,12- 114 дифтор-6р-(2-фторацетил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 116 гідроксіацетил)-8-(4-(2-гідроксіетокси)-бензил|-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он
ЩЕ (4а5,468,55,6а5,668,9а5,10аб,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 122 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-феніл-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- 123 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 124 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-п-толіл-4а,40,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 125 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-хінолін-б-іл- да,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 126 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-піридин-3З-іл- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
127 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-м-толіл-4а,40,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-46,12-дифтор-8-(4-фторфеніл)-5-гідрокси-
128 6бЬ-(5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Завз,10а5,1005,125)-8-(3З-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5-
129 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
130 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-трифторметилфеніл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-46,12-дифтор-8-(3-фторфеніл)-5-гідрокси-
131 6бЬ-(5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,бЬ,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
132 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-о-толіл-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (да5,4БА8,55,6Б0А,9ав5,10ав,1065,125)-8-(4-хлор-3-метилфеніл)-45,12-дифтор-5-
133 гідрокси-6рБ-((5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,10ав5,1005,125)-8-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-
134 4р,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Завз,1Оав5,1005,125)-8-(3,4-дихлорфеніл)-45,12-дифтор-5-
135 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-бромфеніл)-40,12-дифтор-5-
136 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он 4-(4а5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10ав5,1065)-4р-фтор-5-гідрокси-6р-(2-
137 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,60,9,9а10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а|фенантрен-в-іл|-бензонітрил 4-(4а5,4Б8,55,6а5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
138 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,60,9,9а10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-а)фенантрен-8-ілІ-бензамід (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
139 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-трифторметоксифеніл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он 4-(4а5,4Б8,55,6а5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
140 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,60,9,9а10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-8-іл|-феніловий ефір метансульфонової кислоти (4а5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-циклогексилфеніл)-4Б,12-дифтор-
144 Б-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-
142 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-тіофен-2-ілфеніл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он метиловий ефір 4-(4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Завз,Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5- 143 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензойної кислоти (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 144 гідроксіацетил)-8-(4-метансульфонілфеніл)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он 3-К4а5,4Б8,55,6а5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 145 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,60,9,9а10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-а)фенантрен-8-ілІ-бензонітрил 4-(4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а|фенантрен-в-іл|-бензолсульфонамід (4а5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-циклопропілфеніл)-4Б,12-дифтор- 147 Б-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-трет-бутилфеніл)-40,12-дифтор-5- 148 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он
М-14-К4а5,46А,55,ба5 А Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- 149 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,60,9,9а10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-8-іл|-феніл)у-формамід (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 150 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(З-трифторметилфеніл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 151 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(З-трифторметоксифеніл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(3-бромфеніл)-40,12-дифтор-5- 152 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Завз,1Оав5,1005,125)-8-бензотіазол-б-іл-4Б5,12-дифтор-5- 153 гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,ба5, БА, Зав, 1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-8-(4-гідроксифенілтрифторметансульфонат)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4а5,4БА8,55,6а5,6БА,Завз,10а5,1005,125)-8-(3-циклопропілфеніл)-4Б,12-дифтор- 155 Б-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- 156 гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-(4-піперидин-4-ілметилфеніл)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 158 диметил-2-оксо-8-феніл-2,4а,40,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- 159 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота
(да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- 160 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 161 диметил-2-оксо-8-м-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеноїЇ2,1-аїфенантрен-6р-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 162 диметил-2-оксо-8-о-толіл-2,4а,40,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеноїЇ2,1-аїфенантрен-6р-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1О0ав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 163 диметил-2-оксо-8-п-толіл-2,4а,40,5,6,6а,8,9,9а10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної2,1-айфенантрен-6б-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(3З-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-8-(4-фторфеніл)-5- 165 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 166 диметил-2-оксо-8-піридин-3-іл-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-8-(3-фторфеніл)-5- 167 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- 168 диметил-2-оксо-8-(4-трифторметилфеніл)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонова кислота
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 169 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-феніл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,46Н,55,ба5,6БА,Зав5,10а5,10605,125)-8-(4- 170 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,ба5,бЬ, аз, ба, 1065,125)-40,12-дифтор- 171 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-м-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 172 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-о-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 173 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-п-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6ЬЕ,аз,Оаз,1065,125)-8-(3- 174 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-(5)-фторметил)овий ефір (4а5,4рЕ,55,6БК,9аб5,10аз,10р5,125)-45,12-дифтор- 175 8-(4-фторфеніл)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 176 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-піридин-З-іл- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-(5)-фторметил)овий ефір (4а5,4рЕ,55,6БК,9аб5,10аз,10р5,125)-45,12-дифтор- 177 8-(3-фторфеніл)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,бЬ, аз, Оаз,1065,125)-46,12-дифтор- 178 Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-(4--рифторметилфеніл)- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5- 179 гідрокси-4а,ба-диметил-8-феніл-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (4а5,4БА,55,6а5,6БА,Завз,1Оа5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-6Б-(2- 180 фторацетил)-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он 2-К4а5,4Б8,55,6а5, БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- 181 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий ефір метансульфонової кислоти (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-65-(2-хлорацетил)-8-(4-хлорфеніл)- 182 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оа5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- 183 гідрокси-4а,ба-диметил-60-(2-метилсульфанілацетил)- да,40,5,6,ба,6р,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он хлорметилтіоефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БК,Завз,10аз,10р5,125)-8-(4-хлорфеніл)- 184 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти циклопропілметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БК,Завз,10ав5,10р05,125)-8-(4- 185 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти ціанометиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БК, Зав, 10ав5,10р5,125)-8-(4-хлорфеніл)- 186 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти карбамоїлметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6бЬК,Заз,ТОаз,10655,125)-8-(4- 187 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти 2,2,2-трифторетиловий ефір (4а5,4рБК,55,баз, баз, 10авз,1065,125)-8-(4- 188 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти 2-фторетиловий ефір (4а5,4р,55,6ав5,6рЕ,9аз,10авз,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)- 189 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти 5-ціанометиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6ба5,6БК,9аз,10аз,10р05,125)-8-(4- 190 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-(2-фторетил)овий ефір (4а5,4рЕ,55,6а5,6БЬЕ,9аз,10авз,1065,125)-8-(4- 194 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-(2,2,2-трифторетил)овий ефір (4а5,4рК,55,6а5,6Ь, аз, ТОавз,1065,125)-8-(4- 192 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-карбамоїлметиловий ефір (4а5,4рК,55,6а5,6БЕ,9аз,10аз,1065,125)-8-(4- 193 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-проп-2-ініловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БК,Заз,10ав5,10р05,125)-8-(4- 194 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-циклобутиловий ефір (4а5,4рК,55,6а5,6БЕ,9аз,10аз,1065,125)-8-(4- 195 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти
З-(2-оксопропіл)овий ефір (4а5,4Б6Н8,55,ба5,6БА, Зав, 10ав5,1065,125)-8-(4- 196 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти метиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6рК,Заз,1О0ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)- 197 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти ціанометилметиламід (4а5,4рК,55,ба5,бЬЕ,9аз,10авз,1065,125)-8-(4- 198 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти
З-метиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6бЬК,Завз,1б0аз,10р5,125)-8-(4-хлорфеніл)- 199 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-карботіокислоти (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-65-ацетил-8-(4-хлорфеніл)-4р,12- 201 дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-афенантрен-2-он 1,1-диметилпроп-2-ініловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6рБК,Заз,10ав5,1065,125)-8-(4- 202 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти 1,1-диметилаліловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БК,Заз,ТОаз,1065,125)-8-(4- 203 хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,да,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти
Інші переважні сполуки загальної формули (І), які були одержані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані в прикладах, являють собою наступні: диметиламід (4а5,40К,55,бавз,6рК,Заз,10аз5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил- 2-оксо-8-(3-фенілпропіл)-2,4а,40,5,6,6а,68,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-6бр-карбонової кислоти ціанометиловий ефір (4а5,4БН8,55,ба5,6БА,Зав,1Оав5,1065,125)-8-(3,3-диметилбутил)-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карбонової кислоти (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(2-етилбутил)-45,12-дифтор-6р-(2-фторацетил)-5- гідрокси-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он ціанометиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БК,Завз,10авз,10р05,125)-460,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-8-(3-фенілпропіл)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної|2,1-афенантрен-бб-карбонової кислоти
Зо
Відповідно до аналогічних процедур і способів, описаних в даній заявці, можуть бути одержані переважні сполуки за даним винаходом, перераховані нижче: 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-пропіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-піридин-3-іл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-тіазол-4-іл-2,4а,40,5,6,6ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса- 8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,ба5,6Ь,9ав5,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-оксазол-2-іл-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6Б0А,9ав5,10ав5,1065,125)-40,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-тіазол-2-ілметил-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10р0,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6БЕ,9аз,10аз,1065,125)-40,12-дифтор-5-гідрокси-8-(2- імідазол-1-ілетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,6а2,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(З-піридин-3-ілпропіл)-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9ав5,Оав5,1065,125)-465,12-дифтор-8-фуран-З-іл-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,40Е,55,6а5,6БЕ,9ав5,Оав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-8- (1Н-індол-3-ілметил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-хінолін-7-ілметил-2,4а,40,5,6,б6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6Б,9авб,Оав5,1065,125)-8-бензотіазол-2-ілметил- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,1060,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-хінолін-5-ілметил-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-хінолін-2-ілметил-2,4а,40,5,6,б6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БЕ,9авб5,0ав5,1065,125)-8-бензофуран-З3-іл-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6БЕ,9авб5,10авз,1065,125)-8-бензо|1,3|діоксол-5-іл-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-8-(1-метил-1 Н-індол-2-іл)-2-оксо-2,4а,4р,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-метил-! Н-індол-3-ілметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-(1-метил-1 Н-імідазол-4-ілметил)-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
5-фторметиловий ефір (4а5,4Б6Е,55,6а5,6БЕ,9ав5,10ав5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-8- (ІН-імідазол-2-ілметил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4рБК,55,6а5,6БЕ,9аз,10авз,10655,125)-8-(4-хлорфеніл)-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6а5,6бБЕ,Зав5,10ав5,1065,125)-40,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-п-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6БЕ,9аз,10аз,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-8-(4- метоксифеніл)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,406,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталеної2,1-адїрфенантрен-6бб-карботіокислоти 5-фторметиловий ефір (4а5,4БЕ,55,6а5,6БЕ,9авб,ТОав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-8-о-толіл-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти
З-фторметиловий ефір (4а5,4БК,55,6ба5,6БЕ,9аз,10аз,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-8-(3- метоксифеніл)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,406,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-бб-карботіокислоти
Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які включають сполуку за даним винаходом, або як таку, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв і/або ексципієнтів.
Сполуки за даним винаходом можна вводити як окрему активну речовину або в комбінації з іншими фармацевтично активними інгредієнтами, включаючи такі, які використовуються на даний час для лікування респіраторних розладів, наприклад бета2-агоністи, антимускаринові засоби, кортикостероїди, інгібітори активованих мітогеном протеїнкіназ (р38 МАР-кіназ), інгібітори субодиниці бета каппа-В-кінази ядерного фактора (ІКК2), інгібітори еластази нейтрофілів людини (НМЕ), інгібітори фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модулятори лейкотриєнів, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МАО) і регулятори утворення слизу.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з ДВ2-агоністом, вибраним з групи, що включає кармотерол, 15К-642444, індакатерол, мілветерол, арформотерол, формотерол, салбутамол, левалбутерол, тербуталін, А2О-3199, ВІ-1744-СЇ, І А5Б-100977, бамбутерол, ізопротеренол, прокатерол, кленбутерол, репротерол, фенотерол і АБЕ-1020 і їх солі.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з антимускариновим засобом, вибраним з групи, що включає солі аклідиніуму, тіотропіуму, іпратропіуму, троспіуму, глікопіроніуму і окситропіуму.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з інгібітором РОЕ4, вибраним з групи, що включає АМ- 2728, АМ-2898, СВ5-3595, апреміласт, ЕІ В-353, КЕ-66490, К-34, І АБ-37779, ІВЕВ-211913, АМ/О- 12-281, ципамфілін, циломіласт, рофлуміласт, ВАМ19-8004 і 5СН-351591, АМ-6415, індус- 82010, ТРІ-РОЗ, ЕІ В-353, СО-11050, 15К-256066, оглеміласт, ОХ-914, тетоміласт, МЕМ-1414 і
ВРІ-554.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з інгібітором р38 МАР-кінази, вибраним з групи, що включає семапімод, талмапімод, пірфенідон, РН-797804, 15К-725, мінокін і лосмапімод і їх солі.
Зо У переважному варіанті втілення, даний винахід забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом з інгібітором ІКК2.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом з інгібітором НМЕ, вибраним з групи, що включає ААТ, АОС-7828, Аериву, ТАРІ, АЕ-3763, КАР-109, АХ-9657, РОЇ - 6014, АЕН-002, АСТО-0106, респриву, А20О-9668, земаїру, ААТ ІМ, РаХ-100, елафін, «РНО-400, проластин С і проластин для інгаляцій.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з модулятором лейкотриєнів, вибраним з групи, що включає монтелукаст, зафірлукаст і пранлукаст.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з М5АЇІО, вибраним з групи, що включає ібупрофен і кетопрофен.
Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки за даним винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з регулятором утворення слизу, вибраним з групи, що включає 1ІМ5-37217, диквафосол, сибенадет, С5-003, талнетант, ОМК-333, М5І-1956 і гефітиніб.
Даний винахід також забезпечує сполуку за даним винаходом для застосування як лікарського засобу.
Даний винахід також стосується застосування сполуки за даним винаходом для зниження кількості, активності і руху запальних клітин іп міїго і/або іп мімо.
Даний винахід також направлений на сполуки за даним винаходом для застосування в профілактиці або лікуванні будь-якого захворювання, де залучене зниження кількості, активності і руху запальних клітин.
У наступному аспекті даний винахід забезпечує застосування сполук за даним винаходом для профілактики і/або лікування будь-якого захворювання, де залучене зниження кількості, активності і руху запальних клітин.
Зокрема, сполуки за даним винаходом, або окремо, або в комбінації з одним або декількома активними інгредієнтами, можна вводити для профілактики і/або лікування захворювання дихальних шляхів, що характеризується обструкцією дихальних шляхів, такого як астма і СОРО.
У наступному аспекті даний винахід забезпечує застосування сполук за даним винаходом для одержання лікарського засобу для профілактики і/або лікування будь-якого захворювання, де залучене зниження кількості, активності і руху запальних клітин.
Крім того, даний винахід забезпечує спосіб профілактики і/або лікування будь-якого захворювання, де залучене зниження кількості, активності і руху запальних клітин, при цьому вказаний спосіб включаємо введення пацієнту, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом.
Даний винахід також забезпечує фармацевтичні препарати сполук за даним винаходом, придатні для введення шляхом інгаляції, шляхом ін'єкції, пероральним або інтраназальним
Зо шляхом.
Препарати для введення шляхом інгаляції включають порошки для інгаляції, пропелентовмісні аерозолі з відміряними дозами або композиції, що не містять пропелентів, для введення шляхом інгаляції.
Даний винахід також направлений на пристрій, який може являти собою одно- або багатодозовий інгалятор сухого порошку, інгалятор з відміряними дозами або небулайзер, зокрема небулайзер м'якого зрошування, що включає сполуку за даним винаходом.
Даний винахід також направлений на набір, який включає фармацевтичні композиції сполук за даним винаходом, окремо або в комбінації, або в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами, і пристрій, який може являти собою одно- або багатодозовий інгалятор сухого порошку, інгалятор з відміряними дозами або небулайзер.
Сполуки за даним винаходом можна одержати відповідно до різних стадій синтезу, які здійснюють відповідно до традиційних способів і процедур, що описані нижче.
У одному аспекті, даний винахід забезпечує способи одержання сполук за даним винаходом і їх проміжних сполук.
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполуки загальної формули (1), де
ВІ--(СНег)н-2-(СНег)н-Аз, п оі п'-б, 7 ії Кз мають значення, визначені вище, який включає перетворення гідроксильної групи 2-гідроксіадетильного фрагмента в положенні 60 сполук загальної формули (МІ) в групу (І С), що видаляється, сполук загальної формули (ХІ)
ІК є! о о, 782 но з 7 о мМ о х 7 о)
де І б може бути замінена нуклеофілом, або де після введення І с в С21-гідроксифрагмент можна здійснити відновно-окислювальну реакцію з одержанням відповідного метилкетону.
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (1), де
ВІ--(СНг)п-2-(СНг)п-В», п і п'-0, 7 і Ез мають значення, визначені вище, який включає: - взаємодію сполуки формули (МІ) з одержанням сполуки загальної формули (ХІЇ) д- ОН ом но 6;
Об о й
Е Хі 5 (Хі) - обробку сполуки формули (ХІЇ) одним або декількома еквівалентами активатора кислоти і потім нуклеофілом.
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (1), де
ВІ--(СНг)н-2-(СНг)п-Вз, де п-п'-0, 2-5 і Кз має значення, визначене вище, який включає: - взаємодію сполук формули (МІ) в умовах окислення з одержанням проміжних сполук загальної формули (ХІЇ); - перетворення їх в сполуки загальної формули (ХІПЇ) ду ВН : с-м но 96;
Об; о Щ-
У
(Хі!) - алкілування сполуки формули (ХПП).
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (МІ) он
Оле ою но З о, не
Фо обл їх
НЯ який включає: - взаємодію сполуки загальної формули (ІМ)
ОАс (в) но о,
Фо о ї "(м з М-тетрагідропіранілгідроксиламіном (НО-МН-ТНР) з одержанням сполуки формули (М)
Коо)
Одс
Ох »н но зт 96;
ФО; о ЕІ їм - необов'язкову подальшу функціоналізацію сполуки формули (М); і - видалення захисту.
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполуки загальної формули (МІ), який включає: - взаємодію сполуки формули (МІЇ) он (в) оо,
Фо о Що
У (мі) із сполукою формули (Х)
М
НОВ
2 (х)
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполуки загальної формули (МІ), який включає: - взаємодію сполуки формули (МІ) з М-тетрагідропіранілгідроксиламіном (НО-МН-ТНРЕ) з одержанням сполуки формули (МІ) он ге) ;нН но зт 6;
Фо о (МИ) ху : - захист сполуки формули (МІ) з одержанням сполуки формули (ІХ)
РНТ. (в) ів) -н но зт
ТУ
Фо о Ех) у : - необов'язкову подальшу функціоналізацію сполуки формули (ІХ); і - видалення захисту.
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (1), де
ВІ--(СНег)н-2-(СНег)н-Аз, пої п'-б, 2-0 і Кз-Ас, який включає взаємодію проміжних сполук загальної формули (ІМ) з гідроксиламінами формули (Х).
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (1), де
ВІ--(СНг)н-2-(СНг)п-Вз, п-0, п'-Ї, Вз-Р, який включає: - взаємодію сполуки (МІ) з мезилхлоридом і ОІРЕА в безводному ацетонітрилі; - іп зйй додавання тетра-н-бутиламонійфториду (ТВАБРЕ) і КІ; і - реакцію циклоприєднання одержаної проміжної сполуки (ХМ)
Е
(в) но о,
Фо ів) і
У Ом) з НО-МН-ТНР.
Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (1), де
ВІ--(СНг)н-2-(СНг)п-Вз, де п-1, п'«0, 2-0, Ез-Н і Х-АСІ, як указано на схемі, шляхом взаємодії сполуки формули (Г), де п--1, п'Є0, 2-50, Кз:Ас і ХАН, з метансульфонілхлоридом в присутності основи з одержанням сполук формули (ХІМ) о їх зо-м як
Е о Е 7 хм які взаємодіють з агентом хлорування і, після гідролізу ацетилового ефіру шляхом обробки основи, дають вказані вище сполуки загальної формули (1).
У переважному варіанті втілення даного винаходу, всі способи, описані в даний заявці, здійснюють із сполуками і проміжними сполуками, де Х і Ж являють собою фтор.
На основі вищевикладеного, фахівцям в даній галузі повинно бути зрозуміло, що шляхом вибору вихідної речовини з придатною стереохімічною конфігурацією можна одержати будь- який з можливих стереоізомерів формули (1).
Деякі зі способів, використовуваних для одержання сполук формули (!), як показано на
Схемі 1, також застосовні для сполук формули (І).
Схема 1 й Н
ВІ дя 0-7 НОТ» пог ом со й ки ун
ЩЕ, пенні тити й С циклоприєднання дл Н шлях Е рай дл «Фо ч где КІСНОЕ рай У п х ит Фторування ОКУ вНнЕ
Одес зи я шлях АЗ он ю ої он Що Ом й Ор оон - НОМТНе но ладом 0 но АЩОх
ЧК ноЯА со вод: ЗД
Іва ЩО СО ТУЮ шко ХУ
З їх посі У циклоприєднання о х (УП) " о х (ро то І) Є сив о ї я Й ; І! Я Моя | 7) Аципювання або реципювамня Як а шлях А? т НО Кк | супьфоніпування, або (відновлення срментниї і Циклоприєднання пе і2і зрилування і й Н ри т, і і сн, Ш- шлях АЗ бас ле д - ОН шлях А М а і елімінування Оле Й й Оле у удципюювання або з з о но Го во но о во тяг що ООН сульфоніпування, НО сек що ОО
НІ р. 5 х ти (СНО Й «і вбо апкілвання, н ех іт КІ
ІФ т, Яр Ів же зба арилування ТУТ утворення дюн о - ОК нн СИ я КАН ружлю СЛ
Ву - Ме, п-рг о Є о У 2уВидалення захисту у видапяєтьсяс У хо й Циклеприєднання СУ (ув й а) ак яшклях А1 шлях Мі заміщення
ЩО
Очая но й
ИЙ оси
У
(РУ гав Вус -й-В,
Схема З й й 16 де й Одс Паципювання або Он. Й Й н сульфонілування,, Ой шляха ОЦ. 0 ЧОМ оф во
ЩО з нобтТНне но збо алкілування, НОки- Хоосчтй ВО рі но Оу
ТНТУ «но ЇВ абоарюлуввння Ти ТРУП, Що С заміщення АВТ
ЙО НАВ рр - ХІН видапяється г хін замацення гі ск ня н Ся пит Й х/н еубидалення дл сення Ду тик М нон Циклоприєднанняс х 7 захисту Ж т 0 Е 000 и ТУЮ аляха (а шлях А о їхо в З С я й і х розкладання ФУ ле ВАСНУЄК, сно, шлях С и шлях 0 М шлях В ві циклоприєднання ді / вципювання х о о в но Очобкв: од но. ОМ в з пог у: Кей я вхо шлях ВІ пф ги вес СН Іф В нн "Мов Й й Лк (г де ВеЕСНЮде ої» и о Ка т У оту хо Жоден х У о0ооде Куй-В,
І яв Весну. х шпях но (розкладання м ' пу КЗ утворення о І в й пек й ше Очі во
У "кпоргідрину воуеу т ово мохів под ж епопея се сл до ВИСНО ЯМ | адкілування и н зуВидапення Ух Я | и муБаи Фе 9; АЇ захисту об. ве х-л ке Н о 5 й
Хм ! ше ії
Е но. (У 00оде ви не виділяли
Процедура одержання сполук за даним винаходом
Відповідно до конкретних варіантів втілення, сполуки за даним винаходом можна одержати відповідно до різних шляхів, описаних в схемі 1, залежно від природи замісників ЕК: і К».
Шлях А1 - взаємодія сполук загальної формули (ІМ) з М-тетрагідропіранілгідроксиламіном (НО-МН-ТНР) з одержанням сполуки формули (М) легко можна здійснити в протонному розчиннику, такому як ЕН, при температурі в межах від 80 до 100 "С. ТНР-захисну групу відразу ж відщеплювали в реакційних умовах.
Ці сполуки можна піддати подальшій функціоналізації за допомогою алкілгалогенідів, ацилгалогенідів, ізоціанатів, карбамоїлхлоридів або сульфонілхлоридів з використанням традиційних способів (У. Мед. Спет., 379-388, 1995; 9. б. 5. Спет. ботт., 256-257, 1985) з одержанням сполук загальної формули (МІ). Ці реакції звичайно здійснюють в розчиннику, такому як дихлорметан (ОСМ) або тетрагідрофуран (ТГФ), і при температурі в межах від кімнатної температури (КТ) до температури кипіння із зворотним холодильником. Основа, така як триетиламін або діізопропілетиламін, може бути потрібна для промотування реакції.
Взаємодія з арилгалогенідами можна здійснити у відомих умовах каталізованого міддю М- арилування ізоксазолідину (Віоогд. Мей. Спет. І ей., 2834, 2005). Складний ацетиловий ефір легко може бути гідролізований з використанням стандартних умов для деацетилювання спиртів, наприклад обробка сполуки основою, такою як гідроксид натрію або калію або карбонат калію, у придатному розчиннику (наприклад, метанол або етанол). Ця реакція звичайно протікає при кімнатній температурі протягом часу від 1 до 5 годин, приводячи до сполуки загальної формули (МІ).
Сполуки загальної формули (ІМ) легко можна одержати згідно зі стандартними процедурами, описаними в літературі. Наприклад, їх можна одержати шляхом обробки сполук загальної формули (ІІ) основою, такою як ацетат калію. Цю реакцію звичайно здійснюють у придатному полярному розчиннику, такому як диметилформамід (ОМЕ), і типово при температурі в межах від 80 до 110 "С, протягом часу від 0,5 до 4 годин.
Сполуки формули (І) легко можна одержати з відомих сполук відомими способами, виходячи із сполук загальної формули (ІІ) (У. Мед. Спет. 1982, 25, 1492-1495).
Шлях А2 - альтернативно, сполуки загальної формули (МІ) можна одержати, починаючи з взаємодії сполуки формули (МІЇ) із сполукою формули (Х) в присутності параформальдегіду, з використанням відомих процедур утворення ізоксазолідину, шляхом циклоприєднання нітронів (У. Мед. Спет., 25, 1492-1495, 1982). Взаємодію легко здійснюють в протогенному розчиннику, такому як етанол, при температурах в межах від 80 до 100 "С. Гідроксиламіни формули (Х) є або комерційно доступними або можуть бути легко одержані з використанням процедур, добре відомих фахівцям в даній галузі, наприклад, шляхом відновлення оксиму за допомогою відновника, такого як комплекс боран"піридин (9. Мед. Спет., 40, 1955-1968, 1997), або шляхом взаємодії О-тетрагідропіранілгідроксиламіну з придатним агентом алкілування, таким як алкілгалогеніди (Спет. РНагт. Виї., 46, 966-972, 1998).
Сполуки формули (МІЇ) можна одержати шляхом гідролізу сполук формули (ІМ). Цю реакцію
Зо переважно здійснюють, піддаючи сполуки (ІМ) дії ферменту, такого як іммобілізована Ліпаза з
Сапаїда Апіагсіїса (бідта Айагісн) (Теігапедгоп, 50, 13165-13172, 1994).
Шлях АЗ - сполуки загальної формули (МІ) можна одержати, починаючи з взаємодії сполуки формули (МІ) з НО-МН-ТНР. Цю взаємодію легко можна здійснити в діоксані або в протонному розчиннику, такому як ЕЮОН, при температурі в межах від 80 до 100 С. ТНР- захисну групу відразу ж відщдеплюють в реакційних умовах. Одержану сполуку (МІ!) можна легко і селективно захистити шляхом обробки дигідропіраном у придатному розчиннику, такому як ОСМ або ТГФ, при температурі від 0 "С до кімнатної температури, з одержанням сполуки формули (ІХ). Реакція завершується через 0,5-3 години. Сполуки формули (ІХ) можна піддати подальшій функціоналізації за допомогою алкілгалогенідів, ацилгалогенідів, ізоціанатів, карбамоїлхлоридів або сульфонілхлоридів, як описано в Шляху А1. ТНР-захисну групу легко можна видалити шляхом обробки захищеної проміжної сполуки за допомогою НСІ у придатному розчиннику, такому як ТГФф або діоксан. Ця реакція звичайно протікає при кімнатній температурі протягом часу від 1 до 15 годин, приводячи до сполуки загальної формули (МІ).
Шлях А - перетворення гідроксильної групи 2-гідроксіадетильного фрагмента в положенні бр сполук загальної формули (МІ) в групу (ГО), що видаляється, сполук загальної формули (ХІ) можна здійснити шляхом обробки сполук формули (МІ) метансульфонілхлоридом або п- толуолсульфонілхлоридом (Магсі"5, "Адмапсед Огдапіс СНетівту", УМіПеу-Іпіегзсіепсе) у придатному розчиннику, такому як піридин. Цю реакцію звичайно здійснюють при кімнатній температурі протягом часу від 1 до 5 годин.
ГО сполук загальної формули (ХІ) легсо може бути заміщена нуклеофілами, такими як галогенідні аніони, спирти, тіоли, тіокислоти, аміни, аміди і карбаніони (У. Ога. Спет., 1042, 1999; У).1егоїд.Віоснет, 13, 311-322, 1980), з одержанням сполуки загальної формули (І) і (І), де
ВІ--(СНег)н-2-(СНг)п-Вз, пої п'ЄО, 7 ії АВз мають значення, визначені вище. Реакцію звичайно здійснюють у придатному розчиннику, такому як ОСМ, ТГФ або ОМЕ, при температурі в межах від 0 до 80 "С, протягом часу 1-5 годин, і її можна промотувати основою, такою як карбонат натрію або калію або гідрид натрію. Після введення б (наприклад, мезилат) в С21- гідроксифрагмент, окислювально-відновну реакцію можна здійснити, наприклад, за допомогою надмірної кількості йодиду натрію, з одержанням відповідного метилкетону. Одержаний продукт можна піддати подальшій функціоналізації шляхом модифікації фрагмента, введеного через бо описану вище реакцію нуклеофільного заміщення.
Шлях В - взаємодія сполук формули (МІ) в добре відомих умовах окислення з одержанням проміжних сполук загальної формули (ХІІ). Цю реакцію звичайно здійснюють на відкритому повітрі при кімнатній температурі протягом часу від 12 до 48 годин, у придатному розчиннику, такому як ТГФ, в присутності водного розчину неорганічної основи, такої як гідроксид натрію або калію.
Шлях ВІ1 - перетворення проміжних сполук формули (ХІЇ) в сполуки загальної формули (І) і (М), де К--(СНег)н-2-(СНг)п-В», п і п'-0, 27 і Ез мають значення, визначені вище, шляхом обробки кислоти (ХІЇ) одним або декількома еквівалентами активатора кислоти, такого як карбонілдімідазол або НАТИ. Реакцію звичайно здійснюють у придатному полярному розчиннику, такому як ОМЕ, при температурі в межах від 0 до 80 "С, протягом часу від 1 до 2 годин. Активовану кислоту можна піддати взаємодії з нуклеофілом, таким як спирти, тіоли, тіокислоти і аміни. Реакцію можна промотувати за допомогою основи, такої як карбонат натрію або калію, гідрид натрію, і вона протікає при температурі в межах від 0 до 20 "С, протягом часу від 1 до 24 годин.
Альтернативно, проміжні сполуки формули (ХіІї)Й можна перетворити у відповідний ацилхлорид в добре відомих умовах, з використанням оксалілхлориду у придатному розчиннику, такому як ОСМ. Активовану проміжну сполуку можна піддати взаємодії з нуклеофілом, таким як спирти, тіоли, тіокислоти, аміни і карбаніони, такі як алкіл-, арил- і гетероарилкупрати або інші металоорганічні сполуки, описані в літературі як придатні для перетворення ацилхлоридів у відповідні кетони.
Проміжні сполуки формули (ХІЇ) також можна перетворити в сполуки загальної формули (І) і (М), де КІ--(СНг)-2-(СНг)п-В»з, п і п'-0О, 2-0, і Ез має значення, визначене вище, шляхом обробки кислоти (ХІІ) основою, такою як карбонат калію, натрію або цезію і триетиламін, у придатному розчиннику, такому як ОМЕ або ацетонітрил, при температурі в межах від 0 до 20 "С. Іноді ці реакції алкілування можна промотувати за допомогою солей міді, таких як йодид міді, в присутності КІ. Одержані продукти можна піддати подальшій функціоналізації шляхом модифікації фрагмента, введеного через описану вище реакцію нуклеофільного заміщення.
Шлях В2 - перетворення проміжних сполук формули (ХІІ) в сполуки загальної формули (ХІЇ), утворені шляхом взаємодії кислоти (ХІЇ) з карбонілдіімідазолом або НАТИ, з подальшою
Зо взаємодією з натрієвою сіллю тіооцтової кислоти і/або безводним гідросульфідом натрію.
Реакцію звичайно здійснюють шляхом додавання розчину попередньо утвореної солі в реакційному розчиннику до розчину активованої кислоти при температурі в межах від 0 до 207С, або шляхом безпосереднього додавання твердого безводного гідросульфіду натрію.
Проміжну тіокислотну сполуку (ХІІ), що легко утворюється, іп 5йи піддають взаємодії з алкілувальним реагентом, таким як бромалкани, приводячи до тіоефірів загальної формули (І) і (М, де Кі--(СНг)п-2-(СНг)н-Нз, поі п'ЄО, 2-5, і Кз має значення, визначене вище. Вибір придатного бромалкану, такого як бромхлорметан, дозволяє одержати сполуки формули (Її) і (М), де КІ--(СНг)п-2-(СН?г)п-В»з, п їі п'ЄО, 2-5, і Ез має значення, визначене вище, які можна далі модифікувати. Наприклад, взаємодія цих сполук, в яких Кз являє собою хлорметил, з йодидом калію, з подальшою обробкою фторидом срібла, може дати можливість одержання сполук формули (І) і (Г), в яких Ез-фторметил. Ці реакції добре відомі фахівцям в даній галузі (У. Мед.
Спет., 37, 3717-3729, 1994). Альтернативно, тіокислотну проміжну сполуку (ХІЇЇ) можна піддати іп 5іш взаємодії з ОМЕ-розчином бромфторметану, забезпечуючи безперешкодне одержання сполук формули (І) і (І), в яких Кз-фторметил.
Шлях С - взаємодія проміжних сполук загальної формули (ІМ) з гідроксиламінами формули (Х) в присутності параформальдегіду з використанням відомих процедур утворення ізоксазолідинів шляхом циклоприєднання нітронів. Реакцію легко можна здійснити в протогенному розчиннику, такому як етанол. Реакцію легко можна здійснити при високій температурі, наприклад, від 60 до 85 "С, і вона приводить до сполук загальної формули (І) і (І),
БО де К--(СН?г)п-2-(СН?г)п-Вз, де п-1, п'ЄО, 2-0 і Кз-Ас.
Проміжні сполуки загальної формули (ХІМ) можна одержати шляхом обробки сполук загальної формули (І) ї (І), де Кі--(СНег)н-2-(СНег)н-Нз, де п-1, п'-0, 2-0, Кз-Ас і Х-Н, метансульфонілхлоридом у придатному розчиннику, такому як ОМЕ, в присутності основи, такої як піридин. Реакція протікає при температурі в межах від 80 до 100 "С протягом часу від 1 до 5 годин.
Шляхом взаємодії сполук формули (ХІМ) в добре відомих умовах одержання хлоргідрину, виходячи з відповідного алкену, одержують сполуки загальної формули (І), де Кі--(СНг)п-2- (СНг)н-Вз, де п-1, п'«0, 2-0, Кз-Н і Х-АСІ. Реакція включає використання агента хлорування, такого як М-хлорсукцинімід або дихлор-5,5-диметилгідантоїн, і її промотують кислотою, такою як бо перхлорна кислота. Реакцію звичайно здійснюють в полярному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в межах від 0 до 20 "С, протягом часу від 1 до 4 годин. Ацетиловий ефір сполук формули (ХІМ) легко може бути сгідролізований з використанням стандартних умов деацетилювання спиртів, здійснення обробки, наприклад сполуки основою, такою як карбонат натрію або калію, в розчиннику, такому як метанол або етанол. Ця реакція звичайно протікає при низькій температурі, в межах від 0 до 20 "С, протягом часу від 0,5 до 2 годин.
Шлях О - взаємодія проміжних сполук загальної формули (МІ) з ацилхлоридами з використанням відомих процедур. Реакцію легко можна здійснити в ОСМ, який використовують як розчинник, в присутності основи, такої як триетиламін, при кімнатній температурі, протягом часу від 20 до 50 годин. Ця процедура забезпечує сполуки формули (І), де В1--(СНг)а-2-(СНа)п-
Вз, п-1, п'-0, 2-0, Ез мають значення, визначені вище.
Шлях Е - взаємодія сполуки (МІ) з мезилхлоридом і М,М-діїзопропілетиламіном (ОІРЕА) в безводному ацетонітрилі. Потім легко можна здійснити введення атома фтору шляхом додавання іп зйи тетра-н-бутиламонійфториду (ТВАБЕ) і КІ і нагрівання протягом часу від 8 до 20 годин. Реакція циклоприєднання одержаної проміжної сполуки (ХМ) з гідроксиламінами формули (Х) в присутності параформальдегіду у відомих умовах, описаних в Шляху С, дає сполуки загальної формули (ГГ), де Кі--(СНг)н-2-(СНг)п-Вз, п-0, п'-1, Вз-Е, ії Е:2 має значення, визначене вище.
Гідроксиламіни формули (Х) є або комерційно доступними, або їх можна одержати відповідно до різних шляхів синтезу, деякі з яких добре відомі фахівцям в даній галузі.
У одному аспекті даного винаходу, шляхи синтезу для одержання гідроксиламінів формули (Х) представлені на Схемі 3.
Схема З
Шлях б в дх ях кх в йй Заміцення с. АК ууотне нсьньо дутенон
УТ сля КУ ОМ 1 7 й ох хх (ха) вн. Ру но
Шлях г ящон
Хе мн.оМ Ще їх вх дж ВУТТО сення Кон
А т ху ТЕКА, ОСМО ВУ М
КУ СОН окислення соло
УНІ) о, Шлях Н Н Шлях їі.
ВО 00 пеня ВОЛТОН педннннннтннтнннннння р (хх (хв) їх
Шлях Е - взаємодія сполук загальної формули (ХМ) з гідроксиламінгідрохлоридом (МНгОН
НС) в присутності триетиламіну з одержанням оксиму формули (ХМІЇ) легко можна здійснити в
ОСМ, який використовують як розчинник, при температурі в межах від кімнатної температури до 507.
Ці сполуки (оксими загальної формули (ХМІІ)| можна відновити до гідроксиламінів загальної
Зо формули (Ха), де ЕК. і Ку можуть мати різні значення в межах даного винаходу, з використанням відновника, такого як, наприклад, комплекс боранепіридин і НСІЇ, в полярних протонних розчинниках, таких як етанол, при кімнатній температурі (Темгапеадгоп 1992, Мої. 47, Мо 17, 3557- 3570; 9). Мед. Спет. 1997, 40, 1955-1968). Сполуки загальної формули (ХМІ) є комерційно доступними або їх можна одержати шляхом окислення сполук загальної формули (ХМІЇІ) за допомогою добре відомих процедур (наприклад, окислення по методу Сверна: 9.А.С.5., 2005, 127, 29, 10396).
Шлях б - альтернативно, сполуки загальної формули (Ха) можна одержати шляхом взаємодії активованої сполуки загальної формули (ХІХ), де І С являє собою придатну групу, що видаляється, таку як, наприклад, галогенід (СІ, Вг або І), мезилат, тозилат або інша група, що видаляється, з О-тетрагідропіранілгідроксиламіном (МНгОТНР) з одержанням проміжної сполуки формули (ХХ), з використанням добре відомих процедур (9.А.С.5. 2000, 122, 18, 4522;
Темгапедгоп 1999, 55, 41, 12069), з подальшим видаленням захисної групи ТНР. Реакцію заміщення легко можна здійснити в ЮМЕ, етанолі або ацетонітрилі, які використовують як розчинники, в присутності різних типів основ, таких як КгСОз або ОІРЕА, і при температурах в межах від кімнатної температури до 80 "С. Сполуки загальної формули (ХІХ) можуть бути комерційно доступними або їх можна одержати, виходячи зі спирту загальної формули (ХМІЇ) і перетворення гідроксильної групи у придатну групу, що видаляється, з використанням процедур, добре відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, мезилати зручно одержувати зі спиртів (ХМІІІ) з використанням мезилхлориду і ТЕА в ОСМ (Огдапіс ІГенег5 2002, мої. 4, Мо 15, 2485).
Шлях Н - гідроксиламіни загальної формули (ХБ), де Ко являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, можна одержати, виходячи з відповідних нітроарильних або нітрогетероарильних сполук. Наприклад, нітросполуки (ХХІ) легко можна відновити до гідроксиламінів (Зупіпеййс Соттипісакоп5 1997, Мої. 27, Мо 20, 3497-3504) з використанням ВІісСіз і КВН:а. в полярних протонних розчинниках, таких як етанол, при кімнатній температурі.
Альтернативно, арил- або гетероарилгідроксиламіни (ХБ) легко можна одержати шляхом відновлення нітросполук (ХХІ) за допомогою гідразину в присутності нікелю Ренея у придатній суміші розчинників, таких як етанол і дихлорметан (Зупіпезів 1984, 11, 938-941). У цій процедурі необхідно контролювати температуру в межах від 0 до 10 "С. На завершення, ще один зручний спосіб відновлення для одержання сполуки загальної формули (ХБ) включає відновлення сполук (ХХІ) за допомогою 2п їі МНАСІ (Теїгапеайгоп Гецег5 2005, Мої, 46, Мо 35, 5913-5918; Чос. 1982, 47, 7, 1171) в різних полярних розчинниках, таких як ацетон або етанол.
Шлях Ї - альтернативно, арил- або гетероарилгідроксиламіни загальної формули (ХбБ), визначені вище, можна одержати шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення з арилу або гетероарилу електронозбіднених хлоридів або фторидів за допомогою гідроксиламіну, з використанням способів, очевидних для фахівців в даній галузі. Наприклад, взаємодія сполуки загальної формули (ХХІЇ), де У являє собою придатну групу, що видаляється, таку як хлор або фтор, з водним розчином гідроксиламіну в етанолі (у). Мед. Спет. 2009, 52, 19, 5974) може дати гідроксиламіни загальної формули (ХБ). Реакцію здійснюють при температурі кипіння із зворотним холодильником в межах часу від б до 10 годин. Різні способи (МО 2006/74187; (2006); (Аг) Епоїїзи) включають взаємодію придатних арилу або гетероарилу електронозбіднених хлоридів або фторидів з гідрохлоридом гідроксиламіну в полярних протонних розчинниках, таких як ізопропанол. Реакцію легко можна здійснити в умовах
Зо мікрохвильового нагрівання при температурі 130 "С, в межах часу від 15 до 25 годин.
Переважно, сполуки за даним винаходом можна вводити, наприклад, при дозах в межах від 0,001 до 1000 мг/день, більш переважно від 0,1 до 500 мг/день.
Коли їх вводять шляхом інгаляції, доза сполук за даним винаходом переважно знаходиться в межах від 0,01 до 20 мг/день, переважно від 0,1 до 10 мг/день.
Переважно, сполуки за даним винаходом, окремо або в комбінації з іншими активними інгредієнтами, можна вводити для профілактики і/або лікування будь-якого обструктивного респіраторного захворювання, такого як астма, хронічний бронхіт і хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОРЮ).
Однак сполуки за даним винаходом можна вводити для профілактики і/або лікування будь- якого захворювання, де залучене зниження кількості, активності і руху запальних клітин.
Приклади таких захворювань включають: захворювання із залученням запалення, такі як астма і інші алергічні розлади, СОРО, гострий риніт; оборотне гостре відторгнення трансплантата і важкі загострення деяких аутоімунних розладів, захворювання трансплантат- проти-хазяїна при трансплантації кісткового мозку; аутоїмунні розлади, такі як ревматоїдний і інший артрит; шкірні стани, такі як системний червоний вовчак, системний дерматоміозит, псоріаз; запальне захворювання кишечнику, запальні очні захворювання, аутоімунні гематологічні розлади і важкі загострення розсіяного склерозу; трансплантація нирки, печінки, серця і інших органів; гострий очний синдром Бехчета, ендогенний увеїт, атопічний дерматит, запальне захворювання кишечнику і нефротичний синдром; хвороба Ходжкіна і неходжкінська лімфома, множинна мієлома і хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ І); аутоїмунна гемолітична анемія і тромбоцитопенія, асоційована з СІ; лейкоз і злоякісна лімфома.
Переважно, сполуки за даним винаходом можна вводити для профілактики і/або лікування респіраторних захворювань, таких як астма і СОРО від середньої тяжкості до гострих важких станів.
Даний винахід далі буде описаний за допомогою наступних необмежувальних прикладів.
У описаних експериментальних процедурах можуть бути використані наступні абревіатури:
ТЕА-триетиламін; ОСМ-дихлорметан; КТ-кімнатна температура; АсОБЕї-етилацетат;
ОМЕ-М,М-диметилформамід; ОМ5О:-диметилсульфоксид; НАТИО-гексафторфосфат 0О-(7- азабензолтриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію. (510)
Приклад 1
ОАс ОАс ОАс о. (9) (9) «ОН но, но, (в) Об (Сезсоро (о) оо, С кан, но, о, й
ФО В АСОН о В меон о в
Н Н Н
ІФ) ІФ) ІФ) 1 2 З
Одержання (85,95,10К,135,145,17К)-17-(2-ацетоксіацетил)-10,13-диметил-З,11-діоксо- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-1 7-ілового ефіру оцтової кислоти (проміжна сполука 2)
До суспензії 2-(108,135,178)-17-гідрокси-10,13-диметил-3,11-діоксо- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-1 7-іл)у-2-оксоетилового ефіру оцтової кислоти (проміжна сполука 1) (2 г, 4,99 ммоль) і п-толуолсульфонової кислоти (РТЗА) (200 мг, 1,051 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) при 0"С повільно додавали трифтороцтовий ангідрид (5 мл, 35,4 ммоль) протягом 10 хвилин. Після перемішування при 0 С протягом 20 хвилин реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Реакційну суміш виливали в суміш лід/вода (130 мл) і одержану суміш екстрагували ОСМ (2х100 мл) і АСОКЇ (2х100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ до ОСМ АсОБЕЇй 50:50, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,64 г, кількісний вихід).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 445,2 (МН.).
Одержання (85,95,108,135,145,178)-17-(2-ацетоксіацетил)-11-гідрокси-10,13-диметил-3- оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-17-ілового ефіру оцтової кислоти (проміжна сполука 3)
До охолодженого льодом розчину проміжної сполуки 2 (2,64 г, 5,97 ммоль) в ТГФ (15 мл) і
Меон (15,00 мл) додавали борогідрид натрію (221 мг, 5,84 ммоль) порціями протягом 2,5 годин. Реакційну суміш виливали в ін розчин НСІ і лід (150 мл). Осад, що утворився, екстрагували АСОБЕЇ (3х100 мл) і об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5оОх і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ до ОСМ/АСОБЕЇї 40:60, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,21 г, вихід 45,6 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) м.ч. 7,28 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,48-4,58 (м, 1Н), 2,75-2,91 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,37 (ддд, 1Н), 2,18-2,21 (м, ЗН), 2,09-2,28 (м, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,74-1,98 (м, ЗН), 1,51-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,26-1,39 (м, 2Н), 1,11-1,19 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН).
ЇС-М5 (ЕІ РОБ): 445,2 (МН).
Приклад 2
Одес САС ОН
Со і сей іо і
Ши чи БО вам і в о ні Ліпзза НК дея шо дея 373 а а
Е Е Е й 5 6
Одержання //2-(65,85,98,105,115,135,145)-6,9-дифтор-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-1 7-іл)-2-оксоетилового ефіру оцтової кислоти (проміжна сполука 5)
До розчину (9К,105,115,135,17К)-17-(2-ацетоксіацетил)-9-хлор-11-гідрокси-10,13-диметил-
З-оксо-6,7,68,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопентаГ(а|фенантрен-17-ілового ефіру масляної кислоти (проміжна сполука 4) (2,48 г, 4,88 ммоль) в безводному ЮОМЕ (60 мл), в атмосфері азоту, додавали ацетат калію (3,83 г, 39,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 100 7С протягом 1,5 години. Охолоджену реакційну суміш виливали в лід і насичений сольовий розчин (200 мл) і водний шар екстрагували АСОЕЇ (3х150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»бОх- і концентрували з одержанням 2,55 г неочищеної вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,29 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 5,98-6,15 (м, 1Н), 5,68 (дддд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,98-4,23 (м, 1Н), 2,56-2,83 (м, 1Н), 2,26- 2,44 (м, ЗН), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,71-1,87 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 421,97 (МН..).
Одержання (65,85,9К,105,115,135,145)-6,9-дифтор-11-гідрокси-17-(2-гідроксіацетил)-10,13- диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-цдциклопента(а|фенантрен-З-ону (проміжна сполука 6)
До розчину проміжної сполуки 5 (2,55 г, 6,06 ммоль) в етанолі (100 мл), додавали Ліпазу
Сападіда Апіагсіїса (2 Од./мг) (510 мг, 6,06 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 37 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, промиваючи метанолом, і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ЮОСМ/АсСОЕї 90:10 до
ОСМ/АсСОоКї 50:50, з одержанням 1,62 г вказаної в заголовку сполуки (70,6 905 вихід). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,29 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09-6,17 (м, 1Н), 5,67 (дддд, 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,04-4,15 (м, 1Н), 2,56-2,79 (м, 1Н), 2,39 (дд, 1Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 1,76 (тд, 1Н), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,53 (с,
ЗН), 1,17 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 379,99 (МН..).
Проміжні сполуки 7 і 8, представлені в Таблиці 1, були одержані, як описано вище для проміжних сполук 5 і 6, виходячи з проміжної сполуки 3.
Таблиця 1
Проміжна . . . . о ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 385,45 (МН.ю)
Ж "Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-4) м.ч. 7,32 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 7 що 9 БО 95 6,03 (т, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 4,36-
ОО; 4,51 (м, 1Н), 2,55-2,73 (м, 1Н), 2,21-2,54 (м, т 5Н), 2,19 (с, ЗН), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,66
Фо й (дд, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН), 1,04-1,44
З (м, 4Н)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 343,2 (МН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) м.ч. 7,34 (д, о 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 5,92 (т, но, 94 9, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,42 (дд, 1Н),
ОО; й 4,23 (дд, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 2,53-2,67
ФО Е (м, 1Н), 2,43 (дд, 1Н), 1,94-2,39 (м, 5Н), о 1,42-1,48 (м, 1Н), 1,39 (дд, 1Н), 1,17 (с,
ЗН), 0,74-1,33 (м, 5Н)
Приклад З ук он о
Га; Сех но йо шк вх 2 я00ожавют ТУ
Фе в В ви піридим,гаме и демайтни | денних в з
Одержання (65,85,92,105,115,135,145)-17-(2-(трет-бутилдиметилсилілоксі)зацетил)-6,9- дифтор-11-гідрокси-10,13-диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-ЗН- циклопента(аїфенантрен-3-ону (проміжна сполука 9)
До розчину сполуки 6 (300 мг, 0,793 ммоль) в безводному ОМЕ (12 мл) додавали імідазол (135 мг, 1,982 ммоль) і піридин (0,321 мл, 3,96 ммоль), з подальшим додаванням трет- бутилхлордиметилсилану (263 мг, 1,744 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Відбувалася повна конверсія.
Реакційну суміш розбавляли АСОЕКЇї і промивали водою, водний шар екстрагували два рази
АсСОБКїЇ і потім об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і упарювали. Неочищену речовину очищали через хроматографічну колонку з силікагелем (СМ, ОСМ/АсОЕї 8:21) з одержанням 365 мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 93 б).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 493,1 (МН..).
Приклад 4 он он оку | но я ву нок ТА . дит дном зе п 5 р щи зваротний холодильник с де в
Е Е
6 то
Одержання (4а5,4БЕ,55,6а5,6БК,9аз,10аз,1065,125)-8-(3,3-диметилбутил)-4Б,12-дифтор-5- гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-2-ону (сполука 10)
Суміш сполуки 6 (1,3 г, 3,44 ммоль), М-(3,3-диметилбутил)гідроксиламіну (826 мг, 7,05 ммоль) і параформальдегіду (0,650 г, 21,64 ммоль) в етанолі (50 мл) перемішували при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випарювали і неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі (ОСМ/Меон 98:2) з одержанням сполуки 9 (1,56 г, 3,07 ммоль вихід, 89 9б). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,25 (дд, 1Н) 6,29 (дд, 1Н) 6,11 (с, 1Н) 5,49-5,79 (м, 1Н) 5,44 (д, 1Н) 4,77 (т, 1Н) 4,48 (дд, 1Н) 4,12-4,24 (м, 1Н) 4,12 (дд, 1Н) 3,43-3,60 (м, 1Н) 3,31-3,43 (м, 1Н) 2,54-2,72 (м, ЗН) 2,08-2,34 (м, 2Н) 1,80-2,01 (м, 2Н) 1,51-1,71 (м, ЗН) 1,49 (с, ЗН) 1,18-1,46 (м, ЗН) 0,86 (с, 9Н) 0,81 (с, ЗН).
ЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 508,26 МН к.
ІФо2--131,4 (с-0,213, СНО з).
Сполуки, представлені в Таблиці 2, були одержані, як описано вище для сполуки 10, шляхом реакції циклоприєднання проміжної сполуки 6, 8 або 9 з придатним гідроксиламіном або гідроксиламінгідрохлоридом.
Кінцеві сполуки очищали колонковою хроматографією на силікагелі або препаративною
ВЕРХ.
Таблиця 2
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 532,03 (МН.ю) (Фо -175,39 (с-0,22, СНО») он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,28-7,37 о (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,01-7,18 (м, 2Н), 6,30 но ет (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,50-5,78 (м, 1Н), 5,43 11 б; ї 8895 | (дд, 1Н), 4,57-4,77 (м, 1Н), 3,99-4,26 (м, 2Н),
Фо Е 3,89 (д, 1Н), 3,83-3,95 (м, 1Н), 3,75 (д, 1Н), о ї 3,43-3,60 (м, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 2,57-2,69
Й (м, 1Н), 2,04-2,36 (м, ЗН), 1,78-1,99 (м, 1Н), 1,52-1,72 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,38-1,48 (м, 1Н), 0,680 (с, ЗН)
Таблиця 2
ГО-М5 (МН) (оПЧоеб-н129,99 (с-0,63, СНСз) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) м.ч. 7,40-7,47 о-4о в (м, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,83-7,03 (м, 2Н), 6,30 но чі , (дд, 1Н), 6,12. (с, 1Н), 5,49-5,80 (м, 1Н), 5,45 12 905 4395 |(дд, 1Н), 4.72 (шир.с, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,09-
Фо е 4,24 (м, 2Н), 3,88-4,07 (м, 2Н), 3,43-3,60 (м, о - 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,04-
Е 2,39 (м, ЗН), 1,90-2,03 (м, 1Н), 1,51-1,71 (м,
ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,37-1,47 (м, 1Н), 0,81 (с, зн
ГО-М5 (ЕБГРОБ): 504,02 (МН) щ (ФТо25-133,19 (с-0,30, СНСІз) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) м.ч. 7,55 (дд, о оо 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,22-6,35 (м, 13 но об і / Бас; |2Н), 612 (с, 1Н), 5,49-5,78 (м, 1Н), 5,43 (д, й 9 11Н), 4,71 (с.шир, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 3,99 (д,
Фо й 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,35-3,54 (м, о : ЗН), 2,55-2,71 (м, 1Н), 2,01-2,31 (м, ЗН), 1,84- 1,98 (м, 1Н), 1,51-1,68 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,42 (дд, 1Н), 0,81 (с, ЗН)
ГО-М5 (ЕВРО): 508,45 МН (ФТо25-126,4 (с-0,135, СНСІз) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) м.ч. 7,25 (дд, осо 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,49-5,81 (м, а но сш 1095 |ТН), 5,44 (дд, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,45 (дд, 1Н),
ФОс 9 415-4,24(М, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,42-3,60 (м, ра 1Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,06-
Е 2,34 (м, 2Н), 1,83-2,06 (м, 2Н), 1,50-1,71 (м,
ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,12-1,46 (м, 8Н), 0,62-0,92 (м, ЗН)
ІС-М5 (ЕВГРОБ): 572,42 МН (ФТо25-126,4 (с-0,2, МеОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46) м.ч. 7,90 (с, 1Н), осо. соме 7,87 (дт, 1Н), 7,55 (дт, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,26 ів но БО 419, |(дд, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,48-5,8! і (м, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 3,84-
АД й 4,26 (м, 5Н), 3,83 (с, ЗН), 3,45-3,60 (м, 18),
Н 3,34-3,45 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 2,05-2,36 (м, ЗНУ, 1,81-1,97 (м, 1Н), 1,51-1,70 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,36-1,46 (м, 1Н), 0,80 (с, ЗН)
ГО-М5 (ЕВІ РОБ): 520,45 МН (о1ое5---150,2 (с-0,2, МеОН) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,49-5,82 (м, ного І во 1Н), 5,44 (дд, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 16 905; 7196 14,16-4,25 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,40-3,56 (м,
ФО 1Н),3,32-3,40 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 2,05- ху 2,33 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 1,75 (дд, 1Н), 1,51-1,70 (м,7Н), 1,49 (с,ЗН), 1,41 (дд, 1Н), 1,03-1,31 (м, 5Н), 0,83-1,00(м, ЗН), 0,81 (с, зн
Таблиця 2
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 560,3 МН.
Іодог5--203,5 (с-0,2, МеОН) й у "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адв) м.ч. 7,07-7,36 с-м (м, 5Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,48-5,77 17 й о; ГО 7095 (м, 1Н), 5,43 (д, 1Н), 4,48-4,82 (м, 1Н), 4,02-
Фо й 4,29 (м, 2Н), 3,87-3,98 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), от 3,73 (д, 1Н), 3,32-3,54 (м, 2Н), 2,55-2,67 (М,
Й 1Н),2,45 (с, ЗН), 2,01-2,31 (м, ЗН), 1,91 (д, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,33-1,73 (м, 4Н), 0,80с(с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 480,34 МН. й ІФЧог5--84,1 (с-0,2, МеОН) су 4, "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-в) м.ч. 7,25 (дд, но оч 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,04-6,19 (м, 1Н), 5,49-5,77 18 905 2395 | (м, 1Н), 5,37-5,49 (м, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,16-
ФО 4,21 (м, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 3,25-3,42 (м, 2Н), 9 Н 2,57-2,68 (м, 1Н), 1,87-2,25 (м, 4Н), 1,50-1,69 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,22-1,47 (м, 4Н), 0,90 і 1,05 (д, ЗН), 0,76-0,87 (м, 6Н)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 506,25 МН.
Іодоге--151,5 (с-0,2, МеЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-в) м.ч. 7,25 (дд, со, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,48-5,75 (м, 19 но, тре во ер |1Н), 5,38-5,46 (м, 1Н), 4,71-4,86 (м, 1Н), 4,48
ФО е | (дд, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,42- паса 3,58 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 2,57 (д, 2Н),
Е 2,35-2,45 (м, 1Н), 1,86-2,19 (м, 6Н), 1,51-1,78 (м, 6Н), 1,49 (с, ЗН), 1,34-1,45 (м, 2Н), 1,03- 1,22 (м, ЗН), 0,82 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 614,29 МН.
Іодог5--208,5 (с-0,2, МеОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-в) м.ч. 7,76-7,90 о (м, 2Н), 7,32-7,48 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,30 по що. (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,48-5,82 (м, 1Н), 5,42
У у 3995 /(дд, 1Н), 4,63-4,77 (м, 1Н), 4,10-4,22 (м, 1Н),
ФО й о 3,71-4,10 (м, 4Н), 3,46-3,62 (м, 1Н), 3,35-3,46 о Н (м, 1Н), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,06-2,36 (м, 2Н),
Й 1,79-1,96 (м, 1Н), 1,57-1,687 (м, 4Н), 1,54 (с,
ОН), 1,49 (с, ЗН), 1,36-1,51 (м, 1Н), 0,80 (с, зн
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 547,99 МН.н он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,20-7,43 о-уо. (м, 5Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,50-5,81 24 но ВИ. вас | (М, ТН), 5,43 (дд, 1Н), 4,54-4,78 (м, 1Н), 4,00- і 4,23 (м, 2Н), 3,81-3,97 (м, 2Н), 3,74 (д, 1Н),
Ж й 3,33-3,59 (м, 2Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 2,01-2,35
В (м, ЗН), 1,77-1,96 (м, 1Н), 1,51-1,69 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,35-1,46 (м, 1Н), 0,80 (с, ЗН) ме 22 но РО, 8695 | 1 О-М5 (ЕБІ РОБ): 644,0 (МН)
От
Таблиця 2
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 522,13 МН (о1о25--133,6 (с-0,2, МЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, о 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,07-6,17 (м, 1Н), 5,48-5,79 но БИ; о (м, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,44 (дд, 23 00; 4076 |ТН), 416-422 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,31-3,49
Фо й (м, 2Н), 2,55-2,66 (м, 1Н), 2,41-2,47 (м, 1Н), о" Н 1,83-2,32 (м, 5Н), 1,50-1,70 (м, ЗН), 1,49 (с, й ЗН), 1,11-1,46 (м, 8Н), 0,85 (т, БН), 0,81 (с, зн
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 570,18 МН (одогб-н122,4 (с-0,149, СНСІз) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,28-7,34 й (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 6,30 цо Ф-м (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,48-5,79 (м, 1Н), 5,43 24 90; що 6895 | (дд, 1Н), 4,57-4,82 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,11- о я 4,22 (м, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 3,79 о - (д, 1Н), 3,31-3,51 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), г 2,01-2,32 (м, ЗН), 1,82-1,98 (м, 1Н), 1,51-1,74 (м, 2Н), 1,48 (с, ЗН), 1,29-1,44 (м, 2Н), 1,25 (с,
ОН), 0,80 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 556,25 МН (одогб-н151,3 (с-0,147, СНСІз) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, й 1Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 6,30 на шо (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,49-5,77 (м, 1Н), 5,43 о; 7195 | (дд, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,08-4,31 (м, 2Н),
Фо й 3,92 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,33- 9 : 3,51 (м, 2Н), 2,58-2,71 (м, 1Н), 2,44-2,48 (м, 2
Н), 1,99-2,33 (м, ЗН), 1,80-1,98 (м, 1Н), 1,50- 1,70 (м, 5Н), 1,47 (с, ЗНУ, 1,31-1,45 (м, 1Н), 0,87 (т, ЗН), 0,80 (с, ЗН
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 506,29 МН он (офог5---97,8 (с-0,2, МЕОН) у "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, осо 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,49-5,74 (м, 26 Що ух вар 019), 5,43 (дд, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), й 2. |А13-4,22 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,41-3,61 (м, о й 1Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 1Н), 2,31- о ї 2,АА (м, 1Н), 1,82-2,31 (м, 5Н), 1,50-1,76 (м,
Й ЄН), 1,49 (с, Н), 1,35-1,46 (м, 1Н), 0,97-1,30 (м, 6Н), 0,81 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 494,17 МН он (одого-н242,2 (с-0,09, СНСІз) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, о про 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,48-5,80 (м, 27 но об тт |ТН), 5,44 (д, 1Н), 4,78 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), і 2 |А11-4,22 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,41-3,58 (м,
Фо я ІН), 3,32-3,42 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, ЗН), 2,03- о Н 2,37 (м, 2Н), 1,83-2,03 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м,
Й АН), 1,49 (с, ЗН), 1,27-1,46 (м, ЗН), 0,85 (д,
ЗН), 0,85 (д, ЗН), 0,81 (с, ЗН
Таблиця 2
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 566,13 МН (одого--140,2 (с-0,119, СНСІз) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, ос о-цио 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), ов но оон х вве 61 (с, 1Н), 5,48-5,79 (м, 1Н), 5.44 (дд, 1Н),
Фо В 2 |4,38 (д, 1Н), 4,08-4,25 (м, 2Н), 4,03 (д, 1Н), ди 3,95 (д, 1Н), 3,38-3,51 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м,
Е 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,03-2,32 (м, ЗН), 1,89-2,04 (м, 1Н), 1,51-1,71 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 1,34- 1,45 (м, 1Н), 0,81 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 508,22 МН (одогб-118,8 (с-0,26, МеОН) он. и "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (д, 1Н), о її, 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,46-5,81 (м, 1Н), но ов 5,43 (д, 1Н), 4,81 і 4,83 (т, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 29 05 5БВОр |4,13-4,25 (м, 1Н), 4101413 (дд, 1Н), 3,31- о В 3,53 (м, 2Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,27 (дт, 2Н), о : 2,02-2,21 (м, ЗН), 1,87-2,01 (м, 1Н), 1,68-1,87
Е (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,36-1,68 (м, 4Н), 0,88 і 0,95 (т, ЗН), 0,84 ї 0,85 (д, ЗН), 0,82 (с, ЗН), 0,75 і 0,82 (д, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 596,09 МН. (одогб-н154,9 (с-0,2, МЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, осо. 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 6,30 (дд, 1Н), з0 но ВО и вас, 1912 (с, 1Н), 5,47-5,79 (м, 1Н), 5,42 (д, 1Н), ва 9 |4А,50-4,77 (м, 1Н), 4,05-4,26 (м, 2Н), 3,94 (м, дини ЗН), 3,59-3,86 (м, 2Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 1,98-
Й 2,31 (м, ЗН), 1,93 (д, 1Н), 1,51-1,79 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 1,36-1,47 (м, ЗН), 0,93 (т, ЗН), 0,80 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 534,28 МН (одого-н152,3 (с-0,23, МЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, о АХ 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,48-5,78 (м, но ЧИ о, |1Н), 5,44 (дд, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,46 (дд, 1Н),
З 0; бе 412-424 (м, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,42-3,57 (М,
Фо й ІН), 3,31-3,41 (м, 1Н), 2,56-2,74 (м, ЗН), 2,02-
В 2,33 (м, 2Н), 1,83-1,97 (м, 2Н), 1,51-1,72 (м, 8Н), 1,49 (с, ЗН), 1,04-1,46 (м, 7Н), 0,83-0,97 (м, 2Н), 0,81 (с, ЗН)
ІЇС-М5 (ЕБІГ РОБ): 567,23 Ма
Годого-н110 (с-0,26, МЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,55 (д, 1Н), осо 7,38 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,13 зо но ТЯ ве; (ддд, 1Н), 7,00 (ддд, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,14 і (с, 1Н), 5,49-5,81 (м, 1Н), 5,45 (дд, 1Н), 4,65 о о й (шир.с, 1Н), 3,83-4,38 (м, 5Н), 3,72 (с, ЗН),
В 3,30-3,49 (м, 2Н), 2,55-2,69 (м, 1Н), 1,95-2,36 (м, 4Н), 1,52-1,71 (м, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1,41 (дд, 1Н), 0,82 (с, ЗН)
Таблиця 2
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 51811 МН (одого-н108,5 (с-0,24, МеОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (д, 1Н), о 6,29 (дт, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,48-5,86 (м, 1Н), цо ви 5,АЗ (д, 1Н), 4,76 і 4,83 (т, 1Н), 4,30-4,67 (м, 33 05 8096 | Н), 4,05-4,24 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,35-3,60
Фо е (м, 2Н)У, 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,18-2,37 (м, 1Н), о - 2,10 (шир.с, 2Н), 1,81-2,05 (м, 2Н), 1,32-1,68
Й (м, 5Н), 1,48 (с, ЗНУ, 1,12-1,32 (м, 4Н), 0,93- 1,12 (м, ЗН), 0,79 і 0,82 (с, ЗН), 0,58-0,90 і 0,84-0,96 (м, 1Н)
ІС-М5 (ЕБІГРОБ): 543,24 МН. (офо23--136,9 (с-0,3, МЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 8,33-8,48 щ (м, 2Н), 7,60 (дт, 1Н), 7,29 (ддд, 1Н), 7,25 (дд, ог сш 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,49-5,80 (м, 34 а м 3496 |1Н), 5,44 (дд, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), о й 4,14-4,23 (М, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,44-3,57 (м, о - 1Н), 3,33-3,44 (м, 1Н), 2,57-2,81 (м, 5Н), 2,06-
Й 2,33 (м, 2Н), 1,86-2,03 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 1,51-1,69 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,42 (дд, 1Н), 0,82 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 520,17 МН. он (одогб-н123,8 (с-027, МЕОН) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, ок оси 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,11:(с, 1Н), 5,50-5,80 (м,
ЗБ но г 1695 | НУ, 5,45 (дд, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), ї 2 |А14-4,24 (м, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,47-3,64 (м,
Фо н ІН), 3,33-3,47 (м, 1Н), 2,89-3,10 (м, 1Н), 2,76- о : 2,89 (м, 1Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 2,38-2,46 (м, 1Н), 1,85-2,35 (м, АН), 1,53-1,72 (м, ЗН), 1,49 с, ЗН), 1,43 (дд, 1Н), 0,82 (с, ЗН
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 518,25 МН. (одогб-н122,2 (с-0,1435, МЕОН) он " "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,57 (с, 1Н),
Но станни (дд 1) во.) 550-563 (М. 1Н), 545
ЩО с/ | (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,50-5,83 (м, 1Н), 5, 36 005 баз | дд, ІН), 4,86 (т, 1Н), 4.45 (дд, 1Н), 4,01-4,24 о я (м, 4Н), 3,35-3,51 (м, 2Н), 3,03-3,21 (м, 1Н), о Н 2,87-3,03 (м, 1Н), 2,58-2,71 (м, 1Н), 1,86-2,30
Й (м, 4Н), 1,52-1,76 (м, ЗН), 1,49 (с,ЗН), 1,42 (дд, 1Н), 0,82 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 565,27 МН. (одого-н193,2 (с-0,25, МЕеОН) оч "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 8,89 (дд,
З 1Н), 8,55 (дт, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), о - 7,54 (дд, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), з7 но СУ 1822 16,32 (дд, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,49-5,80 (м, 1Н),
Я 715,42 (дд, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 4,38 (д, 1Н), о й 4,29 (д, 1Н), 4,09-4,22 (м, 1Н), 3,66-3,91 (м, о Н 2Н), 3,53 (шир.с, 1Н), 3,37 (шир.с, 1Н), 2,54-
Й 2,70 (м, 1Н), 2,15-2,35 (м, ЗН), 1,83-1,97 (м, 1Н), 1,52-1,72 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,39-1,46 (м, 1Н), 0,78 (с, ЗН)
Таблиця 2
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 521,22 МН.
ІФоо--н172,7 (с-0,33, МеОН) дн "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,73 (д, 1Н), о ди 7,69 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 зв но т М; гас (с, 1Н), 5,49-5,79 (м, 1Н), 5,44 (дд, 1Н), 4,81 ї 7) (т, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,07-4,23 (м, 1Н), 4,06- о Н 4,39 (м, 2Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,53-3,74 (м, 1Н), о Н 3,41-3,53 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 2,07-2,36
Й (м, ЗН), 1,82-1,97 (м, 1Н), 1,51-1,69 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,38-1,47 (м, 1Н), 0,81 (с, ЗН)
Приклад 5 ба он в'я
Шок Ме Код Но ще З а нок пе Я й т ї: Те ер - 1 І х ї й й ! - ! е іже І р. вл Піридино сх шій н птн піти ІВ
Ки і
Одержання 2-(4а5,4БНА,55,ба5,6БА Зав, 10ав5,1005,125)-8-(4-хлорбензил)-45,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|---оксоетилового ефіру метансульфонової кислоти (сполука 39)
До розчину сполуки 21 (200 мг, 0,365 ммоль) в безводному піридині (8 мл) в атмосфері азоту додавали метансульфонілхлорид (0,057 мл, 0,730 ммоль). Після перемішування протягом З годин додавали додаткову кількість метансульфонілхлориду (0,057 мл, 0,730 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 1 години.
Реакційну суміш виливали в 2н розчин НСІ (80 мл) і лід і осад, що утворився, фільтрували і промивали охолодженим ін розчином НСІ ії водою; потім відфільтровану тверду речовину розчиняли в ЮОСМ. Одержану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням 222 мг бажаної сполуки 74 (вихід 97 95).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 626,3 (МН.).
Одержання (4а5,46А,55,ба5,бЬА,Зав5,10ав,1065,125)-66-ацетил-8-(4-хлорбензил)-4р,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталено|2,1-афенантрен-2-ону (сполука 40)
Сполуку 39 (308 мг, 0,492 ммоль) розчиняли в ацетоні (12 мл) і додавали йодид натрію (738 мг, 4,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли АСОБЕЇї (80 мл), промивали насиченим розчином Маг52Оз до зникнення йоду, потім насиченим розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Ма»5Ох і упарювали з одержанням 224 мг неочищеної речовини, яку очищали препаративною ВЕРХ, з одержанням 65 мг чистої сполуки 75 (вихід 25 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,48-5,80 (м, 1Н), 5,43 (шир.с, 1Н), 4,07-4,27 (м, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,74 (д, 1Н),
Зо 3,44-3,57 (м, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 2,56-2,76 (м, 1Н), 2,05-2,36 (м, ЗН), 1,91 10-2,04 (м, 1Н), 1,88 (с, ЗН), 1,52-1,69 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,43 (дд, 1Н), 0,79 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 532,28 (МН.).
ІФо2»--н285,8 (с-0,11, СНО з). 5О0
Приклад 6 он
Я он
Оз пови оз. м пане во. т Я ном 1 м ШИ дити відкрите повітря дуття 2-5
Е Е
21 А
Одержання (4аб5,4Б8,55,6ба5,6БА, Зав, 1О0а5,1065,125)-8-(4-хлорбензил)-45,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карбонової кислоти (сполука 41)
До розчину сполуки 21 (1,55 г, 2,83 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл) і воді (30,0 мл) при 0 "С додавали по краплях бн розчин гідроксиду натрію (1,414 мл, 8,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і при кімнатній температурі протягом 56 годин.
Тетрагідрофуран випарювали, водний шар підкисляли до рН 1 і екстрагували АСОЕЇ (3х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»50О5») і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі в
ОСМ/АсСОБуНСО:Н о 60:39,5:0,5, з одержанням 1,11 г чистої сполуки (К-0,34 в
ОСМ/АсоОгУНСО»Н 50:49,5:0,5).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 534,2 (МН.).
Сполуки, представлені в Таблиці 3, були одержані, як описано вище для сполуки 41.
Таблиця З
Структура 2 дя
НО м І ня н я
БО о Є М5 (5 РОБ): т2 я 896 |з942(МНУ р ан й о ов нок. ви | Щ 43 ! : у г 7 62 95 о Мо (ЕБІ РОБ); дети й 51851 (МН) ї то М с , Ок в аа | Й
БО і, 21 М5 (Е5І РОБ); 44 ями» зав | 50641 (МН) дит , пн
От 2. і щен ма ро ІС М5 (БЕБІ РОБ):
А 41 96 - г : 490.1 (МН) що -
ІФ; з а 2. . Й -щ ні -
БОШ 07 АС М5 (БЕБІ РОБ): т Он 20365201 (МН пен і 2 о ра в: п Йов ми дя; 0 0С ОМ (БВ РОБ); я й 530.1 (МН-У отити
Е
Таблиця З 48 й ме 9ве; С ОМ5 (ЕБІ РОБ):
ФО 480.1 (МН) ди на Що ви ох я зах з іх о й ІС М5 (Е5І РОЗВ): 79 ваг ПО Ї|4951(МНУ дини
І де т ц м ше це ок лях, 0 1СОМ5 (ББЕОРОБ); ат 515421 (МНУ отих соя но, Ат (оч г в р ср зве; 01 ОМ5 (ЕВ РОБ) ді Е 5141 (МНУ
БО й ІС М5 (51 РОБ): 52 я 76 |5400(МНУ они
Е х, сао ІС М5 (БЕБІ РОБ): 53 ФО 9796 15142 (МНУ дя
Е шу но Аето ч Ех гр я --й ори де АК ОМІС янь я Ох : 54 до г БО 95 5562 (МН 1 РОВ) дян кн -М, ії Й т 5 (ен уя т ки 5; С.М (БВІ РОБ);
ОО 36 5464 (МНУ - г
Бе кр тво; С М5 (БЕБІ РОБ:
ФО 5150821 (МНУ дичини й не ї ни
БО я й ІС М5 (Е5І РОБ): 57 шен 996 | 5361(МНУ на що втру
За тум й ІС М5 (Е5І РОБ); й дл 3160 |5240(МНУ о т
Е
Таблиця З ек й ІС М (Б5І РОВУ; 59 во : 6396 | 49351 (МН) а Н і ; тм ре ме вва. С ОМ5 (ЕВ РОБ); я їз 5 4941 (МИ. он со і ' ) но МО ра ; ру ит й ІС М5 (Е5І РОБ): б1 дл 5732 (МНО
В ин ІС М5 (Б8І РОВУ б? де ТЗ 5722 (Мн н ( Е чи що ! «ТО Су ІС М5 (Б5І РОВУ: 63 тА 9196 | 5040(МНУ
Оз м ра ж вин
Ба Ов й ово; С ОМ5 (ЕВ РОЗВ); и 55521 (МНУ) чити Й ще
Е фе й дак 39 ІС М (Б5І РОВУ:
З мк жен 5 14941 (МНУ дит
Е ОН о (в ом ра
Ух 50 з, ІС М5 (Е8І РОВУ;
Фо е 5 | 5060 (МНУ ів) т : о он бе х/ по гу й ІС М5 (БЕБІ РОБ): 67 Фо В 886 464 (МН о ї зуби на то, С М5 (ЕВ РОБ: дя о |502(МНУ
Таблиця З
Структура сефе- Іі нок . - - во о7е; (Є М5 (ЕВІ РОБ);
ФО зм (МН дити
Е Га я фени нк дог
БО у й ЇС М5 (БЕБІ РОБ); 79 ша 963600 |5532 (МН ди
Приклад 7 о, -0 о он - тот, о? нещая но. ре те Й 1) НАТО, МММ, ОМЕ не, о Що Щі в Зб сте в ман Гн т Кто ее з) ої ТЕ о шт днйя я І в о ш- т в и г. вм
Одержання З-(2-оксо-П,З|діоксолан-4-іл)ового ефіру (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-хлорбензил)-4Б,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карботіокислоти (сполука 71)
До розчину сполуки 41 (300 мг, 0,562 ммоль) в безводному ОМЕ (11,2 мл), в атмосфері азоту, додавали НАТИ (235 мг, 0,618 ммоль) з подальшим додаванням М-метилморфоліну (0,062 мл, 0,562 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом 40 хвилин, після чого перетворення в активований складний ефір було завершене. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали порціями Мазн (94 мг, 1,685 ммоль). Розчин, який ставав темно- зеленим, перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім додавали по краплях 4-хлор-1,3-діоксолан-2-он (206 мг, 1,685 ммоль), з подальшим додаванням КІ (46,6 мг, 0,281 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали АСОЕЇ (70 мл) і суміш промивали насиченим сольовим розчином; водний шар екстрагували АсСОЕЇ (2х70 мл) і об'єднані органічні екстракти промивали ін розчином НСІ і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Маг50О» і упарювали, з одержанням 940 мг неочищеної речовини, яку очищали колонковою хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ/АСОЕЇї 30:11 до ОСМ/АсСОЕї 5:1, з одержанням 320 мг бажаної сполуки. Цю речовину додатково очищали препаративною ВЕРХ (рухома фаза: вода/АСМ без кислотної добавки) з одержанням 140 мг твердої речовини (вихід 3995). "Н-ЯМР-аналіз показав присутність альдегіду, утвореного в результаті гідролізу карбонату. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) м.ч. 7,18-7,42 (м, 5Н), 6,26-6,38 (м, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,45-5,80 (м, 2Н), 4,88 і 4,92 (т, 1Н), 4,33 і 4,42 (дд, 1Н), 4,09-4,24 (м, 1Н), 3,9914,02 (д, 1Н), 3,84 ї 3,85 (д, 1Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 1,97-2,34 (м, 4Н), 1,52-1,91 (м, 4Н), 1,48 і 1,49 (с, ЗН), 0,90 ї 0,92 (с, ЗН).
Коо) ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 636,35 (МН.-).
Приклад 8 о. ек ї ли 1) НАТИ, МММ, ОМЕ но, ть ЩІ р н ря -яЯ тв -- - - - - - В Н р а ра ре ро 5 б ра реа рей сте ун ТТ о ОІРЕА ол ва в 72
Одержання метоксиметиламіду (4а5,468,55,ба5,бЬА, Зав, 10ав5,1065,125)-8-(4-хлорбензил)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонової кислоти (сполука 72)
До розчину сполуки 41 (300 мг, 0,562 ммоль) в безводному ОМЕ (10,6 мл), в атмосфері азоту, додавали НАТИ (235 мг, 0,618 ммоль), з подальшим додаванням М-метилморфоліну (0,062 мл, 0,562 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 40 хвилин, після чого перетворення в активований складний ефір було завершене. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну (164 мг, 1,685 ммоль) з подальшим додаванням ТЕА (0,313 мл, 2,247 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додаткову кількість гідрохлориду М,О- диметилгідроксиламіну (164 мг, 1,685 ммоль) і ТЕА (0,313 мл, 2,247 ммоль) і суміш нагрівали при 65 "С протягом 5 годин. Перетворення було завершене. Суміш розбавляли АСОКІ (60 мл) і промивали насиченим сольовим розчином (60 мл). Водний шар екстрагували АСОЕКЇ (2х60 мл) і потім органічні екстракти промивали ін розчином НСІ, сушили над Ма»б5О4 і упарювали.
Неочищену речовину (700 мг) очищали препаративною ВЕРХ (нейтральна рухома фаза), з одержанням 96 мг чистої твердої речовини (вихід 30 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) м.ч. 7,27-7,39 (м, 4Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,46-5,75 (м, 1Н), 5,36 (д, 1Н), 4,02-4,21 (м, 1Н), 3,72-3,97 (м, ЗН), 3,38-3,63 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 2,98 (шир.с, ЗН), 2,56-2,66 (м, 1Н), 2,03-2,34 (м, ЗН), 1,69-2,01 (м, 2Н), 1,51-1,68 (м, 2Н), 1,49 (с,
ЗН), 1,31-1,46 (м, 1Н), 0,87 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 577,29 (МН..).
ІФог--122,1 (с-0,134, СНО з).
Приклад 9 р « о в птн о о т В
ТО ше У
Б КМ я ВОК ви шин
УА Ос вом Б тз
Одержання фторметилового ефіру (4а5,4Б6А,55,ба5,6ЬА, Зав, 10а5,1065,125)-46,12-дифтор-
Б-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонової кислоти (сполука 73)
Зо До розчину сполуки 44 (150 мг, 0,297 ммоль) в безводному ОМЕ (3 мл) в атмосфері азоту додавали карбонат натрію (157 мг, 1,483 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хвилин суміш охолоджували до 0 "С і додавали бромфторметан (0,371 мл, 0,742 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин і при кімнатній температурі протягом 1 години; потім додавали додаткову кількість 2М розчину бромфторметану (0,371 мл, 0,742 ммоль) в ОМЕ і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 46 годин. Реакційну суміш виливали в охолоджений розчин НСІ (1 мл їн
НСЇ ї 19 мл води) і водну фазу екстрагували АСОЕЇї (3х40 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг25О4) і концентрували. Неочищену речовину (162 мг) очищали флеш- хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ/АСОЕї 97:3 до ОСМ/АСОЕЇ 84:16, з одержанням 92 мг чистої сполуки (вихід 58 905; К-0,39 в АСОБМОСМ 20:80). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,39 (дд, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,76-7,02 (м, 2Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,89 (дд, ЗН), 5,53-20 5,73 (м, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,12-4,28 (м, 1Н), 4,10 (шир.с, 2Н), 3,48-3,65 (м, 2Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,04-2,33 (м, 2Н), 1,83-2,04 (м, 1Н), 1,54-1,83 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,35-1,48 (м, 1Н), 0,94 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 538,28 (МН.). (Фо --46,49 (с-0,111, СНО з).
Сполуки, представлені в Таблиці 4, були одержані, як описано вище для сполуки 73, з використанням придатного агента алкілування.
Таблиця 4
ІЇО-М5 (ЕБІ РОБ): 550,31 МН--
Е ІФоо-не222,5 (с-0,064; СНО з)
С "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,27-7,35 о зав (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,98-7,16 (м, 2Н), 6,29 що) чЇ су | (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,80 (дд, тА р й ба бе |Н), 5,52-5,76 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 4,09- о Е 4,24 (м, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,42- о Н 3,69 (м, 2Н), 2,55-2,71 (м, 1Н), 2,05-2,36 (м,
Е 2Н), 1,77-1,92 (м, 1Н), 1,53-1,7 7 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 1,39-1,47 (м, 1Н), 0,94 (с, ЗН)
ІЇС-М5 (ЕБ5І РОБ): 557,3 МН-- см ІФо---112,3 (с-0,2 МеОнН) с "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,20-7,39 о ом (м, ЗН), 7,09 (т, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,12 (с, ще с ше с/ | Н), 5,54-5,79 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,11 (д, 75 965 й Те 11Н), 5,05 (Д, 1Н), 4,08-4,22 (м, 1Н), 3,93 (д,
Фо Я 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,51-3,59 (м, 1Н), 2,53-2,63 о Н (м, 1Н), 2,36-2,45 (м, 1Н), 2,22-2,36 (м, 2Н),
Е 2,04-2,21 (м, 1Н), 1,59-1,91 (м, ЗН), 1,33-1,59 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН)
ІЇ0-М5 (ЕБ5І РОБ): 545,04 МН-- см ІФо-9--74,80 (с-0,2 мМеон)
С "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,35-7,42 оз. 5 (м, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,84-6,99 (м, 2Н), 6,30 76 но я "7 379 |(дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,55-5,80 (м, 1Н), 5,50- о; 7 15,55 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,12-4,28 (м, 1Н), о я 3,93-4,12 (м, 2Н), 3,45-3,68 (м, 2Н), 2,55-2,63 о т (м, 1Н), 2,02-2,33 (м, ЗН), 1,81-2,02 (м, 1Н),
Й 1,59-1,81 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,32-1,47 (м, 2Н), 0,93 (с, ЗН)
Приклад 10 т оо о о
М М но Я кан но Ов то
ОЇ ДДТ р н р н о В 45 о вот
Е Е
Одержання З-фторметилового ефіру (4а5,4БН8,55,6ба5,6БА,Зав5,Оав5,1065,125)-4Б,12- дифтор-8-фуран-2-ілметил-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен- бр-карботіокислоти (сполука 77)
Суміш сполуки 45 (453 мг, 0,925 ммоль), НАТИ (387 мг, 1,018 ммоль) і М-метилморфоліну (0,102 мл, 0,925 ммоль) в безводному ОМЕ (15 мл) перемішували в атмосфері азоту при 707 протягом 1,5 години, і Ї С-М5-аналіз показав утворення бажаного активованого складного ефіру (конверсія 93 95). Розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали безводний гідросульфід натрію (156 мг, 2,78 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хвилин, потім додавали 2М розчин бромфторметану (1,388 мл, 2,78 ммоль) в ОМЕ і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали додаткову кількість бромфторметану (0,463 мл, 0,925 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли АСОКІ (130 мл) і органічну фазу промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О4) і концентрували. Одержану неочищену суміш (561 мг) очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від
АсОгМпетролейний ефір 5:95 до АСОБІ/петролейний ефір 30:70 і потім ОСМ, з одержанням 184 мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 37 90; КІ-0,79 в АСОБИОСМ 30:70). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,54 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,26-6,41 (м, ЗН), 6,12 (с, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,78 (дд, 1Н), 5,51-5,75 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 4,10-4,26 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,42- 3,55 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,56-2,69 (м, 1Н), 2,02-2,37 (м, ЗН), 1,90 (дт, 1Н), 1,50-1,77 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,40-1,48 (м, 1Н), 0,88 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 538,4 (МН.).
ІФЧоге--112,4 (с-0,145, СНО з).
Сполуки, представлені в Таблиці 5, були одержані, як описано вище для сполуки 77, виходячи з придатного кислотного похідного.
Таблиця 5
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 566,46 МН. в ІФо2»--163,3 (с-0,174, СНО з) г "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,29-7,39 (м, о о-н 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,04-7,16 (м, 2Н), 6,30 (дд, но, ч же о 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 78 005 " 86 | вв5о-5,74 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 4,07-4,28 (м,
Фо Н 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,46-3,61 (м, 1Н), з е 3,33-3,46 (м, 1Н), 2,56-2,76 (м, 1Н), 2,04-2,31 (м, ЗН), 1,78-1,95 (м, 1Н), 1,51-1,74 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗН)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 554,42 МН.
ІФо2»--123,9 (с-0,108, СНО з) т "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,42 (дд, 1Н), 0-й 5 7,25 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,30 о-м (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,78 (дд, 79 Щ ТР 3995 | МН), 5,53-5,76 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,18-4,21
ФО А (м, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 3,44-3,58 (м, ої - 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 2,58-2,75 (м, 1Н), 2,03-
Е 2,37 (м, ЗН), 1,86-2,03 (м, 1Н), 1,52-1,79 (м,ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,38-1,48 (м, 1Н), 0,89 (с, зн
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 542,37 МН. 7 (Фо --134,9 (с-0,23, МЕеОН) о-8 роя "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) м.ч. 7,24 (д, 1Н), но ЧИ; 6,29 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 5,81 905 1696 |(дд, 1Н), 5,53-5,73 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 4,07-
Фо Е 4,24 (м, 1Н), 3,46-3,67 (м, 1Н), 3,32-3,45 (м, о - 1Н), 2,55-2,78 (м, ЗН), 1,95-2,33 (м, ЗН), 1,82-
Е 1,95 (м, 1Н), 1,51-1,80 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 1,29-1,47 (м, 2Н), 0,89 (с, ЗН), 0,86 (с, 9Н)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 568,14 МН.
ІФо-е--57,09 (с-0,27, ОМЕ) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), юку 614 (м, НУ, во (дд, ТР) 5.79 (дд, ТН) 5 Б1- 81 05 1195 /|5,75 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,14-4,26 (м, 1Н), о е 4,10 (д, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,31-3,50 (м, 2Н), о . 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,34 (д, ЗН), 2,02-2,30 (м,
Е ЗН), 1,90-2,02 (м, 1Н), 1,72 (д, 1Н), 1,51-1,67 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,31-1,48 (м, 2Н), 0,89 (с, зн
Таблиця 5
ІО-М5 (ЕБГ РОБ): 578,11 МН. (офогб---131,6 (с-0,25, СНО»)
Е "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), й г 7,14-7,22 (м, 2Н), 6,75-6,90 (м, 2Н), 6,30 (дд, ом 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 82 п ОО 2096 |5,51-5,73 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,08-4,28 (м, о е 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,71 (с, ЗН), о - 3,39-3,52 (м, 1Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 2,55-2,71 й (м, 1Н), 2,03-2,37 (м, ЗН), 1,82-1,97 (м, 1Н), 1,52-1,75 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,40-1,48 (м, 1Н), 0,88 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 528,2 МН.
Гофогб--132,9 (с-0,1145, СНСІз) т "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), 5-8 АК 6,29 (дд, 1Н), 6,08-6,18 (м, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), но Мт 5,81 (дд, 1Н), 5,51-5,73 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 83 0965 3795 | 4,05-4,26 (м, 1Н), 3,45-3,66 (м, 1Н), 3,31-3,45
Фо е (м, 1Н), 2,55-2,81 (м, ЗН), 2,19-2,36 (м, 1Н), о і 1,95-2,19 (м, 2Н), 1,79-1,93 (м, 1Н), 1,67-1,77
Е (м, 1Н), 1,51-1,67 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,43- 1,48 (м, 1Н), 1,40 (кв, 2Н), 0,89 (с, ЗН), 0,84 (д,
ЗН), 0,84 (д, ЗН)
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 540,2 МН. г (одогб-н149,8 (с-0,145, СНСІз) г "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а4в) м.ч. 7,24 (д, 1Н), о о. 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 5,82 ва но, х пе; 10 97 (дд, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 3,99-4,28
Од; 9 |(м, 1Н), 3,44-3,65 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,56- о е 2,70 (м, 1Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 2,19-2,34 (м, о т 1Н), 1,98-2,19 (м, ЗН), 1,82-1,98 (м, 1Н), 1,56- й 1,82 (м, 4Н), 1,37-1,56 (м, 6Н), 1,48 (с, ЗН), 0,98-1,24 (м, 2Н), 0,89 (с, ЗН
ІС-М5 (ЕБІГРОЗБ): 590,18 МН. (офо25--84,95 (с-0,109, СНСІз) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), й Г 7,14-7,21 (м, 2Н), 7,05-7,14 (м, 2Н), 6,30 (дд, р-н 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 85 В ВО 4395 |5,50-5,74 (м, 1Н), 5,48 (дд, 1Н), 4,08-4,24 (м, о е 1ТН), 3,90 (с, 2Н), 3,32-3,51 (м, 2Н), 2,55-2,71 о Н (м, 1Н), 2,43-2,48 (м, 2Н), 2,01-2,33 (м, ЗН), й 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,69 (д, 1Н), 1,50-1,65 (м,
АН), 1,48 (с, ЗН), 1,36-1,46 (м, 1Н), 0,88 (с, ЗН), 0,86 (т, ЗН)
ІС-М5 (ЕБГРОЗБ): 562,15 МН.
Іодог5--181,2 (с-0,37, ОМЕ) т "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), они 7,16 (т, 1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 6,98-7,10 (м,
АСУ т49, | 2Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,89 (дд, 1Н),
ОО; 715,80 (дд, 1Н), 5,51-5,76 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), й о н 4,07-4,28 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,42-3,54 (м,
Н 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,02-2,24 (м, ЗН), 1,79-1,94 (м, 1Н), 1,51-1,73 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН)
Таблиця 5
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 588,11 МН
ІФо25---155,6 (с-0,43, ОМЕ) в "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), й С й 6,94 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, о ом с 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), 5,53-5,76 (м, 87 ой 3196 1), 5,51 (дд, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 4,18 (д,
Фо е 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,45-3,61 (м, 1Н), 3,35-3,46 оби (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,05-2,31 (м, ЗН),
Й 1,85-1,98 (м, 1Н), 1,68-1,78 (м, 1Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,39-1,47 (м, 1Н), 0,89 (с, зн
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 562,16 МН.
Ідого--145,2 (с-0,34, МеОН) т "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), 5-4, 7,15-7,21 (м, 2Н), 7,02-7,13 (м, 2Н), 6,30 (дд, 88 дя 10 97 1Н), 6,09-6,15 (м, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,78 (дд, що 2 |), 5,51-5,76 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,09-4,23 о и (м, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,41-3,54 (м,
Е 1Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗНУ, 2,01-2,25 (м, ЗН), 1,79-1,96 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,41-1,76 (м, 4Н), 0,88 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 604,18 МН.
ІФЦо25---94,6 (с-0,0905, СНСІз) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,27-7,35 (м, 0-7 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 6,30 (дд, но ОО Бер |1Н), 6,11 (с, 1Н)У, 5,90 (дд, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), , 005 2 |5,52-5,69 (м, 1Н), 4,07-4,28 (м, 1Н), 3,93 (с,
Фо й 2Н), 3,31-3,52 (м, 2Н), 2,54-2,70 (м, 1Н), 1,81- 9 Н 2,37 (м, 5Н), 1,69 (д, 1Н), 1,53-1,65 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,34-1,46 (м, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 0,88 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 594,2 МН.
ІФо-5---80,97 (с-0,103, СНСІз) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,05-7,41 (м, г ЄН), 6,30 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,91 (дд, 1Н), шк во 5,82 (дд, 1Н), 5,53-5,73 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), (5 і 3895 | 4,01-4,36 (м, 1Н), 3,46-3,63 (м, 1Н), 3,33-3,46
Фо е (м, 1Н), 3,13-3,23 (м, 1Н), 3,03-3,13 (м, 1Н), о 7 2,94-3,03 (м, 1Н), 2,80-2,94 (м, 1Н), 2,55-2,68 і (м, 1Н), 2,01-2,36 (м, ЗН), 1,81-2,01 (м, 1Н), 1,53-1,81 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,38-1,48 (м, 1Н), 0,90 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 556,26 МН.
ІФо-3--137,9 (с-0,2 МеОнН) 7 "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), оон 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,81 но Є су | (дд, 1Н), 5,51-5,71 (м, 1Н), 5,49 (дд, ОН), 4,04-
З п 1576 427 (м, 1Н), 3,42-3,59 (м, 1Н), 3,32-3,42 (М,
А я 1Н), 2,56-2,70 (м, 2Н), 1,97-2,32 (м, АН), 1,82- : 1,96 (м, 1Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 1,51-1,69 (м,
ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,13-1,47 (м, 8Н), 0,88 (с, ЗН), 0,85 (т, ЗН), 0,83 (т, ЗН)
Таблиця 5
ГО-М5(ЕБГРОБ): 578,2 МН (одре5-131,1 (с-0,28, СНСІв) я "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-в) м.ч. 7,17-7,34 (м, ля ЗН), 6,82-7,01 (м, ЗН), 6,30 (дд, 1Н)У, 6,12 (с, щ роя й і49 | 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,73 (дд, 1Н), 5,53-5,74 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,15-4,31 (м, 1Н), 4,14 (т,
Ос 2Н), 3,51-3,71 (м, 1Н), 3,33-3,51 (м, 1Н), 3,13-
Е 3,24 (М, 1Н), 2,96-3,13 (М, 1Н), 2,55-2,76 (М, 1Н), 2,04-2,35 (м, ЗН), 1,82-1,97 (м, 1Н), 1,51- 1,80 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕВ РОБ): 57213 МН (одоєз---148,7 (с-0,33, ОМЕ)
І "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ов) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), о ло 6,42 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, 93 но ТМ дос; |ТН), 5,87 (дд, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 5,51-5,76 (м, - 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,07-4,27 (м, 1Н), 3,96 (д,
Ос 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,45-3,58 (м, 1Н), 3,34,3,45 ит (м, ТН), 2,57-2,71 (м, 1Н), 1,98-2,32 (м, ЗН), 1,83-1,94 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,42-1,76 (м,
АН), 0,88 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕВ РОЗ): 540,27 МН
Е (оТреб--126,8 (с-0,2 МЕОН) г ув "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), бе 6,29 (дд, 1Н), 6.11 (с, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 5,79
ЧИ 57 | (дд, 1Н), 5,51-5,75 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,01-
За 0; 2176 1426 (м, 1Н), 3,43-3,64 (м, 1Н), 3,31-3,42 (м,
Ос 1Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 2,19-2,35 (м, 1Н), 1,95- о т 2,19 (м, ЗН), 1,81-1,95 (м, 1Н), 1,52-1,78 (м, і 7Н), 1,49 (с, ЗНУ, 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,01-1,36 (м, 5Н), 0,89 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІГРОБ): 542,05 МН й (одреб--167,0 (с-0,2, СНСІз)
ІЙ "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), ще ни 6,29 (дд, 1Н), 6.11 (с, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 5,82 чі 57 | (дд, 1Н), 5,50-5,72 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,08- 005 2376 1426 (м, 1Н), 3,43-3,59 (м, 1Н), 3,33-3,43 (м, о н 1Н), 2,61-2,70 (м, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 1,98-2,36 о Н (м, ЗН), 1,80-1,94 (м, 1Н), 1,51-1,77 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 1,39-1,48 (м, 1Н), 1,13-1,36 (м,
ЗН), 0,89 (с, ЗН), 0,81 (т, ЗНУ, 0,78 (т, ЗН)
ГО-М5 (ЕВ РОБ): 620,19 МН (ореб--128,8 (с-0,105, СНСІв) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), щу 7,13-7,21 (м, 2Н), 6,81-6,90 (м, 2Н), 6,30 (дд, роза і695. 1), 61 (с, 1Н), (дд, 1Н), 5,75 (дд, 1Н), 5,49-
З; в | 5,75 (м, 1Н), 5,48 (дд, 1Н), 4,10-4,24 (м, 1Н), рос 3,94 (д, 1Н), (д, 1Н), 3,31-3,50 (м, 2Н), 2,54-
Е 2.72 (м, 1Н), 1,95-2,32 (м, ЗН), 1,82-1,95 (м, 1Н), 1,51-1,75 (м, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 1,34-1,46 (м, ТН), 1,24 (с, 9Н), 0,88 (с, ЗН) во
Таблиця 5
ГО-М5(ЕБГРОБ): 620,24 МН (одое5--4142,4 (с-0,2, МеОН) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), кл 7,12-7,21 (м, 2Н), 6,76-6,87 (м, 2Н), 6,30 (дд, о-(5. 1Н), 612 (с, 1Н), (дд, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 5,51- 97 ТО улния 2796 |5,75 (М, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,09-4,26 (м, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,89 (шир.с, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,32- у 3,50 (м, 2Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 2,01-2,35 (м,
ЗН), 1,81-1,98 (м, 1Н), 1,53-1,77 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗНУ, 1,34-1,47 (м, ЗН), 0,93 (т, ЗН), 0,88 (с, зн
ГО-М5(ЕБГРОВ): 5522 МН
Іодо25---104,3 (с-0,6, СНСІв) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), ще й 6,30 (дд, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,96 о у (да, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), 5,51-5,76 6; 1896 |(м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,09-4,26 (м, 1Н), 3,92 (д,
ФО 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,40-3,52 (м, 1Н), 3,33-3 42 5 (м, ТН), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н),
Н 2,18 (д, ЗНУ, 2,01-2,16 (м, 2Н), 1,83-1,96 (м,
ІН), 1,52-1,77 (м, ЗНУ, 1,49 (с, ЗН), 1,37-1,48 (м, 1Н), 0,88 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІГ РОБ): 599,88 МН
Іодог5---115,9 (с-0,162, СНСІв) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, 1Н), ол 6,95 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6.11 (с, но Ку твер 1), 589 (дд, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), 5,52-5,72 (м, 0; 2 1Ну, 550 (дд, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,15-4,21 (м,
ФО 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,33-3,52 (м, 2Н), 2,54-2,70 ме (м, ТН), 2,37 (с, ЗН), 2,04-2,30 (м, ЗН), 1,89- 2,03 (м, 1Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,35-1,47 (м, 2Н), 0,89 (с, ЗН)
ІГО-М5 (ЕІ РОБ): 54218 МН й (оТре5---143,9 (с-0,25, МеОН)
С-й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), щк ой 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,79-6,03 (м, 1Н),
С о; 15,71-5,94 (м, 1Н), 5,51-5,73 (м, 1Н), 5,49 (дд, 100 005 1996 |1Нн)418 (дд, 1Н)У, 3,51 (т, 1Н), 3,32-3,45 (М, о н 1Н), 258-270 (м, 1Н), 2,01-2,35 (м, 5Н), 1,83- о Н 2,01 (м, 1Н), 1,56-1,83 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), ї 1,А3-1,56 (м, 2Н), 0,97 (т, ЗН), 0,80-0,93 (М, 7), 0,75 (д, 2Н)
ГО-М5 (ЕІ РОБ): 554,02 МН ; (одреб-н 129,0 (с-0,111, СНСІв) є "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), о й цист 6,29 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,82 но 2 57 |(дд, 1Н), 5,56 (м, 1НУ, 5,51 (м, 1Н), 3,98-4,30 101 Об: 185 (м, ну, 3,49-3,73 (м, 1Н), 3,34-3,47 (м, 1Н), о я 2,96-3,17 (м, 1Н), 2,76-2,93 (м, 1Н), 2,55-2,69 о - (м, 1Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 2,02-2,20 (м, 2Н),
Е 1,89 (дт, 1Н), 1,54-1,80 (м, 4Н), 1,43-1,53 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН) ві
Таблиця 5
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 51212 МН.
Іо 129,6 (с-0,25, МеОН) т "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) м.ч. 7,24 (д, 1Н), 9-8 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,80 но сок Мет (дд, 1Н), 5,51-5,77 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,16 102 Об: 1796 | (д, 1Н), 3,46-3,66 (м, 1Н), 3,31-3,46 (м, 1Н), до в 2,60-2,75 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 1Н), 2,19-2,36 о і (м, 1Н), 2,01-2,19 (м, 2Н), 1,81-1,96 (м, 1Н),
Е 1,55-1,81 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,34-1,55 (м, 2Н), 0,78-0,99 (м, 1Н), 0,90 (с, ЗН), 0,27-0,59 (м, 2Н), -0,06-0,27 (м, 2Н)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 568,23 МН.
ІФоє5---172,6 (с-0,21, МеоОнН) т "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-дв) м.ч. 7,24 (дд, 1Н), оч АХ 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 5,81 103 но, у ЩІ 29 9/ (дд, 1Н), 5,51-5,71 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 4,02-
ОО; й 214,26 (м, 1Н), 3,45-3,66 (м, 1Н), 3,31-3,45 (м,
ФО й 1Н), 2,55-2,82 (м, ЗН), 2,17-2,33 (м, 1Н), 1,95- й Е 2,17 (м, 2Н), 1,81-1,94 (м, 1Н), 1,52-1,78 (м, 8Н), 1,49 (с, ЗН), 1,26-1,47 (м, 4Н), 1,00-1,24 (м, ЗН), 0,89 (с, ЗН), 0,70-0,86 (м, 2Н)
Е ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 552,22 МН.
Щі (оТоебеч-150,4 (с-0,2, МЕОН) о -во "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ав) м.ч. 7,24 (д, 1Н), 104 но об 19 9; 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,91 (дд, 1Н), 5,83
А (дд, 1Н), 5,51-5,75 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 3,51- о н 3,69 (м, 1Н), 3,41 (кв, 1Н), 2,54-2,87 (м, 2Н), о т 1,51-2,36 (м, 11Н), 1,49 (с, ЗН), 0,95-1,46 (м,
Й 7Н), 0,87 (с, ЗН), 0,51-0,75 (м, 1Н)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 601,08 МН.
Ісо3--76,63 (с-0,16, ОМЕ)
Е "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) м.ч. 7,55 (дт, 1Н),
Щі 7,37 (д, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,12 (ддд, 1Н), о ефе 6,98 (ддд, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,91 105 а 7 Чо (дд, 1Н), 5,81 (дд, 1Н), 5,53-5,77 (м, 1Н), 5,51
Фо 5 (дд, 1Н), 4,10-4,38 (м, 2Н), 3,84-4,03 (м, 1Н), ої г 3,71 (с, ЗН), 3,33-3,41 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м,
Й 1Н), 2,10-2,34 (м, ЗН), 1,92-2,03 (м, 1Н), 1,53- 1,86 (м, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1,38-1,48 (м, 1Н), 0,90 (с, ЗН)
Приклад 11 ій й й ії твІіН 2УТВАБ, КІ ПОТЕН г ер "Мнон її тївіІН со пт ди і т ах пот чо я 7 зх м
Е Е Е в 106 107
Одержання (65,85,9К,105,115,135,145)-6,9-дифтор-17-(2-фторацетил)-11-гідрокси-10,1.3- диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-циклопента(аїфенантрен-З-ону (проміжна сполука 106)
До розчину сполуки 6 (0,5 г, 1,321 ммоль) в безводному ацетонітрилі (20 мл), в атмосфері азоту, додавали ОІРЕА (0,396 мл, 2,246 ммоль) і М5-СІ (0,155 мл, 1,982 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали ТВАЕ (2,64 мл, 2,64 ммоль) 1М в ТГФ і фторид калію (0,077 г, 1,321 ммоль) і суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розбавляли АСОКІ і органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О54) і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від 8:2 петролейний ефір/АсОЕїй до АСОЕЇїЇ, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (вихід 98 Об).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 381,3 МН.
Одержання /(4а5,468,55,ба5,бЬР, Зав, 1б0ав,1065,125)-46,12-дифтор-6Б-(2-фторацетил)-5- гідрокси-4а,ба-диметил-8-(4-метилбензил)-4а,45,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-ону (сполука 107)
Сполуку 107 одержували з виходом 48 9о шляхом взаємодії проміжної сполуки 40 з М-(4- метилбензил)-гідроксиламіном, як описано вище для сполуки 10 (Приклад 4). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,27 (дд, 1Н), 7,03-7,22 (м, 4Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,49-5,79 (м, 1Н), 5,45 (д, 1Н), 4,89 (д, 2Н), 4,07-4,29 (м, 1Н), 3,687 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,40-3,61 (м, 1Н), 3,31-3,40 (м, 1Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,02-2,27 (м, ЗН), 1,74-1,96 (м, 1Н), 1,51- 1,73 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,46 (дд, 1Н), 0,84 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 530,25 (МН..). (ФЧог9-176,3 (с--0,1715, СНО з).
Сполуки, представлені в Таблиці 6, були одержані, як описано вище для сполук 41-107, шляхом реакції циклоприєднання проміжної сполуки 106 з придатним гідроксиламіном або гідроксиламінгідрохлоридом.
Таблиця 6
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 506,19 МН. є ІФо2--180,8 (с-0,2, МеОнН) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,59 (дд, 1Н), цо о си, 1,21 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,25-6,35 (м, 2Н), 108 Об; 43 9; 6,12 (с, 1Н), 5,49-5,80 (м, 1Н), 5,46 (дд, 1Н), т 5,00 (д, 2Н), 4,09-4,26 (м, 1Н), 3,98 (д, 1Н), о й 3,84 (д, 1Н), 3,41-3,61 (м, 1Н), 3,31-3,41 (м, й Е 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,03-2,33 (м, ЗН), 1,79- 1,96 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,44 (дд, 1Н), 0,85 (с, ЗН)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 534,27 МН.
ІФо---157,4 (с-0,2, МеОнН) є "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,30-7,38 (м, о во. 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,07-7,21 (м, 2Н), 6,30 (дд, 109 п 5 Е 30 95 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,48-5,83 (м, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 7 о е 4,90 (дд, 1Н), 4,80 (дд, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,93 о (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,44-3,60 (м, 1Н),3,25-3,43
Е (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,10-2,32 (м, ЗН), 1,79-1,97 (м, 1Н), 1,52-1,71 (м, ЗН), 1,49 (с,
ЗН), 1,40-1,47 (м, 1Н), 0,84 (с, ЗН)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 506,19 МН.
ІФо---180,8 (с-0,2, МеОнН)
Й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) м.ч. 7,59 (дд, 1Н), о ска, 1,27 (дд, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,25-6,35 (м, 2Н), 110 но р» | 799 6712 (с, 1Н), 5,49-5,80 (м, 1Н), 5,46 (дд, 1Н), - 2 5,00 (д, 2Н), 4,09-4,26 (м, 1Н), 3,98 (д, 1Н), о о " 3,84 (д, 1Н), 3,41-3,61 (м, 1Н), 3,31-3,41 (м,
Е 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,03-2,33 (м, ЗН), 1,79- 1,96 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,44 (дд, 1Н), 0,85 (с, ЗН)
Таблиця 6
ГО-М5(ЕБГРОБ): 546,23 МН (одое5-4189,2 (с-0,2, МеОН) є "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,27 (дд, 1Н),
Од 7,12-7,24 (м, 2Н), 6,79-6,94 (м, 2Н), 6,30 (дд, ці но ОО вде; 1), 63 (с, 1Н), 5,50-5,79 (м, 1Н), 5,45 (дд,
ФО 1Н), 4,89 (д, 2Н), 4,12-4,25 (м, 1Н), 3,85 (Д, 1Н), ро 3,73 (с, ЗН), 3,75 (Д, 1Н), 3,39-3,54 (М, 1Н),
Е 3/30-3,38 (М, 1Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), 2,04-2,33 (м, ЗН), 1,80-1,96 (м, 1Н), 1,51-1,71 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,45 (дд, 1Н), 0,84 (с, ЗН)
ГО-М5 (ЕБІ РОБ): 508,3 МН є (одое5-4147,6 (с-0,2, МЕОН) о "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, 1Н), но М, 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,49-5,82 (м, 1Н), 112 90; 3395 5,45 (дд, 1Н), 5,29 (дд, 1Н), 5,17 (дд, 1Н), 4,00-
Фо В 4.28 (М, 1Н), 3,53 (дт, 1Н), 3,31-3,43 (м, 1Н), о і 2.56-2,68 (М, ЗН), 1,83-2,43 (м, 6Н), 1,51-1,77
В (м, 6Н), 1,49 (с, ЗН), 1,35-1,47 (м, ЗН), 1,06- 1,29 (м, 2Н), 0,86 (с, ЗН
ІО-М5 (ЕВ РОБ): 51031 МН . Іофре5--4118,3 (с-0,25, СНСІз)
ДЯ "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, 1Н), ще оч 6,29 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,49-5,79 (м, 1Н), й в/в (д, 1Н), 5,30 (дд, 1Н), 5,17 (дд, 1Н), 4,04- 113 оо, 216429 (М, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,31-3,40 (м, 1Н), о я 2.55-2,86 (М, ЗН), 2,06-2,34 (м, 2Н), 1,82-2,03 о : (м, 2Н), 1,52-1,75 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,39- 1,А8 (м, ЗН), 1,22-1,38 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н), 0,86 (с, ЗН)
ГО-М5 (ЕВГРОБ): 556,14 МН
Іодог5---185,0 (с--0,2, МеОН) ; "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,27 (дд, 1Н), о дя 6,97 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,12 (с, до реч с 1Н), 5,50-5,79 (м, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 5,15 (дд, 114 сон 42965 | 1Н), 5,04 (дд, 1Н), 4,15-4,21 (м, 1Н), 4,19 (д, во 1Н), 3,96 (д, 1Н), 3,44-3,58 (м, 1Н), 3,31-3,44 о (м, ТН), 2,55-2,67 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, ЗН),
Е 1,84-1,98 (м, 1Н), 1,63-1,73 (м, 1НУ, 1,51-1,63 (м, ТН), 1,49 (с, ЗН), 1,38-1,47 (м, 2Н), 0,85 (с, зн в4
Приклад 12 с у "ї «7
Оо- коло Оо-, док ню вм новую
ОН дао ТЕ о ша "нан МО тТВАЕ
Е Вг Е МоОтТНЕ 22 115 х он
ОО - кв, но А Що ри сн УОН
ФО о Щ-
Е
116
Одержання /(4а5,4Б8,55,6ба5,6БА, Зав, 0ав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-трет- бутилдиметилсилілоксіацетил)-8-(4-(2-трет-бутилдиметилсилілоксіетокси)-бензил|-4а,ба- диметил-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1- а|фенантрен-2-ону (проміжна сполука 115)
До розчину сполуки 22 (200 мг, 0,311 ммоль) в безводному ОМЕ (8 мл), в атмосфері азоту, додавали карбонат цезію (223 мг, 0,683 ммоль), (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилан (135 мкл, 0,621 ммоль) і йодид калію (10 мг, 0,066 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 507 протягом ночі і додавали додаткову кількість карбонату цезію (0,056 г, 0,171 ммоль) ії (2- брометокси)(трет-бутилудиметилсилану (0,033 мл, 0,155 ммоль). Суміш потім знов перемішували при 50 "С протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли АСОКЕ Її і органічну фазу промивали водою, сушили над Маг5О04 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ до ЮСМ/АСОБЕї 7:3, з одержанням 256 мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 92 Об).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 802,4 (МН..).
Одержання (4аб5,468,55,баб5,бЬА,Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-8-(4-(2-гідроксіетокси)-бензил|-4а,ба-диметил- да,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної2,1-а|фенантрен- 2-ону (сполука 116)
До розчину сполуки 115 (0,256 г, 0,319 ммоль) в безводному ТГФ (8 мл) при 0"С в атмосфері азоту додавали тетрабутиламонійфторид (0,670 мл, 0,670 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 1,5 години.
Розчинник випарювали і неочищену речовину (535 мг) очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ЮСМ/АСсСОЕЇ 9:11 до АСсОБМЕЮН 9:1. Повторне очищення одержаного продукту флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ/АСОЕЇї 6:4 до АСОБУЕЮН 973 давало 46 мг вказаної в заголовку сполуки
Зо (вихід 25 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (дд, 1Н), 7,11-7,22 (м, 2Н), 6,76-6,91 (м, 2Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,50-5,74 (м, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,04-4,25 (м, 1Н), 3,92- 4,01 (м, 2Н), 3,60-3,90 (м, 5Н), 3,32-3,56 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 1,83-2,44 (м, 5Н), 1,51-1,68 (м,
ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,37-1,47 (м, 1Н), 0,80 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 574,39 (МН..).
І(ФЧого--155,8 (с-0,2, МеонН).
Приклад 13
Ок ни7оч вісіз КВН, воно
СІ СІ
117 118
Одержання М-(4-хлорфеніл)гідроксиламіну (проміжна сполука 118)
До дисперсії 1-хлор-4-нітробензолу 117 (1 г, 6,35 ммоль) в абсолютному етанолі (32 мл) і воді (10,24 мл) додавали вісмут(ПІ)хлорид (0,400 г, 1,269 ммоль); потім поступово додавали борогідрид калію (0,514 г, 9,52 ммоль) при перемішуванні на водяній бані в атмосфері азоту.
Суміш ставала чорною, і утворювався чорний осад. Після перемішування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі в атмосфері азоту суміш підкисляли 0,5н розчини НСІ до рН 7 і відразу екстрагували етиловим ефіром. Органічні екстракти сушили над Маг50Ох і концентрували з одержанням бажаного гідроксиламіну (959 мг), який використовували як такий без додаткового очищення.
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 126,9 (МН..).
Приклад 14
Од Одес он -к Си Се
Ше С ж лев | но, - і
ЯМИ ово пе ев Фе -х й КІ ше: : рн КЕ Е Що оби дити 7 с Є -
Е Е Е
"в 120 124
Одержання 2-(65,98,105,115,135)-6,9-дифтор-11-гідрокси-10,13-диметил-3-оксо- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-1 7-іл)-2-оксоетилового ефіру оцтової кислоти (проміжна сполука 120)
До розчину (9К,105,115,135,17К)-17-(2-ацетоксіацетил)-9-хлор-11-гідрокси-10,13-диметил-
З-оксо-6,7,68,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопентаГ(а|фенантрен-17-ілового ефіру масляної кислоти (проміжна сполука 119) (2,48 г, 4,088 ммоль) в безводному ОМЕ (60 мл), в атмосфері азоту, додавали ацетат калію (3,83 г, 39,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 100 7С протягом 1,5 години. Охолоджену реакційну суміш виливали в лід і насичений сольовий розчин (200 мл) і водний шар екстрагували АСОЕЇ (3х150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»бОх- і концентрували з одержанням 2,55 г неочищеної вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,29 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 5,98-6,15 (м, 1Н), 5,68 (дддд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 3,98-4,23 (м, 1Н), 2,56-2,83 (м, 1Н), 2,26- 2,44 (м, ЗН), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,71-1,87 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН).
Коо) ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 421,97 (МН..).
Одержання (65,9К,105,115,135)-6,9-дифтор-11-гідрокси-17-(2-гідроксіацетил)-10,13- диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-циклопента(аїфенантрен-З-ону (проміжна сполука 121)
До розчину проміжної сполуки 120 (2,55 г, 6,06 ммоль) в етанолі (100 мл) додавали Ліпазу
Сападіда Апіагсіїса (2 Од./мг) (510 мг, 6,06 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 37 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, промиваючи метанолом і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ/АсСОЕЇ 90:10 до
ОСМ/АсСОоКї 50:50, з одержанням 1,62 г вказаної в заголовку сполуки (вихід 70,6 9б5). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,29 (дд, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09-6,17 (м, 1Н), 5,67 (дддд, 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,04-4,15 (м, 1Н), 2,56-2,79 (м, 1Н), 2,39 (дд, 1Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 1,76 (тд, 1Н), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,53 (с,
ЗН), 1,17 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 379,99 (МН..).
Приклад 15 ї й
Я З но Ї (он й тн Щ, я они ен сно ва Км ай кв он вон ях в у юю щі зворотний Я ш "а хоподильник У 0700
Е Е
731 132
Одержання (4аб5,468,55,баб5,бЬА,Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-8-феніл-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- окса-8-азапенталено|2,1-а)фенантрен-2-ону (сполука 122)
Суміш 121, М-фенілгідроксиламіну (57,7 мг, 0,529 ммоль) і параформальдегіду (47,6 мг, 1,586 ммоль) в етанолі (6 мл) перемішували при 100 "С протягом 19 годин. Реакція не була завершена. Додавали М-фенілгідроксиламін (20 мг, 0,183 ммоль) і параформальдегід (27 мг, 0,899 ммоль) і суміш нагрівали при 100 С ще протягом З годин. Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ до
АсСОБуМеон/ОСМ 9,8:0,2:90, до АСОБУМеонлосмМм 29,8:0,2:70, з одержанням 83 мг чистої сполуки (вихід 63 95; К-0,24 в АСОЄ/МеОнН/ОСМ 29:1:70). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,19-7,36 (м, ЗН), 6,90-7,04 (м, ЗН), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,79 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,50-3,66 (м, 1Н), 2,61-2,71 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1Н), 2,01-2,35 (м, ЗН), 1,51-1,82 (м, 4Н), 1,50 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 500,17 (МН..).
ІФо2»--71,09 (с-0,092, СНО з).
Сполуки, представлені в Таблиці 7, були одержані, як описано вище для сполуки 122, шляхом реакції циклоприєднання проміжної сполуки 121 з придатним гідроксиламіном, гідроксиламінгідрохлоридом або захищеним гідроксиламіном. У останньому випадку, реакцію видалення захисту здійснювали на кінцевій сполуці.
Кінцеві сполуки очищали колонковою хроматографією на силікагелі або препаративною
ВЕРХ.
Таблиця 7
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 534,19 МН.
ІФо2---72,74 (с-0,19, СНО з) он а "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,29-7,38 о ЩО (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,93-7,05 (м, 2Н), но що о 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,77 (м, 1Н), 123 С, 83 вві (д, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 428 й о й (дд, 1Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,59
Е (кв, 1Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,00-2,32 (м, ЗН), 1,51-1,83 (м, 4Н), 1,49 (с,
ЗН), 0,90 (с, ЗН)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 51422 МН. он (ФЧо2--81,8 (с--0,125, СНО з) о /вй "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (д, но, ем 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,87 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 124 905 бо бо 16,08 (с, 1Н), 5,51-5,78 (м, 1Н), 5,31-5,52 (м,
Фо я 1Н), 4,39-4,60 (м, 1Н), 4,14-4,36 (м, 2Н), о : 4,07 (т, 1Н), 3,57 (кв, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,23
Е (с, ЗН), 1,97-2,34 (м, 4Н), 1,59-1,85 (м, 2Н), 1,49 (с,ЗН), 1,39-1,59 (м, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
Таблиця 7
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 551,22 МН.
ІФог5--57,3 (с-0,3, МЕОН) он мае "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-в) м.ч. 8,74 (дд, й во 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,50 (дд, цо -м 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,26 (дд, 125 965 5195 |1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, о В 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,58 (дд, о і 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,14-4,25 (м,
Е ІН), 3,57-3,77 (м, 1Н), 2,72-2,85 (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 1Н), 2,10-2,31 (м, ЗН), 1,54- 1,90 (м, 4Н), 1,50 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 501,14 МН. он ІФЧого-н78,05 (с-0,0925, СНСІз) у. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 8,29 (дд, о беж они и 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 7,38 (ддд, 1Н), 7,31 (ддд, ч су |ЛН), 7,26 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 126 0; 10) Тн), Б53-5,74 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,95 (т,
Фо й 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,12-4,24 9 Н (м, 2Н), 3,53-3,71 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 2Н),
Й 1,98-2,33 (м, ЗН), 1,51-1,86 (м, 4Н), 1,49 (с,
ЗН), 0,91 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 514,09 МН. щ ІФого-н70,69 (с-0,26, МеОН) ук "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,26 (д, пОКЬ ІН) вовіс, Ну Боб в М Ну БО, ом о з, с, зм, тм, М, зм, д, 127 щу 7976 |41н), 491 (т, 1НУ, 4,50 (дд, 1Н), 4,28 (дд,
Фо А 1Н), 4,16-4,28 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 3,58 (дд, 9 Н ІН), 2,54-2,68 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,03- 2,34 (м, ЗН), 1,62-1,90 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,90 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБГРОБ): 518,12 МН. й Іодог5--87,67 (с-0,24, МеОН) тн уві "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,25 (дд, дю фон 1Н), 7,07-7,20 (м, 2Н), 6,91-7,07 (м, 2Н), мі о 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,76 (м, 1Н), 128 0; 576 551 (дд, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), о й 4,27 (дд, 1Н), 4,16-4,27 (м, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 9 Н 3,59 (кв, 1Н), 2,54-2,71 (м, 2Н), 2,10-2,33 (м,
Й 2Н), 1,99-2,10 (м, 1Н), 1,49 (с,ЗН), 1,42-1,81 (м, 4Н), 0,90 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІГРОБ): 534,1 МН он ІФЧог5--69,70 (с-0,2, МеОН) ув "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,30 (т,
Ше о сі 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,98-7,06 (м, 2 Н), 6,93 129 но У 879 | (ддд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,55- 4 5,81 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,47 о й (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,18-4,25 (м, 1Н), 9 Н 3,51-3,69 (м, 1Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 2,02-
Й 2,34 (м, ЗН), 1,62-1,88 (м, ЗН), 1,51-1,62 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
Таблиця 7
ІГО-М5 ЕБІГРОБ): 568,21 МН в Гоо25--49,5 (с--0,2, МЕОН) он й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ов) м.ч. 7,53-7,74 о-4, той (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,03-7,20 (м, 2Н), но Ф-м у 18,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,55-5,85 (м, 1Н), 130 об 68 552 (дд, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 447 (дд, 1Н),
Тк) В 4,30 (дд, 1Н), 4,16-4,25 (м, 2Н), 3,56-3,73 о і (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 2,04-2,30 (м, ЗН),
Е 1,64-1,86 (м, 2Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,50 (с,
ЗН), 0,92 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕІ РОЗ): 5182 МН щ Іоб25--69,15 (с--0,26, МеОН) ув "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-д6) м.ч. 7,28-7,40 дб фочи Е (м, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,73-6,92 (м, ЗН),
ЧЕ у 18,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54-5,77 (м, 1Н), 181 ОО; 9576 | 5,51 (дд, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,47 (дд, 1Н),
Фо й 4,29 (дд, 1Н), 4,18-4,24 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 9 В 3,51-3,66 (м, 1Н), 2,63 (дд, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,02-2,26 (м, ЗН), 1,63-1,86 (м, 2Н), 1,51-1,81 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕІ РОБ): 514,23 МН
ГоД25--54,83 (с--0,24, МеЕОН) он "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-) м.ч. 7,30 (дд, й ув 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,11-7,24 (м, 2Н), 7,05 о Ф-м (тд, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,53- 132 6; 2495 |5,84 (М, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 4,39
Фо в (дд, 1Н), 4,19-4,30 (м, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), о 3,85 (т, 1Н), 3,53-3,72 (м, 1Н), 2,58-2,70 (м,
Е 1Н), 2,41 (дд, 1Н), 2,23-2,38 (м, 2Н), 2,15 (с,
ЗН), 2,03-2,13 (м, 1Н)У, 1,70-1,84 (м, 1Н), 1,53-1,73 (м, ЗНУ, 1,51 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 548,21 МН
Гоо25--54,96 (с--0,25, МеЕОН) он сі "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-д) м.ч. 7,30 (д, оф о-х 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,82 (дд, но є у |1Н), 8,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,78 (м, 133 65 ЗВ 1 ХН), 5,51 (д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,49 (дд, 1Н),
Фо е 4,28 (дд, 1Н), 4,16-4,27 (м, 1Н), 4,11 (т, 1Н), о - 3,59 (кв, 1Н), 2,54-2,69 (м, 2Н), 1,97-2,36 (м, г ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,41-1,81 (м, 4Н), 1,49 (с,
ЗН), 0,90 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕІ РОБ): 602,17 МН й ГоДо25--48,8 (с-0,25, МеОН) он й ЗН-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О- дв) м.ч. 7,62 (д, о АЖ 1Н), 7,11-7,40 (м, ЗН), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, но С і у |1Н), 5,55-5,78 (м, 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 4,98 (т, 134 о; 3676 ну, 446 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,14-4,28 во я (м, 2Н), 3,52-3,72 (м, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), о 7 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,01-2,34 (м, ЗН), 1,63- 1,87 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН)
Таблиця 7
ІС-М5(ЕБІ РОБ): 568,18 МН й Іодое5--53,21 (с-0,28, МеОН) ун ув "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,52 (д, до бфочн сі 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,98 (дд, й у |1Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54-5,74 (м, 135 0; 686 | Н), 5,52 (д, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), о я 4,29 (дд, 1Н), 4,19-4,24 (м, 1Н), 4,18 (т, 1Н), о н 3,50-3,68 (м, 1Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,54-2,61
Й (м, ТН), 2,01-2,31 (м, ЗНУ, 1,62-1,84 (м, 2Н), 1,51-1,82 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗНУ, 0,90 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 578,19 МН. (одог5--56,2 (с-0,2, МЕОН) он ой "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,39-7,50 оно (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,86-7,02 (м, 2Н), но ЧУ гу 16,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53-5,77 (м, 1Н), 136 905 5276 | 551 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 447 (дд, 1Н),
Ос 427 (дд, 1НУ, 417-423 (м, 1Н), 414 (т, 1Н), о Н 3,59 (кв, 1Н), 2,54-2,68 (м, 2Н), 2,01-2,25 (М,
Й ЗН), 1,61-1,85 (м, 2Н), 1,50-1,61 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗНУ, 0,90 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 525,32 МН одо?5--19,35 (с-0,55, ОМЕ) он й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,59-7,86 оно (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,99-7,18 (м, 2Н), но С у 18,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54 (дд, 1Н), 137 05 39 5 46-5,75 (м, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 4,44 (дд, 1Н),
Ос 429 (дд, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 413-423 (м, 1Н), о - 3,55-3,73 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 2,54-2,71 й (м, ТН), 2,00-2,25 (м, ЗН), 1,65-1,90 (м, 2Н), 1,51-1,85 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗНУ, 0,91 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 543,35 МН. о (одое5--52,38 (с-0,2, МЕОН) щ "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,78-7,89 де (м, 2Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,15 оо (шир.с, 1Н), 6,89-7,04 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 138 но ух 1895 16,08 (с, 1Н), 5,54-5,77 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), - 4,95 (т, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), о я 4,13-4,25 (м, 2Н), 3,50-3,72 (м, 1Н), 2,57- о Е 2,16 (м, 2Н), 1,98-2,39 (м, ЗН), 1,64-1,91 (м, 2Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,91 (с,
КЕ
ІС-М5(ЕБІ РОБ): 584,26 МН е (одо25--63,04 (с-0,25, МеОН) он шк й "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-6) м.ч. 7,27 (м, о ЩО й ЗН), 7,07 (д, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), но У у |5,49-5,78 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 139 ГУ 1596 |449 (дд, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,11-4,23 (м,
Фо е 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,48-3,75 (м, 1Н), 2,56- о - 2,70 (м, 2Н), 1,99-2,25 (м, ЗН), 1,60-1,82 (м, г 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,28-1,80 (м, 2Н), 0,91 (с,
КЕ
Таблиця 7
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 594,18 МН
ІФо25--50,7 (с-0,2, МеОН) он Во "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ов) м.ч. 7,16-7,35 о Де ? (м, ЗН), 6,93-7,11 (м, 2Н), 6,28 ЗИ но сі су 16,08 (с, 1Н), 5,54-5,87 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 140 05 зе е | дод (т, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), о я 4,17-4,23 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,50-3,69 (м, о Н 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,56-2,71 (м, 2Н), 2,02- й 2,27 (м, ЗН), 1,63-1,86 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 582,34 МН
ІФЧо25---64,4 (с-0,2, МеОн) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,25 (дд, тн 1Н), 7,06-7,16 (м, 2Н), 6,81-6,93 (м, 2Н), оо 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,83 (м, 1Н), 141 но «І 6195 5,50 (дд, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 05 4,27 (дд, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 4,07 (т, 1Н), о й 3,50-3,64 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 2,33- о Н 2,45 (м, 1Н), 2,02-2,30 (м, ЗН), 1,51-1,88 (м, й 8Н), 1,49 (с, ЗН), 1,12-1,44 (м, 6Н), 0,90 (с, зн
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 582,22 МН
ІФог5-12,6 (с-0,4, СНС з) ул, "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,52-7,62 тн (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,26 ее фол (дд, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,94-7,05 (м, 2Н), 142 но М мі 1596 16,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54-5,77 (м, 1Н), 0; 5,52 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), о А 4,30 (дд, 1Н), 4,20-4,25 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 9 Н 3,52-3,69 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 1,99-
Й 2,32 (м, ЗН), 1,62-1,89 (м, 2Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 558,33 МН. о ІФо25--49,3 (с-0,2, МеОН) он 97 "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,73-7,96 о- о (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,93-7,11 (м, 2Н), но тм су 16,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54-5,81 (м, 1Н), 143 Зб 30 вв? (дд, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 447 (дд, 1Н), о в 4,30 (дд, 1Н), 4,17-4,26 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), о ! 3,54-3,70 (м, 1Н), 2,55-2,85 (м, 2Н), 2,01-
Е 2,26 (м, ЗН), 1,64-1,87 (м, 2Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН)
І С-М5 (ЕБІ РОБ): 578,32 МН о ІоЦог5---44,0 (с-0,2, МеОн)
Мло "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,72-7,87
Он г (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,06-7,19 (м, 2Н),
Шк фе 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 144 но МК 5ОЗЬ |5,46-5,85 (м, 1Н), 4,91-5,05 (м, 1Н), 4,47 о, (дд, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 4,15- о й 4,24 (м, 1Н), 3,56-3,72 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), о Н 2,77 (дд, 1Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 2,02-2,32
Й (м, ЗН), 1,64-1,86 (м, 2Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН)
Таблиця 7
ІС-М5(ЕБІ РОБ): 525,16 МН (одо5--90,32 (с-0,25, ОСМ) он "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-) м.ч. 7,49 (т, о ув 1Н), 7,37-7,А5 (м, 2Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,26 но ден що (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52- 145 965 1695 |5,74 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,48
Фо а (дд, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,20-4,27 (м, 1Н), о 4,21 (т, 1Н), 3,49-3,71 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1Н),
Е 2,56-2,63 (М, 1Н), 1,98-2,27 (м,ЗН), 1,63- 1,88 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 579,25 МН ор Годое5-45,41 (с-0,0925, МеОН) он Б "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,60-7,79 о ЩІ (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,17 (с, 2Н), 7,01-7,12 но х у | (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,80 146 Об: 2576 | (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,30 (д, о я 1ТН), 4,21 (т, 1Н), 4,12-4,23 (м, 1Н), 3,56- о - 3,71 (м, 1Н), 2,67-2,78 (м, 1Н), 2,55-2,67 (м,
Е 1Н), 2,01-2,33 (м, ЗН), 1,63-1,87 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 540,28 МН.
Годо5-78,53 (с-0,3, МЕОН) "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-дв) м.ч. 7,25 (дд, он 1Н), 6,94-7,07 (м, 2Н), 6,78-6,93 (м, 2Н), оо. 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52-5,79 (м, 1Н), но - у 15,50 (д, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,27 17 У 68 | (дд, тн), 414-421 (м, 1Н), 4,06 (т, 1Н), о я 3,44-3,68 (м, 1Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 1,97- о - 2,30 (м, ЗН), 1,79-1,92 (м, 1Н), 1,60-1,79 (м, г 2Н), 1,51-1,60 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗНУ, 1,42- 1,49 (м, 1Н), 0,90 (с, ЗН), 0,78-0,88 (м, 2Н), 0,50-0,65 (м, 2Н)
ІС-М5 (ЕІ РОБ): 556,38 МН (одог5--71,25 (с-0,4, МЕОН) щ у "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-д) м.ч. 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,78-6,98 (м, 2Н), 6,28 ото (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53-5,75 (м, 1Н), 5,51 148 по Зб 4195 | (дд, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,28 ї (дд, 1Н), 4,16-4,23 (м, 1Н), 4,08 (т, 1Н), о й 3,49-3,69 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 1,98- 9 Е 2,32 (м, ЗН), 1,61-1,84 (м, 2Н), 1,52-1,81 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,24 (с,
ОН), 0,90 (с, ЗН
ІС-М5 (ЕБІ РОБ): 543,24 МНІ
Годо5--32,5 (с-0,0415, МеОН) он М я "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-дв) м.ч. 10,04 (с, й уд й ІН), 8,20 (д, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), о м 6,78-7,02 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 149 З 17956 |5,51-5,79 (м, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,92 (т, 1Н),
Фо е 4,51 (дд, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,15-4,26 (м, о ІН), 4,07 (т, 1Н), 3,44-3,67 (м, 1Н), 2,60-
Н 2,71 (м, 2Н), 1,96-2,32 (м, ЗН), 1,60-1,81 (м, 2Н), 141-1,58 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с,
КЕ
Таблиця 7
ІО-М5 (ЕБІГРОЗБ): 568,23 МН. он ІФр2»--57,8 (с-0,2, МеОнН) о ув "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а4в) м.ч. 7,43-7,64 но ч. ста (м, 1Н), 7,12-7,39 (м, 4Н), 6,28 (дд, 1Н), 150 905 3495 6,08 (с, 1Н), 5,44-5,79 (м, 1Н), 5,53 (д, 1Н),
Фо в 4,96 (т, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), о - 4,15-4,31 (м, 2Н), 3,62 (кв, 1Н), 2,55-2,79 (м,
Е ЗН), 1,96-2,25 (м, 2Н), 1,63-1,93 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,27-1,63 (м, 2Н), 0,92 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 584,2 МН он Іодог-76,6 (с-0,22, ОСМ) сх "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,41 (т, дво очі ОС 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,90-7,02 (м, ЗН), 6,28 її о, | (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,50-5,77 (м, 1Н), 151 о; 1576 |550-5,54 (м, 1Н), 4,92-4,98 (м, ТН), 446 о о й (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,07-
Е 4,24 (м, 1Н), 3,61 (кв, 1Н), 2,67 (дд, 2Н), 2,04-2,28 (м, ЗН), 1,65-1,82 (м, 2Н), 1,50 (с,
ЗН), 1,55 (дд, 2Н), 0,91 (с, ЗН
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 578,04 МН. щі Іодог5--65,8 (с-0,0900, МеОН) у "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-в) м.ч. 7,19-7,33 я чи ве (м, 2Н), 7,10-7,19 (м, 2Н), 6,97 (ддд, 1Н), її о 16,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 152 оо, 7175 552 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,46 (дд, 1Н),
Фо й 4,29 (дд, 1Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,17 (т, 1Н), й Е 3,47-3,75 (м, 1Н), 2,63 (дд, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 1,98-2,37 (м, ЗН), 1,60-1,88 (м, 2Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБІГРОБ): 5571 МН
Іодого-71,16 (с-0,6, МеОН) он м "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 9,21 (с, о СО 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), но т 7,21 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 153 965 4695 |5,54-5,77 (м, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н),
ФО е 4,55 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,20-4,27 (м, о - 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,51-3,79 (м, 1Н), 2,69 (дд,
Е 1Н), 2,54-2,65 (М, 1Н), 2,02-2,31 (м, ЗН), 1,64-1,89 (м, 2Н), 1,52-1,63 (м, 2Н), 1,50 (с,
ЗН), 0,92 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 647,97 МН. щі о. (офог5--56,0 (с-0,24, МЕОН) і 5О2сгз "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адв) м.ч. 7,31-7,52 ее фол (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,95-7,18 (м, 2Н), 154 то ГУ дос; 9.28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,44-5,77 (м, 1Н), а 215,52 (дд, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), о й 4,29 (дд, 1Н), 4,11-4,24 (м, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 9 Н 3,62 (кв, 1Н), 2,55-2,72 (м, 2Н), 1,98-2,30 (м,
ЗН), 1,44-1,83 (м, 4Н), 1,49 (с,ЗН), 0,91 (с, зн
Таблиця 7
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 5401 МН-- (Фог--43,6 (с-0,3, Меон) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) м.ч. 7,26 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,75 (ддд, 1Н), 6,55-6,70 цо й ще (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,54-5,79 см о (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,50 (дд, 155 оо, 19 |4ну, 428 (дд, 1Н), 4,17-4,23 (м, 1Н), 411 (т, о Фо й 1Н), 3,49-3,66 (м, 1Н), 2,60-2,69 (м, 1Н),
Е 2,56 (дд, 1Н), 2,00-2,25 (м, ЗН), 1,88 (тт, 1Н), 1,61-1,81 (м, 2Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,91-0,97 (м, 2Н), 0,90 (с, ЗН), 0,49-0,71 (м, 2Н)
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 597,16 МН.
І(Фого--к54,6 (с-0,29, МеОнН) он "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,26 (д, о СУ 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,88 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н),
Ще) чі 6,08 (с, 1Н), 5,37-5,82 (м, 1Н), 5,51 (шир.с, 156 905 2195. |1Н), 4,74-5,03 (м, 1НУ, 4,51 (дд, 1Н), 4,21 о 5 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,57 (кв, о - 1Н), 2,77-2,98 (м, 2Н), 2,56-2,70 (м, 2Н),
Е 2,13-2,43 (м, 7Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 1,59- 1,687 (м, 2Н), 1,38-1,59 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 0,680-1,08 (м, 2Н), 0,90 (с, ЗН)
Приклад 16 он о, у, но ак; но З 905 маон 905
Фо В ТНЕ/Вода Фо їх о і відкрите повітря с .
Е Е
157 158
Одержання (4аб5,468,55,баб5,бЬА,Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-8-феніл-2,4а,40,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-карбонової кислоти (сполука 158)
Розчин сполуки 157 (733 мг, 1,461 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) при 0 "С барботували повітрям протягом 15 хвилин; потім повільно додавали по краплях бн розчин гідроксиду натрію (0,974 мл, 5,85 ммоль) і здійснювали барботування повітрям ще протягом 5 хвилин при 0 "с.
Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш підкисляли до рН 1 і тетрагідрофуран випарювали. Водний шар екстрагували АсСОЕЇ (3х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О4) і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі в ОСМ/АСОБИНСОгН 39,5:0,5:50, з одержанням 396 мг вказаної в заголовку сполуки (56 9б).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 486,1 (МН..).
Сполуки, представлені в Таблиці 8, були одержані, як описано вище для сполук 58-158.
Таблиця 8
Структура а ВД й ЇС М85 (ЕВ РОВУ 159 Бо о зе 519.9 (МН) ап Ко ше Б
Е слот
Ос ок г
СО й ІС ОМ5 (ЕВ РОВУ 160 Б 60 те 520.0 (МН) шин в сн
Є ред Ше ів! реак що ІС ОМ5 (БЕБІ РОБ) ня й 500.1 (МНУ) дини : и КИЙ (во ек й ІС МУ (БЕБІ РО): б ФО виь 500.1 (МН) ден жи
Е
«кі КІ й ІС ОМ5 (Е8І РОБ); 163 де 1676 500.2 (МНУ) сов пов
Баки чо о ІЇЄ М5 (Е8І РОБ): 164 я Ват 520.0 (МН) денний щи
Ос т Й 165 СО я ІС М5 (БЕБІ РОБ) - о 5041 (МНУ диня дк ї поко ІС ОМ5 (БЕБІ РОБ 166 АНА увей ав стиде | з57о мні пд г! о ТЕ нок ІС М5 (Е5І РОБ); 167 ве іще 93 95 - Ма 5/7;
Е
СЗякм І
Оси ко й ІС М5 (Б5І РОБ); 168 й зов 46 бе 3341 (МНУ
Фо;
Приклад 17
Е д о о он о З но, м 1) НАТО, ОМЕ но, ем
Об; 2) ман о, що
Фо мошвео; о 0058 о 169
Е Е
Одержання (4аб5,468,55,ба5,бЬА,Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-8-феніл-2,4а,40,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6р-карботіокислоти 5-фторметилового ефіру (сполука 169)
Суміш сполуки 158 (396 мг, 0,816 ммоль), НАТИи (341 мг, 0,897 ммоль) і М-метилморфоліну (90 мкл, 0,816 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) перемішували в атмосфері азоту при 707 протягом 4 годин, і І С-М5-аналіз показав утворення бажаного активованого складного ефіру.
Розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали безводний гідросульфід натрію (137 мг, 2,447 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хвилин, потім додавали 2М розчин бромфторметану (1,223 мл, 2,447 ммоль) в ОМЕ і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин протягом ночі.
До реакційної суміші додавали воду (20 мл) і осад, що утворився, фільтрували. Зібраний осад очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від АСОБЛОСМ 5:95 до АСОБШОСМ 10:90 і потім препаративною ВЕРХ, з одержанням 39 мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 9 9б). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,93-7,09 (м, ЗН), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,47-5,74 (м, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 4,14- 4,23 (м, 1Н), 3,59 (кв, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,54-2,71 (м, 1Н), 2,07-2,33 (м, 2Н), 1,94-2,07 (м, 1Н), 1,84 (д, 1Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 534,17 (МН..).
ІФЧо---87,4 (с-0,114, СНО»).
Сполуки, представлені в Таблиці 9, були одержані, як описано вище для сполуки 169, виходячи з придатного кислотного похідного.
Таблиця 9
ІЇ0-М5 (ЕБ5І РОБ): 568,09 МН--
Е ІФЧо2о--55,80 (с-0,157, СНО з) г й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ов) м.ч. 7,29-7,43 о с дХ (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,89-7,11 (м, 2Н), 6,28 по чи о (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 170 90; 426 |ТН), 5,54-5,62 (м, 1Н), 5,47-5,74 (м, 1Н), 4,04-
Фо е 4,34 (м, ?Н), 3,50-3,68 (м, 1Н), 2,65 (т, 2Н), о т 2,05-2,31 (м, 2Н), 1,92-2,05 (м, 1Н), 1,68-1,89
Й (м, 2Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
ІЇ0-М5 (ЕБ5І РОБ): 548,23 МН--
Е ІФо25--64,0 (с-0,24, СНО з) г "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,24 (дд, о о с 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,74-6,89 (м, ЗН), 6,28 (дд, 171 но, чу Ї БОер | 1), 6,08 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 1Н), 0905 й 5,56 (дд, 1Н), 5,46-5,74 (м, 1Н), 4,17-4,29 (м, о е ІН), 4,19 (т, 1Н), 3,58 (кв, 1Н), 2,55-2,67 (м, о Н 2Н), 2,27 (с, ЗН), 1,95-2,25 (м, ЗН), 1,83 (д,
Е 1Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
Таблиця 9
ІО-М5(ЕБГРОВ): 547,91 МН й одоее--77,1 (с-0,2, ОМ8О) г "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ав) м.ч. 7,35 (дд, о Бий 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,12- но ет 517,17 (м, 1Н), 7,07 (тд, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 172 905 З ть 6,09-6,19 (м, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,81 (дд, 1Н), о я 5,57-5,79 (м, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 4,15-4,35 (м, о н ІН), 3,92 (т, 1Н), 3,54-3,66 (м, 1Н), 2,22-2,47
Е (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 1,95-2,10 (м, 1Н), 1,55- 1,87 (м, 4Н), 1,51 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕВ РОБ): 548711 МН й Годог5--66,4 (с-0,103, СНСІв) г у "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-св) м.ч. 7,24. (дд, оо 1Н), 7,04-7,16 (м, 2Н), 6,82-7,02 (м, 2Н), 6,28 но чо о (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 173 905 Те |4н), 5,55 (дд, 1Н), 5,49-5,73 (м, 1Н), 4,17- о н 4,29 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,58 (кв, 1Н), 2,62- о н 2,79 (м, 1Н), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,93-2,22 (м, ЗН), 1,67-1,88 (м, 2Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 1,49 (с,ЗН), 0,97 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕЗІГРОВ): 568,07 МН. й Годрев--55,0 (с-0,2, СНСв)
ІЙ ув "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ав) м.ч. 7,33 (т, о й 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 6,97 їла но сті 299, (ддд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,07-6,12 (м, 1Н), 005 же |5,92 (дд, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 5,57 (дд, 1Н), о я 5,А8-5,72 (м, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 4,14-4,25 (м, о Н 1Н), 3,48-3,68 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 2Н), 1,94- 2,24 (м, 4Н), 1,52-1,93 (м, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕЗГРОБ): 552,15 МН й Годог5---76,56 (с-0,25, МЕОН) й ї "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ов) м.ч. 7,24. (дд, о г 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 6,28 но ч у |(дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н)У, 5,93 (дд, 1Н), 5,85 (дд, 175 6; 26 1), 5,56 (дд, 1Н), 5,41-5,73 (м, 1Н), 4,11- о е 4,31 (м, 2Н), 3,52-3,89 (м, 1Н), 2,57-2,72 (м, о - 2Н), 2,06-2,34 (м, 2Н), 1,93-2,05 (м, 1Н), 1,67-
Є 1,89 (м, 2Н), 1,52-1,67 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕЗГРОБ): 535,1 МН й (одог5--29,84. (с--0,0925, МеОН) ги "Н-ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ов) м.ч. 8,33 (д, о 8; 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,42 (ддд, 1Н), 7,35 (дд, но чі 57 |М1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 176 0965 1296 |5оЗ(дд, 1Н), 5,85 (дд, 1НУ, 5,55-5,60 (м, 1Н), о й 5,А7-5,75 (м, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 4,10-4,25 (м, о - 1Н), 3,55-3,71 (м, 1Н), 2,66-2,78 (м, 1Н), 2,59-
Е 2,66 (м, 1Н), 2,02-2,35 (м, ЗН), 1,52-1,90 (м, 4Н), 1,50 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН)
Таблиця 9
ІЇО-М5 (ЕБІ РОБ): 552,11 МН--
Е ІФо-9--68,31 (с-0,26, ОСМ) й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,29-7,49 о ДАХ (м, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,69-6,91 (м, ЗН), 6,28 но, чі о (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,85 (дд, 177 9; 26 |1н), 5,57 (дд, 1Н), 5,49-5,74 (м, 1Н), 4,25 (т,
Фо я 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,50-3,67 (м, 1Н), 2,57- (в; Н 2,81 (м, 2Н), 2,07-2,34 (м, 2Н), 1,95-2,07 (м,
Е 1Н), 1,68-1,92 (м, 2Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
Е ІЇ0-М5 (ЕБІ РОБ): 602,21 МН-- т ду ІФо---42,6 (с-0,2, МеонН) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,53-7,84 цо й 9-м (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 6,28 178 965 3595 |(дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,85 (дд, т 1Н), 5,58 (дд, 1Н), 5,42-5,74 (м, 1Н), 4,35 (т, о о й 1Н), 4,07-4,29 (м, 1Н), 3,50-3,76 (м, 1Н), 2,59- е 2,86 (м, 2Н), 1,96-2,35 (м, ЗН), 1,69-1,94 (м, 2
Н), 1,53-1,69 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН)
Приклад 18
Е й д по, ЩО; ЕЮН, (СНО), по, (З от ДИ о т о т
Е Е
5 106 179
Одержання /(4а5,4БК,55,6ба5,6ЬК,9аз,10аз5,10р5,125)-46,12-дифтор-6р-(2-фторацетил)-5- гідрокси-4а,ба-диметил-8-феніл-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-ону (сполука 179)
Суміш сполуки 106 (150 мг, 0,394 ммоль), М-фенілгідроксиламіну (86 мг, 0,789 ммоль) і параформальдегіду (71,0 мг, 2,366 ммоль) в етанолі (13 мл) перемішували при 100 "С протягом 20 годин. Додавали додаткову кількість М-фенілгідроксиламіну (47,3 мг, 0,434 ммоль) і параформальдегіду (52,1 мг, 1,735 ммоль) і суміш нагрівали при 100 "С протягом З годин.
Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від АСОБУМеОнН/ОСМ 4,8:0,2:95 до АСОБИМеОн/сСМ 9,8:0,2:90, з одержанням 144 мг бажаної сполуки (Кі-0,22 в АСОБШиМеон/ОСсмМ 9,8:0,2:90). Цю сполуку додатково очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням від ОСМ до
ОСМ/АсСОКї 87:13, з одержанням 122 мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 62 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,93-7,07 (м, ЗН), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,49-5,74 (м, 1Н), 5,37 (дд, 1Н), 5,30 (дд, 1Н), 4,17-4,27 (м, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,56 (кв, 1Н), 2,60-2,71 (м, 1Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,11-2,32 (м, 2Н), 2,07 (ддд, 1Н), 1,80 (д, 1Н), 1,63-1,77 (м, 1Н), 1,51-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 502,15 (МН..).
ІФо---68,72 (с-0,094, СНО з).
Сполуки, представлені в Таблиці 10, були одержані, як описано вище для сполуки 179, шляхом реакції циклоприєднання проміжної сполуки 106 з придатним гідроксиламіном або гідроксиламінгідрохлоридом.
Таблиця 10
ІЇ0-М5 (ЕБ5І РОБ): 536,07 МН--
ІФЧо25--50,85 (с-0,0885, СНОЇз)
Е сі "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,30- / ФІ 7,43 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,93-7,08 (м, но о-м 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,52 (д, 180 прє ббБоо |1Н), 5,47-5,80 (м, 1Н), 5,36 (дд, 1Н),
С В 5,29 (дд, 1Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 4,19 (т, о - 1Н), 3,44-3,65 (м, 1Н), 2,58-2,73 (м, 1Н), й 2,60 (дд, 1Н), 1,97-2,30 (м, ЗН), 1,63- 1,87 (м, 2Н), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,49 (с,
ЗН), 0,94 (с, ЗН)
Приклад 20 о. ій и вх ит в чу бе вон. й Ом. 0 о. щ р, ти - Лю ве ї от МЕ оту 5 Й 123 Ел Ко лв2
Одержання 2-К4а5,4БН8,55,6а5,6БА,Зав,10ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|---оксоетилового ефіру метансульфонової кислоти (сполука 181)
Метансульфонілхлорид (79 мкл, 1,011 ммоль) додавали при 0 "С в атмосфері азоту до розчину сполуки 123 (450 мг, 0,843 ммоль) і ОІРЕА (221 мкл, 1,264 ммоль) в ОСМ (висушений над Сасіг, 20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш розбавляли ЮОСМ і промивали 2,595 водним розчином МанНсСОз. Водну фазу екстрагували ЮСМ і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О» і фільтрували. Розчинник випарювали.
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 612,2 (МН..).
Одержання /(4а5,4БК,55,6а5,6БК,Заз,10а5,10р5,125)-60-(2-хлорацетил)-8-(4-хлорфеніл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталено!|2,1-а|фенантрен-2-ону (сполука 182)
Суміш сполуки 181 (195 мг, 0,319 ммоль) і хлориду літію (162 мг, 3,82 ммоль) в безводному
ОМЕ (6 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 2 годин.
Суміш розподіляли між АсСОБЕЇ і насиченим сольовим розчином і потім водну фазу екстрагували АсСОБЕї. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О: і фільтрували. Розчинник випарювали і неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент:ОСМ:Меон 99:11). Одержували тверду речовину, яку розтирали в порошок з ЕСО/ЕЮН (95:5), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (вихід
ЗЗ Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,30-7,41 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,95-7,12 (м, 2Н), 6,29 (дд,
Зо 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,33-5,80 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,96-4,33 (м, 2Н), 3,60 (кв, 1Н), 2,55- 2,70 (м, 2Н), 2,00-2,36 (м, ЗН), 1,83 (д, 1Н), 1,63-1,78 (м, 1Н), 1,28-1,63 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 552,21 (МН..).
Ісо2»--81,85 (с-0,26, СНО з).
Приклад 21 о о олив 87 в о--, А С І О-а и С І
Но де Що но, щи Щ оо ее сн ОМ м ше 481 Р 483
Одержання (4аб5,4рК,55,6а5,бЬЕ,9аз,10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-46,12-дифтор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-60-(2-метилсульфанілацетил)-4а,40,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-ону (сполука 183)
Суміш сполуки 181 (175 мг, 0,286 ммоль) і метантіолату натрію (24,05 мг, 0,343 ммоль) в безводному ОМЕ (4 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом З годин. Суміш розподіляли між АСОЕїЇ і насиченим сольовим розчином і водну фазу екстрагували
АСОН Її. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма?5О4 і фільтрували. Розчинник випарювали і залишок розтирали в порошок з ацетонітрилом.
Одержану неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ОСМ:МеОнН 99:1) і потім розтирали в порошок з ЕСО, з одержанням бажаної сполуки (вихід 16 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,29-7,48 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,89-7,10 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,17-4,30 (м, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,55-2,71 (м, 1Н), 2,06-2,25 (м, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,88 (д, 1Н), 1,63-1,81 (м, 1Н), 1,51-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 564,24 (МН.).
ІФо2»--85,92 (с-0,24, СНО»).
Приклад 22 «сі он й ц и зе яде
Шов. ме косо, ОМЕ Шоу. м ра ра у рей ? 22220200 не» і ри
Г . ЕТ н вгосс Ї . ЕТ в о я ва 159 о - т 184
Е Е
Одержання хлорметилтіоефіру (4а5,4Б6А,55,ба5,6ЬА,Зав5,10ав5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонової кислоти (сполука 184)
Сполуку 159 розчиняли в ОМЕ (4 мл) в атмосфері азоту; додавали карбонат калію (106 мг, 0,769 ммоль) і бромхлорметан (0,125 мл, 1,923 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш розподіляли між водою і АСОЕЇ. Органічну фазу відділяли і розчинник видаляли. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент ОСМ/АсОЕї від 95/5 до 9/1) з одержанням твердої речовини, яку потім розтирали в порошок з ЕСО, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (вихід 23 9б). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,83-7,04 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,95 (д, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 5,47-5,78 (м, 1Н), 4,20-4,35 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,63-3,81 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 1,96-2,26 (м, ЗН), 1,68-1,93 (м, 2Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 568,17 (МН..).
І(Фог--56,2 (с-0,3, МеОнН).
Сполуки, представлені в Таблиці 11, були одержані, як описано вище для сполуки 184, виходячи з кислоти 159, придатного агента алкілування і основи, такої як МагСОз, Кг2СОз або триєетиламін, з використанням придатного розчинника.
Таблиця 11
ІО-М5 (ЕБГРОБ): 574,3 МН. (одог5--59,5 (с-0,2, МеОН) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-об) м.ч. 7,26- нд. 7,33 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,89-7,01 (м, 0-2 / в 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,55 (д, 185 но ко з39р 1), 548-577 (м, 1Н), 4,16-4,34 (м, 1Н),
Фа 21411 (т, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,87 (дд, 1Н),
ФО Е 3,60-3,75 (м, 1Н), 2,81 (дд, 1Н), 2,55-2,71 о : (м, 1Н)У, 1,95-2,31 (м, ЗН), 1,82-1,94 (м,
Й 1Н), 1,66-1,82 (м, 1Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,04-1,22 (м, 1Н), 1,00 (с,
ЗН), 0,43-0,60 (м, 2Н), 0,20-0,37 (м, 2Н)
ІО-М5 (ЕБІГРОБ): 559,14 МН. (одог5--78,96 (с-0,25, ОСМ) дяк с "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-б) м.ч. 7,28- и і 7,36 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,87-7,03 (м, це Хом 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,61 (дд, 186 пр 2595 1Н), 5,43-5,78 (м, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 5,05
Фо - (д, 1Н), 4,19-4,38 (м, 1Н), 4,18 (т, 1Н), о і 3,66-3,81 (м, 1Н), 2,78 (дд, 1Н), 2,56-2,70
Е (м, 1Н)У, 1,96-2,26 (м, ЗН), 1,66-1,88 (м, 2Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН)
ІС-М5 (ЕБГРОБ): 577,13 МН. (одогб--51,0 (с-0,22, МЕОН)
І "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-сб) м.ч. 7,25- ак ш 7,40 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,23 он. / ФІ (м, 2Н), 6,85-7,07 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 187 но, У 2495 16,09 (с, 1Н), 5,47-5,80 (м, 1Н), 5,56 (д, 0; 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,16-4,26 (м, 1Н), 411 о й (т, ТН), 3,60-3,82 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1Н), о Н 2,56-2,69 (м, 1Н), 1,86-2,25 (м, АН), 1,65- 1,86 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,33-1,63 (м, 2Н), 1,06 (с, ЗН
ІО-М5 (ЕБІ РОБ): 602,26 МН. (одогб--57,6 (с-0,3, МЕОН) шу: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-об) м.ч. 7,29- он, уві 7,37 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,90-7,03 (м, 188 но З одер |2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,64 (д, 00; 2 |1Н), 5,46-5,81 (м, 1Н), 4,71-4,96 (м, 2Н), й Фо я 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,50-3,81
Н (м, 1Н), 2,79 (дд, 1Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 1,94-2,25 (м, ЗН), 1,66-1,85 (м, 2Н), 1,52- 1,63 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕБІГРОБ): 566,18 МН.
ІоФогб--55 (с-0,21, МеОН)
Пвр-ив "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-б) м.ч. 7,19- он І 7,37 (м, ЗН), 6,86-7,04 (м, 2Н), 6,29 (дд, но т о 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 5,43-5,81 189 , 005 ЗВ (м, 1Н), 4,63 (дт, 2Н), 4,02-4,49 (м, 4Н), о й 3,55-3,76 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1Н), 2,55-2,68 9 ї (м, 1Н)У, 1,96-2,35 (м, ЗН), 1,86 (д, 1Н), 1,68-1,81 (м, 1Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,50 с, ЗН), 0,99 (с, ЗН)
Приклад 23 сі см сі
ФІ І ом ом це 8 Мн Яма но о І о - ЖЖ н н о Е 159 о Е 190
Е Е
Одержання З-ці«анометилового ефіру (4а5,4БК,55,6а5,6рК,9аз,10ав5,1065,125)-8-(4- хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен- бр-карботіокислоти (сполука 190)
Сполуку 159 (218 мг, 0,419 ммоль) розчиняли в ОМЕ (5 мл) в атмосфері азоту; додавали
НАТИ (175 мг, 0,461 ммоль) і 4-метилморфолін (50,9 мг, 0,503 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали гідросульфід натрію (47,0 мг, 0,839 ммоль) і суміш ставала темно-зеленою. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, додавали 2-бромацетонітрил (0,117 мл, 1,677 ммоль) і розчин перемішували в закритій посудині при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли АСОКЕ Її і органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25054) і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (еєлюент ОСМ/АСОЕКЇї від 95/5 до 9/1) з одержанням твердої речовини, яку потім розтирали в порошок з ЕСО, з одержанням бажаної сполуки (вихід 22 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,32-7,45 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,93-7,10 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,62 (дд, 1Н), 5,40-5,79 (м, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,15-4,21 (м, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,50-3,69 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 2Н), 2,04-2,25 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 1,69-1,77 (м, 1Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 575,21 (МН..).
І(ФЧог9--31,76 (с-0,25, Меон).
Сполуки, представлені в Таблиці 12, були одержані, як описано вище для сполуки 190, виходячи з кислоти 159 і придатного агента алкілування.
Таблиця 12
ІЇ0-М5 (ЕБІ РОБ): 582,25 МН.
ІФЧо25--40,00 (с-0,2, меон) нак, с "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,30- 1 уві 7,42 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,90-7,12 (м, но Кон 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,00-6,15 (м, 1Н), 5,56 191 96; 1895 |(дд, 1Н), 5,40-5,86 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н),
Фо В 4,18-4,29 (м, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,49-3,71 о - (м, 1Н), 2,97-3,25 (м, 2Н), 2,55-2,70 (м,
Е 2Н), 1,92-2,31 (м, ЗН), 1,80-1,92 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН)
ІЇО-М5 (ЕБ5І РОБ): 618,16 МН-- се ІФЧо25--46,50 (с-0,2, меон) ій /вй "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) м.ч. 7,30- в зач; 20), 629 (дд, ТН) 608 (6,1), 563 (ДД 005 і 1Н), 5,46-5,77 (м, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 4,12- го й 4,32 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,81 (д, 1Н), й Е 3,58 (кв, 1Н), 2,60-2,71 (м, 2Н), 1,93-2,30 (м, ЗН), 1,67-1,89 (м, 2Н), 1,49 (с,ЗН), 1,33-1,67 (м, 2Н), 0,96 (с, ЗН)
Таблиця 12
ІС-М5 (ЕБІГРОЗВ): 593,3 МН.
ІФЦог5-45,10 (с-0,2, ОСМ) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-) м.ч. 7,48 ва с! (шир.с, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), о є Су 7,02 (д,2Н), 6,90-7,15 (м, 1Н), 6,28 (дд, 193 но М 1595 МН), 6,08 (с, 1Н), 5,37-5,79 (м, ОН), 5,58 й (д, 1Н), 4,03-4,34 (м, 2Н), 3,47-3,63 (м,
Фо ї АН), 2,63 (д, ЗН), 2,22 (д, 1Н), 2,05-2,16
З Е (м, 1Н)У, 1,94 (д, 1Н), 1,64-1,84 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,31-1,64 (м, 2Н), 0,96 (с, зн
ІО-М5 (ЕБГРОБ): 574,2 МН.
ІФо---56,7 (с-0,5, Меон) - "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-об) м.ч. 7,30- т сі 7,44 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,93-7,07 (м, осо ДУ 2Н), 8,28 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,58 (дд, но см о 1Н), 5,40-5,75 (м, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,11- 194 965 28761427 (м, 1Н), 3,60-3,71 (м, 2Н), 3,50-3,62 о Е (м, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), о - 2,17-2,31 (м, 1Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 1,92-
Й 2,03 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 1,67-1,81 (м, 1НУ, 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН)
ІО-М5 (ЕБГРОБ): 622,19 МН. о с Іодо25--65 (с-0,3, МеОН)
Ї ув "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-б) м.ч. 7,37 (м, осо 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,29 (дд, 195 о, У» 895 |М1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,46-5,79
І (м, 1Н)У, 4,23 (т, 1Н), 4,02-4,35 (м, 1Н), о я 3,61 (дкв, 2Н), 2,55-2,72 (м, 2Н), 2,04- о : 2,29 (м, 5Н), 1,67-2,04 (м, 5Н), 1,50 с,ЗН), 1,37-1,67 (м, 2Н), 0,97 (с, ЗН
ІС-М5 (ЕБГРОБ): 592,19 МН.
ІФЦог5---31,4 (с-0,21, МеОН)
А "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-сб) м.ч. 7,30- ! гу 7,45 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,91-7,08 (м, осо 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,61 (дд, 196 но об 4995 |1Н), 5,43-5,80 (м, 1Н), 4,19-4,29 (м, 1Н), : 4,18 (т, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), о Фо ї 3,54 (кв, 1Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 2,22-2,31
В (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,02-2,16 (м, 1Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 1,64-1,80 (м, 1Н), 1,51- 1,64 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН)
Приклад 24 ре ришие я я сх шк си ше
Об | Ше во н У - - ж н рлш
ОО ТТ Е- 2у метанол ва я ( Е н І Е н ж 7 лв 67 197
Е Е
Одержання метилового ефіру (4а5,4Б68,55,ба5,6БА,За5,10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бб-карбонової кислоти (сполука 181)
У атмосфері азоту сполуку 159 (290 мг, 0,558 ммоль) розчиняли в безводному ОМЕ, додавали М-метилморфолін (73,6 мкл, 0,669 ммоль) і НАТИ (233 мг, 0,614 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали метанол (250 мкл, 6,18 ммоль) і суміш нагрівали при 60 "С протягом З годин і при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали додаткову кількість метанолу (400 мкл, 9,86 ммоль) і суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і тверду речовину, що утворилася, виділяли фільтруванням. Одержану тверду речовину розтирали з ацетонітрилом, потім очищали препаративною ВЕРХ (ацетонітрил/вода без ТЕА), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 18,5 б). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,87-7,04 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,52-5,78 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80 (дд, 1Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 1Н), 1,66-1,79 (м, 1Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 53411 (МН..).
ІФо2»--35 (с-0,34, меонН).
Сполуки, представлені в Таблиці 13, були одержані, як описано вище для сполуки 197, виходячи з кислоти 159 і придатного нуклеофілу, такого як спирт, амін або сіль аміну, або тіолати металів.
Таблиця 13
ІЇ0-М5 (ЕБІ РОБ): 572,28 МН-- см ІФо-9--7,3 (с-0,3, МеОнН) й й "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,31 (д, о -ДХ 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), ще |і о 6,09 (с, 1Н), 5,56-5,65 (м, 1Н), 5,45-5,80 (м, 198 0905 13е 1Н), 4,45 (д, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,18-4,27 (м,
Ос 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 4,02 (кв, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 9 Я 2,64 (дд, 2Н), 2,05-2,30 (м, ЗН), 1,62-1,94 (м,
Й 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,34-1,61 (м, 2Н), 0,99 (с, зн
ІЇ0-М5 (ЕБІ РОБ): 550,26 МН-- с ІФо-5-66,2 (с-0,2, ОСМ) 1 / Фі "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) м.ч. 7,29-7,46 сок (дд, ТР), 608 (с, 1Н).552-5,82 (м. 1Н), 5.50 м о, дд, 5,00 (б, ббуоето,де (М, б», 199 0; 30 (дд, 1Н), 4,16-4,26 (м, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,52- о Н 3,65 (м, 1Н), 2,55-2,67 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), о В 1,92-2,19 (м, ЗН), 1,81-1,91 (м.1Н), 1,65-1,81
Й (м, 1Н), 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН)
Приклад 25
З о о 5 дин Во М; бли 1-20 щу р ї пящкя ще й ц ко І ном Те 7 Но де Й «ЖІН и ував АЖ АЖ
Її ! Е ! н дцетонітрий г ! Е 7 н пи Г ! Е ! н о7 й т аб яд -- Ацетон Я Ма т
Кава ко 200 Мао
Одержання /(4а5,4Б6НА,55,ба5,6БА,Зав5,10ав5,1065,125)-60-(2-бромацетил)-8-(4-хлорфеніл)- 4р,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,40р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталено!|2,1-а|фенантрен-2-ону (сполука 200)
Метансульфонову кислоту 181 (653 мг, 1,067 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (20 мл), додавали тетрабутиламонійбромід (344 мг, 1,067 ммоль) і суміш нагрівали при 80 "С протягом б годин, потім при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додаткову кількість тетрабутиламонійброміду (344 мг, 1,067 ммоль) і суміш нагрівали при 80 "С ще протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляли між водою і АСОЕЇ. Органічний шар відділяли, сушили над
Ма?5О» і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (еєлюент ОСМ/АСОКЇ від 8/2 до 7/3), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (630 мг, 1,055 ммоль, вихід 99 95).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 596,0 (МН..).
Одержання (4аб5,4рК,55,6аз бЬК,9ав5, баб, 1065,125)-6р-ацетил-8-(4-хлорфеніл)-4Б,12- дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-ону (сполука 201)
Суміш 190 (373 мг, 0,625 ммоль) і йодиду натрію (937 мг, 6,25 ммоль) в ацетоні (17 мл) нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 110 "С протягом З годин. Додавали додаткову кількість йодиду натрію (468 мг, 3,12 ммоль) і суміш нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення ще протягом З годин. Реакційну суміш розподіляли між АСОКЕКЇ і насиченим розчином МабгОз. Органічний шар промивали водою, сушили над Ма»бОх» і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент ром/меон-з99/1), потім препаративною ВЕРХ (СНзСМ/НгО без ТЕА) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (31 мг, 0,060 ммоль, вихід 10 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,29-7,43 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,94-7,08 (м, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,52-5,75 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 4,16-4,30 (м, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,51-3,64 (м, 1Н), 2,62-2,70 (м, 1Н), 2,61 (дд, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,04-2,19 (м, 2Н), 1,82 (д, 1Н), 1,59-1,74 (м, 1Н), 1,51- 1,59 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 518,2 (МН..).
Іо --65,2 (с-0,072, СНО»).
Зо Приклад 26 р: в дов буть ра ве ше 5
М си кі но я Ї й - Й ра рр сво, ом Но, Меон АТАч о" слони МФОг
М ше МН СО
КО ч58 КЕ 202 ши Е 203
Одержання 1,1-диметилпроп-2-інілового ефіру (4а5,4БК,55,6а5,6БК,Заз,0аз,1065,125)-8- (4-хлорфеніл)-46,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен- бр-карбонової кислоти (сполука 202)
До суміші сполуки 159 (450 мг, 0,865 ммоль), С52СОз (282 мг, 0,865 ммоль), йодиду міді(ї) (16,48 мг, 0,087 ммоль) і КІ (230 мг, 1,385 ммоль) в безводному ОМЕ (4 мл) додавали 3-хлор-3- метилбут-1-ин (178 мг, 1,731 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали етилацетат і тверду речовину, що утворилася, відфільтровували; додавали воду і органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ОСМ/МЕеОН, 98/2) і, після випарювання розчинника, одержану тверду речовину розтирали з ЕСО, фільтрували і сушили у вакуумі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (200 мг, 0,341 ммоль, вихід 39,4 9б5). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,75-7,07 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,55-3,80 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,54-2,81 (м, 1Н), 2,19-2,33 (м, 1Н), 1,82-2,18 (м, ЗН), 1,67-1,82 (м, 1Н), 1,63 (с, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 1, 55 (м, 2Н), 1,51 (с, ЗН) 1,03 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 586,15 (МН..).
ІФого--н40,6 (с-0,2, ОСМ).
Одержання 1,1-диметилалілового ефіру (4а5,4рк,55,6а5,6рК,9аз,10ав5,1065,125)-8-(4- хлорфеніл)-4р0,12-дифтор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-
2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен- бр-карбонової кислоти (сполука 203)
Суміш сполуки 202 (150 мг, 0,256 ммоль), хіноліну (9,10 мкл, 0,077 ммоль) і 5 95 Ра/вабзоОї (15 мг) гідрували протягом 5 годин при 15 ф/дюйм: (1,055 кг/см-). Каталізатор відфільтровували і розчинник випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ром/меон, 98/2) потім препаративною ВЕРХ (СНзСМ/Н2гО без ТЕА), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (37 мг, 0,063 ммоль, вихід 25 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) м.ч. 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,75-7,07 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,53-5,78 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,55-3,80 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,54-2,61 (м, 1Н), 2,19-2,33 (м, 1Н), 1,82-2,18 (м, ЗН), 1,67-1,82 (м, 1Н), 1,63 (с, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 1,55 (м, 2Н), 1,51 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН).
ІЇС-М5 (ЕБІ РОБ): 586,15 (МН..). (Фо -40,6 (с-0,02, ОСМ).
Символи і умовні позначення: х ЯМ, с-синглет, д-дублет, т-триплет, кв.-квартет, дд-подвійний дублет, м-мультиплет, шир.-широкий,
ЕБІ РО5-позитивна іонізація електророзпиленням,
І 0б-М5-рідинна хроматографія-мас-спектрометрія.
ФАРМАКОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ
Іп мімо дослідження
Приклад 27
Ліпополісахарід (І РБ)-індукована легенева нейтрофілія
Активність і тривалість дії сполук, описаних в даному винаході, оцінювали іп мімо в моделі
Зо гострого легеневого запалення методом, описаним в Ат. .). Кезріг. Стії. Саге Мей. Мої! 162. рр. 1455-1461, 2000, з деякими модифікаціями.
Випробування здійснювали на самцях щурів 5ргадие-Обаулеу (200 г).
Інтратрахеальна інстиляція ІРО приводила до статистично значущого зниження концентрації нейтрофілів в ВАГЕ, що є показником гострого легеневого запалення, яке розвивається.
Для оцінного випробування дози глюкокортикоїду, що забезпечує 75 95 інгібування (ЕО75- доза), сполуки (0,01-1 мкмоль/кг маси тіла) вводили інтратрахеально у вигляді суспензії (0,2 Уо
Тмееп-80 в Масі 0,9 95) за 1 годину до введення І РБ.
Одержували криву доза-відповідь інгібіторного ефекту випробуваних сполук на ІРБ- індуковану легеневу нейтрофілію, і ЕЮБ5О-дозу глюкокортикоїду приймали за показник активності в цьому біоаналізі. Значення ЕО5О для деяких репрезентативних сполук за даним винаходом складають від 0,05 до 0,16 мкмоль/кг маси тіла.
У другій серії експериментів, метою яких була оцінка тривалості дії, сполуки вводили інтратрахеально у вигляді суспензії, при ЕО75-дозі, яку вводили за 24 години до введення І РБ.
Сполуки, що представляють найбільший інтерес, були активними (процент інгібування вище ніж
Фо) при введенні за 24 години до введення І Р5.
Іп міго дослідження
Приклад 28
Протокол аналізу транслокації глюкокортикоїдного рецептора (СВ) 50 Кількісне вимірювання ядерної транслокації (А при використанні сполук за даним винаходом здійснювали згідно з АББАМ Огид Оемеї. Тесппо)ї., 4(3), 263-272, 2006, за допомогою нового клітинного оК-аналізу транслокації в форматі Еп7-уте Егадтепі Соптріетепацйоп (ЕЕС), який був розроблений бізсомекх (Егетопі, СА).
За відсутності глюкокортикоїду, глюкокортикоїдний рецептор (СА) знаходиться в цитозолі в комплексі з різними білками, включаючи білки теплового шоку.
Коли глюкокортикоїд дифундує через клітинну мембрану в цитоплазму і зв'язується з глюкокортикоїдним рецептором (СП), це приводить до вивільнення білків теплового шоку і транслокації в ядро, де він модулює генну транскрипцію.
У Різсомекхх-аналізі використовують ЕС р-галактозидази (р-да)) як індикатор ОК- бо транслокації в створених методом генної інженерії СНО-КІ біосенсорних клітинах. Фрагмент ферментного акцептор (ЕА) Б-да! знаходиться в ядрі, що було спеціально сконструйовано через використання ряду запатентованих додавань і модифікацій послідовностей. Невеликий пептидний фрагмент ферментного донора (ЕВ) Б-да! гібридизували безпосередньо з С-кінцем
СЕ, і він був локалізований в цитоплазмі за відсутності сигналу рецептора. Після зв'язування з сВ-лігандом відбувалася транслокація комплексу в ядро, де активність інтактного ферменту відновлювали шляхом комплементації і визначали активність Б-даї.
СНО-К1-клітини, стабільно експресуючі МІ 5-ферментний акцепторний фрагмент (ЕА) Б-даї і сСВ-ферментний донорний (ЕФ) фрагмент р-даї, підтримували в Е12-середовищі (Іпмігодеп,
Саперад, СА) при 37"С в зволоженій атмосфері, що містить 595 СО» і 9595 повітря.
Середовище містило 1095 ЕВ5, 2 мМ І-глутаміну, 50 Од./мл пеніциліну, 50 мкг/мл стрептоміцину, 250 мкг/мл гігроміцину і 500 мкг/мл 5418 (Іпмігодеп).
СІВ-транслокацію вимірювали з використанням набору для детекції РаїйНипіег, що містить реагент, проникаючий через клітинну мембрану, і бета-даІ-субстрат (Обізсомекх, Егетопі, СА).
Всі сполуки скринували, використовуючи концентрації, що змінюються, в межах від 10-!! до 10-
ЄМ. Аналіз здійснювали в 48-ямкових планшетах (105 клітин/ямку). Інкубацію з вибраними сполуками здійснювали при 37" С протягом двох годин. Детекцію здійснювали шляхом додавання буфера для детекції з набору, що поставляється компанією бізсомевх, і інгібування при кімнатній температурі протягом однієї години. Люмінесценцію визначали з використанням зчитувального пристрою для мікропланшетів СЕМТВО І В 960 (Вепйноїа Тесппоіодіев).
Статистичний аналіз і визначення значень ЕС5О здійснювали з використанням програми
Ргізт-мегвіоп 3.0 Старпрад бопїмаге (Зап Рієдо, СА).
Деякі репрезентативні сполуки за даним винаходом, які були досліджені в аналізі СЕ- транслокації, показали значення ЕС5О від 0,35 до 10 нМ.
Приклад 29
Інгібування І Ро-індукованої продукції оксиду азоту в КАМУ 264.7 макрофагах
Використовували іп міго модель, основану на макрофагальній мишачій клітинній лінії КАУУ 264.7, для випробування протизапальних ефектів кортикостероїдів за даним винаходом.
У ході запального процесу утворюються великі кількості оксиду азоту (МО) за допомогою індукованих ізоформ МО-синтази (ІМО5). Бактеріальний ліпополісахарид (ГРБ5) традиційно
Зо використовували в експериментальних умовах для стимуляції запальних відповідей в макрофагах.
Клітини вирощували в культуральному середовищі (КРМІ, доповнене термоінактивованою 10945 фетальною телячою сироваткою, 2 мМ глутаміну, 100 Од./мл пеніциліну і 0,1 мг/мл стрептоміцину) без фенольного червоного. Стимуляцію клітин здійснювали шляхом інкубації клітин протягом 24 годин з І! РБ5 до кінцевих концентрацій в діапазоні від 100 нг/мл. Обробки сполуками за даним винаходом здійснювали шляхом додавання таких сполук, розбавлених в носії ОМ5О (кінцева концентрація 0,1 95) до кінцевих бажаних концентрацій, за 15 хвилин до впливу ГР5. Як показник продукції оксиду азоту, вимірювали концентрацію нітриту в кондиціонованому середовищі з використанням колориметричної реакції Сгіе55 (3.
Мешйгоїттипої., 150, 29-36, 2004).
Статистичний аналіз і визначення значень ІК5О здійснювали з використанням програми
Ріївт-мегзіоп 3.0 Сгарпрадй Боймаге (Зап Оієдо, СА). Значення ІК5БО, перевірені на деяких репрезентативних сполуках за даним винаходом, знаходилися в межах від 0,06 до 5,3 НМ.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (ІМ)
Кк. в) т в, в о но 5 8 во 4р За З 1ба 10 106 11 Оз й 12 й м) де
А: являє собою -(СНег)п-2-(СНг)п-В»з, де п має значення 0 і п' має значення 1; 7 являє собою простий зв'язок; Вз являє собою -ОН; АВг2 являє собою -(СНг)тЯНАє, де Кє являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, СОМН:, МНО(О)Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкілсульфонілу, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)галогеналкілу, лінійного або розгалуженого (С1-Св)галогеналкокси, (С- Св)алкоксикарбонілу, (С1-Св)алкоксисульфонілу, (Сі-Св)галогеналкілсульфонілокси, /(Сз- Свциклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, аміносульфонілу; т має значення 0, і її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, яка являє собою наступне: (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-феніл-4а,4р,5,6,ба,6рЬ,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-п-толіл-4а,4р,5,6 ба,бр,8,9,9а,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-м-толіл-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-8-(4-фторфеніл)-5-гідрокси-6р-((5)-2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (да5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3З-хлорфеніл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- Зо азапенталеної|2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-(4-трифторметилфеніл)-4а,46Б,5,6,ба,6Б,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- оксо-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-8-(3-фторфеніл)-5-гідрокси-6р-((5)-2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-о-толіл-4а,4р,5,6 ба,6р,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,ба5,бБА, Зав, 1Оав5,1005,125)-8-(4-хлор-3-метилфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-бБ- ((5)-2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7 - оксо-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-4Б,12-дифтор-5- гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-оксо-8-азапенталено|2,1-а|фенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(3,4-дихлорфеніл)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-8-(4-бромфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; 4А-К(4а5,4БА,55,6а5,6ЬА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,106р,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензамід; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-(4-трифторметоксифеніл)-4а,4Б,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7- оксо-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; 4А-К(4а5,4БА,55,6а5,6ЬА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,106р,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- бо азапенталеної|2,1-а|фенантрен-8-іл|-феніловий ефір метансульфонової кислоти;
(4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-циклогексилфеніл)-4Б5,12-дифтор-5-гідрокси-6р- (2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-оксо- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; метиловий естер 4-(4а5,4БНА,55,6ба5,6Б6БА,З9ав,1Оав5,1065,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,46,5,6,ба,6р,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7- оксо-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-в8-іл|-бензойної кислоти; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-8-(4- метансульфонілфеніл)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- оксо-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; 3-К4ав5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,106р,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеноїЇ2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензонітрил; 4А-К(4а5,4БА,55,6а5,6ЬА, Зав, 10ав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,106р,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної2,1-а|фенантрен-8-іл|-бензолсульфонамід; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-циклопропілфеніл)-4Б,12-дифтор-5-гідрокси-6р- (2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-оксо- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; (4а5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-трет-бутилфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; М-14-К4ав5,46А,55,ба5 А Зав5,10а5,1065,125)-46,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2-гідроксіацетил)- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,6Б,9,9а,10,10а,106р,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-8-іл|-феніл)у-формамід; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-(З-трифторметилфеніл)-4а,46Б,5,6,ба,6Б,8,9,9а2а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7- оксо-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (да5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-4а,ба- диметил-8-(З-трифторметоксифеніл)-4а,4Б,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7- Зо оксо-8-азапенталено|2,1-аїфенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,9авз,10а5,1065,125)-8-(3-бромфеніл)-40,12-дифтор-5-гідрокси-6Б-(2- гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6Б,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-оксо-8- азапенталеної|2,1-а)фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Зав,1Оав5,10605,125)-45,12-дифтор-5-гідрокси-6р-(2-гідроксіацетил)-8-(4- трифторметансульфонілоксифеніл)-4а,ба-диметил-4а,4Б,5,6,ба,6Б,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро-7-оксо-8-азапенталено|2,1-а|фенантрен-2-он; (4аб5,4Б8,55,6а5,6БА,Завз,1Оав5,1005,125)-8-(3-циклопропілфеніл)-4Б,12-дифтор-5-гідрокси-6р- (2-гідроксіацетил)-4а,ба-диметил-4а,4р,5,6,ба,6р,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-оксо- 8-азапенталеної/2,1-а|фенантрен-2-он; або їх фармацевтично прийнятні солі.
3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1 або 2 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами.
4. Комбінація сполуки за будь-яким з пп. 17 або 2 з одним або декількома активними інгредієнтами, вибраними з класів бета-2-агоністів, антимускаринових засобів, кортикостероїдів, інгібіторів активованих мітогеном протеїнкіназ (рЗ38 МАР-кіназ), інгібіторів субодиниці бета- каппа-В-кінази ядерного фактора (ІКК2), інгібіторів еластази нейтрофілів людини (НМЕ), інгібіторів фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модуляторів лейкотриєнів, нестероїдних протизапальних лікарських засобів (МЗАЇО) і регуляторів утворення слизу.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 для застосування як лікарського засобу.
б. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 для застосування у профілактиці і/або лікуванні захворювання дихальних шляхів, яке характеризується обструкцією дихальних шляхів.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 для застосування у профілактиці і лікуванні захворювання дихальних шляхів за п. б, де захворювання являє собою астму або хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО).
8. Пристрій, що включає фармацевтичну композицію за п. 3, який може являти собою одно- або багатодозовий інгалятор сухого порошку, інгалятор з відміряними дозами або небулайзер м'якого зрошування.
UAA201310933A 2011-03-15 2012-03-14 Ізоксазолідинові похідні UA113508C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11158230 2011-03-15
PCT/EP2012/054439 WO2012123482A2 (en) 2011-03-15 2012-03-14 Isoxazolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113508C2 true UA113508C2 (xx) 2017-02-10

Family

ID=44351355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201310933A UA113508C2 (xx) 2011-03-15 2012-03-14 Ізоксазолідинові похідні

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20120234316A1 (uk)
EP (2) EP2716648B1 (uk)
JP (1) JP6053700B2 (uk)
KR (1) KR101956937B1 (uk)
CN (1) CN103391945B (uk)
AR (1) AR085817A1 (uk)
AU (1) AU2012228334B2 (uk)
BR (1) BR112013023539B1 (uk)
CA (1) CA2850081C (uk)
CL (1) CL2013002629A1 (uk)
EA (1) EA028904B1 (uk)
GE (1) GEP201606566B (uk)
IL (1) IL228382A (uk)
MX (1) MX345400B (uk)
MY (1) MY194140A (uk)
PE (1) PE20140890A1 (uk)
SG (1) SG193262A1 (uk)
TN (1) TN2013000313A1 (uk)
TW (1) TWI658047B (uk)
UA (1) UA113508C2 (uk)
WO (1) WO2012123482A2 (uk)
ZA (2) ZA201306881B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2843782A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Anti-inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring
US9155747B2 (en) * 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
EP2902382A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-05 Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) Primary hydroxylamines and uses thereof
JP6756435B2 (ja) * 2014-03-31 2020-09-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｔｒａｉｌ誘導のためのファーマコフォア
EA202092492A1 (ru) 2014-09-03 2021-07-30 Ризен Фармасьютикалз Са Способ лечения и композиции, содержащие двойной ингибитор киназ pi3k дельта-гамма и кортикостероид
CN104262440B (zh) * 2014-09-10 2016-08-17 江西赣亮医药原料有限公司 一种16ɑ-羟基***龙的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31997A (en) * 1968-05-03 1974-03-14 Lepetit Spa Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes
US4018774A (en) 1976-02-13 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines
AR224124A1 (es) * 1978-04-05 1981-10-30 Syntex Inc Procedimiento para preparar 4-halo-pregna-1,4-dieno-3,20-dionas
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids
GB0415747D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2592971A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Method of treating brain cancer
MX2010005861A (es) * 2007-11-30 2010-06-11 Pfizer Ltd Agonistas novedosos de los receptores de glucocorticoides.
RU2010133722A (ru) * 2008-02-27 2012-04-10 Астразенека Аб (Se) 16-альфа, 17-альфа-ацетальглюкокортикостероидные производные и их применение
CN101926805A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents
TW201139369A (en) 2010-02-05 2011-11-16 Chiesi Farma Spa Pyrrolidine derivatives
WO2012123493A2 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
CA2843782A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Anti-inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring
US9155747B2 (en) 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR101956937B1 (ko) 2019-03-11
AR085817A1 (es) 2013-10-30
EA201391173A1 (ru) 2014-01-30
ZA201405681B (en) 2015-12-23
CN103391945A (zh) 2013-11-13
US9845337B2 (en) 2017-12-19
SG193262A1 (en) 2013-10-30
EA028904B1 (ru) 2018-01-31
MX345400B (es) 2017-01-30
IL228382A0 (en) 2013-12-31
CA2850081C (en) 2020-01-07
EP2716648B1 (en) 2017-06-14
TW201247697A (en) 2012-12-01
ZA201306881B (en) 2014-11-26
KR20140006016A (ko) 2014-01-15
IL228382A (en) 2017-08-31
TWI658047B (zh) 2019-05-01
PE20140890A1 (es) 2014-08-05
US20180066010A1 (en) 2018-03-08
US20150057257A1 (en) 2015-02-26
WO2012123482A2 (en) 2012-09-20
MY194140A (en) 2022-11-14
EP2716648A1 (en) 2014-04-09
JP6053700B2 (ja) 2016-12-27
WO2012123482A3 (en) 2013-02-07
GEP201606566B (en) 2016-11-10
BR112013023539A2 (pt) 2017-01-24
CN103391945B (zh) 2016-11-09
CL2013002629A1 (es) 2014-01-10
NZ615423A (en) 2015-08-28
US20120234316A1 (en) 2012-09-20
AU2012228334A1 (en) 2013-10-03
CA2850081A1 (en) 2012-09-20
AU2012228334B2 (en) 2017-03-23
JP2014508181A (ja) 2014-04-03
EP2686332A2 (en) 2014-01-22
US10280193B2 (en) 2019-05-07
BR112013023539B1 (pt) 2022-03-03
MX2013010354A (es) 2013-12-06
TN2013000313A1 (en) 2015-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113508C2 (xx) Ізоксазолідинові похідні
EP2475676B1 (en) Pregnane derivatives condensed in the 16,17 position with an N-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents
US8481517B2 (en) Pyrrolidine compounds,pharmaceutical compositions containing the same, devices containing the same, and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease by administering the same
TW201040196A (en) Novel amide compounds
US8835412B2 (en) Isoxazolidine derivatives
UA126342C2 (uk) 15-бета-[3-пропанамідо]-заміщені естра-1,3,5(10)-трієн-17-он-сполуки і їх 17-оксими для використання в інгібуванні 17-бета-гідроксистероїддегідрогеназ
NZ615423B2 (en) Isoxazolidine derivatives