UA111138C2 - Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу - Google Patents

Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу Download PDF

Info

Publication number
UA111138C2
UA111138C2 UAA201113806A UAA201113806A UA111138C2 UA 111138 C2 UA111138 C2 UA 111138C2 UA A201113806 A UAA201113806 A UA A201113806A UA A201113806 A UAA201113806 A UA A201113806A UA 111138 C2 UA111138 C2 UA 111138C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sodium
lauryl sulfate
sodium lauryl
poloxamer
grinding
Prior art date
Application number
UAA201113806A
Other languages
English (en)
Inventor
Аарон Додд
Фелікс Майзер
Едріан Расселл
Марк Норрет
Х. Уілльям Бош
Original Assignee
Айсьютіка Пті Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2009901740A external-priority patent/AU2009901740A0/en
Application filed by Айсьютіка Пті Лтд filed Critical Айсьютіка Пті Лтд
Publication of UA111138C2 publication Critical patent/UA111138C2/uk

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/10—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls with one or a few disintegrating members arranged in the container
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/34—Shaped forms, e.g. sheets, not provided for in any other sub-group of this main group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N39/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing aryloxy- or arylthio-aliphatic or cycloaliphatic compounds, containing the group or, e.g. phenoxyethylamine, phenylthio-acetonitrile, phenoxyacetone
    • A01N39/02—Aryloxy-carboxylic acids; Derivatives thereof
    • A01N39/04—Aryloxy-acetic acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Винахід стосується способу одержання частинок твердого біологічно активного матеріалу з використанням технологічних процесів сухого розмелювання, а також композиції, що містить такі біологічно активні матеріали у формі дрібних частинок.

Description

-4 щ І ж їжі в Б І ІВ 0 Я 0 сірі ЧЕ век хв ЩІ я ві | в г) З БІ я тором ві ох пити
ГеЗкоплю ТТ Тс рат зов 1116 олюю реа вв 1 ріво пло Мо | до лов? во Ми! | | 0 лоз зов мію т вМо Мсо Ло | Мясо влоів? івлю Юлії | | 0 0 омлет вою взівт ю!
Гж мо пла Ме | ЗЛасоівло в? вж ел 00 0 олег воро ввів юю
Їе писл ни ин и пишна и лат інімо о Ме | с івтлоів' вне вл сврее 4 вв ва пяти яння о паю іст я аю син лив шннншися тисни окон в Го | ло навів Ра ові | | ЇЇ я ИН вімо о Го | ПАС амбію пе 0051 | | | ю моєю сфе вив! плисти линии ігр! смію о о ев те ов рові | | Го ож іммозав втів! ою лю бю | | 1 Твоє оової | бо во ю бю в м!
Чеінюо а | | | | вов рові! | | По м ою юю а ою ло о! іс фічюв/! | | юю вла юю ою ве) после тю пл оніе ве рин 7 о віяння вію ло со | 100 |вов Їбоової | 0 бо из в юю з
Фіг. 1А
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Цей винахід відноситься до способів одержання часток біологічно активного матеріалу, за допомогою процесів сухого помелу, а також, до композицій, що містять такі матеріали, медикаментів, одержуваних з використанням таких біологічно активних матеріалів у формі дрібних часток, і/або композицій, і до способів лікування тварин, включаючи людей, за допомогою терапевтично ефективної кількості зазначених біологічно активних матеріалів, використовуваних у вигляді зазначених медикаментів.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Погана біодоступність є істотною проблемою для розробки композицій для терапії, косметичних виробів, сільського господарства та виробництва харчових продуктів, особливо, матеріалів, що містять біологічно активні речовини, погано розчинні у воді при фізіологічних значеннях рн. Біодоступність активного матеріалу - це ступінь, у якому активний матеріал стає доступним для цільових тканин організму або в іншому середовищі після системного введення, наприклад, орального або внутрішньовенного. На біодоступність впливають багато факторів, включаючи форму дозування і розчинність і швидкість розчинення активного матеріалу.
При використанні для терапевтичних цілей намагаються забезпечити видалення погано і повільно розчинних у воді речовин зі шлунково-кишкового тракту до їхнього всмоктування і попадання в кровообіг. Крім того, погано розчинні активні засоби не рекомендують або навіть вважають небезпечними для внутрішньовенного введення через ризик того, що частки таких засобів можуть блокувати кровоток у капілярах.
Відомо, що швидкість розчинення ліків, що складається із твердих часток, збільшується зі збільшенням площі поверхні часток. Одним зі шляхів підвищення площі поверхні є зменшення розміру часток. Відповідно, вивчаються способи виготовлення тонко подрібнених лікарських препаратів, що забезпечують одержання часток фармацевтичних препаратів заданого діаметра та діапазону діаметрів.
Наприклад, методики сухого помелу використовуються для зменшення розміру часток і, отже, для впливу на всмоктування ліків. Однак при використанні традиційного сухого помелу межа подрібнювання досягається, як правило, приблизно при 100 мікронах (100 000 нм); при досягненні такого розміру часток матеріал створює кірку в камері помелу, запобігаючи
Зо подальшому подрібнюванню часток. Як альтернатива для зменшення розміру часток може використовуватися вологе подрібнювання, однак утворення пластівців обмежує нижню межу розміру часток при такому подрібнюванні приблизно 10 мікронами (10 000 нм). Однак процес вологого подрібнювання сприяє забрудненню активної речовини, що викликає певне упередження до вологого подрібнювання у фармацевтичній практиці. Іншим альтернативним способом подрібнювання служить розмелювання на повітряному струминному млині, що дозволяє одержати частки діаметром приблизно від 1 до 50 мікронів (1000-50000 нм).
Сьогодні існують кілька підходів до розробки рецептури лікарських засобів, що містять погано розчинні активні інгредієнти. Один з підходів полягає в приготуванні активного інгредієнта у вигляді розчинної солі. Якщо такий підхід не можна застосувати, використовуються альтернативні підходи для покращення розчинності активного інгредієнта. Альтернативні підходи, як правило, полягають у впливі на активну речовину фізичними умовами, які змінюють фізичні або хімічні властивості такої активної речовини та поліпшують її розчинність. До таких підходів відносяться такі технології як дуже тонке подрібнювання, модифікування кристалічної або поліморфної структури, розробка олійних розчинів, використання суміші розчинників, стабілізаторів поверхні або компдексоутворювачів, мікроемульсій, надкритичних рідин і виробництво твердих дисперсій або розчинів. Для покращення складу певного терапевтичного засобу може використовуватися комбінація кількох згаданих вище процесів. Чимало таких підходів грунтуються на переведенні ліків в аморфний стан, що, як правило, веде до більшої швидкості розчинення. Проте, підходи до складання рецептури, які приводять до одержання аморфного матеріалу, не поширені в практиці створення комерційних препаратів через міркування стійкості та можливості рекристалізації матеріалу.
Як правило, такі методики одержання фармацевтичних композицій є складними. Наприклад, основною технічною складністю, з якої зустрічаються при полімеризації в емульсії, є видалення забруднюючих речовин, таких як мономери, що не вступили в реакцію, або ініціатори полімеризації (які можуть мати небажану токсичність), наприкінці технологічного процесу одержання фармацевтичного препарату.
Іншим способом одержання часток меншого діаметра служить формування мікрокапсул фармацевтичного засобу, що включає дуже тонке подрібнювання, полімеризацію і спільне диспергування. Однак такі методики страждають низькою недоліків, включаючи, як мінімум, 60 неможливість одержання досить маленьких часток, таких, як частки, одержувані при механічному помелі, а також, наявність розчинників, що видаляються важко, і/або забруднюючих речовин, таких як токсичні мономери, що приводить до подорожчання процесу виробництва.
В останнє десятиліття проводяться активні наукові дослідження, спрямовані на покращення розчинності активних інгредієнтів шляхом переведення їх в ультратонкі порошки такими способами як помел і подрібнювання. Такі методики можуть використовуватися для збільшення швидкості розчинення часток твердої речовини за рахунок збільшення загальної площі поверхні та зменшення середнього розміру часток. У патенті США Мо 6,634,576 наводяться приклади вологого помелу твердого субстрату, такого як активна фармацевтична речовина, для одержання синергічної (взаємно посилюючої) суміші.
У Міжнародній заявці на патент РСТ/АО2005/001977 (Композиції наночасток і спосіб їхнього синтезу) описується, серед іншого, спосіб, що містить етап, на якому сполука-прекурсор контактує з одним з реактивів в умовах механохімічного синтезу, при якому протікає твердотільна хімічна реакція між прекурсором і таким реактивом з утворенням терапевтично активних наночасток, диспергованих у матриці носія. Механохімічний синтез, обговорюваний у
Міжнародній заявці на патент РСТ/АО2005/001977, відноситься до використання механічної енергії для ініціювання або сприяння хімічній реакції, трансформації кристалічної структури або зміні фазового стану матеріалу або суміші матеріалів, наприклад, за рахунок перемішування реакційної суміші в присутності розмелювального засобу, для передачі механічної енергії в реакційну суміш, і включає, серед іншого, "механохімічну активацію", "механохімічну обробку", "реакційний помел" і пов'язані з цим процеси.
У Міжнародній заявці на патент РСТ/АО2007/000910 (Способи готування біологічно активних сполук у вигляді наночасток) описується, серед іншого, спосіб сухого помелу ралоксифену з лактозою і МасСі, що дозволяє одержувати наночастки ралоксифену без значних проблем, пов'язаних з агрегацією часток. Одним з обмежень багатьох існуючих технологічних процесів є те, що вони не придатні для помелу в комерційних масштабах. Цей винахід пропонує способи подолання проблем, виявлених в існуючих способах, забезпечуючи такий процес розмелювання, що дозволяє одержувати частки зі збілошеною площею поверхні навіть у великих комерційних масштабах.
Зо Одним із прикладів областей терапії, у яких можна було б використовувати цю технологію, є боротьба з гострим болем. Багато болезаспокійливих засобів, такі як мелоксикам (випущений на ринок під маркою мобік? фармацевтичною компанією Воепгіпдег ІпдеІпейт), борються з хронічним болем, але їх слід приймати щодня для підтримки терапевтичного рівня ліки в організмі.
Оскільки мелоксикам є погано розчинними у воді ліками, він повільно всмоктується (час до досягнення максимального рівня цих ліків у плазмі (Ттах) становить 4-5 годин), так що спосіб, що забезпечує краще розчинення ліків, такий як пропонується в цьому винаході, швидше за все, забезпечить значно швидше всмоктування лікв, що приводить до швидшого прояву терапевтичної дії. Мелоксикам має також тривалий період напіввиведення (15-20 годин), що означає, що його можна приймати лише один раз на день. Використовуючи такий спосіб, як пропонується в цьому винаході, що забезпечує швидше всмоктування, такі ліки, як мелоксикам, можна було б використовувати для лікування не хронічного, а гострого болю. Що стосується мелоксикаму, то можна було б одержали ліки, які можна застосовувати для полегшення гострого болю, забезпечуючи при цьому перевагу постійного знеболюючого ефекту протягом 24 годин.
Мелоксикам має також субоптимальну біодоступністью на рівні 8995 при призначенні оральних капсул у порівнянні з внутрішньовенною формою дозування. Внесок у таку субоптимальну біодоступність вносить, швидше за все, і погана розчинність цих ліків у воді.
Якщо погана розчинність цих ліків у воді вносить вклад у його субоптимальну біодоступність, покращення характеристик розчинення цих ліків при використанні способу, представленого в цьому описі винаходу, могло б дозволити одержати форму дозування, що містить менше активної речовини, забезпечуючи при цьому ефективну терапевтичну дію.
Хоча передумови цього винаходу обговорюються в контексті покращення біодоступності біологічно активних матеріалів, які погано або повільно розчиняються у воді, області використання способів, пропонованих цим винаходом, не обмежуються покращенням придатності порошків для обробки, про що свідчить представлений нижче опис винаходу.
Крім того, хоча передумови цього винаходу обговорюються, у значній мірі, у контексті покращення біодоступності терапевтичних або фармацевтичних сполук, області застосування способів, представлених у цьому винаході, явно цим не обмежуються. Наприклад, як ясно 60 видно з наведеного нижче опису, області застосування способів, що є предметом цього винаходу, включають, не обмежуючись цим, виробництво нутрицевтиків і живильних речовин, комплементарних лікарських сполук, ветеринарних лікарських засобів і сільськогосподарських засобів, таких як пестициди, фунгіциди або гербіциди.
Крім того, представлений в цьому описі винахід можна було б застосувати до матеріалів, що містять такі біологічно активні сполуки, як, серед іншого, терапевтичні або фармацевтичні сполуки, нутрицевтики або живильні речовини, продукти для комплементарної медицини, такі як активні компоненти рослин або інших природних матеріалів, ветеринарні терапевтичні сполуки або сільськогосподарські сполуки, такі як пестициди, фунгіциди або гербіциди. Конкретними прикладами могли б послужити спеція куркума, що містить активну речовину куркумин, або лляне насіння, що містить альфа-ліноленову кислоту, омега-3 ненасичену жирну кислоту. Як показують ці приклади, цей винахід можна було б застосувати, серед іншого, до низки природних продуктів, таких як насіння, какао, тверді речовини какао, кава, трави, спеції, інші рослинні або харчові матеріали, що містять біологічно активні сполуки. Застосування цього винаходу до таких видів матеріалів дозволило б домогтися більшої доступності активної сполуки в таких матеріалах, використовуваних у відповідних областях. Наприклад, якщо матеріал, що є предметом цього винаходу, споживається усередину (орально), активний компонент буде мати більшу біодоступність.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
Один із предметів цього винаходу пов'язаний з несподіваним виявленням того, що частки біологічно активного матеріалу можна одержати способом сухого розмелювання, у комерційних масштабах. Однією з дивних особливостей цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 2000 нм або менше. Іншою дивною особливістю цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 1000 нм або менше. Ще однією дивною особливістю цього винаходу є те, що кристалічність активного матеріалу не змінюється або в основному не змінюється.
Отже, першим предметом цього винаходу є спосіб одержання композиції, що полягає в етапах сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу і придатної для розмелювання подрібнюючого середовища в млині, що містить велику кількість розмелювальних тіл, протягом часу, достатнього для того, щоб одержати частки біологічно
Зо активного матеріалу, розсіяні, принаймні, у частково розмеленому подрібнюючому матеріалі.
В одному з кращих варіантів здійснення цього винаходу середній розмір часток, визначений за кількістю часток, дорівнює або менше одного з наступних розмірів: 10 000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм. Переважно, середній розмір часток дорівнює або перевищує 25 нм.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу середній (медіанний) діаметр часток, визначений за об'ємом часток, дорівнює або менше одного з наступних розмірів: 20000 нм, 15000 нм, 10000 нм, 7500 нм, 5000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм. Переважно, середній розмір часток дорівнює або перевищує 25 нм.
Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 2000 нм становить 50 95, 60 о, 70 Об, 80 96, 90 95, 9595 або 100 95 (далі - "95 « 2000 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 1000 нм становить 50 95, 60 9о, 70 95, 80 Фо, 90 95, 95 95 або 100 95 (далі - "У « 1000 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 500 нм становить
Об, 10 96, 20 96, ЗО Зо, 40 95, 50 Зо, 6О Зо, 70 Зо, 80 9Уо, 90 95, 95 90 або 100 95 (далі - 5 « 500 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 300 нм становить 0 95, 10 95, 2096, З0 96, 4095, 5095, бО о, 7095, 8095, 90 95, 9595 або 10095 (далі - "95 « 300 нм").
Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 200 нм становить 0 95, 10 Фо, 20 9,
ЗО бо, 40 95, 50 90, 60 95, 70 95, 80 Ус, 90 95, 95 95 або 100 95 (далі - "95 « 200 нм"). Переважно, значення Ох гранулометричного розподілу, вимірюваний за об'ємом часток, становить величину, що дорівнює або є меншою однієї з наступних величин: 10000 нм, 5000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм, де х дорівнює або більше 90.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу становить одну з наступних величин: не менше ніж 50 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 60 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 70 90 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 75 95 біологічно активного матеріалу становить бо кристалічну речовину, не менше ніж 85 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 90 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 95 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, і не менше ніж 98 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину. Ще більш бажано, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу, в основному, дорівнює ступеню кристалічності біологічно активного матеріалу до того, як такий матеріал був оброблений способом, описаним у цьому описі винаходу.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі становить одну з наступних величин: менше ніж 50 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 40 905 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 30 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 2595 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 1595 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 10 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 595 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, і менше ніж 2 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі не збільшується значно після того як біологічно активний матеріал обробляється способом, представленим у цьому описі винаходу.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу час розмелювання обраний з одного з наступних діапазонів: від 10 хвилин до 2 годин, від 10 хвилин до 90 хвилин, від 5 хвилин до 1 години, від 10 хвилин до 45 хвилин, від 10 хвилин до 30 хвилин, від 5 хвилин до 30 хвилин, від 5 хвилин до 20 хвилин, від 2 хвилин до 10 хвилин, від 2 хвилин до 5 хвилин, від 1 хвилини до 20 хвилин, від 1 хвилини до 10 хвилин, і від 1 хвилини до 5 хвилин.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище вибирається з наступного набору: кераміка, скло, полімери, феромагнетики і метали.
Переважно, подрібнюючим середовищем служать сталеві кульки, діаметр яких обраний з наступних діапазонів значень: від 1 до 20 мм, від 2 до 15 мм і від З до 10 мм. Переважно, апарат для сухого розмелювання являє собою млин, обраний з наступних варіантів млинів: млин тонкого помелу (горизонтальний або вертикальний), конічний млин, баштовий млин, голландер, орбітальний млин, вібраційний подрібнювач, кулачковий вібраційний млин, кульовий млин
Зо самопливного типу, рейковий млин, роликовий млин і дробарка. Переважно, подрібнююче середовище в пристрої для розмелювання механічно перемішуються 1, 2 і З обертовими валами. Переважно, цей спосіб реалізується таким чином, щоб безупинно одержувати біологічно активний матеріал.
Переважно, загальна (об'єднана) кількість біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища в млині в будь-який час дорівнює або перевищує одне з наступних значень: 200 г, 500г,1 кг,2 кг, 5 кг, 10 кг, 20 кг, ЗО кг, 50 кг, 75 кг, 100 кг, 150 кг, 200 кг. Переважно, загальна (об'єднана) кількість біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища в млині менше ніж 2000 кг.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: фунгіциди, пестициди, гербіциди, засоби для обробки насіння, лікувальні косметичні матеріали, косметику, комплементарні ліки, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, нутрицевтики, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, адитиви нуклеїнових кислот, харчові продукти та їхні інгредієнти і аналоги, гомологи та похідні першого порядку. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцевосудинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглистні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних рецепторів, блокатори бета- адренорецепторів, препарати крові та їхні замінники, серцеві інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні та муколітики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допамінергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитовидної залози, простагландини, бо радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергічні засоби,
збуджуючі засоби та засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби і ксантини. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекоксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2, 4- дихлорофеноксиоцтову кислоту, антрахінон, креатин моногідрат, гліфосат, галусульфурон, манкозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або похідні.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище складається з одного матеріалу або суміші двох і більше матеріалів у будь-якій пропорції.
Переважно, один матеріал або суміш двох і більше матеріалів обрані з наступної групи матеріалів: маніт, сорбіт, ізомальтит, ксиліт, мальтит, лактит, еритрит, арабіт, рибіт, глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза, безводна лактоза, лактози моногідрат, цукроза, мальтоза, трегалоза, мальтодекстрини, декстрин, інулін, декстрати, полідекстроза, крохмаль, пшеничне борошно, кукурудзяне борошно, рисове борошно, рисовий крохмаль, борошно з тапіоки, крохмаль з тапіоки, картопляне борошно, картопляний крохмаль, інші види борошна і крохмалю, сухе молоко, сухе знежирене молоко, інші тверді речовини та похідні молока, соєве борошно, соєвий шрот та інші соєві продукти, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сумішеві матеріали на основі мікрокристалічної целюлози, попередньо (або частково) клейстеризований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, аскорбінова кислота, бурштинова кислота, натрію цитрат, натрію тартрат, яблучнокислий натрій, натрію аскорбат, калію цитрат, калію тартрат, яблучнокислий калій, калію аскорбат, натрію карбонат, калію карбонат, магнію карбонат, натрію бікарбонат, калію бікарбонат і кальцію карбонат, двохосновний кальцію фосфат, трьохосновний кальцію фосфат, натрію сульфат, натрію хлорид, натрію метабисульфит, натрію тіосульфат, амонію хлорид, глауберова сіль, амонію карбонат, натрію бісульфат, магнію сульфат, алюмокалієві галуни, калію хлорид, натрію гідросульфат, натрію гідроксид, кристалічні гідроксиди, гідрокарбонати, амонію хлорид, метиламіну гідрохлорид, амонію бромід, діоксид кремнію, термічний діоксид кремнію, оксид алюмінію, діоксид титану, тальк, крейда, слюда, каолін, бентоніт, гекторит, магнію трисилікат,
Зо матеріали на основі глини або алюмосилікати, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль М-лауроїлсаркозину, гліцерил моностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 407, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил-100-стеариловий ефір, поліоксил-20-стеариловий ефір, поліоксил-10- стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-З35-касторова олія, поліоксил-40- касторова олія, поліоксил-бо-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200- касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-бО-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200-гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію гліхолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, диїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату («і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс(2- гідроксиетил)іуалкіламіни жирного ряду. Переважно, концентрація одного (або першого) матеріалу вибирається з наступних діапазонів значень: 5-99 95 (ваг./ваг.), 10-95 95 (ваг./ваг.), 15- бо 85 95 (ваг./ваг.), 20-80 9о (ваг./ваг.), 25-75 о (ваг./ваг.), 30-60 9о (ваг./ваг.), 40-50 95 (ваг./ваг.).
Переважно, концентрація другого або наступного матеріалів вибирається з наступних діапазонів значень: 5-50 9о (ваг./ваг.), 5-5-40 9о (ваг./ваг.), 5-30 Фо (ваг./ваг.), 5-20 9о (ваг./ваг.), 10-40 95 (ваг./ваг.), 10-30 95 (ваг./ваг.), 10-20 95 (ваг./ваг.), 20-40 95 (ваг./ваг.), або 20-30 95 (ваг./ваг.), або якщо другий або наступний матеріал є поверхнево-активною речовиною або розчинним у воді полімером, концентрація такого матеріалу вибирається з наступних діапазонів значень: 0, 1-10 95 (ваг./ваг.), 0, 1-5 95 (ваг./ваг.), 0,1-2,5 9о (ваг./ваг.), 0, 1-2 95 (ваг./ваг.), 0, 1- 1 Фо, 0.5-5 95 (ваг./ваг.), 0, 5-3 95 (ваг./ваг.), 0, 5-2 95 (ваг./ваг.), 0,5-1,5 9, 0, 5-1 95 (ваг./ваг.), 0,75- 1,25 95 (ваг./ваг.), 0, 75-1 Об і 1 9о (ваг./ваг.).
Переважно, подрібнююче середовище вибирається з наступної групи речовин: (а) лактоза безводна або лактоза безводна в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О,
Ї -оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від
С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диіїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту
Зо етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (Б) маніт або маніт у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, тринатрію цитрат дигідрат, 0, І -оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил
КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100- стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диїізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни (тверді); (с) Цукроза або цукроза в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, бо поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від
С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диіїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (4) Глюкоза або глюкоза в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат,
ОО, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від
С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію
Зо лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диіїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни (тверді) (е) Натрію хлорид або натрію хлорид у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, ОО, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диїізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію бо алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил)алкіламіни (тверді). () Ксиліт або ксиліт у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, 0, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, пполівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат (« поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни (тверді).
Зо (9) Винна кислота або винна кислота в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, тринатрію цитрат дигідрат, 0, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат (і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диїізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил)алкіламіни (тверді). (п) Мікрокристалічна целюлоза або мікрокристалічна целюлоза в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н- лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ7/2 бо (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100- стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 100, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диїізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил)алкіламіни (тверді). () Каолін у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О, І-оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від
С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407,
Зо полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диіїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (Ї) Тальк у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, каолін, кальцію карбонат, оксибурштиноваа кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О, 1- оксибурштиноваа кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40- стеарат, аеросил К972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диіїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, бо формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил)алкіламіни (тверді).
Переважно, подрібнююче середовище вибирається з наступних матеріалів: матеріали, що звичайно розглядаються як безпечні для фармацевтичних препаратів; матеріали, що розглядаються як прийнятні для використання в сільськогосподарських препаратах; і матеріали, що розглядаються як прийнятні для використання у ветеринарних препаратах.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу використовується допоміжний розмелювальний засіб або комбінація допоміжних засобів. Переважно, допоміжний розмелювальний засіб вибирається з наступних матеріалів: колоїдний діоксид кремнію, поверхнево-активна речовина, полімер, стеаринова кислота та її похідні. Переважно, поверхнево-активна речовина вибирається з наступних речовин: поліоксиетиленалкілові ефіри, поліоксиетиленстеарати, поліетиленгліколі (ПЕГ), полоксамери, полоксаміни, поверхнево- активні речовини на основі саркозину, полісорбати, аліфатичні спирти, алкіл- і арилсульфати, алкіл- і арилполіефірсульфонати та інші сульфатні поверхнево-активні речовини, поверхнево- активні речовини на основі триметиламонію, лецитин та інші фосфоліпіди, солі жовчних кислот, поліоксиетиленові похідні касторової олії, складні ефіри жирних кислот і поліоксиетиленсорбіту, складні ефіри жирних кислот і сорбіту, складні ефіри жирних кислот і цукрози, алкілглюкопіранозиди, алкілмальтопіранозиди, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, алкілбензолсульфонові кислоти, алкілефіри карбонових кислот, алкіл- і арилефіри фосфорної кислоти, алкіл- і арилсульфати (складні ефіри), алкіл- і арилсульфонати (складні ефіри), складні ефіри алкілфенолів і фосфорної кислоти, складні ефіри алкілфенолів і сірчаної кислоти, алкіл- і арилфосфати, алкілполіцукриди, алкіламинетоксилати, конденсати алкіллафталінсульфонатов з формальдегідом, сульфосукцинати, лигносульфонати, цетоолеїлового спирту етоксилати, конденсовані нафталінсульфонати, діалкілсульфосукцинати, етоксильовані нонілфеноли, складні ефіри етиленгліколю, алкоксилати жирних спиртів, гідрогенізовані тверді алкіламіни, моноалкілсульфосукцинамати, нонілфенолетоксилати, натрію олеїл-М-метилтаурат, тверді алкіламіни, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти.
Переважно, поверхнево-активну речовину вибирають із наступних речовин: натрію
Зо лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль М-лауроїлсаркозину, гліцерилмоностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 407, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил-100-стеариловий ефір, поліоксил-20-стеариловий ефір, поліоксил-10-стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-35-касторова олія, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-бОо-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-60- гідрогенізована касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200- гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію глихолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, диізопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату (|і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил) алкіламіни жирного ряду.
Переважно, полімер вибирають із наступного списку: полівінілпіролідони (ПВП), полівініловий спирт, полімери на основі акрилової кислоти і співполімери акрилової кислоти.
Переважно, допоміжний розмелювальний засіб використовується в концентрації, обраної з наступних діапазонів: 0,1-10 90 (ваг./ваг.), 0,1-5 95 (ваг./ваг.), 0,1-2,5 95 (ваг./ваг.), 0,1-2 95 (ваг./ваг.), 0,1-1 95, 0.5-5 95 (ваг./ваг.), 0,5-3 905 (ваг./ваг.), 0,5-2 95 (ваг./ваг.), 0,5-1,5 95, 0,5-1 95 (ваг./ваг.), 0,75-1,25 95 (ваг./ваг.), 0,75-1 Об і 1 9о (ваг./ваг.).
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу використовується засіб, що полегшує розмелювання, або комбінація засобів, що полегшують розмелювання. Переважно, засіб що полегшує розмелювання, вибирають із наступних речовин: поверхнево-активні речовини, полімери, зв'язувальні речовини, наповнювачі, мастило, підсолоджуючі добавки, смакові добавки, консерванти, буферні речовини, зволожуючі засоби, розпушувачі, шипучі засоби, засоби, які можуть входити до складу ліків, включаючи тверді форми дозування або інгаляційні препарати у вигляді сухих порошків, та інші матеріали, необхідні для спеціальної доставки ліків. Переважно, засіб що полегшує розмелювання, додають під час сухого розмелювання. Переважно, засіб, що полегшує розмелювання, додають при сухому розмелюванні в момент часу, що відповідає одному з наступних періодів: 1-5 9о загального часу помелу, що залишився, 1-10 95 загального часу помелу, що залишився, 1-20 95 загального часу помелу, що залишився, 1-30 96 загального часу помелу, що залишився, 2-5 до загального часу помелу, що залишився, 2-10 95 загального часу помелу, що залишився, 5-20 95 загального часу помелу, що залишився, і 5-209о5 загального часу помелу, що залишився. Переважно, розпушувач вибирають із наступних речовин: ПВП із поперечними зшивками, кармелоза з поперечними зшивками і натрій крохмаль гліколят. Переважно, засіб, що полегшує розмелювання, додають до активного матеріалу, що розмелюється, і подрібнюючого середовища і потім обробляють у процесі механосинтезу. Механосинтетичне розмелювання приводить до того, що механічна енергія прикладається до порошку або суміші часток, розмір яких міститься в мікрометровому і нанометровому діапазоні.
Причини використання засобів, що полегшують розмелювання, включають, серед іншого, забезпечення кращої здатності диспергуватися, боротьбу з агломерацією та виділення або втримання часток активної речовини усередині матриці для доставки ліків. Прикладами засобів, що полегшують розмелювання, є, серед іншого, ПВП із поперечними зв'язками (кросповідон), кармелоза з поперечними зв'язками (кроскармелоза), натрій крохмаль гліколят, повідон (ПВП), повідон К12, повідон К17, повідон К25, повідон К29/32 і повідон КЗО, стеаринова кислота, магнію стеарат, кальцію стеарат, натрію стеарилфумарат, натрію стеариллактилат, цинку стеарат, натрію стеарат або літію стеарат, інші тверді жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, лауринова кислота, пальмітинова кислота, ерукова кислота, бегенова кислота або їхні похідні (такі як складні ефіри і солі), амінокислоти, такі як лейцин, ізолейцин, лізин, валин, метіонін, фенилаланин, аспартам або ацесульфам К. У бажаному варіанті виготовлення цього препарату засіб, що полегшує розмелювання, додається до суміші біологічно активного матеріалу, що перемелюється, і подрібнюючого середовища і далі обробляється в іншому розмелювальному пристрої, такому як пристрій для механосинтезу, циклоразмолу або ударного розмелювання, такому як кульовий млин, струминний млин, або пристрій для розмелювання з використанням гомогенізації під високим тиском, або в пристрої, що використовує комбінацію зазначених механізмів розмелювання. У дуже бажаному варіанті виконання цього винаходу засіб, що полегшує розмелювання, додається до суміші, що перемелюється, біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища за деякий час до закінчення процесу помелу.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсульфатами. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами.
Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь 40 стеаратом. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь 100 стеаратом. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом (і полоксамером 338. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього бо винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і поліефірними сульфатами.
Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-40- стеаратом. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом (|і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілпіролідином. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілпіролідоном з приблизною молекулярною вагою 30000-40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілеоульфонатами. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і лецитином. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і н-"лауроїлсаркозином. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і діоксидом кремнію.
Переважно, індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, винною кислотою та натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом, алкілсоульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером. Переважно, індометацин
Зо розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338.
Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом (і полоксамером 188. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом і поліефірними сульфатами. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом і полівінілліролідином. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідоном з приблизною молекулярною вагою 30000- 40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом і алкілтоульфонатами. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і лецитином. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і н- лауроїлсаркозином. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом («Іі поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом і діоксидом кремнію. Переважно, індометацин розмелюють разом з манітом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу індометацин розмелюють разом з манітом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсульфатами. Переважно, напроксен розмелюють з лактози бо моногідратом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом ( поліетиленгліколь 40 стеаратом. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь 100 стеаратом. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом Фі полоксамером. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і ополоксамером 338. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188.
Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліеєтиленгліколем 6000. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і поліефірними сульфатами. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і полівініллпліролідином. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілліролідоном з приблизною молекулярною вагою 30000-40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсоульфонатами. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і лецитином. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і н-лауроїлсаркозином. Переважно, напроксен розмелюють разом
Зо з лактози моногідратом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами.
Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і діоксидом кремнію. Переважно, напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з лактози моногідратом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом і алкілсульфатами.
Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом, алкілтоульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полієтиленгліколь-40-стеаратом.
Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000.
Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом («і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом і поліефірними сульфатами. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і поліеєтиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього бо винаходу напроксен розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідином. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідоном із приблизною молекулярною вагою 30000- 40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом і алкілоульфонатами. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і лецитином. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і зякн- лауроїлсаркозином. Переважно, напроксен розмелюють разом З манітом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом і діоксидом кремнію. Переважно, напроксен розмелюють разом з манітом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу напроксен розмелюють разом з манітом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілтоульфатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом (і поліетиленгліколь 40 стеаратом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь 100 стеаратом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом (і полоксамером 407. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози
Зо моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і поліефірними сульфатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілпліролідином. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілліролідоном з приблизною молекулярною вагою 30000-40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсоульфонатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і лецитином. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і н-лауроїлсаркозином. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево- активними речовинами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і
ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і діоксидом кремнію. Переважно, диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з лактози моногідратом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і натрію бо октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліеєтиленгліколь-100-стеаратом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером.
Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом ( полоксамером 407. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом і поліефірними сульфатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідином. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідоном з приблизною молекулярною вагою 30000- 40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом і алкілтеульфонатами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і лецитином. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і н- лауроїлсаркозином. Переважно, диклофенак розмелюють разом 3 манітом (РІ поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом і діоксидом кремнію. Переважно, диклофенак розмелюють разом з манітом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті
Зо здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу диклофенак розмелюють разом з манітом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсульфатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом (|і поліетиленгліколь 40 стеаратом. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь 100 стеаратом. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом ( полоксамером. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188.
Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, »мелоксикам розмелюють разом 3 лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і поліефірними сульфатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілпліролідином. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і бо полівініллпліролідоном із приблизною молекулярною вагою 30000-40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсоульфонатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і лецитином. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і н-лауроїлсаркозином. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево- активними речовинами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і
ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і діоксидом кремнію. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з лактози моногідратом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, »мелоксикам розмелюють разом з манітом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом, алкілсульфатами та іншою активною-поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полієтиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полієтиленгліколь-100-стеаратом.
Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом ( полоксамером. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з
Зо манітом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом і поліефірними сульфатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом і полівінілліролідином. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідоном із приблизною молекулярною вагою 30000- 40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом і алкілеоульфонатами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і лецитином. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і н- лауроїлсаркозином. Переважно, мелоксикам розмелюють разом 3 манітом (р« поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом і діоксидом кремнію. Переважно, мелоксикам розмелюють разом з манітом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу мелоксикам розмелюють разом з манітом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілоульфатами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з бо лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно,
метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом (« поліетиленгліколь 40 стеаратом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь 100 стеаратом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом (« полоксамером 407. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і твердим поліетиленгліколем. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і поліефірними сульфатами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілпіролідином.
Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і полівінілпіролідоном із приблизною молекулярною вагою 30000-40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і алкілсульфонатами.
Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і лецитином. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і н-лауроїлсаркозином. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і діоксидом кремнію. Переважно, метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом і аеросилом КУ72.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з
Зо лактози моногідратом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, натрію бікарбонатом, полоксамером 407 і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з лактози моногідратом, калію бікарбонатом, полоксамером 407 і натрію лаурилсульфатом
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом і алкілтсульфатами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і натрію лаурилсульфатом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і натрію октадецилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом, алкілсульфатами та іншою поверхнево-активною речовиною або полімерами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліефірними сульфатами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліеєтиленгліколь-100-стеаратом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером.
Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом (|і полоксамером 407. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 338. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і полоксамером 188. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і твердим полієтиленгліколем. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 6000. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію лаурилсульфатом і поліетиленгліколем 3000.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом і поліеефірними сульфатами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-40-стеаратом. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і поліетиленгліколь-100-стеаратом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу бо метаксалон розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідином. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і полівінілпіролідоном із приблизною молекулярною вагою 30000- 40000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом і алкілсоульфонатами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом ії натрію докузатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом і поверхнево-активною речовиною. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і лецитином. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом їі н- лауроїлсаркозином. Переважно, метаксалон розмелюють разом 3 манітом і поліоксиетиленалкілефірними поверхнево-активними речовинами. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і ПЕГ 6000. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом і діоксидом кремнію. Переважно, метаксалон розмелюють разом з манітом і аеросилом КУ72. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом, винною кислотою і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом, натрію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу метаксалон розмелюють разом з манітом, калію бікарбонатом і натрію лаурилсульфатом і полоксамером 407.
Другим предметом цього винаходу є біологічно активний матеріал, отриманий способом, представленим у цьому описі винаходу, і композиція, що включає біологічно активний матеріал, представлений у цьому описі винаходу. Переважно, середній розмір часток, визначений за кількістю часток, дорівнює або менше одного з наступних розмірів: 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм. Переважно, середній розмір часток дорівнює або перевищує 25 нм. Переважно, середній (медіанний) розмір часток, визначений за об'ємом часток, дорівнює або менше одного з наступних розмірів: 20000 нм, 15000 нм, 10000 нм, 7500 нм, 5000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм. Переважно, середній розмір часток дорівнює або перевищує 25 нм. Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 2000 нм становить 50 95, 60 95, 70 90, 80 95, 90 95, 9595 або 100 95 (далі - "95 « 2000 нм").
Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 1000 нм становить 50 95, 60 о, 70 Об, 80 96, 90 95, 9595 або 100 95 (далі - "95 « 1000 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 500 нм становить 0 95, 10 95, 20 95, ЗО бо, 40 90, 50 95, 60 бо, 70 95, 80 Ор, 90 Уо, 95 95 або 100 95 (далі - "95 « 500 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 300 нм становить 0 95, 10 95, 20 95, ЗО 90, 40 Уо, 50 95, 60 Зо, 70 90, 80 Фо, 90 95, 95 90 або 100 95 (далі - "95 « 300 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 200 нм становить 0 95, 10 95, 20 9, ЗО 9о, 40 95, 50 У, 60 бо, 70 о, 80 о, 90 Фо, 95 95 або 100 95 (далі - "У «200 нм"). Переважно, значення Ох гранулометричного розподілу, вимірюваний за об'ємом часток, становить величину, що дорівнює або є меншою однієї з наступних величин: 10000 нм, 5000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм їі 100 нм, де х дорівнює або більше 90.
Переважно, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу становить одну з наступних величин: не менше ніж 50 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 60 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 70 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 75 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 85 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 90 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 95 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, і не менше ніж 98 95 біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину. Переважно, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу, в основному, дорівнює ступені кристалічності біологічно активного матеріалу до того, як такий матеріал був оброблений способом, описаним у цьому описі винаходу. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі становить одну з наступних величин: менше ніж 50 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 40 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 30 95 біологічно бо активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 25 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 1595 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 1095 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 595 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, і менше ніж 2 95 біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину.
Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі не збільшується значно після того як біологічно активний матеріал обробляється способом, представленим у цьому описі винаходу.
Переважно, біологічно активний матеріал, що входить у композицію, вибирають з групи матеріалів, що містить: фунгіциди, пестициди гербіциди, засоби для обробки насіння, лікувальні косметичні матеріали, косметику, комплементарні ліки, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, нутрицевтики, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, адитиви нуклеїнових кислот, харчові продукти та їхні інгредієнти і аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Переважно, якщо біологічно активний матеріал є природним матеріалом або похідним природного матеріалу, таким як, серед іншого, насіння, какао і тверді речовини какао, кава, трави, спеції, інші рослинні матеріали, мінерали, тваринні продукти, мушлі та інші кістякові матеріали, медіанний розмір часток такого біологічно активного матеріалу, визначений за об'ємом часток, дорівнює або менше одного з наступних значень: 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм і 3000 нм.
Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцевосудинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглисні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних рецепторів, блокатори бета-адренорецепторів, препарати крові та їхні замінники, серцеві
Зо інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні та муколітики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допамінергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитовидної залози, простагландини, радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергічні засоби, збуджуючі засоби та засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби і ксантини. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекооксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2,4-дихлорофеноксиоцтову кислоту, антрахінон, креатин моногідрат, гліфосат, галусульфурон, макозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або похідні.
Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцевосудинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглисні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби.
Переважно, лікарські косметичні засоби, косметичні засоби, ліки для комплементарної медицини, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини і нутрацевтики вибирають із групи, що складається з: гліколеві кислоти, молочні кислоти, карагінан, мигдаль, цінна деревина, андрографіс волотистий, аніс, ромашка англійська, абрикосові кісточки, листя мучниці, листя журавлини, листя чорниці, листя груші, бета-каротин, бузина чорна, чорна малина, чорна шкарлупа волоського горіха, ожина, ламінарія, блетілла смугаста, насіння огірочника, бойзенова ягода, бразильський горіх, корінь лопуха, екстракт іглиці понтійської, каламін, глюконат кальцію, календула, карнозна кислота, центелла азіатська, деревне вугілля, плоди авраамова дерева, екстракт кореню цикорію, хитозан, холін, цикорій звичайний, ломиніс виноградолистний, кава арабика, кумарин, критмум морський, куркумін, кава, какао, какао-порошок, какао-крупка, маса какао, какао терте, какао-продукти, кизил, ехінацея, синець звичайний, аніс, астрагал, чорниця, 60 гіркий апельсин, клопогон кистьоподібний, котячий кіготь, ромашка, витекс священний,
журавлина, кульбаба, ехінацея, хвойник, бузина чорна, кіпрей вузьколистий, кінський каштан, гвоздика, примула вечірня, насіння фенхеля, пажитник, піретрум, лляне насіння, рутка лікарська, часник, герань, імбир, гінкго, женьшень, гідрастіс, виноградні кісточки, зелений чай, гуава, глід, сінний колір, лісовий горіх, безсмертник, худія гордоні, хрін, шовковична ягода, гібіскус, зубрівка запашна, хміль, кінський каштан, падуб парагвайський, індійський агрус, ірландські мохи, ягоди ялівця, корінь кудзу, будяк, лаванда, лимонник, шіїтаке, солодець, лонгифолен, мушмула, насіння лотоса, гарбуз мочальний, люпин, ягоди маріон, майоран, таволга, корінь астрагалу солодколистого, мімоза, омела, шовковиця, ноні, бурі водорості, вівсяні пластівці, материнка, папайя, петрушка, корінь півонії, гранат, насіння каранджі, понгамія пір'яста, насіння лободи, червона малина, шипшина, розмарин, шавлія, пальма сереноа, соя, сичуаньський перець, кінський каштан павія, індійський мигдаль, терміналія срібна, лікувальний виноград Тгіріегудійт умйіМогаїй, тим'ян, куркума, валеріана лікарська, волоський горіх, листя білого чаю, ямс, гамамеліс, полин, деревій, валеріана, йохимбе, гарцинія, сметанне яблуко, дереза звичайна, спіруліна та шкірка дуріану.
В одному із кращих варіантів здійснення цього винаходу композиція містить біологічно активний інгредієнт разом з подрібнюючим середовищем, суміш матеріалів подрібнюючого середовища, допоміжні засоби для розмелювання, суміші допоміжних засобів для розмелювання, засоби, що сприяють розмелюванню, і/або суміші засобів, що сприяють розмелюванню, описані в цьому описі винаходу, у концентраціях і співвідношеннях, зазначених у цьому описі винаходу в частині опису способів, що є предметом цього винаходу.
Третім предметом цього винаходу є фармацевтична композиція, що містить біологічно активний матеріал, отриманий способом, представленим у цьому описі винаходу, і композиції, представлені в цьому описі винаходу. Переважно, предметом винаходу є фармацевтична композиція, що містить біологічно активний матеріал разом з подрібнюючим середовищем, суміш матеріалів подрібнюючого середовища, допоміжні засоби для розмелювання, суміші допоміжних засобів для розмелювання, засоби, що сприяють розмелюванню, і/або суміші засобів, що сприяють розмелюванню, описані в цьому описі винаходу, у концентраціях і співвідношеннях, зазначених у цьому описі винаходу в частині опису способів, що є предметом цього винаходу. Переважно, середній розмір часток, визначений за кількістю часток, дорівнює або менше одного з наступних розмірів: 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм їі 100 нм. Переважно, середній розмір часток дорівнює або перевищує 25 нм. Переважно, середній (медіанний) розмір часток, визначений за об'ємом часток, дорівнює або менше одного з наступних розмірів: 20000 нм, 15000 нм, 10000 нм, 7500 нм, 5000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм. Переважно, середній розмір часток дорівнює або перевищує 25 нм.
Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 2000 нм становить 50 95, 60 о, 70 Об, 80 96, 90 95, 95 95 або 100 95 (далі - "95 « 2000 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 1000 нм становить 50 95, 60 9, 70 У», 80 90, 90 95, 95 95 або 100 95 (далі - "У « 1000 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 500 нм становить
О бо, 10 95, 20 У, 30 9о, 40 У, 50 95, 60 о, 70 Уо, 80 Ус, 90 У, 95 95 або 100 95 (далі - "95 « 500 нм").
Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 300 нм становить 0 95, 10 Фо, 20 9,
ЗО бо, 40 95, 50 Ус, 6О Зо, 70 95, 80 Ус, 90 95, 95 95 або 100 95 (далі - "У5 « 300 нм"). Переважно, об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж 200 нм становить 0 95, 10 95, 20 95, 30 90, 40 9,
Фо, 60 о, 70 95, 80 о, 90 95, 95 95 або 100 95 (далі - "95 « 200 нм").
Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: фунгіциди, пестициди гербіциди, засоби для обробки насіння, лікувальні косметичні матеріали, косметику, комплементарні ліки, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, 50 нутрицевтики, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, адитиви нуклеїнових кислот, харчові продукти та їхні інгредієнти й аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцевосудинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглистні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, бо протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних рецепторів, блокатори бета- адренорецепторів, препарати крові та їхні замінники, серцеві інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні та муколітики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допамінергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитовидної залози, простагландини, радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергічні засоби, збуджуючі засоби та засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби і ксантини. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекооксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2, 4- дихлорофеноксиоцтову кислоту, антрахінон, креатин моногідрат, гліфосат, галусульфурон, макозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або похідні.
Четвертим предметом цього винаходу є спосіб лікування людей, які вимагають такого лікування, що полягає у введенні людині ефективної кількості фармацевтичної композиції, представленої в цьому описі винаходу.
П'ятим предметом цього винаходу є використання фармацевтичної композиції, представленої в цьому описі винаходу, у виготовленні ліків для лікування людей, що потребують такого лікування.
Шостим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, представленої в цьому описі винаходу, що полягає в об'єднанні терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом, представленим у цьому описі винаходу, або композиції, описаної в цьому описі винаходу, разом з фармацевтично прийнятним носієм для одержання фармацевтично прийнятної форми дозування.
Сьомим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення ветеринарного продукту, що полягає в об'єднанні терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом, представленим у цьому описі винаходу, або композиції, описаної в цьому
Зо описі винаходу, разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для одержання форми дозування, прийнятної для використання у ветеринарії.
Восьмим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення сільськогосподарського продукту, що полягає в об'єднанні ефективної кількості біологічно активного матеріалу, приготовленого способом, представленим у цьому описі винаходу. Переважно, сільськогосподарський продукт поєднують з прийнятними допоміжними речовинами для одержання препарату, такого як, серед іншого, гранули, що диспергуються у воді, змочувані гранули, сухі сипучі гранули або розчинні гранули, які використовуються для готування розчину для використання в сільському господарстві. Переважно, продукт вибирають з групи, що складається з: гербіцидів пестицидів, засобів для обробки насіння, антидотів для гербіцидів, регуляторів росту рослин і фунгіцидів. Способи, представлені в цьому описі винаходу, можуть використовуватися для прискорення розчинення часток біологічно активного матеріалу у воді та інших розчинниках, що приводить до кращої, швидшої і повнішої підготовки та змішуванню. Це приведе до покращення стійкої ефективності продукту, такої як покращення функцій боротьби з бур'янами, захворюваннями і шкідниками, а також до інших практичних переваг, таких як швидше очищення техніки, ємностей і розпилювача, менша кількість промивних вод і зниження впливу на навколишнє середовище. Іншим аспектом цього винаходу є спосіб, що дозволяє одержати частки активної речовини, що мають велику площу поверхні. Такі порошки матимуть покращені характеристики в таких областях, як обробка насіння, де сухі порошки наносяться на насіння як фунгіциди, антидотів гербіцидів, регуляторів росту рослин та інших видів обробки.
Більш значна площа поверхні забезпечить більшу активність на одиницю маси використовуваної активної речовини. В іншому бажаному аспекті цього винаходу, такі активні речовини як пестициди, фунгіциди та засоби для обробки насіння, оброблені способом, що є предметом цього винаходу, використовуються для готування суспензій активних речовин шляхом додавання їх до води або інших розчинників. Оскільки такі суспензії міститимуть дуже маленькі частки, що мають велику поверхню, вони матимуть, принаймні, три бажані особливості. По-перше, дуже маленькі частки, що мають велику поверхню, краще прилипають до поверхонь, таким як листя і вся зелень, на яку наноситься суспензія. Це приведе до кращої стійкості активної речовини до дії опадів і тривалішому строку його дії. По-друге, дуже маленькі частки, що мають велику поверхню, забезпечують краще покриття одиницею маси наносимої 60 активної речовини. Наприклад, якщо на листя необхідно нанести 100 часток, і якщо діаметр часток зменшити до однієї третини вихідного діаметра способами, що є предметом цього винаходу, то дозування можна зменшити приблизно до 11 95 від вихідного, що приведе до меншої вартості, меншої кількості залишків активної речовини на зібраній культурі та ослабленню впливу на навколишнє середовище. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, менші частки забезпечать кращу біодоступність. Частки багатьох погано розчинних активних речовин, таких як фунгіциди і пестициди, прилипають до рослини та повільно розчиняються, забезпечуючи протягом днів і тижнів постійний захист від хвороб і шкідників. Використання способів, що є предметом цього винаходу, дозволяє забезпечити кращу біодоступність у багатьох випадках, що дозволяє знизити кількість використовуваної активної речовини. Як і в попередньому випадку, такий результат дозволить знизити вартість обробки і кількість залишків речовини на культурі, а також, послабити вплив на навколишнє середовище. У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу, порошок, отриманий у процесі розмелювання, піддасться такій обробці, як волога або суха грануляція, що підвищить сипкість порошку і знизить вміст пилу, зберігши при цьому гарну здатність такого порошку диспергуватися у воді або іншому розчиннику.
Переважно, біологічно активний матеріал є гербіцидом, пестицидом засобом для обробки насінь, антидотом гербіцидів, регулятором росту рослин або фунгіцидом, обраним із групи речовин, що складається з: 2-поліфенолу, 8-гідроксихинолинсульфату, ацибензолару, алілового спирту, азоксистробіну, основного беномілу, бензалконію хлориду, біфенілу, бастіцідіну-5, бордоської рідини, боскаліду, бургундської рідини, бутиламіну, кадендазиму, кальцію полісульфіду, каптану, карбаматних фунгіцидів, кабендазіму, карвону, хлорпікрину, хлорталонілу, ціслопіроксу, клотримазолу, коназолових фунгіцидів, гідроксиду міді, оксихлориду міді, сульфату міді, карбонату міді (І), сульфату міді (І), крезолу, кріпродінілу, оксиду міді (І), циклогексиміду, цимоксанілу, 1,2-дібром-З-хлорпропану, дегідрооцтової кислоти, дікарбоксимідних фунгіцидів, діфеноконазолу, діметоморфу, діфеніламіну, дісульфіраму, етоксихіну, фамоксадону, фенамідону, флудіоксонілу, формальдегіду, фосетілу, фосетіл- алюмінію, фурфуралу, гризеофульвину, гексахлорбензолу, гексахлорбутадієну, гексахлоропрену, гексаконазолу, імазалілу, імідаклоприду, йодметану, іпродіону, сірчистого вапна, макозебу, хлориду ртуті (І), оксиду ртуті (ІЇ), хлориду ртуті (І), металаксилу, метаму,
Зо метилброміду, метилізотіоціанату, метираму, натаміцину, ністатину, оловоорганічних фунгіцидів, окситіохіноксу, пенцікурону, пентахлорфенолу, ацетату фенілртуті, калію тіоціанату, процимідону, пропіконазолу, пропінебу, піраклостробіну, піразольньїх фунгіцидів, піридинових фунгіцидів, піриметанілу, піримідінових фунгіцидів, піролових фунгіцидів, хінолінових фунгіцидів, хінонових фунгіцидів, натрію азиду, стрептоміцину, сірки, тебуканазолу, тіабендазолу, тіомерсалу, толнафтату, толілфлуаніду, тріадімерсолу, трибутиліноксиду, трифлоксистробіну, трифлумурону, ундециленової кислоти, фунгіцидів на основі сечовини, вінклозолину, зіраму, З-дигідро-З-метилу-1, З-тіазол-2-іліденксилідену, складних ефірів 4-0, складних ефірів 4-ОВ, 4-паратіонметилу, ацетаміприду, аклоніфену, акрінатріну, алахлору, алетріну, альфа-циперметріну, алюмінію фосфіду, амітрази, анілофосу, азаконазолу, азінфос- етилу, азінфос-метилу, беналаксилу, бенфлураліну, бенфуракарбу, бенфуресату, бенсуліду, бензоксимату, бензоїлпропетілу, бетацифлутріну, бета-циперметріну, біфеноксу, біфентріну, бінапакрилу, біоалетріну, біоалетріну 5, біоресметріну, бітеранолу, бродіфакуму, бромофосу, бромпропілату, бромоксинілу, складних ефірів бромоксинілу, бупіримату, бупрофезіну, бутакарбоксиму, бутахлору, бутаміфосу, бутоксикарбоксину, бутраліну, бутилату, кальцію сульфату, камбдацігалотріну, карбетаміду, карбоксину, хлордімеформу, хлорфенвінфосу, хлорфлуразурону, хлормефосу, хлорнітрофену, хлорбензилату, хлорофоксиму, хлорпропілату, хлорпрофаму, хлорпіріфосу, хлорпіріфосметілу, цінметіліну, клетодіму, кломазону, складних ефірів клопіраліду, складних ефірів 2-2-(4-хлор-2-метілфеноксі)пропіонової кислоти, ціанофосу, циклоату, ціклопротріну, циклоксидиму, цифлутрину, цигалотрину, циперметрину, цифенотрину, ципроконазолу, дельтаметрину, деметон-5-метилу, десмедифаму, складних ефірів дихлорпропіонової кислоти, дихлорвосу, діклофопметилдіетатилу, дікофолу, діфеноконазолу, диметахлору, диметомофу, диніконазолу, динітраміну, динобутону, діоксабензафосу, діоксакарбу, дісульфотону, диталімфосу, додеморфу, додину, едифенфосу, емамектину, емфентрину, ендосульфану, ЕФН-етіофенкарбу, епоксиконазолу, есфенвалерату, еталфураліну, етофумесату, етопрофосу, етоксиетилу, етофенпроксу, етридіазолу, етримфосу, фамоксадону, фенаміфосу, фенаримолу, феназахіну, фенітротіону, фенобукарбу, феноксапропетилу, феноксикарбу, фенпропатрину, фенпропідину, фенпропіморфу, фентіокарбу, фентіону, фенвалерату, флуазифопу, флуазифопу-Р, флуцитринату, флуфеноксиму, флуфеноксурону, флуметраліну, флуородіфену, флуороглікофенетилу, бо складних ефірів флуороксипіру, рлуреколбутилу, флурохлораліну, флусилазолу, формотіону,
гамма-гексахлороциклогексану, галоксифопу, галоксифопметилу, гексафлумурону, гідропрену, імібенконазолу, індоксакарбу, складних ефірів іоксинилу, ізофенфосу, ізопрокарбу, ізопропаліну, ізоксатіону, малатіону, манебу, складних ефірів 2-метил-4-хлорфеноксиоцтової кислоти, складних ефірів мекопроп-Р, мефосфолану, метальдегіду, метидатіону, метомілу, метопрену, метоксихлору, метолахлору, мевінфосу, моналіду, миклобутанілу, М-2, напропаміду, нітрофену, нуаримолу, оксадіазону, оксикарбоксину, оксифторфену, пенконазолу, пендиметаліну, перметрину, фенізофаму, фенмедифаму, фенотрину, фентоату, фосалону, фосфолану, фосмету, складних ефірів піклораму, пірімікарбу, піріміфосетілу, піріміфосметилу, претилахлору, прохлоразу, профенофосу, профлураліну, промекарбу, пропахлору, пропанілу, пропафосу, пропахізафопу, пропаргіту, пропетамфосу, піметрозину, пірахлофосу, піридату, піріфеноксу, хіналфосу, хізалофопу-Р, ресметрину, спинетораму У, спинетораму Ї, спиносаду А, спиносаду В, тау-флувалінату, тебуконазолу, тебуфенозиду, тефлутрину, темефосу, тербуфосу, тертрахлоринфосу, тетраконазолу, тетрадифону, тетраметрину, тіаметоксаму, толклофосметилу, тралометрину, тиадимефону, триадіменолу, триазофосу, складних ефірів триклопіру, тридеморфу, тридіфану, трифлумізолу, трифлураліну, ксилікарбу, З-дигідро-3- метил-ї, З-тіазол-2-іліденксилідену, складних ефірів 4-ЮО, складних ефірів 4-08, 4- паратіонметилу, ацетаміприду, ацетохлору, аклоніфену, акринатріну, алахлору, алетрину, альфа-циперметрину, алюмінію фосфіду, амітрази, анілофосу, азаконазолу, азинфос-етилу, азинфос-метилу, беналаксилу, бенфлураліну, бенфуракарбу, бенфуресату, бенсулиіду, бензоксимату, бенхоілпропетилу, бетацифлутрину, бета-циперметрину, біфеноксу, біфентрину, бінапакрилу, біоалетрину, біоалетрину 5, біоресметрину, бітеранолу, бродифакуму, бромофосу, бромпропілату, бромоксинілу, складних ефірів бромоксинілу, бупирімату, бупрофезину, бутакарбоксиму, бутахлору, бутаміфосу, бутоксикарбоксину, бутраліну, бутилату, кальцію сульфату, камбдацигалотрину, карбетаміду, карбоксину, хлордимеформу, хлорфенвинфосу, хлорфлуразурону, хлормефосу, хлорнітрофену, хлорбензилату, хлорофоксиму, хлорпропілату, хлорпрофаму, хлорпірифосу, хлорпірифосметилу, цинметиліну, клетодиму, кломазону, складних ефірів клопіраліду, складних ефірів 2-(4-хлор-2-метілфеноксі)пропіонової кислоти, ціанофосу, циклоату, ціклопротріну, циклоксидиму, цифлутрину, цигалотрину, циперметрину, цифенотрину, ципроконазолу, дельтаметрину, деметон-5-метилу, десмедифаму, складних
Зо ефірів дихлорпропіонової кислоти, дихлорвосу, діклофопметилдієтатилу, дикофолу, диметахлору, диметомофу, диніконазолу, динітраміну, динобутону, діоксабензафосу, діоксакарбу, дісульфотону, диталімфосу, додеморфу, додину, едифенфосу, емамектину, емфентрину, ендосульфану, ЕФН-етіофенкарбу, епоксиконазолу, есфенвалерату, еталфураліну, етофумесату, етопрофосу, етоксиетилу, етоксихіну, етофенпроксу, етридіазолу, етримфосу, фенаміфосу, фенаримолу, феназахіну, фенітротіону, фенобукарбу, феноксапропетилу, феноксикарбу, фенпропатрину, фенпропидіну, фенпропиморфу, фентіокарбу, фентіону, фенвалерату, флуазифопу, флуазифопу-Р, флухлораліну, флуцитринату, флуфеноксиму, флуфеноксурону, флуметраліну, флуородіфену, флуороглікофенетілу, складних ефірів флуороксипіру, флуреколбутилу, флурохлораліну, флусилазолу, формотіону, гамма-гексахлороциклогексану, галоксифопу, галоксифопметилу, гексафлумурону, гідропрену, імібенконазолу, індоксакарбу, складних ефірів іоксинілу, ізофенфосу, ізопрокарбу, ізопропаліну, ізоксатіону, малатіону, манебу, складних ефірів 2-метил- 4-хлорфеноксиоцтової кислоти, складних ефірів мекопроп-Р, метальдегіда, метидатіону, метомілу, метопрену, метоксихлору, мевінфосу, моналіду, міклобутанілу, міклобутанілу, М-2, напропаміду, нітрофену, нуаримолу, оксадіазону, оксикарбоксину, оксифторфену, пенконазолу, перметрину, фенізофаму, фенмедіфаму, фенотрину, фентоату, фосалону, фосфолану, фосмету, складних ефірів піклораму, пірімікарбу, пиримифосметилу, претилахлору, прохлоразу, профенофосу, профлуралину, промекарбу, пропахлору, пропанілу, пропафосу, пропахізафопу, пропаргіту, пропетамфосу, піметрозину, піридату, пірифеноксу, хіналфосу, хізалофопу-Р, ресметрину, спинетораму У, спинетораму Ї, спиносаду А, спиносаду В, тау-флувалінату, тебуфенозиду, тефлутрину, темефосу, тербуфосу, тертрахлоринфосу, тетраконазолу, тетрадифону, тетраметрину, тіаметоксаму, толклофосметилу, тралометрину, триадіменолу, триазофосу, складних ефірів триклопіру, тридеморфу, тридіфану, трифлумізолу, трифлураліну, ксилікарбу та будь-яких комбінацій зазначених речовин.
Дев'ятим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичного препарату, що полягає в об'єднанні ефективної кількості біологічно активного матеріалу, приготовленого способом, представленим у цьому описі винаходу, із прийнятними допоміжними речовинами для одержання сполуки, що може доставляти терапевтично ефективна кількість активної речовини в легеневу або носову область. Така сполука може бути, не обмежуючись цим, сухим бо порошком для оральної інгаляції в легені або сполукою для носової інгаляції. Переважно, у способі виготовлення такої фармацевтичної сполуки використовується лактоза, маніт, цукроза, сорбіт, ксиліт або інші цукри або поліоли як середовище для спільного подрібнювання разом з поверхнево-активною речовиною, такою як, серед іншого, лецитин, дипальмітоїлфосфатидилхолін (ДПФХ), фосфатидилгліцерин (ФГ), дипальмітоїлфосфатидилетаноламін (ДПФЕ), дипальмітоїлфосфатидилинозітол (ДПФІ) або інші фосфоліпіди. Розмір часток матеріалу, одержуваного відповідно до цього винаходу, дозволяє легко переводити такий матеріал у стан аерозолю, і такий матеріал підходить для способів доставки активної речовини в необхідну область, включаючи методи доставки в легені та в ніс.
Десятим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення композиції для промислового використання, такого як фарби, полімери або інші функціональні покриття, що полягає в об'єднанні ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом, представленим у цьому описі винаходу, разом із прийнятними допоміжними речовинами для одержання композиції, що дозволяє доставляти частки активної речовини, такого як, серед іншого, фунгіцид у твердому стані, для створення покриття, стійкого до дії біологічних засобів, таких як, серед іншого, гриби або водорості. Оскільки частки меншого діаметра забезпечують покриття більшої поверхні активним засобом на одиницю маси, ніж частки, отримані традиційним способом, така композиція може містити менше активної речовини. Частки, отримані способом, представленим у цьому винаході, забезпечать і естетичні переваги, оскільки їх можна включити до складу покриття так, що зовні покриття не буде мати включень часток твердої речовини. Переважно, для реалізації способу виготовлення такої композиції використовується діоксид титану, діоксид кремнію, натрію хлорид або інші неорганічні солі з підходящою поверхнево-активною речовиною або полімером. Переважно, активною речовиною є фунгіцид, обраний зі списку гербіцидів, пестицидів, засобів для обробки насіння, антидотів гербіцидів, регуляторів росту рослин і фунгіцидів, описаних вище.
Одинадцятим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення радіоконтрастного засобу для використання в радіологічних дослідженнях. Розповсюдженим прикладом такого засобу служить барію сульфат, що звичайно використовується для дослідження шлунково-кишкового тракту. Такі засоби, як барію сульфат, в основному, нерозчинні у воді і використовуються як
Зо дискретні частки, дисперговані у всій досліджуваній області. Препарати активного матеріалу, використовуваного в якості радіоконтрастного засобу, виготовленого способом, представленим у цьому описі винаходу, разом з іншими прийнятними допоміжними засобу, можуть застосовуватися для забезпечення підвищеної чутливості та меншої токсичності завдяки збільшеній площі поверхні часток меншого діаметра. Збільшена площа поверхні забезпечить більше покриття досліджуваної тканини, забезпечуючи, таким чином, кращий контраст. Якщо засіб має токсичні побічні ефекти, більший контраст на одиницю маси дозволить використовувати менше контрастної речовини в порівнянні із традиційними препаратами. Іншою перевагою виготовлення препарату способом, представленим у цьому описі винаходу, є можливість введення контрастної речовини у вигляді сухого препарату, крім, таким чином, небажаних аспектів пиття рідкого препарату.
Дванадцятим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення композиції для використання як харчовий продукт, у якому одержання дрібних часток має інші функціональні переваги на додаток до швидшого розчинення активної речовини. Одним із прикладів служить композиція, активною речовиною якої є какао або тверді речовини, похідні какао. При обробці какао у виробництві шоколаду розмір часток повинен зменшуватися до такого розміру, при якому шоколад відчувається гладким і однорідним під час їжі. Менші частки какао також забезпечують кращий смак і аромат. Відомо, що шоколад вищої якості містить маленькі частки.
Об'єднанням належної кількості активного матеріалу, такого як какао, какао порошок, зерна какао, очищені від лушпайки, маса какао й терте какао, способом, представленим у цьому описі винаходу, разом з іншими харчовими інгредієнтами можна приготувати такий харчовий продукт як шоколад. Це можна робити для того, щоб поліпшити існуючі харчові продукти, такі як шоколад, або забезпечити ефективніший і дешевший технологічний процес для певних видів виробництва харчових продуктів. Іншим аспектом цього винаходу є готування харчового продукту для пиття шляхом об'єднання належної кількості активного матеріалу, такого як какао, какао порошок, зерна какао, очищені від лушпайки, маса какао й терте какао або кава, отриманого способом, представленим у цьому описі винаходу, разом з іншими харчовими інгредієнтами. Матеріали, одержувані з використанням цього винаходу, мають дуже маленькі частки і можуть використовуватися безпосередньо в питних продуктах, не залишаючи залишку продуктів, що утвориться через наявність більших часток. Прикладом таких матеріалів може бо служити напій какао або рідкий шоколад, для якого матеріал какао може розмелюватися разом з таким середовищем (матрицею), як цукор, глюкоза або лактоза. Крім кращого виділення смаку й аромату, у такому продукті може використовуватися безпосередньо природний продукт у тих випадках, коли в харчових продуктах, отриманих традиційним способом, використовуються тільки розчинні у воді екстракти. Яскравим прикладом цього служать кавові продукти. Розчинна кава є зручною формою продукту, але виготовляється шляхом екстракції смакових речовин з кавових зерен з наступною переробкою в розчинний порошок. При цьому певна частина складного смаку й аромату кави губиться. Кава ж приготовлена з мелених кавових зерен, має більш багатий смак і аромат, але вимагає складнішого готування, часто з використанням дорогих апаратів. Деякі способи виготовлення кави включають заварювання мелених кавових зерен безпосередньо в чашці, однак такі способи приводять до товстого шару осаду на дні чашки. Матеріал, одержуваний способом, представленим у цьому описі винаходу, дозволить подолати існуючі в даній області обмеження. Готування композиції з кавових зерен дозволяє одержати повний букет смаку й аромату, а частки маленького розміру, одержувані з використанням цього винаходу, дають напій, у якому частки зважені в рідині та не утворять товстого шару осаду. Ще однією перевагою цього винаходу є те, що одержуваний матеріал є сухим порошком і може легко упаковуватися або перероблятися в продукт, що запечатується.
Ще однією перевагою цього винаходу є те, що природні продукти, такі як кава, виявляються введеними (капсульованими) у матрицю носія, і, отже, мають кращу придатність порошку до подальшої обробки в порівнянні із природними продуктами, розмелюваними без будь-яких добавок. Такі матеріали, як кава, можуть розмелюватися у високооборотних млинах для одержання часток малого розміру, але такий матеріал виявляється липким, і з ним важко працювати. Інші технології, такі як вологий розмел, є дорожчими, оскільки вони вимагають подальшої обробки, такої як розпилення, для одержання порошку. Кращі матриці, використовувані для розмелювання в цьому аспекті винаходу, включають, серед іншого, лактозу, цукрозу, фруктозу, маніт, глюкозу, ксиліт, сухе молоко, інші тверді речовини молока і лецитин. В одному з варіантів здійснення цього винаходу частки матеріалу за цим винаходом мають діаметр, що дорівнює або є меншим ніж 20000 нм. В одному з варіантів здійснення цього винаходу, частки матеріалу за цим винаходом мають діаметр, що дорівнює або є меншим ніж 10000 нм.
Хоча спосіб, представлений у цьому описі винаходу, застосовується, зокрема, для виготовлення погано розчинних у воді біологічно активних матеріалів, обсяг винаходу цим не обмежується. Наприклад, спосіб, представлений у цьому описі винаходу, дозволяє виробляти біологічно активні матеріали, добре розчинні у воді. Такі матеріали можуть мати переваги в порівнянні з традиційними матеріалами за рахунок, наприклад, швидшого настання терапевтичної дії або можливості використовувати менші дози. На відміну від цього способу, методики вологого подрібнювання з використанням води (або іншого розчинника порівнянної полярності) не можна використовувати з такими матеріалами, оскільки частки матеріалу помітно розчиняються в розчиннику.
Інші аспекти та переваги цього винаходу стануть очевидними для фахівців у даній галузі при вивченні наступного опису винаходу.
Короткий опис рисунків
Фігура 1А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з А по 5.
Фігура 18. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з Т по АГ.
Фігура 1С. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з АМ по ВЕ.
Фігура 10. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з ВЕ по ВХ.
Фігура 1Е. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з ВУ по СО.
Фігура 1Р. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з СК по 0).
Фігура 16. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з ОК по ЄС.
Фігура 1Н. Рентгенівська дифракційна картина: (А) після розмелювання напроксену натрію у винній кислоті; (В) немелений напроксен натрій і (С) немелена напроксену кислота.
Фігура 2А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айгйог НОО1 ємністю 110 мол, приклади з А по Е.
Фігура ЗА. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, що містить суміш двох середовищ, і подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з А по Е.
Фігура 4А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айгійог НОО!1 ємністю 1 л, приклади з А по 0.
Фігура 5А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айгйог НОО1 ємністю 750 мл, приклади з А по Е.
Фігура бА. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айнгйог 15 ємністю 7» галона, приклади з А по К.
Фігура 6В. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айнгійог 15 ємністю 75 галона, приклади з 5 по АК.
Фігура 6С. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айнгйог 15 ємністю 7» галона, приклади з АЇ по АШ.
Фігура 7А. Склад порошку і гранулометричний склад метаксолону, подрібненого в різних млинах, приклади з А по 0.
Фігура 8А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині
НІСОМ, приклади з А по Р.
Фігура 9А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Ангійог 15 ємністю 7» галона, приклади з А по 5.
Фігура 98. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Ангійог 15 ємністю 7» галона, приклади з Т по АЇ.
Фігура 10А. Склад порошку і гранулометричний склад матеріалу, подрібненого в різних великомасштабних млинах, приклади з А по РЕ.
Фігура 11А. Склад порошку і гранулометричний склад харчового матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з А по 5.
Фігура 118. Склад порошку і гранулометричний склад харчового матеріалу, подрібненого за допомогою млина 5РЕХ, приклади з Т по АС.
Фігура 12А. Склад порошку і гранулометричний склад харчового матеріалу, подрібненого в млині тонкого помелу Айгог НОО1 15 ємністю 72 галона, приклади з А по ЕК.
Фігура 128. Фотографії, отримані наприкінці процесу розмелювання приклада 12, зразок В.
Зо Фігура 13А. Склад порошку і гранулометричний склад напроксену кислоти, подрібненої в маніті в млині тонкого помелу Айгйог НОО1 15 ємністю Ж: галона, приклади з А по М.
Фігура 14А. Склад порошку і гранулометричний склад напроксену кислоти, подрібненої за допомогою млина 5РЕХ, і гранулометричний склад після фільтрації, приклади з А по Ї.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Загальна інформація
Фахівці в даній галузі розуміють, що описаний тут винахід піддається й іншим змінам і модифікаціям, крім описаних у цьому документі. Слід розуміти, що всі такі зміни та модифікації входять в обсяг цього винаходу. Цей винахід також включає всі етапи, особливості, композиції і матеріали, згадані або зазначені в цьому описі винаходу, як всі разом, так і кожний окремо, і будь-які та всі комбінації будь-яких двох і більше етапів або особливостей.
Обсяг цього винаходу не повинен обмежуватися конкретними варіантами його втілення, описаними в цьому документі і які Є лише прикладами, . Функціонально еквівалентні продукти, композиції та способи також явно входять в обсяг цього винаходу.
Описане в цьому документі винахід може включати один або кілька діапазонів значень (радіусів часток, концентрацій тощо). Слід розуміти, що діапазон значень включає всі значення, що входять до нього, включаючи крайні значення діапазону, і значення, близькі до діапазону, що приводять до таким самих або, в основному, до таких самих результатів, що й значення, що перебувають у безпосередній близькості до значення, що визначає межу діапазону.
Всі публікації (включаючи патенти, патентні заявки, журнальні статті, лабораторні інструкції, книги або інші документи), процитовані в цьому описі винаходу, входять до нього за допомогою посилання. Таке включення не означає визнання того, що будь-яке з посилань є прототипом або становить частину загальновідомих відомостей для тих, хто працює в областях, до яких відноситься цей винахід.
У цьому описі винаходу, якщо контекст не вимагає іншого тлумачення, слово "містити в собі" або його похідні, такі як "складати" або "складаючи", слід розуміти як включення певного цілого або групи цілих, але не виключення будь-яких інших цілих або груп цілих. Відзначається також, що в цьому описі, зокрема, у формулі винаходу, такі терміни як "містити в собі", "складати" або "складаючи" і подібні їм можуть мати значення, визначені в патентному законодавстві США, наприклад, вони можуть означати "включає", "включений" або "включаючи" тощо.
Термін "терапевтично ефективна кількість", використовуваний у цьому описі винаходу стосовно способів лікування і визначеного дозування ліків, означає дозування, що забезпечує характерну фармакологічну реакцію, заради якої призначають ліки, у значної кількості осіб, що вимагають такого лікування. Підкреслюється, що "терапевтично ефективна кількість" ліків, призначена конкретному пацієнтові в конкретному випадку не завжди може бути ефективною в лікуванні захворювань, зазначених у цьому описі винаходу, навіть якщо фахівці вважають таке дозування "терапевтично ефективною кількістю". Слід також розуміти, що дозування ліків у певних випадках виміряються як дозування для орального прийому або, при згадуванні рівнів ліки, як концентрації ліки в крові.
Термін "придушує" містить у собі загальноприйняті значення, включаючи запобігання, обмеження, зниження, зупинку або обернення розвитку або ваги симптому. Тому цей опис винаходу включає призначення ліків як для терапевтичних, так і профілактичних цілей.
Термін "біологічно активний матеріал" означає біологічно активну сполуку або речовину, що включає біологічно активну сполуку. У цьому визначенні сполука, як правило, означає певний хімічний структурний елемент, а хімічна формула або формули можуть використовуватися для опису речовини. Такі сполуки, як правило, але не обов'язково, можуть ідентифікуватися в літературі за допомогою унікальної системи класифікації, такої як номер відповідно до реферативного журналу "Спетіса! АбБвзігасіє" (номер САБ). Деякі сполуки можуть бути складнішими і мати змішану хімічну структуру. Такі сполуки можуть мати тільки емпіричну формулу і визначатися якісно. Сполука, як правило, є чистим матеріалом, хоча очікується, що до 1095, 2095, З0 96, 40 95, 50 95, 60 95, 70 95, 80 95, 90 96 речовини можуть становити інші домішки тощо. Прикладами біологічно активних сполук є, серед іншого, фунгіциди, пестициди, гербіциди, речовини для обробки насіння, лікувальні та інші косметичні засоби, засоби для комплементарної медицини, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, нутрицевтики, фармацевтичні активні речовини, біологічні засоби, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, нуклеїнові кислоти, добавки, харчові продукти та їхні інгредієнти й аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Речовиною, що містить біологічно активну сполуку, є будь-яка речовина, одним з компонентів якого є біологічно активна сполука. Прикладами речовин, що містять біологічно активні сполуки, є, серед іншого, фармацевтичні препарати і продукти, косметичні
Зо препарати і продукти, промислові препарати і продукти, сільськогосподарські препарати і продукти, харчові продукти, насіння, какао та тверді речовини какао, кава, трави, спеції, інші рослинні матеріали, мінерали, тваринні продукти, мушлі та інші кістякові матеріали.
Будь-який з термінів "біологічно активний", "активний", "активний матеріал" повинен мати таке ж значення, як і біологічно активний матеріал.
Термін "подрібнююче середовище" ("матриця") визначається як будь-яка інертна речовина, разом з якою може поєднуватися і поєднується та розмелюється біологічно активний матеріал.
Термін "середовище, що розмелюється спільно" і "середовище" ("матриця") можуть використовуватися замість терміна "подрібнююче середовище" і навпаки.
Розмір часток
Існує широкий набір методик, які можна використовувати для визначення розміру часток певного матеріалу. Фахівці в даній галузі також розуміють, що майже всі такі методики полягають не в безпосередньому вимірюванні діаметра часток, як це можна було б робити за допомогою лінійки, а у вимірюванні деякого фізичного явища, що інтерпретується як таке, що вказує є на розмір частки. Для процесу такої інтерпретації слід зробити деякі допущення, щоб можна було проводити математичні розрахунки. Такі допущення дають у результаті такі дані, як еквівалентний розмір сферичних часток або гідродинамічний радіус.
Серед таких різноманітних методик є дві, використовувані найбільше часто. Фотонно- кореляційна спектроскопія, що називають також "динамічним розсіюванням світла", зазвичай використовується для вимірювання розмірів часток, що мають діаметр менше ніж 10 мкм. Як правило, таке вимірювання дає еквівалентний гідродинамічний радіус, що виражається часто, як середній розмір числового розподілу. Іншим розповсюдженим способом вимірювання розмірів часток служить лазерна дифракція, що звичайно використовується для вимірювання розмірів часток діаметром від 100 нм до 2000 мкм. Відповідно до цієї методики розраховується об'ємний розподіл еквівалентних сферичних часток, який можна виразити за допомогою таких ідентифікаторів як середній діаметр часток або 95 часток даного діаметра.
Фахівці в даній галузі розуміють, що різні методики, такі як фотонно-кореляційна спектроскопія і лазерна дифракція, вимірюють різні властивості ансамблю часток. У результаті використання багатьох методик вимірювання буде отримано багато відповідей на питання "чому дорівнює діаметр часток?". Теоретично, різні параметри, вимірювані різними методиками, 60 можна перетворити і порівняти, однак, це не практично для реальних систем часток. Тому діаметр часток, використовуваний для опису цього винаходу, буде наведений у вигляді двох різних наборів значень, отриманих цими двома зазвичай застосовуваними методиками вимірювання, так щоб можна було робити вимірювання будь-якою з цих методик для подальшої оцінки у зв'язку з описом цього винаходу.
Для вимірювань за допомогою фотонно-кореляційній спектроскопії або відомого фахівцям еквівалентного методу термін "кількісно середній діаметр часток" визначається як середній діаметр часток, визначений за кількістю часток.
Для вимірювань за допомогою лазерної дифракції або відомого фахівцям еквівалентного методу термін "середній діаметр часток" визначається як середній діаметр часток, визначений за об'ємом еквівалентних сферичних часток. Якщо використовується термін "середній" (медіанний), це означає, що використовується значення діаметра часток, що ділить всю кількість часток навпіл, так що 50 95 загальної кількості часток мають діаметр більший або менший ніж таке значення. Медіанний діаметр часток часто записують як 050, Б(0,50) або 00,5, або аналогічним чином. Використовувані в цьому описі винаходу позначення Ю50, (0,50) або 0І0О,51 слід розуміти як "медіанний діаметр часток".
Термін "Ох розподілу часток за розміром" означає х-ий процентиль розподілу; таким чином, 090 означає 90-ий процентиль, 095 - 95-ий процентиль і т.д. Беручи 090 як приклад, він часто записується як Б(0,90), БІ0О,9|, або аналогічним чином. При позначенні медіанного діаметра часток і Ох буква заголовна "ОО" може використовуватися так само, як і рядкова "а", і вони мають те саме значення. Іншим зазвичай використовуваним способом опису розподілу часток за розміром, вимірюваним за допомогою лазерної дифракції або відомого фахівцям еквівалентного методу, є зазначення того, який відсоток розподілу перебуває нижче або вище певного діаметра. Термін "відсоток часток, діаметром менше ніж", що представляється часто як "У «", визначається як об'ємний відсоток часток діаметром менше ніж певне значення, наприклад, 95 « 1000 нм. Термін "відсоток часток, діаметром більше", представляється часто як "Уо »", визначається як об'ємний відсоток часток діаметром вище певного значення, наприклад,
Чо » 1000 нм.
Розмір часток, використовуваних в описі цього винаходу, повинен визначатися під час використання або незадовго перед використанням. Наприклад, розмір часток виміряється через
Зо 2 місяці після того, як матеріал був розмелений з використанням одного зі способів помелу, представлених у цьому описі винаходу. Переважно, розмір часток виміряється в один з моментів часу, обраних з наступних значень: через 1 день після розмелювання, через 2 дні після розмелювання, через 5 днів після розмелювання, через 1 місяць після розмелювання, через 2 місяці після розмелювання, через З місяці після розмелювання, через 4 місяці після розмелювання, через 5 місяців після розмелювання, через 6 місяців після розмелювання, через 1 рік після розмелювання, через 2 роки після розмелювання, через 5 років після розмелювання.
Розмір часток багатьох з матеріалів, підданих розмелюванню з використанням способів, представлених у цьому описі винаходу, можна легко виміряти. Якщо активний матеріал погано розчиняється у воді, а середовище, у якому він подрібнюється, добре розчиняється у воді, можна просто одержати дисперсію такого матеріалу у водному розчиннику. У такому випадку, середовище для подрібнювання розчиняється, а активний матеріал залишається у зваженому стані в розчиннику. Діаметр часток у такій суспензії може бути вимірюваний такими методами як фотонно-кореляційна спектроскопія або лазерна дифракція.
Підходящі методи вимірювання точного розміру часток матеріалу, що має значну розчинність у воді, при низькій розчинності подрібнюючого середовища в диспергуючому розчині на водній основі, описані нижче. 1. У випадках, коли нерозчинна матриця (подрібнююче середовище), така як мікрокристалічна целюлоза, запобігає вимірюванню активного матеріалу, можна використовувати техніку поділу, таку як фільтрація або центрифугування, для відділення нерозчинної матриці від часток активного матеріалу. Знадобляться також інші допоміжні методики для визначення того, чи не був при використанні такого методу поділу вилучений активний матеріал, отже, це також слід брати до уваги. 2. Якщо активний матеріал занадто добре розчинний у воді, можна розглянути інші розчинники для вимірювання розміру часток такого матеріалу. Якщо можна знайти розчинник, у якому активний матеріал розчиняється погано, а подрібнююче середовище - добре, то вимірювання можна провести відносно нескладно. Якщо такий розчинник знайти важко, то можна використовувати інший підхід, відповідно до якого підбирається розчинник (наприклад, ізооктан), у якому не розчиняється ані подрібнююче середовище, ані активний матеріал. Потім розмір часток порошку виміряється в іншому розчиннику, а якому розчиняється активний бо матеріал, але не розчиняється подрібнююче середовище. Таким чином, маючи результати вимірювання розмірів часток подрібнюючого середовища та одночасного вимірювання розмірів часток подрібнюючого середовища і активного матеріалу, можна одержати розмір часток активного матеріалу.
З. У деяких випадках для одержання інформації про гранулометричний склад активного матеріалу можна використовувати аналіз зображень. До підходящих методів вимірювання з використанням зображень відноситься трансмісійна електронна мікроскопія, скануюча електронна мікроскопія, оптична мікроскопія та конфокальна мікроскопія. Крім таких стандартних методик знадобиться одночасне використання деяких додаткових методів для поділу даних, отриманих для часток активного матеріалу і для часток подрібнюючого середовища. Залежно від хімічного складу використовуваних матеріалів, такими додатковими методами можуть бути елементний аналіз, спектроскопія комбінаційного розсіювання, ІЧ спектроскопія з перетворенням Фур'є або флуоресцентна спектроскопія.
Інші визначення
Використовувані в цьому описі винаходу вирази "Сухе розмелювання" або "сухе розмелювання", якщо контекст не вимагає іншого, повинні означати розмелювання, фактично, при відсутності рідин. Навіть якщо рідини присутні, то в таких кількостях, що вміст млина зберігає характеристики сухого порошку. "Сипкість" означає, що порошок має фізичні характеристики, що роблять його придатним для обробки з використанням типового устаткування, використовуваного для виготовлення фармацевтичних композицій і препаратів.
Інші визначення окремих термінів, використовуваних у цьому описі винаходу, приводяться в докладному описі винаходу і є широко застосовуваними. Якщо інше не визначено, всі інші наукові і технічні терміни, використовувані в цьому описі винаходу, мають звичайні значення, відомі фахівцям в галузі, до якої відноситься цей винахід.
Термін "придатний для розмелювання" означає, що подрібнююче середовище може фізично руйнуватися в умовах помелу, використовуваних у способі, представленому в цьому описі винаходу. В одному з варіантів здійснення цього винаходу розмелене подрібнююче середовище має розмір часток, порівнянний з розміром часток біологічно активного матеріалу. В іншому варіанті здійснення цього винаходу розмір часток подрібнюючого середовища істотно
Зо зменшується при розмелюванні, але не до таких невеликих значень, як діаметр часток біологічно активного матеріалу.
Інші визначення окремих термінів, використовуваних у цьому описі винаходу, наводяться в докладному описі винаходу і є широко застосовуваними. Якщо інше не визначено, всі інші наукові і технічні терміни, використовувані в цьому описі винаходу, мають звичайні значення, відомі фахівцям в галузі, до якої відноситься цей винахід.
Конкретна інформація
В одному з варіантів здійснення цього винаходу мова йде про спосіб одержання композиції, що включає етапи сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу та придатного для розмелювання подрібнюючого середовища в млині, що містить велику кількість розмелювальних тіл, протягом часу, достатнього для того щоб одержати частки біологічно активного матеріалу, розсіяні в, принаймні, частково розмеленому подрібнюючому матеріалі.
Суміш активного матеріалу і подрібнюючого середовища потім можна відокремити від розмелювальних тіл і видалити із млина.
Відповідно до одному з предметів цього винаходу, суміш активного матеріалу і подрібнюючого середовища проходить подальшу обробку. Відповідно до іншого предмета цього винаходу, подрібнююче середовище відділяється від часток біологічно активного матеріалу. Ще одним предметом цього винаходу є те, що, принаймні, частина розмеленого подрібнюючого середовища відділяється від часток біологічно активного матеріалу.
Розмелювальні тіла повинні мати істотну стійкість до стирання та ерозії під час процесу сухого розмелювання. Співвідношення між кількістю подрібнюючого середовища та кількістю біологічно активного матеріалу у формі часток і ступінь розмелювання подрібнюючого середовища повинні бути достатніми для того, щоб запобігати повторній агрегації часток активного матеріалу.
Цей винахід відноситься також до біологічно активних матеріалів, одержуваних зазначеними способами, до ліків, вироблених з використанням зазначених активних матеріалів, і до способів лікування тварин, включаючи людину, використовуючи терапевтично ефективну кількість зазначених біологічно активних матеріалів, використовуваних у вигляді зазначених ліків.
Комерційний масштаб
Цей винахід пов'язаний з несподіваним виявленням того, що частки біологічно активного бо матеріалу можна одержати сухим розмелюванням, описаним у цьому документі, у комерційному масштабі. Однією з дивних особливостей цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 20 000 нм або менше. Іншою дивною особливістю цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 10 000 нм або менше. Ще однією дивною особливістю цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 5000 нм або менше. Ще однією дивною особливістю цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 2000 нм або менше. Ще однією дивною особливістю цього винаходу є те, що розмір часток, одержуваних зазначеним способом, становить 1000 нм або менше. Це може приводити до ефективнішого та ощадливішого технологічного процесу.
Однієї із ключових цілей зниження виробничих витрат служить інкапсулювання наночасток у матеріали, які не буде потрібно видаляти. Це дозволяє здійснити простий процес виготовлення, для якого можуть використовуватися традиційні технології готування препаратів для перетворення наночасток, інкапсульованих у матрицю, безпосередньо в кінцевий продукт. Для цього, матеріали, використовувані в матриці, повинні бути прийнятні для регуляторних органів, що діють у даній галузі У деяких випадках матеріали можуть бути прийнятними для використання, але лише в обмежених кількостях. Іншим аспектом вибору матриці служить її функціональність. Деякі матриці, що дозволяють одержати інкапсульовані наночастки вищої якості, можуть бути прийнятними з погляду їхньої безпеки, але такі матеріали можуть зробити виготовлення таких форм дозування, як пігулки, обмеженим.
Покращення характеристик розчинення
Пропонований технологічний процес дозволяє одержати біологічно активний матеріал, що має покращені характеристики розчинення. Покращені характеристики розчинення дають значні переваги, включаючи покращення біодоступності біологічно активного матеріалу іп мімо.
Переважно, покращений характер розчинення спостерігається іп мійго. З іншого боку, покращений характер розчинення спостерігається іп омімо за рахунок спостереження покращеного профілю біодоступності. Стандартні методи визначення характеристик розчинення матеріалу іп міго відомі фахівцям у даній галузі. Підходящий метод визначення покращених характеристик розчинення іп міго може полягати у визначенні концентрації зразка матеріалу в розчині протягом певного періоду часу і порівнянні результатів, отриманих для випробуваного
Зо та контрольного зразка. Якщо максимальна концентрація випробуваного матеріалу в розчині досягається за коротший час, ніж максимальна концентрація контрольного зразка, це могло б означати (за умови статистичної вірогідності такого розходження), що випробуваний матеріал має кращі характеристики розчинення. Зразком для вимірювання в цьому випадку служить суміш біологічно активного матеріалу з подрібнюючим середовищем і/або іншими добавками, обробленими способами, що є предметом цього винаходу. Контрольним зразком у цьому випадку служить фізична суміш (не піддана обробці способами, що є предметом цього винаходу) компонентів у зразку для вимірювання в такому ж співвідношенні між кількістю активного матеріалу, подрібнюючого середовища й/або добавки, як і в експериментальному зразку. Для випробування швидкості розчинення може також використовуватися сполука прототипу експериментального зразка. У такому випадку сполука контрольного зразка має підбиратися в такий же спосіб. Стандартні методи визначення покращених характеристик розчинення матеріалу іп мімо відомі фахівцям у даній галузі. Підходящим методом визначення покращених характеристик розчинення в організмі людини може служити вимірювання швидкості всмоктування активного матеріалу після прийняття дози ліків шляхом вимірювання концентрації випробуваної сполуки в плазмі протягом певного періоду часу і порівняння результатів, отриманих для випробуваної сполуки і контролю. Якщо максимальна концентрація випробуваного матеріалу в плазмі досягається за коротший час, ніж максимальна концентрація контрольного зразка, це могло б означати (за умови статистичної вірогідності такого розходження), що випробуваний матеріал має кращу біодоступність і кращі характеристики розчинення. Переважно, покращений характер розчинення спостерігається при значеннях рН у шлунково-кишковому тракті, що дорівнює значенню рН, при якому покращений характер розчинення спостерігається іп мйго. Переважно, покращений характер розчинення спостерігається при значеннях рН, що сприяють зазначеним покращенням у характері розчинення, при порівнянні результатів вимірювань для випробуваного і контрольного зразка.
Підходящі методи кількісного визначення концентрації сполуки в зразку іп міго або в зразку іп мімо широко відомі фахівцям у даній галузі. Підходящі методи можуть включати використання спектроскопії або радіоіїзотопних міток. У бажаному варіанті здійснення цього винаходу спосіб кількісного визначення розчинення визначається для розчину, значення рН якого становить одне з наступних значень: РрН1, рН2г, рНЗ, рНі, рн, рН, рН 7, рН 7,3, рН 74, рНні8, рН 9, рН 60 10, рН 11, рН 12, рН 13, рН 14 або рН 0,5.
Зо
Кристалічність
Методи визначення кристалічності біологічно активних матеріалів широко відомі фахівцям у даній галузі. Підходящими методами можуть служити рентгенівська дифракція, диференціальна скануюча калориметрія, спектроскопія комбінаційного розсіювання або ІЧ спектроскопія.
Аморфність
Методи визначення вмісту аморфної речовини в біологічно активних матеріалах широко відомі фахівцям у даній галузі. Підходящими методами можуть служити рентгенівська дифракція, диференціальна скануюча калориметрія, спектроскопія комбінаційного розсіювання або ІЧ спектроскопія.
Подрібнююче середовище (матриця)
Як буде описано нижче, вибір підходящого подрібнюючого середовища дозволяє домогтися особливих переваг використання способу, що є предметом цього винаходу.
Значною перевагою способу, що є предметом цього винаходу, служить використання розчинного у воді подрібнюючого середовища разом з погано розчинним у воді біологічно активним матеріалом. Це приводить, принаймні, до двох переваг. Перша перевага полягає в тому, що розміщення порошку, що містить біологічно активний матеріал, у воду - наприклад, при прийманні порошку всередину в якості складової оральних ліків - подрібнююче середовище розчиняється, вивільняючи частки активного матеріалу так, що площа поверхні часток активного матеріалу з розчином стає максимальною, що приводить до швидкого розчинення активної сполуки. Другою ключовою перевагою є можливість, при необхідності, видалити або частково видалити подрібнююче середовище перед подальшою обробкою або готуванням препарату.
Іншою перевагою способу, що є предметом цього винаходу, служить використання нерозчинного у воді подрібнюючого середовища, особливо, у випадках сільськогосподарського використання, коли біологічно активний матеріал, такий як фунгіцид, як правило, поставляється в складі сухого порошку або суспензії. Наявність нерозчинної у воді матриці (подрібнюючого середовища) забезпечує таку перевагу, як підвищена стійкість до дії опадів.
Не бажаючи обмежуватися певною теорією, вважають, що фізичне руйнування (включаючи, серед іншого, зменшення розміру часток) подрібнюючого середовища, що піддається
Зо розмелюванню, забезпечує цьому винаходу перевагу, діючи як більше ефективний розчинник, ніж подрібнююче середовище, що містить більші частки.
До того ж, як буде описано далі, дуже значною перевагою даного винаходу є те, що певні подрібнюючі середовища, які підходять для використання в способі, що є предметом цього винаходу, підходять також для використання в ліках. Цей винахід охоплює способи виробництва ліків, що містять як біологічно активний матеріал, так і подрібнююче середовище (матрицю), або, у деяких випадках, біологічно активний матеріал і певну частку подрібнюючого середовища, ліки, отримані зазначеним способом, і способи лікування тварин, включаючи людину, використовуючи терапевтично ефективну кількість зазначених біологічно активних матеріалів у вигляді зазначених ліків.
Аналогічним чином, як буде описано далі, значною перевагою цього винаходу виявляється те, що певні подрібнюючі середовища (матриці), придатні для використання при реалізації способу, що є предметом цього винаходу, придатні також для використання як носії для сільськогосподарських хімікатів, таких як пестициди, фунгіциди та гербіциди. Цей винахід охоплює способи виробництва сільськогосподарських хімічних композицій, що містять як біологічно активний матеріал у вигляді дрібних часток, так і подрібнююче середовище (матрицю), або, у деяких випадках, біологічно активний матеріал і частки подрібнюючого середовища та сільськогосподарські хімічні композиції, отримані зазначеним способом. Ліки можуть містити тільки біологічно активний матеріал у суміші з розмеленим подрібнюючим середовищем або, більш бажано, біологічно активний матеріал і розмелене подрібнююче середовище в комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, а також, будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними в приготуванні ліків.
Аналогічним чином, сільськогосподарська хімічна композиція може містити тільки біологічно активний матеріал у суміші з розмеленим подрібнюючим середовищем або, більш бажано, біологічно активний матеріал і розмелене подрібнююче середовище в комбінації з одним або кількома прийнятними носіями, а також, будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними в сільськогосподарських хімічних композиціях.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу подрібнююче середовище придатне для 60 використання в ліках і легко відділяється від біологічно активного матеріалу способами, що не залежать від розміру часток. Такі подрібнюючі середовища докладніше описані нижче в цьому описі винаходу. Такі подрібнюючі середовища мають істотну перевагу, оскільки вони допускають значні можливості вибору ступеня, у якому подрібнююче середовище може бути включене разом з біологічним матеріалом до складу ліків.
У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище твердіше, ніж біологічно активний матеріал, і, отже, може зменшувати розмір часток біологічно активного матеріалу в умовах сухого розмелювання, використовуваного в цьому винаході. Не бажаючи обмежуватися певною теорією, вважають, що подрібнююче середовище, що піддається розмелюванню, забезпечує цьому винаходу перевагу, діючи другим способом, коли менші частки подрібнюючого середовища, отримані в умовах сухого розмелювання, забезпечують більшу взаємодію з біологічно активним матеріалом. Співвідношення між кількістю подрібнюючого середовища і кількістю біологічно активного матеріалу та ступінь розмелювання подрібнюючого середовища повинні бути достатніми для того, щоб запобігати повторній агрегації часток активного матеріалу. Переважно, співвідношення між кількістю подрібнюючого середовища і кількістю біологічно активного матеріалу та ступінь розмелювання подрібнюючого середовища є достатніми для того, щоб запобігати повторній агрегації наночасток активного матеріалу. Як правило, підбирається подрібнююче середовище, що не вступає в хімічні реакції з біологічно активним матеріалом в умовах розмелювання, використовуваних у цьому винаході, за винятком випадків, коли, наприклад, подрібнююче середовище підбирається так, щоб вступати в механохімічну реакцію. Такою реакцією може бути перетворення вільної основи або кислоти в сіль або навпаки.
Як уже вказувалося вище, спосіб, що є предметом цього винаходу, вимагає, щоб подрібнююче середовище розмелювалося разом з біологічно активним матеріалом; тобто, подрібнююче середовище фізично руйнується в умовах сухого помелу, що є предметом цього винаходу, для полегшення утворення та утримання (у матриці) часток біологічно активного матеріалу меншого діаметра. Точне значення необхідного ступеня руйнування залежить від певних властивостей подрібнюючого середовища (матриці) і біологічно активного матеріалу, співвідношення між кількістю біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища та гранулометричного складу біологічно активного матеріалу.
Фізичні властивості подрібнюючого середовища, необхідної для досягнення необхідного ступеня руйнування, залежать від конкретних умов розмелювання. Наприклад, більш тверде подрібнююче середовище може руйнуватися в значній мірі при використанні більш активного розмелювання.
Фізичні властивості подрібнюючого середовища, що мають відношення до ступеня руйнування такого середовища в умовах сухого розмелювання, включають твердість, стиранність, вимірювану за твердістю, в'язкість руйнування й показник крихкості.
Низька твердість (зазвичай, нижче 7 за шкалою Мооса) біологічно активного матеріалу необхідна для розламування часток під час обробки, щоб під час розмелювання утворювалися мікроструктури композиційного матеріалу. Переважно, твердість біологічно активного матеріалу повинна бути нижче З за шкалою Мооса.
Переважно, подрібнююча суміш має низьку абразивність. Низька абразивність необхідна для зведення до мінімуму забруднення суміші біологічно активної речовини і подрібнюючої суміші розмелювальними тілами і/або матеріалом камери подрібнювання млина для подрібнюючого середовища. Непрямим показником абразивної здатності може служити вимірювання рівня забруднюючих речовин, що виникають при розмелюванні.
Переважно, подрібнююче середовище має невелику схильність до агрегації під час розмелювання. Хоча важко об'єктивно оцінити тенденцію до агрегації під час розмелювання, можна одержати суб'єктивну оцінку, спостерігаючи за рівнем "спікання" з утворенням осаду подрібнюючого середовища на розмелювальних тілах і стінках камери помелу млина для подрібнюючого середовища в ході сухого розмелювання.
Подрібнююче середовище може бути неорганічною або органічною речовиною.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу подрібнююче середовище складається з одного матеріалу або суміші двох і більше таких матеріалів: поліоли (спирти цукрів), наприклад (не обмежуючись цим), маніт, сорбіт, ізомальтит, ксиліт, мальтит, лактит, еритрит, арабіт, рибіт, моноцукриди, наприклад (не обмежуючись цим), глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза, дицукриди і трицукриди, наприклад (не обмежуючись цим), безводна лактоза, лактози моногідрат, цукроза, мальтоза, трегалоза, поліцукриди, наприклад (не обмежуючись цим), мальтодекстрини, декстрин, інулін, декстрати, полідекстроза, інші вуглеводи, наприклад (не обмежуючись цим), крохмаль, пшеничне борошно, кукурудзяне борошно, рисове борошно, бо рисовий крохмаль, борошно з тапіоки, крохмаль з тапіоки, картопляне борошно, картопляний крохмаль, інші види борошна і крохмалю, соєве борошно, соєвий шрот та інші соєві продукти, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сумішеві матеріали на основі мікрокристалічної целюлози, хімічно модифіковані допоміжні речовини, такі як попередньо (або частково) клейстеризований крохмаль, модифікована целюлоза, така як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, кишковорозчинні полімерні покриття, такі як гіпромелози фталат, целюлози ацетат фталат (Адиасоаїє), полівінілацетат фталат (Зигеїегіс?), гіпромелози ацетат сукцинат (АООАТ) і поліметакрилати (Ецйагадіє і АсгуІ-ЕЛЕФ), молочні продукти, наприклад (не обмежуючись цим), сухе молоко, сухе знежирене молоко, інші тверді речовини і похідні молока, інші функціональні допоміжні речовини, наприклад (не обмежуючись цим), лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, аскорбінова кислота, бурштинова кислота, що відповідають солі органічних кислот, наприклад (не обмежуючись цим), натрію цитрат, натрію тартрат, яблучнокислий натрій, натрію аскорбат, калію цитрат, калію тартрат, яблучнокислий калій, калію аскорбат, неорганічні солі, такі як натрію карбонат, калію карбонат, магнію карбонат, натрію бікарбонат, калію бікарбонат і кальцію карбонат, двохосновний кальцію фосфат, трьохосновний кальцію фосфат, натрію сульфат, натрію хлорид, натрію метабисульфит, натрію тіосульфат, амонію хлорид, глауберова сіль, амонію карбонат, натрію бісульфат, магнію сульфат, алюмокалієві галуни, калію хлорид, натрію гідросульфат, натрію гідроксид, кристалічні гідроксиди, гідрокарбонати, гідрокарбонати фармацевтично прийнятних лужних металів, таких як, серед іншого, натрій, калій, літій, кальцій і барій, солі амонію (або солі летучих амінів), наприклад (не обмежуючись цим), амонію хлорид, метиламіну гідрохлорид, амонію бромід, інші неорганічні речовини, наприклад (не обмежуючись цим), термічний діоксид кремнію, крейда, слюда, діоксид кремнію, оксид алюмінію, діоксид титану, тальк, каолін, бентоніт, гекторит, магнію трисилікат, інші глини або матеріали на основі глини або алюмосилікати, поверхнево-активні речовини, наприклад (не обмежуючись цим), натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль М-лауроїлсаркозину, гліцерил моностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил-100-стеариловий ефір, поліоксил-20- стеариловий ефір, поліоксил-10-стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловьій ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-35- касторова олія, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-бо-касторова олія, поліоксил-100- касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-бОо-касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200- гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію глихолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, диізопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату ( формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (ПОЕ-15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОБЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил)алкіламіни жирного ряду.
У бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище є матрицею, що, як правило, вважається безпечною фахівцями у фармацевтиці.
В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу комбінація двох і більше підходящих речовин (матриць), таких як перелічені вище, може використовуватися в якості подрібнюючого середовища для забезпечення покращених характеристик, таких як скорочення утворення щільного осаду. Використання комбінації матриць може також надавати перевагу, якщо матриці мають різну розчинність, що дозволяє видаляти або частково видаляти одну з матриць,
залишаючи іншу або частину іншої матриці для інкапсуляції або часткової інкапсуляції біологічно активного матеріалу.
Іншим дуже бажаним аспектом представленого способу є включення до матриці підходящого засобу, що полегшує розмелювання, для покращення характеристик помелу.
Покращеними характеристиками помелу є, серед іншого, скорочення утворення щільного осаду та більш високий ступінь видалення порошку із млина.
Прикладами підходящих засобів, що полегшують розмелювання, служать поверхнево- активні речовини, полімери і неорганічні речовини, такі як двоокис кремнію (включаючи колоїдний двоокис кремнію), алюмінію силікати та глини.
Існує широкий набір поверхнево-активних речовин, які можуть бути підходящими засобами, що полегшують розмел. Дуже бажаним є використання твердої поверхнево-активної речовини або поверхнево-активної речовини, яке можна зробити твердим. Переважно, поверхнево- активна речовина вибирається з наступних речовин: поліоксиетиленалкілові ефіри, поліоксиетиленстеарати, поліетиленгліколі (ПЕГ), полоксамери, полоксаміни, поверхнево- активні речовини на основі саркозину, полісорбати, аліфатичні спирти, алкіл- і арилсульфати, алкіл- і арилполіефірсульфонати та інші сульфатні поверхнево-активні речовини, поверхнево- активні речовини на основі триметиламонію, лецитин та інші фосфоліпіди, солі жовчних кислот, поліоксиетиленові похідні касторової олії, складні ефіри жирних кислот і поліоксиетиленсорбіту, складні ефіри жирних кислот і сорбіту, складні ефіри жирних кислот і цукрози, алкілглюкопіранозиди, алкілмальтопіранозиди, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, алкілбензолсульфонові кислоти, алкілефіри карбонових кислот, алкіл- і арилефіри фосфорної кислоти, алкіл- і арилсульфати (складні ефіри), алкіл- і арилсульфонати (складні ефіри), складні ефіри алкілфенолів і фосфорної кислоти, складні ефіри алкілфенолів і сірчаної кислоти, алкіл- і арилфосфати, алкілполіцукриди, алкіламинетоксилати, конденсати алкіллафталінсульфонатов з формальдегідом, сульфосукцинати, лигносульфонати, цетоолеїлового спирту етоксилати, конденсовані нафталінсульфонати, діалкілсульфосукцинати, етоксильовані нонілфеноли, складні ефіри етиленгліколю, алкоксилати жирних спиртів, гідрогенізовані тверді алкіламіни, моноалкілсульфосукцинамати, нонілфенолетоксилати, натрію олеїл-М-метилтаурат, тверді алкіламіни, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти. Переважно, поверхнево-
Зо активну речовину вибирають із наступних речовин: натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль М-лауроїлсаркозину, гліцерилмоностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 338, полоксамер 407, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил- 100-стеариловий ефір, поліоксил-20-стеариловий ефір, поліоксил-10-стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловьій ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-3З5-касторова олія, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-бО-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-б0О-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200-гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-1 5-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію глихолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, диїзопропіллафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату («і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2- гідроксиетил)алкіламіни жирного ряду.
Переважно, полімер вибирають із наступного списку: полівінілпіролідони (ПВП), бо полівініловий спирт, полімери на основі акрилової кислоти і співполімери акрилової кислоти.
Переважно, концентрація засобу, що сприяє розмелюванню, вибирається з наступних діапазонів значень: 0,1-10 95 (ваг./ваг.), 0,1-5 95 (ваг./ваг.), 0,1-2,5 95 (ваг./ваг.), 0,1-2 9о (ваг./ваг.), 0,1-1 96, 0.5-5 95 (ваг./ваг.), 0,5-3 9о (ваг./ваг.), 0,5-2 95 (ваг./ваг.), 0,5-1,5 95, 0,5-1 95 (ваг./ваг.), 0,75-1,25 95 (ваг./ваг.), 0,75-1 Об і 1 9о (ваг./ваг.).
Розмелювальні тіла
У способі, що є предметом цього винаходу, використовуються переважно хімічно інертні та тверді розмелювальні тіла. Використовуваний у цьому описі винаходу термін "хімічно інертні" означає, що розмелювальні тіла не вступають у хімічну реакцію з біологічно активним матеріалом або подрібнюючим середовищем.
Як описувалися вище, розмелювальні тіла досить стійкі до розламу та ерозії в ході процесу розмелювання.
Бажано, щоб розмелювальні тіла мали будь-яку з різноманітних гладких, правильної форми, плоских або скривлених поверхонь і не мали гострих або виступаючих країв. Наприклад, підходящі розмелювальні тіла можуть мати еліптичну, овальну, сферичну форму або форму прямого циліндра. Переважно, розмелювальні тіла мають форму, обрану з наступних (одну або кілька): намистини, кулі, сфери, палички, прямі циліндри, барабани або прямі напівциліндри (тобто прямі циліндри з напівсферичними торцями того ж радіуса, що й циліндр).
Залежно від природи біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища, розмелювальні тіла, бажано, мають середній діаметр часток (тобто "розмір часток") приблизно від 0,1 мм до 30 мм, більш бажано - приблизно від 1 мм до 15 мм, ще більш бажано - приблизно від З мм до 10 мм.
Розмелювальні тіла можуть містити різні речовини, такі як кераміку, скло, метал або полімерні композиції певної форми. Підходящими розмелювальними тілами, як правило, є сферичні тіла, що мають, як правило, гарну твердість (тобто 60-70 за шкалою С при визначенні твердості за методом Роквелла), сферичність, стійкість до стирання, і вузький розподіл по розмірах, і можуть включати, наприклад, кульки, виготовлені із хромованої сталі марки 52100, нержавіючої сталі марки 316 або 440 або високовуглецевої сталі 1065.
Кращий керамічний матеріал може бути обраний, наприклад, із широкого спектра кераміки, бажано, що має достатню твердість та міцність на розлам для запобігання сколів або розламів під час розмелювання, а також досить високу щільність. Підходящим значенням щільності для розмелювального середовища є щільність у діапазоні приблизно від 1 до 15 г/сму, переважно, приблизно від 1 до 8 г/см3. Кращий керамічний матеріал можна вибрати з наступних: стеатит, алюмінію оксид, цирконію оксид, цирконій-кремній діоксид, стабілізований ітрієм цирконію оксид, стабілізований магнієм цирконію оксид, нітрид кремнію, карбід кремнію, стабілізований кобальтом карбід вольфраму тощо, а також суміші зазначених речовин.
Кращим скляним розмелювальним середовищем служать скляні кульки (наприклад, намистини), що мають вузький розподіл по діаметру, довговічні, і які включають, наприклад, кульки з вапняно-силікатного скла без вмісту свинцю, і боросилікатного скла. Кращим полімерним розмелювальним середовищем служать, переважно пластикові кульки, виготовлені з матеріалу, який можна вибрати з різноманітних асортиментів полімерних смол, що мають достатню твердість і крихкість, що дозволяє уникати відколів і розламів під час розмелювання, і стійкість до стирання, що дозволяє звести до мінімуму стирання матеріалу розмелювальних тіл, що приводить до забруднення продукту, і без таких домішок, як метали, розчинники та залишки мономерів.
Бажані полімерні смоли можна вибрати, наприклад, з полістиролів з поперечними зв'язками, таких як полістирол, поперечно зв'язаний дивинілбензолом, співполімерів стиролу, поліакрилатів, таких як поліметилметакрилат, полікарбонатів, поліацеталей, полімерів і співполімерів вінілхлориду, поліуретанів, поліамідів, поліетиленів високої щільності, поліпропіленів тощо. Використання полімерних розмелювальних тіл для подрібнювання матеріалів до часток дуже маленького діаметра (на відміну від механохімічного синтезу) описується, наприклад, у Патентах США МоМо 5 478 705 і 5 500 331. Полімерні смоли, як правило, мають щільність у діапазоні приблизно від 0,8 до 3,0 г/см. Кращими є полімерні смоли з вищою щільністю. Як альтернативу можна використовувати розмелювальне середовище у вигляді композитних часток, що містять щільне ядро, до якого кріпиться полімерна смола.
Частки-ядра можна вибирати з речовин, відомих як придатні для виготовлення розмелювальних середовищ, таких як, наприклад, скло, оксид алюмінію, оксид цирконію-кремнію, оксид цирконію, нержавіюча сталь тощо. Переважно, щільність ядра перевищує приблизно 2,5 г/см3.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу розмелювальне середовище виготовляється з феромагнітної речовини, що полегшує видалення забруднювачів, що виникають у результаті стирання подрібнюючого середовища, з використання методики магнітного поділу.
Кожний тип розмелювальних тіл має свої переваги. Наприклад, метали мають найвищу питому вагу, що підвищує ефективність подрібнювання за рахунок збільшення ударної енергії.
Вартість металу змінюється від низької до високої але проблемою може виявитися забруднення остаточного продукту металом. Скло має перевагу з погляду низької вартості і доступності маленьких намистинок діаметром до 0,004 мм. Однак питома вага скла менше, ніж в інших матеріалів, і потрібно значно більше часу для розмелювання. Нарешті, кераміка має переваги з погляду високої зносостійкості і низької здатності давати забруднення, простоти очищення та високої твердості.
Сухе розмелювання
У процесі сухого розмелювання за даним винаходом біологічно активний матеріал і подрібнююче середовище у вигляді кристалів, порошку тощо поєднують у підходящих співвідношеннях з велику кількістю розмелювальних тіл у камері помелу, що механічно струшують (з перемішуванням або без перемішування) з певною інтенсивністю протягом заздалегідь визначеного часу. Як правило, подрібнюючий апарат використовується для передачі моменту руху розмелювальним тілам при додаванні зовнішніх зусиль струшування, у результаті чого в камері помелу здійснюються різні види поступального, обертального і зворотного руху її вмісту, або при додаванні внутрішніх зусиль перемішування за допомогою обертової осі з лезами, пропелером або крильчаткою, або лопатями на кінці, або при використанні комбінації таких дій.
Під час розмелювання рух, що передається розмелювальним тілам, може привести до додавання зусиль зрушення і до численних ударів і зіткнень значної інтенсивності між розмелювальними тілами і частками біологічного матеріалу та подрібнюючого середовища. На характер і інтенсивність сил, прикладених розмелювальними тілами до біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища, впливає широкий спектр параметрів обробки, включаючи тип подрібнюючого апарата, інтенсивність створюваних сил, кінематичні аспекти процесу, розмір, щільність, форма і склад розмелювальних тіл, вагове співвідношення між біологічно активним матеріалом і подрібнюючою сумішшю та розмелювальними тілами,
Зо тривалість розмелювання, фізичні властивості як біологічно активного матеріалу, так і подрібнюючого середовища, атмосфери під час струшування, та ін.
Переважно, млин може повторно і безперервно докладати зусиль механічного здавлювання та зрушення до біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища. Підходящими млинами є, серед іншого: високоенергетичні кульові млини, піскові, бісерні або перлові млини, ковшові, планетарні млини, вібраційні кульові млини, багатоосні шейкери/міксери, кульові млини з перемішуванням, горизонтальні невеликі млини, багатокільцеві млини тонкого подрібнювання тощо, включаючи невеликі млини. Розмелювальний пристрій може також містити один або кілька обертових валів.
У бажаному варіанті здійснення цього винаходу сухе розмелювання здійснюється в кульовому млині. В іншому описі цього винаходу згадується сухе розмелювання з використанням саме кульового млина. Прикладами такого типу млинів служать млин тонкого помелу, конічний млин, баштовий млин, планетарний млин, вібраційний подрібнювач і кульовий млин самопливного типу. Сухе розмелювання у відповідності зі способом, що є предметом цього винаходу, може здійснюватися також з використанням інших засобів, крім кульового млина. Наприклад, сухе розмелювання може здійснюватися також з використанням вихрового млина, рейкового млина, роликового млина або дробарки.
Біологічно активний матеріал
Біологічно активний матеріал містить активні сполуки, включаючи сполуки для використання у ветеринарії та медицині, такі як, серед іншого, активні фармацевтичні продукти, нутрицевтики, лікувальні та інші косметичні матеріали, засоби для комплементарної медицини, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, нуклеїнові кислоти, і сільськогосподарські сполуки, такі як пестициди, гербіциди та фунгіциди, засоби, що підвищують схожість тощо.
До інших біологічно активних матеріалів відносяться, серед іншого, харчові продукти, насіння, какао, порошок какао, зерна какао, маса какао і терте какао, тверді речовини какао, кава, трави, спеції, інші рослинні матеріали, мінерали, тваринні продукти, мушлі та інші кістякові матеріали.
У бажаному варіанті здійснення цього винаходу, біологічно активний матеріал є органічною сполукою. У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу біологічно активний матеріал є органічною терапевтично активною сполукою для використання у ветеринарній медицині або для лікування людей.
У бажаному варіанті здійснення цього винаходу, біологічно активний матеріал є неорганічною сполукою. У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу, біологічно активний матеріал є сіркою, гідроксидом міді, металоорганічним комплексом або оксихлоридом міді.
Біологічно активний матеріал звичайно є матеріалом, від якого фахівці в даній галузі очікують гарної розчинності. Біологічно активний матеріал може бути традиційною активною речовиною або ліками, хоча спосіб обробки, що є предметом цього винаходу, може застосовуватися до препаратів або засобів, які вже мають частки меншого розміру, ніж їх відповідні традиційні форми.
Біологічно активні матеріали, що підходять для використання в цьому винаході, включають активні речовини, біологічні речовини, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, нуклеїнові кислоти і їхні аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Біологічно активний матеріал можна вибрати з різноманітних відомих класів ліків, включаючи, серед іншого: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцевосудинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглистні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних рецепторів, блокатори бета- адренорецепторів, препарати крові та їхні замінники, серцеві інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні та муколітики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допамінергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитовидної залози, простагландини,
Зо радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергічні засоби, збуджуючі засоби і засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби та ксантини.
Опис таких класів активних засобів і список видів кожного класу наводиться в "Магіпаа!е5
Тпе Ехіга Ріаптасоровеіа", 31 видання (Пе РІаптасеціїса! Ргез55, Лондон, 1996 р.), включеним у цей опис за допомогою посилання. Іншим джерелом назв активних засобів служить "Настільний довідник лікаря" (Рпузісіап5 ОезкКк Кегїегепсе (60-е видання, 2005 р.), знайомий фахівцям у даній галузі. Активні засоби доступні в торгівлі і/або можуть готуватися з використанням методик, відомих фахівцям.
Вичерпний список ліків, для яких придатні способи, що є предметом цього винаходу, був би надто обтяжливим для цього опису винаходу, однак, посилання на загальні фармакопеї, зазначені вище, дозволить фахівцеві в даній області вибрати, практично, будь-які ліки, до яких можна застосувати спосіб, що є предметом цього винаходу.
Крім того, очікується, що в майбутньому будуть створені або надійдуть на ринок нові хімічні речовини й інші активні речовини, до яких можна застосувати способи, що є предметом цього винаходу.
Не порушуючи загальної застосовності методу, що є предметом цього винаходу, більш конкретні приклади біологічно активних матеріалів включають, серед іншого: галоперидол (антагоніст дофамина), 0 -ізопротеренола гідрохлорид (В-адренергічний агоніст), терфенадин (антагоніст НІ), пропранолола гідрохлорид (В-адренергічний антагоніст), дезипраміну гідрохлорид (антидепресант), силденафілу цитрат, тадалафіл і варденафіл. Способи, що є предметом цього винаходу, також можуть бути корисні у виготовленні малих знеболюючих засобів (інгібіторів циклооксигенази), фенамовьх кислот, пироксикама, інгібіторів циклооксигенази та напроксену.
Як обговорювалося в попередній інформації до цього винаходу, біологічно активні матеріали, які погано розчиняються у воді при значеннях рН, що відповідають шлунково- кишковому тракту, здобувають особливі переваги при обробці способом, що є предметом цього винаходу, і спосіб, що є предметом цього винаходу, з особливими перевагами застосовується до матеріалів, які погано розчиняються у воді при значеннях рН, що відповідають шлунково- кишковому тракту.
Такі матеріали включають, серед іншого: альбендазол, альбендазол сульфоксид, альфаксалон, ацетилдигоксин, аналоги ацикловіру, альпростадил, амінофостин, аніпаміл, антитромбін І, атенолол, азидотимідин, беклобрат, беклометазон, беломіцин, бензокаїн та його похідні, бета-каротин, бета-ендорфин, бета-інтерферон, безафібрат, біновум, піпериден, бромазепам, бромокриптин, буциндолол, буфломеділ, бупівакаїн, бусульфан, кадралазин, каптотезин, катаксантин, каптоприл, кабамазепін, кабопрост, цефалексин, цефалотін, цефамандол, цефазедон, цефлуороксим, цефіненоксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефсулодин, цефтизоксим, хлорумбуцил, хромогліцинову кислоту, циклонікат, циглітазон, клонидін, кортексолон, кортикостерон, кортизол, кортизон, циклофосфамід, циклоспорин А та інші циклоспорини, цитарабін, дезокриптин, дезогестрел, складні ефіри декаметазону, такі як ацетат, дезоцин, діазепам, диклофенак, дидезоксиаденозин, дидезоксиїнозин, дигітоксин, дигоксин, дигідроерготамін, гідроерготоксин, дилтиазем, антагоністи дофаміну, доксорубіцин, еконазол, ендралазін, енкефалін, еналаприл, епопростенол, естрадіол, естрамустин, етофібрат, етопозид, фактор зсідання крові ІХ, фактор
МІ, фелбамат, фенбендазол, фенофібрат, фексофенедін, флунаризин, флурбіпрофен, 5- фторурацил, флуразепам, фосфоміцин, фосмідоміцин, фуросемід, галлопаміл, гамма- інтерферон, гентаміцин, гепефрін, гліклазид, гліпізид, гризеофульвін, гаптоглобулін, вакцина проти гепатиту В, гідралазин, гідрохлортіазид, гідрокортизон, ібупрофен, ібупроксам, індинавір, індометацин, йодовані ароматичні рентгеноконтрастні засоби, такі як йодамід, іпратропію бромід, кетоконазол, кетопрофен, кетотифен, кетотифенфумарат, К-строфантин, лабеталол, лактобактеріальну вакцину, лідокаїн, лидофлазин, лісурид, лісуриду гідромалеат, лоразепам, ловастатін, мефенамову кислоту, мелфалан, мемантін, месулергін, метерголін, метотрексат, метилдигоксин, метилпреднізолон, метронідазол, метизопренол, метипранолол, мелкефамід, метолазон, метопролол, метопролол тартрат, міконазол нітрат, міноксидил, мізопідазол, млсидомін, надолол, нафіверин, нафазатром, напроксен, природні інсуліни, незапиділ, нікардипін, нікорандил, ніфедипін, нілудипін, німодипін, нітразепам, нітрендипін, нітрокамптотезін, 9-9-нітрокамптотезін, оланзапін, оксазепам, окспренолол, окситетрациклін, пеніциліни, такі як пеніцилін з бенетамін, пеніцилін ПРО, фенилбутазон, пікотамід, піндолол, піпосульфан, піретанід, пірибедил, піроксикам, пірпрофен, активатор плазминогену,
Зо преднізолон, преднізон, прегненолон, прокарбацин, прокатерол, прогестерон, проінсулін, пропафенон, пропанолол, пропентофіллін, пропофол, пропранолол, ралоксифен, рифапентін, симвастатин, напівсинтетичні інсуліни, собрерол, сомастатоїн та його похідні, соматропін, стиламин, сульфіналол гідрохлорид, сульфінпіразон, сулоктидил, супрофен, сульпростон, синтетичні інсуліни, талинолол, таксол, таксотер, тестостерон, тестостерону пропіонат, тестостерону ундеканоат, тетракан Ні, тіарамід НСЇїЇ, толметін, траніласт, триквілар, тромантадин НОСІЇ, урокіназа, валіум, верапаміл, видарабин, видарабин фосфат натрієва сіль, вінбластин, вінбурин, вінкамін, вінкристин, віндезин, вінпроцетин, вітамін А, вітаміну Е сукцинат і рентгеноконтрастні засоби. Ліки можуть бути нейтральними, основними або кислими, а також, можуть минуле солями кислоти або основи. Як правило, конкретна хімічна форма і функціональні групи, включаючи кислу або основну групу, не є визначальним чинником, за винятком можливої хімічної реакції з певною матрицею, успішного одержання біологічно активної речовини з частками зменшеного розміру. Цей винахід не обмежується будь-яким конкретним класом ліків, типом застосування, хімічним типом або функціональною групою.
Придатність біологічно активного матеріалу для використання в цьому винаході, у першу чергу, визначається механічними властивостями матеріалу. Крім того, деякі біологічно активні матеріали можуть краще всмоктуватися через шкіру, якщо вони представлені у вигляді препаратів, що містять дрібні частки. Такі біологічно активні матеріали включають, серед іншого, вольтарен (диклофенак), рофекоксиб та ібупрофен.
Як правило, біологічно активний матеріал може витримувати температури, що розвиваються при типовому сухому розмелюванні без охолодження, які можуть перевищувати 80 С. Тому матеріали, що мають температуру плавлення 80 "С і вище, дуже підходять для використання в цьому винаході. При використанні біологічно активних матеріалів з нижчою температурою плавлення, млин можна охолоджувати, дозволяючи обробляти матеріали зі значно нижчою температурою плавлення способом, що є предметом цього винаходу. Наприклад, у простому млині з водяним охолодженням підтримується температура не вище 50 "С, а ще нижчу температуру розмелювання можна підтримувати при використанні охолодженої води. Фахівці в даній галузі розуміють, що високоенергетичний кульовий млин може бути спроектований так, щоб він міг працювати при будь-якій температурі від -30 "С до 200 "С. Для деяких біологічно активних матеріалів перевагою може виявитися підтримка температури розмелювання на рівні, бо істотно нижчому від температури плавлення біологічно активного матеріалу.
Біологічно активний матеріал одержують у традиційній формі на комерційній основі і/або готують відомими фахівцям способами.
Бажано, хоча й не обов'язково, щоб розмір часток біологічно активного матеріалу був менше ніж приблизно 1000 мкм при визначенні методом ситового аналізу. Якщо діаметр часток біологічно активного матеріалу грубого помелу перевищує приблизно 1000 мкм, то бажано зменшити діаметр часток субстрату біологічно активного матеріалу до меншого ніж 1000 мкм за допомогою стандартного способу розмелювання.
Оброблений біологічно активний матеріал
Переважно, біологічно активні матеріали, оброблені способами, що є предметом цього винаходу, мають середній розмір часток, визначений за кількістю часток, що дорівнює або менший одного з наступних розмірів: 10000 нм, 8000 нм, 6000 нм, 5000 нм, 4000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм.
Переважно, біологічно активні матеріали, оброблені способами, що є предметом цього винаходу, мають середній (медіанний) розмір часток, визначений за об'ємом часток, що дорівнює або менший одного з наступних розмірів: 20000 нм, 15000 нм, 10000 нм, 7500 нм, 5000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм і 100 нм.
Переважно, біологічно активні матеріали, оброблені способами, що є предметом цього винаходу, містять частки біологічно активного матеріалу, для якого значення Ох гранулометричного розподілу, вимірюване за об'ємом часток, становить величину, що дорівнює або є меншою однієї з наступних величин: 10000 нм, 5000 нм, 3000 нм, 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм ії 100 нм, де х дорівнює або більше 90. Такі значення діаметра часток відносяться до часток, або повністю диспергованим, або частково агрегованим.
Агломерати біологічно активного матеріалу після обробки
Агломерати часток біологічно активного матеріалу, розмір часток якого попадає в зазначені вище діапазони, повинні розглядатися як такі, що входять в обсяг цього винаходу, незалежно
Зо від того, чи перевищують розміри агломератів зазначені вище діапазони. Агломерати часток біологічно активного матеріалу, загальний розмір яких якого попадає в зазначені вище діапазони, повинні розглядатися як такі, що входять в обсяг цього винаходу.
Агломерати часток біологічно активного матеріалу повинні розглядатися як такі, що входять в обсяг цього винаходу, якщо під час використання або подальшої обробки розмір часток агломерату попадає в зазначені вище діапазони.
Агломерати часток біологічно активного матеріалу, розмір часток якого попадає в зазначені вище діапазони, під час використання або подальшої обробки повинні розглядатися як такі, що входять в обсяг цього винаходу, незалежно від того, чи перевищують розміри агломератів зазначені вище діапазони.
Час обробки
Переважно, біологічно активний матеріал і подрібнююче середовище піддають сухому розмелюванню протягом найкоротшого часу, необхідного для утворення суміші біологічно активного матеріалу в подрібнюючому середовищі, щоб біологічно активний матеріал мав покращені характеристики розчинення при зведенні до мінімуму можливого забруднення за рахунок розмелювання середовища і/або великої кількості розмелювальних тіл. Значення такого часу сильно залежить від біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища і може змінюватися від 1 хвилини до кількох годин. Час сухого розмелювання, що перевищує 2 години, може привести до розкладання біологічно активного матеріалу та до підвищення рівня небажаного забруднення.
Підходящу швидкість струшування і загальний час розмелювання підбирають залежно від типу та розміру млина, а також, залежно від подрібнюючого середовища, співвідношення між вагою біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища і вагою великої кількості розмелювальних тіл, хімічних і фізичних властивостей біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища, та інших параметрів, які можна експериментально оптимізувати.
З'єднання подрібнюючого середовища з біологічно активним матеріалом і відділення подрібнюючого середовища від біологічно активного матеріалу
У бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище (матриця) не відділяється від біологічно активного матеріалу, а зберігається разом з біологічно активним матеріалом у кінцевому продукті. Переважно, подрібнююче середовище вважається, як 60 правило, безпечним для фармацевтичних продуктів.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище відділяється від біологічно активного матеріалу. В одному варіанті коли подрібнююче середовище розмелюється не повністю, немелене подрібнююче середовище відділяється від біологічно активного матеріалу. В іншому варіанті, принаймні, частина розмеленої подрібнюючого середовища відділяється від біологічно активного матеріалу.
Можна видалити будь-яку частину подрібнюючого середовища, включаючи, серед іншого, 96, 25 У, 50 Фо, 75 95 або, в основному, все подрібнююче середовище.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу значна частина розмеленої подрібнюючого середовища може містити частки, діаметр яких дорівнює і/або менше діаметра частини 10 біологічно активного матеріалу. Якщо частина розмеленого подрібнюючого середовища, що підлягає відділенню від часток біологічно активного матеріалу, містить частки приблизно такого ж і/або меншого розміру, ніж частки біологічно активного матеріалу, не можна застосувати методи поділу, засновані на гранулометричному складі.
У таких випадках, спосіб, що є предметом цього винаходу, може включати відділення, принаймні, частини розмеленої подрібнюючого середовища від біологічно активного матеріалу за допомогою методів, що включають, серед іншого, електростатичний поділ, магнітний поділ, центрифугування (поділ за щільністю), гідродинамічний поділ, пінну флотація.
Переважно, етап відділення, принаймні, частини розмеленого подрібнюючого середовища від біологічно активного матеріалу може здійснюватися за допомогою таких засобів, як селективне розчинення, промивання або сублімація.
Переважним варіантом здійснення цього винаходу послужило б використання подрібнюючого середовища, що складається з двох і більше компонентів, причому, принаймні, один компонент - добре розчиняється у воді та, принаймні, один компонент - погано розчиняється у воді. У цьому випадку можна використовувати промивання для видалення компонента подрібнюючого середовища, що добре розчиняється у воді, залишаючи біологічно активний матеріал в інкапсульованому виді в компоненті, що залишився, подрібнюючого середовища (матриці). У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу матриця, що має низьку розчинність, служить функціональною допоміжною речовиною.
Істотною перевагою цього винаходу є те, що певні подрібнюючі середовища, що підходять
Зо для використання в реалізації способу, що є предметом цього винаходу (оскільки вони фізично руйнуються в бажаному ступені в умовах сухого розмелювання), є також фармацевтично прийнятними, і, таким чином, що підходять для використання в ліках. Якщо спосіб, що є предметом цього винаходу, не включає повний поділ подрібнюючого середовища і біологічно активного матеріалу, цей винахід охоплює способи виробництва ліків, що включають як біологічно активний матеріал, так і, принаймні, частину розмеленого подрібнюючого середовища, отримані такими способами ліків і способи лікування тварин, включаючи людину, з використанням терапевтично ефективної кількості зазначеного біологічно активного матеріалу, що вводиться у вигляді зазначених ліків.
Ліки можуть містити тільки біологічно активний матеріал у суміші з подрібнюючим середовищем або, більш бажано, біологічно активний матеріал і подрібнююче середовище в комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, а також, будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними в готуванні ліків.
Аналогічно, істотною перевагою цього винаходу є те, що певні подрібнюючі середовища, що підходять для використання в реалізації способу, що є предметом цього винаходу (оскільки вони фізично руйнуються в бажаному ступені в умовах сухого розмелювання), є також підходящими для використання в сільськогосподарських хімічних композиціях. Якщо спосіб, що є предметом цього винаходу, не включає повний поділ подрібнюючого середовища і біологічно активного матеріалу, цей винахід охоплює способи виробництва сільськогосподарських хімічних композицій, що включають як біологічно активний матеріал, так і, принаймні, частину розмеленого подрібнюючого середовища, отримані такими способами сільськогосподарські хімічні композиції та способи використання таких композицій.
Сільськогосподарська хімічна композиція може містити тільки біологічно активний матеріал у суміші з подрібнюючим середовищем або, більш бажано, біологічно активний матеріал і подрібнююче середовище в комбінації з одним або кількома прийнятними носіями, а також будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними для приготування сільськогосподарських хімічних композицій.
У певному варіанті цього винаходу подрібнююче середовище підходить для використання в ліках і добре відділяється від біологічно активного матеріалу методами, що не залежать від бо розміру часток. Такі подрібнюючі середовища докладніше описані нижче в цьому описі винаходу. Такі подрібнюючі середовища мають істотну перевагу, оскільки вони допускають значні можливості вибору ступеня, у якому подрібнююче середовище може бути включене разом з біологічно активним матеріалом до складу ліків.
Потім суміш активного матеріалу і подрібнюючого середовища можна відокремити від подрібнюючої матриці та видалити з млина.
Відповідно до одному з предметів цього винаходу, подрібнююче середовище відділяється від часток біологічно активного матеріалу. Якщо подрібнююче середовище не повністю розмелюється, немелене подрібнююче середовище відділяється від біологічно активного матеріалу. За іншим предметом цього винаходу, принаймні, частина розмеленої подрібнюючого середовища відділяється від часток біологічно активного матеріалу.
Розмелювальні тіла повинні мати істотну стійкість до стирання та ерозії під час процесу сухого розмелювання.
Співвідношення між кількістю подрібнюючого середовища і кількістю біологічно активного матеріалу та ступінь розмелювання подрібнюючого середовища повинні бути достатніми для того, щоб запобігати повторній агрегації часток активного матеріалу.
Підбирається подрібнююче середовище, що не вступає ані в хімічні реакції, ані у викликані механічною взаємодією реакції з біологічно активним матеріалом в умовах розмелювання, використовуваних у цьому винаході, за винятком випадків, коли, наприклад, подрібнююче середовище підбирається так, щоб вступати в механохімічну реакцію. Такою реакцією може бути перетворення вільної основи або кислоти в сіль або навпаки.
Переважно, ліки являють собою тверду форму дозування, однак, фахівці в даній галузі можуть приготувати й інші форми дозування.
В одному з варіантів, після етапу відділення зазначеної суміші біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища від великої кількості розмелювальних тіл і перед етапом використання зазначеної суміші біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища у виготовленні ліків, спосіб, що є предметом цього винаходу, може включати етап видалення частини подрібнюючого середовища з зазначеної суміші біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища для одержання суміші, збагаченої біологічно активним матеріалом; і етап використання зазначеної суміші біологічно активного матеріалу і подрібнюючого
Зо середовища у виготовленні ліків, зокрема, включає етап використання суміші біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища, збагаченого біологічно активним матеріалом, у виготовленні ліків.
Цей винахід представляє ліки, виготовлені зазначеними способами, і способи лікування тварин, включаючи людину, шляхом призначення терапевтично ефективної кількості біологічно активних матеріалів у вигляді ліків.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу в суміш для розмелювання вводиться також засіб, що полегшує розмелювання, або комбінація засобів, що полегшують розмелювання. Такі засоби, що полегшують розмелювання, що підходять для використання в цьому винаході, вибирають із наступних речовин: розріджувачі, поверхнево-активні речовини, полімери, зв'язувальні речовини, наповнювачі, мастила, підсолоджуючі добавки, смакові добавки, консерванти, буферні речовини, зволожуючі засоби, розпушувачі, шипучі засоби, засоби, які можуть входити до складу ліків, включаючи тверді форми дозування або інші допоміжні речовини, необхідні для спеціальної доставки ліків, такі як засоби і середовища, перелічені нижче в розділі "Лікарські і фармацевтичні композиції", або будь-які комбінації зазначених речовин.
Біологічно активні матеріали та композиції
Цей винахід охоплює фармацевтично прийнятні матеріали, вироблені способами, що є предметом цього винаходу, композиції, що включають такі матеріали, включаючи композиції, що містять такі матеріали разом з подрібнюючим середовищем з або без допоміжних засобів для розмелювання, засобів, що полегшують розмелювання, і з, принаймні, деякою порцією подрібнюючого середовища або після відділення подрібнюючого середовища.
Фармацевтично прийнятні матеріали в композиціях, що є предметом цього винаходу, присутні в концентраціях приблизно від 0,1 95 до приблизно 99,0 95. Переважно, концентрація фармацевтично прийнятних матеріалів у композиціях становить приблизно від 5 95 до 80 95 за вагою, причому дуже бажаними є концентрації від приблизно 10 95 до приблизно 50 95 за вагою.
Бажано, щоб концентрація була в діапазоні приблизно від 10 95 до 15 95 за вагою, від 15 95 до 20 9о за вагою, від 20 95 до 25 95 за вагою, від 25 95 до 30 95 за вагою, від 30 95 до 35 95 за вагою, від 35 95 до 40 95 за вагою, від 40 95 до 45 95 за вагою, від 45 95 до 50 95 за вагою, від 50 95 до 55 95 за вагою, від 55 95 до 60 95 за вагою, від 60 95 до 65 95 за вагою, від 65 95 до 70 95 за вагою, 60 від 7095 до 7595 за вагою або від 7595 до 8095 за вагою для композиції до останнього видалення (якщо заплановано) порції подрібнюючого середовища. Якщо видаляється частина всього подрібнюючого середовища або все середовище, то відносна концентрація фармацевтично прийнятних матеріалів у композиції може бути значно вищою залежно від кількості подрібнюючого середовища, що видаляється. Наприклад, якщо видаляється все подрібнююче середовище, концентрація часток у препараті може наближатися до 100 95 за вагою (залежно від наявності засобів, що полегшують розмелювання).
Композиції, одержувані відповідно до цього винаходу, не обмежуються включенням одного виду фармацевтично прийнятних матеріалів. Тому в композиції можуть бути присутніми кілька видів фармацевтично прийнятних матеріалів. Якщо в композиції присутні кілька видів фармацевтично прийнятних матеріалів, таку композицію можна готувати або на етапі сухого розмелювання, або фармацевтично прийнятні матеріали можуть готується окремо і потім поєднуватися в єдину композицію.
Ліки
Ліки, що є предметом цього винаходу, можуть включати фармацевтично прийнятний матеріал, іноді разом з подрібнюючим середовищем або, принаймні, порцією подрібнюючого середовища, з або без допоміжними засобами для розмелювання, засобами, що полегшують розмелювання, у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, а також будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними в приготуванні фармацевтично прийнятних композицій.
Використовуваний у цьому описі винаходу термін "рФармацевтично прийнятний носій" включає будь-які та всі розчинники, середовища для диспергування, покриття, антибактеріальні та антигрибкові засоби, ізотонічні засоби і засоби, що сповільнюють всмоктування, і аналогічні фізіологічно сумісні засоби. Переважно, носій придатний для парентерального введення, внутрішньовенного, внутріперитонеального, внутрім'язового введення, призначення під язик, у легені, для черезшкірного або орального введення. Фармацевтично прийнятні носії включають стерильні водяні розчини або суспензії і стерильні порошки для швидкого готування стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. Використання таких середовищ і засобів для виготовлення ліків добре відомо фахівцям. За винятком випадків, коли традиційні середовища або засоби несумісні з фармацевтично прийнятним матеріалом, у даному винаході передбачений
Зо використання традиційних середовищ і засобів у виробництві фармацевтичних композицій.
Фармацевтично прийнятні носії за даним винаходом можуть включати одну або трохи з наступних речовин: (1) поверхнево-активні речовини і полімери, включаючи, серед іншого, поліетиленгліколь (ПЕГ), полівінілліролідон (ПВП), полівініловий спирт, кросповідон, співполімери полівінілпіролідона з полівінілакрилатами, похідні целюлози, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлози фталат, поліакрилати і поліметакрилати, сечовина, цукри, поліоли і їхні полімери, емульгатори, арабіноза, крохмаль, органічні кислоти та їхні солі, вінілпіролідон і вініл ацетат;; і/або (2) сполучні засоби, такі як різні целюлози і полівінілпіролідон з поперечними зв'язками, мікрокристалічна целюлоза; і/або (3) наповнювачі, такі як лактози моногідрат, безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза та різні крохмалі; і/або (4) мастильні засоби, такі як засоби, що підвищують сипкість порошку, що підлягає пресуванню, включаючи колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, магнію стеарат, кальцію стеарат, силікагель; і/або (5) підсолоджувачі, такі як будь-які природні або штучні підсолоджувачі, включаючи цукрозу, ксиліт, натрію сахарин, цикламат, аспартам і ацесульфам К; і/або (6) смакові добавки; і/або (7) консерванти, такі як калію сорбат, метилпарабен, пропілпарабен, бензойна кислота та її солі, інші складні ефіри парагідробензойної кислоти, такі як бутилпарабен, спирти, такі як етиловий або бензиловий спирт, фенольні сполуки, такі як фенол, або четвертинні сполуки, такі як бензалконію хлорид; і/або (8) буферні розчини; і/або (9) розріджувачі, такі як фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, двохосновний кальцію фосфат, цукриди і/або суміші зазначених вище речовин; і/або (10) змочувальні засоби, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, маїсовий крохмаль і модифіковані крохмалі, кроскармелоза натрій, кросповідон, натрій крохмаль гліколят і суміші цих речовин; і/або 60 (11) розпушувачі; і/або
(12) шипучі засоби, такі як шипучі пари, такі як органічна кислота (наприклад, лимонна, винна, яблучна, фумарова, адипінова, бурштинова та альгінова кислоти та ангідриди і солі кислот) або карбонат (наприклад натрію карбонат, калію карбонат, магнію карбонат, натрію гліцинкарбонат, Іі -лізинкарбонат і аргінінкарбонат), або бікарбонат (наприклад, натрію бікарбонат або калію бікарбонат); і/або (13) інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
Ліки, що є предметом цього винаходу, придатні для лікування тварин, і, зокрема, людини, як правило, повинні бути стійкими в умовах виготовлення і зберігання. Ліки, що є предметом цього винаходу, що містять біологічно активний матеріал, можуть виготовлятися у вигляді твердої речовини, розчину, мікроемульсії, ліпосом або інших упорядкованих структур, що підходять для високих концентрацій ліків. Фактичні рівні доз біологічно активного матеріалу в ліках, що є предметом цього винаходу, можуть змінюватися відповідно до характеру біологічно активного матеріалу, а також, з урахуванням можливого підвищення ефективності завдяки перевагам забезпечення і використання біологічно активного матеріалу (наприклад, підвищеної розчинності, швидшого розчинення, збільшення площі поверхні біологічно активного матеріалу та ін). Так, використовуваний у цьому описі винаходу термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості біологічно активного матеріалу, необхідної для одержання терапевтичної реакції у тварини. Кількості, ефективні при такому використанні, залежать від: бажаного терапевтичного ефекту, методу введення ліків, концентрації біологічно активного матеріалу в ліках, бажаних тривалості лікування, стадії і ваги захворювання, ваги і загального стану здоров'я пацієнта, і думки лікаря, що виписує ліки.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу біологічно активний матеріал, іноді разом з подрібнюючим середовищем або, принаймні, порцією подрібнюючого середовища, відповідно до цього винаходу, може поєднуватися в ліках з іншим біологічно активним матеріалом або навіть таким самим біологічно активним матеріалом. В останньому випадку можуть бути отримані ліки, що забезпечують різну швидкість вивільнення активної речовини - швидке вивільнення з біологічно активного матеріалу і пізніше вивільнення з біологічно активного матеріалу з більшими частками.
Способи введення ліків, що містять біологічно активні матеріали
Зо Ліки, що є предметом цього винаходу, можуть призначатися тварині, включаючи людини, будь-яким фармацевтично прийнятним способом, таким як орально, ректально, інгаляційно, внутрівагінально, місцево (порошки, мазі або краплі), черезшкірно, парентерально, внутрішньовенно, внутріперитонеально, внутрім'язово, під язик або розпиленням (спрей) у роті або в носі.
Тверді форми дозування для орального прийому включають капсули, пілюлі, пігулки, драже та гранули. Крім того, введення кожного зі зазвичай використовуваних допоміжних засобів, таких як були перераховані раніше, як правило, у кількості від 5 95 до 95 95 біологічно активного засобу, і більш бажано - у концентрації від 10 95 від 75 95, дозволить одержати фармацевтично прийнятну нетоксичну оральну композицію.
Ліки, що є предметом цього винаходу, можна призначати парентерально у вигляді розчину біологічно активного засобу, суспендованого в підходящому носії, переважно, на водній основі.
Можуть використовуватися різні носії на водній основі, наприклад, вода, водний буферний розчин, 0,4 95 розчин солі, 0,3 95 розчин гліцерину, гіалуронової кислоти тощо. Такі композиції можна стерилізувати традиційними, добре відомими методами стерилізації і фільтрувати для стерилізації. Отримувані водні розчини можна упаковувати готовими для використання або ліофілізувати і потім додавати до ліофілізованого препарату стерильний розчин безпосередньо перед використанням.
Для аерозольного застосування ліки, що є предметом цього винаходу, переважно, поставляються разом з поверхнево-активною речовиною або полімером і розпорошуючою речовиною. Поверхнево-активна речовина або полімер, звичайно ж, повинні бути нетоксичними і, переважно, розчинними в розпорошуючій речовині. До таких засобів відносяться складні ефіри або часткові складні ефіри жирних кислот, що містять від 6 до 22 атомів вуглецю, таких як ефіри капронової, каприлової, лауринової, пальмітинової, лінолевої, ліноленової, олестерової і олійної кислот і аліфатичних багатоатомних спиртів або циклічних ангідридів. Можуть використовуватися змішані ефіри, такі як змішані або природні гліцериди. Поверхнева речовина або полімер може становити від 0,1 95 до 20 95 за вагою композиції, переважно - від 0,25 95 до 595. Залишок композиції, звичайно, становить розпорошуючу речовину. При бажанні може вводитися також носій, наприклад, лецитин для ліків, що вводяться в ніс.
Ліки, що є предметом цього винаходу, можуть також призначатися у вигляді ліпосом, що 60 служать для доставки активного засобу в певну тканину, таку як лімфоїдна тканина, або в певні клітки. Ліпосоми включають емульсії, пінки, міцели, нерозчинні моношари, рідкі кристали, фосфоліпідні дисперсії, пластинчасті шари тощо. У таких препаратах композиція зі складною мікроструктурою включається як складова частина ліпосоми, сама по собі або разом з молекулою, що зв'язується з іншими терапевтичною або імуногенною композиціями.
Як описувався вище, біологічно активний матеріал може входити до складу твердої форми дозування (наприклад, для орального призначення або для супозиторіїв) разом з подрібнюючим середовищем або, принаймні, певною порцією подрібнюючого середовища. У такому випадку, додавання стабілізуючих засобів може не знадобитися взагалі або знадобитися лише в невеликому ступені, оскільки подрібнююче середовище може ефективно виступати в ролі твердотільного стабілізатора.
Проте, якщо біологічно активний матеріал має використовуватися в рідкій суспензії, для часток біологічно активного матеріалу може знадобитися додаткова стабілізація після того, як твердий носій буде, в основному, вилучений, для того, щоб уникнути або, принаймні, звести до мінімуму агрегацію часток.
Терапевтичне використання
Ліки, що є предметом цього винаходу, використовуються для ослаблення болю, як протизапальні засоби, для лікування мігрені, астми та інших захворювань, що вимагають призначення активного засобу з високою біодоступністю.
Однієї з основних областей, у яких необхідно швидке досягнення біодоступності біологічно активного матеріалу, є боротьба з болем. Відповідно до цього винаходу можуть готуватися слабкі анальгетики, такі як інгібітори циклооксигенази (ліки, пов'язані з аспірином).
Ліки, що є предметом цього винаходу, можуть також використовуватися для лікування захворювань очей. Тобто, біологічно активний матеріал може входити до складу препарату, призначуваного для введення в око у вигляді водної суспензії у фізіологічному розчині солі, або у вигляді гелю. Крім того, біологічно активний матеріал можна готувати у вигляді порошку для введення в ніс для швидкого проникнення в центральну нервову систему.
Біологічно активні матеріали за цим винаходом можуть приносити користь і в лікуванні серцевосудинних захворювань, таких як стенокардія і, зокрема, молсидомін може демонструвати кращу біодоступність.
Зо Інші області терапевтичного використання ліків, що є предметом цього винаходу, включають лікування випадання волосся, порушень статевої функції або зовнішнє (шкірне) лікування псоріазу.
Далі цей винахід буде описано за допомогою наведених нижче прикладів, що не є вичерпними. Опис таких прикладів у жодному разі не обмежує значення попередніх розділів цього опису винаходу, а наводиться для ілюстрації способів і композицій, що є предметом цього винаходу.
Приклади
Фахівці в галузі розмелювання і фармацевтики знають, що в описані вище процеси можна внести численні покращення та модифікації, не відхиляючись при цьому від основної концепції цього винаходу. Наприклад, у деяких випадках біологічно активний матеріал можна піддати попередній обробці і поставляти в основний процес уже попередньо обробленим. Всі такі модифікації та удосконалення вважаються такими, що входять в обсяг цього винаходу, характер якого визначається наведеним вище описом і наведеною нижче формулою винаходу.
Крім того, наведені далі приклади переслідують лише ілюстраційну мету, і жодним чином не обмежують обсяг процесів і композицій, що є предметом цього винаходу.
У прикладах використовувалися такі матеріали
Активні фармацевтичні інгредієнти одержували від комерційних постачальників, допоміжні речовини - або від комерційних постачальників, таких як компанія "Зідта-Аїагісп", або від роздрібних торговців, а харчові інгредієнти одержували з роздрібної торгівлі.
В експериментах щодо розмелювання використовувалися такі млини
Млин типу Зрех:
Невеликі за об'ємом експериментальні розмелювання здійснювали у вібраційному млині/міксері Зрех 80000. У якості подрібнюючого середовища використовувалися 12 кульок діаметром 3/8" з нержавіючої сталі. Порошок і подрібнююче середовище вкладали в посудину з загартованої сталі ємністю приблизно 75 мол. Після завершення розмелювання подрібнений матеріал висипали з посудини і просівали для видалення подрібнюючого середовища.
Млин тонкого помелу
Невеликі за об'ємом експериментальні тонкі розмелювання здійснювали в млині тонкого помелу ТНО Опіоп Ргосе55 з камерою розмелювання ємністю 110 мл. У якості подрібнюючого бо середовища використовувалися 330 г кульок діаметром 5/16" з нержавіючої сталі. Млин завантажували через вхідний отвір: спочатку вкладали сухі матеріали, а потім додавали подрібнююче середовище. Розмелювання здійснювали при температурі води в охолоджувальній сорочці 10-20 "С і при обертанні осі зі швидкістю 500 об./хв. Після завершення розмелювання подрібнений матеріал висипали з посудини і просівали для видалення подрібнюючого середовища.
Середні за об'ємом експериментальні тонкі розмелювання здійснювали в млині тонкого помелу 1НО Опіоп Ргосев55 з камерою розмелювання ємністю 1 л або в млині тонкого помелу 15
Опіоп Ргосе55 з камерою розмелювання ємністю 750 мол. У якості подрібнюючого середовища використовувалися З кг кульок діаметром 5/16" з нержавіючої сталі або 1,5 кг кульок діаметром 3/8" з нержавіючої сталі для млина тонкого помелу 15. Млин 1НО завантажували через вхідний отвір: спочатку вкладали сухі матеріали, а потім додавали подрібнююче середовище, а в млин спочатку вкладали подрібнююче середовище, а потім - сухі матеріали. Розмелювання здійснювали при температурі води в охолоджувальній сорочці 10-20 "С їі при обертанні осі зі швидкістю 350 об./хв. у млині 1НО і 550 об./хв. - у млині 15. Після завершення розмелювання 15 подрібнений матеріал висипали з посудини і просівали для видалення подрібнюючого середовища.
Середні до великих за об'ємом експериментальні тонкі розмелювання здійснювали в млині тонкого помелу 15 Опіоп Ргосе55 з розмелювальною камерою ємністю 72 галону. У якості подрібнюючого середовища використовувалися 7 кг кульок діаметром 3/8" з нержавіючої сталі.
Млин завантажували через вхідний отвір: спочатку вкладали подрібнююче середовище, а потім - сухі матеріали. Розмелювання здійснювали при температурі води в охолоджувальній сорочці 18"С ії при обертанні осі зі швидкістю 550-555 об./хв. Після завершення розмелювання подрібнений матеріал висипали з посудини через нижній випускний отвір при обертанні зі швидкістю 77 об./хв. протягом 5 хвилин.
Більші за об'ємом експериментальні тонкі розмели здійснювали в млині тонкого помелу 15
Опіоп Ргосе55 з камерою розмелювання ємністю 7» галону. У якості подрібнюючого середовища використовувалися 20 кг кульок діаметром 3/8" з нержавіючої сталі. Млин завантажували через вхідний отвір: спочатку вкладали подрібнююче середовище, а потім - сухі матеріали. Розмел здійснювали при кімнатній температурі води в охолоджувальній сорочці й при обертанні осі зі
Зо швидкістю 300 об./хв. Після завершення розмелювання подрібнений матеріал висипали з посудини через нижній випускний отвір при обертанні зі швидкістю 77 об./хв. протягом 5 хвилин.
Найбільші за об'ємом експериментальні тонкі розмели здійснювали в млині тонкого помелу 305 Опіоп Ргосе55 з камерою розмелювання ємністю 25 галонів (Опіоп Ргосез5, Акрон, Огайо,
США). У якості подрібнюючого середовища використовувалися 454 кг кульок діаметром 3/8" з нержавіючої сталі Млин завантажували через отвір у верхній кришці: спочатку вкладали подрібнююче середовище, а потім - сухі матеріали (25 кг). Розмелювання здійснювали при температурі води в охолоджувальній сорочці 10 "С і при обертанні осі зі швидкістю 130 об./хв.
Після завершення розмелювання подрібнений матеріал висипали з посудини через нижній випускний отвір при обертанні зі швидкістю 77 об./хв. протягом 5 хвилин.
Млин 5іеріеснппік
Середні за об'ємом експериментальні розмелювання здійснювали також у млині Зіебтесппік
О5МОб (Зіертесппік Стр, Німеччина) з двома камерами розмелювання ємністю 1 л. Кожну камеру заповнювали 2,7 кг кульок діаметром 3/8" з нержавіючої сталі в якості подрібнюючого середовища. Подрібнююче середовище і порошок завантажували, знявши з неї кришку.
Розмелювання здійснювали при кімнатній температурі. Використовувалася стандартна швидкість вібрацій. Після завершення розмелювання подрібнений порошок відокремлювали від подрібнюючого середовища просіванням.
Млин 5ітоіоуег
Середні за об'ємом експериментальні розмелювання здійснювали також у млині ЗітоїЇоуег
СМО1 (207 Стр, Німеччина) з камерою розмелювання ємністю 2 л. У якості подрібнюючого середовища використовували 2,5 кг кульок діаметром 5 мм із нержавіючої сталі. Подрібнююче середовище і потім сухі матеріали завантажували через вхідний отвір. Розмелювання здійснювали при охолодженні млина водою при температурі приблизно 18 "С. Швидкість обертання млина змінювалася циклічно: 1300 об./хв. протягом двох хвилин і 500 об./хв. протягом 0,5 хвилин, і т.д. Після завершення розмелювання вміст млина видаляли через кран з решіткою, що затримує подрібнююче середовище.
Більші за об'ємом експериментальні розмелювання здійснювали також у млині Зітоїіоуег
СМ100 (207 Стр, Німеччина) з камерою розмелювання ємністю 100 л. У якості подрібнюючого середовища використовували 100 кг кульок діаметром 3/16" з нержавіючої сталі. Порошок (11 бо кг) додавали в камеру розмелювання, що вже містила подрібнююче середовище, через вхідний отвір. Розмелювання здійснювали при охолодженні млина водою при температурі 187 протягом 20 хв, використовуючи циклічний режим, еквівалентний окружній швидкості кінця лопаті 1300/5000 об./хв. протягом 2/0,5 хвилин у млині типу СМ-01. Після завершення розмелювання вміст млина видаляли, відсмоктуючи порошок у циклон.
Млин Нісот
Розмелювання робили також у хитному млині Нісот з використанням 14 кг кульок діаметром 0,25" у якості подрібнюючого середовища і порції порошку 480 г. У млин завантажували середовище для попереднього розмелювання і порошок, потім додавали суміш у камеру подрібнювання через завантажувальний отвір у верхній частині млина. Розмелювання здійснювали при 1000 об./хв., і вміст вивантажували, перевернувши млин, через завантажувальний отвір. Отриманий матеріал просівали для відділення подрібнюючого середовища від порошку.
Різні варіанти умов розмелювання, описаного вище, зазначені у відповідному стовпчику таблиць даних. Основні варіанти представлені в Таблиці А.
Вимірювання діаметра часток
Гранулометричний аналіз проводили з використанням пристрою МаїЇмегп Мабвіегвігег 2000, обладнаного насосом Маїмет Нуйго 20005. Використовувалися наступні установки: час вимірювання: 12 секунд, кількість циклів вимірювання: 3. Остаточний результат одержували як середнє з трьох вимірювань. Зразки готували, додаючи 200 мг матеріалу, що подрібнюється, до 5,0 мл 1 95 полівінілпіролідону (ПВП) в 10 мм соляній кислоті (НСІ), струшуванням протягом 1 с з наступною обробкою ультразвуком. Достатню кількість цієї суспензії додавали до середовища для диспергування (10 мМ НСЇ) до досягнення бажаного рівня затінення. При необхідності, суміш ще 1-2 хвилини обробляли ультразвуком за допомогою внутрішнього ультразвукового зонда у вимірювальній чарунці. Коефіцієнт переломлення вимірюваного активного інгредієнта був у діапазоні від 1,49 до 1,73. Варіанти цього загального методу наведені в Таблиці В.
Рентгенівська дифракція
Зображення рентгенівської дифракції порошків одержували за допомогою дифрактометра рінйтасіотеїег Ю 5000, КгісаПнПоПех (5іетеп5). Діапазон вимірювань 29 - від 5 до 18 градусів.
Ширина щілини - 2 мм, і катодно-променева трубка працювала під напругою 40 кВ при струмі 35
Зо мА. Вимірювання реєстрували при кімнатній температурі Записані сліди обробляли програмним забезпеченням Вгикег ЕМА для одержання дифракційної картини.
Швидкість Розмір елементів Маса Швидкість й подрібнюючого .
Варіант | Тип млина | розмелювання подрібнюючого | вивантаження (об./хв.) середовища середовища (кг) (об./хв.) (дюйм)
А | НОТИ ЇЇ 77717 Ї17711171025. 1111111111111111ї11
В (|15б5гал|С/ Ї7711111111111111711111151 11 б |15б5галЇ777117Ї111111111111111111114 1 0 |1505гал|.. 500 ЇЇ 77777771
Еф 150б5гал.| 550-555. | / (1515 гал.| 316318. | 77777777 11 6 ф|15ї5гал|. 500 Її 11
НО 0|1515галЇ 9355... | 7777777/7ї17717171717121 11 71 |15ї5гал.Ї. 355... | ЙЙЙЙЙЙ7/7/Ю/Ю/л7;7711718 121 9 ф15'ї5галЇ 11711111
КО 0155 галЇ77777771117Ї17111111111111111111111твя сг 1-0 15ї5галЇ// 400 Її 77777771
МО 0|15ї5галЇ1Ї71111111111111111111211111157
МО 0|15'ї5галЇ11Ї11111111111111111111111111111111157 0 |1505гал|... 400 | 7777777777/7ї1771717171717111111111111111400
Р (150б5галЇ. 500 ЇЇ 7777771771717171717171717111111111111111111111111350 9 | нсСом! 71717811 в | нсСм! Її їли її
Таблиця А
Варіанти умов розмелювання. У порівнянні з зазначеними вище умовами змінювалися тільки умови, наведені в таблиці
Диспергуюче середовище | Диспергуюче середовище для зразка вимірювань 17171111111117101 95 ПВП у дистильованій воді Додавання порошку 2 0,2 У5 плюроник І.81 у Дистильована вода Додавання порошк дистильованій воді д д р У
Насичений гліфосат у дистильованій воді -- 6 ЇЇ .юЮюЮюЮрюрюрюрюрюИюИюию/ю/ю/и/и/0/0/0/0/0о|Дистильованавода,ї/ Додавання порошку 7 1 95 ПВП у дистильованій Насичений креатинін у воді дистильованій воді о -- воді о дистильованій воді о -- о --
Фільтрування перед 12 вимірюванням гранулометричного складу
Таблиця В
Зміни умов при вимірюванні діаметра часток
Скорочення:
НОЇ: соляна кислота
Мар: напроксен кислота , розподіл часток за розміром
РБО: і - (Гранулометричний аналіз)
РУР (ПВП): полівінілпіролідон
ВІ: коефіцієнт переломлення
Врт: обороти в хвилину
ЗІ 5: натрію лаурилсульфат
ЗОВ: кульки з нержавіючої сталі хво: рентгенівська дифракція 5 Інші скорочення, використовувані для таблиць із даними, перераховані нижче в Таблиці С (для активних речовин), Таблиці Ю (для матриць) і Таблиці Е (для поверхнево-активних речовин). У таблицях даних номери окремих зразків у таблиці позначаються буквою з номером приклада. Таблиці даних, представлені на рисунках, не обов'язково визначають природу поверхнево-активної речовини або матриці і можуть бути взаємозамінними.
Назва активного . й Скорочення фармацевтичного інгредієнта 2,А- дихлорфеноксиоцтова 2 40 кислота '
Антрахінон АМТ
Целекоксиб СЕГ
Цилостазол СІ.
Ципрофлоксацин СІР
Креатиніну моногідрат САМ
Циклоспорин А СУА
Диклофенак, кислота рІС
Гліфосфат ам
Галусулфурон НАГ.
Індометацин ІМО
Манкозеб МАМ
Мелоксикам МЕ.
Напроксен МІХ
Метсульфурон МЕТ
Напроксен, кислота МАА
Напроксен натрій МАБ
Прогестерон РВО
Салбутамол ЗА.
Сульфур (сірка) ЗЦІ
Трибенуран ТВІ
Харчові продукти
Абрикосові кісточки АРВ
Кориця мелена сМа
Палички кориці СсМО
Какао зерна СОМ
Какао порошок СОР
Кава зерна СОгЕ
Гвоздика (ще)
Сушений горох РЕА
Сушені боби ВЕА
Пажитник ЕЕМ
Дереза звичайна ,аоО)
Зелений чай атЕ
Мелений імбир СІМ
Лаванда ГАМ
Лляне насіння М
Гарцинія Мт
Листя малини ВА5
Куркума тов
Таблиця С
Скорочення, використовувані для активних фармацевтичних інгредієнтів
Таблиця С
Скорочення, використовувані для активних фармацевтичних інгредієнтів
Таблиця Ю
Скорочення, використовувані для допоміжних речовин нат девини о (ркорочення
Скорочення речовини
Прімоєл/////////7777777777771 ІРА олиюененутюю» Зм додецилбензолсульфонова ЗА кислота
Таблиця Е. Скорочення, використовувані для поверхнево-активних речовин
Приклад 1: Розмелювання з використанням млина Зрех
З використанням млина Зрех виконувалося розмелювання різноманітних комбінацій активних речовин, матриць і поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурах ТА -15 з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Таке розмелювання показує, що додавання невеликої кількості поверхневої речовини до середовища для розмелювання (матриці) приводить до одержання дрібніших часток у порівнянні з розмелюванням лише активної речовини разом з однією матрицею. Деякі приклади такого покращеного розмелювання представлені в зразках 72 і АА в порівнянні зі зразком У; у зразку АВ у порівнянні зі зразком АС; у зразку АЕ в порівнянні зі зразком Аб; у зразку АС у порівнянні зі зразком АЕ; у зразку АР у порівнянні зі зразком АОС; у зразку АК у порівнянні зі зразком АОС), у зразку АТ у порівнянні зі зразком А5; у зразках АХ, АХ і А7 у порівнянні с зразком
АМУ; у зразку ВС у порівнянні зі зразком ВО; у зразку ВІ у порівнянні зі зразком ВН; у зразках ВІ -
ВЕ у порівнянні зі зразком ВК; у зразках С5-ЮОВ у порівнянні зі зразком ОС. Слід особливо зазначити цей останній приклад, оскільки в цьому випадку розмелювання проводилося при 45 95 (06./06.). Це показує широкий спектр застосовності даного винаходу. Іншими прикладами корисності введення поверхнево-активної речовини для зменшення діаметра часток, що виходять при розмелюванні, служать зразки 00-О і 0І-ОК у порівнянні зі зразком ОН; зразок
ОМ у порівнянні зі зразком БІ. Інші приклади, такі як зразки ОМУ-ЕС у порівнянні зі зразком ОХ; зразок АМ у порівнянні зі зразком АШ; зразки В-Н у порівнянні зі зразком А і зразки К-М у порівнянні зі зразком У, показують, що таке твердження справедливо і для статистики розмірів часток при 95 « 1 мкм.
Зверніть увагу, що зазначене твердження застосовне також до механохімічного розмелювання матриці. Це показує зразок ВІ1, у якому напроксен натрій розмелюється разом з винною кислотою і перетворюється на напроксен кислоту. На Фігурі 1Н представлені дані рентгенівської дифракції, що демонструють таке перетворення.
Інші зразки, такі як СВ-СК, показують приклади того, що поверхнево-активні речовини, придатні для використання з внутрішньовенними препаратами, можуть використовуватися для виробництва матеріалів з дуже маленькими частками.
Слід також зазначити, що розмір часток зразків 5 і ОТ може бути визначений з використанням насиченого розчину активної речовини (сальбутамолу), і, таким чином, розмір часток активної речовини, що має високу розчинність у воді, можна виміряти при обережному підході до вимірювань.
Два набори даних для зразків М-О і зразків К-) також показують, що описаний тут винахід є унікальним. У цих зразках активна речовина, розмелена з матрицею і поверхнево-активною речовиною, має маленькі частки. При розмелюванні тільки з матрицею, частки виходять крупніше, у зразку ОО вони навіть не є наночастками. Якщо активна речовина розмелюється всього з 1 95 поверхнево-активної речовини, виходять набагато більші частки. Навіть при вмісті поверхнево-активної речовини на рівні 80 95 розмір часток залишається великим.
Приклад 2: розмелювання з використанням млина тонкого помелу ємністю 110 мол
З використанням млина тонкого помелу ємністю 110 мол з перемішуванням виконувалося розмелювання різноманітних комбінацій активних речовин, матриць і поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на фігурі 2А з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Таке розмелювання також показує, що додавання невеликої кількості поверхневої речовини до середовища для розмелювання (матриці) приводить до одержання дрібніших часток у порівнянні з розмелюванням лише активної речовини разом з однією матрицею в невеликому млині з перемішуванням, а також, у вібраційному млині Зрех. Зразок Е також показує, що маленькі частки можна одержати при високому 95 вмісті активної речовини в присутності поверхнево-активної речовини. Зразки ЮО і Е також показують, що додавання поверхнево- активної речовини збільшує також вихід порошку після розмелювання.
Приклад 3: Використання другої матриці
У цьому прикладі напроксен розмелювали з сумішшю двох матриць у млині 5рех. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі ЗА з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах. Зразки А и В розмелювали в первинній матриці лактози моногідрату і 2095 другої матриці. Розмір часток після такого розмелювання виявився меншим, ніж при такому ж розмелюванні в присутності лише лактози моногідрату (Див. приклад 1, зразок Мо АН,
Фігура 18). Діаметр таких часток виявився також менше діаметра часток напроксену, розмеленого в другій матриці (Див. приклад 1, зразок Мо А1 і АуУ, Фігура 18). Це підтверджує синергію змішаних матриць.
Зразки 3-Е розмелювали в безводній лактозі з додаванням 20 95 другої матриці. Розмір часток усіх цих зразків був значно меншим, ніж розмір часток напроксену, розмеленого тільки в бо безводній лактозі (Див. приклад 1, зразок Ме АК, Фігура 18).
Такі результати розмелювання показують, що додавання другої матриці дає менші розміри часток у порівнянні з розмелюванням тільки в одній матриці.
Приклад 4: розмелювання з використанням млина тонкого помелу ємністю 1 л
З використанням млина тонкого помелу ємністю 1 л з перемішуванням виконувалося розмелювання двох активних речовин з різноманітними комбінаціями лактози моногідрату і натрію додецилсульфату. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі 4А з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Зразки А и В представляють розмел матеріалу, що містить 20 95 мелоксикаму. Хоча розмір часток у зразку В небагато менше розміру часток зразка А, виявилася значна відмінність у кількості матеріалу, що дістається із млина. Зразок А розмелювався з 3905 натрію додецилсульфату і дав високий вихід (90 95), а зразок В, що розмелювався без поверхнево- активної речовини, практично не дав виходу, а майже весь порошок утворив твердий спечений осад у млині.
У зразках С-Е розмел 13 95 індометацину показав, що використання другої матриці (винної кислоти) у комбінації з 1 95 додецилсульфату натрію дає кращий вихід часток гарного розміру.
Зразок 0, що містить тільки змішану матрицю, продемонстрував дуже гарний розмір часток, але поганий вихід після розмелювання.
Ці результати показують, що додавання невеликої кількості поверхнево-активного матеріалу поліпшує показники розмелювання.
Приклад 5: розмелювання з використанням млина тонкого помелу ємністю 750 мол
З використанням млина тонкого помелу ємністю 750 мол з перемішуванням виконувалося розмелювання двох активних речовин з різноманітними комбінаціями поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі БА з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Зразки А-С представляють три розмелювання напроксену. Зразок А містив усього 1 95 додецилсульфату натрію як поверхнево-активної речовини. Зразки В и С містили другу поверхнево-активну речовину, і розміри часток цих зразків були меншими за даними для бос 500 нм, 95 «1000 нм і 95 « 2000 нм.
Зразки 0-Е представляють три розмелювання індометацину. Зразок Ю містив усього 1 95
Зо додецилсульфату натрію як поверхнево-активну речовину. Зразки Е и Е містили другу поверхнево-активну речовину, і розміри часток цих зразків були меншими в порівнянні з розмірами часток зразка 0.
Ці результати показують, що використання комбінації поверхнево-активних речовин дозволяє більшою мірою зменшити розмір часток після розмелювання.
Приклад 6: розмелювання з використанням млина тонкого помелу ємністю У» галона
З використанням млина тонкого помелу 15 ємністю Ж» галона виконувалося розмелювання ряду активних речовин, матриць поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурах б А-С із зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Наступні приклади показують підвищення виходу при розмелюванні активної речовини в млині тонкого помелу 15 ємністю 72 галона разом з поверхнево-активною речовиною в порівнянні з розмелюванням без поверхневої активної речовини при інших ідентичних умовах.
Зразки С і О (Фігура 6А) представляють напроксен, кислоту, розмелену в маніті з виходом 92 95 і 23 95 у випадку розмелювання з і без поверхнево-активної речовини, відповідно. Зразки 5 і АЇ (Фігура б6У и С) представляють те ж саме для гліфосату з виходами 95 90 і 26 9о, відповідно.
Зразки АЇ ії А) (Фігура 6У) представляють ципрофлоксацин, розмелений з виходом 94 95 і 37 95 у випадку розмелювання з і без поверхнево-активної речовини, відповідно, зразки АМ і АМ (Фігура 6С) - целекоксиб, розмелений з виходом 8695 і 57 95 у випадку розмелювання з і без поверхнево-активної речовини, відповідно. Нарешті, зразки АР ії АО (Фігура 6С) представляють манкозеб, розмелений з виходом 9095 і 56 95 у випадку розмелювання з і без поверхнево- активної речовини, відповідно.
Наступні приклади показують зменшення розміру часток при розмелюванні активної речовини в млині тонкого помелу 15 ємністю 72 галона разом з поверхнево-активною речовиною в порівнянні з розмелюванням без поверхневої активної речовини при інших ідентичних умовах. Зразки С і О (Фігура бА) демонструють О(0,5) на рівні 0,181 і 0,319 у випадку розмелювання з поверхнево-активною речовиною або без неї, а зразки АМ і АМ (Фігура 6С) - значення (0,5) 0,205 і 4,775 у випадку розмелювання з поверхнево-активною речовиною або без неї, відповідно.
Ряд зразків 0-5 був отриманий у різні моменти часу одного розмелювання гліфосату.
Отримані дані показують, що розмір часток активної речовини зменшується при збільшенні часу розмелювання.
Інші зразки, такі як М-АА, представляють приклади того, що поверхнево-активні речовини, придатні для використання у внутрішньовенних препаратах, можуть використовуватися для одержання дуже маленьких часток.
Деякі з отриманих значень розміру часток на Фігурах 6 А-С були перетворені в середній розмір часток, визначений за кількістю часток, і представлені в таблицях. Це виконувалося в такий спосіб. Об'ємний розподіл перетворювали в числовий розподіл за допомогою програмного забезпечення Маїмегп Мавіегзігег. Для чарунки кожного розміру радіус чарунки множили на до часток в осередку. Ці числа підсумовували та ділили на 100 для одержання середнього розміру часток, визначеного за кількістю часток.
Приклад 7: Метаксолон
Метаксолон розмелювали з використанням різних комбінацій матриць і поверхнево- активних речовин у різноманітних млинах. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі 7А з зазначенням розподілу часток перемеленої активної речовини по розмірах. Зразки А, В, Е, б, Н їі І розмелювали на млині Зрех. Зразки С, О і Е розмелювали на млині тонкого помелу ємністю 750 мл. Інші зразки розмелювали на млині тонкого помелу 15 ємністю 72 галона.
Порівняння зразка А зі зразком В и зразка Н зі зразком Сї показує, що додавання одного або кількох поверхнево-активних речовин дозволяє одержувати частки меншого розміру. Інші зразки розмелювання, такі як зразки С-Е, показують, що метаксолон можна розмолоти до дуже дрібних часток при дуже великому завантаженні активної речовини. Зразок І показує, що під час розмелювання можна додати розпушувач, що не вплине на виробництво дрібних часток активної речовини. Зверніть увагу на те, що діаметр часток у зразку | визначається після фільтрації крізь фільтр із діаметром пор 10 мкм. Зразок М показує альтернативний спосіб виготовлення препарату з дуже маленькими частками і розпушувачами. У цьому прикладі порошок зразка М залишили в млині і додали змочувальний засіб (ПВП) і розпушувач. Потім порошок перемелювали ще протягом 2 хвилин і вивантажували з дуже високим виходом (97 95).
Низка зразків 4-М отримана у різні моменти часу одного розмелювання. Дані для цих зразків
Зо показують, що розмір часток активної речовини зменшується зі збільшенням часу розмелювання.
Приклад 8: Розмелювання з використанням млина Нісот
З використанням млина Нісот виконувалося розмелювання різноманітних комбінацій активних речовин, матриць і поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі 8А з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Отримані дані показують, що винахід, представлений у цьому описі, може використовуватися і з хитним млином Нісот. Дані на Фігурі ЗА показують, що різні активні речовини можуть розмелюватися до дрібних часток за дуже короткий проміжок часу та давати при цьому гарний вихід у масштабах на рівні 500 г.
Зразки М ї О показують, що порошок какао можна розмолоти до часток дуже дрібного розміру за дуже короткий час при використанні описаного тут винаходу в комбінації з хитним млином Нісот. Аналогічно, зразок Р показує, що це твердження справедливо і для зерна какао, очищеного від лушпайки.
Приклад 9: Розмелювання з використанням млина тонкого помелу 15 ємністю 1,5 галона
З використанням млина тонкого помелу 15 ємністю 1,5 галона виконувалося розмелювання різноманітних комбінацій ряду активних речовин, матриць і поверхнево-активних речовин.
Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурах 9 А-В із зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Наступні приклади показують підвищення виходу при розмелюванні активної речовини в млині тонкого помелу 15 ємністю 1,5 галона разом з поверхнево-активною речовиною в порівнянні з розмелюванням без поверхневої активної речовини за інших ідентичних умов.
Зразки У і М (Фігура 9А) представляють вихід 51 95 і 80 956 при розмелюванні під час відсутності та у присутності поверхнево-активної речовини, відповідно. Зразки К и Р (Фігура 9А) представляють вихід 27 95 і 8095 при розмелюванні під час відсутності та у присутності поверхнево-активної речовини, а зразок ГІ. (Фігура 9А) демонструє вихід 94 95 при розмелюванні в присутності поверхнево-активної речовини, а контрольне розмелювання під час відсутності поверхнево-активної речовини (зразок М, Фігура 9 А) не дало взагалі виходу, оскільки весь зразок спікся в млині.
Наступні приклади показують зменшення розміру часток при розмелюванні активної бо речовини в млині тонкого помелу 15 ємністю 1,5 галона разом з поверхнево-активною речовиною в порівнянні з розмелюванням без поверхневої активної речовини за інших ідентичних умов. Зразки Е і с (Фігура 9А) демонструють 00,5) на рівні 0,137 і 4,94 у випадку розмелювання з поверхнево-активною речовиною або без неї, а зразки К и Р (Фігура 9А) - значення (0,5) 0,242 і 0,152 у випадку розмелювання з поверхнево-активною речовиною або без неї, відповідно.
Низка зразків АІ-АЇ була отримана у різні моменти часу одного розмелювання мелоксикаму.
Отримані дані показують, що розмір часток активної речовини зменшується при збільшенні часу розмелювання.
Інші зразки, такі як зразки А-Е, представляють приклади того, що поверхнево-активні речовини, придатні для використання у внутрішньовенних препаратах, можуть використовуватися для одержання дуже маленьких часток.
Зразок М представляє розмел мелоксикаму в лактози моногідраті без поверхнево-активної речовини. Через 3 хвилини після початку розмелювання млин перестав обертатися.
Розмелювання зупинили і почали знову, але млин працював усього З хвилини до наступної зупинки. Після цього млин розібрали, але в ньому не було знайдено слідів спікання порошку з утворенням твердого осаду. Проте, порошок давав відчуття зернистості і блокував подрібнююче середовище та вісь так, що вона не оберталася. Подрібнююче середовище зважили, і на ньому був виявлений осад 150 г порошку, що прилип до подрібнюючого середовища та утруднював рух. Потім млин знову зібрали і завантажили в нього порошок і подрібнююче середовище. У млин додали 30,4 г додецилсульфату натрію так само, як це робили при розмелюванні в млині ємністю 1 л. Після додавання поверхнево-активної речовини млин працював ще 14 хвилин (тобто, загалом, 20 хвилин) без будь-яких подій. Після вивантаження порошку подрібнююче середовище зважили і виявили, що на ньому залишилося всього 40,5 г порошку. Це вказує на те, що додавання поверхнево-активної речовини поліпшило продуктивність розмелювання і можливість розмелювати порошок.
Деякі з отриманих значень розміру часток на Фігурах 9 А-В були перетворені в середній розмір часток, визначений за кількістю часток, і представлені в таблицях. Це виконувалося в такий спосіб. Об'ємний розподіл перетворювали в числовий розподіл за допомогою програмного забезпечення Маїмегп Мавіегзігег. Для чарунки кожного розміру радіус чарунки
Зо множили на бо часток в чарунці. Ці числа підсумовували та ділили на 100 для одержання середнього розміру часток, визначеного за кількістю часток.
Приклад 10: розмелювання великих порцій 25/11 кг
Зразок А (Фігура 10А) розмелювали в млині біерієснпік протягом 15 хвилин. Після цього порошок виявився повністю осілим на стінки млина і подрібнююче середовище. Із млина не можна було вийняти порошок для визначення діаметра часток. На цьому етапі в млин додали 0,25 г (1 95, ваг./ваг.) додецилсульфату натрію і продовжили розмелювання ще протягом 15 хвилин. У ході другого періоду розмелювання в присутності додецилсульфату натрію порошок не спікався на подрібнюючому середовищі, і була виявлена деяка кількість вільного порошку.
Результати, отримані до та після додавання додецилсульфату натрію, показують, що додавання поверхнево-активної речовини полегшує рішення проблеми зі спіканням. При додаванні поверхнево-активної речовини спечений матеріал можна відновити до вільного порошку, що містить дрібні частки.
Зразки В-Е розмелювали в горизонтальних млинах бітоіоуєг. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі 10А з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Представлені дані показують, що описаний тут винахід можна використовувати із млинами
Зітоіоуег, що працюють як горизонтальний млин тонкого помелу. Особливо слід звернути увагу на зразок Е, який розмелювали порціями по 11 кг. Він показує, що представлений в цьому описі винахід може використовуватися для розмелювання в комерційних масштабах.
Зразок ЕР розмелювали у вертикальному млині тонкого помелу (піоп Ргосеб55 5-30).
Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі Т0А з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Представлені дані показують, що описаний тут винахід можна використовувати із млинами 5-30, що працюють як вертикальний млин тонкого помелу. Особливо слід звернути увагу на зразок Е, який розмелювали порціями по 25 кг. Він показує, що представлений в цьому описі винахід може використовуватися для розмелювання в комерційних масштабах.
Приклад 11: Розмелювання харчових продуктів з використанням млина 5РЕХ
З використанням млина БЗрех виконувалося розмелювання різноманітних комбінацій активних речовин, матриць і поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурах 11А -11С з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Таке розмелювання показує, що представлений в цьому описі винахід підходить для розмелювання таких харчових продуктів, як какао порошок, какао зерна та інших натуральних продуктів, таких як насіння, квіти і ягоди, до порошків, що містять частки малого розміру.
Розмелювання сушених ягід (що містять деяку залишкову вологу) було успішно виконано для зразка АС. На відміну від цього, розмелювання ягід самих по собі в зразку АО привело до утворення липкої маси, у яку потрапило подрібнююче середовище. Це показує, що представлений в цьому описі винахід можна використовувати для розмелювання матеріалів із залишковим вмістом вологи для того, щоб подрібнити такі матеріали до часток малого розміру.
Приклад 12: Розмелювання харчових продуктів з використанням млина тонкого помелу 15 ємністю У» галона
З використанням млина тонкого помелу 15 ємністю 72 галона виконувалося розмелювання різноманітних комбінацій активних речовин, матриць і поверхнево-активних речовин. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурах 12А з зазначенням розподілу часток перемеленого матеріалу по розмірах.
Таке розмелювання показує, що представлений в цьому описі винахід підходить для розмелювання таких харчових і натуральних продуктів, як кава, какао порошок і какао зерна.
Розмелювання кави (матеріалу з природним вмістом олії) було успішно виконано для зразка
А. На відміну від цього, розмелювання кави з 1 9о лецитином (зразок В) привело до утворення липкої маси, що утворила злиплу кірку у верхній частині млина (див. Фігуру 128). Це показує, що представлений в цьому описі винахід можна використовувати для розмелювання матеріалів з природним вмістом олії для того, щоб подрібнити такі матеріали до часток малого розміру з гарним виходом продукту.
Приклад 13: Напроксен
Напроксен розмелювали в маніті з використанням ряду поверхнево-активних речовин у млині 15 ємністю 72 галона. Подробиці такого розмелювання наведені на Фігурі 13А з зазначенням розподілу часток перемеленої активної речовини по розмірах.
Розмелювання напроксену, кислоти, у маніті з поверхнево-активною речовиною (Зразки А,
Зо 0О-У), Фігура 13А) приводить до кращих виходів у порівнянні з розмелюванням напроксену, кислоти, у маніті без поверхнево-активної речовини (Зразок К, Фігура 13А). Розмелювання напроксену, кислоти, у маніті або з мікрокристалічною целюлозою, або розпушувачем примелозою (Зразок Ї або М, Фігура 13А) приводить до часток маленького розміру з (0,5) приблизно 0,25 в обох випадках.
Приклад 14: Фільтрація
Деякі матриці, допоміжні засоби для розмелювання або засоби, що сприяють розмелюванню, використані в цьому винаході, не розчиняються у воді. Прикладами таких засобів служить мікрокристалічна целюлоза та такі розпушувачі як кроскармелоза і натрію гліколят крохмалю. Для полегшення вимірювання розміру часток активної речовини після розмелювання з такими матеріалами можуть використовуватися методи фільтрування для видалення таких матеріалів, щоб можна було охарактеризувати активну речовину. У наступних прикладах напроксен розмелювали з лактози моногідратом і мікрокристалічною целюлозою (МКЦ). Розмір часток визначали до та після фільтрування, і здатність фільтрів пропускати напроксен демонстрували за допомогою ВЕРХ. Подробиці розмелювання і розмір часток зазначені на Фігурі 14а. Зверніть увагу не те, що розмір часток з зазначенням характеристик розмелювання наведений для нефільтрованого матеріалу. Розмір часток, наведений у рядках, у яких немає характеристик розмелювання, вимірюваний після фільтрування. Фільтровані зразки зазначені в розділі "Активний матеріал". Аналіз методом ВЕРХ проводили для зразків, взятих до та після фільтрування крізь фільтри з поропласту з діаметром пор 10 мкм. Відібрані зразки розбавляли до номінальної концентрації 100 мкг/мл. Результати вимірювань методом ВЕРХ представлені в Таблиці 14.
Зразок А розмелювали з 595 МКЦ. Перед фільтруванням 050 склав 2,5 мкм, а після фільтрування (зразок В) 050 дорівнював 183 нм. Аналіз зразка В показав, що концентрація напроксену склала 94 мкг/мл, указуючи на те, що лише невелика кількість напроксену затримується фільтром. Друге розмелювання (зразок С) робили без МКЦ. 050 склав 160 нм, які можна було б очікувати. Після фільтрування (зразок 0) розмір часток не змінювався, указуючи на те, що якщо процес фільтрування дозволив видалити якусь кількість напроксену, те таке видалення здійснилося рівномірно. Деяка частина зразка С була потім розмелена із МКЦ протягом 1 хвилини. Це було досить тривалим часом для того, щоб МКЦ ввелася в порошок, бо але не достатнім для того, щоб вплинути на гранулометричний склад. Були проведені два розмелювання. У зразку Е в порошок проникнули 5 9о (за вагою) МКЦ, а в зразку Е - 9 9о (за вагою). Після введення МКЦ розмір часток значно збільшився. Потім ці зразки (Е и БЕ) відфільтрували і повторно виміряли розмір часток у них. Після фільтрування розмір часток виявився таким же, як і в зразку С (вихідному матеріалі). Кількісний аналіз зразків Е-Н указує на те, що фільтрування не видаляє напроксен значно. Комбінація даних вимірювання розміру часток і кількісного аналізу чітко показує, що такий матеріал як МКЦ можна легко та успішно видалити, забезпечивши, таким чином, можливість вимірювання дійсного розміру часток активної речовини.
Зразки І ї У розмелювали з 10 95 і 20 95 (за вагою) МКЦ. Розмір часток після фільтрування представлений у зразках К и Її. І в цих випадках фільтрування привело до меншого вимірюваного розміру часток за рахунок видалення МКЦ. Крім того, кількісний аналіз зразків І-І. з використанням ВЕРХ також показав малі втрати напроксену під час фільтрування.
Ці дані також показують, що МКЦ може успішно використовуватися в комбінованих матрицях, використовуваних у цьому винаході.
Таблиця 14
Кількісне визначення напроксену методом
ВЕРХ у зразках до та після фільтрування (мкг/мл) сини ин рн пи пиши нн ши
ЕЕ Г11111117196111 нн ши пиши пиши по ту
У Г1118911111
Приклад 15: Розчинення капсул з наночастками фармацевтичного препарату
Приклад 15(а) Виготовлення препарату наночасток напроксену (200 мг) у капсулах.
Об'єднали 9 партій розмеленого порошку наночасток напроксену (Приклад 9, зразок 2-АН), утрамбували вальцями, обробили в Оцайдга? Сотії? і вклали в капсули. Для кожної партії для розмелювання вкладали по 334 г напроксену, 599 г маніту, 9,55 г повідону КЗО і 9,55 г натрію лаурилсульфату в 8-чвертьоборотний У-подібний блендер і перемішували протягом 10 хвилин для одержання порошку приблизного складу: 35 95 напроксену, 63 95 маніту, 1 95 повідону КЗО і 1 95 натрію лаурилсульфату.
Отримані суміші потім розмелювали окремо, і під час процесу розмелювання періодично вивантажували немелений матеріал і зразки та реєстрували кількість такого матеріалу і зразків.
Після завершення кожного окремого розмелювання в кожну суміш додавали певну кількість кроскармелози натрію. Кількість доданої кроскармелози натрію грунтувалася на теоретичній кількості розмеленого порошку, що залишається в млині, щоб остаточна концентрація
Зо кроскармелози натрію в порошку була б 5,38 95 (за вагою) після додавання розрахованої кількості. Після додавання кроскармелози натрію в млин тонкого помелу млин запускали на 2 хвилини. Мелений порошок після вивантаження із млина мав приблизний склад: 33,11 95 напроксену, 59,61 906 манітолу, 0,95 96 натрію лаурилсульфату, 0,95 96 повідону КЗО ї 5,38 Фо кроскармелози натрію.
Матеріали, отримані зі зразків 2-АН Прикладу 9, поєднували в М-подібному блендері ємністю 1 куб. фут і перемішували 20 хвилин. Перемішаний порошок утрамбовували на вальцях
Егеипа Моде! ТЕ-156 (швидкість обертання шнеків - 13.4, швидкість обертання вальців - 41, тиск - 55 кг/см-). Цей порошок обробляли приблизно 55 хв і одержували стрічки товщиною 2,3 і 2,1 мм.
Утрамбовані на вальцях стрічки вручну руйнували і подавали в бункер Оцачго? Сотіїє 197, обладнаний ситом з діаметром отворів 1143 мкм з прокладкою товщиною 0,225 дюйма, що обертається зі швидкістю 2000 об./хв. Чистий вихід розмеленого гранульованого матеріалу склав 4,183 кг.
Мелені гранули, утрамбовані на вальцях, вкладали в білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру 00 за допомогою машини для заповнення капсул Міпісар 100, обладнаною змінною деталлю для капсул розміру 00. Капсули заповнювали з використанням ручного керування шкребком і періодично перевіряли їхню повну вагу, цілісність і зовнішній вигляд.
Цільова вага становила 604 г, а середня вага порожньої оболонки капсули - 117 мг. Потім капсули полірували в машині для полірування капсул. Чистий вихід заповнених і відполірованих капсул склав 4183 г (приблизно 6925 капсул).
Приклад 15(Б) Виготовлення препарату наночасток індометацину (20 мг) у капсулах.
Розмелений порошок індометацину (750,0 г, Приклад 9, зразок Т) вкладали в гранулятор
Ка-5 з великим зусиллям зсуву. Окремо готували 30 95 розчин повідону КЗО в очищеній воді шляхом розчинення 47,8 г повідону в 111,6 г очищеної води.
Гранулятор з великим зусиллям зсуву працював зі швидкістю обертання робочого колеса 250 об./хв. і швидкістю обертання подрібнювача 2500 об./хв. Порцію розчину повідону (80,3 г) вводили в гранулятор протягом приблизно 8 хвилин за допомогою перистальтичного насосу.
Потім до суміші для гранулювання додавали ще 30 г очищеної води.
Після завершення додавання розчину повідону і води мокрі гранули розкладали на викладені папером піддони шаром приблизно 72 дюйма і сушили в сушильній шафі при 70 С приблизно 1 годину. Потім гранули вручну просівали крізь ручне сито з діаметром чарунок 10 меш і розкладали викладені папером піддони для додаткового висушування. Гранули сушили протягом ще однієї години і потім випробовували величину втрат при сушінні; втрати при сушінні склали 1,987 95. Висушені гранули обробляли в млині Оцадга СоМіїЇ (сито 20 меш, прокладка - 0,225 дюйма) при 2500 об./хв. і одержували 689,9 г мелених гранул остаточного складу: 12,60 95 індометацину, 62,50 956 лактози моногідрату, 20,86 96 винної кислоти, 0,95 95 натрію лаурилсульфату, 3,09 9о повідону КЗО.
Гранули вручну вкладали в білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру 4 за допомогою машини для заповнення капсул МіпіСар 100, обладнаної змінною деталлю для капсул розміру 4. Цільова вага капсул становила 158,7 г, а середня вага порожньої оболонки капсули - 38 мг.
Капсули заповнювали з використанням ручного керування шкребком і періодично перевіряли їхню повну вагу. Установки набивання і вібрації регулювали, при необхідності, для одержання
Зо цільової ваги заповнення. Заповнені капсули полірували в машині для полірування капсул; чистий вихід заповнених капсул склав 803 г (приблизно 4056 капсул).
Приклад 15(с) Виготовлення препарату наночасток індометацину (40 мг) у капсулах.
Для одержання капсул препарату наночасток індометацину по 40 мг використовували дві окремі партії гранул.
Для виробництва партії гранул А розмелений порошок індометацину (750,0 г, Приклад 9, зразок |) вкладали в гранулятор КО-5 з великим зусиллям зсуву. Окремо готували 30 Фо розчин повідону КЗО в очищеній воді шляхом розчинення 47,8 г повідону в 111,5 г очищеної води.
Гранулятор працював зі швидкістю обертання робочого колеса 250 об./хв. і швидкістю обертання подрібнювача 2500 об./хв. Порцію розчину повідону (80,3 г) вводили в гранулятор протягом приблизно 9 хвилин за допомогою перистальтичного насосу. Потім до суміші для гранулювання додавали ще 20 г очищеної води.
Після завершення додавання розчину повідону й води мокрі гранули розкладали на викладені папером піддони шаром приблизно 7» дюйма.
Для виробництва партії гранул В розмелений порошок індометацину (731,6 г, Приклад 9, зразок М і 18,4 г, Приклад 9, зразок ))) вкладали в гранулятор КО-5 з великим зусиллям зсуву.
Окремо готували 30 95 розчин повідону КЗО в очищеній воді шляхом розчинення 47,8 г повідону в 111,5 г очищеної води. Гранулятор працював зі швидкістю обертання робочого колеса 250 об./хв. і швидкістю обертання подрібнювача 2500 об./хв. Порцію розчину повідону (80,3 г) вводили в гранулятор протягом приблизно 10 хвилин за допомогою перистальтичного насосу.
Потім до суміші для гранулювання додавали ще 20 г очищеної води. Після завершення додавання розчину повідону і води мокрі гранули розкладали на викладені папером піддони шаром приблизно У2 дюйма. Вологі гранули обох партій сушили в сушильній шафі при 70 С приблизно 2,5 години. Потім гранули вручну просівали крізь ручне сито з діаметром чарунок 10 меш і розкладали на викладені папером піддони для додаткового висушування. Гранули сушили протягом ще 1,5 години доти, поки втрати при сушінні не склали 1,699 95. Висушені гранули обробляли в млині Оцайдга СОоМІіЇЇ (сито 20 меш, прокладка - 0,225 дюйма) при 2500 об./хв. Розмелені гранули потім вкладали в 8-чвертьоборотний М-подібний блендер і перемішували 5 хвилин, одержуючи 1390,7 г гранул остаточного складу: 12,60 95 індометацину, 62,50 95 лактози моногідрату, 20,86 95 винної кислоти, 0,95 95 натрію лаурилсульфату, 3,09 95 60 повідону КЗО.
На автоматичній машині для заповнення капсул ІМ-САРФ (ої. Вопарасе 8. С, Мілан, Італія) встановлювали диск дозатора діаметром 16 мм (розмір 2) і набивальні шпильки розміру 2.
Розмелені гранули вкладали в пристрій для заповнення капсул разом з білими непрозорими твердими желатиновими капсулами (оболонками) розміру 1. Цільова вага капсул становила 317,7 г, а середня вага порожньої оболонки капсули - 75 мг. Набивальні шпильки 1-4 були встановлені 9 мм, і пристрій для заповнення капсул працював зі стандартною швидкістю 2.
Через кожні 15 хвилин перевіряли вагу капсул, їхню цілісність і зовнішній вигляд. Заповнені капсули полірували в машині для полірування капсул. Чистий вихід заповнених і відполірованих капсул склав 1225,5 г (приблизно 3183 капсул).
Приклад 15(а) Виготовлення препарату наночасток мелоксикаму (7,5 мг) у капсулах.
Мелений порошок (Приклад 9, зразок ОО) вручну вкладали за допомогою пристрою для заповнення капсул (чашка Купера і пристрій завантаження капсул) у білі непрозорі, тверді желатинові капсули розмір 4. Після заповнення кожна капсула містила 7,5 мг активного інгредієнта, і загальна вага вмісту склала 105 мг. Готові капсули впаковували у флакони з ПЕ високої щільності ємністю 40 мол (50 капсул у флаконі), і флакони закривали з плівкою на кришці, що запечатувалася термічно.
Приклад 15(е) Виготовлення препарату наночасток диклофенаку (18 мг) в капсулах.
Розмелений порошок диклофенаку (666,2 г, Приклад 9, зразок МУ) вкладали в гранулятор
Ка-5 з великим зусиллям зсуву. Окремо готували 30 95 розчин повідону КЗО в очищеній воді шляхом розчинення 60,0 г повідону КЗО в 140,0 г очищеної води. Гранулятор працював зі швидкістю обертання робочого колеса 250 об./хв. і швидкістю обертання подрібнювача 2500 об./хв. Порцію розчину повідону (88,6 г) вводили в гранулятор протягом приблизно 9 хвилин за допомогою перистальтичного насосу. Потім до суміші для гранулювання додавали ще 30 г очищеної води.
Мокрі гранули розкладали на викладені папером піддони і сушили в сушильній шафі при 70 С протягом 2 годин.
Потім гранули вручну просівали крізь ручне сито з розміром чарунок 10 меш. Після приблизно 2,25 годин висушування, втрати при сушінні склали 0,559 9.
Висушені гранули обробляли в млині Оцчайдга СОМІЇ (сито 20 меш, прокладка - 0,225 дюйма)
Зо при 1265 об./хв. Вихід цього процесу склав 539,0 г розмелених висушених гранул.
Гранули потім засипали в білі непрозорі тверді желатинові за допомогою автоматичної машини для заповнення капсул ІМ-САРФ (ООН. Вопарасе 5 С, Мілан, Італія). На машині встановлювали змінні деталі розміру 4 і диск дозатора діаметром 10 мм. Цільова вага капсул становила 124,8 г, а середня вага порожньої оболонки капсули - 38 мг. На машині 35 встановлювали швидкість заповнення Мо 2. Набивальну шпильку Мо 4 встановили на 21 мм, а всі інші набивальні шпильки не встановлювали.
Заповнені капсули полірували в машині для полірування капсул, і чистий вихід заповнених капсул склав 480,2 г (приблизно 2910 капсул).
Приклад 1501): Виготовлення препарату наночасток диклофенаку (35 мг) у капсулах. 40 Для одержання капсул препарату наночасток диклофенаку по 35 мг використовували дві окремі партії гранул. Для виробництва партії гранул А розмелений порошок диклофенаку (642,7 г, Приклад 9, зразок Х) вкладали в гранулятор КО-5 з великим зусиллям зсуву. Окремо готували 9о (у ваговому співвідношенні) розчин повідону КЗО шляхом розчинення 60,0 г повідону в 140,0 г очищеної води. Гранулятор працював зі швидкістю обертання робочого колеса 250 об./хв. і швидкістю обертання подрібнювача 2500 об./хв. Порцію розчину повідону (85,5 г) вводили в гранулятор протягом приблизно 8,5 хвилин за допомогою перистальтичного насосу.
Потім до суміші для гранулювання додавали ще 30 г очищеної води з такою ж швидкістю. Вологі гранули розкладали на викладені папером піддони шаром приблизно 72 дюйма.
Для виробництва партії гранул В розмелений порошок диклофенаку (519,6 г, Приклад 9, зразок У) вкладали в гранулятор КО-5 з великим зусиллям зсуву. Окремо готували 30 Фо розчин повідону КЗО шляхом розчинення 60,0 г повідону в 140,0 г очищеної води. Гранулятор працював зі швидкістю обертання робочого колеса 250 об./хв. і швидкістю обертання подрібнювача 2500 об./хв. Порцію розчину повідону (69,1 г) уводили в гранулятор протягом приблизно 6,5 хвилин за допомогою перистальтичного насосу. Потім до суміші для гранулювання додавали ще 30 г очищеної води з такою ж швидкістю. Вологі гранули розкладали на викладені папером піддони шаром приблизно 7» дюйма.
Вологі гранули обох партій А и В сушили в сушильній шафі при 70 "С приблизно 2 години.
Потім гранули вручну просівали крізь ручне сито з діаметром чарунок 10 меш Її визначали втрати при сушінні. Втрати при сушінні склали 0,316 95.
Висушені гранули розмелювали в млині Оцадга СоОоМіїЇ (сито 20 меш, прокладка - 0,225 дюйма) при 2500 об./хв. Розмелені гранули вкладали в 8-чвертьоборотний М-подібний блендер і перемішували 5 хвилин, одержуючи 1020,2 г гранул.
Гранули засипали в білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру З за допомогою машини для заповнення капсул МіпіСар, обладнаної змінними деталями розміру 3. Цільова вага капсул становила 242,7 г, а середня вага порожньої оболонки капсули - 47 мг. Капсули заповнювали з використанням ручного керування шкребком і періодично перевіряли їхню повну вагу. Установки набивання і вібрації регулювали, при необхідності, для одержання цільової ваги заповнення. Заповнені капсули полірували в машині для полірування капсул; вихід заповнених капсул склав 1149,2 г (приблизно 3922 капсул).
Приклад 15(9): Виготовлення препарату наночасток метаксалону (100 мг) у капсулах.
Розмелений порошок (Приклад 7, зразок М) вручну вкладали у тверді желатинові капсули за допомогою пристрою заповнення капсул (Ргоїїї).
Приклад 15(п). Швидкість розчинення меленого напроксену
Розчинення капсул з розмеленим напроксеном (200 мг) (див. приклад 15а) і комерційних таблеток напросин? по 250 мг (напроксен) (компанії "Носпе РНаптасешцісаї!5?, Іпс.", США) визначали за допомогою устаткування для визначення швидкості розчинення, визначеного як апарат ІЇ (лопатевий) у Фармакопеї США, зі швидкістю мішалки 50 об./хв. Середовищем для розчинення служили 900 мол 0,3 95 розчин натрію лаурилсульфату в 0,1 М натрію фосфатному буфері із рН 5. Температура посудини для розчинення була 37 "С. Капсули відважували за допомогою дротового занурюваного пристрою. Проводили вимірювання для шести випробуваних зразків і одержували середнє значення для кожного аналізованого моменту часу.
У кожний установлений момент часу відбирали по 1 мл зразка з кожної посудини для розчинення, фільтрували крізь фільтр із діаметром пор 0,45 мкм і аналізували методом ВЕРХ.
Дані, наведені в Таблиці 15а (нижче) демонструють відсоток розчинення активної речовини в кожному зразку в певні моменти часу.
Таблиця 15а
Швидкість розчинення напросину, таблеток по 250 мг і напроксену, капсул з нанопорошком по 200 мг ни о с о ПО ПО 20 Ї1111155111111111171111111111111111111111901 нини нинни,ининнннни пиши пи т ПО: ПОООООНЯ КОН: 7: ОН
Отримані результати показують, що розмелений напроксен у капсулах розчиняється
Зо швидше і більш повно, ніж комерційний препарат порівняння напроксену. Фахівці в даній галузі добре розуміють переваги швидкого розчинення - більше активної речовини виявляється доступною у будь-який даний момент часу. Інакше кажучи, таку ж кількість розчиненого напроксену можна одержати при вихідно меншій дозі розмеленого напроксену, ніж при вихідно більшій дозі препарату порівняння напроксену, необхідної для досягнення такої ж кількості розчиненого напроксену. Крім того, як показують ці результати, препарат порівняння напроксену не досягає повного розчинення навіть у кінцевий момент часу експерименту, а розмелений напроксен досягає 90 95 розчинення протягом 20 хвилин ії, в основному, повністю розчиняється до моменту часу 45 хвилин після початку експерименту. Отже, менша доза розмеленого напроксену дає таку кількість розчиненого напроксену, для одержання якої знадобилася б більша доза препарату порівняння напроксену.
Приклад 15(і). Швидкість розчинення меленого індометацину
У цьому прикладі порівнюється швидкість розчинення нанопрепаратів, що є предметом цього винаходу, по 20 мг і 40 мг, (Приклади 15(Б) і 15(с)) і комерційного препарату порівняння індометацину за Фармакопеєю США, капсули по 25 мг (Муїап Рпагтасецісаї!5 Іпс). Розчинення здійснювали за допомогою апарата І! (з кошиками) за Фармакопеєю США «711». Середовищем для розчинення (900 мол при 37 "С) служив 100 мМ буферний розчин лимонної кислоти (рн
5,5:0,05). Апарат перемішували при 100 об./хв. Відбір проб робили через 5, 10, 20, 30, 451 60 хвилин плюс додатковий час 75 хвилин (250 об./хв.). Відбирали зразки по 8 мл і фільтрували крізь фільтр із полівініленфториду з діаметром пор 0,45 мкм. Кількісний аналіз зразків проводили методом спектроскопії в Уф і видимій області на довжині хвилі детектування 319 нм.
Дані, наведені в Таблиці 156 (нижче), демонструють відсоток розчинення активної речовини в кожному зразку в певні моменти часу.
Таблиця 15р
Швидкість розчинення індометацину за Фармакопеєю США, капсули по 25 мг і індометацину, нанопорошку в капсулах (по 20 мг і по 40 мг)
Індометацин за Індометацин, Індометацин,
Час Фармакопеєю США, нанопорошок, капсули по | нанопорошок, капсули по капсули по 25 мг 20 мг 40 мг 90110111117111111011117111111110 и ли п т: ХО ПО: ПОЛОН ПОН 1: КО 220 Г7777111111178611111171Ї177111171717117179911111171Ї1111111171119531 ши т п т Я ПО ОТ ОНИ ПОТ: КО ше и Ек о ПО ТТ поЯ ПОО: Т ПО пи ти по т Я ООН КЕ НОЯ ПОН: у ДО
Отримані результати показують, що розмелений до наночасток індометацин у капсулах розчиняється швидше і більш повно, ніж комерційний препарат порівняння індометацину.
Фахівці в даній галузі добре розуміють переваги швидкого розчинення - більше активної речовини виявляється доступною у будь-який даний момент часу. Інакше кажучи, таку ж кількість розчиненого індометацину можна одержати при вихідно меншій дозі розмеленого індометацину, ніж при вихідно більшій дозі препарату порівняння індометацину, необхідної для досягнення такої ж кількості розчиненого індометацину. Крім того, як показують ці результати, препарат порівняння індометацину не досягає повного розчинення навіть у кінцевий момент часу експерименту, а розмелений індометацин досягає 90 95 розчинення протягом 20 хвилині, в основному, повністю розчиняється до моменту часу 45 хвилин після початку експерименту.
Отже, менша доза розмеленого індометацину дає таку кількість розчиненого індометацину, для одержання якого знадобилася б більша доза препарату порівняння індометацину.
Приклад 14()). Швидкість розчинення розмеленого мелоксикаму
У цьому прикладі порівнюється швидкість розчинення нанопрепарата, що є предметом цього винаходу (Приклад 15(а)) і двох комерційних препаратів порівняння мобікокс-, пігулки по 7,5 мг і мобік?, капсули по 7,5 мг (Воїй Воеєпгіпдег ІпдеІнєіїт). Розчинення здійснювали за допомогою апарата ІІ (лопатевого) за Фармакопеєю США «7115». Середовищем для розчинення (500 мл при 37 "С) служив 100 мМ фосфатний буферний розчин (рН 6,1), що містить 0,1 95 (ваг./ваг.) натрію лаурилсульфату. Апарат перемішував при 50 об./хв. Відбір проб робили від 5 до 60 хвилин. Відбирали зразки по 1 мл і фільтрували крізь фільтр із діаметром пор 0,45 мкм, проводили кількісний аналіз зразків методом ВЕРХ із детектуванням при довжині хвилі 362 нм.
Зо Дані, наведені в Таблиці 153 (нижче), демонструють відсоток розчинення активної речовини в кожному зразку в певні моменти часу.
Таблиця 15с
Швидкість розчинення комерційних таблеток і капсул мелоксикаму і мелоксикаму, нанопорошку в капсулах че мттдлоюттем Інеє актютян нний ян
Мелоксикам,
Час . . . 7,5 МГ 01 Г11110111117111111111110111171111111110 них СИ ПО: То ПО КО КОНЯ ПОН: ОН них С ПО: ДЯ ПО СУ ВОНИ ПО 20 Г11г11всИсЙИ 80 Її 77717176 77777 Ї1777717171117164 71711111 86 с 45 Ї111111г111вИЙИЙйЙ2 601 777777771717171717731Ї7717171717171717171721 11111119 7121
Отримані результати показують, що розмелений до наночасток мелоксикам у капсулах розчиняється швидше і більш повно, ніж комерційний препарат порівняння мелоксикаму.
Фахівці в даній галузі добре розуміють переваги швидкого розчинення - більше активної речовини виявляється доступною у будь-який даний момент часу. Інакше кажучи, таку ж кількість розчиненого мелоксикаму можна одержати при вихідно меншій дозі розмеленого мелоксикаму, ніж при вихідно більшій дозі препарату порівняння мелоксикаму, необхідній для досягнення такої ж кількості розчиненого мелоксикаму. Крім того, як показують ці результати, препарат порівняння мелоксикаму не досягає повного розчинення навіть у кінцевий момент часу експерименту, а розмелений мелоксикам досягає 82 95 розчинення протягом 20 хвилин і більше 9095 - до моменту часу 60 хвилин після початку експерименту. Отже, менша доза розмеленого мелоксикаму дає таку кількість розчиненого мелоксикаму, для одержання якого знадобилася б більша доза препарату порівняння мелоксикаму.
Приклад 15(К). Швидкість розчинення розмеленого диклофенаку
У цьому прикладі порівнюється швидкість розчинення нанопрепаратів по 18 мг і 35 мг, що є предметом цього винаходу (Приклади 15(е) і 15 (1)) ї комерційного препарату порівняння вольтарол, дисперговані пігулки по 50 мг (Момапі5, Великобританія). Розчинення здійснювали за допомогою апарата І! (з кошиками) за Фармакопеєю США «711» при швидкості перемішування 100 об./хв. Середовищем для розчинення служив розчин 0,05 95 натрію лаурилсульфату і лимонної кислоти в буферному розчині з рН 5,75. Об'єм середовища для розчинення склав 900 мл, а температура - 37 "С. Зразки відбирали для випробування через 15, 30, 45, 60 хв і при нескінченності. Нескінченність визначалася як додаткові 15 хвилин розчинення при більше високій швидкості обертання. У кожний момент часу відбирали зразки по 1 мл, фільтрували і проводили кількісний аналіз зразків методом ВЕРХ з детектуванням при довжині хвилі 290 нм.
Дані, наведені в Таблиці 154 (нижче), демонструють відсоток розчинення активної речовини в кожному зразку в певні моменти часу.
Таблиця 154
Швидкість розчинення Вольтарола?, диспергованих пігулок по 50 мг, диклофенаку, нанопорошка в капсулах по 18 мг і диклофенаку, нанопорошку в капсулах по 35 мг
Час Вольтарол, дисперговані Диклофенак, Диклофенак, пігулки по 50 мг нанопорошок у капсулах | нанопорошок у капсулах по 18 мг по 35 мг 01011171С111111110111171111111110 60171771111111117651111171Ї111111111719411117 11111111 865С2С бо
Отримані результати показують, що розмелений диклофенак у капсулах розчиняється швидше і більш повно, ніж комерційний препарат порівняння диклофенаку. Фахівці в даній галузі добре розуміють переваги швидкого розчинення - більше активної речовини виявляється доступною у будь-який даний момент часу. Інакше кажучи, таку ж кількість розчиненого диклофенаку можна одержати при вихідно меншій дозі розмеленого диклофенаку, ніж при вихідно більшій дозі препарату порівняння диклофенаку, необхідної для досягнення такої ж кількості розчиненого диклофенаку. Крім того, як показують ці результати, препарат порівняння диклофенаку не досягає повного розчинення навіть у кінцевий момент часу експерименту, а розмелений диклофенак досягає 9095 розчинення протягом 15 хвилин після початку експерименту. Отже, менша доза розмеленого диклофенаку дає таку кількість розчиненого диклофенаку, для одержання якого знадобилася б більша доза препарату порівняння диклофенаку.
Приклад 15(1І): Швидкість розчинення розмеленого метаксолону
Швидкість розчинення метаксолону, капсул по 100 мг (Приклад 15(9)) і порції (еквівалентної 100 мг метаксолону) комерційного препарату скелаксин У, пігулки по 800 мг (метаксолону) (Кіпа
Рпаптасешііса!5Ф), Іпс., США) визначали за допомогою апарата І! (лопатевого) за Фармакопеєю
США «711» при швидкості перемішування 100 об./хв. Середовищем для розчинення (1000 мл) 0,01 М розчин соляної кислоти (рН 2). Температура в посудині для розчинення становила 37 "С.
Капсули зважували і опускали в посудину для розчинення за допомогою дротового занурюваного пристрою. Випробовували від трьох до шести зразків, і в кожний момент часу визначали середнє значення. У кожний заданий момент часу з посудини для розчинення автоматично відбирали зразки, фільтрували крізь фільтр із діаметром пор 1 мкм, і аналізували в проточних чарунках спектрофотометра у видимій і УФ області. Дані, наведені в Таблиці 15е (нижче), демонструють відсоток розчинення активної речовини в кожному зразку в певні моменти часу.
Таблиця 15е
Швидкість розчинення скелаксину, пігулок (порція 100 мг) і метаксалону, нанопорошку в капсулах по 100 мг 100 мг нини пиннинни шини ши пили 51111411 шиижишининнннннниннишш:шишишишш 501 Г111194111111111111111111111111119 пи т ПО: У КОТ НО
Отримані результати показують, що розмелений метаксалон у капсулах розчиняється швидше і більш повно, ніж комерційний препарат порівняння метаксалону. Фахівці в даній галузі добре розуміють переваги швидкого розчинення - більше активної речовини виявляється доступним у будь-який даний момент часу. Інакше кажучи, таку ж кількість розчиненого метаксалону можна одержати при вихідно меншій дозі розмеленого метаксалону, ніж при вихідно більшій дозі препарату порівняння метаксалону, необхідної для досягнення такої ж кількості розчиненого метаксалону. Крім того, як показують ці результати, препарат порівняння метаксалону не досягає повного розчинення навіть у кінцевий момент часу експерименту, а розмелений метаксалон досягає 87 90 розчинення протягом 20 хвилин. Отже, менша доза розмеленого метаксалону дає таку кількість розчиненого метаксалону, для одержання якого знадобилася 6 більша доза препарату порівняння метаксалону.

Claims (21)

40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання композиції, який включає етап:
сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу, засобу, який полегшує розмелювання, що являє собою поверхнево-активну речовину (ПАР), і придатного для розмелювання подрібнювального середовища в млині, що містить множину розмелювальних тіл, протягом часу, що становить від однієї хвилини до декількох годин, причому середній розмір частинок розмеленого біологічно активного матеріалу, визначений по числу частинок, дорівнює або менший 2000 нм, і при цьому загальну кількість біологічно активного матеріалу і подрібнювального середовища в млині в будь-який час вибирають з групи, що складається з наступних значень: 5, 10, 20, 30, 50, 75, 100, 150, 200 кг.
2. Спосіб одержання композиції, який включає етап: сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу, засобу, який полегшує розмелювання, що являє собою поверхнево-активну речовину (ПАР), і придатного для розмелювання подрібнювального середовища в млині, що містить множину розмелювальних тіл, протягом часу, що складає від однієї хвилини до декількох годин, причому частинки розмеленого біологічно активного матеріалу мають середній (медіанний) розмір частинок, визначений за об'ємом частинок, що дорівнює або менше 2000 нм, і при цьому загальну кількість біологічно активного матеріалу і подрібнювального середовища в млині в будь-який час вибирають з групи, що складається з наступних значень: 5, 10, 20, 30, 50, 75, 100, 150, 200 кг.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що об'ємний відсоток частинок становить 50, 60, 70, 80, 90, 95 або 100 95 для частинок діаметром менше ніж: а) 2000 нм (95 « 2000 нм) або Б) 1000 нм (95 « 1000 нм), або становить 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 або 100 95 для частинок діаметром менше ніж: с) 500 нм (95 « 500 нм); 9) 300 нм (95 « 300 нм); е) 200 нм (95 « 200 нм).
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що Ох гранулометричного розподілу, вимірюваний за об'ємом частинок, становить величину, що дорівнює або менша 2000 нм, де х дорівнює або Зо більше 90.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що частинки розмеленого біологічно активного матеріалу мають середній розмір частинок, визначений за кількістю частинок, що дорівнює або менше однієї з таких величин: 1900, 1800, 1700, 1600, 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 ї 100 нм.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що середній (медіанний) розмір частинок розмеленого біологічно активного матеріалу, що визначається за об'ємом частинок, дорівнює або менше однієї з таких величин: 1900, 1800, 1700, 1600, 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 і 100 нм.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що час розмелювання вибраний з одного з наступних діапазонів: від 10 хвилин до 2 годин, від 10 хвилин до 90 хвилин, від 10 хвилин до 1 години, від 10 хвилин до 45 хвилин, від 10 хвилин до 30 хвилин, від 5 хвилин до 30 хвилин, від 5 хвилин до 20 хвилин, від 2 хвилин до 10 хвилин, від 2 хвилин до 5 хвилин, від 1 хвилини до 20 хвилин, від 1 хвилини до 10 хвилин і від 1 хвилини до 5 хвилин.
8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сухе розмелювання здійснюється в механічно струшуваному млині тонкого помелу (горизонтальному або вертикальному), вібраційному млині або хитному млині з подрібнювальним середовищем у вигляді сталевих кульок, діаметр яких вибраний з наступних діапазонів значень: від 1 до 20 мм, від 2 до 15 мм і від З до 10 мм.
9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: фунгіциди, пестициди, гербіциди, засоби для обробки насіння, лікувальні косметичні матеріали, косметику, комплементарні лиіки, натуральні продукти, вітаміни, поживні речовини, нутрицевтики, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, нуклеїнові кислоти, добавки, харчові продукти та їхні інгредієнти та аналоги, гомологи і похідні першого порядку.
10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що біологічно активний матеріал вибирають із групи, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекоксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2,4- дихлорофеноксіоцтову кислоту, антрахінон, креатину моногідрат, гліфосат, галусульфурон, манкозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або 60 похідні.
11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що подрібнювальне середовище складається з одного матеріалу або суміші двох і більше матеріалів у будь-якій пропорції, причому один матеріал або суміш двох і більше матеріалів вибрані з наступної групи матеріалів: маніт, сорбіт, ізомальтит, ксиліт, мальтит, лактит, еритрит, арабіт, рибіт, глюкоза, фруктоза, маноза, галактоза, безводна лактоза, лактози моногідрат, цукроза, мальтоза, трегалоза, мальтодекстрини, декстрин, інулін, декстрати, полідекстроза, крохмаль, пшеничне борошно, кукурудзяне борошно, рисове борошно, рисовий крохмаль, борошно з тапіоки, крохмаль із тапіоки, картопляне борошно, картопляний крохмаль, інші види борошна й крохмалю, сухе молоко, сухе знежирене молоко, інші тверді речовини й похідні молока, соєве борошно, соєвий шрот та інші соєві продукти, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сумішеві матеріали на основі мікрокристалічної целюлози, попередньо (або частково) клейстеризований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, аскорбінова кислота, бурштинова кислота, натрію цитрат, натрію тартрат, яблучнокислий натрій, натрію аскорбат, калію цитрат, калію тартрат, яблучнокислий калій, калію аскорбат, натрію карбонат, калію карбонат, магнію карбонат, натрію бікарбонат, калію бікарбонат і кальцію карбонат, двоосновний кальцію фосфат, триосновний кальцію фосфат, натрію сульфат, натрію хлорид, натрію метабісульфіт, натрію тіосульфат, амонію хлорид, глауберова сіль, амонію карбонат, натрію бісульфат, магнію сульфат, алюмокалієві галуни, калію хлорид, натрію гідросульфат, натрію гідроксид, кристалічні гідроксиди, гідрокарбонати, амонію хлорид, метиламіну гідрохлорид, амонію бромід, діоксид кремнію, термічний діоксид кремнію, оксид алюмінію, діоксид титану, тальк, крейда, слюда, каолін, бентоніт, гекторит, магнію трисилікат, матеріали на основі глини або алюмосилікати, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль М-лауроїлсаркозину, гліцерилмоностеарат, гліцериндистеарат, гліцерилпальмітостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 338, полоксамер 407, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил- Зо 100-стеариловий ефір, поліоксил-20-стеариловий ефір, поліоксил-10-стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-3З5-касторова олія, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-бО-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-б0О-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200-гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію гліхолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, діззопропіллафталінсульфонат, еритриту дистеарат, конденсат нафталінсульфонату ( формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксіетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни жирного ряду.
12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що концентрація одного або основного матеріалу в суміші двох і більше матеріалів вибирають із наступних діапазонів значень: 5-99, 10-95, 15-85, 20-80, 25-75, 30-60, 40-50 95 (ваг./ваг.), а концентрація другого або наступного матеріалів вибирається з наступних діапазонів значень: 5-50, 5-40, 5-30, 5-20, 10-40, 10-30, 10-20, 20-40, або 20-30 95 (ваг./ваг.-), або, якщо другий або наступний матеріал є поверхнево-активною речовиною або розчинним у воді полімером, концентрація такого матеріалу вибирається з наступних діапазонів значень: 0,1-10, 0,1-5, 0,1-2,5, 0,1-2, 0,1-1, 0,5-5, 0,5-3, 0,5-2, 0,5-1,5, 0,5- 1,0, 0,75-1,25, 0,75-1 і 1 95 (ваг./ваг.).
13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що подрібнювальне середовище вибирають із наступної групи речовин: а) лактози моногідрат або лактози моногідрат у комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: ксиліт, лактоза безводна, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, РІ -оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діїзопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді); Б) лактоза безводна або лактоза безводна в комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, РІ -оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, Зо поліоксіетгиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діїзопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді); с) маніт або маніт у комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, 0, - оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40- стеарат, аеросил К972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до СІ18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію бо лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407,
полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діїзопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір),
триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
а) цукроза або цукроза в комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, ОЇ -оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів,
кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), дізопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію
Зо алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
е) глюкоза або глюкоза в комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, РІ -оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ
10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), дізопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
І) натрію хлорид або натрію хлорид у комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза,
60 тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О,Ї-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від
С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407,
полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діїзопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді),
натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2-
гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
9) ксиліт або ксиліт у комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, Ор, -оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, пполівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат (« поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100-стеарат, натрію
Зо лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діізопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
І) винна кислота або винна кислота в комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О,Ї-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ
10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діїзопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат бо нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді),
натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін,
формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір),
триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2-
гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
ї) мікрокристалічна целюлоза або мікрокристалічна целюлоза в комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, цукроза, глюкоза,
натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, О,Ї-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат (« поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліеєтиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), дізопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри,
тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір),
Зо триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
Ї) каолін у комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат,
ОРІ-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил КУ72 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів,
кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), дізопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді);
К) тальк у комбінації щонайменше з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, ОО, - оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксіетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лауроїлсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-
бо стеарат, аеросил КУ972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкіллафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), діїзопропілнафталінсульфонат, еритриту дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилату вільна кислота, поліоксіетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропіллафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилатсульфат, біс(2- гідроксіетил)алкіламіни (тверді).
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що поверхнево-активну речовину вибирають із наступних речовин: поліоксіетиленалкілові ефіри, поліоксіетиленстеарати, полоксамери, поверхнево-активні речовини на основі саркозину, полісорбати, алкілсульфати та інші сульфатні поверхнево-активні речовини, етоксилована касторова олія, полівінілпіролідони, поверхнево-активні речовини на основі дезоксихолату, поверхнево-активні речовини на основі триметиламонію, лецитин та інші фосфоліпіди, солі жовчних кислот.
15. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що поверхнево-активну речовину вибирають із наступних речовин: натрію лаурилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль М-лауроїлсаркозину, бензалконію хлорид, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, Бридж 72, Бридж 700, Бридж 78, Бридж 76, Кремофор ЕІ, Кремофор КН-40, дескофікс 920, колідон 25, крафтперс 1251, лецитин, полоксамер 407, поліетиленгліколь 3000, поліетиленгліколь 8000, Зо полівінілліролідон, натрію додецилбензолсульфонова кислота, натрію октадецилсульфат, натрію пентансульфонат, солуплюс Н515, Терик 305, Терсперс 2700, Тервет 1221, Тервет 3785, Твін 80 і полісорбат 61.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 13-15, який відрізняється тим, що поверхнево-активною речовиною є натрію лаурилсульфат.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що допоміжний розмелювальний засіб використовують у концентрації, вибраній з наступних діапазонів: 0,1-10, 0,1-5, 0,1-2,5, 0,1- 2, 0,1-1, 0,5-5, 0,5-3, 0,5-2, 0,5-1,5, 0,5-1, 0,75-1,25, 0,75-1 і 1 Фо (ваг./ваг.).
18. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що засіб, який полегшує розмелювання, що являє собою поверхнево-активну речовину, додають при сухому розмелюванні в момент часу, що відповідає одному з наступних періодів: 100 95 загального часу помелу, що залишився; 1-5 95 загального часу помелу, що залишився, 1-10 9о загального часу помелу, що залишився, 1-20 Фо загального часу помелу, що залишився, 1-30 95 загального часу помелу, що залишився, 2-5 95 загального часу помелу, що залишився, 2-10 до загального часу помелу, що залишився, 5-20 Фо загального часу помелу, що залишився, і 5-20 95 загального часу помелу, що залишився.
19. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає стадію об'єднання терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом за будь-яким з пунктів 3 1 по 18, разом з фармацевтично прийнятним носієм для одержання фармацевтично прийнятної форми дозування.
20. Спосіб виготовлення ветеринарного продукту, що містить етап об'єднання терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом за будь-яким з пунктів з 1 по 18, разом з прийнятним носієм для одержання форми дозування, прийнятної для використання у ветеринарії.
21. Спосіб виготовлення сільськогосподарського продукту, що містить етап об'єднання терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом за будь-яким з пунктів з 1 по 18, разом з прийнятною допоміжною речовиною для одержання форми дозування, прийнятної для використання в сільському господарстві.
дюмивнийматрял | ЖЕННЯ / павМми о пПАРЖЕ 00000000 Деметрчаєюх і г І. Її. й з кі тий ра во По па | Мдс вої) | 00000 роз мене тім в) сві ло ла 0 Масівто в ве ви ||| 0 ов |в вза плели нашити лани і пе раю ВИ | ЛЮ олег волозі в ія во а2о Ма | Мо івло в" вт 1070 оо о тов вв юю ем) ло Ме | лсівлов" вос лі: 0 | | 0 о фе вті в ново ло ла | Ас фвлоів вне Мі) | Обов іні вію и ДИТ ер ЕР он зно 05 То ши др ЕВ нення ково об Що | дос жявів Ірлов ов | | 1 о ою ваіжіюв ою іно се 0 1 Ас мавію оз (роті | | со оме мові в! моно св о! ло вію дв Мобє! | о ою ве вті! тво Кот 1 ає ев в во рови 7771771 в ож ра вв сію о (ю | | | | нов Мою! | о збою оф в м ин дев лю | | | во соби) | | ю лом бю о ре соло по ЗПАсімюово!| || бю вою 0 р в вою ло о | фас ові ов соби | | | ю от біо юю віє о (ю | | | 1 во фею! | 3 сою юю В фіг. 1А Ажтвски материк Первнння матриця |. Ав | АЮ ОГО Двмето засток ш іх. 5155, 5 БІ, ІН й бів нин ИйННИИННЕ Й. нин смфрє пою ію пло! 1 ше пови й урерю ю і ерюрі З - . РОЛЬ Я вом |в: шк реве рю ре рю вв ра ор ороре раю в вв УА лтв з фс бо вв! 010701 бю ре перзівіюв Я наАітв 6 | фло Зовім іраоє ові 001 бо оз зав ветю ви ААімлА тв зн | бас ові ов сові! | 00 о роя рекет! вер рве ви р ЕВ, ясла ло Цю | МАС о! 101.01) Пов юю 5 в лона їмо ІБ | мамізюфвє!| | 3) |) о юлм ера вві Ав|нАа тло з 0 мам авг ва 85 бюва | | | бо ожи бою! Ак АА Ло (ю | маків то) | 17101 бро фоюв вті мамо ю | Мам істевоовов | Мо 1 1 го лта ввів рлімаліта зоєї Псофв тю 11101 рю змо лемури Ин Акт: ево МАЛА Бо 011) ролу міне АодАА І февої ій із фо 01020111 1 ро юле втра в Ї
Фіг. 18 і фннм (иначннх Гой г | ши із: ї | 1 і НишинЕ ! НЕВННН ннНиНи І мА з во | | | ів яв во. ані фбо со 50 | | 30) 1 09 зм вв ва та лона пос ПАСою ою! | 10) 1 о 29 6 о о ем є боб АС ве ваопЕс бло 10 ою ОБ МОВІ лоімети оо (сю юю 0111 о НИВКИ днімети рос! ЗАсове іеової юз о | 0 ло і орі Ю ав Зоо! дясов шо | | 1 1 жо 620 0ю р АттВ ої оо фс ве вообтмо юз 0. 1000 о Мб ефе лю Мо) пе Щфюб. 0000000) 0 зва рт мое юю ямівм бос! сво інеоізюв з. чо 100 ло дв 6 26155 |78 (6 АмимАмі бо! ляс ою фюб) 0111011 фо М оімівій АхМАМі пос! З ве фвесівтю бло | 0 о 7 ово є ово! Вол ия я т нм Зяяинн МАй|мами пос) пове вобіжс 10 001 Зо ла вве ол петля яти я колес те Іввіманіз 300) Ас бе вової оо | (о ог ів я вію | щ всімтх мб збо) Сас зх Мвораю? ол зо 001000 Зо Моє взіівє во ва) воімух є змо! АС зе (бю 111 | ОЇ Зо бо фюфве ва м Іве)мтх 25 500) АС зз5іятовоє я ооіряют р 2 во ляє |з за вя| | з
Фіг. трждийниявия С Трнанаенит ТАКИ ПО два віх! візі - я в ії веш іі» і НАНТИМАМАЧИАЯ : | Ії ! 1 міг ее 8 ак|маА НИ 5 осомеіз 5 ОЇ | 01 о блю віям вив? всімАй 5 ох З 75) 1 1701 бю рити веря вові в певен А вв тр В свіїмаа 25 5 Гю тА 375074 рює дл | 0010090 (озоз 6 5о во Іва з зо (збплс ве і 5о5 лі | ОЇ ро блог ев! ст они ст я и яння яти ся я іви бл о 0 ПАС звіт вро бо! | | 1 00 ому сова вію т С вмілі ою АЄ ові зу оди | 00 1 ояіє м звів? в ве вв ер Во 1-1 вра вв. 7 Івогбі; Гю | ЛАЄ ові Боб ові | 100 0 ост земне! По шов нт у и ГворбИ бю 0 ЛАЄ зобі ковероєії |) 0 РО фоово мів в ем По вибор бю | МКАС бебі (то бебі | | 0 0 бом є юзів юю 93- тая тя я нн я я Я о | фас (зееі |втю ой | | | о маю (мают і виівсу оо | дес зе ів (втос оби (татоо/оюви ю 314 (37 оба ве то й ву) | | Млс зе |в (вто ові. Іов осв Із зов івіміє: ле вію й виші ою | нс зе | вхо оби Ріва осви ізо Мав в Мене зів м вів (о | ллє бе (8 вто боб; (татоооювія во олте (5 |і вію
Фіг. 10
Ї Аеспевний матеріал й Первинна атици! ПАК лей й й | Діаметр част Е Й | Ще : Ії» | я з! : й г і 14 Е ІІІ 1 ІВ іа ВІ в! в ІІІ Шон 141 8 вени зе Ге |(влю зов |ктові оби о бою? (за |во о об зов: |е тя пл є |в св. юлі2) 0 фо |Млав ізюм ма іввівв |; осімецоє о | ло Їнз |в? Іріва (аз вс о о 25 ог зіва ввіз (соімесіоє ле | Ас |з Ів? Ріва ог |з сві о | (25 о2т8 мова ва|ю твіти (се миши. 05 Мо | яса в; Ріша 02 3 5 є 5 ла Зоя ююлоріююїва Ісеіменоє о | АС ма іно РБВ ом ков о (об бою Моб ввів ім в НО озімес ог 6 | мам єє до (чва 02 з Мес (ооаюлоє 03 вів іо ою ові 333 сумі о! нас |з Ів Ріма (023 зрос (бо2овіює лв4 54170 7963 87 63 саме рв лю лою и Ра рлз лю вп ввам ре в в в хревя в 1 єть в вве вію ве сімю ою | пло нє |в, Ріва огіз | | | ол сові оз І сміме оо 6 | ясна ро Ріта б» 3| | | ж лм (жов ів и смімеь,оє о | АС з ре ра зі! | ж ою семою веім и сомеіов (в) мамоєє Ів ве 023) / 5 осв а вве ввів М сеімесіоє фю | |мам «5 (е РЗюю ти | | 0 5 из |гоізв зе я вів зсоімесює ою | мам ієє ве івос з | | 1 5 ею реімію і И /
Фіг Е Аютяннй мати (Первинна мати СЛАР 00100 ПАМ 01001000 Лвиюдчат 01 7 ПАААТИААИННА А МАТЧ Кі - 15 ІЗ в ей в ЗАВІВ НЕВИННЕ ешиНне шини шани свімеоя і | пас зє ато 121 | 0 фо от овівівій є свімамі25 Бо Ібіс аз іє, зов З | | 5 озівізуяв ев вві п: шен ЕЕ Си МАН сао |245ію Іра ІОВ. 4 6 | оз зоря е3і тв во сонне реве д-р вв в ВЕЖ В ее юю о ррро в ор схоманіав во авфс оявіле Гном ібови 0 | ОП | оародмю вве у.
Суманійє во Біло вію 5 бом! | ПМ | омега ал ви вві м Б Стіманімє Бо авфАо нію во ЮоБи | | | ПІ) са ово мів 5 раіманізв о вл ряво БоА ові! | | Мб) сте вро зна овіманіє Бо меіАс зве св. оо | | 5 тво в злв рерннр: повію вві сррт ню ТВ Ж В росвьіо5 юс пал вв вір же рев ви вв, рє|Сє-іоє о | Ас хз вв 5р5 03 2 Мох | с вир вв вл Юовісвьіоя о 0 Ас ма ів 8р5 ол ДЕС 053 З леї Б т вав роісєьіоє сю | АС фаз ве івря от М вто обі ГУ їсоз ізеозт ія Ме ві онісв.іо5 о | фс мб ню) | || |) біо низові ов юю бе пор вер 5-1 Мео|св. ов о | Ас 4« вв Іво (ол МО Іреоооіоовім 5 |оозє |за|Бвіве 77 ву ВТ ФіглЕ
ПАНЕ ще ши шин х ШЕ е-5 8 -18 8 г Х «ків в рр я і іі їжі хх Ел хх 1 с б жі ж й Кві о5 ою МАЄ ЯЗ ро би Я 1РОБІОЛРо 6 б 46 0 1 сх несли сег ти не ваш в ОО СКИТ тки ОМІСЕСІ я о 1 15ОБІЯяБ вв ОІВ 001 би БИ ТЯ то Во Ва (омістАІ о МО 1 АСВ БОБ ІОЛІЯ | 00001 19016159 65189| 85100100) Я) 5 око о пес ето Твоя ва вот ТУТ а РОЇ 05 встанов тро отв тів в ОА РАО ОБ о про шеавс г ОСх о БАНІ ОБІ МОЮ | Ася Во КС вОб Я 31 обГ оленіве явловюєрою 1 отв о | Аб яв шо бо! 1 1 й оо |За 535 Ви ошіев об в МАЦІЯ то ЮдІ О5 10 022 |40174|85 85180 6 6 в а ЕВ пон сю ов | МА ЯВІВВІ 1101 1 роб овіямевІбв|ов в І, 6 Я дея р пОЖІісю отв | АКА ЯсІВ бОІ 11 10 БМ1ТИЧВІІМІоІ1 6І сс лосини Есе я он ше мли БАС |бтяйв І 1ІААТЯВІ В СВІ ов! 101 101023 ЗОВ ВІВ ВИ 6 ев ср 658 | |1ААІЯ2 ВА 05 ОБІГ и ва|в|В В 6 біс (ов лв | Ак яе вірою: || тре Ів ви в
Фіг. 15 тА ря г й то і 4 5 і, Бе: І о - : ї « гі і, З тк В ; ж г; Б пе І х й : са ТЕЖ, Є. й Що
Що. й / СЕ ся к с во але ї ї ЩІ я я. що в й я ат Е й б 8 10 12 14 16 Кут дифракції І2 9)
фіг. нн ще що ввів ав, ів - Е 1 сеї 2 В яв ві рх ві. 5. ІВ ОВ я го ! А овоча. ідсівею ва! 01 зо отв зів вімо|їло!л2) філоовто є вової ов мів! іс ово зло 33) ілсівто)в? вмо!о із ові вн ом 12 рво ман аверт во Толе|5о о озлт аг |воувв|та|в 8517 рЕрерле во мн агію тр ее р в жїою! з | зо зо! мамі ет ет) 508 |03| з. во овт|езіто|ав|ва|яз
Фіг. 2А З і | 5 " 181885 8 а р ж ЕЇ | еВ і: ів Я 5 є БЕ че і 21 я е 5 ї вх а |ІУ|У хіх 5 Ж 17|3 | хі Зк | 1х її віжки ків, Во нАА л2 зооріАСО о оо сАСІовІгою| оо гів тв! обома з горіла 22 |650|хи 08200, 20 0250 Бі сромАА хворіла 22 |вБо|МААІовігоо| го осо от вв СЕ мал) я ово) пла 22 |вБо)тсо|ов|оо) го|огів|ят ваза Фіг ЗА о нннни |леетнтни! пенио | дячняни! | дит 1 щи ще НеНее 2, 55, Її БІЛІ. 5 Я я а ВІ. віеінія І Гн 5 | що Іра Ф мі | х щен ЧЕ ! ВЕ і ії че 3 з 55555 й о сАЗМЕЦ со 200 іс) ло врв зо | | н5іоляіюввтвт юю вімалюе паю 200-21-12 о я во зо! ілсовлівмої 11 | Їзозавою оі4 ії ріво! із зо ідсіввяювєї | | |та 215 зо фозте зе ввів ви во Мертве прю вели ох рвюв вв сєІво) за ізо) ясвав|ваві во 1 бо тА) 22235 зо (0629) 15 ов а 1671 оп 5) іеімеу 25 |о5|2Бііясі тя | 72 8о8із3Ї3| | | з5Тосвзізів фіг. 4А
Активний чатевів ирвинна матриця плеч ІЙ пар мо ТУ | "Діаметр часток Й І шшшк з БЕ: 1545 ві я АВ» з я | Ук . - е Же і! г Ед о З зе ШЕ ний с ій Ж ІА імдарєт5 зво Маю! за во воє обо |) во омеро|ввюєєт В вел пт НН с ЛЕВКО ЛЕ шк об! є Мабясізвівго во о5Но | | ом вів ів є що в сор «з вво 80505 оРЮТІо5 1 «ооо ев ав юв ав Іо є Мосс | «з (весі 5ов |о5І1оі Рв |05 1 | зо |олев|ве вв вв|ов|яа
Фіг. зд СХлежитни |ененни| пе | веж ГА г : | і | | ! в ж|8івІ г ше. Н ш Ж , . ШЕ ; Е дохо БЖ. І Й ІВ 15 -її ЩІ ВІ я Я Іс ев зі 5 8121515 8 1515 5 |з ва 55 ВФУ хх 5 ії зе ВЕ 01 віхи А ОМА то|з5 піАСГіа Ф|805 211) ||| 00 Гебомб зва та ЦО! вію то мам їе|в|8ові 2 |:| 000 ворота аура ів | сі сімАА| во 1300 мам зза|вео| 805| 2 б 00001 11 вофотеівв| тав ого, о с ооо МАА) во зо МАМ тв |в в-М-- ГГ оБорозю зв звів | с Ер вавіївоЇ ЗіАСІсвеіво во6І| 35 Мо 1 || о|оле веіва ою юю! МЕ рЕфрсівовізо АС) змівво во) 35 ої | | Або ол вів іов|овію ВЕ сзінах во |з нАС віє 8о5 21 |) | юю вюрютью! ве). ! ПАссюївю| | 11771171 пором воює 5. тро «ої Асі ві воА 2 11| 07100 зо олео|ва татові! кет 1 СА тд І кій йо со| АС зво т)0вю| 2 11) 10110 зо фоломіаюівеов|вюіют| М мо вало) АС ом тв) во) з 11 вУІЗ 1; | | зофоовнузо ве во ов оє| 93 мого! во АС омітв раю и з еуб|Зі1, | | с хаолвзвв тів іев яв| о чо! во 201 ідсі23м 7 ков з Г(|РМАЇЗ | |) офосовіяв ваіва ве ою в оам «ої Асі ю|вмоЇ 2 || |) | 01 соровза вон в"! в іа осо) пАСІ ее та|втю! 2 1) 21! | ГаБіолевівз ті ввівз|ов! ГО, сову вої/2о| АсСіоз|та|влої з іїіто зі! | зоітвіо о оо298 | |В. афосуво/20| |Ас/2міте| вто) з «то 3)и| ) 1 60фоловічвіев|твоїоє| | |в)
Фіг. А
Сррленнкжневви Іборнестення! пани 0100 бАене ПТ 177 денерк
І 7.1 гі вів, К-ї і я у --у Ба шк я меш зі іх яв МН НАННЕ КН НИ НИ МАННУ ТАНЕ віє || ЗАС 23 та вмо| з (|та, з 1) | то ол? вв т5іввіво|я МБ) СТЕ змивів цс 3611. 011717 зофолотівю ва|веіев во! ві Тома зв мате, сезони шинянИея твІвеія вт ГиТме зв 1301 сАСІзова ве вів за | 08 ит 11 120|о43177) 65 ч00ровіююі 101 іме ї?5| | омеміагзв|ез вва 7 (гів 5 | 2510124) 80) 96 10011001400) 1671 Їх іму ета! в сАс|заозі 92 вва! ов з ес о5ое | | оіолов|ітвівє веіювівю Гм т У МЕ 4и5| 50 МАМ) ве вва ово ЕС т5ЮЮ 0 25072 вв|ва ва яву 9 яімЕц 3500 ПАсізомя| вва 53 Со боеюя 0 зофолевіво т 83 в? | 51 АА|МЕЦІ 35 ло! фасон везіва авт, | 01 | аофоне втіде юності |67 т, піст пет рикрта я веретено квт асіме.| 3510 прес вю! | || 1 | офоліміво ввоввівві ло|меЦу зво ою смафано во! | | ЇЇ 101 | біовізвувв вв о тзівв)| вв АЕЇСнМІ во 20 Ася ЕС! ї Ї2| |||) Геоолегім та ваіатіво! ті МАР сьо зо ло АС аву |в Бо 3 14.11 10 | оофолегівмі вв ве «обічою во Ас|Рво зо со| ГАС ову ва во з. 1010 зорова юіоліло втівю Го АнІевої зо|чо| ГАсісю|в! 17/17) ЇЇ зоіоєбів!свіза|воіві во лісСтізовії5| С ЛАіівко ва тво|зовіяє! 10) 110 го олзвіті ен вмів о вимі є АНСР зі ПАоооїав! 1030 оофолмівогтв того 82 ЗЛЕ ак|се| зов! САХ)свво| ва свої! | 0) ЇЇ оофості Бі 5іве Ге)
Фіг. 68 С ще
І. | | ПЕ наі щі й . Я тА - ЗЕ ВАННИ ВЯ НЕННЯ ИН НЯНИ а фсахвоо о! пАсоюввю| | || | 1/7 рівоє оо | о овіла вав Амісв. 200130) МАСИ 176л вв 808) 2001 Рао5 2111 | 0 лофо2об 49 бв1тв|186 62 ві вв Ам осеціооо зо ПАС! (ОЇ ЇЇ ЇЇ 1) |золяттв о оо одва|звювито гло ісвсоо110 ПАСІєво вв 80512091 1 Рвою| 2|1| 0) | хо0озвзіза звіва ві тт во ввіто Ак ер пев ГТ 5 ого авією тів вті вісво яв 1502 ві ши нинн т внз рля|мам босі во |авінАсімтоїєю| 5 302. 3| | | || 5 оотм|звіва в во! во АБО МАА тоб! зв озе|МАМ во вві 11 1 11 | |воолевіяз гово вт ві вові АТІМААЇ ово зві МАМ воліво месо5огїв! 11) 11 во оовімо ві вію тв в вві о, сао мАл|зової зв| МАМріосівю єм злої! 11 ЇЇ | вобогмзіяоі ва|во| вів змі о фіг. 6С
Пенн ПАР МИ. | ПАР на | Друга атвнця рову й дшерчкт ЩІ уп еиншеНншееНпиене еще ШЛЕ ННННИИНИННиАНиНЕНечНиНи НЕ доміхічяіюс Асіз5 вворют ото 10011 орее вт в 2 ов|мпііяіюю яса юю | 0/1 ЇЇ 171 11171 вооовіююівиім г сімю хв вуюорьля в ін вів Дені ня 2 пе Бо, Ас зом|ево БОБ1ОВ, ЕМ ит Вона ет івреранннн Ен тж 30 МАМ гг вас 50е ож | ші - | ве З шепіт воза офіс |о|оїо в г німу 260 флогле!те вовоою і ват юя|) 1 11 1 орола тумію ов вв/ет 2 осзміхяоє 25. Злсганв ве вовіооя з|Раот боб з еувіооє т |РЦогв| 5)6о ооо во вію ве вм 86 г амп ее вові з яті зв | 01 візеюрютю м г окоімпіво зо знас створе з ета 5 | 1001 юоше ів | з імп зо задАсі чи 6|5о6 з Лев з є 10) З) Леона ває! Імомтфєю зоіззплс| ти в|вов з же зв | | | 1 ом вгвів|ов вв) Ин пото дн стю о |мтхівз зо зано!" зов! з піт з | ЇЇ 1 (о ов (засоінвІвіі ві тої)
Фіг. 7А хін БІ В, їі 1. ЕЕ вісі. НИ ННеИНешиНеНийяйаННЕ чним НЕ Амелі) ПАСіновів,|5ов імя з) || |з олвоев в оюрюнеютя ІЇв'мецсєі5| Плов реаняя зівс 24юв в олво|віено іван т іс омецоа 5 Ю|мАмінеленвріввінмє зіяСІмов 0 воля тоіввіваіюв ввів. іо іжоівз Асі зів вовіявії| | | тА ові ою вав в жов фс єв. 1701 | тА кові я оеівум і ввіогіютм ТЕ перу ре ув вв ре а ит т ре вової вуста ве вовіявя| | | 1 | ово витв вм воіюзі АВК мІхітеє зо/зз|Асізаві в? 5ОБІт2 1вІраюттсів| 11 оо вв|ва тиви ва з Гу фіАмтіво!то Асі! вові 5 1)! | | 1771707 я оове зів в|ввівтюї 5! кіоюітаіі Пасма вро авії! | ||| з олввіва міворювіювю мк ук в в КИ ут вуж м мур енер се А вет ев не азвтзівг|тз в юзівві омісоріявіто іст в вовіяві:| | 01 У азмюооіо з зво стае если ин ване пе еісоміляаізо| |скоізавлі ва есІев!2| | || )чвівоміоої о 7 |озівзло фіг. ЗА детивний матерів Первкене матрися пАР не. | дрантя ГЕ Дівшетр часток І ще шщ | АЕН й ! 5 рр я сів ете ря вели и 1 Теров в око ТЕТ ЗЕ зйжсі я 5 Ге5іолоз|в2 ет зорю юю Го і оеїМБ) є) | БІМАМ то ві5ірівеі г Га жо! 4 ох) 100 Гаоролов во овілоюгюю юю, 97 13 Евер рр КИ, ЕфМЕСІяооі віМАМімооісія нів с4 |з пеС є 05 | апіолегітміва вафез вві Тов м. реве ер юе в вет р В ВК ос вююі юю! | 1 1 111 Пераоміороо чім| і) нівмоіізоо із ПАсівюві в! 0171 1 171 Товротвіваіта ве зв вові ліво зом нАсіввюзі ва |Бов свою! 1111 збою вв Ізіво змі Аіююві ви! 01 7111 17 Гзвоеівоюіввівз ява кобзі ав! 1 11111 звомоєюею тів т сім бвогю союз в во8 35003) 000 ОЇ ооолзи міне вв 96 там, б омомефювлізо Ас міює | ЇЇ | 11 1 0 11 о ее есте т она щини ат о о мостооіз АК вв іеєвІівровІ 111 |) ТАМ віза олеоіво ваза! втГм вер пе жити те врв вієрер тя наш нок віввнаслман юю вов ме | 111 17 фюрозю тав міні) ве і вімо| о |чарс ян вові ою || 10) ПА евіязвіна олевіво тв вої ов ос Твори
Фіг. А денний нин Пижев ет тт І | ЩІ и | пишне . ! щі я ! й ее ни вищ З 3; НЕ і : Пе о рі ІА ті Пи и 83 ШЕ що 1ю вас и о вВе1ЕТВ ЩІ міо ю Гчз АС ве ва5 воБІ чо її веде стани мібсі о! чвпАс вю| ве вові ох! | | 11717 ббозвввГо ві евіи у Свт рю ав рр т рих, У Ос. жо звіаАс|вю| є вові ю є! | ЇЇ 1 17 рогові рогів вв | то ог |на з ібліМмАМІ вою бо зре ов оРУРІВяяИО | 0 боро ззілєрвзі вові лА|МАХ З зБліМмАМІ без 629 5О5Іахв іл орУвняио | 110337 змістів мі ГдвімаА ззя Зви МАМІ бо есе во Го оРеето | | 0300137 Бо вї Фев АсоМАА 334 (ЗБ МАМІ 50 829 608 955 10ЕМР 95610, десееееенни нзіМмАА! зза ав Мамі вав бо вов о5ітОРРНЕИоЇ | е0розев ззавіввівї в) лани пер еєтю ект теє пе ГлніМмАА за ГБ МАМІ 559 629 сет е НИН ШСЗ З НН Іломе зовізе Ас ввє|авя вовізія 3) | 101 сосною вагова вв і | в) Аз сити спинним и ЗЛ ЕТН дкОМЕ зов: САС вве ввя вовІЗіві3 01100101 фзороювімівтівв овіюті КО АсІмЕц) зов ех Ас вва|ввя|вов|зівіз| | | 11 1 звіоловіто|ювююіююттю! |і фіг. о г Шви , ; І ж жі г г | БІ 5, віз ІВ, Щит пеня Аоє| вою! |мамігоє в во5Їоов зо оз зо вза івяи він) т |з5| Зілс вові вові 2 ворогам то|виеаівияю сомда! то 35) мам! овів4 505 з вот? ввів о ТнаА/ т ТюГепясі петю/ 10161 ліз в 17 ЕЕ ою че (|5| Іілетемо в ово є оо вві вв ее седою | зию 5; |шяс |2юоюеє| вов (250) 25|огія| св вв|ва|н ота
Фіг. 10А рення беж. | лен | Ажтнттнк тенти | пенею а) 11 а в- 1. їй ві ие зі Е щі | га Бій Еф я діння ВІВ КЕ 81 815 8 ше як А "15 є шнчеленНе ши Не женням мен везти пяс он! 03 1 | Зюсівлен ноз тв вав во совло о )шюо ееляс от) | 11 | | соми авеню ю є совоє о висів іюцнс со) | | | іюовмаи ю ме юю о совно сю всі вий) | | | | іхоломи Мовою Еореговоро як реве рел 4-44 ревяво тв ля лов в осовіає о висів Мелвс Во) | оо зя: г за тат оре лю з ісовівяв не) | |) пес рові! | 001 о поті пани дю подегле рве реє леви рос полем юю рю рев юю йо ісокно ю вис зов юс от ясм т ою! | хо зай є салат ою лю ля дю вис іззіюнес Юішя) | | | | овдем в А Й СЕЗОНУ С НИМ ША З вів о м ісоєірє о во лєв ве во Мови! 00001010 фооііяво зи ве)вт я вт вою іно ісовоє о во мав ес ооі| 0) | Мо озвюію ю ваг юієо юю совоє о ка ав вес сові! 00010 еооюв м ові єю тю о сорго со івис зевтвняс собі! 0010 ро тезі офі ооо я ісоРоє ю ут хиівізов ро! 11 | во емо міюфмнюююю оеря То ме юю 1171710 вм вівці подія о
Фіг. 11А
І 1. вав 5 і. 518. 514. ЯМА ННННЕ т ем ов Но с Мав воїнс боби |ю 1152|0 |ю Мо мою чо фамоіоє зо вос яв овес 0о5и |ю осві о зів Ман оляє боб тзнео рові рю Тляе оо Те ва о ю7577 мамо о вис зеєГеннс оби ю зола М Мі вою 5. кове лає ра ув пір ропи вне У вав ло івис ве ейяс т ію вва є Пе до тв ввів Ковавв ро вк ив ЛЕ РИ тю вив пллівв. А овАв?в Бвис гяє Рекс опр дв івавіню |ю! | ) ДЕС бл є мови 5 | івз в5 юю асінавіз ю |вос вт |в?|яс оз |з юю Мем Меіново юю
Фіг. 11 Активний матеріал. Первинна матриця | шу ша 0 Двметрчаєтю 7 й ше ще | | з|г | 8 іо еєМ и фо висізецітв|нс лозою зв?! є м) зів лено о виє Тв тв Ттворю тлях вал вт Тон Де 577 ре вер рт дв р сцо зо |вис зов аяс ол ово зав є Меевізє рова 6 із явних 20 |вис |зве т що (ол 2оо |2ов теіз5|і ве ввів АК оРЕАї (о вис Зою яс ол гово горю і ія зі ів 5 АсівБА я, го вис зе лес Зоіоово ново! 2 ем? ве вів АМінАБ|З зо вис вво|твІнс 022080 Б'яз 5 Пе лою в в дсілУ і го вс зез|'є|зов ол 2060 |еза|в тез ові 5 Аераси то ВЕ ви лювю ро рю ші в переве тю ве в доієютві рої 01.) | овали зв ям в сАвінвті со і5ис звоітеіес 01 ово Меве 5 ло 53 в іа яз АБ смер іо |Бос зво лес ої 2060 ЗА35 Я 4683 во з Б дтісман о о |Бос зе іт)с робо 5ова я 16072 во з 5 до пд: фо вис зво твіс онцлово Мевв); з зб вав ам поні: 20 |лс (зет він оліізово || із пеізе |в Фіг 11с таж рт шли кан ення Т ше ТО М ЩІ ВІЛ ге. 8,5, ві, с, вк с гра хі | з ЗІ | «51, жів ЗВ, ав нЕ НН ВЕНИ ВКА ЯН, А сок віз висів вс 361! 000) 0 Іеотле гі згвмеяі овосовізмсю | 0 с оз5 і! | |) |) вовни о за звів тв му ю с|сом во за висі вт ес 6311 10 ло яло зізевзіміог тв ов, З соряю рес в те вуррноюревню тю возятув пожев вв ов. СБ СОР зв оріло звіво во зві: рю зр о Їсогі зв ГМоізиссзмяве цес аії|) | | ЇЇ (зола зоівзіююрові отв! хо
Фіг. 12А
Е о. й КЗ т І | х і зе че Ко дн ум . М що ? ; | - а Бк. іа й нан їй й кон ні й оси тек й ; Я . АГ» зх : і т ше в ! поко С
Фіг. 128 8о олерею пен | пе | пеме | роилим. | деевжеж ЛГ То МАЯ ; лен ни кш и шише зібрав НЕШИННН І Пет Я пев МК ПЕ пече ню вів з іівюг зм є) 1101, аовуовізвіяв ві ві мад| м з імя вве Носншшншшноесвосян соімі ме зіюмею є вові з зівюг и оолеюоочврке тіве вони! песен шшеншии сросостнй зві мартм я вові зт рю зт Р З 1ІРМО 55 во оо зви г та тв Но 42 сен же звіюіма тм віБов з лівют! зі Ра |вмововію! 11) ва ономадюва| зом ваівов зле зії) 0 Земіфов ю! |) 010 5м сімя звіюімню є ре зівюю 3 | 10110 ворогів ецювюв сазма|юєті зв заімчнітвв| ве во! зір зізіемнаоія) | с юоміовневео юю кім ово мн юю 001001) 10) оюрвюва тів сім тв зо міо 1101) 0 мості в оо ню ввів во 75) вв) я2о, мімаді ов ізо Змефсеююю | 11 11) 1 емо) вою ввівю ті 5) ва
Фіг. 134 "Ї дютниний матеріал Перойна оопявни | паеми ПАР МО. ни Дівнатр чаетох т 1 ГТ 1.18 ; | ЖЕ с. НЕ - 1 | є ВІ ж Хе вів г т їх - врях в - Я. ВІЗІЯ ЕІ НЕ ЯЕ ЯН ЕН пів ххх САНАКЇ 5 о САСТ за ва! во пов т | моб оз 614025 го а ж ви т7|861 вПАЇ 11171711 Товт вмію! | с сім їв со АС озав во! оз ооб|ії) | 90 вовною! ЕЕ ддЕЕ др Кр шишишшиш ще з перерві, З 25 сус ги ни м ще ие Я 08 ВЕРН віш || 7 17 17117177) осів Пр тет отр в во варт вто норвіве вве в сеярете ерог ес вер рює рве вв кі 1 11101 пз мівіпмім| о 9 11777177 по ов о
Фіг. 14А 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.д (00000000 Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201113806A 2009-04-24 2010-04-23 Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу UA111138C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2009901740A AU2009901740A0 (en) 2009-04-24 Production of Encapsulated nanoparticles at Commercial Scale
PCT/AU2010/000466 WO2010121322A1 (en) 2009-04-24 2010-04-23 Production of encapsulated nanoparticles at commercial scale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111138C2 true UA111138C2 (uk) 2016-04-11

Family

ID=43010605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201113806A UA111138C2 (uk) 2009-04-24 2010-04-23 Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу

Country Status (21)

Country Link
US (6) US20120202694A1 (uk)
EP (1) EP2421510B1 (uk)
JP (3) JP6141013B2 (uk)
KR (4) KR101979164B1 (uk)
CN (3) CN107049957A (uk)
AP (1) AP3776A (uk)
AU (1) AU2010239161B2 (uk)
BR (1) BRPI1014276B8 (uk)
CA (1) CA2759108C (uk)
CO (1) CO6470811A2 (uk)
EA (1) EA201171281A1 (uk)
IL (2) IL254371B2 (uk)
MA (1) MA33292B1 (uk)
MX (1) MX359793B (uk)
MY (1) MY177537A (uk)
NZ (1) NZ595984A (uk)
PH (1) PH12015501780A1 (uk)
SG (3) SG10201401705VA (uk)
UA (1) UA111138C2 (uk)
WO (1) WO2010121322A1 (uk)
ZA (1) ZA201108649B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5508003B2 (ja) 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
CN102438592B (zh) * 2009-04-24 2016-09-14 伊休蒂卡有限公司 甲氧萘普酸的剂型
EP2421509B1 (en) * 2009-04-24 2017-11-22 Iceutica Pty Ltd. Production of encapsulated nanoparticles at high volume fractions
NZ595903A (en) * 2009-04-24 2014-03-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of metaxalone
BRPI1014275B8 (pt) 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos
WO2013108061A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 NATUR FEED S.r.l. Technological adjuvant for fodders and supplements of zootechnical breeding and farming
PL2969227T3 (pl) * 2013-03-15 2019-12-31 Sun Pharma Global Fze Formulacja octanu abirateronu
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
CN104887633B (zh) * 2014-03-04 2019-01-29 山东新时代药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
CN104042502B (zh) * 2014-06-10 2016-04-27 刘佰岭 一种深层渗透吸收并促进新陈代谢延缓衰老的护肤组合物
MX2017003525A (es) * 2014-09-18 2017-06-21 Iceutica Inc Formulacion de acetato de abiraterona y metodos de uso.
US9480656B1 (en) 2015-09-28 2016-11-01 King Saud University Method of preparing rosemary nanoparticles and encapsulated rosemary nanoparticles
US9730867B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Methods of forming a slurry with microcapsules formed from phosphate esters
US10154947B2 (en) 2016-01-06 2018-12-18 The Procter & Gamble Company Antiperspirant composition
US9732303B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Microcapsules formed from phosphate esters and compositions containing same
RU2745844C2 (ru) * 2016-03-25 2021-04-01 Адиссео Франс С.А.С. Нанокапсулы жирорастворимого активного ингредиента, их производство и виды применения
MX2019001313A (es) 2016-08-05 2019-09-26 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd Composiciones farmaceuticas.
JP6967715B2 (ja) * 2017-04-18 2021-11-17 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 カメラ校正方法、カメラ校正プログラム及びカメラ校正装置
WO2019009335A1 (ja) * 2017-07-04 2019-01-10 村上　正裕 微粒子の製造方法及び微粒子
CN108439978A (zh) * 2018-05-07 2018-08-24 内蒙古科技大学 一种氧化钇稳定氧化锆粉体及其制备方法和陶瓷
CN109481739B (zh) * 2018-12-12 2021-07-30 四川大学华西医院 一种骨关节润滑剂及其制备方法
WO2021022045A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Ecolab Usa Inc. Personal protective equipment free delimer compositions
CN113133970A (zh) * 2020-01-17 2021-07-20 美国琛蓝营养制品股份有限公司 一种姜黄素复合物及其制备方法和检测方法
US11793820B2 (en) * 2021-09-24 2023-10-24 Chadwick Donaldson Dry powder foamable formulations for delivery of medicaments through the mucosa
CN116409779A (zh) * 2021-12-30 2023-07-11 南方科技大学 一种微纳米碳颗粒及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61148114A (ja) * 1984-11-15 1986-07-05 Teijin Ltd ニフエジピンの顆粒剤
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
AU1354497A (en) * 1995-12-21 1997-07-14 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing
JP4117811B2 (ja) * 1997-04-22 2008-07-16 日本化薬株式会社 フルタミド製剤及びその製法
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US7744855B2 (en) * 2000-06-27 2010-06-29 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
ATE424811T1 (de) 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel
ATE382335T1 (de) * 2000-11-30 2008-01-15 Vectura Ltd Verfahren zur vorbereitung von mikropartikeln zur verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur inhalation
JP2004099442A (ja) * 2002-09-04 2004-04-02 Nisshin Pharma Inc 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法
ES2206066B1 (es) * 2002-10-28 2005-05-01 Universidad Politecnica De Valencia Transposicion de beckmann de la oxima de la ciclododecanona con catalizadores solidos.
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20090028948A1 (en) 2004-12-31 2009-01-29 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods of synthesis thereof
BRPI0611075A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-03 Elan Pharma Int Ltd formulações de acetaminofeno em nanopartìcula
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
WO2007070852A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for parenteral administration
JP2007169226A (ja) * 2005-12-22 2007-07-05 Ono Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
US8420122B2 (en) * 2006-04-28 2013-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
US8808751B2 (en) * 2006-06-30 2014-08-19 Iceutica Pty Ltd. Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
JP5508003B2 (ja) * 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
AU2008254037B2 (en) * 2007-05-21 2013-10-17 Toray Industries, Inc. Crystalline micropowder particles
JP4789901B2 (ja) * 2007-10-02 2011-10-12 横浜油脂工業株式会社 水分散性粉末状遊離型植物ステロール組成物、及び、該組成物を配合した飲食品
US8568696B2 (en) * 2008-08-06 2013-10-29 Indiana Nanotech Llc Grinding method for the manipulation or preservation of calcium phosphate hybrid properties
CN102203783A (zh) * 2008-10-22 2011-09-28 皇家飞利浦电子股份有限公司 执行受检者测量
WO2010121323A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
CN102438610A (zh) * 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 双氯芬酸的新剂型
BRPI1014275B8 (pt) * 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos
NZ595903A (en) * 2009-04-24 2014-03-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of metaxalone
AP3659A (en) * 2009-04-24 2016-04-08 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of meloxicam
EP2421509B1 (en) * 2009-04-24 2017-11-22 Iceutica Pty Ltd. Production of encapsulated nanoparticles at high volume fractions
KR101679522B1 (ko) * 2009-04-24 2016-11-24 아이슈티카 피티와이 리미티드 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일 개선방법
CN102438592B (zh) * 2009-04-24 2016-09-14 伊休蒂卡有限公司 甲氧萘普酸的剂型

Also Published As

Publication number Publication date
JP6141013B2 (ja) 2017-06-07
KR20150038704A (ko) 2015-04-08
EP2421510B1 (en) 2019-07-31
US20120202694A1 (en) 2012-08-09
PH12015501780A1 (en) 2017-07-31
CA2759108C (en) 2020-05-05
US20180169662A1 (en) 2018-06-21
JP6175464B2 (ja) 2017-08-02
US20190193085A1 (en) 2019-06-27
MY177537A (en) 2020-09-17
EP2421510A4 (en) 2013-01-09
JP2012524718A (ja) 2012-10-18
KR101979164B1 (ko) 2019-05-15
EP2421510A1 (en) 2012-02-29
BRPI1014276B1 (pt) 2020-06-30
US20230356232A1 (en) 2023-11-09
MX359793B (es) 2018-10-08
CN107049957A (zh) 2017-08-18
JP2017081983A (ja) 2017-05-18
IL254371B2 (en) 2023-09-01
NZ595984A (en) 2014-04-30
IL215866A0 (en) 2012-01-31
ZA201108649B (en) 2013-01-30
SG175765A1 (en) 2011-12-29
AP2011005996A0 (en) 2011-12-31
IL254371A0 (en) 2017-11-30
AU2010239161A1 (en) 2011-11-10
MX2011011218A (es) 2012-02-08
SG10201401705VA (en) 2014-08-28
WO2010121322A1 (en) 2010-10-28
CN102740835A (zh) 2012-10-17
AP3776A (en) 2016-08-31
SG10201607849TA (en) 2016-11-29
KR20160148041A (ko) 2016-12-23
CO6470811A2 (es) 2012-06-29
KR20180014238A (ko) 2018-02-07
JP2015155424A (ja) 2015-08-27
CA2759108A1 (en) 2010-10-28
KR20120088546A (ko) 2012-08-08
US20210260598A1 (en) 2021-08-26
CN105919939A (zh) 2016-09-07
EA201171281A1 (ru) 2012-05-30
US20150209796A1 (en) 2015-07-30
BRPI1014276B8 (pt) 2021-05-25
BRPI1014276A2 (pt) 2016-10-18
MA33292B1 (fr) 2012-05-02
AU2010239161B2 (en) 2014-10-09
IL254371B1 (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA111138C2 (uk) Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу
JP6534689B2 (ja) 高体積率で封入されるナノ粒子の作製
UA110773C2 (uk) Спосіб одержання порошків, що містять нано- і мікрочастинки
UA110772C2 (uk) Спосіб покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу
BRPI1013835B1 (pt) método para produção de material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartícula, composição compreendendo referido material, composição farmacêutica, uso da mesma, e, método para produção de uma composição farmacêutica, de um produto veterinário e de um produto agrícola